JP2009542644A - 新規ピリジン類似体 - Google Patents

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バッハ，ペーター
ブラウン，デイヴィッド
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アストラゼネカ アクチボラグ
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Abstract

本発明は、式（Ｉ）を有するある種の新ピリジン類似体、このような化合物を製造する方法、Ｐ２Ｙ１２阻害剤としておよび抗血栓薬等としてのそれらの有用性、心臓血管疾患の薬剤としてのそれらの使用、並びにそれらを含有する医薬粗製物に関する。

Description

発明の詳細な説明
発明の分野
本発明は、新規なピリジン化合物、薬剤としてのそれらの使用、それらを含有する組成物、およびそれらの製造方法を提供する。
発明の背景
血小板の接着および凝集は、動脈血栓症における開始イベントである。内皮下表面への血小板接着の過程は、損傷した血管壁の修復において果たす重要な役割を有することがありうるが、これが開始する血小板凝集は、生体血管床の急性血栓性閉塞を促進して、心筋梗塞および不安定狭心症などの、高罹病率を有するイベントをもたらすことがありうる。血栓崩壊および血管形成術などの、これら状態を妨げるまたは軽減するのに用いられる介入の成功も、血小板に媒介される閉塞または再閉塞によって影響される。
止血は、血小板凝集と凝固とフィブリン溶解の間の緊密な平衡によって制御される。例えば、動脈硬化性プラーク破裂のような、病的状態下の血栓形成は、最初、血小板の接着、活性化および凝集によって開始する。これは、血小板栓の形成を引き起こすのみならず、血液凝固を促進する外部血小板膜上の陰電荷リン脂質の暴露を引き起こす。初期血小板プラグの増成（build-up）の阻害は、例えば、Aspirin の抗血栓作用によって示されたように（BMJ 1994; 308: 81-106 Antiplatelet Trialists’ Collaboration. Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy, I: Prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients）、血栓形成を減少させ且つ心臓血管イベントの数を減少させるであろうと考えられる。
血小板の活性化／凝集は、種々の異なったアゴニストによって誘発されることがありうる。しかしながら、異なった細胞内シグナリング経路は、Ｇタンパク質Ｇｑ、Ｇ１２／１３およびＧｉによって媒介される完全血小板凝集を得るように活性化される必要がある（Platelets, AD Michelson ed., Elsevier Science 2002, ISBN 0-12-493951-1; 197-213: D Woulfe, et al. Signal transduction during the initiation, extension, and perpetuation of platelet plug formation）。血小板中において、Ｇタンパク質共役受容体Ｐ２Ｙ１２（従来、血小板Ｐ２Ｔ、Ｐ２ＴａｃまたはＰ２Ｙｃｙｃ受容体としても知られる）は、Ｇｉによってシグナルを与え、細胞内ｃＡＭＰの低下および完全凝集を引き起こす（Nature 2001; 409: 202-207 G Hollopeter, et al. Identification of the platelet ADP receptor targeted by antithrombotic drugs.）。高密度顆粒から放出されたＡＤＰは、Ｐ２Ｙ１２受容体上で正にフィードバックして、完全凝集を可能にするであろう。
ＡＤＰ−Ｐ２Ｙ１２フィードバック機構の不可欠な役割についての臨床的確証は、活性な代謝産物が、選択的に且つ不可逆的にＰ２Ｙ１２受容体へ結合するチエノピリジンプロドラッグであるクロピドグレル（clopidogrel）の臨床使用によって与えられるが、それは、いくつかの臨床試験において、心臓血管イベントのリスクがある患者のリスクを減少させる場合に有効であることが分かっている（Lancet 1996; 348: 1329-39: CAPRIE Steering committee, A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE); N Engl J Med 2001; 345 (7): 494-502）: The Clopidogrel in Unstable Angina to prevent Recurrent Events Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation.）。これら研究において、クロピドグレル処置の臨床的利点は、増加した臨床的出血速度に関連している。公表されたデータは、可逆的Ｐ２Ｙ１２アンタゴニストが、チエノピリジン類と比較して減少した出血リスクでの高い臨床的利点について可能性を与えうると考えられるということを示唆している（Sem Thromb Haemostas 2005; 31 (2): 195-204, van Giezen & RG Humphries. Preclinical and clinical studies with selective reversible direct P2Y12 antagonists）。
したがって、本発明の目的は、効力のある、可逆的で且つ選択的なＰ２Ｙ１２アンタゴニストを抗血栓薬として提供することである。
発明の要旨
本発明者は、ここで、驚くべきことに、式（Ｉ）を有するある種のピリジン化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩が（以下、本発明の化合物と称する）、可逆的且つ選択的なＰ２Ｙ１２アンタゴニストであるということを発見した。それら本発明の化合物は、意外にも有益な性質を示し、それが、本発明の化合物を下記の（７６〜７７頁を参照されたい）疾患／状態の処置にそれらを用いるのに特に適切にする。このような有益な性質の例は、高い効力、高い選択性および一定の好都合な治療的窓である。
Figure 2009542644
発明の詳細な説明
本発明により、式（Ｉ）：
Figure 2009542644
｛式中、Ｒ１は、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）、Ｒ７Ｃ（Ｏ）、Ｒ１６ＳＣ（Ｏ）、Ｒ１７Ｓ、Ｒ１８Ｃ（Ｓ）または基ｇＩＩ
Figure 2009542644
であり、好ましくは、Ｒ１は、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）であり；
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであって、酸素で中断されていてよいものであり、そしてここにおいて、そのアルキルは、１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていて；更に、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであって、１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されたものであり、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび／またはＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてよいものであり；更に、Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであって、１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてよいものであり；更に、Ｒ３は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｓ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシＣ（Ｏ）、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリール、アリールＣ（Ｏ）、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ）、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ（Ｏ）、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、または式ＮＲａ（３）Ｒｂ（３）［式中、Ｒａ（３）およびＲｂ（３）は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ）であり、または窒素原子と一緒のＲａ（３）およびＲｂ（３）は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである］を有する基であり；
Ｒ４は、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび／またはＯＨ、ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてよいものであり；更に、Ｒ４は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルシクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり、ここにおいて、そのアルコキシ基は、１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、ＯＨおよび／またはＣＯＯＨおよび／または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルで置換されていてもよく；更に、Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｓ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシＣ（Ｏ）、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリール、アリールＣ（Ｏ）、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ）、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ（Ｏ）、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、または式ＮＲａ（４）Ｒｂ（４）［式中、Ｒａ（４）およびＲｂ（４）は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ）であり、または窒素原子と一緒のＲａ（４）およびＲｂ（４）は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである］を有する基であり；
Ｚは、Ｏでありまたは不存在であり；
Ｒ５は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであり；
Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであって、酸素で中断されていてよい（但し、このような酸素はいずれも、Ｒ６基を連結しているエステル酸素から少なくとも２個の炭素原子離れているべきであるという条件付きである）および／またはＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてよいものであり；更に、Ｒ６は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ１２）アルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび／またはＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてよいものであり；更に、Ｒ７は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび／またはアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてよいものであり；更に、Ｒ８は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニルまたは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニルであり；
Ｒ１４は、Ｈ、ＯＨ（但し、そのＯＨ基は、Ｂ環／環系中のいずれのヘテロ原子からも少なくとも２個の炭素原子離れているべきであるという条件付きである）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび／またはＯＨ、ＣＯＯＨおよびＣＯＯＲｅの内の１個またはそれを超えるもので置換されていてよいものであり；ここにおいて、Ｒｅは、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、または（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであって、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、ＯＨ、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルの内の１個またはそれを超えるもので置換されていてよいものであり；更に、Ｒ１４は、アリール、ヘテロシクリル、１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニルまたは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、式ＮＲａ（１４）Ｒｂ（１４）［式中、Ｒａ（１４）およびＲｂ（１４）は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシＣ（Ｏ）であり、または窒素原子と一緒のＲａ（１４）およびＲｂ（１４）は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである］を有する基であり；
Ｒ１５は、Ｈ、ＯＨ（但し、そのＯＨ基は、Ｂ環／環系中のいずれのヘテロ原子からも少なくとも２個の炭素原子離れているべきであるという条件付きである）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび／またはＯＨ、ＣＯＯＨおよびＣＯＯＲｅの内の１個またはそれを超えるもので置換されていてよいものであり；ここにおいて、Ｒｅは、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、または（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであって、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、ＯＨ、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルの内の１個またはそれを超えるもので置換されていてよいものであり；更に、Ｒ１５は、アリール、ヘテロシクリル、１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、または式ＮＲａ（１５）Ｒｂ（１５）［式中、Ｒａ（１５）およびＲｂ（１５）は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシＣ（Ｏ）であり、または窒素原子と一緒のＲａ（１５）およびＲｂ（１５）は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである］を有する基であり；
Ｒ１６は、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび／またはＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてよいものであり；更に、Ｒ１６は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ１７は、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび／またはＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてよいものであり；更に、Ｒ１７は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ１８は、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび／またはＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてよいものであり；更に、Ｒ１８は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒｃは、不存在であり、または未置換のまたは一置換または多置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基、（Ｃ１−Ｃ４）オキソアルキレン基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンオキシ基またはオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基であり、ここにおいて、いずれの置換基も各々、個々におよび独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシル、オキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、カルボキシル、カルボキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ニトロ、シアノ、ハロゲノ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシル、ＮＲａ（Ｒｃ）Ｒｂ（Ｒｃ）［式中、Ｒａ（Ｒｃ）およびＲｂ（Ｒｃ）は、個々におよび互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、または窒素原子と一緒のＲａ（Ｒｃ）およびＲｂ（Ｒｃ）は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである］より選択され；更に、Ｒｃは、イミノ（−ＮＨ−）、Ｎ−置換イミノ（−ＮＲ１９−）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンイミノまたはＮ−置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンイミノ（−Ｎ（Ｒ１９）−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン）であり、ここにおいて、既述のアルキレン基は、未置換であり、または上によるいずれかの置換基で一置換または多置換されていて；好ましくは、Ｒｃは、イミノまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンイミノ、または未置換の、または上によるいずれかの置換基で一置換または多置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基または（Ｃ１−Ｃ４）オキソアルキレン基であり；
Ｒ１９は、存在する場合、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒｄは、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり、そしてこれら基はいずれも、１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子でおよび／または次の内の１個またはそれを超える基、すなわち、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、ハロゲン置換された（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、ハロゲン置換された（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、または式ＮＲａ（Ｒｄ）Ｒｂ（Ｒｄ）［式中、Ｒａ（Ｒｄ）およびＲｂ（Ｒｄ）は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ）であり、または窒素原子と一緒のＲａ（Ｒｄ）およびＲｂ（Ｒｄ）は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである］を有する基で置換されていてよく；
Ｘは、単結合、イミノ（−ＮＨ−）、メチレン（−ＣＨ２−）、イミノメチレン（−ＣＨ２−ＮＨ−）（式中、炭素は、Ｂ環／環系に連結している）、メチレンイミノ（−ＮＨ−ＣＨ２−）（式中、窒素は、Ｂ環／環系に連結している）であり、そしてこれら基中の炭素および／または窒素はいずれも、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換されていてもよく；更に、Ｘは、基（−ＣＨ２−）ｎ（式中、ｎ＝２〜６）であってよく、それは、不飽和であってよいおよび／またはハロゲン、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルの中から選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよく；
Ｂは、１個またはそれを超える窒素と、場合により、酸素または硫黄より選択される１個またはそれを超える原子を含む単環式または二環式の４〜１１員複素環式環／環系であって、窒素が、（式Ｉによる）ピリジン環に連結しているものであり、但し、Ｂはピペラジンではないという条件付きであり、そして更に、そのＢ環／環系は、その別の位置でＸに連結していて、置換基Ｒ１４およびＲ１５は、（これら連結によって）第四級アンモニウム化合物が形成されないような方法でＢ環／環系に連結している｝
を有する新規な化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
各々の可変基またはその組合せの好ましい意味並びに態様は、次の通りである。このような意味または態様は、本明細書中の前にまたは以下に定義のいずれかの意味、定義、請求の範囲、側面または態様について適所で用いることができる。具体的には、各々、最も広範な定義への個々の制限、更には、式（Ｉ）のいずれか他の態様として用いることができる。
疑わしさを免れるために、本明細書中において、ある基が、「本明細書中の前に定義の」または「上に定義の」によって限定されている場合、その基は、最初に存在している且つ最も広範な定義、更には、その基についての各々のおよびすべての具体的な定義を包含するということは理解されるはずである。
式Ｉ化合物が、キラル中心を含有する場合、それら本発明の化合物は、光学活性な形またはラセミ体の形で存在してよいし、その形で単離されてよいということは理解されるであろう。本発明は、Ｐ２Ｙ１２受容体アンタゴニストとして作用する式Ｉの化合物の光学活性な形またはラセミ体の形をいずれも包含する。光学活性な形の合成は、当該技術分野において周知の有機化学の標準的な技法によって、例えば、ラセミ混合物のキラルクロマトグラフィーによる分割、光学活性出発物質からの合成または不斉合成によって行うことができる。
式Ｉの化合物が、互変異性の現象を示すことがあり、本発明が、Ｐ２Ｙ１２受容体アンタゴニストである式Ｉの化合物の互変異性体のいずれの形も包含するということも理解されるであろう。
本発明の化合物が、溶媒和化合物として、具体的には、水和物として存在する限りにおいて、これらが、本発明の一部分として包含されるということも理解されるであろう。「アルキル」などの包括的用語は、ブチルおよびtert−ブチルなどの直鎖および分岐状鎖双方の基を包含するということも理解されるはずである。しかしながら、「ブチル」などの具体的な用語が用いられる場合、それは、直鎖または「ノルマル」ブチル基を特定し、「ｔ−ブチル」などの分岐状鎖異性体は、予定された場合に具体的に挙げられる。
一つの態様において、アルキルは、未置換であり、または１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子でおよび／または次の内の１個またはそれを超える基、すなわち、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、ハロゲン置換された（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、または式ＮＲａＲｂ［式中、ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ）であり、または窒素原子と一緒のＲａおよびＲｂは、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである］を有する基で置換されている。
「アルキル」という用語は、１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）または混合ハロゲン原子で置換されていてよい直鎖または分岐状鎖双方の基を包含する。
１個またはそれを超えるハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）で置換された場合のアルキルの一つの態様は、例えば、１個またはそれを超えるフッ素原子で置換されたアルキルである。ハロゲン置換されたアルキルの別の態様には、トリフルオロメチルなどのペルフルオロアルキル基が含まれる。
「シクロアルキル」という用語は、概して、他の鎖長が明記されていないならば、置換されたまたは未置換の（Ｃ３−Ｃ６）環状炭化水素を意味する。
一つの態様において、シクロアルキルは、１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子でおよび／または次の内の１個またはそれを超える基、すなわち、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、ハロゲン置換された（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、または式ＮＲａＲｂ［式中、ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ）であり、または窒素原子と一緒のＲａおよびＲｂは、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである］を有する基で置換されている。
「アルコキシ」という用語は、１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）または混合ハロゲン原子で置換されていてよい直鎖または分岐状鎖双方の基を包含する。
アリールという用語は、置換されたまたは未置換の（Ｃ６−Ｃ１４）芳香族炭化水素を意味し、それには、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、アントラセニル、フェナントレニルおよびフルオレニルが含まれるが、これに制限されるわけではない。
一つの態様において、アリールは、１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子でおよび／または次の内の１個またはそれを超える基、すなわち、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、ハロゲン置換された（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、または式ＮＲａＲｂ［式中、ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ）であり、または窒素原子と一緒のＲａおよびＲｂは、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである］を有する基で置換されている。
「ヘテロシクリル」という用語は、置換されたまたは未置換の４〜１０員単環式または多環式環系であって、その１個または複数の環中の１個またはそれを超える原子が、炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素または硫黄であるもの、特に、４員、５員または６員の芳香族または脂肪族複素環式基を意味し、それには、アゼチジン、フラン、チオフェン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、ジオキソラン、オキサチオラン、オキサゾラン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イソチアゾール、オキサジアゾール、フラザン、トリアゾール、チアジアゾール、ピラン、ピリジン、更には、ピリジン−Ｎ−オキシド、ピペリジン、ジオキサン、モルホリン、ジチアン、オキサチアン、チオモルホリン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、トリアジン、チアジアジン、ジチアジン、アザインドール、アザインドリン、インドール、インドリン、ナフチリジン、ベンゾオキサジアゾール、ジヒドロベンゾジオキシン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアジアゾール、イミダゾチアゾール、２，３−ジヒドロベンゾフラン、イソオキサゾール、３−ベンゾイソオキサゾール、１，２−ベンゾイソオキサゾール、ジヒドロピラゾール基が含まれるが、これに制限されるわけではなく、そして上に特定された基のすべての異性体が含まれると理解されるであろう。上の基、例えば、アゼチジニルについて、「アゼチジニル」並びに「アゼチジニレン」等という用語は、可能なレギオ異性体をすべて包含すると理解されるであろう。更に、ヘテロシクリルという用語は、可変部分について与えられた可能な態様の中からの一つの選択肢によって具体的に示されてよいし、別の可変部分についての別の（または同じ）選択肢によって具体的に示されてよく、例えば、ヘテロシクリルとして選択された場合のＲ４は、フランであってよく、Ｒｄの場合（ヘテロシクリルとして選択された場合も）、ピロールであってよい。
一つの態様において、ヘテロシクリルは、１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子でおよび／または次の内の１個またはそれを超える基、すなわち、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、ハロゲン置換された（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、または式ＮＲａＲｂ［式中、ＲａおよびＲｂは、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ）であり、または窒素原子と一緒のＲａおよびＲｂは、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである］を有する基で置換されている。
本発明の別の態様において、ヘテロシクリル基は、窒素、酸素および硫黄より選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する芳香族の５員または６員複素環式環；および窒素、酸素および硫黄より選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する芳香族の５員または６員複素環式環であって、ベンゼン環に縮合しているものを含む。
本発明の別の態様において、ヘテロシクリル基は、窒素、酸素および硫黄より選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含有する、ベンゼン環に縮合した非芳香族の５員または６員複素環式環である。
本発明のもう一つの態様において、ヘテロシクリル基は、フリル、ピロリル、チエニル、ピリジル、Ｎ−オキシドピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、ベンゾフラニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、ベンゾジヒドロフラニル、ベンゾジオキソリル（１，３−ベンゾジオキソリルなど）、ベンゾオキサジアゾール、ジヒドロベンゾジオキシン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアジアゾール、イミダゾチアゾール、２，３−ジヒドロベンゾフラン、イソオキサゾール、ジヒドロピラゾールおよびベンゾジオキサニル（１，４−ベンゾジオキサニルなど）の中から選択される基である。より具体的な意味には、例えば、フリル、ピロリル、チエニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾオキサジアゾール、ジヒドロベンゾジオキシン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアジアゾール、イミダゾチアゾール、２，３−ジヒドロベンゾフラン、イソオキサゾール、１，２−ベンゾイソオキサゾール、ジヒドロピラゾールおよびベンゾジオキサニル（１，４−ベンゾジオキサニルなど）が含まれる。
本発明のなおもう一つの態様において、ヘテロシクリル基は、フリル、ピロリル、チエニル、ピリジル、Ｎ−オキシドピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾオキサジアゾール、ジヒドロベンゾジオキシン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアジアゾール、イミダゾチアゾール、２，３−ジヒドロベンゾフラン、イソオキサゾール、１，２−ベンゾイソオキサゾールまたはジヒドロピラゾールの中から選択される基である。
本発明の一つの態様において、Ｒ１は、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）である。
本発明のもう一つの態様において、Ｒ１は、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）であり、ここにおいて、Ｒ６は、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、シクロブチル、ｎ−プロピル、tert−ブチル、シクロペンチル、２，２−ジメチルプロピル、ベンジルおよび４−フルオロベンジルでありうる。
Ｒ１は、更に、基ｇＩＩ
Figure 2009542644
［式中、Ｒ８は、Ｈ、メチルまたはエチルなどの（Ｃ１−Ｃ６）アルキルより選択される］
によって具体的に示すことができる。
基Ｒ８についての別の態様において、この基は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｎ−ブチルの中から選択することができる。
Ｒ２についての態様には、例えば、１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子または混合ハロゲン原子で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルが含まれる。
別の態様において、Ｒ２は、１個またはそれを超えるフルオロ原子で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
Ｒ２についての更に別の態様は、１個またはそれを超えるフルオロ原子で置換され、そして、１個またはそれを超える塩素原子で置換されていてもよい、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
もう一つの態様において、Ｒ２は、１個またはそれを超えるフルオロ原子および１個またはそれを超える塩素原子で置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
なおもう一つの態様において、Ｒ２は、１個またはそれを超えるフルオロ原子で置換されたメチルである。
Ｒ２についての更に別の態様は、２個のフルオロ原子で置換されたメチルである。
Ｒ２についての別の態様は、１個またはそれを超えるフルオロ原子で置換され、そして、１個またはそれを超える塩素原子で置換されていてもよい、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシである。
Ｒ２の具体的な態様は、１個またはそれを超えるフルオロ原子で置換されたエトキシである。
Ｒ３の態様には、例えば、Ｈ、メチル、メチルスルフィニル、ヒドロキシメチル、メトキシ、またはアミノであって、未置換のまたは１個または２個のメチル基で置換されていてよいものが含まれる。
Ｒ３の他の態様には、Ｈ、またはアミノであって、未置換のまたは１個または２個のメチル基で置換されていてよいものが含まれる。
Ｒ４の態様には、Ｈ、クロロなどのハロゲン、メチル、シアノ、ニトロ、アミノであって、未置換のまたは１個または２個のメチル基で置換されていてよいものが含まれ、そして更に、４−メトキシ−４−オキソブトキシ、３−カルボキシプロポキシおよびメチルカルボニルが含まれる。
本発明の一つの態様において、Ｚは、不存在である。
本発明の別の態様において、Ｚは、Ｏである。
本発明の一つの態様において、Ｒ５は、水素またはメチルである。本発明の別の態様において、Ｒ５は、水素である。
Ｒ８の追加の態様には、水素、メチルおよびエチルが含まれる。
Ｒ１４の追加の態様には、例えば、水素、メチル、アミノ、tert−ブチルオキシカルボニル、tert−ブチルオキシカルボニルイミノ、２−カルボキシエチルおよび３−tert−ブトキシ−３−オキソプロピルが含まれる。
Ｒ１４の他の追加の態様には、例えば、水素、メチル、tert−ブチルオキシカルボニルイミノおよびアミノが含まれる。
本発明の一つの態様において、Ｒ１５は、Ｈである。
Ｒｄの態様には、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリル、より具体的には、アリールまたは芳香族ヘテロシクリルが含まれる。
本発明の一つの態様において、Ｒｄは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであって、アルキル、アリールまたは１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子または混合ハロゲン原子で置換されていてよいものである。
Ｒｄの別の態様には、フェニルなどのアリール、およびチエニルなどの芳香族ヘテロシクリルが含まれる。
Ｒｄの他の態様には、置換されていてもよいフェニルが含まれる。
特別の態様において、Ｒｄは、アリール、ヘテロシクリルまたは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルであり、そしてこれら基はいずれも、１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子または混合ハロゲン原子で、および／または次の内の１個またはそれを超える基、すなわち、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、ハロゲン置換された（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、ハロゲン置換された（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、または式ＮＲａ（Ｒｄ）Ｒｂ（Ｒｄ）［式中、Ｒａ（Ｒｄ）およびＲｂ（Ｒｄ）は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ）であり、または窒素原子と一緒のＲａ（Ｒｄ）およびＲｂ（Ｒｄ）は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである］を有する基で置換されていてよい。
Ｒｄのなお追加の態様には、フェニルであって、２位、３位、４位または５位に、更には、いずれかそれらの組合せに置換されていてよいものが含まれる。置換基の例は、シアノ、テトラゾール−５−イル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、メチル、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチルスルホニル、ニトロ、３−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イルである。二つの隣接した位置（例えば、２位と３位）も、環を形成するように連結していてよい。このような置換基の例は、２−ナフチルである。ヘテロアリールについて追加のより具体的な意味は、２−クロロ−５−チエニル、３−ブロモ−５−クロロ−２−チエニル、２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−４−イル、２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル、５−クロロ−３−メチル−１−ベンゾチエン−２−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−イル、２，５−ジメチル−３−フリル、６−クロロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル、５−クロロ−３−チエニル、５−イソオキサゾール−５−イル−２−チエニル、５−イソオキサゾール−３−イル−２−チエニル、４−ブロモ−５−クロロ−２−チエニル、５−ブロモ−６−クロロピリジン−３−イル、５−ブロモ−２−チエニル、５−ピリジン−２−イル−２−チエニル、２，５−ジクロロ−３−チエニル、４，５−ジクロロ−２−チエニル，ベンゾチエン−３−イル、２，５−ジメチル−３−チエニル、３−チエニル、２−チエニル、５−メチルイソオキサゾール−４−イル、ピリジン−３−イル、［１−メチル−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−チエニル、５−クロロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−３−メチル−２−チエニル、５−（メトキシカルボニル）−２−フリルおよび４−（メトキシカルボニル）−５−メチル−２−フリルである。
本発明の一つの態様において、Ｒｃは、未置換のまたは一置換または二置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基であり、ここにおいて、いずれの置換基も各々、個々におよび独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシル、オキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、カルボキシル、カルボキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ニトロ、シアノ、ハロゲノ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシル、ＮＲａ（Ｒｃ）Ｒｂ（Ｒｃ）［式中、Ｒａ（Ｒｃ）およびＲｂ（Ｒｃ）は、個々におよび互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、または窒素原子と一緒のＲａ（Ｒｃ）およびＲｂ（Ｒｃ）は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである］より選択され、そしてＲｄは、アリールであり、すなわち、ＲｃＲｄは、上によるいずれかの置換基を有するアリール−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基である。
本発明の好ましい態様において、Ｒｃは、未置換のまたは一置換または二置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン基であり、ここにおいて、いずれの置換基も各々、個々におよび独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシル、オキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、カルボキシル、カルボキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ニトロ、シアノ、ハロゲノ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシル、ＮＲａ（Ｒｃ）Ｒｂ（Ｒｃ）［式中、Ｒａ（Ｒｃ）およびＲｂ（Ｒｃ）は、個々におよび互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、または窒素原子と一緒のＲａ（Ｒｃ）およびＲｂ（Ｒｃ）は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである］より選択され、そしてＲｄは、アリールであり、すなわち、ＲｃＲｄは、上によるいずれかの置換基を有するアリール−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン基である。
本発明のもう一つの態様において、Ｒｃは、不存在であり、または未置換のまたは一置換または二置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基であり、ここにおいて、いずれの置換基も各々、個々におよび独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシル、オキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、カルボキシル、カルボキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ニトロ、シアノ、ハロゲノ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシル、ＮＲａ（Ｒｃ）Ｒｂ（Ｒｃ）［式中、Ｒａ（Ｒｃ）およびＲｂ（Ｒｃ）は、個々におよび互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、または窒素原子と一緒のＲａ（Ｒｃ）およびＲｂ（Ｒｃ）は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである］より選択され、そしてＲｄは、ヘテロシクリルである。
本発明のもう一つ好ましい態様において、Ｒｃは、不存在であり、または未置換のまたは一置換または二置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン基であり、ここにおいて、いずれの置換基も各々、個々におよび独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、オキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、カルボキシル、カルボキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ニトロ、シアノ、ハロゲノ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシル、ＮＲａ（Ｒｃ）Ｒｂ（Ｒｃ）［式中、Ｒａ（Ｒｃ）およびＲｂ（Ｒｃ）は、個々におよび互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、または窒素原子と一緒のＲａ（Ｒｃ）およびＲｂ（Ｒｃ）は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである］より選択され、そしてＲｄは、ヘテロシクリルである。
本発明の具体的な態様において、Ｒｃは、不存在であり、またはＣ１−アルキレン基であり、ここにおいて、いずれの置換基も各々、個々におよび独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、オキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、カルボキシル、カルボキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ニトロ、シアノ、ハロゲノ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシル、ＮＲａ（Ｒｃ）Ｒｂ（Ｒｃ）［式中、Ｒａ（Ｒｃ）およびＲｂ（Ｒｃ）は、個々におよび互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、または窒素原子と一緒のＲａ（Ｒｃ）およびＲｂ（Ｒｃ）は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである］より選択され、そしてＲｄは、アリールである。
本発明の一つの態様において、Ｒｃは、不存在である。
本発明の一つの態様において、Ｒ１９は、存在する場合、水素である。
本発明の別の態様において、Ｒ１９は、存在する場合、メチルである。
本発明の最も具体的な態様において、ＲｃＲｄは、ベンジル基、またはアリール基の置換に関連して記載されていることにしたがって置換されているベンジル基である。
本発明の一つの態様において、Ｘは、単結合である。
本発明の別の態様において、Ｘは、単結合またはメチレン（−ＣＨ２−）である。なお別の態様において、Ｘは、イミノ（−ＮＨ−）である。もう一つの態様において、Ｘは、メチレン（−ＣＨ２−）である。
Ｂ環／環系に適する意味には、例えば、ジアゼパニレン、ピペリジニレン、ピロリジニレンおよびアゼチジニレンが含まれ、ここにおいて、それらはいずれも、それらの異性体のいずれかの形（例えば、ピペラジン−テトラヒドロピリダジン−テトラヒドロピリミジン）で存在してよい。
Ｂ環／環系のもう一つの態様は、Ｂが、ピペリジニレンおよびアゼチジニレンから成る群より選択される場合である。
Ｂ環／環系の別の態様は、Ｂが、ピペリジニレンである場合である。
Ｂ環／環系の別の代わりの態様は、Ｂが、アゼチジニレンである場合である。
Ｂ環／環系の態様には、例えば、ジアゼパニレン、ピペリジニレン、ピロリジニレンおよびアゼチジニレンが含まれる。追加の態様には、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を有するＲ１４で置換されているこれら基が含まれ、ここにおいて、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、１個または複数のＯＨ、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＲｅ基、例えば、２−カルボキシエチル基で置換されていてよく、そしてここにおいて、Ｒｅは、Ｈ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、または（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであって、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）または混合ハロゲン原子、ＯＨ、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルの内の１個またはそれを超えるもので置換されていてよいものである。
上のＢ環／環系のもう一つ別の態様において、それら態様には、ピペリジニレン基、ピロリジニレン基またはアゼチジニレン基であって、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を有するＲ１４で置換されていてよいものが含まれ、ここにおいて、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、１個または複数のＯＨ、ＣＯＯＨまたはＣＯＯＲｅ基、例えば、２−カルボキシエチル基で置換されていてよく、そしてここにおいて、Ｒｅは、Ｈ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）または混合ハロゲン原子、ＯＨ、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルの内の１個またはそれを超えるもので置換されていてよいものである。
式Ｉの第二の態様は、
Ｒ１が、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）、Ｒ７Ｃ（Ｏ）、Ｒ１６ＳＣ（Ｏ）、Ｒ１７Ｓ、Ｒ１８Ｃ（Ｓ）または基ｇＩＩ
Figure 2009542644
であり；
Ｒ２が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、酸素で中断されていてよいものであり、そしてここにおいて、そのアルキルは、１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていて；更に、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであって、１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されたものであり；
Ｒ３が、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび／またはＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは１個またはそれを超えるハロゲン原子で置換されていてよいものであり；更に、Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであって、１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてよいものであり；更に、Ｒ３は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｓ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシＣ（Ｏ）、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリール、アリールＣ（Ｏ）、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ（Ｏ）、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、または式ＮＲａ（３）Ｒｂ（３）［式中、Ｒａ（３）およびＲｂ（３）は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）であり、または窒素原子と一緒のＲａ（３）およびＲｂ（３）は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである］を有する基であり；
Ｒ４が、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび／またはＯＨ、ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは１個またはそれを超えるハロゲン原子で置換されていてよいものであり；更に、Ｒ４は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり、ここにおいて、そのアルコキシ基は、１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、ＯＨおよび／またはＣＯＯＨおよび／または（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシカルボニルで置換されていてもよく；更に、Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｓ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシＣ（Ｏ）、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリール、アリールＣ（Ｏ）、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ（Ｏ）、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、または式ＮＲａ（４）Ｒｂ（４）［式中、Ｒａ（４）およびＲｂ（４）は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）であり、または窒素原子と一緒のＲａ（４）およびＲｂ（４）は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである］を有する基であり；
Ｚが、Ｏであり、または不存在であり；
Ｒ５が、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ６が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、酸素で中断されていてよい（但し、このような酸素はいずれも、Ｒ６基を連結しているエステル酸素から少なくとも１個の炭素原子離れているべきであるという条件付きである）および／またはＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてよいものであり；更に、Ｒ６は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ７が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび／またはＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてよいものであり；更に、Ｒ７は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ８が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび／またはアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてよいものであり；更に、Ｒ８は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニルまたは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルであり；
Ｒ１４が、Ｈ、ＯＨ（但し、そのＯＨ基は、Ｂ環／環系中のいずれのヘテロ原子からも少なくとも２個の炭素原子離れているべきであるという条件付きである）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび／またはＯＨ、ＣＯＯＨおよびＣＯＯＲｅの内の１個またはそれを超えるもので置換されていてよいものであり；ここにおいて、Ｒｅは、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、ＯＨ、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルの内の１個またはそれを超えるもので置換されていてよいものであり；更に、Ｒ１４は、アリール、ヘテロシクリル、１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、または式ＮＲａ（１４）Ｒｂ（１４）［式中、Ｒａ（１４）およびＲｂ（１４）は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシＣ（Ｏ）であり、または窒素原子と一緒のＲａ（１４）およびＲｂ（１４）は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである］を有する基であり；
Ｒ１５が、Ｈ、ＯＨ（但し、そのＯＨ基は、Ｂ環／環系中のいずれのヘテロ原子からも少なくとも２個の炭素原子離れているべきであるという条件付きである）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび／またはＯＨ、ＣＯＯＨおよびＣＯＯＲｅの内の１個またはそれを超えるもので置換されていてよいものであり；ここにおいて、Ｒｅは、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、ＯＨ、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルの内の１個またはそれを超えるもので置換されていてよいものであり；更に、Ｒ１５は、アリール、ヘテロシクリル、１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、または式ＮＲａ（１５）Ｒｂ（１５）［式中、Ｒａ（１５）およびＲｂ（１５）は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシＣ（Ｏ）であり、または窒素原子と一緒のＲａ（１５）およびＲｂ（１５）は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである］を有する基であり；
Ｒ１６が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび／またはＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてよいものであり；更に、Ｒ１６は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ１７が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび／またはＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてよいものであり；更に、Ｒ１７は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ１８が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび／またはＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてよいものであり；更に、Ｒ１８は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒｃが、不存在であり、または未置換のまたは一置換または多置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基、（Ｃ１−Ｃ４）オキソアルキレン基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンオキシ基またはオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基であり、ここにおいて、いずれの置換基も各々、個々におよび独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシル、オキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、カルボキシル、カルボキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ニトロ、シアノ、ハロゲノ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシル、ＮＲａ（Ｒｃ）Ｒｂ（Ｒｃ）［式中、Ｒａ（Ｒｃ）およびＲｂ（Ｒｃ）は、個々におよび互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、または窒素原子と一緒のＲａ（Ｒｃ）およびＲｂ（Ｒｃ）は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである］より選択され；更に、Ｒｃは、イミノ（−ＮＨ−）、Ｎ−置換イミノ（−ＮＲ１９−）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンイミノまたはＮ−置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンイミノ（−Ｎ（Ｒ１９）−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン）であり、ここにおいて、既述のアルキレン基は、未置換であり、または上によるいずれかの置換基で一置換または多置換されていて；好ましくは、Ｒｃは、イミノまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンイミノ、または未置換の、または上によるいずれかの置換基を有する一置換または多置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基または（Ｃ１−Ｃ４）オキソアルキレン基であり；
Ｒ１９が、存在する場合、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；そして
Ｒｄが、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり、そしてこれら基はいずれも、１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子でおよび／または次の内の１個またはそれを超える基、すなわち、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、または式ＮＲａ（Ｒｄ）Ｒｂ（Ｒｄ）［式中、Ｒａ（Ｒｄ）およびＲｂ（Ｒｄ）は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）であり、または窒素原子と一緒のＲａ（Ｒｄ）およびＲｂ（Ｒｄ）は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである］を有する基で置換されていてよく；
Ｘが、単結合、イミノ（−ＮＨ−）、メチレン（−ＣＨ２−）、イミノメチレン（−ＣＨ２−ＮＨ−）（式中、炭素は、Ｂ環／環系に連結している）、メチレンイミノ（−ＮＨ−ＣＨ２−）（式中、窒素は、Ｂ環／環系に連結している）であり、そしてこれら基中の炭素および／または窒素はいずれも、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換されていてもよく；更に、Ｘは、基（−ＣＨ２−）ｎ（式中、ｎ＝２〜６）であってよく、それは、不飽和であってよいおよび／またはハロゲン、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルの中から選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよく；
Ｂが、１個またはそれを超える窒素と、場合により、酸素または硫黄より選択される１個またはそれを超える原子を含む単環式または二環式の４〜１１員複素環式環／環系であって、窒素が、（式Ｉによる）ピリジン環に連結しているものであり、但し、Ｂはピペラジンではないという条件付きであり、そして更に、そのＢ環／環系は、その別の位置でＸに連結している、
ということによって定義される。置換基Ｒ１４およびＲ１５は、（これら連結によって）第四級アンモニウム化合物が形成されないような方法でＢ環／環系に連結している。
式Ｉの第三の態様は、
Ｒ１が、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）、Ｒ１６ＳＣ（Ｏ）または基ｇＩＩ
Figure 2009542644
であり；
Ｒ２が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、酸素で中断されていてよいものであり、そしてここにおいて、そのアルキルは、１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていて；更に、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであって、１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されたものであり；
Ｒ３が、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび／またはＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは１個またはそれを超えるハロゲン原子で置換されていてよいものであり；更に、Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであって、１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてよいものであり；更に、Ｒ３は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｓ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシＣ（Ｏ）、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリール、アリールＣ（Ｏ）、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ（Ｏ）、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、または式ＮＲａ（３）Ｒｂ（３）［式中、Ｒａ（３）およびＲｂ（３）は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）であり、または窒素原子と一緒のＲａ（３）およびＲｂ（３）は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである］を有する基であり；
Ｒ４が、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび／またはＯＨ、ＣＯＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは１個またはそれを超えるハロゲン原子で置換されていてよいものであり；更に、Ｒ４は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり、ここにおいて、そのアルコキシ基は、１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、ＯＨおよび／またはＣＯＯＨおよび／またはメトキシカルボニルで置換されていてもよく；更に、Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｓ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシＣ（Ｏ）、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリール、アリールＣ（Ｏ）、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ（Ｏ）、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、または式ＮＲａ（４）Ｒｂ（４）［式中、Ｒａ（４）およびＲｂ（４）は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）であり、または窒素原子と一緒のＲａ（４）およびＲｂ（４）は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである］を有する基であり；
