JP2008526840A - 新規化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、式(Ｉ)の特定の新規なピリジン化合物、それらの化合物の製造方法、P2Y12阻害薬および抗血栓症薬などとしてのそれらの使用、それらの製造方法、心血管疾患における医薬としてのそれらの使用、ならびにそれらを含有する医薬組成物に関する。

Description

発明の詳細な説明
発明の分野
本発明は、新規ピリジン化合物、医薬としてのそれらの使用、それらを含有する組成物、およびそれらの製造方法を提供する。
発明の背景
血小板の粘着および凝集は動脈血栓症の初期事象である。内皮下層表面への血小板の粘着プロセスは損傷を受けた血管壁の修復に際して果たす重要な役割を有するが、これによって開始する血小板凝集は、生存血管床の急激な血栓性閉塞を引き起こし、心筋梗塞や不安定狭心症など罹患率の高い事象をもたらす可能性がある。これらの状態を予防または軽減するために用いられる介入、たとえば血栓溶解法および血管形成術の成功も、血小板が仲介する閉塞または再閉塞によって損なわれる。
止血は血小板の凝集、凝固および線維素溶解の間の密接なバランスにより制御されている。動脈硬化斑破裂など病的状態での血栓形成は、まず血小板の粘着、活性化および凝集により開始する。その結果、血小板血栓が形成されるだけでなく、血小板外膜上に負に荷電したリン脂質が露出して血液凝固が促進される。初期血小板血栓の蓄積を阻止すると、たとえばアスピリンの抗血栓作用により証明されたように、血栓形成が抑えられ、心血管事象数が減少すると期待される（BMJ 1994; 308: 81-106,「抗血小板被験者の共同研究．抗血小板療法のランダム化試験の共同研究概説Ｉ：多様なカテゴリーの患者における持続的抗血小板療法による死亡、心筋梗塞および卒中の予防」）。血小板の活性化／凝集は、多様なアゴニストにより誘発される可能性がある。しかし、完全な血小板凝集が起きるためには、Gタンパク質であるGq、G12/13およびGiにより仲介される独自の細胞内シグナル伝達経路が活性化されなければならない（Platelets, AD Michelson編, Elsevier Science 2002, ISBN 0-12-493951-1; 197-213: D Woulfe, et al.,「血小板血栓形成の開始、拡大および永続化に際してのシグナル伝達」）。血小板においては、Gタンパク質共役型受容体P2Y12（以前は血小板P2T、P2TacまたはP2Ycyc受容体としても知られていた）がGiを介してシグナル伝達し、その結果、細胞内cAMPが減少し、完全凝集が起きる（Nature 2001; 409: 202-207 G Hollopeter, et al.,「抗血栓薬でターゲッティングした血小板ADP受容体の同定」）。濃密顆粒から放出される血小板ADPがP2Y12受容体に正のフィードバックをもたらし、完全凝集させるのであろう。
ADP-P2Y12フィードバック機序の重要な役割に関する臨床的証拠は、クロピドグレル（clopidogrel）の臨床使用により得られる；これは、その活性代謝産物がP2Y12受容体に選択的かつ不可逆的に結合するチエノピリジンプロドラッグであり、心血管事象のリスクをもつ患者においてそのリスクを低下させるのに有効であることが幾つかの臨床試験で示された（Lancet 1996; 348: 1329-39: CAPRIE Steering committee,「虚血事象のリスクをもつ患者においてアスピリンと対比したクロピドグレルのランダム化盲検試験(CAPRIE)」; N Engl J Med 2001; 345 (7): 494-502:「不安定狭心症において被験者の再発事象を予防するためのクロピドグレル−アスピリンに追加したクロピドグレルが急性冠動脈症候群患者にST部の上昇を伴うことなく及ぼす影響」）。これらの研究において、チエノピリジン類と比較して低い出血リスクで臨床効果が示された（Sem Thromb Haemostas 2005; 31 (2): 195-204 JJJ van Giezen & RG Humphries.「選択的可逆性直接P2Y12アンタゴニストを用いた前臨床試験および臨床試験」）。
したがって本発明の目的は、抗血栓薬としての可逆的かつ選択的P2Y12アンタゴニストを提供することである。
発明の概要
本発明者らは意外にも、式(Ｉ)の特定のピリジン化合物またはその医薬的に許容できる塩が可逆的かつ選択的P2Y12アンタゴニストであることを今回見いだした。以下、これらを本発明化合物と呼ぶ。本発明化合物は予想外に、それらを後記の疾患／状態の処置に使用するのに特に適切なものにする有益な特性を示す（WO2006/073361の明細書７９頁を参照）。そのような有益な特性の例は、高い力価、高い選択性および有利な療法ウインドウである。
Figure 2008526840
発明の詳細な説明
本発明によれば、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩が提供される：
Figure 2008526840
式中：
R1は、R6OC(O)、R7C(O)、R16SC(O)、R17S、R18C(S)、または
Figure 2008526840
から選択される基を表わし；
R2は、H、CN、NO2、(C1-C12)アルキルを表わし、これは酸素により中断されていてもよく、および／またはOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリルもしくは１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよく；さらにR2は、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルキルC(O)、(C1-C12)アルキルチオC(O)、(C1-C12)アルキルC(S)、(C1-C12)アルコキシ、(C1-C12)アルコキシC(O)、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、アリールC(O)、アリール(C1-C12)アルキルC(O)、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルC(O)、ヘテロサイクリル(C1-C12)アルキルC(O)、(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C1-C12)アルキルスルホニル、(C1-C12)アルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C12)アルキルチオ、アリール(C1-C12)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C12)アルキルスルホニル、ヘテロサイクリル(C1-C12)アルキルチオ、ヘテロサイクリル(C1-C12)アルキルスルフィニル、ヘテロサイクリル(C1-C12)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルホニル、または式NRa(2)Rb(2)の基を表わし、ここでRa(2)およびRb(2)は独立してH、(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルキルC(O)を表わし、あるいはRa(2)およびRb(2)は該窒素原子と一緒にピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表わし；
さらに、R1とR2は一緒に（ピリジン環の2個の炭素原子と共に）5員または6員環式ラクトンを形成していてもよく；
R3は、H、CN、NO2、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、(C1-C12)アルキルを表わし、これは酸素により中断されていてもよく、および／またはOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリルもしくは１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよく；さらにR3は、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルキルC(O)、(C1-C12)アルコキシ、(C1-C12)アルキルチオC(O)、(C1-C12)アルキルC(S)、(C1-C12)アルコキシC(O)、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、アリールC(O)、アリール(C1-C12)アルキルC(O)、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルC(O)、ヘテロサイクリル(C1-C12)アルキルC(O)、(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C1-C12)アルキルスルホニル、(C1-C12)アルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C12)アルキルチオ、アリール(C1-C12)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C12)アルキルスルホニル、ヘテロサイクリル(C1-C12)アルキルチオ、ヘテロサイクリル(C1-C12)アルキルスルフィニル、ヘテロサイクリル(C1-C12)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルホニル、または式NRa(3)Rb(3)の基を表わし、ここでRa(3)およびRb(3)は独立してH、(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルキルC(O)を表わし、あるいはRa(3)およびRb(3)は該窒素原子と一緒にピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表わし；
R4は、H、CN、NO2、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、(C1-C12)アルキルを表わし、これは酸素により中断されていてもよく、および／またはOH、COOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリルもしくは１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよく；さらにR4は、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルキルC(O)、(C1-C12)アルキルシクロアルキル、(C1-C12)アルコキシを表わし、ここでアルコキシ基はOHおよび／またはCOOHで置換されていてもよく；さらにR4は、(C1-C12)アルキルチオC(O)、(C1-C12)アルキルC(S)、(C1-C12)アルコキシC(O)、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、アリールC(O)、アリール(C1-C12)アルキルC(O)、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルC(O)、ヘテロサイクリル(C1-C12)アルキルC(O)、(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C1-C12)アルキルスルホニル、(C1-C12)アルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C12)アルキルチオ、アリール(C1-C12)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C12)アルキルスルホニル、ヘテロサイクリル(C1-C12)アルキルチオ、ヘテロサイクリル(C1-C12)アルキルスルフィニル、ヘテロサイクリル(C1-C12)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルホニル、または式NRa(4)Rb(4)の基を表わし、ここでRa(4)およびRb(4)は独立してH、(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルキルC(O)を表わし、あるいはRa(4)およびRb(4)は該窒素原子と一緒にピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表わし；
R5は、Hまたは(C1-C12)アルキルを表わし；
R6は、(C1-C12)アルキルを表わし、これは酸素により中断されていてもよく（ただし、その酸素はいずれも、R6基を連結するエステル酸素から少なくとも2個の炭素原子、離れていなければならない）、および／またはOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリルもしくは１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよく；さらにR6は、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C2-C12)アルキル、アリールまたはヘテロサイクリルを表わし；
R7は、(C1-C12)アルキルを表わし、これは酸素により中断されていてもよく、および／またはOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリルもしくは１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよく；さらにR7は、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリールまたはヘテロサイクリルを表わし；
R8は、H、(C1-C12)アルキルを表わし、これは酸素により中断されていてもよく、および／またはアリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリルもしくは１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよく；さらにR8は、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、ヘテロサイクリル、(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C1-C12)アルキルスルホニル、(C1-C12)アルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C12)アルキルチオ、アリール(C1-C12)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C12)アルキルスルホニル、ヘテロサイクリル(C1-C12)アルキルチオ、ヘテロサイクリル(C1-C12)アルキルスルフィニル、ヘテロサイクリル(C1-C12)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルフィニルまたは(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルホニルを表わし；
R9は、H、(C1-C12)アルキルを表わし、これは酸素により中断されていてもよく、および／またはアリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリルもしくは１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよく；さらにR9は、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C12)アルキル、アリールまたはヘテロサイクリルを表わし；
R10は、(C1-C12)アルキルを表わし、これは酸素により中断されていてもよく、および／またはアリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリルもしくは１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよく；さらにR10は、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、ヘテロサイクリル、(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C1-C12)アルキルスルホニル、(C1-C12)アルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C12)アルキルチオ、アリール(C1-C12)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C12)アルキルスルホニル、ヘテロサイクリル(C1-C12)アルキルチオ、ヘテロサイクリル(C1-C12)アルキルスルフィニル、ヘテロサイクリル(C1-C12)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルフィニルまたは(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルホニルを表わし；
R11は、H、(C1-C12)アルキルを表わし、これは酸素により中断されていてもよく、および／またはアリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリルもしくは１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよく；さらにR11は、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、ヘテロサイクリル、(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C1-C12)アルキルスルホニル、(C1-C12)アルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C12)アルキルチオ、アリール(C1-C12)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C12)アルキルスルホニル、ヘテロサイクリル(C1-C12)アルキルチオ、ヘテロサイクリル(C1-C12)アルキルスルフィニル、ヘテロサイクリル(C1-C12)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルフィニルまたは(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルホニルを表わし；
R12は、H、(C1-C12)アルキルを表わし、これは酸素により中断されていてもよく、および／またはアリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリルもしくは１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよく；さらにR12は、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、ヘテロサイクリル、(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C1-C12)アルキルスルホニル、(C1-C12)アルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C12)アルキルチオ、アリール(C1-C12)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C12)アルキルスルホニル、ヘテロサイクリル(C1-C12)アルキルチオ、ヘテロサイクリル(C1-C12)アルキルスルフィニル、ヘテロサイクリル(C1-C12)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルフィニルまたは(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルホニルを表わし；
R13は、H、(C1-C12)アルキルを表わし、これは酸素により中断されていてもよく、および／またはアリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリルもしくは１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよく；さらにR13は、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、ヘテロサイクリル、(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C1-C12)アルキルスルホニル、(C1-C12)アルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C12)アルキルチオ、アリール(C1-C12)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C12)アルキルスルホニル、ヘテロサイクリル(C1-C12)アルキルチオ、ヘテロサイクリル(C1-C12)アルキルスルフィニル、ヘテロサイクリル(C1-C12)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルフィニルまたは(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルホニルを表わし；
R14は、H、OH（ただしOH基は、B環／環系中のいずれのヘテロ原子からも少なくとも2個の炭素原子、離れていなければならない）、(C1-C12)アルキルを表わし、これは酸素により中断されていてもよく、および／または１個以上のOH、COOHおよびCOORdで置換されていてもよく、ここでRdはアリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリルまたは(C1-C12)アルキルを表わし、これらは１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、OH、アリール、シクロアルキルおよびヘテロサイクリルで置換されていてもよく；さらにR14は、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、ヘテロサイクリル、(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C1-C12)アルキルスルホニル、(C1-C12)アルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C12)アルキルチオ、アリール(C1-C12)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C12)アルキルスルホニル、ヘテロサイクリル(C1-C12)アルキルチオ、ヘテロサイクリル(C1-C12)アルキルスルフィニル、ヘテロサイクリル(C1-C12)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルフィニルもしくは(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルホニル、式NRa(14)Rb(14)の基を表わし、ここでRa(14)およびRb(14)は独立してH、(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルキルC(O)を表わし、あるいはRa(14)およびRb(14)は該窒素原子と一緒にピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表わし；
R15は、H、OH（ただしOH基は、B環／環系中のいずれのヘテロ原子からも少なくとも2個の炭素原子、離れていなければならない）、(C1-C12)アルキルを表わし、これは酸素により中断されていてもよく、および／または１個以上のOH、COOHおよびCOORdで置換されていてもよく、ここでRdはアリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリルまたは(C1-C12)アルキルを表わし、これらは１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、OH、アリール、シクロアルキルおよびヘテロサイクリルで置換されていてもよく；さらにR15は、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、ヘテロサイクリル、(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C1-C12)アルキルスルホニル、(C1-C12)アルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C12)アルキルチオ、アリール(C1-C12)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C12)アルキルスルホニル、ヘテロサイクリル(C1-C12)アルキルチオ、ヘテロサイクリル(C1-C12)アルキルスルフィニル、ヘテロサイクリル(C1-C12)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルホニル、または式NRa(15)Rb(15)の基を表わし、ここでRa(15)およびRb(15)は独立してH、(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルキルC(O)を表わし、あるいはRa(15)およびRb(15)は該窒素原子と一緒にピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表わし；
R16は、(C1-C12)アルキルを表わし、これは酸素により中断されていてもよく、および／またはOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリルもしくは１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよく；さらにR16は、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C2-C12)アルキル、(C1-C12)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリールまたはヘテロサイクリルを表わし；
R17は、(C1-C12)アルキルを表わし、これは酸素により中断されていてもよく、および／またはOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリルもしくは１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよく；さらにR17は、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリールまたはヘテロサイクリルを表わし；
R18は、(C1-C12)アルキルを表わし、これは酸素により中断されていてもよく、および／またはOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリルもしくは１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよく；さらにR18は、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリールまたはヘテロサイクリルを表わし；
Rcは、(C3-C8)シクロアルキル、アリールまたはヘテロサイクリルを表わし、これらの基はいずれも１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子および／または１個以上の下記の基で置換されていてもよく：OH、CN、NO2、(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルコキシC(O)、(C1-C12)アルコキシ、ハロゲン置換(C1-C12)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C1-C12)アルキルスルホニル、(C1-C12)アルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C12)アルキルチオ、アリール(C1-C12)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C12)アルキルスルホニル、ヘテロサイクリル(C1-C12)アルキルチオ、ヘテロサイクリル(C1-C12)アルキルスルフィニル、ヘテロサイクリル(C1-C12)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルホニル、または式NRa(Rc)Rb(Rc)の基、ここでRa(Rc)およびRb(Rc)は独立してH、(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルキルC(O)を表わし、あるいはRa(Rc)およびRb(Rc)は該窒素原子と一緒にピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表わし；
Xは、単結合、イミノ(-NH-)、メチレン(-CH2-)、イミノメチレン(-CH2-NH-)（炭素がB環／環系に結合している）、メチレンイミノ(-NH-CH2-)（窒素がB環／環系に結合している）を表わすことができ、これらの基中の炭素および／または窒素はいずれも(C1-C6)アルキルで置換されていてもよく；さらにXは基(-CH2-)n（n = 2〜6）を表わすことができ、これは置換されていなくてもよく、および／またはハロゲン、ヒドロキシルもしくは(C1-C6)アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Bは、単環式または二環式の4〜11員複素環式環／環系であり、１個以上の窒素を含み、かつ酸素または硫黄から選択される１個以上の原子を含んでもよく、窒素がピリジン環（式Ｉによる）に結合し、さらにB環／環系はそれの他の位置でXに結合し；
置換基R14およびR15は（これらの結合により）第四級アンモニウム化合物が形成されることのない状態でB環／環系に結合している。
可変基それぞれの好ましい意味は下記のとおりである。そのような意味は、以上または以下に定める意味、定義、特許請求の範囲、観点または態様のいずれについても適宜使用できる。特に、それぞれを式(Ｉ)の最も広い定義に対する個々の限定として使用できる。
誤解を避けるために、本明細書中においてある基を「前記に定めた（"hereinbefore defined", "defined hereinbefore"）」あるいは「上記の」と表記した場合、その基は最初に記載された最も広い定義、ならびにその基についてのそれぞれおよびすべての具体的な定義を含むことを理解すべきである。
式Ｉの化合物がキラル中心を含む場合、本発明化合物は光学活性形またはラセミ形として存在または単離できることは理解されるであろう。本発明には、P2Y12受容体アンタゴニストとして作用する光学活性形またはラセミ形の式Ｉの化合物がいずれも含まれる。光学活性形の合成は、当技術分野で周知の有機化学の標準法により、たとえばラセミ混合物の分割、キラルクロマトグラフィー、光学活性出発物質からの合成、または不斉合成により実施できる。
式Ｉの化合物が互変異性現象を示す場合があり、本発明にはP2Y12受容体アンタゴニストである互変異性体の形の式Ｉの化合物がいずれも含まれることも理解されるであろう。
本発明化合物が溶媒和物、特に水和物として存在する場合、これらが本発明の一部として含まれることも理解されるであろう。
「アルキル」などの総称が直鎖および分枝鎖両方の基、たとえばブチルおよびt-ブチルを含むことも理解すべきである。しかし、具体的な用語、たとえば「ブチル」を用いた場合、それは直鎖、すなわち「ノルマル」ブチル基に特定され、分枝鎖異性体、たとえば「t-ブチル」はそれを意図する場合に具体的に表記される。
１態様において、アルキルは置換されていないか、あるいは１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子および／または１個以上の下記の基で置換されていてもよい：OH、CN、NO2、(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルコキシC(O)、(C1-C12)アルコキシ、ハロゲン置換(C1-C12)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C1-C12)アルキルスルホニル、(C1-C12)アルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C12)アルキルチオ、アリール(C1-C12)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C12)アルキルスルホニル、ヘテロサイクリル(C1-C12)アルキルチオ、ヘテロサイクリル(C1-C12)アルキルスルフィニル、ヘテロサイクリル(C1-C12)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルホニル、または式NRaRbの基、ここでRaおよびRbは独立してH、(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルキルC(O)を表わし、あるいはRaおよびRbは該窒素原子と一緒にピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表わす。
１個以上のハロゲン原子(F、Cl、Br、I)で置換された場合のアルキルの１態様には、たとえば１個以上のフッ素原子または混合ハロゲン原子で置換された(C1-C6)アルキルが含まれる。ハロゲン置換アルキルの他の態様には、ペルフルオロアルキル基、たとえばトリフルオロメチル基が含まれる。
用語「シクロアルキル」は、一般に置換または非置換(C3-C6)（他の鎖長が特定されていない場合）環式炭化水素を表わす。
１態様において、シクロアルキルは１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子および／または１個以上の下記の基で置換されている：OH、CN、NO2、(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルコキシC(O)、(C1-C12)アルコキシ、ハロゲン置換(C1-C12)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C1-C12)アルキルスルホニル、(C1-C12)アルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C12)アルキルチオ、アリール(C1-C12)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C12)アルキルスルホニル、ヘテロサイクリル(C1-C12)アルキルチオ、ヘテロサイクリル(C1-C12)アルキルスルフィニル、ヘテロサイクリル(C1-C12)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルホニル、または式NRaRbの基、ここでRaおよびRbは独立してH、(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルキルC(O)を表わし、あるいはRaおよびRbは該窒素原子と一緒にピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表わす。
用語アリールは、置換または非置換(C6-C14)芳香族炭化水素を表わし、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル、インダニル、アントラセニル、フェナントレニルおよびフルオレニルを含むが、これらに限定されない。
１態様において、アリールは１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子および／または１個以上の下記の基で置換されている：OH、CN、NO2、(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルコキシC(O)、(C1-C12)アルコキシ、ハロゲン置換(C1-C12)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C1-C12)アルキルスルホニル、(C1-C12)アルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C12)アルキルチオ、アリール(C1-C12)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C12)アルキルスルホニル、ヘテロサイクリル(C1-C12)アルキルチオ、ヘテロサイクリル(C1-C12)アルキルスルフィニル、ヘテロサイクリル(C1-C12)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルホニル、または式NRaRbの基、ここでRaおよびRbは独立してH、(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルキルC(O)を表わし、あるいはRaおよびRbは該窒素原子と一緒にピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表わす。
用語「ヘテロサイクリル」は、環（１以上）中の１個以上の原子が炭素以外の元素、たとえば窒素、酸素または硫黄である、置換または非置換4〜10員単環式または多環式環系、特に4、5または6員の芳香族基または脂肪族基複素環式基を表わし、アゼチジン、フラン、チオフェン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、ジオキソラン、オキサチオラン、オキサゾラン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イソチアゾール、オキサジアゾール、フラザン、トリアゾール、チアジアゾール、ピラン、ピリジン、ピペリジン、ジオキサン、モルホリン、ジチアン、オキサチアン、チオモルホリン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、トリアジン、チアジアジン、ジチアジン、アザインドール、アザインドリン、インドール、インドリン、ナフチリジン、ベンゾオキサジアゾール、ジヒドロベンゾジオキシン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアジアゾール、イミダゾチアゾール、2,3-ジヒドロベンゾフラン、イソオキサゾール、1,2-ベンゾイソオキサゾール、ジヒドロピラゾール基を含み、上記の基のすべての異性体が含まれると理解すべきである。上記の基、たとえばアゼチジニルについて、用語「アゼチジニル」および「アゼチジニレン」などは可能なすべてのレギオ異性体を含むと理解すべきである。さらに、用語ヘテロサイクリルはある可変基については可能な態様のうちの１選択肢により表わすことができ、他の可変基については可能な態様のうちの他の（または同一の）選択肢により表わすことができると理解すべきである。たとえばR4をヘテロサイクリルとして選択した場合、それはフランであってもよく、その際、Rc（同様にヘテロサイクリルとして選択した場合）はピロールであってもよい。
１態様において、ヘテロサイクリルは１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子および／または１個以上の下記の基で置換されている：OH、CN、NO2、(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルコキシC(O)、(C1-C12)アルコキシ、ハロゲン置換(C1-C12)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C1-C12)アルキルスルホニル、(C1-C12)アルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C12)アルキルチオ、アリール(C1-C12)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C12)アルキルスルホニル、ヘテロサイクリル(C1-C12)アルキルチオ、ヘテロサイクリル(C1-C12)アルキルスルフィニル、ヘテロサイクリル(C1-C12)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルホニル、または式NRaRbの基、ここでRaおよびRbは独立してH、(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルキルC(O)を表わし、あるいはRaおよびRbは該窒素原子と一緒にピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表わす。
本発明の他の態様において、ヘテロサイクリル基は、窒素、酸素および硫黄から選択される１、2または3個のヘテロ原子を含有する芳香族5員または6員複素環式環、および窒素、酸素および硫黄から選択される１、2または3個のヘテロ原子を含有する芳香族5員または6員複素環式環がベンゼン環に縮合したものを含む。
本発明の他の態様において、ヘテロサイクリル基は、窒素、酸素および硫黄から選択される１、2または3個のヘテロ原子を含有する非芳香族5員または6員複素環式環がベンゼン環に縮合したものである。
本発明のさらに他の態様において、ヘテロサイクリル基は、フリル、ピロリル、チエニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、ベンゾフラニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、ベンゾジヒドロフラニル、ベンゾジオキソリル（たとえば1,3-ベンゾジオキソリル）、ベンゾオキサジアゾール、ジヒドロベンゾジオキシン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアジアゾール、イミダゾチアゾール、2,3-ジヒドロベンゾフラン、イソオキサゾール、ジヒドロピラゾールおよびベンゾジオキサニル（たとえば1,4-ベンゾジオキサニル）から選択される基を含む。より具体的な意味には、たとえばフリル、ピロリル、チエニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾオキサジアゾール、ジヒドロベンゾジオキシン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアジアゾール、イミダゾチアゾール、2,3-ジヒドロベンゾフラン、イソオキサゾール、1,2-ベンゾイソオキサゾール、ジヒドロピラゾールまたはベンゾジオキサニル（たとえば1,4-ベンゾジオキサニル）が含まれる。
本発明のさらに他の態様において、ヘテロサイクリル基は、フリル、ピロリル、チエニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾオキサジアゾール、ジヒドロベンゾジオキシン、ベンゾチオフェン、ベンゾチアジアゾール、イミダゾチアゾール、2,3-ジヒドロベンゾフラン、イソオキサゾール、1,2-ベンゾイソオキサゾールまたはジヒドロピラゾールから選択される基である。
本発明の１態様において、R1はR6OC(O)を表わす。
本発明の他の態様において、R1はR7C(O)を表わす。
本発明の他の態様において、R1は下記のものから選択される基を表わす：
Figure 2008526840
本発明のさらに他の態様において、R1はR6OC(O)およびR7C(O)から選択され、これらにおいてR6はメチル、エチル、イソプロピル、n-ブチル、n-プロピル、ネオペンチル、t-ブチルおよび2,2-ジメチルプロピルであってよく、R7はn-プロピルまたはシクロプロピルであってよい。
R1は下記のものから選択される基を表わすこともできる：
Figure 2008526840
これらにおいて、R8、R9、R11、R12およびR13 はH、(C1-C6)アルキル、たとえばメチルまたはエチルから選択され；R10は(C1-C6)アルキル、たとえばメチルまたはエチルから選択される。
基R8の他の態様において、この基は水素、メチル、エチル、n-プロピルおよびn-ブチルから選択できる。
R2の態様には、たとえばH、(C1-C4)アルキルおよびトリフルオロメチルが含まれる。R2の他の態様は、トリフルオロメチル、メチル、エチル、イソプロピル、フェニル、メトキシ、または非置換アミノもしくはメチルで置換されていもよいアミノである。
R3の態様には、たとえばH、メチル、メチルスルフィニル、ヒドロキシメチル、メトキシ、あるいは非置換アミノまたは１もしくは2個のメチル基で置換されていもよいアミノが含まれる。
R4の態様には、H、ハロゲン、たとえばクロロ、メチル、シアノ、ニトロ、あるいは非置換アミノまたは１もしくは2個のメチル基で置換されていもよいアミノおよび(2,2-ジメチルプロパノイル)アミノが含まれる。
R5の他の態様は、水素およびメチルである。R5のさらに他の態様は、水素である。
R8の他の態様には、水素、メチルおよびエチルが含まれる。
R9の他の態様には、水素、メチルおよびエチルが含まれる。
R10の他の態様には、メチルおよびエチルが含まれる。
R11の他の態様には、メチルが含まれる。
R12の他の態様には、水素が含まれる。
R13の他の態様には、水素、メチルおよびエチルが含まれる。
R14の他の態様には、たとえば水素、メチル、t-ブトキシカルボニル、2-カルボキシエチル、3-t-ブトキシ-3-オキソ-プロピルが含まれる。
R14のさらに他の態様には、たとえばメチル、2-カルボキシエチルおよび3-t-ブトキシ-3-オキソ-プロピルが含まれる。
Rcの他の態様には、アリールまたはヘテロサイクリル、より具体的にはアリールまたは芳香族ヘテロサイクリルが含まれる。
Rcの他の態様には、アリール、たとえばフェニル、および芳香族ヘテロサイクリル、たとえばチエニルが含まれる。
Rcの他の態様には、置換されていてもよいフェニルが含まれる。
特別な態様において、Rcはアリール、ヘテロサイクリルまたは(C3-C6)シクロアルキルを表わし、これらの基はいずれも１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子および／または１個以上の下記の基で置換されていてもよく：OH、CN、NO2、(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルコキシC(O)、(C1-C12)アルコキシ、ハロゲン置換(C1-C12)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C1-C12)アルキルスルホニル、(C1-C12)アルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C12)アルキルチオ、アリール(C1-C12)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C12)アルキルスルホニル、ヘテロサイクリル(C1-C12)アルキルチオ、ヘテロサイクリル(C1-C12)アルキルスルフィニル、ヘテロサイクリル(C1-C12)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルホニル、または式NRa(Rc)Rb(Rc)の基、ここでRa(Rc)およびRb(Rc)は独立してH、(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルキルC(O)を表わし、あるいはRa(Rc)およびRb(Rc)は該窒素原子と一緒にピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表わす。
Rcのさらに他の態様には、2、3、4もしくは5位またはそのいずれかの組合わせにおいて置換されていてもよいフェニルが含まれる。置換基の例は、シアノ、テトラゾール-5-イル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、メチル、トリフルオロメチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチルスルホニル、ニトロ、3-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イルである。2つの隣接位置（たとえば2,3）が連結して環を形成していてもよい。そのような置換基の例は、2-ナフチルである。ヘテロサイクリルのよりさらに具体的な意味は、2-クロロ-5-チエニル、3-ブロモ-5-クロロ-2-チエニル、2,1,3-ベンゾオキサジアゾール-4-イル、2,4-ジメチル-1,3-チアゾール-5-イル、2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル、5-クロロ-3-メチル-1-ベンゾチエン-2-イル、2,1,3-ベンゾチアジアゾール-4-イル、2,5-ジメチル-3-フリル、6-クロロイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-5-イル、2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イル、5-クロロ-3-チエニル、5-イソオキサゾール-5-イル-2-チエニル、5-イソオキサゾール-3-イル-2-チエニル、4-ブロモ-5-クロロ-2-チエニル、5-ブロモ-6-クロロピリジン-3-イル、5-ブロモ-2-チエニル、5-ピリジン-2-イル-2-チエニル、2,5-ジクロロ-3-チエニル、4,5-ジクロロ-2-チエニル、ベンゾチエン-3-イル、2,5-ジメチル-3-チエニル、3-チエニル、2-チエニル、5-メチルイソオキサゾール-4-イル、ピリジン-3-イル、[1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル]-2-チエニル、5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル、4-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-3-メチル-2-チエニル、5-(メトキシカルボニル)-2-フリルおよび4-(メトキシカルボニル)-5-メチル-2-フリルである。
B環／環系に適切な意味には、たとえばジアゼパニレン、ピペラジニレン、ピペリジニレン、ピロリジニレンおよびアゼチジニレンが含まれ、それらはいずれもそれらのいかなる異性体形でも存在できる（たとえばピペラジン−テトラヒドロピリダジン−テトラヒドロピリミジン）。
B環／環系の態様には、たとえばジアゼパニレン、ピペラジニレン、ピペリジニレン、ピロリジニレンおよびアゼチジニレンが含まれる。他の態様には、(C1-C6)アルキル基をもつR14 で置換されたこれらの基が含まれ、その際(C1-C6)アルキル基はCOORd基、たとえば2-カルボキシエチルで置換されていてもよく、ここでRdはアリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリルまたは(C1-C6)アルキルを表わし、これらは１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、OH、アリール、シクロアルキルおよびヘテロサイクリルで置換されていてもよい。
前記のB環／環系の態様の別形態において、その態様はたとえばジアゼパニレン、ピペラジニレン、ピペリジニレン、ピロリジニレンまたはアゼチジニレン基を含み、これらは(C1-C6)アルキル基をもつR14 で置換されたこれらの基が含まれ、その際(C1-C6)アルキル基はCOORd基、たとえば2-カルボキシエチルで置換されていてもよく、ここでRdはアリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリルまたは(C1-C6)アルキルを表わし、これらは１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、OH、アリール、シクロアルキルおよびヘテロサイクリルで置換されていてもよい。
式Ｉの第２態様は下記により定められる：
R1は、R6OC(O)、R7C(O)、R16SC(O)、R17S、R18C(S)、または
Figure 2008526840
から選択される基を表わし；
R2は、H、CN、NO2、(C1-C6)アルキルを表わし、これは酸素により中断されていてもよく、および／またはOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリルもしくは１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよく；さらにR2は、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキルチオC(O)、(C1-C6)アルキルC(S)、(C1-C6)アルコキシC(O)、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、アリールC(O)、アリール(C1-C6)アルキルC(O)、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルC(O)、ヘテロサイクリル(C1-C6)アルキルC(O)、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C6)アルキルスルホニル、(C1-C6)アルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C6)アルキルチオ、アリール(C1-C6)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C6)アルキルスルホニル、ヘテロサイクリル(C1-C6)アルキルチオ、ヘテロサイクリル(C1-C6)アルキルスルフィニル、ヘテロサイクリル(C1-C6)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルホニル、または式NRa(2)Rb(2)の基を表わし、ここでRa(2)およびRb(2)は独立してH、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)を表わし、あるいはRa(2)およびRb(2)は該窒素原子と一緒にピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表わし；
さらに、R1とR2は一緒に（ピリジン環からの2個の炭素と共に）5員または6員環式ラクトンを形成していてもよく；
R3は、H、CN、NO2、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、(C1-C6)アルキルを表わし、これは酸素により中断されていてもよく、および／またはOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリルもしくは１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよく；さらにR3は、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキルチオC(O)、(C1-C6)アルキルC(S)、(C1-C6)アルコキシC(O)、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、アリールC(O)、アリール(C1-C6)アルキルC(O)、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルC(O)、ヘテロサイクリル(C1-C6)アルキルC(O)、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C6)アルキルスルホニル、(C1-C6)アルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C6)アルキルチオ、アリール(C1-C6)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C6)アルキルスルホニル、ヘテロサイクリル(C1-C6)アルキルチオ、ヘテロサイクリル(C1-C6)アルキルスルフィニル、ヘテロサイクリル(C1-C6)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルホニル、または式NRa(3)Rb(3)の基を表わし、ここでRa(3)およびRb(3)は独立してH、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)を表わし、あるいはRa(3)およびRb(3)は該窒素原子と一緒にピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表わし；
R4は、H、CN、NO2、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、(C1-C6)アルキルを表わし、これは酸素により中断されていてもよく、および／またはOH、COOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリルもしくは１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよく；さらにR4は、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)、(C1-C6)アルコキシを表わし、ここでアルコキシ基はOHおよび／またはCOOHで置換されていてもよく；さらにR4は、(C1-C6)アルキルチオC(O)、(C1-C6)アルキルC(S)、(C1-C6)アルコキシC(O)、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、アリールC(O)、アリール(C1-C6)アルキルC(O)、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルC(O)、ヘテロサイクリル(C1-C6)アルキルC(O)、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C6)アルキルスルホニル、(C1-C6)アルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C6)アルキルチオ、アリール(C1-C6)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C6)アルキルスルホニル、ヘテロサイクリル(C1-C6)アルキルチオ、ヘテロサイクリル(C1-C6)アルキルスルフィニル、ヘテロサイクリル(C1-C6)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルホニル、または式NRa(4)Rb(4)の基を表わし、ここでRa(4)およびRb(4)は独立してH、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)を表わし、あるいはRa(4)およびRb(4)は該窒素原子と一緒にピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表わし；
R5は、Hまたは(C1-C6)アルキルを表わし；
R6は、(C1-C6)アルキルを表わし、これは酸素により中断されていてもよく（ただし、その酸素はいずれも、R6基を連結するエステル酸素から少なくとも１個の炭素原子、離れていなければならない）、および／またはOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリルもしくは１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよく；さらにR6は、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C2-C6)アルキル、アリールまたはヘテロサイクリルを表わし；
R7は、(C1-C6)アルキルを表わし、これは酸素により中断されていてもよく、および／またはOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリルもしくは１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよく；さらにR7は、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリールまたはヘテロサイクリルを表わし；
R8は、H、(C1-C6)アルキルを表わし、これは酸素により中断されていてもよく、および／またはアリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリルもしくは１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよく；さらにR8は、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、ヘテロサイクリル、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C6)アルキルスルホニル、(C1-C6)アルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C6)アルキルチオ、アリール(C1-C6)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C6)アルキルスルホニル、ヘテロサイクリル(C1-C6)アルキルチオ、ヘテロサイクリル(C1-C6)アルキルスルフィニル、ヘテロサイクリル(C1-C6)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルフィニルまたは(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルホニルを表わし；
R9は、H、(C1-C6)アルキルを表わし、これは酸素により中断されていてもよく、および／またはアリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリルもしくは１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよく；さらにR9は、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、アリールまたはヘテロサイクリルを表わし；
R10は、(C1-C6)アルキルを表わし、これは酸素により中断されていてもよく、および／またはアリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリルもしくは１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよく；さらにR10は、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、ヘテロサイクリル、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C6)アルキルスルホニル、(C1-C6)アルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C6)アルキルチオ、アリール(C1-C6)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C6)アルキルスルホニル、ヘテロサイクリル(C1-C6)アルキルチオ、ヘテロサイクリル(C1-C6)アルキルスルフィニル、ヘテロサイクリル(C1-C6)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルフィニルまたは(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルホニルを表わし；
R11は、H、(C1-C6)アルキルを表わし、これは酸素により中断されていてもよく、および／またはアリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリルもしくは１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよく；さらにR11は、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、ヘテロサイクリル、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C6)アルキルスルホニル、(C1-C6)アルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C6)アルキルチオ、アリール(C1-C6)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C6)アルキルスルホニル、ヘテロサイクリル(C1-C6)アルキルチオ、ヘテロサイクリル(C1-C6)アルキルスルフィニル、ヘテロサイクリル(C1-C6)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルフィニルまたは(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルホニルを表わし；
R12は、H、(C1-C6)アルキルを表わし、これは酸素により中断されていてもよく、および／またはアリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリルもしくは１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよく；さらにR12は、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、ヘテロサイクリル、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C6)アルキルスルホニル、(C1-C6)アルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C6)アルキルチオ、アリール(C1-C6)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C6)アルキルスルホニル、ヘテロサイクリル(C1-C6)アルキルチオ、ヘテロサイクリル(C1-C6)アルキルスルフィニル、ヘテロサイクリル(C1-C6)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルフィニルまたは(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルホニルを表わし；
R13は、H、(C1-C6)アルキルを表わし、これは酸素により中断されていてもよく、および／またはアリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリルもしくは１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよく；さらにR13は、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、ヘテロサイクリル、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C6)アルキルスルホニル、(C1-C6)アルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C6)アルキルチオ、アリール(C1-C6)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C6)アルキルスルホニル、ヘテロサイクリル(C1-C6)アルキルチオ、ヘテロサイクリル(C1-C6)アルキルスルフィニル、ヘテロサイクリル(C1-C6)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルフィニルまたは(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルホニルを表わし；
R14は、H、OH（ただしOH基は、B環／環系中のいずれのヘテロ原子からも少なくとも2個の炭素原子、離れていなければならない）、(C1-C6)アルキルを表わし、これは酸素により中断されていてもよく、および／または１個以上のOH、COOHおよびCOORdで置換されていてもよく、ここでRdはアリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリルまたは(C1-C6)アルキルを表わし、これらは１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、OH、アリール、シクロアルキルおよびヘテロサイクリルで置換されていてもよく；さらにR14は、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、ヘテロサイクリル、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C6)アルキルスルホニル、(C1-C6)アルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C6)アルキルチオ、アリール(C1-C6)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C6)アルキルスルホニル、ヘテロサイクリル(C1-C6)アルキルチオ、ヘテロサイクリル(C1-C6)アルキルスルフィニル、ヘテロサイクリル(C1-C6)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルホニル、または式NRa(14)Rb(14)の基を表わし、ここでRa(14)およびRb(14)は独立してH、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)を表わし、あるいはRa(14)およびRb(14)は該窒素原子と一緒にピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表わし；
