JP2009542644A - 新規ピリジン類似体 - Google Patents
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Abstract
本発明は、式(I)を有するある種の新ピリジン類似体、このような化合物を製造する方法、P2Y12阻害剤としておよび抗血栓薬等としてのそれらの有用性、心臓血管疾患の薬剤としてのそれらの使用、並びにそれらを含有する医薬粗製物に関する。
Description
発明の分野
本発明は、新規なピリジン化合物、薬剤としてのそれらの使用、それらを含有する組成物、およびそれらの製造方法を提供する。
本発明は、新規なピリジン化合物、薬剤としてのそれらの使用、それらを含有する組成物、およびそれらの製造方法を提供する。
発明の背景
血小板の接着および凝集は、動脈血栓症における開始イベントである。内皮下表面への血小板接着の過程は、損傷した血管壁の修復において果たす重要な役割を有することがありうるが、これが開始する血小板凝集は、生体血管床の急性血栓性閉塞を促進して、心筋梗塞および不安定狭心症などの、高罹病率を有するイベントをもたらすことがありうる。血栓崩壊および血管形成術などの、これら状態を妨げるまたは軽減するのに用いられる介入の成功も、血小板に媒介される閉塞または再閉塞によって影響される。
血小板の接着および凝集は、動脈血栓症における開始イベントである。内皮下表面への血小板接着の過程は、損傷した血管壁の修復において果たす重要な役割を有することがありうるが、これが開始する血小板凝集は、生体血管床の急性血栓性閉塞を促進して、心筋梗塞および不安定狭心症などの、高罹病率を有するイベントをもたらすことがありうる。血栓崩壊および血管形成術などの、これら状態を妨げるまたは軽減するのに用いられる介入の成功も、血小板に媒介される閉塞または再閉塞によって影響される。
止血は、血小板凝集と凝固とフィブリン溶解の間の緊密な平衡によって制御される。例えば、動脈硬化性プラーク破裂のような、病的状態下の血栓形成は、最初、血小板の接着、活性化および凝集によって開始する。これは、血小板栓の形成を引き起こすのみならず、血液凝固を促進する外部血小板膜上の陰電荷リン脂質の暴露を引き起こす。初期血小板プラグの増成(build-up)の阻害は、例えば、Aspirin の抗血栓作用によって示されたように(BMJ 1994; 308: 81-106 Antiplatelet Trialists’ Collaboration. Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy, I: Prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients)、血栓形成を減少させ且つ心臓血管イベントの数を減少させるであろうと考えられる。
血小板の活性化/凝集は、種々の異なったアゴニストによって誘発されることがありうる。しかしながら、異なった細胞内シグナリング経路は、Gタンパク質Gq、G12/13およびGiによって媒介される完全血小板凝集を得るように活性化される必要がある(Platelets, AD Michelson ed., Elsevier Science 2002, ISBN 0-12-493951-1; 197-213: D Woulfe, et al. Signal transduction during the initiation, extension, and perpetuation of platelet plug formation)。血小板中において、Gタンパク質共役受容体P2Y12(従来、血小板P2T、P2TacまたはP2Ycyc受容体としても知られる)は、Giによってシグナルを与え、細胞内cAMPの低下および完全凝集を引き起こす(Nature 2001; 409: 202-207 G Hollopeter, et al. Identification of the platelet ADP receptor targeted by antithrombotic drugs.)。高密度顆粒から放出されたADPは、P2Y12受容体上で正にフィードバックして、完全凝集を可能にするであろう。
ADP−P2Y12フィードバック機構の不可欠な役割についての臨床的確証は、活性な代謝産物が、選択的に且つ不可逆的にP2Y12受容体へ結合するチエノピリジンプロドラッグであるクロピドグレル(clopidogrel)の臨床使用によって与えられるが、それは、いくつかの臨床試験において、心臓血管イベントのリスクがある患者のリスクを減少させる場合に有効であることが分かっている(Lancet 1996; 348: 1329-39: CAPRIE Steering committee, A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE); N Engl J Med 2001; 345 (7): 494-502): The Clopidogrel in Unstable Angina to prevent Recurrent Events Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation.)。これら研究において、クロピドグレル処置の臨床的利点は、増加した臨床的出血速度に関連している。公表されたデータは、可逆的P2Y12アンタゴニストが、チエノピリジン類と比較して減少した出血リスクでの高い臨床的利点について可能性を与えうると考えられるということを示唆している(Sem Thromb Haemostas 2005; 31 (2): 195-204, van Giezen & RG Humphries. Preclinical and clinical studies with selective reversible direct P2Y12 antagonists)。
したがって、本発明の目的は、効力のある、可逆的で且つ選択的なP2Y12アンタゴニストを抗血栓薬として提供することである。
発明の要旨
本発明者は、ここで、驚くべきことに、式(I)を有するある種のピリジン化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩が(以下、本発明の化合物と称する)、可逆的且つ選択的なP2Y12アンタゴニストであるということを発見した。それら本発明の化合物は、意外にも有益な性質を示し、それが、本発明の化合物を下記の(76〜77頁を参照されたい)疾患/状態の処置にそれらを用いるのに特に適切にする。このような有益な性質の例は、高い効力、高い選択性および一定の好都合な治療的窓である。
発明の要旨
本発明者は、ここで、驚くべきことに、式(I)を有するある種のピリジン化合物またはそれらの薬学的に許容しうる塩が(以下、本発明の化合物と称する)、可逆的且つ選択的なP2Y12アンタゴニストであるということを発見した。それら本発明の化合物は、意外にも有益な性質を示し、それが、本発明の化合物を下記の(76〜77頁を参照されたい)疾患/状態の処置にそれらを用いるのに特に適切にする。このような有益な性質の例は、高い効力、高い選択性および一定の好都合な治療的窓である。
発明の詳細な説明
本発明により、式(I):
本発明により、式(I):
{式中、R1は、R6OC(O)、R7C(O)、R16SC(O)、R17S、R18C(S)または基gII
であり、好ましくは、R1は、R6OC(O)であり;
R2は、(C1−C12)アルキルであって、酸素で中断されていてよいものであり、そしてここにおいて、そのアルキルは、1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていて;更に、R2は、(C1−C12)アルコキシであって、1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されたものであり、
R3は、H、CN、NO2、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、(C1−C12)アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび/またはOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてよいものであり;更に、R3は、(C1−C12)アルコキシであって、1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてよいものであり;更に、R3は、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1−C12)アルキル、(C1−C12)アルキルC(O)、(C1−C12)アルキルチオC(O)、(C1−C12)アルキルC(S)、(C1−C12)アルコキシC(O)、(C3−C6)シクロアルコキシ、アリール、アリールC(O)、アリール(C1−C12)アルキルC(O)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC(O)、ヘテロシクリル(C1−C12)アルキルC(O)、(C1−C12)アルキルスルフィニル、(C1−C12)アルキルスルホニル、(C1−C12)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1−C12)アルキルチオ、アリール(C1−C12)アルキルスルフィニル、アリール(C1−C12)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1−C12)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1−C12)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1−C12)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C12)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C12)アルキルスルフィニル、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C12)アルキルスルホニル、または式NRa(3)Rb(3)[式中、Ra(3)およびRb(3)は、独立して、H、(C1−C12)アルキル、(C1−C12)アルキルC(O)であり、または窒素原子と一緒のRa(3)およびRb(3)は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである]を有する基であり;
R4は、H、CN、NO2、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、(C1−C12)アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび/またはOH、COOH、(C1−C6)アルコキシカルボニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてよいものであり;更に、R4は、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1−C12)アルキル、(C1−C12)アルキルC(O)、(C1−C12)アルキルシクロアルキル、(C1−C12)アルコキシであり、ここにおいて、そのアルコキシ基は、1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、OHおよび/またはCOOHおよび/または(C1−C6)アルコキシカルボニルで置換されていてもよく;更に、R4は、(C1−C12)アルキルチオC(O)、(C1−C12)アルキルC(S)、(C1−C12)アルコキシC(O)、(C3−C6)シクロアルコキシ、アリール、アリールC(O)、アリール(C1−C12)アルキルC(O)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC(O)、ヘテロシクリル(C1−C12)アルキルC(O)、(C1−C12)アルキルスルフィニル、(C1−C12)アルキルスルホニル、(C1−C12)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1−C12)アルキルチオ、アリール(C1−C12)アルキルスルフィニル、アリール(C1−C12)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1−C12)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1−C12)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1−C12)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C12)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C12)アルキルスルフィニル、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C12)アルキルスルホニル、または式NRa(4)Rb(4)[式中、Ra(4)およびRb(4)は、独立して、H、(C1−C12)アルキル、(C1−C12)アルキルC(O)であり、または窒素原子と一緒のRa(4)およびRb(4)は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである]を有する基であり;
Zは、Oでありまたは不存在であり;
R5は、Hまたは(C1−C12)アルキルであり;
R6は、(C1−C12)アルキルであって、酸素で中断されていてよい(但し、このような酸素はいずれも、R6基を連結しているエステル酸素から少なくとも2個の炭素原子離れているべきであるという条件付きである)および/またはOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてよいものであり;更に、R6は、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C2−C12)アルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり;
R7は、(C1−C12)アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび/またはOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてよいものであり;更に、R7は、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1−C12)アルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり;
R8は、H、(C1−C12)アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび/またはアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてよいものであり;更に、R8は、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1−C12)アルキル、(C1−C12)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、(C1−C12)アルキルスルフィニル、(C1−C12)アルキルスルホニル、(C1−C12)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1−C12)アルキルチオ、アリール(C1−C12)アルキルスルフィニル、アリール(C1−C12)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1−C12)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1−C12)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1−C12)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C12)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C12)アルキルスルフィニルまたは(C3−C6)シクロアルキル(C1−C12)アルキルスルホニルであり;
R14は、H、OH(但し、そのOH基は、B環/環系中のいずれのヘテロ原子からも少なくとも2個の炭素原子離れているべきであるという条件付きである)、(C1−C12)アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび/またはOH、COOHおよびCOOReの内の1個またはそれを超えるもので置換されていてよいものであり;ここにおいて、Reは、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、または(C1−C12)アルキルであって、ハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、OH、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルの内の1個またはそれを超えるもので置換されていてよいものであり;更に、R14は、アリール、ヘテロシクリル、1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1−C12)アルキル、(C1−C12)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、(C1−C12)アルキルスルフィニル、(C1−C12)アルキルスルホニル、(C1−C12)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1−C12)アルキルチオ、アリール(C1−C12)アルキルスルフィニル、アリール(C1−C12)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1−C12)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1−C12)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1−C12)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C12)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C12)アルキルスルフィニルまたは(C3−C6)シクロアルキル(C1−C12)アルキルスルホニル、式NRa(14)Rb(14)[式中、Ra(14)およびRb(14)は、独立して、H、(C1−C12)アルキル、(C1−C12)アルキルC(O)、(C1−C12)アルコキシC(O)であり、または窒素原子と一緒のRa(14)およびRb(14)は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである]を有する基であり;
R15は、H、OH(但し、そのOH基は、B環/環系中のいずれのヘテロ原子からも少なくとも2個の炭素原子離れているべきであるという条件付きである)、(C1−C12)アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび/またはOH、COOHおよびCOOReの内の1個またはそれを超えるもので置換されていてよいものであり;ここにおいて、Reは、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、または(C1−C12)アルキルであって、ハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、OH、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルの内の1個またはそれを超えるもので置換されていてよいものであり;更に、R15は、アリール、ヘテロシクリル、1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1−C12)アルキル、(C1−C12)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、(C1−C12)アルキルスルフィニル、(C1−C12)アルキルスルホニル、(C1−C12)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1−C12)アルキルチオ、アリール(C1−C12)アルキルスルフィニル、アリール(C1−C12)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1−C12)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1−C12)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1−C12)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C12)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C12)アルキルスルフィニル、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C12)アルキルスルホニル、または式NRa(15)Rb(15)[式中、Ra(15)およびRb(15)は、独立して、H、(C1−C12)アルキル、(C1−C12)アルキルC(O)、(C1−C12)アルコキシC(O)であり、または窒素原子と一緒のRa(15)およびRb(15)は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである]を有する基であり;
R16は、(C1−C12)アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび/またはOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてよいものであり;更に、R16は、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C2−C12)アルキル、(C1−C12)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、アリールまたはヘテロシクリルであり;
R17は、(C1−C12)アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび/またはOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてよいものであり;更に、R17は、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1−C12)アルキル、(C1−C12)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、アリールまたはヘテロシクリルであり;
R18は、(C1−C12)アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび/またはOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてよいものであり;更に、R18は、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1−C12)アルキル、(C1−C12)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、アリールまたはヘテロシクリルであり;
Rcは、不存在であり、または未置換のまたは一置換または多置換された(C1−C4)アルキレン基、(C1−C4)オキソアルキレン基、(C1−C4)アルキレンオキシ基またはオキシ−(C1−C4)アルキレン基であり、ここにおいて、いずれの置換基も各々、個々におよび独立して、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシル、オキシ−(C1−C4)アルキル、(C2−C4)アルケニル、(C2−C4)アルキニル、(C3−C6)シクロアルキル、カルボキシル、カルボキシ−(C1−C4)アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ニトロ、シアノ、ハロゲノ(F、Cl、Br、I)、ヒドロキシル、NRa(Rc)Rb(Rc)[式中、Ra(Rc)およびRb(Rc)は、個々におよび互いに独立して、水素、(C1−C4)アルキルであり、または窒素原子と一緒のRa(Rc)およびRb(Rc)は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである]より選択され;更に、Rcは、イミノ(−NH−)、N−置換イミノ(−NR19−)、(C1−C4)アルキレンイミノまたはN−置換(C1−C4)アルキレンイミノ(−N(R19)−((C1−C4)アルキレン)であり、ここにおいて、既述のアルキレン基は、未置換であり、または上によるいずれかの置換基で一置換または多置換されていて;好ましくは、Rcは、イミノまたは(C1−C4)アルキレンイミノ、または未置換の、または上によるいずれかの置換基で一置換または多置換された(C1−C4)アルキレン基または(C1−C4)オキソアルキレン基であり;
R19は、存在する場合、Hまたは(C1−C4)アルキルであり;
Rdは、(C1−C12)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり、そしてこれら基はいずれも、1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子でおよび/または次の内の1個またはそれを超える基、すなわち、OH、CN、NO2、(C1−C12)アルキル、(C1−C12)アルコキシC(O)、(C1−C12)アルコキシ、ハロゲン置換された(C1−C12)アルキル、ハロゲン置換された(C1−C12)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、(C1−C12)アルキルスルフィニル、(C1−C12)アルキルスルホニル、(C1−C12)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1−C12)アルキルチオ、アリール(C1−C12)アルキルスルフィニル、アリール(C1−C12)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1−C12)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1−C12)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1−C12)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C12)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C12)アルキルスルフィニル、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C12)アルキルスルホニル、または式NRa(Rd)Rb(Rd)[式中、Ra(Rd)およびRb(Rd)は、独立して、H、(C1−C12)アルキル、(C1−C12)アルキルC(O)であり、または窒素原子と一緒のRa(Rd)およびRb(Rd)は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである]を有する基で置換されていてよく;
Xは、単結合、イミノ(−NH−)、メチレン(−CH2−)、イミノメチレン(−CH2−NH−)(式中、炭素は、B環/環系に連結している)、メチレンイミノ(−NH−CH2−)(式中、窒素は、B環/環系に連結している)であり、そしてこれら基中の炭素および/または窒素はいずれも、(C1−C6)アルキルで置換されていてもよく;更に、Xは、基(−CH2−)n(式中、n=2〜6)であってよく、それは、不飽和であってよいおよび/またはハロゲン、ヒドロキシルまたは(C1−C6)アルキルの中から選択される1個またはそれを超える置換基で置換されていてよく;
Bは、1個またはそれを超える窒素と、場合により、酸素または硫黄より選択される1個またはそれを超える原子を含む単環式または二環式の4〜11員複素環式環/環系であって、窒素が、(式Iによる)ピリジン環に連結しているものであり、但し、Bはピペラジンではないという条件付きであり、そして更に、そのB環/環系は、その別の位置でXに連結していて、置換基R14およびR15は、(これら連結によって)第四級アンモニウム化合物が形成されないような方法でB環/環系に連結している}
を有する新規な化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
R2は、(C1−C12)アルキルであって、酸素で中断されていてよいものであり、そしてここにおいて、そのアルキルは、1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていて;更に、R2は、(C1−C12)アルコキシであって、1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されたものであり、
R3は、H、CN、NO2、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、(C1−C12)アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび/またはOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてよいものであり;更に、R3は、(C1−C12)アルコキシであって、1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてよいものであり;更に、R3は、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1−C12)アルキル、(C1−C12)アルキルC(O)、(C1−C12)アルキルチオC(O)、(C1−C12)アルキルC(S)、(C1−C12)アルコキシC(O)、(C3−C6)シクロアルコキシ、アリール、アリールC(O)、アリール(C1−C12)アルキルC(O)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC(O)、ヘテロシクリル(C1−C12)アルキルC(O)、(C1−C12)アルキルスルフィニル、(C1−C12)アルキルスルホニル、(C1−C12)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1−C12)アルキルチオ、アリール(C1−C12)アルキルスルフィニル、アリール(C1−C12)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1−C12)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1−C12)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1−C12)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C12)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C12)アルキルスルフィニル、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C12)アルキルスルホニル、または式NRa(3)Rb(3)[式中、Ra(3)およびRb(3)は、独立して、H、(C1−C12)アルキル、(C1−C12)アルキルC(O)であり、または窒素原子と一緒のRa(3)およびRb(3)は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである]を有する基であり;
R4は、H、CN、NO2、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、(C1−C12)アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび/またはOH、COOH、(C1−C6)アルコキシカルボニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてよいものであり;更に、R4は、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1−C12)アルキル、(C1−C12)アルキルC(O)、(C1−C12)アルキルシクロアルキル、(C1−C12)アルコキシであり、ここにおいて、そのアルコキシ基は、1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、OHおよび/またはCOOHおよび/または(C1−C6)アルコキシカルボニルで置換されていてもよく;更に、R4は、(C1−C12)アルキルチオC(O)、(C1−C12)アルキルC(S)、(C1−C12)アルコキシC(O)、(C3−C6)シクロアルコキシ、アリール、アリールC(O)、アリール(C1−C12)アルキルC(O)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC(O)、ヘテロシクリル(C1−C12)アルキルC(O)、(C1−C12)アルキルスルフィニル、(C1−C12)アルキルスルホニル、(C1−C12)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1−C12)アルキルチオ、アリール(C1−C12)アルキルスルフィニル、アリール(C1−C12)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1−C12)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1−C12)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1−C12)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C12)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C12)アルキルスルフィニル、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C12)アルキルスルホニル、または式NRa(4)Rb(4)[式中、Ra(4)およびRb(4)は、独立して、H、(C1−C12)アルキル、(C1−C12)アルキルC(O)であり、または窒素原子と一緒のRa(4)およびRb(4)は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである]を有する基であり;
Zは、Oでありまたは不存在であり;
R5は、Hまたは(C1−C12)アルキルであり;
R6は、(C1−C12)アルキルであって、酸素で中断されていてよい(但し、このような酸素はいずれも、R6基を連結しているエステル酸素から少なくとも2個の炭素原子離れているべきであるという条件付きである)および/またはOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてよいものであり;更に、R6は、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C2−C12)アルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり;
R7は、(C1−C12)アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび/またはOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてよいものであり;更に、R7は、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1−C12)アルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり;
R8は、H、(C1−C12)アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび/またはアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてよいものであり;更に、R8は、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1−C12)アルキル、(C1−C12)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、(C1−C12)アルキルスルフィニル、(C1−C12)アルキルスルホニル、(C1−C12)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1−C12)アルキルチオ、アリール(C1−C12)アルキルスルフィニル、アリール(C1−C12)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1−C12)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1−C12)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1−C12)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C12)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C12)アルキルスルフィニルまたは(C3−C6)シクロアルキル(C1−C12)アルキルスルホニルであり;
R14は、H、OH(但し、そのOH基は、B環/環系中のいずれのヘテロ原子からも少なくとも2個の炭素原子離れているべきであるという条件付きである)、(C1−C12)アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび/またはOH、COOHおよびCOOReの内の1個またはそれを超えるもので置換されていてよいものであり;ここにおいて、Reは、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、または(C1−C12)アルキルであって、ハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、OH、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルの内の1個またはそれを超えるもので置換されていてよいものであり;更に、R14は、アリール、ヘテロシクリル、1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1−C12)アルキル、(C1−C12)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、(C1−C12)アルキルスルフィニル、(C1−C12)アルキルスルホニル、(C1−C12)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1−C12)アルキルチオ、アリール(C1−C12)アルキルスルフィニル、アリール(C1−C12)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1−C12)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1−C12)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1−C12)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C12)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C12)アルキルスルフィニルまたは(C3−C6)シクロアルキル(C1−C12)アルキルスルホニル、式NRa(14)Rb(14)[式中、Ra(14)およびRb(14)は、独立して、H、(C1−C12)アルキル、(C1−C12)アルキルC(O)、(C1−C12)アルコキシC(O)であり、または窒素原子と一緒のRa(14)およびRb(14)は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである]を有する基であり;
R15は、H、OH(但し、そのOH基は、B環/環系中のいずれのヘテロ原子からも少なくとも2個の炭素原子離れているべきであるという条件付きである)、(C1−C12)アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび/またはOH、COOHおよびCOOReの内の1個またはそれを超えるもので置換されていてよいものであり;ここにおいて、Reは、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、または(C1−C12)アルキルであって、ハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、OH、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルの内の1個またはそれを超えるもので置換されていてよいものであり;更に、R15は、アリール、ヘテロシクリル、1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1−C12)アルキル、(C1−C12)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、(C1−C12)アルキルスルフィニル、(C1−C12)アルキルスルホニル、(C1−C12)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1−C12)アルキルチオ、アリール(C1−C12)アルキルスルフィニル、アリール(C1−C12)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1−C12)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1−C12)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1−C12)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C12)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C12)アルキルスルフィニル、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C12)アルキルスルホニル、または式NRa(15)Rb(15)[式中、Ra(15)およびRb(15)は、独立して、H、(C1−C12)アルキル、(C1−C12)アルキルC(O)、(C1−C12)アルコキシC(O)であり、または窒素原子と一緒のRa(15)およびRb(15)は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである]を有する基であり;
R16は、(C1−C12)アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび/またはOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてよいものであり;更に、R16は、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C2−C12)アルキル、(C1−C12)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、アリールまたはヘテロシクリルであり;
R17は、(C1−C12)アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび/またはOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてよいものであり;更に、R17は、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1−C12)アルキル、(C1−C12)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、アリールまたはヘテロシクリルであり;
R18は、(C1−C12)アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび/またはOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてよいものであり;更に、R18は、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1−C12)アルキル、(C1−C12)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、アリールまたはヘテロシクリルであり;
Rcは、不存在であり、または未置換のまたは一置換または多置換された(C1−C4)アルキレン基、(C1−C4)オキソアルキレン基、(C1−C4)アルキレンオキシ基またはオキシ−(C1−C4)アルキレン基であり、ここにおいて、いずれの置換基も各々、個々におよび独立して、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシル、オキシ−(C1−C4)アルキル、(C2−C4)アルケニル、(C2−C4)アルキニル、(C3−C6)シクロアルキル、カルボキシル、カルボキシ−(C1−C4)アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ニトロ、シアノ、ハロゲノ(F、Cl、Br、I)、ヒドロキシル、NRa(Rc)Rb(Rc)[式中、Ra(Rc)およびRb(Rc)は、個々におよび互いに独立して、水素、(C1−C4)アルキルであり、または窒素原子と一緒のRa(Rc)およびRb(Rc)は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである]より選択され;更に、Rcは、イミノ(−NH−)、N−置換イミノ(−NR19−)、(C1−C4)アルキレンイミノまたはN−置換(C1−C4)アルキレンイミノ(−N(R19)−((C1−C4)アルキレン)であり、ここにおいて、既述のアルキレン基は、未置換であり、または上によるいずれかの置換基で一置換または多置換されていて;好ましくは、Rcは、イミノまたは(C1−C4)アルキレンイミノ、または未置換の、または上によるいずれかの置換基で一置換または多置換された(C1−C4)アルキレン基または(C1−C4)オキソアルキレン基であり;
R19は、存在する場合、Hまたは(C1−C4)アルキルであり;
Rdは、(C1−C12)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり、そしてこれら基はいずれも、1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子でおよび/または次の内の1個またはそれを超える基、すなわち、OH、CN、NO2、(C1−C12)アルキル、(C1−C12)アルコキシC(O)、(C1−C12)アルコキシ、ハロゲン置換された(C1−C12)アルキル、ハロゲン置換された(C1−C12)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、(C1−C12)アルキルスルフィニル、(C1−C12)アルキルスルホニル、(C1−C12)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1−C12)アルキルチオ、アリール(C1−C12)アルキルスルフィニル、アリール(C1−C12)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1−C12)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1−C12)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1−C12)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C12)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C12)アルキルスルフィニル、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C12)アルキルスルホニル、または式NRa(Rd)Rb(Rd)[式中、Ra(Rd)およびRb(Rd)は、独立して、H、(C1−C12)アルキル、(C1−C12)アルキルC(O)であり、または窒素原子と一緒のRa(Rd)およびRb(Rd)は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである]を有する基で置換されていてよく;
Xは、単結合、イミノ(−NH−)、メチレン(−CH2−)、イミノメチレン(−CH2−NH−)(式中、炭素は、B環/環系に連結している)、メチレンイミノ(−NH−CH2−)(式中、窒素は、B環/環系に連結している)であり、そしてこれら基中の炭素および/または窒素はいずれも、(C1−C6)アルキルで置換されていてもよく;更に、Xは、基(−CH2−)n(式中、n=2〜6)であってよく、それは、不飽和であってよいおよび/またはハロゲン、ヒドロキシルまたは(C1−C6)アルキルの中から選択される1個またはそれを超える置換基で置換されていてよく;
Bは、1個またはそれを超える窒素と、場合により、酸素または硫黄より選択される1個またはそれを超える原子を含む単環式または二環式の4〜11員複素環式環/環系であって、窒素が、(式Iによる)ピリジン環に連結しているものであり、但し、Bはピペラジンではないという条件付きであり、そして更に、そのB環/環系は、その別の位置でXに連結していて、置換基R14およびR15は、(これら連結によって)第四級アンモニウム化合物が形成されないような方法でB環/環系に連結している}
を有する新規な化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
各々の可変基またはその組合せの好ましい意味並びに態様は、次の通りである。このような意味または態様は、本明細書中の前にまたは以下に定義のいずれかの意味、定義、請求の範囲、側面または態様について適所で用いることができる。具体的には、各々、最も広範な定義への個々の制限、更には、式(I)のいずれか他の態様として用いることができる。
疑わしさを免れるために、本明細書中において、ある基が、「本明細書中の前に定義の」または「上に定義の」によって限定されている場合、その基は、最初に存在している且つ最も広範な定義、更には、その基についての各々のおよびすべての具体的な定義を包含するということは理解されるはずである。
式I化合物が、キラル中心を含有する場合、それら本発明の化合物は、光学活性な形またはラセミ体の形で存在してよいし、その形で単離されてよいということは理解されるであろう。本発明は、P2Y12受容体アンタゴニストとして作用する式Iの化合物の光学活性な形またはラセミ体の形をいずれも包含する。光学活性な形の合成は、当該技術分野において周知の有機化学の標準的な技法によって、例えば、ラセミ混合物のキラルクロマトグラフィーによる分割、光学活性出発物質からの合成または不斉合成によって行うことができる。
式Iの化合物が、互変異性の現象を示すことがあり、本発明が、P2Y12受容体アンタゴニストである式Iの化合物の互変異性体のいずれの形も包含するということも理解されるであろう。
本発明の化合物が、溶媒和化合物として、具体的には、水和物として存在する限りにおいて、これらが、本発明の一部分として包含されるということも理解されるであろう。「アルキル」などの包括的用語は、ブチルおよびtert−ブチルなどの直鎖および分岐状鎖双方の基を包含するということも理解されるはずである。しかしながら、「ブチル」などの具体的な用語が用いられる場合、それは、直鎖または「ノルマル」ブチル基を特定し、「t−ブチル」などの分岐状鎖異性体は、予定された場合に具体的に挙げられる。
一つの態様において、アルキルは、未置換であり、または1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子でおよび/または次の内の1個またはそれを超える基、すなわち、OH、CN、NO2、(C1−C12)アルキル、(C1−C12)アルコキシC(O)、(C1−C12)アルコキシ、ハロゲン置換された(C1−C12)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、(C1−C12)アルキルスルフィニル、(C1−C12)アルキルスルホニル、(C1−C12)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1−C12)アルキルチオ、アリール(C1−C12)アルキルスルフィニル、アリール(C1−C12)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1−C12)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1−C12)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1−C12)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C12)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C12)アルキルスルフィニル、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C12)アルキルスルホニル、または式NRaRb[式中、RaおよびRbは、独立して、H、(C1−C12)アルキル、(C1−C12)アルキルC(O)であり、または窒素原子と一緒のRaおよびRbは、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである]を有する基で置換されている。
「アルキル」という用語は、1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)または混合ハロゲン原子で置換されていてよい直鎖または分岐状鎖双方の基を包含する。
1個またはそれを超えるハロゲン原子(F、Cl、Br、I)で置換された場合のアルキルの一つの態様は、例えば、1個またはそれを超えるフッ素原子で置換されたアルキルである。ハロゲン置換されたアルキルの別の態様には、トリフルオロメチルなどのペルフルオロアルキル基が含まれる。
1個またはそれを超えるハロゲン原子(F、Cl、Br、I)で置換された場合のアルキルの一つの態様は、例えば、1個またはそれを超えるフッ素原子で置換されたアルキルである。ハロゲン置換されたアルキルの別の態様には、トリフルオロメチルなどのペルフルオロアルキル基が含まれる。
「シクロアルキル」という用語は、概して、他の鎖長が明記されていないならば、置換されたまたは未置換の(C3−C6)環状炭化水素を意味する。
一つの態様において、シクロアルキルは、1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子でおよび/または次の内の1個またはそれを超える基、すなわち、OH、CN、NO2、(C1−C12)アルキル、(C1−C12)アルコキシC(O)、(C1−C12)アルコキシ、ハロゲン置換された(C1−C12)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、(C1−C12)アルキルスルフィニル、(C1−C12)アルキルスルホニル、(C1−C12)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1−C12)アルキルチオ、アリール(C1−C12)アルキルスルフィニル、アリール(C1−C12)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1−C12)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1−C12)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1−C12)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C12)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C12)アルキルスルフィニル、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C12)アルキルスルホニル、または式NRaRb[式中、RaおよびRbは、独立して、H、(C1−C12)アルキル、(C1−C12)アルキルC(O)であり、または窒素原子と一緒のRaおよびRbは、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである]を有する基で置換されている。
一つの態様において、シクロアルキルは、1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子でおよび/または次の内の1個またはそれを超える基、すなわち、OH、CN、NO2、(C1−C12)アルキル、(C1−C12)アルコキシC(O)、(C1−C12)アルコキシ、ハロゲン置換された(C1−C12)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、(C1−C12)アルキルスルフィニル、(C1−C12)アルキルスルホニル、(C1−C12)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1−C12)アルキルチオ、アリール(C1−C12)アルキルスルフィニル、アリール(C1−C12)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1−C12)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1−C12)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1−C12)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C12)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C12)アルキルスルフィニル、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C12)アルキルスルホニル、または式NRaRb[式中、RaおよびRbは、独立して、H、(C1−C12)アルキル、(C1−C12)アルキルC(O)であり、または窒素原子と一緒のRaおよびRbは、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである]を有する基で置換されている。
「アルコキシ」という用語は、1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)または混合ハロゲン原子で置換されていてよい直鎖または分岐状鎖双方の基を包含する。
アリールという用語は、置換されたまたは未置換の(C6−C14)芳香族炭化水素を意味し、それには、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、アントラセニル、フェナントレニルおよびフルオレニルが含まれるが、これに制限されるわけではない。
一つの態様において、アリールは、1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子でおよび/または次の内の1個またはそれを超える基、すなわち、OH、CN、NO2、(C1−C12)アルキル、(C1−C12)アルコキシC(O)、(C1−C12)アルコキシ、ハロゲン置換された(C1−C12)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、(C1−C12)アルキルスルフィニル、(C1−C12)アルキルスルホニル、(C1−C12)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1−C12)アルキルチオ、アリール(C1−C12)アルキルスルフィニル、アリール(C1−C12)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1−C12)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1−C12)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1−C12)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C12)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C12)アルキルスルフィニル、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C12)アルキルスルホニル、または式NRaRb[式中、RaおよびRbは、独立して、H、(C1−C12)アルキル、(C1−C12)アルキルC(O)であり、または窒素原子と一緒のRaおよびRbは、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである]を有する基で置換されている。
「ヘテロシクリル」という用語は、置換されたまたは未置換の4〜10員単環式または多環式環系であって、その1個または複数の環中の1個またはそれを超える原子が、炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素または硫黄であるもの、特に、4員、5員または6員の芳香族または脂肪族複素環式基を意味し、それには、アゼチジン、フラン、チオフェン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、ジオキソラン、オキサチオラン、オキサゾラン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イソチアゾール、オキサジアゾール、フラザン、トリアゾール、チアジアゾール、ピラン、ピリジン、更には、ピリジン−N−オキシド、ピペリジン、ジオキサン、モルホリン、ジチアン、オキサチアン、チオモルホリン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、トリアジン、チアジアジン、ジチアジン、アザインドール、アザインドリン、インドール、インドリン、ナフチリジン、ベンゾオキサジアゾール、ジヒドロベンゾジオキシン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアジアゾール、イミダゾチアゾール、2,3−ジヒドロベンゾフラン、イソオキサゾール、3−ベンゾイソオキサゾール、1,2−ベンゾイソオキサゾール、ジヒドロピラゾール基が含まれるが、これに制限されるわけではなく、そして上に特定された基のすべての異性体が含まれると理解されるであろう。上の基、例えば、アゼチジニルについて、「アゼチジニル」並びに「アゼチジニレン」等という用語は、可能なレギオ異性体をすべて包含すると理解されるであろう。更に、ヘテロシクリルという用語は、可変部分について与えられた可能な態様の中からの一つの選択肢によって具体的に示されてよいし、別の可変部分についての別の(または同じ)選択肢によって具体的に示されてよく、例えば、ヘテロシクリルとして選択された場合のR4は、フランであってよく、Rdの場合(ヘテロシクリルとして選択された場合も)、ピロールであってよい。
「ヘテロシクリル」という用語は、置換されたまたは未置換の4〜10員単環式または多環式環系であって、その1個または複数の環中の1個またはそれを超える原子が、炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素または硫黄であるもの、特に、4員、5員または6員の芳香族または脂肪族複素環式基を意味し、それには、アゼチジン、フラン、チオフェン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、ジオキソラン、オキサチオラン、オキサゾラン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イソチアゾール、オキサジアゾール、フラザン、トリアゾール、チアジアゾール、ピラン、ピリジン、更には、ピリジン−N−オキシド、ピペリジン、ジオキサン、モルホリン、ジチアン、オキサチアン、チオモルホリン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、トリアジン、チアジアジン、ジチアジン、アザインドール、アザインドリン、インドール、インドリン、ナフチリジン、ベンゾオキサジアゾール、ジヒドロベンゾジオキシン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアジアゾール、イミダゾチアゾール、2,3−ジヒドロベンゾフラン、イソオキサゾール、3−ベンゾイソオキサゾール、1,2−ベンゾイソオキサゾール、ジヒドロピラゾール基が含まれるが、これに制限されるわけではなく、そして上に特定された基のすべての異性体が含まれると理解されるであろう。上の基、例えば、アゼチジニルについて、「アゼチジニル」並びに「アゼチジニレン」等という用語は、可能なレギオ異性体をすべて包含すると理解されるであろう。更に、ヘテロシクリルという用語は、可変部分について与えられた可能な態様の中からの一つの選択肢によって具体的に示されてよいし、別の可変部分についての別の(または同じ)選択肢によって具体的に示されてよく、例えば、ヘテロシクリルとして選択された場合のR4は、フランであってよく、Rdの場合(ヘテロシクリルとして選択された場合も)、ピロールであってよい。
一つの態様において、ヘテロシクリルは、1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子でおよび/または次の内の1個またはそれを超える基、すなわち、OH、CN、NO2、(C1−C12)アルキル、(C1−C12)アルコキシC(O)、(C1−C12)アルコキシ、ハロゲン置換された(C1−C12)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、(C1−C12)アルキルスルフィニル、(C1−C12)アルキルスルホニル、(C1−C12)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1−C12)アルキルチオ、アリール(C1−C12)アルキルスルフィニル、アリール(C1−C12)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1−C12)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1−C12)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1−C12)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C12)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C12)アルキルスルフィニル、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C12)アルキルスルホニル、または式NRaRb[式中、RaおよびRbは、独立して、H、(C1−C12)アルキル、(C1−C12)アルキルC(O)であり、または窒素原子と一緒のRaおよびRbは、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである]を有する基で置換されている。
本発明の別の態様において、ヘテロシクリル基は、窒素、酸素および硫黄より選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を含有する芳香族の5員または6員複素環式環;および窒素、酸素および硫黄より選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を含有する芳香族の5員または6員複素環式環であって、ベンゼン環に縮合しているものを含む。
本発明の別の態様において、ヘテロシクリル基は、窒素、酸素および硫黄より選択される1個、2個または3個のヘテロ原子を含有する、ベンゼン環に縮合した非芳香族の5員または6員複素環式環である。
本発明のもう一つの態様において、ヘテロシクリル基は、フリル、ピロリル、チエニル、ピリジル、N−オキシドピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、ベンゾフラニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、ベンゾジヒドロフラニル、ベンゾジオキソリル(1,3−ベンゾジオキソリルなど)、ベンゾオキサジアゾール、ジヒドロベンゾジオキシン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアジアゾール、イミダゾチアゾール、2,3−ジヒドロベンゾフラン、イソオキサゾール、ジヒドロピラゾールおよびベンゾジオキサニル(1,4−ベンゾジオキサニルなど)の中から選択される基である。より具体的な意味には、例えば、フリル、ピロリル、チエニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾオキサジアゾール、ジヒドロベンゾジオキシン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアジアゾール、イミダゾチアゾール、2,3−ジヒドロベンゾフラン、イソオキサゾール、1,2−ベンゾイソオキサゾール、ジヒドロピラゾールおよびベンゾジオキサニル(1,4−ベンゾジオキサニルなど)が含まれる。
本発明のなおもう一つの態様において、ヘテロシクリル基は、フリル、ピロリル、チエニル、ピリジル、N−オキシドピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾオキサジアゾール、ジヒドロベンゾジオキシン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアジアゾール、イミダゾチアゾール、2,3−ジヒドロベンゾフラン、イソオキサゾール、1,2−ベンゾイソオキサゾールまたはジヒドロピラゾールの中から選択される基である。
本発明の一つの態様において、R1は、R6OC(O)である。
本発明のもう一つの態様において、R1は、R6OC(O)であり、ここにおいて、R6は、メチル、エチル、2−ヒドロキシエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、n−ブチル、シクロブチル、n−プロピル、tert−ブチル、シクロペンチル、2,2−ジメチルプロピル、ベンジルおよび4−フルオロベンジルでありうる。
本発明のもう一つの態様において、R1は、R6OC(O)であり、ここにおいて、R6は、メチル、エチル、2−ヒドロキシエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、n−ブチル、シクロブチル、n−プロピル、tert−ブチル、シクロペンチル、2,2−ジメチルプロピル、ベンジルおよび4−フルオロベンジルでありうる。
R1は、更に、基gII
[式中、R8は、H、メチルまたはエチルなどの(C1−C6)アルキルより選択される]
によって具体的に示すことができる。
によって具体的に示すことができる。
基R8についての別の態様において、この基は、水素、メチル、エチル、n−プロピルおよびn−ブチルの中から選択することができる。
R2についての態様には、例えば、1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子または混合ハロゲン原子で置換された(C1−C4)アルキルが含まれる。
R2についての態様には、例えば、1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子または混合ハロゲン原子で置換された(C1−C4)アルキルが含まれる。
別の態様において、R2は、1個またはそれを超えるフルオロ原子で置換された(C1−C4)アルキルである。
R2についての更に別の態様は、1個またはそれを超えるフルオロ原子で置換され、そして、1個またはそれを超える塩素原子で置換されていてもよい、(C1−C4)アルキルである。
R2についての更に別の態様は、1個またはそれを超えるフルオロ原子で置換され、そして、1個またはそれを超える塩素原子で置換されていてもよい、(C1−C4)アルキルである。
もう一つの態様において、R2は、1個またはそれを超えるフルオロ原子および1個またはそれを超える塩素原子で置換された(C1−C4)アルキルである。
なおもう一つの態様において、R2は、1個またはそれを超えるフルオロ原子で置換されたメチルである。
なおもう一つの態様において、R2は、1個またはそれを超えるフルオロ原子で置換されたメチルである。
R2についての更に別の態様は、2個のフルオロ原子で置換されたメチルである。
R2についての別の態様は、1個またはそれを超えるフルオロ原子で置換され、そして、1個またはそれを超える塩素原子で置換されていてもよい、(C1−C4)アルコキシである。
R2についての別の態様は、1個またはそれを超えるフルオロ原子で置換され、そして、1個またはそれを超える塩素原子で置換されていてもよい、(C1−C4)アルコキシである。
R2の具体的な態様は、1個またはそれを超えるフルオロ原子で置換されたエトキシである。
R3の態様には、例えば、H、メチル、メチルスルフィニル、ヒドロキシメチル、メトキシ、またはアミノであって、未置換のまたは1個または2個のメチル基で置換されていてよいものが含まれる。
R3の態様には、例えば、H、メチル、メチルスルフィニル、ヒドロキシメチル、メトキシ、またはアミノであって、未置換のまたは1個または2個のメチル基で置換されていてよいものが含まれる。
R3の他の態様には、H、またはアミノであって、未置換のまたは1個または2個のメチル基で置換されていてよいものが含まれる。
R4の態様には、H、クロロなどのハロゲン、メチル、シアノ、ニトロ、アミノであって、未置換のまたは1個または2個のメチル基で置換されていてよいものが含まれ、そして更に、4−メトキシ−4−オキソブトキシ、3−カルボキシプロポキシおよびメチルカルボニルが含まれる。
R4の態様には、H、クロロなどのハロゲン、メチル、シアノ、ニトロ、アミノであって、未置換のまたは1個または2個のメチル基で置換されていてよいものが含まれ、そして更に、4−メトキシ−4−オキソブトキシ、3−カルボキシプロポキシおよびメチルカルボニルが含まれる。
本発明の一つの態様において、Zは、不存在である。
本発明の別の態様において、Zは、Oである。
本発明の一つの態様において、R5は、水素またはメチルである。本発明の別の態様において、R5は、水素である。
本発明の別の態様において、Zは、Oである。
本発明の一つの態様において、R5は、水素またはメチルである。本発明の別の態様において、R5は、水素である。
R8の追加の態様には、水素、メチルおよびエチルが含まれる。
R14の追加の態様には、例えば、水素、メチル、アミノ、tert−ブチルオキシカルボニル、tert−ブチルオキシカルボニルイミノ、2−カルボキシエチルおよび3−tert−ブトキシ−3−オキソプロピルが含まれる。
R14の追加の態様には、例えば、水素、メチル、アミノ、tert−ブチルオキシカルボニル、tert−ブチルオキシカルボニルイミノ、2−カルボキシエチルおよび3−tert−ブトキシ−3−オキソプロピルが含まれる。
R14の他の追加の態様には、例えば、水素、メチル、tert−ブチルオキシカルボニルイミノおよびアミノが含まれる。
本発明の一つの態様において、R15は、Hである。
本発明の一つの態様において、R15は、Hである。
Rdの態様には、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリル、より具体的には、アリールまたは芳香族ヘテロシクリルが含まれる。
本発明の一つの態様において、Rdは、(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキルであって、アルキル、アリールまたは1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子または混合ハロゲン原子で置換されていてよいものである。
本発明の一つの態様において、Rdは、(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキルであって、アルキル、アリールまたは1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子または混合ハロゲン原子で置換されていてよいものである。
Rdの別の態様には、フェニルなどのアリール、およびチエニルなどの芳香族ヘテロシクリルが含まれる。
Rdの他の態様には、置換されていてもよいフェニルが含まれる。
Rdの他の態様には、置換されていてもよいフェニルが含まれる。
特別の態様において、Rdは、アリール、ヘテロシクリルまたは(C3−C6)シクロアルキルであり、そしてこれら基はいずれも、1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子または混合ハロゲン原子で、および/または次の内の1個またはそれを超える基、すなわち、OH、CN、NO2、(C1−C12)アルキル、(C1−C12)アルコキシC(O)、(C1−C12)アルコキシ、ハロゲン置換された(C1−C12)アルキル、ハロゲン置換された(C1−C12)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、(C1−C12)アルキルスルフィニル、(C1−C12)アルキルスルホニル、(C1−C12)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1−C12)アルキルチオ、アリール(C1−C12)アルキルスルフィニル、アリール(C1−C12)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1−C12)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1−C12)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1−C12)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C12)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C12)アルキルスルフィニル、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C12)アルキルスルホニル、または式NRa(Rd)Rb(Rd)[式中、Ra(Rd)およびRb(Rd)は、独立して、H、(C1−C12)アルキル、(C1−C12)アルキルC(O)であり、または窒素原子と一緒のRa(Rd)およびRb(Rd)は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである]を有する基で置換されていてよい。
Rdのなお追加の態様には、フェニルであって、2位、3位、4位または5位に、更には、いずれかそれらの組合せに置換されていてよいものが含まれる。置換基の例は、シアノ、テトラゾール−5−イル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、メチル、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチルスルホニル、ニトロ、3−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−ピラゾール−1−イルである。二つの隣接した位置(例えば、2位と3位)も、環を形成するように連結していてよい。このような置換基の例は、2−ナフチルである。ヘテロアリールについて追加のより具体的な意味は、2−クロロ−5−チエニル、3−ブロモ−5−クロロ−2−チエニル、2,1,3−ベンゾオキサジアゾール−4−イル、2,4−ジメチル−1,3−チアゾール−5−イル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル、5−クロロ−3−メチル−1−ベンゾチエン−2−イル、2,1,3−ベンゾチアジアゾール−4−イル、2,5−ジメチル−3−フリル、6−クロロイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−5−イル、2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−5−イル、5−クロロ−3−チエニル、5−イソオキサゾール−5−イル−2−チエニル、5−イソオキサゾール−3−イル−2−チエニル、4−ブロモ−5−クロロ−2−チエニル、5−ブロモ−6−クロロピリジン−3−イル、5−ブロモ−2−チエニル、5−ピリジン−2−イル−2−チエニル、2,5−ジクロロ−3−チエニル、4,5−ジクロロ−2−チエニル,ベンゾチエン−3−イル、2,5−ジメチル−3−チエニル、3−チエニル、2−チエニル、5−メチルイソオキサゾール−4−イル、ピリジン−3−イル、[1−メチル−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−チエニル、5−クロロ−1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル、4−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−3−メチル−2−チエニル、5−(メトキシカルボニル)−2−フリルおよび4−(メトキシカルボニル)−5−メチル−2−フリルである。
本発明の一つの態様において、Rcは、未置換のまたは一置換または二置換された(C1−C4)アルキレン基であり、ここにおいて、いずれの置換基も各々、個々におよび独立して、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシル、オキシ−(C1−C4)アルキル、(C2−C4)アルケニル、(C2−C4)アルキニル、(C3−C6)シクロアルキル、カルボキシル、カルボキシ−(C1−C4)アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ニトロ、シアノ、ハロゲノ(F、Cl、Br、I)、ヒドロキシル、NRa(Rc)Rb(Rc)[式中、Ra(Rc)およびRb(Rc)は、個々におよび互いに独立して、水素、(C1−C4)アルキルであり、または窒素原子と一緒のRa(Rc)およびRb(Rc)は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである]より選択され、そしてRdは、アリールであり、すなわち、RcRdは、上によるいずれかの置換基を有するアリール−(C1−C4)アルキレン基である。
本発明の好ましい態様において、Rcは、未置換のまたは一置換または二置換された(C1−C3)アルキレン基であり、ここにおいて、いずれの置換基も各々、個々におよび独立して、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシル、オキシ−(C1−C4)アルキル、(C2−C4)アルケニル、(C2−C4)アルキニル、(C3−C6)シクロアルキル、カルボキシル、カルボキシ−(C1−C4)アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ニトロ、シアノ、ハロゲノ(F、Cl、Br、I)、ヒドロキシル、NRa(Rc)Rb(Rc)[式中、Ra(Rc)およびRb(Rc)は、個々におよび互いに独立して、水素、(C1−C4)アルキルであり、または窒素原子と一緒のRa(Rc)およびRb(Rc)は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである]より選択され、そしてRdは、アリールであり、すなわち、RcRdは、上によるいずれかの置換基を有するアリール−(C1−C3)アルキレン基である。
本発明のもう一つの態様において、Rcは、不存在であり、または未置換のまたは一置換または二置換された(C1−C4)アルキレン基であり、ここにおいて、いずれの置換基も各々、個々におよび独立して、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシル、オキシ−(C1−C4)アルキル、(C2−C4)アルケニル、(C2−C4)アルキニル、(C3−C6)シクロアルキル、カルボキシル、カルボキシ−(C1−C4)アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ニトロ、シアノ、ハロゲノ(F、Cl、Br、I)、ヒドロキシル、NRa(Rc)Rb(Rc)[式中、Ra(Rc)およびRb(Rc)は、個々におよび互いに独立して、水素、(C1−C4)アルキルであり、または窒素原子と一緒のRa(Rc)およびRb(Rc)は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである]より選択され、そしてRdは、ヘテロシクリルである。
本発明のもう一つ好ましい態様において、Rcは、不存在であり、または未置換のまたは一置換または二置換された(C1−C3)アルキレン基であり、ここにおいて、いずれの置換基も各々、個々におよび独立して、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、オキシ−(C1−C4)アルキル、(C2−C4)アルケニル、(C2−C4)アルキニル、(C3−C6)シクロアルキル、カルボキシル、カルボキシ−(C1−C4)アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ニトロ、シアノ、ハロゲノ(F、Cl、Br、I)、ヒドロキシル、NRa(Rc)Rb(Rc)[式中、Ra(Rc)およびRb(Rc)は、個々におよび互いに独立して、水素、(C1−C4)アルキルであり、または窒素原子と一緒のRa(Rc)およびRb(Rc)は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである]より選択され、そしてRdは、ヘテロシクリルである。
本発明の具体的な態様において、Rcは、不存在であり、またはC1−アルキレン基であり、ここにおいて、いずれの置換基も各々、個々におよび独立して、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシ、オキシ−(C1−C4)アルキル、(C2−C4)アルケニル、(C2−C4)アルキニル、(C3−C6)シクロアルキル、カルボキシル、カルボキシ−(C1−C4)アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ニトロ、シアノ、ハロゲノ(F、Cl、Br、I)、ヒドロキシル、NRa(Rc)Rb(Rc)[式中、Ra(Rc)およびRb(Rc)は、個々におよび互いに独立して、水素、(C1−C4)アルキルであり、または窒素原子と一緒のRa(Rc)およびRb(Rc)は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである]より選択され、そしてRdは、アリールである。
本発明の一つの態様において、Rcは、不存在である。
本発明の一つの態様において、R19は、存在する場合、水素である。
本発明の別の態様において、R19は、存在する場合、メチルである。
本発明の一つの態様において、R19は、存在する場合、水素である。
本発明の別の態様において、R19は、存在する場合、メチルである。
本発明の最も具体的な態様において、RcRdは、ベンジル基、またはアリール基の置換に関連して記載されていることにしたがって置換されているベンジル基である。
本発明の一つの態様において、Xは、単結合である。
本発明の一つの態様において、Xは、単結合である。
本発明の別の態様において、Xは、単結合またはメチレン(−CH2−)である。なお別の態様において、Xは、イミノ(−NH−)である。もう一つの態様において、Xは、メチレン(−CH2−)である。
B環/環系に適する意味には、例えば、ジアゼパニレン、ピペリジニレン、ピロリジニレンおよびアゼチジニレンが含まれ、ここにおいて、それらはいずれも、それらの異性体のいずれかの形(例えば、ピペラジン−テトラヒドロピリダジン−テトラヒドロピリミジン)で存在してよい。
B環/環系のもう一つの態様は、Bが、ピペリジニレンおよびアゼチジニレンから成る群より選択される場合である。
B環/環系の別の態様は、Bが、ピペリジニレンである場合である。
B環/環系の別の態様は、Bが、ピペリジニレンである場合である。
B環/環系の別の代わりの態様は、Bが、アゼチジニレンである場合である。
B環/環系の態様には、例えば、ジアゼパニレン、ピペリジニレン、ピロリジニレンおよびアゼチジニレンが含まれる。追加の態様には、(C1−C6)アルキル基を有するR14で置換されているこれら基が含まれ、ここにおいて、(C1−C6)アルキル基は、1個または複数のOH、COOHまたはCOORe基、例えば、2−カルボキシエチル基で置換されていてよく、そしてここにおいて、Reは、H、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、または(C1−C12)アルキルであって、ハロゲン(F、Cl、Br、I)または混合ハロゲン原子、OH、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルの内の1個またはそれを超えるもので置換されていてよいものである。
B環/環系の態様には、例えば、ジアゼパニレン、ピペリジニレン、ピロリジニレンおよびアゼチジニレンが含まれる。追加の態様には、(C1−C6)アルキル基を有するR14で置換されているこれら基が含まれ、ここにおいて、(C1−C6)アルキル基は、1個または複数のOH、COOHまたはCOORe基、例えば、2−カルボキシエチル基で置換されていてよく、そしてここにおいて、Reは、H、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、または(C1−C12)アルキルであって、ハロゲン(F、Cl、Br、I)または混合ハロゲン原子、OH、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルの内の1個またはそれを超えるもので置換されていてよいものである。
上のB環/環系のもう一つ別の態様において、それら態様には、ピペリジニレン基、ピロリジニレン基またはアゼチジニレン基であって、(C1−C6)アルキル基を有するR14で置換されていてよいものが含まれ、ここにおいて、(C1−C6)アルキル基は、1個または複数のOH、COOHまたはCOORe基、例えば、2−カルボキシエチル基で置換されていてよく、そしてここにおいて、Reは、H、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、または(C1−C6)アルキルであって、ハロゲン(F、Cl、Br、I)または混合ハロゲン原子、OH、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルの内の1個またはそれを超えるもので置換されていてよいものである。
式Iの第二の態様は、
R1が、R6OC(O)、R7C(O)、R16SC(O)、R17S、R18C(S)または基gII
R1が、R6OC(O)、R7C(O)、R16SC(O)、R17S、R18C(S)または基gII
であり;
R2が、(C1−C6)アルキルであって、酸素で中断されていてよいものであり、そしてここにおいて、そのアルキルは、1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていて;更に、R2は、(C1−C6)アルコキシであって、1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されたものであり;
R3が、H、CN、NO2、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、(C1−C6)アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび/またはOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個またはそれを超えるハロゲン原子で置換されていてよいものであり;更に、R3は、(C1−C6)アルコキシであって、1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてよいものであり;更に、R3は、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルC(O)、(C1−C6)アルキルチオC(O)、(C1−C6)アルキルC(S)、(C1−C6)アルコキシC(O)、(C3−C6)シクロアルコキシ、アリール、アリールC(O)、アリール(C1−C6)アルキルC(O)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC(O)、ヘテロシクリル(C1−C6)アルキルC(O)、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1−C6)アルキルチオ、アリール(C1−C6)アルキルスルフィニル、アリール(C1−C6)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1−C6)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1−C6)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1−C6)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C6)アルキルスルホニル、または式NRa(3)Rb(3)[式中、Ra(3)およびRb(3)は、独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルC(O)であり、または窒素原子と一緒のRa(3)およびRb(3)は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである]を有する基であり;
R4が、H、CN、NO2、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、(C1−C6)アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび/またはOH、COOH、(C1−C6)アルコキシカルボニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個またはそれを超えるハロゲン原子で置換されていてよいものであり;更に、R4は、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルC(O)、(C1−C6)アルコキシであり、ここにおいて、そのアルコキシ基は、1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、OHおよび/またはCOOHおよび/または(C1−C3)アルコキシカルボニルで置換されていてもよく;更に、R4は、(C1−C6)アルキルチオC(O)、(C1−C6)アルキルC(S)、(C1−C6)アルコキシC(O)、(C3−C6)シクロアルコキシ、アリール、アリールC(O)、アリール(C1−C6)アルキルC(O)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC(O)、ヘテロシクリル(C1−C6)アルキルC(O)、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1−C6)アルキルチオ、アリール(C1−C6)アルキルスルフィニル、アリール(C1−C6)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1−C6)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1−C6)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1−C6)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C6)アルキルスルホニル、または式NRa(4)Rb(4)[式中、Ra(4)およびRb(4)は、独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルC(O)であり、または窒素原子と一緒のRa(4)およびRb(4)は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである]を有する基であり;
Zが、Oであり、または不存在であり;
R5が、Hまたは(C1−C6)アルキルであり;
R6が、(C1−C6)アルキルであって、酸素で中断されていてよい(但し、このような酸素はいずれも、R6基を連結しているエステル酸素から少なくとも1個の炭素原子離れているべきであるという条件付きである)および/またはOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてよいものであり;更に、R6は、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C2−C6)アルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり;
R7が、(C1−C6)アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび/またはOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてよいものであり;更に、R7は、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり;
R8が、H、(C1−C6)アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび/またはアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてよいものであり;更に、R8は、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1−C6)アルキルチオ、アリール(C1−C6)アルキルスルフィニル、アリール(C1−C6)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1−C6)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1−C6)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1−C6)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C6)アルキルスルフィニルまたは(C3−C6)シクロアルキル(C1−C6)アルキルスルホニルであり;
R14が、H、OH(但し、そのOH基は、B環/環系中のいずれのヘテロ原子からも少なくとも2個の炭素原子離れているべきであるという条件付きである)、(C1−C6)アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび/またはOH、COOHおよびCOOReの内の1個またはそれを超えるもので置換されていてよいものであり;ここにおいて、Reは、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、または(C1−C6)アルキルであって、ハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、OH、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルの内の1個またはそれを超えるもので置換されていてよいものであり;更に、R14は、アリール、ヘテロシクリル、1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1−C6)アルキルチオ、アリール(C1−C6)アルキルスルフィニル、アリール(C1−C6)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1−C6)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1−C6)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1−C6)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C6)アルキルスルホニル、または式NRa(14)Rb(14)[式中、Ra(14)およびRb(14)は、独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルC(O)、(C1−C6)アルコキシC(O)であり、または窒素原子と一緒のRa(14)およびRb(14)は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである]を有する基であり;
R15が、H、OH(但し、そのOH基は、B環/環系中のいずれのヘテロ原子からも少なくとも2個の炭素原子離れているべきであるという条件付きである)、(C1−C6)アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび/またはOH、COOHおよびCOOReの内の1個またはそれを超えるもので置換されていてよいものであり;ここにおいて、Reは、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、または(C1−C6)アルキルであって、ハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、OH、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルの内の1個またはそれを超えるもので置換されていてよいものであり;更に、R15は、アリール、ヘテロシクリル、1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1−C6)アルキルチオ、アリール(C1−C6)アルキルスルフィニル、アリール(C1−C6)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1−C6)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1−C6)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1−C6)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C6)アルキルスルホニル、または式NRa(15)Rb(15)[式中、Ra(15)およびRb(15)は、独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルC(O)、(C1−C6)アルコキシC(O)であり、または窒素原子と一緒のRa(15)およびRb(15)は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである]を有する基であり;
R16が、(C1−C6)アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび/またはOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてよいものであり;更に、R16は、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C2−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、アリールまたはヘテロシクリルであり;
R17が、(C1−C6)アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび/またはOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてよいものであり;更に、R17は、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、アリールまたはヘテロシクリルであり;
R18が、(C1−C6)アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび/またはOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてよいものであり;更に、R18は、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、アリールまたはヘテロシクリルであり;
Rcが、不存在であり、または未置換のまたは一置換または多置換された(C1−C4)アルキレン基、(C1−C4)オキソアルキレン基、(C1−C4)アルキレンオキシ基またはオキシ−(C1−C4)アルキレン基であり、ここにおいて、いずれの置換基も各々、個々におよび独立して、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシル、オキシ−(C1−C4)アルキル、(C2−C4)アルケニル、(C2−C4)アルキニル、(C3−C6)シクロアルキル、カルボキシル、カルボキシ−(C1−C4)アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ニトロ、シアノ、ハロゲノ(F、Cl、Br、I)、ヒドロキシル、NRa(Rc)Rb(Rc)[式中、Ra(Rc)およびRb(Rc)は、個々におよび互いに独立して、水素、(C1−C4)アルキルであり、または窒素原子と一緒のRa(Rc)およびRb(Rc)は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである]より選択され;更に、Rcは、イミノ(−NH−)、N−置換イミノ(−NR19−)、(C1−C4)アルキレンイミノまたはN−置換(C1−C4)アルキレンイミノ(−N(R19)−((C1−C4)アルキレン)であり、ここにおいて、既述のアルキレン基は、未置換であり、または上によるいずれかの置換基で一置換または多置換されていて;好ましくは、Rcは、イミノまたは(C1−C4)アルキレンイミノ、または未置換の、または上によるいずれかの置換基を有する一置換または多置換された(C1−C4)アルキレン基または(C1−C4)オキソアルキレン基であり;
R19が、存在する場合、Hまたは(C1−C4)アルキルであり;そして
Rdが、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり、そしてこれら基はいずれも、1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子でおよび/または次の内の1個またはそれを超える基、すなわち、OH、CN、NO2、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシC(O)、(C1−C6)アルコキシ、ハロゲン置換された(C1−C6)アルキル、ハロゲン置換された(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1−C6)アルキルチオ、アリール(C1−C6)アルキルスルフィニル、アリール(C1−C6)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1−C6)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1−C6)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1−C6)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C6)アルキルスルホニル、または式NRa(Rd)Rb(Rd)[式中、Ra(Rd)およびRb(Rd)は、独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルC(O)であり、または窒素原子と一緒のRa(Rd)およびRb(Rd)は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである]を有する基で置換されていてよく;
Xが、単結合、イミノ(−NH−)、メチレン(−CH2−)、イミノメチレン(−CH2−NH−)(式中、炭素は、B環/環系に連結している)、メチレンイミノ(−NH−CH2−)(式中、窒素は、B環/環系に連結している)であり、そしてこれら基中の炭素および/または窒素はいずれも、(C1−C6)アルキルで置換されていてもよく;更に、Xは、基(−CH2−)n(式中、n=2〜6)であってよく、それは、不飽和であってよいおよび/またはハロゲン、ヒドロキシルまたは(C1−C6)アルキルの中から選択される1個またはそれを超える置換基で置換されていてよく;
Bが、1個またはそれを超える窒素と、場合により、酸素または硫黄より選択される1個またはそれを超える原子を含む単環式または二環式の4〜11員複素環式環/環系であって、窒素が、(式Iによる)ピリジン環に連結しているものであり、但し、Bはピペラジンではないという条件付きであり、そして更に、そのB環/環系は、その別の位置でXに連結している、
ということによって定義される。置換基R14およびR15は、(これら連結によって)第四級アンモニウム化合物が形成されないような方法でB環/環系に連結している。
R2が、(C1−C6)アルキルであって、酸素で中断されていてよいものであり、そしてここにおいて、そのアルキルは、1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていて;更に、R2は、(C1−C6)アルコキシであって、1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されたものであり;
R3が、H、CN、NO2、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、(C1−C6)アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび/またはOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個またはそれを超えるハロゲン原子で置換されていてよいものであり;更に、R3は、(C1−C6)アルコキシであって、1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてよいものであり;更に、R3は、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルC(O)、(C1−C6)アルキルチオC(O)、(C1−C6)アルキルC(S)、(C1−C6)アルコキシC(O)、(C3−C6)シクロアルコキシ、アリール、アリールC(O)、アリール(C1−C6)アルキルC(O)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC(O)、ヘテロシクリル(C1−C6)アルキルC(O)、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1−C6)アルキルチオ、アリール(C1−C6)アルキルスルフィニル、アリール(C1−C6)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1−C6)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1−C6)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1−C6)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C6)アルキルスルホニル、または式NRa(3)Rb(3)[式中、Ra(3)およびRb(3)は、独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルC(O)であり、または窒素原子と一緒のRa(3)およびRb(3)は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである]を有する基であり;
R4が、H、CN、NO2、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、(C1−C6)アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび/またはOH、COOH、(C1−C6)アルコキシカルボニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個またはそれを超えるハロゲン原子で置換されていてよいものであり;更に、R4は、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルC(O)、(C1−C6)アルコキシであり、ここにおいて、そのアルコキシ基は、1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、OHおよび/またはCOOHおよび/または(C1−C3)アルコキシカルボニルで置換されていてもよく;更に、R4は、(C1−C6)アルキルチオC(O)、(C1−C6)アルキルC(S)、(C1−C6)アルコキシC(O)、(C3−C6)シクロアルコキシ、アリール、アリールC(O)、アリール(C1−C6)アルキルC(O)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC(O)、ヘテロシクリル(C1−C6)アルキルC(O)、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1−C6)アルキルチオ、アリール(C1−C6)アルキルスルフィニル、アリール(C1−C6)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1−C6)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1−C6)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1−C6)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C6)アルキルスルホニル、または式NRa(4)Rb(4)[式中、Ra(4)およびRb(4)は、独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルC(O)であり、または窒素原子と一緒のRa(4)およびRb(4)は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである]を有する基であり;