Ｚが、Ｏであり、または不存在であり；
Ｒ５が、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ６が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、酸素で中断されていてよい（但し、このような酸素はいずれも、Ｒ６基を連結しているエステル酸素から少なくとも１個の炭素原子離れているべきであるという条件付きである）および／またはＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてよいものであり；更に、Ｒ６は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ８が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび／またはアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてよいものであり；更に、Ｒ８は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ１４が、Ｈ、ＯＨ（但し、そのＯＨ基は、Ｂ環／環系中のいずれのヘテロ原子から少なくとも２個の炭素原子離れているべきであるという条件付きである）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび／またはＯＨ、ＣＯＯＨおよびＣＯＯＲｅの内の１個またはそれを超えるもので置換されていてよいものであり；ここにおいて、Ｒｅは、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、ＯＨ、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルの内の１個またはそれを超えるもので置換されていてよいものであり；更に、Ｒ１４は、アリール、ヘテロシクリル、１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、または式ＮＲａ（１４）Ｒｂ（１４）［式中、Ｒａ（１４）およびＲｂ（１４）は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシＣ（Ｏ）であり、または窒素原子と一緒のＲａ（１４）およびＲｂ（１４）は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである］を有する基であり；
Ｒ１５が、Ｈ、ＯＨ（但し、そのＯＨ基は、Ｂ環／環系中のいずれのヘテロ原子からも少なくとも２個の炭素原子離れているべきであるという条件付きである）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび／またはＯＨ、ＣＯＯＨおよびＣＯＯＲｅの内の１個またはそれを超えるもので置換されていてよいものであり；ここにおいて、Ｒｅは、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、ＯＨ、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルの内の１個またはそれを超えるもので置換されていてよいものであり；更に、Ｒ１５は、アリール、ヘテロシクリル、１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、または式ＮＲａ（１５）Ｒｂ（１５）［式中、Ｒａ（１５）およびＲｂ（１５）は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシＣ（Ｏ）であり、または窒素原子と一緒のＲａ（１５）およびＲｂ（１５）は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである］を有する基であり；
Ｒ１６が、エチルであり；
Ｒｃが、不存在であり、または未置換のまたは一置換または多置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基、（Ｃ１−Ｃ４）オキソアルキレン基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンオキシ基またはオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基であり、ここにおいて、いずれの置換基も各々、個々におよび独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシル、オキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、カルボキシル、カルボキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ニトロ、シアノ、ハロゲノ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシル、ＮＲａ（Ｒｃ）Ｒｂ（Ｒｃ）［式中、Ｒａ（Ｒｃ）およびＲｂ（Ｒｃ）は、個々におよび互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、または窒素原子と一緒のＲａ（Ｒｃ）およびＲｂ（Ｒｃ）は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである］より選択され；更に、Ｒｃは、イミノ（−ＮＨ−）、Ｎ−置換イミノ（−ＮＲ１９−）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンイミノまたはＮ−置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンイミノ（−Ｎ（Ｒ１９）−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン）であり、ここにおいて、既述のアルキレン基は、未置換であり、または上によるいずれかの置換基で一置換または多置換されていて；好ましくは、Ｒｃは、イミノまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンイミノ、または未置換の、または上によるいずれかの置換基を有する一置換または多置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基または（Ｃ１−Ｃ４）オキソアルキレン基であり；
Ｒ１９が、存在する場合、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒｄが、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり、そしてこれら基はいずれも、１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子でおよび／または次の内の１個またはそれを超える基、すなわち、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニルまたは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルで置換されていてよく；
Ｘが、単結合、イミノ（−ＮＨ−）、メチレン（−ＣＨ２−）、イミノメチレン（−ＣＨ２−ＮＨ−）（式中、炭素は、Ｂ環／環系に連結している）、メチレンイミノ（−ＮＨ−ＣＨ２−）（式中、窒素は、Ｂ環／環系に連結している）であり、そしてこれら基中の炭素および／または窒素はいずれも、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換されていてもよく；更に、Ｘは、基（−ＣＨ２−）ｎ（式中、ｎ＝２〜６）であってよく、それは、不飽和であってよいおよび／またはハロゲン、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルの中から選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよく；
Ｂが、１個またはそれを超える窒素と、場合により、酸素または硫黄より選択される１個またはそれを超える原子を含む単環式または二環式の４〜１１員複素環式環／環系であって、窒素が、（式Ｉによる）ピリジン環に連結しているものであり、但し、Ｂはピペラジンではないという条件付きであり、そして更に、そのＢ環／環系は、その別の位置でＸに連結している、
ということによって定義される。置換基Ｒ１４およびＲ１５は、（これら連結によって）第四級アンモニウム化合物が形成されないような方法でＢ環／環系に連結している。
式Ｉの第四の態様は、
Ｒ１が、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）であり、
Ｒ２が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであって、１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されたものであり；
Ｒ３が、Ｈであり；
Ｒ４が、ＣＮまたはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）であり；
Ｚが、不存在であり；
Ｒ５が、Ｈであり；
Ｒ６が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、酸素で中断されていてよい（但し、このような酸素はいずれも、Ｒ６基を連結しているエステル酸素から少なくとも２個の炭素原子離れているべきであるという条件付きである）および／またはＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてよいものであり；
Ｒ１４が、Ｈであり；
Ｒ１５が、Ｈであり；
Ｒｃが、不存在であり、または未置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基であり；
Ｒｄが、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり、そしてこれら基はいずれも、１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子でおよび／または次の内の１個またはそれを超える基、すなわち、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシで置換されていてよく；
Ｘが、単結合またはメチレン（−ＣＨ２−）であり；そして
Ｂが、１個またはそれを超える窒素と、場合により、酸素または硫黄より選択される１個またはそれを超える原子を含む単環式の４〜７員複素環式環／環系であって、窒素が、（式Ｉによる）ピリジン環に連結しているものであり、但し、Ｂはピペラジンではないという条件付きであり、そして更に、そのＢ環／環系は、その別の位置でＸに連結している、
ということによって定義される。置換基Ｒ１４およびＲ１５は、（これら連結によって）第四級アンモニウム化合物が形成されないような方法でＢ環／環系に連結している。
式Ｉの第五の態様は、
Ｒ１が、エトキシカルボニルまたはイソプロポキシカルボニルであり；
Ｒ２が、フルオロメチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ジフルオロメトキシおよび２，２−ジフルオロエトキシから成る群より選択され；
Ｒ３が、Ｈであり；
Ｒ４が、クロロまたはシアノより選択され；
Ｚが、不存在であり；
Ｒ５が、Ｈであり；
Ｒ６が、エチルまたはイソプロピルであり；
Ｒ１４が、Ｈであり；
Ｒ１５が、Ｈであり；
Ｒｃが、不存在であり、またはメチレン（−ＣＨ２−）またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）より選択され；
Ｒｄが、ｎ−ブチル、４−メチルシクロヘキシル、フェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、３−メトキシフェニル、２−ナフチル、２，６−ジフルオロフェニル、４−フルオロ−３−メチルフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２，３，６−トリフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、５−フルオロ−２−メチルフェニル、２−フルオロ−５−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−ヒドロキシメチルフェニルおよび５−クロロ−２−チエニルから成る群より選択され；
Ｘが、単結合またはメチレン（−ＣＨ２−）であり；
Ｂが、４−ピペリジン−１−イレン、３−ピロリジン−１−イレンおよび３−アゼチジン−１−イレンから成る群より選択され、そして置換基Ｒ１４およびＲ１５は、（これら連結によって）第四級アンモニウム化合物が形成されないような方法でＢ環／環系に連結している、
ということによって定義される。
式（Ｉ）の第六の態様において、式（Ｉ）は、式（Ｉａ）〜（Ｉｄ）：
Figure 2009542644
Figure 2009542644
を有する一つまたは複数のいずれかの化合物であると定義される。
上のＩａ〜Ｉｄにおいて、ＺおよびＲ（ＨであるＲ５を除く）のいろいろな意味は、上に定義の通りであり、前述の態様を包含する。
第七の態様において、式（Ｉ）は、式（Ｉａａ）〜（Ｉｄｄ）；
Figure 2009542644
を有する一つまたは複数のいずれかの化合物であると定義される。
上のＩａａ〜Ｉｄｄにおいて、ＺおよびＲ（いずれもＨであるＲ５、Ｒ１４およびＲ１５を除く）のいろいろな意味は、上に定義の通りであり、前述の態様を包含する。
本発明による具体的な化合物の例は、
６−（４−｛［（ベンジルスルホニル）アミノ］カルボニル｝ピペリジン−１−イル）−５−クロロ−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチル
６−（４−｛［（ベンジルスルホニル）アミノ］カルボニル｝ピペリジン−１−イル）−５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチル
６−（４−｛［（ベンジルスルホニル）アミノ］カルボニル｝ピペリジン−１−イル）−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
６−（３−｛［（ベンジルスルホニル）アミノ］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）−５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチル
６−（３−｛［（ベンジルスルホニル）アミノ］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
６−（４−｛［（ベンジルスルホニル）アミノ］カルボニル｝ピペリジン−１−イル）−５−シアノ−２−（フルオロメチル）ニコチン酸エチル
６−（３−｛［（ベンジルスルホニル）アミノ］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）−５−シアノ−２−（フルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−｛４−［（｛［（４−メチルシクロヘキシル）メチル］スルホニル｝アミノ）カルボニル］ピペリジン−１−イル｝ニコチン酸エチル
５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−［３−（｛［（２−フルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］ニコチン酸エチル
５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−［４−（｛［（２−フルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］ニコチン酸エチル
５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−［４−（｛［（３−フルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］ニコチン酸エチル
５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−［４−（｛［（４−フルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］ニコチン酸エチル
６−［４−（｛［（２−クロロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチル
６−［４−（｛［（３−クロロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチル
６−［４−（｛［（４−クロロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−［４−（｛［（３−メチルベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］ニコチン酸エチル
５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−［４−（｛［（４−メチルベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−［４−（｛［（２，４−ジクロロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−［３−（｛［（３−フルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］ニコチン酸エチル
５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−［３−（｛［（４−フルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］ニコチン酸エチル
６−［３−（｛［（２−クロロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチル
６−［３−（｛［（３−クロロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチル
６−［３−（｛［（４−クロロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−［３−（｛［（３−メチルベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］ニコチン酸エチル
５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−［３−（｛［（４−メチルベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−［３−（｛［（２，４−ジクロロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−｛３−［（｛［（４−メチルシクロヘキシル）メチル］スルホニル｝アミノ）カルボニル］アゼチジン−１−イル｝ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−［３−（｛［（３−シアノフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−［３−（｛［（４−シアノフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−｛３−［（｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）カルボニル］アゼチジン−１−イル｝ニコチン酸エチル
５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−｛３−［（｛［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）カルボニル］アゼチジン−１−イル｝ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−［３−（｛［（２−シアノベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−（３−｛［（２−ナフチルスルホニル）アミノ］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）ニコチン酸エチル
６−（３−｛［（ブチルスルホニル）アミノ］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）−５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−［４−（｛［（３−シアノフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−［４−（｛［（４−シアノフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−｛４−［（｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）カルボニル］ピペリジン−１−イル｝ニコチン酸エチル
５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−｛４−［（｛［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）カルボニル］ピペリジン−１−イル｝ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−［４−（｛［（２−シアノベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−（４−｛［（２−ナフチルスルホニル）アミノ］カルボニル｝ピペリジン−１−イル）ニコチン酸エチル
６−（４−｛［（ブチルスルホニル）アミノ］カルボニル｝ピペリジン−１−イル）−５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチル
６−（３−｛２−［（ベンジルスルホニル）アミノ］−２−オキソエチル｝ピロリジン−１−イル）−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−［３−（２−オキソ−２−｛［（２−フェニルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）ピロリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
６−［３−（２−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソエチル）ピロリジン−１−イル］−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−［３−（｛［（４−フルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−［３−（｛［（３−フルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−［３−（｛［（２−フルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−［３−（｛［（４−メチルベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−［３−（｛［（３−メチルベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
６−［３−（｛［（４−クロロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
６−［３−（｛［（２−クロロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
６−［３−（｛［（３−クロロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−［３−（｛［（２，４−ジクロロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
６−［３−（｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−［４−（｛［（４−フルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−［４−（｛［（３−フルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−［４−（｛［（２−フルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−［４−（｛［（４−メチルベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−［４−（｛［（３−メチルベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
６−［４−（｛［（４−クロロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
６−［４−（｛［（２−クロロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
６−［４−（｛［（３−クロロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−［４−（｛［（２，４−ジクロロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
６−［４−（｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−［３−（｛［（２−フルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−２−（フルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−［３−（｛［（３−フルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−２−（フルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−［３−（｛［（４−フルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−２−（フルオロメチル）ニコチン酸エチル
６−［３−（｛［（２−クロロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−５−シアノ−２−（フルオロメチル）ニコチン酸エチル
６−［３−（｛［（３−クロロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−５−シアノ−２−（フルオロメチル）ニコチン酸エチル
６−［３−（｛［（４−クロロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−５−シアノ−２−（フルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−２−（フルオロメチル）−６−［３−（｛［（３−メチルベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］ニコチン酸エチル
５−シアノ−２−（フルオロメチル）−６−［３−（｛［（４−メチルベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−［３−（｛［（２，４−ジクロロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−２−（フルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−２−（フルオロメチル）−６−｛３−［（｛［（４−メチルシクロヘキシル）メチル］スルホニル｝アミノ）カルボニル］アゼチジン−１−イル｝ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−［４−（｛［（２−フルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−２−（フルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−［４−（｛［（３−フルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−２−（フルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−［４−（｛［（４−フルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−２−（フルオロメチル）ニコチン酸エチル
６−［４−（｛［（２−クロロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−５−シアノ−２−（フルオロメチル）ニコチン酸エチル
６−［４−（｛［（３−クロロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−５−シアノ−２−（フルオロメチル）ニコチン酸エチル
６−［４−（｛［（４−クロロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−５−シアノ−２−（フルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−２−（フルオロメチル）−６−［４−（｛［（３−メチルベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］ニコチン酸エチル
５−シアノ−２−（フルオロメチル）−６−［４−（｛［（４−メチルベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−［４−（｛［（２，４−ジクロロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−２−（フルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−２−（フルオロメチル）−６−｛４−［（｛［（４−メチルシクロヘキシル）メチル］スルホニル｝アミノ）カルボニル］ピペリジン−１−イル｝ニコチン酸エチル
６−（３−｛２−［（ベンジルスルホニル）アミノ］−２−オキソエチル｝アゼチジン−１−イル）−５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（３−｛［（２−シアノベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（３−｛［（２，６−ジフルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−２−（フルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−２−（フルオロメチル）−６−（３−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）ニコチン酸エチル
６−（３−｛［（２−クロロ−４−フルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−５−シアノ−２−（フルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−２−（フルオロメチル）−６−（３−｛［（２，３，６−トリフルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（３−｛［（２，４−ジフルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−２−（フルオロメチル）ニコチン酸エチル
６−（３−｛［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−５−シアノ−２−（フルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（３−｛［（２，６−ジフルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−（３−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）ニコチン酸エチル
６−（３−｛［（２−クロロ−４−フルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−（３−｛［（５−フルオロ−２−メチルベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（３−｛［（２，４−ジフルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチル
６−（３−｛［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（３−｛［（２，６−ジフルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（３−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
６−（３−｛［（２−クロロ−４−フルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（３−｛［（５−フルオロ−２−メチルベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（３−｛［（２，３，６−トリフルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
６−（３−｛［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（４−｛［（２，６−ジフルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−（４−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）スルホニル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−２−（フルオロメチル）−６−（３−｛［（２−フルオロ−５−メチルベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（４−｛［（２−フルオロ−５−メチルベンジル）スルホニル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（３−｛［（２−フルオロ−５−メチルベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−（４−｛［（２−フルオロ−５−メチルベンジル）スルホニル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−（３−｛［（３−メトキシベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）ニコチン酸エチル
６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（ペンタフルオロエチル）ニコチン酸エチル
６−｛３−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］アゼチジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（ペンタフルオロエチル）ニコチン酸エチル
６−｛３−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］アゼチジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（１−フルオロエチル）ニコチン酸エチル
６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（１−フルオロエチル）ニコチン酸エチル
６−（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−５−シアノ−２−（フルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（４−｛［（２，４−ジフルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−２−（フルオロメチル）ニコチン酸エチル
６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−２−（クロロメチル）−５−シアノニコチン酸エチル
５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−（３−｛［（２−フルオロ−５−メチルベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）ニコチン酸エチル
６−｛３−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］アゼチジン−１−イル｝−２−（クロロメチル）−５−シアノニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（３−｛［（３，４−ジフルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（４−｛［（３，４−ジフルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（４−｛［（２，４−ジフルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチル
６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（２−フルオロエトキシ）ニコチン酸エチル
６−｛３−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］アゼチジン−１−イル｝−５−シアノ−２−［（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル］ニコチン酸エチル
６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−［（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル］ニコチン酸エチル
６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（ジフルオロメトキシ）ニコチン酸エチル
６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）ニコチン酸エチル
６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチン酸エチル
５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−［３−（｛［４−（ヒドロキシメチル）ベンジル］スルホニル｝カルバモイル）アゼチジン−１−イル］ニコチン酸エチル
５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−［４−（｛［４−（ヒドロキシメチル）ベンジル］スルホニル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］ニコチン酸エチル
６−｛３−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］アゼチジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）ニコチン酸エチル
５−シアノ−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−（３−｛［（４−フルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−（３−｛［（２−フルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−（３−｛［（２，４−ジフルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）ニコチン酸エチル
６−｛３−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］アゼチジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸イソプロピル
５−シアノ−６−［３−（｛［（４−メチルシクロヘキシル）メチル］スルホニル｝カルバモイル）アゼチジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル；およびそれらの薬学的に許容しうる塩より選択することができる。
方法
次の方法を、中間体と一緒に、本発明のもう一つの特徴として提供する。
式（Ｉ）の化合物は、次の方法（ａ１）〜（ａ９）によって製造することができる。
（ａ１）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｂ、Ｒ５、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｚ、ＲｃおよびＲｄが、上の式（Ｉ）の場合のように定義され、Ｘが、単結合、炭素または（−ＣＨ２−）ｎ（ｎ＝２〜６）である式（Ｉ）の化合物は、式（II）
Figure 2009542644
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｂ、Ｚ、Ｒ１４およびＲ１５は、上の式（Ｉ）の場合のように定義され、Ｘは、単結合、炭素または（−ＣＨ２−）ｎ（ｎ＝２〜６）である］
を有する化合物と、式（III）
Ｒ５−ＮＨＳＯ２−Ｒｃ−Ｒｄ （III）
（式中、Ｒ５、ＲｃおよびＲｄは、上の式（Ｉ）の場合のように定義される）
を有する化合物とを反応させることによって形成することができる。その反応は、概して、ジクロロメタンなどの不活性有機溶媒中において周囲温度で行われる。反応は、標準的な条件を用いて、またはＰｙＢｒｏｐ、ＴＢＴＵ、ＥＤＣＩ、またはＥＤＣＩおよびＨＯＢＴの組合せの存在下で行うことができる。場合により、その反応は、トリエチルアミンまたはＤＩＰＥＡなどの有機塩基の存在下で行うことができる。
（ａ２）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｂ、Ｒ５、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｚ、ＲｃおよびＲｄが、上の式（Ｉ）の場合のように定義され、Ｘが、窒素、（−ＣＨ２−ＮＨ−）、またはＢ環の構成原子である窒素に連結した単結合である式（Ｉ）の化合物は、式（IV）
Figure 2009542644
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｂ、Ｒ１４およびＲ１５は、上の式（Ｉ）の場合のように定義され、Ｘは、窒素、（−ＣＨ２−ＮＨ２）、またはＢ環の構成原子である窒素に連結している水素である］
を有する化合物と、上のように定義される一般式（III）を有する化合物とを反応させることによって形成することができる。その反応は、概して、ＤＣＭなどの不活性溶媒中で行われる。反応は、ＣＤＩの存在下で行うことができる。場合により、その反応は、トリエチルアミン、ＤＢＵまたはＤＩＰＥＡなどの有機塩基の存在下で行うことができる。
（ａ３）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｂ、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｚ、ＲｃおよびＲｄが、上の式（Ｉ）の場合のように定義され、Ｒ５が水素であり、Ｘが、窒素、（−ＣＨ２−ＮＨ−）、またはＢ環の構成原子である窒素に連結した単結合である式（Ｉ）の化合物は、上の（ａ２）に定義される式（IV）の化合物と、式（Ｖ）
Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−ＳＯ２−ＲｃＲｄ （Ｖ）
（式中、ＲｃおよびＲｄは、上の式（Ｉ）の場合のように定義される）
を有する化合物とを反応させることによって形成することができる。
その反応は、概して、ＴＨＦなどの不活性溶媒中で行われる。場合により、反応は、トリエチルアミンまたはＤＩＰＥＡなどの有機塩基の存在下で行うことができる。
（ａ４）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｂ、Ｒ５、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｚ、ＲｃおよびＲｄが、上の式（Ｉ）の場合のように定義され、Ｘが、窒素、（−ＣＨ２−ＮＨ−）、またはＢ環の構成原子である窒素に連結した単結合である式（Ｉ）の化合物は、上に定義される式（IV）の化合物と、式（VI）
ＲｄＲｃ−ＳＯ２ＮＲ５−ＣＯＯＣＨ２ＣＣｌ３ （VI）
（式中、Ｒ５、ＲｃおよびＲｄは、上の式（Ｉ）の場合のように定義される）
を有する化合物とを反応させることによって形成することができる。その反応は、概して、ＤＭＡなどの溶媒中で行われる。場合により、反応は、トリエチルアミンまたはＤＩＰＥＡなどの有機塩基の存在下で行うことができる。
（ａ５）式（Ｉ）の化合物は、式（VII）
Figure 2009542644
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＺは、上の式（Ｉ）の場合のように定義され、Ｌは、クロロ、ブロモ、ヨード、フルオロ、トリフラート（ＯＴｆ）またはトシラート（ＯＴｓ）などの適する脱離基である］
を有する化合物と、一般式（VIII）
Figure 2009542644
（式中、Ｂ、Ｘ、Ｒ５、Ｒ１４、Ｒ１５、ＲｃおよびＲｄは、上の式（Ｉ）の場合のように定義される）
を有する化合物とを反応させることによって製造することもできる。その反応は、概して、ＤＭＡなどの不活性溶媒中で行われる。場合により、反応は、トリエチルアミンまたはＤＩＰＥＡなどの有機塩基の存在下で行うことができる。
その反応は、概して、標準的な装置を用いてまたはシングルノードマイクロ波オーブン中において高温で行われる。
若干の化合物について、エタノール中におけるトリエチルアミンまたはＤＩＰＥＡなどの有機塩基の存在下の反応を行うことが好都合である。
（ａ６）Ｒ１が、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）であり、そしてＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｂ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｘ、Ｚ、ＲｃおよびＲｄが、上の式（Ｉ）の場合のように定義される式（Ｉ）の化合物は、標準的な手順を用いてまたはＲ６’−Ｏ−Ｌｉ＋試薬と反応させることによってエステル交換されて、Ｒ１がＲ６’ＯＣ（Ｏ）になっている一般式（Ｉ）の別の化合物になることができる。
（ａ７）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｂ、Ｒ５、Ｒ１４、Ｒ１５、ＺおよびＲｄが、上の式（Ｉ）の場合のように定義され、そしてＲｃが、イミノ（−ＮＨ−）または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルイミノである式（Ｉ）の化合物において、イミノ基は、標準的な条件を用いてまたはＬ−Ｒ１９［式中、Ｒ１９は、上の式（Ｉ）の場合のように定義され、そしてＬは、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフラート（ＯＴｆ）またはトシラート（ＯＴｓ）によって代表される脱離基である］のようなアルキル化剤を用いて、場合により、ＮａＨなどの強塩基の存在下において置換されて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｂ、Ｒ５、Ｒ１４、Ｒ１５、ＺおよびＲｄが、上の式（Ｉ）の場合のように定義され、そしてＲｃが、Ｎ−置換イミノ（−ＮＲ１９−）またはＮ−置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキルイミノ（−Ｎ（Ｒ１９）−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）である式（Ｉ）の化合物を生じ得る。
（ａ８）Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｂ、Ｒ５、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｘ、Ｚ、ＲｃおよびＲｄが、上の式（Ｉ）の場合のように定義され、Ｒ２が、上の式（Ｉ）の場合のように定義される（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシである式（Ｉ）の化合物は、式（IX）
Figure 2009542644
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｂ、Ｒ５、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｘ、Ｚ、ＲｃおよびＲｄは、上の式（Ｉ）の場合のように定義される）
を有する化合物と、式（Ｘ）
Ｌ−Ｒ２’ （Ｘ）
［式中、Ｒ２’は、１個またはそれを超えるハロゲン原子で置換された（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであり、そしてＬは、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフラート（ＯＴｆ）またはトシラート（ＯＴｓ）などの脱離基である］
を有する化合物と反応させることによって製造することができる。
その反応は、ＤＭＡ、ＴＨＦまたはＣＨ３ＣＮなどの不活性有機溶媒中で行われる。反応は、標準的な条件を用いてまたは水素化ナトリウム、ＤＩＰＥＡ、炭酸銀または炭酸カリウムなどの適する塩基の存在下で行うことができる。
その反応は、周囲温度でまたは標準的な装置またはシングルノードマイクロ波オーブンを用いて高温で行うことができる。
（ａ９）Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｂ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｘ、ＲｃおよびＲｄが、上の式（Ｉ）の場合のように定義され、Ｒ２が、上の式（Ｉ）の場合のように定義される置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ基である式（Ｉ）の化合物は、式（IXＡ）
Figure 2009542644
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｚ、Ｂ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｘ、ＲｃおよびＲｄは、上の式（Ｉ）の場合のように定義され、そしてＬは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トシラート（ＯＴｓ）またはトリフラート（ＯＴｆ）などの適する脱離基である］
を有する化合物と、該当する置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルコールとを反応させることによって製造することができる。
その反応は、標準的な条件を用いて、またはＰｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄ２（ｄｂａ）３などのパラジウム触媒の存在下において、ＰＰｈ３またはＸＡＮＴＰＨＯＳなどの適するホスフィンリガンドと組み合わせて行うことができる。反応は、ＤＣＭ、ＴＨＦまたはジオキサンなどの不活性溶媒中において、場合により、ＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下で行うことができる。
その反応は、周囲温度で、または標準的な装置またはシングルノードマイクロ波オーブンを用いて高温で行うことができる。
上に挙げられた中間体は、例えば、下に概説される方法／プロセスによって製造することができる。
（ｂ１）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｂ、Ｚ、Ｒ１４およびＲ１５が、上の式（Ｉ）の場合のように定義され、Ｘが、単結合、炭素または（−ＣＨ２−）ｎ（ｎ＝２〜６）である式（II）の化合物は、上に定義の式（VII）の化合物と、一般式（XII）
Figure 2009542644
［式中、Ｂ、Ｒ１４、Ｒ１５は、上の式（Ｉ）の場合のように定義され、そしてＸは、単結合、炭素または（−ＣＨ２−）ｎ（ｎ＝２〜６）である］
を有する化合物とを反応させることによって製造することができる。
その反応は、概して、標準的な装置を用いてまたはシングルノードマイクロ波オーブン中において高温で行われる。反応は、エタノール、ＤＭＡ、またはエタノール−水などの溶媒混合物のような不活性溶媒中で行うことができる。場合により、反応は、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの有機塩基の存在下で行うことができる。
（ｂ２）Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｂ、Ｚ、Ｒ１４およびＲ１５が、上の式（Ｉ）の場合のように定義され、Ｘが、単結合、炭素または（−ＣＨ２−）ｎ（ｎ＝２〜６）であり、そしてＲ２が、上の式（Ｉ）の場合のように定義される（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシである式（II）の化合物は、式（IIＢ）
Figure 2009542644
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｂ、Ｚ、Ｒ１４およびＲ１５は、上の式（Ｉ）の場合のように定義され、Ｘは、単結合、炭素または（−ＣＨ２−）ｎ（ｎ＝２〜６）である］
を有する化合物と、上のように定義される式（Ｘ）の化合物とを反応させることによって製造することができる。
その反応は、ＤＭＡ、ＴＨＦまたはＣＨ３ＣＮなどの不活性有機溶媒中で行われる。反応は、標準的な条件を用いて、または水素化ナトリウム、ＤＩＰＥＡ、炭酸銀または炭酸カリウムなどの適する塩基の存在下で行うことができる。
その反応は、周囲温度で、または標準的な装置またはシングルノードマイクロ波オーブンを用いて高温で行うことができる。
（ｂ３）Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｂ、Ｚ、Ｒ１４およびＲ１５が、上の式（Ｉ）の場合のように定義され、Ｘが、単結合、炭素または（−ＣＨ２−）ｎ（ｎ＝２〜６）であり、そしてＲ２が、上の式（Ｉ）の場合のように定義される（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシである式（II）の化合物は、式（IIＡ）
Figure 2009542644
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｂ、Ｚ、Ｒ１４およびＲ１５は、上の式（Ｉ）の場合のように定義され、Ｘは、単結合、炭素または（−ＣＨ２−）ｎ（ｎ＝２〜６）であり、そしてＬは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トシラート（ＯＴｓ）またはトリフラート（ＯＴｆ）などの適する脱離基である］
を有する化合物と、該当する置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルコールとを反応させることによって製造することができる。
その反応は、標準的な条件を用いて、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄ２（ｄｂａ）３などのパラジウム触媒の存在下において、ＰＰｈ３またはＸＡＮＴＰＨＯＳなどの適するホスフィンリガンドと組み合わせて行うことができる。
反応は、ＤＣＭ、ＴＨＦまたはジオキサンなどの不活性溶媒中において、場合により、ＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下で行うことができる。
その反応は、周囲温度で、または標準的な装置またはシングルノードマイクロ波オーブンを用いて高温で行うことができる。
（ｃ１）上のように定義される式（IV）の化合物は、上に定義される式（VII）の該当する化合物と、式（XIII）
Figure 2009542644
［式中、Ｂ、Ｒ１４、Ｒ１５は、上の式（Ｉ）の場合のように定義され、Ｘは、窒素、（−ＣＨ２−ＮＨ２）、またはＢ環の構成原子である窒素に連結している水素である］
を有する化合物とを反応させることによって製造することができる。
その反応は、概して、標準的な装置を用いてまたはシングルノードマイクロ波オーブン中において高温で行うことができる。反応は、エタノール、ＤＭＡ、またはエタノール−水などの溶媒混合物のような不活性溶媒中で行うことができる。場合により、反応は、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの有機塩基の存在下で行うことができる。
（ｃ２）Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｂ、Ｚ、Ｒ１４、Ｒ１５が、式（Ｉ）の場合のように定義され、そしてＸが、窒素、（−ＣＨ２−ＮＨ２）、またはＢ環の構成原子である窒素に連結している水素であり、そしてＲ２が、上の式（Ｉ）の場合のように定義される（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシである上の一般式（IV）の化合物は、式（IVＢ）
Figure 2009542644
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｂ、Ｚ、Ｒ１４、Ｒ１５は、式（Ｉ）の場合のように定義され、そしてＸは、窒素、（−ＣＨ２−ＮＨ２）、またはＢ環の構成原子である窒素に連結している水素である］
を有する化合物と、上のように定義される式（Ｘ）の化合物とを反応させることによって製造することができる。
その反応は、ＤＭＡ、ＴＨＦまたはＣＨ３ＣＮなどの不活性有機溶媒中で行われる。反応は、標準的な条件を用いて、または水素化ナトリウム、ＤＩＰＥＡ、炭酸銀または炭酸カリウムなどの適する塩基の存在下で行うことができる。
その反応は、周囲温度で、または標準的な装置またはシングルノードマイクロ波オーブンを用いて高温で行うことができる。
（ｃ３）Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｂ、Ｚ、Ｒ１４、Ｒ１５が、式（Ｉ）の場合のように定義され、そしてＸが、窒素、（−ＣＨ２−ＮＨ２）、またはＢ環の構成原子である窒素に連結している水素であり、そしてＲ２が、上の式（Ｉ）の場合のように定義される（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシである上の一般式（IV）の化合物は、式（IVＡ）
Figure 2009542644
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｂ、Ｚ、Ｒ１４、Ｒ１５は、式（Ｉ）の場合のように定義され、そしてＸは、窒素、（−ＣＨ２−ＮＨ２）、またはＢ環の構成原子である窒素に連結している水素であり、そしてＬは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トシラート（ＯＴｓ）またはトリフラート（ＯＴｆ）などの適する脱離基である］
を有する化合物と、該当する置換（Ｃ１−Ｃ１２）アルコールとを反応させることによって製造することができる。
その反応は、標準的な条件を用いて、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄ２（ｄｂａ）３などのパラジウム触媒の存在下において、ＰＰｈ３またはＸＡＮＴＰＨＯＳなどの適するホスフィンリガンドと組み合わせて行うことができる。
反応は、ＤＣＭ、ＴＨＦまたはジオキサンなどの不活性溶媒中において、場合により、ＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下で行うことができる。
その反応は、周囲温度で、または標準的な装置またはシングルノードマイクロ波オーブンを用いて高温で行うことができる。
（ｄ）一般式（XXX）
Figure 2009542644
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｂ、Ｒ８、Ｒ１４およびＲ１５は、上の式（Ｉ）の場合のように定義され、そしてＸは、炭素、単結合または（−ＣＨ２−）ｎ（ｎ＝２〜６）である］
を有する化合物の合成は、下の工程（ｄ１）〜（ｄ５）を含む。
（ｄ１）上のように定義される一般式（XII）を有する該当する化合物と、一般式（XXI）
Figure 2009542644
［式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上の式（Ｉ）の場合のように定義され、そしてＬは、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフラート（ＯＴｆ）またはトシラート（ＯＴｓ）などの適する脱離基である］
を有する化合物とを反応させて、式（XXII）の化合物を生じること。
それら反応は、標準的な装置またはシングルノードマイクロ波オーブンを用いて高温で行うことができる。場合により、反応は、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの有機塩基の存在下で行うことができる。
（ｄ２）次に、式（XXII）
Figure 2009542644
を有する化合物を、一般式（XXIII）
Figure 2009542644
（式中、Ｒ８は、上の式（Ｉ）の場合のように定義される）
を有する化合物と反応させて、一般式（XXIV）の化合物を生じることができる。それら反応は、標準的な条件を用いて、またはＥＤＣＩ、またはＥＤＣＩおよびＨＯＢＴの組合せの存在下で行われる。場合により、反応は、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの有機塩基の存在下で行うことができる。
Figure 2009542644
（ｄ３）次に、この化合物（XXIV）を、一般式（XX）の化合物へと変換することができる。
（ｄ４）一般式（XX）
Figure 2009542644
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｂ、Ｒ８、Ｒ１４およびＲ１５は、上の式（Ｉ）の場合のように定義され、そしてＸは、炭素、単結合または（−ＣＨ２−）ｎ（ｎ＝２〜６）である］
を有する化合物での、既知の方法またはメタンスルホニルクロリドなどの既知の試薬を用いた化合物の製造。場合により、その反応は、ＴＥＡなどの有機塩基の存在下で行うことができる。
（ｄ５）上に定義の一般式（XXX）の化合物は、一般式（XX）を有する該当する化合物を、ＤＤＱなどの既知の酸化試薬を用いて酸化することによって製造することができる。
（ｅ）一般式（XXX）の化合物の製造は、更に、下の工程（ｅ１）〜（ｅ４）を含む。
（ｅ１）一般式（XXXI）
Figure 2009542644
（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上の式（Ｉ）の場合のように定義される）
を有する化合物と、一般式（XXXII）
Figure 2009542644
（式中、Ｒ８は、上の式（Ｉ）の場合のように定義される）
を有する化合物とを、標準的な条件を用いて、またはＥＤＣＩ、またはＥＤＣＩおよびＨＯＢＴの組合せの存在下で反応させること。場合により、その反応は、ＴＥＡなどの有機塩基の存在下で行うことができる。この反応は、一般式（XXXIII）の化合物を生じる。
（ｅ２）次に、得られた一般式（XXXIII）
Figure 2009542644
を有する化合物を、一般式（XXXIV）
Figure 2009542644
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ８は、上の式（Ｉ）の場合のように定義される）
を有する化合物へと、既知の技法を用いてまたはＰＯＣｌ３などの既知の試薬を用いて変換することができる。
（ｅ３）次に、一般式（XXXIV）の化合物を、一般式（XXXV）
Figure 2009542644
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ８は、上の式（Ｉ）の場合のように定義され、そしてＬは、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフラート（ＯＴｆ）またはトシラート（ＯＴｓ）などの十分な脱離基である］
を有する化合物へと、既知の技法または塩化オキサリルまたは塩化チオニルなどの試薬を用いて変換することができる。
（ｅ４）次に、式（XXXV）の化合物を、上のように定義される一般式（XII）の化合物と反応させて、上のように定義される一般式（XXX）の化合物を生じることができる。それら反応は、標準的な装置またはシングルノードマイクロ波オーブンを用いて高温で行われる。場合により、反応は、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの有機塩基の存在下で行うことができる。
（ｆ）一般式（XXXVI）
Figure 2009542644
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｂ、Ｒ８、Ｒ１４およびＲ１５は、上の式（Ｉ）の場合のように定義され、Ｘは、窒素、（−ＣＨ２−ＮＨ２）、またはＢ環の構成原子である窒素に連結している水素である］
を有する化合物の製造は、下の工程（ｆ１）〜（ｆ４）を含む。
（ｆ１）上のように定義される一般式（XIII）の化合物と、上のように定義される一般式（XXI）の化合物とを反応させて、一般式（XXVIII）
Figure 2009542644
を有する化合物を生じること。
それら反応は、標準的な装置またはシングルノードマイクロ波オーブンを用いて高温で行われる。場合により、反応は、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの有機塩基の存在下で行うことができる。
（ｆ２）式（XXVIII）の化合物を、上のように定義される式（XXIII）の化合物と反応させて、一般式（XXIX）の化合物を生じることができる。それら反応は、標準的な条件を用いて、またはＥＤＣＩ、またはＥＤＣＩおよびＨＯＢＴの組合せの存在下で行われる。場合により、反応は、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの有機塩基の存在下で行うことができる。
Figure 2009542644
（ｆ３）次に、この化合物を、一般式（XXVI）
Figure 2009542644
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｂ、Ｒ８、Ｒ１４およびＲ１５は、上の式（Ｉ）の場合のように定義され、Ｘは、窒素、（−ＣＨ２−ＮＨ２）、またはＢ環の構成原子である窒素に連結した水素である］
を有する化合物へと、既知の方法またはメタンスルホニルクロリドなどの十分な試薬を用いて変換することができる。場合により、その反応は、ＴＥＡなどの有機塩基の存在下で行うことができる。
（ｆ４）次に、（XXXVI）は、上に定義される一般式（XXVI）の化合物を酸化することによって製造することができる。その反応は、標準的な条件またはＤＤＱのような試薬を用いて行うことができる。
Ｒ１が、Ｒ７Ｃ（Ｏ）であり、そしてＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｂ、Ｒ１４およびＲ１５が、上の式（Ｉ）の場合のように定義され、Ｘが、単結合、炭素または（−ＣＨ２−）ｎ（ｎ＝２〜６）である一般式（II）の化合物は、次の工程（ｇ１）〜（ｇ２）を含む。
（ｇ１）上に定義の一般式（XXII）の化合物と、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンとを反応させること。その反応は、ＣＤＩ、ＥＤＣＩ、またはＥＤＣＩおよびＨＯＢＴの組合せのような既知の試薬を用いて行って、一般式（XXXVIII）
Figure 2009542644
を有する化合物を生じることができる。
（ｇ２）上に定義の一般式（XXXVIII）の化合物と、一般式Ｒ７−ＭｇＸ’（式中、Ｒ７は、上の式（Ｉ）の場合のように定義され、そしてＸ’は、ハロゲンである）を有する試薬、または式Ｒ７−Ｍ（式中、Ｍは、ＺｎおよびＬｉによって代表される金属である）を有する試薬と反応させること。
Ｒ１が、Ｒ７Ｃ（Ｏ）であり、そしてＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｂ、Ｒ１４およびＲ１５が、上の式（Ｉ）の場合のように定義され、Ｘが、窒素、（−ＣＨ２−ＮＨ２）、またはＢ環の構成原子である窒素に連結している水素である一般式（IV）の化合物は、次の工程（ｈ１）〜（ｈ２）を含む。
（ｈ１）上のように定義される一般式（XXVIII）の化合物と、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンとを反応させること。その反応は、ＣＤＩ、ＥＤＣＩ、またはＥＤＣＩおよびＨＯＢＴの組合せのような既知の試薬を用いて行って、一般式（XLI）
Figure 2009542644
を有する化合物を生じることができる。
（ｈ２）上のように定義される一般式（XLI）の化合物は、一般式Ｒ７−ＭｇＸ’（式中、Ｒ７は、上の式（Ｉ）の場合のように定義され、そしてＸ’は、ハロゲンである）を有する試薬、または式Ｒ７−Ｍ（式中、Ｍは、ＺｎおよびＬｉによって代表される金属である）を有する試薬と反応させることができる。
一般式（VIII）の化合物は、プロセス（ｉ１）〜（ｉ４）の一つで形成することができる。Ｒ５が水素である式（VIII）の化合物は、好都合には、双性イオンとして単離される。下の工程で用いられる式（XII）および式（XIII）の化合物の環窒素は、ｔ−ブチルオキシカルボニルなどの保護基で保護することができる。