R15は、H、OH（ただしOH基は、B環／環系中のいずれのヘテロ原子からも少なくとも2個の炭素原子、離れていなければならない）、(C1-C6)アルキルを表わし、これは酸素により中断されていてもよく、および／または１個以上のOH、COOHおよびCOORdで置換されていてもよく、ここでRdはアリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリルまたは(C1-C6)アルキルを表わし、これらは１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、OH、アリール、シクロアルキルおよびヘテロサイクリルで置換されていてもよく；さらにR15は、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、ヘテロサイクリル、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C6)アルキルスルホニル、(C1-C6)アルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C6)アルキルチオ、アリール(C1-C6)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C6)アルキルスルホニル、ヘテロサイクリル(C1-C6)アルキルチオ、ヘテロサイクリル(C1-C6)アルキルスルフィニル、ヘテロサイクリル(C1-C6)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルホニル、または式NRa(15)Rb(15)の基を表わし、ここでRa(15)およびRb(15)は独立してH、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)を表わし、あるいはRa(15)およびRb(15)は該窒素原子と一緒にピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表わし；
R16は、(C1-C6)アルキルを表わし、これは酸素により中断されていてもよく、および／またはOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリルもしくは１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよく；さらにR16は、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C2-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリールまたはヘテロサイクリルを表わし；
R17は、(C1-C6)アルキルを表わし、これは酸素により中断されていてもよく、および／またはOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリルもしくは１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよく；さらにR17は、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリールまたはヘテロサイクリルを表わし；
R18は、(C1-C6)アルキルを表わし、これは酸素により中断されていてもよく、および／またはOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリルもしくは１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよく；さらにR18は、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリールまたはヘテロサイクリルを表わし；
Rcは、(C3-C8)シクロアルキル、アリールまたはヘテロサイクリルを表わし、これらの基はいずれも１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子および／または１個以上の下記の基で置換されていてもよく：OH、CN、NO2、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシC(O)、(C1-C6)アルコキシ、ハロゲン置換(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C6)アルキルスルホニル、(C1-C6)アルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C6)アルキルチオ、アリール(C1-C6)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C6)アルキルスルホニル、ヘテロサイクリル(C1-C6)アルキルチオ、ヘテロサイクリル(C1-C6)アルキルスルフィニル、ヘテロサイクリル(C1-C6)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルホニル、または式NRa(Rc)Rb(Rc)の基、ここでRa(Rc)およびRb(Rc)は独立してH、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)を表わし、あるいはRa(Rc)およびRb(Rc)は該窒素原子と一緒にピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表わし；
Xは、単結合、イミノ(-NH-)、メチレン(-CH2-)、イミノメチレン(-CH2-NH-)（炭素がB環／環系に結合している）、メチレンイミノ(-NH-CH2-)（窒素がB環／環系に結合している）を表わし、これらの基中の炭素および／または窒素はいずれも(C1-C6)アルキルで置換されていてもよく；さらにXは基(-CH2-)n（n = 2〜6）を表わすことができ、これは置換されていなくてもよく、および／またはハロゲン、ヒドロキシルもしくは(C1-C6)アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Bは、単環式または二環式の4〜11員複素環式環／環系であり、１個以上の窒素を含み、かつ酸素または硫黄から選択される１個以上の原子を含んでもよく、窒素がピリジン環（式Ｉによる）に結合し、さらにB環／環系はそれの他の位置でXに結合し；
置換基R14およびR15は（これらの結合により）第四級アンモニウム化合物が形成されることのない状態でB環／環系に結合している。
式Ｉの第３態様は下記により定められる：
R1は、R6OC(O)、R7C(O)、または
Figure 2008526840
から選択される基を表わし；
R2は、H、CN、NO2、(C1-C6)アルキルを表わし、これは酸素により中断されていてもよく、および／またはOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリルもしくは１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよく；さらにR2は、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキルチオC(O)、(C1-C6)アルキルC(S)、(C1-C6)アルコキシC(O)、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、アリールC(O)、アリール(C1-C6)アルキルC(O)、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルC(O)、ヘテロサイクリル(C1-C6)アルキルC(O)、または式NRa(2)Rb(2)の基を表わし、ここでRa(2)およびRb(2)は独立してH、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)を表わし、あるいはRa(2)およびRb(2)は該窒素原子と一緒にピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表わし；
R3は、H、CN、NO2、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、(C1-C6)アルキルを表わし、これは酸素により中断されていてもよく、および／またはOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリルもしくは１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよく；さらにR3は、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキルチオC(O)、(C1-C6)アルキルC(S)、(C1-C6)アルコキシC(O)、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、アリールC(O)、アリール(C1-C6)アルキルC(O)、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルC(O)、ヘテロサイクリル(C1-C6)アルキルC(O)、(C1-C6)アルキルスルフィニル、または式NRa(3)Rb(3)の基を表わし、ここでRa(3)およびRb(3)は独立してH、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)を表わし、あるいはRa(3)およびRb(3)は該窒素原子と一緒にピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表わし；
R4は、H、CN、NO2、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、(C1-C6)アルキルを表わし、これは酸素により中断されていてもよく、および／またはOH、COOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリルもしくは１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよく；さらにR4は、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)、(C1-C6)アルコキシを表わし、ここでアルコキシ基はOHおよび／またはCOOHで置換されていてもよく；さらにR4は、(C1-C6)アルキルチオC(O)、(C1-C6)アルキルC(S)、(C1-C6)アルコキシC(O)、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、アリールC(O)、アリール(C1-C6)アルキルC(O)、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルC(O)、ヘテロサイクリル(C1-C6)アルキルC(O)、または式NRa(4)Rb(4)の基を表わし、ここでRa(4)およびRb(4)は独立してH、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)を表わし、あるいはRa(4)およびRb(4)は該窒素原子と一緒にピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表わし；
R5は、Hまたは(C1-C6)アルキルを表わし；
R6は、(C1-C6)アルキルを表わし、これは酸素により中断されていてもよく（ただし、その酸素はいずれも、R6基を連結するエステル酸素から少なくとも１個の炭素原子、離れていなければならない）、および／またはOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリルもしくは１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよく；さらにR6は、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C2-C6)アルキル、アリールまたはヘテロサイクリルを表わし；
R7は、(C1-C6)アルキルを表わし、これは酸素により中断されていてもよく、および／またはOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリルもしくは１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよく；さらにR7は、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリールまたはヘテロサイクリルを表わし；
R8は、H、(C1-C6)アルキルを表わし、これは酸素により中断されていてもよく、および／またはアリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリルもしくは１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよく；さらにR8は、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリールまたはヘテロサイクリルを表わし；
R9は、H、(C1-C6)アルキルを表わし、これは酸素により中断されていてもよく、および／またはアリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリルもしくは１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよく；さらにR9は、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、アリールまたはヘテロサイクリルを表わし；
R10は、(C1-C6)アルキルを表わし、これは酸素により中断されていてもよく、および／またはアリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリルもしくは１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよく；さらにR10は、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリールまたはヘテロサイクリルを表わし；
R11は、H、(C1-C6)アルキルを表わし、これは酸素により中断されていてもよく、および／またはアリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリルもしくは１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよく；さらにR11は、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリールまたはヘテロサイクリルを表わし；
R12は、H、(C1-C6)アルキルを表わし、これは酸素により中断されていてもよく、および／またはアリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリルもしくは１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよく；さらにR12は(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリールまたはヘテロサイクリルを表わし；
R13は、H、(C1-C6)アルキルを表わし、これは酸素により中断されていてもよく、および／またはアリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリルもしくは１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよく；さらにR13は、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリールまたはヘテロサイクリルを表わし；
R14は、H、OH（ただしOH基は、B環／環系中のいずれのヘテロ原子からも少なくとも2個の炭素原子、離れていなければならない）、(C1-C6)アルキルを表わし、これは酸素により中断されていてもよく、および／または１個以上のOH、COOHおよびCOORdで置換されていてもよく、ここでRdはアリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリルまたは(C1-C6)アルキルを表わし、これらは１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、OH、アリール、シクロアルキルおよびヘテロサイクリルで置換されていてもよく；さらにR14は、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、ヘテロサイクリル、または式NRa(14)Rb(14)の基を表わし、ここでRa(14)およびRb(14)は独立してH、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)を表わし、あるいはRa(14)およびRb(14)は該窒素原子と一緒にピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表わし；
R15は、H、OH（ただしOH基は、B環／環系中のいずれのヘテロ原子からも少なくとも2個の炭素原子、離れていなければならない）、(C1-C6)アルキルを表わし、これは酸素により中断されていてもよく、および／または１個以上のOH、COOHおよびCOORdで置換されていてもよく、ここでRdはアリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリルまたは(C1-C6)アルキルを表わし、これらは１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、OH、アリール、シクロアルキルおよびヘテロサイクリルで置換されていてもよく；さらにR15は、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、ヘテロサイクリル、または式NRa(15)Rb(15)の基を表わし、ここでRa(15)およびRb(15)は独立してH、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)を表わし、あるいはRa(15)およびRb(15)は該窒素原子と一緒にピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表わし；
Rcは、(C3-C8)シクロアルキル、アリールまたはヘテロサイクリルを表わし、これらの基はいずれも１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子および／または１個以上の下記の基で置換されていてもよく：CN、NO2、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ハロ置換(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C6)アルキルスルホニル、(C1-C6)アルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C6)アルキルチオ、アリール(C1-C6)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C6)アルキルスルホニル、ヘテロサイクリル(C1-C6)アルキルチオ、ヘテロサイクリル(C1-C6)アルキルスルフィニル、ヘテロサイクリル(C1-C6)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルフィニルまたは(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルホニル；
Xは、単結合、イミノ(-NH-)、メチレン(-CH2-)、イミノメチレン(-CH2-NH-)（炭素がB環／環系に結合している）、メチレンイミノ(-NH-CH2-)（窒素がB環／環系に結合している）を表わし、これらの基中の炭素および／または窒素はいずれも(C1-C6)アルキルで置換されていてもよく；さらにXは基(-CH2-)n（n = 2〜6）を表わすことができ、これは置換されていなくてもよく、および／またはハロゲン、ヒドロキシルもしくは(C1-C6)アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
Bは、単環式または二環式の4〜11員複素環式環／環系であり、１個以上の窒素を含み、かつ酸素または硫黄から選択される１個以上の原子を含んでもよく、窒素がピリジン環（式Ｉによる）に結合し、さらにB環／環系はそれの他の位置でXに結合し；
置換基R14およびR15は（これらの結合により）第四級アンモニウム化合物が形成されることのない状態でB環／環系に結合している。
式Ｉの第４態様は下記により定められる：
R1は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、(n-プロピル)-オキシカルボニル、(イソ-プロピル)-オキシカルボニル、(n-ブチル)-オキシカルボニル、(t-ブチル)-オキシカルボニル、(3-メチル-ブチル)-オキシカルボニル、(2,2-ジメチル-プロピル)-オキシカルボニル、n-プロピルカルボニル、(シクロ-プロピル)-カルボニル、3-メチルイソオキサゾール-5-イル、2-エチル-2H-テトラゾール-5-イル、5-エチル-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-2-イル、5-メチル-1,3-オキサゾール-2-イル、5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル、5-プロピル-1,3-オキサゾール-2-イルおよび5-ブチル-1,3-オキサゾール-2-イルよりなる群から選択され；
R2は、H、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、フェニル、アミノおよびメチルアミノよりなる群から選択され；
R3は、H、アミノ、メチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、メチルスルフィニルおよびヒドロキシメチルよりなる群から選択され；
R4は、H、メチル、クロロ、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、イソプロピルアミノ、アセチルアミノ、(2,2-ジメチルプロパノイル)アミノおよびニトロよりなる群から選択され；
R5は、Hおよびメチルよりなる群から選択され；
R14は、H、メチル、t-ブチルカルボキシラート、2-カルボキシエチルおよび3-t-ブトキシ-3-オキソプロピルよりなる群から選択され；
R15は、Hであり；
Rcは、フェニル、2-メチルフェニル、3-メチルフェニル、4-メチルフェニル、3-(トリフルオロメチル)フェニル、4-(トリフルオロメチル)フェニル、2-(トリフルオロメトキシ)フェニル、4-(トリフルオロメトキシ)フェニル、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、3-ブロモフェニル、3-シアノフェニル、4-シアノフェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、3-ニトロフェニル、3-(3-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル、2,4-ジクロロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、3,4-ジメトキシフェニル、2-メチル-5-(メチルスルホニル)フェニル、2-チエニル、3-チエニル、5-ブロモ-2-チエニル、5-クロロ-2-チエニル、5-クロロ-3-チエニル、2,5-ジクロロ-3-チエニル、2,5-ジメチル-3-チエニル、4,5-ジクロロ-2-チエニル、3-ブロモ-5-クロロ-2-チエニル、4-ブロモ-5-クロロ-2-チエニル、5-ピリジン-2-イル-2-チエニル、5-イソオキサゾール-3-イル-2-チエニル、5-イソオキサゾール-5-イル-2-チエニル、5-[1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル]-2-チエニル、5-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)-2-チエニル、5-クロロ-3-メチル-1-ベンゾチエン-2-イル、2,4-ジメチル-1,3-チアゾール-5-イル、2,5-ジメチル-3-フリル、5-(メトキシカルボニル)-2-フリル、4-(メトキシカルボニル)-5-メチル-2-フリル、5-メチルイソオキサゾール-4-イル、5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル、ピリジン-3-イル、5-ブロモ-6-クロロピリジン-3-イル、2-ナフチル、2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル、4-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル、2,1,3-ベンゾオキサジアゾール-4-イル、2,1,3-ベンゾチアジアゾール-4-イル、6-エトキシ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル、1-ベンゾチエン-3-イル、2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル、6-クロロイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-5-イルおよび2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イルよりなる群から選択され；
Xは、単結合、イミノ(-NH-)、メチレン(-CH2-)、およびイミノメチレン(-CH2-NH-)（炭素がB環／環系に結合している）を表わし；
Bは、4-ピペラジン-1-イレン、4-ピペリジン-1-イレン、3-ピペリジン-1-イレン、3-アゼチジン-1-イレン、3-ピロリジン-1-イレン、4-(1,4-ジアゼパン)-1-イレン、5-ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イレンおよび5-(2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ)-2-イレンよりなる群から選択され；
置換基R14およびR15は（これらの結合により）第四級アンモニウム化合物が形成されることのない状態でB環／環系に結合している。
式(Ｉ)の第５態様において、本発明は式（Ia）〜（Il）のいずれかの化合物として定められる：
Figure 2008526840
Figure 2008526840
Figure 2008526840
Figure 2008526840
式(Ｉ)の第６態様において、本発明は式（Iaa）〜（Ipq）のいずれかの化合物として定められる：
Figure 2008526840
Figure 2008526840
Figure 2008526840
Figure 2008526840
Figure 2008526840
Figure 2008526840
Figure 2008526840
化合物（Inn）において、R1は下記のものから選択される基を表わす：
Figure 2008526840
前記のIaa〜Ipqにおいて、Rの多様な意味（R5、R14およびR15を除く；すべてH）は前記に定めたものであり、前記に述べた態様が含まれる。
方法
以下の方法および中間体は、本発明の他の観点として提供される：
式(Ｉ)の化合物は以下の方法a1〜a6により製造できる：
a1) 式(Ｉ)においてR1、R2、R3、R4、B、R5、R14、R15およびRcが前記に定めたものであり、Xが単結合または炭素である化合物は、式(II)の化合物
Figure 2008526840
（式中、R1、R2、R3、R4、B、R14およびR15は前記に定めたものであり、Xは単結合または炭素である）を式(III)の化合物
R5-NHSO2-Rc (III)
（式中、R5およびRcは前記に定めたものである）と反応させることにより形成できる。
この反応は一般に、不活性有機溶媒、たとえばジクロロメタン中で、周囲温度において実施される。この反応は、標準的な条件を用いて、またはEDCIもしくはHOBTの存在下で実施できる。場合により、この反応は有機塩基、たとえばトリエチルアミンまたはDIPEAの存在下で実施できる。
a2) 式(Ｉ)においてR1、R2、R3、R4、B、R5、R14、R15およびRcが前記に定めたものであり、Xが窒素であるか、またはB環の一員である窒素に結合した単結合である化合物は、式(IV)の化合物
Figure 2008526840
（式中、R1、R2、R3、R4、R14およびR15は前記に定めたものであり、Xは窒素または水素である）を前記a)に定めた一般式(III)の化合物と反応させることにより形成できる。
この反応は一般に、不活性溶媒、たとえばDCM中で実施される。この反応は、CDI、および適切な有機塩基、たとえばトリエチルアミンまたはDIPEAの存在下で実施できる。
a3) 式(Ｉ)においてR1、R2、R3、R4、B、R14、R15およびRcが前記に定めたものであり、R5が水素であり、Xが窒素であるか、またはB環の一員である窒素に結合した単結合である化合物は、前記b)に定めた式(IV)の化合物を式(V)の化合物
O=C=N-SO2-Rc (V)
（式中、Rcは前記に定めたものである）と反応させることにより形成できる。
この反応は一般に、不活性溶媒、たとえばTHF中で実施される。この反応は有機塩基、たとえばトリエチルアミンまたはDIPEAの存在下でも実施できる。
a4) 式(Ｉ)においてR1、R2、R3、R4、B、R5、R14、R15およびRcが前記に定めたものであり、Xが窒素であるか、またはB環の一員である窒素に結合した単結合である化合物は、前記b)に定めた式(IV)の化合物を式(VI)の化合物
Rc-SO2NR5-COOCH2CCl3 (VI)
（式中、R5およびRcは前記に定めたものである）と反応させることにより形成できる。
この反応は一般に、溶媒、たとえばDMA中で実施される。この反応は有機塩基、たとえばトリエチルアミンまたはDIPEAの存在下でも実施できる。
a5) 式(Ｉ)の化合物は、式(VII)の化合物
Figure 2008526840
（式中、R1、R2、R3、R4は前記に定めたものであり、Lは適切な脱離基（たとえばクロロ、ブロモ、ヨード、トリフラートまたはトシル）である）を一般式(VIII)の化合物
Figure 2008526840
（式中、B、R5、R14、R15およびRcは式(Ｉ)において定めたものである）と反応させることにより形成できる。
この反応は一般に、溶媒、たとえばDMA中で実施される。この反応は有機塩基、たとえばトリエチルアミンまたはDIPEAの存在下でも実施できる。
a6) 式(Ｉ)においてR1がR6OC(O)を表わし、R2、R3、R4、B、R5、R14、R15、XおよびRcが式(Ｉ)について定めたものである化合物を、標準法により、またはR6´-O−Li＋試薬との反応によりエステル交換して、R1がR6´OC(O)となる他の一般式(Ｉ)の化合物にすることができる。
前記の中間体は、たとえば以下に概説する方法／プロセスにより製造できる：
b1) 式(II)の化合物（式中、R1、R2、R3、R4、B、R14およびR15は前記に定めたものであり、Xは単結合または炭素である）は、式(IX)の化合物
Figure 2008526840
（式中、R1、R2、R3、R4は前記式(Ｉ)において定めたものであり、Lは適切な脱離基（たとえばクロロ、ブロモ、ヨード、トリフラートまたはトシル）である）を一般式(X)の化合物
Figure 2008526840
（式中、B、R14、R15は前記に定めたものであり、Xは単結合または炭素である）と反応させることにより形成できる。
この反応は一般に、高められた温度で、標準的な装置を用いて、または単一ノードマイクロ波オーブン内で実施される。場合により、この反応は有機塩基、たとえばTEAまたはDIPEAの存在下で実施できる。
c) 前記に定めた式IVの化合物は、前記に定めた式(IX)の対応する化合物を式(XI)の化合物
Figure 2008526840
（式中、B、R14、R15は前記に定めたものであり、Xは窒素であるか、またはB環の一員である窒素に結合した単結合である）と反応させることにより製造できる。
この反応は一般に、高められた温度で、標準的な装置を用いて、または単一ノードマイクロ波オーブン内で実施される。場合により、この反応は有機塩基、たとえばTEAまたはDIPEAの存在下で実施できる。
d) 式(XII)の化合物
Figure 2008526840
（式中、R2、R3、R4、B、R9、R14およびR15は前記に定めたものであり、Xは炭素または単結合である）は、以下の工程d1〜d3を含む方法で製造できる：
d1) 一般式(XIII)の化合物
Figure 2008526840
（式中、R2、R3、R4は式Ｉについて定めたものであり、Lは適切な脱離基、たとえばクロロ、ブロモ、ヨード、トリフラートまたはトシルである）を前記に定めた一般式(VIII)の化合物と反応させる。この反応は一般に、高められた温度で、標準的な装置を用いて、または単一ノードマイクロ波オーブン内で実施される。場合により、この反応は有機塩基、たとえばTEAまたはDIPEAの存在下で実施でき、一般式(XIV)の化合物が得られる。
Figure 2008526840
d2) 次いで一般式(XIV)の化合物を、適切な試薬、たとえばナトリウムアジドにより一般式(XV)の化合物に変換する。
Figure 2008526840
d3) 次いで一般式(XV)の化合物を一般式(XVI)の化合物
R9-L (XVI)
（式中のR9は前記に定めたものであり、Lは適切な脱離基、たとえばクロロ、ブロモ、ヨード、トリフラート、トシルまたはジアゾである）と反応させて、一般式(XII)の化合物を得ることができる。
e) 式(XVII)の化合物
Figure 2008526840
（式中、R2、R3、R4、B、R9、R14、R15は前記に定めたものであり、Xは窒素であるか、またはB環の一員である窒素に結合した水素である）の製造は、以下の工程（e1〜e3）を含む：
e1)前記に定めた一般式(XIII)の化合物を一般式(XI)の化合物と反応させることができる。この反応は普通は、高められた温度で、標準的な装置を用いて、または単一ノードマイクロ波オーブン内で実施され、一般式(XVIII)の化合物
Figure 2008526840
（式中、R2、R3、R4、B、R14、R15は前記に定めたものであり、Xは窒素であるか、またはB環の一員である窒素に結合した水素である）が得られる。場合により、この反応は有機塩基、たとえばTEAまたはDIPEAの存在下で実施できる。
e2) この化合物を、標準的な条件下で、適切な試薬、たとえばナトリウムアジドにより一般式(XIX)の化合物に変換することができる。
Figure 2008526840
e3) 次いで一般式(XIX)の化合物を前記に定めた一般式(XVI)の化合物と反応させて、一般式(XVII)の化合物を得ることができる。
f) 一般式(XX)の化合物
Figure 2008526840
（式中、R2、R3、R4、B、R10、R14、R15は前記に定めたものであり、Xは炭素であるか、または単結合である）の製造は、以下の工程（f1〜f3）を含む：
f1) 前記に定めた一般式(X)の対応する化合物を、一般式(XXI)の化合物
Figure 2008526840
（式中、R2、R3およびR4は式Ｉに定めたものであり、Lは適切な脱離基、たとえばクロロ、ブロモ、ヨード、トリフラートまたはトシルである）と反応させて、式(XXII)の化合物を得る。この反応は、高められた温度で、標準的な装置または単一ノードマイクロ波オーブンを用いて実施される。場合により、この反応は有機塩基、たとえばTEAまたはDIPEAの存在下で実施できる。
f2) 次いで式(XXII)の化合物
Figure 2008526840
を一般式(XXIII)の化合物
Figure 2008526840
（式中、R10は前記に定めたものである）と反応させて、式(XXIV)の化合物を得ることができる。この反応は、標準的な条件を用いて、またはEDCIおよびHOBTの存在下で実施される。場合により、この反応は有機塩基、たとえばTEAまたはDIPEAの存在下で実施できる。
Figure 2008526840
f3) 次いでこの化合物(XXIV)を、既知の方法、または既知の試薬、たとえば塩化メタンスルホニルにより、一般式(XX)の化合物に変換できる。場合により、この反応は有機塩基、たとえばTEAの存在下で実施できる。
一般式(XXVI)の化合物
Figure 2008526840
（式中、R2、R3、R4、B、R10、R14およびR15は前記に定めたものであり、Xは窒素であるか、またはB環の一員である窒素に結合した水素である）の製造は、以下の工程（g1〜g3）を含む：
g1) 前記に定めた一般式(XI)の化合物を前記に定めた一般式(XXI)の化合物と反応させて、一般式(XXVIII)の化合物を得る。
Figure 2008526840
この反応は、高められた温度で、標準的な装置または単一ノードマイクロ波オーブンを用いて実施される。場合により、この反応は有機塩基、たとえばTEAまたはDIPEAの存在下で実施できる。
g2) 式(XXVIII)の化合物を前記に定めた式(XXIII)の化合物と反応させて、一般式(XXIX)の化合物を得ることができる。この反応は、標準的な条件を用いて、またはEDCIおよびHOBTの存在下で実施される。場合により、この反応は有機塩基、たとえばTEAまたはDIPEAの存在下で実施できる。
Figure 2008526840
g3) 次いでこの化合物を既知の方法、または十分な試薬、たとえば塩化メタンスルホニルにより、一般式(XXVI)の化合物に変換できる。場合により、この反応は有機塩基、たとえばTEAの存在下で実施できる。
h) 一般式(XXX)の化合物
Figure 2008526840
（式中、R2、R3、R4、B、R8、R14およびR15は前記に定めたものであり、Xは炭素または単結合である）は、一般式(XX)の対応する化合物（式中、R10はR8と同じ置換基である）を、既知の酸化試薬、たとえばDDQで酸化することにより製造できる。
i) 一般式(XXX)の化合物の製造も、以下の工程(i1〜i4)を含む：
i1) 一般式(XXXI)の化合物
Figure 2008526840
（式中、R2、R3およびR4は前記の化合物(Ｉ)について定めたものである）と一般式(XXXII)の化合物
Figure 2008526840
（式中、R8は前記に定めたものである）を、標準的な条件で、またはEDCIおよびHOBTの存在下で反応させる。場合により、この反応は有機塩基、たとえばTEAの存在下で実施できる。この反応により一般式(XXXIII)の化合物が得られる。
i2) 次いで、得られた一般式(XXXIII)の化合物
Figure 2008526840
を、既知の方法により、または既知の試薬、たとえばPOCl3により、一般式(XXXIV)の化合物
Figure 2008526840
（式中、R2、R3、R4およびR8は前記に定めたものである）に変換できる。
i3) 次いで一般式(XXXIV)の化合物を、既知の方法または既知の試薬、たとえば塩化オキサリルもしくは塩化チオニルにより、一般式(XXXV)の化合物
Figure 2008526840
（式中、R2、R3、R4、R8は前記に定めたものであり、Lは十分な脱離基、たとえばクロロ、ブロモ、ヨード、トリフラートまたはトシルである）に変換できる。
i4) 次いで式(XXXV)の化合物を前記に定めた一般式(X)の化合物と反応させて、前記に定めた一般式(XXX)の化合物を得ることができる。この反応は、高められた温度で、標準的な装置または単一ノードマイクロ波オーブンを用いて実施される。場合により、この反応は有機塩基、たとえばTEAまたはDIPEAの存在下で実施できる。
j) 一般式(XXXVI)の化合物
Figure 2008526840
（式中、R2、R3、R4、B、R10、R14およびR15は前記に定めたものであり、Xは窒素であるか、またはB環の一員である窒素に結合した単結合である）は、前記に定めた一般式(XXVI)の対応する化合物を酸化することにより製造できる。この反応は、標準的な条件またはDDQなどの試薬を用いて実施できる。
k) 一般式(XXXVII)の化合物
Figure 2008526840
（式中、R2、R3、R4、B、R11、R12、R14およびR15は前記に定めたものであり、Xは炭素または前記の単結合である）の製造は、以下の工程(k1〜k2)を含む：
k1) 前記の一般式(XXII)の化合物をN,O-ジメチルヒドロキシルアミンと反応させる。この反応は、CDIなど既知の試薬を用いて実施でき、一般式(XXXVIII)の化合物が得られる。
Figure 2008526840
k2) 式(XXXVIII)の化合物を一般式(XXXIX)の化合物（式中、R11およびR12は前記に定めたものである）と反応させることができる。
Figure 2008526840
この反応は既知の塩基、たとえばn-ブチルリチウムを用いて実施できる。
l) 一般式(XL)の化合物
Figure 2008526840
（式中、R2、R3、R4、B、R11、R12、R14およびR15は前記に定めたものであり、Xは窒素であるか、またはB環の一員である窒素に結合した単結合である）の製造は、以下の工程(l1〜l2)を含む：
l1) 前記に定めた一般式(XXVIII)の化合物をN,O-ジメチルヒドロキシルアミンと反応させる。この反応は、CDIなど既知の試薬を用いて実施でき、一般式(XLI)の化合物が得られる。
Figure 2008526840
l2) 前記の一般式(XLI)の化合物を前記に定めた一般式(XXXIX)と反応させることができる。この反応は既知の条件を用いて、または既知の塩基、たとえばn-ブチルリチウムを用いて実施でき、一般式(XL)の化合物が得られる。
m) 一般構造式(XLII)の化合物
Figure 2008526840
（式中、R2、R3、R4、B、R13、R14およびR15は前記に定めたものであり、Xは炭素または単結合である）の製造は、以下の工程(m1〜m2)を含む：
m1) 前記に定めた一般式(XXII)の化合物をヒドロキシルアミンと反応させて、一般式(XLIII)の化合物を得る。
Figure 2008526840
m2) 次いでこの化合物(XLIII)を、塩化アセチル／ピリジン、塩化プロピオニル／ピリジン、またはオルトギ酸トリエチル（triethyl orthoformiate）／BF3 ＊Et2Oなどの試薬混合物と反応させて、一般式(XLII)の化合物を得ることができる。
n) 一般式(XLIV)の化合物
Figure 2008526840
（式中、R2、R3、R4、B、R5、R13、R14およびR15は前記に定めたものであり、Xは窒素であるか、またはB環の一員である窒素に結合した単結合である）の製造は、以下の工程(n1〜n2)を含む：
n1) 前記に定めた一般式(XVIII)の化合物をヒドロキシルアミンと反応させて、一般式(XLV)の化合物を得る。
Figure 2008526840
n2) 次いでこの化合物(XLV)を、塩化アセチル／ピリジン、塩化プロピオニル／ピリジン、またはオルトギ酸トリエチル／BF3 ＊Et2Oなどの試薬混合物と反応させて、一般式(XLIV)の化合物を得ることができる。
o) 一般式(II)の化合物（式中、R1はR7C(O)であり、R2、R3、R4、B、R14およびR15は前記に定めたものであり、Xは単結合である）は、前記に定めた一般式(XXXVIII)の化合物を、一般式R7-MgXの試薬（式中、R7は前記に定めたものであり、Xはハロゲンである）または式R7-Mの試薬（式中、Mは金属、たとえばZnおよびLiである）と反応させることにより製造できる。
p) 一般式(IV)の化合物（式中、R1はR7C(O)であり、R2、R3、R4、B、R14およびR15は前記に定めたものであり、Xは窒素であるか、またはB環の一員である窒素に結合した単結合である）は、前記に定めた一般式(XLI)の化合物を、一般式R7-MgXの試薬（式中、R7は前記に定めたものであり、Xはハロゲンである）または式R7-Mの試薬（式中、Mは金属、たとえばZnおよびLiである）と反応させることにより製造できる。
一般式(VIII)の化合物は、方法(q1〜q3)のいずれかで形成できる。
q1) 一般式(VIII)において、B、R5、R14、R15およびRcが前記に定めたものであり、Xが単結合または炭素である化合物は、式(X)の化合物を式(III)の化合物と反応させることにより形成できる。この反応は一般に、不活性有機溶媒、たとえばジクロロメタン中で、周囲温度において実施される。この反応は、標準的な条件を用いて、またはEDCIもしくはHOBTの存在下で実施できる。場合により、この反応は有機塩基、たとえばトリエチルアミンまたはDIPEAの存在下で実施できる。
q2) 一般式(VIII)において、R5が水素であり、B、R14、R15およびRcが前記に定めたものであり、Xが窒素であるか、またはB環の一員である窒素に結合した単結合である化合物は、前記に定めた式(XI)の化合物を前記に定めた式(V)の化合物と反応させることにより形成できる。この反応は一般に不活性溶媒、たとえばTHF中で実施される。この反応は有機塩基、たとえばトリエチルアミンまたはDIPEAの存在下でも実施できる。
q3) 一般式(VIII)において、B、R5、R14、R15およびRcが前記に定めたものであり、Xが窒素であるか、またはB環の一員である窒素に結合した単結合である化合物は、式(XI)の化合物を前記に定めた式(VI)の化合物と反応させることによっても形成できる。この反応は一般に溶媒、たとえばDMA中で実施される。この反応は有機塩基、たとえばトリエチルアミンまたはDIPEAの存在下でも実施できる。
(r) 前記に定めた一般式(VII)の化合物は、式(XLVI)の化合物を標準的な条件で、またはPOCl3などの試薬と反応させることにより形成できる。
Figure 2008526840
前記に定めた一般式(XLVII)の化合物の製造は、以下の工程(s1〜s3)を含む：
Figure 2008526840
s1) 一般式(XLVIII)の化合物
Figure 2008526840
を一般式(XXIII)の化合物（R8をR10の代わりにもち、その他は前記に定めたとおりである）と反応させて、式(IL)の化合物を得る。この反応は一般にDMA中で周囲温度において実施される。この反応は、標準的な条件を用いて、またはEDCIおよびHOBTの存在下で実施できる。場合により、この反応は有機塩基、たとえばTEAまたはDIPEAの存在下で実施できる。
Figure 2008526840
s2) 式(IL)の化合物を、標準的な条件、または酸化剤、たとえば塩化オキサリルとDMSOの混合物により、化合物(L)に変換できる。
Figure 2008526840
s3) 次いで式(L)の化合物を、標準的な条件で、または(メトキシカルボニルスルファモイル)トリエチルアンモニウムヒドロキシド（バーゲス試薬(Burgess reagent)）の存在下で、一般式(XLVII)の化合物に変換できる。この反応は一般に不活性溶媒、たとえばTHF中で実施される。この反応は、高められた温度で、標準的な装置または単一ノードマイクロ波オーブンを用いて実施される。
一般式(III)の化合物は、対応するスルホニルクロリドを既知の方法により、不活性溶媒、たとえばメタノール中で、アンモニアと反応させることによって形成できる。
t) 一般式(XLVIII)の化合物（R3が水素である以外は前記に定めたとおりである）の製造は、以下の工程(t1〜t3)を含む：
t1) 式(LI)の化合物
Figure 2008526840
（式中、R2およびR6は式(Ｉ)について定めたものである）をジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミドと反応させて、式(LII)の化合物を形成する。
t2) 次いでこの式(LII)の化合物
Figure 2008526840
をさらに一般式R4CH2C(O)NH2の化合物（式中、R4は式(Ｉ)について定めたものである）と反応させて、一般式(LIII)の化合物を得ることができる。
Figure 2008526840
(t3) 次いで一般式(LIII)の化合物を一般式(XLVIII)の化合物に変換できる。この反応は一般に、プロトン溶媒、たとえば水、および補助溶媒、たとえばTHFまたはメタノール中で実施される。この反応は、標準的な試薬を用いて、またはLiOH、NaOHもしくはKOHの存在下で実施できる。
(u) 前記に定めた一般式(XXX)の化合物は、以下の合成法で製造できる：
u1) 一般式(LIV)の化合物
Figure 2008526840
（式中、R8は式(Ｉ)について定めたものである）を、標準的な条件で、またはCu(II)Oおよびキノリンを用いて、式(LV)の化合物に変換できる。
Figure 2008526840
u2) 一般式(LV)の化合物を一般式(LVI)の化合物
Figure 2008526840
（式中、R2、R3、R4、B、R14およびR15は式(Ｉ)について定めたものであり、Xは炭素または単結合である）と反応させて、一般式(XXX)の化合物を得ることができる。この反応は一般に、不活性溶媒、たとえばTHF中で、不活性雰囲気下に実施される。この反応は、標準的な条件を用いて、またはアルキルリチウム、たとえばBuLi、ZnCl2、Pd(Ph3)4の存在下で実施できる。
(v) 一般式(XXXVI)の化合物は、以下の工程により製造することもできる：
v1) 前記に定めた一般式(LV)の化合物を一般式(LVII)の化合物
Figure 2008526840
（式中、R2、R3、R4、B、R14およびR15は式(Ｉ)について定めたものであり、Xは窒素であるか、またはB環の一員である窒素に結合した単結合である）と反応させる。
x) 一般式(LVIII)の化合物
Figure 2008526840
（式中、R14およびR15は式(Ｉ)について定めたものであり、ただしR14はXと同一の原子に結合し、Xは単結合と定義される）の製造は、以下の工程を含む：
x1) 対応する(LIX)
Figure 2008526840
とR14-L（Lは適切な脱離基、たとえばクロロ、ブロモ、ヨード、トリフラートまたはトシルである）を、標準的な条件で、またはBuLiとジイソプロピルアミンの混合物の存在下で反応させて、一般式(LVIII)の化合物を形成する。
前記の反応スキームにおいて、R14とR15は互いに相互交換できる。
アミン置換ピリジン合成のいずれかの段階で、ピリジンの2、4または6位の塩素置換基を既知の方法によりアジドで置換することができる。このアジドを還元して対応するアミンにすることができる。次いでこれらのアミンを既知の方法で、またはそれぞれハロゲン化アルキルもしくはハロゲン化アシルにより、アルキル化またはアシル化することができる。
酸を対応する活性エステル、たとえば酸塩化物に変換し、続いてチオールR16SHと反応させて、チオエステルR16SC(O)を得ることができるのは、当業者には認識されるであろう。
ピリジンの3位の窒素置換基を、既知の方法、またはR17SSR17およびt-ブチルニトリルによりチオエーテル鎖R17S-で交換できることは、当業者には認識されるであろう。
チオケトンを、対応するケトンから既知の方法により、またはローソンズ試薬（Lawessons reagent）を用いて製造できることは、当業者には認識されるであろう。
本発明化合物はそれらの反応混合物から常法により単離できる。
本発明化合物を別法により、場合によってはより簡便な様式で得るために、前記に述べた個々の工程を異なる順序で実施できること、および／または個々の反応を全経路の異なる段階で実施できること（すなわち、前記の個々の反応に伴うものと異なる中間体に対して化学変換を実施する）は、当業者には認識されるであろう。
前記および後記の方法において中間化合物の官能基を保護基で保護する必要がありうることは、当業者には認識されるであろう。
保護することが望ましい官能基には、ヒドロキシ、アミノおよびカルボン酸が含まれる。ヒドロキシに適切な保護基には、場合により置換された、および／または置換されていないアルキル基（たとえばメチル、アリル、ベンジルまたはt-ブチル）、トリアルキルシリルもしくはジアルキルシリル基（たとえばt-ブチルジメチルシリル、t-ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル）、およびテトラヒドロピラニルが含まれる。カルボン酸に適切な保護基には、(C1-C6)アルキルエステルまたはベンジルエステルが含まれる。アミノに適切な保護基には、t-ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、2-(トリメチルシリル)エトキシメチルまたは2-トリメチルシリルエトキシカルボニル(Teoc)が含まれる。
官能基の保護および脱保護は、前記方法のいずれかの反応の前または後に行うことができる。
本発明化合物を別法により、場合によってはより簡便な様式で得るために、前記に述べた個々の工程を異なる順序で実施できること、および／または個々の反応を全経路の異なる段階で実施できること（すなわち、個々の反応に関連して前記に述べたものと異なる中間体に対して置換基を付加し、および／または化学変換を実施する）は、当業者には認識されるであろう。これにより保護基の必要性がなくなり、または必要になる可能性がある。
前記方法のいずれについても出発物質が場合により市販されていることは、当業者には認識されるであろう。
ある出発物質についての前記方法が一般的な知見中にみられる可能性のあることは、当業者には認識されるであろう。
関係する化学反応のタイプにより保護基の必要性および合成を行う順序が支配されるであろう。
保護基の使用については、「Protective groups in Organic Chemistry」（J W F McOmie編, Plenum Press (1973)）、および「Protective Groups in Organic Synthesis」（第3版, T.W. Greene & P.G.M Wutz, Wiley-Interscince (1999)）に十分に記載されている。
保護された本発明の誘導体を標準的な脱保護方法により（たとえばアルカリ性または酸性条件下で）本発明化合物に化学変換できる。式(II)〜(LIX)の特定の化合物を「保護された誘導体」とも呼ぶことがあるのも、当業者には理解できるであろう。
本発明化合物が１以上の不斉炭素原子を含む場合もあり、したがって光学異性および／またはジアステレオ異性を示す可能性がある。ジアステレオ異性体は常法、たとえばクロマトグラフィーにより分離できる。種々の立体異性体は、ラセミその他の混合物を常法、たとえばHPLC法により分離できる。あるいは、適切な光学活性出発物質をラセミ化もしくはエピマー化させない条件下で反応させることによって、またはたとえばホモキラル酸で誘導体化し、続いてこのジアステレオマー誘導体を常法（たとえばHPLC、シリカ上でのクロマトグラフィー）により分離することによって、目的とする光学異性体を製造できる。不斉合成（たとえばキラル配位子を用いる有機金属反応）により立体中心を導入することもできる。すべての立体異性体が本発明の範囲に含まれる。
すべての新規中間体が本発明の他の観点をなす。
式(Ｉ)の化合物の塩類は、遊離酸もしくはその塩、または遊離塩基もしくはその塩、またはその誘導体を、１当量以上の適切な塩基（たとえば、C1-C6-アルキルで置換されていてもよい水酸化アンモニウム、またはアルカリ金属水酸化物もしくはアルカリ土類金属水酸化物）または酸（たとえばハロゲン化水素酸（特にHCl）、硫酸、シュウ酸またはリン酸）と反応させることにより形成できる。この反応は、その塩が不溶性である溶媒もしくは媒質中で、またはその塩が可溶性である溶媒中で、たとえば水、エタノール、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテル中で実施でき、それらを真空中で、または凍結乾燥により分離できる。この反応をイオン交換樹脂上で実施することもできる。無毒性の生理的に許容できる塩類が好ましいが、他の塩類もたとえば生成物の単離または精製に際しては有用な場合がある。
本発明化合物
本発明は、下記のものから選択される化合物を含む：
5-クロロ-6-[4-({[(2-メチルフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ニコチン酸エチル、
5-クロロ-6-[4-({[(4-メチルフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ニコチン酸エチル、
5-シアノ-6-[4-({[(4-フルオロフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペラジン-1-イル]-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル、
5-クロロ-6-[4-({[(4-クロロフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ニコチン酸エチル、
5-クロロ-6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ニコチン酸エチル、
6-(4-{[フェニルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル、
5-シアノ-6-(4-{[フェニルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル、
6-[4-({[(2-クロロフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペラジン-1-イル]-5-シアノ-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル、
5-シアノ-6-[4-({[(4-メチルフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペラジン-1-イル]-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル、
5-クロロ-6-(4-{[(フェニルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン-1-イル)ニコチン酸エチル、
5-シアノ-2-メチル-6-(4-{[(フェニルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン-1-イル)ニコチン酸エチル、
6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペラジン-1-イル]-5-シアノ-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル、
5-クロロ-6-[4-({[(4-フルオロフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ニコチン酸エチル、
5-クロロ-6-[4-({[(2-クロロフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ニコチン酸エチル、
6-[4-({[(4-クロロフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペラジン-1-イル]-5-シアノ-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル、
5-シアノ-6-[4-({[(2-メチルフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペラジン-1-イル]-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル、
6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペラジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル、
5-クロロ-6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ニコチン酸イソプロピル、
5-クロロ-6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ニコチン酸ブチル、
5-クロロ-6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ニコチン酸メチル、
5-クロロ-6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ニコチン酸プロピル、
5-クロロ-6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)-ピペラジン-1-イル]ニコチン酸3-メチルブチル、
5-クロロ-6-(4-{[(フェニルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)ニコチン酸エチル、
5-クロロ-6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]ニコチン酸エチル、
5-クロロ-6-[3-({[(フェニルスルホニル)アミノ]カルボニル}アミノ)アゼチジン-1-イル]ニコチン酸エチル、
5-クロロ-6-[3-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]ニコチン酸エチル、
5-クロロ-6-[3-({[(フェニルスルホニル)アミノ]カルボニル}アミノ)アゼチジン-1-イル]ニコチン酸エチル、
5-クロロ-6-[3-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピロリジン-1-イル]ニコチン酸エチル、
6-[3-(3-t-ブトキシ-3-オキソプロピル)-4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペラジン-1-イル]-5-シアノ-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル、
3-{1-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)-4-[3-シアノ-5-[エトキシ(ヒドロキシ)メチル]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-2-イル}プロパン酸、
6-(3-(3-t-ブトキシ-3-オキソプロピル)-4-{[(フェニルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン-1-イル)-5-シアノ-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル、
3-(4-[3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-1-{[(フェニルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン-2-イル)プロパン酸、
6-(3-(3-t-ブトキシ-3-オキソプロピル)-4-{[(フェニルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン-1-イル)-5-クロロニコチン酸エチル、
3-(4-[3-クロロ-5-(エトキシカルボニル)ピリジン-2-イル]-1-{[(フェニルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン-2-イル)プロパン酸、
5-クロロ-6-[4-({[(フェニルスルホニル)アミノ]カルボニル}アミノ)ピペリジン-1-イル]ニコチン酸エチル、
4-(5-ブチリル-3-クロロピリジン-2-イル)-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]ピペラジン-1-カルボキサミド、
4-[3-クロロ-5-(2-エチル-2H-テトラゾール-5-イル)ピリジン-2-イル]-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]ピペラジン-1-カルボキサミド、
4-[3-クロロ-5-(5-エチル-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]-N-(フェニルスルホニル)ピペラジン-1-カルボキサミド、
4-[3-クロロ-5-(5-メチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]-N-(フェニルスルホニル)ピペラジン-1-カルボキサミド、
4-[3-クロロ-5-(5-メチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]ピペラジン-1-カルボキサミド、
4-[3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]-N-(フェニルスルホニル)ピペラジン-1-カルボキサミド、
4-[3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]ピペラジン-1-カルボキサミド、
4-[3-クロロ-5-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ピリジン-2-イル]-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]ピペラジン-1-カルボキサミド、
4-[3-クロロ-5-(5-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]ピペラジン-1-カルボキサミド、
5-シアノ-2-メチル-6-[4-({[(4-メチルフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]ニコチン酸イソプロピル、
5-シアノ-2-メチル-6-(4-{[(2-ナフチルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)ニコチン酸イソプロピル、
6-{3-[({[(4-クロロフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アミノ]アゼチジン-1-イル}-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル、
6-{3-[({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アミノ]アゼチジン-1-イル}-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル、
6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-イソプロピルニコチン酸エチル、
6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-フェニルニコチン酸エチル、
6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-エチルニコチン酸エチル、
6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸t-ブチル、
6-{3-[({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アミノ]アゼチジン-1-イル}-5-シアノ-2-メチルニコチン酸2,2-ジメチルプロピル、
6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸2,2-ジメチルプロピル、
5-シアノ-2-メチル-6-[4-({[(5-メチル-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]ニコチン酸イソプロピル、
5-シアノ-2-メチル-6-[3-({[(3-メチルフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]ニコチン酸エチル、
5-シアノ-2-メチル-6-[3-({[(フェニルスルホニル)アミノ]カルボニル}アミノ)アゼチジン-1-イル]ニコチン酸エチル、
1-[3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]ピペリジン-4-カルボキサミド、
5-シアノ-2-メチル-6-(4-{2-オキソ-2-[(フェニルスルホニル)アミノ]エチル}ピペリジン-1-イル)ニコチン酸エチル、
4-アミノ-5-クロロ-6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]ニコチン酸エチル、
6-[4-(2-{[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}-2-オキソエチル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル、
6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)-1,4-ジアゼパン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル、
6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル、
5-シアノ-2-メチル-6-(4-{[(フェニルスルホニル)アミノ]カルボニル}-1,4-ジアゼパン-1-イル)ニコチン酸エチル、
1-[3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-4-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]ピペリジン-4-カルボキサミド、