Zが、Oであり、または不存在であり;
R5が、Hまたは(C1−C6)アルキルであり;
R6が、(C1−C6)アルキルであって、酸素で中断されていてよい(但し、このような酸素はいずれも、R6基を連結しているエステル酸素から少なくとも1個の炭素原子離れているべきであるという条件付きである)および/またはOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてよいものであり;更に、R6は、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C2−C6)アルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり;
R7が、(C1−C6)アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび/またはOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてよいものであり;更に、R7は、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり;
R8が、H、(C1−C6)アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび/またはアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてよいものであり;更に、R8は、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1−C6)アルキルチオ、アリール(C1−C6)アルキルスルフィニル、アリール(C1−C6)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1−C6)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1−C6)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1−C6)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C6)アルキルスルフィニルまたは(C3−C6)シクロアルキル(C1−C6)アルキルスルホニルであり;
R14が、H、OH(但し、そのOH基は、B環/環系中のいずれのヘテロ原子からも少なくとも2個の炭素原子離れているべきであるという条件付きである)、(C1−C6)アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび/またはOH、COOHおよびCOOReの内の1個またはそれを超えるもので置換されていてよいものであり;ここにおいて、Reは、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、または(C1−C6)アルキルであって、ハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、OH、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルの内の1個またはそれを超えるもので置換されていてよいものであり;更に、R14は、アリール、ヘテロシクリル、1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1−C6)アルキルチオ、アリール(C1−C6)アルキルスルフィニル、アリール(C1−C6)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1−C6)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1−C6)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1−C6)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C6)アルキルスルホニル、または式NRa(14)Rb(14)[式中、Ra(14)およびRb(14)は、独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルC(O)、(C1−C6)アルコキシC(O)であり、または窒素原子と一緒のRa(14)およびRb(14)は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである]を有する基であり;
R15が、H、OH(但し、そのOH基は、B環/環系中のいずれのヘテロ原子からも少なくとも2個の炭素原子離れているべきであるという条件付きである)、(C1−C6)アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび/またはOH、COOHおよびCOOReの内の1個またはそれを超えるもので置換されていてよいものであり;ここにおいて、Reは、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、または(C1−C6)アルキルであって、ハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、OH、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルの内の1個またはそれを超えるもので置換されていてよいものであり;更に、R15は、アリール、ヘテロシクリル、1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1−C6)アルキルチオ、アリール(C1−C6)アルキルスルフィニル、アリール(C1−C6)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1−C6)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1−C6)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1−C6)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C6)アルキルスルホニル、または式NRa(15)Rb(15)[式中、Ra(15)およびRb(15)は、独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルC(O)、(C1−C6)アルコキシC(O)であり、または窒素原子と一緒のRa(15)およびRb(15)は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである]を有する基であり;
R16が、(C1−C6)アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび/またはOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてよいものであり;更に、R16は、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C2−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、アリールまたはヘテロシクリルであり;
R17が、(C1−C6)アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび/またはOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてよいものであり;更に、R17は、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、アリールまたはヘテロシクリルであり;
R18が、(C1−C6)アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび/またはOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてよいものであり;更に、R18は、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、アリールまたはヘテロシクリルであり;
Rcが、不存在であり、または未置換のまたは一置換または多置換された(C1−C4)アルキレン基、(C1−C4)オキソアルキレン基、(C1−C4)アルキレンオキシ基またはオキシ−(C1−C4)アルキレン基であり、ここにおいて、いずれの置換基も各々、個々におよび独立して、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシル、オキシ−(C1−C4)アルキル、(C2−C4)アルケニル、(C2−C4)アルキニル、(C3−C6)シクロアルキル、カルボキシル、カルボキシ−(C1−C4)アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ニトロ、シアノ、ハロゲノ(F、Cl、Br、I)、ヒドロキシル、NRa(Rc)Rb(Rc)[式中、Ra(Rc)およびRb(Rc)は、個々におよび互いに独立して、水素、(C1−C4)アルキルであり、または窒素原子と一緒のRa(Rc)およびRb(Rc)は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである]より選択され;更に、Rcは、イミノ(−NH−)、N−置換イミノ(−NR19−)、(C1−C4)アルキレンイミノまたはN−置換(C1−C4)アルキレンイミノ(−N(R19)−((C1−C4)アルキレン)であり、ここにおいて、既述のアルキレン基は、未置換であり、または上によるいずれかの置換基で一置換または多置換されていて;好ましくは、Rcは、イミノまたは(C1−C4)アルキレンイミノ、または未置換の、または上によるいずれかの置換基を有する一置換または多置換された(C1−C4)アルキレン基または(C1−C4)オキソアルキレン基であり;
R19が、存在する場合、Hまたは(C1−C4)アルキルであり;そして
Rdが、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり、そしてこれら基はいずれも、1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子でおよび/または次の内の1個またはそれを超える基、すなわち、OH、CN、NO2、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシC(O)、(C1−C6)アルコキシ、ハロゲン置換された(C1−C6)アルキル、ハロゲン置換された(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1−C6)アルキルチオ、アリール(C1−C6)アルキルスルフィニル、アリール(C1−C6)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1−C6)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1−C6)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1−C6)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C6)アルキルスルホニル、または式NRa(Rd)Rb(Rd)[式中、Ra(Rd)およびRb(Rd)は、独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルC(O)であり、または窒素原子と一緒のRa(Rd)およびRb(Rd)は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである]を有する基で置換されていてよく;
Xが、単結合、イミノ(−NH−)、メチレン(−CH2−)、イミノメチレン(−CH2−NH−)(式中、炭素は、B環/環系に連結している)、メチレンイミノ(−NH−CH2−)(式中、窒素は、B環/環系に連結している)であり、そしてこれら基中の炭素および/または窒素はいずれも、(C1−C6)アルキルで置換されていてもよく;更に、Xは、基(−CH2−)n(式中、n=2〜6)であってよく、それは、不飽和であってよいおよび/またはハロゲン、ヒドロキシルまたは(C1−C6)アルキルの中から選択される1個またはそれを超える置換基で置換されていてよく;
Bが、1個またはそれを超える窒素と、場合により、酸素または硫黄より選択される1個またはそれを超える原子を含む単環式または二環式の4〜11員複素環式環/環系であって、窒素が、(式Iによる)ピリジン環に連結しているものであり、但し、Bはピペラジンではないという条件付きであり、そして更に、そのB環/環系は、その別の位置でXに連結している、
ということによって定義される。置換基R14およびR15は、(これら連結によって)第四級アンモニウム化合物が形成されないような方法でB環/環系に連結している。
式Iの第三の態様は、
R1が、R6OC(O)、R16SC(O)または基gII
R1が、R6OC(O)、R16SC(O)または基gII
であり;
R2が、(C1−C6)アルキルであって、酸素で中断されていてよいものであり、そしてここにおいて、そのアルキルは、1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていて;更に、R2は、(C1−C6)アルコキシであって、1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されたものであり;
R3が、H、CN、NO2、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、(C1−C6)アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび/またはOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個またはそれを超えるハロゲン原子で置換されていてよいものであり;更に、R3は、(C1−C6)アルコキシであって、1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてよいものであり;更に、R3は、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルC(O)、(C1−C6)アルキルチオC(O)、(C1−C6)アルキルC(S)、(C1−C6)アルコキシC(O)、(C3−C6)シクロアルコキシ、アリール、アリールC(O)、アリール(C1−C6)アルキルC(O)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC(O)、ヘテロシクリル(C1−C6)アルキルC(O)、(C1−C6)アルキルスルフィニル、または式NRa(3)Rb(3)[式中、Ra(3)およびRb(3)は、独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルC(O)であり、または窒素原子と一緒のRa(3)およびRb(3)は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである]を有する基であり;
R4が、H、CN、NO2、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、(C1−C6)アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび/またはOH、COOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個またはそれを超えるハロゲン原子で置換されていてよいものであり;更に、R4は、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルC(O)、(C1−C6)アルコキシであり、ここにおいて、そのアルコキシ基は、1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、OHおよび/またはCOOHおよび/またはメトキシカルボニルで置換されていてもよく;更に、R4は、(C1−C6)アルキルチオC(O)、(C1−C6)アルキルC(S)、(C1−C6)アルコキシC(O)、(C3−C6)シクロアルコキシ、アリール、アリールC(O)、アリール(C1−C6)アルキルC(O)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC(O)、ヘテロシクリル(C1−C6)アルキルC(O)、または式NRa(4)Rb(4)[式中、Ra(4)およびRb(4)は、独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルC(O)であり、または窒素原子と一緒のRa(4)およびRb(4)は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである]を有する基であり;
Zが、Oであり、または不存在であり;
R5が、Hまたは(C1−C6)アルキルであり;
R6が、(C1−C6)アルキルであって、酸素で中断されていてよい(但し、このような酸素はいずれも、R6基を連結しているエステル酸素から少なくとも1個の炭素原子離れているべきであるという条件付きである)および/またはOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてよいものであり;更に、R6は、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C2−C6)アルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり;
R8が、H、(C1−C6)アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび/またはアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてよいものであり;更に、R8は、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、アリールまたはヘテロシクリルであり;
R14が、H、OH(但し、そのOH基は、B環/環系中のいずれのヘテロ原子から少なくとも2個の炭素原子離れているべきであるという条件付きである)、(C1−C6)アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび/またはOH、COOHおよびCOOReの内の1個またはそれを超えるもので置換されていてよいものであり;ここにおいて、Reは、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、または(C1−C6)アルキルであって、ハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、OH、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルの内の1個またはそれを超えるもので置換されていてよいものであり;更に、R14は、アリール、ヘテロシクリル、1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、または式NRa(14)Rb(14)[式中、Ra(14)およびRb(14)は、独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルC(O)、(C1−C6)アルコキシC(O)であり、または窒素原子と一緒のRa(14)およびRb(14)は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである]を有する基であり;
R15が、H、OH(但し、そのOH基は、B環/環系中のいずれのヘテロ原子からも少なくとも2個の炭素原子離れているべきであるという条件付きである)、(C1−C6)アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび/またはOH、COOHおよびCOOReの内の1個またはそれを超えるもので置換されていてよいものであり;ここにおいて、Reは、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、または(C1−C6)アルキルであって、ハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、OH、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルの内の1個またはそれを超えるもので置換されていてよいものであり;更に、R15は、アリール、ヘテロシクリル、1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、または式NRa(15)Rb(15)[式中、Ra(15)およびRb(15)は、独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルC(O)、(C1−C6)アルコキシC(O)であり、または窒素原子と一緒のRa(15)およびRb(15)は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである]を有する基であり;
R16が、エチルであり;
Rcが、不存在であり、または未置換のまたは一置換または多置換された(C1−C4)アルキレン基、(C1−C4)オキソアルキレン基、(C1−C4)アルキレンオキシ基またはオキシ−(C1−C4)アルキレン基であり、ここにおいて、いずれの置換基も各々、個々におよび独立して、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシル、オキシ−(C1−C4)アルキル、(C2−C4)アルケニル、(C2−C4)アルキニル、(C3−C6)シクロアルキル、カルボキシル、カルボキシ−(C1−C4)アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ニトロ、シアノ、ハロゲノ(F、Cl、Br、I)、ヒドロキシル、NRa(Rc)Rb(Rc)[式中、Ra(Rc)およびRb(Rc)は、個々におよび互いに独立して、水素、(C1−C4)アルキルであり、または窒素原子と一緒のRa(Rc)およびRb(Rc)は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである]より選択され;更に、Rcは、イミノ(−NH−)、N−置換イミノ(−NR19−)、(C1−C4)アルキレンイミノまたはN−置換(C1−C4)アルキレンイミノ(−N(R19)−((C1−C4)アルキレン)であり、ここにおいて、既述のアルキレン基は、未置換であり、または上によるいずれかの置換基で一置換または多置換されていて;好ましくは、Rcは、イミノまたは(C1−C4)アルキレンイミノ、または未置換の、または上によるいずれかの置換基を有する一置換または多置換された(C1−C4)アルキレン基または(C1−C4)オキソアルキレン基であり;
R19が、存在する場合、Hまたは(C1−C4)アルキルであり;
Rdが、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり、そしてこれら基はいずれも、1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子でおよび/または次の内の1個またはそれを超える基、すなわち、CN、NO2、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロゲン置換された(C1−C6)アルキル、ハロゲン置換された(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1−C6)アルキルチオ、アリール(C1−C6)アルキルスルフィニル、アリール(C1−C6)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1−C6)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1−C6)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1−C6)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C6)アルキルスルフィニルまたは(C3−C6)シクロアルキル(C1−C6)アルキルスルホニルで置換されていてよく;
Xが、単結合、イミノ(−NH−)、メチレン(−CH2−)、イミノメチレン(−CH2−NH−)(式中、炭素は、B環/環系に連結している)、メチレンイミノ(−NH−CH2−)(式中、窒素は、B環/環系に連結している)であり、そしてこれら基中の炭素および/または窒素はいずれも、(C1−C6)アルキルで置換されていてもよく;更に、Xは、基(−CH2−)n(式中、n=2〜6)であってよく、それは、不飽和であってよいおよび/またはハロゲン、ヒドロキシルまたは(C1−C6)アルキルの中から選択される1個またはそれを超える置換基で置換されていてよく;
Bが、1個またはそれを超える窒素と、場合により、酸素または硫黄より選択される1個またはそれを超える原子を含む単環式または二環式の4〜11員複素環式環/環系であって、窒素が、(式Iによる)ピリジン環に連結しているものであり、但し、Bはピペラジンではないという条件付きであり、そして更に、そのB環/環系は、その別の位置でXに連結している、
ということによって定義される。置換基R14およびR15は、(これら連結によって)第四級アンモニウム化合物が形成されないような方法でB環/環系に連結している。
R2が、(C1−C6)アルキルであって、酸素で中断されていてよいものであり、そしてここにおいて、そのアルキルは、1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていて;更に、R2は、(C1−C6)アルコキシであって、1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されたものであり;
R3が、H、CN、NO2、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、(C1−C6)アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび/またはOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個またはそれを超えるハロゲン原子で置換されていてよいものであり;更に、R3は、(C1−C6)アルコキシであって、1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてよいものであり;更に、R3は、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルC(O)、(C1−C6)アルキルチオC(O)、(C1−C6)アルキルC(S)、(C1−C6)アルコキシC(O)、(C3−C6)シクロアルコキシ、アリール、アリールC(O)、アリール(C1−C6)アルキルC(O)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC(O)、ヘテロシクリル(C1−C6)アルキルC(O)、(C1−C6)アルキルスルフィニル、または式NRa(3)Rb(3)[式中、Ra(3)およびRb(3)は、独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルC(O)であり、または窒素原子と一緒のRa(3)およびRb(3)は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである]を有する基であり;
R4が、H、CN、NO2、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、(C1−C6)アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび/またはOH、COOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個またはそれを超えるハロゲン原子で置換されていてよいものであり;更に、R4は、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルC(O)、(C1−C6)アルコキシであり、ここにおいて、そのアルコキシ基は、1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、OHおよび/またはCOOHおよび/またはメトキシカルボニルで置換されていてもよく;更に、R4は、(C1−C6)アルキルチオC(O)、(C1−C6)アルキルC(S)、(C1−C6)アルコキシC(O)、(C3−C6)シクロアルコキシ、アリール、アリールC(O)、アリール(C1−C6)アルキルC(O)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC(O)、ヘテロシクリル(C1−C6)アルキルC(O)、または式NRa(4)Rb(4)[式中、Ra(4)およびRb(4)は、独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルC(O)であり、または窒素原子と一緒のRa(4)およびRb(4)は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである]を有する基であり;
Zが、Oであり、または不存在であり;
R5が、Hまたは(C1−C6)アルキルであり;
R6が、(C1−C6)アルキルであって、酸素で中断されていてよい(但し、このような酸素はいずれも、R6基を連結しているエステル酸素から少なくとも1個の炭素原子離れているべきであるという条件付きである)および/またはOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてよいものであり;更に、R6は、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C2−C6)アルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり;
R8が、H、(C1−C6)アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび/またはアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてよいものであり;更に、R8は、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、アリールまたはヘテロシクリルであり;
R14が、H、OH(但し、そのOH基は、B環/環系中のいずれのヘテロ原子から少なくとも2個の炭素原子離れているべきであるという条件付きである)、(C1−C6)アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび/またはOH、COOHおよびCOOReの内の1個またはそれを超えるもので置換されていてよいものであり;ここにおいて、Reは、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、または(C1−C6)アルキルであって、ハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、OH、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルの内の1個またはそれを超えるもので置換されていてよいものであり;更に、R14は、アリール、ヘテロシクリル、1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、または式NRa(14)Rb(14)[式中、Ra(14)およびRb(14)は、独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルC(O)、(C1−C6)アルコキシC(O)であり、または窒素原子と一緒のRa(14)およびRb(14)は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである]を有する基であり;
R15が、H、OH(但し、そのOH基は、B環/環系中のいずれのヘテロ原子からも少なくとも2個の炭素原子離れているべきであるという条件付きである)、(C1−C6)アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび/またはOH、COOHおよびCOOReの内の1個またはそれを超えるもので置換されていてよいものであり;ここにおいて、Reは、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、または(C1−C6)アルキルであって、ハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、OH、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルの内の1個またはそれを超えるもので置換されていてよいものであり;更に、R15は、アリール、ヘテロシクリル、1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、または式NRa(15)Rb(15)[式中、Ra(15)およびRb(15)は、独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルC(O)、(C1−C6)アルコキシC(O)であり、または窒素原子と一緒のRa(15)およびRb(15)は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである]を有する基であり;
R16が、エチルであり;
Rcが、不存在であり、または未置換のまたは一置換または多置換された(C1−C4)アルキレン基、(C1−C4)オキソアルキレン基、(C1−C4)アルキレンオキシ基またはオキシ−(C1−C4)アルキレン基であり、ここにおいて、いずれの置換基も各々、個々におよび独立して、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシル、オキシ−(C1−C4)アルキル、(C2−C4)アルケニル、(C2−C4)アルキニル、(C3−C6)シクロアルキル、カルボキシル、カルボキシ−(C1−C4)アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ニトロ、シアノ、ハロゲノ(F、Cl、Br、I)、ヒドロキシル、NRa(Rc)Rb(Rc)[式中、Ra(Rc)およびRb(Rc)は、個々におよび互いに独立して、水素、(C1−C4)アルキルであり、または窒素原子と一緒のRa(Rc)およびRb(Rc)は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである]より選択され;更に、Rcは、イミノ(−NH−)、N−置換イミノ(−NR19−)、(C1−C4)アルキレンイミノまたはN−置換(C1−C4)アルキレンイミノ(−N(R19)−((C1−C4)アルキレン)であり、ここにおいて、既述のアルキレン基は、未置換であり、または上によるいずれかの置換基で一置換または多置換されていて;好ましくは、Rcは、イミノまたは(C1−C4)アルキレンイミノ、または未置換の、または上によるいずれかの置換基を有する一置換または多置換された(C1−C4)アルキレン基または(C1−C4)オキソアルキレン基であり;
R19が、存在する場合、Hまたは(C1−C4)アルキルであり;
Rdが、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり、そしてこれら基はいずれも、1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子でおよび/または次の内の1個またはそれを超える基、すなわち、CN、NO2、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロゲン置換された(C1−C6)アルキル、ハロゲン置換された(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1−C6)アルキルチオ、アリール(C1−C6)アルキルスルフィニル、アリール(C1−C6)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1−C6)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1−C6)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1−C6)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C6)アルキルスルフィニルまたは(C3−C6)シクロアルキル(C1−C6)アルキルスルホニルで置換されていてよく;
Xが、単結合、イミノ(−NH−)、メチレン(−CH2−)、イミノメチレン(−CH2−NH−)(式中、炭素は、B環/環系に連結している)、メチレンイミノ(−NH−CH2−)(式中、窒素は、B環/環系に連結している)であり、そしてこれら基中の炭素および/または窒素はいずれも、(C1−C6)アルキルで置換されていてもよく;更に、Xは、基(−CH2−)n(式中、n=2〜6)であってよく、それは、不飽和であってよいおよび/またはハロゲン、ヒドロキシルまたは(C1−C6)アルキルの中から選択される1個またはそれを超える置換基で置換されていてよく;
Bが、1個またはそれを超える窒素と、場合により、酸素または硫黄より選択される1個またはそれを超える原子を含む単環式または二環式の4〜11員複素環式環/環系であって、窒素が、(式Iによる)ピリジン環に連結しているものであり、但し、Bはピペラジンではないという条件付きであり、そして更に、そのB環/環系は、その別の位置でXに連結している、
ということによって定義される。置換基R14およびR15は、(これら連結によって)第四級アンモニウム化合物が形成されないような方法でB環/環系に連結している。
式Iの第四の態様は、
R1が、R6OC(O)であり、
R2が、(C1−C4)アルキルであって、1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されたものであり;
R3が、Hであり;
R4が、CNまたはハロゲン(F、Cl、Br、I)であり;
Zが、不存在であり;
R5が、Hであり;
R6が、(C1−C6)アルキルであって、酸素で中断されていてよい(但し、このような酸素はいずれも、R6基を連結しているエステル酸素から少なくとも2個の炭素原子離れているべきであるという条件付きである)および/またはOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてよいものであり;
R14が、Hであり;
R15が、Hであり;
Rcが、不存在であり、または未置換の(C1−C4)アルキレン基であり;
Rdが、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり、そしてこれら基はいずれも、1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子でおよび/または次の内の1個またはそれを超える基、すなわち、CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロゲン置換された(C1−C6)アルキル、ハロゲン置換された(C1−C6)アルコキシで置換されていてよく;
Xが、単結合またはメチレン(−CH2−)であり;そして
Bが、1個またはそれを超える窒素と、場合により、酸素または硫黄より選択される1個またはそれを超える原子を含む単環式の4〜7員複素環式環/環系であって、窒素が、(式Iによる)ピリジン環に連結しているものであり、但し、Bはピペラジンではないという条件付きであり、そして更に、そのB環/環系は、その別の位置でXに連結している、
ということによって定義される。置換基R14およびR15は、(これら連結によって)第四級アンモニウム化合物が形成されないような方法でB環/環系に連結している。
R1が、R6OC(O)であり、
R2が、(C1−C4)アルキルであって、1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されたものであり;
R3が、Hであり;
R4が、CNまたはハロゲン(F、Cl、Br、I)であり;
Zが、不存在であり;
R5が、Hであり;
R6が、(C1−C6)アルキルであって、酸素で中断されていてよい(但し、このような酸素はいずれも、R6基を連結しているエステル酸素から少なくとも2個の炭素原子離れているべきであるという条件付きである)および/またはOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてよいものであり;
R14が、Hであり;
R15が、Hであり;
Rcが、不存在であり、または未置換の(C1−C4)アルキレン基であり;
Rdが、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり、そしてこれら基はいずれも、1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子でおよび/または次の内の1個またはそれを超える基、すなわち、CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロゲン置換された(C1−C6)アルキル、ハロゲン置換された(C1−C6)アルコキシで置換されていてよく;
Xが、単結合またはメチレン(−CH2−)であり;そして
Bが、1個またはそれを超える窒素と、場合により、酸素または硫黄より選択される1個またはそれを超える原子を含む単環式の4〜7員複素環式環/環系であって、窒素が、(式Iによる)ピリジン環に連結しているものであり、但し、Bはピペラジンではないという条件付きであり、そして更に、そのB環/環系は、その別の位置でXに連結している、
ということによって定義される。置換基R14およびR15は、(これら連結によって)第四級アンモニウム化合物が形成されないような方法でB環/環系に連結している。
式Iの第五の態様は、
R1が、エトキシカルボニルまたはイソプロポキシカルボニルであり;
R2が、フルオロメチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、1−フルオロエチル、2−フルオロエトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、ジフルオロメトキシおよび2,2−ジフルオロエトキシから成る群より選択され;
R3が、Hであり;
R4が、クロロまたはシアノより選択され;
Zが、不存在であり;
R5が、Hであり;
R6が、エチルまたはイソプロピルであり;
R14が、Hであり;
R15が、Hであり;
Rcが、不存在であり、またはメチレン(−CH2−)またはエチレン(−CH2CH2−)より選択され;
Rdが、n−ブチル、4−メチルシクロヘキシル、フェニル、3−メチルフェニル、4−メチルフェニル、2−(トリフルオロメトキシ)フェニル、4−(トリフルオロメトキシ)フェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、2−クロロフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、2,4−ジクロロフェニル、2−シアノフェニル、3−シアノフェニル、4−シアノフェニル、3−メトキシフェニル、2−ナフチル、2,6−ジフルオロフェニル、4−フルオロ−3−メチルフェニル、2−クロロ−4−フルオロフェニル、2,3,6−トリフルオロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、4−クロロ−2−フルオロフェニル、5−フルオロ−2−メチルフェニル、2−フルオロ−5−メチルフェニル、3−メトキシフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、4−ヒドロキシメチルフェニルおよび5−クロロ−2−チエニルから成る群より選択され;
Xが、単結合またはメチレン(−CH2−)であり;
Bが、4−ピペリジン−1−イレン、3−ピロリジン−1−イレンおよび3−アゼチジン−1−イレンから成る群より選択され、そして置換基R14およびR15は、(これら連結によって)第四級アンモニウム化合物が形成されないような方法でB環/環系に連結している、
ということによって定義される。
R1が、エトキシカルボニルまたはイソプロポキシカルボニルであり;
R2が、フルオロメチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、1−フルオロエチル、2−フルオロエトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、ジフルオロメトキシおよび2,2−ジフルオロエトキシから成る群より選択され;
R3が、Hであり;
R4が、クロロまたはシアノより選択され;
Zが、不存在であり;
R5が、Hであり;
R6が、エチルまたはイソプロピルであり;
R14が、Hであり;
R15が、Hであり;
Rcが、不存在であり、またはメチレン(−CH2−)またはエチレン(−CH2CH2−)より選択され;
Rdが、n−ブチル、4−メチルシクロヘキシル、フェニル、3−メチルフェニル、4−メチルフェニル、2−(トリフルオロメトキシ)フェニル、4−(トリフルオロメトキシ)フェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、2−クロロフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、2,4−ジクロロフェニル、2−シアノフェニル、3−シアノフェニル、4−シアノフェニル、3−メトキシフェニル、2−ナフチル、2,6−ジフルオロフェニル、4−フルオロ−3−メチルフェニル、2−クロロ−4−フルオロフェニル、2,3,6−トリフルオロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、4−クロロ−2−フルオロフェニル、5−フルオロ−2−メチルフェニル、2−フルオロ−5−メチルフェニル、3−メトキシフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、4−ヒドロキシメチルフェニルおよび5−クロロ−2−チエニルから成る群より選択され;
Xが、単結合またはメチレン(−CH2−)であり;
Bが、4−ピペリジン−1−イレン、3−ピロリジン−1−イレンおよび3−アゼチジン−1−イレンから成る群より選択され、そして置換基R14およびR15は、(これら連結によって)第四級アンモニウム化合物が形成されないような方法でB環/環系に連結している、
ということによって定義される。
式(I)の第六の態様において、式(I)は、式(Ia)〜(Id):
を有する一つまたは複数のいずれかの化合物であると定義される。
上のIa〜Idにおいて、ZおよびR(HであるR5を除く)のいろいろな意味は、上に定義の通りであり、前述の態様を包含する。
上のIa〜Idにおいて、ZおよびR(HであるR5を除く)のいろいろな意味は、上に定義の通りであり、前述の態様を包含する。
第七の態様において、式(I)は、式(Iaa)〜(Idd);
を有する一つまたは複数のいずれかの化合物であると定義される。
上のIaa〜Iddにおいて、ZおよびR(いずれもHであるR5、R14およびR15を除く)のいろいろな意味は、上に定義の通りであり、前述の態様を包含する。
上のIaa〜Iddにおいて、ZおよびR(いずれもHであるR5、R14およびR15を除く)のいろいろな意味は、上に定義の通りであり、前述の態様を包含する。
本発明による具体的な化合物の例は、
6−(4−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン−1−イル)−5−クロロ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6−(4−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン−1−イル)−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6−(4−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン−1−イル)−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6−(3−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン−1−イル)−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6−(3−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン−1−イル)−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6−(4−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン−1−イル)−5−シアノ−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
6−(3−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン−1−イル)−5−シアノ−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−{4−[({[(4−メチルシクロヘキシル)メチル]スルホニル}アミノ)カルボニル]ピペリジン−1−イル}ニコチン酸エチル
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[3−({[(2−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]ニコチン酸エチル
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[4−({[(2−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]ニコチン酸エチル
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[4−({[(3−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]ニコチン酸エチル
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[4−({[(4−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]ニコチン酸エチル
6−[4−({[(2−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6−[4−({[(3−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6−[4−({[(4−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[4−({[(3−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]ニコチン酸エチル
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[4−({[(4−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−[4−({[(2,4−ジクロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[3−({[(3−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]ニコチン酸エチル
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[3−({[(4−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]ニコチン酸エチル
6−[3−({[(2−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6−[3−({[(3−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6−[3−({[(4−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[3−({[(3−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]ニコチン酸エチル
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[3−({[(4−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−[3−({[(2,4−ジクロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−{3−[({[(4−メチルシクロヘキシル)メチル]スルホニル}アミノ)カルボニル]アゼチジン−1−イル}ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−[3−({[(3−シアノフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−[3−({[(4−シアノフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−{3−[({[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)カルボニル]アゼチジン−1−イル}ニコチン酸エチル
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−{3−[({[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)カルボニル]アゼチジン−1−イル}ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−[3−({[(2−シアノベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−(3−{[(2−ナフチルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン−1−イル)ニコチン酸エチル
6−(3−{[(ブチルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン−1−イル)−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−[4−({[(3−シアノフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−[4−({[(4−シアノフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−{4−[({[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)カルボニル]ピペリジン−1−イル}ニコチン酸エチル
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−{4−[({[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)カルボニル]ピペリジン−1−イル}ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−[4−({[(2−シアノベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−(4−{[(2−ナフチルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン−1−イル)ニコチン酸エチル
6−(4−{[(ブチルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン−1−イル)−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6−(3−{2−[(ベンジルスルホニル)アミノ]−2−オキソエチル}ピロリジン−1−イル)−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−[3−(2−オキソ−2−{[(2−フェニルエチル)スルホニル]アミノ}エチル)ピロリジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6−[3−(2−{[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル]アミノ}−2−オキソエチル)ピロリジン−1−イル]−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−[3−({[(4−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−[3−({[(3−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−[3−({[(2−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−[3−({[(4−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−[3−({[(3−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6−[3−({[(4−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6−[3−({[(2−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6−[3−({[(3−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−[3−({[(2,4−ジクロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6−[3−({[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−[4−({[(4−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−[4−({[(3−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−[4−({[(2−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−[4−({[(4−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−[4−({[(3−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6−[4−({[(4−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6−[4−({[(2−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6−[4−({[(3−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−[4−({[(2,4−ジクロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6−[4−({[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−[3−({[(2−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−[3−({[(3−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−[3−({[(4−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
6−[3−({[(2−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−5−シアノ−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
6−[3−({[(3−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−5−シアノ−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
6−[3−({[(4−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−5−シアノ−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−2−(フルオロメチル)−6−[3−({[(3−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]ニコチン酸エチル
5−シアノ−2−(フルオロメチル)−6−[3−({[(4−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−[3−({[(2,4−ジクロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−2−(フルオロメチル)−6−{3−[({[(4−メチルシクロヘキシル)メチル]スルホニル}アミノ)カルボニル]アゼチジン−1−イル}ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−[4−({[(2−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−[4−({[(3−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−[4−({[(4−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
6−[4−({[(2−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−5−シアノ−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
6−[4−({[(3−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−5−シアノ−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
6−[4−({[(4−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−5−シアノ−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−2−(フルオロメチル)−6−[4−({[(3−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]ニコチン酸エチル
5−シアノ−2−(フルオロメチル)−6−[4−({[(4−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−[4−({[(2,4−ジクロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−2−(フルオロメチル)−6−{4−[({[(4−メチルシクロヘキシル)メチル]スルホニル}アミノ)カルボニル]ピペリジン−1−イル}ニコチン酸エチル
6−(3−{2−[(ベンジルスルホニル)アミノ]−2−オキソエチル}アゼチジン−1−イル)−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−(3−{[(2−シアノベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−(3−{[(2,6−ジフルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−2−(フルオロメチル)−6−(3−{[(4−フルオロ−3−メチルベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)ニコチン酸エチル
6−(3−{[(2−クロロ−4−フルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−5−シアノ−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−2−(フルオロメチル)−6−(3−{[(2,3,6−トリフルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−(3−{[(2,4−ジフルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
6−(3−{[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−5−シアノ−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−(3−{[(2,6−ジフルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−(3−{[(4−フルオロ−3−メチルベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)ニコチン酸エチル
6−(3−{[(2−クロロ−4−フルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−(3−{[(5−フルオロ−2−メチルベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−(3−{[(2,4−ジフルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6−(3−{[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−(3−{[(2,6−ジフルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−(3−{[(4−フルオロ−3−メチルベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6−(3−{[(2−クロロ−4−フルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−(3−{[(5−フルオロ−2−メチルベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−(3−{[(2,3,6−トリフルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6−(3−{[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−(4−{[(2,6−ジフルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}ピペリジン−1−イル)−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−(4−{[(4−フルオロ−3−メチルベンジル)スルホニル]カルバモイル}ピペリジン−1−イル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−2−(フルオロメチル)−6−(3−{[(2−フルオロ−5−メチルベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−(4−{[(2−フルオロ−5−メチルベンジル)スルホニル]カルバモイル}ピペリジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−(3−{[(2−フルオロ−5−メチルベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−(4−{[(2−フルオロ−5−メチルベンジル)スルホニル]カルバモイル}ピペリジン−1−イル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−(3−{[(3−メトキシベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)ニコチン酸エチル
6−{4−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}−5−シアノ−2−(ペンタフルオロエチル)ニコチン酸エチル
6−{3−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]アゼチジン−1−イル}−5−シアノ−2−(ペンタフルオロエチル)ニコチン酸エチル
6−{3−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]アゼチジン−1−イル}−5−シアノ−2−(1−フルオロエチル)ニコチン酸エチル
6−{4−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}−5−シアノ−2−(1−フルオロエチル)ニコチン酸エチル
6−(4−{[(2−クロロ−4−フルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}ピペリジン−1−イル)−5−シアノ−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−(4−{[(2,4−ジフルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}ピペリジン−1−イル)−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
6−{4−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}−2−(クロロメチル)−5−シアノニコチン酸エチル
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−(3−{[(2−フルオロ−5−メチルベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)ニコチン酸エチル
6−{3−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]アゼチジン−1−イル}−2−(クロロメチル)−5−シアノニコチン酸エチル
5−シアノ−6−(3−{[(3,4−ジフルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−(4−{[(3,4−ジフルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}ピペリジン−1−イル)−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−(4−{[(2,4−ジフルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}ピペリジン−1−イル)−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6−{4−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}−5−シアノ−2−(2−フルオロエトキシ)ニコチン酸エチル
6−{3−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]アゼチジン−1−イル}−5−シアノ−2−[(2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル]ニコチン酸エチル
6−{4−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}−5−シアノ−2−[(2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル]ニコチン酸エチル
6−{4−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}−5−シアノ−2−(ジフルオロメトキシ)ニコチン酸エチル
6−{4−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}−5−シアノ−2−(2,2−ジフルオロエトキシ)ニコチン酸エチル
6−{4−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}−5−シアノ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチン酸エチル
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[3−({[4−(ヒドロキシメチル)ベンジル]スルホニル}カルバモイル)アゼチジン−1−イル]ニコチン酸エチル
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[4−({[4−(ヒドロキシメチル)ベンジル]スルホニル}カルバモイル)ピペリジン−1−イル]ニコチン酸エチル
6−{3−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]アゼチジン−1−イル}−5−シアノ−2−(2,2−ジフルオロエトキシ)ニコチン酸エチル
5−シアノ−2−(2,2−ジフルオロエトキシ)−6−(3−{[(4−フルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−2−(2,2−ジフルオロエトキシ)−6−(3−{[(2−フルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−(3−{[(2,4−ジフルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−2−(2,2−ジフルオロエトキシ)ニコチン酸エチル
6−{3−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]アゼチジン−1−イル}−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸イソプロピル
5−シアノ−6−[3−({[(4−メチルシクロヘキシル)メチル]スルホニル}カルバモイル)アゼチジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル;およびそれらの薬学的に許容しうる塩より選択することができる。
6−(4−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン−1−イル)−5−クロロ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6−(4−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン−1−イル)−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6−(4−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン−1−イル)−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6−(3−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン−1−イル)−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6−(3−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン−1−イル)−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6−(4−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン−1−イル)−5−シアノ−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
6−(3−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン−1−イル)−5−シアノ−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−{4−[({[(4−メチルシクロヘキシル)メチル]スルホニル}アミノ)カルボニル]ピペリジン−1−イル}ニコチン酸エチル
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[3−({[(2−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]ニコチン酸エチル
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[4−({[(2−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]ニコチン酸エチル
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[4−({[(3−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]ニコチン酸エチル
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[4−({[(4−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]ニコチン酸エチル
6−[4−({[(2−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6−[4−({[(3−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6−[4−({[(4−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[4−({[(3−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]ニコチン酸エチル
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[4−({[(4−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−[4−({[(2,4−ジクロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[3−({[(3−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]ニコチン酸エチル
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[3−({[(4−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]ニコチン酸エチル
6−[3−({[(2−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6−[3−({[(3−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6−[3−({[(4−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[3−({[(3−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]ニコチン酸エチル
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[3−({[(4−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−[3−({[(2,4−ジクロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−{3−[({[(4−メチルシクロヘキシル)メチル]スルホニル}アミノ)カルボニル]アゼチジン−1−イル}ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−[3−({[(3−シアノフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−[3−({[(4−シアノフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−{3−[({[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)カルボニル]アゼチジン−1−イル}ニコチン酸エチル
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−{3−[({[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)カルボニル]アゼチジン−1−イル}ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−[3−({[(2−シアノベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−(3−{[(2−ナフチルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン−1−イル)ニコチン酸エチル
6−(3−{[(ブチルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン−1−イル)−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−[4−({[(3−シアノフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−[4−({[(4−シアノフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−{4−[({[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)カルボニル]ピペリジン−1−イル}ニコチン酸エチル
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−{4−[({[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)カルボニル]ピペリジン−1−イル}ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−[4−({[(2−シアノベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−(4−{[(2−ナフチルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン−1−イル)ニコチン酸エチル
6−(4−{[(ブチルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン−1−イル)−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6−(3−{2−[(ベンジルスルホニル)アミノ]−2−オキソエチル}ピロリジン−1−イル)−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−[3−(2−オキソ−2−{[(2−フェニルエチル)スルホニル]アミノ}エチル)ピロリジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6−[3−(2−{[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル]アミノ}−2−オキソエチル)ピロリジン−1−イル]−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−[3−({[(4−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−[3−({[(3−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−[3−({[(2−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−[3−({[(4−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−[3−({[(3−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6−[3−({[(4−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6−[3−({[(2−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6−[3−({[(3−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−[3−({[(2,4−ジクロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6−[3−({[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−[4−({[(4−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−[4−({[(3−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−[4−({[(2−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−[4−({[(4−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−[4−({[(3−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6−[4−({[(4−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6−[4−({[(2−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6−[4−({[(3−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−[4−({[(2,4−ジクロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6−[4−({[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−[3−({[(2−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−[3−({[(3−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−[3−({[(4−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
6−[3−({[(2−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−5−シアノ−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
6−[3−({[(3−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−5−シアノ−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
6−[3−({[(4−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−5−シアノ−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−2−(フルオロメチル)−6−[3−({[(3−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]ニコチン酸エチル
5−シアノ−2−(フルオロメチル)−6−[3−({[(4−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−[3−({[(2,4−ジクロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−2−(フルオロメチル)−6−{3−[({[(4−メチルシクロヘキシル)メチル]スルホニル}アミノ)カルボニル]アゼチジン−1−イル}ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−[4−({[(2−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−[4−({[(3−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−[4−({[(4−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
6−[4−({[(2−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−5−シアノ−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
6−[4−({[(3−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−5−シアノ−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
6−[4−({[(4−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−5−シアノ−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−2−(フルオロメチル)−6−[4−({[(3−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]ニコチン酸エチル
5−シアノ−2−(フルオロメチル)−6−[4−({[(4−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−[4−({[(2,4−ジクロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−2−(フルオロメチル)−6−{4−[({[(4−メチルシクロヘキシル)メチル]スルホニル}アミノ)カルボニル]ピペリジン−1−イル}ニコチン酸エチル
6−(3−{2−[(ベンジルスルホニル)アミノ]−2−オキソエチル}アゼチジン−1−イル)−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−(3−{[(2−シアノベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−(3−{[(2,6−ジフルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−2−(フルオロメチル)−6−(3−{[(4−フルオロ−3−メチルベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)ニコチン酸エチル
6−(3−{[(2−クロロ−4−フルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−5−シアノ−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−2−(フルオロメチル)−6−(3−{[(2,3,6−トリフルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−(3−{[(2,4−ジフルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
6−(3−{[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−5−シアノ−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−(3−{[(2,6−ジフルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−(3−{[(4−フルオロ−3−メチルベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)ニコチン酸エチル
6−(3−{[(2−クロロ−4−フルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−(3−{[(5−フルオロ−2−メチルベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−(3−{[(2,4−ジフルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6−(3−{[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−(3−{[(2,6−ジフルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−(3−{[(4−フルオロ−3−メチルベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6−(3−{[(2−クロロ−4−フルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−(3−{[(5−フルオロ−2−メチルベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−(3−{[(2,3,6−トリフルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6−(3−{[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−(4−{[(2,6−ジフルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}ピペリジン−1−イル)−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−(4−{[(4−フルオロ−3−メチルベンジル)スルホニル]カルバモイル}ピペリジン−1−イル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−2−(フルオロメチル)−6−(3−{[(2−フルオロ−5−メチルベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−(4−{[(2−フルオロ−5−メチルベンジル)スルホニル]カルバモイル}ピペリジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−(3−{[(2−フルオロ−5−メチルベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−(4−{[(2−フルオロ−5−メチルベンジル)スルホニル]カルバモイル}ピペリジン−1−イル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−(3−{[(3−メトキシベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)ニコチン酸エチル
6−{4−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}−5−シアノ−2−(ペンタフルオロエチル)ニコチン酸エチル
6−{3−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]アゼチジン−1−イル}−5−シアノ−2−(ペンタフルオロエチル)ニコチン酸エチル
6−{3−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]アゼチジン−1−イル}−5−シアノ−2−(1−フルオロエチル)ニコチン酸エチル
6−{4−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}−5−シアノ−2−(1−フルオロエチル)ニコチン酸エチル
6−(4−{[(2−クロロ−4−フルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}ピペリジン−1−イル)−5−シアノ−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−(4−{[(2,4−ジフルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}ピペリジン−1−イル)−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
6−{4−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}−2−(クロロメチル)−5−シアノニコチン酸エチル
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−(3−{[(2−フルオロ−5−メチルベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)ニコチン酸エチル
6−{3−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]アゼチジン−1−イル}−2−(クロロメチル)−5−シアノニコチン酸エチル
5−シアノ−6−(3−{[(3,4−ジフルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−(4−{[(3,4−ジフルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}ピペリジン−1−イル)−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−(4−{[(2,4−ジフルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}ピペリジン−1−イル)−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6−{4−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}−5−シアノ−2−(2−フルオロエトキシ)ニコチン酸エチル
6−{3−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]アゼチジン−1−イル}−5−シアノ−2−[(2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル]ニコチン酸エチル
6−{4−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}−5−シアノ−2−[(2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル]ニコチン酸エチル
6−{4−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}−5−シアノ−2−(ジフルオロメトキシ)ニコチン酸エチル
6−{4−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}−5−シアノ−2−(2,2−ジフルオロエトキシ)ニコチン酸エチル
6−{4−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}−5−シアノ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチン酸エチル
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[3−({[4−(ヒドロキシメチル)ベンジル]スルホニル}カルバモイル)アゼチジン−1−イル]ニコチン酸エチル
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[4−({[4−(ヒドロキシメチル)ベンジル]スルホニル}カルバモイル)ピペリジン−1−イル]ニコチン酸エチル
6−{3−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]アゼチジン−1−イル}−5−シアノ−2−(2,2−ジフルオロエトキシ)ニコチン酸エチル
5−シアノ−2−(2,2−ジフルオロエトキシ)−6−(3−{[(4−フルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−2−(2,2−ジフルオロエトキシ)−6−(3−{[(2−フルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−(3−{[(2,4−ジフルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−2−(2,2−ジフルオロエトキシ)ニコチン酸エチル
6−{3−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]アゼチジン−1−イル}−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸イソプロピル
5−シアノ−6−[3−({[(4−メチルシクロヘキシル)メチル]スルホニル}カルバモイル)アゼチジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル;およびそれらの薬学的に許容しうる塩より選択することができる。
方法
次の方法を、中間体と一緒に、本発明のもう一つの特徴として提供する。
式(I)の化合物は、次の方法(a1)〜(a9)によって製造することができる。
次の方法を、中間体と一緒に、本発明のもう一つの特徴として提供する。
式(I)の化合物は、次の方法(a1)〜(a9)によって製造することができる。
(a1)R1、R2、R3、R4、B、R5、R14、R15、Z、RcおよびRdが、上の式(I)の場合のように定義され、Xが、単結合、炭素または(−CH2−)n(n=2〜6)である式(I)の化合物は、式(II)
[式中、R1、R2、R3、R4、B、Z、R14およびR15は、上の式(I)の場合のように定義され、Xは、単結合、炭素または(−CH2−)n(n=2〜6)である]
を有する化合物と、式(III)
R5−NHSO2−Rc−Rd (III)
(式中、R5、RcおよびRdは、上の式(I)の場合のように定義される)
を有する化合物とを反応させることによって形成することができる。その反応は、概して、ジクロロメタンなどの不活性有機溶媒中において周囲温度で行われる。反応は、標準的な条件を用いて、またはPyBrop、TBTU、EDCI、またはEDCIおよびHOBTの組合せの存在下で行うことができる。場合により、その反応は、トリエチルアミンまたはDIPEAなどの有機塩基の存在下で行うことができる。
を有する化合物と、式(III)
R5−NHSO2−Rc−Rd (III)
(式中、R5、RcおよびRdは、上の式(I)の場合のように定義される)
を有する化合物とを反応させることによって形成することができる。その反応は、概して、ジクロロメタンなどの不活性有機溶媒中において周囲温度で行われる。反応は、標準的な条件を用いて、またはPyBrop、TBTU、EDCI、またはEDCIおよびHOBTの組合せの存在下で行うことができる。場合により、その反応は、トリエチルアミンまたはDIPEAなどの有機塩基の存在下で行うことができる。
(a2)R1、R2、R3、R4、B、R5、R14、R15、Z、RcおよびRdが、上の式(I)の場合のように定義され、Xが、窒素、(−CH2−NH−)、またはB環の構成原子である窒素に連結した単結合である式(I)の化合物は、式(IV)
[式中、R1、R2、R3、R4、B、R14およびR15は、上の式(I)の場合のように定義され、Xは、窒素、(−CH2−NH2)、またはB環の構成原子である窒素に連結している水素である]
を有する化合物と、上のように定義される一般式(III)を有する化合物とを反応させることによって形成することができる。その反応は、概して、DCMなどの不活性溶媒中で行われる。反応は、CDIの存在下で行うことができる。場合により、その反応は、トリエチルアミン、DBUまたはDIPEAなどの有機塩基の存在下で行うことができる。
を有する化合物と、上のように定義される一般式(III)を有する化合物とを反応させることによって形成することができる。その反応は、概して、DCMなどの不活性溶媒中で行われる。反応は、CDIの存在下で行うことができる。場合により、その反応は、トリエチルアミン、DBUまたはDIPEAなどの有機塩基の存在下で行うことができる。
(a3)R1、R2、R3、R4、B、R14、R15、Z、RcおよびRdが、上の式(I)の場合のように定義され、R5が水素であり、Xが、窒素、(−CH2−NH−)、またはB環の構成原子である窒素に連結した単結合である式(I)の化合物は、上の(a2)に定義される式(IV)の化合物と、式(V)
O=C=N−SO2−RcRd (V)
(式中、RcおよびRdは、上の式(I)の場合のように定義される)
を有する化合物とを反応させることによって形成することができる。
O=C=N−SO2−RcRd (V)
(式中、RcおよびRdは、上の式(I)の場合のように定義される)
を有する化合物とを反応させることによって形成することができる。
その反応は、概して、THFなどの不活性溶媒中で行われる。場合により、反応は、トリエチルアミンまたはDIPEAなどの有機塩基の存在下で行うことができる。
(a4)R1、R2、R3、R4、B、R5、R14、R15、Z、RcおよびRdが、上の式(I)の場合のように定義され、Xが、窒素、(−CH2−NH−)、またはB環の構成原子である窒素に連結した単結合である式(I)の化合物は、上に定義される式(IV)の化合物と、式(VI)
RdRc−SO2NR5−COOCH2CCl3 (VI)
(式中、R5、RcおよびRdは、上の式(I)の場合のように定義される)
を有する化合物とを反応させることによって形成することができる。その反応は、概して、DMAなどの溶媒中で行われる。場合により、反応は、トリエチルアミンまたはDIPEAなどの有機塩基の存在下で行うことができる。
(a4)R1、R2、R3、R4、B、R5、R14、R15、Z、RcおよびRdが、上の式(I)の場合のように定義され、Xが、窒素、(−CH2−NH−)、またはB環の構成原子である窒素に連結した単結合である式(I)の化合物は、上に定義される式(IV)の化合物と、式(VI)
RdRc−SO2NR5−COOCH2CCl3 (VI)
(式中、R5、RcおよびRdは、上の式(I)の場合のように定義される)
を有する化合物とを反応させることによって形成することができる。その反応は、概して、DMAなどの溶媒中で行われる。場合により、反応は、トリエチルアミンまたはDIPEAなどの有機塩基の存在下で行うことができる。
(a5)式(I)の化合物は、式(VII)
[式中、R1、R2、R3、R4およびZは、上の式(I)の場合のように定義され、Lは、クロロ、ブロモ、ヨード、フルオロ、トリフラート(OTf)またはトシラート(OTs)などの適する脱離基である]
を有する化合物と、一般式(VIII)
を有する化合物と、一般式(VIII)
(式中、B、X、R5、R14、R15、RcおよびRdは、上の式(I)の場合のように定義される)
を有する化合物とを反応させることによって製造することもできる。その反応は、概して、DMAなどの不活性溶媒中で行われる。場合により、反応は、トリエチルアミンまたはDIPEAなどの有機塩基の存在下で行うことができる。
を有する化合物とを反応させることによって製造することもできる。その反応は、概して、DMAなどの不活性溶媒中で行われる。場合により、反応は、トリエチルアミンまたはDIPEAなどの有機塩基の存在下で行うことができる。
その反応は、概して、標準的な装置を用いてまたはシングルノードマイクロ波オーブン中において高温で行われる。
若干の化合物について、エタノール中におけるトリエチルアミンまたはDIPEAなどの有機塩基の存在下の反応を行うことが好都合である。
若干の化合物について、エタノール中におけるトリエチルアミンまたはDIPEAなどの有機塩基の存在下の反応を行うことが好都合である。
(a6)R1が、R6OC(O)であり、そしてR2、R3、R4、B、R5、R6、R14、R15、X、Z、RcおよびRdが、上の式(I)の場合のように定義される式(I)の化合物は、標準的な手順を用いてまたはR6’−O−Li+試薬と反応させることによってエステル交換されて、R1がR6’OC(O)になっている一般式(I)の別の化合物になることができる。
(a7)R1、R2、R3、R4、B、R5、R14、R15、ZおよびRdが、上の式(I)の場合のように定義され、そしてRcが、イミノ(−NH−)または(C1−C4)アルキルイミノである式(I)の化合物において、イミノ基は、標準的な条件を用いてまたはL−R19[式中、R19は、上の式(I)の場合のように定義され、そしてLは、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフラート(OTf)またはトシラート(OTs)によって代表される脱離基である]のようなアルキル化剤を用いて、場合により、NaHなどの強塩基の存在下において置換されて、R1、R2、R3、R4、B、R5、R14、R15、ZおよびRdが、上の式(I)の場合のように定義され、そしてRcが、N−置換イミノ(−NR19−)またはN−置換(C1−C4)アルキルイミノ(−N(R19)−((C1−C4)アルキル)である式(I)の化合物を生じ得る。
(a8)R1、R3、R4、B、R5、R14、R15、X、Z、RcおよびRdが、上の式(I)の場合のように定義され、R2が、上の式(I)の場合のように定義される(C1−C12)アルコキシである式(I)の化合物は、式(IX)
(式中、R1、R3、R4、B、R5、R14、R15、X、Z、RcおよびRdは、上の式(I)の場合のように定義される)
を有する化合物と、式(X)
L−R2’ (X)
[式中、R2’は、1個またはそれを超えるハロゲン原子で置換された(C1−C12)アルキルであり、そしてLは、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフラート(OTf)またはトシラート(OTs)などの脱離基である]
を有する化合物と反応させることによって製造することができる。
を有する化合物と、式(X)
L−R2’ (X)
[式中、R2’は、1個またはそれを超えるハロゲン原子で置換された(C1−C12)アルキルであり、そしてLは、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフラート(OTf)またはトシラート(OTs)などの脱離基である]
を有する化合物と反応させることによって製造することができる。
その反応は、DMA、THFまたはCH3CNなどの不活性有機溶媒中で行われる。反応は、標準的な条件を用いてまたは水素化ナトリウム、DIPEA、炭酸銀または炭酸カリウムなどの適する塩基の存在下で行うことができる。
その反応は、周囲温度でまたは標準的な装置またはシングルノードマイクロ波オーブンを用いて高温で行うことができる。
(a9)R1、R3、R4、B、R5、R6、R14、R15、X、RcおよびRdが、上の式(I)の場合のように定義され、R2が、上の式(I)の場合のように定義される置換(C1−C12)アルコキシ基である式(I)の化合物は、式(IXA)
(a9)R1、R3、R4、B、R5、R6、R14、R15、X、RcおよびRdが、上の式(I)の場合のように定義され、R2が、上の式(I)の場合のように定義される置換(C1−C12)アルコキシ基である式(I)の化合物は、式(IXA)
[式中、R1、R3、R4、Z、B、R5、R6、R14、R15、X、RcおよびRdは、上の式(I)の場合のように定義され、そしてLは、Cl、Br、I、トシラート(OTs)またはトリフラート(OTf)などの適する脱離基である]
を有する化合物と、該当する置換(C1−C12)アルコールとを反応させることによって製造することができる。
を有する化合物と、該当する置換(C1−C12)アルコールとを反応させることによって製造することができる。
その反応は、標準的な条件を用いて、またはPd(PPh3)4またはPd2(dba)3などのパラジウム触媒の存在下において、PPh3またはXANTPHOSなどの適するホスフィンリガンドと組み合わせて行うことができる。反応は、DCM、THFまたはジオキサンなどの不活性溶媒中において、場合により、DIPEAなどの塩基の存在下で行うことができる。
その反応は、周囲温度で、または標準的な装置またはシングルノードマイクロ波オーブンを用いて高温で行うことができる。
上に挙げられた中間体は、例えば、下に概説される方法/プロセスによって製造することができる。
上に挙げられた中間体は、例えば、下に概説される方法/プロセスによって製造することができる。
(b1)R1、R2、R3、R4、B、Z、R14およびR15が、上の式(I)の場合のように定義され、Xが、単結合、炭素または(−CH2−)n(n=2〜6)である式(II)の化合物は、上に定義の式(VII)の化合物と、一般式(XII)
[式中、B、R14、R15は、上の式(I)の場合のように定義され、そしてXは、単結合、炭素または(−CH2−)n(n=2〜6)である]
を有する化合物とを反応させることによって製造することができる。
を有する化合物とを反応させることによって製造することができる。
その反応は、概して、標準的な装置を用いてまたはシングルノードマイクロ波オーブン中において高温で行われる。反応は、エタノール、DMA、またはエタノール−水などの溶媒混合物のような不活性溶媒中で行うことができる。場合により、反応は、TEAまたはDIPEAなどの有機塩基の存在下で行うことができる。
(b2)R1、R3、R4、B、Z、R14およびR15が、上の式(I)の場合のように定義され、Xが、単結合、炭素または(−CH2−)n(n=2〜6)であり、そしてR2が、上の式(I)の場合のように定義される(C1−C12)アルコキシである式(II)の化合物は、式(IIB)