（ｉ１）Ｂ、Ｒ５、Ｒ１４、Ｒ１５、ＲｃおよびＲｄが、上の式（Ｉ）の場合のように定義され、Ｘが、単結合、炭素または（−ＣＨ２−）ｎ（ｎ＝２〜６）である一般式（VIII）の化合物は、式（XII）の化合物と式（III）の化合物とを反応させることによって形成することができる。その反応は、概して、ジクロロメタンなどの不活性有機溶媒中において周囲温度で行われる。反応は、標準的な条件を用いて、またはＥＤＣＩ、またはＥＤＣＩおよびＨＯＢＴの組合せの存在下で行うことができる。場合により、反応は、トリエチルアミンまたはＤＩＰＥＡなどの有機塩基の存在下で行うことができる。
（ｉ２）Ｒ５が、水素であり、Ｂ、Ｒ１４、Ｒ１５、ＲｃおよびＲｄが、上の式（Ｉ）の場合のように定義され、Ｘが、窒素、（−ＣＨ２−ＮＨ−）、またはＢ環の構成原子である窒素に連結した単結合である一般式（VIII）の化合物は、上のように定義される式（XIII）の化合物と、上のように定義される式（Ｖ）の化合物とを反応させることによって形成することができる。その反応は、概して、ＴＨＦなどの不活性溶媒中で行われる。反応は、トリエチルアミンまたはＤＩＰＥＡなどの有機塩基の存在下で行うこともできる。
（ｉ３）Ｂ、Ｒ５、Ｒ１４、Ｒ１５、ＲｃおよびＲｄが、上の式（Ｉ）の場合のように定義され、Ｘが、窒素、（−ＣＨ２−ＮＨ−）、またはＢ環の構成原子である窒素に連結した単結合である一般式（VIII）の化合物は、式（XIII）の化合物と、上のように定義される式（VI）の化合物とを反応させることによって形成することもできる。その反応は、概して、ＤＭＡなどの溶媒中で行われる。この反応は、トリエチルアミンまたはＤＩＰＥＡなどの有機塩基の存在下で行うこともできる。
（ｉ４）ｔ−ブトキシカルボニルで保護されている式（VIII）の化合物は、保護基不含の化合物へと、標準的な手順またはＨＣｌまたはＴＦＡなどの試薬を用いて変換することができる。
（ｊ）上のように定義される一般式（VII）の化合物は、式（XLVI）の化合物を、標準的な条件を用いて、または塩化オキサリル、塩化チオニル、ＰＯＣｌ３またはＰＯＢｒ３などのハロゲン化試薬と反応させることによって形成することができる。好都合には、ジメチルホルムアミドを、その反応のための触媒として用いることができる。反応は、塩化メチレンまたはトルエンなどの不活性溶媒中で行うことができる。好都合には、不活性溶媒はトルエンである。或いは、その反応は、（Ｔｆ）２ＯまたはＴｓＣｌを用いて、好ましくは、ＤＩＰＥＡまたはトリエチルアミンなどの塩基の存在下で行うことができる。反応は、塩化メチレンまたはＴＨＦなどの不活性溶媒中で行うことができる。
Figure 2009542644
上のように定義される一般式（XLVII）
Figure 2009542644
を有する化合物の製造は、下の工程（ｋ１）〜（ｋ３）を含む。
（ｋ１）一般式（XLVIII）
Figure 2009542644
を有する化合物と、上のように定義される一般式（XXIII）の化合物とを反応させて、式（ＩＬ）の化合物を生じること。その反応は、概して、ＤＣＭ中において周囲温度で行われる。反応は、標準的な条件を用いて、またはＥＤＣＩ、またはＥＤＣＩおよびＨＯＢＴの組合せの存在下で行うことができる。場合により、反応は、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの有機塩基の存在下で行うことができる。
Figure 2009542644
（ｋ２）式（ＩＬ）の化合物は、化合物（Ｌ）へと、標準的な条件または塩化オキサリルおよびＤＭＳＯの混合物などの酸化剤を用いて変換することができる。
Figure 2009542644
（ｋ３）次に、式（Ｌ）の化合物は、一般式（XLVII）の化合物へと、標準的な条件を用いて、または水酸化（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウム（Burgess試薬）の存在下で変換することができる。その反応は、概して、ＴＨＦなどの不活性溶媒中で行われる。反応は、標準的な装置またはシングルノードマイクロ波オーブンを用いて高温で行われる。
（ｌ）水素であるＲ３を除いて、上のように定義される一般式（XLVIII）の化合物の製造は、次の工程（ｌ１）〜（ｌ３）を含む。
（ｌ１）式（ＬＩ）
Figure 2009542644
（式中、Ｒ２およびＲ６は、上の式（Ｉ）の場合のように定義される）
を有する化合物と、ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンとを反応させて、式（ＬＩＩ）の化合物を形成すること。
（ｌ２）次に、この化合物（ＬＩＩ）
Figure 2009542644
を、一般式Ｒ４ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２（式中、Ｒ４は、上の式（Ｉ）の場合のように定義される）を有する化合物と更に反応させて、一般式（LIII）の化合物を生じることができる。その反応は、概して、エタノールなどの不活性溶媒中で、場合により、ナトリウムエトキシドなどの強塩基の存在下で行われる。
Figure 2009542644
（ｌ３）次に、一般式（LIII）の化合物を、一般式（XLVIII）の化合物へと変換することができる。その反応は、概して、ＴＨＦまたはメタノールなどの共溶媒と一緒の水などのプロトン性溶媒中で行われる。反応は、標準的な試薬を用いて、またはＬｉＯＨ、ＮａＯＨまたはＫＯＨの存在下で行うことができる。
（ｍ）上のように定義される一般式（XXX）の化合物の形成は、下の合成で行うことができる。
（ｍ１）一般式（LIV）
Figure 2009542644
（式中、Ｒ８は、上の式（Ｉ）の場合のように定義される）
を有する化合物は、式（LV）
Figure 2009542644
を有する化合物へと、標準的な条件を用いてまたはＣｕ（ＩＩ）Ｏおよびキノリンを用いて変換することができる。
（ｍ２）一般式（LV）の化合物を、一般式（LVI）
Figure 2009542644
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｂ、Ｒ１４およびＲ１５は、上の式（Ｉ）の場合のように定義され、そしてＸは、炭素、単結合または（−ＣＨ２−）ｎ（ｎ＝２〜６）である］
を有する化合物と反応させて、一般式（XXX）の化合物を生じることができる。その反応は、概して、不活性雰囲気下においてＴＨＦなどの不活性溶媒中で行われる。反応は、標準的な条件を用いて行うことができるし、またはＢｕＬｉなどのアルキルＬｉの存在下で行った後、ＺｎＣｌ２およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（好ましくは、触媒量）での処理を行うことができる。
（ｎ）一般式（XXXVI）の化合物は、更に、下の工程によって製造することができる。
（ｎ１）上のように定義される一般式（LV）の化合物と、一般式（LVII）
Figure 2009542644
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｂ、Ｒ１４およびＲ１５は、上の式（Ｉ）の場合のように定義され、Ｘは、窒素、（−ＣＨ２−ＮＨ２）、またはＢ環の構成原子である窒素に連結している水素である］を有する化合物と反応させること。その反応は、標準的な条件を用いて行うことができるし、またはＢｕＬｉなどのアルキルＬｉの存在下で行った後、ＺｎＣｌ２およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（好ましくは、触媒量）での処理を行うことができる。
（ｏ）Ｘ、Ｂ、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ５、ＲｃおよびＲｄが、式（Ｉ）の場合のように定義され、Ｒ１がＲ６ＯＣ（Ｏ）であり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＣＮであり、Ｚが不存在である一般式（IX）の化合物は、次の下の工程（ｏ１）〜（ｏ２）によって製造することができる。
（ｏ１）一般式（LVIII）
Figure 2009542644
（式中、Ｒ５、Ｂ、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｘ、ＲｃおよびＲｄは、上の式（Ｉ）の場合のように定義される）
を有する化合物と、式（LIX）
Figure 2009542644
を有する化合物とを反応させること。
その反応は、概して、ＥｔＯＨまたはＤＭＳＯなどの不活性有機溶媒中で行われる。
反応は、周囲温度で、または標準的な装置またはシングルノードマイクロ波オーブンを用いて高温で行われる。
（ｏ２）上に定義の一般式（LVIII）の化合物は、上に定義の一般式（VIII）の化合物と、式（LX）
Figure 2009542644
を有する化合物とを、本質的には、［Macconi, A et. Al., J. Heterocyclic chemistry, 26, p. 1859 (1989)］に記載されたのと同じ手順を用いて反応させることによって製造することができる。
（ｏ３）Ｂ、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ５、ＲｃおよびＲｄが、式（Ｉ）の場合のように定義され、Ｒ１がＲ６ＯＣ（Ｏ）であり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＣＮであり、Ｚが不存在であり、そしてＸが、単結合、炭素原子または（−ＣＨ２−）ｎ（ｎ＝２〜６）である上の一般式（IX）の化合物は、式（IIＢ）
Figure 2009542644
［式中、Ｂ、Ｒ１４、Ｒ１５は、式（Ｉ）の場合のように定義され、Ｒ１はＲ６ＯＣ（Ｏ）であり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＣＮであり、Ｚは不存在であり、そしてＸは、単結合、炭素原子または（−ＣＨ２−）ｎ（ｎ＝２〜６）である］
を有する化合物と、上のように定義される式（III）の化合物とを反応させることによって製造することができる。
その反応は、概して、ジクロロメタンなどの不活性有機溶媒中において周囲温度で行われる。反応は、標準的な条件を用いて、またはＴＢＴＵ、ＥＤＣＩ、ＰｙＢｒｏｐ、またはＥＤＣＩおよびＨＯＢＴの組合せの存在下で行うことができる。場合により、その反応は、トリエチルアミンまたはＤＩＰＥＡなどの有機塩基の存在下で行うことができる。
（ｏ４）Ｂ、Ｒ１４およびＲ１５が、式（Ｉ）の場合のように定義され、Ｒ１がＲ６ＯＣ（Ｏ）であり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＣＮであり、Ｚが不存在であり、そしてＸが、単結合、炭素原子または（−ＣＨ２−）ｎ（ｎ＝２〜６）である一般式（IIＢ）の化合物は、一般式（IIＣ）
Figure 2009542644
［式中、Ｒ１４、Ｒ１５およびＢ、は、式（Ｉ）の場合のように定義され、そしてＸは、単結合、炭素原子または（−ＣＨ２−）ｎ（ｎ＝２〜６）である］
を有する化合物と、上のように定義される式（LIX）の化合物とを反応させることによって製造することができる。
その反応は、概して、ＥｔＯＨまたはＤＭＳＯなどの不活性有機溶媒中で行われる。
反応は、周囲温度で、または標準的な装置またはシングルノードマイクロ波オーブンを用いて高温で行われる。
（ｏ５）上に定義の一般式（IIＣ）の化合物は、上に定義の一般式（XII）の化合物と、式（LX）の化合物とを、本質的には、［Macconi, A et. Al., J. Heterocyclic chemistry, 26, p. 1859 (1989)］に記載されたのと同じ手順を用いて反応させることによって製造することができる。
（ｏ６）Ｂ、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ５、ＲｃおよびＲｄが、式（Ｉ）の場合のように定義され、Ｒ１がＲ６ＯＣ（Ｏ）であり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＣＮであり、Ｚが不存在であり、そしてＸが、窒素、（−ＣＨ２−ＮＨ−）、またはＢ環の構成原子である窒素に連結している水素である上の一般式（IX）の化合物は、式（IVＢ）
Figure 2009542644
［式中、Ｂ、Ｒ１４、Ｒ１５は、式（Ｉ）の場合のように定義され、Ｒ１はＲ６ＯＣ（Ｏ）であり、Ｒ３はＨであり、Ｒ４はＣＮであり、Ｚは不存在であり、そしてＸは、窒素、（−ＣＨ２−ＮＨ２）、またはＢ環の構成原子である窒素に連結している水素である］
を有する化合物と、上のように定義される式（III）の化合物とを反応させることによって製造することができる。
その反応は、概して、ＤＣＭなどの不活性溶媒中で行われる。反応は、ＣＤＩの存在下で行うことができる。場合により、その反応は、トリエチルアミン、ＤＢＵまたはＤＩＰＥＡなどの有機塩基の存在下で行うことができる。
（ｏ７）Ｂ、Ｒ１４、Ｒ１５、ＲｃおよびＲｄが、式（Ｉ）の場合のように定義され、Ｒ１がＲ６ＯＣ（Ｏ）であり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＣＮであり、Ｚが不存在であり、Ｒ５が水素であり、そしてＸが、窒素、（−ＣＨ２−ＮＨ−）、またはＢ環の構成原子である窒素に連結した単結合である上の一般式（IX）の化合物は、上の（ｏ６）の場合のように定義の式（IVＢ）の化合物と、上に定義の一般式（Ｖ）の化合物とを反応させることによって製造することができる。
その反応は、概して、ＴＨＦなどの不活性溶媒中で行われる。場合により、反応は、トリエチルアミンまたはＤＩＰＥＡなどの有機塩基の存在下で行うことができる。
（ｏ８）Ｂ、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ５、ＲｃおよびＲｄが、式（Ｉ）の場合のように定義され、Ｒ１がＲ６ＯＣ（Ｏ）であり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＣＮであり、Ｚが不存在であり、そしてＸが、窒素、（−ＣＨ２−ＮＨ−）、またはＢ環の構成原子である窒素に連結した単結合である上の一般式（IX）の化合物は、上の（ｏ６）の場合のように定義の式（IVＢ）の化合物と、上に定義の一般式（VI）の化合物とを反応させることによって製造することができる。
その反応は、概して、ＤＭＡなどの不活性溶媒中で行われる。場合により、反応は、トリエチルアミンまたはＤＩＰＥＡなどの有機塩基の存在下で行うことができる。
（ｏ９）Ｂ、Ｒ１４、Ｒ１５が、式（Ｉ）の場合のように定義され、Ｒ１がＲ６ＯＣ（Ｏ）であり、Ｒ３がＨであり、Ｒ４がＣＮであり、Ｚが不存在であり、そしてＸが、窒素、（−ＣＨ２−ＮＨ２）、またはＢ環の構成原子である窒素に連結している水素である一般式（IVＢ）の化合物は、本質的には、上の工程（ｏ４）〜（ｏ５）に記載されたのと同じ手順によって、式（XIII）の化合物から製造することができる。
（ｐ１）上のように定義の一般式（IIＡ）の化合物は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｂ、Ｚ、Ｒ１４およびＲ１５が、上の式（Ｉ）の場合のように定義され、Ｘが、単結合、炭素または（−ＣＨ２−）ｎ（ｎ＝２〜６）である式（IIＢ）の化合物を、標準的な条件を用いて、または塩化オキサリル、塩化チオニル、ＰＯＣｌ３またはＰＯＢｒ３などのハロゲン化試薬と反応させることによって製造することができる。好都合には、ＤＭＦを、その反応の触媒として用いることができる。反応は、塩化メチレンまたはトルエンなどの不活性溶媒中で行うことができる。
或いは、その反応は、（Ｔｆ）２ＯまたはＴｓＣｌを用いて、好ましくは、ＤＩＰＥＡまたはトリエチルアミンなどの塩基の存在下で行うことができる。反応は、塩化メチレンまたはＴＨＦなどの不活性溶媒中で行うことができる。
（ｐ２）上のように定義の一般式（IVＡ）の化合物は、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｂ、Ｚ、Ｒ１４、Ｒ１５が、式（Ｉ）の場合のように定義され、そしてＸが、窒素、（−ＣＨ２−ＮＨ２）、またはＢ環の構成原子である窒素に連結している水素である式（IVＢ）の化合物を、標準的な条件を用いて、または塩化オキサリル、塩化チオニル、ＰＯＣｌ３またはＰＯＢｒ３などのハロゲン化試薬と反応させることによって製造することができる。好都合には、ＤＭＦを、その反応の触媒として用いることができる。反応は、塩化メチレンまたはトルエンなどの不活性溶媒中で行うことができる。
或いは、その反応は、（Ｔｆ）２ＯまたはＴｓＣｌを用いて、好ましくは、ＤＩＰＥＡまたはトリエチルアミンなどの塩基の存在下で行うことができる。反応は、塩化メチレンまたはＴＨＦなどの不活性溶媒中で行うことができる。
式（IXＡ）の化合物は、次のプロセス（ｑ１）〜（ｑ４）によって製造することができる。
（ｑ１）上のように定義の一般式（IXＡ）の化合物は、上のように定義の式（IX）の化合物を、標準的な条件を用いて、または塩化オキサリル、塩化チオニル、ＰＯＣｌ３またはＰＯＢｒ３などのハロゲン化試薬と反応させることによって製造することができる。好都合には、ＤＭＦを、その反応の触媒として用いることができる。反応は、塩化メチレンまたはトルエンなどの不活性溶媒中で行うことができる。
或いは、その反応は、（Ｔｆ）２ＯまたはＴｓＣｌを用いて、好ましくは、ＤＩＰＥＡまたはトリエチルアミンなどの塩基の存在下で行うことができる。反応は、塩化メチレンまたはＴＨＦなどの不活性溶媒中で行うことができる。
（ｑ２）Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｂ、Ｚ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１４、Ｒ１５、ＲｃおよびＲｄが、式（Ｉ）に定義の通りであり、そしてＸが、単結合、炭素または（−ＣＨ２−）ｎ（ｎ＝２〜６）である一般式（IXＡ）の化合物は、上の式（IIＡ）の化合物と、式（III）の化合物とを反応させることによって製造することができる。
その反応は、概して、ジクロロメタンなどの不活性有機溶媒中において周囲温度で行われる。反応は、標準的な条件を用いて、またはＰｙＢｒｏｐ、ＴＢＴＵ、ＥＤＣＩ、またはＥＤＣＩおよびＨＯＢＴの組合せの存在下で行うことができる。場合により、反応は、トリエチルアミンまたはＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下で行うことができる。
（ｑ３）Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｂ、Ｚ、Ｒ６、Ｒ１４、Ｒ１５、ＲｃおよびＲｄが、式（Ｉ）に定義の通りであり、そしてＸが、窒素、（−ＣＨ２−ＮＨ−）、またはＢ環の構成原子である窒素に連結した単結合である一般式（IXＡ）の化合物は、式（IVＡ）の化合物と、上のように定義の式（Ｖ）の化合物とを反応させることによって形成することができる。
その反応は、概して、ＴＨＦなどの不活性溶媒中で行われる。場合により、反応は、トリエチルアミンまたはＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下で行うことができる。
（ｑ４）Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｂ、Ｚ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１４、Ｒ１５、ＲｃおよびＲｄが、式（Ｉ）に定義の通りであり、そしてＸが、窒素、（−ＣＨ２−ＮＨ−）、またはＢ環の構成原子である窒素に連結した単結合である一般式（IXＡ）の化合物は、式（IV）の化合物と、上のように定義の式（VI）の化合物とを反応させることによって形成することができる。
その反応は、概して、ＤＭＡなどの溶媒中で行われる。場合により、反応は、トリエチルアミンまたはＤＩＰＥＡなどの塩基の存在下で行うことができる。
（ｒ）一般式（LXI）
Figure 2009542644
（式中、Ｒ１４およびＲ１５は、Ｒ１４が、Ｘと同じ原子に連結しているということを除いて、式（Ｉ）の場合のように定義され、そしてＸは、単結合として定義される）
を有する化合物の製造は、下の工程を含む。
（ｒ１）該当する（LXII）
Figure 2009542644
と、Ｒ１４−Ｌ［式中、Ｌは、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフラート（ＯＴｆ）またはトシラート（ＯＴｓ）などの適する脱離基である］とを、標準的な条件を用いて、または（ＬＤＡを形成するために）ＢｕＬｉおよびジイソプロピルアミンの混合物の存在下で反応させて、一般式（LXI）の化合物を形成すること。
式（III）の化合物の製造は、下のプロセス（ｓ１）〜（ｓ３）を含む。
（ｓ１）Ｌが、クロロ、ブロモ、ヨードなどの適する脱離基である式ＬＲｃＲｄの化合物は、該当する化合物（III）へと、最初にＳＭＯＰＳ＊（＊Baskin and Wang. Tetrahedron Letters, 2002, 43, 8479-83。特に、８４８０頁左側欄を参照されたい）を用いた後、ＤＭＳＯのような不活性溶媒中において室温でＮａＯＭｅのような塩基を用いた加水分解を行う反応順序を用いて変換され得る。次に、ＮＨ２ＯＳＯ３ＨおよびＮａＯＡｃで処理して、式（III）の化合物を生じる。
（ｓ２）Ｌが、クロロ、ブロモ、ヨードなどの適する脱離基である式ＬＳＯ２ＲｃＲｄの化合物は、ＤＣＭなどの不活性溶媒中で水酸化アンモニウムまたはＨ２ＮＲ５と反応して、式（III）の化合物を生じ得る。
（ｓ３）Ｌが、クロロ、ブロモ、ヨードなどの適する脱離基である式ＬＲｃＲｄの化合物は、該当する化合物（III）へと、最初にＮａＳＯ３の後、ＰＣｌ５、ＰＯＣｌ３またはＳＯＣｌ２などの試薬、次に、水酸化アンモニウムまたはＨ２ＮＲ５を用いる反応順序を用いて変換されて、式（III）の化合物を生じ得る。
アミン置換ピリジンの合成におけるいずれの段階でも、そのピリジンの２位、４位または６位のハロゲン置換基は、既知の技法を用いてアジドで置換することができる。そのアジドは、該当するアミンへと還元することができる。これらアミンは、引き続き、既知の方法を用いて、またはそれぞれ、アルキルハライドまたはアシルハライドで、アルキル化またはアシル化することができる。
当業者は、ある酸を、酸塩化物などの該当する活性エステルへと変換後、チオールＲ１６ＳＨと反応させて、チオエステルＲ１６ＳＣ（Ｏ）を生じることができるということを理解するであろう。
当業者は、ある酸を、酸塩化物などの該当する活性エステルへと変換後、アルコールＲ６ＯＨと反応させて、エステルＲ６ＯＣ（Ｏ）を生じることができるということを理解するであろう。
当業者は、式（III）の化合物が、スルホンアミドについてα位の炭素原子において、アルキルハライドを用いてアルキル化されうるということを理解するであろう。好ましくは、塩基性条件下において水素化ナトリウムなどの強塩基を用いる。
当業者は、ピリジンの３位にある窒素置換基が、既知の技法を用いてチオエーテル鎖Ｒ１７Ｓ−で、またはＲ１７ＳＳＲ１７および亜硝酸tert−ブチルで交換されうるということを理解するであろう。
当業者は、チオケトンが、該当するケトンから、既知の技法を用いてまたはLawessons試薬を用いて製造しうるということを理解するであろう。
当業者は、ピリジンＮ−オキシドが、ピリジンから、過酸化水素尿素または過酸化水素などの酸化剤を用いて、無水トリフルオロ酢酸の存在を伴ってまたは伴うことなく形成しうるということを理解するであろう。
本発明の化合物は、それらの反応混合物から、慣用的な技法を用いて単離することができる。
当業者は、本発明の化合物を別の方法で、若干の場合、より好都合な方法で得るために、本明細書中の前に挙げられた個々の方法工程を、異なった順序で行うことができる、および／または個々の反応を、全経路中の異なった段階で行うことができる（すなわち、化学変換は、本明細書中の前の特定の反応に関連したものへの異なった中間体について行うことができる）ということを理解するであろう。
上におよび以下に記載の方法で、中間体化合物の官能基は、保護基で保護される必要がありうるということは、当業者に理解されるであろう。
保護することが望まれる官能基には、ヒドロキシ、アミノおよびカルボン酸が含まれる。ヒドロキシに適する保護基には、置換されていてよいおよび／または不飽和のアルキル基（例えば、メチル、アリル、ベンジルまたはtert−ブチル）、トリアルキルシリル基またはジアリールアルキルシリル基（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル）およびテトラヒドロピラニルが含まれる。カルボン酸に適する保護基には、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルエステルまたはベンジルエステルが含まれる。アミノに適する保護基には、アリル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルまたは２−トリメチルシリルエトキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）が含まれる。
官能基の保護および脱保護は、上述の方法におけるいずれかの反応の前または後に行うことができる。
当業者は、本発明の化合物を別の方法で、若干の場合、より好都合な方法で得るために、本明細書中の前に挙げられた個々の方法工程を、異なった順序で行うことができる、および／または個々の反応を、全経路中の異なった段階で行うことができる（すなわち、特定の反応に関連して本明細書中の前に挙げられたものへの異なった中間体に、置換基を付加する、および／またはそれら中間体について化学変換を行うことができる）ということを理解するであろう。これは、保護基への要求をなくすことがありうるし、または必要にすることがありうる。
当業者は、いずれか上の方法への出発物質が、若干の場合、商業的に入手可能でありうるということを理解するであろう。
当業者は、上の方法が、上の若干の出発物質について、一般的な共通知識に見出されうるということを理解するであろう。
関与する化学のタイプは、保護基への要求、更には、合成を行う順序を指定するであろう。
保護基の使用は、“Protective groups in Organic Chemistry”, edited by J W F McOmie, Plenum Press (1973)、および“Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd edition, T.W. Greene & P.G.M Wutz, Wiley-Interscince (1999)に十分に記載されている。
本発明の保護された誘導体は、（例えば、アルカリ性または酸性条件下の）標準的な脱保護技術を用いて、本発明の化合物へと化学変換することができる。当業者は、更に、式（II）〜（LXII）を有するある種の化合物が、「保護された誘導体」であると論じられることもありうるということを理解するであろう。
本発明の化合物は、更に、１個またはそれを超える不斉炭素原子を含有することがありうるし、したがって、光学異性および／またはジアステレオ異性を示すことがありうる。ジアステレオ異性体は、慣用的な技法、例えば、クロマトグラフィーまたは結晶化を用いて分離することができる。それらいろいろな立体異性体は、ラセミ体または他の混合物の化合物の分離により、慣用的な、例えば、ＨＰＬＣ技術を用いて単離することができる。或いは、所望の光学異性体は、ラセミ化またはエピマー化を引き起こすことのない条件下における適当に光学活性な出発物質の反応によって、または例えば、ホモキラル酸での誘導体化後、慣用的な手段（例えば、ＨＰＬＣ、シリカ上のクロマトグラフィーまたは結晶化）によるジアステレオマー誘導体の分離によって製造することができる。立体中心は、不斉合成（例えば、キラルリガンドを用いた金属有機反応）によって導入することもできる。立体異性体はすべて、本発明の範囲内に包含される。
新規な中間体はすべて、本発明のもう一つの側面を形成する。
式（Ｉ）の化合物の塩は、遊離酸またはその塩、または遊離塩基またはその塩、またはその誘導体と、適当な塩基（例えば、Ｃ１−Ｃ６−アルキルで置換されていてよい水酸化アンモニウム、またはアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物）または酸（例えば、ハロゲン化水素酸（hydrohalic）（特に、ＨＣｌ）、硫酸、シュウ酸またはリン酸）の内の一つまたはそれを超える同等物とを反応させることによって形成することができる。その反応は、塩が不溶性である溶媒または基剤中で、または塩が可溶性である溶媒、例えば、水、エタノール、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテル中で行うことができ、それらは、真空中でまたは凍結乾燥することによって除去することができるる。反応は、イオン交換樹脂上で行うこともできる。無毒性の生理学的に許容しうる塩が好適であるが、他の塩も、例えば、生成物を単離するまたは精製する場合に有用でありうる。
薬理学的データ
Ｐ２Ｙ１２受容体の機能阻害は、Ｐ２Ｙ１２でトランスフェクションされたＣＨＯ細胞からの細胞膜を用いたin vitro検定によって測定することができ、その方法を以下に示す。
２−Ｍｅ−Ｓ−ＡＤＰ誘導Ｐ２Ｙ１２シグナリングの機能阻害：
５μｇの膜を、２００μｌの２００ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、０．０１％ＢＳＡ、３０μｇ／ｍｌのサポニンおよび１０μＭのＧＤＰ中で希釈した。これに、ＥＣ８０濃度のアゴニスト（２−メチルチオアデノシン二リン酸）、必要な濃度の試験化合物および０．１μＣｉの３５Ｓ−ＧＴＰγＳを加えた。その反応を、３０℃で４５分間進行させた。次に、試料を、細胞採取器を用いてＧＦ／Ｂフィルター上に移し、そして洗浄用緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ７．４）、５ｍＭのＭｇＣｌ２、５０ｍＭのＮａＣｌ）で洗浄した。次に、フィルターをシンチラントで覆い、そしてフィルターによって保持された３５Ｓ−ＧＴＰγＳの量について計数した。非特異的活性について決定された値の差し引き後、最大活性は、アゴニストの存在下で、そして最小活性をアゴニストの不存在下で決定した。いろいろな濃度での化合物の作用を、方程式
ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ）））
にしたがってプロットし、ＩＣ５０を算出したが、ここにおいて、
Ａは、曲線の下部平坦域、すなわち、最終最小ｙ値であり、
Ｂは、曲線の平坦域の上部、すなわち、最終最大ｙ値であり、
Ｃは、曲線の中央におけるｘ値である。これは、Ａ＋Ｂ＝１００の場合のｌｏｇＥＣ５０値である。
Ｄは、勾配係数である。
ｘは、元の既知ｘ値である。
Ｙは、元の既知ｙ値である。
大部分の本発明の化合物は、記載の２−Ｍｅ−Ｓ−ＡＤＰ誘導Ｐ２Ｙ１２シグナリングの機能阻害検定で調べた場合、約４μＭまたはそれ未満の濃度で活性を有する。
例えば、実施例４１および実施例７４に記載の化合物は、記載の２−Ｍｅ−Ｓ−ＡＤＰ誘導Ｐ２Ｙ１２シグナリングの機能阻害検定において、次の試験結果を示した。
ＩＣ５０（μＭ）
実施例４１ ０．４９
実施例７４ ０．２７
本発明の化合物は、Ｐ２Ｙ１２受容体アンタゴニストとして作用し、したがって、療法において有用である。したがって、本発明のもう一つの側面により、療法で用いるための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
もう一つの側面において、血小板凝集障害の処置用の薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。本発明の別の側面において、Ｐ２Ｙ１２受容体の阻害用の薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
それら化合物は、療法、特に、補助療法において有用であり、具体的には、それらは、血小板の活性化、凝集および脱顆粒の阻害剤、血小板分離のプロモーター、抗血栓薬として；または不安定狭心症、冠状動脈血管形成術（ＰＴＣＡ）、心筋梗塞、周囲血栓崩壊（perithrombolysis）；血栓性または塞栓性卒中、一過性虚血発作、末梢血管疾患、血栓崩壊を伴うまたは伴わない心筋梗塞などの、アテローム性動脈硬化症の原発性動脈血栓性合併症；血管形成術、動脈内膜切除術、ステント配置、冠状動脈および他の血管移植手術などのアテローム硬化性疾患への介入による動脈合併症；事故または外科的外傷後の組織救済、皮膚弁および筋肉弁を含めた再建手術などの外科的または機械的損傷の血栓性合併症；播種性血管内凝固、血栓性血小板減少性紫斑病、溶血性尿毒症症候群などの、散在性血栓／血小板消費成分を伴う状態；敗血症、成人呼吸促進症候群、抗リン脂質症候群、ヘパリン誘導性血小板減少症および子癇前症／子癇の血栓性合併症；または深在性静脈血栓症、静脈閉塞性疾患などの静脈血栓症；血小板血症、鎌状赤血球症を含めた骨髄増殖性疾患などの血液学的状態の処置または予防において；または心肺バイパスおよび体外膜型人工肺による酸素化（微小血栓塞栓症の予防）などの機械的に誘導された in vivo 血小板活性化；血液製剤、例えば、血小板濃厚液の保存に用いるような、機械的に誘導された in vitro 血小板活性化；または腎透析およびプラスマフェレーシスの場合のようなシャント閉塞の予防において；血管炎、動脈炎、糸球体腎炎、炎症性腸疾患および臓器移植拒絶などの血管損傷／炎症による続発性血栓症；片頭痛、レイノー現象などの状態；アテロームプラーク形成／進行、狭窄／再狭窄などの、血小板が、血管壁中の根源的炎症性疾患過程の原因となりうる状態；および喘息などの、血小板および血小板由来因子が、免疫疾患過程に関連している他の炎症性状態において用いるために必要とされる。
本発明により、更に、上の障害の処置用の薬剤の製造における、本発明による化合物の使用を提供する。具体的には、本発明の化合物は、心筋梗塞、血栓性卒中、一過性虚血発作、末梢血管疾患および狭心症、特に、不安定狭心症を処置するのに有用である。本発明は、更に、上の障害の処置方法であって、このような障害に苦しむ患者に、治療的有効量の本発明による化合物を投与することを含む方法を提供する。
もう一つの側面において、本発明は、医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤、アジュバントおよび／または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
それら化合物は、局所に、例えば、肺および／または気道へ、液剤、懸濁剤、ＨＦＡエアゾル剤および乾燥粉末製剤の形で；または全身に、例えば、経口投与によって錠剤、丸剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤または顆粒剤の形で、または非経口投与によって滅菌非経口液剤または懸濁剤の形で、皮下投与によって、または直腸投与によって坐剤の形でまたは経皮的に投与することができる。
本発明の化合物は、それらだけで投与することができるし、または本発明の化合物を薬学的に許容しうる希釈剤、アジュバントまたは担体と組み合わせて含む医薬組成物として投与することができる。特に好ましいのは、有害反応、例えば、アレルギー反応を引き起こすことがある物質を含有しない組成物である。
本発明の化合物の乾燥粉末製剤および加圧ＨＦＡエアゾル剤は、経口または鼻吸入によって投与することができる。吸入用に、望ましくは、化合物を微粉砕する。本発明の化合物は、更に、乾燥粉末吸入器によって投与することができる。その吸入器は、単回または多数回用量吸入器であってよいし、呼吸作動乾燥粉末吸入器であってよい。
一つの可能性は、微粉化合物を、担体物質、例えば、単糖、二糖または多糖、糖アルコールまたは別のポリオールと混合することである。適する担体には、糖類およびデンプンが含まれる。或いは、微粉化合物は、別の物質でコーティングすることができる。粉末混合物は、所望の用量の活性化合物を各々含有するゼラチン硬カプセル剤中に計量分配することができる。
別の可能性は、微粉を処理して球形にすることであり、それは、吸入手順の際に分解する。この球状化された（spheronized）粉末は、患者によって引き続き吸入される所望の用量を投薬単位で計量する多数回用量吸入器、例えば、Turbuhaler（登録商標）として知られる吸入器の薬物容器中に充填することができる。このシステムで、担体物質を含むまたは不含の活性化合物を、患者に送達する。
本発明の化合物を含む医薬組成物は、好都合には、経口投与用の錠剤、丸剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤または顆粒剤；滅菌非経口または皮下用液剤、非経口投与用懸濁剤、または直腸投与用坐剤であってよい。
経口投与用に、活性化合物は、アジュバントまたは担体、例えば、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール；バレイショデンプン、トウモロコシデンプンまたはアミロペクチンなどのデンプン；セルロース誘導体；ゼラチンまたはポリビニルピロリドンなどの結合剤；およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ロウ、パラフィン等のような滑沢剤と混合後、加圧して錠剤にすることができる。コーティング錠が必要とされる場合、上記のように製造されたコアを、例えば、アラビアゴム、ゼラチン、滑石、二酸化チタン等を含有してよい濃糖溶液でコーティングすることができる。或いは、錠剤は、容易に揮発性の有機溶媒かまたは水性溶媒中に溶解した適するポリマーでコーティングすることができる。
ゼラチン軟カプセル剤の製造には、化合物を、例えば、植物油またはポリエチレングリコールと混合することができる。ゼラチン硬カプセル剤は、上述の錠剤用賦形剤、例えば、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、セルロース誘導体かまたはゼラチンを用いた化合物の顆粒を含有することができる。更に、その薬物の液状または半固体製剤は、ゼラチン硬カプセル剤中に充填することができる。
経口用途の液状製剤は、シロップ剤または懸濁剤、例えば、化合物を含有する液剤の形であってよく、残りは、エタノール、水、グリセロールおよびプロピレングリコールの混合物と糖である。場合により、このような液状製剤は、着色剤、着香剤、増粘剤としてのサッカリンおよびカルボキシメチルセルロース、または当業者に知られている他の賦形剤を含有してよい。
本発明を、次の非制限実施例で更に詳しく説明する。
実施例
一般的な実験手順
質量スペクトルは、エレクトロスプレーインターフェースを装備したFinnigan ＬＣＱ Duoイオントラップ質量分析計（ＬＣ−ｍｓ）またはＬＣ−Agilent １１００ＬＣシステムを用いたWaters ＺＱから成るＬＣ−ｍｓシステムで記録した。１Ｈ ＮＭＲ測定は、４００の１Ｈ周波数で操作するVarian Mercury ＶＸ４００分光計、および４００，５００および６００の１Ｈ周波数でそれぞれ操作するVarian ＵＮＩＴＹ plus ４００、５００および６００分光計で行った。化学シフトは、内部標準としての溶媒についてｐｐｍで与えられている。ＮＨおよびＯＨプロトンなどのヘテロ原子上のプロトンは、ＮＭＲで検出された場合に報告されているだけであり、したがって、欠いていることがありうる。クロマトグラフィーは、Biotageシリカゲル４０Ｓ、４０Ｍ、１２ｉまたはMerckシリカゲル６０（０．０６３〜０．２００ｍｍ）を用いて行った。フラッシュクロマトグラフィーは、標準的なガラス製かまたはプラスチック製カラムを用いて、またはBiotage Horizonシステムで行った。ＨＰＬＣ分離は、Waters ＹＭＣ−ＯＤＳ ＡＱＳ−３ １２０オングストローム ３ｘ５００ｍｍで、またはKromasil Ｃ８、１０μｍカラムを用いたWaters Delta Prep Systemsで行った。
以下の方法Ａ〜Ｅで用いられる精製システムおよびＬＣ−ＭＳシステムは、Waters Fraction Lynx II Purification System：カラム：Sunfire Prep Ｃ１８、５μｍ ＯＢＤ、１９ｘ１００ｍｍカラムであった。０．１ｍＭのＨＣＯＯＨ（ｐＨ＝３）中の５〜９５％ＣＨ３ＣＮの勾配。ＭＳトリガーフラクションコレクションを用いた。質量スペクトルは、空気支援エレクトロスプレーインターフェースを双方とも装備した、Micromass ＺＱ単一四重極でかまたはMicromassクアトロミクロ（quattro micro）で記録した。
マイクロ波反応器中で行われる反応は、Personal Chemistry Smith Creator、SmithシンセサイザーまたはEmrys Optimizerで行った。
用いられている略語のリスト
略語 説明
ＡｃＯＨ 酢酸
ａｑ 水性
ｂｒ 幅広
Ｂｒｉｎｅ 水中の飽和塩化ナトリウム溶液
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
（Ｂｏｃ）２Ｏ ジ炭酸ジ−tert−ブチル
ＢｕＬｉ ブチルリチウム
ＣＤＩ カルボニルジイミダゾール
ｄ 二重線
ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＤＱ ２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ｈ 時
ＨＡＴＵ Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＥＰＥＳ ［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ＨＦＡ ヒドロフルオロアルカン
ＨＯＡｃ 酢酸
ＨＯＢＴ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
Ｈｚ ヘルツ
ＩＰＡ イソプロピルアルコール
Ｊ カップリング定数
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド
ｍ 多重線
Ｍｅ メチル
ＭＨｚ メガヘルツ
ｍｉｎ 分
ｍＬ ミリリットル
ＭＳ 質量スペクトル
ＮＣＳ Ｎ−クロロスクシンイミド
ＯＡｃ アセテート
ｉＰｒＯＡｃ 酢酸イソプロピル
ＰｙＢｒｏｐ ブロモ（トリピロリジン−１−イル）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ｑ 四重線
ｒ．ｔ 室温
ｓ 一重線
ｔ 三重線
ＴＢ タイロード（Tyrodes）緩衝液
ＴＢＤＭＳＣｌ tert−ブチル（クロロ）ジメチルシラン
ＴＢＭＥ tert−ブチルメチルエーテル
ＴＢＴＵ Ｎ−［（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（ジメチルアミノ）メチレン］−Ｎ−メチルメタナミニウムテトラフルオロボレート
ＴＥＡ トリエチルアミン
Ｔｆ トリフルオロメチルスルホニル
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＭＥＤＡ Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン
Ｔｓ ｐ−トルエンスルホニル
スルホンアミドの合成
下の実施例で用いられるスルホンアミドの合成は、下記の三つの方法の内の一つによって行うことができる。
（ｉ）該当する塩化スルホニルとアンモニアとをＴＨＦまたはＭｅＯＨ中で反応させることによる、または塩化メチレン中の水酸化アンモニウムでの処理による。得られたスルホンアミドを、更に精製することなく用いた。
（ii）本質的には、Seto, T. et. al. in J. Organic Chemistry, Vol 68, No 10 (2003), pp. 4123-4125によって記載された手順に従うことによる。
または
（iii）本質的には、Wang, Z et. al. in Tetrahedron Letters, Vol 43 (2002), pp 8479-8483 によって記載された手順に従うことによる。
実施例化合物の合成
次の一般的な手順（すなわち、方法Ａ〜Ｅ）を、下の若干の実施例を製造するのに用いたが、各々具体的な例を挙げている。
方法Ａ：実施例１０からの手順によって例示する
ＤＩＰＥＡ（６４ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１−［３−シアノ−６−（ジフルオロメチル）−５−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸（３５．３ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（３８．５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、その混合物を室温で３０分間撹拌後、ＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解した１−（２−フルオロフェニル）メタンスルホンアミド（２３ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応を一晩撹拌させた。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が残っていることを示したので、追加のＴＢＴＵ（１９ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２６ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を混合物に加え、そして撹拌を更に２時間続けた。反応混合物を、１％ＫＨＳＯ４で洗浄し、水性相をＤＣＭ（１ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機相を、相分離器を介して通過させ、真空遠心分離機で蒸発させた。得られた粗生成物を、ＨＰＬＣ（一般的な実験手順を参照されたい）によって精製して、５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−［４−（｛［（２−フルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］ニコチン酸エチルを得た。収量：４１ｍｇ（７８％）。
方法Ｂ：実施例４２からの手順によって例示する
ＤＩＰＥＡ（１２８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（７ｍＬ）中の｛１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝酢酸（７４．２ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（７７ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、その混合物を室温で３０分間撹拌後、ＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解した１−フェニルメタンスルホンアミド（４１ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を加え、反応を一晩放置した。反応混合物を、１％ＫＨＳＯ４で洗浄し、水性相をＤＣＭで抽出し、そして合わせた有機相を、相分離器を介して通過させ、真空遠心分離機で蒸発させた。得られた粗生成物を、ＨＰＬＣ（一般的な実験手順を参照されたい）によって精製して、６−（３−｛２−［（ベンジルスルホニル）アミノ］−２−オキソエチル｝ピロリジン−１−イル）−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルを得た。収量：８８ｍｇ（８４％）。
方法Ｃ：実施例５５からの手順によって例示する
ＤＩＰＥＡ（４３ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（６４ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ中の１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸（７４．２ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、その混合物を室温で２時間撹拌後、それを、ＤＭＦ中に溶解した１−（４−フルオロフェニル）メタンスルホンアミド（３８ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を、一晩撹拌し、そしてＳＣＸ−２イオン交換カラムを介して通過させた。得られた粗生成物を、ＨＰＬＣ（一般的な実験手順を参照されたい）によって精製して、５−シアノ−６−［４−（｛［（４−フルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルを得た。収量：４．３ｍｇ（４％）。
方法Ｄ：実施例４５からの手順によって例示する
ＣＤＩ（２６ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ中の１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸（５１ｍｇ，０，１５ｍｍｏｌ）（ガス発生）の溶液に加え、その混合物を５０℃に２時間加熱した。次に、上の混合物を、ＣＨ３ＣＮ中の１−（４−フルオロフェニル）メタンスルホンアミド（２８ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（２３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応を室温で一晩撹拌した。ＨＰＬＣ（一般的な実験手順を参照されたい）による精製は、５−シアノ−６−［３−（｛［（４−フルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルを生じた。収量：２．９ｍｇ（４％）。
方法Ｅ：実施例７５からの手順によって例示する
ＤＩＰＥＡ（３８ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の１−［３−シアノ−６−（ジフルオロメチル）−５−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸（３５．３ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（３８．５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、その混合物を室温で１０分間撹拌後、１−（２−フルオロフェニル）メタンスルホンアミド（１９ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応を一晩撹拌させた。反応混合物を、１ＭのＫＨＳＯ４で洗浄し、そして有機相を、相分離器を介して通過させ、真空遠心分離機で蒸発させた。得られた粗生成物を、ＨＰＬＣ（一般的な実験手順を参照されたい）によって精製して、５−シアノ−６−［４−（｛［（２−フルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−２−（フルオロメチル）ニコチン酸エチルを得た。収量：１３ｍｇ（２５％）。
実施例１
６−（４−｛［（ベンジルスルホニル）アミノ］カルボニル｝ピペリジン−１−イル）−５−クロロ−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチル
（ａ）２−（ジフルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
２−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル（２．０ｇ，１１．０４ｍｍｏｌ）（Sobczak, A et al, Synth. Commun, Vol. 35, No. 23, 2005, pp2993-3001）を、窒素雰囲気下のＣＨ３ＣＮ中の２−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（トリフルオロ−λ４−スルファニル）エタンアミン（７．８２ｇ，２２．０８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その反応を、一晩還流させた後、追加の２−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（トリフルオロ−λ４−スルファニル）エタンアミン（２．７３ｇ，７．７ｍｍｏｌ）を加え、そして撹拌を、すべての出発物質が消費されるまで続けた。反応を、ジエチルエーテルで希釈し、濾過して黒色固体を除去し、水およびＮａＨＣＯ３（水性、飽和）で洗浄した。両方の相を再度濾過して、より多くの黒色固体を除去した。水性相をジエチルエーテル（２回）で抽出し、そして合わせた有機相を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、ジエチルエーテル中でスラリーにして、黄色不純物を除去した。残りの白色固体の乾燥は、２−（ジフルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルを生じた。収量：３７０ｍｇ（１４％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.38 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.36 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.69 (1H, d, J = 10 Hz), 7.56 (1H, t, J = 54 Hz), 7.99 (1H, d, J = 10 Hz)。
（ｂ）５−クロロ−２−（ジフルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
ＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解したＮＣＳ（２７０ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ）を、２−（ジフルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル（３６５ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応を１００℃に一晩加熱した。出発物質がまだ残っていたので、追加のアリコートのＮＣＳ（１３５ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ、そして５時間後に、２７０ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ）を加え、そして出発物質が消失するまで、加熱を続けた。反応をＤＣＭで希釈し、水およびBrineで洗浄した。水相をＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機相を、相分離器を介して通過させ、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（Horizon Flash ４０＋Ｍ、溶離剤：５０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配のＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いた）による精製は、５−クロロ−２−（ジフルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルを黄色油状物として生じ、それを、更に分析も精製もすることなく、次の工程に用いた。収量：８８ｍｇ（１５％）。
（ｃ）５，６−ジクロロ−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチル
ＤＭＦ（０．１ｍＬ）と一緒の塩化オキサリル（０．１ｍＬ，１．１８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ中の５−クロロ−２−（ジフルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル（８５．５ｍｇ，０．２１７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、その混合物を４２℃に３時間加熱した。生成物が検出されなかったので、更に０．１ｍＬ（１．１８ｍｍｏｌ）の塩化オキサリルを加え、撹拌を４２℃で一晩続けた。反応をＤＣＭで希釈し、そしてそれを氷／水混合物上に注ぐことによってクエンチした。相を分離し、有機相をＮａＨＣＯ３（水性、飽和）およびBrineで洗浄した。合わせた水相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相を、相分離器を介して濾過し、蒸発させた。残留物を、ＤＣＭと一緒に２回共濃縮して、５，６−ジクロロ−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチルを黄色油状物として得て、それを、更に精製することなく次の工程に用いた。収量：１１３ｍｇ（５１％）。
（ｄ）４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル
トリエチルアミン（５９１ｇ，５８４０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下において室温のＴＨＦ（３０００ｍＬ）中の１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（４４８ｇ，１９５４ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（２３．１ｇ，５４５ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（６５７ｇ，２０４６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に加えた。１．５時間後に、１−フェニルメタンスルホンアミド（１３００ｍＬのＴＨＦ中に３５２ｇ，２０５６ｍｍｏｌ）の溶液を加え、撹拌を一晩続けた。溶媒を真空中で除去して、濃厚灰色〜ベージュ色スラリー（約２５００ｍＬ容量）を生じた。ＥｔＯＡｃ（３５００ｍＬ）を加えた後、ＨＣｌ水溶液（１９６０ｍＬの３．６Ｍ ＨＣｌおよび１９６０ｍＬの水）を加えた。水相を除去し、有機相を１ＭのＨＣｌで洗浄した（２ｘ１５００ｍＬ）。有機相を０℃に冷却したところ、ＨＯＢＴの沈殿を生じ、それを濾去した。大部分の溶媒を真空中で除去して、濃厚灰色〜白色スラリーを生じた。ＥｔＯＨ（５０％，４０００ｍＬ）を加え、スラリーを１．５時間撹拌した。沈殿した生成物を濾過し、５０％ＥｔＯＨ（５００ｍＬ＋２ｘ１５００ｍＬ）で洗浄し、真空オーブン中において２５℃で乾燥させて、４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルを白色固体として得た。収量：５８４ｇ（７８％）。
（ｅ）Ｎ−（ベンジルスルホニル）ピペリジン−４−カルボキサミド
４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（５８３ｇ，１５２４ｍｍｏｌ）を、ギ酸（３０００ｍＬ）中に窒素雰囲気下で懸濁させ、反応を２０分間撹拌した。その反応は、ガス発生のために発泡していたので、ギ酸（５００ｍＬ）を用いて、反応容器壁から泡を洗い落とした。２時間後、発泡は止み、そして反応は、残った僅かな固体を含んで透明であった。その反応を一晩撹拌し、２５００ｍＬのギ酸を真空中で除去した。水（１０００ｍＬ）を加え、反応を濾過した。その透明溶液を蒸発させ、水（３０００ｍＬ）を加えた。その酸性溶液を中和するために、水中の飽和水酸化アンモニウム溶液を用い（全部で３９０ｍＬを加え、そのｐＨを３．１０から６．１０とした）、そして終点（ｐＨ＝６．１０）において、生成物の重い沈殿を形成した。その混合物を一晩撹拌し、そして沈殿を、濾過し、水（１０００ｍＬ）で洗浄した。真空オーブン中において２５℃での乾燥は、Ｎ−（ベンジルスルホニル）ピペリジン−４−カルボキサミドを白色粉末として生じた。収量：３７２．４ｇ（８７％）。
（ｆ）６−（４−｛［（ベンジルスルホニル）アミノ］カルボニル｝ピペリジン−１−イル）−５−クロロ−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチル
ＴＥＡ（１４９μＬ，１．０７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の５，６−ジクロロ−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチル（１１３ｍｇ，０．２１４ｍｍｏｌ）およびＮ−（ベンジルスルホニル）ピペリジン−４−カルボキサミド（６６ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その反応を、シングルノードマイクロ波オーブン中において１２０℃で２０分間にわたって加熱した。溶媒を真空中で除去し、そして粗製混合物を、ＤＣＭで希釈し、１％ＫＨＳＯ４（水性）で２回洗浄した。合わせた水性相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相を、相分離器を介して通過させた後、真空中で溶媒を除去した。粗生成物を、（Kromasil Ｃ８、１０μｍ、５０．８ｘ３００ｍｍ）上の分取ＨＰＬＣを用いて精製し、その化合物を、５％アセトニトリル／水性ＮＨ４ＯＡｃ緩衝液ｐＨ７を用いてカラム上に装填後、３０〜１００％の勾配のアセトニトリル／水性ＮＨ４ＯＡｃ緩衝液ｐＨ３を用いて溶離した。生成物画分を一緒にし、溶媒を真空中で除去し、ＤＣＭで摩砕後、濾過した。溶媒を真空中で除去して、６−（４−｛［（ベンジルスルホニル）アミノ］カルボニル｝ピペリジン−１−イル）−５−クロロ−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチルを白色固体として得た。収量：１３ｍｇ（１１％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.38 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.73-1.91(4H, m), 2.27-2.42(1H, m), 2.87-3.05(2H, m), 4.19-4.30(2H, m), 4.30-4.41(2H, m), 4.67 (2H, s), 7.29 - 7.43 (5H, m), 7.48 - 7.54 (1H, m), 8.16 (1H, s)。
実施例２
６−（４−｛［（ベンジルスルホニル）アミノ］カルボニル｝ピペリジン−１−イル）−５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチル
（ａ）５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（４．８ｍＬ，３６．１ｍｍｏｌ）を、４，４−ジフルオロ−３−オキソブタン酸エチル（５．０ｇ，３０．１ｍｍｏｌ）に加えた（発熱反応）。その橙色溶液を、室温で一晩撹拌し、濃縮し、トルエンと共蒸発させた。残留物を、ＥｔＯＨ（９９．５％，１０ｍＬ）中に入れて、赤色溶液を生じた。新たに調製されたＮａＯＥｔ（１Ｍ，３０ｍＬ）を、ＥｔＯＨ（９９．５％，３０ｍＬ）中の２−シアノアセトアミド（２．５３ｇ，３０．１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、その反応を室温で１時間撹拌し、そして上の赤色溶液を滴下した。形成された赤色懸濁液を、一晩撹拌し、ＡｃＯＨ（６ｍＬ）を加え、溶液は透明になった。その溶液を濃縮し、水（５０ｍＬ）中でスラリーにし、１時間撹拌した後、沈殿を濾過し且つ空気中で乾燥させて、５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルを褐色固体として得た。収量：３．０３ｇ（４１％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.48 (1H, t, J = 52.5 Hz, F-カップリング), 8.58 (1H, s)。
（ｂ）６−クロロ−５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチル
塩化オキサリル（５．３ｍＬ，６２．６ｍｍｏｌ）の後、ＤＭＦ（０．０９７ｍＬ）を、ＤＣＭ（４５ｍＬ）中の５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル（３．０ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）のスラリーに加え、その反応を５０℃に数時間加熱し、追加の塩化オキサリルを加え（１ｍＬ，１１．８ｍｍｏｌ）、そしてＤＭＦ（０．２ｍＬ）を、間に数時間おいて２回加え、還流しながら一晩加熱し続けた。反応混合物を蒸発させ、そして残留物を、ＤＣＭ中に入れ、水およびＮａＨＣＯ３（水性、飽和）で洗浄した。水性相をＤＣＭ（２回）で抽出し、合わせた有機相を、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー（Horizon、７／１のヘプタン／ＥｔＯＡｃ〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配の溶離剤を用いた）によって精製して、６−クロロ−５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチルを黄色油状物として得た。収量：２．０ｇ（６０％）。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.34 (3H, t, J = 7.0), 4.37 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.46 (1H, t, J = 53.2 Hz), 8.99 (1H, s)。
（ｃ）６−（４−｛［（ベンジルスルホニル）アミノ］カルボニル｝ピペリジン−１−イル）−５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチル
ＴＥＡ（０．４ｍＬ，２．８９ｍｍｏｌ）を、水（２．５ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の６−クロロ−５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチル（２００ｍｇ，０．７２１ｍｍｏｌ）およびＮ−（ベンジルスルホニル）ピペリジン−４−カルボキサミド（２２４ｍｇ，０．７９３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その混合物を、シングルノードマイクロ波オーブン中において１２０℃で２０分間加熱した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、ＤＣＭ中に入れ、１％ＫＨＳＯ４（２回）で洗浄した。合わせた水性相をＤＣＭ（２回）で抽出し、合わせた有機相を、相分離器を介して濾過し、濃縮した。ＨＰＬＣ（Kromasil Ｃ８、１０μｍ、溶離剤：４０％ＣＨ３ＣＮ〜１００％ＣＨ３ＣＮ／（５０ｍＭのＨＣＯＯＨおよび５０ｍＭのＮＨ４ＯＯＣＨ，ｐＨ＝３）の勾配）による精製は、６−（４−｛［（ベンジルスルホニル）アミノ］カルボニル｝ピペリジン−１−イル）−５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチルを白色固体として生じた。収量：２５０ｍｇ（６８％）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.73 - 1.59 (2H, m), 1.91 - 1.81 (2H, m), 2.61 (1H, m), 3.27 - 3.15 (2H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.61 - 4.51 (2H, m), 4.69 (2H, s), 7.33 - 7.22 (2H, m), 7.44 - 7.34 (3H, m), 7.53 (1H, s), 8.50 (1H, s), 11.61 (1H, s)。
実施例３
６−（４−｛［（ベンジルスルホニル）アミノ］カルボニル｝ピペリジン−１−イル）−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
（ａ）６−クロロ−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
塩化オキサリル（１２．２０ｇ，９６．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．７４４ｍＬ）を、５−シアノ−６−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル（５ｇ，１９．２２ｍｍｏｌ）（本質的には、Mosti, L et al, Farmaco, Vol 47, No 4, 1992, pp. 427-437 に記載された方法にしたがって製造した）の溶液に加え、反応を５０℃に一晩加熱した。その反応を蒸発させ、粗製物をＥｔＯＡｃおよび水中に溶解させた。相を分離し、有機相を、BrineおよびＮａＨＣＯ３（水性、飽和）で洗浄した。水性相をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、合わせた有機相を、乾燥させ（Ｎａ２ＣＯ３）、濾過し、濃縮して、６−クロロ−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルを褐色固体として生じ、それを、更に精製することなく用いた。収量：５．２１ｇ（９５％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.38 (2H, q, J = 6.9 Hz), 9.07 (1H, s)。
（ｂ）６−（４−｛［（ベンジルスルホニル）アミノ］カルボニル｝ピペリジン−１−イル）−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
ＴＥＡ（１４２ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）を、水（２ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）中の６−クロロ−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル（１４０ｍｇ，０．３５２ｍｍｏｌ）およびＮ−（ベンジルスルホニル）ピペリジン−４−カルボキサミド（１０９ｍｇ，０．３８７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その混合物を、シングルノードマイクロ波オーブン中において１２０℃で２０分間加熱した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、ＤＣＭ中に入れ、１％ＫＨＳＯ４（２回）で洗浄した。合わせた水性相をＤＣＭ（２回）で抽出し、合わせた有機相を、相分離器を介して濾過し、濃縮した。ＨＰＬＣ（Kromasil Ｃ８、１０μｍ、溶離剤：３０％ＣＨ３ＣＮ〜１００％ＣＨ３ＣＮ／（５０ｍＭのＨＣＯＯＨおよび５０ｍＭのＮＨ４ＯＯＣＨ，ｐＨ＝３）の勾配）による精製は、６−（４−｛［（ベンジルスルホニル）アミノ］カルボニル｝ピペリジン−１−イル）−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルを白色固体として生じた。収量：１０７ｍｇ（５８％）。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.74 - 1.58 (2H, m), 1.91 - 1.79 (2H, m), 2.65 - 2.54 (1H, m), 3.27 - 3.15 (2H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.55 - 4.46 (2H, m), 4.68 (2H, s), 7.33 - 7.23 (2H, m), 7.47 - 7.35 (3H, m), 8.54 (1H, s), 11.61 (1H, s)。