6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル、
6-(3-{[({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アミノ]メチル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル、
5-シアノ-2-メチル-6-{3-[({[(フェニルスルホニル)アミノ]カルボニル}アミノ)メチル]アゼチジン-1-イル}ニコチン酸エチル、
5-シアノ-6-[3-({[(4-シアノフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル、
6-(3-{[(2,1,3-ベンゾオキサジアゾール-4-イルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル、
5-シアノ-2-メチル-6-{3-[({[4-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)カルボニル]アゼチジン-1-イル}ニコチン酸エチル、
5-シアノ-6-[3-({[(4-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル、
5-シアノ-6-[3-({[(3-シアノフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル、
5-シアノ-2-メチル-6-(3-{[(2-ナフチルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)ニコチン酸エチル、
5-シアノ-6-[3-({[(2,4-ジメチル-1,3-チアゾール-5-イル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル、
5-シアノ-6-(3-{[(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-2-メチルニコチン酸エチル、
5-シアノ-2-メチル-6-[3-({メチル[(4-メチルフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]ニコチン酸エチル、
5-シアノ-6-[3-({[(2,4-ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル、
6-[3-({[(5-クロロ-3-メチル-1-ベンゾチエン-2-イル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル、
5-シアノ-2-メチル-6-[3-({[(4-メチルフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]ニコチン酸エチル、
5-シアノ-2-メチル-6-{3-[({[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}アミノ)カルボニル]アゼチジン-1-イル}ニコチン酸エチル、
5-シアノ-2-メチル-6-[3-({[(3-ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]ニコチン酸エチル、
6-[3-({[(3-ブロモフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル、
6-[3-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)-3-メチルアゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル、
1-[6-アミノ-3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]ピペリジン-4-カルボキサミド、
6-[3-({[(3-ブロモ-5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル、
6-(3-{[(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-4-イルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル、
5-シアノ-6-[3-({[(2,5-ジメチル-3-フリル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル、
6-[3-({[(6-クロロイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-5-イル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル、
5-シアノ-6-(3-{[(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-2-メチルニコチン酸エチル、
5-シアノ-6-[3-({[(4-フルオロフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル、
6-[3-({[(5-クロロ-3-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル、
5-シアノ-6-[3-({[(5-イソオキサゾール-5-イル-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル、
6-[3-({[(3-クロロフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル、
5-シアノ-6-[3-({[(2-フルオロフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル、
5-シアノ-6-[3-({[(5-イソオキサゾール-3-イル-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル、
5-シアノ-6-[3-({[(3-フルオロフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル、
5-シアノ-2-メチル-6-(3-{[(フェニルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)ニコチン酸エチル、
6-[3-({[(4-ブロモ-5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル、
6-[3-({[(5-ブロモ-6-クロロピリジン-3-イル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル、
6-[3-({[(5-ブロモ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル、
5-シアノ-2-メチル-6-[3-({[(5-ピリジン-2-イル-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]ニコチン酸エチル、
5-シアノ-6-[3-({[(2,5-ジクロロ-3-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル、
5-シアノ-6-[3-({[(4,5-ジクロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル、
5-シアノ-2-メチル-6-{3-[({[3-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}アミノ)カルボニル]アゼチジン-1-イル}ニコチン酸エチル、
6-(3-{[(1-ベンゾチエン-3-イルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル、
6-[3-({[(2-クロロフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル、
5-シアノ-6-[3-({[(2,5-ジメチル-3-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル、
5-シアノ-6-[3-({[(3-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル、
5-シアノ-2-メチル-6-(3-{[(3-チエニルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)ニコチン酸エチル、
5-シアノ-2-メチル-6-(3-{[(2-チエニルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)ニコチン酸エチル、
1-[4-アミノ-3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]ピペリジン-4-カルボキサミド、
5-クロロ-6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]ニコチン酸t-ブチル、
N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]-1-[5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-3-(イソプロピルアミノ)ピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキサミド、
N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]-1-[3-(ジメチルアミノ)-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキサミド、
N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]-1-[5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-3-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキサミド、
6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル、
5-シアノ-2-メチル-6-[3-({[(5-メチルイソオキサゾール-4-イル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]ニコチン酸エチル、
1-[3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-4-(メチルスルフィニル)ピリジン-2-イル]-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]ピペリジン-4-カルボキサミド、
6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2,4-ジメチルニコチン酸エチル、
1-[3-(アセチルアミノ)-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]ピペリジン-4-カルボキサミド、
1-[3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル]-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]ピペリジン-4-カルボキサミド、
1-[3-アミノ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]ピペリジン-4-カルボキサミド、
4-[3-クロロ-5-(シクロプロピルカルボニル)ピリジン-2-イル]-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]ピペラジン-1-カルボキサミド、
N-[({1-[3-シアノ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-メチルピリジン-2-イル]アゼチジン-3-イル}アミノ)カルボニル]-4-メチルベンゼンスルホンアミド、
N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]-1-[5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-3-ニトロピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキサミド、
N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]-1-[3-シアノ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-メチルピリジン-2-イル]アゼチジン-3-カルボキサミド、
N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]-1-[3-シアノ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキサミド、
1-[3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-4-メチルピリジン-2-イル]-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]ピペリジン-4-カルボキサミド、
6-[3-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル、
N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]-1-[5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-3-メチルピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキサミド、
1-[3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]ピペリジン-4-カルボキサミド、
1-[3-クロロ-5-(5-プロピル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]ピペリジン-4-カルボキサミド、
1-[5-(5-ブチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-3-クロロピリジン-2-イル]-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]ピペリジン-4-カルボキサミド、
5-クロロ-N-[({1-[3-シアノ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-メチルピリジン-2-イル]アゼチジン-3-イル}アミノ)カルボニル]チオフェン-2-スルホンアミド、
N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]-4-[3-シアノ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボキサミド、
1-[3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アゼチジン-3-カルボキサミド、
5-クロロ-6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2,4-ジメチルニコチン酸エチル、
1-[3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-4-メトキシピリジン-2-イル]-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]ピペリジン-4-カルボキサミド、
1-[3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-メトキシピリジン-2-イル]-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]ピペリジン-4-カルボキサミド、
1-[3-クロロ-4-(ジメチルアミノ)-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]ピペリジン-4-カルボキサミド、
5-シアノ-2-メチル-6-(3-{[(ピリジン-3-イルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)ニコチン酸エチル、
5-シアノ-2-メチル-6-(3-{[({5-[1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル]-2-チエニル}スルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)ニコチン酸エチル、
N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]-1-[3-[(2,2-ジメチルプロパノイル)アミノ]-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキサミド、
6-[3-({[(5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル、
5-シアノ-2-メチル-6-{3-[({[3-(3-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)カルボニル]アゼチジン-1-イル}ニコチン酸エチル、
6-(3-{[({4-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-3-メチル-2-チエニル}スルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル、
5-シアノ-2-メチル-6-{3-[({[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)カルボニル]アゼチジン-1-イル}ニコチン酸エチル、
5-シアノ-6-[3-({[(3,5-ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル、
5-シアノ-2-メチル-6-{3-[({[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)カルボニル]アゼチジン-1-イル}ニコチン酸エチル、
6-[3-(2-{[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}-2-オキソエチル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル、
5-シアノ-6-{3-[({[5-(メトキシカルボニル)-2-フリル]スルホニル}アミノ)カルボニル]アゼチジン-1-イル}-2-メチルニコチン酸エチル、
5-シアノ-6-{3-[({[4-(メトキシカルボニル)-5-メチル-2-フリル]スルホニル}アミノ)カルボニル]アゼチジン-1-イル}-2-メチルニコチン酸エチル、
6-[3-({[(4-クロロフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル、
5-シアノ-6-[3-({[(3,4-ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル、
5-シアノ-6-[3-({[(3,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル、
5-シアノ-2-メチル-6-{3-[({[2-メチル-5-(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}アミノ)カルボニル]アゼチジン-1-イル}ニコチン酸エチル、
N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]-1-[3-シアノ-5-(シクロプロピルカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキサミド、
6-[3-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-5-エチニル-2-メチルニコチン酸イソプロピル、
6-{4-[({[(4-クロロフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル、
6-{4-[({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル、
6-[4-({[(5-クロロ-3-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル、
5-シアノ-2-メチル-6-(4-{[(2-ナフチルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)ニコチン酸エチル、
5-シアノ-2-メチル-6-[4-({[(4-メチルフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]ニコチン酸エチル、
5-シアノ-2-メチル-6-[5-{[(フェニルスルホニル)アミノ]カルボニル}ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル]ニコチン酸エチル、
5-シアノ-2-メチル-6-{3-[({[5-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)-2-チエニル]スルホニル}アミノ)カルボニル]アゼチジン-1-イル}ニコチン酸エチル、
6-[(1S,4S)-5-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル、
5-シアノ-2-メチル-6-(4-{[(フェニルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)ニコチン酸エチル、
5-シアノ-6-[4-({[(2,4-ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル、
6-[4-({[(3-ブロモフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸イソプロピル、
5-シアノ-2-メチル-6-{4-[({[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)カルボニル]ピペリジン-1-イル}ニコチン酸エチル、
5-シアノ-6-[3-({[(6-エトキシ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル、
5-シアノ-2-メチル-6-(3-{2-オキソ-2-[(フェニルスルホニル)アミノ]エチル}ピペリジン-1-イル)ニコチン酸エチル、
5-シアノ-6-(4-{[(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-2-メチルニコチン酸エチル、
5-シアノ-6-[4-({[(4-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル、
6-(4-{[(2,1,3-ベンゾオキサジアゾール-4-イルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル、
5-シアノ-2-メチル-6-[4-({[(3-ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]ニコチン酸エチル、
5-シアノ-2-メチル-6-(4-{[(フェニルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)ニコチン酸イソプロピル、
5-シアノ-2-メチル-6-{3-[({[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}アミノ)カルボニル]アゼチジン-1-イル}ニコチン酸イソプロピル、
6-[4-({[(4-クロロフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸イソプロピル、
5-シアノ-6-[4-({[(3-シアノフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル、
5-シアノ-2-メチル-6-(3-{[(2-ナフチルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)ニコチン酸イソプロピル、
5-シアノ-2-メチル-6-{4-[({[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)カルボニル]ピペリジン-1-イル}ニコチン酸エチル、
5-シアノ-6-[4-({[(4-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸イソプロピル、
5-シアノ-2-メチル-6-(3-{2-オキソ-2-[(フェニルスルホニル)アミノ]エチル}アゼチジン-1-イル)ニコチン酸エチル、および
6-[3-(2-{[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}-2-オキソエチル)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル。
本発明の他の態様は、下記の化合物を含む：
6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペラジン-1-イル]-5-シアノ-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル、
6-[4-({[(4-クロロフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペラジン-1-イル]-5-シアノ-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル、
6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペラジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル、
3-{1-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)-4-[3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-2-イル}プロパン酸、
6-{3-[({[(4-クロロフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アミノ]アゼチジン-1-イル}-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル、
6-{3-[({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アミノ]アゼチジン-1-イル}-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル、
6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-イソプロピルニコチン酸エチル、
6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-エチルニコチン酸エチル、
6-{3-[({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アミノ]アゼチジン-1-イル}-5-シアノ-2-メチルニコチン酸2,2-ジメチルプロピル、
4-アミノ-5-クロロ-6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]ニコチン酸エチル、
6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル、
5-シアノ-6-[3-({[(4-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル、
5-シアノ-6-[3-({[(2,4-ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル、
5-シアノ-2-メチル-6-[3-({[(4-メチルフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]ニコチン酸エチル、
6-[3-({[(3-ブロモフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル、
6-[3-({[(3-ブロモ-5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル、
5-シアノ-6-[3-({[(2,5-ジメチル-3-フリル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル、
6-[3-({[(5-クロロ-3-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル、
6-[3-({[(3-クロロフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル、
6-[3-({[(5-ブロモ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル、
5-シアノ-6-[3-({[(2,5-ジメチル-3-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル、
6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル、
6-[3-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル、
N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]-4-[3-シアノ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボキサミド、
6-{4-[({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル、
6-[4-({[(5-クロロ-3-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル、
5-シアノ-2-メチル-6-(3-{2-オキソ-2-[(フェニルスルホニル)アミノ]エチル}アゼチジン-1-イル)ニコチン酸エチル、
6-[3-(2-{[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}-2-オキソエチル)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル。
薬理学的データ
P2Y12受容体の機能阻害は、P2Y12トランスフェクションしたCHO細胞からの細胞膜を用いるインビトロアッセイにより測定できる。P2Y12拮抗の結果として起きる血小板凝集阻害は、ADP誘導による洗浄ヒト血小板の凝集、血小板フィブリノーゲン受容体(GPIIb/IIIa)の活性化、または残留血小板計数による全血中の凝集により測定するのが最良である。詳細な方法を以下に示す。
2-Me-S-ADP誘導P2Y12シグナル伝達の機能阻害：5μgの膜を、200μlの200mM NaCl、1mM MgCl2、50mM HEPES (pH 7.4)、0.01% BSA、30μg/mlサポニンおよび10μM GDP中に希釈した。これに、EC80濃度のアゴニスト(2-メチル-チオ-アデノシン二リン酸)、必要濃度の被験化合物、および0.1μCiの35S-GTPγSを添加した。30℃で45分間、反応を進行させた。次いで試料を細胞ハーベスターによりGF/Bフィルター上へ移し、洗浄用緩衝液(50mM Tris (pH 7.4)、5mM MgCl2、50mM NaCl)で洗浄した。次いでフィルターをシンチレーション液で覆い、フィルターに保持された35S-GTPγSの量を計数した。最大活性はアゴニストの存在下で測定されたものであり、最小活性はアゴニストの不存在下で測定されたものであった（非特異的活性について測定された数値を差し引いた後）。種々の濃度の化合物の効果を下記の方程式に従ってプロットし、IC50を推定した：
y = A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))
式中：
Aは曲線のプラトーの底、すなわち最終最小y値である
Bは曲線のプラトーの頂点、すなわち最終最大y値である
Cは曲線の中央のx値である。これは、A+B=100の場合にlog EC50値を表わす
Dは勾配係数である
xは独自の既知x値である
yは独自の既知y値である。
大部分の本発明化合物は、上記の2-Me-S-ADP誘導P2Y12シグナル伝達機能阻害アッセイにより試験した場合に約4μM以下の濃度で活性をもつ。
たとえば実施例１８および１０に記載する化合物は、2-Me-S-ADP誘導P2Y12シグナル伝達機能阻害アッセイにおいて下記の試験結果を与えた：
IC50 (μM) a)
実施例１８ 0.52
実施例１０ 0.61
洗浄血小板懸濁液における血小板凝集：クエン酸塩添加血液を240×gで15分間、遠心した。多血小板血漿(PRP)を含有する上清を新たな試験管に移し、PGI2を最終濃度0.8μMになるように添加した。残留RBCをペレット化して廃棄するために、PRPを125×gで10分間、遠心した。PRP（上清）中の血小板を640×gで10分間遠心し、CaおよびMgを含有しないPBS（10 mM Hepes、2.7 mM KCl、1mM MgCl2、0.1% D-グルコースおよび0.8μM PGI2を補充）(37℃)に再懸濁した。640×gで14分間の遠心により血小板をペレット化し、PGI2を含有しないPBSに再懸濁して200×109/Lにした。洗浄血小板懸濁液を実験に用いる前に、残留PGI2の阻害作用を除くために4℃に2時間保持した。
化合物をDMSO中に希釈し、96ウェルプレートにウェル当たり0,5μLを添加した。150μLの血小板懸濁液（CaCl2およびフィブリノーゲンを、それぞれ1 mMおよび10 mg/mL（凝固可能なタンパク質）の最終濃度になるように添加）を各ウェルに添加した。650 nmにおける吸光度を5分間のプレート振とうの前と後に記録し、記録0 (R0)およびR1と表示した。0.9% NaCl 中のADP 10μL（最終濃度20μM）を各ウェルに添加した後、さらに5分間、プレートを振とうし、吸光度を記録した；R2。すべての測定を三重に実施し、PBS緩衝液のみを含むウェルにおける吸光度をすべての読みから差し引いた後、次式に従って凝集率％を計算した：[(R1-R2)/R1]×100 = 凝集率％。自然凝集または化合物の前凝集作用の可能性を同式により評価した：[(R0-R1)/R0]×100 = 凝集率％。
GPIIb/IIIa受容体活性化アッセイ：抗凝固剤としてのクエン酸塩（9部の血液中に１部の0.109 Mクエン酸塩）を用いて、健康なボランティアの前腕から静脈穿刺により静脈血試料を採取した。クエン酸塩添加血液を採取後１分以内に、改変タイロード緩衝液（Tyrodes buffer）(TB; 137 mM NaCl、2.8 mM KCl、1 mM MgCl2、12 mM NaHCO3、0.4 mM Na2HPO4、0.35% BSA、10 mM HEPES、5.5 mMグルコース、pH 7.4)で1:10希釈し、採取後15分以内に使用した。二色抗体パネルを用いた：PAC-1-FITCおよびCD42a-PerCP。
CD42aを一般血小板マーカーとして用いた。αIIbβ3(GPIIb/IIIa)抗体PAC-1はαIIbβ3インテグリンの活性コンホメーションを特異的に認識するので、血小板活性化のマーカーとして用いられた。すべてのインキュベーションを室温において暗所で実施した。
化合物をDMSO中に希釈し、ADPをTB中に希釈した。１μlの希釈化合物またはDMSOを各試験管に添加し、下記の試薬から構成されるミックスと共に2分間インキュベートした：172.5μlの希釈ヒト全血、11.25μlのマウス抗ヒトCD42a-PerCP、18.75μlのPAC-1-FITC、および97.5μlのTB。10μlのADP（最終濃度20μM）またはTBを各試験管に添加し、試料を10分間インキュベートした。細胞をTB中の1.5%ホルムアルデヒド300μlで30分間固定することにより、反応を停止した。次いで、フローサイトメーターによる分析の前に、30μlの試料を1 mLのTBで希釈した。2時間以内に、試料をFACSCaliburによりCellQuestソフトウェア（Becton Dickinson、米国カリフォルニア州パロ・アルト）を用いて分析した。log前方散乱(FSC)-対-log CD42a-PerCPドットプロットにおいて、閾値を蛍光3 (FL3; CD42a-PerCP)に設定し、血小板をCD42a陽性として血小板クラスター内にあると定義した。各試料において血小板5000個のデータを取得した。これらのデータをWinList 5.0ソフトウェア（Verity Software House、米国メーン州トプシャム）により分析し、この血小板集団をPAC-1平均蛍光強度(MFI)について分析した。ADPおよびアンタゴニストの不存在下でのPAC-1 MFIとして定義されるバックグラウンドを、すべての試料から差し引いた。ADPの存在下であるがアンタゴニストの不存在下でのPAC-1 MFIを100 %活性化と定義し、20μM ADP誘導による血小板活性化の阻害率％を計算した。IC50値を、方程式y = 100 / [1+(x/b)s]に従ってExfitにより計算した：ここでy = 応答; s = 濃度応答曲線の勾配; x = アンタゴニスト濃度；およびb = アンタゴニストのIC50濃度。
全血血小板凝集アッセイ：抗凝固剤としてヒルジン（99.9部の血液中に0.01部のヒルジン(5 mg/ml)）を用いて、健康なボランティアの前腕から静脈穿刺により静脈血試料を採取し、6回、上下反転し、37℃で少なくとも30分間（ただし60分間を超えない）放置して血小板を静止させた。500μlのヒルジン添加血液を3 mlのPE試験管（1.5μlの化合物／ビヒクルを収容）にピペットで移し、1000 rpmで2分間撹拌した後、10μlの試料を取り出した。前試料も採取した。再び１分後に、10μlのADP溶液をヒト血液に添加することにより（最終濃度30μM）、血小板凝集を誘導した。ADP添加の１分後および10分後にさらに10μlの試料を取り出した。これらの試料を100μlの固定溶液（150 mM NaCl：0.16% (w/v)のホルムアルデヒドを含有、4.6 mM EDTA二ナトリウム、4.5 mM リン酸水素二ナトリウム、1.6 mM リン酸二水素カリウム、および1% PE抗ヒトCD 426）と混合した。次いで、フローサイトメトリーによる分析の前に、10μlの試料と1 mlの固定溶液の混合により試料をさらに希釈した。赤血球50,000個当たりの単一血小板の量を計数することにより、単一血小板の量をフローサイトメトリーにより測定した。試料をFACSArrayによりCellQuestソフトウェア（Becton Dickinson、米国カリフォルニア州パロ・アルト）を用いて分析した。ADP刺激後に残された血小板量をADP刺激していない試料中の血小板量で割ることにより、凝集率％を判定した。
本発明化合物はP2Y12受容体アンタゴニストとして作用するので、療法に有用である。したがって本発明の他の観点によれば、療法に使用するための式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容できる塩が提供される。
他の観点においては、血小板凝集障害の処置に用いる医薬の製造のための式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。本発明の他の観点においては、P2Y12受容体の阻害に用いる医薬の製造のための式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。
本発明化合物は、療法、特に補助療法に有用であり、特に下記の用途に適用される：血小板の活性化、凝集および脱顆粒の阻害薬、血小板凝集離解の促進薬、抗血栓薬として、あるいは下記の治療もしくは予防：不安定狭心症、冠血管形成術(PTCA)、心筋梗塞、血栓周囲溶解、アテローム硬化症の初期動脈血栓性合併症、たとえば血栓性もしくは塞栓性卒中、一過性虚血性発作、末梢血管疾患、心筋梗塞（血栓溶解を伴うもの、または伴わないもの）、アテローム硬化性疾患に際しての介入（たとえば血管形成術、動脈内膜切除術、ステント設置、冠血管その他の血管の移植術）に起因する動脈合併症、外科的もしくは機械的損傷、たとえば事故もしくは外科的外傷、再構築術（皮膚および筋肉弁を含む）後の組織サルベージの血栓性合併症、散在性血栓性／血小板消耗性要素を伴う状態、たとえば散在性血管内凝固、血栓性血小板減少性紫斑病、溶血性尿毒症症候群、敗血症の血栓性合併症、成人呼吸窮迫症候群、抗リン脂質症候群、ヘパリン誘発血小板減少症および子癇前症／子癇、または静脈血栓症、たとえば深在静脈血栓症、静脈閉塞症、血液学的状態、たとえば骨髄増殖性疾患（血小板血症、鎌状赤血球病を含む）；あるいはインビボで機械的に、たとえば心-肺バイパスおよび体外膜型酸素付加装置により誘発される血小板活性化の予防（微小血栓塞栓症の予防）、インビトロで機械的に誘発される血小板活性化の予防、たとえば血液製剤（たとえば濃縮血小板）の保存に際しての使用、腎透析およびプラズマフェレシスなどに際してのシャント閉塞の予防、血管損傷／炎症に付随する血栓症、たとえば血管炎、動脈炎、腎炎、炎症性腸疾患、および臓器拒絶、片頭痛、レイノー現象などの状態、血管壁の炎症性原疾患プロセスに血小板が関与する可能性のある状態、たとえばアテローム斑形成／進行、狭窄／再狭窄、ならびに免疫疾患プロセスに血小板および血小板由来因子の関与が示唆される他の炎症状態、たとえば喘息の予防。
本発明によれば、さらに前記障害の処置に用いる医薬の製造における本発明化合物の使用が提供される。本発明化合物は、特に心筋梗塞、血栓性卒中、一過性虚血性発作、末梢血管疾患および狭心症、殊に不安定狭心症の処置に有用である。本発明は、前記障害の処置方法であって、そのような障害を伴う患者に療法有効量の本発明化合物を投与する方法をも提供する。
他の観点において本発明は、式(Ｉ)の化合物またはその医薬的に許容できる塩を医薬的に許容できる希釈剤、佐剤および／またはキャリヤーと共に含む医薬組成物を提供する。
本発明化合物は、局所に、たとえば肺および／または気道に、液剤、懸濁液剤、HFAエアゾル剤および乾燥粉末製剤の形で；あるいは全身に、たとえば錠剤、丸剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤もしくは顆粒剤の形で経口投与により、または無菌非経口液剤もしくは懸濁液剤の形で非経口投与により、皮下投与により、または坐剤の形で直腸投与により、または経皮投与により投与することができる。
本発明化合物はそれ自体で、または本発明化合物を医薬的に許容できる希釈剤、佐剤もしくはキャリヤーと組み合わせた医薬組成物として投与することができる。特に好ましいものは、有害な反応、たとえばアレルギー反応を引き起こす可能性のある物質を含有しない組成物である。
本発明化合物の乾燥粉末製剤および加圧HFAエアゾル剤を経口または経鼻吸入により投与することができる。吸入のためには、本発明化合物を微細に分割することが望ましい。本発明化合物を乾燥粉末吸入器により投与することもできる。吸入器は１回用または多数回用の吸入器であってよく、吸息作動式乾燥粉末吸入器であってもよい。
可能性のひとつは、微細に分割された本発明化合物を、キャリヤー物質、たとえば単糖類、二糖類もしくは多糖類、糖アルコールまたは他のポリオールと混合することである。適切なキャリヤーには、糖類およびデンプンが含まれる。あるいは、微細に分割された本発明化合物を他の物質でコーティングしてもよい。粉末混合物を硬ゼラチンカプセル内に、それぞれが目的用量の有効化合物を収容するように分注してもよい。
他の可能性は、微細に分割された粉末を、吸入操作中に破壊される球体に加工することである。この球体化した粉末を多数回用吸入器の薬物溜めに装填することができる；たとえばTurbuhaler（登録商標）として知られるもの：この場合、投与ユニットが目的用量を計量し、次いでこれが患者により吸入される。このシステムを用いると、キャリヤー物質を含有する、または含有しない有効化合物が患者に送達される。
本発明化合物を含む医薬組成物は、経口投与用の錠剤、丸剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤もしくは顆粒剤；非経口投与用の無菌の非経口もしくは皮下液剤、懸濁液剤、または直腸投与用の坐剤であることが好都合である。
経口投与のためには、有効化合物を佐剤またはキャリヤー、たとえば乳糖、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、デンプン、たとえばバレイショデンプン、トウモロコシデンプンまたはアミロペクチン、セルロース誘導体、結合剤、たとえばゼラチンまたはポリビニルピロリドン、および滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ろう、パラフィンなどと混合し、次いで圧縮して錠剤にすることができる。コーティング錠が必要な場合、前記に従って製造したコアを濃厚な糖溶液でコーティングすることができ、これはたとえばアラビアゴム、ゼラチン、タルク、二酸化チタンなどを含有してもよい。あるいは、易揮発性の有機溶剤または水性溶剤に溶解した適切なポリマーで錠剤をコーティングすることができる。
軟ゼラチンカプセル剤を製造するためには、本発明化合物をたとえば植物油またはポリエチレングリコールと混合することができる。硬ゼラチンカプセル剤には、前記のいずれかの錠剤用賦形剤、たとえば乳糖、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、デンプン、セルロース誘導体またはゼラチンを用いて、本発明化合物の顆粒を収容することができる。本発明薬物の液体製剤または半固体製剤を硬ゼラチンカプセルに充填してもよい。
経口投与用の液体製剤は、シロップ剤または懸濁液剤、たとえば本発明化合物を含有し、残りが糖類、ならびにエタノール、水、グリセロールおよびプロピレングリコールの混合物である溶液の形であってよい。所望により、そのような液体製剤は着色剤、着香剤、サッカリン、および増粘剤としてのカルボキシメチルセルロース、または当業者に既知である他の賦形剤を含有してもよい。
限定ではない以下の実施例により本発明をさらに説明する。
実施例
一般的な実験法
質量スペクトルは、エレクロトスプレーインターフェース(LC-ms)を備えたFinnigan LCQ Duoイオントラップ質量分析計で、またはWaters ZQからなるLC-msシステムでLC-Agilent 1100 LCを用いて記録された。1H NMR測定は、Varian Mercury VX 400分光計（1H周波数400で作動）ならびにVarian UNITY plus 400、500および600分光計（それぞれ1H周波数400、500および600で作動）で行われた。化学シフトは、溶媒を内標準としたppmで示される。クロマトグラフィーは、Biotageシリカゲル40S、40M、12i、またはMerckシリカゲル60 (0.063〜0.200 mm)を用いて行われた。フラッシュクロマトグラフィーは、標準的なガラスカラムもしくはプラスチックカラムまたはBiotage Horizonシステムを用いて行われた。HPLC分離は、Waters YMC-ODS AQS-3、120Å、3×500 mmで、またはWaters Delta Prep SystemsでKromasil C8、10μmのカラムを用いて行われた。マイクロ波反応器内で実施した反応は、Personal Chemistry Smith CreatorのSmith合成装置、またはEmrys Optimizer内で行われた。
使用した略号のリスト
Figure 2008526840
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スルホンアミド類
スルホンアミド類の合成
下記の各物質は、対応する塩化スルホニル(0.75 mmol)とMeOH中の標準アンモニア溶液(5 mL)の反応により製造された。アンモニアおよびMeOHを蒸発させた後、残留物をMeOH (5 mL)に溶解し、幾つかの試料には反応混合物を溶解するためにDMF (2 mL)も添加した。次いで、酸性イオン交換樹脂(5 g)を収容したISOLUTE SCX-2 (25 mLカートリッジ)により、溶液を個別に濾過した。MeOH (16 mL)を用いて生成物を樹脂から洗い出した。溶媒を除去した後、各生成物をさらに精製せずに後記の方法Ａの記載に従って使用した。
この方法で製造したスルホンアミド類を表１に挙げる。
Figure 2008526840
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本明細書に含まれるスルホンアミド類のうち市販されていないもの、または上の表に記載されていないものは、対応する市販の塩化スルホニルから同様な方法で製造された。
方法Ａ
1-[3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]アゼチジン-3-カルボン酸(0.072 g, 0.25 mmol)（実施例56(d)を参照）、スルホンアミド（使用したスルホンアミドの量および構造は下記の各実施例に詳述）およびDIPEA (5当量)を、DMF (8 mL/使用した酸のmmol)中で撹拌した。HATU (1.05当量)をDMF (4 mL/使用した酸のmmol)に溶解して添加し、反応物を室温で一夜撹拌した。溶媒を真空中で除去し、粗製反応混合物をDMSO (1 mL)に溶解し、調製用HPLC (Kromasil C8, 5μmの粒子, 100×21.2 mmのカラム, 溶離剤A: 100% CH3CN, 溶離剤B: 0.1M NH4OAc (水溶液)：5% CH3CNを含有, 流速30 mL /分, CH3CNの漸増勾配を8分間かけて使用し、溶媒の蒸発後に生成物を得た)。
方法Ｂ
1-[3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸(0.21 mmol)の、DCM (2mL)中における溶液に、TBTU (0.25 mmol)およびDIPEA (1.05) mmolを添加した。反応混合物を10分間撹拌し、続いてスルホンアミド(0.25 mmol)、たとえば5-クロロチオフェン-3-スルホンアミドを添加した。反応混合物を一夜撹拌し、続いて0.1 M KHSO4 (2mL)を添加し、有機相を分離し、目的生成物、たとえば6-[4-({[(5-クロロ-3-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルを単離するために、粗製反応混合物を調製用HPLC（詳細については後記を参照）処理した。
用いた調製用HPLCシステムは、Kromasil C8、5mm、20×100 mmカラムを備えたWaters Fraction Lynx Purification Systemであった。用いた移動相は種々の勾配のCH3CNおよび0.1 M NH4OAc(水溶液)緩衝液であった。流速は30 mL/分であった。MSトリガー式フラクションコレクションを採用した。質量スペクトルは、Micromass ZQ単一四重極またはMicromass Quattro microにより記録され、両方とも空気圧支援エレクロトスプレーインターフェースを備えていた。
方法Ｃ
1-[3-シアノ-5-(イソプロポキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]アゼチジン-3-カルボン酸(0.091 g, 0.3 mmol)、DIPEA (0.074 g, 0.6 mmol)およびTBTU (0.039 g, 0.3 mmol)の、１当量DCM/１当量DMF (2 mL)中における溶液を、スルホンアミド(0.4 mmol)、たとえば4-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミドに添加した。反応混合物を48時間撹拌した後、TBTU (0.013 g, 0.1 mmol)を添加した。20時間後、溶媒を真空中で除去した。粗製反応混合物にNaHSO4 (2 mL, 1M)を添加し、生成物間の溶解度の差のため、DCMおよびDCM/酢酸エチルを抽出に用いた。有機相を分離し、溶媒を真空中で除去した。目的生成物、たとえば5-シアノ-2-メチル-6-{3-[({[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}アミノ)カルボニル]アゼチジン-1-イル}ニコチン酸イソプロピルを単離するために、粗製物質を調製用HPLC（詳細については後記を参照）により精製した。
用いた調製用HPLCシステムは、Kromasil C8、5mm、20×100 mmカラムを備えたWaters Fraction Lynx Purification Systemであった。用いた移動相は種々の勾配のCH3CNおよび0.1 M NH4OAc緩衝液であった。流速は30 mL/分であった。MSトリガー式フラクションコレクションを採用した。質量スペクトルは、Micromass ZQ単一四重極またはMicromass Quattro microにより記録され、両方とも空気圧支援エレクロトスプレーインターフェースを備えていた。
実施例１
5-クロロ-6-[4-({[(2-メチルフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ニコチン酸エチル
(a)5-クロロ-6-ピペラジン-1-イルニコチン酸エチル
5,6-ジクロロニコチン酸エチル(2.20 g, 10.0 mol)をエルレンマイヤーフラスコ内へ秤量した。ピペラジン(1.03 g, 12.0 mol)、トリエチルアミン(1.21 g, 12.0 mol)および無水エタノール(20.0 mL)を添加した。透明な溶液になるまで混合物を撹拌した。この溶液を10個のマイクロ波バイアルに分注した。各バイアルを120℃のマイクロ波反応器内で10分間加熱した。反応混合物を合わせて10 %炭酸カリウム溶液(80 mL)から酢酸エチル(3回，80 mL)で抽出した。有機抽出液を合わせて真空中で蒸発させた。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH/トリエチルアミン 9:1:0.1)により精製して、5-クロロ-6-ピペラジン-1-イルニコチン酸エチルを得た。収量: 1.60 g (61 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.38 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.77 (1H, br s), 3.01-3.05 (4H, m), 3.51-3.55 (4H, m), 4.36 (2H, t, J = 7.2 Hz), 8.12 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.75 (1H, d, J = 2.0 Hz).
MS m/Z: 270 (M+1)。
(b)5-クロロ-6-[4-({[(2-メチルフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ニコチン酸エチル
5-クロロ-6-ピペラジン-1-イルニコチン酸エチル(0.067 g, 0.25 mmol)をDCM (1.5 mL)に溶解し、イソシアン酸2-メチルベンゼンスルホニル(0.074 g, 0.375 mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で窒素下に14時間撹拌し、次いで蒸発させた。粗製物質を調製用HPLC (アセトニトリル/酢酸アンモニウム緩衝液 19-48%)により精製し、続いて関連画分から溶媒を真空中で除去して5 mlの容量にし、続いてDCM (3回，5ml)で抽出した。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、5-クロロ-6-[4-({[(2-メチルフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ニコチン酸エチルを得た。収量: 0.038 g (33 %)；
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.71 (3H, s), 3.38-3.42 (4H, m), 3.48-3.53 (4H, m), 4.38 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.30-7.36 (2H, m), 7.43-7.48 (1H, m), 8.04-8.08 (1H, m), 8.14-8.16 (1H, m), 8.70-8.72 (1H, m).
MS m/Z: 467 (M+1)。
実施例２
5-クロロ-6-[4-({[(4-メチルフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ニコチン酸エチル
5-クロロ-6-ピペラジン-1-イルニコチン酸エチル(0.108 g, 0.40 mmol)をDCM (3.0 mL)に溶解し、イソシアン酸4-メチルベンゼンスルホニル(0.095 g, 0.48 mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で窒素下に14時間撹拌し、次いで蒸発させた。グラジエントを用いる調製用HPLC (アセトニトリル/酢酸アンモニウム緩衝液 19-48%)により粗製物質を精製し、続いて凍結乾燥により溶媒を除去して、5-クロロ-6-[4-({[(4-メチルフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ニコチン酸エチルを得た。収量: 0.077 g (41 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.37 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.34 (3H, s), 3.36-3.42 (4H, m), 3.50-3.56 (4H, m), 4.35 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.16-7.21 (2H, m), 7.84-7.88 (2H, m), 8.07 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.68 (1H, d, J =1.9 Hz).
MS m/Z: 467 (M+1)。
実施例３
5-シアノ-6-[4-({[(4-フルオロフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペラジン-1-イル]-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
(a)5-シアノ-6-ピペラジン-1-イル-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6-クロロ-5-シアノ-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル(1.00 g, 3.41 mmol)およびピペラジン(0.928 g, 10.77 mmol)をエタノール(3 ml)に装入した。トリエチルアミン(727 mg, 7.18 mmol)を添加した。混合物を170℃のマイクロ波反応器内で20分間加熱した。混合物をジクロロメタン(200 mL)で希釈し、順に飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインでそれぞれ洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH 100:1 - 30:1)により、5-シアノ-6-ピペラジン-1-イル-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量: 751 mg (67%)；
1H NMR (400, CD3OD): δ 1.36 (3H, t, J = 7.14 Hz), 2.93-2-99 (4H, m), 3.92-3.98 (4H, m), 4.34 (2H, q, J = 7.22 Hz), 8.42 (1H, s).
MS m/z: 329 (M+1)。
(b)5-シアノ-6-[4-({[(4-フルオロフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペラジン-1-イル]-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5-シアノ-6-ピペラジン-1-イル-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル(0.066g, 0.20 mmol)およびイソシアン酸4-フルオロベンゼンスルホニル(0.048 g, 0.24 mmol)を室温でDCM (1.0 mL)中において混合し、トリエチルアミン(0.08 mL, 0.60 mmol)を添加した。反応混合物を室温で窒素下に14時間撹拌し、続いて溶媒を真空中で除去した。グラジエントを用いる調製用HPLC (アセトニトリル/酢酸アンモニウム緩衝液 19-48%)により粗製物質を精製し、続いて凍結乾燥により溶媒を除去して、5-シアノ-6-[4-({[(4-フルオロフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペラジン-1-イル]-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量: 0.066 g (62 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.36 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.54-3.60 (4H, m), 3.80-3.86 (4H, m), 4.35 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.00-7.06 (2H, m), 7.91-7.96 (2H, m), 8.31 (1H, s).
MS m/Z: 530 (M+1)。
実施例４
5-クロロ-6-[4-({[(4-クロロフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ニコチン酸エチル
5-クロロ-6-ピペラジン-1-イルニコチン酸エチル(0.081 g, 0.30 mmol)をDCM (3.0 mL)に溶解し、イソシアン酸4-クロロベンゼンスルホニル(0.078 g, 0.36 mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で窒素下に22時間撹拌し、蒸発させた。グラジエントを用いる調製用HPLC (アセトニトリル/酢酸アンモニウム緩衝液 19-48%)により粗製物質を精製し、続いて凍結乾燥により溶媒を除去して、5-クロロ-6-[4-({[(4-クロロフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ニコチン酸エチルを得た。収量: 0.085 g (58 %)；
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.40 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.47-3.52 (4H, m), 3.60-3.66 (4H, m), 4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.41-7.46 (2H, m), 7.89-7.95 (2H, m), 8.13 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.71 (1H, d, J = 2.0 Hz).
MS m/Z: 488 (M+1)。
実施例５
5-クロロ-6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ニコチン酸エチル
5-クロロチオフェン-2-スルホンアミド(0.079 g, 0.4 mmol)および1,1'-[カルボニルビス(オキシ)]ジピロリジン-2,5-ジオン(0.123 g, 0.48 mmol)をMeCN (2.5 mL)中で混合し、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(0.122 g, 0.8 mmol)を添加した。反応混合物を密閉バイアル内において40℃で１時間撹拌した。5-クロロ-6-ピペラジン-1-イルニコチン酸エチル(0.135 g, 0.4 mmol)を添加し、反応混合物を密閉バイアル内において40℃で3日間撹拌し、続いて溶媒を蒸発させた。グラジエントを用いる調製用HPLC (アセトニトリル/酢酸アンモニウム緩衝液 19-48%)により粗製物質を精製し、続いて凍結乾燥により溶媒を除去して、5-クロロ-6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ニコチン酸エチルを得た。収量: 0.025 g (13 %)；
1H NMR (400 MHz,CDCl3): δ 1.38 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.54-3.64 (8H, m), 4.37 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.93 (1H, d, J = 4.1 Hz), 7.65 (1H, d, J = 4.1 Hz), 8.15 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.74 (1H, d, J = 1.9 Hz).
MS m/Z: 494 (M+1)。
実施例６
6-(4-{[フェニルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
(a)6-ピペラジン-1-イル-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6-オキソ-2-(トリフルオロメチル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチル(400 mg, 1.70 mmol)およびトリエチルアミン(861 mg, 8.50 mmol)を、窒素雰囲気下で乾燥THF (20 ml)に溶解した。これを0℃に冷却し、無水トリフルオロメタンスルホン酸(480 mg, 1.70 mmol)を注射器で添加した。窒素雰囲気下で20時間、撹拌を続けた。ピペラジン(440 mg, 5.10 mmol)を添加し、混合物を22時間還流し、続いて室温に冷却した。反応混合物をジクロロメタン(200 ml)で希釈し、順に飽和炭酸水素ナトリウムおよびブラインでそれぞれ洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(DCM-MeOH 50:1 - 10:1)により6-ピペラジン-1-イル-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量160 mg (30%).；
1H NMR (CDCl3): δ 1.36 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.90-3.06 (4H, m), 3.62-3.74 (4H, m), 4.34 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.69 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.98 (1H, d, 9.1 Hz).
MS m/z: 304 (M+1)。
(b)6-(4-{[フェニルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6-ピペラジン-1-イル-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル(160 mg, 0.50 mmol)を乾燥ジクロロメタン(5.0 ml)に室温でN2下に溶解し、続いてイソシアン酸ベンゼンスルホニル(138 mg, 0.75 mmol)を添加した。混合物を室温で一夜撹拌し、続いて2滴の水を添加した。トルエンを添加し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM-酢酸エチル 4:1 - 1:1)により精製して、6-ピペラジン-1-イル-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量136 mg (56%)；
1H NMR (300 MHz d6-DMSO): δ 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.38-3.49 (4H, m), 3.51-3.56(4H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.08 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.32-7.40 (3H, m), 7.72-7.78 (2H, m), 7.96 (1H, d, J = 9.0 Hz).