[式中、R1、R3、R4、B、Z、R14およびR15は、上の式(I)の場合のように定義され、Xは、単結合、炭素または(−CH2−)n(n=2〜6)である]
を有する化合物と、上のように定義される式(X)の化合物とを反応させることによって製造することができる。
を有する化合物と、上のように定義される式(X)の化合物とを反応させることによって製造することができる。
その反応は、DMA、THFまたはCH3CNなどの不活性有機溶媒中で行われる。反応は、標準的な条件を用いて、または水素化ナトリウム、DIPEA、炭酸銀または炭酸カリウムなどの適する塩基の存在下で行うことができる。
その反応は、周囲温度で、または標準的な装置またはシングルノードマイクロ波オーブンを用いて高温で行うことができる。
(b3)R1、R3、R4、B、Z、R14およびR15が、上の式(I)の場合のように定義され、Xが、単結合、炭素または(−CH2−)n(n=2〜6)であり、そしてR2が、上の式(I)の場合のように定義される(C1−C12)アルコキシである式(II)の化合物は、式(IIA)
(b3)R1、R3、R4、B、Z、R14およびR15が、上の式(I)の場合のように定義され、Xが、単結合、炭素または(−CH2−)n(n=2〜6)であり、そしてR2が、上の式(I)の場合のように定義される(C1−C12)アルコキシである式(II)の化合物は、式(IIA)
[式中、R1、R3、R4、B、Z、R14およびR15は、上の式(I)の場合のように定義され、Xは、単結合、炭素または(−CH2−)n(n=2〜6)であり、そしてLは、Cl、Br、I、トシラート(OTs)またはトリフラート(OTf)などの適する脱離基である]
を有する化合物と、該当する置換(C1−C12)アルコールとを反応させることによって製造することができる。
を有する化合物と、該当する置換(C1−C12)アルコールとを反応させることによって製造することができる。
その反応は、標準的な条件を用いて、Pd(PPh3)4またはPd2(dba)3などのパラジウム触媒の存在下において、PPh3またはXANTPHOSなどの適するホスフィンリガンドと組み合わせて行うことができる。
反応は、DCM、THFまたはジオキサンなどの不活性溶媒中において、場合により、DIPEAなどの塩基の存在下で行うことができる。
その反応は、周囲温度で、または標準的な装置またはシングルノードマイクロ波オーブンを用いて高温で行うことができる。
その反応は、周囲温度で、または標準的な装置またはシングルノードマイクロ波オーブンを用いて高温で行うことができる。
(c1)上のように定義される式(IV)の化合物は、上に定義される式(VII)の該当する化合物と、式(XIII)
[式中、B、R14、R15は、上の式(I)の場合のように定義され、Xは、窒素、(−CH2−NH2)、またはB環の構成原子である窒素に連結している水素である]
を有する化合物とを反応させることによって製造することができる。
を有する化合物とを反応させることによって製造することができる。
その反応は、概して、標準的な装置を用いてまたはシングルノードマイクロ波オーブン中において高温で行うことができる。反応は、エタノール、DMA、またはエタノール−水などの溶媒混合物のような不活性溶媒中で行うことができる。場合により、反応は、TEAまたはDIPEAなどの有機塩基の存在下で行うことができる。
(c2)R1、R3、R4、B、Z、R14、R15が、式(I)の場合のように定義され、そしてXが、窒素、(−CH2−NH2)、またはB環の構成原子である窒素に連結している水素であり、そしてR2が、上の式(I)の場合のように定義される(C1−C12)アルコキシである上の一般式(IV)の化合物は、式(IVB)
[式中、R1、R3、R4、B、Z、R14、R15は、式(I)の場合のように定義され、そしてXは、窒素、(−CH2−NH2)、またはB環の構成原子である窒素に連結している水素である]
を有する化合物と、上のように定義される式(X)の化合物とを反応させることによって製造することができる。
を有する化合物と、上のように定義される式(X)の化合物とを反応させることによって製造することができる。
その反応は、DMA、THFまたはCH3CNなどの不活性有機溶媒中で行われる。反応は、標準的な条件を用いて、または水素化ナトリウム、DIPEA、炭酸銀または炭酸カリウムなどの適する塩基の存在下で行うことができる。
その反応は、周囲温度で、または標準的な装置またはシングルノードマイクロ波オーブンを用いて高温で行うことができる。
(c3)R1、R3、R4、B、Z、R14、R15が、式(I)の場合のように定義され、そしてXが、窒素、(−CH2−NH2)、またはB環の構成原子である窒素に連結している水素であり、そしてR2が、上の式(I)の場合のように定義される(C1−C12)アルコキシである上の一般式(IV)の化合物は、式(IVA)
(c3)R1、R3、R4、B、Z、R14、R15が、式(I)の場合のように定義され、そしてXが、窒素、(−CH2−NH2)、またはB環の構成原子である窒素に連結している水素であり、そしてR2が、上の式(I)の場合のように定義される(C1−C12)アルコキシである上の一般式(IV)の化合物は、式(IVA)
[式中、R1、R3、R4、B、Z、R14、R15は、式(I)の場合のように定義され、そしてXは、窒素、(−CH2−NH2)、またはB環の構成原子である窒素に連結している水素であり、そしてLは、Cl、Br、I、トシラート(OTs)またはトリフラート(OTf)などの適する脱離基である]
を有する化合物と、該当する置換(C1−C12)アルコールとを反応させることによって製造することができる。
を有する化合物と、該当する置換(C1−C12)アルコールとを反応させることによって製造することができる。
その反応は、標準的な条件を用いて、Pd(PPh3)4またはPd2(dba)3などのパラジウム触媒の存在下において、PPh3またはXANTPHOSなどの適するホスフィンリガンドと組み合わせて行うことができる。
反応は、DCM、THFまたはジオキサンなどの不活性溶媒中において、場合により、DIPEAなどの塩基の存在下で行うことができる。
その反応は、周囲温度で、または標準的な装置またはシングルノードマイクロ波オーブンを用いて高温で行うことができる。
その反応は、周囲温度で、または標準的な装置またはシングルノードマイクロ波オーブンを用いて高温で行うことができる。
(d)一般式(XXX)
[式中、R2、R3、R4、B、R8、R14およびR15は、上の式(I)の場合のように定義され、そしてXは、炭素、単結合または(−CH2−)n(n=2〜6)である]
を有する化合物の合成は、下の工程(d1)〜(d5)を含む。
を有する化合物の合成は、下の工程(d1)〜(d5)を含む。
(d1)上のように定義される一般式(XII)を有する該当する化合物と、一般式(XXI)
[式中、R2、R3およびR4は、上の式(I)の場合のように定義され、そしてLは、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフラート(OTf)またはトシラート(OTs)などの適する脱離基である]
を有する化合物とを反応させて、式(XXII)の化合物を生じること。
を有する化合物とを反応させて、式(XXII)の化合物を生じること。
それら反応は、標準的な装置またはシングルノードマイクロ波オーブンを用いて高温で行うことができる。場合により、反応は、TEAまたはDIPEAなどの有機塩基の存在下で行うことができる。
(d2)次に、式(XXII)
を有する化合物を、一般式(XXIII)
(式中、R8は、上の式(I)の場合のように定義される)
を有する化合物と反応させて、一般式(XXIV)の化合物を生じることができる。それら反応は、標準的な条件を用いて、またはEDCI、またはEDCIおよびHOBTの組合せの存在下で行われる。場合により、反応は、TEAまたはDIPEAなどの有機塩基の存在下で行うことができる。
を有する化合物と反応させて、一般式(XXIV)の化合物を生じることができる。それら反応は、標準的な条件を用いて、またはEDCI、またはEDCIおよびHOBTの組合せの存在下で行われる。場合により、反応は、TEAまたはDIPEAなどの有機塩基の存在下で行うことができる。
(d3)次に、この化合物(XXIV)を、一般式(XX)の化合物へと変換することができる。
(d4)一般式(XX)
(d4)一般式(XX)
[式中、R2、R3、R4、B、R8、R14およびR15は、上の式(I)の場合のように定義され、そしてXは、炭素、単結合または(−CH2−)n(n=2〜6)である]
を有する化合物での、既知の方法またはメタンスルホニルクロリドなどの既知の試薬を用いた化合物の製造。場合により、その反応は、TEAなどの有機塩基の存在下で行うことができる。
を有する化合物での、既知の方法またはメタンスルホニルクロリドなどの既知の試薬を用いた化合物の製造。場合により、その反応は、TEAなどの有機塩基の存在下で行うことができる。
(d5)上に定義の一般式(XXX)の化合物は、一般式(XX)を有する該当する化合物を、DDQなどの既知の酸化試薬を用いて酸化することによって製造することができる。
(e)一般式(XXX)の化合物の製造は、更に、下の工程(e1)〜(e4)を含む。
(e)一般式(XXX)の化合物の製造は、更に、下の工程(e1)〜(e4)を含む。
(e1)一般式(XXXI)
(式中、R2、R3およびR4は、上の式(I)の場合のように定義される)
を有する化合物と、一般式(XXXII)
を有する化合物と、一般式(XXXII)
(式中、R8は、上の式(I)の場合のように定義される)
を有する化合物とを、標準的な条件を用いて、またはEDCI、またはEDCIおよびHOBTの組合せの存在下で反応させること。場合により、その反応は、TEAなどの有機塩基の存在下で行うことができる。この反応は、一般式(XXXIII)の化合物を生じる。
を有する化合物とを、標準的な条件を用いて、またはEDCI、またはEDCIおよびHOBTの組合せの存在下で反応させること。場合により、その反応は、TEAなどの有機塩基の存在下で行うことができる。この反応は、一般式(XXXIII)の化合物を生じる。
(e2)次に、得られた一般式(XXXIII)
を有する化合物を、一般式(XXXIV)
(式中、R2、R3、R4およびR8は、上の式(I)の場合のように定義される)
を有する化合物へと、既知の技法を用いてまたはPOCl3などの既知の試薬を用いて変換することができる。
を有する化合物へと、既知の技法を用いてまたはPOCl3などの既知の試薬を用いて変換することができる。
(e3)次に、一般式(XXXIV)の化合物を、一般式(XXXV)
[式中、R2、R3、R4、R8は、上の式(I)の場合のように定義され、そしてLは、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフラート(OTf)またはトシラート(OTs)などの十分な脱離基である]
を有する化合物へと、既知の技法または塩化オキサリルまたは塩化チオニルなどの試薬を用いて変換することができる。
を有する化合物へと、既知の技法または塩化オキサリルまたは塩化チオニルなどの試薬を用いて変換することができる。
(e4)次に、式(XXXV)の化合物を、上のように定義される一般式(XII)の化合物と反応させて、上のように定義される一般式(XXX)の化合物を生じることができる。それら反応は、標準的な装置またはシングルノードマイクロ波オーブンを用いて高温で行われる。場合により、反応は、TEAまたはDIPEAなどの有機塩基の存在下で行うことができる。
(f)一般式(XXXVI)
[式中、R2、R3、R4、B、R8、R14およびR15は、上の式(I)の場合のように定義され、Xは、窒素、(−CH2−NH2)、またはB環の構成原子である窒素に連結している水素である]
を有する化合物の製造は、下の工程(f1)〜(f4)を含む。
を有する化合物の製造は、下の工程(f1)〜(f4)を含む。
(f1)上のように定義される一般式(XIII)の化合物と、上のように定義される一般式(XXI)の化合物とを反応させて、一般式(XXVIII)
を有する化合物を生じること。
それら反応は、標準的な装置またはシングルノードマイクロ波オーブンを用いて高温で行われる。場合により、反応は、TEAまたはDIPEAなどの有機塩基の存在下で行うことができる。
それら反応は、標準的な装置またはシングルノードマイクロ波オーブンを用いて高温で行われる。場合により、反応は、TEAまたはDIPEAなどの有機塩基の存在下で行うことができる。
(f2)式(XXVIII)の化合物を、上のように定義される式(XXIII)の化合物と反応させて、一般式(XXIX)の化合物を生じることができる。それら反応は、標準的な条件を用いて、またはEDCI、またはEDCIおよびHOBTの組合せの存在下で行われる。場合により、反応は、TEAまたはDIPEAなどの有機塩基の存在下で行うことができる。
(f3)次に、この化合物を、一般式(XXVI)
[式中、R2、R3、R4、B、R8、R14およびR15は、上の式(I)の場合のように定義され、Xは、窒素、(−CH2−NH2)、またはB環の構成原子である窒素に連結した水素である]
を有する化合物へと、既知の方法またはメタンスルホニルクロリドなどの十分な試薬を用いて変換することができる。場合により、その反応は、TEAなどの有機塩基の存在下で行うことができる。
を有する化合物へと、既知の方法またはメタンスルホニルクロリドなどの十分な試薬を用いて変換することができる。場合により、その反応は、TEAなどの有機塩基の存在下で行うことができる。
(f4)次に、(XXXVI)は、上に定義される一般式(XXVI)の化合物を酸化することによって製造することができる。その反応は、標準的な条件またはDDQのような試薬を用いて行うことができる。
R1が、R7C(O)であり、そしてR2、R3、R4、R7、B、R14およびR15が、上の式(I)の場合のように定義され、Xが、単結合、炭素または(−CH2−)n(n=2〜6)である一般式(II)の化合物は、次の工程(g1)〜(g2)を含む。
(g1)上に定義の一般式(XXII)の化合物と、N,O−ジメチルヒドロキシルアミンとを反応させること。その反応は、CDI、EDCI、またはEDCIおよびHOBTの組合せのような既知の試薬を用いて行って、一般式(XXXVIII)
を有する化合物を生じることができる。
(g2)上に定義の一般式(XXXVIII)の化合物と、一般式R7−MgX’(式中、R7は、上の式(I)の場合のように定義され、そしてX’は、ハロゲンである)を有する試薬、または式R7−M(式中、Mは、ZnおよびLiによって代表される金属である)を有する試薬と反応させること。
(g2)上に定義の一般式(XXXVIII)の化合物と、一般式R7−MgX’(式中、R7は、上の式(I)の場合のように定義され、そしてX’は、ハロゲンである)を有する試薬、または式R7−M(式中、Mは、ZnおよびLiによって代表される金属である)を有する試薬と反応させること。
R1が、R7C(O)であり、そしてR2、R3、R4、R7、B、R14およびR15が、上の式(I)の場合のように定義され、Xが、窒素、(−CH2−NH2)、またはB環の構成原子である窒素に連結している水素である一般式(IV)の化合物は、次の工程(h1)〜(h2)を含む。
(h1)上のように定義される一般式(XXVIII)の化合物と、N,O−ジメチルヒドロキシルアミンとを反応させること。その反応は、CDI、EDCI、またはEDCIおよびHOBTの組合せのような既知の試薬を用いて行って、一般式(XLI)
を有する化合物を生じることができる。
(h2)上のように定義される一般式(XLI)の化合物は、一般式R7−MgX’(式中、R7は、上の式(I)の場合のように定義され、そしてX’は、ハロゲンである)を有する試薬、または式R7−M(式中、Mは、ZnおよびLiによって代表される金属である)を有する試薬と反応させることができる。
(h2)上のように定義される一般式(XLI)の化合物は、一般式R7−MgX’(式中、R7は、上の式(I)の場合のように定義され、そしてX’は、ハロゲンである)を有する試薬、または式R7−M(式中、Mは、ZnおよびLiによって代表される金属である)を有する試薬と反応させることができる。
一般式(VIII)の化合物は、プロセス(i1)〜(i4)の一つで形成することができる。R5が水素である式(VIII)の化合物は、好都合には、双性イオンとして単離される。下の工程で用いられる式(XII)および式(XIII)の化合物の環窒素は、t−ブチルオキシカルボニルなどの保護基で保護することができる。
(i1)B、R5、R14、R15、RcおよびRdが、上の式(I)の場合のように定義され、Xが、単結合、炭素または(−CH2−)n(n=2〜6)である一般式(VIII)の化合物は、式(XII)の化合物と式(III)の化合物とを反応させることによって形成することができる。その反応は、概して、ジクロロメタンなどの不活性有機溶媒中において周囲温度で行われる。反応は、標準的な条件を用いて、またはEDCI、またはEDCIおよびHOBTの組合せの存在下で行うことができる。場合により、反応は、トリエチルアミンまたはDIPEAなどの有機塩基の存在下で行うことができる。
(i2)R5が、水素であり、B、R14、R15、RcおよびRdが、上の式(I)の場合のように定義され、Xが、窒素、(−CH2−NH−)、またはB環の構成原子である窒素に連結した単結合である一般式(VIII)の化合物は、上のように定義される式(XIII)の化合物と、上のように定義される式(V)の化合物とを反応させることによって形成することができる。その反応は、概して、THFなどの不活性溶媒中で行われる。反応は、トリエチルアミンまたはDIPEAなどの有機塩基の存在下で行うこともできる。
(i3)B、R5、R14、R15、RcおよびRdが、上の式(I)の場合のように定義され、Xが、窒素、(−CH2−NH−)、またはB環の構成原子である窒素に連結した単結合である一般式(VIII)の化合物は、式(XIII)の化合物と、上のように定義される式(VI)の化合物とを反応させることによって形成することもできる。その反応は、概して、DMAなどの溶媒中で行われる。この反応は、トリエチルアミンまたはDIPEAなどの有機塩基の存在下で行うこともできる。
(i4)t−ブトキシカルボニルで保護されている式(VIII)の化合物は、保護基不含の化合物へと、標準的な手順またはHClまたはTFAなどの試薬を用いて変換することができる。
(j)上のように定義される一般式(VII)の化合物は、式(XLVI)の化合物を、標準的な条件を用いて、または塩化オキサリル、塩化チオニル、POCl3またはPOBr3などのハロゲン化試薬と反応させることによって形成することができる。好都合には、ジメチルホルムアミドを、その反応のための触媒として用いることができる。反応は、塩化メチレンまたはトルエンなどの不活性溶媒中で行うことができる。好都合には、不活性溶媒はトルエンである。或いは、その反応は、(Tf)2OまたはTsClを用いて、好ましくは、DIPEAまたはトリエチルアミンなどの塩基の存在下で行うことができる。反応は、塩化メチレンまたはTHFなどの不活性溶媒中で行うことができる。
上のように定義される一般式(XLVII)
を有する化合物の製造は、下の工程(k1)〜(k3)を含む。
(k1)一般式(XLVIII)
(k1)一般式(XLVIII)
を有する化合物と、上のように定義される一般式(XXIII)の化合物とを反応させて、式(IL)の化合物を生じること。その反応は、概して、DCM中において周囲温度で行われる。反応は、標準的な条件を用いて、またはEDCI、またはEDCIおよびHOBTの組合せの存在下で行うことができる。場合により、反応は、TEAまたはDIPEAなどの有機塩基の存在下で行うことができる。
(k2)式(IL)の化合物は、化合物(L)へと、標準的な条件または塩化オキサリルおよびDMSOの混合物などの酸化剤を用いて変換することができる。
(k3)次に、式(L)の化合物は、一般式(XLVII)の化合物へと、標準的な条件を用いて、または水酸化(メトキシカルボニルスルファモイル)トリエチルアンモニウム(Burgess試薬)の存在下で変換することができる。その反応は、概して、THFなどの不活性溶媒中で行われる。反応は、標準的な装置またはシングルノードマイクロ波オーブンを用いて高温で行われる。
(l)水素であるR3を除いて、上のように定義される一般式(XLVIII)の化合物の製造は、次の工程(l1)〜(l3)を含む。
(l1)式(LI)
(l1)式(LI)
(式中、R2およびR6は、上の式(I)の場合のように定義される)
を有する化合物と、ジメトキシ−N,N−ジメチルメタンアミンとを反応させて、式(LII)の化合物を形成すること。
を有する化合物と、ジメトキシ−N,N−ジメチルメタンアミンとを反応させて、式(LII)の化合物を形成すること。
(l2)次に、この化合物(LII)
を、一般式R4CH2C(O)NH2(式中、R4は、上の式(I)の場合のように定義される)を有する化合物と更に反応させて、一般式(LIII)の化合物を生じることができる。その反応は、概して、エタノールなどの不活性溶媒中で、場合により、ナトリウムエトキシドなどの強塩基の存在下で行われる。
(l3)次に、一般式(LIII)の化合物を、一般式(XLVIII)の化合物へと変換することができる。その反応は、概して、THFまたはメタノールなどの共溶媒と一緒の水などのプロトン性溶媒中で行われる。反応は、標準的な試薬を用いて、またはLiOH、NaOHまたはKOHの存在下で行うことができる。
(m)上のように定義される一般式(XXX)の化合物の形成は、下の合成で行うことができる。
(m1)一般式(LIV)
(m1)一般式(LIV)
(式中、R8は、上の式(I)の場合のように定義される)
を有する化合物は、式(LV)
を有する化合物は、式(LV)
を有する化合物へと、標準的な条件を用いてまたはCu(II)Oおよびキノリンを用いて変換することができる。
(m2)一般式(LV)の化合物を、一般式(LVI)
(m2)一般式(LV)の化合物を、一般式(LVI)
[式中、R2、R3、R4、B、R14およびR15は、上の式(I)の場合のように定義され、そしてXは、炭素、単結合または(−CH2−)n(n=2〜6)である]
を有する化合物と反応させて、一般式(XXX)の化合物を生じることができる。その反応は、概して、不活性雰囲気下においてTHFなどの不活性溶媒中で行われる。反応は、標準的な条件を用いて行うことができるし、またはBuLiなどのアルキルLiの存在下で行った後、ZnCl2およびPd(PPh3)4(好ましくは、触媒量)での処理を行うことができる。
を有する化合物と反応させて、一般式(XXX)の化合物を生じることができる。その反応は、概して、不活性雰囲気下においてTHFなどの不活性溶媒中で行われる。反応は、標準的な条件を用いて行うことができるし、またはBuLiなどのアルキルLiの存在下で行った後、ZnCl2およびPd(PPh3)4(好ましくは、触媒量)での処理を行うことができる。
(n)一般式(XXXVI)の化合物は、更に、下の工程によって製造することができる。
(n1)上のように定義される一般式(LV)の化合物と、一般式(LVII)
(n1)上のように定義される一般式(LV)の化合物と、一般式(LVII)
[式中、R2、R3、R4、B、R14およびR15は、上の式(I)の場合のように定義され、Xは、窒素、(−CH2−NH2)、またはB環の構成原子である窒素に連結している水素である]を有する化合物と反応させること。その反応は、標準的な条件を用いて行うことができるし、またはBuLiなどのアルキルLiの存在下で行った後、ZnCl2およびPd(PPh3)4(好ましくは、触媒量)での処理を行うことができる。
(o)X、B、R14、R15、R5、RcおよびRdが、式(I)の場合のように定義され、R1がR6OC(O)であり、R3がHであり、R4がCNであり、Zが不存在である一般式(IX)の化合物は、次の下の工程(o1)〜(o2)によって製造することができる。
(o1)一般式(LVIII)
(式中、R5、B、R14、R15、X、RcおよびRdは、上の式(I)の場合のように定義される)
を有する化合物と、式(LIX)
を有する化合物と、式(LIX)
を有する化合物とを反応させること。
その反応は、概して、EtOHまたはDMSOなどの不活性有機溶媒中で行われる。
反応は、周囲温度で、または標準的な装置またはシングルノードマイクロ波オーブンを用いて高温で行われる。
その反応は、概して、EtOHまたはDMSOなどの不活性有機溶媒中で行われる。
反応は、周囲温度で、または標準的な装置またはシングルノードマイクロ波オーブンを用いて高温で行われる。
(o2)上に定義の一般式(LVIII)の化合物は、上に定義の一般式(VIII)の化合物と、式(LX)
を有する化合物とを、本質的には、[Macconi, A et. Al., J. Heterocyclic chemistry, 26, p. 1859 (1989)]に記載されたのと同じ手順を用いて反応させることによって製造することができる。
(o3)B、R14、R15、R5、RcおよびRdが、式(I)の場合のように定義され、R1がR6OC(O)であり、R3がHであり、R4がCNであり、Zが不存在であり、そしてXが、単結合、炭素原子または(−CH2−)n(n=2〜6)である上の一般式(IX)の化合物は、式(IIB)
[式中、B、R14、R15は、式(I)の場合のように定義され、R1はR6OC(O)であり、R3はHであり、R4はCNであり、Zは不存在であり、そしてXは、単結合、炭素原子または(−CH2−)n(n=2〜6)である]
を有する化合物と、上のように定義される式(III)の化合物とを反応させることによって製造することができる。
を有する化合物と、上のように定義される式(III)の化合物とを反応させることによって製造することができる。
その反応は、概して、ジクロロメタンなどの不活性有機溶媒中において周囲温度で行われる。反応は、標準的な条件を用いて、またはTBTU、EDCI、PyBrop、またはEDCIおよびHOBTの組合せの存在下で行うことができる。場合により、その反応は、トリエチルアミンまたはDIPEAなどの有機塩基の存在下で行うことができる。
(o4)B、R14およびR15が、式(I)の場合のように定義され、R1がR6OC(O)であり、R3がHであり、R4がCNであり、Zが不存在であり、そしてXが、単結合、炭素原子または(−CH2−)n(n=2〜6)である一般式(IIB)の化合物は、一般式(IIC)
[式中、R14、R15およびB、は、式(I)の場合のように定義され、そしてXは、単結合、炭素原子または(−CH2−)n(n=2〜6)である]
を有する化合物と、上のように定義される式(LIX)の化合物とを反応させることによって製造することができる。
を有する化合物と、上のように定義される式(LIX)の化合物とを反応させることによって製造することができる。
その反応は、概して、EtOHまたはDMSOなどの不活性有機溶媒中で行われる。
反応は、周囲温度で、または標準的な装置またはシングルノードマイクロ波オーブンを用いて高温で行われる。
反応は、周囲温度で、または標準的な装置またはシングルノードマイクロ波オーブンを用いて高温で行われる。
(o5)上に定義の一般式(IIC)の化合物は、上に定義の一般式(XII)の化合物と、式(LX)の化合物とを、本質的には、[Macconi, A et. Al., J. Heterocyclic chemistry, 26, p. 1859 (1989)]に記載されたのと同じ手順を用いて反応させることによって製造することができる。
(o6)B、R14、R15、R5、RcおよびRdが、式(I)の場合のように定義され、R1がR6OC(O)であり、R3がHであり、R4がCNであり、Zが不存在であり、そしてXが、窒素、(−CH2−NH−)、またはB環の構成原子である窒素に連結している水素である上の一般式(IX)の化合物は、式(IVB)
[式中、B、R14、R15は、式(I)の場合のように定義され、R1はR6OC(O)であり、R3はHであり、R4はCNであり、Zは不存在であり、そしてXは、窒素、(−CH2−NH2)、またはB環の構成原子である窒素に連結している水素である]
を有する化合物と、上のように定義される式(III)の化合物とを反応させることによって製造することができる。
を有する化合物と、上のように定義される式(III)の化合物とを反応させることによって製造することができる。
その反応は、概して、DCMなどの不活性溶媒中で行われる。反応は、CDIの存在下で行うことができる。場合により、その反応は、トリエチルアミン、DBUまたはDIPEAなどの有機塩基の存在下で行うことができる。
(o7)B、R14、R15、RcおよびRdが、式(I)の場合のように定義され、R1がR6OC(O)であり、R3がHであり、R4がCNであり、Zが不存在であり、R5が水素であり、そしてXが、窒素、(−CH2−NH−)、またはB環の構成原子である窒素に連結した単結合である上の一般式(IX)の化合物は、上の(o6)の場合のように定義の式(IVB)の化合物と、上に定義の一般式(V)の化合物とを反応させることによって製造することができる。
その反応は、概して、THFなどの不活性溶媒中で行われる。場合により、反応は、トリエチルアミンまたはDIPEAなどの有機塩基の存在下で行うことができる。
(o8)B、R14、R15、R5、RcおよびRdが、式(I)の場合のように定義され、R1がR6OC(O)であり、R3がHであり、R4がCNであり、Zが不存在であり、そしてXが、窒素、(−CH2−NH−)、またはB環の構成原子である窒素に連結した単結合である上の一般式(IX)の化合物は、上の(o6)の場合のように定義の式(IVB)の化合物と、上に定義の一般式(VI)の化合物とを反応させることによって製造することができる。
(o8)B、R14、R15、R5、RcおよびRdが、式(I)の場合のように定義され、R1がR6OC(O)であり、R3がHであり、R4がCNであり、Zが不存在であり、そしてXが、窒素、(−CH2−NH−)、またはB環の構成原子である窒素に連結した単結合である上の一般式(IX)の化合物は、上の(o6)の場合のように定義の式(IVB)の化合物と、上に定義の一般式(VI)の化合物とを反応させることによって製造することができる。
その反応は、概して、DMAなどの不活性溶媒中で行われる。場合により、反応は、トリエチルアミンまたはDIPEAなどの有機塩基の存在下で行うことができる。
(o9)B、R14、R15が、式(I)の場合のように定義され、R1がR6OC(O)であり、R3がHであり、R4がCNであり、Zが不存在であり、そしてXが、窒素、(−CH2−NH2)、またはB環の構成原子である窒素に連結している水素である一般式(IVB)の化合物は、本質的には、上の工程(o4)〜(o5)に記載されたのと同じ手順によって、式(XIII)の化合物から製造することができる。
(o9)B、R14、R15が、式(I)の場合のように定義され、R1がR6OC(O)であり、R3がHであり、R4がCNであり、Zが不存在であり、そしてXが、窒素、(−CH2−NH2)、またはB環の構成原子である窒素に連結している水素である一般式(IVB)の化合物は、本質的には、上の工程(o4)〜(o5)に記載されたのと同じ手順によって、式(XIII)の化合物から製造することができる。
(p1)上のように定義の一般式(IIA)の化合物は、R1、R3、R4、B、Z、R14およびR15が、上の式(I)の場合のように定義され、Xが、単結合、炭素または(−CH2−)n(n=2〜6)である式(IIB)の化合物を、標準的な条件を用いて、または塩化オキサリル、塩化チオニル、POCl3またはPOBr3などのハロゲン化試薬と反応させることによって製造することができる。好都合には、DMFを、その反応の触媒として用いることができる。反応は、塩化メチレンまたはトルエンなどの不活性溶媒中で行うことができる。
或いは、その反応は、(Tf)2OまたはTsClを用いて、好ましくは、DIPEAまたはトリエチルアミンなどの塩基の存在下で行うことができる。反応は、塩化メチレンまたはTHFなどの不活性溶媒中で行うことができる。
(p2)上のように定義の一般式(IVA)の化合物は、R1、R3、R4、B、Z、R14、R15が、式(I)の場合のように定義され、そしてXが、窒素、(−CH2−NH2)、またはB環の構成原子である窒素に連結している水素である式(IVB)の化合物を、標準的な条件を用いて、または塩化オキサリル、塩化チオニル、POCl3またはPOBr3などのハロゲン化試薬と反応させることによって製造することができる。好都合には、DMFを、その反応の触媒として用いることができる。反応は、塩化メチレンまたはトルエンなどの不活性溶媒中で行うことができる。
或いは、その反応は、(Tf)2OまたはTsClを用いて、好ましくは、DIPEAまたはトリエチルアミンなどの塩基の存在下で行うことができる。反応は、塩化メチレンまたはTHFなどの不活性溶媒中で行うことができる。
式(IXA)の化合物は、次のプロセス(q1)〜(q4)によって製造することができる。
(q1)上のように定義の一般式(IXA)の化合物は、上のように定義の式(IX)の化合物を、標準的な条件を用いて、または塩化オキサリル、塩化チオニル、POCl3またはPOBr3などのハロゲン化試薬と反応させることによって製造することができる。好都合には、DMFを、その反応の触媒として用いることができる。反応は、塩化メチレンまたはトルエンなどの不活性溶媒中で行うことができる。
(q1)上のように定義の一般式(IXA)の化合物は、上のように定義の式(IX)の化合物を、標準的な条件を用いて、または塩化オキサリル、塩化チオニル、POCl3またはPOBr3などのハロゲン化試薬と反応させることによって製造することができる。好都合には、DMFを、その反応の触媒として用いることができる。反応は、塩化メチレンまたはトルエンなどの不活性溶媒中で行うことができる。
或いは、その反応は、(Tf)2OまたはTsClを用いて、好ましくは、DIPEAまたはトリエチルアミンなどの塩基の存在下で行うことができる。反応は、塩化メチレンまたはTHFなどの不活性溶媒中で行うことができる。
(q2)R1、R3、R4、B、Z、R5、R6、R14、R15、RcおよびRdが、式(I)に定義の通りであり、そしてXが、単結合、炭素または(−CH2−)n(n=2〜6)である一般式(IXA)の化合物は、上の式(IIA)の化合物と、式(III)の化合物とを反応させることによって製造することができる。
その反応は、概して、ジクロロメタンなどの不活性有機溶媒中において周囲温度で行われる。反応は、標準的な条件を用いて、またはPyBrop、TBTU、EDCI、またはEDCIおよびHOBTの組合せの存在下で行うことができる。場合により、反応は、トリエチルアミンまたはDIPEAなどの塩基の存在下で行うことができる。
(q3)R1、R3、R4、B、Z、R6、R14、R15、RcおよびRdが、式(I)に定義の通りであり、そしてXが、窒素、(−CH2−NH−)、またはB環の構成原子である窒素に連結した単結合である一般式(IXA)の化合物は、式(IVA)の化合物と、上のように定義の式(V)の化合物とを反応させることによって形成することができる。
その反応は、概して、THFなどの不活性溶媒中で行われる。場合により、反応は、トリエチルアミンまたはDIPEAなどの塩基の存在下で行うことができる。
(q4)R1、R3、R4、B、Z、R5、R6、R14、R15、RcおよびRdが、式(I)に定義の通りであり、そしてXが、窒素、(−CH2−NH−)、またはB環の構成原子である窒素に連結した単結合である一般式(IXA)の化合物は、式(IV)の化合物と、上のように定義の式(VI)の化合物とを反応させることによって形成することができる。
(q4)R1、R3、R4、B、Z、R5、R6、R14、R15、RcおよびRdが、式(I)に定義の通りであり、そしてXが、窒素、(−CH2−NH−)、またはB環の構成原子である窒素に連結した単結合である一般式(IXA)の化合物は、式(IV)の化合物と、上のように定義の式(VI)の化合物とを反応させることによって形成することができる。
その反応は、概して、DMAなどの溶媒中で行われる。場合により、反応は、トリエチルアミンまたはDIPEAなどの塩基の存在下で行うことができる。
(r)一般式(LXI)
(r)一般式(LXI)
(式中、R14およびR15は、R14が、Xと同じ原子に連結しているということを除いて、式(I)の場合のように定義され、そしてXは、単結合として定義される)
を有する化合物の製造は、下の工程を含む。
を有する化合物の製造は、下の工程を含む。
(r1)該当する(LXII)
と、R14−L[式中、Lは、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフラート(OTf)またはトシラート(OTs)などの適する脱離基である]とを、標準的な条件を用いて、または(LDAを形成するために)BuLiおよびジイソプロピルアミンの混合物の存在下で反応させて、一般式(LXI)の化合物を形成すること。
式(III)の化合物の製造は、下のプロセス(s1)〜(s3)を含む。
(s1)Lが、クロロ、ブロモ、ヨードなどの適する脱離基である式LRcRdの化合物は、該当する化合物(III)へと、最初にSMOPS*(*Baskin and Wang. Tetrahedron Letters, 2002, 43, 8479-83。特に、8480頁左側欄を参照されたい)を用いた後、DMSOのような不活性溶媒中において室温でNaOMeのような塩基を用いた加水分解を行う反応順序を用いて変換され得る。次に、NH2OSO3HおよびNaOAcで処理して、式(III)の化合物を生じる。
(s1)Lが、クロロ、ブロモ、ヨードなどの適する脱離基である式LRcRdの化合物は、該当する化合物(III)へと、最初にSMOPS*(*Baskin and Wang. Tetrahedron Letters, 2002, 43, 8479-83。特に、8480頁左側欄を参照されたい)を用いた後、DMSOのような不活性溶媒中において室温でNaOMeのような塩基を用いた加水分解を行う反応順序を用いて変換され得る。次に、NH2OSO3HおよびNaOAcで処理して、式(III)の化合物を生じる。
(s2)Lが、クロロ、ブロモ、ヨードなどの適する脱離基である式LSO2RcRdの化合物は、DCMなどの不活性溶媒中で水酸化アンモニウムまたはH2NR5と反応して、式(III)の化合物を生じ得る。
(s3)Lが、クロロ、ブロモ、ヨードなどの適する脱離基である式LRcRdの化合物は、該当する化合物(III)へと、最初にNaSO3の後、PCl5、POCl3またはSOCl2などの試薬、次に、水酸化アンモニウムまたはH2NR5を用いる反応順序を用いて変換されて、式(III)の化合物を生じ得る。
アミン置換ピリジンの合成におけるいずれの段階でも、そのピリジンの2位、4位または6位のハロゲン置換基は、既知の技法を用いてアジドで置換することができる。そのアジドは、該当するアミンへと還元することができる。これらアミンは、引き続き、既知の方法を用いて、またはそれぞれ、アルキルハライドまたはアシルハライドで、アルキル化またはアシル化することができる。
当業者は、ある酸を、酸塩化物などの該当する活性エステルへと変換後、チオールR16SHと反応させて、チオエステルR16SC(O)を生じることができるということを理解するであろう。
当業者は、ある酸を、酸塩化物などの該当する活性エステルへと変換後、アルコールR6OHと反応させて、エステルR6OC(O)を生じることができるということを理解するであろう。
当業者は、式(III)の化合物が、スルホンアミドについてα位の炭素原子において、アルキルハライドを用いてアルキル化されうるということを理解するであろう。好ましくは、塩基性条件下において水素化ナトリウムなどの強塩基を用いる。
当業者は、ピリジンの3位にある窒素置換基が、既知の技法を用いてチオエーテル鎖R17S−で、またはR17SSR17および亜硝酸tert−ブチルで交換されうるということを理解するであろう。
当業者は、チオケトンが、該当するケトンから、既知の技法を用いてまたはLawessons試薬を用いて製造しうるということを理解するであろう。
当業者は、ピリジンN−オキシドが、ピリジンから、過酸化水素尿素または過酸化水素などの酸化剤を用いて、無水トリフルオロ酢酸の存在を伴ってまたは伴うことなく形成しうるということを理解するであろう。
当業者は、ピリジンN−オキシドが、ピリジンから、過酸化水素尿素または過酸化水素などの酸化剤を用いて、無水トリフルオロ酢酸の存在を伴ってまたは伴うことなく形成しうるということを理解するであろう。
本発明の化合物は、それらの反応混合物から、慣用的な技法を用いて単離することができる。
当業者は、本発明の化合物を別の方法で、若干の場合、より好都合な方法で得るために、本明細書中の前に挙げられた個々の方法工程を、異なった順序で行うことができる、および/または個々の反応を、全経路中の異なった段階で行うことができる(すなわち、化学変換は、本明細書中の前の特定の反応に関連したものへの異なった中間体について行うことができる)ということを理解するであろう。
当業者は、本発明の化合物を別の方法で、若干の場合、より好都合な方法で得るために、本明細書中の前に挙げられた個々の方法工程を、異なった順序で行うことができる、および/または個々の反応を、全経路中の異なった段階で行うことができる(すなわち、化学変換は、本明細書中の前の特定の反応に関連したものへの異なった中間体について行うことができる)ということを理解するであろう。
上におよび以下に記載の方法で、中間体化合物の官能基は、保護基で保護される必要がありうるということは、当業者に理解されるであろう。
保護することが望まれる官能基には、ヒドロキシ、アミノおよびカルボン酸が含まれる。ヒドロキシに適する保護基には、置換されていてよいおよび/または不飽和のアルキル基(例えば、メチル、アリル、ベンジルまたはtert−ブチル)、トリアルキルシリル基またはジアリールアルキルシリル基(例えば、t−ブチルジメチルシリル、t−ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル)およびテトラヒドロピラニルが含まれる。カルボン酸に適する保護基には、(C1−C6)アルキルエステルまたはベンジルエステルが含まれる。アミノに適する保護基には、アリル、t−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、2−(トリメチルシリル)エトキシメチルまたは2−トリメチルシリルエトキシカルボニル(Teoc)が含まれる。
保護することが望まれる官能基には、ヒドロキシ、アミノおよびカルボン酸が含まれる。ヒドロキシに適する保護基には、置換されていてよいおよび/または不飽和のアルキル基(例えば、メチル、アリル、ベンジルまたはtert−ブチル)、トリアルキルシリル基またはジアリールアルキルシリル基(例えば、t−ブチルジメチルシリル、t−ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル)およびテトラヒドロピラニルが含まれる。カルボン酸に適する保護基には、(C1−C6)アルキルエステルまたはベンジルエステルが含まれる。アミノに適する保護基には、アリル、t−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、2−(トリメチルシリル)エトキシメチルまたは2−トリメチルシリルエトキシカルボニル(Teoc)が含まれる。
官能基の保護および脱保護は、上述の方法におけるいずれかの反応の前または後に行うことができる。
当業者は、本発明の化合物を別の方法で、若干の場合、より好都合な方法で得るために、本明細書中の前に挙げられた個々の方法工程を、異なった順序で行うことができる、および/または個々の反応を、全経路中の異なった段階で行うことができる(すなわち、特定の反応に関連して本明細書中の前に挙げられたものへの異なった中間体に、置換基を付加する、および/またはそれら中間体について化学変換を行うことができる)ということを理解するであろう。これは、保護基への要求をなくすことがありうるし、または必要にすることがありうる。
当業者は、本発明の化合物を別の方法で、若干の場合、より好都合な方法で得るために、本明細書中の前に挙げられた個々の方法工程を、異なった順序で行うことができる、および/または個々の反応を、全経路中の異なった段階で行うことができる(すなわち、特定の反応に関連して本明細書中の前に挙げられたものへの異なった中間体に、置換基を付加する、および/またはそれら中間体について化学変換を行うことができる)ということを理解するであろう。これは、保護基への要求をなくすことがありうるし、または必要にすることがありうる。
当業者は、いずれか上の方法への出発物質が、若干の場合、商業的に入手可能でありうるということを理解するであろう。
当業者は、上の方法が、上の若干の出発物質について、一般的な共通知識に見出されうるということを理解するであろう。
当業者は、上の方法が、上の若干の出発物質について、一般的な共通知識に見出されうるということを理解するであろう。
関与する化学のタイプは、保護基への要求、更には、合成を行う順序を指定するであろう。
保護基の使用は、“Protective groups in Organic Chemistry”, edited by J W F McOmie, Plenum Press (1973)、および“Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd edition, T.W. Greene & P.G.M Wutz, Wiley-Interscince (1999)に十分に記載されている。
保護基の使用は、“Protective groups in Organic Chemistry”, edited by J W F McOmie, Plenum Press (1973)、および“Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd edition, T.W. Greene & P.G.M Wutz, Wiley-Interscince (1999)に十分に記載されている。
本発明の保護された誘導体は、(例えば、アルカリ性または酸性条件下の)標準的な脱保護技術を用いて、本発明の化合物へと化学変換することができる。当業者は、更に、式(II)〜(LXII)を有するある種の化合物が、「保護された誘導体」であると論じられることもありうるということを理解するであろう。
本発明の化合物は、更に、1個またはそれを超える不斉炭素原子を含有することがありうるし、したがって、光学異性および/またはジアステレオ異性を示すことがありうる。ジアステレオ異性体は、慣用的な技法、例えば、クロマトグラフィーまたは結晶化を用いて分離することができる。それらいろいろな立体異性体は、ラセミ体または他の混合物の化合物の分離により、慣用的な、例えば、HPLC技術を用いて単離することができる。或いは、所望の光学異性体は、ラセミ化またはエピマー化を引き起こすことのない条件下における適当に光学活性な出発物質の反応によって、または例えば、ホモキラル酸での誘導体化後、慣用的な手段(例えば、HPLC、シリカ上のクロマトグラフィーまたは結晶化)によるジアステレオマー誘導体の分離によって製造することができる。立体中心は、不斉合成(例えば、キラルリガンドを用いた金属有機反応)によって導入することもできる。立体異性体はすべて、本発明の範囲内に包含される。
新規な中間体はすべて、本発明のもう一つの側面を形成する。
式(I)の化合物の塩は、遊離酸またはその塩、または遊離塩基またはその塩、またはその誘導体と、適当な塩基(例えば、C1−C6−アルキルで置換されていてよい水酸化アンモニウム、またはアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物)または酸(例えば、ハロゲン化水素酸(hydrohalic)(特に、HCl)、硫酸、シュウ酸またはリン酸)の内の一つまたはそれを超える同等物とを反応させることによって形成することができる。その反応は、塩が不溶性である溶媒または基剤中で、または塩が可溶性である溶媒、例えば、水、エタノール、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテル中で行うことができ、それらは、真空中でまたは凍結乾燥することによって除去することができるる。反応は、イオン交換樹脂上で行うこともできる。無毒性の生理学的に許容しうる塩が好適であるが、他の塩も、例えば、生成物を単離するまたは精製する場合に有用でありうる。
式(I)の化合物の塩は、遊離酸またはその塩、または遊離塩基またはその塩、またはその誘導体と、適当な塩基(例えば、C1−C6−アルキルで置換されていてよい水酸化アンモニウム、またはアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物)または酸(例えば、ハロゲン化水素酸(hydrohalic)(特に、HCl)、硫酸、シュウ酸またはリン酸)の内の一つまたはそれを超える同等物とを反応させることによって形成することができる。その反応は、塩が不溶性である溶媒または基剤中で、または塩が可溶性である溶媒、例えば、水、エタノール、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテル中で行うことができ、それらは、真空中でまたは凍結乾燥することによって除去することができるる。反応は、イオン交換樹脂上で行うこともできる。無毒性の生理学的に許容しうる塩が好適であるが、他の塩も、例えば、生成物を単離するまたは精製する場合に有用でありうる。
薬理学的データ
P2Y12受容体の機能阻害は、P2Y12でトランスフェクションされたCHO細胞からの細胞膜を用いたin vitro検定によって測定することができ、その方法を以下に示す。
P2Y12受容体の機能阻害は、P2Y12でトランスフェクションされたCHO細胞からの細胞膜を用いたin vitro検定によって測定することができ、その方法を以下に示す。
2−Me−S−ADP誘導P2Y12シグナリングの機能阻害:
5μgの膜を、200μlの200mMのNaCl、1mMのMgCl2、50mMのHEPES(pH7.4)、0.01%BSA、30μg/mlのサポニンおよび10μMのGDP中で希釈した。これに、EC80濃度のアゴニスト(2−メチルチオアデノシン二リン酸)、必要な濃度の試験化合物および0.1μCiの35S−GTPγSを加えた。その反応を、30℃で45分間進行させた。次に、試料を、細胞採取器を用いてGF/Bフィルター上に移し、そして洗浄用緩衝液(50mMのTris(pH7.4)、5mMのMgCl2、50mMのNaCl)で洗浄した。次に、フィルターをシンチラントで覆い、そしてフィルターによって保持された35S−GTPγSの量について計数した。非特異的活性について決定された値の差し引き後、最大活性は、アゴニストの存在下で、そして最小活性をアゴニストの不存在下で決定した。いろいろな濃度での化合物の作用を、方程式
y=A+((B−A)/(1+((C/x)^D)))
にしたがってプロットし、IC50を算出したが、ここにおいて、
Aは、曲線の下部平坦域、すなわち、最終最小y値であり、
Bは、曲線の平坦域の上部、すなわち、最終最大y値であり、
Cは、曲線の中央におけるx値である。これは、A+B=100の場合のlogEC50値である。
5μgの膜を、200μlの200mMのNaCl、1mMのMgCl2、50mMのHEPES(pH7.4)、0.01%BSA、30μg/mlのサポニンおよび10μMのGDP中で希釈した。これに、EC80濃度のアゴニスト(2−メチルチオアデノシン二リン酸)、必要な濃度の試験化合物および0.1μCiの35S−GTPγSを加えた。その反応を、30℃で45分間進行させた。次に、試料を、細胞採取器を用いてGF/Bフィルター上に移し、そして洗浄用緩衝液(50mMのTris(pH7.4)、5mMのMgCl2、50mMのNaCl)で洗浄した。次に、フィルターをシンチラントで覆い、そしてフィルターによって保持された35S−GTPγSの量について計数した。非特異的活性について決定された値の差し引き後、最大活性は、アゴニストの存在下で、そして最小活性をアゴニストの不存在下で決定した。いろいろな濃度での化合物の作用を、方程式
y=A+((B−A)/(1+((C/x)^D)))
にしたがってプロットし、IC50を算出したが、ここにおいて、
Aは、曲線の下部平坦域、すなわち、最終最小y値であり、
Bは、曲線の平坦域の上部、すなわち、最終最大y値であり、
Cは、曲線の中央におけるx値である。これは、A+B=100の場合のlogEC50値である。
Dは、勾配係数である。
xは、元の既知x値である。
Yは、元の既知y値である。
xは、元の既知x値である。
Yは、元の既知y値である。
大部分の本発明の化合物は、記載の2−Me−S−ADP誘導P2Y12シグナリングの機能阻害検定で調べた場合、約4μMまたはそれ未満の濃度で活性を有する。
例えば、実施例41および実施例74に記載の化合物は、記載の2−Me−S−ADP誘導P2Y12シグナリングの機能阻害検定において、次の試験結果を示した。
例えば、実施例41および実施例74に記載の化合物は、記載の2−Me−S−ADP誘導P2Y12シグナリングの機能阻害検定において、次の試験結果を示した。
IC50(μM)
実施例41 0.49
実施例74 0.27
本発明の化合物は、P2Y12受容体アンタゴニストとして作用し、したがって、療法において有用である。したがって、本発明のもう一つの側面により、療法で用いるための式(I)の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
実施例41 0.49
実施例74 0.27
本発明の化合物は、P2Y12受容体アンタゴニストとして作用し、したがって、療法において有用である。したがって、本発明のもう一つの側面により、療法で用いるための式(I)の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
もう一つの側面において、血小板凝集障害の処置用の薬剤の製造のための、式(I)の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。本発明の別の側面において、P2Y12受容体の阻害用の薬剤の製造のための、式(I)の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
それら化合物は、療法、特に、補助療法において有用であり、具体的には、それらは、血小板の活性化、凝集および脱顆粒の阻害剤、血小板分離のプロモーター、抗血栓薬として;または不安定狭心症、冠状動脈血管形成術(PTCA)、心筋梗塞、周囲血栓崩壊(perithrombolysis);血栓性または塞栓性卒中、一過性虚血発作、末梢血管疾患、血栓崩壊を伴うまたは伴わない心筋梗塞などの、アテローム性動脈硬化症の原発性動脈血栓性合併症;血管形成術、動脈内膜切除術、ステント配置、冠状動脈および他の血管移植手術などのアテローム硬化性疾患への介入による動脈合併症;事故または外科的外傷後の組織救済、皮膚弁および筋肉弁を含めた再建手術などの外科的または機械的損傷の血栓性合併症;播種性血管内凝固、血栓性血小板減少性紫斑病、溶血性尿毒症症候群などの、散在性血栓/血小板消費成分を伴う状態;敗血症、成人呼吸促進症候群、抗リン脂質症候群、ヘパリン誘導性血小板減少症および子癇前症/子癇の血栓性合併症;または深在性静脈血栓症、静脈閉塞性疾患などの静脈血栓症;血小板血症、鎌状赤血球症を含めた骨髄増殖性疾患などの血液学的状態の処置または予防において;または心肺バイパスおよび体外膜型人工肺による酸素化(微小血栓塞栓症の予防)などの機械的に誘導された in vivo 血小板活性化;血液製剤、例えば、血小板濃厚液の保存に用いるような、機械的に誘導された in vitro 血小板活性化;または腎透析およびプラスマフェレーシスの場合のようなシャント閉塞の予防において;血管炎、動脈炎、糸球体腎炎、炎症性腸疾患および臓器移植拒絶などの血管損傷/炎症による続発性血栓症;片頭痛、レイノー現象などの状態;アテロームプラーク形成/進行、狭窄/再狭窄などの、血小板が、血管壁中の根源的炎症性疾患過程の原因となりうる状態;および喘息などの、血小板および血小板由来因子が、免疫疾患過程に関連している他の炎症性状態において用いるために必要とされる。
本発明により、更に、上の障害の処置用の薬剤の製造における、本発明による化合物の使用を提供する。具体的には、本発明の化合物は、心筋梗塞、血栓性卒中、一過性虚血発作、末梢血管疾患および狭心症、特に、不安定狭心症を処置するのに有用である。本発明は、更に、上の障害の処置方法であって、このような障害に苦しむ患者に、治療的有効量の本発明による化合物を投与することを含む方法を提供する。
もう一つの側面において、本発明は、医薬組成物であって、式(I)の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる希釈剤、アジュバントおよび/または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
それら化合物は、局所に、例えば、肺および/または気道へ、液剤、懸濁剤、HFAエアゾル剤および乾燥粉末製剤の形で;または全身に、例えば、経口投与によって錠剤、丸剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤または顆粒剤の形で、または非経口投与によって滅菌非経口液剤または懸濁剤の形で、皮下投与によって、または直腸投与によって坐剤の形でまたは経皮的に投与することができる。
本発明の化合物は、それらだけで投与することができるし、または本発明の化合物を薬学的に許容しうる希釈剤、アジュバントまたは担体と組み合わせて含む医薬組成物として投与することができる。特に好ましいのは、有害反応、例えば、アレルギー反応を引き起こすことがある物質を含有しない組成物である。
本発明の化合物の乾燥粉末製剤および加圧HFAエアゾル剤は、経口または鼻吸入によって投与することができる。吸入用に、望ましくは、化合物を微粉砕する。本発明の化合物は、更に、乾燥粉末吸入器によって投与することができる。その吸入器は、単回または多数回用量吸入器であってよいし、呼吸作動乾燥粉末吸入器であってよい。
一つの可能性は、微粉化合物を、担体物質、例えば、単糖、二糖または多糖、糖アルコールまたは別のポリオールと混合することである。適する担体には、糖類およびデンプンが含まれる。或いは、微粉化合物は、別の物質でコーティングすることができる。粉末混合物は、所望の用量の活性化合物を各々含有するゼラチン硬カプセル剤中に計量分配することができる。
別の可能性は、微粉を処理して球形にすることであり、それは、吸入手順の際に分解する。この球状化された(spheronized)粉末は、患者によって引き続き吸入される所望の用量を投薬単位で計量する多数回用量吸入器、例えば、Turbuhaler(登録商標)として知られる吸入器の薬物容器中に充填することができる。このシステムで、担体物質を含むまたは不含の活性化合物を、患者に送達する。
本発明の化合物を含む医薬組成物は、好都合には、経口投与用の錠剤、丸剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤または顆粒剤;滅菌非経口または皮下用液剤、非経口投与用懸濁剤、または直腸投与用坐剤であってよい。
経口投与用に、活性化合物は、アジュバントまたは担体、例えば、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール;バレイショデンプン、トウモロコシデンプンまたはアミロペクチンなどのデンプン;セルロース誘導体;ゼラチンまたはポリビニルピロリドンなどの結合剤;およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ロウ、パラフィン等のような滑沢剤と混合後、加圧して錠剤にすることができる。コーティング錠が必要とされる場合、上記のように製造されたコアを、例えば、アラビアゴム、ゼラチン、滑石、二酸化チタン等を含有してよい濃糖溶液でコーティングすることができる。或いは、錠剤は、容易に揮発性の有機溶媒かまたは水性溶媒中に溶解した適するポリマーでコーティングすることができる。
ゼラチン軟カプセル剤の製造には、化合物を、例えば、植物油またはポリエチレングリコールと混合することができる。ゼラチン硬カプセル剤は、上述の錠剤用賦形剤、例えば、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、セルロース誘導体かまたはゼラチンを用いた化合物の顆粒を含有することができる。更に、その薬物の液状または半固体製剤は、ゼラチン硬カプセル剤中に充填することができる。
経口用途の液状製剤は、シロップ剤または懸濁剤、例えば、化合物を含有する液剤の形であってよく、残りは、エタノール、水、グリセロールおよびプロピレングリコールの混合物と糖である。場合により、このような液状製剤は、着色剤、着香剤、増粘剤としてのサッカリンおよびカルボキシメチルセルロース、または当業者に知られている他の賦形剤を含有してよい。
本発明を、次の非制限実施例で更に詳しく説明する。
実施例
一般的な実験手順
質量スペクトルは、エレクトロスプレーインターフェースを装備したFinnigan LCQ Duoイオントラップ質量分析計(LC−ms)またはLC−Agilent 1100LCシステムを用いたWaters ZQから成るLC−msシステムで記録した。1H NMR測定は、400の1H周波数で操作するVarian Mercury VX400分光計、および400,500および600の1H周波数でそれぞれ操作するVarian UNITY plus 400、500および600分光計で行った。化学シフトは、内部標準としての溶媒についてppmで与えられている。NHおよびOHプロトンなどのヘテロ原子上のプロトンは、NMRで検出された場合に報告されているだけであり、したがって、欠いていることがありうる。クロマトグラフィーは、Biotageシリカゲル40S、40M、12iまたはMerckシリカゲル60(0.063〜0.200mm)を用いて行った。フラッシュクロマトグラフィーは、標準的なガラス製かまたはプラスチック製カラムを用いて、またはBiotage Horizonシステムで行った。HPLC分離は、Waters YMC−ODS AQS−3 120オングストローム 3x500mmで、またはKromasil C8、10μmカラムを用いたWaters Delta Prep Systemsで行った。
実施例
一般的な実験手順
質量スペクトルは、エレクトロスプレーインターフェースを装備したFinnigan LCQ Duoイオントラップ質量分析計(LC−ms)またはLC−Agilent 1100LCシステムを用いたWaters ZQから成るLC−msシステムで記録した。1H NMR測定は、400の1H周波数で操作するVarian Mercury VX400分光計、および400,500および600の1H周波数でそれぞれ操作するVarian UNITY plus 400、500および600分光計で行った。化学シフトは、内部標準としての溶媒についてppmで与えられている。NHおよびOHプロトンなどのヘテロ原子上のプロトンは、NMRで検出された場合に報告されているだけであり、したがって、欠いていることがありうる。クロマトグラフィーは、Biotageシリカゲル40S、40M、12iまたはMerckシリカゲル60(0.063〜0.200mm)を用いて行った。フラッシュクロマトグラフィーは、標準的なガラス製かまたはプラスチック製カラムを用いて、またはBiotage Horizonシステムで行った。HPLC分離は、Waters YMC−ODS AQS−3 120オングストローム 3x500mmで、またはKromasil C8、10μmカラムを用いたWaters Delta Prep Systemsで行った。
以下の方法A〜Eで用いられる精製システムおよびLC−MSシステムは、Waters Fraction Lynx II Purification System:カラム:Sunfire Prep C18、5μm OBD、19x100mmカラムであった。0.1mMのHCOOH(pH=3)中の5〜95%CH3CNの勾配。MSトリガーフラクションコレクションを用いた。質量スペクトルは、空気支援エレクトロスプレーインターフェースを双方とも装備した、Micromass ZQ単一四重極でかまたはMicromassクアトロミクロ(quattro micro)で記録した。
マイクロ波反応器中で行われる反応は、Personal Chemistry Smith Creator、SmithシンセサイザーまたはEmrys Optimizerで行った。
用いられている略語のリスト
略語 説明
AcOH 酢酸
aq 水性
br 幅広
Brine 水中の飽和塩化ナトリウム溶液
BSA ウシ血清アルブミン
(Boc)2O ジ炭酸ジ−tert−ブチル
BuLi ブチルリチウム
CDI カルボニルジイミダゾール
d 二重線
DBU 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
DCM ジクロロメタン
DDQ 2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMA N,N−ジメチルアセトアミド
DMAP N,N−ジメチルピリジン−4−アミン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EDCI N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
h 時
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HEPES [4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸
HFA ヒドロフルオロアルカン
HOAc 酢酸
HOBT 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
Hz ヘルツ
IPA イソプロピルアルコール
J カップリング定数
LDA リチウムジイソプロピルアミド
m 多重線
Me メチル
MHz メガヘルツ
min 分
mL ミリリットル
MS 質量スペクトル
NCS N−クロロスクシンイミド
OAc アセテート
iPrOAc 酢酸イソプロピル
PyBrop ブロモ(トリピロリジン−1−イル)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
q 四重線
r.t 室温
s 一重線
t 三重線
TB タイロード(Tyrodes)緩衝液
TBDMSCl tert−ブチル(クロロ)ジメチルシラン
TBME tert−ブチルメチルエーテル
TBTU N−[(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)(ジメチルアミノ)メチレン]−N−メチルメタナミニウムテトラフルオロボレート
TEA トリエチルアミン
Tf トリフルオロメチルスルホニル
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TMEDA N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン
Ts p−トルエンスルホニル
スルホンアミドの合成
下の実施例で用いられるスルホンアミドの合成は、下記の三つの方法の内の一つによって行うことができる。
用いられている略語のリスト
略語 説明
AcOH 酢酸
aq 水性
br 幅広
Brine 水中の飽和塩化ナトリウム溶液
BSA ウシ血清アルブミン
(Boc)2O ジ炭酸ジ−tert−ブチル
BuLi ブチルリチウム
CDI カルボニルジイミダゾール
d 二重線
DBU 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン
DCM ジクロロメタン
DDQ 2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン
DIPEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMA N,N−ジメチルアセトアミド
DMAP N,N−ジメチルピリジン−4−アミン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EDCI N−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
h 時
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HEPES [4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸
HFA ヒドロフルオロアルカン
HOAc 酢酸
HOBT 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
Hz ヘルツ
IPA イソプロピルアルコール
J カップリング定数
LDA リチウムジイソプロピルアミド
m 多重線
Me メチル
MHz メガヘルツ
min 分
mL ミリリットル
MS 質量スペクトル
NCS N−クロロスクシンイミド
OAc アセテート
iPrOAc 酢酸イソプロピル
PyBrop ブロモ(トリピロリジン−1−イル)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
q 四重線
r.t 室温
s 一重線
t 三重線
TB タイロード(Tyrodes)緩衝液
TBDMSCl tert−ブチル(クロロ)ジメチルシラン
TBME tert−ブチルメチルエーテル
TBTU N−[(1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)(ジメチルアミノ)メチレン]−N−メチルメタナミニウムテトラフルオロボレート
TEA トリエチルアミン
Tf トリフルオロメチルスルホニル
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TMEDA N,N,N’,N’−テトラメチルエチレンジアミン
Ts p−トルエンスルホニル
スルホンアミドの合成
下の実施例で用いられるスルホンアミドの合成は、下記の三つの方法の内の一つによって行うことができる。
(i)該当する塩化スルホニルとアンモニアとをTHFまたはMeOH中で反応させることによる、または塩化メチレン中の水酸化アンモニウムでの処理による。得られたスルホンアミドを、更に精製することなく用いた。
(ii)本質的には、Seto, T. et. al. in J. Organic Chemistry, Vol 68, No 10 (2003), pp. 4123-4125によって記載された手順に従うことによる。
または
(iii)本質的には、Wang, Z et. al. in Tetrahedron Letters, Vol 43 (2002), pp 8479-8483 によって記載された手順に従うことによる。
または
(iii)本質的には、Wang, Z et. al. in Tetrahedron Letters, Vol 43 (2002), pp 8479-8483 によって記載された手順に従うことによる。
実施例化合物の合成
次の一般的な手順(すなわち、方法A〜E)を、下の若干の実施例を製造するのに用いたが、各々具体的な例を挙げている。
次の一般的な手順(すなわち、方法A〜E)を、下の若干の実施例を製造するのに用いたが、各々具体的な例を挙げている。
方法A:実施例10からの手順によって例示する
DIPEA(64mg,0.5mmol)を、DCM(5mL)中の1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸(35.3mg,0.1mmol)およびTBTU(38.5mg,0.12mmol)の溶液に加え、その混合物を室温で30分間撹拌後、DCM(1mL)中に溶解した1−(2−フルオロフェニル)メタンスルホンアミド(23mg,0.12mmol)を加えた。反応を一晩撹拌させた。LC−MSは、出発物質が残っていることを示したので、追加のTBTU(19mg,0.06mmol)およびDIPEA(26mg,0.2mmol)を混合物に加え、そして撹拌を更に2時間続けた。反応混合物を、1%KHSO4で洗浄し、水性相をDCM(1mL)で抽出し、そして合わせた有機相を、相分離器を介して通過させ、真空遠心分離機で蒸発させた。得られた粗生成物を、HPLC(一般的な実験手順を参照されたい)によって精製して、5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[4−({[(2−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]ニコチン酸エチルを得た。収量:41mg(78%)。
DIPEA(64mg,0.5mmol)を、DCM(5mL)中の1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸(35.3mg,0.1mmol)およびTBTU(38.5mg,0.12mmol)の溶液に加え、その混合物を室温で30分間撹拌後、DCM(1mL)中に溶解した1−(2−フルオロフェニル)メタンスルホンアミド(23mg,0.12mmol)を加えた。反応を一晩撹拌させた。LC−MSは、出発物質が残っていることを示したので、追加のTBTU(19mg,0.06mmol)およびDIPEA(26mg,0.2mmol)を混合物に加え、そして撹拌を更に2時間続けた。反応混合物を、1%KHSO4で洗浄し、水性相をDCM(1mL)で抽出し、そして合わせた有機相を、相分離器を介して通過させ、真空遠心分離機で蒸発させた。得られた粗生成物を、HPLC(一般的な実験手順を参照されたい)によって精製して、5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[4−({[(2−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]ニコチン酸エチルを得た。収量:41mg(78%)。
方法B:実施例42からの手順によって例示する
DIPEA(128mg,1.0mmol)を、DCM(7mL)中の{1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピロリジン−3−イル}酢酸(74.2mg,0.2mmol)およびTBTU(77mg,0.24mmol)の溶液に加え、その混合物を室温で30分間撹拌後、DCM(1mL)中に溶解した1−フェニルメタンスルホンアミド(41mg,0.24mmol)を加え、反応を一晩放置した。反応混合物を、1%KHSO4で洗浄し、水性相をDCMで抽出し、そして合わせた有機相を、相分離器を介して通過させ、真空遠心分離機で蒸発させた。得られた粗生成物を、HPLC(一般的な実験手順を参照されたい)によって精製して、6−(3−{2−[(ベンジルスルホニル)アミノ]−2−オキソエチル}ピロリジン−1−イル)−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:88mg(84%)。
DIPEA(128mg,1.0mmol)を、DCM(7mL)中の{1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピロリジン−3−イル}酢酸(74.2mg,0.2mmol)およびTBTU(77mg,0.24mmol)の溶液に加え、その混合物を室温で30分間撹拌後、DCM(1mL)中に溶解した1−フェニルメタンスルホンアミド(41mg,0.24mmol)を加え、反応を一晩放置した。反応混合物を、1%KHSO4で洗浄し、水性相をDCMで抽出し、そして合わせた有機相を、相分離器を介して通過させ、真空遠心分離機で蒸発させた。得られた粗生成物を、HPLC(一般的な実験手順を参照されたい)によって精製して、6−(3−{2−[(ベンジルスルホニル)アミノ]−2−オキソエチル}ピロリジン−1−イル)−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:88mg(84%)。
方法C:実施例55からの手順によって例示する
DIPEA(43mg,0.3mmol)およびTBTU(64mg,0.20mmol)を、DMF中の1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸(74.2mg,0.2mmol)の溶液に加え、その混合物を室温で2時間撹拌後、それを、DMF中に溶解した1−(4−フルオロフェニル)メタンスルホンアミド(38mg,0.22mmol)に加えた。反応混合物を、一晩撹拌し、そしてSCX−2イオン交換カラムを介して通過させた。得られた粗生成物を、HPLC(一般的な実験手順を参照されたい)によって精製して、5−シアノ−6−[4−({[(4−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:4.3mg(4%)。
DIPEA(43mg,0.3mmol)およびTBTU(64mg,0.20mmol)を、DMF中の1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸(74.2mg,0.2mmol)の溶液に加え、その混合物を室温で2時間撹拌後、それを、DMF中に溶解した1−(4−フルオロフェニル)メタンスルホンアミド(38mg,0.22mmol)に加えた。反応混合物を、一晩撹拌し、そしてSCX−2イオン交換カラムを介して通過させた。得られた粗生成物を、HPLC(一般的な実験手順を参照されたい)によって精製して、5−シアノ−6−[4−({[(4−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:4.3mg(4%)。
方法D:実施例45からの手順によって例示する
CDI(26mg,0.16mmol)を、CH3CN中の1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸(51mg,0,15mmol)(ガス発生)の溶液に加え、その混合物を50℃に2時間加熱した。次に、上の混合物を、CH3CN中の1−(4−フルオロフェニル)メタンスルホンアミド(28mg,0.15mmol)およびDBU(23mg,0.15mmol)の溶液に加え、反応を室温で一晩撹拌した。HPLC(一般的な実験手順を参照されたい)による精製は、5−シアノ−6−[3−({[(4−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを生じた。収量:2.9mg(4%)。
CDI(26mg,0.16mmol)を、CH3CN中の1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸(51mg,0,15mmol)(ガス発生)の溶液に加え、その混合物を50℃に2時間加熱した。次に、上の混合物を、CH3CN中の1−(4−フルオロフェニル)メタンスルホンアミド(28mg,0.15mmol)およびDBU(23mg,0.15mmol)の溶液に加え、反応を室温で一晩撹拌した。HPLC(一般的な実験手順を参照されたい)による精製は、5−シアノ−6−[3−({[(4−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを生じた。収量:2.9mg(4%)。
方法E:実施例75からの手順によって例示する
DIPEA(38mg,0.3mmol)を、DCM(2mL)中の1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸(35.3mg,0.1mmol)およびTBTU(38.5mg,0.12mmol)の溶液に加え、その混合物を室温で10分間撹拌後、1−(2−フルオロフェニル)メタンスルホンアミド(19mg,0.10mmol)を加えた。反応を一晩撹拌させた。反応混合物を、1MのKHSO4で洗浄し、そして有機相を、相分離器を介して通過させ、真空遠心分離機で蒸発させた。得られた粗生成物を、HPLC(一般的な実験手順を参照されたい)によって精製して、5−シアノ−6−[4−({[(2−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:13mg(25%)。
DIPEA(38mg,0.3mmol)を、DCM(2mL)中の1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸(35.3mg,0.1mmol)およびTBTU(38.5mg,0.12mmol)の溶液に加え、その混合物を室温で10分間撹拌後、1−(2−フルオロフェニル)メタンスルホンアミド(19mg,0.10mmol)を加えた。反応を一晩撹拌させた。反応混合物を、1MのKHSO4で洗浄し、そして有機相を、相分離器を介して通過させ、真空遠心分離機で蒸発させた。得られた粗生成物を、HPLC(一般的な実験手順を参照されたい)によって精製して、5−シアノ−6−[4−({[(2−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:13mg(25%)。
実施例1
6−(4−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン−1−イル)−5−クロロ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
(a)2−(ジフルオロメチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル
2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル(2.0g,11.04mmol)(Sobczak, A et al, Synth. Commun, Vol. 35, No. 23, 2005, pp2993-3001)を、窒素雰囲気下のCH3CN中の2−メトキシ−N−(2−メトキシエチル)−N−(トリフルオロ−λ4−スルファニル)エタンアミン(7.82g,22.08mmol)の溶液に加えた。その反応を、一晩還流させた後、追加の2−メトキシ−N−(2−メトキシエチル)−N−(トリフルオロ−λ4−スルファニル)エタンアミン(2.73g,7.7mmol)を加え、そして撹拌を、すべての出発物質が消費されるまで続けた。反応を、ジエチルエーテルで希釈し、濾過して黒色固体を除去し、水およびNaHCO3(水性、飽和)で洗浄した。両方の相を再度濾過して、より多くの黒色固体を除去した。水性相をジエチルエーテル(2回)で抽出し、そして合わせた有機相を、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮し、ジエチルエーテル中でスラリーにして、黄色不純物を除去した。残りの白色固体の乾燥は、2−(ジフルオロメチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチルを生じた。収量:370mg(14%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.38 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.36 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.69 (1H, d, J = 10 Hz), 7.56 (1H, t, J = 54 Hz), 7.99 (1H, d, J = 10 Hz)。
6−(4−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン−1−イル)−5−クロロ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
(a)2−(ジフルオロメチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル
2−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル(2.0g,11.04mmol)(Sobczak, A et al, Synth. Commun, Vol. 35, No. 23, 2005, pp2993-3001)を、窒素雰囲気下のCH3CN中の2−メトキシ−N−(2−メトキシエチル)−N−(トリフルオロ−λ4−スルファニル)エタンアミン(7.82g,22.08mmol)の溶液に加えた。その反応を、一晩還流させた後、追加の2−メトキシ−N−(2−メトキシエチル)−N−(トリフルオロ−λ4−スルファニル)エタンアミン(2.73g,7.7mmol)を加え、そして撹拌を、すべての出発物質が消費されるまで続けた。反応を、ジエチルエーテルで希釈し、濾過して黒色固体を除去し、水およびNaHCO3(水性、飽和)で洗浄した。両方の相を再度濾過して、より多くの黒色固体を除去した。水性相をジエチルエーテル(2回)で抽出し、そして合わせた有機相を、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮し、ジエチルエーテル中でスラリーにして、黄色不純物を除去した。残りの白色固体の乾燥は、2−(ジフルオロメチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチルを生じた。収量:370mg(14%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.38 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.36 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.69 (1H, d, J = 10 Hz), 7.56 (1H, t, J = 54 Hz), 7.99 (1H, d, J = 10 Hz)。
(b)5−クロロ−2−(ジフルオロメチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル
DMF(2mL)中に溶解したNCS(270mg,2.02mmol)を、2−(ジフルオロメチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル(365mg,1.44mmol)の溶液に加え、反応を100℃に一晩加熱した。出発物質がまだ残っていたので、追加のアリコートのNCS(135mg,1.01mmol、そして5時間後に、270mg,2.02mmol)を加え、そして出発物質が消失するまで、加熱を続けた。反応をDCMで希釈し、水およびBrineで洗浄した。水相をDCMで2回抽出し、合わせた有機相を、相分離器を介して通過させ、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(Horizon Flash 40+M、溶離剤:50〜100%EtOAcの勾配のEtOAc/ヘプタンを用いた)による精製は、5−クロロ−2−(ジフルオロメチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチルを黄色油状物として生じ、それを、更に分析も精製もすることなく、次の工程に用いた。収量:88mg(15%)。
DMF(2mL)中に溶解したNCS(270mg,2.02mmol)を、2−(ジフルオロメチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル(365mg,1.44mmol)の溶液に加え、反応を100℃に一晩加熱した。出発物質がまだ残っていたので、追加のアリコートのNCS(135mg,1.01mmol、そして5時間後に、270mg,2.02mmol)を加え、そして出発物質が消失するまで、加熱を続けた。反応をDCMで希釈し、水およびBrineで洗浄した。水相をDCMで2回抽出し、合わせた有機相を、相分離器を介して通過させ、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(Horizon Flash 40+M、溶離剤:50〜100%EtOAcの勾配のEtOAc/ヘプタンを用いた)による精製は、5−クロロ−2−(ジフルオロメチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチルを黄色油状物として生じ、それを、更に分析も精製もすることなく、次の工程に用いた。収量:88mg(15%)。
(c)5,6−ジクロロ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
DMF(0.1mL)と一緒の塩化オキサリル(0.1mL,1.18mmol)を、DCM中の5−クロロ−2−(ジフルオロメチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル(85.5mg,0.217mmol)の溶液に加え、その混合物を42℃に3時間加熱した。生成物が検出されなかったので、更に0.1mL(1.18mmol)の塩化オキサリルを加え、撹拌を42℃で一晩続けた。反応をDCMで希釈し、そしてそれを氷/水混合物上に注ぐことによってクエンチした。相を分離し、有機相をNaHCO3(水性、飽和)およびBrineで洗浄した。合わせた水相をDCMで抽出し、合わせた有機相を、相分離器を介して濾過し、蒸発させた。残留物を、DCMと一緒に2回共濃縮して、5,6−ジクロロ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチルを黄色油状物として得て、それを、更に精製することなく次の工程に用いた。収量:113mg(51%)。
DMF(0.1mL)と一緒の塩化オキサリル(0.1mL,1.18mmol)を、DCM中の5−クロロ−2−(ジフルオロメチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル(85.5mg,0.217mmol)の溶液に加え、その混合物を42℃に3時間加熱した。生成物が検出されなかったので、更に0.1mL(1.18mmol)の塩化オキサリルを加え、撹拌を42℃で一晩続けた。反応をDCMで希釈し、そしてそれを氷/水混合物上に注ぐことによってクエンチした。相を分離し、有機相をNaHCO3(水性、飽和)およびBrineで洗浄した。合わせた水相をDCMで抽出し、合わせた有機相を、相分離器を介して濾過し、蒸発させた。残留物を、DCMと一緒に2回共濃縮して、5,6−ジクロロ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチルを黄色油状物として得て、それを、更に精製することなく次の工程に用いた。収量:113mg(51%)。
(d)4−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル
トリエチルアミン(591g,5840mmol)を、窒素雰囲気下において室温のTHF(3000mL)中の1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−カルボン酸(448g,1954mmol)、LiCl(23.1g,545mmol)およびTBTU(657g,2046mmol)の撹拌懸濁液に加えた。1.5時間後に、1−フェニルメタンスルホンアミド(1300mLのTHF中に352g,2056mmol)の溶液を加え、撹拌を一晩続けた。溶媒を真空中で除去して、濃厚灰色〜ベージュ色スラリー(約2500mL容量)を生じた。EtOAc(3500mL)を加えた後、HCl水溶液(1960mLの3.6M HClおよび1960mLの水)を加えた。水相を除去し、有機相を1MのHClで洗浄した(2x1500mL)。有機相を0℃に冷却したところ、HOBTの沈殿を生じ、それを濾去した。大部分の溶媒を真空中で除去して、濃厚灰色〜白色スラリーを生じた。EtOH(50%,4000mL)を加え、スラリーを1.5時間撹拌した。沈殿した生成物を濾過し、50%EtOH(500mL+2x1500mL)で洗浄し、真空オーブン中において25℃で乾燥させて、4−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルを白色固体として得た。収量:584g(78%)。
トリエチルアミン(591g,5840mmol)を、窒素雰囲気下において室温のTHF(3000mL)中の1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−4−カルボン酸(448g,1954mmol)、LiCl(23.1g,545mmol)およびTBTU(657g,2046mmol)の撹拌懸濁液に加えた。1.5時間後に、1−フェニルメタンスルホンアミド(1300mLのTHF中に352g,2056mmol)の溶液を加え、撹拌を一晩続けた。溶媒を真空中で除去して、濃厚灰色〜ベージュ色スラリー(約2500mL容量)を生じた。EtOAc(3500mL)を加えた後、HCl水溶液(1960mLの3.6M HClおよび1960mLの水)を加えた。水相を除去し、有機相を1MのHClで洗浄した(2x1500mL)。有機相を0℃に冷却したところ、HOBTの沈殿を生じ、それを濾去した。大部分の溶媒を真空中で除去して、濃厚灰色〜白色スラリーを生じた。EtOH(50%,4000mL)を加え、スラリーを1.5時間撹拌した。沈殿した生成物を濾過し、50%EtOH(500mL+2x1500mL)で洗浄し、真空オーブン中において25℃で乾燥させて、4−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルを白色固体として得た。収量:584g(78%)。
(e)N−(ベンジルスルホニル)ピペリジン−4−カルボキサミド
4−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(583g,1524mmol)を、ギ酸(3000mL)中に窒素雰囲気下で懸濁させ、反応を20分間撹拌した。その反応は、ガス発生のために発泡していたので、ギ酸(500mL)を用いて、反応容器壁から泡を洗い落とした。2時間後、発泡は止み、そして反応は、残った僅かな固体を含んで透明であった。その反応を一晩撹拌し、2500mLのギ酸を真空中で除去した。水(1000mL)を加え、反応を濾過した。その透明溶液を蒸発させ、水(3000mL)を加えた。その酸性溶液を中和するために、水中の飽和水酸化アンモニウム溶液を用い(全部で390mLを加え、そのpHを3.10から6.10とした)、そして終点(pH=6.10)において、生成物の重い沈殿を形成した。その混合物を一晩撹拌し、そして沈殿を、濾過し、水(1000mL)で洗浄した。真空オーブン中において25℃での乾燥は、N−(ベンジルスルホニル)ピペリジン−4−カルボキサミドを白色粉末として生じた。収量:372.4g(87%)。
4−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(583g,1524mmol)を、ギ酸(3000mL)中に窒素雰囲気下で懸濁させ、反応を20分間撹拌した。その反応は、ガス発生のために発泡していたので、ギ酸(500mL)を用いて、反応容器壁から泡を洗い落とした。2時間後、発泡は止み、そして反応は、残った僅かな固体を含んで透明であった。その反応を一晩撹拌し、2500mLのギ酸を真空中で除去した。水(1000mL)を加え、反応を濾過した。その透明溶液を蒸発させ、水(3000mL)を加えた。その酸性溶液を中和するために、水中の飽和水酸化アンモニウム溶液を用い(全部で390mLを加え、そのpHを3.10から6.10とした)、そして終点(pH=6.10)において、生成物の重い沈殿を形成した。その混合物を一晩撹拌し、そして沈殿を、濾過し、水(1000mL)で洗浄した。真空オーブン中において25℃での乾燥は、N−(ベンジルスルホニル)ピペリジン−4−カルボキサミドを白色粉末として生じた。収量:372.4g(87%)。
(f)6−(4−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン−1−イル)−5−クロロ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
TEA(149μL,1.07mmol)を、CH3CN(3mL)および水(2mL)中の5,6−ジクロロ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル(113mg,0.214mmol)およびN−(ベンジルスルホニル)ピペリジン−4−カルボキサミド(66mg,0.24mmol)の溶液に加えた。その反応を、シングルノードマイクロ波オーブン中において120℃で20分間にわたって加熱した。溶媒を真空中で除去し、そして粗製混合物を、DCMで希釈し、1%KHSO4(水性)で2回洗浄した。合わせた水性相をDCMで抽出し、合わせた有機相を、相分離器を介して通過させた後、真空中で溶媒を除去した。粗生成物を、(Kromasil C8、10μm、50.8x300mm)上の分取HPLCを用いて精製し、その化合物を、5%アセトニトリル/水性NH4OAc緩衝液pH7を用いてカラム上に装填後、30〜100%の勾配のアセトニトリル/水性NH4OAc緩衝液pH3を用いて溶離した。生成物画分を一緒にし、溶媒を真空中で除去し、DCMで摩砕後、濾過した。溶媒を真空中で除去して、6−(4−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン−1−イル)−5−クロロ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチルを白色固体として得た。収量:13mg(11%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.38 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.73-1.91(4H, m), 2.27-2.42(1H, m), 2.87-3.05(2H, m), 4.19-4.30(2H, m), 4.30-4.41(2H, m), 4.67 (2H, s), 7.29 - 7.43 (5H, m), 7.48 - 7.54 (1H, m), 8.16 (1H, s)。
TEA(149μL,1.07mmol)を、CH3CN(3mL)および水(2mL)中の5,6−ジクロロ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル(113mg,0.214mmol)およびN−(ベンジルスルホニル)ピペリジン−4−カルボキサミド(66mg,0.24mmol)の溶液に加えた。その反応を、シングルノードマイクロ波オーブン中において120℃で20分間にわたって加熱した。溶媒を真空中で除去し、そして粗製混合物を、DCMで希釈し、1%KHSO4(水性)で2回洗浄した。合わせた水性相をDCMで抽出し、合わせた有機相を、相分離器を介して通過させた後、真空中で溶媒を除去した。粗生成物を、(Kromasil C8、10μm、50.8x300mm)上の分取HPLCを用いて精製し、その化合物を、5%アセトニトリル/水性NH4OAc緩衝液pH7を用いてカラム上に装填後、30〜100%の勾配のアセトニトリル/水性NH4OAc緩衝液pH3を用いて溶離した。生成物画分を一緒にし、溶媒を真空中で除去し、DCMで摩砕後、濾過した。溶媒を真空中で除去して、6−(4−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン−1−イル)−5−クロロ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチルを白色固体として得た。収量:13mg(11%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.38 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.73-1.91(4H, m), 2.27-2.42(1H, m), 2.87-3.05(2H, m), 4.19-4.30(2H, m), 4.30-4.41(2H, m), 4.67 (2H, s), 7.29 - 7.43 (5H, m), 7.48 - 7.54 (1H, m), 8.16 (1H, s)。
実施例2
6−(4−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン−1−イル)−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
(a)5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル
1,1−ジメトキシ−N,N−ジメチルメタンアミン(4.8mL,36.1mmol)を、4,4−ジフルオロ−3−オキソブタン酸エチル(5.0g,30.1mmol)に加えた(発熱反応)。その橙色溶液を、室温で一晩撹拌し、濃縮し、トルエンと共蒸発させた。残留物を、EtOH(99.5%,10mL)中に入れて、赤色溶液を生じた。新たに調製されたNaOEt(1M,30mL)を、EtOH(99.5%,30mL)中の2−シアノアセトアミド(2.53g,30.1mmol)の溶液に加え、その反応を室温で1時間撹拌し、そして上の赤色溶液を滴下した。形成された赤色懸濁液を、一晩撹拌し、AcOH(6mL)を加え、溶液は透明になった。その溶液を濃縮し、水(50mL)中でスラリーにし、1時間撹拌した後、沈殿を濾過し且つ空気中で乾燥させて、5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチルを褐色固体として得た。収量:3.03g(41%)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.48 (1H, t, J = 52.5 Hz, F-カップリング), 8.58 (1H, s)。
6−(4−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン−1−イル)−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
(a)5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル
1,1−ジメトキシ−N,N−ジメチルメタンアミン(4.8mL,36.1mmol)を、4,4−ジフルオロ−3−オキソブタン酸エチル(5.0g,30.1mmol)に加えた(発熱反応)。その橙色溶液を、室温で一晩撹拌し、濃縮し、トルエンと共蒸発させた。残留物を、EtOH(99.5%,10mL)中に入れて、赤色溶液を生じた。新たに調製されたNaOEt(1M,30mL)を、EtOH(99.5%,30mL)中の2−シアノアセトアミド(2.53g,30.1mmol)の溶液に加え、その反応を室温で1時間撹拌し、そして上の赤色溶液を滴下した。形成された赤色懸濁液を、一晩撹拌し、AcOH(6mL)を加え、溶液は透明になった。その溶液を濃縮し、水(50mL)中でスラリーにし、1時間撹拌した後、沈殿を濾過し且つ空気中で乾燥させて、5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチルを褐色固体として得た。収量:3.03g(41%)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.28 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.48 (1H, t, J = 52.5 Hz, F-カップリング), 8.58 (1H, s)。
(b)6−クロロ−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
塩化オキサリル(5.3mL,62.6mmol)の後、DMF(0.097mL)を、DCM(45mL)中の5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル(3.0g,12.5mmol)のスラリーに加え、その反応を50℃に数時間加熱し、追加の塩化オキサリルを加え(1mL,11.8mmol)、そしてDMF(0.2mL)を、間に数時間おいて2回加え、還流しながら一晩加熱し続けた。反応混合物を蒸発させ、そして残留物を、DCM中に入れ、水およびNaHCO3(水性、飽和)で洗浄した。水性相をDCM(2回)で抽出し、合わせた有機相を、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(Horizon、7/1のヘプタン/EtOAc〜100%EtOAcの勾配の溶離剤を用いた)によって精製して、6−クロロ−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチルを黄色油状物として得た。収量:2.0g(60%)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.34 (3H, t, J = 7.0), 4.37 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.46 (1H, t, J = 53.2 Hz), 8.99 (1H, s)。
塩化オキサリル(5.3mL,62.6mmol)の後、DMF(0.097mL)を、DCM(45mL)中の5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル(3.0g,12.5mmol)のスラリーに加え、その反応を50℃に数時間加熱し、追加の塩化オキサリルを加え(1mL,11.8mmol)、そしてDMF(0.2mL)を、間に数時間おいて2回加え、還流しながら一晩加熱し続けた。反応混合物を蒸発させ、そして残留物を、DCM中に入れ、水およびNaHCO3(水性、飽和)で洗浄した。水性相をDCM(2回)で抽出し、合わせた有機相を、濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(Horizon、7/1のヘプタン/EtOAc〜100%EtOAcの勾配の溶離剤を用いた)によって精製して、6−クロロ−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチルを黄色油状物として得た。収量:2.0g(60%)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.34 (3H, t, J = 7.0), 4.37 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.46 (1H, t, J = 53.2 Hz), 8.99 (1H, s)。
(c)6−(4−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン−1−イル)−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
TEA(0.4mL,2.89mmol)を、水(2.5mL)およびEtOH(2mL)中の6−クロロ−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル(200mg,0.721mmol)およびN−(ベンジルスルホニル)ピペリジン−4−カルボキサミド(224mg,0.793mmol)の溶液に加えた。その混合物を、シングルノードマイクロ波オーブン中において120℃で20分間加熱した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、DCM中に入れ、1%KHSO4(2回)で洗浄した。合わせた水性相をDCM(2回)で抽出し、合わせた有機相を、相分離器を介して濾過し、濃縮した。HPLC(Kromasil C8、10μm、溶離剤:40%CH3CN〜100%CH3CN/(50mMのHCOOHおよび50mMのNH4OOCH,pH=3)の勾配)による精製は、6−(4−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン−1−イル)−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチルを白色固体として生じた。収量:250mg(68%)。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.73 - 1.59 (2H, m), 1.91 - 1.81 (2H, m), 2.61 (1H, m), 3.27 - 3.15 (2H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.61 - 4.51 (2H, m), 4.69 (2H, s), 7.33 - 7.22 (2H, m), 7.44 - 7.34 (3H, m), 7.53 (1H, s), 8.50 (1H, s), 11.61 (1H, s)。
TEA(0.4mL,2.89mmol)を、水(2.5mL)およびEtOH(2mL)中の6−クロロ−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル(200mg,0.721mmol)およびN−(ベンジルスルホニル)ピペリジン−4−カルボキサミド(224mg,0.793mmol)の溶液に加えた。その混合物を、シングルノードマイクロ波オーブン中において120℃で20分間加熱した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、DCM中に入れ、1%KHSO4(2回)で洗浄した。合わせた水性相をDCM(2回)で抽出し、合わせた有機相を、相分離器を介して濾過し、濃縮した。HPLC(Kromasil C8、10μm、溶離剤:40%CH3CN〜100%CH3CN/(50mMのHCOOHおよび50mMのNH4OOCH,pH=3)の勾配)による精製は、6−(4−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン−1−イル)−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチルを白色固体として生じた。収量:250mg(68%)。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.73 - 1.59 (2H, m), 1.91 - 1.81 (2H, m), 2.61 (1H, m), 3.27 - 3.15 (2H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.61 - 4.51 (2H, m), 4.69 (2H, s), 7.33 - 7.22 (2H, m), 7.44 - 7.34 (3H, m), 7.53 (1H, s), 8.50 (1H, s), 11.61 (1H, s)。
実施例3
6−(4−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン−1−イル)−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
(a)6−クロロ−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
塩化オキサリル(12.20g,96.1mmol)およびDMF(0.744mL)を、5−シアノ−6−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル(5g,19.22mmol)(本質的には、Mosti, L et al, Farmaco, Vol 47, No 4, 1992, pp. 427-437 に記載された方法にしたがって製造した)の溶液に加え、反応を50℃に一晩加熱した。その反応を蒸発させ、粗製物をEtOAcおよび水中に溶解させた。相を分離し、有機相を、BrineおよびNaHCO3(水性、飽和)で洗浄した。水性相をEtOAc(3回)で抽出し、合わせた有機相を、乾燥させ(Na2CO3)、濾過し、濃縮して、6−クロロ−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを褐色固体として生じ、それを、更に精製することなく用いた。収量:5.21g(95%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.38 (2H, q, J = 6.9 Hz), 9.07 (1H, s)。
6−(4−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン−1−イル)−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
(a)6−クロロ−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
塩化オキサリル(12.20g,96.1mmol)およびDMF(0.744mL)を、5−シアノ−6−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル(5g,19.22mmol)(本質的には、Mosti, L et al, Farmaco, Vol 47, No 4, 1992, pp. 427-437 に記載された方法にしたがって製造した)の溶液に加え、反応を50℃に一晩加熱した。その反応を蒸発させ、粗製物をEtOAcおよび水中に溶解させた。相を分離し、有機相を、BrineおよびNaHCO3(水性、飽和)で洗浄した。水性相をEtOAc(3回)で抽出し、合わせた有機相を、乾燥させ(Na2CO3)、濾過し、濃縮して、6−クロロ−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを褐色固体として生じ、それを、更に精製することなく用いた。収量:5.21g(95%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.38 (2H, q, J = 6.9 Hz), 9.07 (1H, s)。
(b)6−(4−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン−1−イル)−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
TEA(142mg,1.41mmol)を、水(2mL)およびEtOH(2.5mL)中の6−クロロ−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル(140mg,0.352mmol)およびN−(ベンジルスルホニル)ピペリジン−4−カルボキサミド(109mg,0.387mmol)の溶液に加えた。その混合物を、シングルノードマイクロ波オーブン中において120℃で20分間加熱した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、DCM中に入れ、1%KHSO4(2回)で洗浄した。合わせた水性相をDCM(2回)で抽出し、合わせた有機相を、相分離器を介して濾過し、濃縮した。HPLC(Kromasil C8、10μm、溶離剤:30%CH3CN〜100%CH3CN/(50mMのHCOOHおよび50mMのNH4OOCH,pH=3)の勾配)による精製は、6−(4−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン−1−イル)−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを白色固体として生じた。収量:107mg(58%)。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.74 - 1.58 (2H, m), 1.91 - 1.79 (2H, m), 2.65 - 2.54 (1H, m), 3.27 - 3.15 (2H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.55 - 4.46 (2H, m), 4.68 (2H, s), 7.33 - 7.23 (2H, m), 7.47 - 7.35 (3H, m), 8.54 (1H, s), 11.61 (1H, s)。