実施例４
６−（３−｛［（ベンジルスルホニル）アミノ］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）−５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチル
（ａ）１−（tert−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−カルボン酸
ＭｅＯＨ（７０ｍＬ）中に溶解した（Ｂｏｃ）２Ｏ（２５．５３５ｇ，１１７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０５ｍＬ）中のアゼチジン−３−カルボン酸（１０．１１ｇ，１００ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２７．８ｍＬ，２００ｍｍｏｌ）の室温での撹拌スラリーに２０分間で滴下し（穏やかな発熱反応）、その混合物を一晩（１８時間）撹拌した。反応を蒸発乾固させ、ＴＨＦ（１２０ｍＬ）を加え、蒸発させて、粗製１−（tert−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−カルボン酸を得て、それを、更に精製することなく次の工程に用いた。収量：２５．８９ｇ（１２８％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.43 (9H, s), 3.21-3.34 (1H, m), 4.00-4.13 (4H, m)。
（ｂ）３−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］アゼチジン−１−カルボン酸 tert−ブチル
ＴＢＴＵ（３３．７１ｇ，１０５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３０．３ｇ，３００ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の上による１−（tert−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−カルボン酸（２５．８９ｇ，１００ｍｍｏｌを含有すると仮定する）の溶液に加え、反応を室温で３０分間撹拌した。１−フェニルメタンスルホンアミド（１７．９７ｇ，１０５ｍｍｏｌ）およびＬｉＣｌ（１．８４４ｇ，４３．５ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を室温で一晩（２３時間）続けた。反応を濃縮して、約１／３を残し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を加え、そして有機相を、２ＭのＨＣｌ（１ｘ１５０ｍＬ，２ｘ５０ｍＬ）、水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。溶媒の乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過および蒸発は、褐色粉末（４８．６ｇ）を生じた。その粉末を、１５０ｍＬのＴＢＭＥ中でスラリーにし、３時間撹拌した。固体を濾過し、ＴＢＭＥ（４０ｍＬ）で洗浄した。この手順を、１００ｍＬのＴＢＭＥ（２５ｍＬで洗浄する）で２回繰り返して、若干のＨＯＢＴを依然として含有する帯褐色粉末（３３ｇ）を得た。その粉末を、約１００ｍＬの温ＥｔＯＨ中に溶解させ、水（１３０ｍＬ）を加えて、生成物の結晶化を誘導した。結晶を濾過し且つ乾燥させて、純粋な３−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］アゼチジン−１−カルボン酸 tert−ブチルをオフホワイト粉末として得た。収量：２５．４ｇ（７１％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.39 (9H, s), 3.30 (1H, m, DMSO中の水シグナルとオーバーラップ), 3.78-3.95 (4H, m), 4.73 (2H, s), 7.28-7.34 (2H, m), 7.36-7.41 (3H, m), 11.71 (1H, br s)。
ＭＳｍ／Ｚ：３５３（Ｍ−１）。
（ｃ）Ｎ−（ベンジルスルホニル）アゼチジン−３−カルボキサミド
３−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］アゼチジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（２５．４ｇ，７１．７ｍｍｏｌ）を、ＨＣＯＯＨ（３００ｍＬ）に室温で加え、その反応を一晩（２２時間）撹拌した。ギ酸を真空中で除去し、水（４０ｍＬ）を加え、真空中で除去した。残留物に、水（１３０ｍＬ）を加えた後、ＮＨ４ＯＨ（水性）を、結晶化が始まった時点でｐＨが７．４に達するまで加えた。結晶を濾過し且つ乾燥させて、純粋なＮ−（ベンジルスルホニル）アゼチジン−３−カルボキサミドを白色固体として得た。収量：１５．７３ｇ（８６％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.22 (1H, m), 3.87-3.96 (4H, m), 4.28 (2H, s), 7.20-7.32 (5H, m)。
ＭＳｍ／Ｚ：２５５（Ｍ＋１）
（ｄ）６−（３−｛［（ベンジルスルホニル）アミノ］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）−５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチル
ＴＥＡ（２９１ｍｇ，２．８８ｍｍｏｌ）を、水（２ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）中の６−クロロ−５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチル（２００ｍｇ，０．７２１ｍｍｏｌ）およびＮ−（ベンジルスルホニル）アゼチジン−３−カルボキサミド（２０１ｍｇ，０．７９３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その混合物を、シングルノードマイクロ波オーブン中において１２０℃で２０分間加熱した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、ＤＣＭ中に入れ、１％ＫＨＳＯ４（２回）で洗浄した。合わせた水性相をＤＣＭ（２回）で抽出し、合わせた有機相を、相分離器を介して濾過し、濃縮した。ＨＰＬＣ（Kromasil Ｃ８、１０μｍ、溶離剤：４０％ＣＨ３ＣＮ〜１００％ＣＨ３ＣＮ／（５０ｍＭのＨＣＯＯＨおよび５０ｍＭのＮＨ４ＯＯＣＨ，ｐＨ＝３）の勾配）による精製は、６−（３−｛［（ベンジルスルホニル）アミノ］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）−５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチルを白色固体として生じた。収量：２６４ｍｇ（７２％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.64 - 3.53 (1H, m), 4.27 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.53 - 4.31 (4H, m), 4.75 (2H, s), 7.40 - 7.30 (5H, m), 7.40 (1H, t, J = 53.6 Hz), 8.47 (1H, s), 11.81 (1H, s)
ＭＳｍ／Ｚ：４７８（Ｍ＋１）。
実施例５
６−（３−｛［（ベンジルスルホニル）アミノ］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
（ａ）６−クロロ−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
塩化オキサリル（８．１３ｍＬ，９６．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．７４４ｍＬ，９．６１ｍｍｏｌ）を、５−シアノ−６−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル（５．０ｇ，１９．２２ｍｍｏｌ，本質的には、Mosti L, et. al. Farmaco, Vol 47, No 4, 1992, pp. 427-437 によって記載された手順にしたがって製造した）の溶液に加え、反応を加熱して一晩還流させた。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、ＥｔＯＡｃ／水中に溶解させた。相を分離し、有機相を、BrineおよびＮａＨＣＯ３（水性）（２回）で洗浄した。水性相をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し、合わせた有機相を、乾燥させ（Ｎａ２ＣＯ３）、濾過し、濃縮して、６−クロロ−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルを得て、それを、更に精製することなく用いた。収量：５．２１ｇ（９５％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (3H, t, J = 7 Hz), 4.38 (2H, q, J = 7 Hz), 9.07 (1H, s)。
（ｂ）６−（３−｛［（ベンジルスルホニル）アミノ］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
ＴＥＡ（１４２ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）を、水（２ｍＬ）およびＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）中の６−クロロ−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル（１４０ｍｇ，０．３５２ｍｍｏｌ）およびＮ−（ベンジルスルホニル）アゼチジン−３−カルボキサミド（９８．４ｍｇ，０．３８７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その混合物を、シングルノードマイクロ波オーブン中において１２０℃で２０分間加熱した。反応を濾過して沈殿を除去し、溶媒を蒸発させた。残留物を、ＤＣＭ中に入れ、１％ＫＨＳＯ４（２回）で洗浄した。合わせた水性相をＤＣＭ（２回）で抽出し、合わせた有機相を、相分離器を介して濾過し、濃縮した。ＨＰＬＣ（Kromasil Ｃ８、１０μｍ、溶離剤：３０％ＣＨ３ＣＮ〜１００％ＣＨ３ＣＮ／（０．１％ＨＣＯＯＨ（水性））の勾配）による精製は、６−（３−｛［（ベンジルスルホニル）アミノ］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）−５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチルを白色固体として生じた。収量：１０２ｍｇ（５８％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.63 - 3.52 (1H, m), 4.27 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.52 - 4.31 (4H, m), 4.74 (2H, s), 8.50 (1H, s), 11.80 (1H, s)。
ＭＳｍ／Ｚ：４９６（Ｍ＋１）。
実施例６
６−（４−｛［（ベンジルスルホニル）アミノ］カルボニル｝ピペリジン−１−イル）−５−シアノ−２−（フルオロメチル）ニコチン酸エチル
（ａ）５−シアノ−２−（フルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（４．８３ｇ，４０．５ｍｍｏｌ）を、４−フルオロ−３−オキソブタン酸エチル（５．０ｇ，３３．７５ｍｍｏｌ）に室温で加え（発熱反応）、その混合物を、一晩撹拌し、濃縮し、トルエンと共蒸発させた。ＥｔＯＨ（９９．５％，１０ｍＬ）を加えて、赤色溶液を生じた。新たに調製された１Ｍナトリウムエトキシド溶液（３４．５ｍＬ，２．３５ｇ，３４．５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（９９．５％，３０ｍＬ）中の２−シアノアセトアミド（３．１２ｇ，３７．１３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、室温で３５分間撹拌後、上による赤色溶液を滴下し、そして撹拌を一晩続けた。ＡｃＯＨ（６ｍＬ）を注意深く加え（発熱反応）、形成された沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。乾燥は、５−シアノ−２−（フルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルをベージュ色固体として生じた。収量：４．４２ｇ（５６％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.12 (2H, q, J = 6.9 Hz), 5.42 (2H, d, J = 47.5 Hz), 7.96 (1H, s)。
ＭＳｍ／Ｚ：２２５（Ｍ＋１）。
（ｂ）６−クロロ−５−シアノ−２−（フルオロメチル）ニコチン酸エチル
塩化オキサリル（５．４９ｍＬ，６４．９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ，６．５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の５−シアノ−２−（フルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル（３．０ｇ，１２．９８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、その混合物を加熱して６時間還流させた。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、ＥｔＯＡｃ／水中に溶解させた。相を分離し、有機相を、BrineおよびＮａＨＣＯ３（水性）で洗浄した。水性相をＥｔＯＡｃ（２回）で抽出し、合わせた有機相を濃縮して、６−クロロ−５−シアノ−２−（フルオロメチル）ニコチン酸エチルをベージュ色固体として得て、それを、更に精製することなく用いた。収量：２．９２ｇ（９０％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.88 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 8.89 (s, 1H)
ＭＳｍ／Ｚ：２４３（Ｍ＋１）。
（ｃ）６−（４−｛［（ベンジルスルホニル）アミノ］カルボニル｝ピペリジン−１−イル）−５−シアノ−２−（フルオロメチル）ニコチン酸エチル
ＴＥＡ（３２６ｍｇ，３．２３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（１．５ｍＬ）および９５％ＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）中の６−クロロ−５−シアノ−２−（フルオロメチル）ニコチン酸エチル（２００ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）およびＮ−（ベンジルスルホニル）ピペリジン−４−カルボキサミド（２５１ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その混合物を、シングルノードマイクロ波オーブン中において１２０℃で２０分間加熱した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、ＤＣＭ中に入れ、１％ＫＨＳＯ４（２回）で洗浄した。合わせた水性相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相を、相分離器を介して濾過し、濃縮した。ＨＰＬＣ（Kromasil Ｃ８、１０μｍ、溶離剤：４０％ＣＨ３ＣＮ〜１００％ＣＨ３ＣＮ／（０．１％ＨＣＯＯＨ（水性））の勾配）による精製は、６−（４−｛［（ベンジルスルホニル）アミノ］カルボニル｝ピペリジン−１−イル）−５−シアノ−２−（フルオロメチル）ニコチン酸エチルをベージュ色固体として生じた。収量：２５７ｍｇ（６５％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.71 - 1.56 (2H, m), 1.89 - 1.79 (2H, m), 2.65 - 2.54 (1H, m), 3.24 - 3.12 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.64 - 4.53 (2H, m), 4.68 (2H, s), 5.63 (1H, s), 5.75 (1H, s), 7.33 - 7.23 (2H, m), 7.44 - 7.34 (3H, m), 8.40 (1H, s), 11.60 (1H, s)。
ＭＳｍ／Ｚ：４８９（Ｍ＋１）。
実施例７
６−（３−｛［（ベンジルスルホニル）アミノ］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）−５−シアノ−２−（フルオロメチル）ニコチン酸エチル
ＴＥＡ（３２６ｍｇ，３．２３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（１．５ｍＬ）および９５％ＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）中の６−クロロ−５−シアノ−２−（フルオロメチル）ニコチン酸エチル（２００ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）およびＮ−（ベンジルスルホニル）アゼチジン−３−カルボキサミド（２２５ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その混合物を、シングルノードマイクロ波オーブン中において１２０℃で２０分間加熱した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、ＤＣＭ中に入れ、１％ＫＨＳＯ４で洗浄した。合わせた水性相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相を、相分離器を介して濾過し、濃縮した。ＨＰＬＣ（Kromasil Ｃ８、１０μｍ、溶離剤：４０％ＣＨ３ＣＮ〜１００％ＣＨ３ＣＮ／（０．１％ＨＣＯＯＨ（水性））の勾配）による精製は、６−（３−｛［（ベンジルスルホニル）アミノ］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）−５−シアノ−２−（フルオロメチル）ニコチン酸エチルをベージュ色固体として生じた。収量：２２１ｍｇ（５９％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.62 - 3.51 (1H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.39 - 4.29 (2H, m), 4.51 - 4.39 (2H, m), 4.74 (2H, s), 5.61 (1H, s), 5.73 (1H, s), 7.42 - 7.29 (5H, m), 8.38 (1H, s), 11.81 (1H, s)。
ＭＳｍ／Ｚ：４６１（Ｍ＋１）。
実施例８
５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−｛４−［（｛［（４−メチルシクロヘキシル）メチル］スルホニル｝アミノ）カルボニル］ピペリジン−１−イル｝ニコチン酸エチル
（ａ）１−［３−シアノ−６−（ジフルオロメチル）−５−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸
ＴＥＡ（４２３ｍｇ，４．１８ｍｍｏｌ）を、水／ＥｔＯＨ（４．５ｍＬ）中の６−クロロ−５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチル（２９０ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）およびピペリジン−４−カルボン酸（１４８ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その混合物を、シングルノードマイクロ波オーブン中において１２０℃で１０分間加熱した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、ＤＣＭ中に入れ、１％ＫＨＳＯ４で洗浄した。合わせた水性相をＤＣＭ（２回）で抽出し、合わせた有機相を、相分離器を介して濾過し、濃縮して、１−［３−シアノ−６−（ジフルオロメチル）−５−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸を白色固体として得て、それを、更に精製することなく用いた。収量：３５６ｍｇ（９４％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.84-1.97 (2H, m), 2.08-2.17 (2H, m), 2.69-2.79 (1H, m), 3.37-3.47 (2H, m), 4.37 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.61-4.70 (2H, m), 7.39 (1H, t, CHF2), 8.43 (1H, s)。
ＭＳｍ／ｚ：３５４（Ｍ＋１）。
（ｂ）５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−｛４−［（｛［（４−メチルシクロヘキシル）メチル］スルホニル｝アミノ）カルボニル］ピペリジン−１−イル｝ニコチン酸エチル
ＤＩＰＥＡ（６４ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１−［３−シアノ−６−（ジフルオロメチル）−５−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸（３５．３ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（３８．５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、その混合物を室温で３０分間撹拌後、ＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解した１−（４−メチルシクロヘキシル）メタンスルホンアミド（２３ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応を一晩撹拌させた。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が残っていることを示したので、追加のＴＢＴＵ（１９ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２６ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を混合物に加え、撹拌を更に２時間続けた。反応混合物を、１％ＫＨＳＯ４で洗浄し、水性相をＤＣＭ（１ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を、相分離器を介して通過させ、真空遠心分離機で蒸発させた。得られた粗生成物を、ＨＰＬＣ（Kromasil Ｃ８、１０μｍ、２０％〜１００％ＣＨ３ＣＮ／０．２％ＡｃＯＨ（水性）の勾配を用いる）によって精製して、５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−｛４−［（｛［（４−メチルシクロヘキシル）メチル］スルホニル｝アミノ）カルボニル］ピペリジン−１−イル｝ニコチン酸エチルを白色固体として得た。収量：２２ｍｇ（４０％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (1H, s), 8.42 (1H, s), 7.36 (1H, t, J = 54.3 Hz), 4.75 (2H, m), 4.35 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.46 (1H, m), 3.38 - 3.22 (3H, m), 2.59 (1H, m), 2.30 - 2.18 (1H, m), 2.10 - 1.97 (2H, m), 1.96 - 1.79 (3H, m), 1.75 - 1.47 (6H, m), 1.37 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.22 - 1.04 (2H, m), 0.92 - 0.83 (3H, m)。
ＭＳｍ／ｚ：５２７（Ｍ＋１）。
実施例９
５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−［３−（｛［（２−フルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］ニコチン酸エチル
（ａ）１−［３−シアノ−６−（ジフルオロメチル）−５−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸
ＴＥＡ（４２３ｍｇ，４．１８ｍｍｏｌ）を、９５％ＥｔＯＨ（４．５ｍＬ）中の６−クロロ−５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチル（２９０ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）およびアゼチジン−３−カルボン酸（１１６ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その混合物を、シングルノードマイクロ波オーブン中において１２０℃で１０分間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を、ＤＣＭ中に入れ、１％ＫＨＳＯ４で洗浄した。合わせた水性相をＤＣＭ（２回）で抽出し、合わせた有機相を、相分離を介して濾過し、濃縮して、１−［３−シアノ−６−（ジフルオロメチル）−５−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸を白色固体として得て、それを、更に精製することなく用いた。収量：３５９ｍｇ（１０１％）。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.39 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.62-3.72 (1H, m), 4.36 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.63-4.75 (4H, m), 7.34 (1H, t, J = 54.2 Hz, CHF2), 8.36 (1H, s)。
ＭＳｍ／ｚ：３２６（Ｍ＋１）。
（ｂ）５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−［３−（｛［（２−フルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］ニコチン酸エチル
ＤＩＰＥＡ（６４ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１−［３−シアノ−６−（ジフルオロメチル）−５−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸（３２．５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（３８．５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、その混合物を室温で３０分間撹拌後、ＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解した１−（２−フルオロフェニル）メタンスルホンアミド（２３ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応を一晩撹拌させた。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が残っていることを示したので、追加のＴＢＴＵ（１９ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２６ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を混合物に加え、撹拌を更に２時間続けた。反応混合物を、１％ＫＨＳＯ４で洗浄し、水性相をＤＣＭ（１ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を、相分離器を介して通過させ、真空遠心分離機で蒸発させた。得られた粗生成物を、ＨＰＬＣ（Kromasil Ｃ８、１０μｍ、２０％〜１００％ＣＨ３ＣＮ／０．２％ＡｃＯＨ（水性）の勾配を用いる）によって精製して、５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−［３−（｛［（２−フルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］ニコチン酸エチルを白色固体として得た。収量：４２ｍｇ（８３％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.38 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.50 - 3.40 (1H, m), 4.35 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.67 - 4.51 (4H, m), 4.72 (2H, s), 7.22 - 7.08 (2H, m), 7.46 - 7.34 (2H, m), 7.44 (1H, t, CHF2), 8.35 (1H, s)。
ＭＳｍ／ｚ：４９７（Ｍ＋１）。
実施例１０
５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−［４−（｛［（２−フルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、１−［３−シアノ−６−（ジフルオロメチル）−５−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸および１−（２−フルオロフェニル）メタンスルホンアミドから製造して、５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−［４−（｛［（２−フルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］ニコチン酸エチルを得た。収量：４１ｍｇ（７８％）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.60 - 1.68 (2H, m), 1.85 - 1.90 (2H, m), 2.57 - 2.64 (1H, m), 3.17 - 3.24 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.53 - 4.58 (2H, m), 4.72 (2H, s), 7.20 - 7.26 (2H, m), 7.35 - 7.45 (2H, m), 7.37 (1H, t, J = 54.1 Hz), 8.47 (1H, s)。
ＭＳｍ／ｚ：５２５（Ｍ＋１）。
実施例１１
５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−［４−（｛［（３−フルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、１−［３−シアノ−６−（ジフルオロメチル）−５−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸および１−（３−フルオロフェニル）メタンスルホンアミドから製造して、５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−［４−（｛［（３−フルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］ニコチン酸エチルを得た。収量：２１ｍｇ（４０％）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (1H, s), 7.35 (1H, t, J = 53.5 Hz), 7.38 - 7.43 (1H, m), 7.16 - 7.22 (1H, m), 7.05 - 7.11 (2H, m), 4.69 (2H, s), 4.48 - 4.55 (2H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.14 - 3.21 (2H, m), 2.53 - 2.58 (1H, m), 1.78 - 1.84 (2H, m), 1.56 - 1.65 (2H, m), 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz)
ＭＳｍ／ｚ：５２５（Ｍ＋１）。
実施例１２
５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−［４−（｛［（４−フルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、１−［３−シアノ−６−（ジフルオロメチル）−５−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸および１−（４−フルオロフェニル）メタンスルホンアミドから製造して、５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−［４−（｛［（４−フルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］ニコチン酸エチルを得た。収量：１９ｍｇ（３６％）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.58 - 1.67 (2H, m), 1.81 - 1.87 (2H, m), 3.15 - 3.22 (2H, m), 4.26 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.51 - 4.58 (2H, m), 4.66 (2H, s), 7.19 - 7.23 (2H, m), 7.28 - 7.32 (2H, m), 7.37 (1H, t, J = 54.1 Hz), 8.47 (1H, s)
注記！ １個のＨが、ＤＭＳＯシグナル中に隠れている。
ＭＳｍ／ｚ：５２５（Ｍ＋１）。
実施例１３
６−［４−（｛［（２−クロロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、１−［３−シアノ−６−（ジフルオロメチル）−５−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸および１−（２−クロロフェニル）メタンスルホンアミドから製造して、６−［４−（｛［（２−クロロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチルを得た。収量：３６ｍｇ（６７％）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.60 - 1.69 (2H, m), 1.86 - 1.92 (2H, m), 3.18 - 3.24 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.51 - 4.59 (2H, m), 4.81 (2H, s), 7.26 - 7.53 (5H, m), 8.47 (1H, s)。注記！ １個のＨが、ＤＭＳＯシグナル中に隠れている。
ＭＳｍ／ｚ：５４１（Ｍ＋１）。
実施例１４
６−［４−（｛［（３−クロロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、１−［３−シアノ−６−（ジフルオロメチル）−５−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸および１−（３−クロロフェニル）メタンスルホンアミドから製造して、６−［４−（｛［（３−クロロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチルを得た。収量：４２ｍｇ（７８％）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.57 - 1.65 (2H, m), 1.78 - 1.84 (2H, m), 2.53 - 2.59 (1H, m), 3.14 - 3.21 (2H, m), 4.24 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.49 - 4.56 (2H, m), 4.68 (2H, s), 7.18 - 7.46 (5H, m), 8.46 (1H, s)
ＭＳｍ／ｚ：５４１（Ｍ＋１）。
実施例１５
６−［４−（｛［（４−クロロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、１−［３−シアノ−６−（ジフルオロメチル）−５−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸および１−（４−クロロフェニル）メタンスルホンアミドから製造して、６−［４−（｛［（４−クロロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチルを得た。収量：３３ｍｇ（６１％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.58 - 1.72 (2H, m), 1.82 - 1.92 (2H, m), 2.56 - 2.68 (1H, m), 3.16 - 3.26 (2H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.52 - 4.61 (2H, m), 4.70 (2H, s), 7.28 - 7.35 (2H, m), 7.39 (1H, t, J = 54.1 Hz), 7.44 - 7.51 (2H, m), 8.50 (1H, s), 11.64 (1H, s)。
ＭＳｍ／ｚ：５４１（Ｍ＋１）。
実施例１６
５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−［４−（｛［（３−メチルベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、１−［３−シアノ−６−（ジフルオロメチル）−５−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸および１−（３−メチルフェニル）メタンスルホンアミドから製造して、５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−［４−（｛［（３−メチルベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］ニコチン酸エチルを得た。収量：１７ｍｇ（３２％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.31 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.59 - 1.73 (2H, m), 1.79 - 1.89 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.54 - 2.64 (1H, m), 3.16 - 3.26 (2H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.53 - 4.61 (2H, m), 4.63 (2H, s), 7.04 - 7.10 (2H, m), 7.16 - 7.22 (1H, m), 7.24 - 7.31 (1H, m), 7.39 (1H, t, J = 53.9 Hz), 8.49 (1H, s), 11.59 (1H, s)
ＭＳｍ／ｚ：５２１（Ｍ＋１）。
実施例１７
５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−［４−（｛［（４−メチルベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、１−［３−シアノ−６−（ジフルオロメチル）−５−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸および１−（４−メチルフェニル）メタンスルホンアミドから製造して、５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−［４−（｛［（４−メチルベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］ニコチン酸エチルを得た。収量：１９ｍｇ（３６％）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.57 - 1.65 (2H, m), 1.79 - 1.85 (2H, m), 2.26 (3H, s), 3.14 - 3.21 (2H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.50 - 4.56 (2H, m), 4.58 (2H, s), 7.10 - 7.18 (4H, m), 7.36 (1H, t, J = 53.4 Hz), 8.46 (1H, s)。注記！ １個のＨが、ＤＭＳＯシグナル中に隠れている。
ＭＳｍ／ｚ：５２１（Ｍ＋１）。
実施例１８
５−シアノ−６−［４−（｛［（２，４−ジクロロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、１−［３−シアノ−６−（ジフルオロメチル）−５−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸および１−（２，４−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミドから製造して、５−シアノ−６−［４−（｛［（２，４−ジクロロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチルを得た。収量：２７ｍｇ（４７％）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.59 - 1.68 (2H, m), 1.87 - 1.93 (2H, m), 2.54 - 2.60 (1H, m), 3.18 - 3.24 (2H, m), 4.26 (2H, q, J = 6.8 Hz), 4.52 - 4.58 (2H, m), 4.81 (2H, s), 7.26 - 7.52 (3H, m), 7.69 (1H, s), 8.47 (1H, s)
ＭＳｍ／ｚ：５７５（Ｍ＋１）。
実施例１９
５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−［３−（｛［（３−フルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、１−［３−シアノ−６−（ジフルオロメチル）−５−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸および１−（３−フルオロフェニル）メタンスルホンアミドから製造して、５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−［３−（｛［（３−フルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］ニコチン酸エチルを得た。収量：４７ｍｇ（９５％）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.51 - 3.59 (1H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.26 - 4.51 (4H, m), 4.75 (2H, s), 7.12 - 7.22 (3H, m), 7.35 - 7.42 (1H, m), 7.37 (1H, t, J = 53.2 Hz), 8.44 (1H, s)
ＭＳｍ／ｚ：４９７（Ｍ＋１）。
実施例２０
５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−［３−（｛［（４−フルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、１−［３−シアノ−６−（ジフルオロメチル）−５−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸および１−（４−フルオロフェニル）メタンスルホンアミドから製造して、５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−［３−（｛［（４−フルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］ニコチン酸エチルを得た。収量：４１ｍｇ（８３％）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.49 - 3.57 (1H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.26 - 4.50 (4H, m), 4.69 (2H, s), 7.12 - 7.19 (2H, m), 7.32 - 7.37 (2H, m), 7.36 (1H, t, J = 54.2 Hz), 8.43 (1H, s)
ＭＳｍ／ｚ：４９７（Ｍ＋１）。
実施例２１
６−［３−（｛［（２−クロロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、１−［３−シアノ−６−（ジフルオロメチル）−５−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸および１−（２−クロロフェニル）メタンスルホンアミドから製造して、６−［３−（｛［（２−クロロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチルを得た。収量：４２ｍｇ（８２％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.58 - 3.68 (1H, m), 4.27 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.36 - 4.57 (4H, m), 4.90 (2H, s), 7.35 - 7.46 (2H, m), 7.40 (1H, t, J = 54.2 Hz), 7.47 - 7.56 (2H, m), 8.47 (1H, s), 12.03 (1H, s)
ＭＳｍ／ｚ：５１３（Ｍ＋１）。
実施例２２
６−［３−（｛［（３−クロロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、１−［３−シアノ−６−（ジフルオロメチル）−５−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸および１−（３−クロロフェニル）メタンスルホンアミドから製造して、６−［３−（｛［（３−クロロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチルを得た。収量：４６ｍｇ（９０％）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.51 - 3.59 (1H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.25 - 4.54 (4H, m), 4.76 (2H, s), 7.26 - 7.30 (1H, m), 7.35 - 7.47 (4H, m), 8.44 (1H, s)。
ＭＳｍ／ｚ：５１３（Ｍ＋１）。
実施例２３
６−［３−（｛［（４−クロロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、１−［３−シアノ−６−（ジフルオロメチル）−５−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸および１−（４−クロロフェニル）メタンスルホンアミドから製造して、６−［３−（｛［（４−クロロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチルを得た。収量：４５ｍｇ（８８％）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.50 - 3.57 (1H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.27 - 4.50 (4H, m), 4.70 (2H, s), 7.30 - 7.34 (2H, m), 7.36 (1H, t, J = 53.8 Hz), 7.38 - 7.43 (2H, m), 8.43 (1H, s)。
ＭＳｍ／ｚ：５１３（Ｍ＋１）。
実施例２４
５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−［３−（｛［（３−メチルベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、１−［３−シアノ−６−（ジフルオロメチル）−５−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸および１−（３−メチルフェニル）メタンスルホンアミドから製造して、５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−［３−（｛［（３−メチルベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］ニコチン酸エチルを得た。収量：３６ｍｇ（７３％）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.22 (3H, s), 3.48 - 3.56 (1H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.24 - 4.49 (4H, m), 4.64 (2H, s), 7.06 - 7.10 (2H, m), 7.12 - 7.16 (1H, m), 7.19 - 7.23 (1H, m), 7.36 (1H, t, J = 54.9 Hz), 8.43 (1H, s)
ＭＳｍ／ｚ：４９３（Ｍ＋１）。
実施例２５
５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−［３−（｛［（４−メチルベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、１−［３−シアノ−６−（ジフルオロメチル）−５−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸および１−（４−メチルフェニル）メタンスルホンアミドから製造して、５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−［３−（｛［（４−メチルベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］ニコチン酸エチルを得た。収量：３１ｍｇ（６３％）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.24 (3H, s), 3.47 - 3.55 (1H, m), 4.23 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.26 - 4.49 (4H, m), 4.63 (2H, s), 7.11 - 7.19 (4H, m), 7.36 (1H, t, J = 53.8 Hz), 8.43 (1H, s)
ＭＳｍ／ｚ：４９３（Ｍ＋１）。
実施例２６
５−シアノ−６−［３−（｛［（２，４−ジクロロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、１−［３−シアノ−６−（ジフルオロメチル）−５−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸および１−（２，４−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミドから製造して、５−シアノ−６−［３−（｛［（２，４−ジクロロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチルを得た。収量：７ｍｇ（１２％）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.44 - 3.55 (1H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.29 - 4.52 (4H, m), 4.67 - 4.83 (2H, m), 7.35 (1H, t, J = 54.3 Hz), 7.38 - 7.50 (2H, m), 7.57 - 7.64 (1H, m), 8.42 (1H, s)
ＭＳｍ／ｚ：５４７（Ｍ＋１）。
実施例２７
５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−｛３−［（｛［（４−メチルシクロヘキシル）メチル］スルホニル｝アミノ）カルボニル］アゼチジン−１−イル｝ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、１−［３−シアノ−６−（ジフルオロメチル）−５−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸および１−（４−メチルシクロヘキシル）メタンスルホンアミドから製造して、５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−｛３−［（｛［（４−メチルシクロヘキシル）メチル］スルホニル｝アミノ）カルボニル］アゼチジン−１−イル｝ニコチン酸エチルを得た。収量：２７ｍｇ（５５％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ0.80 - 0.95 (3H, m), 1.01 - 1.20 (2H, m), 1.30 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.40 - 1.58 (5H, m), 1.60 - 1.88 (2H, m), 2.04 - 2.15 (1H, m), 3.40 - 3.45 (2H, m), 3.59 - 3.69 (1H, m), 4.26 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.33 - 4.58 (4H, m), 7.38 (1H, t, J = 54.3 Hz), 8.46 (1H, s), 11.93 (1H, s)
ＭＳｍ／ｚ：４９９（Ｍ＋１）。
実施例２８
５−シアノ−６−［３−（｛［（３−シアノフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、１−［３−シアノ−６−（ジフルオロメチル）−５−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸および３−シアノベンゼンスルホンアミドから製造して、５−シアノ−６−［３−（｛［（３−シアノフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチルを得た。収量：４７ｍｇ（６４％）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.51 - 3.59 (1H, m), 4.15 - 4.30 (4H, m), 4.32 - 4.46 (2H, m), 7.32 (1H, t, J = 53.6 Hz), 7.76 - 7.81 (1H, m), 8.09 - 8.29 (3H, m), 8.38 (1H, s)。
ＭＳｍ／ｚ：４９０（Ｍ＋１）。
実施例２９
５−シアノ−６−［３−（｛［（４−シアノフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、１−［３−シアノ−６−（ジフルオロメチル）−５−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸および４−シアノベンゼンスルホンアミドから製造して、５−シアノ−６−［３−（｛［（４−シアノフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチルを得た。収量：４２ｍｇ（５７％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 (3H, t, J = 8.0 Hz), 3.54 - 3.65 (1H, m), 4.18 - 4.33 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.34 - 4.63 (2H, m), 7.36 (1H, t, J = 53.1 Hz), 7.75 - 7.89 (1H, m), 8.03 - 8.12 (3H, m), 8.42 (1H, s)
ＭＳｍ／ｚ：４９０（Ｍ＋１）。
実施例３０
５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−｛３−［（｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）カルボニル］アゼチジン−１−イル｝ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、１−［３−シアノ−６−（ジフルオロメチル）−５−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸および４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミドから製造して、５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−｛３−［（｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）カルボニル］アゼチジン−１−イル｝ニコチン酸エチルを得た。収量：３７ｍｇ（４５％）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.51 - 3.58 (1H, m), 4.15 - 4.26 (2H, m), 4.21 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.33 - 4.46 (2H, m), 7.32 (1H, t, J = 54.1 Hz), 7.53 - 7.59 (2H, m), 7.99 - 8.05 (2H, m), 8.39 (1H, s)
ＭＳｍ／ｚ：５４９（Ｍ＋１）。
実施例３１
５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−｛３−［（｛［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）カルボニル］アゼチジン−１−イル｝ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、１−［３−シアノ−６−（ジフルオロメチル）−５−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸および２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミドから製造して、５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−｛３−［（｛［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）カルボニル］アゼチジン−１−イル｝ニコチン酸エチルを得た。収量：４４ｍｇ（５３％）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ1.25 (3H, t, J = 6.8 Hz), 3.50 - 3.61 (1H, m), 4.14 - 4.27 (2H, m), 4.21 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.30 - 4.51 (2H, m), 7.32 (1H, t, J = 54.0 Hz), 7.48 - 7.60 (2H, m), 7.71 - 7.83 (1H, m), 8.01 - 8.08 (1H, m), 8.39 (1H, s)。
ＭＳｍ／ｚ：５４９（Ｍ＋１）。
実施例３２
５−シアノ−６−［３−（｛［（２−シアノベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、１−［３−シアノ−６−（ジフルオロメチル）−５−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸および１−（２−シアノフェニル）メタンスルホンアミドから製造して、５−シアノ−６−［３−（｛［（２−シアノベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチルを得た。収量：５２ｍｇ（６９％）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.57 - 3.65 (1H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.31 - 4.56 (4H, m), 4.89 (2H, s), 7.37 (1H, t, J = 54.2 Hz), 7.54 - 7.63 (2H, m), 7.70 - 7.75 (1H, m), 7.84 - 7.89 (1H, m), 8.44 (1H, s)。
ＭＳｍ／ｚ：５０４（Ｍ＋１）。
実施例３３
５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−（３−｛［（２−ナフチルスルホニル）アミノ］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、１−［３−シアノ−６−（ジフルオロメチル）−５−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸およびナフタレン−２−スルホンアミドから製造して、５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−（３−｛［（２−ナフチルスルホニル）アミノ］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）ニコチン酸エチルを得た。収量：４８ｍｇ（６２％）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.51 - 3.59 (1H, m), 4.13 - 4.25 (2H, m), 4.20 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.33 - 4.45 (2H, m), 7.30 (1H, t, J = 54.4 Hz), 7.62 - 7.71 (2H, m), 7.84 - 7.88 (1H, m), 7.99 - 8.03 (1H, m), 8.07 - 8.13 (1H, m), 8.15 - 8.20 (1H, m), 8.36 (1H, s), 8.54 - 8.59 (1H, m)。
ＭＳｍ／ｚ：５１５（Ｍ＋１）。
実施例３４
６−（３−｛［（ブチルスルホニル）アミノ］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）−５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、１−［３−シアノ−６−（ジフルオロメチル）−５−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸およびブタン−１−スルホンアミドから製造して、６−（３−｛［（ブチルスルホニル）アミノ］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）−５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチルを得た。収量：４４ｍｇ（６５％）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 0.85 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.36 (2H, 六重線, J = 7.2 Hz), 1.62 (2H, 五重線, J = 7.7 Hz), 3.36 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.58 - 3.66 (1H, m), 4.23 (2H, q, J = 6.6 Hz), 4.29 - 4.56 (4H, m), 7.36 (1H, t, J = 54.8 Hz), 8.43 (1H, s)。
ＭＳｍ／ｚ：４４５（Ｍ＋１）。
実施例３５
５−シアノ−６−［４−（｛［（３−シアノフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、１−［３−シアノ−６−（ジフルオロメチル）−５−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸および３−シアノベンゼンスルホンアミドから製造して、５−シアノ−６−［４−（｛［（３−シアノフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチルを得た。収量：９ｍｇ（１２％）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.43 - 1.51 (2H, m), 1.79 - 1.85 (2H, m), 3.15 - 3.22 (2H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.43 - 4.49 (2H, m), 7.34 (1H, t, J = 54.2 Hz), 7.71 - 7.76 (1H, m), 8.02 - 8.08 (1H, m), 8.09 - 8.13 (1H, m), 8.17 - 8.21 (1H, m), 8.43 (1H, s)。注記！ １個のＨシグナルが、ＤＭＳＯシグナルとオーバーラップしている。
ＭＳｍ／ｚ：５１８（Ｍ＋１）。
実施例３６
５−シアノ−６−［４−（｛［（４−シアノフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、１−［３−シアノ−６−（ジフルオロメチル）−５−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸および４−シアノベンゼンスルホンアミドから製造して、５−シアノ−６−［４−（｛［（４−シアノフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチルを得た。収量：９ｍｇ（１２％）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ1.25 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.41 - 1.49 (2H, m), 1.78 - 1.83 (2H, m), 3.15 - 3.21 (2H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.41 - 4.46 (2H, m), 7.32 (1H, t, J = 53.8 Hz), 7.92 - 8.01 (4H, m), 8.41 (1H, s)。注記！ １個のＨシグナルが、ＤＭＳＯシグナルとオーバーラップしている。
ＭＳｍ／ｚ：５１８（Ｍ＋１）。
実施例３７
５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−｛４−［（｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）カルボニル］ピペリジン−１−イル｝ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、１−［３−シアノ−６−（ジフルオロメチル）−５−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸および４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミドから製造して、５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−｛４−［（｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）カルボニル］ピペリジン−１−イル｝ニコチン酸エチルを得た。収量：１７ｍｇ（１９％）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ1.25 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.41 - 1.50 (2H, m), 1.79 - 1.84 (2H, m), 3.14 - 3.20 (2H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.42 - 4.48 (2H, m), 7.32 (1H, t, J = 54.6 Hz), 7.52 - 7.56 (2H, m), 7.95 - 8.00 (2H, m), 8.42 (1H, s)。注記！ １個のＨシグナルが、ＤＭＳＯシグナルとオーバーラップしている。