MS m/z: 484 (M-1)。
実施例７
5-シアノ-6-(4-{[フェニルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5-シアノ-6-ピペラジン-1-イル-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル(210 mg, 0.640 mmol)を乾燥ジクロロメタン(10.00 ml)に窒素雰囲気下で溶解し、続いてイソシアン酸ベンゼンスルホニル(352 mg, 1.92 mmol)を添加した。2時間後、トリエチルアミン(0.10 ml, 1.00 mmol)を添加し、混合物を室温で一夜撹拌した。混合物を蒸発させ、調製用hplc (アセトニトリル20%-95%のグラジエント, 0.1%ギ酸を含有)により精製して、5-シアノ-6-(4-{[フェニルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量93 mg (27%)；
1H NMR (400 MHz ,CDCl3): δ 1.37 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.59-3.64 (4H, m), 3.93-4.01 (4H, m), 4.37 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.52-7.60 (2H, m), 7.61-7.68 (1H, m), 8.05-8.10 (1H, s).
MS m/z: 510 (M-1)。
実施例８
6-[4-({[(2-クロロフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペラジン-1-イル]-5-シアノ-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5-シアノ-6-ピペラジン-1-イル-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル(0.066g, 0.20 mmol)をDCM (1.5 mL)に溶解し、イソシアン酸2-クロロベンゼンスルホニル(0.065 g, 0.30 mmol)を添加した。反応混合物を室温で窒素下に14時間撹拌し、続いて溶媒を減圧下で除去した。グラジエントを用いる調製用HPLC (アセトニトリル/酢酸アンモニウム緩衝液 19-48%)により粗製物質を精製し、続いて凍結乾燥により溶媒を除去して、6-[4-({[(2-クロロフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペラジン-1-イル]-5-シアノ-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量: 0.077 g (71 %)；
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.36 (3H, t, J =7.2 Hz), 3.51-3.60 (4H, m), 3.74-3.82 (4H, m), 4.35 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.18-7.36 (3H, m), 8.02-8.09 (1H, m), 8.29 (1H, s).
MS m/Z: 546 (M+1)。
実施例９
5-シアノ-6-[4-({[(4-メチルフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペラジン-1-イル]-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5-シアノ-6-ピペラジン-1-イル-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル(0.066g, 0.20 mmol)およびイソシアン酸4-メチルベンゼンスルホニル(0.048 g, 0.24 mmol)を室温でDCM (1.0 mL) 中において混合物し、トリエチルアミン(0.08 mL, 0.60 mmol)を添加した。反応混合物を室温で窒素下に14時間撹拌し、続いて溶媒を減圧下で除去した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー(ペンタン/酢酸エチル 1:2、次いで1:3、最後に純酢酸エチル)により精製して、5-シアノ-6-[4-({[(4-メチルフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペラジン-1-イル]-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量: 0.026 g (25%)；
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.41 (3H, s), 3.52-3.57 (4H, m), 3.86-3.91 (4H, m), 4.31 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.34-7.36 (2H, m), 7.76-7.80 (2H, m), 8.58 (1H, s), 10.99 (1H, br s).
MS m/Z: 526 (M+1)。
実施例１０
5-クロロ-6-(4-{[(フェニルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン-1-イル)ニコチン酸エチル
5-クロロ-6-ピペラジン-1-イルニコチン酸エチル(0.054 g, 0.20 mmol)をTHF (1.0 mL)に溶解した。トリエチルアミン(0.030 g, 0.30 mmol)を0℃で添加し、続いてイソシアン酸ベンゼンスルホニル(0.048 g, 0.26 mmol)を添加した。反応混合物を0℃で１時間、次いで室温で17時間撹拌した。次いで反応混合物をPS-TRISおよびPS-NCOと共に室温で１時間撹拌した。これらの樹脂を濾去し、溶媒を真空中で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ペンタン/酢酸エチル 1:1、続いて純酢酸エチルまでのグラジエント)により精製して、5-クロロ-6-(4-{[(フェニルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン-1-イル)ニコチン酸エチルを得た。収量: 0.022 g (24 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.54-3.57 (8H, m), 4.38 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.56-7.59 (2H,m), 7. 62-7.67 (2H, m), 8.6-8.12 (1H, m), 8.15 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.75 (1H, d, J = 2.0 Hz).
MS m/Z: 453 (M+1)。
実施例１１
5-シアノ-2-メチル-6-(4-{[(フェニルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン-1-イル)ニコチン酸エチル
(a)5-シアノ-2-メチル-6-ピペラジン-1-イルニコチン酸エチル
6-クロロ-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル(2.00 g, 8.90 mmol)およびピペラジン(2.30 g, 26.7 mmol)をエタノール(30 ml)に装入した。トリエチルアミン(1.35 g, 13.4 mmol)を添加した。混合物を160℃のマイクロ波反応器内で25分間加熱した。混合物をジクロロメタン(300 ml)で希釈し、順に飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインでそれぞれ洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して5-シアノ-2-メチル-6-ピペラジン-1-イルニコチン酸エチルを得た。これをそのまま次の工程に使用した；
1H NMR (CDCl3): δ 1.37 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.71 (3H, s), 2.96-3.02 (4H, m), 3.88-3.95 (4H, m), 4.31 (2H, q, J = 7.2 Hz), 8.28 (1H, s).
MS m/z: 275 (M+1)。
(b)5-シアノ-2-メチル-6-(4-{[(フェニルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン-1-イル)ニコチン酸エチル
5-シアノ-2-メチル-6-ピペラジン-1-イルニコチン酸エチル(274 mg, 0.96 mmol)の、乾燥ジクロロメタン(5.0 ml)中における溶液に、室温でN2下に、イソシアン酸ベンゼンスルホニル(263 mg, 1.44 mmol)を添加した。混合物を室温で一夜撹拌し続けた。2滴の水、続いてトルエンを添加し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM-酢酸エチル 4:1 - 0:1のグラジエント)により精製して、5-シアノ-2-メチル-6-(4-{[(フェニルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン-1-イル)ニコチン酸エチルを得た。収量61 mg (13%)；
1H NMR (500 MHz, d6-DMSO): δ 1.31 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.64 (3H, s), 3.45-3.53 (4H, m), 3.75-3.80 (4H, m), 4.26 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.39-7.45 (3H, m), 7.77-7.81 (2H, m), 8.35 (1H, s).
MS m/z: 456 (M-1)。
実施例１２
6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペラジン-1-イル]-5-シアノ-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5-クロロチオフェン-2-スルホンアミド(0.181 g, 0.91 mmol)および1,1'-カルボニルジイミダゾール(0.148 g, 0.91 mmol)を、DCM (5 mL)およびDIPEA (1.59 mL, 9.14 mmol)に溶解した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。5-シアノ-6-ピペラジン-1-イル-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル(0.300 g, 0.91 mmol)を添加し、反応混合物を16時間、加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮すると、粗生成物が得られた。フラッシュクロマトグラフィー(3:7 EtOAc/ヘキサン - EtOAc, 1 % AcOH)により、5-クロロ-6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ニコチン酸3-メチルブチルを固体として得た。収量: 0.060 g (12 %)；
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.53-3.60 (4H, m), 3.86-3.93 (4H, m), 4.29 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.24 (1H, d, J = 4.1 Hz), 7.62 (1H, d, J = 4.1 Hz), 8.57 (1H, s).
MS m/Z: 552 (M+1)。
実施例１３
5-クロロ-6-[4-({[(4-フルオロフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ニコチン酸エチル
5-クロロ-6-ピペラジン-1-イルニコチン酸エチル(0.067 g, 0.25 mmol)をDCM (3.0 mL)に溶解し、イソシアン酸4-フルオロベンゼンスルホニル(0.091 g, 0.45 mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で20時間撹拌し、次いで蒸発させた。グラジエントを用いる調製用HPLC (アセトニトリル/酢酸アンモニウム緩衝液 19-48%)により粗製物質を精製し、続いて凍結乾燥により溶媒を除去して、5-クロロ-6-[4-({[(4-フルオロフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ニコチン酸エチルを得た。収量: 0.087 g (74 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.40 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.51-3.56 (4H, m), 3.57-3.61 (4H, m), 4.38 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.20-7.28 (2H, m), 8.06-8.11 (2H, m), 8.14-8.17 (1H, m), 8.69-8.74 (1H, m).
MS m/Z: 471 (M+1)。
実施例１４
5-クロロ-6-[4-({[(2-クロロフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ニコチン酸エチル
5-クロロ-6-ピペラジン-1-イルニコチン酸エチル(0.054 g, 0.20 mmol)およびイソシアン酸2-クロロベンゼンスルホニル(0.052 g, 0.24 mmol)をDCM (1.0 ml)中において室温で混合し、トリエチルアミン(0.80 mL, 0.6 mmol)を添加した。反応混合物を室温で14時間撹拌し、続いて溶媒を減圧下で除去した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー(ペンタン/酢酸エチル 1:2、次いで1:3、最後に純酢酸エチル)により精製して、5-クロロ-6-[4-({[(2-クロロフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ニコチン酸エチルを得た。収量: 0.018 g (19 %)；
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 1.36 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.22-3.82 (8H, m), 4.35 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.00-7.6 (1H, m), 7.20-7.38 (2H, m), 7.96-8.08 (1H, m), 8.10-8.26 (1H, m), 8.58-8.70 (1H, m).
MS m/Z: 488 (M+1)。
実施例１５
6-[4-({[(4-クロロフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペラジン-1-イル]-5-シアノ-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5-シアノ-6-ピペラジン-1-イル-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル(0.068g, 0.21 mmol)をDCM (1.5 mL)に溶解し、イソシアン酸4-クロロベンゼンスルホニル(0.054 g, 0.25 mmol)を室温で添加した。反応混合物を室温で窒素下に14時間撹拌し、次いで蒸発させた。グラジエントを用いる調製用HPLC (アセトニトリル/酢酸アンモニウム緩衝液 19-48%)により粗製物質を精製し、続いて溶媒を減圧濃縮して10 mLの容量にし、続いてDCM (3回，10 mL)で抽出した。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、6-[4-({[(4-クロロフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペラジン-1-イル]-5-シアノ-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量: 0.095 g (84 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.37 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.62-3.67 (4H, m), 3.96-4.01 (4H, m), 4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.46-7.51 (2H, m), 7.95-8.00 (2H, m), 8.37 (1H, s).
MS m/Z: 546 (M+1)。
実施例１６
5-シアノ-6-[4-({[(2-メチルフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペラジン-1-イル]-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
5-シアノ-6-ピペラジン-1-イル-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル(0.066g, 0.20 mmol)およびイソシアン酸2-メチルベンゼンスルホニル(0.047 g, 0.24 mmol)を室温でDCM (1.0 mL)中において混合し、トリエチルアミン(0.08 mL, 0.60 mmol)を添加した。反応混合物を室温で窒素下に14時間撹拌し、次いで蒸発させた。グラジエントを用いる調製用HPLC (アセトニトリル/酢酸アンモニウム緩衝液 19-48%)により粗製物質を精製し、続いて凍結乾燥により溶媒を除去して、5-シアノ-6-[4-({[(2-メチルフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペラジン-1-イル]-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量: 0.066 g (62 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.39 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.69 (3H, s), 3.61-3.66 (4H, m), 3.93-3.98 (4H, m),4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.28-7.38 (2H, m), 7.44-7.51 (1H, m), 8.08-8.12 (1H, m), 8.36 (1H, s).
MS m/Z: 526 (M+1)。
実施例１７
6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペラジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル
1,1'-カルボニルビス-1H-イミダゾール(CDI)(443 mg, 2.7 mmol)、5-クロロチオフェン-2-スルホンアミド(407 mg, 2.0 mmol)およびDIPEA (1.5 ml)を、窒素雰囲気下でDCM (15 ml)に溶解した。4時間後、5-シアノ-2-メチル-6-ピペラジン-1-イルニコチン酸エチル(407 mg, 1.8 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(1 ml)をDCM (10ml)に溶解して添加し、反応混合物を40℃で一夜撹拌した。水を反応混合物に添加し、相分離器で濾過することにより有機相を分離した。溶媒を減圧下で除去すると、HPLCによる純度91%の粗生成物が得られた。粗生成物を調製用HPLC (アセトニトリル/酢酸アンモニウム緩衝液(0.1M) 5-32%)により精製し、続いて溶媒を減圧濃縮した後、DCM (3回，10 mL)で抽出した。有機相を合わせて相分離器により乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペラジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルを得た。収量: 527 mg (55%)；
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.63 (3H, s), 3.48-3.55 (4H, m), 3.80-3.87 (4H, m),4.23 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.21 (1H, d, J =4.0 Hz), 7.60 (1H, J = 4.0 Hz), 8.34 (1H, s).
MS m/Z: 498 (M+1)。
実施例１８
5-クロロ-6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ニコチン酸イソプロピル
(a)6-[4-(t-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル]-5-クロロニコチン酸
5,6-ジクロロニコチン酸(19.0 g, 99 mmol)、1-boc-ピペラジン(24.0 g, 129 mmol)およびDIPEA (34.5 mL, 198 mmol)をDMA (150 mL)に溶解し、密閉フラスコ内で120℃に16時間加熱した。さらに1-boc-ピペラジン(1.0 g, 5.4 mmol)を添加し、さらに4時間、加熱を続けた。反応混合物を減圧濃縮し、EtOAc (500 mL)で希釈した。生成した沈殿を採集し、EtOAc (2回，100 mL)で洗浄して廃棄した。有機相を合わせて1 M HCl (3回，100 mL)、水(2回，100 mL)、ブライン(100 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、シリカゲルプラグに導通して、6-[4-(t-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル]-5-クロロニコチン酸を固体として得た。収量: 32.5 g (96 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.50 (9H, s), 3.59 (8H, s), 8.18 (1H, s), 8.81 (1H, s).
MS m/Z: 340 (M-1)。
(b)4-[3-クロロ-5-(イソプロポキシカルボニル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチル
6-[4-(t-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル]-5-クロロニコチン酸(0.407 g, 1.2 mmol)、EDCI (0.297 g, 1.6 mmol)およびHOBT (0.209 g, 1.6 mmol)を、DCM (20 mL)に溶解した。反応混合物を室温で90分間撹拌し、次いでイソプロピルアルコール(1.43 g, 24 mmol)およびDIPEA (0.622 mL, 3.6 mmol)を滴加した。撹拌を2時間続けた。混合物を減圧濃縮し、EtOAc (100 mL)で希釈し、飽和NH4Cl (2回，25 mL)、飽和NaHCO3 (2回，25 mL)、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮して、4-[3-クロロ-5-(イソプロポキシカルボニル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチルを得た。これを精製せずに使用した。収量: 0.420 g (92 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.31 (6H, d, J = 6.2 Hz), 1.45 (9H, s), 3.44-3.46 (4H, m), 3.52-3.55 (4H, m), 5.14-5.24 (1H, m), 8.08 (1H, s), 8.70 (1H, s).
MS m/Z: 384 (M+1)。
(c)5-クロロ-6-ピペラジン-1-イルニコチン酸イソプロピル二塩酸塩
4-[3-クロロ-5-(イソプロポキシカルボニル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチル(0.400 g. 1.0 mmol)をMeOH (30 mL)に溶解し、HCl (ジオキサン中4 M, 2.6 mL, 10 mmol)を滴加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、減圧濃縮して、5-クロロ-6-ピペラジン-1-イルニコチン酸イソプロピル二塩酸塩を固体として得た。これを転化率100 %と推定してそのまま使用した。
(d)[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]カルバミン酸2,2,2-トリクロロエチル
5-クロロチオフェン-2-スルホンアミド(15.00 g, 75.89 mmol)を、NaOH (9.11 g, 55.41 mmol)の、水(100 mL)およびDCM (250 mL)中における二相混合物に懸濁した。反応混合物を0℃に冷却し、次いでクロロギ酸2,2,2-トリクロロエチル(30.1 mL, 132.8 mmol)を、急速撹拌している混合物に滴加した。反応混合物を徐々に室温にまで高め、18時間撹拌した。pHがpH 1に低下するまでHCl (濃)を混合物に滴加した。反応混合物をDCM (500 mL)で希釈し、層を分離した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮すると、粗生成物が得られた。フラッシュクロマトグラフィー(1:3 EtOAc/ヘキサン - 1:1 EtOAc/ヘキサン)により、[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]カルバミン酸2,2,2-トリクロロエチルを固体として得た。収量: 20.67 g (73 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.76 (2H, s), 6.99 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.71 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.74 (1H, br s).
MS m/Z: 372 (M-1)。
(e)5-クロロ-6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ニコチン酸イソプロピル
5-クロロ-6-ピペラジン-1-イルニコチン酸イソプロピル二塩酸塩(0.123 g, 0.38 mmol)および[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]カルバミン酸2,2,2-トリクロロエチル(0.143 g, 0.38 mmol)を、DMA (5 mL)に室温で溶解した。DMAP (0.002 g, 0.02 mmol)およびDIPEA (0.334 mL, 1.9 mmol)を添加し、この系をスクリューキャップで密閉し、100℃に3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧濃縮した。この物質をEtOAc (75 mL)と飽和NH4Cl水溶液(25 mL)の間で分配した。有機相をブライン(25 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮すると、粗生成物が得られた。フラッシュクロマトグラフィー(1:9 EtOAc/ヘキサン, 0.5 % AcOH - 3:7 EtOAc/ヘキサン, 0.5 % AcOH)、続いて調製用HPLCにより、5-クロロ-6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ニコチン酸イソプロピルを固体として得た。収量: 0.047 g (24 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.36 (6H, d, J = 6.2 Hz), 3.55-3.60 (8H, m), 5.21-5.27 (1H, m), 6.95 (1H, d, J = 4.1 Hz), 7.67 (1H, d, J = 4.1 Hz), 8.15 (1H, s), 8.74 (1H, s).
MS m/Z: 507 (M+1)。
実施例１９
5-クロロ-6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ニコチン酸ブチル
(a)5-クロロ-6-ピペラジン-1-イルニコチン酸ピペラジン-1-イウム
5,6-ジクロロニコチン酸(5.00 g, 26 mmol)、ピペラジン(14.6 g, 78 mmol)およびDIPEA (13.6 mL, 78 mmol)を、密閉フラスコ内でDMA (100 mL)に溶解し、120℃に2時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、EtOAc (250 mL)で希釈し、室温で16時間撹拌し、30分間、音波処理した。生成した固体を採集し、EtOAc (2回，200 mL)で洗浄して、5-クロロ-6-ピペラジン-1-イルニコチン酸ピペラジン-1-イウムを得た。これをそのまま使用した。収量: 6.64 g, (78%)。
(b)5-クロロ-6-ピペラジン-1-イルニコチン酸ブチル
5-クロロ-6-ピペラジン-1-イルニコチン酸ピペラジン-1-イウム(0.600 g, 1.8 mmol)、1-ブタノール(8.0 mL, 88 mmol)および濃硫酸(1 mL)を、密閉フラスコ内で80℃に16時間加熱した。反応混合物を0℃に冷却し、飽和NaHCO3水溶液で中和し、EtOAc (3回，50 mL)で抽出した。有機相を合わせてブライン(25 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮すると、粗生成物が得られた。溶離剤として1:4 EtOAc/ヘキサンを用い、徐々に溶媒系を1:19 (メタノール中の10% NH4OH)/酢酸エチル)に変化させるフラッシュクロマトグラフィーにより、5-クロロ-6-ピペラジン-1-イルニコチン酸ブチルを得た。収量: 0.250 g (34 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.98 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.39-1.51 (2H, m), 1.70-1.77 (2H, m), 2.22 (1H, br s), 3.01 (4H, br s), 3.58 (4H, br s), 4.31 (2H, t, J = 6.6 Hz), 8.14 (1H, s), 8.75 (1H, s).
MS m/Z: 298 (M+1)。
(c)5-クロロ-6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ニコチン酸ブチル
5-クロロチオフェン-2-スルホンアミド(0.066 g, 0.34 mmol)および1,1'-カルボニルジイミダゾール(0.054 g, 0.34 mmol)を、DCM (3 mL)およびDIPEA (0.5 mL)に溶解した。反応混合物を室温で6時間撹拌した。5-クロロ-6-ピペラジン-1-イルニコチン酸ブチル(0.100 g, 0.034 mmol)を添加し、反応混合物を16時間、加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮すると、粗生成物が得られた。フラッシュクロマトグラフィー(3:7 EtOAc/ヘキサン - EtOAc, 1 % AcOH)により、5-クロロ-6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ニコチン酸ブチルを固体として得た。収量: 0.130 g (74 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.98 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.41-1.51 (2H, m), 1.58 (1H, s), 1.70-1.77 (2H, m), 3.57-3.59 (8H, m), 4.32 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.95 (1H, d, J = 4.0), 7.67 (1H, d, J = 4.0), 8.15 (1H, s), 8.75 (1H, s).
MS m/Z: 521 (M+1)。
実施例２０
5-クロロ-6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ニコチン酸メチル
(a)5-クロロ-6-ピペラジン-1-イルニコチン酸メチル
5-クロロ-6-ピペラジン-1-イルニコチン酸ピペラジン-1-イウム(0.500 g, 1.5 mmol)、MeOH (20.0 mL, 49 mmol)および濃硫酸(1 mL)を、3時間、加熱還流した。反応混合物を0℃に冷却し、飽和NaHCO3水溶液で中和し、EtOAc (3回，50 mL)で抽出した。有機相を合わせてブライン(25 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮して、5-クロロ-6-ピペラジン-1-イルニコチン酸メチルを得た。これを精製せずに使用した。収量: 0.300 g (57 %)。
(b)5-クロロ-6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ニコチン酸メチル
5-クロロチオフェン-2-スルホンアミド(0.077 g, 0.39 mmol)および1,1'-カルボニルジイミダゾール(0.063 g, 0.39 mmol)を、DCM (10 mL)およびDIPEA (0.70 mL, 5.4 mmol)に溶解した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。5-クロロ-6-ピペラジン-1-イルニコチン酸メチル(0.100 g, 0.039 mmol)を添加し、反応混合物を16時間、加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮すると、粗生成物が得られた。フラッシュクロマトグラフィー(2:3 EtOAc/ヘキサン - EtOAc, 1 % AcOH)により、5-クロロ-6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ニコチン酸メチルを固体として得た。収量: 0.131 g (70 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.57-3.61 (8H, m), 3.91 (3H, s), 6.93 (1H, d, J = 4.4), 7.64 (1H, d, J = 4.4), 8.15 (1H, s), 8.74 (1H, s).
MS m/Z: 479 (M+1)。
実施例２１
5-クロロ-6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ニコチン酸プロピル
(a)5-クロロ-6-ピペラジン-1-イルニコチン酸プロピル
5-クロロ-6-ピペラジン-1-イルニコチン酸ピペラジン-1-イウム(0.600 g, 1.8 mmol)、1-プロパノール(8.0 mL, 107 mmol)、および濃硫酸(1 mL)を、密閉フラスコ内で80℃に16時間加熱した。反応混合物を0℃に冷却し、飽和NaHCO3水溶液で中和し、EtOAc (3回，50 mL)で抽出した。有機相を合わせてブライン(25 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮して、5-クロロ-6-ピペラジン-1-イルニコチン酸プロピルを得た。これを精製せずに使用した。収量: 0.050 g (7.1%)。
(b)イソシアン酸5-クロロチオフェン-2-スルホニル
5-クロロチオフェン-2-スルホンアミド(3.79 g, 19 mmol)、イソシアン酸n-ブチル(1.94 mL, 17 mmol)およびDABCO (0.054 g, 0.48 mmol)の、ジクロロエタン(80 mL)中における混合物を、ドライアイス／アセトン冷却器で30分間、加熱還流した。ホスゲン(トルエン中20 %, 13.2 mL, 25 mmol)を15分間かけて徐々に添加し、加熱を2時間続けた。ドライアイス／アセトン冷却器を取り除き、1 M NaOHトラップを通したN2で30分間、反応器をパージした。室温に冷却した後、反応混合物をセライトプラグに導通し、減圧濃縮して、イソシアン酸5-クロロチオフェン-2-スルホニルを油として得た。これを転化率100 %と推定して精製せずに直ちに使用した。
(c)5-クロロ-6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ニコチン酸プロピル
5-クロロ-6-ピペラジン-1-イルニコチン酸プロピル(0.155 g, 0.55 mmol)の、DCM (5 mL)中における溶液に、イソシアン酸5-クロロチオフェン-2-スルホニル(0.122 g, 0.55 mmol)を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。さらにイソシアン酸5-クロロチオフェン-2-スルホニル(0.122 g, 0.55 mmol)を添加し、さらに1.5時間、撹拌を続けた。反応混合物をEtOAc (70 mL)で希釈し、1 M HCl (2回，25 mL)およびブライン(25 mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮すると、粗生成物が得られた。フラッシュクロマトグラフィー(3:7 EtOAc/ヘキサン - 3:7 EtOAc/ヘキサン, 0.5 % AcOH)により、5-クロロ-6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)-ピペラジン-1-イル]ニコチン酸プロピルを固体として得た。収量: 0.130 g (47 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.02 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.74-1.83 (2H, m), 3.56-3.57 (8H, m), 4.27 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.95 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.67 (1H, d, J = 4.0 Hz), 8.16 (1H, s), 8.75 (1H, s).
MS m/Z: 507 (M+1)。
実施例２２
5-クロロ-6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)-ピペラジン-1-イル]ニコチン酸3-メチルブチル
(a)5-クロロ-6-ピペラジン-1-イルニコチン酸3-メチルブチル
5-クロロ-6-ピペラジン-1-イルニコチン酸ピペラジン-1-イウム(0.600 g, 1.8 mmol)、3-メチル-1-ブタノール(8.0 mL, 73 mmol)および濃硫酸(1 mL)を、密閉フラスコ内で80℃に16時間加熱した。反応混合物を0℃に冷却し、飽和NaHCO3水溶液で中和し、EtOAc (3回，50 mL)で抽出した。有機相を合わせてブライン(25 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮すると、粗生成物が得られた。フラッシュクロマトグラフィー(1:4 EtOAc/ヘキサン - 1:19 (9:1 MeOH/NH4OH)/EtOAc)により、5-クロロ-6-ピペラジン-1-イルニコチン酸3-メチルブチルを得た。収量: 0.050 g (7.1 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.97 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.62-1.68 (2H, m), 1.74-1.81 (1H, m), 3.19 (4H, br s), 3.66 (4H, br s), 4.34 (2H, t, J = 6.6 Hz), 8.14 (1H, s), 8.76 (1H, s).
MS m/Z: 312 (M+1)。
(b)5-クロロ-6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)-ピペラジン-1-イル]ニコチン酸3-メチルブチル
5-クロロチオフェン-2-スルホンアミド(0.063 g, 0.32 mmol)および1,1'-カルボニルジイミダゾール(0.052 g, 0.32 mmol)を、DCM (2 mL)およびDIPEA (0.50 mL, 3.2 mmol)に溶解した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。5-クロロ-6-ピペラジン-1-イルニコチン酸3-メチルブチル(0.100 g, 0.032 mmol)を添加し、反応混合物を16時間、加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮すると、粗生成物が得られた。フラッシュクロマトグラフィー(3:7 EtOAc/ヘキサン - EtOAc, 1 % AcOH)により、5-クロロ-6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ニコチン酸3-メチルブチルを固体として得た。収量: 0.125 g (73 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.97 (6H, d, J = 6.5 Hz), 1.62-1.67 (2H, m), 1.72-1.82 (1H, m), 3.57-3.59 (8H, m), 4.34 (2H, t, J = 6.7 Hz), 6.95 (1H, d, J = 3.9), 7.67 (1H, d, J = 3.9), 8.15 (1H, s), 8.75 (1H, s).
MS m/Z: 535 (M+1)。
実施例２３
5-クロロ-6-(4-{[(フェニルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)ニコチン酸エチル
(a)1-[3-クロロ-5-(エトキシカルボニル)ピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸
5,6-ジクロロ-ニコチン酸エチルエステル(5.00 g, 22.7 mmol)およびイソニペコチン酸(4.40 g, 34.1 mmol)を、DMA (50 mL)に懸濁した。この系にDIPEA (11.9 mL, 68.2 mmol)を添加し、120℃に2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮すると、粗生成物が得られた。この粗製物質をDCM (300 mL)と1N HCl (150 mL)の間で分配し、有機相を分離した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮すると、粗生成物が得られた。フラッシュクロマトグラフィー(1:4 EtOAc/ヘキサン - 1:3 EtOAc/ヘキサン, 0.5 % AcOH)により、1-[3-クロロ-5-(エトキシカルボニル)ピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸を固体として得た。収量: 6.36 g (90 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.38 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.88-1.97 (2H, m), 2.03-1.12 (2H, m), 2.57-2.66 (1H, m), 2.99-3.09 (2H, m), 4.02-4.11 (2H, m), 4.36 (2H, q, J = 7.1 Hz), 8.12 (1H, s), 8.74 (1H, s).
MS m/Z: 311 (M-1)。
(b)5-クロロ-6-(4-{[(フェニルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)ニコチン酸エチル
1-[3-クロロ-5-(エトキシカルボニル)ピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸(0.250 g, 0.80 mmol)、EDCI (0.199 g, 1.04 mmol)およびHOBT (0.140 g, 1.04 mmol)を、DCM (5 mL)に室温で溶解した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いでベンゼンスルホンアミド(0.251 g, 1.60 mmol)およびDIPEA (0.42 mL, 2.40 mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をDCM (70 mL)で希釈し、飽和NH4Cl水溶液(2回，40 mL)およびブライン(40 mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮すると、粗生成物が得られた。フラッシュクロマトグラフィー(3:7 EtOAc/ヘキサン, 0.5 % AcOH - 7:3 EtOAc/ヘキサン, 0.5 % AcOH)により、5-クロロ-6-(4-{[(フェニルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)ニコチン酸エチルを固体として得た。収量: 0.359 g (99 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.37 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.77-1.92 (4H, m), 2.39-2.46 (1H, m), 2.88-2.95 (2H, m), 4.06-4.09 (2H, m), 4.35 (2H q, J = 7.1 Hz), 7.55-7.59 (2H, m), 7.65.7.69 (1H, m), 8.07-8.09 (2H, m), 8.10 (1H, s), 8.32 (1H, br s), 8.71 (1H, s).
MS m/Z: 452 (M+1)。
実施例２４
5-クロロ-6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]ニコチン酸エチル
1-[3-クロロ-5-(エトキシカルボニル)ピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸(0.250 g, 0.80 mmol)、EDCI (0.199 g, 1.04 mmol)およびHOBT (0.140 g, 1.04 mmol)を、DCM (5 mL)に室温で溶解した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで5-クロロチオフェン-2-スルホンアミド(0.316 g, 1.60 mmol)およびDIPEA (0.42 mL, 2.40 mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をDCM (70 mL)で希釈し、飽和NH4Cl水溶液(2回，40 mL)およびブライン(40 mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮すると、粗生成物が得られた。フラッシュクロマトグラフィー(3:7 EtOAc/ヘキサン, 0.5 % AcOH - 7:3 EtOAc/ヘキサン, 0.5 % AcOH)により、5-クロロ-6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]ニコチン酸エチルを固体として得た。収量: 0.095 g (24 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.38 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.83-1.98 (4H, m), 2.42-2.50 (1H, m), 2.92-2.98 (2H, m), 4.09-4.13 (2H, m), 4.36 (2H q, J = 7.1 Hz), 6.97 (1H, d, J = 4.1 Hz), 7.71 (1H, d, J = 4.1 Hz), 8.12 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.73 (1H, d, J = 1.7 Hz).
MS m/Z: 492 (M+1)。
実施例２５
5-クロロ-6-[3-({[(フェニルスルホニル)アミノ]カルボニル}アミノ)アゼチジン-1-イル]ニコチン酸エチル
(a)1-[3-クロロ-5-(エトキシカルボニル)ピリジン-2-イル]アゼチジン-3-カルボン酸
5,6-ジクロロ-ニコチン酸エチルエステル(3.68 g, 16.48 mmol)およびアゼチジンカルボン酸(2.50 g, 24.763 mmol)を、DMA (50 mL)に懸濁した。この系にDIPEA (8.61 mL, 49.45 mmol)を添加し、120℃に18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮すると、粗製物質が得られた。この粗製物質をDCM (300 mL)と1N HCl (150 mL)の間で分配し、有機相を分離した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮すると、粗生成物が得られた。フラッシュクロマトグラフィー(1:3 EtOAc/ヘキサン - 1:3 EtOAc/ヘキサン, 0.5 % AcOH)により、1-[3-クロロ-5-(エトキシカルボニル)ピリジン-2-イル]アゼチジン-3-カルボン酸を固体として得た。収量: 3.44 g (73 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.37 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.54-3.61 (1H, m), 4.34 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.53-4.63 (4H, m), 8.00 (1H, s), 8.67 (1H, s).
MS m/Z: 283 (M-1)。
(b)5-クロロ-6-[3-({[(フェニルスルホニル)アミノ]カルボニル}アミノ)アゼチジン-1-イル]ニコチン酸エチル
1-[3-クロロ-5-(エトキシカルボニル)ピリジン-2-イル]アゼチジン-3-カルボン酸(0.150 g, 0.53 mmol)、EDCI (0.131 g, 0.68 mmol)およびHOBT (0.093 g, 0.68 mmol)を、DCM (5 mL)に室温で溶解した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いでベンゼンスルホンアミド(0.166 g, 1.05 mmol)およびDIPEA (0.28 mL, 1.58 mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をDCM (70 mL)で希釈し、飽和NH4Cl水溶液(2回，40 mL)およびブライン(40 mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮すると、粗生成物が得られた。フラッシュクロマトグラフィー(3:7 EtOAc/ヘキサン, 0.5 % AcOH - 7:3 EtOAc/ヘキサン, 0.5 % AcOH)により、5-クロロ-6-[3-({[(フェニルスルホニル)アミノ]カルボニル}アミノ)アゼチジン-1-イル]ニコチン酸エチルを固体として得た。収量: 0.141 g (63 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.36 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.39-3.46 (1H, m), 4.33 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.41-4.48 (4H, m), 7.57-7.61 (2H, m), 7.68-7.71 (1H, m), 7.98 (1H, s), 8.08-8.10 (2H, m), 8.64 (1H, s).
MS m/Z: 424 (M+1)。
実施例２６
5-クロロ-6-[3-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]ニコチン酸エチル
1-[3-クロロ-5-(エトキシカルボニル)ピリジン-2-イル]アゼチジン-3-カルボン酸(0.150 g, 0.53 mmol)、EDCI (0.131 g, 0.68 mmol)およびHOBT (0.093 g, 0.68 mmol)を、DCM (5 mL)に室温で溶解した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで5-クロロチオフェン-2-スルホンアミド(0.208 g, 1.05 mmol)およびDIPEA (0.28 mL, 1.58 mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をDCM (70 mL)で希釈し、飽和NH4Cl水溶液(2回，40 mL)およびブライン(40 mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮すると、粗生成物が得られた。フラッシュクロマトグラフィー(3:7 EtOAc/ヘキサン, 0.5 % AcOH - 7:3 EtOAc/ヘキサン, 0.5 % AcOH)により、5-クロロ-6-[3-({[(フェニルスルホニル)アミノ]カルボニル}アミノ)アゼチジン-1-イル]ニコチン酸エチルを固体として得た。収量: 0.137 g (56 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.37 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.40-3.47 (1H, m), 4.34 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.46-4.53 (4H, m), 6.99 (1H, d J = 4.6 Hz), 7.72 (1H, d, J = 4.6 Hz), 8.01(1H, s), 8.66 (1H, s).
MS m/Z: 464 (M+1)。
実施例２７
5-クロロ-6-[3-({[(フェニルスルホニル)アミノ]カルボニル}アミノ)アゼチジン-1-イル]ニコチン酸エチル
(a)6-{3-[(t-ブトキシカルボニル)アミノ]アゼチジン-1-イル}-5-クロロニコチン酸エチル
5,6-ジクロロニコチン酸エチル(1.00 g, 4.5 mmol)およびアゼチジン-3-イルカルバミン酸t-ブチル(0.765 g, 3.8 mmol)を、DMA (10 mL)に室温で溶解した。DIPEA (1.66 g, 9.5 mmol)を添加し、この系を16時間、加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧濃縮した。この物質をEtOAc (100 mL)と、飽和NaHCO3水溶液およびブラインの50%混合物(1回，80 mL)との間で分配した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮すると、粗生成物が得られた。フラッシュクロマトグラフィー(4:1 ヘキサン/EtOAc)により、6-{3-[(t-ブトキシカルボニル)アミノ]アゼチジン-1-イル}-5-クロロニコチン酸エチルを得た。収量: 1.02 g (50 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.38 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.46 (9H, s), 4.12-4.15(2H, m), 4.34 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.57 (1H, m), 4.65-4.70 (2H, m), 5.00 (1H, m), 7.98 (1H, s), 8.65 (1H, s).
MS m/Z: 355 (M+1)。
(b)6-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-5-クロロニコチン酸エチル二塩酸塩
6-{3-[(t-ブトキシカルボニル)アミノ]アゼチジン-1-イル}-5-クロロニコチン酸エチル(1.00 g, 2.8 mmol)を室温でDCM (4 mL)に溶解した。HCl (1.80 mL, 14 mmol)を添加し、この系を16時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮した。この物質をヘキサンおよびトルエンにより共沸させ、減圧濃縮して、6-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-5-クロロニコチン酸エチル二塩酸塩を粗製固体として得た。収量: 0.480 g (102 %)。
(c)5-クロロ-6-[3-({[(フェニルスルホニル)アミノ]カルボニル}アミノ)アゼチジン-1-イル]ニコチン酸エチル
6-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-5-クロロニコチン酸エチル二塩酸塩(0.150 g, 0.41 mmol)をDCM (5 mL)に懸濁し、TEA (0.21 mL, 1.52 mmol)を添加した。イソシアン酸ベンゼンスルホニル(0.045 mL, 0.335 mmol)を添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をEtOAc (20 mL)で希釈し、飽和NH4Cl水溶液(3回，20 mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮すると、粗生成物が得られた。フラッシュクロマトグラフィー(50% EtOAc /ヘキサン - 50% EtOAc/ヘキサン, 1% AcOHを含有)により、5-クロロ-6-[3-({[(フェニルスルホニル)アミノ]カルボニル}アミノ)アゼチジン-1-イル]ニコチン酸エチルを得た。収量: 0.042 g (31 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.69 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.14-4.15 (2H, m), 4.35 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.66-4.72 (3H, m), 7.08 (1H, m), 7.54-7.60 (2H, m), 7.67-7.69 (2H, m), 8.02 (1H, s), 8.68 (1H, s)
MS m/Z: 439 (M+1)。
実施例２８
5-クロロ-6-[3-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピロリジン-1-イル]ニコチン酸エチル
(a)1-[3-クロロ-5-(エトキシカルボニル)ピリジン-2-イル]ピロリジン-3-カルボン酸
5,6-ジクロロ-ニコチン酸エチルエステル(0.765 g, 0.35 mmol)および3-ピロリジンカルボン酸(0.060 g, 0.52 mmol)を、DMA (3 mL)に懸濁した。この系にDIPEA (0.18 1.04l)を添加し、120℃に18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮すると、粗製物質が得られた。この粗製物質をDCM (70mL)と1N HCl (40mL)の間で分配し、有機相を分離した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮して、1-[3-クロロ-5-(エトキシカルボニル)ピリジン-2-イル]ピロリジン-3-カルボン酸を固体粗生成物として得た。これをさらに精製せずに使用した。
(b)5-クロロ-6-[3-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピロリジン-1-イル]ニコチン酸エチル
1-[3-クロロ-5-(エトキシカルボニル)ピリジン-2-イル]ピロリジン-3-カルボン酸(0.065 g, 0.22 mmol)、EDCI (0.054 g, 0.28 mmol)およびHOBT (0.038 g, 0.28 mmol)を、DCM (5 mL)に室温で溶解した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで5-クロロチオフェン-2-スルホンアミド(0.065 g, 0.33 mmol)およびDIPEA (0.11 mL, 0.65 mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をDCM (70 mL)で希釈し、飽和NH4Cl水溶液(2回，40 mL)およびブライン(40 mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮すると、粗生成物が得られた。フラッシュクロマトグラフィー(3:7 EtOAc/ヘキサン, 0.5 % AcOH - 7:3 EtOAc/ヘキサン, 0.5 % AcOH)により、5-クロロ-6-[3-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピロリジン-1-イル]ニコチン酸エチルを固体として得た。収量: 0.054 g (52 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.38 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.12-2.21 (1H, m), 2.25-2.33 (1H, m), 3.02-3.09 (1H, m), 3.74-3.85 (2H, m), 3.88-3.94 (1H, m), 4.11-4.15 (1H, m), 4.36 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.96 (1H, d, J = 4.1 Hz), 7.69 (1H, d, J = 4.1 Hz), 8.11 (1H, s), 8.69 (1H, s).
MS m/Z: 478 (M+1)。
実施例２９
6-[3-(3-t-ブトキシ-3-オキソプロピル)-4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペラジン-1-イル]-5-シアノ-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
(a)6-[3-(3-t-ブトキシ-3-オキソプロピル)ピペラジン-1-イル]-5-シアノ-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6-クロロ-5-シアノ-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル(250 mg, 0.90 mmol)および3-ピペラジン-2-イルプロパン酸t-ブチル(192 mg, 0.90 mmol)を、エタノール(2 ml)に溶解した。トリエチルアミン(0.15 ml, 1.08 mmol)を添加した。この溶液をマイクロ波反応器内で150℃に20分間加熱した。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をDCM (50 ml)に溶解した。この溶液を水(50 ml)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/メタノール 50:1)により精製して、6-[3-(3-t-ブトキシ-3-オキソプロピル)ピペラジン-1-イル]-5-シアノ-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量: 162 mg (40 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.36 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.44 (9H, s), 1.58-1.84 (3H, m), 2.35 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.75-2.83 (1H, m), 2.85-2.93 (2H, m), 3.10-3.16(1H, m), 3.18-3.28 (1H, m), 4.35 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.59-4.67 (2H, m), 8.34 (1H, s).
MS m/z: 457 (M+H)。
(b)6-[3-(3-t-ブトキシ-3-オキソプロピル)-4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペラジン-1-イル]-5-シアノ-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
N,N'-カルボニルジイミダゾール(34 mg, 0.21 mmol)、5-クロロチオフェン-2-スルホンアミド(27 mg, 0.14 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.10 ml, 0.58 mmol)を、窒素下でDCM (1 ml)に溶解した。この溶液を室温で3.5時間撹拌した。6-[3-(3-t-ブトキシ-3-オキソプロピル)ピペラジン-1-イル]-5-シアノ-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル(63 mg, 0.14 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.14 ml, 0.81 mmol)の、DCM (1 ml)中における溶液を添加し、撹拌を24時間続けた。反応混合物をバイアルに移して蓋をし、油浴内で40℃に一夜加熱した。溶媒を真空中で除去した。残留物を調製用HPLC (酢酸アンモニウム緩衝液(0.1M)/アセトニトリル 80:20 - 30:70)により精製した。純粋な画分を約20 mlの容量に濃縮し、DCM (3回，20 ml)で抽出した。有機抽出液を合わせてMgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去して、6-[3-(3-t-ブトキシ-3-オキソプロピル)-4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペラジン-1-イル]-5-シアノ-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量: 56 mg (60 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.37 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.52 (9H, s), 1.69-1.81 (1H, m), 1.83-1.95 (1H, m), 2.34-2.42 (2H, m), 3.09 (dt, 1H, J = 3.2および12.5 Hz), 3.36-3.50 (2H, m), 4.02-4.10 (1H, m), 4.29 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.51-4.66 (2H, m), 6.91 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.65 (1H, d, J = 4.0 Hz), 8.37 (1H, s).