TEA(142mg,1.41mmol)を、水(2mL)およびEtOH(2.5mL)中の6−クロロ−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル(140mg,0.352mmol)およびN−(ベンジルスルホニル)ピペリジン−4−カルボキサミド(109mg,0.387mmol)の溶液に加えた。その混合物を、シングルノードマイクロ波オーブン中において120℃で20分間加熱した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、DCM中に入れ、1%KHSO4(2回)で洗浄した。合わせた水性相をDCM(2回)で抽出し、合わせた有機相を、相分離器を介して濾過し、濃縮した。HPLC(Kromasil C8、10μm、溶離剤:30%CH3CN〜100%CH3CN/(50mMのHCOOHおよび50mMのNH4OOCH,pH=3)の勾配)による精製は、6−(4−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン−1−イル)−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを白色固体として生じた。収量:107mg(58%)。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.74 - 1.58 (2H, m), 1.91 - 1.79 (2H, m), 2.65 - 2.54 (1H, m), 3.27 - 3.15 (2H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.55 - 4.46 (2H, m), 4.68 (2H, s), 7.33 - 7.23 (2H, m), 7.47 - 7.35 (3H, m), 8.54 (1H, s), 11.61 (1H, s)。
実施例4
6−(3−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン−1−イル)−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
(a)1−(tert−ブトキシカルボニル)アゼチジン−3−カルボン酸
MeOH(70mL)中に溶解した(Boc)2O(25.535g,117mmol)を、MeOH(105mL)中のアゼチジン−3−カルボン酸(10.11g,100mmol)およびEt3N(27.8mL,200mmol)の室温での撹拌スラリーに20分間で滴下し(穏やかな発熱反応)、その混合物を一晩(18時間)撹拌した。反応を蒸発乾固させ、THF(120mL)を加え、蒸発させて、粗製1−(tert−ブトキシカルボニル)アゼチジン−3−カルボン酸を得て、それを、更に精製することなく次の工程に用いた。収量:25.89g(128%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.43 (9H, s), 3.21-3.34 (1H, m), 4.00-4.13 (4H, m)。
6−(3−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン−1−イル)−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
(a)1−(tert−ブトキシカルボニル)アゼチジン−3−カルボン酸
MeOH(70mL)中に溶解した(Boc)2O(25.535g,117mmol)を、MeOH(105mL)中のアゼチジン−3−カルボン酸(10.11g,100mmol)およびEt3N(27.8mL,200mmol)の室温での撹拌スラリーに20分間で滴下し(穏やかな発熱反応)、その混合物を一晩(18時間)撹拌した。反応を蒸発乾固させ、THF(120mL)を加え、蒸発させて、粗製1−(tert−ブトキシカルボニル)アゼチジン−3−カルボン酸を得て、それを、更に精製することなく次の工程に用いた。収量:25.89g(128%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.43 (9H, s), 3.21-3.34 (1H, m), 4.00-4.13 (4H, m)。
(b)3−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]アゼチジン−1−カルボン酸 tert−ブチル
TBTU(33.71g,105mmol)およびTEA(30.3g,300mmol)を、THF(200mL)中の上による1−(tert−ブトキシカルボニル)アゼチジン−3−カルボン酸(25.89g,100mmolを含有すると仮定する)の溶液に加え、反応を室温で30分間撹拌した。1−フェニルメタンスルホンアミド(17.97g,105mmol)およびLiCl(1.844g,43.5mmol)を加え、撹拌を室温で一晩(23時間)続けた。反応を濃縮して、約1/3を残し、EtOAc(500mL)を加え、そして有機相を、2MのHCl(1x150mL,2x50mL)、水(2x50mL)で洗浄した。溶媒の乾燥(MgSO4)、濾過および蒸発は、褐色粉末(48.6g)を生じた。その粉末を、150mLのTBME中でスラリーにし、3時間撹拌した。固体を濾過し、TBME(40mL)で洗浄した。この手順を、100mLのTBME(25mLで洗浄する)で2回繰り返して、若干のHOBTを依然として含有する帯褐色粉末(33g)を得た。その粉末を、約100mLの温EtOH中に溶解させ、水(130mL)を加えて、生成物の結晶化を誘導した。結晶を濾過し且つ乾燥させて、純粋な3−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]アゼチジン−1−カルボン酸 tert−ブチルをオフホワイト粉末として得た。収量:25.4g(71%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.39 (9H, s), 3.30 (1H, m, DMSO中の水シグナルとオーバーラップ), 3.78-3.95 (4H, m), 4.73 (2H, s), 7.28-7.34 (2H, m), 7.36-7.41 (3H, m), 11.71 (1H, br s)。
MSm/Z:353(M−1)。
TBTU(33.71g,105mmol)およびTEA(30.3g,300mmol)を、THF(200mL)中の上による1−(tert−ブトキシカルボニル)アゼチジン−3−カルボン酸(25.89g,100mmolを含有すると仮定する)の溶液に加え、反応を室温で30分間撹拌した。1−フェニルメタンスルホンアミド(17.97g,105mmol)およびLiCl(1.844g,43.5mmol)を加え、撹拌を室温で一晩(23時間)続けた。反応を濃縮して、約1/3を残し、EtOAc(500mL)を加え、そして有機相を、2MのHCl(1x150mL,2x50mL)、水(2x50mL)で洗浄した。溶媒の乾燥(MgSO4)、濾過および蒸発は、褐色粉末(48.6g)を生じた。その粉末を、150mLのTBME中でスラリーにし、3時間撹拌した。固体を濾過し、TBME(40mL)で洗浄した。この手順を、100mLのTBME(25mLで洗浄する)で2回繰り返して、若干のHOBTを依然として含有する帯褐色粉末(33g)を得た。その粉末を、約100mLの温EtOH中に溶解させ、水(130mL)を加えて、生成物の結晶化を誘導した。結晶を濾過し且つ乾燥させて、純粋な3−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]アゼチジン−1−カルボン酸 tert−ブチルをオフホワイト粉末として得た。収量:25.4g(71%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.39 (9H, s), 3.30 (1H, m, DMSO中の水シグナルとオーバーラップ), 3.78-3.95 (4H, m), 4.73 (2H, s), 7.28-7.34 (2H, m), 7.36-7.41 (3H, m), 11.71 (1H, br s)。
MSm/Z:353(M−1)。
(c)N−(ベンジルスルホニル)アゼチジン−3−カルボキサミド
3−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]アゼチジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(25.4g,71.7mmol)を、HCOOH(300mL)に室温で加え、その反応を一晩(22時間)撹拌した。ギ酸を真空中で除去し、水(40mL)を加え、真空中で除去した。残留物に、水(130mL)を加えた後、NH4OH(水性)を、結晶化が始まった時点でpHが7.4に達するまで加えた。結晶を濾過し且つ乾燥させて、純粋なN−(ベンジルスルホニル)アゼチジン−3−カルボキサミドを白色固体として得た。収量:15.73g(86%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.22 (1H, m), 3.87-3.96 (4H, m), 4.28 (2H, s), 7.20-7.32 (5H, m)。
MSm/Z:255(M+1)
(d)6−(3−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン−1−イル)−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
TEA(291mg,2.88mmol)を、水(2mL)およびEtOH(2.5mL)中の6−クロロ−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル(200mg,0.721mmol)およびN−(ベンジルスルホニル)アゼチジン−3−カルボキサミド(201mg,0.793mmol)の溶液に加えた。その混合物を、シングルノードマイクロ波オーブン中において120℃で20分間加熱した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、DCM中に入れ、1%KHSO4(2回)で洗浄した。合わせた水性相をDCM(2回)で抽出し、合わせた有機相を、相分離器を介して濾過し、濃縮した。HPLC(Kromasil C8、10μm、溶離剤:40%CH3CN〜100%CH3CN/(50mMのHCOOHおよび50mMのNH4OOCH,pH=3)の勾配)による精製は、6−(3−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン−1−イル)−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチルを白色固体として生じた。収量:264mg(72%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.64 - 3.53 (1H, m), 4.27 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.53 - 4.31 (4H, m), 4.75 (2H, s), 7.40 - 7.30 (5H, m), 7.40 (1H, t, J = 53.6 Hz), 8.47 (1H, s), 11.81 (1H, s)
MSm/Z:478(M+1)。
3−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]アゼチジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(25.4g,71.7mmol)を、HCOOH(300mL)に室温で加え、その反応を一晩(22時間)撹拌した。ギ酸を真空中で除去し、水(40mL)を加え、真空中で除去した。残留物に、水(130mL)を加えた後、NH4OH(水性)を、結晶化が始まった時点でpHが7.4に達するまで加えた。結晶を濾過し且つ乾燥させて、純粋なN−(ベンジルスルホニル)アゼチジン−3−カルボキサミドを白色固体として得た。収量:15.73g(86%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.22 (1H, m), 3.87-3.96 (4H, m), 4.28 (2H, s), 7.20-7.32 (5H, m)。
MSm/Z:255(M+1)
(d)6−(3−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン−1−イル)−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
TEA(291mg,2.88mmol)を、水(2mL)およびEtOH(2.5mL)中の6−クロロ−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル(200mg,0.721mmol)およびN−(ベンジルスルホニル)アゼチジン−3−カルボキサミド(201mg,0.793mmol)の溶液に加えた。その混合物を、シングルノードマイクロ波オーブン中において120℃で20分間加熱した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、DCM中に入れ、1%KHSO4(2回)で洗浄した。合わせた水性相をDCM(2回)で抽出し、合わせた有機相を、相分離器を介して濾過し、濃縮した。HPLC(Kromasil C8、10μm、溶離剤:40%CH3CN〜100%CH3CN/(50mMのHCOOHおよび50mMのNH4OOCH,pH=3)の勾配)による精製は、6−(3−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン−1−イル)−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチルを白色固体として生じた。収量:264mg(72%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.64 - 3.53 (1H, m), 4.27 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.53 - 4.31 (4H, m), 4.75 (2H, s), 7.40 - 7.30 (5H, m), 7.40 (1H, t, J = 53.6 Hz), 8.47 (1H, s), 11.81 (1H, s)
MSm/Z:478(M+1)。
実施例5
6−(3−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン−1−イル)−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
(a)6−クロロ−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
塩化オキサリル(8.13mL,96.1mmol)およびDMF(0.744mL,9.61mmol)を、5−シアノ−6−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル(5.0g,19.22mmol,本質的には、Mosti L, et. al. Farmaco, Vol 47, No 4, 1992, pp. 427-437 によって記載された手順にしたがって製造した)の溶液に加え、反応を加熱して一晩還流させた。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、EtOAc/水中に溶解させた。相を分離し、有機相を、BrineおよびNaHCO3(水性)(2回)で洗浄した。水性相をEtOAc(3回)で抽出し、合わせた有機相を、乾燥させ(Na2CO3)、濾過し、濃縮して、6−クロロ−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得て、それを、更に精製することなく用いた。収量:5.21g(95%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (3H, t, J = 7 Hz), 4.38 (2H, q, J = 7 Hz), 9.07 (1H, s)。
6−(3−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン−1−イル)−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
(a)6−クロロ−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
塩化オキサリル(8.13mL,96.1mmol)およびDMF(0.744mL,9.61mmol)を、5−シアノ−6−オキソ−2−(トリフルオロメチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル(5.0g,19.22mmol,本質的には、Mosti L, et. al. Farmaco, Vol 47, No 4, 1992, pp. 427-437 によって記載された手順にしたがって製造した)の溶液に加え、反応を加熱して一晩還流させた。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、EtOAc/水中に溶解させた。相を分離し、有機相を、BrineおよびNaHCO3(水性)(2回)で洗浄した。水性相をEtOAc(3回)で抽出し、合わせた有機相を、乾燥させ(Na2CO3)、濾過し、濃縮して、6−クロロ−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得て、それを、更に精製することなく用いた。収量:5.21g(95%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (3H, t, J = 7 Hz), 4.38 (2H, q, J = 7 Hz), 9.07 (1H, s)。
(b)6−(3−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン−1−イル)−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
TEA(142mg,1.41mmol)を、水(2mL)およびEtOH(2.5mL)中の6−クロロ−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル(140mg,0.352mmol)およびN−(ベンジルスルホニル)アゼチジン−3−カルボキサミド(98.4mg,0.387mmol)の溶液に加えた。その混合物を、シングルノードマイクロ波オーブン中において120℃で20分間加熱した。反応を濾過して沈殿を除去し、溶媒を蒸発させた。残留物を、DCM中に入れ、1%KHSO4(2回)で洗浄した。合わせた水性相をDCM(2回)で抽出し、合わせた有機相を、相分離器を介して濾過し、濃縮した。HPLC(Kromasil C8、10μm、溶離剤:30%CH3CN〜100%CH3CN/(0.1%HCOOH(水性))の勾配)による精製は、6−(3−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン−1−イル)−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチルを白色固体として生じた。収量:102mg(58%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.63 - 3.52 (1H, m), 4.27 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.52 - 4.31 (4H, m), 4.74 (2H, s), 8.50 (1H, s), 11.80 (1H, s)。
MSm/Z:496(M+1)。
TEA(142mg,1.41mmol)を、水(2mL)およびEtOH(2.5mL)中の6−クロロ−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル(140mg,0.352mmol)およびN−(ベンジルスルホニル)アゼチジン−3−カルボキサミド(98.4mg,0.387mmol)の溶液に加えた。その混合物を、シングルノードマイクロ波オーブン中において120℃で20分間加熱した。反応を濾過して沈殿を除去し、溶媒を蒸発させた。残留物を、DCM中に入れ、1%KHSO4(2回)で洗浄した。合わせた水性相をDCM(2回)で抽出し、合わせた有機相を、相分離器を介して濾過し、濃縮した。HPLC(Kromasil C8、10μm、溶離剤:30%CH3CN〜100%CH3CN/(0.1%HCOOH(水性))の勾配)による精製は、6−(3−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン−1−イル)−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチルを白色固体として生じた。収量:102mg(58%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.63 - 3.52 (1H, m), 4.27 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.52 - 4.31 (4H, m), 4.74 (2H, s), 8.50 (1H, s), 11.80 (1H, s)。
MSm/Z:496(M+1)。
実施例6
6−(4−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン−1−イル)−5−シアノ−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
(a)5−シアノ−2−(フルオロメチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル
1,1−ジメトキシ−N,N−ジメチルメタンアミン(4.83g,40.5mmol)を、4−フルオロ−3−オキソブタン酸エチル(5.0g,33.75mmol)に室温で加え(発熱反応)、その混合物を、一晩撹拌し、濃縮し、トルエンと共蒸発させた。EtOH(99.5%,10mL)を加えて、赤色溶液を生じた。新たに調製された1Mナトリウムエトキシド溶液(34.5mL,2.35g,34.5mmol)を、EtOH(99.5%,30mL)中の2−シアノアセトアミド(3.12g,37.13mmol)の溶液に加え、室温で35分間撹拌後、上による赤色溶液を滴下し、そして撹拌を一晩続けた。AcOH(6mL)を注意深く加え(発熱反応)、形成された沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。乾燥は、5−シアノ−2−(フルオロメチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチルをベージュ色固体として生じた。収量:4.42g(56%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.12 (2H, q, J = 6.9 Hz), 5.42 (2H, d, J = 47.5 Hz), 7.96 (1H, s)。
MSm/Z:225(M+1)。
6−(4−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン−1−イル)−5−シアノ−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
(a)5−シアノ−2−(フルオロメチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル
1,1−ジメトキシ−N,N−ジメチルメタンアミン(4.83g,40.5mmol)を、4−フルオロ−3−オキソブタン酸エチル(5.0g,33.75mmol)に室温で加え(発熱反応)、その混合物を、一晩撹拌し、濃縮し、トルエンと共蒸発させた。EtOH(99.5%,10mL)を加えて、赤色溶液を生じた。新たに調製された1Mナトリウムエトキシド溶液(34.5mL,2.35g,34.5mmol)を、EtOH(99.5%,30mL)中の2−シアノアセトアミド(3.12g,37.13mmol)の溶液に加え、室温で35分間撹拌後、上による赤色溶液を滴下し、そして撹拌を一晩続けた。AcOH(6mL)を注意深く加え(発熱反応)、形成された沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。乾燥は、5−シアノ−2−(フルオロメチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチルをベージュ色固体として生じた。収量:4.42g(56%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.12 (2H, q, J = 6.9 Hz), 5.42 (2H, d, J = 47.5 Hz), 7.96 (1H, s)。
MSm/Z:225(M+1)。
(b)6−クロロ−5−シアノ−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
塩化オキサリル(5.49mL,64.9mmol)およびDMF(0.5mL,6.5mmol)を、DCM(120mL)中の5−シアノ−2−(フルオロメチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル(3.0g,12.98mmol)の溶液に加え、その混合物を加熱して6時間還流させた。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、EtOAc/水中に溶解させた。相を分離し、有機相を、BrineおよびNaHCO3(水性)で洗浄した。水性相をEtOAc(2回)で抽出し、合わせた有機相を濃縮して、6−クロロ−5−シアノ−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチルをベージュ色固体として得て、それを、更に精製することなく用いた。収量:2.92g(90%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.88 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 8.89 (s, 1H)
MSm/Z:243(M+1)。
塩化オキサリル(5.49mL,64.9mmol)およびDMF(0.5mL,6.5mmol)を、DCM(120mL)中の5−シアノ−2−(フルオロメチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル(3.0g,12.98mmol)の溶液に加え、その混合物を加熱して6時間還流させた。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、EtOAc/水中に溶解させた。相を分離し、有機相を、BrineおよびNaHCO3(水性)で洗浄した。水性相をEtOAc(2回)で抽出し、合わせた有機相を濃縮して、6−クロロ−5−シアノ−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチルをベージュ色固体として得て、それを、更に精製することなく用いた。収量:2.92g(90%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.88 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 8.89 (s, 1H)
MSm/Z:243(M+1)。
(c)6−(4−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン−1−イル)−5−シアノ−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
TEA(326mg,3.23mmol)を、CH3CN(1.5mL)および95%EtOH(2.5mL)中の6−クロロ−5−シアノ−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル(200mg,0.81mmol)およびN−(ベンジルスルホニル)ピペリジン−4−カルボキサミド(251mg,0.89mmol)の溶液に加えた。その混合物を、シングルノードマイクロ波オーブン中において120℃で20分間加熱した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、DCM中に入れ、1%KHSO4(2回)で洗浄した。合わせた水性相をDCMで抽出し、合わせた有機相を、相分離器を介して濾過し、濃縮した。HPLC(Kromasil C8、10μm、溶離剤:40%CH3CN〜100%CH3CN/(0.1%HCOOH(水性))の勾配)による精製は、6−(4−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン−1−イル)−5−シアノ−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチルをベージュ色固体として生じた。収量:257mg(65%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.71 - 1.56 (2H, m), 1.89 - 1.79 (2H, m), 2.65 - 2.54 (1H, m), 3.24 - 3.12 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.64 - 4.53 (2H, m), 4.68 (2H, s), 5.63 (1H, s), 5.75 (1H, s), 7.33 - 7.23 (2H, m), 7.44 - 7.34 (3H, m), 8.40 (1H, s), 11.60 (1H, s)。
MSm/Z:489(M+1)。
TEA(326mg,3.23mmol)を、CH3CN(1.5mL)および95%EtOH(2.5mL)中の6−クロロ−5−シアノ−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル(200mg,0.81mmol)およびN−(ベンジルスルホニル)ピペリジン−4−カルボキサミド(251mg,0.89mmol)の溶液に加えた。その混合物を、シングルノードマイクロ波オーブン中において120℃で20分間加熱した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、DCM中に入れ、1%KHSO4(2回)で洗浄した。合わせた水性相をDCMで抽出し、合わせた有機相を、相分離器を介して濾過し、濃縮した。HPLC(Kromasil C8、10μm、溶離剤:40%CH3CN〜100%CH3CN/(0.1%HCOOH(水性))の勾配)による精製は、6−(4−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン−1−イル)−5−シアノ−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチルをベージュ色固体として生じた。収量:257mg(65%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.71 - 1.56 (2H, m), 1.89 - 1.79 (2H, m), 2.65 - 2.54 (1H, m), 3.24 - 3.12 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.64 - 4.53 (2H, m), 4.68 (2H, s), 5.63 (1H, s), 5.75 (1H, s), 7.33 - 7.23 (2H, m), 7.44 - 7.34 (3H, m), 8.40 (1H, s), 11.60 (1H, s)。
MSm/Z:489(M+1)。
実施例7
6−(3−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン−1−イル)−5−シアノ−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
TEA(326mg,3.23mmol)を、CH3CN(1.5mL)および95%EtOH(2.5mL)中の6−クロロ−5−シアノ−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル(200mg,0.81mmol)およびN−(ベンジルスルホニル)アゼチジン−3−カルボキサミド(225mg,0.89mmol)の溶液に加えた。その混合物を、シングルノードマイクロ波オーブン中において120℃で20分間加熱した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、DCM中に入れ、1%KHSO4で洗浄した。合わせた水性相をDCMで抽出し、合わせた有機相を、相分離器を介して濾過し、濃縮した。HPLC(Kromasil C8、10μm、溶離剤:40%CH3CN〜100%CH3CN/(0.1%HCOOH(水性))の勾配)による精製は、6−(3−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン−1−イル)−5−シアノ−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチルをベージュ色固体として生じた。収量:221mg(59%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.62 - 3.51 (1H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.39 - 4.29 (2H, m), 4.51 - 4.39 (2H, m), 4.74 (2H, s), 5.61 (1H, s), 5.73 (1H, s), 7.42 - 7.29 (5H, m), 8.38 (1H, s), 11.81 (1H, s)。
MSm/Z:461(M+1)。
6−(3−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン−1−イル)−5−シアノ−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
TEA(326mg,3.23mmol)を、CH3CN(1.5mL)および95%EtOH(2.5mL)中の6−クロロ−5−シアノ−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル(200mg,0.81mmol)およびN−(ベンジルスルホニル)アゼチジン−3−カルボキサミド(225mg,0.89mmol)の溶液に加えた。その混合物を、シングルノードマイクロ波オーブン中において120℃で20分間加熱した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、DCM中に入れ、1%KHSO4で洗浄した。合わせた水性相をDCMで抽出し、合わせた有機相を、相分離器を介して濾過し、濃縮した。HPLC(Kromasil C8、10μm、溶離剤:40%CH3CN〜100%CH3CN/(0.1%HCOOH(水性))の勾配)による精製は、6−(3−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン−1−イル)−5−シアノ−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチルをベージュ色固体として生じた。収量:221mg(59%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.62 - 3.51 (1H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.39 - 4.29 (2H, m), 4.51 - 4.39 (2H, m), 4.74 (2H, s), 5.61 (1H, s), 5.73 (1H, s), 7.42 - 7.29 (5H, m), 8.38 (1H, s), 11.81 (1H, s)。
MSm/Z:461(M+1)。
実施例8
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−{4−[({[(4−メチルシクロヘキシル)メチル]スルホニル}アミノ)カルボニル]ピペリジン−1−イル}ニコチン酸エチル
(a)1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸
TEA(423mg,4.18mmol)を、水/EtOH(4.5mL)中の6−クロロ−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル(290mg,1.05mmol)およびピペリジン−4−カルボン酸(148mg,1.15mmol)の溶液に加えた。その混合物を、シングルノードマイクロ波オーブン中において120℃で10分間加熱した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、DCM中に入れ、1%KHSO4で洗浄した。合わせた水性相をDCM(2回)で抽出し、合わせた有機相を、相分離器を介して濾過し、濃縮して、1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸を白色固体として得て、それを、更に精製することなく用いた。収量:356mg(94%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.84-1.97 (2H, m), 2.08-2.17 (2H, m), 2.69-2.79 (1H, m), 3.37-3.47 (2H, m), 4.37 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.61-4.70 (2H, m), 7.39 (1H, t, CHF2), 8.43 (1H, s)。
MSm/z:354(M+1)。
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−{4−[({[(4−メチルシクロヘキシル)メチル]スルホニル}アミノ)カルボニル]ピペリジン−1−イル}ニコチン酸エチル
(a)1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸
TEA(423mg,4.18mmol)を、水/EtOH(4.5mL)中の6−クロロ−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル(290mg,1.05mmol)およびピペリジン−4−カルボン酸(148mg,1.15mmol)の溶液に加えた。その混合物を、シングルノードマイクロ波オーブン中において120℃で10分間加熱した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、DCM中に入れ、1%KHSO4で洗浄した。合わせた水性相をDCM(2回)で抽出し、合わせた有機相を、相分離器を介して濾過し、濃縮して、1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸を白色固体として得て、それを、更に精製することなく用いた。収量:356mg(94%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.84-1.97 (2H, m), 2.08-2.17 (2H, m), 2.69-2.79 (1H, m), 3.37-3.47 (2H, m), 4.37 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.61-4.70 (2H, m), 7.39 (1H, t, CHF2), 8.43 (1H, s)。
MSm/z:354(M+1)。
(b)5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−{4−[({[(4−メチルシクロヘキシル)メチル]スルホニル}アミノ)カルボニル]ピペリジン−1−イル}ニコチン酸エチル
DIPEA(64mg,0.5mmol)を、DCM(5mL)中の1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸(35.3mg,0.1mmol)およびTBTU(38.5mg,0.12mmol)の溶液に加え、その混合物を室温で30分間撹拌後、DCM(1mL)中に溶解した1−(4−メチルシクロヘキシル)メタンスルホンアミド(23mg,0.12mmol)を加えた。反応を一晩撹拌させた。LC−MSは、出発物質が残っていることを示したので、追加のTBTU(19mg,0.06mmol)およびDIPEA(26mg,0.2mmol)を混合物に加え、撹拌を更に2時間続けた。反応混合物を、1%KHSO4で洗浄し、水性相をDCM(1mL)で抽出し、合わせた有機相を、相分離器を介して通過させ、真空遠心分離機で蒸発させた。得られた粗生成物を、HPLC(Kromasil C8、10μm、20%〜100%CH3CN/0.2%AcOH(水性)の勾配を用いる)によって精製して、5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−{4−[({[(4−メチルシクロヘキシル)メチル]スルホニル}アミノ)カルボニル]ピペリジン−1−イル}ニコチン酸エチルを白色固体として得た。収量:22mg(40%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (1H, s), 8.42 (1H, s), 7.36 (1H, t, J = 54.3 Hz), 4.75 (2H, m), 4.35 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.46 (1H, m), 3.38 - 3.22 (3H, m), 2.59 (1H, m), 2.30 - 2.18 (1H, m), 2.10 - 1.97 (2H, m), 1.96 - 1.79 (3H, m), 1.75 - 1.47 (6H, m), 1.37 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.22 - 1.04 (2H, m), 0.92 - 0.83 (3H, m)。
MSm/z:527(M+1)。
DIPEA(64mg,0.5mmol)を、DCM(5mL)中の1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸(35.3mg,0.1mmol)およびTBTU(38.5mg,0.12mmol)の溶液に加え、その混合物を室温で30分間撹拌後、DCM(1mL)中に溶解した1−(4−メチルシクロヘキシル)メタンスルホンアミド(23mg,0.12mmol)を加えた。反応を一晩撹拌させた。LC−MSは、出発物質が残っていることを示したので、追加のTBTU(19mg,0.06mmol)およびDIPEA(26mg,0.2mmol)を混合物に加え、撹拌を更に2時間続けた。反応混合物を、1%KHSO4で洗浄し、水性相をDCM(1mL)で抽出し、合わせた有機相を、相分離器を介して通過させ、真空遠心分離機で蒸発させた。得られた粗生成物を、HPLC(Kromasil C8、10μm、20%〜100%CH3CN/0.2%AcOH(水性)の勾配を用いる)によって精製して、5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−{4−[({[(4−メチルシクロヘキシル)メチル]スルホニル}アミノ)カルボニル]ピペリジン−1−イル}ニコチン酸エチルを白色固体として得た。収量:22mg(40%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (1H, s), 8.42 (1H, s), 7.36 (1H, t, J = 54.3 Hz), 4.75 (2H, m), 4.35 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.46 (1H, m), 3.38 - 3.22 (3H, m), 2.59 (1H, m), 2.30 - 2.18 (1H, m), 2.10 - 1.97 (2H, m), 1.96 - 1.79 (3H, m), 1.75 - 1.47 (6H, m), 1.37 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.22 - 1.04 (2H, m), 0.92 - 0.83 (3H, m)。
MSm/z:527(M+1)。
実施例9
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[3−({[(2−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]ニコチン酸エチル
(a)1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸
TEA(423mg,4.18mmol)を、95%EtOH(4.5mL)中の6−クロロ−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル(290mg,1.05mmol)およびアゼチジン−3−カルボン酸(116mg,1.15mmol)の溶液に加えた。その混合物を、シングルノードマイクロ波オーブン中において120℃で10分間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を、DCM中に入れ、1%KHSO4で洗浄した。合わせた水性相をDCM(2回)で抽出し、合わせた有機相を、相分離を介して濾過し、濃縮して、1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸を白色固体として得て、それを、更に精製することなく用いた。収量:359mg(101%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.39 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.62-3.72 (1H, m), 4.36 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.63-4.75 (4H, m), 7.34 (1H, t, J = 54.2 Hz, CHF2), 8.36 (1H, s)。
MSm/z:326(M+1)。
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[3−({[(2−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]ニコチン酸エチル
(a)1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸
TEA(423mg,4.18mmol)を、95%EtOH(4.5mL)中の6−クロロ−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル(290mg,1.05mmol)およびアゼチジン−3−カルボン酸(116mg,1.15mmol)の溶液に加えた。その混合物を、シングルノードマイクロ波オーブン中において120℃で10分間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を、DCM中に入れ、1%KHSO4で洗浄した。合わせた水性相をDCM(2回)で抽出し、合わせた有機相を、相分離を介して濾過し、濃縮して、1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸を白色固体として得て、それを、更に精製することなく用いた。収量:359mg(101%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.39 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.62-3.72 (1H, m), 4.36 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.63-4.75 (4H, m), 7.34 (1H, t, J = 54.2 Hz, CHF2), 8.36 (1H, s)。
MSm/z:326(M+1)。
(b)5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[3−({[(2−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]ニコチン酸エチル
DIPEA(64mg,0.5mmol)を、DCM(5mL)中の1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸(32.5mg,0.1mmol)およびTBTU(38.5mg,0.12mmol)の溶液に加え、その混合物を室温で30分間撹拌後、DCM(1mL)中に溶解した1−(2−フルオロフェニル)メタンスルホンアミド(23mg,0.12mmol)を加えた。反応を一晩撹拌させた。LC−MSは、出発物質が残っていることを示したので、追加のTBTU(19mg,0.06mmol)およびDIPEA(26mg,0.2mmol)を混合物に加え、撹拌を更に2時間続けた。反応混合物を、1%KHSO4で洗浄し、水性相をDCM(1ml)で抽出し、合わせた有機相を、相分離器を介して通過させ、真空遠心分離機で蒸発させた。得られた粗生成物を、HPLC(Kromasil C8、10μm、20%〜100%CH3CN/0.2%AcOH(水性)の勾配を用いる)によって精製して、5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[3−({[(2−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]ニコチン酸エチルを白色固体として得た。収量:42mg(83%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.38 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.50 - 3.40 (1H, m), 4.35 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.67 - 4.51 (4H, m), 4.72 (2H, s), 7.22 - 7.08 (2H, m), 7.46 - 7.34 (2H, m), 7.44 (1H, t, CHF2), 8.35 (1H, s)。
MSm/z:497(M+1)。
DIPEA(64mg,0.5mmol)を、DCM(5mL)中の1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸(32.5mg,0.1mmol)およびTBTU(38.5mg,0.12mmol)の溶液に加え、その混合物を室温で30分間撹拌後、DCM(1mL)中に溶解した1−(2−フルオロフェニル)メタンスルホンアミド(23mg,0.12mmol)を加えた。反応を一晩撹拌させた。LC−MSは、出発物質が残っていることを示したので、追加のTBTU(19mg,0.06mmol)およびDIPEA(26mg,0.2mmol)を混合物に加え、撹拌を更に2時間続けた。反応混合物を、1%KHSO4で洗浄し、水性相をDCM(1ml)で抽出し、合わせた有機相を、相分離器を介して通過させ、真空遠心分離機で蒸発させた。得られた粗生成物を、HPLC(Kromasil C8、10μm、20%〜100%CH3CN/0.2%AcOH(水性)の勾配を用いる)によって精製して、5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[3−({[(2−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]ニコチン酸エチルを白色固体として得た。収量:42mg(83%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.38 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.50 - 3.40 (1H, m), 4.35 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.67 - 4.51 (4H, m), 4.72 (2H, s), 7.22 - 7.08 (2H, m), 7.46 - 7.34 (2H, m), 7.44 (1H, t, CHF2), 8.35 (1H, s)。
MSm/z:497(M+1)。
実施例10
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[4−({[(2−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]ニコチン酸エチル
方法Aにしたがって、1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸および1−(2−フルオロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[4−({[(2−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]ニコチン酸エチルを得た。収量:41mg(78%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.60 - 1.68 (2H, m), 1.85 - 1.90 (2H, m), 2.57 - 2.64 (1H, m), 3.17 - 3.24 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.53 - 4.58 (2H, m), 4.72 (2H, s), 7.20 - 7.26 (2H, m), 7.35 - 7.45 (2H, m), 7.37 (1H, t, J = 54.1 Hz), 8.47 (1H, s)。
MSm/z:525(M+1)。
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[4−({[(2−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]ニコチン酸エチル
方法Aにしたがって、1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸および1−(2−フルオロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[4−({[(2−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]ニコチン酸エチルを得た。収量:41mg(78%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.60 - 1.68 (2H, m), 1.85 - 1.90 (2H, m), 2.57 - 2.64 (1H, m), 3.17 - 3.24 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.53 - 4.58 (2H, m), 4.72 (2H, s), 7.20 - 7.26 (2H, m), 7.35 - 7.45 (2H, m), 7.37 (1H, t, J = 54.1 Hz), 8.47 (1H, s)。
MSm/z:525(M+1)。
実施例11
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[4−({[(3−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]ニコチン酸エチル
方法Aにしたがって、1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸および1−(3−フルオロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[4−({[(3−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]ニコチン酸エチルを得た。収量:21mg(40%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (1H, s), 7.35 (1H, t, J = 53.5 Hz), 7.38 - 7.43 (1H, m), 7.16 - 7.22 (1H, m), 7.05 - 7.11 (2H, m), 4.69 (2H, s), 4.48 - 4.55 (2H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.14 - 3.21 (2H, m), 2.53 - 2.58 (1H, m), 1.78 - 1.84 (2H, m), 1.56 - 1.65 (2H, m), 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz)
MSm/z:525(M+1)。
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[4−({[(3−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]ニコチン酸エチル
方法Aにしたがって、1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸および1−(3−フルオロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[4−({[(3−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]ニコチン酸エチルを得た。収量:21mg(40%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (1H, s), 7.35 (1H, t, J = 53.5 Hz), 7.38 - 7.43 (1H, m), 7.16 - 7.22 (1H, m), 7.05 - 7.11 (2H, m), 4.69 (2H, s), 4.48 - 4.55 (2H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.14 - 3.21 (2H, m), 2.53 - 2.58 (1H, m), 1.78 - 1.84 (2H, m), 1.56 - 1.65 (2H, m), 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz)
MSm/z:525(M+1)。
実施例12
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[4−({[(4−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]ニコチン酸エチル
方法Aにしたがって、1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸および1−(4−フルオロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[4−({[(4−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]ニコチン酸エチルを得た。収量:19mg(36%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.58 - 1.67 (2H, m), 1.81 - 1.87 (2H, m), 3.15 - 3.22 (2H, m), 4.26 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.51 - 4.58 (2H, m), 4.66 (2H, s), 7.19 - 7.23 (2H, m), 7.28 - 7.32 (2H, m), 7.37 (1H, t, J = 54.1 Hz), 8.47 (1H, s)
注記! 1個のHが、DMSOシグナル中に隠れている。
MSm/z:525(M+1)。
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[4−({[(4−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]ニコチン酸エチル
方法Aにしたがって、1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸および1−(4−フルオロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[4−({[(4−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]ニコチン酸エチルを得た。収量:19mg(36%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.58 - 1.67 (2H, m), 1.81 - 1.87 (2H, m), 3.15 - 3.22 (2H, m), 4.26 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.51 - 4.58 (2H, m), 4.66 (2H, s), 7.19 - 7.23 (2H, m), 7.28 - 7.32 (2H, m), 7.37 (1H, t, J = 54.1 Hz), 8.47 (1H, s)
注記! 1個のHが、DMSOシグナル中に隠れている。
MSm/z:525(M+1)。
実施例13
6−[4−({[(2−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Aにしたがって、1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸および1−(2−クロロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、6−[4−({[(2−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:36mg(67%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.60 - 1.69 (2H, m), 1.86 - 1.92 (2H, m), 3.18 - 3.24 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.51 - 4.59 (2H, m), 4.81 (2H, s), 7.26 - 7.53 (5H, m), 8.47 (1H, s)。注記! 1個のHが、DMSOシグナル中に隠れている。
MSm/z:541(M+1)。
6−[4−({[(2−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Aにしたがって、1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸および1−(2−クロロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、6−[4−({[(2−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:36mg(67%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.60 - 1.69 (2H, m), 1.86 - 1.92 (2H, m), 3.18 - 3.24 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.51 - 4.59 (2H, m), 4.81 (2H, s), 7.26 - 7.53 (5H, m), 8.47 (1H, s)。注記! 1個のHが、DMSOシグナル中に隠れている。
MSm/z:541(M+1)。
実施例14
6−[4−({[(3−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Aにしたがって、1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸および1−(3−クロロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、6−[4−({[(3−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:42mg(78%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.57 - 1.65 (2H, m), 1.78 - 1.84 (2H, m), 2.53 - 2.59 (1H, m), 3.14 - 3.21 (2H, m), 4.24 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.49 - 4.56 (2H, m), 4.68 (2H, s), 7.18 - 7.46 (5H, m), 8.46 (1H, s)
MSm/z:541(M+1)。
6−[4−({[(3−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Aにしたがって、1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸および1−(3−クロロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、6−[4−({[(3−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:42mg(78%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (3H, t, J = 6.8 Hz), 1.57 - 1.65 (2H, m), 1.78 - 1.84 (2H, m), 2.53 - 2.59 (1H, m), 3.14 - 3.21 (2H, m), 4.24 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.49 - 4.56 (2H, m), 4.68 (2H, s), 7.18 - 7.46 (5H, m), 8.46 (1H, s)
MSm/z:541(M+1)。
実施例15
6−[4−({[(4−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Aにしたがって、1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸および1−(4−クロロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、6−[4−({[(4−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:33mg(61%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.58 - 1.72 (2H, m), 1.82 - 1.92 (2H, m), 2.56 - 2.68 (1H, m), 3.16 - 3.26 (2H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.52 - 4.61 (2H, m), 4.70 (2H, s), 7.28 - 7.35 (2H, m), 7.39 (1H, t, J = 54.1 Hz), 7.44 - 7.51 (2H, m), 8.50 (1H, s), 11.64 (1H, s)。
MSm/z:541(M+1)。
6−[4−({[(4−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Aにしたがって、1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸および1−(4−クロロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、6−[4−({[(4−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:33mg(61%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.58 - 1.72 (2H, m), 1.82 - 1.92 (2H, m), 2.56 - 2.68 (1H, m), 3.16 - 3.26 (2H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.52 - 4.61 (2H, m), 4.70 (2H, s), 7.28 - 7.35 (2H, m), 7.39 (1H, t, J = 54.1 Hz), 7.44 - 7.51 (2H, m), 8.50 (1H, s), 11.64 (1H, s)。
MSm/z:541(M+1)。
実施例16
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[4−({[(3−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]ニコチン酸エチル
方法Aにしたがって、1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸および1−(3−メチルフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[4−({[(3−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]ニコチン酸エチルを得た。収量:17mg(32%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.31 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.59 - 1.73 (2H, m), 1.79 - 1.89 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.54 - 2.64 (1H, m), 3.16 - 3.26 (2H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.53 - 4.61 (2H, m), 4.63 (2H, s), 7.04 - 7.10 (2H, m), 7.16 - 7.22 (1H, m), 7.24 - 7.31 (1H, m), 7.39 (1H, t, J = 53.9 Hz), 8.49 (1H, s), 11.59 (1H, s)
MSm/z:521(M+1)。
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[4−({[(3−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]ニコチン酸エチル
方法Aにしたがって、1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸および1−(3−メチルフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[4−({[(3−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]ニコチン酸エチルを得た。収量:17mg(32%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.31 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.59 - 1.73 (2H, m), 1.79 - 1.89 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.54 - 2.64 (1H, m), 3.16 - 3.26 (2H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.53 - 4.61 (2H, m), 4.63 (2H, s), 7.04 - 7.10 (2H, m), 7.16 - 7.22 (1H, m), 7.24 - 7.31 (1H, m), 7.39 (1H, t, J = 53.9 Hz), 8.49 (1H, s), 11.59 (1H, s)
MSm/z:521(M+1)。
実施例17
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[4−({[(4−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]ニコチン酸エチル
方法Aにしたがって、1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸および1−(4−メチルフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[4−({[(4−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]ニコチン酸エチルを得た。収量:19mg(36%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.57 - 1.65 (2H, m), 1.79 - 1.85 (2H, m), 2.26 (3H, s), 3.14 - 3.21 (2H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.50 - 4.56 (2H, m), 4.58 (2H, s), 7.10 - 7.18 (4H, m), 7.36 (1H, t, J = 53.4 Hz), 8.46 (1H, s)。注記! 1個のHが、DMSOシグナル中に隠れている。
MSm/z:521(M+1)。
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[4−({[(4−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]ニコチン酸エチル
方法Aにしたがって、1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸および1−(4−メチルフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[4−({[(4−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]ニコチン酸エチルを得た。収量:19mg(36%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.57 - 1.65 (2H, m), 1.79 - 1.85 (2H, m), 2.26 (3H, s), 3.14 - 3.21 (2H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.50 - 4.56 (2H, m), 4.58 (2H, s), 7.10 - 7.18 (4H, m), 7.36 (1H, t, J = 53.4 Hz), 8.46 (1H, s)。注記! 1個のHが、DMSOシグナル中に隠れている。
MSm/z:521(M+1)。
実施例18
5−シアノ−6−[4−({[(2,4−ジクロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Aにしたがって、1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸および1−(2,4−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−6−[4−({[(2,4−ジクロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:27mg(47%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.59 - 1.68 (2H, m), 1.87 - 1.93 (2H, m), 2.54 - 2.60 (1H, m), 3.18 - 3.24 (2H, m), 4.26 (2H, q, J = 6.8 Hz), 4.52 - 4.58 (2H, m), 4.81 (2H, s), 7.26 - 7.52 (3H, m), 7.69 (1H, s), 8.47 (1H, s)
MSm/z:575(M+1)。
5−シアノ−6−[4−({[(2,4−ジクロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Aにしたがって、1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸および1−(2,4−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−6−[4−({[(2,4−ジクロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:27mg(47%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.59 - 1.68 (2H, m), 1.87 - 1.93 (2H, m), 2.54 - 2.60 (1H, m), 3.18 - 3.24 (2H, m), 4.26 (2H, q, J = 6.8 Hz), 4.52 - 4.58 (2H, m), 4.81 (2H, s), 7.26 - 7.52 (3H, m), 7.69 (1H, s), 8.47 (1H, s)
MSm/z:575(M+1)。
実施例19
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[3−({[(3−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]ニコチン酸エチル
方法Aにしたがって、1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および1−(3−フルオロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[3−({[(3−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]ニコチン酸エチルを得た。収量:47mg(95%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.51 - 3.59 (1H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.26 - 4.51 (4H, m), 4.75 (2H, s), 7.12 - 7.22 (3H, m), 7.35 - 7.42 (1H, m), 7.37 (1H, t, J = 53.2 Hz), 8.44 (1H, s)
MSm/z:497(M+1)。
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[3−({[(3−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]ニコチン酸エチル
方法Aにしたがって、1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および1−(3−フルオロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[3−({[(3−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]ニコチン酸エチルを得た。収量:47mg(95%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.51 - 3.59 (1H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.26 - 4.51 (4H, m), 4.75 (2H, s), 7.12 - 7.22 (3H, m), 7.35 - 7.42 (1H, m), 7.37 (1H, t, J = 53.2 Hz), 8.44 (1H, s)
MSm/z:497(M+1)。
実施例20
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[3−({[(4−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]ニコチン酸エチル
方法Aにしたがって、1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および1−(4−フルオロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[3−({[(4−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]ニコチン酸エチルを得た。収量:41mg(83%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.49 - 3.57 (1H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.26 - 4.50 (4H, m), 4.69 (2H, s), 7.12 - 7.19 (2H, m), 7.32 - 7.37 (2H, m), 7.36 (1H, t, J = 54.2 Hz), 8.43 (1H, s)
MSm/z:497(M+1)。
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[3−({[(4−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]ニコチン酸エチル
方法Aにしたがって、1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および1−(4−フルオロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[3−({[(4−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]ニコチン酸エチルを得た。収量:41mg(83%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.49 - 3.57 (1H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.26 - 4.50 (4H, m), 4.69 (2H, s), 7.12 - 7.19 (2H, m), 7.32 - 7.37 (2H, m), 7.36 (1H, t, J = 54.2 Hz), 8.43 (1H, s)
MSm/z:497(M+1)。
実施例21
6−[3−({[(2−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Aにしたがって、1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および1−(2−クロロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、6−[3−({[(2−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:42mg(82%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.58 - 3.68 (1H, m), 4.27 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.36 - 4.57 (4H, m), 4.90 (2H, s), 7.35 - 7.46 (2H, m), 7.40 (1H, t, J = 54.2 Hz), 7.47 - 7.56 (2H, m), 8.47 (1H, s), 12.03 (1H, s)
MSm/z:513(M+1)。
6−[3−({[(2−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Aにしたがって、1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および1−(2−クロロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、6−[3−({[(2−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:42mg(82%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.58 - 3.68 (1H, m), 4.27 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.36 - 4.57 (4H, m), 4.90 (2H, s), 7.35 - 7.46 (2H, m), 7.40 (1H, t, J = 54.2 Hz), 7.47 - 7.56 (2H, m), 8.47 (1H, s), 12.03 (1H, s)
MSm/z:513(M+1)。
実施例22
6−[3−({[(3−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Aにしたがって、1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および1−(3−クロロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、6−[3−({[(3−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:46mg(90%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.51 - 3.59 (1H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.25 - 4.54 (4H, m), 4.76 (2H, s), 7.26 - 7.30 (1H, m), 7.35 - 7.47 (4H, m), 8.44 (1H, s)。
MSm/z:513(M+1)。
6−[3−({[(3−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Aにしたがって、1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および1−(3−クロロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、6−[3−({[(3−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:46mg(90%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.51 - 3.59 (1H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.25 - 4.54 (4H, m), 4.76 (2H, s), 7.26 - 7.30 (1H, m), 7.35 - 7.47 (4H, m), 8.44 (1H, s)。
MSm/z:513(M+1)。
実施例23
6−[3−({[(4−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Aにしたがって、1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および1−(4−クロロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、6−[3−({[(4−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:45mg(88%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.50 - 3.57 (1H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.27 - 4.50 (4H, m), 4.70 (2H, s), 7.30 - 7.34 (2H, m), 7.36 (1H, t, J = 53.8 Hz), 7.38 - 7.43 (2H, m), 8.43 (1H, s)。
MSm/z:513(M+1)。
6−[3−({[(4−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Aにしたがって、1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および1−(4−クロロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、6−[3−({[(4−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:45mg(88%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.50 - 3.57 (1H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.27 - 4.50 (4H, m), 4.70 (2H, s), 7.30 - 7.34 (2H, m), 7.36 (1H, t, J = 53.8 Hz), 7.38 - 7.43 (2H, m), 8.43 (1H, s)。
MSm/z:513(M+1)。
実施例24
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[3−({[(3−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]ニコチン酸エチル
方法Aにしたがって、1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および1−(3−メチルフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[3−({[(3−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]ニコチン酸エチルを得た。収量:36mg(73%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.22 (3H, s), 3.48 - 3.56 (1H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.24 - 4.49 (4H, m), 4.64 (2H, s), 7.06 - 7.10 (2H, m), 7.12 - 7.16 (1H, m), 7.19 - 7.23 (1H, m), 7.36 (1H, t, J = 54.9 Hz), 8.43 (1H, s)
MSm/z:493(M+1)。
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[3−({[(3−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]ニコチン酸エチル
方法Aにしたがって、1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および1−(3−メチルフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[3−({[(3−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]ニコチン酸エチルを得た。収量:36mg(73%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.22 (3H, s), 3.48 - 3.56 (1H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.24 - 4.49 (4H, m), 4.64 (2H, s), 7.06 - 7.10 (2H, m), 7.12 - 7.16 (1H, m), 7.19 - 7.23 (1H, m), 7.36 (1H, t, J = 54.9 Hz), 8.43 (1H, s)
MSm/z:493(M+1)。
実施例25
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[3−({[(4−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]ニコチン酸エチル
方法Aにしたがって、1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および1−(4−メチルフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[3−({[(4−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]ニコチン酸エチルを得た。収量:31mg(63%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.24 (3H, s), 3.47 - 3.55 (1H, m), 4.23 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.26 - 4.49 (4H, m), 4.63 (2H, s), 7.11 - 7.19 (4H, m), 7.36 (1H, t, J = 53.8 Hz), 8.43 (1H, s)
MSm/z:493(M+1)。
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[3−({[(4−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]ニコチン酸エチル
方法Aにしたがって、1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および1−(4−メチルフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[3−({[(4−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]ニコチン酸エチルを得た。収量:31mg(63%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.24 (3H, s), 3.47 - 3.55 (1H, m), 4.23 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.26 - 4.49 (4H, m), 4.63 (2H, s), 7.11 - 7.19 (4H, m), 7.36 (1H, t, J = 53.8 Hz), 8.43 (1H, s)
MSm/z:493(M+1)。
実施例26
5−シアノ−6−[3−({[(2,4−ジクロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Aにしたがって、1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および1−(2,4−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−6−[3−({[(2,4−ジクロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:7mg(12%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.44 - 3.55 (1H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.29 - 4.52 (4H, m), 4.67 - 4.83 (2H, m), 7.35 (1H, t, J = 54.3 Hz), 7.38 - 7.50 (2H, m), 7.57 - 7.64 (1H, m), 8.42 (1H, s)
MSm/z:547(M+1)。
5−シアノ−6−[3−({[(2,4−ジクロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Aにしたがって、1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および1−(2,4−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−6−[3−({[(2,4−ジクロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:7mg(12%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.44 - 3.55 (1H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.29 - 4.52 (4H, m), 4.67 - 4.83 (2H, m), 7.35 (1H, t, J = 54.3 Hz), 7.38 - 7.50 (2H, m), 7.57 - 7.64 (1H, m), 8.42 (1H, s)
MSm/z:547(M+1)。
実施例27
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−{3−[({[(4−メチルシクロヘキシル)メチル]スルホニル}アミノ)カルボニル]アゼチジン−1−イル}ニコチン酸エチル
方法Aにしたがって、1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および1−(4−メチルシクロヘキシル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−{3−[({[(4−メチルシクロヘキシル)メチル]スルホニル}アミノ)カルボニル]アゼチジン−1−イル}ニコチン酸エチルを得た。収量:27mg(55%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ0.80 - 0.95 (3H, m), 1.01 - 1.20 (2H, m), 1.30 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.40 - 1.58 (5H, m), 1.60 - 1.88 (2H, m), 2.04 - 2.15 (1H, m), 3.40 - 3.45 (2H, m), 3.59 - 3.69 (1H, m), 4.26 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.33 - 4.58 (4H, m), 7.38 (1H, t, J = 54.3 Hz), 8.46 (1H, s), 11.93 (1H, s)
MSm/z:499(M+1)。
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−{3−[({[(4−メチルシクロヘキシル)メチル]スルホニル}アミノ)カルボニル]アゼチジン−1−イル}ニコチン酸エチル
方法Aにしたがって、1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および1−(4−メチルシクロヘキシル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−{3−[({[(4−メチルシクロヘキシル)メチル]スルホニル}アミノ)カルボニル]アゼチジン−1−イル}ニコチン酸エチルを得た。収量:27mg(55%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ0.80 - 0.95 (3H, m), 1.01 - 1.20 (2H, m), 1.30 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.40 - 1.58 (5H, m), 1.60 - 1.88 (2H, m), 2.04 - 2.15 (1H, m), 3.40 - 3.45 (2H, m), 3.59 - 3.69 (1H, m), 4.26 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.33 - 4.58 (4H, m), 7.38 (1H, t, J = 54.3 Hz), 8.46 (1H, s), 11.93 (1H, s)
MSm/z:499(M+1)。
実施例28
5−シアノ−6−[3−({[(3−シアノフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Aにしたがって、1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および3−シアノベンゼンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−6−[3−({[(3−シアノフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:47mg(64%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.51 - 3.59 (1H, m), 4.15 - 4.30 (4H, m), 4.32 - 4.46 (2H, m), 7.32 (1H, t, J = 53.6 Hz), 7.76 - 7.81 (1H, m), 8.09 - 8.29 (3H, m), 8.38 (1H, s)。
MSm/z:490(M+1)。
5−シアノ−6−[3−({[(3−シアノフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Aにしたがって、1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および3−シアノベンゼンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−6−[3−({[(3−シアノフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:47mg(64%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.51 - 3.59 (1H, m), 4.15 - 4.30 (4H, m), 4.32 - 4.46 (2H, m), 7.32 (1H, t, J = 53.6 Hz), 7.76 - 7.81 (1H, m), 8.09 - 8.29 (3H, m), 8.38 (1H, s)。
MSm/z:490(M+1)。
実施例29
5−シアノ−6−[3−({[(4−シアノフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Aにしたがって、1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および4−シアノベンゼンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−6−[3−({[(4−シアノフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:42mg(57%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 (3H, t, J = 8.0 Hz), 3.54 - 3.65 (1H, m), 4.18 - 4.33 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.34 - 4.63 (2H, m), 7.36 (1H, t, J = 53.1 Hz), 7.75 - 7.89 (1H, m), 8.03 - 8.12 (3H, m), 8.42 (1H, s)
MSm/z:490(M+1)。
5−シアノ−6−[3−({[(4−シアノフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Aにしたがって、1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および4−シアノベンゼンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−6−[3−({[(4−シアノフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:42mg(57%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 (3H, t, J = 8.0 Hz), 3.54 - 3.65 (1H, m), 4.18 - 4.33 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.34 - 4.63 (2H, m), 7.36 (1H, t, J = 53.1 Hz), 7.75 - 7.89 (1H, m), 8.03 - 8.12 (3H, m), 8.42 (1H, s)
MSm/z:490(M+1)。
実施例30
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−{3−[({[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)カルボニル]アゼチジン−1−イル}ニコチン酸エチル
方法Aにしたがって、1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−{3−[({[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)カルボニル]アゼチジン−1−イル}ニコチン酸エチルを得た。収量:37mg(45%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.51 - 3.58 (1H, m), 4.15 - 4.26 (2H, m), 4.21 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.33 - 4.46 (2H, m), 7.32 (1H, t, J = 54.1 Hz), 7.53 - 7.59 (2H, m), 7.99 - 8.05 (2H, m), 8.39 (1H, s)
MSm/z:549(M+1)。
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−{3−[({[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)カルボニル]アゼチジン−1−イル}ニコチン酸エチル
方法Aにしたがって、1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−{3−[({[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)カルボニル]アゼチジン−1−イル}ニコチン酸エチルを得た。収量:37mg(45%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.51 - 3.58 (1H, m), 4.15 - 4.26 (2H, m), 4.21 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.33 - 4.46 (2H, m), 7.32 (1H, t, J = 54.1 Hz), 7.53 - 7.59 (2H, m), 7.99 - 8.05 (2H, m), 8.39 (1H, s)
MSm/z:549(M+1)。
実施例31
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−{3−[({[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)カルボニル]アゼチジン−1−イル}ニコチン酸エチル
方法Aにしたがって、1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−{3−[({[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)カルボニル]アゼチジン−1−イル}ニコチン酸エチルを得た。収量:44mg(53%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ1.25 (3H, t, J = 6.8 Hz), 3.50 - 3.61 (1H, m), 4.14 - 4.27 (2H, m), 4.21 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.30 - 4.51 (2H, m), 7.32 (1H, t, J = 54.0 Hz), 7.48 - 7.60 (2H, m), 7.71 - 7.83 (1H, m), 8.01 - 8.08 (1H, m), 8.39 (1H, s)。
MSm/z:549(M+1)。
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−{3−[({[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)カルボニル]アゼチジン−1−イル}ニコチン酸エチル
方法Aにしたがって、1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−{3−[({[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)カルボニル]アゼチジン−1−イル}ニコチン酸エチルを得た。収量:44mg(53%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ1.25 (3H, t, J = 6.8 Hz), 3.50 - 3.61 (1H, m), 4.14 - 4.27 (2H, m), 4.21 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.30 - 4.51 (2H, m), 7.32 (1H, t, J = 54.0 Hz), 7.48 - 7.60 (2H, m), 7.71 - 7.83 (1H, m), 8.01 - 8.08 (1H, m), 8.39 (1H, s)。
MSm/z:549(M+1)。
実施例32
5−シアノ−6−[3−({[(2−シアノベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Aにしたがって、1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および1−(2−シアノフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−6−[3−({[(2−シアノベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:52mg(69%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.57 - 3.65 (1H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.31 - 4.56 (4H, m), 4.89 (2H, s), 7.37 (1H, t, J = 54.2 Hz), 7.54 - 7.63 (2H, m), 7.70 - 7.75 (1H, m), 7.84 - 7.89 (1H, m), 8.44 (1H, s)。
MSm/z:504(M+1)。
5−シアノ−6−[3−({[(2−シアノベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Aにしたがって、1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および1−(2−シアノフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−6−[3−({[(2−シアノベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:52mg(69%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.57 - 3.65 (1H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.31 - 4.56 (4H, m), 4.89 (2H, s), 7.37 (1H, t, J = 54.2 Hz), 7.54 - 7.63 (2H, m), 7.70 - 7.75 (1H, m), 7.84 - 7.89 (1H, m), 8.44 (1H, s)。
MSm/z:504(M+1)。
実施例33
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−(3−{[(2−ナフチルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン−1−イル)ニコチン酸エチル
方法Aにしたがって、1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸およびナフタレン−2−スルホンアミドから製造して、5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−(3−{[(2−ナフチルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン−1−イル)ニコチン酸エチルを得た。収量:48mg(62%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.51 - 3.59 (1H, m), 4.13 - 4.25 (2H, m), 4.20 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.33 - 4.45 (2H, m), 7.30 (1H, t, J = 54.4 Hz), 7.62 - 7.71 (2H, m), 7.84 - 7.88 (1H, m), 7.99 - 8.03 (1H, m), 8.07 - 8.13 (1H, m), 8.15 - 8.20 (1H, m), 8.36 (1H, s), 8.54 - 8.59 (1H, m)。
MSm/z:515(M+1)。
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−(3−{[(2−ナフチルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン−1−イル)ニコチン酸エチル
方法Aにしたがって、1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸およびナフタレン−2−スルホンアミドから製造して、5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−(3−{[(2−ナフチルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン−1−イル)ニコチン酸エチルを得た。収量:48mg(62%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.51 - 3.59 (1H, m), 4.13 - 4.25 (2H, m), 4.20 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.33 - 4.45 (2H, m), 7.30 (1H, t, J = 54.4 Hz), 7.62 - 7.71 (2H, m), 7.84 - 7.88 (1H, m), 7.99 - 8.03 (1H, m), 8.07 - 8.13 (1H, m), 8.15 - 8.20 (1H, m), 8.36 (1H, s), 8.54 - 8.59 (1H, m)。