ＭＳｍ／ｚ：５７７（Ｍ＋１）。
実施例３８
５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−｛４−［（｛［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）カルボニル］ピペリジン−１−イル｝ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、１−［３−シアノ−６−（ジフルオロメチル）−５−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸および２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミドから製造して、５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−｛４−［（｛［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）カルボニル］ピペリジン−１−イル｝ニコチン酸エチルを得た。収量：５０ｍｇ（５８％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.29 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.43 - 1.56 (2H, m), 1.81 - 1.90 (2H, m), 2.61 - 2.71 (1H, m), 3.16 - 3.28 (2H, m), 4.26 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.46 - 4.54 (2H, m), 7.36 (1H, t, J = 53.1 Hz), 7.53 - 7.61 (2H, m), 7.77 - 7.84 (1H, m), 8.00 - 8.06 (1H, m), 8.46 (1H, s)。
ＭＳｍ／ｚ：５７７（Ｍ＋１）。
実施例３９
５−シアノ−６−［４−（｛［（２−シアノベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、１−［３−シアノ−６−（ジフルオロメチル）−５−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸および２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミドから製造して、５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−｛４−［（｛［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）カルボニル］ピペリジン−１−イル｝ニコチン酸エチルを得た。収量：１４ｍｇ（１７％）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ1.28 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.60 - 1.68 (2H, m), 1.87 - 1.93 (2H, m), 3.19 - 3.24 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 6.8 Hz), 4.51 - 4.57 (2H, m), 4.81 (2H, s), 7.36 (1H, t, J = 53.6 Hz), 7.49 - 7.52 (1H, m), 7.53 - 7.59 (1H, m), 7.70 - 7.75 (1H, m), 7.85 - 7.89 (1H, m), 8.47 (1H, s)。注記！ １個のＨシグナルが、ＤＭＳＯシグナルとオーバーラップしている。
ＭＳｍ／ｚ：５３２（Ｍ＋１）。
実施例４０
５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−（４−｛［（２−ナフチルスルホニル）アミノ］カルボニル｝ピペリジン−１−イル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、１−［３−シアノ−６−（ジフルオロメチル）−５−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸およびナフタレン−２−スルホンアミドから製造して、５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−（４−｛［（２−ナフチルスルホニル）アミノ］カルボニル｝ピペリジン−１−イル）ニコチン酸エチルを得た。収量：３１ｍｇ（３８％）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.39 - 1.47 (2H, m), 1.78 - 1.83 (2H, m), 3.12 - 3.19 (2H, m), 4.22 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.42 - 4.47 (2H, m), 7.31 (1H, t, J = 53.5 Hz), 7.61 - 7.71 (2H, m), 7.79 - 7.84 (1H, m), 7.98 - 8.02 (1H, m), 8.07 - 8.10 (1H, m), 8.14 - 8.18 (1H, m), 8.40 (1H, s), 8.50 - 8.56 (1H, m)。注記！ １個のＨシグナルが、ＤＭＳＯシグナルとオーバーラップしている。
ＭＳｍ／ｚ：５４３（Ｍ＋１）。
実施例４１
６−（４−｛［（ブチルスルホニル）アミノ］カルボニル｝ピペリジン−１−イル）−５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、１−［３−シアノ−６−（ジフルオロメチル）−５−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸およびブタン−１−スルホンアミドから製造して、６−（４−｛［（ブチルスルホニル）アミノ］カルボニル｝ピペリジン−１−イル）−５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチルを得た。収量：３６ｍｇ（５１％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.86 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.30 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.33 - 1.43 (2H, m), 1.56 - 1.70 (4H, m), 1.90 - 1.98 (2H, m), 2.64 - 2.74 (1H, m), 3.20 - 3.29 (2H, m), 3.32 - 3.38 (2H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.53 - 4.62 (2H, m), 7.38 (1H, t, J = 53.8 Hz), 8.49 (1H, s), 11.71 (1H, s)。
ＭＳｍ／ｚ：４７３（Ｍ＋１）。
実施例４２
６−（３−｛２−［（ベンジルスルホニル）アミノ］−２−オキソエチル｝ピロリジン−１−イル）−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
（ａ）｛１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝酢酸
ＴＥＡ（６０６ｍｇ，５．９９ｍｍｏｌ）を、水／ＥｔＯＨ（４．５ｍＬ）中の６−クロロ−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル（３４１ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）およびピロリジン−３−イル酢酸（２０９ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その混合物を、シングルノードマイクロ波オーブン中において１２０℃で２０分間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を、ＤＣＭ中に入れ、１％ＫＨＳＯ４で洗浄した。合わせた水性相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相を、相分離器を介して濾過し、濃縮した。ＨＰＬＣ（Kromasil Ｃ８、１０μｍ、溶離剤：５％ＣＨ３ＣＮ〜１００％ＣＨ３ＣＮ／（０．２％ＡｃＯＨ（水性））の勾配）による精製は、｛１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝酢酸を白色固体として生じた。収量：２１９ｍｇ（４９％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.35 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.85 - 1.68 (1H, m), 2.38 - 2.23 (1H, m), 2.64 - 2.47 (2H, m), 2.81 - 2.66 (1H, m), 3.57 - 3.40 (1H, m), 3.91 - 3.77 (1H, m), 4.08 - 3.97 (1H, m), 4.21 - 4.10 (1H, m), 4.33 (2H, q, J = 7.3 Hz), 8.31 (1H, s)。
ＭＳｍ／ｚ：３７１（Ｍ＋１）。
（ｂ）６−（３−｛２−［（ベンジルスルホニル）アミノ］−２−オキソエチル｝ピロリジン−１−イル）−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ｂにしたがって、｛１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝酢酸および１−フェニルメタンスルホンアミドから製造して、６−（３−｛２−［（ベンジルスルホニル）アミノ］−２−オキソエチル｝ピロリジン−１−イル）−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルを得た。収量：８８ｍｇ（８４％）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.59-1.68 (1H, m), 2.09-2.17 (1H, m), 2.40-2.44 (2H, m), 3.64-3.77 (1H, m), 3.81-3.91 (1H, m), 3.94-4.06 (1H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.68 (2H, s), 7.24-7.39 (5H, m), 8.45 (1H, s)。注記！ ＤＭＳＯピークに隠れた１個のＨおよびＨ２Ｏピークに隠れた１個のＨ
ＭＳｍ／ｚ：５２５（Ｍ＋１）。
実施例４３
５−シアノ−６−［３−（２−オキソ−２−｛［（２−フェニルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）ピロリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ｂにしたがって、｛１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝酢酸および２−フェニルエタンスルホンアミドから製造して、５−シアノ−６−［３−（２−オキソ−２−｛［（２−フェニルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）ピロリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルを得た。収量：７３ｍｇ（６８％）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d 1.25 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.58 - 1.66 (1H, m), 2.05 - 2.13 (1H, m), 2.37 - 2.40 (2H, m), 2.92 - 2.98 (2H, m), 3.62 - 3.67 (2H, m), 3.67 - 3.75 (1H, m), 3.80 - 3.99 (2H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.15 - 7.31 (5H, m), 8.43 (1H, s)。注記！ ＤＭＳＯピークに隠れた１個のＨおよびＨ２Ｏピークに隠れた１個のＨ
ＭＳｍ／ｚ：５３７（Ｍ−１）。
実施例４４
６−［３−（２−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソエチル）ピロリジン−１−イル］−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ｂにしたがって、｛１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロリジン−３−イル｝酢酸および５−クロロチオフェン−２−スルホンアミドから製造して、６−［３−（２−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソエチル）ピロリジン−１−イル］−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルを得た。収量：８６ｍｇ（７８％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 1.29 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.60 - 1.69 (1H, m), 2.06 - 2.14 (1H, m), 2.44 - 2.48 (1H, m), 2.55 - 2.60 (1H, m), 3.33 - 3.39 (1H, m), 3.68 - 3.76 (1H, m), 3.84 - 3.96 (2H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.22 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.63 (1H, d, J = 4.2 Hz), 8.41 (1H, s)。
ＭＳｍ／ｚ：５４９（Ｍ−１）。
実施例４５
５−シアノ−６−［３−（｛［（４−フルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
（ａ）１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸
ＴＥＡ（０．９０８ｇ，８．９７ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の６−クロロ−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル（１．０ｇ，３．５９ｍｍｏｌ）およびアゼチジン−３−カルボン酸（０．３９９ｇ，３．９５ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、その混合物を、シングルノードマイクロ波オーブン中において２０分間加熱した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、ｉＰｒＯＡｃ（１０ｍＬ）／水とＮａ２ＣＯ３とに分配した。水性相を分離し、そして濃ＨＣｌの添加によって酸性にした。その酸性の水相を、ｉＰｒＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸を褐色固体として得て、それを、更に精製することなく用いた。収量：１．０４ｇ（８４％）。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.55-3.62 (1H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.38-4.58 (4H, m), 8.46 (1H, s)。
（ｂ）５−シアノ−６−［３−（｛［（４−フルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ｄにしたがって、１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸および１−（４−フルオロフェニル）メタンスルホンアミドから製造して、５−シアノ−６−［３−（｛［（４−フルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルを得た。収量：２．９ｍｇ（４％）。
ＭＳｍ／ｚ：５１５（Ｍ＋１）。
実施例４６
５−シアノ−６−［３−（｛［（３−フルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ｄにしたがって、１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸および１−（３−フルオロフェニル）メタンスルホンアミドから製造して、５−シアノ−６−［３−（｛［（３−フルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルを得た。収量：４６．２ｍｇ（９０％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.46 (1H, 五重線, J = 7.4 Hz), 4.29 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.44 (4H, br s), 4.58 (2H, s), 7.02-7.09 (3H, m), 7.29 (1H, td, J = 8.0, 5.9 Hz), 8.18 (1H, s), 10.83 (1H, s)。
ＭＳｍ／ｚ：５１５（Ｍ＋１）。
実施例４７
５−シアノ−６−［３−（｛［（２−フルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ｄにしたがって、１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸および１−（２−フルオロフェニル）メタンスルホンアミドから製造して、５−シアノ−６−［３−（｛［（２−フルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルを得た。収量：４５．１ｍｇ（８８％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.39 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.60 (1H, tt, J = 8.7, 6.0 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.52-4.67 (4H, m), 4.73 (2H, s), 7.15 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.21 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.42 (2H, dd, J = 13.5, 7.1 Hz), 8.26 (1H, s), 10.65 (1H, s)。
ＭＳｍ／ｚ：５１５（Ｍ＋１）。
実施例４８
５−シアノ−６−［３−（｛［（４−メチルベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ｄにしたがって、１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸および１−（４−メチルフェニル）メタンスルホンアミドから製造して、５−シアノ−６−［３−（｛［（４−メチルベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルを得た。収量：４２．４ｍｇ（５５％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.39 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.37 (3H, s), 3.54 (1H, tt, J = 8.3, 6.2 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.39-4.49 (4H, br s), 4.63 (2H, s), 7.20 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.26 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.27 (1H, s)。
ＭＳｍ／ｚ：５１１（Ｍ＋１）。
実施例４９
５−シアノ−６−［３−（｛［（３−メチルベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ｄにしたがって、１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸および１−（３−メチルフェニル）メタンスルホンアミドから製造して、５−シアノ−６−［３−（｛［（３−メチルベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルを得た。
ＭＳｍ／ｚ：５１１（Ｍ＋１）。
実施例５０
６−［３−（｛［（４−クロロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ｄにしたがって、１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸および１−（４−クロロフェニル）メタンスルホンアミドから製造して、６−［３−（｛［（４−クロロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルを得た。収量：０．９６ｍｇ（１％）。
ＭＳｍ／ｚ：５３１（Ｍ＋１）。
実施例５１
６−［３−（｛［（２−クロロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ｄにしたがって、１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸および１−（２−クロロフェニル）メタンスルホンアミドから製造して、６−［３−（｛［（２−クロロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルを得た。収量：４９．９ｍｇ（６３％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.38 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.62 (1H, tt, J = 8.8, 6.2 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.87 (2H, s), 7.35 (2H, 五重線, J = 7.6, 1.7 Hz), 7.48 (2H, ddd, J = 13.5, 7.5, 1.7 Hz), 8.26 (1H, s), 10.98 (1H, s)。
ＭＳｍ／ｚ：５３１（Ｍ＋１）
実施例５２
６−［３−（｛［（３−クロロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ｄにしたがって、１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸および１−（３−クロロフェニル）メタンスルホンアミドから製造して、６−［３−（｛［（３−クロロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルを得た。収量：２１．６ｍｇ（２７％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.39 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.55 (1H, 五重線, J = 7.4 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.49-4.57 (4H, m), 4.65 (2H, s), 7.26 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.35 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.41 (1H, s), 8.27 (1H, s), 10.78 (1H, s)。
ＭＳｍ／ｚ：５３１（Ｍ＋１）。
実施例５３
５−シアノ−６−［３−（｛［（２，４−ジクロロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ｄにしたがって、１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸および１−（２，４−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミドから製造して、５−シアノ−６−［３−（｛［（２，４−ジクロロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルを得た。収量：１４．１ｍｇ（１６％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.39 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.64 (1H, tt, J = 8.7, 6.0 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.52-4.70 (4H, br s), 4.84 (2H, s), 7.33 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.50 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.27 (1H, s), 11.41 (1H, s)。
ＭＳｍ／ｚ：５６５（Ｍ＋１）。
実施例５４
６−（３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ｄにしたがって、１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸および５−クロロチオフェン−２−スルホンアミドから製造して、６−（３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルを得た。収量：４３．９ｍｇ（５６％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.38 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.63 (1H, 五重線, J = 7.4 Hz), 4.36 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.50-4.64 (4H, br s), 6.97 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.70 (1H, d, J = 4.2 Hz), 8.24 (1H, s), 11.48 (1H, s)。
ＭＳｍ／ｚ：５２３（Ｍ＋１）
実施例５５
５−シアノ−６−［４−（｛［（４−フルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
（ａ）１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸
ＴＥＡ（０．９０８ｇ，８．９７ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の６−クロロ−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル（１．０ｇ，３．５９ｍｍｏｌ）およびピペリジン−４−カルボン酸（０．５１０ｇ，３．９５ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、その混合物を、シングルノードマイクロ波オーブン中において１５分間加熱した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、ｉＰｒＯＡｃ（１０ｍＬ）／水と２０％Ｎａ２ＣＯ３（１ｍＬ）とに分配した。水性相を分離し、１ｍＬのＥｔＯＨを加え、そして水相を、濃ＨＣｌの添加によって酸性にした。その酸性の水相を、ｉＰｒＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機相を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸を褐色固体として得て、それを、更に精製することなく用いた。収量：１．０６ｇ（７９％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.61-1.71 (2H, m), 1.95-2.02 (2H, m), 2.60-2.68 (1H, m), 3.31-3.38 (2H, m), 4.28 (2H, q, J= 7.1 Hz), 4.41-4.48 (2H, m), 8.51 (1H, s)。
（ｂ）５−シアノ−６−［４−（｛［（４−フルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ｃにしたがって、１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸および１−（４−フルオロフェニル）メタンスルホンアミドから製造して、５−シアノ−６−［４−（｛［（４−フルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルを得た。収量：４．３ｍｇ（４％）。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 1.36 (3H, t, J = 7 Hz), 1.78-1.94 (4H, m), 2.49-2.55 (1H, m), 3.23 (2H, t, J = 12.5 Hz), 4.35 (2H, q, J = 7 Hz), 4.60 (2H, s), 4.67 (2H, br d, J = 12.5 Hz), 7.06 (2H, t, J = 8.5 Hz), 7.31 (2H, dd, J = 5, 8.5 Hz), 8.34 (1H, s), 9.50 (1H, s)。
ＭＳｍ／ｚ：５４３（Ｍ＋１）。
実施例５６
５−シアノ−６−［４−（｛［（３−フルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ｃにしたがって、１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸および１−（３−フルオロフェニル）メタンスルホンアミドから製造して、５−シアノ−６−［４−（｛［（３−フルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルを得た。収量：５．７ｍｇ（５％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.40 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.81-1.97 (4H, m), 2.53-2.61 (1H, m), 3.28 (2H, t, J = 12.5 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.67 (2H, s), 4.71 (2H, br d, J = 12.5 Hz), 7.12-7.15 (3H, m), 7.36-7.41 (1H, m), 8.38 (1H, s), 9.68 (1H, s)。
ＭＳｍ／ｚ：５４３（Ｍ＋１）。
実施例５７
５−シアノ−６−［４−（｛［（２−フルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ｃにしたがって、１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸および１−（２−フルオロフェニル）メタンスルホンアミドから製造して、５−シアノ−６−［４−（｛［（２−フルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルを得た。収量：５．１ｍｇ（５％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.35 (3H, t, J = 6.5 Hz), 1.80-1.99 (4H, m), 2.53-2.61 (1H, m), 3.27 (2H, t, J = 13 Hz), 4.34 (2H, q, J = 6.5 Hz), 4.67 (2H, br d, J = 13 Hz), 4.69 (2H, s), 7.11 (1H, t, J = 9 Hz), 7.17 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.34-7.39 (2H, m), 8.33 (1H, s), 9.63 (1H, s)。
ＭＳｍ／ｚ：５４３（Ｍ＋１）。
実施例５８
５−シアノ−６−［４−（｛［（４−メチルベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ｃにしたがって、１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸および１−（４−メチルフェニル）メタンスルホンアミドから製造して、５−シアノ−６−［４−（｛［（４−メチルベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルを得た。収量：３．４ｍｇ（３％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.36 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.75-1.93 (4H, m), 2.34 (3H, s), 2.44-2.52 (1H, m), 3.23 (2H, t, J = 12.5 Hz), 4.35 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.58 (2H, s), 4.66 (2H, br d, J = 12.5 Hz), 7.15-7.21 (4H, m), 8.33 (1H, s), 8.88 (1H, s)。
ＭＳｍ／ｚ：５３９（Ｍ＋１）。
実施例５９
５−シアノ−６−［４−（｛［（３−メチルベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ｃにしたがって、１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸および１−（３−メチルフェニル）メタンスルホンアミドから製造して、５−シアノ−６−［４−（｛［（３−メチルベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルを得た。収量：２．８ｍｇ（３％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.31 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.71-1.88 (4H, m), 2.28 (3H, s), 2.39-2.47 (1H, m), 3.18 (2H, t, J = 13 Hz), 4.30 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.54 (2H, s), 4.61 (2H, br d, J = 13 Hz), 7.05-7.23 (4H, m), 8.29 (1H, s), 8.72 (1H, s)。
ＭＳｍ／ｚ：５３９（Ｍ＋１）。
実施例６０
６−［４−（｛［（４−クロロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ｃにしたがって、１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸および１−（４−クロロフェニル）メタンスルホンアミドから製造して、６−［４−（｛［（４−クロロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルを得た。収量：６．６ｍｇ（６％）。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 1.20 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.63-1.70 (2H, m), 1.74-1.79 (2H, m), 2.39-2.41 (1H, m), 3.09 (2H, t, J = 12.5 Hz), 4.18 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.42 (2H, s), 4.52 (2H, br d, J = 12.5 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.18 (1H, s), 11.32 (1H, s)。
ＭＳｍ／ｚ：５５９（Ｍ＋１）。
実施例６１
６−［４−（｛［（２−クロロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ｃにしたがって、１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸および１−（２−クロロフェニル）メタンスルホンアミドから製造して、６−［４−（｛［（２−クロロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルを得た。収量：７．８ｍｇ（７％）。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 1.35 (3H, t, J = 7 Hz), 1.81-1.90 (2H, m), 1.96-2.00 (2H, m), 2.56-2.64 (1H, m), 3.26 (2H, t, J = 12 Hz), 4.34 (2H, q, J = 7 Hz), 4.68 (2H, br d, J = 12 Hz), 4.84 (2H, s), 7.27-7.34 (2H, m), 7.42 (2H, t, J = 7 Hz), 8.34 (1H, s), 10.03 (1H, s)。
ＭＳｍ／ｚ：５５９（Ｍ＋１）。
実施例６２
６−［４−（｛［（３−クロロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ｃにしたがって、１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸および１−（３−クロロフェニル）メタンスルホンアミドから製造して、６−［４−（｛［（３−クロロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルを得た。収量：７．３ｍｇ（６％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.40 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.81-1.90 (2H, m), 1.91-1.97 (2H, m), 2.54-2.62 (1H, m), 3.28 (2H, t, J = 12.5 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.64 (2H, s), 4.72 (2H, br d, J = 12.5 Hz), 7.25 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.34-7.42 (3H, m), 8.38 (1H, s), 10.02 (1H, s)。
ＭＳｍ／ｚ：５５９（Ｍ＋１）。
実施例６３
５−シアノ−６−［４−（｛［（２，４−ジクロロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ｃにしたがって、１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸および１−（２，４−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミドから製造して、５−シアノ−６−［４−（｛［（２，４−ジクロロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルを得た。収量：５．５ｍｇ（５％）。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 1.35 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.83-1.90 (2H, m), 1.97-2.01 (2H, m), 2.56-2.64 (1H, m), 3.29 (2H, t, J = 12.5 Hz), 4.34 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.68 (2H, br d, J = 12.5 Hz), 4.80 (2H, s), 7.28 (1H, dd, J = 2, 8.5 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.45 (1H, d, J = 2 Hz), 8.33 (1H, s), 10.04 (1H, s)。
ＭＳｍ／ｚ：５９３（Ｍ＋１）。
実施例６４
６−［４−（｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ｃにしたがって、１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸および５−クロロチオフェン−２−スルホンアミドから製造して、６−［４−（｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルを得た。収量：１９．１ｍｇ（１７％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.34 (3H, t, J = 7 Hz), 1.72-1.84 (2H, m), 1.91-1.97 (2H, m), 2.55-2.65 (1H, m), 3.27 (2H, t, J = 12.5 Hz), 4.33 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.61 (2H, br d, J = 12.5 Hz), 6.91 (1H, d, J = 4 Hz), 7.62 (1H, d, J = 4 Hz), 8.30 (1H, s), 10.99 (1H, s)。
ＭＳｍ／ｚ：５５１（Ｍ＋１）。
実施例６５
５−シアノ−６−［３−（｛［（２−フルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−２−（フルオロメチル）ニコチン酸エチル
（ａ）１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−（フルオロメチル）ピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸
ＴＥＡ（６５３ｍｇ，６．４６ｍｍｏｌ）を、水／ＥｔＯＨ（４．５ｍＬ）中の６−クロロ−５−シアノ−２−（フルオロメチル）ニコチン酸エチル（４００ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ）およびアゼチジン−３−カルボン酸（１７９ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その混合物を、シングルノードマイクロ波オーブン中において１２０℃で２０分間加熱した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、ＤＣＭ中に入れ、１％ＫＨＳＯ４で洗浄した。水性相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相を、相分離器を介して濾過し、濃縮した。ＨＰＬＣ（Kromasil Ｃ８、１０μｍ、溶離剤：５％ＣＨ３ＣＮ〜１００％ＣＨ３ＣＮ／（０．２％ＡｃＯＨ（水性））の勾配）による精製は、１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−（フルオロメチル）ピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸を白色固体として生じた。収量：３０２ｍｇ（６０％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.31 (3H, t, J= 7.3 Hz), 3.59-3.69 (1H, m), 4.31 (2H, q, J= 7.3 Hz), 4.60-4.70 (4H, m), 5.69 (2H, d, J= 47.3 Hz), 8.30 (1H, br s)。
（ｂ）５−シアノ−６−［３−（｛［（２−フルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−２−（フルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ｅにしたがって、１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−（フルオロメチル）ピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸および１−（２−フルオロフェニル）メタンスルホンアミドから製造して、５−シアノ−６−［３−（｛［（２−フルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−２−（フルオロメチル）ニコチン酸エチルを得た。収量：２１ｍｇ（４４％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.55 - 3.66 (1H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.34 - 4.44 (2H, m), 4.43 - 4.56 (2H, m), 4.80 (2H, s), 5.68 (2H, d, J = 47.1 Hz), 7.18 - 7.32 (2H, m), 7.37 - 7.52 (2H, m), 8.39 (1H, s), 11.80 - 12.19 (1H, m)。
ＭＳｍ／ｚ：４７９（Ｍ＋１）。
実施例６６
５−シアノ−６−［３−（｛［（３−フルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−２−（フルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ｅにしたがって、１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−（フルオロメチル）ピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸および１−（３−フルオロフェニル）メタンスルホンアミドから製造して、５−シアノ−６−［３−（｛［（３−フルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−２−（フルオロメチル）ニコチン酸エチルを得た。収量：２５ｍｇ（５３％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.54 - 3.64 (1H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.28 - 4.36 (2H, m), 4.39 - 4.53 (2H, m), 4.79 (2H, s), 5.67 (2H, d, J = 47.1 Hz), 7.13 - 7.27 (3H, m), 7.37 - 7.47 (1H, m), 8.38 (1H, s), 11.55 - 12.36 (1H, m)
ＭＳｍ／ｚ：４７９（Ｍ＋１）。
実施例６７
５−シアノ−６−［３−（｛［（４−フルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−２−（フルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ｅにしたがって、１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−（フルオロメチル）ピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸および１−（４−フルオロフェニル）メタンスルホンアミドから製造して、５−シアノ−６−［３−（｛［（４−フルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−２−（フルオロメチル）ニコチン酸エチルを得た。収量：２７ｍｇ（５６％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.55 - 3.77 (1H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.29 - 4.37 (2H, m), 4.41 - 4.51 (2H, m), 4.73 (2H, s), 5.66 (2H, d, J = 47.1 Hz), 7.15 - 7.23 (2H, m), 7.34 - 7.42 (2H, m), 8.37 (1H, s)。
ＭＳｍ／ｚ：４７９（Ｍ＋１）。
実施例６８
６−［３−（｛［（２−クロロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−５−シアノ−２−（フルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ｅにしたがって、１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−（フルオロメチル）ピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸および１−（２−クロロフェニル）メタンスルホンアミドから製造して、６−［３−（｛［（２−クロロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−５−シアノ−２−（フルオロメチル）ニコチン酸エチルを得た。収量：１３ｍｇ（２７％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.59 - 3.69 (1H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.36 - 4.56 (4H, m), 4.90 (2H, s), 5.67 (2H, d, J = 47.3 Hz), 7.34 - 7.56 (4H, m), 8.38 (1H, s), 11.73 - 12.28 (1H, m)
ＭＳｍ／ｚ：４９５（Ｍ＋１）。
実施例６９
６−［３−（｛［（３−クロロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−５−シアノ−２−（フルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ｅにしたがって、１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−（フルオロメチル）ピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸および１−（３−クロロフェニル）メタンスルホンアミドから製造して、６−［３−（｛［（３−クロロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−５−シアノ−２−（フルオロメチル）ニコチン酸エチルを得た。収量：２８ｍｇ（５８％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.51 - 3.65 (1H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.27 - 4.37 (2H, m), 4.40 - 4.53 (2H, m), 4.79 (2H, s), 5.67 (2H, d, J = 47.1 Hz), 7.27 - 7.50 (4H, m), 8.36 - 8.40 (1H, m), 11.71 - 12.13 (1H, m)。
ＭＳｍ／ｚ：４９５（Ｍ＋１）。
実施例７０
６−［３−（｛［（４−クロロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−５−シアノ−２−（フルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ｅにしたがって、１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−（フルオロメチル）ピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸および１−（４−クロロフェニル）メタンスルホンアミドから製造して、６−［３−（｛［（４−クロロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−５−シアノ−２−（フルオロメチル）ニコチン酸エチルを得た。収量：３３ｍｇ（６８％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.45 - 3.58 (1H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.29 - 4.38 (2H, m), 4.38 - 4.50 (2H, m), 4.60 (2H, s), 5.66 (2H, d, J = 47.1 Hz), 7.29 - 7.41 (4H, m), 8.36 (1H, s)。
ＭＳｍ／ｚ：４９５（Ｍ＋１）。
実施例７１
５−シアノ−２−（フルオロメチル）−６−［３−（｛［（３−メチルベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］ニコチン酸エチル
方法Ｅにしたがって、１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−（フルオロメチル）ピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸および１−（３−メチルフェニル）メタンスルホンアミドから製造して、５−シアノ−２−（フルオロメチル）−６−［３−（｛［（３−メチルベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］ニコチン酸エチルを得た。収量：４１ｍｇ（８６％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.27 (3H, s), 3.51 - 3.60 (1H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.29 - 4.37 (2H, m), 4.39 - 4.51 (2H, m), 4.69 (2H, s), 5.67 (2H, d, J = 50.0 Hz), 7.07 - 7.32 (4H, m), 8.38 (1H, s), 11.59 - 12.03 (1H, m)
ＭＳｍ／ｚ：４７５（Ｍ＋１）。
実施例７２
５−シアノ−２−（フルオロメチル）−６−［３−（｛［（４−メチルベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］ニコチン酸エチル
方法Ｅにしたがって、１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−（フルオロメチル）ピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸および１−（４−メチルフェニル）メタンスルホンアミドから製造して、５−シアノ−２−（フルオロメチル）−６−［３−（｛［（４−メチルベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］ニコチン酸エチルを得た。収量：１２ｍｇ（２５％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.28 (3H, s), 3.53 - 3.60 (1H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.29 - 4.36 (2H, m), 4.39 - 4.50 (2H, m), 4.67 (2H, s), 5.67 (2H, d, J = 47.1 Hz), 7.15 - 7.23 (4H, m), 8.37 - 8.40 (1H, m), 11.48 - 12.04 (1H, m)
ＭＳｍ／ｚ：４７５（Ｍ＋１）。
実施例７３
５−シアノ−６−［３−（｛［（２，４−ジクロロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−２−（フルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ｅにしたがって、１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−（フルオロメチル）ピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸および１−（２，４−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミドから製造して、５−シアノ−６−［３−（｛［（２，４−ジクロロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−２−（フルオロメチル）ニコチン酸エチルを得た。収量：２７ｍｇ（５１％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.56 - 3.65 (1H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.35 - 4.58 (4H, m), 4.86 (2H, s), 5.67 (2H, d, J = 47.1 Hz), 7.41 - 7.70 (3H, m), 8.36 - 8.39 (1H, m)。
ＭＳｍ／ｚ：５２９（Ｍ＋１）。
実施例７４
５−シアノ−２−（フルオロメチル）−６−｛３−［（｛［（４−メチルシクロヘキシル）メチル］スルホニル｝アミノ）カルボニル］アゼチジン−１−イル｝ニコチン酸エチル
方法Ｅにしたがって、１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−（フルオロメチル）ピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸および１−（４−メチルシクロヘキシル）メタンスルホンアミドから製造して、５−シアノ−６−［３−（｛［（２，４−ジクロロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−２−（フルオロメチル）ニコチン酸エチルを得た。収量：２８ｍｇ（５７％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.75 - 0.92 (4H, m), 0.95 - 1.17 (3H, m), 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.35 - 1.54 (4H, m), 1.55 - 1.64 (1H, m), 1.74 - 1.84 (1H, m), 2.00 - 2.10 (1H, m), 3.22 - 3.28 (1H, m), 3.51 - 3.63 (1H, m), 4.20 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.29 - 4.39 (2H, m), 4.40 - 4.51 (2H, m), 5.61 (2H, d, J = 47.3 Hz), 8.32 (1H, s)。
ＭＳｍ／ｚ：４８１（Ｍ＋１）。
実施例７５
５−シアノ−６−［４−（｛［（２−フルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−２−（フルオロメチル）ニコチン酸エチル
（ａ）１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−（フルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸
ＴＥＡ（６５３ｍｇ，６．４６ｍｍｏｌ）を、水／ＥｔＯＨ（４．５ｍＬ）中の６−クロロ−５−シアノ−２−（フルオロメチル）ニコチン酸エチル（４００ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ）およびピペリジン−４−カルボン酸（２２９ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その混合物を、シングルノードマイクロ波オーブン中において１２０℃で２０分間加熱した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、ＤＣＭ中に入れ、１％ＫＨＳＯ４で洗浄した。水性相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機相を、相分離器を介して濾過し、濃縮した。ＨＰＬＣ（Kromasil Ｃ８、溶離剤：５％ＣＨ３ＣＮ〜１００％ＣＨ３ＣＮ／（０．２％ＨＯＡｃ（水性））の勾配）による精製は、１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−（フルオロメチル）ピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸を白色固体として生じた。収量：７６ｍｇ（１４％）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.36 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.82-1.94 (2H, m), 2.05-2.14 (2H, m), 2.66-2.76 (1H, m), 3.32-3.42 (2H, m), 4.31 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.61-4.69 (2H, m), 5.70 (2H, d, J = 47.3 Hz), 8.36 (1H, br s)。
（ｂ）５−シアノ−６−［４−（｛［（２−フルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−２−（フルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ｅにしたがって、１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−（フルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸および１−（２−フルオロフェニル）メタンスルホンアミドから製造して、５−シアノ−６−［４−（｛［（２−フルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−２−（フルオロメチル）ニコチン酸エチルを得た。収量：１３ｍｇ（２５％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.56 - 1.75 (2H, m), 1.82 - 1.93 (2H, m), 2.56 - 2.64 (1H, m), 3.14 - 3.26 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.55 - 4.64 (2H, m), 4.68 (2H, s), 5.68 (2H, d, J = 47.1 Hz), 7.18 - 7.30 (2H, m), 7.32 - 7.48 (2H, m), 8.39 (1H, s)。
ＭＳｍ／ｚ：５０７（Ｍ＋１）。
実施例７６
５−シアノ−６−［４−（｛［（３−フルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−２−（フルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ｅにしたがって、１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−（フルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸および１−（３−フルオロフェニル）メタンスルホンアミドから製造して、５−シアノ−６−［４−（｛［（３−フルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−２−（フルオロメチル）ニコチン酸エチルを得た。収量：１６ｍｇ（３１％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.56 - 1.71 (2H, m), 1.79 - 1.89 (2H, m), 2.55 - 2.61 (1H, m), 3.15 - 3.26 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.53 - 4.64 (2H, m), 4.70 (2H, s), 5.69 (2H, d, J = 47.1 Hz), 7.07 - 7.17 (2H, m), 7.20 - 7.28 (1H, m), 7.39 - 7.49 (1H, m), 8.39 - 8.42 (1H, m), 11.47 - 12.06 (1H, m)。
ＭＳｍ／ｚ：５０７（Ｍ＋１）。
実施例７７
５−シアノ−６−［４−（｛［（４−フルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−２−（フルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ｅにしたがって、１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−（フルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸および１−（４−フルオロフェニル）メタンスルホンアミドから製造して、５−シアノ−６−［４−（｛［（４−フルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−２−（フルオロメチル）ニコチン酸エチルを得た。収量：２３ｍｇ（４５％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.56 - 1.70 (2H, m), 1.78 - 1.89 (2H, m), 2.52 - 2.56 (1H, m), 3.14 - 3.24 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.51 - 4.63 (4H, m), 5.68 (2H, d, J = 47.1 Hz), 7.16 - 7.24 (2H, m), 7.27 - 7.34 (2H, m), 8.39 (1H, s)。
ＭＳｍ／ｚ：５０７（Ｍ＋１）。
実施例７８
６−［４−（｛［（２−クロロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−５−シアノ−２−（フルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ｅにしたがって、１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−（フルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸および１−（２−クロロフェニル）メタンスルホンアミドから製造して、６−［４−（｛［（２−クロロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−５−シアノ−２−（フルオロメチル）ニコチン酸エチルを得た。収量：２４ｍｇ（４５％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.56 - 1.74 (2H, m), 1.84 - 1.95 (2H, m), 2.56 - 2.66 (1H, m), 3.16 - 3.27 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.54 - 4.65 (2H, m), 4.80 (2H, s), 5.68 (2H, d, J = 47.3 Hz), 7.35 - 7.46 (3H, m), 7.48 - 7.55 (1H, m), 8.39 (1H, s)。
ＭＳｍ／ｚ：５２３（Ｍ＋１）。
実施例７９
６−［４−（｛［（３−クロロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−５−シアノ−２−（フルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ｅにしたがって、１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−（フルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸および１−（３−クロロフェニル）メタンスルホンアミドから製造して、６−［４−（｛［（３−クロロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−５−シアノ−２−（フルオロメチル）ニコチン酸エチルを得た。収量：２４ｍｇ（４６％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.57 - 1.70 (2H, m), 1.76 - 1.88 (2H, m), 2.53 - 2.61 (1H, m), 3.15 - 3.27 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.55 - 4.63 (2H, m), 4.68 (2H, s), 5.68 (2H, d, J = 47.3 Hz), 7.18 - 7.52 (4H, m), 8.40 (1H, s)。