MS m/z: 680 (M+H)。
実施例３０
3-{1-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)-4-[3-シアノ-5-[エトキシ(ヒドロキシ)メチル]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-2-イル}プロパン酸
6-[3-(3-t-ブトキシ-3-オキソプロピル)-4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペラジン-1-イル]-5-シアノ-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル(56 mg, 0.082 mmol)を、窒素下でDCM (4 ml)に溶解した。トリフルオロ酢酸(1 ml)を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残留物を調製用HPLC (アセトニトリル/酢酸アンモニウム緩衝液(0.1M) 20-40%)により精製し、凍結乾燥により溶媒を除去して、3-{1-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)-4-[3-シアノ-5-[エトキシ(ヒドロキシ)メチル]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-2-イル}プロパン酸を得た。収量: 46 mg (90%)；
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.53-1.75 (2H, m), 2.02-2.14 (1H, m), 2.16-2.28 (1H, m), 3.14-3.40 (3H, m), 4.06-4.16 (1H, m), 4.26 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.30-4.45 (3H, m), 6.90 (1H, d, J = 3.8 Hz), 7.14 (1H, d, J = 3.8 Hz), 8.49 (1H, s).
MS m/z: 624 (M+H)。
実施例３１
6-(3-(3-t-ブトキシ-3-オキソプロピル)-4-{[(フェニルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン-1-イル)-5-シアノ-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル
6-[3-(3-t-ブトキシ-3-オキソプロピル)ピペラジン-1-イル]-5-シアノ-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル(59 mg, 0.13 mmol)を、窒素下でDCMに溶解した。イソシアン酸ベンゼンスルホニル(30μl, 0.19 mmol)を添加し、反応混合物を室温で20時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残留物をDCM (25 ml)に溶解し、水(2回，15 ml)で洗浄した。有機相を真空中で蒸発させて、6-(3-(3-t-ブトキシ-3-オキソプロピル)-4-{[(フェニルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン-1-イル)-5-シアノ-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチルを得た。収量: 76 mg (92 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.38 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.55 (9H, s), 1.68-1.80 (1H, m), 1.81-1.93 (1H, m), 2.34-2.41 (2H, m), 3.03 (1H, dt, J = 3.3および12.5 Hz), 3.33-3.50 (2H, m), 4.07 (1H, s br), 4.23 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.38 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.52 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.61 (1H, d, J = 13.9 Hz), 7.49-7.56 (2H, m), 7.57-7.64 (1H, m), 8.06-8.11 (2H, m), 8.37 (1H, s).
MS m/z: 640 (M+H)。
実施例３２
3-(4-[3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-1-{[(フェニルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン-2-イル)プロパン酸
6-(3-(3-t-ブトキシ-3-オキソプロピル)-4-{[(フェニルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン-1-イル)-5-シアノ-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル(76 mg, 0.12 mmol)を、窒素下でDCM (4 ml)に溶解した。トリフルオロ酢酸(1 ml)を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残留物を調製用HPLC (アセトニトリル/酢酸アンモニウム緩衝液(0.1M) 20-30%)により精製した。純粋な画分を合わせて約10 mlに真空濃縮し、続いてDCM (3回，10 ml)で抽出した。有機抽出液を合わせて乾燥させ(MgSO4)、真空中で蒸発させて、3-(4-[3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-1-{[(フェニルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン-2-イル)プロパン酸を得た。収量: 54 mg (78%)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.37 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.75-1.95 (2H, m), 2.42-2.60 (2H, m), 3.04-3.22 (1H, m), 3.32-3.47 (2H, m), 4.05-4.25 (2H, m), 4.37 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.47-4.54 (1H, m), 4.62-4.68 (1H, m), 7.48-7.54 (2H, m), 7.56-7.62 (1H, m), 8.01-8.07 (2H, m), 8.35 (1H, s).
MS m/z: 584 (M+H)。
実施例３３
6-(3-(3-t-ブトキシ-3-オキソプロピル)-4-{[(フェニルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン-1-イル)-5-クロロニコチン酸エチル
(a)6-[3-(3-t-ブトキシ-3-オキソプロピル)ピペラジン-1-イル]-5-クロロニコチン酸エチル
5,6-ジクロロニコチン酸エチルエステル(205 mg, 0.93 mmol)および3-ピペラジン-2-イルプロパン酸t-ブチル(200 mg, 0.93 mmol)を、エタノール(2 ml)に溶解した。トリエチルアミン(0.14 ml, 1.03 mmol)を添加した。反応物をマイクロ波反応器内で120℃に15分間加熱した。酢酸エチル(8 ml)および10 % K2CO3(8 ml)を添加した。相を分離し、水相を酢酸エチル(2回，8 ml)で抽出した。有機抽出液を合わせてMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(メタノール/DCM8%)により、6-[3-(3-t-ブトキシ-3-オキソプロピル)ピペラジン-1-イル]-5-クロロニコチン酸エチルを得た。収量: 256 mg (69%)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.36 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.44 (9H, s), 1.62-1.80 (2H, m), 2.34 (2H, dt, J = 3.0および7.6 Hz), 2.60-2.69 (1H, m), 2.81-2.90 (1H, m), 2.91-3.05 (2H, m), 3.06-3.12 (1H, m), 3.96-4.06 (2H, m), 4.34 (2H, q, J = 7.2 Hz), 8.10 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.72 (1H, d, J = 2.0 Hz).
MS m/z: 398 (M+H)。
(b)6-(3-(3-t-ブトキシ-3-オキソプロピル)-4-{[(フェニルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン-1-イル)-5-クロロニコチン酸エチル
イソシアン酸ベンゼンスルホニル(10μl, 0.072 mmol)を、6-[3-(3-t-ブトキシ-3-オキソプロピル)ピペラジン-1-イル]-5-クロロニコチン酸エチル(24 mg, 0.060 mmol)の、アセトニトリル(2 ml)中における溶液に添加した。得られた混合物を窒素でパージし、室温で4時間撹拌した。PS-TRIS (50 mg, 4.4 mmol/g)を添加し、撹拌を１時間続けた。この懸濁液を濾過し、固体物質をDCMで洗浄した。濾液を真空中で蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘプタン 80%)により精製した。収量: 10 mg (29%)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.38 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.54 (9H, s), 1.76-1.90 (1H, m), 2.10-2.24 (1H, m), 2.30-2.38 (2H, m), 2.92-3.14 (3H, m), 3.90-4.06 (3H, m), 4.16-4.30 (1H, m), 4.37 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.49-7.54 (2H, m), 7.56-7.62 (1H, m), 8.07-8.12 (2H, m), 8.14 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.74 (1H, d, J = 2.0 Hz).
MS m/z: 581 (M+H)。
実施例３４
3-(4-[3-クロロ-5-(エトキシカルボニル)ピリジン-2-イル]-1-{[(フェニルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン-2-イル)プロパン酸
6-(3-(3-t-ブトキシ-3-オキソプロピル)-4-{[(フェニルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン-1-イル)-5-クロロニコチン酸エチル(132 mg, 0.23 mmol)を、DCM (8 ml)に室温で窒素下に溶解した。トリフルオロ酢酸(2 ml)を添加した。得られた溶液を室温で窒素下に１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をトルエン(2回，5 ml)と共蒸発させた。残留物を調製用HPLC (アセトニトリル/酢酸アンモニウム緩衝液(0.1M) 10-30%)により精製し、凍結乾燥により溶媒を除去して、3-(4-[3-クロロ-5-(エトキシカルボニル)ピリジン-2-イル]-1-{[(フェニルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン-2-イル)プロパン酸を得た。収量: 30 mg (25%)；
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.41 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.84-2.00 (1H, m), 2.10-2.22 (1H, m), 2.22-2.40 (2H, m), 2.80-3.03 (1H, m), 3.06-3.16 (1H, m), 3.16-3.32 (1H, m), 4.04 (1H, d, J = 12.7 Hz), 4.10 (1H, d, J = 13.1 Hz), 4.18 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.47 (1H, br s), 7.48-7.60 (3H, m), 7.97-8.02 (2H, m), 8.18 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.73 (1H, d, J = 2.0 Hz).
MS m/z: 525 (M+H)。
実施例３５
5-クロロ-6-[4-({[(フェニルスルホニル)アミノ]カルボニル}アミノ)ピペリジン-1-イル]ニコチン酸エチル
(a)6-{4-[(t-ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-5-クロロニコチン酸エチル
5,6-ジクロロニコチン酸エチル(1.00 g, 4.5 mmol)および4-(N-Bocアミノ)-ピペリジン(0.765 g, 3.8 mmol)を、CH3CN (8 mL)に室温で溶解した。DIPEA (1.66 g, 9.5 mmol)を添加し、この系を16時間、加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧濃縮した。この物質をEtOAc (50 mL)と飽和NH4Cl水溶液(2回，30 mL)の間で分配した。有機相をブライン(30 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮すると、粗生成物が得られた。フラッシュクロマトグラフィー(6:1 ヘキサン/EtOAc)により、6-{4-[(t-ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-5-クロロニコチン酸エチルを得た。収量: 1.04 g (84 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.38 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.46 (9H, s), 2.01-2.12 (2H, m), 3.04 (2H, m), 3.64-3.78 (1H, s), 4.02-4.06(2H, m), 4.36 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.50-4.52 (1H, m), 8.11 (1H, s), 8.73 (1H, s).
MS m/Z: 384 (M+1)。
(b)6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-5-クロロニコチン酸エチル二塩酸塩
6-{4-[(t-ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-5-クロロニコチン酸エチル(1.00 g, 2.8 mmol)を、DCM (2 mL)に室温で溶解した。HCl (3.50 mL, 14 mmol)を添加し、この系を16時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮した。この物質をヘキサンおよびトルエンにより共沸させ、減圧濃縮して、6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-5-クロロニコチン酸エチル二塩酸塩生成物を固体として得た。収量: 1.00 g (91 %).
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.38 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.76-1.86 (2H, m), 2.13-2.16 (2H, m), 3.11-3.18 (2H, m), 3.40-3.46 (1H, m), 4.21-4.25 (2H, m), 4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz), 8.28 (1H, s), 8.68 (1H, s).
MS m/Z: 284 (M+1)。
(c)5-クロロ-6-[4-({[(フェニルスルホニル)アミノ]カルボニル}アミノ)ピペリジン-1-イル]ニコチン酸エチル
6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-5-クロロニコチン酸エチル二塩酸塩(0.100 g, 0.28 mmol)をDCM (5 mL)に懸濁し、TEA (0.18 mL, 1.27 mmol)を添加した。イソシアン酸ベンゼンスルホニル(0.037 mL, 0.28 mmol)を添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をDCM (70 mL)で希釈し、飽和NH4Cl水溶液(2回，40 mL)およびブライン(40 mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮すると、粗生成物が得られた。フラッシュクロマトグラフィー(3:7 EtOAc/ヘキサン, 0.5 % AcOH - 7:3 EtOAc/ヘキサン, 0.5 % AcOH)により、5-クロロ-6-[4-({[(フェニルスルホニル)アミノ]カルボニル}アミノ)ピペリジン-1-イル]ニコチン酸エチルを固体として得た。収量: 0.079 g (60 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.38 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.58-1.68 (2H, m), 1.99-2.06 (2H, m), 3.02-3.08 (2H, m), 3.83 (1H, m), 3.96-4.05 (2H, m), 4.37 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.58 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.55-7.61 (2H, m), 7.64-7.71 (1H, m), 7.87-7.92 (2H, m), 8.13 (1H, s), 8.75 (1H, s).
MS m/Z: 467 (M+1)。
実施例３６
4-(5-ブチリル-3-クロロピリジン-2-イル)-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]ピペラジン-1-カルボキサミド
(a)4-(3-クロロ-5-{[メトキシ(メチル)アミノ]カルボニル}ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチル
6-[4-(t-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル]-5-クロロニコチン酸(10.0 g, 29.3 mmol)をDCM (250 mL)に溶解し、CDI (5.70 g, 35.0 mmol)を添加した。この系を室温で15分間撹拌し、次いでN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(3.70 g, 37.93 mmol)を添加し、この系を室温で18時間撹拌した。反応混合物をDCM (150 mL)で希釈し、順に1N HCl (100 mL)、飽和NH4Cl水溶液(100 mL)および飽和NaHCO3水溶液(100 mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮して、粗製4-(3-クロロ-5-{[メトキシ(メチル)アミノ]カルボニル}ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチルを油として得た。これをさらに精製せずに使用した；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.49 (9H, s), 3.37 (3H, s), 3.43-3.48 (4H, m), 3.56-3.60 (4H, m), 3.70 (3H, s), 8.03 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.62 (1H, d, J = 2.0 Hz).
MS m/Z: 385 (M+1)。
(b)4-(5-ブチリル-3-クロロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチル
4-(3-クロロ-5-{[メトキシ(メチル)アミノ]カルボニル}ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチル(1.50g, 4.05 mmol)をTHF (14 mL)に溶解し、この系を0℃に冷却した。塩化プロピルマグネシウム(2.0 M, 3.0 mL, 6.1 mmol)を滴加し、反応混合物を0℃で15分間撹拌した。反応混合物を室温に高め、さらに１時間撹拌した。2N HClを添加して反応を停止した。反応混合物をEtOAc (70 mL)で希釈し、飽和NH4Cl水溶液(40 mL)、次いでブライン(40 mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮すると、粗生成物が得られた。フラッシュクロマトグラフィー(1:9 EtOAc/ヘキサン - 1:7 EtOAc/ヘキサン)により、4-(5-ブチリル-3-クロロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチルを固体として得た。収量: 0.20 g (81 %)。
(c)1-(5-クロロ-6-ピペラジン-1-イルピリジン-3-イル)ブタン-1-オン二塩酸塩
4-(5-ブチリル-3-クロロピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチル(0.714 g, 1.941 mmol)をDCM (25 mL)に溶解し、HCl (1,4-ジオキサン中4M, 4.00 mL, 16.00 mmol)を添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮して、粗製1-(5-クロロ-6-ピペラジン-1-イルピリジン-3-イル)ブタン-1-オン二塩酸塩を固体として得た。これをさらに精製せずに使用した。
(d)4-(5-ブチリル-3-クロロピリジン-2-イル)-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]ピペラジン-1-カルボキサミド
1-(5-クロロ-6-ピペラジン-1-イルピリジン-3-イル)ブタン-1-オン二塩酸塩(0.160 g, 0.47 mmol)および[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]カルバミン酸2,2,2-トリクロロエチル(0.160 g, 0.43 mmol)を、DMA (5 mL)に室温で溶解した。DMAP (0.006 g, 0.05 mmol)およびDIPEA (0.82 mL, 4.70 mmol)を添加し、この系をスクリューキャップで密閉し、105℃に2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧濃縮した。この物質をEtOAc (70 mL)と飽和NH4Cl水溶液(40 mL)の間で分配した。有機相をブライン(40 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮すると、粗生成物が得られた。フラッシュクロマトグラフィー(3:7 EtOAc/ヘキサン, 0.5 % AcOH - 7:3 EtOAc/ヘキサン, 0.5 % AcOH)により、4-(5-ブチリル-3-クロロピリジン-2-イル)-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]ピペラジン-1-カルボキサミドを固体として得た。収量: 0.085 g (37 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.00 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.72-1.81 (2H, m), 2.86 (2H, t, J = 7.3 Hz). 3.56-3.64 (8H, m), 6.95 (1H, d, J = 4.1 Hz), 7.67 (1H, d, J = 4.1 Hz), 8.14 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.70 (1H, d, J = 1.9 Hz)
MS m/Z: 491 (M+1)。
実施例３７
4-[3-クロロ-5-(2-エチル-2H-テトラゾール-5-イル)ピリジン-2-イル]-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]ピペラジン-1-カルボキサミド
(a)4-(3-クロロ-5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチル
5,6-ジクロロニコチノニトリル(5.00 g, 28.90 mmol(JPN特許WO-95-JP587に従って製造))、1-Boc-ピペラジン(8.08 g, 43.4 mmol)およびDIPEA (15.1 mL, 86.7 mmol)をDMA (50 mL)に懸濁し、120℃に18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮すると、粗製物質が得られた。この粗製物質をDCM (300 mL)と飽和NaHCO3水溶液(150 mL)の間で分配し、有機相を分離した。有機相を水(150 mL)で洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮すると、粗生成物が得られた。フラッシュクロマトグラフィー(DCM)により、4-(3-クロロ-5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチルを固体として得た。収量: 11.20 g (120 %)。この生成物にはDMAが混入していた；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.49 (9H, s), 3.52-3.62 (8H, m), 7.76 (1H, s), 8.39 (1H, s)。
(b)4-[3-クロロ-5-(2H-テトラゾール-5-イル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチル
4-(3-クロロ-5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチル(2.00 g, 6.20 mmol)をDMF (100 mL)に溶解した。ナトリウムアジド(2.014 g, 30.98 mmol)およびNH4Cl (1.657 g, 30.98 mmol)を反応混合物に添加し、この系を75℃に18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮して、粗製4-[3-クロロ-5-(2H-テトラゾール-5-イル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチルを固体として得た。これをさらに精製せずに使用した。
(c)4-[3-クロロ-5-(2-エチル-2H-テトラゾール-5-イル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチル
4-[3-クロロ-5-(2H-テトラゾール-5-イル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチル(2.267 g, 6.20 mmol)およびK2CO3 (2.569 g, 18.59 mmol)をアセトン(100 mL)に懸濁し、ヨウ化エチル(0.56 mL, 8.06 mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌し、次いで減圧濃縮すると、粗製物質が得られた。この粗製物質をEtOAc (150 mL)と水(50 mL)の間で分配し、有機相を分離した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮すると、粗生成物が得られた。フラッシュクロマトグラフィー(1:4 EtOAc/ヘキサン - 1:2 EtOAc/ヘキサン)により、4-[3-クロロ-5-(2-エチル-2H-テトラゾール-5-イル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチルを固体として得た。収量: 1.304 g (53 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.49 (9H, s), 1.64-1.76 (3H, m), 3.39-3.51 (4H, m), 3.56-3.67 (4H, m), 4.66-4.76 (2H, m), 8.31 (1H, s), 8.90 (1H, s).
MS m/Z: 394 (M+1)。
(d)1-[3-クロロ-5-(2-エチル-2H-テトラゾール-5-イル)ピリジン-2-イル]ピペラジン二塩酸塩
4-[3-クロロ-5-(2-エチル-2H-テトラゾール-5-イル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチル(1.304 g, 3.31 mmol)を1,4-ジオキサン(30 mL)に懸濁し、この物質が溶解するまでDCMを添加した。HCl (1,4-ジオキサン中4M, 16.55 mL, 66.19 mmol)を添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮して、粗製1-[3-クロロ-5-(2-エチル-2H-テトラゾール-5-イル)ピリジン-2-イル]ピペラジン二塩酸塩を固体として得た。これをさらに精製せずに使用した。収量: 1.211 g (100 %)；
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.66 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.38-3.45 (4H, m), 3.68-3.75 (4H, m), 4.76 (2H, q, J = 7.3 Hz), 8.41 (1H, s), 8.92 (1H, s).
MS m/Z: 294 (M+1, 遊離塩基)。
(e)4-[3-クロロ-5-(2-エチル-2H-テトラゾール-5-イル)ピリジン-2-イル]-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]ピペラジン-1-カルボキサミド
1-[3-クロロ-5-(2-エチル-2H-テトラゾール-5-イル)ピリジン-2-イル]ピペラジン二塩酸塩(0.150 g, 0.41 mmol)および[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]カルバミン酸2,2,2-トリクロロエチル(0.170 g, 0.41 mmol)を反応バイアルに入れ、室温でDMA (5 mL)に溶解した。DMAP (0.002 g, 0.02 mmol)およびDIPEA (0.71 mL, 4.09 mmol)を添加し、この系をスクリューキャップで密閉し、80℃に18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧濃縮した。この物質をEtOAc (70 mL)と飽和NH4Cl水溶液(40 mL)の間で分配した。有機相をブライン(40 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮すると、粗生成物が得られた。フラッシュクロマトグラフィー(3:7 EtOAc/ヘキサン, 0.5 % AcOH - 7:3 EtOAc/ヘキサン, 0.5 % AcOH)により、4-[3-クロロ-5-(2-エチル-2H-テトラゾール-5-イル)ピリジン-2-イル]-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]ピペラジン-1-カルボキサミドを固体として得た。収量: 0.141 g (63 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.69 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.49-3.51 (4H, m), 3.62-3.64 (4H, m), 4.71 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.94 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.66 (1H, d, J = 3.5 Hz), 8.33 (1H, s), 8.90 (1H, s).
MS m/Z: 517 (M+1)。
実施例３８
4-[3-クロロ-5-(5-エチル-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]-N-(フェニルスルホニル)ピペラジン-1-カルボキサミド
(a)4-(3-クロロ-5-{[(2-ヒドロキシブチル)アミノ]カルボニル}ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチル
6-[4-(t-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル]-5-クロロニコチン酸(5.00 g, 15 mmol)、EDCI (3.65 g, 19 mmol)およびHOBT (2.57 g, 19 mmol)を、DCM (100 mL)に溶解した。反応混合物を室温で90分間撹拌し、次いで1-アミノ-2-ブタノール(2.10 mL, 22 mmol)およびDIPEA (7.64, 44 mmol)を滴加した。反応混合物を室温で3日間撹拌した。生成した沈殿を濾過し、DCM (50 mL)で洗浄して廃棄した。濾液を減圧濃縮し、EtOAc (200 mL)で希釈し、飽和NH4Cl (2回，50 mL)、飽和NaHCO3 (2回，50 mL)、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮して、4-(3-クロロ-5-{[(2-ヒドロキシブチル)アミノ]カルボニル}ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチルを得た。これをそのまま使用した。収量: 6.04 g (100 %)；
MS m/Z: 411 (M-1)。
(b)4-[3-クロロ-5-(5-エチル-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチル
4-(3-クロロ-5-{[(2-ヒドロキシブチル)アミノ]カルボニル}ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチル(6.18 g, 15 mmol)およびDIPEA (10.4 mL, 60 mmol)をDCM (100 mL)に溶解し、0℃に冷却した。塩化メタンスルホニル(1.40 mL, 18 mmol)を徐々に5分間かけて添加した。反応混合物を室温に高め、16時間撹拌し、続いて2日間、加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、DCM (200 mL)で希釈し、飽和NaHCO3 (3回，75 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮すると、粗生成物が得られた。フラッシュクロマトグラフィー(1:4 EtOAc/ヘキサン - 1:1 EtOAc/ヘキサン)により、4-[3-クロロ-5-(5-エチル-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチルを得た。収量: 5.29 g (90%)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.01 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.49 (1H, s), 1.64-1.79 (2H, m), 3.43-3.45 (4H, m), 3.57-3.59 (4H, m), 3.62-3.67 (1H, m), 4.05-4.13 (1H, m), 4.62-4.69 (1H, m), 8.10 (1H, s), 8.66 (1H, s).
MS m/Z: 395 (M+1)。
(c)1-[3-クロロ-5-(5-エチル-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]ピペラジンビス(トリフルオロアセテート)
4-[3-クロロ-5-(5-エチル-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチル(1.06 g, 2.7 mmol)をDCM (20 mL)およびTFA (10 mL)に溶解し、室温で16時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して、1-[3-クロロ-5-(5-エチル-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]ピペラジンビス(トリフルオロアセテート)を得た。これを転化率100 %と推定して精製せずに使用した。
(d)4-[3-クロロ-5-(5-エチル-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]-N-(フェニルスルホニル)ピペラジン-1-カルボキサミド
1-[3-クロロ-5-(5-エチル-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]ピペラジン(0.264 g, 0.90 mmol)をDCM (10 mL)に溶解し、DIPEA (3.12 mL, 18 mmol)を添加した。イソシアン酸ベンゼンスルホニル(0.132 mL, 0.99 mmol)を添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、EtOAc (75 mL)で希釈し、飽和NH4Cl水溶液(2回，25 mL)およびブライン(25 mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮すると、粗生成物が得られた。フラッシュクロマトグラフィー(2:3 EtOAc/ヘキサン, 0.5 % AcOH - 4:1 EtOAc/ヘキサン, 0.5 % AcOH)により、4-[3-クロロ-5-(5-エチル-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]-N-(フェニルスルホニル)ピペラジン-1-カルボキサミドを固体として得た。収量: 0.248 g (58 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.00 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.65-1.79 (2H, m), 3.44-3.46 (4H, m), 3.54-3.57 (4H, m), 3.62-3.68 (1H, m), 4.06-4.12 (1H, m), 4.63-4.70 (1H, m), 7.53-7.78 (2H, m), 7.62-7.65 (1H, m), 8.08-8.10 (3H, m), 8.64 (1H, s).
MS m/Z: 478 (M+1)。
実施例３９
4-[3-クロロ-5-(5-メチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]-N-(フェニルスルホニル)ピペラジン-1-カルボキサミド
(a)4-(3-クロロ-5-{[(2-ヒドロキシプロピル)アミノ]カルボニル}ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチル
6-[4-(t-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル]-5-クロロニコチン酸(5.00 g, 15 mmol)、EDCI (3.65 g, 19 mmol)およびHOBT (2.57 g, 19 mmol)を、DCM (100 mL)に溶解した。反応混合物を室温で90分間撹拌し、次いで1-アミノ-2-プロパノール(1.72 mL, 22 mmol)およびDIPEA (7.64, 44 mmol)を滴加した。反応混合物を室温で3日間撹拌した。生成した沈殿を濾過し、DCM (50 mL)で洗浄して廃棄した。濾液を濃縮し、EtOAc (200 mL)で希釈し、飽和NH4Cl (2回，50 mL)、飽和NaHCO3(2回，50 mL)、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮して、4-(3-クロロ-5-{[(2-ヒドロキシプロピル)アミノ]カルボニル}ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチルを得た。これをそのまま使用した。収量: 5.84 g (100 %)；
MS m/Z: 397 (M-1)。
(b)4-[3-クロロ-5-(5-メチル-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチル
4-(3-クロロ-5-{[(2-ヒドロキシプロピル)アミノ]カルボニル}ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチル(6.05 g, 15 mmol)およびDIPEA (10.6 mL, 61 mmol)をDCM (100 mL)に溶解し、0℃に冷却した。塩化メタンスルホニル(1.41 mL, 18 mmol)を5分間かけて滴加した。反応混合物を室温に高め、16時間撹拌し、続いて2日間、加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、DCM (200 mL)で希釈し、飽和NaHCO3 (3回，75 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮すると、粗生成物が得られた。フラッシュクロマトグラフィー(1:4 EtOAc/ヘキサン - 1:1 EtOAc/ヘキサン)により、4-[3-クロロ-5-(5-メチル-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチルを得た。収量: 4.86 g (84%)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.42 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.49 (1H, s), 3.43-3.45 (4H, m), 3.57-3.62 (4H, m), 4.09-4.15 (1H, m), 4.80-4.89 (1H, m), 8.10 (1H, s), 8.65 (1H, s).
MS m/Z: 381 (M+1)。
(c)4-[3-クロロ-5-(5-メチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチル
4-[3-クロロ-5-(5-メチル-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチル(1.53 g, 4.0 mmol)およびDDQ (1.82 g, 8.0 mmol)をトルエン(200 mL)に溶解し、50℃に20時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を減圧濃縮した。反応混合物をEtOAc (200 mL)で希釈し、飽和NaHCO3 (3回，75 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、シリカゲルプラグに導通し、減圧濃縮すると、粗生成物が得られた。フラッシュクロマトグラフィー(1:4 EtOAc/ヘキサン)により、4-[3-クロロ-5-(5-メチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチルを固体として得た。収量: 0.480 g (32%)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.49 (9H, s), 2.39 (3H, s), 3.41-3.44 (4H, m), 3.58-3.61 (4H, m), 6.83 (1H, s), 8.16 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.74 (1H, d, J = 1.9 Hz).
MS m/Z: 379 (M+1)。
(d)1-[3-クロロ-5-(5-メチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]ピペラジンビス(トリフルオロアセテート)
4-[3-クロロ-5-(5-メチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチル(0.480 g, 0.1.3 mmol)をDCM (30 mL)およびTFA (15 mL)に溶解し、室温で7時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して、1-[3-クロロ-5-(5-メチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]ピペラジンビス(トリフルオロアセテート)を油として得た。これを転化率100 %と推定して精製せずに使用した。
(e)4-[3-クロロ-5-(5-メチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]-N-(フェニルスルホニル)ピペラジン-1-カルボキサミド
1-[3-クロロ-5-(5-メチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]ピペラジン(0.117 g, 0.42 mmol)をDCM (10 mL)に溶解し、DIPEA (1.46 mL, 8.4 mmol)を添加した。イソシアン酸ベンゼンスルホニル(0.062 mL, 0.46 mmol)を添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、EtOAc (75 mL)で希釈し、飽和NH4Cl水溶液(2回，25 mL)およびブライン(25 mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮すると、粗生成物が得られた。フラッシュクロマトグラフィー(3:7 EtOAc/ヘキサン, 0.5 % AcOH - 1:1 EtOAc/ヘキサン, 0.5 % AcOH)により、4-[3-クロロ-5-(5-メチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]-N-(フェニルスルホニル)ピペラジン-1-カルボキサミドを固体として得た。収量: 0.087 g (44 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.39 (3H, s), 3.44-3.46 (4H, m), 3.56-3.57 (4H, m), 6.84 (1H, s), 7.54-7.58 (2H, m), 7.62-7.66 (1H, m), 8.01-8.10 (2H, m), 8.16-8.17 (1H, m), 8.72-8.73 (1H, m).
MS m/Z: 462 (M+1)。
実施例４０
4-[3-クロロ-5-(5-メチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]ピペラジン-1-カルボキサミド
1-[3-クロロ-5-(5-メチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]ピペラジン(0.117 g, 0.42 mmol)および[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]カルバミン酸2,2,2-トリクロロエチル(0.157 g, 0.42 mmol)を、DMA (20 mL)に室温で溶解した。DMAP (0.002 g, 0.02 mmol)およびDIPEA (1.46 mL, 8.4 mmol)を添加し、この系をスクリューキャップで密閉し、100℃に3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧濃縮した。この物質をEtOAc (25 mL)と飽和NH4Cl水溶液(25 mL)の間で分配した。有機相をブライン(25 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮すると、粗生成物が得られた。フラッシュクロマトグラフィー(1:4 EtOAc/ヘキサン - 1:3 EtOAc/ヘキサン, 1 % AcOH)により、4-[3-クロロ-5-(5-メチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]ピペラジン-1-カルボキサミドを固体として得た。収量: 0.100 g (44 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.40 (3H, s), 3.48-3.50 (4H, m), 3.58-3.63 (4H, m), 6.84 (1H, s), 6.95 (1H, d, J = 4.3 Hz), 7.67 (1H, d, J = 4.3 Hz), 8.17 (1H, s), 8.74 (1H, s).
MS m/Z: 502 (M+1)。
実施例４１
4-[3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]-N-(フェニルスルホニル)ピペラジン-1-カルボキサミド
(a)4-[3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチル
4-[3-クロロ-5-(5-エチル-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチル(1.51 g, 3.8 mmol)およびDDQ (1.74 g, 7.7 mmol)をトルエン(200 mL)に溶解し、50℃に20時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を減圧濃縮し、EtOAc (200 mL)で希釈し、飽和NaHCO3 (3回，75 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、シリカゲルプラグに導通し、減圧濃縮すると、粗生成物が得られた。フラッシュクロマトグラフィー(3:17 EtOAc/ヘキサン - 1:4 EtOAc/ヘキサン)により、4-[3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチルを固体として得た。収量: 0.420 g (28%)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.31 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.49 (9H, s), 2.75 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.41-3.44 (4H, m), 3.58-3.61 (4H, m), 6.83 (1H, s), 8.17 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.75 (1H, d, J = 1.9 Hz).
MS m/Z: 393 (M+1)。
(b)1-[3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]ピペラジンビス(トリフルオロアセテート)
4-[3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチル(0.480 g, 1.1 mmol)をDCM (30 mL)およびTFA (15 mL)に溶解し、室温で7時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して、1-[3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]ピペラジンビス(トリフルオロアセテート)を油として得た。これを転化率100 %と推定して精製せずに使用した。
(c)4-[3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]-N-(フェニルスルホニル)ピペラジン-1-カルボキサミド
1-[3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]ピペラジンビス(トリフルオロアセテート)(0.103 g, 0.35 mmol)をDCM (10 mL)に溶解し、DIPEA (1.23 mL, 7.0 mmol)を添加した。イソシアン酸ベンゼンスルホニル(0.052 mL, 0.39 mmol)を添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、EtOAc (75 mL)で希釈し、飽和NH4Cl水溶液(2回，25 mL)およびブライン(25 mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮すると、粗生成物が得られた。フラッシュクロマトグラフィー(3:7 EtOAc/ヘキサン, 0.5 % AcOH - 3:2 EtOAc/ヘキサン, 0.5 % AcOH)により、4-[3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]-N-(フェニルスルホニル)ピペラジン-1-カルボキサミドを固体として得た。収量: 0.054 g (94 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.30 (3H, t, J = 7.5 Hz) 2.75 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.44-3.46 (4H, m), 3.56-3.57 (4H, m), 6.93 (1H, s), 7.54-7.58 (2H, m), 7.62-7.66 (1H, m), 8.09-8.10 (2H, m), 8.16-8.17 (1H, m), 8.73-8.74 (1H, m).
MS m/Z: 476 (M+1)。
実施例４２
4-[3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]ピペラジン-1-カルボキサミド
1-[3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]ピペラジンビス(トリフルオロアセテート) (0.103 g, 0.35 mmol)および[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]カルバミン酸2,2,2-トリクロロエチル(0.131 g, 0.35 mmol)を、DMA (20 mL)に室温で溶解した。DMAP (0.002 g, 0.02 mmol)およびDIPEA (1.23 mL, 7.0 mmol)を添加し、この系をスクリューキャップで密閉し、100℃に3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。この物質をEtOAc (75 mL)と飽和NH4Cl水溶液(25 mL)の間で分配した。有機相をブライン(25 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮すると、粗生成物が得られた。フラッシュクロマトグラフィー(2:3 EtOAc/ヘキサン - 99 % EtOAc, 1 % AcOH)により、4-[3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]ピペラジン-1-カルボキサミドを固体として得た。収量: 0.089 g (46 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.31 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.75 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.48-3.50 (4H, m), 3.58-3.62 (4H, m), 6.84 (1H, s), 6.95 (1H, d, J = 4.3 Hz), 7.67 (1H, d, J = 4.3 Hz), 8.18 (1H, s), 8.74 (1H, s).
MS m/Z: 516 (M+1)。
実施例４３
4-[3-クロロ-5-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ピリジン-2-イル]-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]ピペラジン-1-カルボキサミド
(a)4-[3-クロロ-5-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチル
2-ブタノンオキシム(0.456 g, 6.2 mmol)の、THF (12 mL)中における冷却(0℃)溶液に、5分間かけてn-BuLi (ヘキサン中2.5 M, 4.99 mL, 13 mmol)を滴加した。30分後、THF (20 mL)中の4-(3-クロロ-5-{[メトキシ(メチル)アミノ]カルボニル}-ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチル(2.00 g, 5.2 mmol)を20分間かけて滴加した。30分後、溶液をTHF/水(4:1, 14 mL)中の濃H2SO4(1.0 mL)に注入し、１時間還流した。反応混合物を0℃に冷却し、飽和NaHCO3 (50 mL)で中和し、水(100 mL)で希釈し、エーテル(2回，50 mL)で抽出した。エーテル抽出液を合わせてブライン(25 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、シリカゲルプラグに導通し、濃縮して、4-[3-クロロ-5-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチルを得た。これをさらに精製せずに使用した。収量: 1.17 g (59 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.49 (9H, s), 2.53 (3H, s), 3.43-3.45 (4H, m), 3.58-3.61 (4H, m), 6.31 (1H, s), 7.94 (1H, br s), 8.53 (1H, br s).
MS m/Z: 379 (M+1)。
(b)1-[3-クロロ-5-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ピリジン-2-イル]ピペラジン二塩酸塩
4-[3-クロロ-5-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチル(0.117 g, 3.1 mmol)をDCM (30 mL)に溶解し、HCl (ジオキサン中4 M, 15.4 mL, 62 mmol)を添加し、室温で16時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して、1-[3-クロロ-5-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ピリジン-2-イル]ピペラジン二塩酸塩を固体として得た。これをさらに精製せずに使用した。収量: 完全転化と推定して測定しなかった；
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO: δ 2.29 (3H, s), 3.24 (4H, br s), 3.60-3.62 (4H, m), 5.04 (2H, br s), 6.96 (1H, s), 8.29 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.71 (1H, d, J = 1.9 Hz), 9.17 (1H, br s).
MS m/Z: 279 (遊離塩基のM+1)。
(c)4-[3-クロロ-5-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ピリジン-2-イル]-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]ピペラジン-1-カルボキサミド
1-[3-クロロ-5-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ピリジン-2-イル]ピペラジン二塩酸塩(0.150 g, 0.42 mmol)および[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]カルバミン酸2,2,2-トリクロロエチル(0.159 g, 0.42 mmol)を、DMA (20 mL)に室温で溶解した。DMAP (0.002 g, 0.02 mmol)およびDIPEA (0.742 mL, 4.3 mmol)を添加し、この系をスクリューキャップで密閉し、100℃に3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。この物質をEtOAc (75 mL)と飽和NH4Cl水溶液(25 mL)の間で分配した。有機相をブライン(25 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮すると、粗生成物が得られた。フラッシュクロマトグラフィー(2:3 EtOAc/ヘキサン - 99 % EtOAc, 1 % AcOH)により、4-[3-クロロ-5-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ピリジン-2-イル]-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]ピペラジン-1-カルボキサミドを固体として得た。収量: 0.050 g (23 %)；
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 2.28 (3H, s), 3.36-3.39 (4H, m), 3.51-3.53 (4H, m), 6.92 (1H, s), 7.24 (1H, d, J = 4.1 Hz), 7.62 (1H, d, J = 4.1 Hz), 8.23 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.67 (1H, d, J = 2.0 Hz).
MS m/Z: 502 (M+1)。
実施例４４
4-[3-クロロ-5-(5-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]ピペラジン-1-カルボキサミド
(a)4-{3-クロロ-5-[(ヒドロキシアミノ)(イミノ)メチル]ピリジン-2-イル}ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチル
4-(3-クロロ-5-シアノピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチル(3.14 g, 9.7 mmol)およびヒドロキシルアミン水溶液(50重量％, 2.98 mL, 49 mmol)を、EtOH (100 mL)中において室温で16時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、EtOAc (200 mL)で希釈し、ブライン(3回，50 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、シリカゲルプラグに導通し、減圧濃縮して、4-{3-クロロ-5-[(ヒドロキシアミノ)(イミノ)メチル]ピリジン-2-イル}ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチルを得た。収量: 2.84 g (84 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.48 (9H, s), 3.37-3.39 (4H, m), 3.57-3.50 (4H, m), 4.82 (2H, br s), 7.43 (1H, br s), 7.87 (1H, s), 8.40 (1H, s).
MS m/Z: 356 (M+1)。
(b)4-[3-クロロ-5-(5-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチル
4-{3-クロロ-5-[(ヒドロキシアミノ)(イミノ)メチル]ピリジン-2-イル}ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチル(0.897 g, 2.5 mmol)をピリジン(25 mL)に溶解し、塩化プロピオニル(4.4 mL, 5.0 mmol)を滴加した。反応混合物を16時間、加熱還流し、室温に冷却し、減圧濃縮した。得られた混合物をEtOAc (200 mL)で希釈し、飽和NH4Cl (2回，50 mL)、飽和NaHCO3 (2回，50 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、シリカゲルプラグに導通し、減圧濃縮すると、粗生成物が得られた。フラッシュクロマトグラフィー(1:9 EtOAc/ヘキサン - 1:4 EtOAc/ヘキサン)により、4-[3-クロロ-5-(5-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチルを固体として得た。収量: 0.0.244 g (25 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.45 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.49 (9H, s), 2.97 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.45-3.47 (4H, m), 3.58-3.61 (4H, m), 8.23 (1H, s), 8.82 (1H, s).
MS m/Z: 394 (M+1)。
(c)1-[3-クロロ-5-(5-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]ピペラジンビス(トリフルオロアセテート)
4-[3-クロロ-5-(5-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチル(0.244 g, 0.62 mmol)をDCM (20 mL)およびTFA (10 mL)に溶解し、室温で16時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して、1-[3-クロロ-5-(5-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]ピペラジンビス(トリフルオロアセテート)を油として得た。これを転化率100 %と推定して精製せずに使用した。
(d)4-[3-クロロ-5-(5-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]ピペラジン-1-カルボキサミド
1-[3-クロロ-5-(5-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]ピペラジンビス(トリフルオロアセテート) (0.0910 g, 0.31 mmol)および[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]カルバミン酸2,2,2-トリクロロエチル(0.115 g, 0.31 mmol)を、DMA (20 mL)に室温で溶解した。DMAP (0.002 g, 0.02 mmol)およびDIPEA (1.08 mL, 6.2 mmol)を添加し、この系をスクリューキャップで密閉し、100℃に3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧濃縮した。この物質をEtOAc (75 mL)と飽和NH4Cl水溶液(25 mL)の間で分配した。有機相をブライン(25 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮すると、粗生成物が得られた。フラッシュクロマトグラフィー(2:3 EtOAc/ヘキサン - 99 % EtOAc, 1 % AcOH)により、4-[3-クロロ-5-(5-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]ピペラジン-1-カルボキサミドを固体として得た。収量: 0.088 g (55 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.45 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.98 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.51-3.62 (8H, m), 6.95 (1H, d, J = 3.8 Hz), 7.68 (1H, d, J = 3.8 Hz), 8.25 (1H, s), 8.83 (1H, s).
MS m/Z: 517 (M+1)。
実施例４５
5-シアノ-2-メチル-6-[4-({[(4-メチルフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]ニコチン酸イソプロピル
(a)2-((ジメチルアミノ)メチレン)-3-オキソブタン酸イソプロピル
3-オキソブタン酸イソプロピル(200 ml, 1365 mmol)を室温で撹拌し、ジメトキシ-N,N-ジメチルメタナミン(242 ml, 1706 mmol)を滴加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、次いでトルエン(3回，300 mL)と共沸させ、高真空下に置いて、2-((ジメチルアミノ)メチレン)-3-オキソブタン酸イソプロピルを油として得た。これをさらに精製せずに使用した。収量: 272 g (100 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.30 (6H, d, J = 6.2 Hz), 2.32 (3H, s), 5.07-5.17 (1H, m), 7.64 (1H, s)。
(b)5-シアノ-2-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸イソプロピル
NaH (33.359 g, 834.07 mmol)をTHF (700 mL)に懸濁し、2-シアノアセトアミド(58.905 g, 700.62 mmol)を室温で少量ずつ添加した。ガスの発生が止んだ時点で、2-((ジメチルアミノ)メチレン)-3-オキソブタン酸イソプロピル(147.72 g, 667.25 mmol)の、THF (300 mL)中における溶液を添加し、この系を室温で一夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、固体を最少量の熱水に溶解した。この溶液にpH 1になるまで1N HClを添加し、固体を濾過により分離した。この固体を高真空下で乾燥させて、5-シアノ-2-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸イソプロピルを固体として得た。これをさらに精製せずに使用した。収量: 123 g (84 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.37 (6H, d, J = 6.2 Hz), 2.84 (3H, s), 5.18-5.28 (1H, m), 8.50 (1H, s), 13.04 (1H, s).