MSm/z:515(M+1)。
実施例34
6−(3−{[(ブチルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン−1−イル)−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Aにしたがって、1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸およびブタン−1−スルホンアミドから製造して、6−(3−{[(ブチルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン−1−イル)−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:44mg(65%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 0.85 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.36 (2H, 六重線, J = 7.2 Hz), 1.62 (2H, 五重線, J = 7.7 Hz), 3.36 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.58 - 3.66 (1H, m), 4.23 (2H, q, J = 6.6 Hz), 4.29 - 4.56 (4H, m), 7.36 (1H, t, J = 54.8 Hz), 8.43 (1H, s)。
MSm/z:445(M+1)。
6−(3−{[(ブチルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン−1−イル)−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Aにしたがって、1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸およびブタン−1−スルホンアミドから製造して、6−(3−{[(ブチルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン−1−イル)−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:44mg(65%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 0.85 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.36 (2H, 六重線, J = 7.2 Hz), 1.62 (2H, 五重線, J = 7.7 Hz), 3.36 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.58 - 3.66 (1H, m), 4.23 (2H, q, J = 6.6 Hz), 4.29 - 4.56 (4H, m), 7.36 (1H, t, J = 54.8 Hz), 8.43 (1H, s)。
MSm/z:445(M+1)。
実施例35
5−シアノ−6−[4−({[(3−シアノフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Aにしたがって、1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸および3−シアノベンゼンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−6−[4−({[(3−シアノフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:9mg(12%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.43 - 1.51 (2H, m), 1.79 - 1.85 (2H, m), 3.15 - 3.22 (2H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.43 - 4.49 (2H, m), 7.34 (1H, t, J = 54.2 Hz), 7.71 - 7.76 (1H, m), 8.02 - 8.08 (1H, m), 8.09 - 8.13 (1H, m), 8.17 - 8.21 (1H, m), 8.43 (1H, s)。注記! 1個のHシグナルが、DMSOシグナルとオーバーラップしている。
MSm/z:518(M+1)。
5−シアノ−6−[4−({[(3−シアノフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Aにしたがって、1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸および3−シアノベンゼンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−6−[4−({[(3−シアノフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:9mg(12%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.43 - 1.51 (2H, m), 1.79 - 1.85 (2H, m), 3.15 - 3.22 (2H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.43 - 4.49 (2H, m), 7.34 (1H, t, J = 54.2 Hz), 7.71 - 7.76 (1H, m), 8.02 - 8.08 (1H, m), 8.09 - 8.13 (1H, m), 8.17 - 8.21 (1H, m), 8.43 (1H, s)。注記! 1個のHシグナルが、DMSOシグナルとオーバーラップしている。
MSm/z:518(M+1)。
実施例36
5−シアノ−6−[4−({[(4−シアノフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Aにしたがって、1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸および4−シアノベンゼンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−6−[4−({[(4−シアノフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:9mg(12%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ1.25 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.41 - 1.49 (2H, m), 1.78 - 1.83 (2H, m), 3.15 - 3.21 (2H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.41 - 4.46 (2H, m), 7.32 (1H, t, J = 53.8 Hz), 7.92 - 8.01 (4H, m), 8.41 (1H, s)。注記! 1個のHシグナルが、DMSOシグナルとオーバーラップしている。
MSm/z:518(M+1)。
5−シアノ−6−[4−({[(4−シアノフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Aにしたがって、1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸および4−シアノベンゼンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−6−[4−({[(4−シアノフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:9mg(12%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ1.25 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.41 - 1.49 (2H, m), 1.78 - 1.83 (2H, m), 3.15 - 3.21 (2H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.41 - 4.46 (2H, m), 7.32 (1H, t, J = 53.8 Hz), 7.92 - 8.01 (4H, m), 8.41 (1H, s)。注記! 1個のHシグナルが、DMSOシグナルとオーバーラップしている。
MSm/z:518(M+1)。
実施例37
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−{4−[({[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)カルボニル]ピペリジン−1−イル}ニコチン酸エチル
方法Aにしたがって、1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸および4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−{4−[({[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)カルボニル]ピペリジン−1−イル}ニコチン酸エチルを得た。収量:17mg(19%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ1.25 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.41 - 1.50 (2H, m), 1.79 - 1.84 (2H, m), 3.14 - 3.20 (2H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.42 - 4.48 (2H, m), 7.32 (1H, t, J = 54.6 Hz), 7.52 - 7.56 (2H, m), 7.95 - 8.00 (2H, m), 8.42 (1H, s)。注記! 1個のHシグナルが、DMSOシグナルとオーバーラップしている。
MSm/z:577(M+1)。
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−{4−[({[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)カルボニル]ピペリジン−1−イル}ニコチン酸エチル
方法Aにしたがって、1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸および4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−{4−[({[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)カルボニル]ピペリジン−1−イル}ニコチン酸エチルを得た。収量:17mg(19%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ1.25 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.41 - 1.50 (2H, m), 1.79 - 1.84 (2H, m), 3.14 - 3.20 (2H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.42 - 4.48 (2H, m), 7.32 (1H, t, J = 54.6 Hz), 7.52 - 7.56 (2H, m), 7.95 - 8.00 (2H, m), 8.42 (1H, s)。注記! 1個のHシグナルが、DMSOシグナルとオーバーラップしている。
MSm/z:577(M+1)。
実施例38
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−{4−[({[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)カルボニル]ピペリジン−1−イル}ニコチン酸エチル
方法Aにしたがって、1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸および2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−{4−[({[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)カルボニル]ピペリジン−1−イル}ニコチン酸エチルを得た。収量:50mg(58%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.29 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.43 - 1.56 (2H, m), 1.81 - 1.90 (2H, m), 2.61 - 2.71 (1H, m), 3.16 - 3.28 (2H, m), 4.26 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.46 - 4.54 (2H, m), 7.36 (1H, t, J = 53.1 Hz), 7.53 - 7.61 (2H, m), 7.77 - 7.84 (1H, m), 8.00 - 8.06 (1H, m), 8.46 (1H, s)。
MSm/z:577(M+1)。
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−{4−[({[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)カルボニル]ピペリジン−1−イル}ニコチン酸エチル
方法Aにしたがって、1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸および2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−{4−[({[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)カルボニル]ピペリジン−1−イル}ニコチン酸エチルを得た。収量:50mg(58%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.29 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.43 - 1.56 (2H, m), 1.81 - 1.90 (2H, m), 2.61 - 2.71 (1H, m), 3.16 - 3.28 (2H, m), 4.26 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.46 - 4.54 (2H, m), 7.36 (1H, t, J = 53.1 Hz), 7.53 - 7.61 (2H, m), 7.77 - 7.84 (1H, m), 8.00 - 8.06 (1H, m), 8.46 (1H, s)。
MSm/z:577(M+1)。
実施例39
5−シアノ−6−[4−({[(2−シアノベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Aにしたがって、1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸および2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−{4−[({[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)カルボニル]ピペリジン−1−イル}ニコチン酸エチルを得た。収量:14mg(17%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ1.28 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.60 - 1.68 (2H, m), 1.87 - 1.93 (2H, m), 3.19 - 3.24 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 6.8 Hz), 4.51 - 4.57 (2H, m), 4.81 (2H, s), 7.36 (1H, t, J = 53.6 Hz), 7.49 - 7.52 (1H, m), 7.53 - 7.59 (1H, m), 7.70 - 7.75 (1H, m), 7.85 - 7.89 (1H, m), 8.47 (1H, s)。注記! 1個のHシグナルが、DMSOシグナルとオーバーラップしている。
MSm/z:532(M+1)。
5−シアノ−6−[4−({[(2−シアノベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Aにしたがって、1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸および2−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−{4−[({[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)カルボニル]ピペリジン−1−イル}ニコチン酸エチルを得た。収量:14mg(17%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ1.28 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.60 - 1.68 (2H, m), 1.87 - 1.93 (2H, m), 3.19 - 3.24 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 6.8 Hz), 4.51 - 4.57 (2H, m), 4.81 (2H, s), 7.36 (1H, t, J = 53.6 Hz), 7.49 - 7.52 (1H, m), 7.53 - 7.59 (1H, m), 7.70 - 7.75 (1H, m), 7.85 - 7.89 (1H, m), 8.47 (1H, s)。注記! 1個のHシグナルが、DMSOシグナルとオーバーラップしている。
MSm/z:532(M+1)。
実施例40
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−(4−{[(2−ナフチルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン−1−イル)ニコチン酸エチル
方法Aにしたがって、1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸およびナフタレン−2−スルホンアミドから製造して、5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−(4−{[(2−ナフチルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン−1−イル)ニコチン酸エチルを得た。収量:31mg(38%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.39 - 1.47 (2H, m), 1.78 - 1.83 (2H, m), 3.12 - 3.19 (2H, m), 4.22 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.42 - 4.47 (2H, m), 7.31 (1H, t, J = 53.5 Hz), 7.61 - 7.71 (2H, m), 7.79 - 7.84 (1H, m), 7.98 - 8.02 (1H, m), 8.07 - 8.10 (1H, m), 8.14 - 8.18 (1H, m), 8.40 (1H, s), 8.50 - 8.56 (1H, m)。注記! 1個のHシグナルが、DMSOシグナルとオーバーラップしている。
MSm/z:543(M+1)。
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−(4−{[(2−ナフチルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン−1−イル)ニコチン酸エチル
方法Aにしたがって、1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸およびナフタレン−2−スルホンアミドから製造して、5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−(4−{[(2−ナフチルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン−1−イル)ニコチン酸エチルを得た。収量:31mg(38%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.39 - 1.47 (2H, m), 1.78 - 1.83 (2H, m), 3.12 - 3.19 (2H, m), 4.22 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.42 - 4.47 (2H, m), 7.31 (1H, t, J = 53.5 Hz), 7.61 - 7.71 (2H, m), 7.79 - 7.84 (1H, m), 7.98 - 8.02 (1H, m), 8.07 - 8.10 (1H, m), 8.14 - 8.18 (1H, m), 8.40 (1H, s), 8.50 - 8.56 (1H, m)。注記! 1個のHシグナルが、DMSOシグナルとオーバーラップしている。
MSm/z:543(M+1)。
実施例41
6−(4−{[(ブチルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン−1−イル)−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Aにしたがって、1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸およびブタン−1−スルホンアミドから製造して、6−(4−{[(ブチルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン−1−イル)−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:36mg(51%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.86 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.30 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.33 - 1.43 (2H, m), 1.56 - 1.70 (4H, m), 1.90 - 1.98 (2H, m), 2.64 - 2.74 (1H, m), 3.20 - 3.29 (2H, m), 3.32 - 3.38 (2H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.53 - 4.62 (2H, m), 7.38 (1H, t, J = 53.8 Hz), 8.49 (1H, s), 11.71 (1H, s)。
MSm/z:473(M+1)。
6−(4−{[(ブチルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン−1−イル)−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Aにしたがって、1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸およびブタン−1−スルホンアミドから製造して、6−(4−{[(ブチルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン−1−イル)−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:36mg(51%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.86 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.30 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.33 - 1.43 (2H, m), 1.56 - 1.70 (4H, m), 1.90 - 1.98 (2H, m), 2.64 - 2.74 (1H, m), 3.20 - 3.29 (2H, m), 3.32 - 3.38 (2H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.53 - 4.62 (2H, m), 7.38 (1H, t, J = 53.8 Hz), 8.49 (1H, s), 11.71 (1H, s)。
MSm/z:473(M+1)。
実施例42
6−(3−{2−[(ベンジルスルホニル)アミノ]−2−オキソエチル}ピロリジン−1−イル)−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
(a){1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピロリジン−3−イル}酢酸
TEA(606mg,5.99mmol)を、水/EtOH(4.5mL)中の6−クロロ−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル(341mg,1.2mmol)およびピロリジン−3−イル酢酸(209mg,1.62mmol)の溶液に加えた。その混合物を、シングルノードマイクロ波オーブン中において120℃で20分間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を、DCM中に入れ、1%KHSO4で洗浄した。合わせた水性相をDCMで抽出し、合わせた有機相を、相分離器を介して濾過し、濃縮した。HPLC(Kromasil C8、10μm、溶離剤:5%CH3CN〜100%CH3CN/(0.2%AcOH(水性))の勾配)による精製は、{1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピロリジン−3−イル}酢酸を白色固体として生じた。収量:219mg(49%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.35 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.85 - 1.68 (1H, m), 2.38 - 2.23 (1H, m), 2.64 - 2.47 (2H, m), 2.81 - 2.66 (1H, m), 3.57 - 3.40 (1H, m), 3.91 - 3.77 (1H, m), 4.08 - 3.97 (1H, m), 4.21 - 4.10 (1H, m), 4.33 (2H, q, J = 7.3 Hz), 8.31 (1H, s)。
MSm/z:371(M+1)。
6−(3−{2−[(ベンジルスルホニル)アミノ]−2−オキソエチル}ピロリジン−1−イル)−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
(a){1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピロリジン−3−イル}酢酸
TEA(606mg,5.99mmol)を、水/EtOH(4.5mL)中の6−クロロ−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル(341mg,1.2mmol)およびピロリジン−3−イル酢酸(209mg,1.62mmol)の溶液に加えた。その混合物を、シングルノードマイクロ波オーブン中において120℃で20分間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を、DCM中に入れ、1%KHSO4で洗浄した。合わせた水性相をDCMで抽出し、合わせた有機相を、相分離器を介して濾過し、濃縮した。HPLC(Kromasil C8、10μm、溶離剤:5%CH3CN〜100%CH3CN/(0.2%AcOH(水性))の勾配)による精製は、{1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピロリジン−3−イル}酢酸を白色固体として生じた。収量:219mg(49%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.35 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.85 - 1.68 (1H, m), 2.38 - 2.23 (1H, m), 2.64 - 2.47 (2H, m), 2.81 - 2.66 (1H, m), 3.57 - 3.40 (1H, m), 3.91 - 3.77 (1H, m), 4.08 - 3.97 (1H, m), 4.21 - 4.10 (1H, m), 4.33 (2H, q, J = 7.3 Hz), 8.31 (1H, s)。
MSm/z:371(M+1)。
(b)6−(3−{2−[(ベンジルスルホニル)アミノ]−2−オキソエチル}ピロリジン−1−イル)−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Bにしたがって、{1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピロリジン−3−イル}酢酸および1−フェニルメタンスルホンアミドから製造して、6−(3−{2−[(ベンジルスルホニル)アミノ]−2−オキソエチル}ピロリジン−1−イル)−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:88mg(84%)。
方法Bにしたがって、{1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピロリジン−3−イル}酢酸および1−フェニルメタンスルホンアミドから製造して、6−(3−{2−[(ベンジルスルホニル)アミノ]−2−オキソエチル}ピロリジン−1−イル)−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:88mg(84%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.59-1.68 (1H, m), 2.09-2.17 (1H, m), 2.40-2.44 (2H, m), 3.64-3.77 (1H, m), 3.81-3.91 (1H, m), 3.94-4.06 (1H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.68 (2H, s), 7.24-7.39 (5H, m), 8.45 (1H, s)。注記! DMSOピークに隠れた1個のHおよびH2Oピークに隠れた1個のH
MSm/z:525(M+1)。
MSm/z:525(M+1)。
実施例43
5−シアノ−6−[3−(2−オキソ−2−{[(2−フェニルエチル)スルホニル]アミノ}エチル)ピロリジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Bにしたがって、{1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピロリジン−3−イル}酢酸および2−フェニルエタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−6−[3−(2−オキソ−2−{[(2−フェニルエチル)スルホニル]アミノ}エチル)ピロリジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:73mg(68%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d 1.25 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.58 - 1.66 (1H, m), 2.05 - 2.13 (1H, m), 2.37 - 2.40 (2H, m), 2.92 - 2.98 (2H, m), 3.62 - 3.67 (2H, m), 3.67 - 3.75 (1H, m), 3.80 - 3.99 (2H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.15 - 7.31 (5H, m), 8.43 (1H, s)。注記! DMSOピークに隠れた1個のHおよびH2Oピークに隠れた1個のH
MSm/z:537(M−1)。
5−シアノ−6−[3−(2−オキソ−2−{[(2−フェニルエチル)スルホニル]アミノ}エチル)ピロリジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Bにしたがって、{1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピロリジン−3−イル}酢酸および2−フェニルエタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−6−[3−(2−オキソ−2−{[(2−フェニルエチル)スルホニル]アミノ}エチル)ピロリジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:73mg(68%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d 1.25 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.58 - 1.66 (1H, m), 2.05 - 2.13 (1H, m), 2.37 - 2.40 (2H, m), 2.92 - 2.98 (2H, m), 3.62 - 3.67 (2H, m), 3.67 - 3.75 (1H, m), 3.80 - 3.99 (2H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.15 - 7.31 (5H, m), 8.43 (1H, s)。注記! DMSOピークに隠れた1個のHおよびH2Oピークに隠れた1個のH
MSm/z:537(M−1)。
実施例44
6−[3−(2−{[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル]アミノ}−2−オキソエチル)ピロリジン−1−イル]−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Bにしたがって、{1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピロリジン−3−イル}酢酸および5−クロロチオフェン−2−スルホンアミドから製造して、6−[3−(2−{[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル]アミノ}−2−オキソエチル)ピロリジン−1−イル]−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:86mg(78%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 1.29 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.60 - 1.69 (1H, m), 2.06 - 2.14 (1H, m), 2.44 - 2.48 (1H, m), 2.55 - 2.60 (1H, m), 3.33 - 3.39 (1H, m), 3.68 - 3.76 (1H, m), 3.84 - 3.96 (2H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.22 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.63 (1H, d, J = 4.2 Hz), 8.41 (1H, s)。
MSm/z:549(M−1)。
6−[3−(2−{[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル]アミノ}−2−オキソエチル)ピロリジン−1−イル]−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Bにしたがって、{1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピロリジン−3−イル}酢酸および5−クロロチオフェン−2−スルホンアミドから製造して、6−[3−(2−{[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル]アミノ}−2−オキソエチル)ピロリジン−1−イル]−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:86mg(78%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d 1.29 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.60 - 1.69 (1H, m), 2.06 - 2.14 (1H, m), 2.44 - 2.48 (1H, m), 2.55 - 2.60 (1H, m), 3.33 - 3.39 (1H, m), 3.68 - 3.76 (1H, m), 3.84 - 3.96 (2H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.22 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.63 (1H, d, J = 4.2 Hz), 8.41 (1H, s)。
MSm/z:549(M−1)。
実施例45
5−シアノ−6−[3−({[(4−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
(a)1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸
TEA(0.908g,8.97mmol)を、EtOH(10mL)中の6−クロロ−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル(1.0g,3.59mmol)およびアゼチジン−3−カルボン酸(0.399g,3.95mmol)の懸濁液に加え、その混合物を、シングルノードマイクロ波オーブン中において20分間加熱した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、iPrOAc(10mL)/水とNa2CO3とに分配した。水性相を分離し、そして濃HClの添加によって酸性にした。その酸性の水相を、iPrOAc(2x10mL)で抽出した。合わせた抽出物を、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸を褐色固体として得て、それを、更に精製することなく用いた。収量:1.04g(84%)。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.55-3.62 (1H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.38-4.58 (4H, m), 8.46 (1H, s)。
5−シアノ−6−[3−({[(4−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
(a)1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸
TEA(0.908g,8.97mmol)を、EtOH(10mL)中の6−クロロ−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル(1.0g,3.59mmol)およびアゼチジン−3−カルボン酸(0.399g,3.95mmol)の懸濁液に加え、その混合物を、シングルノードマイクロ波オーブン中において20分間加熱した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、iPrOAc(10mL)/水とNa2CO3とに分配した。水性相を分離し、そして濃HClの添加によって酸性にした。その酸性の水相を、iPrOAc(2x10mL)で抽出した。合わせた抽出物を、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸を褐色固体として得て、それを、更に精製することなく用いた。収量:1.04g(84%)。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.55-3.62 (1H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.38-4.58 (4H, m), 8.46 (1H, s)。
(b)5−シアノ−6−[3−({[(4−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Dにしたがって、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および1−(4−フルオロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−6−[3−({[(4−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:2.9mg(4%)。
MSm/z:515(M+1)。
方法Dにしたがって、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および1−(4−フルオロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−6−[3−({[(4−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:2.9mg(4%)。
MSm/z:515(M+1)。
実施例46
5−シアノ−6−[3−({[(3−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Dにしたがって、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および1−(3−フルオロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−6−[3−({[(3−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:46.2mg(90%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.46 (1H, 五重線, J = 7.4 Hz), 4.29 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.44 (4H, br s), 4.58 (2H, s), 7.02-7.09 (3H, m), 7.29 (1H, td, J = 8.0, 5.9 Hz), 8.18 (1H, s), 10.83 (1H, s)。
MSm/z:515(M+1)。
5−シアノ−6−[3−({[(3−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Dにしたがって、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および1−(3−フルオロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−6−[3−({[(3−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:46.2mg(90%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.46 (1H, 五重線, J = 7.4 Hz), 4.29 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.44 (4H, br s), 4.58 (2H, s), 7.02-7.09 (3H, m), 7.29 (1H, td, J = 8.0, 5.9 Hz), 8.18 (1H, s), 10.83 (1H, s)。
MSm/z:515(M+1)。
実施例47
5−シアノ−6−[3−({[(2−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Dにしたがって、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および1−(2−フルオロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−6−[3−({[(2−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:45.1mg(88%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.39 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.60 (1H, tt, J = 8.7, 6.0 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.52-4.67 (4H, m), 4.73 (2H, s), 7.15 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.21 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.42 (2H, dd, J = 13.5, 7.1 Hz), 8.26 (1H, s), 10.65 (1H, s)。
MSm/z:515(M+1)。
5−シアノ−6−[3−({[(2−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Dにしたがって、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および1−(2−フルオロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−6−[3−({[(2−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:45.1mg(88%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.39 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.60 (1H, tt, J = 8.7, 6.0 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.52-4.67 (4H, m), 4.73 (2H, s), 7.15 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.21 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.42 (2H, dd, J = 13.5, 7.1 Hz), 8.26 (1H, s), 10.65 (1H, s)。
MSm/z:515(M+1)。
実施例48
5−シアノ−6−[3−({[(4−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Dにしたがって、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および1−(4−メチルフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−6−[3−({[(4−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:42.4mg(55%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.39 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.37 (3H, s), 3.54 (1H, tt, J = 8.3, 6.2 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.39-4.49 (4H, br s), 4.63 (2H, s), 7.20 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.26 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.27 (1H, s)。
MSm/z:511(M+1)。
5−シアノ−6−[3−({[(4−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Dにしたがって、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および1−(4−メチルフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−6−[3−({[(4−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:42.4mg(55%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.39 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.37 (3H, s), 3.54 (1H, tt, J = 8.3, 6.2 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.39-4.49 (4H, br s), 4.63 (2H, s), 7.20 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.26 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.27 (1H, s)。
MSm/z:511(M+1)。
実施例49
5−シアノ−6−[3−({[(3−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Dにしたがって、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および1−(3−メチルフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−6−[3−({[(3−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。
MSm/z:511(M+1)。
5−シアノ−6−[3−({[(3−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Dにしたがって、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および1−(3−メチルフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−6−[3−({[(3−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。
MSm/z:511(M+1)。
実施例50
6−[3−({[(4−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Dにしたがって、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および1−(4−クロロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、6−[3−({[(4−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:0.96mg(1%)。
MSm/z:531(M+1)。
6−[3−({[(4−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Dにしたがって、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および1−(4−クロロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、6−[3−({[(4−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:0.96mg(1%)。
MSm/z:531(M+1)。
実施例51
6−[3−({[(2−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Dにしたがって、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および1−(2−クロロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、6−[3−({[(2−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:49.9mg(63%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.38 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.62 (1H, tt, J = 8.8, 6.2 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.87 (2H, s), 7.35 (2H, 五重線, J = 7.6, 1.7 Hz), 7.48 (2H, ddd, J = 13.5, 7.5, 1.7 Hz), 8.26 (1H, s), 10.98 (1H, s)。
MSm/z:531(M+1)
実施例52
6−[3−({[(3−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Dにしたがって、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および1−(3−クロロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、6−[3−({[(3−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:21.6mg(27%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.39 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.55 (1H, 五重線, J = 7.4 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.49-4.57 (4H, m), 4.65 (2H, s), 7.26 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.35 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.41 (1H, s), 8.27 (1H, s), 10.78 (1H, s)。
MSm/z:531(M+1)。
6−[3−({[(2−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Dにしたがって、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および1−(2−クロロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、6−[3−({[(2−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:49.9mg(63%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.38 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.62 (1H, tt, J = 8.8, 6.2 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.87 (2H, s), 7.35 (2H, 五重線, J = 7.6, 1.7 Hz), 7.48 (2H, ddd, J = 13.5, 7.5, 1.7 Hz), 8.26 (1H, s), 10.98 (1H, s)。
MSm/z:531(M+1)
実施例52
6−[3−({[(3−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Dにしたがって、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および1−(3−クロロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、6−[3−({[(3−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:21.6mg(27%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.39 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.55 (1H, 五重線, J = 7.4 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.49-4.57 (4H, m), 4.65 (2H, s), 7.26 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.35 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.41 (1H, s), 8.27 (1H, s), 10.78 (1H, s)。
MSm/z:531(M+1)。
実施例53
5−シアノ−6−[3−({[(2,4−ジクロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Dにしたがって、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および1−(2,4−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−6−[3−({[(2,4−ジクロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:14.1mg(16%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.39 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.64 (1H, tt, J = 8.7, 6.0 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.52-4.70 (4H, br s), 4.84 (2H, s), 7.33 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.50 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.27 (1H, s), 11.41 (1H, s)。
MSm/z:565(M+1)。
5−シアノ−6−[3−({[(2,4−ジクロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Dにしたがって、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および1−(2,4−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−6−[3−({[(2,4−ジクロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:14.1mg(16%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.39 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.64 (1H, tt, J = 8.7, 6.0 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.52-4.70 (4H, br s), 4.84 (2H, s), 7.33 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.50 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.27 (1H, s), 11.41 (1H, s)。
MSm/z:565(M+1)。
実施例54
6−(3−{[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Dにしたがって、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および5−クロロチオフェン−2−スルホンアミドから製造して、6−(3−{[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:43.9mg(56%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.38 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.63 (1H, 五重線, J = 7.4 Hz), 4.36 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.50-4.64 (4H, br s), 6.97 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.70 (1H, d, J = 4.2 Hz), 8.24 (1H, s), 11.48 (1H, s)。
MSm/z:523(M+1)
実施例55
5−シアノ−6−[4−({[(4−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
(a)1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸
TEA(0.908g,8.97mmol)を、EtOH(10mL)中の6−クロロ−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル(1.0g,3.59mmol)およびピペリジン−4−カルボン酸(0.510g,3.95mmol)の懸濁液に加え、その混合物を、シングルノードマイクロ波オーブン中において15分間加熱した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、iPrOAc(10mL)/水と20%Na2CO3(1mL)とに分配した。水性相を分離し、1mLのEtOHを加え、そして水相を、濃HClの添加によって酸性にした。その酸性の水相を、iPrOAc(2x10mL)で抽出した。有機相を、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸を褐色固体として得て、それを、更に精製することなく用いた。収量:1.06g(79%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.61-1.71 (2H, m), 1.95-2.02 (2H, m), 2.60-2.68 (1H, m), 3.31-3.38 (2H, m), 4.28 (2H, q, J= 7.1 Hz), 4.41-4.48 (2H, m), 8.51 (1H, s)。
6−(3−{[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Dにしたがって、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および5−クロロチオフェン−2−スルホンアミドから製造して、6−(3−{[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:43.9mg(56%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.38 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.63 (1H, 五重線, J = 7.4 Hz), 4.36 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.50-4.64 (4H, br s), 6.97 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.70 (1H, d, J = 4.2 Hz), 8.24 (1H, s), 11.48 (1H, s)。
MSm/z:523(M+1)
実施例55
5−シアノ−6−[4−({[(4−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
(a)1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸
TEA(0.908g,8.97mmol)を、EtOH(10mL)中の6−クロロ−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル(1.0g,3.59mmol)およびピペリジン−4−カルボン酸(0.510g,3.95mmol)の懸濁液に加え、その混合物を、シングルノードマイクロ波オーブン中において15分間加熱した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、iPrOAc(10mL)/水と20%Na2CO3(1mL)とに分配した。水性相を分離し、1mLのEtOHを加え、そして水相を、濃HClの添加によって酸性にした。その酸性の水相を、iPrOAc(2x10mL)で抽出した。有機相を、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、濃縮して、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸を褐色固体として得て、それを、更に精製することなく用いた。収量:1.06g(79%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.61-1.71 (2H, m), 1.95-2.02 (2H, m), 2.60-2.68 (1H, m), 3.31-3.38 (2H, m), 4.28 (2H, q, J= 7.1 Hz), 4.41-4.48 (2H, m), 8.51 (1H, s)。
(b)5−シアノ−6−[4−({[(4−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Cにしたがって、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸および1−(4−フルオロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−6−[4−({[(4−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:4.3mg(4%)。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 1.36 (3H, t, J = 7 Hz), 1.78-1.94 (4H, m), 2.49-2.55 (1H, m), 3.23 (2H, t, J = 12.5 Hz), 4.35 (2H, q, J = 7 Hz), 4.60 (2H, s), 4.67 (2H, br d, J = 12.5 Hz), 7.06 (2H, t, J = 8.5 Hz), 7.31 (2H, dd, J = 5, 8.5 Hz), 8.34 (1H, s), 9.50 (1H, s)。
MSm/z:543(M+1)。
方法Cにしたがって、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸および1−(4−フルオロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−6−[4−({[(4−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:4.3mg(4%)。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 1.36 (3H, t, J = 7 Hz), 1.78-1.94 (4H, m), 2.49-2.55 (1H, m), 3.23 (2H, t, J = 12.5 Hz), 4.35 (2H, q, J = 7 Hz), 4.60 (2H, s), 4.67 (2H, br d, J = 12.5 Hz), 7.06 (2H, t, J = 8.5 Hz), 7.31 (2H, dd, J = 5, 8.5 Hz), 8.34 (1H, s), 9.50 (1H, s)。
MSm/z:543(M+1)。
実施例56
5−シアノ−6−[4−({[(3−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Cにしたがって、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸および1−(3−フルオロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−6−[4−({[(3−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:5.7mg(5%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.40 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.81-1.97 (4H, m), 2.53-2.61 (1H, m), 3.28 (2H, t, J = 12.5 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.67 (2H, s), 4.71 (2H, br d, J = 12.5 Hz), 7.12-7.15 (3H, m), 7.36-7.41 (1H, m), 8.38 (1H, s), 9.68 (1H, s)。
MSm/z:543(M+1)。
5−シアノ−6−[4−({[(3−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Cにしたがって、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸および1−(3−フルオロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−6−[4−({[(3−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:5.7mg(5%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.40 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.81-1.97 (4H, m), 2.53-2.61 (1H, m), 3.28 (2H, t, J = 12.5 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.67 (2H, s), 4.71 (2H, br d, J = 12.5 Hz), 7.12-7.15 (3H, m), 7.36-7.41 (1H, m), 8.38 (1H, s), 9.68 (1H, s)。
MSm/z:543(M+1)。
実施例57
5−シアノ−6−[4−({[(2−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Cにしたがって、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸および1−(2−フルオロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−6−[4−({[(2−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:5.1mg(5%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.35 (3H, t, J = 6.5 Hz), 1.80-1.99 (4H, m), 2.53-2.61 (1H, m), 3.27 (2H, t, J = 13 Hz), 4.34 (2H, q, J = 6.5 Hz), 4.67 (2H, br d, J = 13 Hz), 4.69 (2H, s), 7.11 (1H, t, J = 9 Hz), 7.17 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.34-7.39 (2H, m), 8.33 (1H, s), 9.63 (1H, s)。
MSm/z:543(M+1)。
5−シアノ−6−[4−({[(2−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Cにしたがって、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸および1−(2−フルオロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−6−[4−({[(2−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:5.1mg(5%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.35 (3H, t, J = 6.5 Hz), 1.80-1.99 (4H, m), 2.53-2.61 (1H, m), 3.27 (2H, t, J = 13 Hz), 4.34 (2H, q, J = 6.5 Hz), 4.67 (2H, br d, J = 13 Hz), 4.69 (2H, s), 7.11 (1H, t, J = 9 Hz), 7.17 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.34-7.39 (2H, m), 8.33 (1H, s), 9.63 (1H, s)。
MSm/z:543(M+1)。
実施例58
5−シアノ−6−[4−({[(4−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Cにしたがって、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸および1−(4−メチルフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−6−[4−({[(4−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:3.4mg(3%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.36 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.75-1.93 (4H, m), 2.34 (3H, s), 2.44-2.52 (1H, m), 3.23 (2H, t, J = 12.5 Hz), 4.35 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.58 (2H, s), 4.66 (2H, br d, J = 12.5 Hz), 7.15-7.21 (4H, m), 8.33 (1H, s), 8.88 (1H, s)。
MSm/z:539(M+1)。
5−シアノ−6−[4−({[(4−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Cにしたがって、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸および1−(4−メチルフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−6−[4−({[(4−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:3.4mg(3%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.36 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.75-1.93 (4H, m), 2.34 (3H, s), 2.44-2.52 (1H, m), 3.23 (2H, t, J = 12.5 Hz), 4.35 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.58 (2H, s), 4.66 (2H, br d, J = 12.5 Hz), 7.15-7.21 (4H, m), 8.33 (1H, s), 8.88 (1H, s)。
MSm/z:539(M+1)。
実施例59
5−シアノ−6−[4−({[(3−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Cにしたがって、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸および1−(3−メチルフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−6−[4−({[(3−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:2.8mg(3%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.31 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.71-1.88 (4H, m), 2.28 (3H, s), 2.39-2.47 (1H, m), 3.18 (2H, t, J = 13 Hz), 4.30 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.54 (2H, s), 4.61 (2H, br d, J = 13 Hz), 7.05-7.23 (4H, m), 8.29 (1H, s), 8.72 (1H, s)。
MSm/z:539(M+1)。
5−シアノ−6−[4−({[(3−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Cにしたがって、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸および1−(3−メチルフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−6−[4−({[(3−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:2.8mg(3%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) 1.31 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.71-1.88 (4H, m), 2.28 (3H, s), 2.39-2.47 (1H, m), 3.18 (2H, t, J = 13 Hz), 4.30 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.54 (2H, s), 4.61 (2H, br d, J = 13 Hz), 7.05-7.23 (4H, m), 8.29 (1H, s), 8.72 (1H, s)。
MSm/z:539(M+1)。
実施例60
6−[4−({[(4−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Cにしたがって、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸および1−(4−クロロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、6−[4−({[(4−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:6.6mg(6%)。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 1.20 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.63-1.70 (2H, m), 1.74-1.79 (2H, m), 2.39-2.41 (1H, m), 3.09 (2H, t, J = 12.5 Hz), 4.18 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.42 (2H, s), 4.52 (2H, br d, J = 12.5 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.18 (1H, s), 11.32 (1H, s)。
MSm/z:559(M+1)。
6−[4−({[(4−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Cにしたがって、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸および1−(4−クロロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、6−[4−({[(4−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:6.6mg(6%)。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 1.20 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.63-1.70 (2H, m), 1.74-1.79 (2H, m), 2.39-2.41 (1H, m), 3.09 (2H, t, J = 12.5 Hz), 4.18 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.42 (2H, s), 4.52 (2H, br d, J = 12.5 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.18 (1H, s), 11.32 (1H, s)。
MSm/z:559(M+1)。
実施例61
6−[4−({[(2−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Cにしたがって、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸および1−(2−クロロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、6−[4−({[(2−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:7.8mg(7%)。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 1.35 (3H, t, J = 7 Hz), 1.81-1.90 (2H, m), 1.96-2.00 (2H, m), 2.56-2.64 (1H, m), 3.26 (2H, t, J = 12 Hz), 4.34 (2H, q, J = 7 Hz), 4.68 (2H, br d, J = 12 Hz), 4.84 (2H, s), 7.27-7.34 (2H, m), 7.42 (2H, t, J = 7 Hz), 8.34 (1H, s), 10.03 (1H, s)。
MSm/z:559(M+1)。
6−[4−({[(2−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Cにしたがって、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸および1−(2−クロロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、6−[4−({[(2−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:7.8mg(7%)。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 1.35 (3H, t, J = 7 Hz), 1.81-1.90 (2H, m), 1.96-2.00 (2H, m), 2.56-2.64 (1H, m), 3.26 (2H, t, J = 12 Hz), 4.34 (2H, q, J = 7 Hz), 4.68 (2H, br d, J = 12 Hz), 4.84 (2H, s), 7.27-7.34 (2H, m), 7.42 (2H, t, J = 7 Hz), 8.34 (1H, s), 10.03 (1H, s)。
MSm/z:559(M+1)。
実施例62
6−[4−({[(3−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Cにしたがって、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸および1−(3−クロロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、6−[4−({[(3−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:7.3mg(6%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.40 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.81-1.90 (2H, m), 1.91-1.97 (2H, m), 2.54-2.62 (1H, m), 3.28 (2H, t, J = 12.5 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.64 (2H, s), 4.72 (2H, br d, J = 12.5 Hz), 7.25 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.34-7.42 (3H, m), 8.38 (1H, s), 10.02 (1H, s)。
MSm/z:559(M+1)。
6−[4−({[(3−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Cにしたがって、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸および1−(3−クロロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、6−[4−({[(3−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:7.3mg(6%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.40 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.81-1.90 (2H, m), 1.91-1.97 (2H, m), 2.54-2.62 (1H, m), 3.28 (2H, t, J = 12.5 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.64 (2H, s), 4.72 (2H, br d, J = 12.5 Hz), 7.25 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.34-7.42 (3H, m), 8.38 (1H, s), 10.02 (1H, s)。
MSm/z:559(M+1)。
実施例63
5−シアノ−6−[4−({[(2,4−ジクロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Cにしたがって、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸および1−(2,4−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−6−[4−({[(2,4−ジクロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:5.5mg(5%)。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 1.35 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.83-1.90 (2H, m), 1.97-2.01 (2H, m), 2.56-2.64 (1H, m), 3.29 (2H, t, J = 12.5 Hz), 4.34 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.68 (2H, br d, J = 12.5 Hz), 4.80 (2H, s), 7.28 (1H, dd, J = 2, 8.5 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.45 (1H, d, J = 2 Hz), 8.33 (1H, s), 10.04 (1H, s)。
MSm/z:593(M+1)。
5−シアノ−6−[4−({[(2,4−ジクロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Cにしたがって、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸および1−(2,4−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−6−[4−({[(2,4−ジクロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:5.5mg(5%)。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 1.35 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.83-1.90 (2H, m), 1.97-2.01 (2H, m), 2.56-2.64 (1H, m), 3.29 (2H, t, J = 12.5 Hz), 4.34 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.68 (2H, br d, J = 12.5 Hz), 4.80 (2H, s), 7.28 (1H, dd, J = 2, 8.5 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.45 (1H, d, J = 2 Hz), 8.33 (1H, s), 10.04 (1H, s)。
MSm/z:593(M+1)。
実施例64
6−[4−({[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Cにしたがって、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸および5−クロロチオフェン−2−スルホンアミドから製造して、6−[4−({[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:19.1mg(17%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.34 (3H, t, J = 7 Hz), 1.72-1.84 (2H, m), 1.91-1.97 (2H, m), 2.55-2.65 (1H, m), 3.27 (2H, t, J = 12.5 Hz), 4.33 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.61 (2H, br d, J = 12.5 Hz), 6.91 (1H, d, J = 4 Hz), 7.62 (1H, d, J = 4 Hz), 8.30 (1H, s), 10.99 (1H, s)。
MSm/z:551(M+1)。
6−[4−({[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Cにしたがって、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸および5−クロロチオフェン−2−スルホンアミドから製造して、6−[4−({[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:19.1mg(17%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.34 (3H, t, J = 7 Hz), 1.72-1.84 (2H, m), 1.91-1.97 (2H, m), 2.55-2.65 (1H, m), 3.27 (2H, t, J = 12.5 Hz), 4.33 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.61 (2H, br d, J = 12.5 Hz), 6.91 (1H, d, J = 4 Hz), 7.62 (1H, d, J = 4 Hz), 8.30 (1H, s), 10.99 (1H, s)。
MSm/z:551(M+1)。
実施例65
5−シアノ−6−[3−({[(2−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
(a)1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(フルオロメチル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸
TEA(653mg,6.46mmol)を、水/EtOH(4.5mL)中の6−クロロ−5−シアノ−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル(400mg,1.61mmol)およびアゼチジン−3−カルボン酸(179mg,1.78mmol)の溶液に加えた。その混合物を、シングルノードマイクロ波オーブン中において120℃で20分間加熱した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、DCM中に入れ、1%KHSO4で洗浄した。水性相をDCMで抽出し、合わせた有機相を、相分離器を介して濾過し、濃縮した。HPLC(Kromasil C8、10μm、溶離剤:5%CH3CN〜100%CH3CN/(0.2%AcOH(水性))の勾配)による精製は、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(フルオロメチル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸を白色固体として生じた。収量:302mg(60%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.31 (3H, t, J= 7.3 Hz), 3.59-3.69 (1H, m), 4.31 (2H, q, J= 7.3 Hz), 4.60-4.70 (4H, m), 5.69 (2H, d, J= 47.3 Hz), 8.30 (1H, br s)。
5−シアノ−6−[3−({[(2−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
(a)1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(フルオロメチル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸
TEA(653mg,6.46mmol)を、水/EtOH(4.5mL)中の6−クロロ−5−シアノ−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル(400mg,1.61mmol)およびアゼチジン−3−カルボン酸(179mg,1.78mmol)の溶液に加えた。その混合物を、シングルノードマイクロ波オーブン中において120℃で20分間加熱した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、DCM中に入れ、1%KHSO4で洗浄した。水性相をDCMで抽出し、合わせた有機相を、相分離器を介して濾過し、濃縮した。HPLC(Kromasil C8、10μm、溶離剤:5%CH3CN〜100%CH3CN/(0.2%AcOH(水性))の勾配)による精製は、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(フルオロメチル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸を白色固体として生じた。収量:302mg(60%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.31 (3H, t, J= 7.3 Hz), 3.59-3.69 (1H, m), 4.31 (2H, q, J= 7.3 Hz), 4.60-4.70 (4H, m), 5.69 (2H, d, J= 47.3 Hz), 8.30 (1H, br s)。
(b)5−シアノ−6−[3−({[(2−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Eにしたがって、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(フルオロメチル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および1−(2−フルオロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−6−[3−({[(2−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:21mg(44%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.55 - 3.66 (1H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.34 - 4.44 (2H, m), 4.43 - 4.56 (2H, m), 4.80 (2H, s), 5.68 (2H, d, J = 47.1 Hz), 7.18 - 7.32 (2H, m), 7.37 - 7.52 (2H, m), 8.39 (1H, s), 11.80 - 12.19 (1H, m)。
MSm/z:479(M+1)。
方法Eにしたがって、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(フルオロメチル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および1−(2−フルオロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−6−[3−({[(2−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:21mg(44%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.55 - 3.66 (1H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.34 - 4.44 (2H, m), 4.43 - 4.56 (2H, m), 4.80 (2H, s), 5.68 (2H, d, J = 47.1 Hz), 7.18 - 7.32 (2H, m), 7.37 - 7.52 (2H, m), 8.39 (1H, s), 11.80 - 12.19 (1H, m)。
MSm/z:479(M+1)。
実施例66
5−シアノ−6−[3−({[(3−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Eにしたがって、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(フルオロメチル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および1−(3−フルオロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−6−[3−({[(3−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:25mg(53%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.54 - 3.64 (1H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.28 - 4.36 (2H, m), 4.39 - 4.53 (2H, m), 4.79 (2H, s), 5.67 (2H, d, J = 47.1 Hz), 7.13 - 7.27 (3H, m), 7.37 - 7.47 (1H, m), 8.38 (1H, s), 11.55 - 12.36 (1H, m)
MSm/z:479(M+1)。
5−シアノ−6−[3−({[(3−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Eにしたがって、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(フルオロメチル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および1−(3−フルオロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−6−[3−({[(3−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:25mg(53%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.54 - 3.64 (1H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.28 - 4.36 (2H, m), 4.39 - 4.53 (2H, m), 4.79 (2H, s), 5.67 (2H, d, J = 47.1 Hz), 7.13 - 7.27 (3H, m), 7.37 - 7.47 (1H, m), 8.38 (1H, s), 11.55 - 12.36 (1H, m)
MSm/z:479(M+1)。
実施例67
5−シアノ−6−[3−({[(4−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Eにしたがって、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(フルオロメチル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および1−(4−フルオロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−6−[3−({[(4−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:27mg(56%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.55 - 3.77 (1H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.29 - 4.37 (2H, m), 4.41 - 4.51 (2H, m), 4.73 (2H, s), 5.66 (2H, d, J = 47.1 Hz), 7.15 - 7.23 (2H, m), 7.34 - 7.42 (2H, m), 8.37 (1H, s)。
MSm/z:479(M+1)。
5−シアノ−6−[3−({[(4−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Eにしたがって、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(フルオロメチル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および1−(4−フルオロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−6−[3−({[(4−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:27mg(56%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.55 - 3.77 (1H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.29 - 4.37 (2H, m), 4.41 - 4.51 (2H, m), 4.73 (2H, s), 5.66 (2H, d, J = 47.1 Hz), 7.15 - 7.23 (2H, m), 7.34 - 7.42 (2H, m), 8.37 (1H, s)。
MSm/z:479(M+1)。
実施例68
6−[3−({[(2−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−5−シアノ−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Eにしたがって、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(フルオロメチル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および1−(2−クロロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、6−[3−({[(2−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−5−シアノ−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:13mg(27%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.59 - 3.69 (1H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.36 - 4.56 (4H, m), 4.90 (2H, s), 5.67 (2H, d, J = 47.3 Hz), 7.34 - 7.56 (4H, m), 8.38 (1H, s), 11.73 - 12.28 (1H, m)
MSm/z:495(M+1)。
6−[3−({[(2−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−5−シアノ−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Eにしたがって、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(フルオロメチル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および1−(2−クロロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、6−[3−({[(2−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−5−シアノ−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:13mg(27%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.59 - 3.69 (1H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.36 - 4.56 (4H, m), 4.90 (2H, s), 5.67 (2H, d, J = 47.3 Hz), 7.34 - 7.56 (4H, m), 8.38 (1H, s), 11.73 - 12.28 (1H, m)
MSm/z:495(M+1)。
実施例69
6−[3−({[(3−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−5−シアノ−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Eにしたがって、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(フルオロメチル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および1−(3−クロロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、6−[3−({[(3−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−5−シアノ−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:28mg(58%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.51 - 3.65 (1H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.27 - 4.37 (2H, m), 4.40 - 4.53 (2H, m), 4.79 (2H, s), 5.67 (2H, d, J = 47.1 Hz), 7.27 - 7.50 (4H, m), 8.36 - 8.40 (1H, m), 11.71 - 12.13 (1H, m)。
MSm/z:495(M+1)。
6−[3−({[(3−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−5−シアノ−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Eにしたがって、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(フルオロメチル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および1−(3−クロロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、6−[3−({[(3−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−5−シアノ−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:28mg(58%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.51 - 3.65 (1H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.27 - 4.37 (2H, m), 4.40 - 4.53 (2H, m), 4.79 (2H, s), 5.67 (2H, d, J = 47.1 Hz), 7.27 - 7.50 (4H, m), 8.36 - 8.40 (1H, m), 11.71 - 12.13 (1H, m)。
MSm/z:495(M+1)。
実施例70