ＭＳｍ／ｚ：５２３（Ｍ＋１）。
実施例８０
６−［４−（｛［（４−クロロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−５−シアノ−２−（フルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ｅにしたがって、１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−（フルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸および１−（４−クロロフェニル）メタンスルホンアミドから製造して、６−［４−（｛［（４−クロロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−５−シアノ−２−（フルオロメチル）ニコチン酸エチルを得た。収量：２４ｍｇ（４６％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.56 - 1.71 (2H, m), 1.80 - 1.90 (2H, m), 2.54 - 2.60 (1H, m), 3.13 - 3.26 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.55 - 4.63 (2H, m), 4.66 (2H, s), 5.68 (2H, d, J = 47.1 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.38 - 8.41 (1H, m)。
ＭＳｍ／ｚ：５２３（Ｍ＋１）。
実施例８１
５−シアノ−２−（フルオロメチル）−６−［４−（｛［（３−メチルベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］ニコチン酸エチル
方法Ｅにしたがって、１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−（フルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸および１−（３−メチルフェニル）メタンスルホンアミドから製造して、５−シアノ−２−（フルオロメチル）−６−［４−（｛［（３−メチルベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］ニコチン酸エチルを得た。収量：６ｍｇ（１２％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.58 - 1.71 (2H, m), 1.79 - 1.88 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.52 - 2.58 (1H, m), 3.17 - 3.23 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.48 - 4.68 (4H, m), 5.68 (2H, d, J = 47.1 Hz), 7.00 - 7.32 (4H, m), 8.40 (1H, s), 11.27 - 11.80 (1H, m)。
ＭＳｍ／ｚ：５０３（Ｍ＋１）。
実施例８２
５−シアノ−２−（フルオロメチル）−６−［４−（｛［（４−メチルベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］ニコチン酸エチル
方法Ｅにしたがって、１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−（フルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸および１−（４−メチルフェニル）メタンスルホンアミドから製造して、５−シアノ−２−（フルオロメチル）−６−［４−（｛［（４−メチルベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］ニコチン酸エチルを得た。収量：２０ｍｇ（４０％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.57 - 1.72 (2H, m), 1.80 - 1.92 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.54 - 2.64 (1H, m), 3.11 - 3.25 (2H, m), 4.26 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.52 - 4.68 (4H, m), 5.69 (2H, d, J = 47.3 Hz), 7.11 - 7.28 (4H, m), 8.41 (1H, s), 11.33 - 11.86 (1H, m)。
ＭＳｍ／ｚ：５０３（Ｍ＋１）。
実施例８３
５−シアノ−６−［４−（｛［（２，４−ジクロロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−２−（フルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ｅにしたがって、１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−（フルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸および１−（２，４−ジクロロフェニル）メタンスルホンアミドから製造して、５−シアノ−６−［４−（｛［（２，４−ジクロロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−２−（フルオロメチル）ニコチン酸エチルを得た。収量：２１ｍｇ（３８％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.56 - 1.72 (2H, m), 1.83 - 1.94 (2H, m), 2.54 - 2.59 (1H, m), 3.15 - 3.27 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.53 - 4.63 (2H, m), 4.73 (2H, s), 5.68 (2H, d, J = 47.3 Hz), 7.39 - 7.53 (2H, m), 7.62 - 7.70 (1H, m), 8.35 - 8.43 (1H, m)。
ＭＳｍ／ｚ：５５７（Ｍ＋１）。
実施例８４
５−シアノ−２−（フルオロメチル）−６−｛４−［（｛［（４−メチルシクロヘキシル）メチル］スルホニル｝アミノ）カルボニル］ピペリジン−１−イル｝ニコチン酸エチル
方法Ｅにしたがって、１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−（フルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸および１−（４−メチルシクロヘキシル）メタンスルホンアミドから製造して、５−シアノ−２−（フルオロメチル）−６−｛４−［（｛［（４−メチルシクロヘキシル）メチル］スルホニル｝アミノ）カルボニル］ピペリジン−１−イル｝ニコチン酸エチルを得た。収量：１８ｍｇ（３６％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.80 - 0.90 (4H, m), 0.96 - 1.20 (3H, m), 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.38 - 1.69 (7H, m), 1.77 - 1.97 (3H, m), 1.99 - 2.09 (1H, m), 2.59 - 2.71 (2H, m), 3.16 - 3.29 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.51 - 4.66 (2H, m), 5.67 (2H, d, J = 47.3 Hz), 8.39 (1H, s)。
ＭＳｍ／ｚ：５０９（Ｍ＋１）。
実施例８５
６−（３−｛２−［（ベンジルスルホニル）アミノ］−２−オキソエチル｝アゼチジン−１−イル）−５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチル
（ａ）３−｛２−［（ベンジルスルホニル）アミノ］−２−オキソエチル｝アゼチジン−１−カルボン酸 tert−ブチル
ＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ，１．７２ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣＭ（４ｍＬ）中の［１−（tert−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル］酢酸（１９３ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（３２６ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物を、室温で１時間撹拌し、１−フェニルメタンスルホンアミド（１６９ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）を加え、そして撹拌を室温で１９時間続けた。ＮａＨＣＯ３（水性）を加え、その混合物をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層を、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、３−｛２−［（ベンジルスルホニル）アミノ］−２−オキソエチル｝アゼチジン−１−カルボン酸 tert−ブチルを得て、それを、更に精製することなく次の工程に用いた。収量：３８３ｍｇ（１１６％）。
ＭＳｍ／ｚ：３６７（Ｍ−１）。
（ｂ）２−アゼチジン−３−イル−Ｎ−（ベンジルスルホニル）アセトアミド
前の工程による粗製３−｛２−［（ベンジルスルホニル）アミノ］−２−オキソエチル｝アゼチジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（３８３ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解させ、ＴＦＡ（４ｍＬ）を加えた。反応混合物を、室温で１．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、２−アゼチジン−３−イル−Ｎ−（ベンジルスルホニル）アセトアミドを得て、それを、更に精製することなく次の工程に用いた。収量：２４０ｍｇ（１００％）。
ＭＳｍ／ｚ：２６９（Ｍ＋１）、２６７（Ｍ−１）。
（ｃ）６−（３−｛２−［（ベンジルスルホニル）アミノ］−２−オキソエチル｝アゼチジン−１−イル）−５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチル
ＤＩＰＥＡ（１ｍＬ）を、ＥｔＯＨ（９ｍＬ）中の前の工程による粗製２−アゼチジン−３−イル−Ｎ−（ベンジルスルホニル）アセトアミドおよび６−クロロ−５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチル（１８０ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を、マイクロ波シングルノード加熱を用いて１２０℃に５分間加熱した。ＮａＨＣＯ３（水性）を加え、混合物をＤＣＭ（３回）で抽出した。合わせた有機層を、相分離器を介して流し、蒸発させた。粗生成物を、ＨＰＬＣ（Kromasil Ｃ８、１０μｍ、２１．５ｘ２５０ｍｍ、２０％〜５０％の勾配のＣＨ３ＣＮ／０．１Ｍ ＮＨ４ＯＡｃ、２５ｍＬ／分の流量を用いる）によって精製して、６−（３−｛２−［（ベンジルスルホニル）アミノ］−２−オキソエチル｝アゼチジン−１−イル）−５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチルを得た。収量：１５６ｍｇ（３工程で４６％）。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.71 (2H, d, J = 7.6 Hz), 3.04-3.11 (1H, m), 4.08 (2H, 見掛け br s), 4.28 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.52 (2H, 見掛け br s), 4.70 (2H, s), 7.29-7.32 (2H, m), 7.37-7.44 (3H, m), 7.40 (1H, t, J = 53 Hz, -CHF2), 8.44 (1H, s), 11.68 (1H, s)。
ＭＳｍ／ｚ：４９３（Ｍ＋１）、４９１（Ｍ−１）。
実施例８６
５−シアノ−６−（３−｛［（２−シアノベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ｄにしたがって、１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸および１−（２−シアノフェニル）メタンスルホンアミドから製造して、５−シアノ−６−（３−｛［（２−シアノベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルを得た。収量：４５ｍｇ（５８％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.38 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.70 (1H, tt, J = 8.7, 6.1 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.55-4.70 (4H, m), 4.91 (2H, s), 7.55 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.64 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.69 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.75 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.26 (1H, s), 11.20 (1H, br s)。
ＭＳｍ／ｚ：５２２（Ｍ＋１）。
実施例８７
５−シアノ−６−（３−｛［（２，６−ジフルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−２−（フルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−（フルオロメチル）ピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸および１−（２，６−ジフルオロフェニル）メタンスルホンアミドから製造して、５−シアノ−６−（３−｛［（２，６−ジフルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−２−（フルオロメチル）ニコチン酸エチルを得た。収量：６．２ｍｇ（１２％）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.55 - 3.62 (1H, m), 4.22 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.31 - 4.42 (2H, m), 4.42 - 4.54 (2H, m), 4.77 (2H, s), 5.64 (2H, d, J = 47.8 Hz), 7.11 - 7.19 (2H, m), 7.46 - 7.53 (1H, m), 8.36 (1H, s)。
ＭＳｍ／ｚ：４９７（Ｍ＋１）。
実施例８８
５−シアノ−２−（フルオロメチル）−６−（３−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−（フルオロメチル）ピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸および１−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミドから製造して、５−シアノ−２−（フルオロメチル）−６−（３−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）ニコチン酸エチルを得た。収量：１７．１ｍｇ（３５％）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.15 (3H, s), 3.50 - 3.57 (1H, m), 4.20 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.23 - 4.33 (2H, m), 4.32 - 4.47 (2H, m), 4.65 (2H, s), 5.63 (2H, d, J = 46.8 Hz), 7.05 - 7.21 (3H, m), 8.34 (1H, s)。
ＭＳｍ／ｚ：４９３（Ｍ＋１）。
実施例８９
６−（３−｛［（２−クロロ−４−フルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−５−シアノ−２−（フルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−（フルオロメチル）ピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸および１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メタンスルホンアミドから製造して、６−（３−｛［（２−クロロ−４−フルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−５−シアノ−２−（フルオロメチル）ニコチン酸エチルを得た。収量：１８．７ｍｇ（３６％）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.56 - 3.63 (1H, m), 4.22 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.32 - 4.51 (4H, m), 4.86 (2H, s), 5.64 (2H, d, J = 46.5 Hz), 7.24 - 7.30 (1H, m), 7.47 - 7.57 (2H, m), 8.35 (1H, s)。
ＭＳｍ／ｚ：５１３（Ｍ＋１）。
実施例９０
５−シアノ−２−（フルオロメチル）−６−（３−｛［（２，３，６−トリフルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−（フルオロメチル）ピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸および１−（２，３，６−トリフルオロフェニル）メタンスルホンアミドから製造して、５−シアノ−２−（フルオロメチル）−６−（３−｛［（２，３，６−トリフルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）ニコチン酸エチルを得た。収量：２４．４ｍｇ（４７％）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.55 - 3.62 (1H, m), 4.20 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.30 - 4.52 (4H, m), 4.82 (2H, s), 5.63 (2H, d, J = 46.1 Hz), 7.16 - 7.23 (1H, m), 7.53 - 7.61 (1H, m), 8.35 (1H, s)。
ＭＳｍ／ｚ：５１５（Ｍ＋１）。
実施例９１
５−シアノ−６−（３−｛［（２，４−ジフルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−２−（フルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−（フルオロメチル）ピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸および１−（２，４−ジフルオロフェニル）メタンスルホンアミドから製造して、５−シアノ−６−（３−｛［（２，４−ジフルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−２−（フルオロメチル）ニコチン酸エチルを得た。収量：１７．７ｍｇ（３６％）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (39H, t, J = 7.1 Hz), 3.54 - 3.60 (1H, m), 4.21 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.29 - 4.52 (4H, m), 4.75 (2H, s), 5.64 (2H, d, J = 47.8 Hz), 7.10 - 7.15 (1H, m), 7.24 - 7.30 (1H, m), 7.46 - 7.52 (1H, m), 8.36 (3H, s)。
ＭＳｍ／ｚ：４９７（Ｍ＋１）。
実施例９２
６−（３−｛［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−５−シアノ−２−（フルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−（フルオロメチル）ピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸および１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メタンスルホンアミドから製造して、６−（３−｛［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−５−シアノ−２−（フルオロメチル）ニコチン酸エチルを得た。収量：１９．９ｍｇ（３９％）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (3H, t, J = 6.9 Hz), 3.54 - 3.61 (1H, m), 4.21 (2H, q, J = 6.8 Hz), 4.29 - 4.52 (4H, m), 4.77 (2H, s), 5.64 (2H, d, J = 47.4 Hz), 7.32 - 7.35 (1H, m), 7.44 - 7.50 (2H, m), 8.36 (1H, s)。
ＭＳｍ／ｚ：５１３（Ｍ＋１）。
実施例９３
５−シアノ−６−（３−｛［（２，６−ジフルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、１−［３−シアノ−６−（ジフルオロメチル）−５−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸および１−（２，６−ジフルオロフェニル）メタンスルホンアミドから製造して、５−シアノ−６−（３−｛［（２，６−ジフルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチルを得た。収量：１４．５ｍｇ（２８％）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.53 - 3.61 (1H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.30 - 4.56 (4H, m), 4.75 (1H, s), 7.10 - 7.17 (2H, m), 7.37 (1H, t, J = 54.2 Hz), 7.44 - 7.53 (1H, m), 8.44 (1H, s)。ＭＳｍ／ｚ：５１５（Ｍ＋１）。
実施例９４
５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−（３−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、１−［３−シアノ−６−（ジフルオロメチル）−５−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸および１−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミドから製造して、５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−（３−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）ニコチン酸エチルを得た。収量：２４．７ｍｇ（４８％）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.17 (3H, s), 3.52 - 3.59 (1H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.27 - 4.50 (4H, m), 4.67 (2H, s), 7.08 - 7.13 (1H, m), 7.16 - 7.22 (2H, m), 7.37 (1H, t, J = 54.8 Hz), 8.45 (1H, s)。
ＭＳｍ／ｚ：５１１（Ｍ＋１）。
実施例９５
６−（３−｛［（２−クロロ−４−フルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、１−［３−シアノ−６−（ジフルオロメチル）−５−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸および１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メタンスルホンアミドから製造して、６−（３−｛［（２−クロロ−４−フルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチルを得た。収量：２４．６ｍｇ（４６％）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.56 - 3.62 (1H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.29 - 4.54 (4H, m), 4.85 (2H, s), 7.23 - 7.29 (1H, m), 7.36 (1H, t, J = 52.7 Hz), 7.43 - 7.56 (2H, m), 8.43 (1H, s)。
ＭＳｍ／ｚ：５３１（Ｍ＋１）。
実施例９６
５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−（３−｛［（５−フルオロ−２−メチルベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、１−［３−シアノ−６−（ジフルオロメチル）−５−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸および１−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）メタンスルホンアミドから製造して、５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−（３−｛［（５−フルオロ−２−メチルベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）ニコチン酸エチルを得た。収量：３０．８ｍｇ（６０％）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.30 (3H, s), 3.57 - 3.63 (1H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.29 - 4.54 (4H, m), 4.75 (2H, s), 7.02 - 7.12 (2H, m), 7.22 - 7.27 (1H, m), 7.35 (1H, t, J = 53.9 Hz), 8.43 (1H, s)。
ＭＳｍ／ｚ：５１１（Ｍ＋１）。
実施例９７
５−シアノ−６−（３−｛［（２，４−ジフルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、１−［３−シアノ−６−（ジフルオロメチル）−５−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸および１−（２，４−ジフルオロフェニル）メタンスルホンアミドから製造して、５−シアノ−６−（３−｛［（２，４−ジフルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチルを得た。収量：２４．２ｍｇ（４７％）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.54 - 3.61 (1H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.30 - 4.53 (4H, m), 4.75 (2H, s), 7.09 - 7.13 (1H, m), 7.22 - 7.27 (1H, m), 7.36 (1H, t, J = 54.0 Hz), 7.46 - 7.51 (1H, m), 8.43 (1H, s)。
ＭＳｍ／ｚ：５１５（Ｍ＋１）。
実施例９８
６−（３−｛［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、１−［３−シアノ−６−（ジフルオロメチル）−５−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸および１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メタンスルホンアミドから製造して、６−（３−｛［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチルを得た。収量：２７ｍｇ（５１％）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.55 - 3.62 (1H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.29 - 4.56 (4H, m), 4.77 (2H, s), 7.31 - 7.35 (1H, m), 7.39 (1H, t, J = 59.6 Hz), 7.45 - 7.49 (2H, m), 8.45 (1H, s)。
ＭＳｍ／ｚ：５３１（Ｍ＋１）。
実施例９９
５−シアノ−６−（３−｛［（２，６−ジフルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、１−［３−シアノ−６−（トリフルオロメチル）−５−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸および１−（２，６−ジフルオロフェニル）メタンスルホンアミドから製造して、５−シアノ−６−（３−｛［（２，６−ジフルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルを得た。収量：１４．４ｍｇ（２７％）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.54 - 3.61 (1H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.30 - 4.54 (4H, m), 4.75 (2H, s), 7.11 - 7.17 (2H, m), 7.46 - 7.53 (1H, m), 8.47 (1H, s)。
ＭＳｍ／ｚ：５３３（Ｍ＋１）。
実施例１００
５−シアノ−６−（３−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、１−［３−シアノ−６−（トリフルオロメチル）−５−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸および１−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミドから製造して、５−シアノ−６−（３−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルを得た。収量：２６．２ｍｇ（４９％）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.15 (3H, s), 3.50 - 3.57 (1H, m), 4.21 - 4.47 (4H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.64 (2H, s), 7.04 - 7.23 (3H, m), 8.46 (1H, s)。
ＭＳｍ／ｚ：５２９（Ｍ＋１）。
実施例１０１
６−（３−｛［（２−クロロ−４−フルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、１−［３−シアノ−６−（トリフルオロメチル）−５−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸および１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メタンスルホンアミドから製造して、６−（３−｛［（２−クロロ−４−フルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルを得た。収量：３４．５ｍｇ（６３％）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.54 - 3.62 (1H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.28 - 4.53 (4H, m), 4.83 (2H, s), 7.23 - 7.28 (1H, m), 7.45 - 7.56 (2H, m), 8.46 (1H, s)。
ＭＳｍ／ｚ：５４９（Ｍ＋１）。
実施例１０２
５−シアノ−６−（３−｛［（５−フルオロ−２−メチルベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、１−［３−シアノ−６−（トリフルオロメチル）−５−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸および１−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）メタンスルホンアミドから製造して、５−シアノ−６−（３−｛［（５−フルオロ−２−メチルベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルを得た。収量：３６．６ｍｇ（６９％）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.30 (3H, s), 3.57 - 3.63 (1H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.27 - 4.53 (4H, m), 4.75 (2H, s), 7.02 - 7.12 (2H, m), 7.22 - 7.27 (1H, m), 8.46 (1H, s)。
ＭＳｍ／ｚ：５２９（Ｍ＋１）。
実施例１０３
５−シアノ−６−（３−｛［（２，３，６−トリフルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、１−［３−シアノ−６−（トリフルオロメチル）−５−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸および１−（２，３，６−トリフルオロフェニル）メタンスルホンアミドから製造して、５−シアノ−６−（３−｛［（２，３，６−トリフルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルを得た。収量：３１．３ｍｇ（５７％）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.56 - 3.62 (1H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.28 - 4.54 (4H, m), 4.80 (2H, s), 7.17 - 7.22 (1H, m), 7.54 - 7.60 (1H, m), 8.46 (1H, s)。
ＭＳｍ／ｚ：５５１（Ｍ＋１）。
実施例１０４
６−（３−｛［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、１−［３−シアノ−６−（トリフルオロメチル）−５−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸および１−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メタンスルホンアミドから製造して、６−（３−｛［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルを得た。収量：２７．２ｍｇ（４９％）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, t, J = 7.4 Hz), 3.53 - 3.60 (1H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.27 - 4.54 (4H, m), 4.75 (2H, s), 7.28 - 7.33 (1H, m), 7.41 - 7.48 (2H, m), 8.46 (1H, s)。
ＭＳｍ／ｚ：５４９（Ｍ＋１）。
実施例１０５
５−シアノ−６−（４−｛［（２，６−ジフルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、１−［３−シアノ−６−（ジフルオロメチル）−５−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸および１−（２，６−ジフルオロフェニル）メタンスルホンアミドから製造して、５−シアノ−６−（４−｛［（２，６−ジフルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチルを得た。収量：７．８ｍｇ（１４％）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (3H, t, J = 18.3 Hz), 1.59 - 1.66 (2H, m), 1.86 - 1.90 (2H, m), 3.17 - 3.23 (2H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.52 - 4.57 (4H, m), 4.70 (2H, s), 7.12 - 7.18 (2H, m), 7.35 (1H, t, J = 54.2 Hz), 7.44 - 7.51 (1H, m), 8.45 (1H, s)。注記：１個のＨシグナルは、ＤＭＳＯシグナルとオーバーラップしている。
ＭＳｍ／ｚ：５４３（Ｍ＋１）。
実施例１０６
５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−（４−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）スルホニル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）ニコチン酸エチル
方法Ａにしたがって、１−［３−シアノ−６−（ジフルオロメチル）−５−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸および１−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）メタンスルホンアミドから製造して、５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−（４−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）スルホニル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）ニコチン酸エチルを得た。収量：２９．１ｍｇ（５４％）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ1.27 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.57 - 1.66 (3H, m), 1.78 - 1.83 (2H, m), 2.17 (3H, s), 3.14 - 3.21 (2H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.50 - 4.55 (2H, m), 4.60 (2H, s), 7.08 - 7.15 (3H, m), 7.35 (1H, t, J = 53.9 Hz), 8.46 (1H, s)。注記：１個のＨシグナルは、ＤＭＳＯシグナルとオーバーラップしている。
ＭＳｍ／ｚ：５３９（Ｍ＋１）。
実施例１０７
５−シアノ−２−（フルオロメチル）−６−（３−｛［（２−フルオロ−５−メチルベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）ニコチン酸エチル
ＤＣＭ／ＤＭＦ（１ｍＬ，１／１）中に溶解したＤＩＰＥＡ（４５２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（３３９ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ／ＤＭＦ（２ｍＬ，１／１）中の１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−（フルオロメチル）ピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸（３１．１ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、その混合物を、室温で２０分間撹拌後、ＤＣＭ／ＤＭＦ（１ｍＬ，１／１）中に溶解した１−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）メタンスルホンアミド（１４９．２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、室温で一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、若干の出発物質が残っていることを示したので、追加のＤＩＰＥＡ（４５２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２．４４ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を２日間続けたが、ＬＣ−ＭＳは、依然として、若干の未反応出発物質を示した。ＰｙＢｒｏｐ（４６．６ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の添加後、一晩の撹拌は、生成物への完全な変換をもたらした。溶媒を蒸発させ、そして粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより、方法Ａに記載されたのと同じ手順を用いて精製した（一般的な実験手順を参照されたい）。収量：２１．６ｍｇ（４４％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.27 (3H, s), 3.54-3.64 (1H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.33-4.54 (4H, m), 4.72 (2H, s), 5.67 (2H, d, J = 47.3 Hz), 7.08-7.15 (1H, m), 7.18-7.26 (2H, m), 8.38 (1H, s), 11.93 (1H, br s)。
ＭＳｍ／ｚ：４９３（Ｍ＋１）、４９１（Ｍ−１）。
実施例１０８
５−シアノ−６−（４−｛［（２−フルオロ−５−メチルベンジル）スルホニル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
実施例１０７に記載の手順にしたがって、１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸および１−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）メタンスルホンアミドから製造した。収量：３．９ｍｇ（７％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ1.28 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.61-1.74 (2H, m), 1.84-1.92 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.54-2.62 (1H, m), 3.20-3.29 (2H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.46-4.54 (2H, m), 4.59 (2H, s), 7.06-7.23 (3H, m), 8.53 (1H, s), 11.73 (1H, br s)。
ＭＳｍ／ｚ：５５７（Ｍ＋１）、５５５（Ｍ−１）。
実施例１０９
５−シアノ−６−（３−｛［（２−フルオロ−５−メチルベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
実施例１０７に記載の手順にしたがって、１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸および１−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）メタンスルホンアミドから製造した。収量：１６．１ｍｇ（３０％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ1.27 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.23 (3H, s), 3.38-3.50 (1H, m), 4.26 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.30-4.49 (4H, m), 4.52 (2H, s), 7.00-7.09 (1H, m), 7.11-7.21 (2H, m), 8.47 (1H, s), 11.93 (1H, br s)。
ＭＳｍ／ｚ：５２９（Ｍ＋１）、５２７（Ｍ−１）。
実施例１１０
５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−（４−｛［（２−フルオロ−５−メチルベンジル）スルホニル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）ニコチン酸エチル
実施例１０７に記載の手順にしたがって、１−［３−シアノ−６−（ジフルオロメチル）−５−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸および１−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）メタンスルホンアミドから製造した。収量：９．９ｍｇ（１８％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.31 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.60-1.73 (2H, m), 1.84-1.92 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.54-2.63 (1H, m), 3.20-3.29 (2H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.52-4.61 (2H, m), 4.63 (2H, s), 7.08-7.25 (3H, m), 7.39 (1H, t, J = 54.0 Hz), 8.49 (1H, s), 11.73 (1H, br s)。
ＭＳｍ／ｚ：５３９（Ｍ＋１）、５３７（Ｍ−１）。
実施例１１１
５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−（３−｛［（３−メトキシベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）ニコチン酸エチル
１−［３−シアノ−６−（ジフルオロメチル）−５−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸（１３５ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（１７６ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣＭ（４ｍＬ）中で混合し、ＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ，１．７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で１．５時間撹拌し、１−（３−メトキシフェニル）メタンスルホンアミド（１１３ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で１８時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３（水性）を加え、その混合物を、ＤＣＭ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機層を、相分離器を介して流し、蒸発させた。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Kromasil Ｃ８、１０μｍ、２１．５ｘ２５０ｍｍカラム、溶離剤Ａ：１００％アセトニトリル、溶離剤Ｂ：５％アセトニトリルを含有する水中の０．１ＭのＮＨ４ＯＡｃ、流量２５ｍＬ／分、２０〜４０％の勾配の溶離剤Ａを３５分間にわたって用いる）によって精製して、５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−（３−｛［（３−メトキシベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）ニコチン酸エチルを白色固体として得た。収量：１１１ｍｇ（５３％）。
ＭＳｍ／ｚ：５０９（Ｍ＋１）、５０７（Ｍ−１）。
実施例１１２
６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（ペンタフルオロエチル）ニコチン酸エチル
（ａ）エチル−２−［（ジメチルアミノ）メチレン］−４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−３−オキソペンタノエート
本質的には、実施例２（ａ）に記載されたのと同様に、１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンおよび４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−３−オキソペンタン酸エチルから製造して、生成物を得た。
（ｂ）５−シアノ−６−オキソ−２−（ペンタフルオロエチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
シアノアセトアミド（３４５ｍｇ，４．１０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中に懸濁させ、ＮａＯＥｔ（１．５５ｍＬ，ＥｔＯＨ中の２１％，４．１５ｍｍｏｌ）を滴下し、その混合物を室温で３０分間撹拌した。ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中に溶解したエチル−２−［（ジメチルアミノ）メチレン］−４，４，５，５，５−ペンタフルオロ−３−オキソペンタノエート（１．０８ｇ，３．７３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）を加え、溶媒を蒸発させた。水を加え、混合物をＤＣＭ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機層を、相分離器を介して流し、蒸発させた。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Kromasil Ｃ８、１０μｍ、５０．８ｘ３００ｍｍカラム、溶離剤Ａ：１００％アセトニトリル、溶離剤Ｂ：５％アセトニトリルを含有する水中の０．１ＭのＮＨ４ＯＡｃ、流量５０ｍＬ／分、１０〜４０％の勾配の溶離剤Ａを６０分間にわたって用いる）によって精製して、５−シアノ−６−オキソ−２−（ペンタフルオロエチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルを固体として得た。収量：２４３ｍｇ（２１％）。
ＭＳｍ／ｚ：３０９（Ｍ−１）。
（ｃ）６−クロロ−５−シアノ−２−（ペンタフルオロエチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−６−オキソ−２−（ペンタフルオロエチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル（２４０ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）を、トルエン（３０ｍＬ）中に懸濁させ、そしてＳＯＣｌ２（０．５ｍＬ，６．９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．１ｍＬ，１．３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を、８０℃に２０時間加熱した。溶媒を蒸発させ、そして粗製物（４４０ｍｇ）を、更に精製することなく次の工程に用いた。
（ｄ）６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（ペンタフルオロエチル）ニコチン酸エチル
粗製６−クロロ−５−シアノ−２−（ペンタフルオロエチル）ニコチン酸エチル（１００ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ベンジルスルホニル）ピペリジン−４−カルボキサミド（９６ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ，１．７２ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中で混合し、反応混合物を、マイクロ波オーブン中において１２０℃に５分間加熱した。ＮａＨＣＯ３（水性）を加え、その混合物を、ＤＣＭ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機層を、相分離器を介して流し、蒸発させた。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Kromasil Ｃ８、１０μｍ、２１．５ｘ２５０ｍｍカラム、溶離剤Ａ：１００％アセトニトリル、溶離剤Ｂ：５％アセトニトリルを含有する水中の０．１ＭのＮＨ４ＯＡｃ、流量２５ｍＬ／分、３０〜６０％の勾配の溶離剤Ａを３５分間にわたって用いる）によって精製して、６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（ペンタフルオロエチル）ニコチン酸エチルを固体として得た。収量：１０８ｍｇ（６２％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.61-1.71 (2H, m), 1.82-1.88 (2H, m), 2.58-2.65 (1H, m), 3.20-3.27 (2H, m), 4.30 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.42-4.48 (2H, m), 4.70 (2H, s), 7.27-7.32 (2H, m), 7.37-7.42 (3H, m), 8.56 (1H, s), 11.61 (1H, br s)。
ＭＳｍ／ｚ：５７５（Ｍ＋１）、５７３（Ｍ−１）。
実施例１１３
６−｛３−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］アゼチジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（ペンタフルオロエチル）ニコチン酸エチル
実施例１１２（ｄ）に記載の手順にしたがって、６−クロロ−５−シアノ−２−（ペンタフルオロエチル）ニコチン酸エチルおよびＮ−（ベンジルスルホニル）アゼチジン−３−カルボキサミドから製造して、６−｛３−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］アゼチジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（ペンタフルオロエチル）ニコチン酸エチルを固体として得た。収量：３５ｍｇ（２１％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.53 (1H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.28-4.36(2H, m), 4.36-4.46 (2H, m), 4.68 (2H, s), 7.32-7.37 (5H, m), 8.50 (1H, s), 11.80 (1H, br s)。
ＭＳｍ／ｚ：５４７（Ｍ＋１）、５４５（Ｍ−１）。
実施例１１４
６−｛３−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］アゼチジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（１−フルオロエチル）ニコチン酸エチル
（ａ）エチル−２−［（ジメチルアミノ）メチレン］−４−フルオロ−３−オキソペンタノエート
４−フルオロ−３−オキソペンタン酸エチル（２．２８ｇ，１４．１ｍｍｏｌ）を、ジメトキシメチルジメチルアミン（２．０ｍＬ，１５．１ｍｍｏｌ）中に溶解させ、その混合物を室温で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳは、完全な変換を示した。混合物を減圧下で濃縮し、そして粗製物を、更に精製することなく次の工程に用いた。収率は定量的と仮定した。
ＭＳｍ／ｚ：２１８（Ｍ＋１）。
（ｂ）５−シアノ−２−（１−フルオロエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
シアノアセトアミド（１．１７６ｇ，１４．０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中に懸濁させ、ＮａＯＥｔ（５．５ｍＬ，ＥｔＯＨ中の２１％ｗｔ，１４．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌した。ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解した粗製エチル−２−［（ジメチルアミノ）メチレン］−４−フルオロ−３−オキソペンタノエート（３．０４ｇ，１４．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２１時間撹拌した。ＡｃＯＨ（１．５ｍＬ）を加え、溶媒を蒸発させた。水を加え、固体を濾去し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、５−シアノ−２−（１−フルオロエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルを固体として得た。収量：２．７８ｇ（８４％）。
ＭＳｍ／ｚ：２３９（Ｍ＋１）、２３７（Ｍ−１）。
（ｃ）６−クロロ−５−シアノ−２−（１−フルオロエチル）ニコチン酸エチル
５−シアノ−２−（１−フルオロエチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル（１．０２６ｇ，４．３１ｍｍｏｌ）を、トルエン（４５ｍＬ）中に懸濁させ、ＳＯＣｌ２（２．５ｍＬ，３４．４ｍｍｏｌ）および乾燥ＤＭＦ（０．３ｍＬ，３．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、８０℃に３時間加熱した。ＬＣＭＳは、２８％の出発物質が残っていることを示した。ＳＯＣｌ２（２ｍＬ，２７．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．３ｍＬ，３．８７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃に１７時間加熱した。ＬＣＭＳは、出発物質が残っていないことを示した。溶媒を蒸発させ、そして粗生成物を、更に精製することなく次の工程に用いた。収率は定量的と仮定した。
ＭＳｍ／ｚ：２５７（Ｍ＋１）、２５５（Ｍ−１）。
（ｄ）６−｛３−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］アゼチジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（１−フルオロエチル）ニコチン酸エチル
粗製６−クロロ−５−シアノ−２−（１−フルオロエチル）ニコチン酸エチル（８７ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）およびＮ−（ベンジルスルホニル）アゼチジン−３−カルボキサミド（８７ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（１ｍＬ，５．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、マイクロ波オーブン中において１２０℃に５分間加熱した。ＮａＨＣＯ３（水性）を加え、その混合物をＤＣＭ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機層を、相分離器を介して流し、蒸発させた。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Kromasil Ｃ８、１０μｍ、２１．５ｘ２５０ｍｍカラム、溶離剤Ａ：１００％アセトニトリル、溶離剤Ｂ：５％アセトニトリルを含有する水中の０．１ＭのＮＨ４ＯＡｃ、流量２５ｍＬ／分、２０〜４０％の勾配の溶離剤Ａを３５分間にわたって用いる）によって精製して、６−｛３−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］アゼチジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（１−フルオロエチル）ニコチン酸エチルを白色固体として得た。収量：６３ｍｇ（３９％）。
ＭＳｍ／ｚ：４７５（Ｍ＋１）、ＭＳｍ／ｚ４７３（Ｍ＋１）。
実施例１１５
６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（１−フルオロエチル）ニコチン酸エチル
実施例１１４（ｄ）に記載の手順にしたがって、６−クロロ−５−シアノ−２−（１−フルオロエチル）ニコチン酸エチルおよびＮ−（ベンジルスルホニル）アゼチジン−３−カルボキサミドから製造して、６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（１−フルオロエチル）ニコチン酸エチルを白色固体として得た。収量：４０ｍｇ（２６％）。
ＭＳｍ／ｚ：５０３（Ｍ＋１）、５０１（Ｍ−１）。
実施例１１６
６−（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−５−シアノ−２−（フルオロメチル）ニコチン酸エチル
ＤＩＰＥＡ（６４ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ中の１−［３−シアノ−６−（フルオロメチル）−５−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸（３３．５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（１６０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、その混合物を室温で１０分間撹拌後、１−（４−フルオロ−２−クロロフェニル）メタンスルホンアミド（２２ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応を一晩撹拌させた。反応混合物を、０．１ＭのＫＨＳＯ４で洗浄し、有機相を、相分離器を介して通過させ、真空遠心分離機で蒸発させた。得られた粗生成物を、ＨＰＬＣ（一般的な実験手順を参照されたい）によって精製して、６−（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−５−シアノ−２−（フルオロメチル）ニコチン酸エチルを得た。収量：１９ｍｇ（３４％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.61-1.71 (2H, m), 1.88-1.95 (2H, m), 2.60-2.67 (1H, m), 3.18-3.26 (2H, m), 4.26 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.58-4.64 (2H, m), 4.83 (2H, s), 5.69 (2H, d, J = 47 Hz), 7.29-7.35 (1H, m), 7.48-7.52 (1H, m), 7.53-7.57 (1H, m), 8.41 (1H, s), 11.82 (1H, br s)。
ＭＳｍ／ｚ：５４１（Ｍ＋１）。
実施例１１７
５−シアノ−６−（４−｛［（２，４−ジフルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−２−（フルオロメチル）ニコチン酸エチル
実施例１１６に記載の手順にしたがって、１−［３−シアノ−６−（フルオロメチル）−５−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸および１−（２，４−ジオフルオロフェニル）メタンスルホンアミドから製造して、５−シアノ−６−（４−｛［（２，４−ジフルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−２−（フルオロメチル）ニコチン酸エチルを得た。収量：８．７ｍｇ（１７％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d- 6): δ1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.61-1.70 (2H, m), 1.87-1.93 (2H, m), 2.58-2.60 (1H, m), 3.18-3.26 (2H, m), 4.26 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.58-4.64 (2H, m), 4.72 (2H, s), 5.69 (2H, d, J = 47 Hz), 7.14-7.20 (1H, m), 7.30-7.36 (1H, m), 7.43-7.49 (1H, m), 8.41 (1H, s), 11.77 (1H, br s)。
ＭＳｍ／ｚ：５２５（Ｍ＋１）。
実施例１１８
６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−２−（クロロメチル）−５−シアノニコチン酸エチル
（ａ）２−（クロロメチル）−５−シアノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
４−クロロ−３−オキソブタン酸エチル（１０ｇ，６０．７５ｍｍｏｌ）、無水酢酸（２７．３ｇ，２６７．３ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリエチルの混合物を、１２０℃（浴温度）で３時間加熱した。暗色混合物を、真空中で濃縮し、そしてトルエン（５０ｍＬ）と一緒に１回共蒸発させた。ヘプタン（５０ｍＬ）を加えて、生成物を沈殿させた後、真空中で除去した。粗製物質を、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中に溶解させた。分離フラスコ中で、ナトリウムエトキシド（５０ｍＬ，６０．７５ｍｍｏｌ，ナトリウムとＥｔＯＨ（５０ｍＬ）との反応によって調製した）を、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の２−シアノアセトアミド（５．１１ｇ，６０．７５ｍｍｏｌ）の冷（＜５℃）溶液に滴下し、その混合物を３０分間撹拌した後、上による粗製物質の溶液を１０分間にわたって加え、そして撹拌を室温で一晩続けた。形成された固体を、濾過によって単離し、ＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で洗浄した。その固体の乾燥は、２−（クロロメチル）−５−シアノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルをベージュ色固体として生じた。収量：８．１５ｇ（５６％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.16 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.75 (2H, s), 8.02 (1H, s)。
（ｂ）６−クロロ−２−（クロロメチル）−５−シアノニコチン酸エチル