MS m/Z: 221 (M+1)。
(c)6-クロロ-5-シアノ-2-メチルニコチン酸イソプロピル
5-シアノ-2-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸イソプロピル(123.04 g, 558.70 mmol)をPOCl3 (204.58 ml, 2234.8 mmol)に懸濁し、100℃に5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。残留物をDCMで希釈し、氷に注いだ。二相混合物を室温で撹拌し、すべてのPOCl3が加水分解するまで固体K2CO3で徐々に反応を停止した。水相をDCM中へ抽出し、有機相を乾燥させ(MgSO4)、シリカプラグに導通した。有機相を減圧濃縮して、6-クロロ-5-シアノ-2-メチルニコチン酸イソプロピルを固体として得た。これをさらに精製せずに使用した。収量: 106 g (79 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.40 (6H, d, J = 6.2 Hz), 2.90 (3H, s), 5.23-5.30 (1H, m), 7.26 (1H, s), 8.46 (1H, s).
MS m/z: 239 (M+1)。
(d)1-(3-シアノ-5-(イソプロポキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸
6-クロロ-5-シアノ-2-メチルニコチン酸イソプロピル(25.00 g, 104.75 mmol)、ピペリジン-4-カルボン酸(14.205 g, 109.98 mmol)およびDIPEA (54.735 ml, 314.24 mmol)をEtOH (200 mL)に懸濁し、１時間、加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、水(2000 mL)中のKHSO4(71.316 g, 523.74 mmol)に滴加した。固体を濾過により採集し、真空乾燥して、1-(3-シアノ-5-(イソプロポキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸を固体として得た。これをさらに精製せずに使用した。収量: 35 g (100 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.35 (6H, d, J = 6.2 Hz), 1.81-1.93 (2H, m), 2.04-2.12 (2H, m), 2.67-2.74 (4H, m), 3.26-3.36 (2H, m), 4.53-4.62 (2H, m), 5.15-5.23 (1H, m), 8.32 (1H, s).
MS m/Z: 332 (M+1)。
(e)5-シアノ-2-メチル-6-[4-({[(4-メチルフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]ニコチン酸イソプロピル
1-[3-シアノ-5-(イソプロポキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸(0.100 g, 0.302 mmol))に、TBTU (0.097 g, 0.302 mmol)、乾燥DCM (2ml)、DIPEA (0.1 ml, 0.57 mmol)を添加し、混合物を室温で2.5時間撹拌した。混合物を4-メチルベンゼンスルホンアミド(0.0616 g, 0.359 mmol)に添加し、乾燥DCM(2ml)を添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。NaHCO3(水溶液)を添加し、混合物をDCM (3回)で抽出した。有機相を合わせて相分離器に導通し、溶媒を真空中で除去した。粗生成物を調製用HPLC(カラム: Kromasil C8 10μm, 21.5×250 mm, 移動相A: 100% CH3CN, 移動相B: 5% CH3CN, 95% 0.1M NH4OAc(水溶液) (pH7), グラジエント: 20-50%)により精製した。蒸発させ、凍結乾燥して、生成物5-シアノ-2-メチル-6-[4-({[(4-メチルフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]ニコチン酸イソプロピルを固体として得た。収量0.112 mg (77 %)；
1H NMR (500 MHz, d6-DMSO): 1.29 (6H, d), 1.47 (2H, m), 1.82 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.61 (1H, m), 2.62 (3H, s), 3.12 (2H, m), 4.46 (2H, m), 5.07 (1H, m), 7.42 (2H, m), 7.79 (2H, m), 8.29 (1H, s), 12.11 (1H, s).
MS m/z: 485 (M+1), 483 (M-1)。
実施例４６
5-シアノ-2-メチル-6-(4-{[(2-ナフチルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)ニコチン酸イソプロピル
1-[3-シアノ-5-(イソプロポキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸(0.100 g, .302 mmol) (実施例45を参照)に、TBTU (0.097 g, 0.302 mmol)、乾燥DCM (2ml)、DIPEA (0.1ml, 0.57 mmol)を添加し、混合物を室温で2.5時間撹拌した。混合物をナフタレン-2-スルホンアミド(0.0746 g, 0.359 mmol)に添加し、乾燥DCM (2ml) を添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。NaHCO3(水溶液)を添加し、混合物をDCM (3回)で抽出した。有機相を合わせて相分離器に導通し、溶媒を真空中で除去した。粗生成物を調製用HPLC(カラム: Kromasil C8 10μm, 21.5×250 mm, 移動相A: 100% CH3CN, 移動相B: 5% CH3CN, 95% 0.1M NH4OAc(水溶液) (pH7), グラジエント: 20-50%)により精製した。蒸発させ、凍結乾燥して、生成物5-シアノ-2-メチル-6-(4-{[(2-ナフチルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)ニコチン酸イソプロピルを固体として得た。収量0.080 m (51 %)；
1H NMR (500 MHz, d6-DMSO): 1.28 (6H, d), 1.45 (2H, m), 1.83 (2H, m), 2.60 (3H, s), 2.64 (1H, m), 3.12 (2H, m), 4.45 (2H, m), 5.07 (1H, m), 7.70-8.22 (6H, m), 8.27 (1H, s), 8.60 (1H, s), 12.28 (1H, s).
LCMS m/z: 521 (M+1), 519 (M-1)。
実施例４７
6-{3-[({[(4-クロロフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アミノ]アゼチジン-1-イル}-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル
(a)6-{3-[(t-ブトキシカルボニル)アミノ]アゼチジン-1-イル}-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル
6-クロロ-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル(6.20 g, 29.4 mmol)、アゼチジン-3-イルカルバミン酸t-ブチル(5.07 g, 29.4 mmol)およびDIPEA (5.13 mL, 29.4 mmol)をDCE (40 mL)に溶解し、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、EtOAc (40 mL)で希釈した。有機相を合わせて飽和NaHCO3 (2回，30 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮すると、粗生成物が得られた。フラッシュクロマトグラフィー(1:6 EtOAc/ヘキサン)により、6-{3-[(t-ブトキシカルボニル)アミノ]アゼチジン-1-イル}-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルを固体として得た。収量: 7.00 g (66.0 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.37 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.46 (9H, s), 2.70 (1H, s), 4.18-4.22 (2H, m), 4.30 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.59 (1H, s), 4.67-4.72 (2H, m), 5.00 (1H, s), 8.26 (1H, s).
MS m/Z: 361 (M+1)。
(b)6-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル二塩酸塩
6-(3-(t-ブトキシカルボニルアミノ)アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル(1.00 g, 2.77 mmol)をDCM (10 mL)に溶解した。HCl (4 M, 13.9 mL, 55.5 mmol)を徐々に添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。混合物を減圧濃縮して、6-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル二塩酸塩を固体として得た。これを転化率100 %と推定してそのまま使用した。
(c)6-{3-[({[(4-クロロフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アミノ]アゼチジン-1-イル}-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル
6-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル二塩酸塩(0.150 g, 0.576 mmol)およびDIPEA (0.502 mL, 2.88 mmol)を、DCM (2 mL)に室温で溶解した。反応混合物を0℃に冷却した。イソシアン酸4-クロロベンゼンスルホニル(0.103 mL, 0.692 mmol)を徐々に添加し、この系を室温で2時間撹拌した。EtOAc (40 mL)を添加し、有機相を合わせて飽和NaHCO3(1回，30 mL)および飽和NH4Cl (1回，30 mL)で洗浄した。次いで有機相を乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中30-50% EtOAc、次いでヘキサン中50 % EtOAc、0.5 % AcOHを含有)により、6-{3-[({[(4-クロロフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アミノ]アゼチジン-1-イル}-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルを固体として得た。収量: 0.020 g (7.26 %)；
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.61 (3H, s), 4.07-4.16 (2H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.39-4.55 (3H, m), 7.34-7.40 (1H, m), 7.70 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.28 (1H, m), 11.1 (1H, s).
MS m/Z: 478 (M+1)。
実施例４８
6-{3-[({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アミノ]アゼチジン-1-イル}-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル
6-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル二塩酸塩(0.200 g, 0.600 mmol) (実施例47を参照)および[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]カルバミン酸2,2,2-トリクロロエチル(0.336 g, 0.900 mmol)を、DMA (2 mL)に室温で溶解した。DIPEA (1.05 mL, 6.00 mmol)を添加し、この系を100℃に１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧濃縮した。この物質をEtOAc (40 mL)と飽和NH4Cl水溶液(2回，40 mL)の間で分配した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮すると、粗生成物が得られた。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中30-50% EtOAc、次いでヘキサン中50 % EtOAc、0.5 % AcOHを含有)により、6-{3-[({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アミノ]アゼチジン-1-イル}-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルを得た。収量: 0.034 g (10.5 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): d 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.61 (3H, s), 4.11-4.19 (2H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.46-4.58 (3H, m), 7.26 (1H, d, J = 4.1 Hz), 7.40-7.49 (1H, m), 7.63 (1H, d, J = 4.1 Hz).
MS m/Z: 512 (M+1)。
実施例４９
6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-イソプロピルニコチン酸エチル
(a)2-((ジメチルアミノ)メチレン)-4-メチル-3-オキソペンタン酸エチル
1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタナミン(4.96 mL, 37.2 mmol)を、4-メチル-3-オキソペンタン酸エチル(5.00 mL, 31.0 mmol)に、室温で撹拌しながら滴加した。反応混合物を室温で18時間撹拌し、次いで減圧濃縮し、トルエン(2回，20 mL)と共沸させて、2-((ジメチルアミノ)メチレン)-4-メチル-3-オキソペンタン酸エチルを油として得た。これを精製せずに使用した。収量: 6.61 g (100 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.09 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.31 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.00 (6H, br s), 3.26 (1H, br s), 4.21 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.60 (1H, s)。
(b)5-シアノ-2-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチル
2-シアノアセトアミド(2.74 g, 32.6 mmol)の、THF (100 mL)中における懸濁液に、NaH (鉱油中の60%分散液, 1.36 g, 34.1 mmol)を添加した。この系をガスの発生が止むまで撹拌し、止んだ時点で2-((ジメチルアミノ)メチレン)-4-メチル-3-オキソペンタン酸エチル(6.61 g, 31.0 mmol)を一度に添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌し、減圧濃縮すると、粗製中間体が得られた。この固体を最少量の温水に溶解し、次いで5 N HClでpH 1の酸性にした。濾過し、続いて真空乾燥して、5-シアノ-2-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルを得た。収量: 6.46 g (89 %)；
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.25 (6H, d, J = 7.1 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.01-4.12 (1H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.3 Hz), 8.43 (1H, s), 12.56 (1H, br s).
MS m/Z: 235 (M+1)。
(c)6-クロロ-5-シアノ-2-イソプロピルニコチン酸エチル
5-シアノ-2-イソプロピル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチル(6.46 g, 27.6 mmol)の、POCl3 (10.1 mL, 110 mmol)中における懸濁液を、100℃に6時間加熱した。反応混合物を氷に注ぎ、次いで固体K2CO3で塩基性にした。水相をDCM (3回，100 mL)で抽出し、有機相を乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮して、6-クロロ-5-シアノ-2-イソプロピルニコチン酸エチルを得た。これをさらに精製せずに使用した。収量: 6.54 g (93 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.29 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.88-3.98 (1H, m), 4.41 (2H, q, J = 7.2 Hz), 8.37 (1H, s).
MS m/Z: 254 (M+1)。
(d)6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-イソプロピルニコチン酸エチル
6-クロロ-5-シアノ-2-イソプロピルニコチン酸エチル(0.100 g, 0.396 mmol)、N-(5-クロロチオフェン-2-イルスルホニル)ピペリジン-4-カルボキサミド塩酸塩(0.143 g, 0.415 mmol) (実施例159を参照)およびDIPEA (0.34 ml, 2.0 mmol)をDMA (10 ml)に溶解し、反応物を60℃に一夜加熱した。反応混合物をEtOAc (125 mL)で希釈し、順に飽和NH4Cl水溶液(2回，50 ml)、水(3回，40 ml)およびブライン(40 ml)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮すると、粗製物質が得られた。これをカラムクロマトグラフィー(25% EtOAc/ヘキサン、次いで0.05% AcOHを添加)により精製して、6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-イソプロピルニコチン酸エチルを固体として得た。収量: 0.082 g (39%)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.20 (6H, d, J = 6.7 Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.76-1.86 (2H, m), 1.95-1.99 (2H, m), 2.50-2.57 (1H, m), 3.18-3.25 (2H, m), 3.94-4.04 (1H, m), 4.32 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.65-4.68 (2H, d), 6.97 (1H, d, J = 4.1 Hz), 7.70 (1H, d, J = 4.1 Hz), 8.14 (1H, br), 8.31 (1H, s).
MS m/Z: 525 (M+1)。
実施例５０
6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-フェニルニコチン酸エチル
6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-エチルニコチン酸エチルを3-オキソペンタン酸エチルから製造したものと同じ方法(実施例51)を用いて、6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-フェニルニコチン酸エチルを3-オキソペンタン酸エチルから製造した；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.09 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.78-1.88 (2H, m), 1.95-2.00 (2H, m), 2.49-2.56 (1H, m), 3.20-3.27 (2H, m), 4.14 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.64-4.67 (2H, m), 6.96 (1H, d, J = 4.1 Hz), 7.39-7.45 (3H, m), 7.48-7.50 (2H, m), 7.69 (1H, d, J = 4.1 Hz), 8.32 (1H, s), 8.36 (1H, br s).
MS m/Z: 559 (M+1)。
実施例５１
6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-エチルニコチン酸エチル
(a)2-((ジメチルアミノ)メチレン)-3-オキソペンタン酸エチル
1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタナミン(5.09 mL, 42.0 mmol)を、3-オキソペンタン酸エチル(5.0 mL, 35.0 mmol)に、室温で撹拌しながら滴加した。反応混合物を室温で18時間撹拌し、次いで減圧濃縮し、トルエン(2回，20 mL)と共沸させて、2-((ジメチルアミノ)メチレン)-3-オキソペンタン酸エチルを油として得た。これを精製せずに使用した。収量: 6.98 g (100 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.10 (3H, t, J = 7.7 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7.7 Hz), 2.67-2.69 (2H, m), 3.01 (6H, br s), 4.22 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.64 (1H, s)。
(b)5-シアノ-2-エチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチル
2-シアノアセトアミド(3.09 g, 36.8 mmol)の、THF (100 mL)中における懸濁液に、NaH (鉱油中の60 %分散液, 1.54 g, 38.5 mmol)を添加した。混合物をガスの発生が止むまで室温で撹拌し、止んだ時点で2-((ジメチルアミノ)メチレン)-3-オキソペンタン酸エチル(6.98 g, 35.0 mmol)を一度に添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌し、減圧濃縮すると、粗製中間体が得られた。この固体を最少量の温水に溶解し、次いで5 M HClでpH 1の酸性にした。濾過し、続いて真空乾燥して、5-シアノ-2-エチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルを固体として得た。収量: 6.28 g (81 %)；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.18 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.95 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.24 (2H, q, J = 7.0 Hz), 8.45 (1H, s), 12.79 (1H, br s).
MS m/Z: 221 (M+1)。
(c)6-クロロ-5-シアノ-2-エチルニコチン酸エチル
5-シアノ-2-エチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチル(6.28 g, 28.5 mmol)の、POCl3 (10.4 mL, 114 mmol)中における懸濁液を、100℃に6時間加熱した。反応混合物を氷に注ぎ、次いで固体K2CO3で塩基性にした。水相をDCM (3回，100 mL)で抽出し、有機相を乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮して、6-クロロ-5-シアノ-2-エチルニコチン酸エチルを固体として得た。これをさらに精製せずに使用した。収量: 6.17 g (91 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.32 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.4 Hz), 3.23 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.42 (2H, q, J = 7.4 Hz), 8.45 (1H, s).
MS m/Z: 239 (M+1)。
(d)6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-エチルニコチン酸エチル
6-クロロ-5-シアノ-2-エチルニコチン酸エチル(0.100 g, 0.419 mmol)、N-(5-クロロチオフェン-2-イルスルホニル)ピペリジン-4-カルボキサミド塩酸塩(0.152 g, 0.440 mmol) (実施例159を参照)およびDIPEA (0.365 mL, 2.10 mmol)の、DMA (10 mL)中における溶液を、60℃に20時間加熱した。濃縮した後、混合物をEtOAc (100 mL)で希釈し、飽和NH4Cl (2回，50 mL)、水(3回，50 mL)、ブライン(50 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。クロマトグラフィー(25 % EtOAc/ヘキサン, 1 % AcOHを含有)により、6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-エチルニコチン酸エチルを固体として得た。収量: 0.185 g (86 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.23 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.77-1.87 (2H, m), 1.95-1.99 (2H, m), 2.50-2.57 (1H, m), 3.12 (2H, q, J = 7.4 Hz), 3.18-3.24 (2H, m), 4.32 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.66-4.69 (2H, m), 6.97 (1H, d, J = 4.1 Hz), 7.70 (1H, d, J = 4.1 Hz), 8.27 (1H, br s), 8.33 (1H, s).
MS m/Z: 511 (M+1)。
実施例５２
6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸t-ブチル
(a)2-[(ジメチルアミノ)メチレン]-3-オキソブタン酸ベンジル
3-オキソブタン酸ベンジル(82 ml, 475 mmol)を室温で撹拌し、1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタナミン(76 ml, 570 mmol)を滴加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、次いでトルエン(3回，200 mL)と共沸させ、高真空下に置いて、2-[(ジメチルアミノ)メチレン]-3-オキソブタン酸ベンジルを油として得た。これをさらに精製せずに使用した。収量: 117 g (100 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.32 (3H, s), 3.02 (6H, br s), 5.22 (2H, s), 7.29-7.43 (5H, m), 7.70 (1H, s)。
(b)5-シアノ-2-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸ベンジル
NaH (19.9 g, 498 mmol)を、2-シアノアセトアミド(39.9 g, 475 mmol)の、THF (1000 mL)中における室温の撹拌懸濁液に添加した。反応混合物をガスの発生が止むまで室温で撹拌した。2-[(ジメチルアミノ)メチレン]-3-オキソブタン酸ベンジル(117.4 g, 474.7 mmol)を少量ずつ添加し、反応混合物を室温で一夜撹拌した。1N HClを添加し、この系を室温で１時間撹拌し、次いで反応混合物をEtOAcで希釈して抽出した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮して、5-シアノ-2-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸ベンジルを固体として得た。これをさらに精製せずに使用した。収量: 111 g (88 %)；
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 2.63 (3H, s), 5.29 (2H, s), 7.34-7.47 (5H, m), 8.72 (1H, s), 12.82 (1H, s).
MS m/Z: 267 (M-1)。
(c)6-クロロ-5-シアノ-2-メチルニコチン酸
5-シアノ-2-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸ベンジルをPOCl3(43.44 ml, 474.5 mmol)に懸濁し、100℃に一夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、氷に注いだ。水相を固体NaHCO3で中和し、DCM中へ抽出した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮すると物質が得られた。フラッシュクロマトグラフィー(グラジエント溶離 30-50 % EtOAc /ヘキサン, 0.5 % AcOH)により、粗製6-クロロ-5-シアノ-2-メチルニコチン酸を固体として得た。収量: 24.2 g (26 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.00 (3H, s), 8.50 (1H, s).
MS m/Z: 195 (M-1)。
(d)6-クロロ-5-シアノ-2-メチルニコチン酸t-ブチル
6-クロロ-5-シアノ-2-メチルニコチン酸(6.10 g, 31.0 mmol)およびt-ブチルN,N'-ジイソプロピルカルバミミデート(N,N'-diisopropylcarbamimidate) (18.6 g, 93.1 mmol)の、THF (150 mL)中における溶液を、20時間、加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、DCM (300 mL)で希釈した。生成した沈殿をシリカゲルによる濾過により分離して廃棄した。上清を濃縮し、EtOAc (400 mL)で希釈し、飽和NH4Cl (2回，200 mL)、飽和NaHCO3 (2回，200 mL)、ブライン(200 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、シリカゲルに導通し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(50 % DCM/ヘキサン)により、6-クロロ-5-シアノ-2-メチルニコチン酸t-ブチルを固体として得た。収量: 2.75 g (35 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.61 (9H, s), 2.87 (3H, s), 8.39 (1H, s).
MS m/Z: 254 (M+1)。
(e)6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸t-ブチル
6-クロロ-5-シアノ-2-メチルニコチン酸t-ブチル(0.0977 g, 0.387 mmol)、N-(5-クロロチオフェン-2-イルスルホニル)ピペリジン-4-カルボキサミド塩酸塩(0.133 g, 0.387 mmol) (実施例158を参照)およびDIPEA (0.278 mL, 1.55 mmol)の、DMF (5 mL)中における溶液を、80℃に20時間加熱した。濃縮した後、混合物をEtOAc (100 mL)で希釈し、飽和NH4Cl (2回，50 mL)、ブライン(50 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(50 % EtOAc/ヘキサン, 1 % AcOHを含有)により、6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸t-ブチルを固体として得た。収量: 0.180 g (84 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.57 (9H, s), 1.76-1.86 (2H, m), 1.95-1.99 (2H, m), 2.50-2.57 (1H, m), 2.68 (3H, s), 3.14-3.21 (2H, m), 4.61-4.64 (2H, m), 6.96 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.69 (1H, d, J = 4.0 Hz), 8.25 (1H, s), 8.42 (1H, br s).
MS m/Z: 526 (M+1)。
実施例５３
6-{3-[({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アミノ]アゼチジン-1-イル}-5-シアノ-2-メチルニコチン酸2,2-ジメチルプロピル
(a)6-{3-[(t-ブトキシカルボニル)アミノ]アゼチジン-1-イル}-5-シアノ-2-メチルニコチン酸
6-(3-(t-ブトキシカルボニル)アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル(1.50 g, 4.16 mmol) (実施例47を参照)および水酸化リチウム(3.00 g, 8.32 mmol)をMeOH (40 mL)に懸濁し、90℃に１時間加熱した。pHがpH 2に低下するまでHCl (濃)を混合物に滴加した。沈殿を濾過し、採集した。母液をEtOAc (1回，60 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮し、固体と合わせて、6-{3-[(t-ブトキシカルボニル)アミノ]アゼチジン-1-イル}-5-シアノ-2-メチルニコチン酸を固体として得た。これをそのまま使用した。
(b)6-(3-(t-ブトキシカルボニルアミノ)アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸2,2-ジメチルプロピル
2,2-ジメチルプロピル6-{3-[6-{3-[(t-ブトキシカルボニル)アミノ]アゼチジン-1-イル}-5-シアノ-2-メチルニコチン酸(0.400 g, 1.20 mmol)、1-ヨード-2,2-ジメチルプロパン(0.320 mL, 2.40 mmol)および炭酸カリウム(0.216 g, 1.57 mmol)を、DMA (5 mL)に溶解した。反応混合物を90℃に56時間加熱した。反応混合物をEtOAc (40 mL)で希釈した。有機相を合わせて飽和NaHCO3 (2回，40 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮して、6-(3-(t-ブトキシカルボニルアミノ)アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸2,2-ジメチルプロピルを固体として得た。これを転化率100 %と推定してそのまま使用した；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.02 (9H, s), 1.46 (9H, s), 2.72 (3H, s), 3.95 (2H, s), 4.16-4.26 (2H, m), 4.54-4.77 (3H, m), 4.99 (1H, s), 8.25 (1H, s).
MS m/Z: 403 (M+1)。
(c)6-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸2,2-ジメチルプロピルビス(トリフルオロアセテート)
6-(3-(t-ブトキシカルボニルアミノ)アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸2,2-ジメチルプロピル(0.388 g, 0.964 mmol)をDCM (5 mL)に溶解した。TFA (1.11 mL, 14.5 mmol)を徐々に添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、共沸させて(トルエン、ヘキサン)、6-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルビス(トリフルオロアセテート)を固体として得た。これを転化率100 %と推定してそのまま使用した。
(d)6-{3-[({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アミノ]アゼチジン-1-イル}-5-シアノ-2-メチルニコチン酸2,2-ジメチルプロピル
6-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸2,2-ジメチルプロピルビス(トリフルオロアセテート) (0.421 g, 0.292 mmol)、[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]カルバミン酸2,2,2-トリクロロエチル(0.131 g, 0.350 mmol)およびDIPEA (0.762 mL, 4.38 mmol)をDMA (2 mL)に溶解し、100℃に3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、反応混合物を減圧濃縮した。EtOAc (40 mL)を添加し、有機相を飽和NH4Cl水溶液(2回，30 mL)、ブライン(40 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮すると、粗生成物が得られた。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の20-50 % EtOAc、次いでヘキサン中の20-50 % EtOAc、0.5 % AcOHを含有)により、6-{3-[({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アミノ]アゼチジン-1-イル}-5-シアノ-2-メチルニコチン酸2,2-ジメチルプロピルを固体として得た。収量: 0.022 g (14.3 %)；
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): d 0.977 (9H, s), 2.63 (3H, s), 3.91 (2H, s), 4.09-4.21 (2H, m), 4.46-4.58 (3H, m), 7.26 (1H, d, J = 4.1 Hz), 7.41-7.47 (1H, m), 7.62 (1H, d, J = 4.1 Hz), 8.28 (1H, s), 11.29-11.48 (1H, m).
MS m/Z: 526 (M+1)。
実施例５４
6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸2,2-ジメチルプロピル
(a)6-(4-(t-ブトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル
6-クロロ-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル(6.00 g, 26.7 mmol)、ピペリジン-4-カルボン酸t-ブチル塩酸塩(6.51, 29.4 mmol)およびDIPEA (23.3 mL, 134 mmol)の、DMA (50 mL)中における溶液を、80℃に2時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物をEtOAc (300 mL)で希釈し、飽和NH4Cl (4回，50 mL)、ブライン(50 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、シリカゲルに導通し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより、6-(4-(t-ブトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルを固体として得た。収量8.85 g (89 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.37 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.45 (9H, s), 1.75-1.84 (2H, m), 1.99-2.03 (2H, m), 2.49-2.57 (1H, m), 2.72 (3H, s), 3.24-3.31 (2H, m), 4.31 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.55-4.60 (2H, m), 8.34 (1H, s).
MS m/Z: 374 (M+1)。
(b)6-(4-(t-ブトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸
6-(4-(t-ブトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル(6.65 g, 17.8 mmol)の、THF 50 mL中における溶液に、LiOH水溶液(1.0 M, 107 mL, 107 mmol)を添加し、混合物を5時間、加熱還流した。室温に冷却した後、反応物を2 M HClでpH 3.5の酸性にし、EtOAc (4回，50 mL)中へ抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、シリカゲルに導通し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(20% EtOAc/ヘキサン, 1% AcOHを含有)により、6-(4-(t-ブトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸を固体として得た。収量1.8 g (29 %)；
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.41 (9H, s), 1.53-1.63 92H, m), 1.90-1.94 (2H, m), 2.55-2.60 (1H, m), 2.64 (3H, s), 3.21-3.28 2H, m), 4.40-4.44 (2H, m), 8.30 (1H, s), 12.91 (1H, br s).
MS m/Z: 350 (M+1)。
(c)6-[4-(t-ブトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸2,2-ジメチルプロピル
6-(4-(t-ブトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸(0.845 g, 2.45 mmol)、2,2-ジメチルプロパン-1-オール(1.30 g, 14.7 mmol)、EDCI (2.11 g, 11.0 mmol)、HOBt (0.496 g, 3.67 mmol)およびDIPEA (0.852 mL, 4.89 mmol)の溶液を、80℃に2日間加熱した。反応混合物をEtOAc (50 ml)で希釈し、飽和NH4Cl (3回，30 mL)、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、シリカゲルに導通し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(3 % EtOAc/ヘキサン)により、6-[4-(t-ブトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸2,2-ジメチルプロピルを固体として得た。収量: 1.02 g (41 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.02 (9H, s), 1.46 (9H, s), 1.76-1.85 (2H, m), 2.00-2.03 (2H, m), 2.49-2.57 (1H, m), 2.73 (3H, M), 3.25-3.31 (2H, m), 3.96 (2H, s), 4.56-4.60 (2H, m), 8.32 (1H, s).
MS m/Z: 416 (M+1)。
(d)1-{3-シアノ-5-[(2,2-ジメチルプロポキシ)カルボニル]-6-メチルピリジン-2-イル}ピペリジン-4-カルボン酸
6-[4-(t-ブトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸2,2-ジメチルプロピル(0.415 g, 0.999 mmol)の、DCM (10 mL)中における溶液に、0℃でTFA (10 mL)を添加し、反応混合物を2時間撹拌した。濃縮して、1-{3-シアノ-5-[(2,2-ジメチルプロポキシ)カルボニル]-6-メチルピリジン-2-イル}ピペリジン-4-カルボン酸を得た。これを転化率100 %と推定してそのまま使用した；
MS m/Z: 513 (M+1)。
(e)6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸2,2-ジメチルプロピル
1-{3-シアノ-5-[(2,2-ジメチルプロポキシ)カルボニル]-6-メチルピリジン-2-イル}ピペリジン-4-カルボン酸(0.120 g, 0.334 mmol)、EDCI (0.083 g, 0.434 mmol)およびHOBt (0.052 g, 0.334 mmol)、5-クロロチオフェン-2-スルホンアミド(0.080 g, 0.401 mmol)およびDIPEA (0.291 mL, 1.67 mmol)の、DCM (7.0 mL)中における溶液を、室温で20時間撹拌した。濃縮した後、混合物をEtOAc (100 mL)で希釈し、飽和NH4Cl (2回，50 mL)、飽和NaHCO3 (2回，50 mL)、ブライン(50 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(20 % EtOAc/ヘキサン, 1 % AcOHを含有)により、6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸2,2-ジメチルプロピルネオペンチルを固体として得た。収量: 0.068g (36 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.02 (9H, s), 1.77-1.87 (2H, m), 1.96-2.00 (2H, m), 2.51-2.58 (1H, m), 2.73 (3H, s), 3.17-3.24 (2H, m), 3.97 (2H, s), 4.64-4.67 (2H, m), 6.97 (1H, d, J = 4.1 Hz), 7.70 (1H, d, J = 4.1 Hz), 8.29 (1H, br s), 8.32 (1H, s).
MS m/Z: 540 (M+1)。
実施例５５
5-シアノ-2-メチル-6-[4-({[(5-メチル-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]ニコチン酸イソプロピル
6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸2,2-ジメチルプロピルを2,2-ジメチルプロパン-1-オールから製造したものと同じ方法(実施例67)を用いて、5-シアノ-2-メチル-6-[4-({[(5-メチル-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]ニコチン酸イソプロピルをイソプロピルアルコールから製造した；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.35 (6H, d, J = 6.3 Hz), 1.76-1.86 (2H, m), 1.95-1.99 (2H, m), 2.49-2.56 (1H, m), 2.71 (3H, s), 3.15-3.22 (2H, m), 4.64-4.67 (2H, m), 5.16-5.22 (1H, m), 6.97 (1H, d , J = 4.1 Hz), 7.70 (1H, d , J = 4.1 Hz), 8.07 (1H, br s), 8.32 (1H, s).
MS m/Z: 512 (M+1)。
実施例５６
5-シアノ-2-メチル-6-[3-({[(3-メチルフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]ニコチン酸エチル
(a)2-((ジメチルアミノ)メチレン)-3-オキソブタン酸エチル
3-オキソブタン酸エチル(250 ml, 1961 mmol)を室温で撹拌し、1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタナミン(327 ml, 2452 mmol)を滴加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、次いでトルエン(3回，300 mL)と共沸させ、高真空下に置いて、2-((ジメチルアミノ)メチレン)-3-オキソブタン酸エチルを油として得た。これをさらに精製せずに使用した。収量: 363 g (100 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.32 (3H, s), 3.02 (6H, br s), 5.22 (2H, s), 7.29-7.43 (5H, m), 7.70 (1H, s).
MS m/Z: 186 (M+1)。
(b)5-シアノ-2-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチル
2-シアノアセトアミド(33.0 g, 392 mmol)をTHF (250 mL)に懸濁し、NaH (鉱油中の60 %分散液, 16.5 g, 412 mmol)の、THF (500 mL)中における懸濁液に徐々に添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、続いてTHF (250 mL)に懸濁した2-((ジメチルアミノ)メチレン)-3-オキソブタン酸エチル(72.6 g, 392 mmol)を滴加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いで酢酸でpH 6の酸性にした。減圧濃縮すると粗製物質が得られ、これを1 N HCl (1000 mL)に懸濁し、30分間撹拌した。懸濁液を濾過し、生成物を固体として採集し、これをトルエン(3回，1000 mL)と共沸させて、5-シアノ-2-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルを固体として得た。収量: 75.3 g (93 %)；
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.36 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.62 (3H, s), 4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 8.71 (1H, s), 12.79 (1H, br s)。
(c)6-クロロ-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル
5-シアノ-2-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチル(70.33 g, 341.1 mmol)をPOCl3 (124.5 ml, 1364 mmol)に懸濁し、この系を100℃に一夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。残留物をDCMで希釈し、氷に注いだ。二相混合物を室温で撹拌し、すべてのPOCl3が加水分解するまで固体K2CO3で徐々に反応を停止した。水相をDCM中へ抽出し、有機相を乾燥させ(MgSO4)、シリカプラグに導通した。有機相を減圧濃縮して、6-クロロ-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルを固体として得た。これをさらに精製せずに使用した。収量: 61 g (80 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.42 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.91 (3H, s), 4.40 (2H, q, J = 7.1 Hz), 8.49 (1H, s)。
(d)1-[3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]アゼチジン-3-カルボン酸
6-クロロ-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル(50.98 g, 227 mmol)、アゼチジン-3-カルボン酸(24.09 g, 238 mmol)およびDIPEA (118.9 mL, 681 mmol)をEtOH (250 mL)に懸濁し、１時間、加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、水(3000 mL)中のKHSO4 (154.5 g, 1135 mmol)に滴加した。固体を濾過により採集し、真空乾燥して、1-[3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]アゼチジン-3-カルボン酸を固体として得た。これをさらに精製せずに使用した。収量: 65.33 g (100%)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.37 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.72 (3H, s), 3.59-3.68 (1H, m), 4.31 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.55-4.68 (4H, m), 8.28 (1H, s).
MS m/Z: 290 (M+1)。
(e)5-シアノ-2-メチル-6-[3-({[(3-メチルフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]ニコチン酸エチル
方法Ａに従い、3-メチルベンゼンスルホンアミド(0.100 g, 0.38 mmol)から出発して製造した。収量: 0.028 g (25%)；
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ, 1.22 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.34 (3H, s), 2.53 (3H, s), 3.49 (1H, m), 4.13 (2H,m), 4.16 (2H, q, J = 7.1 Hz),4.35 (2H, t, J = 9.1 Hz), 7.66 (2H, s), 7.46 (2H, m), 8.20 (1H, s).
MS m/Z: 443 (M+1)。
実施例５７
5-シアノ-2-メチル-6-[3-({[(フェニルスルホニル)アミノ]カルボニル}アミノ)アゼチジン-1-イル]ニコチン酸エチル
6-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル二塩酸塩(0.150 g, 0.576 mmol)およびDIPEA (0.502 mL, 2.88 mmol)を、CH2Cl2 (2 mL)に室温で溶解した。反応混合物を0℃に冷却した。イソシアン酸4-クロロベンゼンスルホニル(0.103 mL, 0.692 mmol)を徐々に添加し、この系を室温で2時間撹拌した。EtOAc (40 mL)を添加し、有機相を合わせて飽和NaHCO3 (1回，30 mL)および飽和NH4Cl (1回，30 mL)で洗浄した。次いで有機相を乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の40 % EtOAc、次いでヘキサン中の50 % EtOAc、0.5 % AcOHを含有)により、5-シアノ-2-メチル-6-[3-({[(フェニルスルホニル)アミノ]カルボニル}アミノ)アゼチジン-1-イル]ニコチン酸エチル生成物を固体として得た。収量: 0.224 g (62.5 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.38 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.72 (3H, s), 4.15-4.27 (2H, m), 4.32 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.61-4.77 (3H, m), 7.11 (1H, s), 7.53-7.62 (2H, m), 7.64-7.73 (1H, m), 7.84-7.93 (2H, m), 8.29 (1H, s).
MS m/Z: 444 (M+1)。
実施例５８
1-[3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]ピペリジン-4-カルボキサミド
(a)5-エチル-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸
5-エチル-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸エチル[European Journal of Med. Chem. 1987, 22, 283] (56.9 g, 336 mmol)をEtOH (700 ml)に懸濁し、NaOH (33.6 g, 841 mmol)の、水(300 ml)中における溶液を、氷浴冷却しながら添加し、この系を室温で14時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。濃縮水溶液を濃HClでpH 1の酸性にし、DCM中へ抽出した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮して、粗製物質(45.2 g)を得た。これをさらに精製せずに使用した。
(b)5-エチル-1,3-オキサゾール
5-エチル-1,3-オキサゾール-4-カルボン酸(45.1 g, 320 mmol)および酸化銅(II) (1.3 g, 16 mmol)を、キノリン(46 mL)と混和した。わずかな減圧下に100℃より低い蒸留ヘッド温度で、生成物を反応混合物から留出させた。透明な生成物を含有する留分(NMRにより判定)を合わせて、5-エチル-1,3-オキサゾールを透明な液体として得た。収量: 27 g (87%)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.26 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.69 (2H, q, J = 7.6 Hz), 6.75 (1H, s), 7.76 (1H, s)。
(c)1-(6-クロロピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸メチル
2,6-ジクロロピリジン(45.00 g, 304 mmol)、ピペリジン-4-カルボン酸メチル(43.1 mL, 319 mmol)およびDIPEA (106 mL, 608 mmol)をDMF (350 mL)に懸濁し、HPLC分析により出発物質の完全消費が観察されるまで120℃に加熱した。反応混合物を減圧濃縮すると、粗製物質が得られた。この粗製物質をDCM (500 mL)と1N HCl (250 mL)の間で分配し、有機相を分離し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮すると、粗製物質が得られた。フラッシュクロマトグラフィー(溶離剤 10 % EtOAc /ヘキサン)により、1-(6-クロロピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸メチルを固体として得た。収量: 54.51 g (70 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.68-1.82 (2H, m), 1.94-2.04 (2H, m), 2.50-2.60 (1H, m), 2.92-3.02 (2H, m), 4.15-4.25 (2H, m), 6.50 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.57 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.34-7.41 (1H, m).
MS m/Z: 255 (M+1)。
(d)1-(6-クロロ-5-ヨードピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸メチル
1-(6-クロロピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸メチル(24.16 g, 94.85 mmol)をMeCN (400 mL)に溶解し、N-ヨードスクシンイミド(21.34 g, 94.85 mmol)を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。反応が不完全なことがHPLC分析により示された。HPLC分析により反応転化の完了が示されるまで、N-ヨードスクシンイミドを追加した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をEtOAc (500 mL)と飽和NaHCO3水溶液(300 mL)の間で分配した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮すると、粗製物質が得られた。フラッシュクロマトグラフィー(溶離剤10 - 20 % EtOAc /ヘキサン)により、1-(6-クロロ-5-ヨードピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸メチルを固体として得た。収量: 25.77 g (71 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.68-1.81 (2H, m), 1.95-2.05 (2H, m), 2.52-2.62 (1H, m), 2.94-3.05 (2H, m), 3.71 (3H, s), 4.11-4.21 (2H, m), 6.32 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.7 Hz).
MS m/Z: 381 (M+1)。
(e)1-(3,6-ジクロロ-5-ヨードピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸メチル
1-(6-クロロ-5-ヨードピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸メチル(24.76 g, 65.05 mmol)およびN-クロロスクシンイミド(9.56 g, 71.56 mmol)をMeCN (500 mL)に懸濁し、HPLC分析により出発物質の完全な消費がみられるまで、還流撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をEtOAc (500 mL)と飽和NaHCO3水溶液(300 mL)の間で分配した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮すると、粗製物質が得られた。フラッシュクロマトグラフィー(溶離剤 7.5 % EtOAc /ヘキサン)により、1-(3,6-ジクロロ-5-ヨードピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸メチルを固体として得た。収量: 12.93 g (48 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.81-1.95 (2H, m), 1.99-2.07 (2H, m), 2.46-2.57 (1H, m), 2.86-2.98 (2H, m), 3.71 (3H, s), 3.81-3.90 (2H, m), 7.89 (1H, s).
MS m/Z: 415 (M+1)。
(f)1-(3,6-ジクロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸メチル
5-エチルオキサゾール(3.31 g, 34.0 mmol)をTHF (1M, 40 mL)に溶解し、-78℃に冷却した。内部温度を-60℃より低く維持しながら、反応混合物にn-ブチルリチウム(24.1 mL, 38.6 mmol)を滴加した。反応混合物を20分間撹拌し、次いでZnCl2 (9.28 g, 68.1 mmol)を一度に添加した。次いで反応混合物を室温に高め、Ar(ガス)バルーン下に置いた。音波処理により溶液を均一にした。反応混合物に1-(3,6-ジクロロ-5-ヨードピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸メチル(9.42 g, 22.7 mmol)をTHF (40 mL)中の溶液として、およびPd(PPh3)4 (2.62 g, 2.27 mmol)を添加し、60℃に加熱した。EtOAc (200 mL)を添加し、有機相を合わせて飽和NH4Cl水溶液(2回，100 mL)およびブライン(1回，100 mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮すると、粗生成物が得られた。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の10% EtOAc - ヘキサン中の15% EtOAc)により、1-(3,6-ジクロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸メチルを固体として得た；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.23-1.36 (3H, m), 1.83-1.97 (2H, m), 1.99-2.09 (2H, m), 2.50-2.62 (1H, m), 2.71-2.81 (2H, m), 2.94-3.07 (2H, m), 3.72 (3H, s), 3.98-4.09 (2H, m), 6.90 (1H, s), 8.16 (1H, s).
MS m/Z: 384 (M+1)。
(g)1-(6-アジド-3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸メチル
1-(3,6-ジクロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸メチル(0.840 g, 2.20 mmol)およびナトリウムアジド(0.210 g, 3.30 mmol)をDMA (15 mL)に溶解し、反応物を70℃に14時間加熱した。EtOAc (50 mL)を添加し、有機相を合わせて水(1回，30 mL)および飽和NaHCO3 (1回，30 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮した。精製は行わなかった。
(h)1-(6-アミノ-3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸メチル
1-(6-アジド-3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸メチル(0.266 g, 0.681 mmol)を、THF (10 mL)およびH2O (2.5 mL)に溶解した。亜鉛末(0.445 g, 6.81 mmol)を添加した。NH4Cl (10 mL)を溶液に徐々に添加した。溶液を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を濾過し(セライト)、EtOAc (40 mL)で希釈し、有機相を合わせて飽和NH4OAc (2回，30 mL)およびブライン(1回，30 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮すると、粗生成物が得られた。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の10 % EtOAc - ヘキサン中の20 % EtOAc)により、1-(6-アミノ-3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸メチルを固体として得た；
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.23 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.61-1.75 (2H, m), 1.87-1.96 (2H, m), 2.54-2.63 (1H, m), 2.72 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.83-2.94 (2H, m), 3.63 (3H, s), 3.78-3.88 (2H, m), 6.99 (1H, s), 7.20-7.37 (2H, m), 7.83 (1H, s).