6−[3−({[(4−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−5−シアノ−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Eにしたがって、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(フルオロメチル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および1−(4−クロロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、6−[3−({[(4−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−5−シアノ−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:33mg(68%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.45 - 3.58 (1H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.29 - 4.38 (2H, m), 4.38 - 4.50 (2H, m), 4.60 (2H, s), 5.66 (2H, d, J = 47.1 Hz), 7.29 - 7.41 (4H, m), 8.36 (1H, s)。
MSm/z:495(M+1)。
6−[3−({[(4−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−5−シアノ−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Eにしたがって、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(フルオロメチル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および1−(4−クロロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、6−[3−({[(4−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−5−シアノ−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:33mg(68%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.45 - 3.58 (1H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.29 - 4.38 (2H, m), 4.38 - 4.50 (2H, m), 4.60 (2H, s), 5.66 (2H, d, J = 47.1 Hz), 7.29 - 7.41 (4H, m), 8.36 (1H, s)。
MSm/z:495(M+1)。
実施例71
5−シアノ−2−(フルオロメチル)−6−[3−({[(3−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]ニコチン酸エチル
方法Eにしたがって、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(フルオロメチル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および1−(3−メチルフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−2−(フルオロメチル)−6−[3−({[(3−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]ニコチン酸エチルを得た。収量:41mg(86%)。
5−シアノ−2−(フルオロメチル)−6−[3−({[(3−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]ニコチン酸エチル
方法Eにしたがって、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(フルオロメチル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および1−(3−メチルフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−2−(フルオロメチル)−6−[3−({[(3−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]ニコチン酸エチルを得た。収量:41mg(86%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.27 (3H, s), 3.51 - 3.60 (1H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.29 - 4.37 (2H, m), 4.39 - 4.51 (2H, m), 4.69 (2H, s), 5.67 (2H, d, J = 50.0 Hz), 7.07 - 7.32 (4H, m), 8.38 (1H, s), 11.59 - 12.03 (1H, m)
MSm/z:475(M+1)。
MSm/z:475(M+1)。
実施例72
5−シアノ−2−(フルオロメチル)−6−[3−({[(4−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]ニコチン酸エチル
方法Eにしたがって、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(フルオロメチル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および1−(4−メチルフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−2−(フルオロメチル)−6−[3−({[(4−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]ニコチン酸エチルを得た。収量:12mg(25%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.28 (3H, s), 3.53 - 3.60 (1H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.29 - 4.36 (2H, m), 4.39 - 4.50 (2H, m), 4.67 (2H, s), 5.67 (2H, d, J = 47.1 Hz), 7.15 - 7.23 (4H, m), 8.37 - 8.40 (1H, m), 11.48 - 12.04 (1H, m)
MSm/z:475(M+1)。
5−シアノ−2−(フルオロメチル)−6−[3−({[(4−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]ニコチン酸エチル
方法Eにしたがって、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(フルオロメチル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および1−(4−メチルフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−2−(フルオロメチル)−6−[3−({[(4−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]ニコチン酸エチルを得た。収量:12mg(25%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.28 (3H, s), 3.53 - 3.60 (1H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.29 - 4.36 (2H, m), 4.39 - 4.50 (2H, m), 4.67 (2H, s), 5.67 (2H, d, J = 47.1 Hz), 7.15 - 7.23 (4H, m), 8.37 - 8.40 (1H, m), 11.48 - 12.04 (1H, m)
MSm/z:475(M+1)。
実施例73
5−シアノ−6−[3−({[(2,4−ジクロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Eにしたがって、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(フルオロメチル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および1−(2,4−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−6−[3−({[(2,4−ジクロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:27mg(51%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.56 - 3.65 (1H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.35 - 4.58 (4H, m), 4.86 (2H, s), 5.67 (2H, d, J = 47.1 Hz), 7.41 - 7.70 (3H, m), 8.36 - 8.39 (1H, m)。
MSm/z:529(M+1)。
5−シアノ−6−[3−({[(2,4−ジクロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Eにしたがって、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(フルオロメチル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および1−(2,4−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−6−[3−({[(2,4−ジクロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:27mg(51%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.56 - 3.65 (1H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.35 - 4.58 (4H, m), 4.86 (2H, s), 5.67 (2H, d, J = 47.1 Hz), 7.41 - 7.70 (3H, m), 8.36 - 8.39 (1H, m)。
MSm/z:529(M+1)。
実施例74
5−シアノ−2−(フルオロメチル)−6−{3−[({[(4−メチルシクロヘキシル)メチル]スルホニル}アミノ)カルボニル]アゼチジン−1−イル}ニコチン酸エチル
方法Eにしたがって、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(フルオロメチル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および1−(4−メチルシクロヘキシル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−6−[3−({[(2,4−ジクロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:28mg(57%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.75 - 0.92 (4H, m), 0.95 - 1.17 (3H, m), 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.35 - 1.54 (4H, m), 1.55 - 1.64 (1H, m), 1.74 - 1.84 (1H, m), 2.00 - 2.10 (1H, m), 3.22 - 3.28 (1H, m), 3.51 - 3.63 (1H, m), 4.20 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.29 - 4.39 (2H, m), 4.40 - 4.51 (2H, m), 5.61 (2H, d, J = 47.3 Hz), 8.32 (1H, s)。
MSm/z:481(M+1)。
5−シアノ−2−(フルオロメチル)−6−{3−[({[(4−メチルシクロヘキシル)メチル]スルホニル}アミノ)カルボニル]アゼチジン−1−イル}ニコチン酸エチル
方法Eにしたがって、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(フルオロメチル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および1−(4−メチルシクロヘキシル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−6−[3−({[(2,4−ジクロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:28mg(57%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.75 - 0.92 (4H, m), 0.95 - 1.17 (3H, m), 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.35 - 1.54 (4H, m), 1.55 - 1.64 (1H, m), 1.74 - 1.84 (1H, m), 2.00 - 2.10 (1H, m), 3.22 - 3.28 (1H, m), 3.51 - 3.63 (1H, m), 4.20 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.29 - 4.39 (2H, m), 4.40 - 4.51 (2H, m), 5.61 (2H, d, J = 47.3 Hz), 8.32 (1H, s)。
MSm/z:481(M+1)。
実施例75
5−シアノ−6−[4−({[(2−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
(a)1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(フルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸
TEA(653mg,6.46mmol)を、水/EtOH(4.5mL)中の6−クロロ−5−シアノ−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル(400mg,1.61mmol)およびピペリジン−4−カルボン酸(229mg,1.78mmol)の溶液に加えた。その混合物を、シングルノードマイクロ波オーブン中において120℃で20分間加熱した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、DCM中に入れ、1%KHSO4で洗浄した。水性相をDCMで抽出し、合わせた有機相を、相分離器を介して濾過し、濃縮した。HPLC(Kromasil C8、溶離剤:5%CH3CN〜100%CH3CN/(0.2%HOAc(水性))の勾配)による精製は、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(フルオロメチル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸を白色固体として生じた。収量:76mg(14%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.36 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.82-1.94 (2H, m), 2.05-2.14 (2H, m), 2.66-2.76 (1H, m), 3.32-3.42 (2H, m), 4.31 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.61-4.69 (2H, m), 5.70 (2H, d, J = 47.3 Hz), 8.36 (1H, br s)。
5−シアノ−6−[4−({[(2−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
(a)1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(フルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸
TEA(653mg,6.46mmol)を、水/EtOH(4.5mL)中の6−クロロ−5−シアノ−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル(400mg,1.61mmol)およびピペリジン−4−カルボン酸(229mg,1.78mmol)の溶液に加えた。その混合物を、シングルノードマイクロ波オーブン中において120℃で20分間加熱した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、DCM中に入れ、1%KHSO4で洗浄した。水性相をDCMで抽出し、合わせた有機相を、相分離器を介して濾過し、濃縮した。HPLC(Kromasil C8、溶離剤:5%CH3CN〜100%CH3CN/(0.2%HOAc(水性))の勾配)による精製は、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(フルオロメチル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸を白色固体として生じた。収量:76mg(14%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.36 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.82-1.94 (2H, m), 2.05-2.14 (2H, m), 2.66-2.76 (1H, m), 3.32-3.42 (2H, m), 4.31 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.61-4.69 (2H, m), 5.70 (2H, d, J = 47.3 Hz), 8.36 (1H, br s)。
(b)5−シアノ−6−[4−({[(2−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Eにしたがって、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(フルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸および1−(2−フルオロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−6−[4−({[(2−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:13mg(25%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.56 - 1.75 (2H, m), 1.82 - 1.93 (2H, m), 2.56 - 2.64 (1H, m), 3.14 - 3.26 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.55 - 4.64 (2H, m), 4.68 (2H, s), 5.68 (2H, d, J = 47.1 Hz), 7.18 - 7.30 (2H, m), 7.32 - 7.48 (2H, m), 8.39 (1H, s)。
MSm/z:507(M+1)。
方法Eにしたがって、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(フルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸および1−(2−フルオロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−6−[4−({[(2−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:13mg(25%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.56 - 1.75 (2H, m), 1.82 - 1.93 (2H, m), 2.56 - 2.64 (1H, m), 3.14 - 3.26 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.55 - 4.64 (2H, m), 4.68 (2H, s), 5.68 (2H, d, J = 47.1 Hz), 7.18 - 7.30 (2H, m), 7.32 - 7.48 (2H, m), 8.39 (1H, s)。
MSm/z:507(M+1)。
実施例76
5−シアノ−6−[4−({[(3−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Eにしたがって、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(フルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸および1−(3−フルオロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−6−[4−({[(3−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:16mg(31%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.56 - 1.71 (2H, m), 1.79 - 1.89 (2H, m), 2.55 - 2.61 (1H, m), 3.15 - 3.26 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.53 - 4.64 (2H, m), 4.70 (2H, s), 5.69 (2H, d, J = 47.1 Hz), 7.07 - 7.17 (2H, m), 7.20 - 7.28 (1H, m), 7.39 - 7.49 (1H, m), 8.39 - 8.42 (1H, m), 11.47 - 12.06 (1H, m)。
MSm/z:507(M+1)。
5−シアノ−6−[4−({[(3−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Eにしたがって、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(フルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸および1−(3−フルオロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−6−[4−({[(3−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:16mg(31%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.56 - 1.71 (2H, m), 1.79 - 1.89 (2H, m), 2.55 - 2.61 (1H, m), 3.15 - 3.26 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.53 - 4.64 (2H, m), 4.70 (2H, s), 5.69 (2H, d, J = 47.1 Hz), 7.07 - 7.17 (2H, m), 7.20 - 7.28 (1H, m), 7.39 - 7.49 (1H, m), 8.39 - 8.42 (1H, m), 11.47 - 12.06 (1H, m)。
MSm/z:507(M+1)。
実施例77
5−シアノ−6−[4−({[(4−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Eにしたがって、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(フルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸および1−(4−フルオロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−6−[4−({[(4−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:23mg(45%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.56 - 1.70 (2H, m), 1.78 - 1.89 (2H, m), 2.52 - 2.56 (1H, m), 3.14 - 3.24 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.51 - 4.63 (4H, m), 5.68 (2H, d, J = 47.1 Hz), 7.16 - 7.24 (2H, m), 7.27 - 7.34 (2H, m), 8.39 (1H, s)。
MSm/z:507(M+1)。
5−シアノ−6−[4−({[(4−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Eにしたがって、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(フルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸および1−(4−フルオロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−6−[4−({[(4−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:23mg(45%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.56 - 1.70 (2H, m), 1.78 - 1.89 (2H, m), 2.52 - 2.56 (1H, m), 3.14 - 3.24 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.51 - 4.63 (4H, m), 5.68 (2H, d, J = 47.1 Hz), 7.16 - 7.24 (2H, m), 7.27 - 7.34 (2H, m), 8.39 (1H, s)。
MSm/z:507(M+1)。
実施例78
6−[4−({[(2−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−5−シアノ−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Eにしたがって、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(フルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸および1−(2−クロロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、6−[4−({[(2−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−5−シアノ−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:24mg(45%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.56 - 1.74 (2H, m), 1.84 - 1.95 (2H, m), 2.56 - 2.66 (1H, m), 3.16 - 3.27 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.54 - 4.65 (2H, m), 4.80 (2H, s), 5.68 (2H, d, J = 47.3 Hz), 7.35 - 7.46 (3H, m), 7.48 - 7.55 (1H, m), 8.39 (1H, s)。
MSm/z:523(M+1)。
6−[4−({[(2−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−5−シアノ−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Eにしたがって、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(フルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸および1−(2−クロロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、6−[4−({[(2−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−5−シアノ−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:24mg(45%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.56 - 1.74 (2H, m), 1.84 - 1.95 (2H, m), 2.56 - 2.66 (1H, m), 3.16 - 3.27 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.54 - 4.65 (2H, m), 4.80 (2H, s), 5.68 (2H, d, J = 47.3 Hz), 7.35 - 7.46 (3H, m), 7.48 - 7.55 (1H, m), 8.39 (1H, s)。
MSm/z:523(M+1)。
実施例79
6−[4−({[(3−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−5−シアノ−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Eにしたがって、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(フルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸および1−(3−クロロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、6−[4−({[(3−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−5−シアノ−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:24mg(46%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.57 - 1.70 (2H, m), 1.76 - 1.88 (2H, m), 2.53 - 2.61 (1H, m), 3.15 - 3.27 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.55 - 4.63 (2H, m), 4.68 (2H, s), 5.68 (2H, d, J = 47.3 Hz), 7.18 - 7.52 (4H, m), 8.40 (1H, s)。
MSm/z:523(M+1)。
6−[4−({[(3−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−5−シアノ−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Eにしたがって、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(フルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸および1−(3−クロロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、6−[4−({[(3−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−5−シアノ−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:24mg(46%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.57 - 1.70 (2H, m), 1.76 - 1.88 (2H, m), 2.53 - 2.61 (1H, m), 3.15 - 3.27 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.55 - 4.63 (2H, m), 4.68 (2H, s), 5.68 (2H, d, J = 47.3 Hz), 7.18 - 7.52 (4H, m), 8.40 (1H, s)。
MSm/z:523(M+1)。
実施例80
6−[4−({[(4−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−5−シアノ−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Eにしたがって、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(フルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸および1−(4−クロロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、6−[4−({[(4−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−5−シアノ−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:24mg(46%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.56 - 1.71 (2H, m), 1.80 - 1.90 (2H, m), 2.54 - 2.60 (1H, m), 3.13 - 3.26 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.55 - 4.63 (2H, m), 4.66 (2H, s), 5.68 (2H, d, J = 47.1 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.38 - 8.41 (1H, m)。
MSm/z:523(M+1)。
6−[4−({[(4−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−5−シアノ−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Eにしたがって、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(フルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸および1−(4−クロロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、6−[4−({[(4−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−5−シアノ−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:24mg(46%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.56 - 1.71 (2H, m), 1.80 - 1.90 (2H, m), 2.54 - 2.60 (1H, m), 3.13 - 3.26 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.55 - 4.63 (2H, m), 4.66 (2H, s), 5.68 (2H, d, J = 47.1 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.38 - 8.41 (1H, m)。
MSm/z:523(M+1)。
実施例81
5−シアノ−2−(フルオロメチル)−6−[4−({[(3−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]ニコチン酸エチル
方法Eにしたがって、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(フルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸および1−(3−メチルフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−2−(フルオロメチル)−6−[4−({[(3−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]ニコチン酸エチルを得た。収量:6mg(12%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.58 - 1.71 (2H, m), 1.79 - 1.88 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.52 - 2.58 (1H, m), 3.17 - 3.23 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.48 - 4.68 (4H, m), 5.68 (2H, d, J = 47.1 Hz), 7.00 - 7.32 (4H, m), 8.40 (1H, s), 11.27 - 11.80 (1H, m)。
MSm/z:503(M+1)。
5−シアノ−2−(フルオロメチル)−6−[4−({[(3−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]ニコチン酸エチル
方法Eにしたがって、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(フルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸および1−(3−メチルフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−2−(フルオロメチル)−6−[4−({[(3−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]ニコチン酸エチルを得た。収量:6mg(12%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.58 - 1.71 (2H, m), 1.79 - 1.88 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.52 - 2.58 (1H, m), 3.17 - 3.23 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.48 - 4.68 (4H, m), 5.68 (2H, d, J = 47.1 Hz), 7.00 - 7.32 (4H, m), 8.40 (1H, s), 11.27 - 11.80 (1H, m)。
MSm/z:503(M+1)。
実施例82
5−シアノ−2−(フルオロメチル)−6−[4−({[(4−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]ニコチン酸エチル
方法Eにしたがって、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(フルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸および1−(4−メチルフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−2−(フルオロメチル)−6−[4−({[(4−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]ニコチン酸エチルを得た。収量:20mg(40%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.57 - 1.72 (2H, m), 1.80 - 1.92 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.54 - 2.64 (1H, m), 3.11 - 3.25 (2H, m), 4.26 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.52 - 4.68 (4H, m), 5.69 (2H, d, J = 47.3 Hz), 7.11 - 7.28 (4H, m), 8.41 (1H, s), 11.33 - 11.86 (1H, m)。
MSm/z:503(M+1)。
5−シアノ−2−(フルオロメチル)−6−[4−({[(4−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]ニコチン酸エチル
方法Eにしたがって、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(フルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸および1−(4−メチルフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−2−(フルオロメチル)−6−[4−({[(4−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]ニコチン酸エチルを得た。収量:20mg(40%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.57 - 1.72 (2H, m), 1.80 - 1.92 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.54 - 2.64 (1H, m), 3.11 - 3.25 (2H, m), 4.26 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.52 - 4.68 (4H, m), 5.69 (2H, d, J = 47.3 Hz), 7.11 - 7.28 (4H, m), 8.41 (1H, s), 11.33 - 11.86 (1H, m)。
MSm/z:503(M+1)。
実施例83
5−シアノ−6−[4−({[(2,4−ジクロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Eにしたがって、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(フルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸および1−(2,4−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−6−[4−({[(2,4−ジクロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:21mg(38%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.56 - 1.72 (2H, m), 1.83 - 1.94 (2H, m), 2.54 - 2.59 (1H, m), 3.15 - 3.27 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.53 - 4.63 (2H, m), 4.73 (2H, s), 5.68 (2H, d, J = 47.3 Hz), 7.39 - 7.53 (2H, m), 7.62 - 7.70 (1H, m), 8.35 - 8.43 (1H, m)。
MSm/z:557(M+1)。
5−シアノ−6−[4−({[(2,4−ジクロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Eにしたがって、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(フルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸および1−(2,4−ジクロロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−6−[4−({[(2,4−ジクロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:21mg(38%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.56 - 1.72 (2H, m), 1.83 - 1.94 (2H, m), 2.54 - 2.59 (1H, m), 3.15 - 3.27 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.53 - 4.63 (2H, m), 4.73 (2H, s), 5.68 (2H, d, J = 47.3 Hz), 7.39 - 7.53 (2H, m), 7.62 - 7.70 (1H, m), 8.35 - 8.43 (1H, m)。
MSm/z:557(M+1)。
実施例84
5−シアノ−2−(フルオロメチル)−6−{4−[({[(4−メチルシクロヘキシル)メチル]スルホニル}アミノ)カルボニル]ピペリジン−1−イル}ニコチン酸エチル
方法Eにしたがって、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(フルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸および1−(4−メチルシクロヘキシル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−2−(フルオロメチル)−6−{4−[({[(4−メチルシクロヘキシル)メチル]スルホニル}アミノ)カルボニル]ピペリジン−1−イル}ニコチン酸エチルを得た。収量:18mg(36%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.80 - 0.90 (4H, m), 0.96 - 1.20 (3H, m), 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.38 - 1.69 (7H, m), 1.77 - 1.97 (3H, m), 1.99 - 2.09 (1H, m), 2.59 - 2.71 (2H, m), 3.16 - 3.29 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.51 - 4.66 (2H, m), 5.67 (2H, d, J = 47.3 Hz), 8.39 (1H, s)。
MSm/z:509(M+1)。
5−シアノ−2−(フルオロメチル)−6−{4−[({[(4−メチルシクロヘキシル)メチル]スルホニル}アミノ)カルボニル]ピペリジン−1−イル}ニコチン酸エチル
方法Eにしたがって、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(フルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸および1−(4−メチルシクロヘキシル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−2−(フルオロメチル)−6−{4−[({[(4−メチルシクロヘキシル)メチル]スルホニル}アミノ)カルボニル]ピペリジン−1−イル}ニコチン酸エチルを得た。収量:18mg(36%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.80 - 0.90 (4H, m), 0.96 - 1.20 (3H, m), 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.38 - 1.69 (7H, m), 1.77 - 1.97 (3H, m), 1.99 - 2.09 (1H, m), 2.59 - 2.71 (2H, m), 3.16 - 3.29 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.51 - 4.66 (2H, m), 5.67 (2H, d, J = 47.3 Hz), 8.39 (1H, s)。
MSm/z:509(M+1)。
実施例85
6−(3−{2−[(ベンジルスルホニル)アミノ]−2−オキソエチル}アゼチジン−1−イル)−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
(a)3−{2−[(ベンジルスルホニル)アミノ]−2−オキソエチル}アゼチジン−1−カルボン酸 tert−ブチル
DIPEA(0.3mL,1.72mmol)を、乾燥DCM(4mL)中の[1−(tert−ブトキシカルボニル)アゼチジン−3−イル]酢酸(193mg,0.90mmol)およびTBTU(326mg,1.02mmol)の混合物に加えた。反応混合物を、室温で1時間撹拌し、1−フェニルメタンスルホンアミド(169mg,0.99mmol)を加え、そして撹拌を室温で19時間続けた。NaHCO3(水性)を加え、その混合物をEtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機層を、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、3−{2−[(ベンジルスルホニル)アミノ]−2−オキソエチル}アゼチジン−1−カルボン酸 tert−ブチルを得て、それを、更に精製することなく次の工程に用いた。収量:383mg(116%)。
MSm/z:367(M−1)。
6−(3−{2−[(ベンジルスルホニル)アミノ]−2−オキソエチル}アゼチジン−1−イル)−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
(a)3−{2−[(ベンジルスルホニル)アミノ]−2−オキソエチル}アゼチジン−1−カルボン酸 tert−ブチル
DIPEA(0.3mL,1.72mmol)を、乾燥DCM(4mL)中の[1−(tert−ブトキシカルボニル)アゼチジン−3−イル]酢酸(193mg,0.90mmol)およびTBTU(326mg,1.02mmol)の混合物に加えた。反応混合物を、室温で1時間撹拌し、1−フェニルメタンスルホンアミド(169mg,0.99mmol)を加え、そして撹拌を室温で19時間続けた。NaHCO3(水性)を加え、その混合物をEtOAc(3回)で抽出した。合わせた有機層を、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、3−{2−[(ベンジルスルホニル)アミノ]−2−オキソエチル}アゼチジン−1−カルボン酸 tert−ブチルを得て、それを、更に精製することなく次の工程に用いた。収量:383mg(116%)。
MSm/z:367(M−1)。
(b)2−アゼチジン−3−イル−N−(ベンジルスルホニル)アセトアミド
前の工程による粗製3−{2−[(ベンジルスルホニル)アミノ]−2−オキソエチル}アゼチジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(383mg,0.90mmol)を、DCM(5mL)中に溶解させ、TFA(4mL)を加えた。反応混合物を、室温で1.5時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、2−アゼチジン−3−イル−N−(ベンジルスルホニル)アセトアミドを得て、それを、更に精製することなく次の工程に用いた。収量:240mg(100%)。
MSm/z:269(M+1)、267(M−1)。
前の工程による粗製3−{2−[(ベンジルスルホニル)アミノ]−2−オキソエチル}アゼチジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(383mg,0.90mmol)を、DCM(5mL)中に溶解させ、TFA(4mL)を加えた。反応混合物を、室温で1.5時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、2−アゼチジン−3−イル−N−(ベンジルスルホニル)アセトアミドを得て、それを、更に精製することなく次の工程に用いた。収量:240mg(100%)。
MSm/z:269(M+1)、267(M−1)。
(c)6−(3−{2−[(ベンジルスルホニル)アミノ]−2−オキソエチル}アゼチジン−1−イル)−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
DIPEA(1mL)を、EtOH(9mL)中の前の工程による粗製2−アゼチジン−3−イル−N−(ベンジルスルホニル)アセトアミドおよび6−クロロ−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル(180mg,0.69mmol)の溶液に加えた。反応混合物を、マイクロ波シングルノード加熱を用いて120℃に5分間加熱した。NaHCO3(水性)を加え、混合物をDCM(3回)で抽出した。合わせた有機層を、相分離器を介して流し、蒸発させた。粗生成物を、HPLC(Kromasil C8、10μm、21.5x250mm、20%〜50%の勾配のCH3CN/0.1M NH4OAc、25mL/分の流量を用いる)によって精製して、6−(3−{2−[(ベンジルスルホニル)アミノ]−2−オキソエチル}アゼチジン−1−イル)−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:156mg(3工程で46%)。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.71 (2H, d, J = 7.6 Hz), 3.04-3.11 (1H, m), 4.08 (2H, 見掛け br s), 4.28 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.52 (2H, 見掛け br s), 4.70 (2H, s), 7.29-7.32 (2H, m), 7.37-7.44 (3H, m), 7.40 (1H, t, J = 53 Hz, -CHF2), 8.44 (1H, s), 11.68 (1H, s)。
MSm/z:493(M+1)、491(M−1)。
DIPEA(1mL)を、EtOH(9mL)中の前の工程による粗製2−アゼチジン−3−イル−N−(ベンジルスルホニル)アセトアミドおよび6−クロロ−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル(180mg,0.69mmol)の溶液に加えた。反応混合物を、マイクロ波シングルノード加熱を用いて120℃に5分間加熱した。NaHCO3(水性)を加え、混合物をDCM(3回)で抽出した。合わせた有機層を、相分離器を介して流し、蒸発させた。粗生成物を、HPLC(Kromasil C8、10μm、21.5x250mm、20%〜50%の勾配のCH3CN/0.1M NH4OAc、25mL/分の流量を用いる)によって精製して、6−(3−{2−[(ベンジルスルホニル)アミノ]−2−オキソエチル}アゼチジン−1−イル)−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:156mg(3工程で46%)。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.71 (2H, d, J = 7.6 Hz), 3.04-3.11 (1H, m), 4.08 (2H, 見掛け br s), 4.28 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.52 (2H, 見掛け br s), 4.70 (2H, s), 7.29-7.32 (2H, m), 7.37-7.44 (3H, m), 7.40 (1H, t, J = 53 Hz, -CHF2), 8.44 (1H, s), 11.68 (1H, s)。
MSm/z:493(M+1)、491(M−1)。
実施例86
5−シアノ−6−(3−{[(2−シアノベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Dにしたがって、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および1−(2−シアノフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−6−(3−{[(2−シアノベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:45mg(58%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.38 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.70 (1H, tt, J = 8.7, 6.1 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.55-4.70 (4H, m), 4.91 (2H, s), 7.55 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.64 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.69 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.75 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.26 (1H, s), 11.20 (1H, br s)。
MSm/z:522(M+1)。
5−シアノ−6−(3−{[(2−シアノベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Dにしたがって、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および1−(2−シアノフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−6−(3−{[(2−シアノベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:45mg(58%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.38 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.70 (1H, tt, J = 8.7, 6.1 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.55-4.70 (4H, m), 4.91 (2H, s), 7.55 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.64 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.69 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.75 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.26 (1H, s), 11.20 (1H, br s)。
MSm/z:522(M+1)。
実施例87
5−シアノ−6−(3−{[(2,6−ジフルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Aにしたがって、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(フルオロメチル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および1−(2,6−ジフルオロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−6−(3−{[(2,6−ジフルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:6.2mg(12%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.55 - 3.62 (1H, m), 4.22 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.31 - 4.42 (2H, m), 4.42 - 4.54 (2H, m), 4.77 (2H, s), 5.64 (2H, d, J = 47.8 Hz), 7.11 - 7.19 (2H, m), 7.46 - 7.53 (1H, m), 8.36 (1H, s)。
MSm/z:497(M+1)。
5−シアノ−6−(3−{[(2,6−ジフルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Aにしたがって、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(フルオロメチル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および1−(2,6−ジフルオロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−6−(3−{[(2,6−ジフルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:6.2mg(12%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.55 - 3.62 (1H, m), 4.22 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.31 - 4.42 (2H, m), 4.42 - 4.54 (2H, m), 4.77 (2H, s), 5.64 (2H, d, J = 47.8 Hz), 7.11 - 7.19 (2H, m), 7.46 - 7.53 (1H, m), 8.36 (1H, s)。
MSm/z:497(M+1)。
実施例88
5−シアノ−2−(フルオロメチル)−6−(3−{[(4−フルオロ−3−メチルベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)ニコチン酸エチル
方法Aにしたがって、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(フルオロメチル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および1−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−2−(フルオロメチル)−6−(3−{[(4−フルオロ−3−メチルベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)ニコチン酸エチルを得た。収量:17.1mg(35%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.15 (3H, s), 3.50 - 3.57 (1H, m), 4.20 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.23 - 4.33 (2H, m), 4.32 - 4.47 (2H, m), 4.65 (2H, s), 5.63 (2H, d, J = 46.8 Hz), 7.05 - 7.21 (3H, m), 8.34 (1H, s)。
MSm/z:493(M+1)。
5−シアノ−2−(フルオロメチル)−6−(3−{[(4−フルオロ−3−メチルベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)ニコチン酸エチル
方法Aにしたがって、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(フルオロメチル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および1−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−2−(フルオロメチル)−6−(3−{[(4−フルオロ−3−メチルベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)ニコチン酸エチルを得た。収量:17.1mg(35%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.15 (3H, s), 3.50 - 3.57 (1H, m), 4.20 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.23 - 4.33 (2H, m), 4.32 - 4.47 (2H, m), 4.65 (2H, s), 5.63 (2H, d, J = 46.8 Hz), 7.05 - 7.21 (3H, m), 8.34 (1H, s)。
MSm/z:493(M+1)。
実施例89
6−(3−{[(2−クロロ−4−フルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−5−シアノ−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Aにしたがって、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(フルオロメチル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および1−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、6−(3−{[(2−クロロ−4−フルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−5−シアノ−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:18.7mg(36%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.56 - 3.63 (1H, m), 4.22 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.32 - 4.51 (4H, m), 4.86 (2H, s), 5.64 (2H, d, J = 46.5 Hz), 7.24 - 7.30 (1H, m), 7.47 - 7.57 (2H, m), 8.35 (1H, s)。
MSm/z:513(M+1)。
6−(3−{[(2−クロロ−4−フルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−5−シアノ−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Aにしたがって、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(フルオロメチル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および1−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、6−(3−{[(2−クロロ−4−フルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−5−シアノ−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:18.7mg(36%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.56 - 3.63 (1H, m), 4.22 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.32 - 4.51 (4H, m), 4.86 (2H, s), 5.64 (2H, d, J = 46.5 Hz), 7.24 - 7.30 (1H, m), 7.47 - 7.57 (2H, m), 8.35 (1H, s)。
MSm/z:513(M+1)。
実施例90
5−シアノ−2−(フルオロメチル)−6−(3−{[(2,3,6−トリフルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)ニコチン酸エチル
方法Aにしたがって、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(フルオロメチル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および1−(2,3,6−トリフルオロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−2−(フルオロメチル)−6−(3−{[(2,3,6−トリフルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)ニコチン酸エチルを得た。収量:24.4mg(47%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.55 - 3.62 (1H, m), 4.20 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.30 - 4.52 (4H, m), 4.82 (2H, s), 5.63 (2H, d, J = 46.1 Hz), 7.16 - 7.23 (1H, m), 7.53 - 7.61 (1H, m), 8.35 (1H, s)。
MSm/z:515(M+1)。
5−シアノ−2−(フルオロメチル)−6−(3−{[(2,3,6−トリフルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)ニコチン酸エチル
方法Aにしたがって、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(フルオロメチル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および1−(2,3,6−トリフルオロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−2−(フルオロメチル)−6−(3−{[(2,3,6−トリフルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)ニコチン酸エチルを得た。収量:24.4mg(47%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.55 - 3.62 (1H, m), 4.20 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.30 - 4.52 (4H, m), 4.82 (2H, s), 5.63 (2H, d, J = 46.1 Hz), 7.16 - 7.23 (1H, m), 7.53 - 7.61 (1H, m), 8.35 (1H, s)。
MSm/z:515(M+1)。
実施例91
5−シアノ−6−(3−{[(2,4−ジフルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Aにしたがって、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(フルオロメチル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および1−(2,4−ジフルオロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−6−(3−{[(2,4−ジフルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:17.7mg(36%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (39H, t, J = 7.1 Hz), 3.54 - 3.60 (1H, m), 4.21 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.29 - 4.52 (4H, m), 4.75 (2H, s), 5.64 (2H, d, J = 47.8 Hz), 7.10 - 7.15 (1H, m), 7.24 - 7.30 (1H, m), 7.46 - 7.52 (1H, m), 8.36 (3H, s)。
MSm/z:497(M+1)。
5−シアノ−6−(3−{[(2,4−ジフルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Aにしたがって、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(フルオロメチル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および1−(2,4−ジフルオロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−6−(3−{[(2,4−ジフルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:17.7mg(36%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (39H, t, J = 7.1 Hz), 3.54 - 3.60 (1H, m), 4.21 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.29 - 4.52 (4H, m), 4.75 (2H, s), 5.64 (2H, d, J = 47.8 Hz), 7.10 - 7.15 (1H, m), 7.24 - 7.30 (1H, m), 7.46 - 7.52 (1H, m), 8.36 (3H, s)。
MSm/z:497(M+1)。
実施例92
6−(3−{[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−5−シアノ−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Aにしたがって、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(フルオロメチル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、6−(3−{[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−5−シアノ−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:19.9mg(39%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (3H, t, J = 6.9 Hz), 3.54 - 3.61 (1H, m), 4.21 (2H, q, J = 6.8 Hz), 4.29 - 4.52 (4H, m), 4.77 (2H, s), 5.64 (2H, d, J = 47.4 Hz), 7.32 - 7.35 (1H, m), 7.44 - 7.50 (2H, m), 8.36 (1H, s)。
MSm/z:513(M+1)。
6−(3−{[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−5−シアノ−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Aにしたがって、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(フルオロメチル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、6−(3−{[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−5−シアノ−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:19.9mg(39%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (3H, t, J = 6.9 Hz), 3.54 - 3.61 (1H, m), 4.21 (2H, q, J = 6.8 Hz), 4.29 - 4.52 (4H, m), 4.77 (2H, s), 5.64 (2H, d, J = 47.4 Hz), 7.32 - 7.35 (1H, m), 7.44 - 7.50 (2H, m), 8.36 (1H, s)。
MSm/z:513(M+1)。
実施例93
5−シアノ−6−(3−{[(2,6−ジフルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Aにしたがって、1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および1−(2,6−ジフルオロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−6−(3−{[(2,6−ジフルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:14.5mg(28%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.53 - 3.61 (1H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.30 - 4.56 (4H, m), 4.75 (1H, s), 7.10 - 7.17 (2H, m), 7.37 (1H, t, J = 54.2 Hz), 7.44 - 7.53 (1H, m), 8.44 (1H, s)。MSm/z:515(M+1)。
5−シアノ−6−(3−{[(2,6−ジフルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Aにしたがって、1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および1−(2,6−ジフルオロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−6−(3−{[(2,6−ジフルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:14.5mg(28%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.53 - 3.61 (1H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.30 - 4.56 (4H, m), 4.75 (1H, s), 7.10 - 7.17 (2H, m), 7.37 (1H, t, J = 54.2 Hz), 7.44 - 7.53 (1H, m), 8.44 (1H, s)。MSm/z:515(M+1)。
実施例94
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−(3−{[(4−フルオロ−3−メチルベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)ニコチン酸エチル
方法Aにしたがって、1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および1−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−(3−{[(4−フルオロ−3−メチルベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)ニコチン酸エチルを得た。収量:24.7mg(48%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.17 (3H, s), 3.52 - 3.59 (1H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.27 - 4.50 (4H, m), 4.67 (2H, s), 7.08 - 7.13 (1H, m), 7.16 - 7.22 (2H, m), 7.37 (1H, t, J = 54.8 Hz), 8.45 (1H, s)。
MSm/z:511(M+1)。
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−(3−{[(4−フルオロ−3−メチルベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)ニコチン酸エチル
方法Aにしたがって、1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および1−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−(3−{[(4−フルオロ−3−メチルベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)ニコチン酸エチルを得た。収量:24.7mg(48%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.17 (3H, s), 3.52 - 3.59 (1H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.27 - 4.50 (4H, m), 4.67 (2H, s), 7.08 - 7.13 (1H, m), 7.16 - 7.22 (2H, m), 7.37 (1H, t, J = 54.8 Hz), 8.45 (1H, s)。
MSm/z:511(M+1)。
実施例95
6−(3−{[(2−クロロ−4−フルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Aにしたがって、1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および1−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、6−(3−{[(2−クロロ−4−フルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:24.6mg(46%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.56 - 3.62 (1H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.29 - 4.54 (4H, m), 4.85 (2H, s), 7.23 - 7.29 (1H, m), 7.36 (1H, t, J = 52.7 Hz), 7.43 - 7.56 (2H, m), 8.43 (1H, s)。
MSm/z:531(M+1)。
6−(3−{[(2−クロロ−4−フルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Aにしたがって、1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および1−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、6−(3−{[(2−クロロ−4−フルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:24.6mg(46%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.56 - 3.62 (1H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.29 - 4.54 (4H, m), 4.85 (2H, s), 7.23 - 7.29 (1H, m), 7.36 (1H, t, J = 52.7 Hz), 7.43 - 7.56 (2H, m), 8.43 (1H, s)。
MSm/z:531(M+1)。
実施例96
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−(3−{[(5−フルオロ−2−メチルベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)ニコチン酸エチル
方法Aにしたがって、1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および1−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−(3−{[(5−フルオロ−2−メチルベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)ニコチン酸エチルを得た。収量:30.8mg(60%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.30 (3H, s), 3.57 - 3.63 (1H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.29 - 4.54 (4H, m), 4.75 (2H, s), 7.02 - 7.12 (2H, m), 7.22 - 7.27 (1H, m), 7.35 (1H, t, J = 53.9 Hz), 8.43 (1H, s)。
MSm/z:511(M+1)。
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−(3−{[(5−フルオロ−2−メチルベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)ニコチン酸エチル
方法Aにしたがって、1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および1−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−(3−{[(5−フルオロ−2−メチルベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)ニコチン酸エチルを得た。収量:30.8mg(60%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.30 (3H, s), 3.57 - 3.63 (1H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.29 - 4.54 (4H, m), 4.75 (2H, s), 7.02 - 7.12 (2H, m), 7.22 - 7.27 (1H, m), 7.35 (1H, t, J = 53.9 Hz), 8.43 (1H, s)。
MSm/z:511(M+1)。
実施例97
5−シアノ−6−(3−{[(2,4−ジフルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Aにしたがって、1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および1−(2,4−ジフルオロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−6−(3−{[(2,4−ジフルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:24.2mg(47%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.54 - 3.61 (1H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.30 - 4.53 (4H, m), 4.75 (2H, s), 7.09 - 7.13 (1H, m), 7.22 - 7.27 (1H, m), 7.36 (1H, t, J = 54.0 Hz), 7.46 - 7.51 (1H, m), 8.43 (1H, s)。
MSm/z:515(M+1)。
5−シアノ−6−(3−{[(2,4−ジフルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Aにしたがって、1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および1−(2,4−ジフルオロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−6−(3−{[(2,4−ジフルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:24.2mg(47%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.54 - 3.61 (1H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.30 - 4.53 (4H, m), 4.75 (2H, s), 7.09 - 7.13 (1H, m), 7.22 - 7.27 (1H, m), 7.36 (1H, t, J = 54.0 Hz), 7.46 - 7.51 (1H, m), 8.43 (1H, s)。
MSm/z:515(M+1)。
実施例98
6−(3−{[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Aにしたがって、1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、6−(3−{[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:27mg(51%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.55 - 3.62 (1H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.29 - 4.56 (4H, m), 4.77 (2H, s), 7.31 - 7.35 (1H, m), 7.39 (1H, t, J = 59.6 Hz), 7.45 - 7.49 (2H, m), 8.45 (1H, s)。
MSm/z:531(M+1)。
6−(3−{[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Aにしたがって、1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、6−(3−{[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:27mg(51%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.55 - 3.62 (1H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.29 - 4.56 (4H, m), 4.77 (2H, s), 7.31 - 7.35 (1H, m), 7.39 (1H, t, J = 59.6 Hz), 7.45 - 7.49 (2H, m), 8.45 (1H, s)。
MSm/z:531(M+1)。
実施例99
5−シアノ−6−(3−{[(2,6−ジフルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Aにしたがって、1−[3−シアノ−6−(トリフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および1−(2,6−ジフルオロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−6−(3−{[(2,6−ジフルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:14.4mg(27%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.54 - 3.61 (1H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.30 - 4.54 (4H, m), 4.75 (2H, s), 7.11 - 7.17 (2H, m), 7.46 - 7.53 (1H, m), 8.47 (1H, s)。
MSm/z:533(M+1)。
5−シアノ−6−(3−{[(2,6−ジフルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Aにしたがって、1−[3−シアノ−6−(トリフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および1−(2,6−ジフルオロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−6−(3−{[(2,6−ジフルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:14.4mg(27%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.54 - 3.61 (1H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.30 - 4.54 (4H, m), 4.75 (2H, s), 7.11 - 7.17 (2H, m), 7.46 - 7.53 (1H, m), 8.47 (1H, s)。
MSm/z:533(M+1)。
実施例100
5−シアノ−6−(3−{[(4−フルオロ−3−メチルベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Aにしたがって、1−[3−シアノ−6−(トリフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および1−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−6−(3−{[(4−フルオロ−3−メチルベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:26.2mg(49%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.15 (3H, s), 3.50 - 3.57 (1H, m), 4.21 - 4.47 (4H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.64 (2H, s), 7.04 - 7.23 (3H, m), 8.46 (1H, s)。
MSm/z:529(M+1)。
5−シアノ−6−(3−{[(4−フルオロ−3−メチルベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Aにしたがって、1−[3−シアノ−6−(トリフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および1−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−6−(3−{[(4−フルオロ−3−メチルベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:26.2mg(49%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.15 (3H, s), 3.50 - 3.57 (1H, m), 4.21 - 4.47 (4H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.64 (2H, s), 7.04 - 7.23 (3H, m), 8.46 (1H, s)。
MSm/z:529(M+1)。
実施例101
6−(3−{[(2−クロロ−4−フルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Aにしたがって、1−[3−シアノ−6−(トリフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および1−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、6−(3−{[(2−クロロ−4−フルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:34.5mg(63%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.54 - 3.62 (1H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.28 - 4.53 (4H, m), 4.83 (2H, s), 7.23 - 7.28 (1H, m), 7.45 - 7.56 (2H, m), 8.46 (1H, s)。
MSm/z:549(M+1)。
6−(3−{[(2−クロロ−4−フルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Aにしたがって、1−[3−シアノ−6−(トリフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および1−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、6−(3−{[(2−クロロ−4−フルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:34.5mg(63%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.54 - 3.62 (1H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.28 - 4.53 (4H, m), 4.83 (2H, s), 7.23 - 7.28 (1H, m), 7.45 - 7.56 (2H, m), 8.46 (1H, s)。
MSm/z:549(M+1)。
実施例102
5−シアノ−6−(3−{[(5−フルオロ−2−メチルベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Aにしたがって、1−[3−シアノ−6−(トリフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および1−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−6−(3−{[(5−フルオロ−2−メチルベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:36.6mg(69%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.30 (3H, s), 3.57 - 3.63 (1H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.27 - 4.53 (4H, m), 4.75 (2H, s), 7.02 - 7.12 (2H, m), 7.22 - 7.27 (1H, m), 8.46 (1H, s)。
MSm/z:529(M+1)。
5−シアノ−6−(3−{[(5−フルオロ−2−メチルベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Aにしたがって、1−[3−シアノ−6−(トリフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および1−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−6−(3−{[(5−フルオロ−2−メチルベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:36.6mg(69%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.30 (3H, s), 3.57 - 3.63 (1H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.27 - 4.53 (4H, m), 4.75 (2H, s), 7.02 - 7.12 (2H, m), 7.22 - 7.27 (1H, m), 8.46 (1H, s)。
MSm/z:529(M+1)。
実施例103
5−シアノ−6−(3−{[(2,3,6−トリフルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Aにしたがって、1−[3−シアノ−6−(トリフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および1−(2,3,6−トリフルオロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−6−(3−{[(2,3,6−トリフルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:31.3mg(57%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.56 - 3.62 (1H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.28 - 4.54 (4H, m), 4.80 (2H, s), 7.17 - 7.22 (1H, m), 7.54 - 7.60 (1H, m), 8.46 (1H, s)。
MSm/z:551(M+1)。
5−シアノ−6−(3−{[(2,3,6−トリフルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Aにしたがって、1−[3−シアノ−6−(トリフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および1−(2,3,6−トリフルオロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−6−(3−{[(2,3,6−トリフルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:31.3mg(57%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.56 - 3.62 (1H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.28 - 4.54 (4H, m), 4.80 (2H, s), 7.17 - 7.22 (1H, m), 7.54 - 7.60 (1H, m), 8.46 (1H, s)。
MSm/z:551(M+1)。
実施例104
6−(3−{[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Aにしたがって、1−[3−シアノ−6−(トリフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、6−(3−{[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:27.2mg(49%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, t, J = 7.4 Hz), 3.53 - 3.60 (1H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.27 - 4.54 (4H, m), 4.75 (2H, s), 7.28 - 7.33 (1H, m), 7.41 - 7.48 (2H, m), 8.46 (1H, s)。
MSm/z:549(M+1)。
6−(3−{[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Aにしたがって、1−[3−シアノ−6−(トリフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、6−(3−{[(4−クロロ−2−フルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:27.2mg(49%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (3H, t, J = 7.4 Hz), 3.53 - 3.60 (1H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.27 - 4.54 (4H, m), 4.75 (2H, s), 7.28 - 7.33 (1H, m), 7.41 - 7.48 (2H, m), 8.46 (1H, s)。
MSm/z:549(M+1)。
実施例105
5−シアノ−6−(4−{[(2,6−ジフルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}ピペリジン−1−イル)−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Aにしたがって、1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸および1−(2,6−ジフルオロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−6−(4−{[(2,6−ジフルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}ピペリジン−1−イル)−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:7.8mg(14%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (3H, t, J = 18.3 Hz), 1.59 - 1.66 (2H, m), 1.86 - 1.90 (2H, m), 3.17 - 3.23 (2H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.52 - 4.57 (4H, m), 4.70 (2H, s), 7.12 - 7.18 (2H, m), 7.35 (1H, t, J = 54.2 Hz), 7.44 - 7.51 (1H, m), 8.45 (1H, s)。注記:1個のHシグナルは、DMSOシグナルとオーバーラップしている。
MSm/z:543(M+1)。
5−シアノ−6−(4−{[(2,6−ジフルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}ピペリジン−1−イル)−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Aにしたがって、1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸および1−(2,6−ジフルオロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−6−(4−{[(2,6−ジフルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}ピペリジン−1−イル)−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:7.8mg(14%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (3H, t, J = 18.3 Hz), 1.59 - 1.66 (2H, m), 1.86 - 1.90 (2H, m), 3.17 - 3.23 (2H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.52 - 4.57 (4H, m), 4.70 (2H, s), 7.12 - 7.18 (2H, m), 7.35 (1H, t, J = 54.2 Hz), 7.44 - 7.51 (1H, m), 8.45 (1H, s)。注記:1個のHシグナルは、DMSOシグナルとオーバーラップしている。
MSm/z:543(M+1)。
実施例106
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−(4−{[(4−フルオロ−3−メチルベンジル)スルホニル]カルバモイル}ピペリジン−1−イル)ニコチン酸エチル
方法Aにしたがって、1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸および1−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−(4−{[(4−フルオロ−3−メチルベンジル)スルホニル]カルバモイル}ピペリジン−1−イル)ニコチン酸エチルを得た。収量:29.1mg(54%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ1.27 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.57 - 1.66 (3H, m), 1.78 - 1.83 (2H, m), 2.17 (3H, s), 3.14 - 3.21 (2H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.50 - 4.55 (2H, m), 4.60 (2H, s), 7.08 - 7.15 (3H, m), 7.35 (1H, t, J = 53.9 Hz), 8.46 (1H, s)。注記:1個のHシグナルは、DMSOシグナルとオーバーラップしている。
MSm/z:539(M+1)。
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−(4−{[(4−フルオロ−3−メチルベンジル)スルホニル]カルバモイル}ピペリジン−1−イル)ニコチン酸エチル
方法Aにしたがって、1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸および1−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−(4−{[(4−フルオロ−3−メチルベンジル)スルホニル]カルバモイル}ピペリジン−1−イル)ニコチン酸エチルを得た。収量:29.1mg(54%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ1.27 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.57 - 1.66 (3H, m), 1.78 - 1.83 (2H, m), 2.17 (3H, s), 3.14 - 3.21 (2H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.50 - 4.55 (2H, m), 4.60 (2H, s), 7.08 - 7.15 (3H, m), 7.35 (1H, t, J = 53.9 Hz), 8.46 (1H, s)。注記:1個のHシグナルは、DMSOシグナルとオーバーラップしている。
MSm/z:539(M+1)。
実施例107
5−シアノ−2−(フルオロメチル)−6−(3−{[(2−フルオロ−5−メチルベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)ニコチン酸エチル
DCM/DMF(1mL,1/1)中に溶解したDIPEA(452mg,0.5mmol)およびTBTU(339mg,0.15mmol)を、DCM/DMF(2mL,1/1)中の1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(フルオロメチル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸(31.1mg,0.1mmol)の溶液に加え、その混合物を、室温で20分間撹拌後、DCM/DMF(1mL,1/1)中に溶解した1−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)メタンスルホンアミド(149.2mg,0.1mmol)を加えた。その混合物を、室温で一晩撹拌した。LC−MSは、若干の出発物質が残っていることを示したので、追加のDIPEA(452mg,0.5mmol)およびDMAP(2.44mg,0.02mmol)を加えた。撹拌を2日間続けたが、LC−MSは、依然として、若干の未反応出発物質を示した。PyBrop(46.6mg,0.1mmol)の添加後、一晩の撹拌は、生成物への完全な変換をもたらした。溶媒を蒸発させ、そして粗生成物を、分取HPLCにより、方法Aに記載されたのと同じ手順を用いて精製した(一般的な実験手順を参照されたい)。収量:21.6mg(44%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.27 (3H, s), 3.54-3.64 (1H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.33-4.54 (4H, m), 4.72 (2H, s), 5.67 (2H, d, J = 47.3 Hz), 7.08-7.15 (1H, m), 7.18-7.26 (2H, m), 8.38 (1H, s), 11.93 (1H, br s)。
MSm/z:493(M+1)、491(M−1)。
5−シアノ−2−(フルオロメチル)−6−(3−{[(2−フルオロ−5−メチルベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)ニコチン酸エチル