ＤＭＦ（０．０７６ｇ，１．０４ｍｍｏｌ）を、２−（クロロメチル）−５−シアノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル（１．００ｇ，４．１６ｍｍｏｌ）および塩化オキサリル（１０．５５ｇ，８３．１１ｍｍｏｌ）の室温での撹拌スラリーに加えた（すぐに、ガス発生が認められた）。その混合物を、７０℃に４時間、次に５０℃で一晩加熱した。混合物を、ブチロニトリルで希釈し且つ蒸発させて（２０ｍＬで２回）、過剰の塩化オキサリルを除去した。残留物を、ブチロニトリル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とに分配し、水相を、濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）で酸性にした後、相分離を助けるためにＭｇＣｌ２（水性）を加えた。有機相を分離し、そして水（２５ｍＬ）、２０％Ｎａ２ＣＯ３（水性）（０．５ｍＬ）、ＭｇＣｌ２（水性）（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。粗製物質を、シリカ上のクロマトグラフィー（溶離剤：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、９０：１０〜４０：６０％の勾配を用いる）によって精製して、所望の生成物を無色固体として得た。収量：２．５６ｇ（６１％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.38 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.09 (2H, s), 8.90 (1H, s)。
ＭＳｍ／ｚ：２５８（Ｍ−１）。
（ｃ）６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−２−（クロロメチル）−５−シアノニコチン酸エチル
マイクロ波バイアルに、６−クロロ−２−（クロロメチル）−５−シアノニコチン酸エチル（５４０ｍｇ，２．０８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ベンジルスルホニル）ピペリジン−４−カルボキサミド（６１８ｍｇ，２．１９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５２７ｍｇ，５．２１ｍｍｏｌ）を入れ、マイクロ波オーブンを用いて１００℃に１０分間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残留物を、ｉＰｒＯＡｃ（２０ｍＬ）と水性ＨＣｌ（１５ｍＬの水中の４０μＬの３７％ＨＣｌ）とに分配した。水性相を分離し、ｉＰｒＯＡｃ（１０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機相を、水性ＭｇＣｌ２（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて生成物を生じ、それを、更に精製することなく用いた。収量：９２９ｍｇ（８８％）。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.75 - 1.94 (4H, m), 2.50 (1H, ddd, J = 15.0, 10.8, 4.1 Hz), 3.19 (2H, dd, J = 25.1, 2.3 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.63 (2H, s), 4.71 (2H, d, J = 13.7 Hz), 4.98 (2H, s), 7.27 - 7.45 (5H, m), 8.41 (1H, s)。
実施例１１９
５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−（３−｛［（２−フルオロ−５−メチルベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）ニコチン酸エチル
実施例１０７に記載の手順にしたがって、１−［３−シアノ−６−（ジフルオロメチル）−５−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸および１−（２−フルオロ−５−メチルフェニル）メタンスルホンアミドから製造した。収量：１５．９ｍｇ（３１％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.30 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.27 (3H, s), 3.55-3.65 (1H, m), 4.27 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.33-4.55 (4H, m), 4.72 (2H, s), 7.07-7.14 (1H, m), 7.18-7.26 (2H, m), 7.40 (1H, t, J = 53.9 Hz), 8.47 (1H, s), 11.93 (1H, br s)。
ＭＳｍ／ｚ：５１１（Ｍ＋１）、５０９（Ｍ−１）。
実施例１２０
６−｛３−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］アゼチジン−１−イル｝−２−（クロロメチル）−５−シアノニコチン酸エチル
マイクロ波バイアルに、６−クロロ−２−（クロロメチル）−５−シアノニコチネート（４１７ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（ベンジルスルホニル）アゼチジン−３−カルボキサミド（４２９ｍｇ，１．６９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（４０７ｍｇ，４．０２ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（５ｍＬ）を入れ、１００℃に１０分間加熱した。その混合物を、ＤＣＭ（２５ｍＬ）、水（１０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（２２６μＬ）で希釈した。相を分離し、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、所望の生成物を淡黄色固体として生じた。収量：５９０ｍｇ（７７％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.55 - 3.63 (1H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.31 - 4.53 (4H, m), 4.76 (2H, s), 4.95 (2H, s), 7.31 - 7.43 (5H, m), 8.42 (1H, s), 11.83 (1H, s)。
実施例１２１
５−シアノ−６−（３−｛［（３，４−ジフルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチル
１−（３，４−ジフルオロフェニル）メタンスルホンアミド（２５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ中の１−［３−シアノ−６−（ジフルオロメチル）−５−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸（２８．９ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、ＰｙＢｒｏｐ（７０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１２９ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の混合物に加え、その混合物を室温で一晩撹拌した。０．５ＭのＫＨＳＯ４（２ｍＬ）の添加および相分離器を用いた有機相の採集は、粗生成物を生じ、それを、Waters Oasis ＭＡＸカートリッジ（２ｘ５００ｍｇ，テトラアルキルアンモニウム相）に供した。カラム上の生成物−混合物の添加を、約１０のｐＨ（０．１ＭのＮａＯＨで滴定）で行った後、追加の０．１ＭのＮａＯＨ（２ｍＬ）で洗浄し、１／１のＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（４．５ｍＬ）および１００％ＣＨ３ＣＮでＰｙＢｒｏｐ試薬からのリントリアミド副生成物を溶離した。次に、生成物を、９０％ＣＨ３ＣＮおよび２％ギ酸で溶離した。溶媒の蒸発は、生成物を白色固体として与え、それを、分取ＨＰＬＣにより、一般的な実験手順に記載の方法にしたがって精製して、５−シアノ−６−（３−｛［（３，４−ジフルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチルを得た。収量：２９ｍｇ（５６％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.55-3.64 (1H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.32-4.39 (2H, m), 4.43-4.52 (2H, m), 4.77 (2H, s), 7.19-7.24 (1H, m), 7.40 (1H, t, J = 54 Hz), 7.41-7.48 (2H, m), 8.48 (1H, s), 11.90 (1H, br s)。
ＭＳｍ／ｚ：５１５（Ｍ＋１）。
実施例１２２
５−シアノ−６−（４−｛［（３，４−ジフルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチル
実施例１２１にしたがって、１−［３−シアノ−６−（ジフルオロメチル）−５−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸および１−（３，４−ジフルオロフェニル）メタンスルホンアミドから製造して、５−シアノ−６−（４−｛［（３，４−ジフルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチルを得た。収量：７ｍｇ（１３％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.60-1.71 (2H, m), 1.84-1.91 (2H, m), 2.57-2.66 (1H, m), 3.19-3.28 (2H, m), 3.29 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.54-4.61 (2H, m), 4.73 (2H, s), 7.12-7.16 (1H, m), 7.34-7.40 (1H, m), 7.40 (1H, t, J = 54 Hz), 7.45-7.53 (1H, m), 8.51 (1H, s), 11.69 (1H, br s)。
ＭＳｍ／ｚ：５４３（Ｍ＋１）。
実施例１２３
５−シアノ−６−（４−｛［（２，４−ジフルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチル
実施例１２１にしたがって、１−［３−シアノ−６−（ジフルオロメチル）−５−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸および１−（２，４−ジフルオロフェニル）メタンスルホンアミドから製造して、５−シアノ−６−（４−｛［（２，４−ジフルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチルを得た。収量：１５ｍｇ（２７％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.62-1.73 (2H, m), 1.88-1.95 (2H, m), 2.59-2.65 (1H, m), 3.19-3.28 (2H, m), 4.29 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.55-4.62 (2H, m), 4.74 (2H, s), 7.14-7.21 (1H, m), 7.30-7.37 (1H, m), 7.40 (1H, t, J = 54 Hz), 7.43-7.50 (1H, m), 8.51 (1H, s), 11.77 (1H, br s)。
ＭＳｍ／ｚ：５４３（Ｍ＋１）。
実施例１２４
６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（２−フルオロエトキシ）ニコチン酸エチル
（ａ）４−［アリル（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（１１．４７ｇ，３０ｍｍｏｌ，実施例１（ｄ）を参照されたい）、３−ブロモプロパ−１−エン（１０．８９ｇ，９０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７．７６ｇ，６０ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２１時間撹拌した。水（７５ｍＬ）を加え、水性相を、４／１のヘプタン／ＤＣＭ（３ｘ７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて生成物を得て、それを、更に精製することなく用いた。
（ｂ）Ｎ−アリル−Ｎ−（ベンジルスルホニル）ピペリジン−４−カルボキサミドトリフルオロアセテート
２／１のＴＦＡ／ＤＣＭ（３０ｍＬ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−［アリル（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（１２．６８ｇ，３０ｍｍｏｌ）の０℃（氷／水浴）の撹拌溶液に加え、撹拌を５分間、次に室温で４時間続けた。溶媒を蒸発させ、そして混合物を、ＤＣＭで２回共蒸発させて、生成物をＴＦＡ塩として生じ、それを、更に精製することなく次の工程に用いた。
（ｃ）Ｎ−アリル−Ｎ−（ベンジルスルホニル）−１−（２−シアノエタンイミドイル）ピペリジン−４−カルボキサミド
Ｎ−アリル−Ｎ−（ベンジルスルホニル）ピペリジン−４−カルボキサミドトリフルオロアセテート（３０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中のエチル２−シアノエタンイミドエート（McElvain, S.M.;Schroeder, J.P.; J. Am. Chem. Soc. 71, p.40(1949) を参照されたい）（１５．１４ｇ，１０１．２５ｍｍｏｌ，７５％純粋）およびＤＩＰＥＡ（２３．２６ｇ，１８０ｍｍｏｌ）の冷（氷／水浴温度）溶液に加え、その混合物を１０分間、次に室温で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質の完全な変換を示した。この溶液を、そのまま次の工程に用いた。
（ｄ）６−｛４−［アリル（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
エトキシメチレンマロン酸ジエチル（８．４３ｇ，３９ｍｍｏｌ）を、上の工程（ｄ）による溶液に加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒の蒸発は、３２ｇの粗生成物を生じた。これから８ｇ（１／４）を取り、分取ＨＰＬＣ（Kromasil Ｃ８、１０μｍ、溶離剤：Ａ：ＣＨ３ＣＮ；Ｂ：９５／５の水／ＣＨ３ＣＮ中の０．２％ＡｃＯＨ；Ｃ：９５／５の０．１Ｍ ＮＨ４ＯＡｃ／ＣＨ３ＣＮ。注入の際に５／０／９５のＡ／Ｂ／Ｃを用いた後、５／９５／０〜１００／０／０への勾配のＡ／Ｂ／Ｃで溶離する）によって精製して、生成物を含有する二つの画分を生じた。画分１：３０８ｍｇ（８％化学収率、ＬＣ−ＭＳによって１００％純度）および画分２：８５３ｍｇ（ＬＣ−ＭＳによって７６％純粋）。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.57-1.80 (4H, m), 2.60-2.70 (1H, m), 2.92-3.03 (2H, m), 4.11-4.16 (2H, m), 4.39 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.61 (2H, s), 4.64-4.72 (2H, m), 5.19-5.30 (2H, m), 6.62-5.75 (1H, m), 7.31-7.45 (5H, m), 8.24 (1H, s), 11.90 (1H, br s, NH)。
（ｅ）６−｛４−［アリル（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（２−フルオロエトキシ）ニコチン酸エチル
１−フルオロ−２−ヨードエタン（１４２ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下のアセトニトリル（２０ｍＬ）中の６−｛４−［アリル（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル（１００ｍｇ，０．１６４ｍｍｏｌ）およびＡｇ２ＣＯ３（１３６ｍｇ，０．４９２ｍｍｏｌ）の混合物に加え、その混合物を加熱して１．５時間還流させた。追加の１−フルオロ−２−ヨードエタン（１４２ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）を加え、還流を更に１．５時間続けた。ＬＣ−ＭＳは、依然として残留する若干の出発物質を示したが、追加の１−フルオロ−２−ヨードエタン（１４２ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）の添加および一晩還流の後、反応を終えた。溶媒を真空中で除去し、粗生成物を、更に精製することなく、定量的収率と仮定して次の工程に用いた。
（ｆ）６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（２−フルオロエトキシ）ニコチン酸エチル
４−メチルベンゼンスルフィン酸ナトリウム（７９ｍｇ，０．４４５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１９０ｍｇ，０．１６５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の６−｛４−［アリル（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（２−フルオロエトキシ）ニコチン酸エチル（１０７ｍｇ，０．１６５ｍｍｏｌ，上の工程による粗生成物）の溶液に加えた。その混合物を、室温で１時間撹拌し、溶媒を真空中で除去した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Kromasil Ｃ８、１０μｍ、２１．２ｘ２５０ｍｍカラム、３０％〜９５％の勾配のＣＨ３ＣＮ／０．１ＭのＮＨ４ＯＡｃを用いる）によって精製して、凍結乾燥後に、６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（２−フルオロエトキシ）ニコチン酸エチルを黄色固体として得た。収量：３３ｍｇ（２工程で３８％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.55 - 1.70 (2H, m), 1.75 - 1.88 (2H, m), 2.25 - 2.39 (1H, m), 3.10 - 3.22 (2H, m), 4.19 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.44 - 4.53 (2H, m), 4.53 - 4.57 (1H, m), 4.58 - 4.65 (3H, m), 4.66 - 4.71 (1H, m), 4.78 - 4.82 (1H, m), 7.24 - 7.30 (2H, m), 7.32 - 7.40 (3H, m), 8.28 (1H, s)。
ＭＳｍ／Ｚ：５１９（Ｍ＋１）。
実施例１２５
６−｛３−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］アゼチジン−１−イル｝−５−シアノ−２−［（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル］ニコチン酸エチル
マイクロ波バイアルに、６−｛３−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］アゼチジン−１−イル｝−２−（クロロメチル）−５−シアノニコチン酸エチル（２５ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ，実施例１２０を参照されたい）、炭酸セシウム（３４ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（８ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロエタノール（０．３６ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ）を入れ、反応混合物を、マイクロ波オーブン中において１００℃に１５分間加熱した。ＬＣＭＳは、所望の生成物への完全変換を示した。溶媒を減圧下で除去し、残っている残留物を、ＤＣＭと水とに分配した。有機相を分離し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、ＨＰＬＣ（一般的な実験手順を参照されたい）によって精製して、６−｛３−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］アゼチジン−１−イル｝−５−シアノ−２−［（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル］ニコチン酸エチルを得た。収量：５．６ｍｇ（１８％）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.48 - 3.57 (1H, m), 4.18 (2H, q, J = 9.3 Hz), 4.21 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.28 - 4.34 (2H, m), 4.38 - 4.46 (2H, m), 4.70 (2H, br s), 4.97 (2H, s), 7.28 - 7.36 (5H, m), 8.32 (1H, s)。
ＭＳｍ／ｚ：５４１（Ｍ＋１）。
実施例１２６
６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−［（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル］ニコチン酸エチル
実施例１２５の手順にしたがって、６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−２−（クロロメチル）−５−シアノニコチン酸エチルを用いて製造して、６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−［（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル］ニコチン酸エチルを得た。収量：７．３ｍｇ（２４％）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.58 - 1.66 (2H, m), 1.78 - 1.85 (2H, m), 3.13 - 3.21 (2H, m), 4.17 (2H, q, J = 9.1 Hz), 4.22 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.52 - 4.58 (2H, m), 4.66 (2H, s), 4.98 (2H, s), 7.24 - 7.28 (2H, m), 7.33 - 7.39 (3H, m), 8.35 (1H, s)。
ＭＳｍ／ｚ：５６９（Ｍ＋１）。
実施例１２７
６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（ジフルオロメトキシ）ニコチン酸エチル
（ａ）６−｛４−［アリル（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（ジフルオロメトキシ）ニコチン酸エチル
マイクロ波バイアル中に、アセトニトリル（２．５ｍＬ）中に溶解した６−｛４−［アリル（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル（１０３ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ，実施例１２４（ｄ）を参照されたい）を入れ、２−（フルオロスルホニル）ジフルオロ酢酸（０．０６２ｍＬ，０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、マイクロ波オーブン中において８０℃に５分間加熱した。ＬＣ／ＭＳは、適正な質量を有する４６％の生成物と、２０％の出発物質を示した。２−（フルオロスルホニル）ジフルオロ酢酸（０．１２４ｍＬ，１．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、マイクロ波オーブン中において１００℃に５分間加熱した。ＬＣ／ＭＳは、適正な質量を有する４６％の生成物と、７％の出発物質を示した。反応混合物を、マイクロ波オーブン中において１００℃に１５分間加熱した。ＬＣ／ＭＳは、変化を示さなかった。その混合物を、ＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、１０％Ｎａ２ＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄した。分離するには、Brine（約５ｍＬ）を加える必要があった。有機層を、Brine（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１１０ｍｇの粗製６−｛４−［アリル（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（ジフルオロメトキシ）ニコチン酸エチルを得て、それを、更に精製することなく次の工程に用いた。
ＭＳｍ／ｚ：５６３（Ｍ＋１）。
（ｂ）６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（ジフルオロメトキシ）ニコチン酸エチル
前の工程による粗製６−｛４−［アリル（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（ジフルオロメトキシ）ニコチン酸エチル（１１０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ，８０％）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中に溶解させ、そしてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１８ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）を、次に、４−トルエンスルフィン酸ナトリウム（５９ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、窒素下において室温で２０時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、完全な変換を示した。溶媒を減圧下で除去し、そして粗製物を、分取ＨＰＬＣ（Kromasil Ｃ８、１０μｍ、５０．８ｘ３００ｍｍカラム、溶離剤Ａ：１００％アセトニトリル、溶離剤Ｂ：５％アセトニトリルを含有する水中の０．２％酢酸、流量７５ｍＬ／分、増加勾配のアセトニトリルを１７分間にわたって用いる）によって精製して、６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（ジフルオロメトキシ）ニコチン酸エチルを得た。収量：１８ｍｇ（２２％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ1.37 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.71-1.95 (4H, m), 2.40-2.53 (1H, m), 3.12-3.26 (2H, m), 4.32 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.48-4.59 (2H, m), 4.64 (2H, s), 7.29-7.42 (6H, m), 8.20-8.35 (1H, br s), 8.42 (1H, s)。
ＭＳｍ／ｚ：５２３（Ｍ＋１）。
実施例１２８
６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）ニコチン酸エチル
（ａ）６−｛４−［アリル（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）ニコチン酸エチル
６−｛４−［アリル（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル（１００ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中に溶解させ、Ａｇ２ＣＯ３（１３６ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を、Ｎ２下において室温で５分間撹拌した。２−ヨード−１，１−ジフルオロエタン（６２９ｍｇ，３．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９５℃に加熱した。５時間後、更に５ｅｑの２−ヨード−１，１−ジフルオロエタン（１５７ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）を加え、温度を８５℃に下げ、反応混合物を８５℃で一晩撹拌した。水を加え、その混合物をＤＣＭ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、そして粗製６−｛４−［アリル（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）ニコチン酸エチルを、更に精製することなく次の工程に用いた。
ＭＳｍ／ｚ：５７７（Ｍ＋１）。
（ｂ）６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）ニコチン酸エチル
６−｛４−［アリル（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）ニコチン酸エチル（９４ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解させ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１８８ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、４−トルエンスルフィン酸ナトリウム（７８ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。その混合物を、濾過し、減圧下で濃縮し、そして粗製物を、分取ＨＰＬＣ（Kromasil Ｃ８、１０μｍ、５０．８ｘ３００ｍｍカラム、溶離剤Ａ：１００％アセトニトリル、溶離剤Ｂ：５％アセトニトリルを含有する水中の０．２％酢酸、流量５０ｍＬ／分、３０〜１００％の勾配のアセトニトリルを３５分間にわたって用いる）によって精製して、６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）ニコチン酸エチルを白色固体として得た。収量：５．９ｍｇ（６．５％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.58 - 1.70 (2H, m), 1.79 - 1.87 (2H, m), 2.97 - 3.03 (1H, m), 3.13 - 3.22 (2H, m), 4.19 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.46 - 4.54 (2H, m), 4.56 - 4.69 (4H, m), 6.38 (1H, t, J = 52.6 Hz), 7.24 - 7.40 (5H, m), 8.32 (1H, s), 11.59 (1H, br s)。
ＭＳｍ／ｚ：５３７（Ｍ＋１）、５３５（Ｍ−１）。
実施例１２９
６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチン酸エチル
（ａ）６−｛４−［アリル（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ニコチン酸エチル
６−｛４−［アリル（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル（３０８ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（７ｍＬ）中に溶解させ、Ｎ２下において０℃に冷却した。トリエチルアミン（０．３７ｍＬ，２．７ｍｍｏｌ）を加えた後、無水トリフルオロメタンスルホン酸を滴下した。反応混合物を、０℃で１時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３（水性、飽和）（１０ｍＬ）を加え、有機層を分離し、水性層をＤＣＭ（ｘ２）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製６−｛４−［アリル（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ニコチン酸エチルを得て、それを、更に精製することなく、定量的収率と仮定して次の工程に用いた。
ＭＳｍ／ｚ：６４５（Ｍ＋１）。
（ｂ）６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチン酸エチル
６−｛４−［アリル（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝ニコチン酸エチル（１５０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２１．３ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）、Xantphos（１３．５ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３ｍＬ）中で混合し、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ，０．５７ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリフルオロエタノール（１００ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、マイクロ波オーブン中において１６０℃に１０分間加熱した。ＬＣＭＳは、出発物質の完全な変換を示した。ＮａＨＣＯ３（水性）を加え、その混合物をＤＣＭ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機層を、相分離器を介して流し、蒸発させた。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Kromasil Ｃ８、１０μｍ、２１．５ｘ２５０ｍｍカラム、溶離剤Ａ：１００％アセトニトリル、溶離剤Ｂ：５％アセトニトリルを含有する水中の０．１Ｍ ＮＨ４ＯＡｃ、流量２５ｍＬ／分、２０〜５５％の勾配の溶離剤Ａを３５分間にわたって用いる）によって精製して、６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチン酸エチルを固体として得た。収量：２４ｍｇ（１９％）。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.62-1.71 (2H, m), 1.82-1.88 (2H, m), 2.57-2.64 (1H, m), 3.16-3.23 (2H, m), 4.22 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.53-4.59 (2H, m), 4.69 (2H, s), 5.05 (2H, q, J = 8.8 Hz), 7.28-7.32 (2H, m), 7.38-7.42 (3H, m), 8.36 (1H, s), 11.61 (1H, br s)。
ＭＳｍ／ｚ：５５５（Ｍ＋１）、ＭＳｍ／ｚ：５５３（Ｍ−１）。
実施例１３０
５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−［３−（｛［４−（ヒドロキシメチル）ベンジル］スルホニル｝カルバモイル）アゼチジン−１−イル］ニコチン酸エチル
（ａ）tert−ブチル｛［４−（クロロメチル）ベンジル］オキシ｝ジメチルシラン
４−クロロメチルベンジルアルコール（１．３５ｇ，８．６ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（７６３ｍｇ，１１．２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、０℃に冷却し、そしてＴＢＤＭＳＣｌ（１．４３ｇ，９．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。白色沈殿を形成し、反応混合物を１時間撹拌した。水（３０ｍＬ）および１ＭのＫＨＳＯ４（３０ｍＬ）を加え、その混合物を更に３分撹拌した。有機層を、相分離器を用いて分離し、蒸発させて、tert−ブチル｛［４−（クロロメチル）ベンジル］オキシ｝ジメチルシランを油状物として得て、それを、更に精製することなく用いた。収量：２．４ｇ（１０３％）。
（ｂ）３−｛［４−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ベンジル］スルホニル｝プロパン酸メチル
ＳＭＯＰＳ（１．７６ｇ，１０．１ｍｍｏｌ，Wang et. al. Tetrahedron Letters 43, 2002, 8479-8483）を、超音波浴を用いてＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中に溶解させた後、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中に溶解した tert−ブチル｛［４−（クロロメチル）ベンジル］オキシ｝ジメチルシラン（２．４ｇ，８．４ｍｍｏｌ）に加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水（３０ｍＬ）を加え、その混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。１Ｈ ＮＭＲは、若干のＤＭＳＯが残っていることを示した。ＤＭＳＯを除去するために、その粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中に溶解させ、水（２０ｍＬ）を加え、二相系を３０分間撹拌した。有機層を、相分離器を用いて分離し、蒸発させて、３−｛［４−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ベンジル］スルホニル｝プロパン酸メチルを固体として得た。収量：３．１ｇ（９５％）。
ＭＳｍ／ｚ：４０４（ＮＨ＋付加物）。
（ｃ）１−［４−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］メタンスルホンアミド
３−｛［４−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ベンジル］スルホニル｝プロパン酸メチル（３．１ｇ，８．０ｍｍｏｌ）を、乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解させ、乾燥メタノール（３ｍＬ）中のナトリウム（２２１ｍｇ，９．６ｍｍｏｌ）から新たに調製されたナトリウムメトキシド溶液を、窒素下において室温で加えた。３０分後のＬＣＭＳ検査は、約１０％の出発物質が依然として存在することを示した。追加のナトリウムメトキシド溶液を、すべての出発物質が消費されるまで加えた。この反応混合物に、ヒドロキシルアミンＯ−スルホン酸（２．２７ｇ，２０ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（２．５ｇ，３０ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）溶液（緩衝剤として作用する）を加え、その反応を一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃ（ｘ２）での抽出、無水Ｎａ２ＳＯ４上での乾燥、濃縮、そして最後の真空ポンプを用いた酢酸の除去は、１−［４−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］メタンスルホンアミドを白色固体として生じた。その粗生成物を、更に精製することなく用いた。収量：２．５ｇ（９９％）。
ＭＳｍ／ｚ：３１４（Ｍ＋１）。
（ｄ）６−［３−（｛［４−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ベンジル］スルホニル｝カルバモイル）アゼチジン−１−イル］−５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチル
１−［３−シアノ−６−（ジフルオロメチル）−５−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ，実施例９（ａ）を参照されたい）および１−［４−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］メタンスルホンアミド（１１６ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を、ＰｙＢｒｏｐ（２１５ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）と一緒に、ガラスフラスコ（１６ｍＬ試験管）中に、ＣＨ２Ｃｌ２（４．５ｍＬ）を加えた時に入れた。この撹拌スラリーに、ＤＩＰＥＡ（０．５４ｍＬ，３．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物は透明溶液に変わった。１時間後のＬＣＭＳは、出発物質の完全変換を示した。水を加え、有機層を、相分離器を用いて分離し、真空遠心分離機で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣによって精製して、６−［３−（｛［４−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ベンジル］スルホニル｝カルバモイル）アゼチジン−１−イル］−５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチルを白色固体として得た。収量：１０３ｍｇ（４８％）。
（ｅ）５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−［３−（｛［４−（ヒドロキシメチル）ベンジル］スルホニル｝カルバモイル）アゼチジン−１−イル］ニコチン酸エチル
６−［３−（｛［４−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）ベンジル］スルホニル｝カルバモイル）アゼチジン−１−イル］−５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチル（１０３ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ中に室温で溶解させた。１５分後のＬＣＭＳは、所望の生成物および約１５％のＴＦＡ−エステルへの出発物質の完全変換を示した。残念ながら、その反応を一晩放置したところ、ＴＦＡ−エステルへの完全変換を生じた。濃縮したＴＦＡ−エステルに、ＮＨ３（水性）、２６％（１．５ｍＬ）およびＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）を加えた。ＴＦＡ−エステルの開裂後、その混合物を真空遠心分離機で蒸発させた。ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏからの凍結乾燥は、白色粉末を生じた。ＮＨ４ＴＦＡを含有するこの粗製固体を、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ中に溶解させ、そして０．１ＭのＮａＯＨでｐＨを約１０に調整した。その溶液を、塩基性カラム（Waters, Oasis ＭＡＸ，５００ｍｇ）上に入れ、１；０．１ＭのＮａＯＨ、２；５０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、３；１００％ＣＨ３ＣＮで洗浄し、そして９０％ＣＨ３ＣＮ／２％ギ酸で溶離し且つ集めた。凍結乾燥後、これは、５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−［３−（｛［４−（ヒドロキシメチル）ベンジル］スルホニル｝カルバモイル）アゼチジン−１−イル］ニコチン酸エチルの白色固体を生じた。収量：５９ｍｇ（７０％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.51 - 3.67 (1H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.34 - 4.43 (2H, m), 4.43 - 4.55 (4H, m), 4.72 (2H, s), 5.15 - 5.25 (1H, m), 7.25 - 7.57 (1H, m), 7.29 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.48 (1H, s), 11.74 - 11.88 (1H, br s)。
ＭＳｍ／ｚ：５０９（Ｍ＋１）。
実施例１３１
５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−［４−（｛［４−（ヒドロキシメチル）ベンジル］スルホニル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］ニコチン酸エチル
本質的には、実施例１３０の工程（ｄ）に１−［３−シアノ−６−（ジフルオロメチル）−５−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］ピペリジン−４−カルボン酸を用いた後、工程（ｅ）を行って製造して、５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−［４−（｛［４−（ヒドロキシメチル）ベンジル］スルホニル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］ニコチン酸エチルを白色固体として得た。収量：６６ｍｇ（７６％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.60 - 1.75 (2H, m), 1.82 - 1.94 (2H, m), 2.54 - 2.72 (1H, m), 3.12 - 3.31 (2H, m), 4.29 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.50 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.54 - 4.63 (2H, m), 4.67 (2H, s), 5.22 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.41 (1H, t, J = 54.0 Hz), 8.51 (1H, s), 11.53 - 11.70 (1H, br s)。
ＭＳｍ／ｚ：５３７（Ｍ＋１）。
実施例１３２
６−｛３−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］アゼチジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）ニコチン酸エチル
（ａ）１−（トリフルオロアセチル）アゼチジン−３−カルボン酸
無水トリフルオロ酢酸（９３．５ｇ，４４５ｍｍｏｌ）を、固体アゼチジン−３−カルボン酸（１５ｇ，１４８ｍｍｏｌ）に０℃（氷／水浴冷却）で加えた。その混合物を、スパチュラで３０分間手動撹拌後、更に２時間４０分間機械的に撹拌した（混合物は、４０分後に均一になった）。その混合物を、真空中で濃縮し、そして残留する黄色油状物を、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）とに分配した。相を分離し、そして有機相を、水（２ｘ５０ｍＬ）および Brine（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、黄色油状物を生じた。真空中において室温で一晩の乾燥は、生成物を黄色固体として生じた。収量：２９．２ｇ（１００％）。
（ｂ）１−（トリフルオロアセチル）アゼチジン−３−カルボン酸 tert−ブチル
１，１−ジ− tert−ブトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１６．５ｇ，８１ｍｍｏｌ）を、１−（トリフルオロアセチル）アゼチジン−３−カルボン酸（５ｇ，２５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、その混合物を加熱して８時間還流させた。ＬＣ−ＭＳは、残っている出発物質を示したので、追加量の１，１−ジ− tert−ブトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（２１．２ｇ，８１ｍｍｏｌ）を加え、加熱を一晩続けた。ＬＣ−ＭＳは、依然として残っている若干の出発物質を示し（約１／２の出発物質／生成物）、ＴＨＦをトルエン（１００ｍＬ）と交換し、そして混合物を１００℃（油浴温度）に２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に溶解させた。有機相を、ＮａＨＣＯ３（飽和）（２ｘ５０ｍＬ）、水（２ｘ５０ｍＬ）、Brine（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、所望の生成物を得た。収量：４．５ｇ（７０％）。
（ｃ）アゼチジン−３−カルボン酸 tert−ブチル
炭酸カリウム（７．３７ｇ，５３．３ｍｍｏｌ）を、メタノール／水（７／３，７１ｍＬ）中の１−（トリフルオロアセチル）アゼチジン−３−カルボン酸 tert−ブチル（４．５ｇ，１７．８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、その混合物を室温で３．５時間撹拌した。メタノールを蒸発させ、ＤＣＭ（２００ｍＬ）を加えた。相を分離し、水相をＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、水（２ｘ５０ｍＬ）、Brine（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、所望の生成物を黄色油状物として得た。収量：１．１９ｇ（４０％）。
（ｄ）１−（２−シアノエタンイミドイル）アゼチジン−３−カルボン酸 tert−ブチル
マイクロ波バイアルに、アゼチジン−３−カルボン酸 tert−ブチル（１．１ｇ，６．６５ｍｍｏｌ，９５％純粋）、エチル２−シアノエタンイミドエート（McElvain, S.M.; Schroeder, J.P.; J. Am. Chem. Soc. 71, p.40(1949) を参照されたい）（１．１２ｇ，７．９８ｍｍｏｌ，８０％純粋）およびＥｔＯＨ（１５ｍＬ）を入れ、１００℃に１０分間加熱した。この混合物を、そのまま、１００％収率と仮定して次の工程に用いた。
（ｅ）６−［３−（tert−ブトキシカルボニル）アゼチジン−１−イル］−５−シアノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル
エトキシメチレンマロン酸ジエチル（２．１６ｇ，９．９８ｍｍｏｌ）を、上の工程（ｄ）による溶液に加え、反応混合物を、室温で１８時間撹拌後、マイクロ波シングルノード加熱を１００℃で１０分間および１１０℃で１０分間用いた。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、ＤＣＭ中に溶解させ、シリカゲルのプラグを介して通過させた（ＤＣＭ（１００％）、（１０／１）、（５／１）および（１／１）のＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶離した）。生成物を含有する画分を集め、蒸発させて、粗生成物（３．１ｇ）を得た。その粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Kromasil Ｃ８、１０μｍ、２５〜７０％の勾配のＣＨ３ＣＮ／水中の０．２％ＡｃＯＨを用いる）によって精製して、６−［３−（tert−ブトキシカルボニル）アゼチジン−１−イル］−５−シアノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチルを固体として得た。収量：１．０４３ｇ（３６％）。
（ｆ）６−［３−（tert−ブトキシカルボニル）アゼチジン−１−イル］−５−シアノ−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）ニコチン酸エチル
６−［３−（tert−ブトキシカルボニル）アゼチジン−１−イル］−５−シアノ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル（２００ｍｇ，０．５７６ｍｍｏｌ）およびＡｇ２ＣＯ３（３９７ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中に溶解させ、室温で５分後、２−ヨード−１，１−ジフルオロエタン（２．２１ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、９５℃に一晩加熱した。ＬＣＭＳは、生成物と、ＳＭが残っていないことを示す。混合物を濾過し、水で希釈し、そしてＤＣＭ（ｘ３）およびＥｔＯＡｃ（ｘ１）で抽出した。合わせた有機層を、相分離器を介して流し、減圧下で濃縮して、所望の生成物を生じた。粗生成物を、更に精製することなく用いた。定量的収率と仮定した。
ＭＳｍ／ｚ：４１２（Ｍ＋１）。
（ｇ）１−［３−シアノ−６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸
６−［３−（tert−ブトキシカルボニル）アゼチジン−１−イル］−５−シアノ−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）ニコチン酸エチル（２３７ｍｇ，０．５７６ｍｍｏｌ）を、９０％ギ酸（９ｍＬ）中に溶解させ、反応混合物を室温で一晩撹拌した。濃縮し、ＤＣＭから共濃縮し、そして凍結乾燥させて、１−［３−シアノ−６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸を固体として得た。収量：１９４ｍｇ（９５％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.53 - 3.61 (1H, m), 4.17 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.32 - 4.42 (2H, m), 4.46 - 4.56 (2H, m), 4.60 (2H, td, J = 14.8, 3.5 Hz), 6.37 (1H, tt, J = 54.6, 3.5 Hz), 8.27 (1H, s), 12.83 (1H, s)。
ＭＳｍ／ｚ：３５６（Ｍ＋１）。
（ｈ）６−｛３−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］アゼチジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）ニコチン酸エチル
１−フェニルメタンスルホンアミド（１８．８ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を、１６ｍＬバイアル中に入れ、ＤＣＭ（１ｍＬ）中に溶解したＰｙＢｒｏｐ（７０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＣＭ（２ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）中に溶解した１−［３−シアノ−６−（２，２−ジフルオロエトキシ）−５−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸（３５．５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、室温で４０分間撹拌した。その混合物を、１％ＫＨＳＯ４溶液（１ｍＬ）で洗浄し、水性相をＤＣＭ（０．５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、相分離器を介して通過させ、真空遠心分離機で蒸発させた。粗製物を、分取ＨＰＬＣ（Waters Fraction Lynx II Purification System。カラム：Sunfire Prep Ｃ１８、５μｍＯＢＤ、１９ｘ１５０ｍｍカラム。勾配：０．１ｍＭのＨＣＯＯＨ，ｐＨ３中の５〜９５％ＭｅＣＮ。ＭＳトリガーフラクションコレクションを用いた。質量スペクトルは、空気支援エレクトロスプレーインターフェースを双方とも装備した、Micromass ＺＱ単一四重極でかまたは Micromass Quattro microで記録した。）によって精製して、６−｛３−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］アゼチジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）ニコチン酸エチルを得た。収量：２８．３ｍｇ（５０％）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.50 - 3.56 (1H, m), 4.16 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.23 - 4.43 (4H, m), 4.56 - 4.63 (2H, m), 4.72 (2H, s), 6.37 (1H, t, J = 55.5 Hz), 7.29 - 7.36 (5H, m), 8.28 (1H, s)。
ＭＳｍ／ｚ：５０９（Ｍ＋１）。
実施例１３３
５−シアノ−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−（３−｛［（４−フルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）ニコチン酸エチル
実施例１３２（ｈ）の手順にしたがって、１−（４−フルオロフェニル）メタンスルホンアミドを用いて製造して、５−シアノ−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−（３−｛［（４−フルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）ニコチン酸エチルを得た。収量：３２ｍｇ（５５％）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.51 - 3.57 (1H, m), 4.16 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.24 - 4.33 (2H, m), 4.35 - 4.46 (2H, m), 4.56 - 4.63 (2H, m), 4.73 (2H, s), 6.37 (1H, t, J = 55.0 Hz), 7.17 - 7.21 (2H, m), 7.35 - 7.40 (2H, m), 8.27 (1H, s)。
ＭＳｍ／ｚ：５２７（Ｍ＋１）。
実施例１３４
５−シアノ−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−（３−｛［（２−フルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）ニコチン酸エチル
実施例１３２（ｈ）の手順にしたがって、１−（２−フルオロフェニル）メタンスルホンアミドを用いて製造して、５−シアノ−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−（３−｛［（２−フルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）ニコチン酸エチルを得た。収量：３３．２ｍｇ（５７％）。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 1.24 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.54 - 3.60 (1H, m), 4.16 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.29 - 4.50 (4H, m), 4.57 - 4.64 (2H, m), 4.78 (2H, s), 6.37 (1H, t, J = 54.2 Hz), 7.20 - 7.25 (2H, m), 7.41 - 7.46 (2H, m), 8.28 (1H, s)。
ＭＳｍ／ｚ：５２７（Ｍ＋１）。
実施例１３５
５−シアノ−６−（３−｛［（２，４−ジフルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）ニコチン酸エチル
実施例１３２（ｈ）の手順にしたがって、１−（２，４−ジフルオロフェニル）メタンスルホンアミドを用いて製造して、５−シアノ−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−（３−｛［（２，４−ジフルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）ニコチン酸エチルを得た。収量：３３．４ｍｇ（５５％）
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 1.23 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.52 - 3.59 (1H, m), 4.16 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.22 - 4.32 (2H, m), 4.36 - 4.47 (2H, m), 4.55 - 4.62 (2H, m), 4.76 (2H, s), 6.36 (1H, t, J = 54.2 Hz), 7.18 - 7.21 (1H, m), 7.39 - 7.46 (2H, m), 8.27 (1H, s)。
ＭＳｍ／ｚ：５４５（Ｍ＋１）。
実施例１３６
６−｛３−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］アゼチジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸イソプロピル
（ａ）６−｛３−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］アゼチジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸
６−（３−｛［（ベンジルスルホニル）アミノ］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）−５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチル（１５．５ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）を、１ＭのＮａＯＨ（０．４ｍＬ，０．４ｍｍｏｌ）中に懸濁させ、ＣＨ３ＣＮ（０．１ｍＬ）を加えた。反応混合物を、室温で１時間撹拌した。その混合物を、水で希釈し、ギ酸で酸性にし、そしてＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機層を蒸発させ、そして粗生成物を、更に精製することなく用いた。定量的収率と仮定した。
ＭＳｍ／ｚ：４５１（Ｍ＋１）。
（ｂ）６−｛３−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］アゼチジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸イソプロピル
６−｛３−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］アゼチジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸（１４．６ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４．４ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（６．８ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）を、ＩＰＡ（２ｍＬ）中に懸濁させ、ＴＥＡ（５μＬ，０．０３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、５０℃で一晩撹拌した。ＨＡＴＵ（１２．２ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）を５０℃で加え、反応混合物を、５０℃で４時間撹拌した。その混合物を、ＤＣＭで希釈し、１％ＫＨＳＯ４溶液で洗浄し、水性相をＤＣＭ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機層を、減圧下で濃縮し、そして粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（Kromasil Ｃ８、１０μｍ、２１．５ｘ２５０ｍｍカラム、溶離剤Ａ：１００％アセトニトリル、溶離剤Ｂ：５％アセトニトリルを含有する水中の０．２％酢酸、流量２５ｍＬ／分、３０〜１００％の勾配の溶離剤Ａを３０分間にわたって用いる）によって精製して、６−｛３−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］アゼチジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸イソプロピルを白色固体として得た。収量：３ｍｇ（１９％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.30 (6H, d, J = 6.3 Hz), 4.34 (2H, br s), 4.37 - 4.49 (2H, m), 4.51 - 4.67 (2H, m), 5.08 (1H, 五重線, J = 6.3 Hz), 7.31 (5H, br s), 7.38 (1H, t, J = 54.3 Hz), 8.43 (1H, s)。注記！１個のＨシグナルは、ＤＭＳＯシグナルとオーバーラップしている。
ＭＳｍ／ｚ：４９３（Ｍ＋１）、４９１（Ｍ−１）。
実施例１３７
５−シアノ−６−［３−（｛［（４−メチルシクロヘキシル）メチル］スルホニル｝カルバモイル）アゼチジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
方法Ｄにしたがって、１−［３−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］アゼチジン−３−カルボン酸および１−（４−メチルシクロヘキシル）メタンスルホンアミドから製造して、５−シアノ−６−［３−（｛［（４−メチルシクロヘキシル）メチル］スルホニル｝カルバモイル）アゼチジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチルを得た。収量：４３ｍｇ（５５％）。
ＭＳｍ／ｚ：５１７（Ｍ＋１）。

Claims (23)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2009542644
     ｛式中、Ｒ１は、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）、Ｒ７Ｃ（Ｏ）、Ｒ１６ＳＣ（Ｏ）、Ｒ１７Ｓ、Ｒ１８Ｃ（Ｓ）または基ｇＩＩ
    Figure 2009542644
     であり；
    Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであって、酸素で中断されていてよいものであり、そしてここにおいて、そのアルキルは、１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていて；更に、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであって、１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されたものであり、
    Ｒ３は、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび／またはＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてよいものであり；更に、Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであって、１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてよいものであり；更に、Ｒ３は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｓ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシＣ（Ｏ）、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリール、アリールＣ（Ｏ）、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ）、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ（Ｏ）、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、または式ＮＲａ（３）Ｒｂ（３）［式中、Ｒａ（３）およびＲｂ（３）は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ）であり、または窒素原子と一緒のＲａ（３）およびＲｂ（３）は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである］を有する基であり；