MS m/Z: 365 (M+1)。
(i)1-(3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸メチル
1-(6-アミノ-3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸メチル(0.077 g, 0.210 mmol)を、DMF (1 mL)に室温で溶解した。反応混合物を0℃に冷却し、NaH (95%, 0.005 g, 0.210 mmol)を添加し、10分間撹拌した。ヨウ化メチル(0.039 mL, 0.629 mmol)を添加し、反応混合物を室温に高め、室温で16時間撹拌した。EtOAc (40 mL)を添加し、反応混合物を飽和NaHCO3(2回，30 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の15% EtOAc)により、1-(3-クロロ-5-(5-エチルオキサゾール-2-イル)-6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸メチルを固体として得た；
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.28 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.84-2.05 (4H, m), 2.48-2.59 (1H, m), 2.71 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.91-3.03 (2H, m), 3.04-3.10 (3H, m), 3.71 (3H, s), 4.00-4.09 (2H, m), 6.74 (1H, s), 7.86 (1H, s), 7.98-8.08 (1H, m).
MS m/Z: 379 (M+1)。
(j)1-(3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸
1-(3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸メチル(0.052 g, 0.140 mmol)および水酸化リチウム(1 M, 2.75 mL, 2.75 mmol)を、MeOH (2 mL)およびTHF (2 mL)に溶解し、室温で20時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。H2O (10 mL)を反応混合物に添加し、pHがpH 2に低下するまでHCl (濃)を混合物に滴加した。溶液をEtOAc (3回，40 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮して、1-(3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸を得た。これを収率100 %と推定してそのまま使用した；
1H NMR (400 MHz, CDCDl3): δ 1.29 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.88-2.09 (4H, m), 2.53-2.64 (1H, m), 2.71 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.93-3.03 (2H, m), 3.07 (3H, d, J = 4.7 Hz), 3.99-4.10 (2H, m), 6.74 (1H, s), 7.87 (1H, s), 8.00-8.09 (1H, m).
MS m/Z: 365 (M+1)。
(k)1-[3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]ピペリジン-4-カルボキサミド
1-(3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸(0.043 g, 0.117 mmol)、EDCI (0.029 g, 0.152 mmol)およびHOBT (0.021 g, 0.152 mmol)を、DCM (2 mL)に室温で溶解した。反応混合物を室温で10分間撹拌し、次いで5-クロロチオフェン-2-スルホンアミド(0.028 g, 0.141 mmol)およびDIPEA (0.102 mL, 0.585 mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をEtOAc (40 mL)で希釈し、有機相を合わせて飽和NH4Cl (2回，30 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮すると、粗生成物が得られた。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の10 % EtOAc, 0.5% AcOHを含有)により、1-[3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]ピペリジン-4-カルボキサミドを固体として得た。収量: 0.055 g (85.8 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.21-1.37 (3H, m), 1.83-1.99 (4H, m), 2.36-2.48 (1H, m), 2.66-2.79 (2H, m), 2.85-2.98 (2H, m), 3.03-3.14 (3H, m), 4.04-4.19 (2H, m), 6.73-6.80 (1H, s), 6.93-7.02 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.68-7.76 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.84-7.93 (1H, s), 8.02-8.17 (2H, m).
MS m/Z: 544 (M+1)。
実施例５９
5-シアノ-2-メチル-6-(4-{2-オキソ-2-[(フェニルスルホニル)アミノ]エチル}ピペリジン-1-イル)ニコチン酸エチル
2-(1-(3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)酢酸(0.100 g, 0.302 mmol) (実施例61を参照)、EDCI (0.069 g, 0.302 mmol)およびHOBT (0.049 g, 0.360 mmol)を、DCM (2 mL)に室温で溶解した。反応混合物を室温で10分間撹拌し、次いでベンゼンスルホンアミド(0.047 g, 0.302 mmol)およびDIPEA (0.160 mL, 0.91 mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をEtOAc (40 mL)で希釈し、有機相を合わせて飽和NH4Cl (2回，30 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮すると、粗生成物が得られた。逆相HPLC精製により、5-シアノ-2-メチル-6-(4-{2-オキソ-2-[(フェニルスルホニル)アミノ]エチル}ピペリジン-1-イル)ニコチン酸エチルを固体として得た。収量: 0.072 g (51 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.20-1.40 (5H, m), 1.71-1.84 (2H, m), 1.94-2.17 (1H, m), 2.18-2.26 (2H, m), 2.70 (3H, s), 2.93-3.06 (2H, m), 4.27-4.35 (2H, m), 4.63-4.73 (2H, m), 7.53-7.62 (2H, m), 7.64-7.71 (1H, m), 7.99-8.11 (2H, m), 8.32 (1H, s).
MS m/Z: 471 (M+1)。
実施例６０
4-アミノ-5-クロロ-6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]ニコチン酸エチル
(a)4-アジド-5,6-ジクロロニコチン酸エチル
4,5,6-トリクロロニコチン酸(1.28 g, 5.65 mmol)およびナトリウムアジド(0.370 g, 5.69 mmol)をDMA (10 mL)に溶解し、室温で16時間撹拌した。ヨードエタン(0.670 mL, 6.60 mmol)および炭酸カリウム(3.90 g, 28.25 mmol)を反応混合物に添加し、室温で16時間撹拌した。反応混合物をEtOAc (40 mL)で希釈し、有機相を合わせて水(2回，40 mL)、ブライン(1回，30 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮して、4-アジド-5,6-ジクロロニコチン酸エチルを固体として得た。これを転化率100 %と推定してそのまま使用した。
(b)4-アミノ-5,6-ジクロロニコチン酸エチル
4-アジド-5,6-ジクロロニコチン酸エチル(0.700 g, 2.68 mmol)を、1:1 THF/MeOH (10 mL)に溶解した。亜鉛末(0.109 g, 1.66 mmol)を添加し、溶液を5℃に冷却した。NH4Cl (2 mL)を徐々に溶液に添加した。溶液を室温に2時間高めた。反応混合物を濾過し(セライト)、MeOH (50 mL)で洗浄し、濃縮して、4-アミノ-5,6-ジクロロニコチン酸エチルを固体として得た。これを転化率100 %と推定してそのまま使用した。
(c)1-[4-アミノ-3-クロロ-5-(エトキシカルボニル)ピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸
4-アミノ-5,6-ジクロロニコチン酸エチル(0.320 g, 1.36 mmol)、ピペリジン-4-カルボン酸(0.352 g, 2.72 mmol)およびDIPEA (11.9 mL, 68.2 mmol)をDMA (2.5 mL)に溶解し、120℃に2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。粗製物質をEtOAc (40 mL)に溶解し、NH4Cl (1回，40 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮すると、粗生成物が得られた。フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 1/3 - EtOAc/ヘキサン 2/3, 0.5 % AcOHを含有)により、1-[4-アミノ-3-クロロ-5-(エトキシカルボニル)ピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸を固体として得た。収量: 0.154 g (34.5 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.37 (2H, t, J = 7.1 Hz), 1.88-2.07 (4H, m), 2.55-2.62 (1H, m), 2.92-3.01 (2H, m), 3.87-3.90 (2H, m), 4.33 (3H, q, J = 7.1 Hz), 8.60 (1H, s).
MS m/Z: 328 (M+1)。
(d)4-アミノ-5-クロロ-6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]ニコチン酸エチル
4-アミノ-5,6-ジクロロニコチン酸エチル(0.176 g, 0.711 mmol)、N-(5-クロロチオフェン-2-イルスルホニル)ピペリジン-4-カルボキサミド塩酸塩(0.25 g. 0.71 mmol) (実施例158を参照)およびDIPEA (0.31 ml, 2.5 mmol)を、DMA (1.7 ml)中で混和し、95℃に24時間加熱した。反応物を冷却し、EtOAc (75 ml)で希釈し、飽和NH4Cl溶液(2回，50 mL)、続いて水(30 mL)で洗浄した。有機相を合わせて乾燥させ(MgSO4)、次いで真空濃縮した。粗製反応混合物をカラムクロマトグラフィー(30% EtOAc/ヘキサン - 50% EtOAc、次いでAcOHを添加し、徐々に0.2%に高めた)により、目的生成物4-アミノ-5-クロロ-6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]ニコチン酸エチルを固体として得た。収量: 0.037 g (10%)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.37 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.85-1.95 (4H, m), 2.37-2.45 (1H, m), 2.89 (2H, t, J = 11.4 Hz), 3.93 (2H, d, J = 13.1 Hz), 4.33 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.96 (1H, d, J = 4.1 Hz), 7.70 (1H, d, J = 4.1 Hz), 8.57 (1H, s).
MS m/Z: 507 (M+1)。
実施例６１
6-[4-(2-{[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}-2-オキソエチル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル
(a)2-(1-(3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)酢酸
6-クロロ-5-シアノニコチン酸エチル(0.500 g, 2.4 mmol)、2-(ピペリジン-4-イル)酢酸(0.410 g, 2.80 mmol)およびDIPEA (2.10 mL, 12.0 mmol)をDCM (4 mL)に溶解し、室温で8時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧濃縮した。この物質をEtOAc (50 mL)と飽和NaHCO3水溶液(2回，30 mL)の間で分配した。有機相をブライン(30 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮して、粗生成物を得た。精製は行わなかった；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.34-1.42 (5H, m), 1.87-1.98 (2H, m), 2.08-2.22 (1H, m), 2.31-2.38 (2H, m), 2.71 (3H, s), 3.03-3.15 (2H, m), 4.31 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.71-4.81 (2H, m), 8.34 (1H, s).
MS m/Z: 332 (M+1)。
(b)6-[4-(2-{[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}-2-オキソエチル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル
2-(1-(3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)酢酸(0.100 g, 0.302 mmol)、EDCI (0.069 g, 0.302 mmol)およびHOBT (0.049 g, 0.360 mmol)を、DCM (2 mL)に室温で溶解した。反応混合物を室温で10分間撹拌し、次いで5-クロロチオフェン-2-スルホンアミド(0.060 g, 0.302 mmol)およびDIPEA (0.160 mL, 0.91 mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をEtOAc (40 mL)で希釈し、有機相を合わせて飽和NH4Cl (2回，30 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮すると、粗生成物が得られた。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の30 % EtOAc, 0.5% AcOHを含有)により、6-[4-(2-{[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}-2-オキソエチル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルを固体として得た。収量: 0.052 g (35.0 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.24-1.41 (5H, m), 1.81-1.89 (2H, m), 2.08-2.23 (1H, m), 2.23-2.28 (2H, m), 2.71 (3H, s), 2.97-3.09 (2H, m), 4.31 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.68-4.77 (2H, m), 6.98 (1H, d, J = 4.1 Hz), 7.70 (1H, d, J = 4.1 Hz), 8.07-8.19 (1H, m), 8.31-8.36 (1H, s).
MS m/Z: 511 (M+1)。
実施例６２
6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)-1,4-ジアゼパン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル
(a)5-シアノ-6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-メチルニコチン酸エチル
6-クロロ-5-シアノニコチン酸エチル(0.500 g, 2.4 mmol)およびホモピペラジン(0.240 g, 2.40 mmol)を、DCM (4 mL)に室温で溶解した。DIPEA (0.41 mL, 2.40 mmol)を添加し、この系を16時間、加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧濃縮した。この物質をEtOAc (50 mL)と飽和NH4Cl水溶液(2回，30 mL)の間で分配した。有機相をブライン(30 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮して、粗生成物を得た。精製は行わなかった。収量: 1.04 g (84 %)；
MS m/Z: 289 (M+1)。
(b)6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)-1,4-ジアゼパン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル
5-シアノ-6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-メチルニコチン酸エチル(0.150 g, 0.520 mmol)および[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]カルバミン酸2,2,2-トリクロロエチル(0.250 g, 0.680 mmol)を、DMA (4 mL)に室温で溶解した。DMAP (0.003 g, 0.026 mmol)およびDIPEA (0.450 mL, 2.60 mmol)を添加し、この系を100℃に１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧濃縮した。この物質をEtOAc (40 mL)と飽和NH4Cl水溶液(2回，40 mL)の間で分配した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮すると、粗生成物が得られた。逆相HPLC精製により、6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)-1,4-ジアゼパン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルを得た。収量: 0.125 g (47 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.39 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.98-2.147 (2H, m), 2.73 (3H, s), 3.36-3.56 (1H, m),3.67-3.74 (2H, m), 4.00-4.14 (4H, m), 4.33 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.89 (1H, s), 7.60 (1H, s), 8.34 (1H, s).
MS m/Z: 512 (M+1)。
実施例６３
6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル
(a)4-(3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸t-ブチル
6-クロロ-5-シアノニコチン酸エチル(0.500 g, 2.4 mmol)、3-メチルピペラジン-1-カルボン酸t-ブチル(0.480 g, 2.40 mmol)およびDIPEA (0.41 mL, 2.40 mmol)をDMF (4 mL)に溶解し、100℃に8時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧濃縮した。この物質をEtOAc (50 mL)と飽和NaHCO3水溶液(2回，30 mL)の間で分配した。有機相をブライン(30 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮して、粗生成物を得た。精製は行わなかった。
(b)5-シアノ-2-メチル-6-(2-メチルピペラジン-1-イル)ニコチン酸エチルビス(トリフルオロアセテート)
4-(3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸t-ブチル(0.200 g, 0.515 mmol)をDCM (1 mL)に溶解した。TFA (0.595 mL, 7.72 mmol)を徐々に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧濃縮して、6-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルビス(トリフルオロアセテート)を固体として得た。これを転化率100 %と推定してそのまま使用した；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.39 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.56 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.77 (3H, s), 3.12-3.25 (1H, m), 3.26-3.36 (2H, m), 3.45-3.55 (1H, m), 3.62-3.74 (1H, m), 4.35 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.58-4.68 (1H, m), 5.01-5.12 (1H, m), 8.42 (1H, s)。
(c)6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル
6-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸ビス(トリフルオロアセテート) (0.230 g, 0.480 mmol)および[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]カルバミン酸2,2,2-トリクロロエチル(0.230 g, 0.620 mmol)を、DMA (4 mL)に室温で溶解した。DMAP (0.003 g, 0.024 mmol)およびDIPEA (0.420 mL, 2.40 mmol)を添加し、この系を100℃に１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧濃縮した。この物質をEtOAc (40 mL)と飽和NH4Cl水溶液(2回，40 mL)の間で分配した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮すると、粗生成物が得られた。逆相HPLC精製により、6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルを得た。収量: 0.128 g (52 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.35 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.39 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.73 (3H, s), 3.20-3.32 (1H, m), 3.38-3.45 (2H, m), 3.47-3.58 (1H, m), 3.68-3.82 (1H, m), 3.91-4.03 (1H, m), 4.34 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.45-4.55 (1H, m), 4.89-4.98 (1H, m), 6.96 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.68 (1H, d, J = 4.2 Hz), 8.38 (1H, s).
MS m/Z: 512 (M+1)。
実施例６４
5-シアノ-2-メチル-6-(4-{[(フェニルスルホニル)アミノ]カルボニル}-1,4-ジアゼパン-1-イル)ニコチン酸エチル
5-シアノ-6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-メチルニコチン酸エチル(0.100 g, 0.35 mmol) (実施例62を参照)をDCM (2 mL)に溶解し、DIPEA (0.30 mL, 1.7 mmol)を添加した。イソシアン酸ベンゼンスルホニル(0.046 mL, 0.35 mmol)を添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、EtOAc (40 mL)で希釈し、飽和NH4Cl水溶液(2回，25 mL)およびブライン(25 mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮すると、粗生成物が得られた。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の20-50 % EtOAc、次いでヘキサン中の50% EtOAc、0.5 % AcOHを含有)により、5-シアノ-2-メチル-6-(4-{[(フェニルスルホニル)アミノ]カルボニル}-1,4-ジアゼパン-1-イル)ニコチン酸エチルを固体として得た。収量: 0.134 g (82 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.34-1.43 (3H, m), 1.94-2.10 (2H, m), 2.71 (3H, s), 3.33-3.46 (2H, m), 3.59-3.70 (2H, m), 3.92-4.08 (4H, m), 4.26-4.37 (2H, m), 7.45-7.65 (3H, m), 7.94-8.08 (2H, m), 8.33 (1H, s).
MS m/Z: 472 (M+1)。
実施例６５
1-[3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-4-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]ピペリジン-4-カルボキサミド
(a)1-(3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-4-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸メチル
1-(3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-4-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸メチル(0.100 g, 0.230 mmol) (実施例141を参照)、DIPEA (0.81 mL, 4.70 mmol)およびメチルアミン(2 M, 1.2 mL, 2.3 mmol)をTHF (2 mL)に溶解し、60℃に48時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮して、1-(3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-4-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸メチルを固体として得た。精製は行わなかった。
(b)1-(3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-4-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸
1-(3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-4-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸メチル(0.089 g, 0.230 mmol)および水酸化ナトリウム(6 M, 1.78 mL, 10.7 mmol)をMeOH (1 mL)に溶解し、室温で16時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。H2O (10 mL)を反応混合物に添加し、pHがpH 2に低下するまでHCl (濃)を混合物に滴加した。溶液をEtOAc (4回，50 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮して、1-(3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-4-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸を固体として得た。これを収率100 %と推定してそのまま使用した。
(c)1-[3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-4-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]ピペリジン-4-カルボキサミド
1-(3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-4-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸(0.086 g, 0.240 mmol)、EDCI (0.054 g, 0.280 mmol)およびHOBT (0.038 g, 0.280 mmol)を、DCM (2 mL)に室温で溶解した。反応混合物を室温で10分間撹拌し、次いで5-クロロチオフェン-2-スルホンアミド(0.056 g, 0.280 mmol)およびTEA (0.160 mL, 1.20 mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をEtOAc (40 mL)で希釈し、有機相を合わせて飽和NH4Cl (2回，30 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮すると、粗生成物が得られた。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の30 % EtOAc, 0.5% AcOHを含有)により、1-[3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-4-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]ピペリジン-4-カルボキサミドを固体として得た。収量: 0.104 g (81 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.29 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.84-2.00 (4H, m), 2.32-2.47 (1H, m), 2.66-2.78 (2H, m), 2.82-2.93 (2H, m), 3.18-3.25 (3H, m), 3.79-3.92 (2H, m), 6.77 (1H, s), 6.96 (1H, d, J = 4.1 Hz), 7.70 (1H, d, J = 4.1 Hz), 8.29-8.41 (1H, m), 8.46 (1H, s).
MS m/Z: 545 (M+1)。
実施例６６
6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル
(a)4-メチルピペリジン-1,4-ジカルボン酸1-t-ブチル
1-(t-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸(3.00 g, 13 mmol)をMeOH (50 mL)に溶解し、TMSCHN2 (32.7 mL, ヘキサン中の2 M溶液, 65 mmol)を室温で滴加した。TMSCHN2は、過剰な試薬を指示する持続的な黄色が生じるまで室温で添加された。AcOHを滴加して過剰のTMSCHN2を消失させ、反応混合物を減圧濃縮し、トルエン(3回，30 mL)と共沸させて痕跡量のMeOHまたはAcOHを除去した。粗製4-メチルピペリジン-1,4-ジカルボン酸1-t-ブチルをさらに精製せずに使用した。
(b)4-メチルピペリジン-1,4-ジカルボン酸1-t-ブチル4-メチル
ジイソプロピルアミン(2.40 mL, 17 mmol)をTHF (60 mL)に溶解し、0℃に冷却した。ヘキサン中の1.6 Mブチルリチウム(9.81 mL, 16 mmol)を滴加し、この系を0℃で１時間撹拌した。反応混合物を-78℃に冷却し、THF (30 mL)中の4-メチルピペリジン-1,4-ジカルボン酸1-t-ブチル(3.18 g, 13 mmol)を30分間かけて滴加した。反応混合物を-78℃で2時間撹拌し、次いでTHF (10 mL)中のヨードメタン(1.31 mL, 21 mmol)を一度に添加し、反応混合物を2時間撹拌した。この系を一夜、室温に高めた。反応混合物を飽和NH4Cl (100 mL)で反応停止し、EtOAc (100 mL)中へ抽出した。有機相を合わせてブライン(70 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮して、粗製4-メチルピペリジン-1,4-ジカルボン酸1-t-ブチル4-メチルを固体として得た。これをさらに精製せずに使用した。
(c)4-メチルピペリジン-4-カルボン酸メチル
4-メチルピペリジン-1,4-ジカルボン酸1-t-ブチル4-メチル(3.37 g, 13.1 mmol)をTHF (15 mL)に懸濁し、1,4-ジオキサン中の4 M HCl (65.4 mL, 262 mmol)を添加し、反応混合物をTLC分析により出発物質の完全な消費がみられるまで室温で撹拌した。反応混合物を減圧濃縮すると、粗製物質が得られた。この固体を飽和NaHCO3とDCMの間で分配した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮すると、粗生成物が得られた。フラッシュクロマトグラフィー(溶離剤 0.5 % TEA, 2 % MeOH / DCM - 1 % TEA, 5 % MeOH / DCM)により精製して、4-メチルピペリジン-4-カルボン酸メチルを油として得た。収量: 0.910 g (44%)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.23 (3H, s), 1.44-1.55 (2H, m), 2.09-2.20 (2H, m), 2.69-2.80 (2H, m), 2.98-3.08 (2H, m), 3.72 (3H, s), 3.99 (1H, br s).
MS m/Z: 158 (M+1)。
(d)4-メチルピペリジン-4-カルボン酸塩酸塩
4-メチルピペリジン-4-カルボン酸メチル(0.300 g, 1.9 mmol)をTHF (30 mL)に懸濁し、カリウムトリメチルシラノレート(2.4 g, 19 mmol)を添加した。この系を一夜、加熱還流し、次いで室温に冷却した。1,4-ジオキサン中の4 M HCl (12 mL, 48 mmol)を添加し、この系を減圧濃縮して、粗製4-メチルピペリジン-4-カルボン酸塩酸塩を固体として得た。これをさらに精製せずに使用した。
(e)1-[3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
6-クロロ-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル(0.28 g, 1.3 mmol)および4-メチルピペリジン-4-カルボン酸塩酸塩(0.34 g, 1.9 mmol)をDMF (20 mL)に懸濁し、DIPEA (1.1 mL, 6.3 mmol)を添加した。反応混合物をHPLC分析により出発物質の完全な消費がみられるまで室温で撹拌した。反応混合物をEtOAc (100 mL)で希釈し、飽和NH4Cl (70 mL)、水(2回，70 mL)およびブライン(50 mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮すると、粗製物質が得られた。フラッシュクロマトグラフィー(1:3 EtOAc/ヘキサン, 0.5 % AcOH - 1:2 EtOAc/ヘキサン, 0.5 % AcOH)により、1-[3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸を固体として得た。収量: 0.179 g (43%)；
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ 1.20 (3H, s), 1.30 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.44-1.54 (2H, m), 2.02-2.11 (2H, m), 2.63 (3H, s), 3.39-3.48 (2H, m), 4.15-4.29 (4H, m), 8.32 (1H, s), 12.52 (1H, br s).
MS m/Z: 332 (M+1)。
(f)6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル
1-(3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸(0.100 g, 0.30 mmol)、EDCI (0.075 g, 0.39 mmol)およびHOBT (0.053 g, 0.39 mmol)を、DCM (20 mL)に室温で溶解した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで5-クロロチオフェン-2-スルホンアミド(0.084 g, 0.42 mmol)およびDIPEA (d 0.742) (0.32 ml, 1.8 mmol)を添加した。反応混合物をHPLC分析により出発物質の完全な消費がみられるまで室温で撹拌した。反応混合物をDCM (50 mL)で希釈し、飽和NH4Cl (1回，30 mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮すると、粗製物質が得られた。フラッシュクロマトグラフィー(グラジエント溶離 3:7 EtOAc/ヘキサン, 0.5 % AcOH - 7:3 EtOAc/ヘキサン, 0.5 % AcOH)により、6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルを固体として得た。収量: 0.153 g (99 %)；
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.18 (3H, s), 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.46-1.57 (2H, m), 2.03-2.12 (2H, m), 2.62 (3H, s), 3.39-3.47 (2H, m), 3.99-4.08 (2H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.23-7.28 (1H, m), 7.62-7.68 (1H, m), 8.31 (1H, s).
MS m/Z: 511 (M+1)。
実施例６７
6-(3-{[({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アミノ]メチル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル
6-(3-(アミノメチル)アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル二塩酸塩(0.200 g, 0.580 mmol) (実施例68を参照)、5-クロロチオフェン-2-イルスルホニルカルバミン酸2,2,2-トリクロロエチル(0.260, 0.690 mmol)およびDIPEA (0.500 mL, 2.90 mmol)を、DMA (5 mL)に溶解し、室温100℃に3時間加熱した。EtOAc (50 mL)を添加し、有機相を合わせて飽和NH4Cl (2回，40 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮すると、粗生成物が得られた。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の40-60 % EtOAc、次いで0.5% AcOHを含有)、続いて摩砕処理(DCM)により、6-(3-{[({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アミノ]メチル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-ニコチン酸エチルを固体として得た。収量: 0.062 g (21 %)；
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.60 (3H, s), 2.76-2.88 (1H, m), 3.92-4.06 (2H, m), 4.17-4.37 (4H, m), 6.90-7.00 (1H, m), 7.23 (1H, d, J = 4.1 Hz), 7.60 (1H, d, J = 4.1 Hz), 8.26 (1H, s).
MS m/Z: 496 (M-1)。
実施例６８
5-シアノ-2-メチル-6-{3-[({[(フェニルスルホニル)アミノ]カルボニル}アミノ)メチル]アゼチジン-1-イル}ニコチン酸エチル
(a)6-(3-((t-ブトキシカルボニルアミノ)メチル)アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル
6-クロロ-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル(1.00 g, 4.5 mmol)、アゼチジン-3-イルメチルカルバミン酸t-ブチル(0.99 g, 5.30 mmol)およびDIPEA (3.90 mL, 22.0 mmol)をDCM (20 mL)に溶解し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、EtOAc (40 mL)で希釈した。有機相を合わせて飽和NH4Cl (2回，30 mL)、H2O (1回，20 mL)、ブライン(1回，30 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮すると、粗生成物が得られた。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の25-35 % EtOAc)により、6-(3-((t-ブトキシカルボニルアミノ)メチル)アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルを固体として得た。収量: 1.49 g (90 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.37 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.45 (9H, s), 2.70 (3H, s), 2.88-2.99 (1H, m), 3.35-3.46 (2H, m), 4.02-4.14 (2H, m), 4.30 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.39-4.50 (2H, m), 4.64-4.76 (1H, m), 8.26 (1H, s).
MS m/Z: 375 (M+1)。
(b)6-(3-(アミノメチル)アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル二塩酸塩
6-(3-((t-ブトキシカルボニルアミノ)メチル)アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル(1.50 g. 4.00 mmol)をHCl (4 M, 20.0 mL, 80.0 mmol)に溶解した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、減圧濃縮して、6-(3-(アミノメチル)アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル二塩酸塩を得た。これを収率100 %と推定してそのまま使用した；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.60 (3H, s), 2.94-3.05 (1H, m), 3.10-3.20 (2H, m), 4.11-4.19 (2H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.34-4.57 (2H, m), 7.93-8.04 (2H, m), 8.29 (1H, s).
MS m/Z: 275 (M+1)。
(c)5-シアノ-2-メチル-6-{3-[({[(フェニルスルホニル)アミノ]カルボニル}アミノ)メチル]アゼチジン-1-イル}ニコチン酸エチル
6-(3-(アミノメチル)アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル二塩酸塩(0.200 g, 0.580 mmol)、イソシアン酸ベンゼンスルホニル(0.092 mL, 0.690 mmol)およびDIPEA (0.500 mL, 2.90 mmol)をDCM (10 mL)に溶解し、室温で3時間撹拌した。DCM (50 mL)を添加し、有機相を合わせて飽和NaHCO3 (2回，40 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮すると、粗生成物が得られた。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の40-60 % EtOAc、次いで0.5% AcOHを含有)により、5-シアノ-2-メチル-6-{3-[({[(フェニルスルホニル)アミノ]カルボニル}アミノ)メチル]アゼチジン-1-イル}ニコチン酸エチルを固体として得た。収量: 0.249 g (94 %)；
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.60 (3H, s), 2.70-2.83 (1H, m), 3.21-3.28 (2H, m), 3.87-4.00 (2H, m), 4.17-4.32 (4H, m), 6.80-6.90 (1H, m), 7.53-7.70 (3H, m), 7.84-7.93 (2H, m), 8.25 (1H, s).
MS m/Z: 458 (M+1)。
実施例６９
5-シアノ-6-[3-({[(4-シアノフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
方法Ａに従い、4-シアノ-ベンゼンスルホンアミド(0.070 g, 0.38 mmol)から出発して製造した。収量: 0.047 g (41%)；
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz,), 2.56 (3H, s), 3.55 (1H, ddd, J = 14.5, 8.9, 5.6 Hz), 4.17 (2H, m), 4.18 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.36 (2H, t, J = 9.0 Hz), 8.07 (4H, t, J = 9.3 Hz) 8.23 (1H, s).
MS m/Z: 454 (M+1)。
実施例７０
6-(3-{[(2,1,3-ベンゾオキサジアゾール-4-イルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル
方法Ａに従い、ベンゾ[1,2,5]オキサジアゾール-4-スルホン酸アミド(0.078 g, 0.38 mmol)から出発して製造した。収量: 0.074 g(63%)；
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.21(3H, t, J = 7.1 Hz), 2.51 (3H, s), 3.33 (1H, m), 4.14 (4H, m), 4.28 (2H, m), 7.64 (1H, m), 8.01 (1H,m), 8.17 (1H, m), 8.17 (1H, s).
MS m/Z: 471 (M+1)。
実施例７１
5-シアノ-2-メチル-6-{3-[({[4-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)カルボニル]アゼチジン-1-イル}ニコチン酸エチル
方法Ａに従い、4-(2H-テトラゾール-5-イル)-ベンゼンスルホンアミド(0.089 g, 0.38 mmol)から出発して製造した。収量: 0.020 g (16%)；
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.21 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.51 (3H, s), 3.46 (1H, ddd, J = 14.5, 9.0, 5.7 Hz,), 4.14 (4H, m,), 4.32 (2H, t, J = 8.7 Hz), 8.01 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.15 (2H, d, J = 8.5 Hz,), 8.18 (s, 1H)．
MS m/Z: 497 (M+1)。
実施例７２
5-シアノ-6-[3-({[(4-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
方法Ａに従い、4-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド(0.078 g, 0.38 mmol)から出発して製造した。収量: 0.064 g (56 %)；
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.23 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.35 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.14 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.52 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H)．
MS m/Z: 459 (M+1)。
実施例７３
5-シアノ-6-[3-({[(3-シアノフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
方法Ａに従い、3-シアノ-ベンゼンスルホンアミド(0.068 g, 0.38 mmol)から出発して製造した。収量: 0.074 g (65 %)；
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.55 (3H, s), 3.45 (1H, m), 4.17 (4H, m), 4.31 (2H, m), 7.66 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.95 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.07 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.14 (1H, s), 8.21 (1H, s)．
MS m/Z: 454 (M+1)。
実施例７４
5-シアノ-2-メチル-6-(3-{[(2-ナフチルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)ニコチン酸エチル
方法Ａに従い、ナフタレン-2-スルホン酸アミド(0.076 g, 0.38 mmol)から出発して製造した。収量: 0.082 g (68%)；
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.20 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.50 (3H, s), 3.50 (1H, m), 4.14 (4H, m), 4.31 (2H, m), 7.66-7.61 (2H, m), 7.83 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 7.98 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.16 (2H, q, J = 4.3 Hz), 8.54 (1H, s)．
MS m/Z: 479 (M+1)。
実施例７５
5-シアノ-6-[3-({[(2,4-ジメチル-1,3-チアゾール-5-イル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
方法Ａに従い、2,4-ジメチル-チアゾール-5-スルホンアミド(0.072 g, 0.38 mmol)から出発して製造した。収量: 0.073 g (63 %)；
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.57 (3H, s), 2.58 (3H,s), 3.46 (1H, m), 4.19 (4H, m), 4.36 (2H, t, J = 8.4 Hz), 8.23 (1H, s)．
MS m/Z: 464 (M+1)。
実施例７６
5-シアノ-6-(3-{[(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-2-メチルニコチン酸エチル
方法Ａに従い、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-スルホンアミド(0.083 g, 0.38 mmol)から出発して製造した。収量: 0.082 g (67 %)；
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ, 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.56 (3H, s), 3.52 (1H, dd, J = 14.2, 3.1 Hz), 4.18 (4H, q, J = 7.2 Hz), 4.28 (4H, dd, J = 10.9, 4.8 Hz), 4.36 (2H, t, J = 9.0 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.36 (2H, td, J = 8.3, 2.1 Hz), 8.23 (1H, s)．
MS m/Z: 487 (M+1)。
実施例７７
5-シアノ-2-メチル-6-[3-({メチル[(4-メチルフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]ニコチン酸エチル
方法Ａに従い、4,N-ジメチル-ベンゼンスルホンアミド(0.069 g, 0.38 mmol)から出発して製造した。収量: 0.036 g (31 %)；
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.38 (3H, s), 2.57 (3H,s), 3.19 (3H,s), 4.09 (1H, m), 4.19 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.31 (2H, m), 4.42 (2H, t, J = 9.0 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.25 (1H, s)．
MS m/Z: 457 (M+1)。
実施例７８
5-シアノ-6-[3-({[(2,4-ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
方法Ａに従い、2,4-ジクロロ-ベンゼンスルホンアミド(0.085 g, 0.38 mmol)から出発して製造した。収量: 0.049 g (39 %)；
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.24 (3H. t, J = 7.1 Hz), 2.55 (3H, s), 3.26 (1H, m), 4.18 (4H, m), 4.33 (2H, m), 7.51 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.66 (1H, m), 7.96 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.21 (1H, s)．
MS m/Z: 497 (M+1)。
実施例７９
6-[3-({[(5-クロロ-3-メチル-1-ベンゾチエン-2-イル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル
方法Ａに従い、5-クロロ-3-メチル-ベンゾ[b]チオフェン-2-スルホン酸アミド(0.102 g, 0.38 mmol)から出発して製造した。収量: 0.113 g (85 %)；
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.55 (3H, s), 2.56 (3H, s), 3.43 (1H, m), 4.18 (4H, m), 4.35 (2H, m), 7.50 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.94 (1H, s), 8.01 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.21 (1H, s)．
MS m/Z: 533 (M+1)。
実施例８０
5-シアノ-2-メチル-6-[3-({[(4-メチルフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]ニコチン酸エチル
方法Ａに従い、トルエン-4-スルホンアミド(0.064 mg, 0.38 mmol)から出発して製造した。収量 0.060 g (54 %)；
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.36 (3H, s), 2.55 (3H,s), 3.52 (1H, ddd, J = 14.4, 8.9, 5.6 Hz), 4.16 (4H, m), 4.35 (2H, t, J = 8.9 Hz), 7.39 (2H,d, J = 8.1 Hz), 7.78 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.23 (1H, s)．
MS m/Z: 443 (M+1)。
実施例８１
5-シアノ-2-メチル-6-{3-[({[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}アミノ)カルボニル]アゼチジン-1-イル}ニコチン酸エチル
方法Ａに従い、4-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホンアミド(0.084 g, 0.38 mmol)から出発して製造した。収量: 0.084 g (68 %)；
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz,), 2.55 (3H, s), 8.23 (1H, s), 3.57 (1H, ddd, J = 14.4, 8.7, 5.7 Hz), 4.17 (2H, m), 4.18 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.36 (2H, t, J = 9.0 Hz), 7.99 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.12 (2H, d, J = 8.3 Hz)．
MS m/Z: 497 (M+1)。
実施例８２
5-シアノ-2-メチル-6-[3-({[(3-ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]ニコチン酸エチル
方法Ａに従い、3-ニトロ-ベンゼンスルホンアミド(0.082 g, 0.38 mmol)から出発して製造した。収量: 0.058 g (49 %)；
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.21 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.52 (3H, s), 3.34 (1H, m), 4.15 (4H, m), 4.28 (2H, m), 7.75 (1H, m), 8.18 (1H, s), 8.19 (1H, m), 8.33 (1H, m), 8.51 (1H, s)．
MS m/Z: 474 (M+1)。
実施例８３
6-[3-({[(3-ブロモフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル
方法Ａに従い、3-ブロモ-ベンゼンスルホンアミド(0.089 g, 0.38 mmol)から出発して製造した。収量: 0.083 g (65 %)；
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.22 (3H, t, J = 7.1 Hz,), 2.53 (3H, s), 3.49 (1H, m), 4.16 (2H, m), 4.16 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.33 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.52 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.85 (2H, m), 7.96 (1H, s), 8.20 (1H, s)．
MS m/Z: 508 (M+1)。
実施例８４
6-[3-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)-3-メチルアゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル
(a)3-メチルアゼチジン-1,3-ジカルボン酸1-t-ブチル
1-(t-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-カルボン酸(2.42 g, 12.0 mmol)をMeOH (30 mL)に溶解し、TMSCHN2 (30.1 ml, 60.1 mmol)を室温で滴加した（反応物が昇温し、ガスが発生）。TMSCHN2は、過剰な試薬を指示する持続的な黄色が生じるまで室温で添加された。AcOHを滴加して過剰のTMSCHN2を消失させ、反応混合物を減圧濃縮し、トルエン(3回，20 mL)と共沸させて痕跡量のMeOHおよびAcOHを除去した。粗製物質を収率100 %と推定してさらに精製せずに使用した；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.44 (9H, s), 3.29-3.39 (1H, m), 3.75 (3H, s), 4.07-4.13 (4H, m)。
(b)3-メチルアゼチジン-1,3-ジカルボン酸1-t-ブチル3-メチル
DIPA (1.71 ml, 12.1 mmol)をTHF (60 mL)に溶解し、0℃に冷却した。ブチルリチウム(6.97 ml, 11.2 mmol)を滴加し、この系を0℃で１時間撹拌した。反応混合物を-78℃に冷却し、3-メチルアゼチジン-1,3-ジカルボン酸1-t-ブチル(2.000 g, 9.29 mmol)の、THF (30 mL)中における溶液を、30分間かけて滴加した。反応混合物を-78℃で2時間撹拌し、次いでTHF (10 mL)中のヨードメタン(0.928 ml, 14.9 mmol)を一度に添加し、反応混合物を2時間撹拌した。この系を一夜、室温に高めた。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(40 mL)で反応停止し、EtOAc (2回，100 mL)中へ抽出した。有機相を合わせてブライン(1回，100 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮すると、粗製物質が得られた。フラッシュクロマトグラフィー(5-10 % EtOAc /ヘキサン)により、3-メチルアゼチジン-1,3-ジカルボン酸1-t-ブチル3-メチルを固体として得た。収量: 0.682 g (32 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.47 (9H, s), 1.56 (3H, s), 3.66-3.72 (2H, m), 3.78 (3H, s), 4.21-4.28 (2H, m)。
(c)3-メチルアゼチジン-3-カルボン酸メチル塩酸塩
3-メチルアゼチジン-1,3-ジカルボン酸1-t-ブチル3-メチル(0.682 g, 3.0 mmol)をTHF (15 mL)に懸濁し、HCl (15 ml, 59 mmol) (1,4-ジオキサン中4 M)を添加し、反応混合物をtlc分析により出発物質の完全な消費がみられるまで室温で撹拌した。反応混合物を減圧濃縮すると、粗製物質が得られた。これを収率100 %と推定してさらに精製せずに使用した。
(d)5-シアノ-6-(3-(メトキシカルボニル)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-2-メチルニコチン酸エチル
3-メチルアゼチジン-3-カルボン酸メチル塩酸塩(0.49 g, 2.97 mmol)および6-クロロ-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル(0.56 g, 2.5 mmol)をDMF (10 mL)に懸濁し、DIPEA (2.2 ml, 12 mmol)を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで減圧濃縮すると、粗製物質が得られた。粗製物質をEtOAc (100 mL)と飽和NH4Cl水溶液(70 mL)の間で分配した。有機相を水(2回，50 mL)、ブライン(1回，50 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮すると、粗製物質が得られた。フラッシュクロマトグラフィー(15-25 % EtOAc /ヘキサン)により、5-シアノ-6-(3-(メトキシカルボニル)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-2-メチルニコチン酸エチルを固体として得た。収量: 0.752 g (96 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.37 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.64 (3H, s), 2.71 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.16-4.18 (2H, m), 4.31 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.67-4.69 (2H, m), 8.27 (1H, s).
MS m/Z: 318 (M+1)。
(e)1-(3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル)-3-メチルアゼチジン-3-カルボン酸
カリウムトリメチルシラノレート(0.024 g, 0.19 mmol)を、5-シアノ-6-(3-(メトキシカルボニル)-3-メチルアゼチジン-1-イル)-2-メチルニコチン酸エチル(0.050 g, 0.16 mmol)の、THF (20 mL)中における室温の撹拌溶液に添加した。反応混合物をHPLC分析により出発物質の完全な消費が示されるまで室温で撹拌した。反応混合物を1 N HClに注入し、DCM中へ抽出した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮すると、粗生成物が得られた。これを収率100 %と推定してさらに精製せずに使用した；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.37 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.69 (3H, s), 2.71 (3H, s), 4.16-4.24 (2H, m), 4.31 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.69-4.77 (2H, m), 8.28 (1H, s)。
(f)6-[3-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)-3-メチルアゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル
1-(3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル)-3-メチルアゼチジン-3-カルボン酸(0.20 g, 0.66 mmol)、EDCI (0.16 g, 0.86 mmol)およびHOBT (0.12 g, 0.86 mmol)を、DCM (20 mL)に室温で溶解した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで5-クロロチオフェン-2-スルホンアミド(0.18 g, 0.92 mmol)およびDIPEA (d 0.742) (0.69 ml, 4.0 mmol)を添加した。反応混合物をHPLC分析により出発物質の完全な消費がみられるまで室温で撹拌した。反応混合物をDCM (50 mL)で希釈し、飽和NH4Cl (1回，30 mL)で洗浄した。有機相を合わせて乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮すると、粗製物質が得られた。フラッシュクロマトグラフィー(グラジエント溶離 3:7 EtOAc/ヘキサン, 0.5 % AcOH - 7:3 EtOAc/ヘキサン, 0.5 % AcOH)により、6-[3-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)-3-メチルアゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルを固体として得た。収量: 0.283 g (89 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.38 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.64 (3H, s), 2.71 (3H, s), 4.16 (2H, d, J = 9.5 Hz), 4.32 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.60 (2H, d, J = 9.5 Hz), 6.98 (1H, d, J = 4.1 Hz), 7.73 (1H, d, J = 4.1 Hz), 8.29 (1H, s), 8.64 (1H, br s).