DCM/DMF(1mL,1/1)中に溶解したDIPEA(452mg,0.5mmol)およびTBTU(339mg,0.15mmol)を、DCM/DMF(2mL,1/1)中の1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(フルオロメチル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸(31.1mg,0.1mmol)の溶液に加え、その混合物を、室温で20分間撹拌後、DCM/DMF(1mL,1/1)中に溶解した1−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)メタンスルホンアミド(149.2mg,0.1mmol)を加えた。その混合物を、室温で一晩撹拌した。LC−MSは、若干の出発物質が残っていることを示したので、追加のDIPEA(452mg,0.5mmol)およびDMAP(2.44mg,0.02mmol)を加えた。撹拌を2日間続けたが、LC−MSは、依然として、若干の未反応出発物質を示した。PyBrop(46.6mg,0.1mmol)の添加後、一晩の撹拌は、生成物への完全な変換をもたらした。溶媒を蒸発させ、そして粗生成物を、分取HPLCにより、方法Aに記載されたのと同じ手順を用いて精製した(一般的な実験手順を参照されたい)。収量:21.6mg(44%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.27 (3H, s), 3.54-3.64 (1H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.33-4.54 (4H, m), 4.72 (2H, s), 5.67 (2H, d, J = 47.3 Hz), 7.08-7.15 (1H, m), 7.18-7.26 (2H, m), 8.38 (1H, s), 11.93 (1H, br s)。
MSm/z:493(M+1)、491(M−1)。
実施例108
5−シアノ−6−(4−{[(2−フルオロ−5−メチルベンジル)スルホニル]カルバモイル}ピペリジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
実施例107に記載の手順にしたがって、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸および1−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)メタンスルホンアミドから製造した。収量:3.9mg(7%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ1.28 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.61-1.74 (2H, m), 1.84-1.92 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.54-2.62 (1H, m), 3.20-3.29 (2H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.46-4.54 (2H, m), 4.59 (2H, s), 7.06-7.23 (3H, m), 8.53 (1H, s), 11.73 (1H, br s)。
MSm/z:557(M+1)、555(M−1)。
5−シアノ−6−(4−{[(2−フルオロ−5−メチルベンジル)スルホニル]カルバモイル}ピペリジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
実施例107に記載の手順にしたがって、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸および1−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)メタンスルホンアミドから製造した。収量:3.9mg(7%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ1.28 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.61-1.74 (2H, m), 1.84-1.92 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.54-2.62 (1H, m), 3.20-3.29 (2H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.46-4.54 (2H, m), 4.59 (2H, s), 7.06-7.23 (3H, m), 8.53 (1H, s), 11.73 (1H, br s)。
MSm/z:557(M+1)、555(M−1)。
実施例109
5−シアノ−6−(3−{[(2−フルオロ−5−メチルベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
実施例107に記載の手順にしたがって、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および1−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)メタンスルホンアミドから製造した。収量:16.1mg(30%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ1.27 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.23 (3H, s), 3.38-3.50 (1H, m), 4.26 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.30-4.49 (4H, m), 4.52 (2H, s), 7.00-7.09 (1H, m), 7.11-7.21 (2H, m), 8.47 (1H, s), 11.93 (1H, br s)。
MSm/z:529(M+1)、527(M−1)。
5−シアノ−6−(3−{[(2−フルオロ−5−メチルベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
実施例107に記載の手順にしたがって、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および1−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)メタンスルホンアミドから製造した。収量:16.1mg(30%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ1.27 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.23 (3H, s), 3.38-3.50 (1H, m), 4.26 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.30-4.49 (4H, m), 4.52 (2H, s), 7.00-7.09 (1H, m), 7.11-7.21 (2H, m), 8.47 (1H, s), 11.93 (1H, br s)。
MSm/z:529(M+1)、527(M−1)。
実施例110
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−(4−{[(2−フルオロ−5−メチルベンジル)スルホニル]カルバモイル}ピペリジン−1−イル)ニコチン酸エチル
実施例107に記載の手順にしたがって、1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸および1−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)メタンスルホンアミドから製造した。収量:9.9mg(18%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.31 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.60-1.73 (2H, m), 1.84-1.92 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.54-2.63 (1H, m), 3.20-3.29 (2H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.52-4.61 (2H, m), 4.63 (2H, s), 7.08-7.25 (3H, m), 7.39 (1H, t, J = 54.0 Hz), 8.49 (1H, s), 11.73 (1H, br s)。
MSm/z:539(M+1)、537(M−1)。
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−(4−{[(2−フルオロ−5−メチルベンジル)スルホニル]カルバモイル}ピペリジン−1−イル)ニコチン酸エチル
実施例107に記載の手順にしたがって、1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸および1−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)メタンスルホンアミドから製造した。収量:9.9mg(18%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.31 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.60-1.73 (2H, m), 1.84-1.92 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.54-2.63 (1H, m), 3.20-3.29 (2H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.52-4.61 (2H, m), 4.63 (2H, s), 7.08-7.25 (3H, m), 7.39 (1H, t, J = 54.0 Hz), 8.49 (1H, s), 11.73 (1H, br s)。
MSm/z:539(M+1)、537(M−1)。
実施例111
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−(3−{[(3−メトキシベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)ニコチン酸エチル
1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸(135mg,0.41mmol)およびTBTU(176mg,0.55mmol)を、乾燥DCM(4mL)中で混合し、DIPEA(0.3mL,1.72mmol)を加えた。反応混合物を、室温で1.5時間撹拌し、1−(3−メトキシフェニル)メタンスルホンアミド(113mg,0.56mmol)を加えた。反応混合物を、室温で18時間撹拌した。NaHCO3(水性)を加え、その混合物を、DCM(x3)で抽出した。合わせた有機層を、相分離器を介して流し、蒸発させた。粗生成物を、分取HPLC(Kromasil C8、10μm、21.5x250mmカラム、溶離剤A:100%アセトニトリル、溶離剤B:5%アセトニトリルを含有する水中の0.1MのNH4OAc、流量25mL/分、20〜40%の勾配の溶離剤Aを35分間にわたって用いる)によって精製して、5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−(3−{[(3−メトキシベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)ニコチン酸エチルを白色固体として得た。収量:111mg(53%)。
MSm/z:509(M+1)、507(M−1)。
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−(3−{[(3−メトキシベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)ニコチン酸エチル
1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸(135mg,0.41mmol)およびTBTU(176mg,0.55mmol)を、乾燥DCM(4mL)中で混合し、DIPEA(0.3mL,1.72mmol)を加えた。反応混合物を、室温で1.5時間撹拌し、1−(3−メトキシフェニル)メタンスルホンアミド(113mg,0.56mmol)を加えた。反応混合物を、室温で18時間撹拌した。NaHCO3(水性)を加え、その混合物を、DCM(x3)で抽出した。合わせた有機層を、相分離器を介して流し、蒸発させた。粗生成物を、分取HPLC(Kromasil C8、10μm、21.5x250mmカラム、溶離剤A:100%アセトニトリル、溶離剤B:5%アセトニトリルを含有する水中の0.1MのNH4OAc、流量25mL/分、20〜40%の勾配の溶離剤Aを35分間にわたって用いる)によって精製して、5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−(3−{[(3−メトキシベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)ニコチン酸エチルを白色固体として得た。収量:111mg(53%)。
MSm/z:509(M+1)、507(M−1)。
実施例112
6−{4−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}−5−シアノ−2−(ペンタフルオロエチル)ニコチン酸エチル
(a)エチル−2−[(ジメチルアミノ)メチレン]−4,4,5,5,5−ペンタフルオロ−3−オキソペンタノエート
本質的には、実施例2(a)に記載されたのと同様に、1,1−ジメトキシ−N,N−ジメチルメタンアミンおよび4,4,5,5,5−ペンタフルオロ−3−オキソペンタン酸エチルから製造して、生成物を得た。
6−{4−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}−5−シアノ−2−(ペンタフルオロエチル)ニコチン酸エチル
(a)エチル−2−[(ジメチルアミノ)メチレン]−4,4,5,5,5−ペンタフルオロ−3−オキソペンタノエート
本質的には、実施例2(a)に記載されたのと同様に、1,1−ジメトキシ−N,N−ジメチルメタンアミンおよび4,4,5,5,5−ペンタフルオロ−3−オキソペンタン酸エチルから製造して、生成物を得た。
(b)5−シアノ−6−オキソ−2−(ペンタフルオロエチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル
シアノアセトアミド(345mg,4.10mmol)を、EtOH(10mL)中に懸濁させ、NaOEt(1.55mL,EtOH中の21%,4.15mmol)を滴下し、その混合物を室温で30分間撹拌した。EtOH(5mL)中に溶解したエチル−2−[(ジメチルアミノ)メチレン]−4,4,5,5,5−ペンタフルオロ−3−オキソペンタノエート(1.08g,3.73mmol)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。AcOH(0.5mL)を加え、溶媒を蒸発させた。水を加え、混合物をDCM(x3)で抽出した。合わせた有機層を、相分離器を介して流し、蒸発させた。粗生成物を、分取HPLC(Kromasil C8、10μm、50.8x300mmカラム、溶離剤A:100%アセトニトリル、溶離剤B:5%アセトニトリルを含有する水中の0.1MのNH4OAc、流量50mL/分、10〜40%の勾配の溶離剤Aを60分間にわたって用いる)によって精製して、5−シアノ−6−オキソ−2−(ペンタフルオロエチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチルを固体として得た。収量:243mg(21%)。
MSm/z:309(M−1)。
シアノアセトアミド(345mg,4.10mmol)を、EtOH(10mL)中に懸濁させ、NaOEt(1.55mL,EtOH中の21%,4.15mmol)を滴下し、その混合物を室温で30分間撹拌した。EtOH(5mL)中に溶解したエチル−2−[(ジメチルアミノ)メチレン]−4,4,5,5,5−ペンタフルオロ−3−オキソペンタノエート(1.08g,3.73mmol)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。AcOH(0.5mL)を加え、溶媒を蒸発させた。水を加え、混合物をDCM(x3)で抽出した。合わせた有機層を、相分離器を介して流し、蒸発させた。粗生成物を、分取HPLC(Kromasil C8、10μm、50.8x300mmカラム、溶離剤A:100%アセトニトリル、溶離剤B:5%アセトニトリルを含有する水中の0.1MのNH4OAc、流量50mL/分、10〜40%の勾配の溶離剤Aを60分間にわたって用いる)によって精製して、5−シアノ−6−オキソ−2−(ペンタフルオロエチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチルを固体として得た。収量:243mg(21%)。
MSm/z:309(M−1)。
(c)6−クロロ−5−シアノ−2−(ペンタフルオロエチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−オキソ−2−(ペンタフルオロエチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル(240mg,0.77mmol)を、トルエン(30mL)中に懸濁させ、そしてSOCl2(0.5mL,6.9mmol)およびDMF(0.1mL,1.3mmol)を滴下した。反応混合物を、80℃に20時間加熱した。溶媒を蒸発させ、そして粗製物(440mg)を、更に精製することなく次の工程に用いた。
5−シアノ−6−オキソ−2−(ペンタフルオロエチル)−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル(240mg,0.77mmol)を、トルエン(30mL)中に懸濁させ、そしてSOCl2(0.5mL,6.9mmol)およびDMF(0.1mL,1.3mmol)を滴下した。反応混合物を、80℃に20時間加熱した。溶媒を蒸発させ、そして粗製物(440mg)を、更に精製することなく次の工程に用いた。
(d)6−{4−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}−5−シアノ−2−(ペンタフルオロエチル)ニコチン酸エチル
粗製6−クロロ−5−シアノ−2−(ペンタフルオロエチル)ニコチン酸エチル(100mg,0.30mmol)、N−(ベンジルスルホニル)ピペリジン−4−カルボキサミド(96mg,0.34mmol)およびDIPEA(0.3mL,1.72mmol)を、EtOH(4mL)中で混合し、反応混合物を、マイクロ波オーブン中において120℃に5分間加熱した。NaHCO3(水性)を加え、その混合物を、DCM(x3)で抽出した。合わせた有機層を、相分離器を介して流し、蒸発させた。粗生成物を、分取HPLC(Kromasil C8、10μm、21.5x250mmカラム、溶離剤A:100%アセトニトリル、溶離剤B:5%アセトニトリルを含有する水中の0.1MのNH4OAc、流量25mL/分、30〜60%の勾配の溶離剤Aを35分間にわたって用いる)によって精製して、6−{4−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}−5−シアノ−2−(ペンタフルオロエチル)ニコチン酸エチルを固体として得た。収量:108mg(62%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.61-1.71 (2H, m), 1.82-1.88 (2H, m), 2.58-2.65 (1H, m), 3.20-3.27 (2H, m), 4.30 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.42-4.48 (2H, m), 4.70 (2H, s), 7.27-7.32 (2H, m), 7.37-7.42 (3H, m), 8.56 (1H, s), 11.61 (1H, br s)。
粗製6−クロロ−5−シアノ−2−(ペンタフルオロエチル)ニコチン酸エチル(100mg,0.30mmol)、N−(ベンジルスルホニル)ピペリジン−4−カルボキサミド(96mg,0.34mmol)およびDIPEA(0.3mL,1.72mmol)を、EtOH(4mL)中で混合し、反応混合物を、マイクロ波オーブン中において120℃に5分間加熱した。NaHCO3(水性)を加え、その混合物を、DCM(x3)で抽出した。合わせた有機層を、相分離器を介して流し、蒸発させた。粗生成物を、分取HPLC(Kromasil C8、10μm、21.5x250mmカラム、溶離剤A:100%アセトニトリル、溶離剤B:5%アセトニトリルを含有する水中の0.1MのNH4OAc、流量25mL/分、30〜60%の勾配の溶離剤Aを35分間にわたって用いる)によって精製して、6−{4−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}−5−シアノ−2−(ペンタフルオロエチル)ニコチン酸エチルを固体として得た。収量:108mg(62%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.61-1.71 (2H, m), 1.82-1.88 (2H, m), 2.58-2.65 (1H, m), 3.20-3.27 (2H, m), 4.30 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.42-4.48 (2H, m), 4.70 (2H, s), 7.27-7.32 (2H, m), 7.37-7.42 (3H, m), 8.56 (1H, s), 11.61 (1H, br s)。
MSm/z:575(M+1)、573(M−1)。
実施例113
6−{3−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]アゼチジン−1−イル}−5−シアノ−2−(ペンタフルオロエチル)ニコチン酸エチル
実施例112(d)に記載の手順にしたがって、6−クロロ−5−シアノ−2−(ペンタフルオロエチル)ニコチン酸エチルおよびN−(ベンジルスルホニル)アゼチジン−3−カルボキサミドから製造して、6−{3−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]アゼチジン−1−イル}−5−シアノ−2−(ペンタフルオロエチル)ニコチン酸エチルを固体として得た。収量:35mg(21%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.53 (1H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.28-4.36(2H, m), 4.36-4.46 (2H, m), 4.68 (2H, s), 7.32-7.37 (5H, m), 8.50 (1H, s), 11.80 (1H, br s)。
MSm/z:547(M+1)、545(M−1)。
実施例113
6−{3−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]アゼチジン−1−イル}−5−シアノ−2−(ペンタフルオロエチル)ニコチン酸エチル
実施例112(d)に記載の手順にしたがって、6−クロロ−5−シアノ−2−(ペンタフルオロエチル)ニコチン酸エチルおよびN−(ベンジルスルホニル)アゼチジン−3−カルボキサミドから製造して、6−{3−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]アゼチジン−1−イル}−5−シアノ−2−(ペンタフルオロエチル)ニコチン酸エチルを固体として得た。収量:35mg(21%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.53 (1H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.28-4.36(2H, m), 4.36-4.46 (2H, m), 4.68 (2H, s), 7.32-7.37 (5H, m), 8.50 (1H, s), 11.80 (1H, br s)。
MSm/z:547(M+1)、545(M−1)。
実施例114
6−{3−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]アゼチジン−1−イル}−5−シアノ−2−(1−フルオロエチル)ニコチン酸エチル
(a)エチル−2−[(ジメチルアミノ)メチレン]−4−フルオロ−3−オキソペンタノエート
4−フルオロ−3−オキソペンタン酸エチル(2.28g,14.1mmol)を、ジメトキシメチルジメチルアミン(2.0mL,15.1mmol)中に溶解させ、その混合物を室温で18時間撹拌した。LCMSは、完全な変換を示した。混合物を減圧下で濃縮し、そして粗製物を、更に精製することなく次の工程に用いた。収率は定量的と仮定した。
MSm/z:218(M+1)。
6−{3−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]アゼチジン−1−イル}−5−シアノ−2−(1−フルオロエチル)ニコチン酸エチル
(a)エチル−2−[(ジメチルアミノ)メチレン]−4−フルオロ−3−オキソペンタノエート
4−フルオロ−3−オキソペンタン酸エチル(2.28g,14.1mmol)を、ジメトキシメチルジメチルアミン(2.0mL,15.1mmol)中に溶解させ、その混合物を室温で18時間撹拌した。LCMSは、完全な変換を示した。混合物を減圧下で濃縮し、そして粗製物を、更に精製することなく次の工程に用いた。収率は定量的と仮定した。
MSm/z:218(M+1)。
(b)5−シアノ−2−(1−フルオロエチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル
シアノアセトアミド(1.176g,14.0mmol)を、EtOH(40mL)中に懸濁させ、NaOEt(5.5mL,EtOH中の21%wt,14.7mmol)を加えた。反応混合物を、室温で2時間撹拌した。EtOH(10mL)中に溶解した粗製エチル−2−[(ジメチルアミノ)メチレン]−4−フルオロ−3−オキソペンタノエート(3.04g,14.0mmol)を加え、反応混合物を室温で21時間撹拌した。AcOH(1.5mL)を加え、溶媒を蒸発させた。水を加え、固体を濾去し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、5−シアノ−2−(1−フルオロエチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチルを固体として得た。収量:2.78g(84%)。
MSm/z:239(M+1)、237(M−1)。
シアノアセトアミド(1.176g,14.0mmol)を、EtOH(40mL)中に懸濁させ、NaOEt(5.5mL,EtOH中の21%wt,14.7mmol)を加えた。反応混合物を、室温で2時間撹拌した。EtOH(10mL)中に溶解した粗製エチル−2−[(ジメチルアミノ)メチレン]−4−フルオロ−3−オキソペンタノエート(3.04g,14.0mmol)を加え、反応混合物を室温で21時間撹拌した。AcOH(1.5mL)を加え、溶媒を蒸発させた。水を加え、固体を濾去し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、5−シアノ−2−(1−フルオロエチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチルを固体として得た。収量:2.78g(84%)。
MSm/z:239(M+1)、237(M−1)。
(c)6−クロロ−5−シアノ−2−(1−フルオロエチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−2−(1−フルオロエチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル(1.026g,4.31mmol)を、トルエン(45mL)中に懸濁させ、SOCl2(2.5mL,34.4mmol)および乾燥DMF(0.3mL,3.87mmol)を加えた。反応混合物を、80℃に3時間加熱した。LCMSは、28%の出発物質が残っていることを示した。SOCl2(2mL,27.5mmol)およびDMF(0.3mL,3.87mmol)を加え、反応混合物を80℃に17時間加熱した。LCMSは、出発物質が残っていないことを示した。溶媒を蒸発させ、そして粗生成物を、更に精製することなく次の工程に用いた。収率は定量的と仮定した。
MSm/z:257(M+1)、255(M−1)。
5−シアノ−2−(1−フルオロエチル)−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル(1.026g,4.31mmol)を、トルエン(45mL)中に懸濁させ、SOCl2(2.5mL,34.4mmol)および乾燥DMF(0.3mL,3.87mmol)を加えた。反応混合物を、80℃に3時間加熱した。LCMSは、28%の出発物質が残っていることを示した。SOCl2(2mL,27.5mmol)およびDMF(0.3mL,3.87mmol)を加え、反応混合物を80℃に17時間加熱した。LCMSは、出発物質が残っていないことを示した。溶媒を蒸発させ、そして粗生成物を、更に精製することなく次の工程に用いた。収率は定量的と仮定した。
MSm/z:257(M+1)、255(M−1)。
(d)6−{3−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]アゼチジン−1−イル}−5−シアノ−2−(1−フルオロエチル)ニコチン酸エチル
粗製6−クロロ−5−シアノ−2−(1−フルオロエチル)ニコチン酸エチル(87mg,0.34mmol)およびN−(ベンジルスルホニル)アゼチジン−3−カルボキサミド(87mg,0.34mmol)を、EtOH(3mL)中に溶解させ、DIPEA(1mL,5.7mmol)を加えた。反応混合物を、マイクロ波オーブン中において120℃に5分間加熱した。NaHCO3(水性)を加え、その混合物をDCM(x3)で抽出した。合わせた有機層を、相分離器を介して流し、蒸発させた。粗生成物を、分取HPLC(Kromasil C8、10μm、21.5x250mmカラム、溶離剤A:100%アセトニトリル、溶離剤B:5%アセトニトリルを含有する水中の0.1MのNH4OAc、流量25mL/分、20〜40%の勾配の溶離剤Aを35分間にわたって用いる)によって精製して、6−{3−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]アゼチジン−1−イル}−5−シアノ−2−(1−フルオロエチル)ニコチン酸エチルを白色固体として得た。収量:63mg(39%)。
MSm/z:475(M+1)、MSm/z473(M+1)。
粗製6−クロロ−5−シアノ−2−(1−フルオロエチル)ニコチン酸エチル(87mg,0.34mmol)およびN−(ベンジルスルホニル)アゼチジン−3−カルボキサミド(87mg,0.34mmol)を、EtOH(3mL)中に溶解させ、DIPEA(1mL,5.7mmol)を加えた。反応混合物を、マイクロ波オーブン中において120℃に5分間加熱した。NaHCO3(水性)を加え、その混合物をDCM(x3)で抽出した。合わせた有機層を、相分離器を介して流し、蒸発させた。粗生成物を、分取HPLC(Kromasil C8、10μm、21.5x250mmカラム、溶離剤A:100%アセトニトリル、溶離剤B:5%アセトニトリルを含有する水中の0.1MのNH4OAc、流量25mL/分、20〜40%の勾配の溶離剤Aを35分間にわたって用いる)によって精製して、6−{3−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]アゼチジン−1−イル}−5−シアノ−2−(1−フルオロエチル)ニコチン酸エチルを白色固体として得た。収量:63mg(39%)。
MSm/z:475(M+1)、MSm/z473(M+1)。
実施例115
6−{4−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}−5−シアノ−2−(1−フルオロエチル)ニコチン酸エチル
実施例114(d)に記載の手順にしたがって、6−クロロ−5−シアノ−2−(1−フルオロエチル)ニコチン酸エチルおよびN−(ベンジルスルホニル)アゼチジン−3−カルボキサミドから製造して、6−{4−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}−5−シアノ−2−(1−フルオロエチル)ニコチン酸エチルを白色固体として得た。収量:40mg(26%)。
MSm/z:503(M+1)、501(M−1)。
6−{4−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}−5−シアノ−2−(1−フルオロエチル)ニコチン酸エチル
実施例114(d)に記載の手順にしたがって、6−クロロ−5−シアノ−2−(1−フルオロエチル)ニコチン酸エチルおよびN−(ベンジルスルホニル)アゼチジン−3−カルボキサミドから製造して、6−{4−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}−5−シアノ−2−(1−フルオロエチル)ニコチン酸エチルを白色固体として得た。収量:40mg(26%)。
MSm/z:503(M+1)、501(M−1)。
実施例116
6−(4−{[(2−クロロ−4−フルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}ピペリジン−1−イル)−5−シアノ−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
DIPEA(64mg,0.5mmol)を、DCM中の1−[3−シアノ−6−(フルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸(33.5mg,0.1mmol)およびTBTU(160mg,0.5mmol)の溶液に加え、その混合物を室温で10分間撹拌後、1−(4−フルオロ−2−クロロフェニル)メタンスルホンアミド(22mg,0.10mmol)を加えた。その反応を一晩撹拌させた。反応混合物を、0.1MのKHSO4で洗浄し、有機相を、相分離器を介して通過させ、真空遠心分離機で蒸発させた。得られた粗生成物を、HPLC(一般的な実験手順を参照されたい)によって精製して、6−(4−{[(2−クロロ−4−フルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}ピペリジン−1−イル)−5−シアノ−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:19mg(34%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.61-1.71 (2H, m), 1.88-1.95 (2H, m), 2.60-2.67 (1H, m), 3.18-3.26 (2H, m), 4.26 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.58-4.64 (2H, m), 4.83 (2H, s), 5.69 (2H, d, J = 47 Hz), 7.29-7.35 (1H, m), 7.48-7.52 (1H, m), 7.53-7.57 (1H, m), 8.41 (1H, s), 11.82 (1H, br s)。
MSm/z:541(M+1)。
6−(4−{[(2−クロロ−4−フルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}ピペリジン−1−イル)−5−シアノ−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
DIPEA(64mg,0.5mmol)を、DCM中の1−[3−シアノ−6−(フルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸(33.5mg,0.1mmol)およびTBTU(160mg,0.5mmol)の溶液に加え、その混合物を室温で10分間撹拌後、1−(4−フルオロ−2−クロロフェニル)メタンスルホンアミド(22mg,0.10mmol)を加えた。その反応を一晩撹拌させた。反応混合物を、0.1MのKHSO4で洗浄し、有機相を、相分離器を介して通過させ、真空遠心分離機で蒸発させた。得られた粗生成物を、HPLC(一般的な実験手順を参照されたい)によって精製して、6−(4−{[(2−クロロ−4−フルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}ピペリジン−1−イル)−5−シアノ−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:19mg(34%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.61-1.71 (2H, m), 1.88-1.95 (2H, m), 2.60-2.67 (1H, m), 3.18-3.26 (2H, m), 4.26 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.58-4.64 (2H, m), 4.83 (2H, s), 5.69 (2H, d, J = 47 Hz), 7.29-7.35 (1H, m), 7.48-7.52 (1H, m), 7.53-7.57 (1H, m), 8.41 (1H, s), 11.82 (1H, br s)。
MSm/z:541(M+1)。
実施例117
5−シアノ−6−(4−{[(2,4−ジフルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}ピペリジン−1−イル)−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
実施例116に記載の手順にしたがって、1−[3−シアノ−6−(フルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸および1−(2,4−ジオフルオロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−6−(4−{[(2,4−ジフルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}ピペリジン−1−イル)−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:8.7mg(17%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d- 6): δ1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.61-1.70 (2H, m), 1.87-1.93 (2H, m), 2.58-2.60 (1H, m), 3.18-3.26 (2H, m), 4.26 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.58-4.64 (2H, m), 4.72 (2H, s), 5.69 (2H, d, J = 47 Hz), 7.14-7.20 (1H, m), 7.30-7.36 (1H, m), 7.43-7.49 (1H, m), 8.41 (1H, s), 11.77 (1H, br s)。
MSm/z:525(M+1)。
5−シアノ−6−(4−{[(2,4−ジフルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}ピペリジン−1−イル)−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
実施例116に記載の手順にしたがって、1−[3−シアノ−6−(フルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸および1−(2,4−ジオフルオロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−6−(4−{[(2,4−ジフルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}ピペリジン−1−イル)−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:8.7mg(17%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d- 6): δ1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.61-1.70 (2H, m), 1.87-1.93 (2H, m), 2.58-2.60 (1H, m), 3.18-3.26 (2H, m), 4.26 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.58-4.64 (2H, m), 4.72 (2H, s), 5.69 (2H, d, J = 47 Hz), 7.14-7.20 (1H, m), 7.30-7.36 (1H, m), 7.43-7.49 (1H, m), 8.41 (1H, s), 11.77 (1H, br s)。
MSm/z:525(M+1)。
実施例118
6−{4−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}−2−(クロロメチル)−5−シアノニコチン酸エチル
(a)2−(クロロメチル)−5−シアノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル
4−クロロ−3−オキソブタン酸エチル(10g,60.75mmol)、無水酢酸(27.3g,267.3mmol)およびオルトギ酸トリエチルの混合物を、120℃(浴温度)で3時間加熱した。暗色混合物を、真空中で濃縮し、そしてトルエン(50mL)と一緒に1回共蒸発させた。ヘプタン(50mL)を加えて、生成物を沈殿させた後、真空中で除去した。粗製物質を、EtOH(50mL)中に溶解させた。分離フラスコ中で、ナトリウムエトキシド(50mL,60.75mmol,ナトリウムとEtOH(50mL)との反応によって調製した)を、EtOH(50mL)中の2−シアノアセトアミド(5.11g,60.75mmol)の冷(<5℃)溶液に滴下し、その混合物を30分間撹拌した後、上による粗製物質の溶液を10分間にわたって加え、そして撹拌を室温で一晩続けた。形成された固体を、濾過によって単離し、MTBE(50mL)で洗浄した。その固体の乾燥は、2−(クロロメチル)−5−シアノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチルをベージュ色固体として生じた。収量:8.15g(56%)。
6−{4−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}−2−(クロロメチル)−5−シアノニコチン酸エチル
(a)2−(クロロメチル)−5−シアノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル
4−クロロ−3−オキソブタン酸エチル(10g,60.75mmol)、無水酢酸(27.3g,267.3mmol)およびオルトギ酸トリエチルの混合物を、120℃(浴温度)で3時間加熱した。暗色混合物を、真空中で濃縮し、そしてトルエン(50mL)と一緒に1回共蒸発させた。ヘプタン(50mL)を加えて、生成物を沈殿させた後、真空中で除去した。粗製物質を、EtOH(50mL)中に溶解させた。分離フラスコ中で、ナトリウムエトキシド(50mL,60.75mmol,ナトリウムとEtOH(50mL)との反応によって調製した)を、EtOH(50mL)中の2−シアノアセトアミド(5.11g,60.75mmol)の冷(<5℃)溶液に滴下し、その混合物を30分間撹拌した後、上による粗製物質の溶液を10分間にわたって加え、そして撹拌を室温で一晩続けた。形成された固体を、濾過によって単離し、MTBE(50mL)で洗浄した。その固体の乾燥は、2−(クロロメチル)−5−シアノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチルをベージュ色固体として生じた。収量:8.15g(56%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.16 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.75 (2H, s), 8.02 (1H, s)。
(b)6−クロロ−2−(クロロメチル)−5−シアノニコチン酸エチル
DMF(0.076g,1.04mmol)を、2−(クロロメチル)−5−シアノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル(1.00g,4.16mmol)および塩化オキサリル(10.55g,83.11mmol)の室温での撹拌スラリーに加えた(すぐに、ガス発生が認められた)。その混合物を、70℃に4時間、次に50℃で一晩加熱した。混合物を、ブチロニトリルで希釈し且つ蒸発させて(20mLで2回)、過剰の塩化オキサリルを除去した。残留物を、ブチロニトリル(50mL)と水(50mL)とに分配し、水相を、濃HCl(0.5mL)で酸性にした後、相分離を助けるためにMgCl2(水性)を加えた。有機相を分離し、そして水(25mL)、20%Na2CO3(水性)(0.5mL)、MgCl2(水性)(10mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。粗製物質を、シリカ上のクロマトグラフィー(溶離剤:ヘプタン/EtOAc、90:10〜40:60%の勾配を用いる)によって精製して、所望の生成物を無色固体として得た。収量:2.56g(61%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.38 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.09 (2H, s), 8.90 (1H, s)。
MSm/z:258(M−1)。
(b)6−クロロ−2−(クロロメチル)−5−シアノニコチン酸エチル
DMF(0.076g,1.04mmol)を、2−(クロロメチル)−5−シアノ−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル(1.00g,4.16mmol)および塩化オキサリル(10.55g,83.11mmol)の室温での撹拌スラリーに加えた(すぐに、ガス発生が認められた)。その混合物を、70℃に4時間、次に50℃で一晩加熱した。混合物を、ブチロニトリルで希釈し且つ蒸発させて(20mLで2回)、過剰の塩化オキサリルを除去した。残留物を、ブチロニトリル(50mL)と水(50mL)とに分配し、水相を、濃HCl(0.5mL)で酸性にした後、相分離を助けるためにMgCl2(水性)を加えた。有機相を分離し、そして水(25mL)、20%Na2CO3(水性)(0.5mL)、MgCl2(水性)(10mL)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。粗製物質を、シリカ上のクロマトグラフィー(溶離剤:ヘプタン/EtOAc、90:10〜40:60%の勾配を用いる)によって精製して、所望の生成物を無色固体として得た。収量:2.56g(61%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.38 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.09 (2H, s), 8.90 (1H, s)。
MSm/z:258(M−1)。
(c)6−{4−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}−2−(クロロメチル)−5−シアノニコチン酸エチル
マイクロ波バイアルに、6−クロロ−2−(クロロメチル)−5−シアノニコチン酸エチル(540mg,2.08mmol)、N−(ベンジルスルホニル)ピペリジン−4−カルボキサミド(618mg,2.19mmol)およびTEA(527mg,5.21mmol)を入れ、マイクロ波オーブンを用いて100℃に10分間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残留物を、iPrOAc(20mL)と水性HCl(15mLの水中の40μLの37%HCl)とに分配した。水性相を分離し、iPrOAc(10mL)で再抽出した。合わせた有機相を、水性MgCl2(10mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて生成物を生じ、それを、更に精製することなく用いた。収量:929mg(88%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.75 - 1.94 (4H, m), 2.50 (1H, ddd, J = 15.0, 10.8, 4.1 Hz), 3.19 (2H, dd, J = 25.1, 2.3 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.63 (2H, s), 4.71 (2H, d, J = 13.7 Hz), 4.98 (2H, s), 7.27 - 7.45 (5H, m), 8.41 (1H, s)。
マイクロ波バイアルに、6−クロロ−2−(クロロメチル)−5−シアノニコチン酸エチル(540mg,2.08mmol)、N−(ベンジルスルホニル)ピペリジン−4−カルボキサミド(618mg,2.19mmol)およびTEA(527mg,5.21mmol)を入れ、マイクロ波オーブンを用いて100℃に10分間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残留物を、iPrOAc(20mL)と水性HCl(15mLの水中の40μLの37%HCl)とに分配した。水性相を分離し、iPrOAc(10mL)で再抽出した。合わせた有機相を、水性MgCl2(10mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて生成物を生じ、それを、更に精製することなく用いた。収量:929mg(88%)。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.75 - 1.94 (4H, m), 2.50 (1H, ddd, J = 15.0, 10.8, 4.1 Hz), 3.19 (2H, dd, J = 25.1, 2.3 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.63 (2H, s), 4.71 (2H, d, J = 13.7 Hz), 4.98 (2H, s), 7.27 - 7.45 (5H, m), 8.41 (1H, s)。
実施例119
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−(3−{[(2−フルオロ−5−メチルベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)ニコチン酸エチル
実施例107に記載の手順にしたがって、1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および1−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)メタンスルホンアミドから製造した。収量:15.9mg(31%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.30 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.27 (3H, s), 3.55-3.65 (1H, m), 4.27 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.33-4.55 (4H, m), 4.72 (2H, s), 7.07-7.14 (1H, m), 7.18-7.26 (2H, m), 7.40 (1H, t, J = 53.9 Hz), 8.47 (1H, s), 11.93 (1H, br s)。
MSm/z:511(M+1)、509(M−1)。
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−(3−{[(2−フルオロ−5−メチルベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)ニコチン酸エチル
実施例107に記載の手順にしたがって、1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および1−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)メタンスルホンアミドから製造した。収量:15.9mg(31%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.30 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.27 (3H, s), 3.55-3.65 (1H, m), 4.27 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.33-4.55 (4H, m), 4.72 (2H, s), 7.07-7.14 (1H, m), 7.18-7.26 (2H, m), 7.40 (1H, t, J = 53.9 Hz), 8.47 (1H, s), 11.93 (1H, br s)。
MSm/z:511(M+1)、509(M−1)。
実施例120
6−{3−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]アゼチジン−1−イル}−2−(クロロメチル)−5−シアノニコチン酸エチル
マイクロ波バイアルに、6−クロロ−2−(クロロメチル)−5−シアノニコチネート(417mg,1.61mmol)、N−(ベンジルスルホニル)アゼチジン−3−カルボキサミド(429mg,1.69mmol)、TEA(407mg,4.02mmol)およびEtOH(5mL)を入れ、100℃に10分間加熱した。その混合物を、DCM(25mL)、水(10mL)および濃HCl(226μL)で希釈した。相を分離し、有機相を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、所望の生成物を淡黄色固体として生じた。収量:590mg(77%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.55 - 3.63 (1H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.31 - 4.53 (4H, m), 4.76 (2H, s), 4.95 (2H, s), 7.31 - 7.43 (5H, m), 8.42 (1H, s), 11.83 (1H, s)。
6−{3−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]アゼチジン−1−イル}−2−(クロロメチル)−5−シアノニコチン酸エチル
マイクロ波バイアルに、6−クロロ−2−(クロロメチル)−5−シアノニコチネート(417mg,1.61mmol)、N−(ベンジルスルホニル)アゼチジン−3−カルボキサミド(429mg,1.69mmol)、TEA(407mg,4.02mmol)およびEtOH(5mL)を入れ、100℃に10分間加熱した。その混合物を、DCM(25mL)、水(10mL)および濃HCl(226μL)で希釈した。相を分離し、有機相を乾燥させ(MgSO4)、蒸発させて、所望の生成物を淡黄色固体として生じた。収量:590mg(77%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.55 - 3.63 (1H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.31 - 4.53 (4H, m), 4.76 (2H, s), 4.95 (2H, s), 7.31 - 7.43 (5H, m), 8.42 (1H, s), 11.83 (1H, s)。
実施例121
5−シアノ−6−(3−{[(3,4−ジフルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
1−(3,4−ジフルオロフェニル)メタンスルホンアミド(25mg,0.12mmol)を、DCM中の1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸(28.9mg,0.1mmol)、PyBrop(70mg,0.15mmol)およびDIPEA(129mg,1mmol)の混合物に加え、その混合物を室温で一晩撹拌した。0.5MのKHSO4(2mL)の添加および相分離器を用いた有機相の採集は、粗生成物を生じ、それを、Waters Oasis MAXカートリッジ(2x500mg,テトラアルキルアンモニウム相)に供した。カラム上の生成物−混合物の添加を、約10のpH(0.1MのNaOHで滴定)で行った後、追加の0.1MのNaOH(2mL)で洗浄し、1/1のCH3CN/H2O(4.5mL)および100%CH3CNでPyBrop試薬からのリントリアミド副生成物を溶離した。次に、生成物を、90%CH3CNおよび2%ギ酸で溶離した。溶媒の蒸発は、生成物を白色固体として与え、それを、分取HPLCにより、一般的な実験手順に記載の方法にしたがって精製して、5−シアノ−6−(3−{[(3,4−ジフルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:29mg(56%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.55-3.64 (1H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.32-4.39 (2H, m), 4.43-4.52 (2H, m), 4.77 (2H, s), 7.19-7.24 (1H, m), 7.40 (1H, t, J = 54 Hz), 7.41-7.48 (2H, m), 8.48 (1H, s), 11.90 (1H, br s)。
MSm/z:515(M+1)。
5−シアノ−6−(3−{[(3,4−ジフルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
1−(3,4−ジフルオロフェニル)メタンスルホンアミド(25mg,0.12mmol)を、DCM中の1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸(28.9mg,0.1mmol)、PyBrop(70mg,0.15mmol)およびDIPEA(129mg,1mmol)の混合物に加え、その混合物を室温で一晩撹拌した。0.5MのKHSO4(2mL)の添加および相分離器を用いた有機相の採集は、粗生成物を生じ、それを、Waters Oasis MAXカートリッジ(2x500mg,テトラアルキルアンモニウム相)に供した。カラム上の生成物−混合物の添加を、約10のpH(0.1MのNaOHで滴定)で行った後、追加の0.1MのNaOH(2mL)で洗浄し、1/1のCH3CN/H2O(4.5mL)および100%CH3CNでPyBrop試薬からのリントリアミド副生成物を溶離した。次に、生成物を、90%CH3CNおよび2%ギ酸で溶離した。溶媒の蒸発は、生成物を白色固体として与え、それを、分取HPLCにより、一般的な実験手順に記載の方法にしたがって精製して、5−シアノ−6−(3−{[(3,4−ジフルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:29mg(56%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.55-3.64 (1H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.32-4.39 (2H, m), 4.43-4.52 (2H, m), 4.77 (2H, s), 7.19-7.24 (1H, m), 7.40 (1H, t, J = 54 Hz), 7.41-7.48 (2H, m), 8.48 (1H, s), 11.90 (1H, br s)。
MSm/z:515(M+1)。
実施例122
5−シアノ−6−(4−{[(3,4−ジフルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}ピペリジン−1−イル)−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
実施例121にしたがって、1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸および1−(3,4−ジフルオロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−6−(4−{[(3,4−ジフルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}ピペリジン−1−イル)−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:7mg(13%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.60-1.71 (2H, m), 1.84-1.91 (2H, m), 2.57-2.66 (1H, m), 3.19-3.28 (2H, m), 3.29 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.54-4.61 (2H, m), 4.73 (2H, s), 7.12-7.16 (1H, m), 7.34-7.40 (1H, m), 7.40 (1H, t, J = 54 Hz), 7.45-7.53 (1H, m), 8.51 (1H, s), 11.69 (1H, br s)。
MSm/z:543(M+1)。
5−シアノ−6−(4−{[(3,4−ジフルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}ピペリジン−1−イル)−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
実施例121にしたがって、1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸および1−(3,4−ジフルオロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−6−(4−{[(3,4−ジフルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}ピペリジン−1−イル)−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:7mg(13%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.60-1.71 (2H, m), 1.84-1.91 (2H, m), 2.57-2.66 (1H, m), 3.19-3.28 (2H, m), 3.29 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.54-4.61 (2H, m), 4.73 (2H, s), 7.12-7.16 (1H, m), 7.34-7.40 (1H, m), 7.40 (1H, t, J = 54 Hz), 7.45-7.53 (1H, m), 8.51 (1H, s), 11.69 (1H, br s)。
MSm/z:543(M+1)。
実施例123
5−シアノ−6−(4−{[(2,4−ジフルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}ピペリジン−1−イル)−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
実施例121にしたがって、1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸および1−(2,4−ジフルオロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−6−(4−{[(2,4−ジフルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}ピペリジン−1−イル)−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:15mg(27%)。
5−シアノ−6−(4−{[(2,4−ジフルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}ピペリジン−1−イル)−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
実施例121にしたがって、1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸および1−(2,4−ジフルオロフェニル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−6−(4−{[(2,4−ジフルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}ピペリジン−1−イル)−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:15mg(27%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.62-1.73 (2H, m), 1.88-1.95 (2H, m), 2.59-2.65 (1H, m), 3.19-3.28 (2H, m), 4.29 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.55-4.62 (2H, m), 4.74 (2H, s), 7.14-7.21 (1H, m), 7.30-7.37 (1H, m), 7.40 (1H, t, J = 54 Hz), 7.43-7.50 (1H, m), 8.51 (1H, s), 11.77 (1H, br s)。
MSm/z:543(M+1)。
実施例124
6−{4−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}−5−シアノ−2−(2−フルオロエトキシ)ニコチン酸エチル
(a)4−[アリル(ベンジルスルホニル)カルバモイル]ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル
DMF(30mL)中の4−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(11.47g,30mmol,実施例1(d)を参照されたい)、3−ブロモプロパ−1−エン(10.89g,90mmol)およびDIPEA(7.76g,60mmol)の混合物を、室温で21時間撹拌した。水(75mL)を加え、水性相を、4/1のヘプタン/DCM(3x75mL)で抽出した。合わせた有機相を、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて生成物を得て、それを、更に精製することなく用いた。
実施例124
6−{4−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}−5−シアノ−2−(2−フルオロエトキシ)ニコチン酸エチル
(a)4−[アリル(ベンジルスルホニル)カルバモイル]ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル
DMF(30mL)中の4−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(11.47g,30mmol,実施例1(d)を参照されたい)、3−ブロモプロパ−1−エン(10.89g,90mmol)およびDIPEA(7.76g,60mmol)の混合物を、室温で21時間撹拌した。水(75mL)を加え、水性相を、4/1のヘプタン/DCM(3x75mL)で抽出した。合わせた有機相を、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、蒸発させて生成物を得て、それを、更に精製することなく用いた。
(b)N−アリル−N−(ベンジルスルホニル)ピペリジン−4−カルボキサミドトリフルオロアセテート
2/1のTFA/DCM(30mL)を、DCM(10mL)中の4−[アリル(ベンジルスルホニル)カルバモイル]ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(12.68g,30mmol)の0℃(氷/水浴)の撹拌溶液に加え、撹拌を5分間、次に室温で4時間続けた。溶媒を蒸発させ、そして混合物を、DCMで2回共蒸発させて、生成物をTFA塩として生じ、それを、更に精製することなく次の工程に用いた。
2/1のTFA/DCM(30mL)を、DCM(10mL)中の4−[アリル(ベンジルスルホニル)カルバモイル]ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(12.68g,30mmol)の0℃(氷/水浴)の撹拌溶液に加え、撹拌を5分間、次に室温で4時間続けた。溶媒を蒸発させ、そして混合物を、DCMで2回共蒸発させて、生成物をTFA塩として生じ、それを、更に精製することなく次の工程に用いた。
(c)N−アリル−N−(ベンジルスルホニル)−1−(2−シアノエタンイミドイル)ピペリジン−4−カルボキサミド
N−アリル−N−(ベンジルスルホニル)ピペリジン−4−カルボキサミドトリフルオロアセテート(30mmol)を、EtOH(200mL)中のエチル2−シアノエタンイミドエート(McElvain, S.M.;Schroeder, J.P.; J. Am. Chem. Soc. 71, p.40(1949) を参照されたい)(15.14g,101.25mmol,75%純粋)およびDIPEA(23.26g,180mmol)の冷(氷/水浴温度)溶液に加え、その混合物を10分間、次に室温で16時間撹拌した。LC−MSは、出発物質の完全な変換を示した。この溶液を、そのまま次の工程に用いた。
N−アリル−N−(ベンジルスルホニル)ピペリジン−4−カルボキサミドトリフルオロアセテート(30mmol)を、EtOH(200mL)中のエチル2−シアノエタンイミドエート(McElvain, S.M.;Schroeder, J.P.; J. Am. Chem. Soc. 71, p.40(1949) を参照されたい)(15.14g,101.25mmol,75%純粋)およびDIPEA(23.26g,180mmol)の冷(氷/水浴温度)溶液に加え、その混合物を10分間、次に室温で16時間撹拌した。LC−MSは、出発物質の完全な変換を示した。この溶液を、そのまま次の工程に用いた。
(d)6−{4−[アリル(ベンジルスルホニル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}−5−シアノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル
エトキシメチレンマロン酸ジエチル(8.43g,39mmol)を、上の工程(d)による溶液に加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒の蒸発は、32gの粗生成物を生じた。これから8g(1/4)を取り、分取HPLC(Kromasil C8、10μm、溶離剤:A:CH3CN;B:95/5の水/CH3CN中の0.2%AcOH;C:95/5の0.1M NH4OAc/CH3CN。注入の際に5/0/95のA/B/Cを用いた後、5/95/0〜100/0/0への勾配のA/B/Cで溶離する)によって精製して、生成物を含有する二つの画分を生じた。画分1:308mg(8%化学収率、LC−MSによって100%純度)および画分2:853mg(LC−MSによって76%純粋)。
エトキシメチレンマロン酸ジエチル(8.43g,39mmol)を、上の工程(d)による溶液に加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒の蒸発は、32gの粗生成物を生じた。これから8g(1/4)を取り、分取HPLC(Kromasil C8、10μm、溶離剤:A:CH3CN;B:95/5の水/CH3CN中の0.2%AcOH;C:95/5の0.1M NH4OAc/CH3CN。注入の際に5/0/95のA/B/Cを用いた後、5/95/0〜100/0/0への勾配のA/B/Cで溶離する)によって精製して、生成物を含有する二つの画分を生じた。画分1:308mg(8%化学収率、LC−MSによって100%純度)および画分2:853mg(LC−MSによって76%純粋)。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.57-1.80 (4H, m), 2.60-2.70 (1H, m), 2.92-3.03 (2H, m), 4.11-4.16 (2H, m), 4.39 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.61 (2H, s), 4.64-4.72 (2H, m), 5.19-5.30 (2H, m), 6.62-5.75 (1H, m), 7.31-7.45 (5H, m), 8.24 (1H, s), 11.90 (1H, br s, NH)。
(e)6−{4−[アリル(ベンジルスルホニル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}−5−シアノ−2−(2−フルオロエトキシ)ニコチン酸エチル
1−フルオロ−2−ヨードエタン(142mg,0.82mmol)を、窒素雰囲気下のアセトニトリル(20mL)中の6−{4−[アリル(ベンジルスルホニル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}−5−シアノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル(100mg,0.164mmol)およびAg2CO3(136mg,0.492mmol)の混合物に加え、その混合物を加熱して1.5時間還流させた。追加の1−フルオロ−2−ヨードエタン(142mg,0.82mmol)を加え、還流を更に1.5時間続けた。LC−MSは、依然として残留する若干の出発物質を示したが、追加の1−フルオロ−2−ヨードエタン(142mg,0.82mmol)の添加および一晩還流の後、反応を終えた。溶媒を真空中で除去し、粗生成物を、更に精製することなく、定量的収率と仮定して次の工程に用いた。
1−フルオロ−2−ヨードエタン(142mg,0.82mmol)を、窒素雰囲気下のアセトニトリル(20mL)中の6−{4−[アリル(ベンジルスルホニル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}−5−シアノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル(100mg,0.164mmol)およびAg2CO3(136mg,0.492mmol)の混合物に加え、その混合物を加熱して1.5時間還流させた。追加の1−フルオロ−2−ヨードエタン(142mg,0.82mmol)を加え、還流を更に1.5時間続けた。LC−MSは、依然として残留する若干の出発物質を示したが、追加の1−フルオロ−2−ヨードエタン(142mg,0.82mmol)の添加および一晩還流の後、反応を終えた。溶媒を真空中で除去し、粗生成物を、更に精製することなく、定量的収率と仮定して次の工程に用いた。
(f)6−{4−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}−5−シアノ−2−(2−フルオロエトキシ)ニコチン酸エチル
4−メチルベンゼンスルフィン酸ナトリウム(79mg,0.445mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(190mg,0.165mmol)を、窒素雰囲気下のDCM(10mL)中の6−{4−[アリル(ベンジルスルホニル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}−5−シアノ−2−(2−フルオロエトキシ)ニコチン酸エチル(107mg,0.165mmol,上の工程による粗生成物)の溶液に加えた。その混合物を、室温で1時間撹拌し、溶媒を真空中で除去した。残留物を、分取HPLC(Kromasil C8、10μm、21.2x250mmカラム、30%〜95%の勾配のCH3CN/0.1MのNH4OAcを用いる)によって精製して、凍結乾燥後に、6−{4−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}−5−シアノ−2−(2−フルオロエトキシ)ニコチン酸エチルを黄色固体として得た。収量:33mg(2工程で38%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.55 - 1.70 (2H, m), 1.75 - 1.88 (2H, m), 2.25 - 2.39 (1H, m), 3.10 - 3.22 (2H, m), 4.19 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.44 - 4.53 (2H, m), 4.53 - 4.57 (1H, m), 4.58 - 4.65 (3H, m), 4.66 - 4.71 (1H, m), 4.78 - 4.82 (1H, m), 7.24 - 7.30 (2H, m), 7.32 - 7.40 (3H, m), 8.28 (1H, s)。
MSm/Z:519(M+1)。
4−メチルベンゼンスルフィン酸ナトリウム(79mg,0.445mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(190mg,0.165mmol)を、窒素雰囲気下のDCM(10mL)中の6−{4−[アリル(ベンジルスルホニル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}−5−シアノ−2−(2−フルオロエトキシ)ニコチン酸エチル(107mg,0.165mmol,上の工程による粗生成物)の溶液に加えた。その混合物を、室温で1時間撹拌し、溶媒を真空中で除去した。残留物を、分取HPLC(Kromasil C8、10μm、21.2x250mmカラム、30%〜95%の勾配のCH3CN/0.1MのNH4OAcを用いる)によって精製して、凍結乾燥後に、6−{4−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}−5−シアノ−2−(2−フルオロエトキシ)ニコチン酸エチルを黄色固体として得た。収量:33mg(2工程で38%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.55 - 1.70 (2H, m), 1.75 - 1.88 (2H, m), 2.25 - 2.39 (1H, m), 3.10 - 3.22 (2H, m), 4.19 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.44 - 4.53 (2H, m), 4.53 - 4.57 (1H, m), 4.58 - 4.65 (3H, m), 4.66 - 4.71 (1H, m), 4.78 - 4.82 (1H, m), 7.24 - 7.30 (2H, m), 7.32 - 7.40 (3H, m), 8.28 (1H, s)。
MSm/Z:519(M+1)。
実施例125
6−{3−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]アゼチジン−1−イル}−5−シアノ−2−[(2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル]ニコチン酸エチル
マイクロ波バイアルに、6−{3−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]アゼチジン−1−イル}−2−(クロロメチル)−5−シアノニコチン酸エチル(25mg,0.052mmol,実施例120を参照されたい)、炭酸セシウム(34mg,0.10mmol)、ヨウ化ナトリウム(8mg,0.052mmol)、2,2,2−トリフルオロエタノール(0.36mL,5.0mmol)を入れ、反応混合物を、マイクロ波オーブン中において100℃に15分間加熱した。LCMSは、所望の生成物への完全変換を示した。溶媒を減圧下で除去し、残っている残留物を、DCMと水とに分配した。有機相を分離し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、HPLC(一般的な実験手順を参照されたい)によって精製して、6−{3−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]アゼチジン−1−イル}−5−シアノ−2−[(2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル]ニコチン酸エチルを得た。収量:5.6mg(18%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.48 - 3.57 (1H, m), 4.18 (2H, q, J = 9.3 Hz), 4.21 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.28 - 4.34 (2H, m), 4.38 - 4.46 (2H, m), 4.70 (2H, br s), 4.97 (2H, s), 7.28 - 7.36 (5H, m), 8.32 (1H, s)。
MSm/z:541(M+1)。
6−{3−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]アゼチジン−1−イル}−5−シアノ−2−[(2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル]ニコチン酸エチル
マイクロ波バイアルに、6−{3−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]アゼチジン−1−イル}−2−(クロロメチル)−5−シアノニコチン酸エチル(25mg,0.052mmol,実施例120を参照されたい)、炭酸セシウム(34mg,0.10mmol)、ヨウ化ナトリウム(8mg,0.052mmol)、2,2,2−トリフルオロエタノール(0.36mL,5.0mmol)を入れ、反応混合物を、マイクロ波オーブン中において100℃に15分間加熱した。LCMSは、所望の生成物への完全変換を示した。溶媒を減圧下で除去し、残っている残留物を、DCMと水とに分配した。有機相を分離し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、HPLC(一般的な実験手順を参照されたい)によって精製して、6−{3−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]アゼチジン−1−イル}−5−シアノ−2−[(2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル]ニコチン酸エチルを得た。収量:5.6mg(18%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.48 - 3.57 (1H, m), 4.18 (2H, q, J = 9.3 Hz), 4.21 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.28 - 4.34 (2H, m), 4.38 - 4.46 (2H, m), 4.70 (2H, br s), 4.97 (2H, s), 7.28 - 7.36 (5H, m), 8.32 (1H, s)。
MSm/z:541(M+1)。
実施例126
6−{4−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}−5−シアノ−2−[(2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル]ニコチン酸エチル
実施例125の手順にしたがって、6−{4−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}−2−(クロロメチル)−5−シアノニコチン酸エチルを用いて製造して、6−{4−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}−5−シアノ−2−[(2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル]ニコチン酸エチルを得た。収量:7.3mg(24%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.58 - 1.66 (2H, m), 1.78 - 1.85 (2H, m), 3.13 - 3.21 (2H, m), 4.17 (2H, q, J = 9.1 Hz), 4.22 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.52 - 4.58 (2H, m), 4.66 (2H, s), 4.98 (2H, s), 7.24 - 7.28 (2H, m), 7.33 - 7.39 (3H, m), 8.35 (1H, s)。
MSm/z:569(M+1)。
6−{4−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}−5−シアノ−2−[(2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル]ニコチン酸エチル
実施例125の手順にしたがって、6−{4−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}−2−(クロロメチル)−5−シアノニコチン酸エチルを用いて製造して、6−{4−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}−5−シアノ−2−[(2,2,2−トリフルオロエトキシ)メチル]ニコチン酸エチルを得た。収量:7.3mg(24%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.58 - 1.66 (2H, m), 1.78 - 1.85 (2H, m), 3.13 - 3.21 (2H, m), 4.17 (2H, q, J = 9.1 Hz), 4.22 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.52 - 4.58 (2H, m), 4.66 (2H, s), 4.98 (2H, s), 7.24 - 7.28 (2H, m), 7.33 - 7.39 (3H, m), 8.35 (1H, s)。
MSm/z:569(M+1)。
実施例127
6−{4−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}−5−シアノ−2−(ジフルオロメトキシ)ニコチン酸エチル
(a)6−{4−[アリル(ベンジルスルホニル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}−5−シアノ−2−(ジフルオロメトキシ)ニコチン酸エチル
マイクロ波バイアル中に、アセトニトリル(2.5mL)中に溶解した6−{4−[アリル(ベンジルスルホニル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}−5−シアノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル(103mg,0.20mmol,実施例124(d)を参照されたい)を入れ、2−(フルオロスルホニル)ジフルオロ酢酸(0.062mL,0.60mmol)を加えた。反応混合物を、マイクロ波オーブン中において80℃に5分間加熱した。LC/MSは、適正な質量を有する46%の生成物と、20%の出発物質を示した。2−(フルオロスルホニル)ジフルオロ酢酸(0.124mL,1.20mmol)を加え、反応混合物を、マイクロ波オーブン中において100℃に5分間加熱した。LC/MSは、適正な質量を有する46%の生成物と、7%の出発物質を示した。反応混合物を、マイクロ波オーブン中において100℃に15分間加熱した。LC/MSは、変化を示さなかった。その混合物を、DCM(3x20mL)で抽出し、合わせた有機層を、10%Na2CO3(20mL)で洗浄した。分離するには、Brine(約5mL)を加える必要があった。有機層を、Brine(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、110mgの粗製6−{4−[アリル(ベンジルスルホニル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}−5−シアノ−2−(ジフルオロメトキシ)ニコチン酸エチルを得て、それを、更に精製することなく次の工程に用いた。
MSm/z:563(M+1)。
6−{4−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}−5−シアノ−2−(ジフルオロメトキシ)ニコチン酸エチル
(a)6−{4−[アリル(ベンジルスルホニル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}−5−シアノ−2−(ジフルオロメトキシ)ニコチン酸エチル
マイクロ波バイアル中に、アセトニトリル(2.5mL)中に溶解した6−{4−[アリル(ベンジルスルホニル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}−5−シアノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル(103mg,0.20mmol,実施例124(d)を参照されたい)を入れ、2−(フルオロスルホニル)ジフルオロ酢酸(0.062mL,0.60mmol)を加えた。反応混合物を、マイクロ波オーブン中において80℃に5分間加熱した。LC/MSは、適正な質量を有する46%の生成物と、20%の出発物質を示した。2−(フルオロスルホニル)ジフルオロ酢酸(0.124mL,1.20mmol)を加え、反応混合物を、マイクロ波オーブン中において100℃に5分間加熱した。LC/MSは、適正な質量を有する46%の生成物と、7%の出発物質を示した。反応混合物を、マイクロ波オーブン中において100℃に15分間加熱した。LC/MSは、変化を示さなかった。その混合物を、DCM(3x20mL)で抽出し、合わせた有機層を、10%Na2CO3(20mL)で洗浄した。分離するには、Brine(約5mL)を加える必要があった。有機層を、Brine(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、110mgの粗製6−{4−[アリル(ベンジルスルホニル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}−5−シアノ−2−(ジフルオロメトキシ)ニコチン酸エチルを得て、それを、更に精製することなく次の工程に用いた。
MSm/z:563(M+1)。
(b)6−{4−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}−5−シアノ−2−(ジフルオロメトキシ)ニコチン酸エチル
前の工程による粗製6−{4−[アリル(ベンジルスルホニル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}−5−シアノ−2−(ジフルオロメトキシ)ニコチン酸エチル(110mg,0.16mmol,80%)を、DCM(3mL)中に溶解させ、そしてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(18mg,0.016mmol)を、次に、4−トルエンスルフィン酸ナトリウム(59mg,0.33mmol)を加えた。反応混合物を、窒素下において室温で20時間撹拌した。LC/MSは、完全な変換を示した。溶媒を減圧下で除去し、そして粗製物を、分取HPLC(Kromasil C8、10μm、50.8x300mmカラム、溶離剤A:100%アセトニトリル、溶離剤B:5%アセトニトリルを含有する水中の0.2%酢酸、流量75mL/分、増加勾配のアセトニトリルを17分間にわたって用いる)によって精製して、6−{4−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}−5−シアノ−2−(ジフルオロメトキシ)ニコチン酸エチルを得た。収量:18mg(22%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ1.37 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.71-1.95 (4H, m), 2.40-2.53 (1H, m), 3.12-3.26 (2H, m), 4.32 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.48-4.59 (2H, m), 4.64 (2H, s), 7.29-7.42 (6H, m), 8.20-8.35 (1H, br s), 8.42 (1H, s)。
MSm/z:523(M+1)。
前の工程による粗製6−{4−[アリル(ベンジルスルホニル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}−5−シアノ−2−(ジフルオロメトキシ)ニコチン酸エチル(110mg,0.16mmol,80%)を、DCM(3mL)中に溶解させ、そしてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(18mg,0.016mmol)を、次に、4−トルエンスルフィン酸ナトリウム(59mg,0.33mmol)を加えた。反応混合物を、窒素下において室温で20時間撹拌した。LC/MSは、完全な変換を示した。溶媒を減圧下で除去し、そして粗製物を、分取HPLC(Kromasil C8、10μm、50.8x300mmカラム、溶離剤A:100%アセトニトリル、溶離剤B:5%アセトニトリルを含有する水中の0.2%酢酸、流量75mL/分、増加勾配のアセトニトリルを17分間にわたって用いる)によって精製して、6−{4−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}−5−シアノ−2−(ジフルオロメトキシ)ニコチン酸エチルを得た。収量:18mg(22%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ1.37 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.71-1.95 (4H, m), 2.40-2.53 (1H, m), 3.12-3.26 (2H, m), 4.32 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.48-4.59 (2H, m), 4.64 (2H, s), 7.29-7.42 (6H, m), 8.20-8.35 (1H, br s), 8.42 (1H, s)。
MSm/z:523(M+1)。
実施例128
6−{4−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}−5−シアノ−2−(2,2−ジフルオロエトキシ)ニコチン酸エチル
(a)6−{4−[アリル(ベンジルスルホニル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}−5−シアノ−2−(2,2−ジフルオロエトキシ)ニコチン酸エチル
6−{4−[アリル(ベンジルスルホニル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}−5−シアノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル(100mg,0.16mmol)を、乾燥DMSO(15mL)中に溶解させ、Ag2CO3(136mg,0.49mmol)を加え、その混合物を、N2下において室温で5分間撹拌した。2−ヨード−1,1−ジフルオロエタン(629mg,3.28mmol)を加え、反応混合物を95℃に加熱した。5時間後、更に5eqの2−ヨード−1,1−ジフルオロエタン(157mg,0.82mmol)を加え、温度を85℃に下げ、反応混合物を85℃で一晩撹拌した。水を加え、その混合物をDCM(x3)で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、そして粗製6−{4−[アリル(ベンジルスルホニル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}−5−シアノ−2−(2,2−ジフルオロエトキシ)ニコチン酸エチルを、更に精製することなく次の工程に用いた。
MSm/z:577(M+1)。
6−{4−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}−5−シアノ−2−(2,2−ジフルオロエトキシ)ニコチン酸エチル
(a)6−{4−[アリル(ベンジルスルホニル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}−5−シアノ−2−(2,2−ジフルオロエトキシ)ニコチン酸エチル
6−{4−[アリル(ベンジルスルホニル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}−5−シアノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル(100mg,0.16mmol)を、乾燥DMSO(15mL)中に溶解させ、Ag2CO3(136mg,0.49mmol)を加え、その混合物を、N2下において室温で5分間撹拌した。2−ヨード−1,1−ジフルオロエタン(629mg,3.28mmol)を加え、反応混合物を95℃に加熱した。5時間後、更に5eqの2−ヨード−1,1−ジフルオロエタン(157mg,0.82mmol)を加え、温度を85℃に下げ、反応混合物を85℃で一晩撹拌した。水を加え、その混合物をDCM(x3)で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、そして粗製6−{4−[アリル(ベンジルスルホニル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}−5−シアノ−2−(2,2−ジフルオロエトキシ)ニコチン酸エチルを、更に精製することなく次の工程に用いた。
MSm/z:577(M+1)。
(b)6−{4−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}−5−シアノ−2−(2,2−ジフルオロエトキシ)ニコチン酸エチル
6−{4−[アリル(ベンジルスルホニル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}−5−シアノ−2−(2,2−ジフルオロエトキシ)ニコチン酸エチル(94mg,0.16mmol)を、乾燥DCM(10mL)中に溶解させ、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(188mg,0.16mmol)、4−トルエンスルフィン酸ナトリウム(78mg,0.44mmol)を加え、反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。その混合物を、濾過し、減圧下で濃縮し、そして粗製物を、分取HPLC(Kromasil C8、10μm、50.8x300mmカラム、溶離剤A:100%アセトニトリル、溶離剤B:5%アセトニトリルを含有する水中の0.2%酢酸、流量50mL/分、30〜100%の勾配のアセトニトリルを35分間にわたって用いる)によって精製して、6−{4−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}−5−シアノ−2−(2,2−ジフルオロエトキシ)ニコチン酸エチルを白色固体として得た。収量:5.9mg(6.5%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.58 - 1.70 (2H, m), 1.79 - 1.87 (2H, m), 2.97 - 3.03 (1H, m), 3.13 - 3.22 (2H, m), 4.19 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.46 - 4.54 (2H, m), 4.56 - 4.69 (4H, m), 6.38 (1H, t, J = 52.6 Hz), 7.24 - 7.40 (5H, m), 8.32 (1H, s), 11.59 (1H, br s)。
MSm/z:537(M+1)、535(M−1)。
6−{4−[アリル(ベンジルスルホニル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}−5−シアノ−2−(2,2−ジフルオロエトキシ)ニコチン酸エチル(94mg,0.16mmol)を、乾燥DCM(10mL)中に溶解させ、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(188mg,0.16mmol)、4−トルエンスルフィン酸ナトリウム(78mg,0.44mmol)を加え、反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。その混合物を、濾過し、減圧下で濃縮し、そして粗製物を、分取HPLC(Kromasil C8、10μm、50.8x300mmカラム、溶離剤A:100%アセトニトリル、溶離剤B:5%アセトニトリルを含有する水中の0.2%酢酸、流量50mL/分、30〜100%の勾配のアセトニトリルを35分間にわたって用いる)によって精製して、6−{4−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}−5−シアノ−2−(2,2−ジフルオロエトキシ)ニコチン酸エチルを白色固体として得た。収量:5.9mg(6.5%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.58 - 1.70 (2H, m), 1.79 - 1.87 (2H, m), 2.97 - 3.03 (1H, m), 3.13 - 3.22 (2H, m), 4.19 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.46 - 4.54 (2H, m), 4.56 - 4.69 (4H, m), 6.38 (1H, t, J = 52.6 Hz), 7.24 - 7.40 (5H, m), 8.32 (1H, s), 11.59 (1H, br s)。
MSm/z:537(M+1)、535(M−1)。
実施例129
6−{4−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}−5−シアノ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチン酸エチル
(a)6−{4−[アリル(ベンジルスルホニル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}−5−シアノ−2−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}ニコチン酸エチル
6−{4−[アリル(ベンジルスルホニル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}−5−シアノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル(308mg,0.60mmol)を、DCM(7mL)中に溶解させ、N2下において0℃に冷却した。トリエチルアミン(0.37mL,2.7mmol)を加えた後、無水トリフルオロメタンスルホン酸を滴下した。反応混合物を、0℃で1時間撹拌した。NaHCO3(水性、飽和)(10mL)を加え、有機層を分離し、水性層をDCM(x2)で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製6−{4−[アリル(ベンジルスルホニル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}−5−シアノ−2−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}ニコチン酸エチルを得て、それを、更に精製することなく、定量的収率と仮定して次の工程に用いた。
MSm/z:645(M+1)。
6−{4−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}−5−シアノ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチン酸エチル
(a)6−{4−[アリル(ベンジルスルホニル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}−5−シアノ−2−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}ニコチン酸エチル
6−{4−[アリル(ベンジルスルホニル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}−5−シアノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル(308mg,0.60mmol)を、DCM(7mL)中に溶解させ、N2下において0℃に冷却した。トリエチルアミン(0.37mL,2.7mmol)を加えた後、無水トリフルオロメタンスルホン酸を滴下した。反応混合物を、0℃で1時間撹拌した。NaHCO3(水性、飽和)(10mL)を加え、有機層を分離し、水性層をDCM(x2)で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製6−{4−[アリル(ベンジルスルホニル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}−5−シアノ−2−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}ニコチン酸エチルを得て、それを、更に精製することなく、定量的収率と仮定して次の工程に用いた。
MSm/z:645(M+1)。
(b)6−{4−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}−5−シアノ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチン酸エチル
6−{4−[アリル(ベンジルスルホニル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}−5−シアノ−2−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}ニコチン酸エチル(150mg,0.23mmol)、Pd2(dba)3(21.3mg,0.023mmol)、Xantphos(13.5mg,0.023mmol)を、ジオキサン(3mL)中で混合し、DIPEA(0.1mL,0.57mmol)および2,2,2−トリフルオロエタノール(100mg,1.0mmol)を加えた。反応混合物を、マイクロ波オーブン中において160℃に10分間加熱した。LCMSは、出発物質の完全な変換を示した。NaHCO3(水性)を加え、その混合物をDCM(x3)で抽出した。合わせた有機層を、相分離器を介して流し、蒸発させた。粗生成物を、分取HPLC(Kromasil C8、10μm、21.5x250mmカラム、溶離剤A:100%アセトニトリル、溶離剤B:5%アセトニトリルを含有する水中の0.1M NH4OAc、流量25mL/分、20〜55%の勾配の溶離剤Aを35分間にわたって用いる)によって精製して、6−{4−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}−5−シアノ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチン酸エチルを固体として得た。収量:24mg(19%)。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.62-1.71 (2H, m), 1.82-1.88 (2H, m), 2.57-2.64 (1H, m), 3.16-3.23 (2H, m), 4.22 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.53-4.59 (2H, m), 4.69 (2H, s), 5.05 (2H, q, J = 8.8 Hz), 7.28-7.32 (2H, m), 7.38-7.42 (3H, m), 8.36 (1H, s), 11.61 (1H, br s)。
MSm/z:555(M+1)、MSm/z:553(M−1)。
6−{4−[アリル(ベンジルスルホニル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}−5−シアノ−2−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}ニコチン酸エチル(150mg,0.23mmol)、Pd2(dba)3(21.3mg,0.023mmol)、Xantphos(13.5mg,0.023mmol)を、ジオキサン(3mL)中で混合し、DIPEA(0.1mL,0.57mmol)および2,2,2−トリフルオロエタノール(100mg,1.0mmol)を加えた。反応混合物を、マイクロ波オーブン中において160℃に10分間加熱した。LCMSは、出発物質の完全な変換を示した。NaHCO3(水性)を加え、その混合物をDCM(x3)で抽出した。合わせた有機層を、相分離器を介して流し、蒸発させた。粗生成物を、分取HPLC(Kromasil C8、10μm、21.5x250mmカラム、溶離剤A:100%アセトニトリル、溶離剤B:5%アセトニトリルを含有する水中の0.1M NH4OAc、流量25mL/分、20〜55%の勾配の溶離剤Aを35分間にわたって用いる)によって精製して、6−{4−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]ピペリジン−1−イル}−5−シアノ−2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ニコチン酸エチルを固体として得た。収量:24mg(19%)。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.62-1.71 (2H, m), 1.82-1.88 (2H, m), 2.57-2.64 (1H, m), 3.16-3.23 (2H, m), 4.22 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.53-4.59 (2H, m), 4.69 (2H, s), 5.05 (2H, q, J = 8.8 Hz), 7.28-7.32 (2H, m), 7.38-7.42 (3H, m), 8.36 (1H, s), 11.61 (1H, br s)。
MSm/z:555(M+1)、MSm/z:553(M−1)。
実施例130
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[3−({[4−(ヒドロキシメチル)ベンジル]スルホニル}カルバモイル)アゼチジン−1−イル]ニコチン酸エチル
(a)tert−ブチル{[4−(クロロメチル)ベンジル]オキシ}ジメチルシラン
4−クロロメチルベンジルアルコール(1.35g,8.6mmol)およびイミダゾール(763mg,11.2mmol)を、CH2Cl2中に溶解させ、0℃に冷却し、そしてTBDMSCl(1.43g,9.5mmol)を少量ずつ加えた。白色沈殿を形成し、反応混合物を1時間撹拌した。水(30mL)および1MのKHSO4(30mL)を加え、その混合物を更に3分撹拌した。有機層を、相分離器を用いて分離し、蒸発させて、tert−ブチル{[4−(クロロメチル)ベンジル]オキシ}ジメチルシランを油状物として得て、それを、更に精製することなく用いた。収量:2.4g(103%)。
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[3−({[4−(ヒドロキシメチル)ベンジル]スルホニル}カルバモイル)アゼチジン−1−イル]ニコチン酸エチル
(a)tert−ブチル{[4−(クロロメチル)ベンジル]オキシ}ジメチルシラン
4−クロロメチルベンジルアルコール(1.35g,8.6mmol)およびイミダゾール(763mg,11.2mmol)を、CH2Cl2中に溶解させ、0℃に冷却し、そしてTBDMSCl(1.43g,9.5mmol)を少量ずつ加えた。白色沈殿を形成し、反応混合物を1時間撹拌した。水(30mL)および1MのKHSO4(30mL)を加え、その混合物を更に3分撹拌した。有機層を、相分離器を用いて分離し、蒸発させて、tert−ブチル{[4−(クロロメチル)ベンジル]オキシ}ジメチルシランを油状物として得て、それを、更に精製することなく用いた。収量:2.4g(103%)。
(b)3−{[4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)ベンジル]スルホニル}プロパン酸メチル
SMOPS(1.76g,10.1mmol,Wang et. al. Tetrahedron Letters 43, 2002, 8479-8483)を、超音波浴を用いてDMSO(20mL)中に溶解させた後、DMSO(5mL)中に溶解した tert−ブチル{[4−(クロロメチル)ベンジル]オキシ}ジメチルシラン(2.4g,8.4mmol)に加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水(30mL)を加え、その混合物をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。1H NMRは、若干のDMSOが残っていることを示した。DMSOを除去するために、その粗生成物をCH2Cl2(40mL)中に溶解させ、水(20mL)を加え、二相系を30分間撹拌した。有機層を、相分離器を用いて分離し、蒸発させて、3−{[4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)ベンジル]スルホニル}プロパン酸メチルを固体として得た。収量:3.1g(95%)。