    Ｒ４は、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび／またはＯＨ、ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてよいものであり；更に、Ｒ４は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルシクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシであり、ここにおいて、そのアルコキシ基は、１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、ＯＨおよび／またはＣＯＯＨおよび／または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルで置換されていてもよく；更に、Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｓ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシＣ（Ｏ）、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリール、アリールＣ（Ｏ）、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ）、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ（Ｏ）、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、または式ＮＲａ（４）Ｒｂ（４）［式中、Ｒａ（４）およびＲｂ（４）は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ）であり、または窒素原子と一緒のＲａ（４）およびＲｂ（４）は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである］を有する基であり；
    Ｚは、Ｏでありまたは不存在であり；
    Ｒ５は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであり；
    Ｒ６は、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであって、酸素で中断されていてよい（但し、このような酸素はいずれも、Ｒ６基を連結しているエステル酸素から少なくとも２個の炭素原子離れているべきであるという条件付きである）および／またはＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてよいものであり；更に、Ｒ６は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ１２）アルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり；
    Ｒ７は、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび／またはＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてよいものであり；更に、Ｒ７は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり；
    Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび／またはアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてよいものであり；更に、Ｒ８は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニルまたは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニルであり；
    Ｒ１４は、Ｈ、ＯＨ（但し、そのＯＨ基は、Ｂ環／環系中のいずれのヘテロ原子からも少なくとも２個の炭素原子離れているべきであるという条件付きである）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび／またはＯＨ、ＣＯＯＨおよびＣＯＯＲｅの内の１個またはそれを超えるもので置換されていてよいものであり；ここにおいて、Ｒｅは、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、または（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであって、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、ＯＨ、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルの内の１個またはそれを超えるもので置換されていてよいものであり；更に、Ｒ１４は、アリール、ヘテロシクリル、１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニルまたは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、式ＮＲａ（１４）Ｒｂ（１４）［式中、Ｒａ（１４）およびＲｂ（１４）は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシＣ（Ｏ）であり、または窒素原子と一緒のＲａ（１４）およびＲｂ（１４）は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである］を有する基であり；
    Ｒ１５は、Ｈ、ＯＨ（但し、そのＯＨ基は、Ｂ環／環系中のいずれのヘテロ原子からも少なくとも２個の炭素原子離れているべきであるという条件付きである）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび／またはＯＨ、ＣＯＯＨおよびＣＯＯＲｅの内の１個またはそれを超えるもので置換されていてよいものであり；ここにおいて、Ｒｅは、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、または（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであって、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、ＯＨ、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルの内の１個またはそれを超えるもので置換されていてよいものであり；更に、Ｒ１５は、アリール、ヘテロシクリル、１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、または式ＮＲａ（１５）Ｒｂ（１５）［式中、Ｒａ（１５）およびＲｂ（１５）は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシＣ（Ｏ）であり、または窒素原子と一緒のＲａ（１５）およびＲｂ（１５）は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである］を有する基であり；
    Ｒ１６は、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび／またはＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてよいものであり；更に、Ｒ１６は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリールまたはヘテロシクリルであり；
    Ｒ１７は、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび／またはＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてよいものであり；更に、Ｒ１７は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリールまたはヘテロシクリルであり；
    Ｒ１８は、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび／またはＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてよいものであり；更に、Ｒ１８は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリールまたはヘテロシクリルであり；
    Ｒｃは、不存在であり、または未置換のまたは一置換または多置換された（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基、（Ｃ１−Ｃ４）オキソアルキレン基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンオキシ基またはオキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基であり、ここにおいて、いずれの置換基も各々、個々におよび独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシル、オキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、カルボキシル、カルボキシ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ニトロ、シアノ、ハロゲノ（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシル、ＮＲａ（Ｒｃ）Ｒｂ（Ｒｃ）［式中、Ｒａ（Ｒｃ）およびＲｂ（Ｒｃ）は、個々におよび互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、または窒素原子と一緒のＲａ（Ｒｃ）およびＲｂ（Ｒｃ）は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである］より選択され；更に、Ｒｃは、イミノ（−ＮＨ−）、Ｎ−置換イミノ（−ＮＲ１９−）、（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンイミノまたはＮ−置換（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンイミノ（−Ｎ（Ｒ１９）−（（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン）であり、ここにおいて、既述のアルキレン基は、未置換であり、または上によるいずれかの置換基で一置換または多置換されていて；
    Ｒ１９は、存在する場合、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
    Ｒｄは、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり、そしてこれら基はいずれも、１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子でおよび／または次の内の１個またはそれを超える基、すなわち、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、ハロゲン置換された（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、ハロゲン置換された（Ｃ１−Ｃ１２）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルスルホニル、または式ＮＲａ（Ｒｄ）Ｒｂ（Ｒｄ）［式中、Ｒａ（Ｒｄ）およびＲｂ（Ｒｄ）は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキル、（Ｃ１−Ｃ１２）アルキルＣ（Ｏ）であり、または窒素原子と一緒のＲａ（Ｒｄ）およびＲｂ（Ｒｄ）は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである］を有する基で置換されていてよく；
    Ｘは、単結合、イミノ（−ＮＨ−）、メチレン（−ＣＨ２−）、イミノメチレン（−ＣＨ２−ＮＨ−）（式中、炭素は、Ｂ環／環系に連結している）、メチレンイミノ（−ＮＨ−ＣＨ２−）（式中、窒素は、Ｂ環／環系に連結している）であり、そしてこれら基中の炭素および／または窒素はいずれも、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルで置換されていてもよく；更に、Ｘは、基（−ＣＨ２−）ｎ（式中、ｎ＝２〜６）であってよく、それは、不飽和であってよいおよび／またはハロゲン、ヒドロキシルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルの中から選択される１個またはそれを超える置換基で置換されていてよく；そして
    Ｂは、１個またはそれを超える窒素と、場合により、酸素または硫黄より選択される１個またはそれを超える原子を含む単環式または二環式の４〜１１員複素環式環／環系であって、窒素が、（式Ｉによる）ピリジン環に連結しているものであり、但し、Ｂはピペラジンではないという条件付きであり、そして更に、そのＢ環／環系は、その別の位置でＸに連結していて、置換基Ｒ１４およびＲ１５は、（これら連結によって）第四級アンモニウム化合物が形成されないような方法でＢ環／環系に連結している｝
    を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
  2. Ｒ１が、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）、Ｒ７Ｃ（Ｏ）、Ｒ１６ＳＣ（Ｏ）、Ｒ１７Ｓ、Ｒ１８Ｃ（Ｓ）または基ｇＩＩ
    Figure 2009542644
     であり；
    Ｒ２が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、酸素で中断されていてよいものであり、そしてここにおいて、そのアルキルは、１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていて；更に、Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであって、１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されたものであり；
    Ｒ３が、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび／またはＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは１個またはそれを超えるハロゲン原子で置換されていてよいものであり；更に、Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであって、１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてよいものであり；更に、Ｒ３は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｓ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシＣ（Ｏ）、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリール、アリールＣ（Ｏ）、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ（Ｏ）、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、または式ＮＲａ（３）Ｒｂ（３）［式中、Ｒａ（３）およびＲｂ（３）は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）であり、または窒素原子と一緒のＲａ（３）およびＲｂ（３）は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである］を有する基であり；
    Ｒ４が、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび／またはＯＨ、ＣＯＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは１個またはそれを超えるハロゲン原子で置換されていてよいものであり；更に、Ｒ４は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり、ここにおいて、そのアルコキシ基は、１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、ＯＨおよび／またはＣＯＯＨおよび／または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルで置換されていてもよく；更に、Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｓ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシＣ（Ｏ）、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリール、アリールＣ（Ｏ）、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ（Ｏ）、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、または式ＮＲａ（４）Ｒｂ（４）［式中、Ｒａ（４）およびＲｂ（４）は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）であり、または窒素原子と一緒のＲａ（４）およびＲｂ（４）は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである］を有する基であり；
    Ｒ５が、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
    Ｒ６が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、酸素で中断されていてよい（但し、このような酸素はいずれも、Ｒ６基を連結しているエステル酸素から少なくとも１個の炭素原子離れているべきであるという条件付きである）および／またはＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてよいものであり；更に、Ｒ６は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり；
    Ｒ７が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび／またはＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてよいものであり；更に、Ｒ７は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり；
    Ｒ８が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび／またはアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてよいものであり；更に、Ｒ８は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニルまたは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルであり；
    Ｒ１４が、Ｈ、ＯＨ（但し、そのＯＨ基は、Ｂ環／環系中のいずれのヘテロ原子からも少なくとも２個の炭素原子離れているべきであるという条件付きである）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび／またはＯＨ、ＣＯＯＨおよびＣＯＯＲｅの内の１個またはそれを超えるもので置換されていてよいものであり；ここにおいて、Ｒｅは、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、ＯＨ、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルの内の１個またはそれを超えるもので置換されていてよいものであり；更に、Ｒ１４は、アリール、ヘテロシクリル、１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、または式ＮＲａ（１４）Ｒｂ（１４）［式中、Ｒａ（１４）およびＲｂ（１４）は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシＣ（Ｏ）であり、または窒素原子と一緒のＲａ（１４）およびＲｂ（１４）は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである］を有する基であり；
    Ｒ１５が、Ｈ、ＯＨ（但し、そのＯＨ基は、Ｂ環／環系中のいずれのヘテロ原子からも少なくとも２個の炭素原子離れているべきであるという条件付きである）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび／またはＯＨ、ＣＯＯＨおよびＣＯＯＲｅの内の１個またはそれを超えるもので置換されていてよいものであり；ここにおいて、Ｒｅは、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、ＯＨ、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルの内の１個またはそれを超えるもので置換されていてよいものであり；更に、Ｒ１５は、アリール、ヘテロシクリル、１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、または式ＮＲａ（１５）Ｒｂ（１５）［式中、Ｒａ（１５）およびＲｂ（１５）は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシＣ（Ｏ）であり、または窒素原子と一緒のＲａ（１５）およびＲｂ（１５）は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである］を有する基であり；
    Ｒ１６が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび／またはＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてよいものであり；更に、Ｒ１６は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリールまたはヘテロシクリルであり；
    Ｒ１７が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび／またはＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてよいものであり；更に、Ｒ１７は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリールまたはヘテロシクリルであり；
    Ｒ１８が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび／またはＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてよいものであり；更に、Ｒ１８は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリールまたはヘテロシクリルであり；
    Ｒ１９が、存在する場合、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；そして
    Ｒｄが、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり、そしてこれら基はいずれも、１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子でおよび／または次の内の１個またはそれを超える基、すなわち、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、または式ＮＲａ（Ｒｄ）Ｒｂ（Ｒｄ）［式中、Ｒａ（Ｒｄ）およびＲｂ（Ｒｄ）は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）であり、または窒素原子と一緒のＲａ（Ｒｄ）およびＲｂ（Ｒｄ）は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである］を有する基で置換されていてよい、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１が、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）、Ｒ１６ＳＣ（Ｏ）または基ｇＩＩ
    Figure 2009542644
     であり；
    Ｒ３が、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび／またはＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは１個またはそれを超えるハロゲン原子で置換されていてよいものであり；更に、Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであって、１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてよいものであり；更に、Ｒ３は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｓ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシＣ（Ｏ）、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリール、アリールＣ（Ｏ）、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ（Ｏ）、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、または式ＮＲａ（３）Ｒｂ（３）［式中、Ｒａ（３）およびＲｂ（３）は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）であり、または窒素原子と一緒のＲａ（３）およびＲｂ（３）は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである］を有する基であり；
    Ｒ４が、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび／またはＯＨ、ＣＯＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは１個またはそれを超えるハロゲン原子で置換されていてよいものであり；更に、Ｒ４は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり、ここにおいて、そのアルコキシ基は、１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、ＯＨおよび／またはＣＯＯＨおよび／またはメトキシカルボニルで置換されていてもよく；更に、Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｓ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシＣ（Ｏ）、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリール、アリールＣ（Ｏ）、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルＣ（Ｏ）、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、または式ＮＲａ（４）Ｒｂ（４）［式中、Ｒａ（４）およびＲｂ（４）は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）であり、または窒素原子と一緒のＲａ（４）およびＲｂ（４）は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである］を有する基であり；
    Ｒ８が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび／またはアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてよいものであり；更に、Ｒ８は、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、アリールまたはヘテロシクリルであり；
    Ｒ１４が、Ｈ、ＯＨ（但し、そのＯＨ基は、Ｂ環／環系中のいずれのヘテロ原子からも少なくとも２個の炭素原子離れているべきであるという条件付きである）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび／またはＯＨ、ＣＯＯＨおよびＣＯＯＲｅの内の１個またはそれを超えるもので置換されていてよいものであり；ここにおいて、Ｒｅは、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、ＯＨ、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルの内の１個またはそれを超えるもので置換されていてよいものであり；更に、Ｒ１４は、アリール、ヘテロシクリル、１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、または式ＮＲａ（１４）Ｒｂ（１４）［式中、Ｒａ（１４）およびＲｂ（１４）は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシＣ（Ｏ）であり、または窒素原子と一緒のＲａ（１４）およびＲｂ（１４）は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである］を有する基であり；
    Ｒ１５が、Ｈ、ＯＨ（但し、そのＯＨ基は、Ｂ環／環系中のいずれのヘテロ原子からも少なくとも２個の炭素原子離れているべきであるという条件付きである）、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび／またはＯＨ、ＣＯＯＨおよびＣＯＯＲｅの内の１個またはそれを超えるもので置換されていてよいものであり；ここにおいて、Ｒｅは、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、ＯＨ、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルの内の１個またはそれを超えるもので置換されていてよいものであり；更に、Ｒ１５は、アリール、ヘテロシクリル、１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、または式ＮＲａ（１５）Ｒｂ（１５）［式中、Ｒａ（１５）およびＲｂ（１５）は、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＣ（Ｏ）、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシＣ（Ｏ）であり、または窒素原子と一緒のＲａ（１５）およびＲｂ（１５）は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである］を有する基であり；
    Ｒ１６が、エチルであり；そして
    Ｒｄが、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり、そしてこれら基はいずれも、１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子でおよび／または次の内の１個またはそれを超える基、すなわち、ＣＮ、ＮＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニルまたは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルで置換されていてよい、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ１が、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）であり、
    Ｒ２が、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであって、１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されたものであり；
    Ｒ３が、Ｈであり；
    Ｒ４が、ＣＮまたはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）であり；
    Ｚが、不存在であり；
    Ｒ５が、Ｈであり；
    Ｒ６が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであって、酸素で中断されていてよい（但し、このような酸素はいずれも、Ｒ６基を連結しているエステル酸素から少なくとも２個の炭素原子離れているべきであるという条件付きである）および／またはＯＨ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子で置換されていてよいものであり；
    Ｒ１４が、Ｈであり；
    Ｒ１５が、Ｈであり；
    Ｒｃが、不存在であり、または未置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン基であり；
    Ｒｄが、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり、そしてこれら基はいずれも、１個またはそれを超えるハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）原子でおよび／または次の内の１個またはそれを超える基、すなわち、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロゲン置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシで置換されていてよく；
    Ｘが、単結合またはメチレン（−ＣＨ２−）であり；そして
    Ｂが、１個またはそれを超える窒素と、場合により、酸素または硫黄より選択される１個またはそれを超える原子を含む単環式の４〜７員複素環式環／環系であって、窒素が、（式Ｉによる）ピリジン環に連結しているものであり、但し、Ｂはピペラジンではないという条件付きであり、そして更に、そのＢ環／環系は、その別の位置でＸに連結していて、置換基Ｒ１４およびＲ１５は、（これら連結によって）第四級アンモニウム化合物が形成されないような方法でＢ環／環系に連結している、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒ１が、エトキシカルボニルまたはイソプロポキシカルボニルであり；
    Ｒ２が、フルオロメチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１−フルオロエチル、２−フルオロエトキシ、２，２，２，−トリフルオロエトキシ、ジフルオロメトキシおよび２，２−ジフルオロエトキシから成る群より選択され；
    Ｒ３が、Ｈであり；
    Ｒ４が、クロロまたはシアノより選択され；
    Ｚが、不存在であり；
    Ｒ５が、Ｈであり；
    Ｒ６が、エチルまたはイソプロピルであり；
    Ｒ１４が、Ｈであり；
    Ｒ１５が、Ｈであり；
    Ｒｃが、不存在であり、またはメチレン（−ＣＨ２−）またはエチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）より選択され；
    Ｒｄが、ｎ−ブチル、４−メチルシクロヘキシル、フェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−（トリフルオロメトキシ）フェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、３−メトキシフェニル、２−ナフチル、２，６−ジフルオロフェニル、４−フルオロ−３−メチルフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２，３，６−トリフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、５−フルオロ−２−メチルフェニル、２−フルオロ−５−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−ヒドロキシメチルフェニルおよび５−クロロ−２−チエニルから成る群より選択され；
    Ｘが、単結合またはメチレン（−ＣＨ２−）であり；そして
    Ｂが、４−ピペリジン−１−イレン、３−ピロリジン−１−イレンおよび３−アゼチジン−１−イレンから成る群より選択され、そして置換基Ｒ１４およびＲ１５は、（これら連結によって）第四級アンモニウム化合物が形成されないような方法でＢ環／環系に連結している、請求項１に記載の化合物。
  6. 式（Ｉａ）：
    Figure 2009542644
     を有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. 式（Ｉｂ）：
    Figure 2009542644
     を有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
  8. 式（Ｉｃ）：
    Figure 2009542644
     を有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
  9. 式（Ｉｄ）：
    Figure 2009542644
     を有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｚが、不存在である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｚが、Ｏである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ｒ１が、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
  13. 式（Ｉａａ）：
    Figure 2009542644
     を有する、請求項１２に記載の化合物。
  14. 式（Ｉｂｂ）：
    Figure 2009542644
     を有する、請求項１２に記載の化合物。
  15. 式（Ｉｃｃ）：
    Figure 2009542644
     を有する、請求項１２に記載の化合物。
  16. 式（Ｉｄｄ）：
    Figure 2009542644
     を有する、請求項１２に記載の化合物。
  17. Ｒ１が、Ｒ６ＯＣ（Ｏ）、Ｒ１６ＳＣ（Ｏ）または基ｇＩＩ
    Figure 2009542644
     である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
  18. ６−（４−｛［（ベンジルスルホニル）アミノ］カルボニル｝ピペリジン−１−イル）−５−クロロ−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチル
    ６−（４−｛［（ベンジルスルホニル）アミノ］カルボニル｝ピペリジン−１−イル）−５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチル
    ６−（４−｛［（ベンジルスルホニル）アミノ］カルボニル｝ピペリジン−１−イル）−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
    ６−（３−｛［（ベンジルスルホニル）アミノ］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）−５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチル
    ６−（３−｛［（ベンジルスルホニル）アミノ］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
    ６−（４−｛［（ベンジルスルホニル）アミノ］カルボニル｝ピペリジン−１−イル）−５−シアノ−２−（フルオロメチル）ニコチン酸エチル
    ６−（３−｛［（ベンジルスルホニル）アミノ］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）−５−シアノ−２−（フルオロメチル）ニコチン酸エチル
    ５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−｛４−［（｛［（４−メチルシクロヘキシル）メチル］スルホニル｝アミノ）カルボニル］ピペリジン−１−イル｝ニコチン酸エチル
    ５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−［３−（｛［（２−フルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］ニコチン酸エチル
    ５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−［４−（｛［（２−フルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］ニコチン酸エチル
    ５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−［４−（｛［（３−フルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］ニコチン酸エチル
    ５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−［４−（｛［（４−フルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］ニコチン酸エチル
    ６−［４−（｛［（２−クロロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチル
    ６−［４−（｛［（３−クロロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチル
    ６−［４−（｛［（４−クロロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチル
    ５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−［４−（｛［（３−メチルベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］ニコチン酸エチル
    ５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−［４−（｛［（４−メチルベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］ニコチン酸エチル
    ５−シアノ−６−［４−（｛［（２，４−ジクロロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチル
    ５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−［３−（｛［（３−フルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］ニコチン酸エチル
    ５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−［３−（｛［（４−フルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］ニコチン酸エチル
    ６−［３−（｛［（２−クロロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチル
    ６−［３−（｛［（３−クロロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチル
    ６−［３−（｛［（４−クロロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチル
    ５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−［３−（｛［（３−メチルベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］ニコチン酸エチル
    ５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−［３−（｛［（４−メチルベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］ニコチン酸エチル
    ５−シアノ−６−［３−（｛［（２，４−ジクロロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチル
    ５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−｛３−［（｛［（４−メチルシクロヘキシル）メチル］スルホニル｝アミノ）カルボニル］アゼチジン−１−イル｝ニコチン酸エチル
    ５−シアノ−６−［３−（｛［（３−シアノフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチル
    ５−シアノ−６−［３−（｛［（４−シアノフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチル
    ５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−｛３−［（｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）カルボニル］アゼチジン−１−イル｝ニコチン酸エチル
    ５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−｛３−［（｛［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）カルボニル］アゼチジン−１−イル｝ニコチン酸エチル
    ５−シアノ−６−［３−（｛［（２−シアノベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチル
    ５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−（３−｛［（２−ナフチルスルホニル）アミノ］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）ニコチン酸エチル
    ６−（３−｛［（ブチルスルホニル）アミノ］カルボニル｝アゼチジン−１−イル）−５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチル
    ５−シアノ−６−［４−（｛［（３−シアノフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチル
    ５−シアノ−６−［４−（｛［（４−シアノフェニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチル
    ５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−｛４−［（｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）カルボニル］ピペリジン−１−イル｝ニコチン酸エチル
    ５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−｛４−［（｛［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝アミノ）カルボニル］ピペリジン−１−イル｝ニコチン酸エチル
    ５−シアノ−６−［４−（｛［（２−シアノベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチル
    ５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−（４−｛［（２−ナフチルスルホニル）アミノ］カルボニル｝ピペリジン−１−イル）ニコチン酸エチル
    ６−（４−｛［（ブチルスルホニル）アミノ］カルボニル｝ピペリジン−１−イル）−５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチル
    ６−（３−｛２−［（ベンジルスルホニル）アミノ］−２−オキソエチル｝ピロリジン−１−イル）−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
    ５−シアノ−６−［３−（２−オキソ−２−｛［（２−フェニルエチル）スルホニル］アミノ｝エチル）ピロリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
    ６−［３−（２−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソエチル）ピロリジン−１−イル］−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
    ５−シアノ−６−［３−（｛［（４−フルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
    ５−シアノ−６−［３−（｛［（３−フルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
    ５−シアノ−６−［３−（｛［（２−フルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
    ５−シアノ−６−［３−（｛［（４−メチルベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
    ５−シアノ−６−［３−（｛［（３−メチルベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
    ６−［３−（｛［（４−クロロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
    ６−［３−（｛［（２−クロロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
    ６−［３−（｛［（３−クロロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
    ５−シアノ−６−［３−（｛［（２，４−ジクロロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
    ６−［３−（｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
    ５−シアノ−６−［４−（｛［（４−フルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
    ５−シアノ−６−［４−（｛［（３−フルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
    ５−シアノ−６−［４−（｛［（２−フルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
    ５−シアノ−６−［４−（｛［（４−メチルベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
    ５−シアノ−６−［４−（｛［（３−メチルベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
    ６−［４−（｛［（４−クロロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
    ６−［４−（｛［（２−クロロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
    ６−［４−（｛［（３−クロロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
    ５−シアノ−６−［４−（｛［（２，４−ジクロロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
    ６−［４−（｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
    ５−シアノ−６−［３−（｛［（２−フルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−２−（フルオロメチル）ニコチン酸エチル
    ５−シアノ−６−［３−（｛［（３−フルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−２−（フルオロメチル）ニコチン酸エチル
    ５−シアノ−６−［３−（｛［（４−フルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−２−（フルオロメチル）ニコチン酸エチル
    ６−［３−（｛［（２−クロロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−５−シアノ−２−（フルオロメチル）ニコチン酸エチル
    ６−［３−（｛［（３−クロロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−５−シアノ−２−（フルオロメチル）ニコチン酸エチル
    ６−［３−（｛［（４−クロロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−５−シアノ−２−（フルオロメチル）ニコチン酸エチル
    ５−シアノ−２−（フルオロメチル）−６−［３−（｛［（３−メチルベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］ニコチン酸エチル
    ５−シアノ−２−（フルオロメチル）−６−［３−（｛［（４−メチルベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］ニコチン酸エチル
    ５−シアノ−６−［３−（｛［（２，４−ジクロロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）アゼチジン−１−イル］−２−（フルオロメチル）ニコチン酸エチル
    ５−シアノ−２−（フルオロメチル）−６−｛３−［（｛［（４−メチルシクロヘキシル）メチル］スルホニル｝アミノ）カルボニル］アゼチジン−１−イル｝ニコチン酸エチル
    ５−シアノ−６−［４−（｛［（２−フルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−２−（フルオロメチル）ニコチン酸エチル
    ５−シアノ−６−［４−（｛［（３−フルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−２−（フルオロメチル）ニコチン酸エチル
    ５−シアノ−６−［４−（｛［（４−フルオロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−２−（フルオロメチル）ニコチン酸エチル
    ６−［４−（｛［（２−クロロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−５−シアノ−２−（フルオロメチル）ニコチン酸エチル
    ６−［４−（｛［（３−クロロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−５−シアノ−２−（フルオロメチル）ニコチン酸エチル
    ６−［４−（｛［（４−クロロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−５−シアノ−２−（フルオロメチル）ニコチン酸エチル
    ５−シアノ−２−（フルオロメチル）−６−［４−（｛［（３−メチルベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］ニコチン酸エチル
    ５−シアノ−２−（フルオロメチル）−６−［４−（｛［（４−メチルベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］ニコチン酸エチル
    ５−シアノ−６−［４−（｛［（２，４−ジクロロベンジル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）ピペリジン−１−イル］−２−（フルオロメチル）ニコチン酸エチル
    ５−シアノ−２−（フルオロメチル）−６−｛４−［（｛［（４−メチルシクロヘキシル）メチル］スルホニル｝アミノ）カルボニル］ピペリジン−１−イル｝ニコチン酸エチル
    ６−（３−｛２−［（ベンジルスルホニル）アミノ］−２−オキソエチル｝アゼチジン−１−イル）−５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチル
    ５−シアノ−６−（３−｛［（２−シアノベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
    ５−シアノ−６−（３−｛［（２，６−ジフルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−２−（フルオロメチル）ニコチン酸エチル
    ５−シアノ−２−（フルオロメチル）−６−（３−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）ニコチン酸エチル
    ６−（３−｛［（２−クロロ−４−フルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−５−シアノ−２−（フルオロメチル）ニコチン酸エチル
    ５−シアノ−２−（フルオロメチル）−６−（３−｛［（２，３，６−トリフルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）ニコチン酸エチル
    ５−シアノ−６−（３−｛［（２，４−ジフルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−２−（フルオロメチル）ニコチン酸エチル
    ６−（３−｛［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−５−シアノ−２−（フルオロメチル）ニコチン酸エチル
    ５−シアノ−６−（３−｛［（２，６−ジフルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチル
    ５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−（３−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）ニコチン酸エチル
    ６−（３−｛［（２−クロロ−４−フルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチル
    ５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−（３−｛［（５−フルオロ−２−メチルベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）ニコチン酸エチル
    ５−シアノ−６−（３−｛［（２，４−ジフルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチル
    ６−（３−｛［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチル
    ５−シアノ−６−（３−｛［（２，６−ジフルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
    ５−シアノ−６−（３−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
    ６−（３−｛［（２−クロロ−４−フルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
    ５−シアノ−６−（３−｛［（５−フルオロ−２−メチルベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
    ５−シアノ−６−（３−｛［（２，３，６−トリフルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
    ６−（３−｛［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−５−シアノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
    ５−シアノ−６−（４−｛［（２，６−ジフルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチル
    ５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−（４−｛［（４−フルオロ−３−メチルベンジル）スルホニル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）ニコチン酸エチル
    ５−シアノ−２−（フルオロメチル）−６−（３−｛［（２−フルオロ−５−メチルベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）ニコチン酸エチル
    ５−シアノ−６−（４−｛［（２−フルオロ−５−メチルベンジル）スルホニル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
    ５−シアノ−６−（３−｛［（２−フルオロ−５−メチルベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
    ５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−（４−｛［（２−フルオロ−５−メチルベンジル）スルホニル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）ニコチン酸エチル
    ５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−（３−｛［（３−メトキシベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）ニコチン酸エチル
    ６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（ペンタフルオロエチル）ニコチン酸エチル
    ６−｛３−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］アゼチジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（ペンタフルオロエチル）ニコチン酸エチル
    ６−｛３−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］アゼチジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（１−フルオロエチル）ニコチン酸エチル
    ６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（１−フルオロエチル）ニコチン酸エチル
    ６−（４−｛［（２−クロロ−４−フルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−５−シアノ−２−（フルオロメチル）ニコチン酸エチル
    ５−シアノ−６−（４−｛［（２，４−ジフルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−２−（フルオロメチル）ニコチン酸エチル
    ６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−２−（クロロメチル）−５−シアノニコチン酸エチル
    ５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−（３−｛［（２−フルオロ−５−メチルベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）ニコチン酸エチル
    ６−｛３−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］アゼチジン−１−イル｝−２−（クロロメチル）−５−シアノニコチン酸エチル
    ５−シアノ−６−（３−｛［（３，４−ジフルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチル
    ５−シアノ−６−（４−｛［（３，４−ジフルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチル
    ５−シアノ−６−（４−｛［（２，４−ジフルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝ピペリジン−１−イル）−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸エチル
    ６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（２−フルオロエトキシ）ニコチン酸エチル
    ６−｛３−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］アゼチジン−１−イル｝−５−シアノ−２−［（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル］ニコチン酸エチル
    ６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−［（２，２，２−トリフルオロエトキシ）メチル］ニコチン酸エチル
    ６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（ジフルオロメトキシ）ニコチン酸エチル
    ６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）ニコチン酸エチル
    ６−｛４−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］ピペリジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチン酸エチル
    ５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−［３−（｛［４−（ヒドロキシメチル）ベンジル］スルホニル｝カルバモイル）アゼチジン−１−イル］ニコチン酸エチル
    ５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）−６−［４−（｛［４−（ヒドロキシメチル）ベンジル］スルホニル｝カルバモイル）ピペリジン−１−イル］ニコチン酸エチル
    ６−｛３−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］アゼチジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）ニコチン酸エチル
    ５−シアノ−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−（３−｛［（４−フルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）ニコチン酸エチル
    ５−シアノ−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）−６−（３−｛［（２−フルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）ニコチン酸エチル
    ５−シアノ−６−（３−｛［（２，４−ジフルオロベンジル）スルホニル］カルバモイル｝アゼチジン−１−イル）−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）ニコチン酸エチル
    ６−｛３−［（ベンジルスルホニル）カルバモイル］アゼチジン−１−イル｝−５−シアノ−２−（ジフルオロメチル）ニコチン酸イソプロピル
    ５−シアノ−６−［３−（｛［（４−メチルシクロヘキシル）メチル］スルホニル｝カルバモイル）アゼチジン−１−イル］−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸エチル
    より選択される化合物；およびその薬学的に許容しうる塩。
  19. 医薬組成物であって、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物を、薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤および／または担体との組合せで含む医薬組成物。
  20. 療法で用いるための、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
  21. 血小板凝集障害の処置用の薬剤の製造のための、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  22. Ｐ２Ｙ１２受容体の阻害用の薬剤の製造のための、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
  23. 血小板凝集障害の処置方法であって、このような障害に苦しむ患者に、治療的有効量の請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
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