SMOPS(1.76g,10.1mmol,Wang et. al. Tetrahedron Letters 43, 2002, 8479-8483)を、超音波浴を用いてDMSO(20mL)中に溶解させた後、DMSO(5mL)中に溶解した tert−ブチル{[4−(クロロメチル)ベンジル]オキシ}ジメチルシラン(2.4g,8.4mmol)に加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水(30mL)を加え、その混合物をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。1H NMRは、若干のDMSOが残っていることを示した。DMSOを除去するために、その粗生成物をCH2Cl2(40mL)中に溶解させ、水(20mL)を加え、二相系を30分間撹拌した。有機層を、相分離器を用いて分離し、蒸発させて、3−{[4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)ベンジル]スルホニル}プロパン酸メチルを固体として得た。収量:3.1g(95%)。
MSm/z:404(NH+付加物)。
(c)1−[4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)フェニル]メタンスルホンアミド
3−{[4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)ベンジル]スルホニル}プロパン酸メチル(3.1g,8.0mmol)を、乾燥THF(20mL)中に溶解させ、乾燥メタノール(3mL)中のナトリウム(221mg,9.6mmol)から新たに調製されたナトリウムメトキシド溶液を、窒素下において室温で加えた。30分後のLCMS検査は、約10%の出発物質が依然として存在することを示した。追加のナトリウムメトキシド溶液を、すべての出発物質が消費されるまで加えた。この反応混合物に、ヒドロキシルアミンO−スルホン酸(2.27g,20mmol)および酢酸ナトリウム(2.5g,30mmol)の水(30mL)溶液(緩衝剤として作用する)を加え、その反応を一晩撹拌した。EtOAc(x2)での抽出、無水Na2SO4上での乾燥、濃縮、そして最後の真空ポンプを用いた酢酸の除去は、1−[4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)フェニル]メタンスルホンアミドを白色固体として生じた。その粗生成物を、更に精製することなく用いた。収量:2.5g(99%)。
MSm/z:314(M+1)。
(c)1−[4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)フェニル]メタンスルホンアミド
3−{[4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)ベンジル]スルホニル}プロパン酸メチル(3.1g,8.0mmol)を、乾燥THF(20mL)中に溶解させ、乾燥メタノール(3mL)中のナトリウム(221mg,9.6mmol)から新たに調製されたナトリウムメトキシド溶液を、窒素下において室温で加えた。30分後のLCMS検査は、約10%の出発物質が依然として存在することを示した。追加のナトリウムメトキシド溶液を、すべての出発物質が消費されるまで加えた。この反応混合物に、ヒドロキシルアミンO−スルホン酸(2.27g,20mmol)および酢酸ナトリウム(2.5g,30mmol)の水(30mL)溶液(緩衝剤として作用する)を加え、その反応を一晩撹拌した。EtOAc(x2)での抽出、無水Na2SO4上での乾燥、濃縮、そして最後の真空ポンプを用いた酢酸の除去は、1−[4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)フェニル]メタンスルホンアミドを白色固体として生じた。その粗生成物を、更に精製することなく用いた。収量:2.5g(99%)。
MSm/z:314(M+1)。
(d)6−[3−({[4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)ベンジル]スルホニル}カルバモイル)アゼチジン−1−イル]−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸(100mg,0.31mmol,実施例9(a)を参照されたい)および1−[4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)フェニル]メタンスルホンアミド(116mg,0.37mmol)を、PyBrop(215mg,0.46mmol)と一緒に、ガラスフラスコ(16mL試験管)中に、CH2Cl2(4.5mL)を加えた時に入れた。この撹拌スラリーに、DIPEA(0.54mL,3.1mmol)を加え、反応混合物は透明溶液に変わった。1時間後のLCMSは、出発物質の完全変換を示した。水を加え、有機層を、相分離器を用いて分離し、真空遠心分離機で濃縮した。粗生成物を、分取HPLCによって精製して、6−[3−({[4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)ベンジル]スルホニル}カルバモイル)アゼチジン−1−イル]−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチルを白色固体として得た。収量:103mg(48%)。
1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸(100mg,0.31mmol,実施例9(a)を参照されたい)および1−[4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)フェニル]メタンスルホンアミド(116mg,0.37mmol)を、PyBrop(215mg,0.46mmol)と一緒に、ガラスフラスコ(16mL試験管)中に、CH2Cl2(4.5mL)を加えた時に入れた。この撹拌スラリーに、DIPEA(0.54mL,3.1mmol)を加え、反応混合物は透明溶液に変わった。1時間後のLCMSは、出発物質の完全変換を示した。水を加え、有機層を、相分離器を用いて分離し、真空遠心分離機で濃縮した。粗生成物を、分取HPLCによって精製して、6−[3−({[4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)ベンジル]スルホニル}カルバモイル)アゼチジン−1−イル]−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチルを白色固体として得た。収量:103mg(48%)。
(e)5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[3−({[4−(ヒドロキシメチル)ベンジル]スルホニル}カルバモイル)アゼチジン−1−イル]ニコチン酸エチル
6−[3−({[4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)ベンジル]スルホニル}カルバモイル)アゼチジン−1−イル]−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル(103mg,0.17mmol)を、TFA中に室温で溶解させた。15分後のLCMSは、所望の生成物および約15%のTFA−エステルへの出発物質の完全変換を示した。残念ながら、その反応を一晩放置したところ、TFA−エステルへの完全変換を生じた。濃縮したTFA−エステルに、NH3(水性)、26%(1.5mL)およびCH3CN(2mL)を加えた。TFA−エステルの開裂後、その混合物を真空遠心分離機で蒸発させた。CH3CN/H2Oからの凍結乾燥は、白色粉末を生じた。NH4TFAを含有するこの粗製固体を、H2O/CH3CN中に溶解させ、そして0.1MのNaOHでpHを約10に調整した。その溶液を、塩基性カラム(Waters, Oasis MAX,500mg)上に入れ、1;0.1MのNaOH、2;50%CH3CN/H2O、3;100%CH3CNで洗浄し、そして90%CH3CN/2%ギ酸で溶離し且つ集めた。凍結乾燥後、これは、5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[3−({[4−(ヒドロキシメチル)ベンジル]スルホニル}カルバモイル)アゼチジン−1−イル]ニコチン酸エチルの白色固体を生じた。収量:59mg(70%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.51 - 3.67 (1H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.34 - 4.43 (2H, m), 4.43 - 4.55 (4H, m), 4.72 (2H, s), 5.15 - 5.25 (1H, m), 7.25 - 7.57 (1H, m), 7.29 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.48 (1H, s), 11.74 - 11.88 (1H, br s)。
MSm/z:509(M+1)。
6−[3−({[4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)ベンジル]スルホニル}カルバモイル)アゼチジン−1−イル]−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル(103mg,0.17mmol)を、TFA中に室温で溶解させた。15分後のLCMSは、所望の生成物および約15%のTFA−エステルへの出発物質の完全変換を示した。残念ながら、その反応を一晩放置したところ、TFA−エステルへの完全変換を生じた。濃縮したTFA−エステルに、NH3(水性)、26%(1.5mL)およびCH3CN(2mL)を加えた。TFA−エステルの開裂後、その混合物を真空遠心分離機で蒸発させた。CH3CN/H2Oからの凍結乾燥は、白色粉末を生じた。NH4TFAを含有するこの粗製固体を、H2O/CH3CN中に溶解させ、そして0.1MのNaOHでpHを約10に調整した。その溶液を、塩基性カラム(Waters, Oasis MAX,500mg)上に入れ、1;0.1MのNaOH、2;50%CH3CN/H2O、3;100%CH3CNで洗浄し、そして90%CH3CN/2%ギ酸で溶離し且つ集めた。凍結乾燥後、これは、5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[3−({[4−(ヒドロキシメチル)ベンジル]スルホニル}カルバモイル)アゼチジン−1−イル]ニコチン酸エチルの白色固体を生じた。収量:59mg(70%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.51 - 3.67 (1H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.34 - 4.43 (2H, m), 4.43 - 4.55 (4H, m), 4.72 (2H, s), 5.15 - 5.25 (1H, m), 7.25 - 7.57 (1H, m), 7.29 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.48 (1H, s), 11.74 - 11.88 (1H, br s)。
MSm/z:509(M+1)。
実施例131
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[4−({[4−(ヒドロキシメチル)ベンジル]スルホニル}カルバモイル)ピペリジン−1−イル]ニコチン酸エチル
本質的には、実施例130の工程(d)に1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸を用いた後、工程(e)を行って製造して、5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[4−({[4−(ヒドロキシメチル)ベンジル]スルホニル}カルバモイル)ピペリジン−1−イル]ニコチン酸エチルを白色固体として得た。収量:66mg(76%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.60 - 1.75 (2H, m), 1.82 - 1.94 (2H, m), 2.54 - 2.72 (1H, m), 3.12 - 3.31 (2H, m), 4.29 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.50 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.54 - 4.63 (2H, m), 4.67 (2H, s), 5.22 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.41 (1H, t, J = 54.0 Hz), 8.51 (1H, s), 11.53 - 11.70 (1H, br s)。
MSm/z:537(M+1)。
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[4−({[4−(ヒドロキシメチル)ベンジル]スルホニル}カルバモイル)ピペリジン−1−イル]ニコチン酸エチル
本質的には、実施例130の工程(d)に1−[3−シアノ−6−(ジフルオロメチル)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボン酸を用いた後、工程(e)を行って製造して、5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[4−({[4−(ヒドロキシメチル)ベンジル]スルホニル}カルバモイル)ピペリジン−1−イル]ニコチン酸エチルを白色固体として得た。収量:66mg(76%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.60 - 1.75 (2H, m), 1.82 - 1.94 (2H, m), 2.54 - 2.72 (1H, m), 3.12 - 3.31 (2H, m), 4.29 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.50 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.54 - 4.63 (2H, m), 4.67 (2H, s), 5.22 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.41 (1H, t, J = 54.0 Hz), 8.51 (1H, s), 11.53 - 11.70 (1H, br s)。
MSm/z:537(M+1)。
実施例132
6−{3−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]アゼチジン−1−イル}−5−シアノ−2−(2,2−ジフルオロエトキシ)ニコチン酸エチル
(a)1−(トリフルオロアセチル)アゼチジン−3−カルボン酸
無水トリフルオロ酢酸(93.5g,445mmol)を、固体アゼチジン−3−カルボン酸(15g,148mmol)に0℃(氷/水浴冷却)で加えた。その混合物を、スパチュラで30分間手動撹拌後、更に2時間40分間機械的に撹拌した(混合物は、40分後に均一になった)。その混合物を、真空中で濃縮し、そして残留する黄色油状物を、EtOAc(300mL)と水(50mL)とに分配した。相を分離し、そして有機相を、水(2x50mL)および Brine(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させて、黄色油状物を生じた。真空中において室温で一晩の乾燥は、生成物を黄色固体として生じた。収量:29.2g(100%)。
6−{3−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]アゼチジン−1−イル}−5−シアノ−2−(2,2−ジフルオロエトキシ)ニコチン酸エチル
(a)1−(トリフルオロアセチル)アゼチジン−3−カルボン酸
無水トリフルオロ酢酸(93.5g,445mmol)を、固体アゼチジン−3−カルボン酸(15g,148mmol)に0℃(氷/水浴冷却)で加えた。その混合物を、スパチュラで30分間手動撹拌後、更に2時間40分間機械的に撹拌した(混合物は、40分後に均一になった)。その混合物を、真空中で濃縮し、そして残留する黄色油状物を、EtOAc(300mL)と水(50mL)とに分配した。相を分離し、そして有機相を、水(2x50mL)および Brine(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させて、黄色油状物を生じた。真空中において室温で一晩の乾燥は、生成物を黄色固体として生じた。収量:29.2g(100%)。
(b)1−(トリフルオロアセチル)アゼチジン−3−カルボン酸 tert−ブチル
1,1−ジ− tert−ブトキシ−N,N−ジメチルメタンアミン(16.5g,81mmol)を、1−(トリフルオロアセチル)アゼチジン−3−カルボン酸(5g,25mmol)の溶液に加え、その混合物を加熱して8時間還流させた。LC−MSは、残っている出発物質を示したので、追加量の1,1−ジ− tert−ブトキシ−N,N−ジメチルメタンアミン(21.2g,81mmol)を加え、加熱を一晩続けた。LC−MSは、依然として残っている若干の出発物質を示し(約1/2の出発物質/生成物)、THFをトルエン(100mL)と交換し、そして混合物を100℃(油浴温度)に2時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をEtOAc(200mL)中に溶解させた。有機相を、NaHCO3(飽和)(2x50mL)、水(2x50mL)、Brine(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させて、所望の生成物を得た。収量:4.5g(70%)。
1,1−ジ− tert−ブトキシ−N,N−ジメチルメタンアミン(16.5g,81mmol)を、1−(トリフルオロアセチル)アゼチジン−3−カルボン酸(5g,25mmol)の溶液に加え、その混合物を加熱して8時間還流させた。LC−MSは、残っている出発物質を示したので、追加量の1,1−ジ− tert−ブトキシ−N,N−ジメチルメタンアミン(21.2g,81mmol)を加え、加熱を一晩続けた。LC−MSは、依然として残っている若干の出発物質を示し(約1/2の出発物質/生成物)、THFをトルエン(100mL)と交換し、そして混合物を100℃(油浴温度)に2時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をEtOAc(200mL)中に溶解させた。有機相を、NaHCO3(飽和)(2x50mL)、水(2x50mL)、Brine(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させて、所望の生成物を得た。収量:4.5g(70%)。
(c)アゼチジン−3−カルボン酸 tert−ブチル
炭酸カリウム(7.37g,53.3mmol)を、メタノール/水(7/3,71mL)中の1−(トリフルオロアセチル)アゼチジン−3−カルボン酸 tert−ブチル(4.5g,17.8mmol)の溶液に加え、その混合物を室温で3.5時間撹拌した。メタノールを蒸発させ、DCM(200mL)を加えた。相を分離し、水相をDCM(2x100mL)で抽出した。合わせた有機相を、水(2x50mL)、Brine(1x50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させて、所望の生成物を黄色油状物として得た。収量:1.19g(40%)。
炭酸カリウム(7.37g,53.3mmol)を、メタノール/水(7/3,71mL)中の1−(トリフルオロアセチル)アゼチジン−3−カルボン酸 tert−ブチル(4.5g,17.8mmol)の溶液に加え、その混合物を室温で3.5時間撹拌した。メタノールを蒸発させ、DCM(200mL)を加えた。相を分離し、水相をDCM(2x100mL)で抽出した。合わせた有機相を、水(2x50mL)、Brine(1x50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させて、所望の生成物を黄色油状物として得た。収量:1.19g(40%)。
(d)1−(2−シアノエタンイミドイル)アゼチジン−3−カルボン酸 tert−ブチル
マイクロ波バイアルに、アゼチジン−3−カルボン酸 tert−ブチル(1.1g,6.65mmol,95%純粋)、エチル2−シアノエタンイミドエート(McElvain, S.M.; Schroeder, J.P.; J. Am. Chem. Soc. 71, p.40(1949) を参照されたい)(1.12g,7.98mmol,80%純粋)およびEtOH(15mL)を入れ、100℃に10分間加熱した。この混合物を、そのまま、100%収率と仮定して次の工程に用いた。
マイクロ波バイアルに、アゼチジン−3−カルボン酸 tert−ブチル(1.1g,6.65mmol,95%純粋)、エチル2−シアノエタンイミドエート(McElvain, S.M.; Schroeder, J.P.; J. Am. Chem. Soc. 71, p.40(1949) を参照されたい)(1.12g,7.98mmol,80%純粋)およびEtOH(15mL)を入れ、100℃に10分間加熱した。この混合物を、そのまま、100%収率と仮定して次の工程に用いた。
(e)6−[3−(tert−ブトキシカルボニル)アゼチジン−1−イル]−5−シアノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル
エトキシメチレンマロン酸ジエチル(2.16g,9.98mmol)を、上の工程(d)による溶液に加え、反応混合物を、室温で18時間撹拌後、マイクロ波シングルノード加熱を100℃で10分間および110℃で10分間用いた。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、DCM中に溶解させ、シリカゲルのプラグを介して通過させた(DCM(100%)、(10/1)、(5/1)および(1/1)のDCM/MeOHで溶離した)。生成物を含有する画分を集め、蒸発させて、粗生成物(3.1g)を得た。その粗生成物を、分取HPLC(Kromasil C8、10μm、25〜70%の勾配のCH3CN/水中の0.2%AcOHを用いる)によって精製して、6−[3−(tert−ブトキシカルボニル)アゼチジン−1−イル]−5−シアノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチルを固体として得た。収量:1.043g(36%)。
エトキシメチレンマロン酸ジエチル(2.16g,9.98mmol)を、上の工程(d)による溶液に加え、反応混合物を、室温で18時間撹拌後、マイクロ波シングルノード加熱を100℃で10分間および110℃で10分間用いた。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、DCM中に溶解させ、シリカゲルのプラグを介して通過させた(DCM(100%)、(10/1)、(5/1)および(1/1)のDCM/MeOHで溶離した)。生成物を含有する画分を集め、蒸発させて、粗生成物(3.1g)を得た。その粗生成物を、分取HPLC(Kromasil C8、10μm、25〜70%の勾配のCH3CN/水中の0.2%AcOHを用いる)によって精製して、6−[3−(tert−ブトキシカルボニル)アゼチジン−1−イル]−5−シアノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチルを固体として得た。収量:1.043g(36%)。
(f)6−[3−(tert−ブトキシカルボニル)アゼチジン−1−イル]−5−シアノ−2−(2,2−ジフルオロエトキシ)ニコチン酸エチル
6−[3−(tert−ブトキシカルボニル)アゼチジン−1−イル]−5−シアノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル(200mg,0.576mmol)およびAg2CO3(397mg,1.44mmol)を、DMSO(15mL)中に溶解させ、室温で5分後、2−ヨード−1,1−ジフルオロエタン(2.21g,11.5mmol)を加えた。反応混合物を、95℃に一晩加熱した。LCMSは、生成物と、SMが残っていないことを示す。混合物を濾過し、水で希釈し、そしてDCM(x3)およびEtOAc(x1)で抽出した。合わせた有機層を、相分離器を介して流し、減圧下で濃縮して、所望の生成物を生じた。粗生成物を、更に精製することなく用いた。定量的収率と仮定した。
MSm/z:412(M+1)。
6−[3−(tert−ブトキシカルボニル)アゼチジン−1−イル]−5−シアノ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸エチル(200mg,0.576mmol)およびAg2CO3(397mg,1.44mmol)を、DMSO(15mL)中に溶解させ、室温で5分後、2−ヨード−1,1−ジフルオロエタン(2.21g,11.5mmol)を加えた。反応混合物を、95℃に一晩加熱した。LCMSは、生成物と、SMが残っていないことを示す。混合物を濾過し、水で希釈し、そしてDCM(x3)およびEtOAc(x1)で抽出した。合わせた有機層を、相分離器を介して流し、減圧下で濃縮して、所望の生成物を生じた。粗生成物を、更に精製することなく用いた。定量的収率と仮定した。
MSm/z:412(M+1)。
(g)1−[3−シアノ−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸
6−[3−(tert−ブトキシカルボニル)アゼチジン−1−イル]−5−シアノ−2−(2,2−ジフルオロエトキシ)ニコチン酸エチル(237mg,0.576mmol)を、90%ギ酸(9mL)中に溶解させ、反応混合物を室温で一晩撹拌した。濃縮し、DCMから共濃縮し、そして凍結乾燥させて、1−[3−シアノ−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸を固体として得た。収量:194mg(95%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.53 - 3.61 (1H, m), 4.17 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.32 - 4.42 (2H, m), 4.46 - 4.56 (2H, m), 4.60 (2H, td, J = 14.8, 3.5 Hz), 6.37 (1H, tt, J = 54.6, 3.5 Hz), 8.27 (1H, s), 12.83 (1H, s)。
MSm/z:356(M+1)。
6−[3−(tert−ブトキシカルボニル)アゼチジン−1−イル]−5−シアノ−2−(2,2−ジフルオロエトキシ)ニコチン酸エチル(237mg,0.576mmol)を、90%ギ酸(9mL)中に溶解させ、反応混合物を室温で一晩撹拌した。濃縮し、DCMから共濃縮し、そして凍結乾燥させて、1−[3−シアノ−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸を固体として得た。収量:194mg(95%)。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.53 - 3.61 (1H, m), 4.17 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.32 - 4.42 (2H, m), 4.46 - 4.56 (2H, m), 4.60 (2H, td, J = 14.8, 3.5 Hz), 6.37 (1H, tt, J = 54.6, 3.5 Hz), 8.27 (1H, s), 12.83 (1H, s)。
MSm/z:356(M+1)。
(h)6−{3−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]アゼチジン−1−イル}−5−シアノ−2−(2,2−ジフルオロエトキシ)ニコチン酸エチル
1−フェニルメタンスルホンアミド(18.8mg,0.11mmol)を、16mLバイアル中に入れ、DCM(1mL)中に溶解したPyBrop(70mg,0.15mmol)を加えた。DCM(2mL)およびDIPEA(0.17mL,1.0mmol)中に溶解した1−[3−シアノ−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸(35.5mg,0.11mmol)を加えた。反応混合物を、室温で40分間撹拌した。その混合物を、1%KHSO4溶液(1mL)で洗浄し、水性相をDCM(0.5mL)で抽出した。合わせた有機層を、相分離器を介して通過させ、真空遠心分離機で蒸発させた。粗製物を、分取HPLC(Waters Fraction Lynx II Purification System。カラム:Sunfire Prep C18、5μmOBD、19x150mmカラム。勾配:0.1mMのHCOOH,pH3中の5〜95%MeCN。MSトリガーフラクションコレクションを用いた。質量スペクトルは、空気支援エレクトロスプレーインターフェースを双方とも装備した、Micromass ZQ単一四重極でかまたは Micromass Quattro microで記録した。)によって精製して、6−{3−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]アゼチジン−1−イル}−5−シアノ−2−(2,2−ジフルオロエトキシ)ニコチン酸エチルを得た。収量:28.3mg(50%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.50 - 3.56 (1H, m), 4.16 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.23 - 4.43 (4H, m), 4.56 - 4.63 (2H, m), 4.72 (2H, s), 6.37 (1H, t, J = 55.5 Hz), 7.29 - 7.36 (5H, m), 8.28 (1H, s)。
MSm/z:509(M+1)。
1−フェニルメタンスルホンアミド(18.8mg,0.11mmol)を、16mLバイアル中に入れ、DCM(1mL)中に溶解したPyBrop(70mg,0.15mmol)を加えた。DCM(2mL)およびDIPEA(0.17mL,1.0mmol)中に溶解した1−[3−シアノ−6−(2,2−ジフルオロエトキシ)−5−(エトキシカルボニル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸(35.5mg,0.11mmol)を加えた。反応混合物を、室温で40分間撹拌した。その混合物を、1%KHSO4溶液(1mL)で洗浄し、水性相をDCM(0.5mL)で抽出した。合わせた有機層を、相分離器を介して通過させ、真空遠心分離機で蒸発させた。粗製物を、分取HPLC(Waters Fraction Lynx II Purification System。カラム:Sunfire Prep C18、5μmOBD、19x150mmカラム。勾配:0.1mMのHCOOH,pH3中の5〜95%MeCN。MSトリガーフラクションコレクションを用いた。質量スペクトルは、空気支援エレクトロスプレーインターフェースを双方とも装備した、Micromass ZQ単一四重極でかまたは Micromass Quattro microで記録した。)によって精製して、6−{3−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]アゼチジン−1−イル}−5−シアノ−2−(2,2−ジフルオロエトキシ)ニコチン酸エチルを得た。収量:28.3mg(50%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.50 - 3.56 (1H, m), 4.16 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.23 - 4.43 (4H, m), 4.56 - 4.63 (2H, m), 4.72 (2H, s), 6.37 (1H, t, J = 55.5 Hz), 7.29 - 7.36 (5H, m), 8.28 (1H, s)。
MSm/z:509(M+1)。
実施例133
5−シアノ−2−(2,2−ジフルオロエトキシ)−6−(3−{[(4−フルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)ニコチン酸エチル
実施例132(h)の手順にしたがって、1−(4−フルオロフェニル)メタンスルホンアミドを用いて製造して、5−シアノ−2−(2,2−ジフルオロエトキシ)−6−(3−{[(4−フルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)ニコチン酸エチルを得た。収量:32mg(55%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.51 - 3.57 (1H, m), 4.16 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.24 - 4.33 (2H, m), 4.35 - 4.46 (2H, m), 4.56 - 4.63 (2H, m), 4.73 (2H, s), 6.37 (1H, t, J = 55.0 Hz), 7.17 - 7.21 (2H, m), 7.35 - 7.40 (2H, m), 8.27 (1H, s)。
MSm/z:527(M+1)。
5−シアノ−2−(2,2−ジフルオロエトキシ)−6−(3−{[(4−フルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)ニコチン酸エチル
実施例132(h)の手順にしたがって、1−(4−フルオロフェニル)メタンスルホンアミドを用いて製造して、5−シアノ−2−(2,2−ジフルオロエトキシ)−6−(3−{[(4−フルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)ニコチン酸エチルを得た。収量:32mg(55%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.51 - 3.57 (1H, m), 4.16 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.24 - 4.33 (2H, m), 4.35 - 4.46 (2H, m), 4.56 - 4.63 (2H, m), 4.73 (2H, s), 6.37 (1H, t, J = 55.0 Hz), 7.17 - 7.21 (2H, m), 7.35 - 7.40 (2H, m), 8.27 (1H, s)。
MSm/z:527(M+1)。
実施例134
5−シアノ−2−(2,2−ジフルオロエトキシ)−6−(3−{[(2−フルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)ニコチン酸エチル
実施例132(h)の手順にしたがって、1−(2−フルオロフェニル)メタンスルホンアミドを用いて製造して、5−シアノ−2−(2,2−ジフルオロエトキシ)−6−(3−{[(2−フルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)ニコチン酸エチルを得た。収量:33.2mg(57%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 1.24 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.54 - 3.60 (1H, m), 4.16 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.29 - 4.50 (4H, m), 4.57 - 4.64 (2H, m), 4.78 (2H, s), 6.37 (1H, t, J = 54.2 Hz), 7.20 - 7.25 (2H, m), 7.41 - 7.46 (2H, m), 8.28 (1H, s)。
MSm/z:527(M+1)。
5−シアノ−2−(2,2−ジフルオロエトキシ)−6−(3−{[(2−フルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)ニコチン酸エチル
実施例132(h)の手順にしたがって、1−(2−フルオロフェニル)メタンスルホンアミドを用いて製造して、5−シアノ−2−(2,2−ジフルオロエトキシ)−6−(3−{[(2−フルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)ニコチン酸エチルを得た。収量:33.2mg(57%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 1.24 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.54 - 3.60 (1H, m), 4.16 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.29 - 4.50 (4H, m), 4.57 - 4.64 (2H, m), 4.78 (2H, s), 6.37 (1H, t, J = 54.2 Hz), 7.20 - 7.25 (2H, m), 7.41 - 7.46 (2H, m), 8.28 (1H, s)。
MSm/z:527(M+1)。
実施例135
5−シアノ−6−(3−{[(2,4−ジフルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−2−(2,2−ジフルオロエトキシ)ニコチン酸エチル
実施例132(h)の手順にしたがって、1−(2,4−ジフルオロフェニル)メタンスルホンアミドを用いて製造して、5−シアノ−2−(2,2−ジフルオロエトキシ)−6−(3−{[(2,4−ジフルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)ニコチン酸エチルを得た。収量:33.4mg(55%)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 1.23 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.52 - 3.59 (1H, m), 4.16 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.22 - 4.32 (2H, m), 4.36 - 4.47 (2H, m), 4.55 - 4.62 (2H, m), 4.76 (2H, s), 6.36 (1H, t, J = 54.2 Hz), 7.18 - 7.21 (1H, m), 7.39 - 7.46 (2H, m), 8.27 (1H, s)。
MSm/z:545(M+1)。
5−シアノ−6−(3−{[(2,4−ジフルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−2−(2,2−ジフルオロエトキシ)ニコチン酸エチル
実施例132(h)の手順にしたがって、1−(2,4−ジフルオロフェニル)メタンスルホンアミドを用いて製造して、5−シアノ−2−(2,2−ジフルオロエトキシ)−6−(3−{[(2,4−ジフルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)ニコチン酸エチルを得た。収量:33.4mg(55%)
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 1.23 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.52 - 3.59 (1H, m), 4.16 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.22 - 4.32 (2H, m), 4.36 - 4.47 (2H, m), 4.55 - 4.62 (2H, m), 4.76 (2H, s), 6.36 (1H, t, J = 54.2 Hz), 7.18 - 7.21 (1H, m), 7.39 - 7.46 (2H, m), 8.27 (1H, s)。
MSm/z:545(M+1)。
実施例136
6−{3−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]アゼチジン−1−イル}−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸イソプロピル
(a)6−{3−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]アゼチジン−1−イル}−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸
6−(3−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン−1−イル)−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル(15.5mg,0.032mmol)を、1MのNaOH(0.4mL,0.4mmol)中に懸濁させ、CH3CN(0.1mL)を加えた。反応混合物を、室温で1時間撹拌した。その混合物を、水で希釈し、ギ酸で酸性にし、そしてEtOAc(x3)で抽出した。合わせた有機層を蒸発させ、そして粗生成物を、更に精製することなく用いた。定量的収率と仮定した。
MSm/z:451(M+1)。
6−{3−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]アゼチジン−1−イル}−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸イソプロピル
(a)6−{3−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]アゼチジン−1−イル}−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸
6−(3−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン−1−イル)−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル(15.5mg,0.032mmol)を、1MのNaOH(0.4mL,0.4mmol)中に懸濁させ、CH3CN(0.1mL)を加えた。反応混合物を、室温で1時間撹拌した。その混合物を、水で希釈し、ギ酸で酸性にし、そしてEtOAc(x3)で抽出した。合わせた有機層を蒸発させ、そして粗生成物を、更に精製することなく用いた。定量的収率と仮定した。
MSm/z:451(M+1)。
(b)6−{3−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]アゼチジン−1−イル}−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸イソプロピル
6−{3−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]アゼチジン−1−イル}−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸(14.6mg,0.032mmol)、DMAP(4.4mg,0.036mmol)およびEDC(6.8mg,0.036mmol)を、IPA(2mL)中に懸濁させ、TEA(5μL,0.032mmol)を加えた。反応混合物を、50℃で一晩撹拌した。HATU(12.2mg,0.032mmol)を50℃で加え、反応混合物を、50℃で4時間撹拌した。その混合物を、DCMで希釈し、1%KHSO4溶液で洗浄し、水性相をDCM(x3)で抽出した。合わせた有機層を、減圧下で濃縮し、そして粗生成物を、分取HPLC(Kromasil C8、10μm、21.5x250mmカラム、溶離剤A:100%アセトニトリル、溶離剤B:5%アセトニトリルを含有する水中の0.2%酢酸、流量25mL/分、30〜100%の勾配の溶離剤Aを30分間にわたって用いる)によって精製して、6−{3−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]アゼチジン−1−イル}−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸イソプロピルを白色固体として得た。収量:3mg(19%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.30 (6H, d, J = 6.3 Hz), 4.34 (2H, br s), 4.37 - 4.49 (2H, m), 4.51 - 4.67 (2H, m), 5.08 (1H, 五重線, J = 6.3 Hz), 7.31 (5H, br s), 7.38 (1H, t, J = 54.3 Hz), 8.43 (1H, s)。注記!1個のHシグナルは、DMSOシグナルとオーバーラップしている。
MSm/z:493(M+1)、491(M−1)。
6−{3−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]アゼチジン−1−イル}−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸(14.6mg,0.032mmol)、DMAP(4.4mg,0.036mmol)およびEDC(6.8mg,0.036mmol)を、IPA(2mL)中に懸濁させ、TEA(5μL,0.032mmol)を加えた。反応混合物を、50℃で一晩撹拌した。HATU(12.2mg,0.032mmol)を50℃で加え、反応混合物を、50℃で4時間撹拌した。その混合物を、DCMで希釈し、1%KHSO4溶液で洗浄し、水性相をDCM(x3)で抽出した。合わせた有機層を、減圧下で濃縮し、そして粗生成物を、分取HPLC(Kromasil C8、10μm、21.5x250mmカラム、溶離剤A:100%アセトニトリル、溶離剤B:5%アセトニトリルを含有する水中の0.2%酢酸、流量25mL/分、30〜100%の勾配の溶離剤Aを30分間にわたって用いる)によって精製して、6−{3−[(ベンジルスルホニル)カルバモイル]アゼチジン−1−イル}−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸イソプロピルを白色固体として得た。収量:3mg(19%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.30 (6H, d, J = 6.3 Hz), 4.34 (2H, br s), 4.37 - 4.49 (2H, m), 4.51 - 4.67 (2H, m), 5.08 (1H, 五重線, J = 6.3 Hz), 7.31 (5H, br s), 7.38 (1H, t, J = 54.3 Hz), 8.43 (1H, s)。注記!1個のHシグナルは、DMSOシグナルとオーバーラップしている。
MSm/z:493(M+1)、491(M−1)。
実施例137
5−シアノ−6−[3−({[(4−メチルシクロヘキシル)メチル]スルホニル}カルバモイル)アゼチジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Dにしたがって、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および1−(4−メチルシクロヘキシル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−6−[3−({[(4−メチルシクロヘキシル)メチル]スルホニル}カルバモイル)アゼチジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:43mg(55%)。
5−シアノ−6−[3−({[(4−メチルシクロヘキシル)メチル]スルホニル}カルバモイル)アゼチジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
方法Dにしたがって、1−[3−シアノ−5−(エトキシカルボニル)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]アゼチジン−3−カルボン酸および1−(4−メチルシクロヘキシル)メタンスルホンアミドから製造して、5−シアノ−6−[3−({[(4−メチルシクロヘキシル)メチル]スルホニル}カルバモイル)アゼチジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量:43mg(55%)。
MSm/z:517(M+1)。
Claims (23)
- 式I:
R2は、(C1−C12)アルキルであって、酸素で中断されていてよいものであり、そしてここにおいて、そのアルキルは、1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていて;更に、R2は、(C1−C12)アルコキシであって、1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されたものであり、
R3は、H、CN、NO2、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、(C1−C12)アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび/またはOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてよいものであり;更に、R3は、(C1−C12)アルコキシであって、1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてよいものであり;更に、R3は、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1−C12)アルキル、(C1−C12)アルキルC(O)、(C1−C12)アルキルチオC(O)、(C1−C12)アルキルC(S)、(C1−C12)アルコキシC(O)、(C3−C6)シクロアルコキシ、アリール、アリールC(O)、アリール(C1−C12)アルキルC(O)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC(O)、ヘテロシクリル(C1−C12)アルキルC(O)、(C1−C12)アルキルスルフィニル、(C1−C12)アルキルスルホニル、(C1−C12)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1−C12)アルキルチオ、アリール(C1−C12)アルキルスルフィニル、アリール(C1−C12)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1−C12)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1−C12)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1−C12)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C12)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C12)アルキルスルフィニル、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C12)アルキルスルホニル、または式NRa(3)Rb(3)[式中、Ra(3)およびRb(3)は、独立して、H、(C1−C12)アルキル、(C1−C12)アルキルC(O)であり、または窒素原子と一緒のRa(3)およびRb(3)は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである]を有する基であり;
R4は、H、CN、NO2、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、(C1−C12)アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび/またはOH、COOH、(C1−C6)アルコキシカルボニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてよいものであり;更に、R4は、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1−C12)アルキル、(C1−C12)アルキルC(O)、(C1−C12)アルキルシクロアルキル、(C1−C12)アルコキシであり、ここにおいて、そのアルコキシ基は、1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、OHおよび/またはCOOHおよび/または(C1−C6)アルコキシカルボニルで置換されていてもよく;更に、R4は、(C1−C12)アルキルチオC(O)、(C1−C12)アルキルC(S)、(C1−C12)アルコキシC(O)、(C3−C6)シクロアルコキシ、アリール、アリールC(O)、アリール(C1−C12)アルキルC(O)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC(O)、ヘテロシクリル(C1−C12)アルキルC(O)、(C1−C12)アルキルスルフィニル、(C1−C12)アルキルスルホニル、(C1−C12)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1−C12)アルキルチオ、アリール(C1−C12)アルキルスルフィニル、アリール(C1−C12)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1−C12)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1−C12)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1−C12)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C12)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C12)アルキルスルフィニル、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C12)アルキルスルホニル、または式NRa(4)Rb(4)[式中、Ra(4)およびRb(4)は、独立して、H、(C1−C12)アルキル、(C1−C12)アルキルC(O)であり、または窒素原子と一緒のRa(4)およびRb(4)は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである]を有する基であり;
Zは、Oでありまたは不存在であり;
R5は、Hまたは(C1−C12)アルキルであり;
R6は、(C1−C12)アルキルであって、酸素で中断されていてよい(但し、このような酸素はいずれも、R6基を連結しているエステル酸素から少なくとも2個の炭素原子離れているべきであるという条件付きである)および/またはOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてよいものであり;更に、R6は、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C2−C12)アルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり;
R7は、(C1−C12)アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび/またはOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてよいものであり;更に、R7は、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1−C12)アルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり;
R8は、H、(C1−C12)アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび/またはアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてよいものであり;更に、R8は、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1−C12)アルキル、(C1−C12)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、(C1−C12)アルキルスルフィニル、(C1−C12)アルキルスルホニル、(C1−C12)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1−C12)アルキルチオ、アリール(C1−C12)アルキルスルフィニル、アリール(C1−C12)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1−C12)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1−C12)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1−C12)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C12)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C12)アルキルスルフィニルまたは(C3−C6)シクロアルキル(C1−C12)アルキルスルホニルであり;
R14は、H、OH(但し、そのOH基は、B環/環系中のいずれのヘテロ原子からも少なくとも2個の炭素原子離れているべきであるという条件付きである)、(C1−C12)アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび/またはOH、COOHおよびCOOReの内の1個またはそれを超えるもので置換されていてよいものであり;ここにおいて、Reは、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、または(C1−C12)アルキルであって、ハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、OH、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルの内の1個またはそれを超えるもので置換されていてよいものであり;更に、R14は、アリール、ヘテロシクリル、1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1−C12)アルキル、(C1−C12)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、(C1−C12)アルキルスルフィニル、(C1−C12)アルキルスルホニル、(C1−C12)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1−C12)アルキルチオ、アリール(C1−C12)アルキルスルフィニル、アリール(C1−C12)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1−C12)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1−C12)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1−C12)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C12)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C12)アルキルスルフィニルまたは(C3−C6)シクロアルキル(C1−C12)アルキルスルホニル、式NRa(14)Rb(14)[式中、Ra(14)およびRb(14)は、独立して、H、(C1−C12)アルキル、(C1−C12)アルキルC(O)、(C1−C12)アルコキシC(O)であり、または窒素原子と一緒のRa(14)およびRb(14)は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである]を有する基であり;
R15は、H、OH(但し、そのOH基は、B環/環系中のいずれのヘテロ原子からも少なくとも2個の炭素原子離れているべきであるという条件付きである)、(C1−C12)アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび/またはOH、COOHおよびCOOReの内の1個またはそれを超えるもので置換されていてよいものであり;ここにおいて、Reは、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、または(C1−C12)アルキルであって、ハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、OH、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルの内の1個またはそれを超えるもので置換されていてよいものであり;更に、R15は、アリール、ヘテロシクリル、1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1−C12)アルキル、(C1−C12)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、(C1−C12)アルキルスルフィニル、(C1−C12)アルキルスルホニル、(C1−C12)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1−C12)アルキルチオ、アリール(C1−C12)アルキルスルフィニル、アリール(C1−C12)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1−C12)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1−C12)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1−C12)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C12)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C12)アルキルスルフィニル、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C12)アルキルスルホニル、または式NRa(15)Rb(15)[式中、Ra(15)およびRb(15)は、独立して、H、(C1−C12)アルキル、(C1−C12)アルキルC(O)、(C1−C12)アルコキシC(O)であり、または窒素原子と一緒のRa(15)およびRb(15)は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである]を有する基であり;
R16は、(C1−C12)アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび/またはOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてよいものであり;更に、R16は、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C2−C12)アルキル、(C1−C12)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、アリールまたはヘテロシクリルであり;
R17は、(C1−C12)アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび/またはOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてよいものであり;更に、R17は、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1−C12)アルキル、(C1−C12)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、アリールまたはヘテロシクリルであり;
R18は、(C1−C12)アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび/またはOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてよいものであり;更に、R18は、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1−C12)アルキル、(C1−C12)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、アリールまたはヘテロシクリルであり;
Rcは、不存在であり、または未置換のまたは一置換または多置換された(C1−C4)アルキレン基、(C1−C4)オキソアルキレン基、(C1−C4)アルキレンオキシ基またはオキシ−(C1−C4)アルキレン基であり、ここにおいて、いずれの置換基も各々、個々におよび独立して、(C1−C4)アルキル、(C1−C4)アルコキシル、オキシ−(C1−C4)アルキル、(C2−C4)アルケニル、(C2−C4)アルキニル、(C3−C6)シクロアルキル、カルボキシル、カルボキシ−(C1−C4)アルキル、アリール、ヘテロシクリル、ニトロ、シアノ、ハロゲノ(F、Cl、Br、I)、ヒドロキシル、NRa(Rc)Rb(Rc)[式中、Ra(Rc)およびRb(Rc)は、個々におよび互いに独立して、水素、(C1−C4)アルキルであり、または窒素原子と一緒のRa(Rc)およびRb(Rc)は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである]より選択され;更に、Rcは、イミノ(−NH−)、N−置換イミノ(−NR19−)、(C1−C4)アルキレンイミノまたはN−置換(C1−C4)アルキレンイミノ(−N(R19)−((C1−C4)アルキレン)であり、ここにおいて、既述のアルキレン基は、未置換であり、または上によるいずれかの置換基で一置換または多置換されていて;
R19は、存在する場合、Hまたは(C1−C4)アルキルであり;
Rdは、(C1−C12)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり、そしてこれら基はいずれも、1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子でおよび/または次の内の1個またはそれを超える基、すなわち、OH、CN、NO2、(C1−C12)アルキル、(C1−C12)アルコキシC(O)、(C1−C12)アルコキシ、ハロゲン置換された(C1−C12)アルキル、ハロゲン置換された(C1−C12)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、(C1−C12)アルキルスルフィニル、(C1−C12)アルキルスルホニル、(C1−C12)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1−C12)アルキルチオ、アリール(C1−C12)アルキルスルフィニル、アリール(C1−C12)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1−C12)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1−C12)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1−C12)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C12)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C12)アルキルスルフィニル、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C12)アルキルスルホニル、または式NRa(Rd)Rb(Rd)[式中、Ra(Rd)およびRb(Rd)は、独立して、H、(C1−C12)アルキル、(C1−C12)アルキルC(O)であり、または窒素原子と一緒のRa(Rd)およびRb(Rd)は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである]を有する基で置換されていてよく;
Xは、単結合、イミノ(−NH−)、メチレン(−CH2−)、イミノメチレン(−CH2−NH−)(式中、炭素は、B環/環系に連結している)、メチレンイミノ(−NH−CH2−)(式中、窒素は、B環/環系に連結している)であり、そしてこれら基中の炭素および/または窒素はいずれも、(C1−C6)アルキルで置換されていてもよく;更に、Xは、基(−CH2−)n(式中、n=2〜6)であってよく、それは、不飽和であってよいおよび/またはハロゲン、ヒドロキシルまたは(C1−C6)アルキルの中から選択される1個またはそれを超える置換基で置換されていてよく;そして
Bは、1個またはそれを超える窒素と、場合により、酸素または硫黄より選択される1個またはそれを超える原子を含む単環式または二環式の4〜11員複素環式環/環系であって、窒素が、(式Iによる)ピリジン環に連結しているものであり、但し、Bはピペラジンではないという条件付きであり、そして更に、そのB環/環系は、その別の位置でXに連結していて、置換基R14およびR15は、(これら連結によって)第四級アンモニウム化合物が形成されないような方法でB環/環系に連結している}
を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩。 - R1が、R6OC(O)、R7C(O)、R16SC(O)、R17S、R18C(S)または基gII
R2が、(C1−C6)アルキルであって、酸素で中断されていてよいものであり、そしてここにおいて、そのアルキルは、1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていて;更に、R2は、(C1−C6)アルコキシであって、1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されたものであり;
R3が、H、CN、NO2、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、(C1−C6)アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび/またはOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個またはそれを超えるハロゲン原子で置換されていてよいものであり;更に、R3は、(C1−C6)アルコキシであって、1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてよいものであり;更に、R3は、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルC(O)、(C1−C6)アルキルチオC(O)、(C1−C6)アルキルC(S)、(C1−C6)アルコキシC(O)、(C3−C6)シクロアルコキシ、アリール、アリールC(O)、アリール(C1−C6)アルキルC(O)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC(O)、ヘテロシクリル(C1−C6)アルキルC(O)、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1−C6)アルキルチオ、アリール(C1−C6)アルキルスルフィニル、アリール(C1−C6)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1−C6)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1−C6)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1−C6)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C6)アルキルスルホニル、または式NRa(3)Rb(3)[式中、Ra(3)およびRb(3)は、独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルC(O)であり、または窒素原子と一緒のRa(3)およびRb(3)は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである]を有する基であり;
R4が、H、CN、NO2、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、(C1−C6)アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび/またはOH、COOH、(C1−C6)アルコキシカルボニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個またはそれを超えるハロゲン原子で置換されていてよいものであり;更に、R4は、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルC(O)、(C1−C6)アルコキシであり、ここにおいて、そのアルコキシ基は、1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、OHおよび/またはCOOHおよび/または(C1−C6)アルコキシカルボニルで置換されていてもよく;更に、R4は、(C1−C6)アルキルチオC(O)、(C1−C6)アルキルC(S)、(C1−C6)アルコキシC(O)、(C3−C6)シクロアルコキシ、アリール、アリールC(O)、アリール(C1−C6)アルキルC(O)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC(O)、ヘテロシクリル(C1−C6)アルキルC(O)、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1−C6)アルキルチオ、アリール(C1−C6)アルキルスルフィニル、アリール(C1−C6)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1−C6)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1−C6)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1−C6)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C6)アルキルスルホニル、または式NRa(4)Rb(4)[式中、Ra(4)およびRb(4)は、独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルC(O)であり、または窒素原子と一緒のRa(4)およびRb(4)は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである]を有する基であり;
R5が、Hまたは(C1−C6)アルキルであり;
R6が、(C1−C6)アルキルであって、酸素で中断されていてよい(但し、このような酸素はいずれも、R6基を連結しているエステル酸素から少なくとも1個の炭素原子離れているべきであるという条件付きである)および/またはOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてよいものであり;更に、R6は、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C2−C6)アルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり;
R7が、(C1−C6)アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび/またはOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてよいものであり;更に、R7は、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり;
R8が、H、(C1−C6)アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび/またはアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてよいものであり;更に、R8は、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、アリール、ヘテロシクリル、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1−C6)アルキルチオ、アリール(C1−C6)アルキルスルフィニル、アリール(C1−C6)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1−C6)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1−C6)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1−C6)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C6)アルキルスルフィニルまたは(C3−C6)シクロアルキル(C1−C6)アルキルスルホニルであり;
R14が、H、OH(但し、そのOH基は、B環/環系中のいずれのヘテロ原子からも少なくとも2個の炭素原子離れているべきであるという条件付きである)、(C1−C6)アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび/またはOH、COOHおよびCOOReの内の1個またはそれを超えるもので置換されていてよいものであり;ここにおいて、Reは、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、または(C1−C6)アルキルであって、ハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、OH、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルの内の1個またはそれを超えるもので置換されていてよいものであり;更に、R14は、アリール、ヘテロシクリル、1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1−C6)アルキルチオ、アリール(C1−C6)アルキルスルフィニル、アリール(C1−C6)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1−C6)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1−C6)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1−C6)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C6)アルキルスルホニル、または式NRa(14)Rb(14)[式中、Ra(14)およびRb(14)は、独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルC(O)、(C1−C6)アルコキシC(O)であり、または窒素原子と一緒のRa(14)およびRb(14)は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである]を有する基であり;
R15が、H、OH(但し、そのOH基は、B環/環系中のいずれのヘテロ原子からも少なくとも2個の炭素原子離れているべきであるという条件付きである)、(C1−C6)アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび/またはOH、COOHおよびCOOReの内の1個またはそれを超えるもので置換されていてよいものであり;ここにおいて、Reは、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、または(C1−C6)アルキルであって、ハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、OH、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルの内の1個またはそれを超えるもので置換されていてよいものであり;更に、R15は、アリール、ヘテロシクリル、1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1−C6)アルキルチオ、アリール(C1−C6)アルキルスルフィニル、アリール(C1−C6)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1−C6)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1−C6)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1−C6)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C6)アルキルスルホニル、または式NRa(15)Rb(15)[式中、Ra(15)およびRb(15)は、独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルC(O)、(C1−C6)アルコキシC(O)であり、または窒素原子と一緒のRa(15)およびRb(15)は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである]を有する基であり;
R16が、(C1−C6)アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび/またはOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてよいものであり;更に、R16は、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C2−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、アリールまたはヘテロシクリルであり;
R17が、(C1−C6)アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび/またはOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてよいものであり;更に、R17は、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、アリールまたはヘテロシクリルであり;
R18が、(C1−C6)アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび/またはOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてよいものであり;更に、R18は、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、アリールまたはヘテロシクリルであり;
R19が、存在する場合、Hまたは(C1−C4)アルキルであり;そして
Rdが、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり、そしてこれら基はいずれも、1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子でおよび/または次の内の1個またはそれを超える基、すなわち、OH、CN、NO2、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシC(O)、(C1−C6)アルコキシ、ハロゲン置換された(C1−C6)アルキル、ハロゲン置換された(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1−C6)アルキルチオ、アリール(C1−C6)アルキルスルフィニル、アリール(C1−C6)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1−C6)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1−C6)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1−C6)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C6)アルキルスルホニル、または式NRa(Rd)Rb(Rd)[式中、Ra(Rd)およびRb(Rd)は、独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルC(O)であり、または窒素原子と一緒のRa(Rd)およびRb(Rd)は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである]を有する基で置換されていてよい、請求項1に記載の化合物。 - R1が、R6OC(O)、R16SC(O)または基gII
R3が、H、CN、NO2、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、(C1−C6)アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび/またはOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個またはそれを超えるハロゲン原子で置換されていてよいものであり;更に、R3は、(C1−C6)アルコキシであって、1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてよいものであり;更に、R3は、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルC(O)、(C1−C6)アルキルチオC(O)、(C1−C6)アルキルC(S)、(C1−C6)アルコキシC(O)、(C3−C6)シクロアルコキシ、アリール、アリールC(O)、アリール(C1−C6)アルキルC(O)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC(O)、ヘテロシクリル(C1−C6)アルキルC(O)、(C1−C6)アルキルスルフィニル、または式NRa(3)Rb(3)[式中、Ra(3)およびRb(3)は、独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルC(O)であり、または窒素原子と一緒のRa(3)およびRb(3)は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである]を有する基であり;
R4が、H、CN、NO2、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、(C1−C6)アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび/またはOH、COOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個またはそれを超えるハロゲン原子で置換されていてよいものであり;更に、R4は、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルC(O)、(C1−C6)アルコキシであり、ここにおいて、そのアルコキシ基は、1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、OHおよび/またはCOOHおよび/またはメトキシカルボニルで置換されていてもよく;更に、R4は、(C1−C6)アルキルチオC(O)、(C1−C6)アルキルC(S)、(C1−C6)アルコキシC(O)、(C3−C6)シクロアルコキシ、アリール、アリールC(O)、アリール(C1−C6)アルキルC(O)、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC(O)、ヘテロシクリル(C1−C6)アルキルC(O)、または式NRa(4)Rb(4)[式中、Ra(4)およびRb(4)は、独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルC(O)であり、または窒素原子と一緒のRa(4)およびRb(4)は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである]を有する基であり;
R8が、H、(C1−C6)アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび/またはアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてよいものであり;更に、R8は、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、アリールまたはヘテロシクリルであり;
R14が、H、OH(但し、そのOH基は、B環/環系中のいずれのヘテロ原子からも少なくとも2個の炭素原子離れているべきであるという条件付きである)、(C1−C6)アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび/またはOH、COOHおよびCOOReの内の1個またはそれを超えるもので置換されていてよいものであり;ここにおいて、Reは、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、または(C1−C6)アルキルであって、ハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、OH、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルの内の1個またはそれを超えるもので置換されていてよいものであり;更に、R14は、アリール、ヘテロシクリル、1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、または式NRa(14)Rb(14)[式中、Ra(14)およびRb(14)は、独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルC(O)、(C1−C6)アルコキシC(O)であり、または窒素原子と一緒のRa(14)およびRb(14)は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである]を有する基であり;
R15が、H、OH(但し、そのOH基は、B環/環系中のいずれのヘテロ原子からも少なくとも2個の炭素原子離れているべきであるという条件付きである)、(C1−C6)アルキルであって、酸素で中断されていてよいおよび/またはOH、COOHおよびCOOReの内の1個またはそれを超えるもので置換されていてよいものであり;ここにおいて、Reは、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、または(C1−C6)アルキルであって、ハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、OH、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルの内の1個またはそれを超えるもので置換されていてよいものであり;更に、R15は、アリール、ヘテロシクリル、1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、または式NRa(15)Rb(15)[式中、Ra(15)およびRb(15)は、独立して、H、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルC(O)、(C1−C6)アルコキシC(O)であり、または窒素原子と一緒のRa(15)およびRb(15)は、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンである]を有する基であり;
R16が、エチルであり;そして
Rdが、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり、そしてこれら基はいずれも、1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子でおよび/または次の内の1個またはそれを超える基、すなわち、CN、NO2、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロゲン置換された(C1−C6)アルキル、ハロゲン置換された(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、(C1−C6)アルキルスルフィニル、(C1−C6)アルキルスルホニル、(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1−C6)アルキルチオ、アリール(C1−C6)アルキルスルフィニル、アリール(C1−C6)アルキルスルホニル、ヘテロシクリル(C1−C6)アルキルチオ、ヘテロシクリル(C1−C6)アルキルスルフィニル、ヘテロシクリル(C1−C6)アルキルスルホニル、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキル(C1−C6)アルキルスルフィニルまたは(C3−C6)シクロアルキル(C1−C6)アルキルスルホニルで置換されていてよい、請求項2に記載の化合物。 - R1が、R6OC(O)であり、
R2が、(C1−C4)アルキルであって、1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されたものであり;
R3が、Hであり;
R4が、CNまたはハロゲン(F、Cl、Br、I)であり;
Zが、不存在であり;
R5が、Hであり;
R6が、(C1−C6)アルキルであって、酸素で中断されていてよい(但し、このような酸素はいずれも、R6基を連結しているエステル酸素から少なくとも2個の炭素原子離れているべきであるという条件付きである)および/またはOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてよいものであり;
R14が、Hであり;
R15が、Hであり;
Rcが、不存在であり、または未置換の(C1−C4)アルキレン基であり;
Rdが、(C1−C6)アルキル、(C3−C8)シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり、そしてこれら基はいずれも、1個またはそれを超えるハロゲン(F、Cl、Br、I)原子でおよび/または次の内の1個またはそれを超える基、すなわち、CN、(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシ、ハロゲン置換された(C1−C6)アルキル、ハロゲン置換された(C1−C6)アルコキシで置換されていてよく;
Xが、単結合またはメチレン(−CH2−)であり;そして
Bが、1個またはそれを超える窒素と、場合により、酸素または硫黄より選択される1個またはそれを超える原子を含む単環式の4〜7員複素環式環/環系であって、窒素が、(式Iによる)ピリジン環に連結しているものであり、但し、Bはピペラジンではないという条件付きであり、そして更に、そのB環/環系は、その別の位置でXに連結していて、置換基R14およびR15は、(これら連結によって)第四級アンモニウム化合物が形成されないような方法でB環/環系に連結している、請求項1に記載の化合物。 - R1が、エトキシカルボニルまたはイソプロポキシカルボニルであり;
R2が、フルオロメチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、1−フルオロエチル、2−フルオロエトキシ、2,2,2,−トリフルオロエトキシ、ジフルオロメトキシおよび2,2−ジフルオロエトキシから成る群より選択され;
R3が、Hであり;
R4が、クロロまたはシアノより選択され;
Zが、不存在であり;
R5が、Hであり;
R6が、エチルまたはイソプロピルであり;
R14が、Hであり;
R15が、Hであり;
Rcが、不存在であり、またはメチレン(−CH2−)またはエチレン(−CH2CH2−)より選択され;
Rdが、n−ブチル、4−メチルシクロヘキシル、フェニル、3−メチルフェニル、4−メチルフェニル、2−(トリフルオロメトキシ)フェニル、4−(トリフルオロメトキシ)フェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、2−クロロフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、2,4−ジクロロフェニル、2−シアノフェニル、3−シアノフェニル、4−シアノフェニル、3−メトキシフェニル、2−ナフチル、2,6−ジフルオロフェニル、4−フルオロ−3−メチルフェニル、2−クロロ−4−フルオロフェニル、2,3,6−トリフルオロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、4−クロロ−2−フルオロフェニル、5−フルオロ−2−メチルフェニル、2−フルオロ−5−メチルフェニル、3−メトキシフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、4−ヒドロキシメチルフェニルおよび5−クロロ−2−チエニルから成る群より選択され;
Xが、単結合またはメチレン(−CH2−)であり;そして
Bが、4−ピペリジン−1−イレン、3−ピロリジン−1−イレンおよび3−アゼチジン−1−イレンから成る群より選択され、そして置換基R14およびR15は、(これら連結によって)第四級アンモニウム化合物が形成されないような方法でB環/環系に連結している、請求項1に記載の化合物。 - Zが、不存在である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- Zが、Oである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、R6OC(O)である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- 6−(4−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン−1−イル)−5−クロロ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6−(4−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン−1−イル)−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6−(4−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン−1−イル)−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6−(3−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン−1−イル)−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6−(3−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン−1−イル)−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6−(4−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン−1−イル)−5−シアノ−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
6−(3−{[(ベンジルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン−1−イル)−5−シアノ−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−{4−[({[(4−メチルシクロヘキシル)メチル]スルホニル}アミノ)カルボニル]ピペリジン−1−イル}ニコチン酸エチル
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[3−({[(2−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]ニコチン酸エチル
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[4−({[(2−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]ニコチン酸エチル
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[4−({[(3−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]ニコチン酸エチル
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[4−({[(4−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]ニコチン酸エチル
6−[4−({[(2−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6−[4−({[(3−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6−[4−({[(4−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[4−({[(3−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]ニコチン酸エチル
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[4−({[(4−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−[4−({[(2,4−ジクロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[3−({[(3−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]ニコチン酸エチル
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[3−({[(4−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]ニコチン酸エチル
6−[3−({[(2−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6−[3−({[(3−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6−[3−({[(4−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[3−({[(3−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]ニコチン酸エチル
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−[3−({[(4−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−[3−({[(2,4−ジクロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−{3−[({[(4−メチルシクロヘキシル)メチル]スルホニル}アミノ)カルボニル]アゼチジン−1−イル}ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−[3−({[(3−シアノフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−[3−({[(4−シアノフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−{3−[({[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)カルボニル]アゼチジン−1−イル}ニコチン酸エチル
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−{3−[({[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)カルボニル]アゼチジン−1−イル}ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−[3−({[(2−シアノベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−(3−{[(2−ナフチルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン−1−イル)ニコチン酸エチル
6−(3−{[(ブチルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン−1−イル)−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−[4−({[(3−シアノフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−[4−({[(4−シアノフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−{4−[({[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)カルボニル]ピペリジン−1−イル}ニコチン酸エチル
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−{4−[({[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)カルボニル]ピペリジン−1−イル}ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−[4−({[(2−シアノベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−(4−{[(2−ナフチルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン−1−イル)ニコチン酸エチル
6−(4−{[(ブチルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン−1−イル)−5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6−(3−{2−[(ベンジルスルホニル)アミノ]−2−オキソエチル}ピロリジン−1−イル)−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−[3−(2−オキソ−2−{[(2−フェニルエチル)スルホニル]アミノ}エチル)ピロリジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6−[3−(2−{[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル]アミノ}−2−オキソエチル)ピロリジン−1−イル]−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−[3−({[(4−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−[3−({[(3−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−[3−({[(2−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−[3−({[(4−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−[3−({[(3−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6−[3−({[(4−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6−[3−({[(2−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6−[3−({[(3−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−[3−({[(2,4−ジクロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6−[3−({[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−[4−({[(4−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−[4−({[(3−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−[4−({[(2−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−[4−({[(4−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−[4−({[(3−メチルベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6−[4−({[(4−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6−[4−({[(2−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6−[4−({[(3−クロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−[4−({[(2,4−ジクロロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6−[4−({[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン−1−イル]−5−シアノ−2−(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−[3−({[(2−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−[3−({[(3−フルオロベンジル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン−1−イル]−2−(フルオロメチル)ニコチン酸エチル
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5−シアノ−2−(フルオロメチル)−6−{4−[({[(4−メチルシクロヘキシル)メチル]スルホニル}アミノ)カルボニル]ピペリジン−1−イル}ニコチン酸エチル
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5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−(3−{[(4−フルオロ−3−メチルベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)ニコチン酸エチル
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5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−(3−{[(5−フルオロ−2−メチルベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)ニコチン酸エチル
5−シアノ−6−(3−{[(2,4−ジフルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
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5−シアノ−2−(ジフルオロメチル)−6−(3−{[(2−フルオロ−5−メチルベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)ニコチン酸エチル
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5−シアノ−6−(3−{[(3,4−ジフルオロベンジル)スルホニル]カルバモイル}アゼチジン−1−イル)−2−(ジフルオロメチル)ニコチン酸エチル
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より選択される化合物;およびその薬学的に許容しうる塩。 - 医薬組成物であって、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物を、薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤および/または担体との組合せで含む医薬組成物。
- 療法で用いるための、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物。
- 血小板凝集障害の処置用の薬剤の製造のための、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- P2Y12受容体の阻害用の薬剤の製造のための、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 血小板凝集障害の処置方法であって、このような障害に苦しむ患者に、治療的有効量の請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
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