MS m/Z: 483 (M+1)。
実施例８５
1-[6-アミノ-3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]ピペリジン-4-カルボキサミド
(a)1-(6-アジド-3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸
1-(6-アジド-3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸メチル(0.300 g, 0.77 mmol) (実施例58を参照)の、MeOH (4.0 mL)中における溶液を、2 M NaOH水溶液(1.0 mL, 2.0 mmol)で、TLC分析により出発物質の完全な消費がみられるまで室温で処理した。反応物を2 M HCl水溶液でpH 2の酸性にし、EtOAc (3回，50 mL)中へ抽出した。抽出液を合わせてブライン(50 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して、1-(6-アジド-3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸を固体として得た。収量: 0.26 g (90 %)。
(b)1-(6-アジド-3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)-N-(5-クロロチオフェン-2-イルスルホニル)ピペリジン-4-カルボキサミド
1-(6-アジド-3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸(0.256 g, 0.68 mmol)、EDCI (0.17 g, 0.88 mmol)およびHOBT (0.12 g, 0.88 mmol)を、DCM (10 mL)に室温で溶解した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで5-クロロチオフェン-2-スルホンアミド(0.19 g, 0.95 mmol)およびDIPEA (0.71 ml, 4.1 mmol)を添加した。反応混合物をHPLC分析により出発物質の完全な消費がみられるまで室温で撹拌した。反応混合物をDCM (50 mL)で希釈し、飽和NH4Cl (1回，30 mL)で洗浄した。有機相を合わせて乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮すると、粗製物質が得られた。フラッシュクロマトグラフィー(グラジエント溶離 3:7 EtOAc/ヘキサン, 0.5 % AcOH - 7:3 EtOAc/ヘキサン, 0.5 % AcOH)により、1-(6-アジド-3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)-N-(5-クロロチオフェン-2-イルスルホニル)ピペリジン-4-カルボキサミドを固体として得た。収量: 0.287 g (76 %)；
MS m/Z: 556 (M+1)。
(c)1-(6-アミノ-3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)-N-(5-クロロチオフェン-2-イルスルホニル)ピペリジン-4-カルボキサミド
1-(6-アジド-3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)-N-(5-クロロチオフェン-2-イルスルホニル)ピペリジン-4-カルボキサミド(0.287 g, 0.516 mmol)を、THF (10 mL)および水(2.5 mL)に室温で懸濁した。亜鉛末(0.337 g, 5.16 mmol)、続いて飽和NH4Cl水溶液(10 mL)を添加した。反応混合物をHPLC分析により出発物質の完全な消費がみられるまで室温で撹拌した。反応混合物をEtOAc (50 mL)で希釈し、飽和NH4Cl (1回，30 mL)で洗浄した。有機相を合わせて乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮すると、粗製物質が得られた。フラッシュクロマトグラフィー(グラジエント溶離 3:7 EtOAc/ヘキサン, 0.5 % AcOH - 7:3 EtOAc/ヘキサン, 0.5 % AcOH)により、1-(6-アミノ-3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)-N-(5-クロロチオフェン-2-イルスルホニル)ピペリジン-4-カルボキサミドを固体として得た。収量: 0.197 g (72 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.29 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.79-1.97 (4H, m), 2.36-2.44 (1H, m), 2.72 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.78-2.88 (2H, m), 3.95-4.03 (2H, m), 6.78 (1H, s), 6.96 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.70 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.91 (1H, s).
MS m/Z: 530 (M+1)。
実施例８６
6-[3-({[(3-ブロモ-5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル
方法Ａに従い、3-ブロモ-5-クロロチオフェン-2-スルホンアミド(0.103 g, 0.32 mmol)から出発して製造した。収量: 0.034 g (29 %)；
1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz,), 2.61 (3H, s), 3.32 (1H, m, 水がオーバーラップ), 4.23 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.28 (2H, m), 4.40 (2H, m), 7.29 (1H, s), 8.27 (1H, s).
MS m/Z: 549 (M+1)。
実施例８７
6-(3-{[(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-4-イルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル
方法Ａに従い、2,1,3-ベンゾチアジアゾール-4-スルホンアミド(0.091 g, 0.32 mmol)から出発して製造した。収量: 0.063 g (62 %)；
1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.58 (3H, s), 3.47 (1H, m), 4.14 (2H, m), 4.22 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.35 (2H, m), 7.87 (1H, m), 8.24 (1H, s), 8.33 (2H, m).
MS m/Z: 487 (M+1)。
実施例８８
5-シアノ-6-[3-({[(2,5-ジメチル-3-フリル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
方法Ａに従い、2,5-ジメチル-フラン-3-スルホンアミド(0.086 g, 0.32 mmol)から出発して製造した。収量: 0.036 g (38 %)；
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.19 (3H, s), 2.46 (3H, s), 2.57 (3H, s), 3.54 (1H, m), 4.19 (4H, m), 4.38 (2H, t, J = 9.0 Hz), 6.26 (1H, s), 8.24 (1H, s), 12.21 (1H, s).
MS m/Z: 447 (M+1)。
実施例８９
6-[3-({[(6-クロロイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-5-イル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル
方法Ａに従い、6-クロロイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-5-スルホンアミド(0.094 g, 0.32 mmol)から出発して製造した。収量: 0.058 g (54 %)；
1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 1.29 (4H, t, J = 7.1 Hz), 2.60 (3H, s), 4.22 (4H, m), 4.36 (2H, m), 7.47 (1H, m), 7.98 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.25 (1H, s).
MS m/Z: 509 (M+1)。
実施例９０
5-シアノ-6-(3-{[(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-2-メチルニコチン酸エチル
方法Ａに従い、2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-スルホンアミド(0.072 g, 0.32 mmol)から出発して製造した。収量: 0.048 g (49%)；
1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.60 (3H, s), 3.27 (2H, t, J = 8.8 Hz), 3.56 (1H, m), 4.23 (4H, m), 4.40 (2H, t, J = 8.7 Hz), 4.66 (2H, t, J = 8.9 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.27 (1H, s), 7.71 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 7.78 (1H, s).
MS m/Z: 471 (M+1)。
実施例９１
5-シアノ-6-[3-({[(4-フルオロフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
方法Ａに従い、4-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド(0.073 g, 0.32 mmol)から出発して製造した。収量: 0.036 g (38 %)；
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.56 (3H, s), 3.53 (1H, m), 4.18 (4H, m), 4.36 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.43 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.97 (2H, dd, J = 8.9, 5.2 Hz), 8.23 (1H, s).
MS m/Z: 447 (M+1)。
実施例９２
6-[3-({[(5-クロロ-3-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル
方法Ａに従い、5-クロロ-チオフェン-3-スルホンアミド(0.065 g, 0.32 mmol)から出発して製造した。収量: 0.071 g (72 %)；
1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.61 (3H, s), 3.48 (1H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.25 (2H, m), 4.40 (2H, m), 7.19 (1H, m), 7.54 (1H, m), 8.28 (1H, s).
MS m/Z: 469 (M+1)。
実施例９３
5-シアノ-6-[3-({[(5-イソオキサゾール-5-イル-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
方法Ａに従い、5-クロロ-チオフェン-3-スルホンアミド(0.065 g, 0.32 mmol)から出発して製造した。収量: 0.071 g (72 %)；
1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.61 (3H, s), 3.48 (1H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.25 (2H, m), 4.40 (2H, m), 7.19 (1H, m), 7.54 (1H, m), 8.28 (1H, s).
MS m/Z: 469 (M+1)。
実施例９４
6-[3-({[(3-クロロフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル
方法Ａに従い、3-クロロ-ベンゼンスルホンアミド(0.043 g, 0.32 mmol)から出発して製造した。収量: 0.032 g (33 %)；
1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 8.27 (1H, s), 7.87 (2H, m), 7.75 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.63 (1H, t, J = 8.0 Hz), 4.39 (2H, m), 4.23 (4H, m), 3.52 (1H, m), 2.60 (3H, s).
MS m/Z: 463 (M+1)。
実施例９５
5-シアノ-6-[3-({[(2-フルオロフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
方法Ａに従い、2-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド(0.074 g, 0.32 mmol)から出発して製造した。収量: 0.016 g (17 %)；
1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 8.27 (1H, s), 7.92 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.72 (1H, m), 7.40 (2H, dd, J = 26.4, 10.8 Hz), 4.41 (2H, m), 4.22 (4H, m), 3.55 (1H, m), 2.60 (3H, s).
MS m/Z: 447 (M+1)。
実施例９６
5-シアノ-6-[3-({[(5-イソオキサゾール-3-イル-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
方法Ａに従い、5-イソオキサゾール-3-イルチオフェン-2-スルホンアミド(0.087 g, 0.32 mmol)から出発して製造した。収量: 0.090 g (86 %)；
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.56 (3H, s), 3.44 (1H, m), 4.18 (4H, m), 4.35 (2H, m), 7.02 (1H, m), 7.63 (2H, m), 8.22 (1H, s), 8.67 (1H, s).
MS m/Z: 502 (M+1)。
実施例９７
5-シアノ-6-[3-({[(3-フルオロフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
方法Ａに従い、3-フルオロベンゼンスルホンアミド(0.076 g, 0.32 mmol)から出発して製造した。収量: 0.055 g (59 %)；
1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.60 (3H, s), 3.58 (1H, dd, J = 14.4, 3.2 Hz), 4.23 (4H, m), 4.40 (2H, t, J = 8.6 Hz), 7.58 (1H, m), 7.69 (2H, m), 7.78 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.27 (1H, s).
MS m/Z: 447 (M+1)。
実施例９８
5-シアノ-2-メチル-6-(3-{[(フェニルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)ニコチン酸エチル
方法Ａに従い、ベンゼンスルホンアミド(0.060 g, 0.38 mmol)から出発して製造した。収量: 0.075 g (70 %)；
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.24 (3H, t; J=7.2Hz), 2.55(3H,s), 3.47-3.57(1H, m), 4.11-4.22 (2H, m), 4.18(2H, q, J=7.2), 4.30-4.40 (2H, m), 7.56-7.62(2H,m), 7.64-7.69(1H, m), 7.87-7.92(2H,m), 8.23(1H,s).
MS m/Z: 429(M+1)。
実施例９９
6-[3-({[(4-ブロモ-5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル
方法Ａに従い、4-ブロモ-5-クロロチオフェン-2-スルホンアミド(0.105 g, 0.38 mmol)から出発して製造した。収量: 0.139 mg (100 %)；
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.23 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.54 (3H, s), 3.33 (1H, m), 4.16 (4H, m), 4.32 (2H, m), 7.47 (1H, s), 8.20 (1H, s).
MS m/Z: 548 (M+1)。
実施例１００
6-[3-({[(5-ブロモ-6-クロロピリジン-3-イル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル
方法Ａに従い、5-ブロモ-6-クロロピリジン-3-スルホンアミド(0.115 g, 0.38 mmol)から出発して製造した。収量: 0.016 g (12%)；
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.56 (3H, s) 3.3 (1H, m, 水がオーバーラップ), 4.18 (4H, m), 4.32 (2H, m), 8.21 (1H, s), 8.42 (1H, s), 8.68 (1H, s).
MS m/Z: 543 (M+1)。
実施例１０１
6-[3-({[(5-ブロモ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル
方法Ａに従い、5-ブロモ-チオフェン-2-スルホン酸アミド(0.097 g, 0.38 mmol)から出発して製造した。収量: 0.132 g (100 %)；
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz,), 2.57 (3H, s), 3.45 (1H, m), 3.45 (1H, ddd, J = 14.4, 8.8, 5.7 Hz), 4.19 (4H, m), 4.36 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.47 (1H, d, J = 3.8 Hz), 8.23 (1H, s).
MS m/Z: 514 (M+1)。
実施例１０２
5-シアノ-2-メチル-6-[3-({[(5-ピリジン-2-イル-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]ニコチン酸エチル
方法Ａに従い、5-ピリジン-2-イル-チオフェン-2-スルホン酸アミド(0.073 g, 0.38 mmol)から出発して製造した。収量: 0.045 g (35 %)；
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.54 (3H, s), 3.58 (1H, dd, J = 14.2, 3.1 Hz), 4.19 (4H, m), 4.38 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 7.3, 5.0 Hz), 7.81 (2H, dd, J = 16.7, 4.0 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 15.5, 1.6 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.23 (1H, s),), 8.55 (1H, d, J = 4.6 Hz).
MS m/Z: 512 (M+1)。
実施例１０３
5-シアノ-6-[3-({[(2,5-ジクロロ-3-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
方法Ａに従い、2,5-ジクロロ-チオフェン-3-スルホン酸アミド(0.082 g, 0.38 mmol)から出発して製造した。収量: 0.027 g (21 %)；
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.57 (3H, s), 3.41 (1H, m), 4.19 (4H, m), 4.36 (2H, m), 7.25 (1H, s), 8.23 (1H, s).
MS m/Z: 503 (M+1)。
実施例１０４
5-シアノ-6-[3-({[(4,5-ジクロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
方法Ａに従い、4,5-ジクロロチオフェン-2-スルホンアミド(0.108 g, 0.38 mmol)から出発して製造した。収量: 0.094 g (75 %)；
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.57 (3H, s), 3.36 (1H, m), 4.19 (4H, m), 4.35 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.54 (1H, s), 8.23 (1H, s).
MS m/Z: 503 (M+1)。
実施例１０５
5-シアノ-2-メチル-6-{3-[({[3-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}アミノ)カルボニル]アゼチジン-1-イル}ニコチン酸エチル
方法Ａに従い、3-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド(0.092 g, 0.38 mmol)から出発して製造した。収量: 0.009 g (7 %)；
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz,), 2.55 (3H, s), 3.57 (1H, ddd, J = 14.5, 8.9, 5.7 Hz), 4.18 (4H, m), 4.36 (2H, t, J = 9.0 Hz), 7.88 (1H, t, J = 7.9 Hz), 8.10 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.15 (1H, s), 8.22 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.23 (1H, s).
MS m/Z: 497 (M+1)。
実施例１０６
6-(3-{[(1-ベンゾチエン-3-イルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル
方法Ａに従い、1-ベンゾチオフェン-3-スルホンアミド(0.081 g, 0.38 mmol)から出発して製造した。収量: 0.013 g (11 %)；
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.53 (3H, s), 3.48 (1H, m), 4.09 (2H, m), 4.17 (3H, q, J = 7.1 Hz), 4.33 (2H, m), 7.49 (2H, m), 8.10 (2H, t, J = 8.9 Hz), 8.20 (1H, s), 8.63 (1H, m).
MS m/Z: 485 (M+1)。
実施例１０７
6-[3-({[(2-クロロフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル
方法Ａに従い、2-クロロベンゼンスルホンアミド(0.075 g, 0.38 mmol)から出発して製造した。収量: 0.092 g (80 %)；
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.56 (3H, s), 3.50 (1H, m), 4.18 (4H, m), 4.37 (2H, m), 7.51 (1H, m), 7.59 (2H, s), 8.05 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.22 (1H, s).
MS m/Z: 463 (M+1)。
実施例１０８
5-シアノ-6-[3-({[(2,5-ジメチル-3-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
方法Ａに従い、2,5-ジメチルチオフェン-3-スルホンアミド(0.085 g, 0.38 mmol)から出発して製造した。収量: 0.019 g (17 %)；
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.33 (3H, s), 2.57 (6H, s), 3.55 (1H, m), 4.19 (4H, m), 4.38 (2H, m), 6.93 (1H, s), 8.24 (1H, s).
MS m/Z: 463 (M+1)。
実施例１０９
5-シアノ-6-[3-({[(3-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
方法Ａに従い、3-メトキシベンゼンスルホンアミド(0.083 g, 0.38 mmol)から出発して製造した。収量: 0.011 g (10 %)；
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.58 (3H, s), 3.53 (1H, m), 3.79 (3H, s), 4.18 (4H, m), 4.36 (2H, t, J = 9.0 Hz), 7.23 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.36 (1H, s), 7.48 (2H, dt, J = 15.8, 8.0 Hz), 8.23 (1H, s).
MS m/Z: 459 (M+1)。
実施例１１０
5-シアノ-2-メチル-6-(3-{[(3-チエニルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)ニコチン酸エチル
方法Ａに従い、チオフェン-3-スルホンアミド(0.066 g, 0.38 mmol)から出発して製造した。収量: 0.059 g (54 %)；
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.50 (3H, s), 3.56 (1H, m), 4.19 (4H, q, J = 7.1 Hz), 4.37 (2H, t, J = 8.9 Hz), 7.40 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 5.1, 3.1 Hz), 8.24 (1H, s), 8.39 (1H, d, J = 1.8 Hz), 12.30 (1H, s).
MS m/Z: 435 (M+1)。
実施例１１１
5-シアノ-2-メチル-6-(3-{[(2-チエニルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)ニコチン酸エチル
方法Ａに従い、チオフェン-2-スルホンアミド(0.087 g, 0.38 mmol)から出発して製造した。収量: 0.088 g(81%)；
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.56 (3H, s), 3.48 (1H, dd, J = 14.2, 3.1 Hz), 4.19 (4H, q, J = 7.0 Hz), 4.36 (2H, t, J = 8.9 Hz), 7.12 (1H, t, J = 4.4 Hz), 7.69 (1H, t, J = 4.4 Hz), 7.92 (1H, m), 8.23 (1H, s).
MS m/Z: 435 (M+1)。
実施例１１２
1-[4-アミノ-3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]ピペリジン-4-カルボキサミド
(a)5,6-ジクロロ-N-(2-ヒドロキシブチル)ニコチンアミド
5,6-ジクロロニコチン酸(20.0 g, 104 mmol)、EDCI (26.0 g, 135 mmol)およびHOBt (18.3 g, 135 mmol)を、DCM (500 mL)に室温で溶解した。反応混合物を室温で90分間撹拌し、次いで1-アミンブタン-2-オール(15.0 g, 156 mmol)およびDIPEA (54.4 mL, 313 mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をDCM (400 mL)で希釈し、有機相を合わせて飽和NH4Cl (2回，100 mL)、飽和NaHCO3 (2回，100 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮して、5,6-ジクロロ-N-(2-ヒドロキシブチル)ニコチンアミドを固体として得た。これを転化率100 %と推定してそのまま使用した。
(b)5,6-ジクロロ-N-(2-オキソブチル)ニコチンアミド
塩化オキサリル(16.3 mL, 187 mmol)をDCM (500 mL)に溶解し、-78℃に冷却した。DMSO (26.3 mL, 374 mmol)を滴加し、-78℃で10分間撹拌した。5,6-ジクロロ-N-(2-ヒドロキシブチル)ニコチンアミド(30 g, 94 mmol)をDCM / DMSO (3:1)に溶解し、上記の溶液に徐々に添加した。溶液を-78℃で30分間撹拌した。TEA (65.2 mL, 467 mmol)を溶液に添加し、30分間撹拌した。溶液を室温に高め、3時間撹拌した。反応混合物をDCM (200 mL)で希釈し、有機相を合わせて水(2回，200 mL)、ブライン(2回，200 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮して、5,6-ジクロロ-N-(2-オキソブチル)ニコチンアミドを固体として得た。これを転化率100 %と推定してそのまま使用した。
(c)2,3-ジクロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン
5,6-ジクロロ-N-(2-オキソブチル)ニコチンアミド(26.7 g, 78 mmol)およびPOCl3 (59.6 g, 389 mmol)をDMF (500 mL)に溶解し、90℃に30分間加熱した。反応混合物を氷に注いだ。pHがpH＞8に上昇するまで、固体NaHCO3を少量ずつ添加した。反応混合物を水(500 mL)で希釈し、水相を合わせてEtOAc (3回，400 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮すると、粗生成物が固体として得られた。フラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン, 1/9)により、2,3-ジクロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジンを固体として得た。収量: 7.08 g (37 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.33 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.78 (2H, q, J = 7.5 Hz), 6.91 (1H, s), 8.35 (1H, d, J = 1.9 Hz) 8.29 (1H, d, J = 1.9 Hz).
MS m/Z: 244 (M+1)。
(d)2,3-ジクロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-4-(メチルチオ)ピリジン
n-ブチルリチウム(ヘキサン中2.5 M, 7.14 mL, 17 mmol)を、THF (5 mL)中のジイソプロピルアミン(2.62 mL, 19 mmol)に0℃で滴加した。この溶液を0℃で30分間撹拌し、次いで-78℃に冷却した。THF (30 mL)中の2,3-ジクロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン(3.50 g, 14 mmol)を上記の溶液に添加し、反応物を-78℃で１時間撹拌した。S-メチルメタンスルホノチオエート(1.77 mL, 19 mmol)を添加し、溶液を室温に高めた。反応混合物を16時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl (100 mL)で希釈した。溶液をEtOAc (3回，50 mL)で洗浄した。有機相を合わせてブライン(1回，50 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮すると、粗生成物が固体として得られた。フラッシュクロマトグラフィー(15% EtOAc/ヘキサン - 20% EtOAc/ヘキサン)により、2,3-ジクロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-4-(メチルチオ)ピリジンを固体として得た。収量: 2.71 g (65 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.33 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.35 (3H, s), 2.79 (2H, q, J = 7.6 Hz), 6.98 (1H, s), 8.58 (1H, s).
MS m/Z: 290 (M+1)。
(e)1-[3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-4-(メチルチオ)ピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸メチル
2,3-ジクロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-4-(メチルチオ)ピリジン(3.11 g, 11 mmol)、ピペリジン-4-カルボン酸メチル(2.00 g, 14 mmol)およびDIPEA (3.75 mL, 22 mmol)をDMA (50 mL)に溶解し、120℃に2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。粗製物質をEtOAc (100 mL)に溶解し、NH4Cl (2回，60 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮すると、粗生成物が固体として得られた。フラッシュクロマトグラフィー(1:5 EtOAc/ヘキサン - 1:3 EtOAc/ヘキサン)により、1-[3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-4-(メチルチオ)ピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸メチルを固体として得た。収量: 4.26 g (88 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.33 (2H, t, J = 7.6 Hz), 1.88-2.06 (4H, m), 2.32 (3H, s), 2.51-2.58 (1H, m), 2.76 (3H, q, J = 7.6 Hz), 2.93-2.99 (2H, m), 3.72 (3H, s), 3.81-3.92 (2H, m), 6.91 (1H, s), 8.43 (1H, s).
MS m/Z: 396 (M+1)。
(f)1-[3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-4-(メチルスルフィニル)ピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸メチル
1-[3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-4-(メチルチオ)ピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸メチル(2.12 g, 5.4 mmol)をDMF (500 mL)に溶解し、3-クロロベンゼンカルボペルオキソ酸(3-chlorobenzenecarboperoxoic acid) (2.64 g, 10.7 mmol)を室温で徐々に添加した。この溶液を室温で4時間撹拌した。3-クロロベンゼンカルボペルオキソ酸(1.32 g, 5.35 mmol)を徐々に添加し、室温に3時間置いた。飽和Na2S2O3(30 mL)を添加し、溶液を5分間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2(40 mL)で希釈し、有機相を合わせて分離し、NaOH (1M, 2回，40 mL)、ブライン(1回，30 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮すると、粗生成物が得られた。フラッシュクロマトグラフィー(1:2 EtOAc/ヘキサン)により、1-[3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-4-(メチルスルフィニル)ピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸メチルを固体として得た。収量: 2.71 g (65 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.30 (1H, t, J = 7.5 Hz), 1.83-2.08 (4H, m) 2.52-2.61 (1H, m), 2.75 (2H, q, J = 7.5Hz), 2.93-3.00 (1H, m), 3.04-3.13 (1H, m), 3.23 (3H, s), 3.72 (3H, s), 3.86-4.01 (2H, m), 6.87 (1H, s), 8.51 (1H, s).
MS m/Z: 412 (M+1)。
(g)1-[4-アジド-3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸メチル
1-[3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-4-(メチルスルフィニル)ピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸メチル(0.150 g, 0.36 mmol)およびナトリウムアジド(0.026 g, 0.40 mmol)をDMA (1 mL)に溶解し、室温で48時間撹拌した。反応混合物をEtOAc (40 mL)で希釈し、有機相を合わせて分離し、水(2回，40 mL)、ブライン(1回，30 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮して、1-[4-アジド-3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸メチルを固体として得た。これを転化率100 %と推定してそのまま使用した。
(h)1-(3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-4-(メチルスルフィニル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸
1-(4-アジド-3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸メチル(0.170 g, 0.435 mmol)および水酸化リチウム(1 M, 4.35 mL, 4.35 mmol)をTHF (2 mL)に溶解し、室温で22時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。H2O (10 mL)を反応混合物に添加し、pHがpH 2に低下するまでHCl (濃)を混合物に滴加した。溶液をEtOAc (4回，40 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮して、1-(3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-4-(メチルスルフィニル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸を固体として得た。これを収率100 %と推定してそのまま使用した；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.31 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.88-2.02 (2H, m), 2.03-2.13 (2H, m), 2.56-2.67 (1H, m), 2.77 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.95-3.07 (2H, m), 3.87-3.97 (2H, m), 6.93 (1H, s), 8.58 (1H, s).
MS m/Z: 377 (M+1)。
(i)1-(4-アジド-3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)-N-(5-クロロチオフェン-2-イルスルホニル)ピペリジン-4-カルボキサミド
1-(3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-4-(メチルスルフィニル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸(0.160 g, 0.420 mmol)、EDCI (0.098 g, 0.510 mmol)およびHOBT (0.069 g, 0.510 mmol)を、DCM (2 mL)に室温で溶解した。反応混合物を室温で10分間撹拌し、次いで5-クロロチオフェン-2-スルホンアミド(0.084 g, 0.420 mmol)およびTEA (0.300 mL, 2.10 mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をEtOAc (40 mL)で希釈し、有機相を合わせて飽和NH4Cl (2回，30 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮すると、粗生成物が得られた。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の30 % EtOAc, 0.5% AcOHを含有)により、1-(4-アジド-3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)-N-(5-クロロチオフェン-2-イルスルホニル)ピペリジン-4-カルボキサミドを固体として得た。収量: 0.165 g (70 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.31 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.83-1.99 (4H, m), 2.35-2.46 (1H, m), 2.77 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.80-2.90 (2H, m), 3.89-4.00 (2H, m), 6.91-6.98 (2H, m), 7.67-7.73 (1H, m), 8.55 (1H, s).
MS m/Z: 556 (M+1)。
(j)1-[4-アミノ-3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]ピペリジン-4-カルボキサミド
1-(4-アジド-3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)-N-(5-クロロチオフェン-2-イルスルホニル)ピペリジン-4-カルボキサミド(0.100 g, 0.180 mmol)をTHF (0.900 mL)に溶解し、0℃に冷却した。亜鉛末(0.059 g, 0.900 mmol)を添加した。NH4Cl (0.900 mL)を徐々に溶液に添加した。溶液を0.5時間、室温に高めた。反応混合物を濾過し(セライト)、EtOAc (40 mL)で希釈し、有機相を合わせて飽和NH4OAc (1回，30 mL)およびブライン(1回，30 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮した。摩砕処理(ヘキサン中の17% DCMおよびヘキサン中の17% Et2O)により、1-[4-アミノ-3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]ピペリジン-4-カルボキサミドを固体として得た。収量: 0.087 g (91 %)；
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.19-1.28 (3H, m), 1.53-1.68 (2H, m), 1.76-1.85 (2H, m), 2.69-2.83 (4H, m), 3.66-3.77 (2H, m), 7.05 (1H, s), 7.20-7.30 (1H, m), 7.63-7.68 (1H, m), 8.41 (1H, s).
MS m/Z: 531 (M+1)。
実施例１１３
5-クロロ-6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]ニコチン酸t-ブチル
(a)5-クロロ-6-(4-(メトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)ニコチン酸
5,6-ジクロロニコチン酸(50.0 g, 260 mmol)およびピペリジン-4-カルボン酸メチル(46.6 g, 325 mmol)の、DMA (350 mL)中における懸濁液を、HPLC分析により5,6-ジクロロニコチン酸の完全な消費がみられるまで120℃に加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、DCM (100 mL)で希釈し、1N HCl (400 mL)、ブライン(400 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮して、5-クロロ-6-(4-(メトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)ニコチン酸を得た。これをさらに精製せずに使用した。収量: 75.1 g (96 %)。
(b)5-クロロ-6-(4-(メトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)ニコチン酸t-ブチル
5-クロロ-6-(4-(メトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)ニコチン酸(2.01 g, 6.73 mmol)およびN,N'-ジイソプロピルカルバミミデート(N,N'-diisopropylcarbamimidate) (21.6 g, 107 mmol)の、THF (100 mL)中における溶液を、１時間、加熱還流した。室温に冷却した後、生成した沈殿をシリカゲルによる濾過により分離して廃棄した。上清を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(5 % EtOAc/ヘキサン)により、5-クロロ-6-(4-(メトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)ニコチン酸t-ブチルを得た。収量: 1.91 g (80 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.57 (9H, s), 1.85-1.95 (2H, m), 2.01-2.05 (2H, m), 2.52-2.60 (1H, m), 2.96-3.03 (2H, m), 3.71 (3H, s), 4.00-4.05 (2H, m), 8.05 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.69 (1H, d, J = 2.7 Hz).
MS m/Z: 355 (M+1)。
(c)1-(5-(t-ブトキシカルボニル)-3-クロロピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸カリウム
5-クロロ-6-(4-(メトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)ニコチン酸t-ブチル(0.303 g, 0.854 mmol)の、Et2O (25 mL)中における溶液に、カリウムトリメチルシラノエート(0.128 g, 0.897 mmol)を添加した。室温で2時間撹拌した後、1-(5-(t-ブトキシカルボニル)-3-クロロピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸カリウムを濾過により採集し、Et2Oで洗浄した。収量: 0.222 g (69 %)。
(d)5-クロロ-6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]ニコチン酸t-ブチル
1-(5-(t-ブトキシカルボニル)-3-クロロピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸カリウム(0.222, 0.586 mmol)、EDCI (0.187 g, 0.977 mmol)、HOBt (0.132 g, 0.977 mmol)、DIPEA (0.340 mL, 1.95 mmol)、5-クロロチオフェン-2-スルホンアミド(0.193 g, 0.977 mmol)の、DCM (15 mL)中における溶液を、室温で2日間撹拌した。混合物を濃縮し、EtOAc (50 mL)で希釈し、飽和NH4Cl (25 mL)、ブライン(25 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。調製用逆相HPLCにより、5-クロロ-6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]ニコチン酸t-ブチルを固体として得た。収量: 0.150 g (42 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.58 (9H, s), 1.84-1.91 (2H, m), 1.93-2.02 (2H, m), 2.47-2.54 (1H, m), 3.00-3.07 (2H, m), 4.06-4.09 (2H, m) 6.96 (1H, d, J = 4.1 Hz), 7.69 (1H, d, J = 4.1 Hz), 8.14 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.67 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.71 (1H, br s).
MS m/Z: 521 (M+1)。
実施例１１４
N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]-1-[5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-3-(イソプロピルアミノ)ピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキサミド
(a)1-(5-(5-エチルオキサゾール-2-イル)-3-(イソプロピルアミノ)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸メチル
1-(3-アミノ-5-(5-エチルオキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸メチル(0.238 g, 0.722 mmol) (実施例121を参照)およびアセトン(0.054 g, 0.939 mmol)の、DCM (5.0 mL)中における溶液に、TiCl4(DCM 中1.0 M, 0.794 mmol)を添加した。沈殿が生成し、この不均一混合物を20時間撹拌した。ナトリウムシアノボロヒドリド(0.136 g, 2.17 mmol)を添加し、反応混合物を24時間撹拌した。混合物をEt2O (100 mL)で希釈し、水(50 mL)、ブライン(50 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、シリカゲルに導通し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(15 % EtOAc/ヘキサン)により、1-(5-(5-エチルオキサゾール-2-イル)-3-(イソプロピルアミノ)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸メチルを固体として得た。収量0.086 g (32 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.27 (6H, d, J = 6.3 Hz), 1.30 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.81-1.91 (2H,m), 2.05-2.08 (2H, m), 2.48-2.55 (1H, m), 2.72-2.82 (4H, m), 3.39-3.42 (2H, m), 3.62-3.69 (1H, m), 3.73 (3H, s), 4.14 (1H, d, J = 7.1 Hz), 6.81 (1H, s), 7.34 (1H, s), 8.27 (1H, s).
MS m/Z: 373 (M+1)。
(b)1-(5-(5-エチルオキサゾール-2-イル)-3-(イソプロピルアミノ)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸
1-(5-(5-エチルオキサゾール-2-イル)-3-(イソプロピルアミノ)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸メチル(0.086 g, 0.23 mmol)の、THF (10 mL)中における溶液を、激しく撹拌しながら3時間、1 M LiOH (10 mL)で処理した。反応混合物を1 M HClでpH 3の酸性にし、EtOAc (3 x 50 mL)で抽出した。抽出液を合わせてブライン(25 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgsSO4)、濃縮して、1-(5-(5-エチルオキサゾール-2-イル)-3-(イソプロピルアミノ)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸を得た。収量0.081 g (100 %)；
(c)N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]-1-[5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-3-(イソプロピルアミノ)ピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキサミド
1-(5-(5-エチルオキサゾール-2-イル)-3-(イソプロピルアミノ)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸(0.0081, 0.585 mmol)、EDCI (0.059 g, 0.31 mmol)、HOBt (0.042 g, 0.31 mmol)、DIPEA (0.74 mL, 0.71 mmol)、5-クロロチオフェン-2-スルホンアミド(0.061 g, 0.31 mmol)の、DCM (10 mL)中における溶液を、室温で24時間撹拌した。混合物を濃縮し、EtOAc (50 mL)で希釈し、飽和NH4Cl (25 mL)、ブライン(25 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(50% EtOAc/ヘキサン, 1% AcOHを含有)により、N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]-1-[5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-3-(イソプロピルアミノ)ピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキサミドを固体として得た；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.25 (6H, d, J = 6.3 Hz), 1.30 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.80-1.90 (2H, m), 1.95-1.98 (2H, m), 2.33-2.40 (1H, m), 2.66-2.78 (4H, m), 3.40-3.51 (2H, m), 3.60-3.68 (1H, m), 6.49 (1H, s), 6.97 (1H, d, J = 4.1 Hz), 7.32 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 4.1 Hz), 8.23 (1H, s).
MS m/Z: 539 (M+1)。
実施例１１５
N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]-1-[3-(ジメチルアミノ)-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキサミド
(a)1-(3-(ジメチルアミノ)-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸メチル
1-(3-アミノ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸メチル(実施例121を参照) (0.660 g, 2.00 mmol)およびヨードメタン(0.249 mL, 4.00 mmol)の、DMF (5.0 mL)中における溶液を、Cs2CO3(1.30 g, 4.00 mmol)で処理し、密閉試験管内で80℃に3時間加熱した。さらにヨードメタン(0.249 mL, 4.00 mmol)を添加し、混合物を80℃に3時間加熱した。反応混合物をEtOAc (100 mL)で希釈し、水(50 mL)、ブライン(4回，50 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(30% EtOAc/ヘキサン)により、1-(5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-3-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸メチルを油として得た。収量0.127 g (35 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.32 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.82-1.92 (2H, m), 2.02-2.05 (2H, m), 2.48-2.55 (1H, m), 2.72-2.80 (8H, m), 4.22-4.26 (2H, m) 6.80 (1H, s), 7.62 (1H, s), 8.47 (1H, s).
MS m/Z: 359 (M+1)。
(b)N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]-1-[3-(ジメチルアミノ)-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキサミド
実施例114、セクションbおよびcで用いた方法により、1-(3-(ジメチルアミノ)-5-(5-エチルオキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸メチルをN-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]-1-[3-(ジメチルアミノ)-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキサミドに変換した；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.31 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.79-1.92 (4H, m), 2.32-2.40 (1H, m), 2.52-2.59 (2H, m), 2.72-2.77 (8H, m), 4.24-4.27 (2H, m), 6.86 (1H, s), 6.96 (1H, d, J = 4.1 Hz), 7.58 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.70 (1H, d, J = 4.1 Hz), 8.42 (1H, d, J = 1.9 Hz).
MS m/Z: 524 (M+1)。
実施例１１６
N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]-1-[5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-3-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキサミド
(a)1-(5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-3-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸メチル
1-(3-アミノ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸メチル(0.660 g, 2.00 mmol) (実施例121を参照)およびヨードメタン(0.249 mL, 4.00 mmol)の、DMF (5.0 mL)中における溶液を、Cs2CO3(1.30 g, 4.00 mmol)で処理し、密閉試験管内で80℃に3時間加熱した。さらにヨードメタン(0.249 mL, 4.00 mmol)を添加し、混合物を80℃に3時間加熱した。反応混合物をEtOAc (100 mL)で希釈し、水(50 mL)、ブライン(4回，50 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(30% EtOAc/ヘキサン)により、1-(5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-3-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸メチルを油として得た。収量0.274 g (80 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.31 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.82-1.92 (2H, m), 2.05-2.08 (2H, m), 2.48-2.56 (1H, s), 2.73-2.85 (4H, m), 2.91 (3H, d, J = 5.2 Hz), 3.41-3.44 (2H, m), 3.72 (3H, s), 6.82 (1H, s), 7.34 (1H, s), 8.32 (1H, s).
MS m/Z: 345 (M+1)。
(b)N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]-1-[5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-3-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキサミド
実施例114、セクションbおよびcで用いた方法により、1-(5-(5-エチルオキサゾール-2-イル)-3-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸メチルをN-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]-1-[5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-3-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキサミドに変換した；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.31 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.80-1.95 (4H, m), 2.36-2.41 (1H, m), 2.61-2.67 (1H, m), 2.76 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.87 (3H, s), 3.40-3.43 (2H, m), 4.23 (1H, br s), 6.87 (1H, s), 6.96 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.30 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 4.0 Hz), 8.24 (1H, s).
MS m/Z: 510 (M+1)。
実施例１１７
6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル
6-クロロ-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル(0.20 g, 0.89 mmol)、N-(5-クロロチオフェン-2-イルスルホニル)ピペリジン-4-カルボキサミド塩酸塩(0.41 g. 1.3 mmol) (実施例158を参照)およびDIPEA (0.62 ml, 3.6 mmol)を、DMA (2.0 ml)中で混和した。反応物を160℃に30分間加熱した。次いで反応物を冷却し、EtOAc (75 ml)に溶解し、NH4Cl水溶液(2回，40 ml)、続いてブライン(40 ml)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮すると、粗製固体が得られた。この固体をMeOH、続いてEtOAc洗浄により精製して、目的生成物6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルを白色固体として得た。収量: 198 mg (45%)；
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.50-1.59 (4H, m), 1.80 (2H, d, J = 11.0 Hz), 2.42-2.56 (1H, obs), 2.63 (3H, s), 3.15 (2H, d, J = 11.9 Hz), 4.24 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.49 (2H, d, J = 13.5 Hz), 7.28 (1H, d, J = 4.1 Hz), 7.67 (1H, d, J = 4.1 Hz), 8.32 (1H, s).
MS m/Z: 497 (M+1)。
実施例１１８
5-シアノ-2-メチル-6-[3-({[(5-メチルイソオキサゾール-4-イル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]ニコチン酸エチル
方法Ａに従い、5-メチルイソオキサゾール-4-スルホンアミド(0.061 g, 0.38 mmol)から出発して製造した。収量: 0.0012 g (1.1 %)；
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.57 (3H, s), 3.34 - 3.24 (3H, s, 水がオーバーラップ), 3.51 (1H, m), 4.19 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.29 (2H, m), 4.37 (2H, m), 4.46 (1H, s), 8.23 (1H, s).
MS m/Z: 434.1 (M+1)。
実施例１１９
1-[3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-4-(メチルスルフィニル)ピリジン-2-イル]-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]ピペリジン-4-カルボキサミド
(a)1-(3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-4-(メチルスルフィニル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸
1-(3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-4-(メチルスルフィニル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸メチル(0.100 g, 0.240 mmol) (実施例112)および水酸化リチウム(1 M, 2.40 mL, 2.40 mmol)をTHF (2 mL)に溶解し、室温で45分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。H2O (10 mL)を反応混合物に添加し、pHがpH 2に低下するまでHCl (濃)を混合物に滴加した。溶液をEtOAc (3回，40 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮して、1-(3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-4-(メチルスルフィニル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸を固体として得た。これを収率100 %と推定してそのまま使用した。
(b)1-[3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-4-(メチルスルフィニル)ピリジン-2-イル]-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]ピペリジン-4-カルボキサミド
1-(3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-4-(メチルスルフィニル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸(0.083 g, 0.210 mmol)、EDCI (0.048 g, 0.250 mmol)およびHOBT (0.034 g, 0.250 mmol)を、DCM (2 mL)に室温で溶解した。反応混合物を室温で10分間撹拌し、次いで5-クロロチオフェン-2-スルホンアミド(0.045 g, 0.230 mmol)およびDIPEA (0.150 mL, 1.00 mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をEtOAc (40 mL)で希釈した。有機相を合わせてブライン中の50%飽和NaHCO3(30 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮すると、粗生成物が得られた。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の80 % EtOAc, 0.5% AcOHを含有)により、1-(3-クロロ-5-(5-エチルオキサゾール-2-イル)-4-(メチルスルフィニル)ピリジン-2-イル)-N-(5-クロロチオフェン-2-イルスルホニル)ピペリジン-4-カルボキサミドを固体として得た。収量: 0.060 g (50 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.23-1.33 (4H, m), 1.49-1.67 (2H, m), 1.75-1.99 (4H, m), 2.33-2.46 (1H, m), 2.71-2.93 (4H, m), 3.27 (3H, s), 3.81-4.00 (2H, m), 6.89-6.98 (2H, m), 7.63-7.71 (1H, m), 8.48-8.54 (1H, m).
MS m/Z: 577 (M+1)。
実施例１２０
6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2,4-ジメチルニコチン酸エチル
(a)6-クロロ-2,4-ジメチルニコチン酸エチル
POCl3(2.5 ml, 27 mmol)を2,4-ジメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチル[Chem. Pharm. Bull. Japan 1980, 28, 2244] (1.33 g, 6.8 mmol)に添加し、混合物を110℃に4時間加熱した。反応物を冷却し、氷に注ぎ、過剰のPOCl3を反応させた。次いで混合物をEtOAc (2回，100 ml)で抽出し、有機相を水(50 ml)およびブライン(50 ml)で洗浄した。溶液を乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮し、短いシリカプラグに導通して精製し(ヘキサン中の10% EtOAc)、6-クロロ-2,4-ジメチルニコチン酸エチルを得た。収量: 1.30 g (89%)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.40 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.33 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.42 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.05 (1H, s).
MS m/Z: 214 (M+1)。
(b)6-(4-(メトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)-2,4-ジメチルニコチン酸エチル
6-クロロ-2,4-ジメチルニコチン酸エチル(1.04 g. 4.9 mmol)、ピペリジン-4-カルボン酸メチル(1.4 g, 9.7 mmol)およびDIPEA (2.3 ml, 15 mmol)をDMA (8 ml)中で混和し、110℃に14時間加熱した。反応物を冷却し、飽和NH4Cl水溶液(100 ml)とEtOAc (200 ml)の間で分配した。有機相をさらにNH4Cl (2回，75 ml)、水(3回，75 ml)およびブライン(50 ml)で洗浄した。次いで有機相を乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中の15% - 20% EtOAc)により精製して、6-(4-(メトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)-2,4-ジメチルニコチン酸エチルを得た。収量: 1.15 g (74%)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.37 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.68-1.78 (2H, m), 1.96-1.99 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.46 (3H, s), 2.52-2.58 (1H, m), 2.93-2.99 (2H, m), 3.70 (3H, s), 4.28-4.36 (4H, m), 6.28 (1H, s).
MS m/Z: 321 (M+1)。
(c)1-(5-(エトキシカルボニル)-4,6-ジメチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸
6-(4-(メトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)-2,4-ジメチルニコチン酸エチル(0.25 g, 0.78 mmol)を、MeOH (5 ml)およびTHF (1 ml)に溶解した。2M NaOH溶液(1.0 ml, 2 mmol)を添加した。反応をTLCによりモニターし、室温で2時間後に反応が完了した。反応物を濃縮し、次いで飽和NH4Cl (20 ml)を添加し、続いて少量のHCl水溶液でpH 6にした。反応物をEtOAc (3回，50 ml)で抽出した。有機相を合わせてブライン(30 ml)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮した。この酸をさらに精製せずに使用した。
(d)6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2,4-ジメチルニコチン酸エチル
1-(5-(エトキシカルボニル)-4,6-ジメチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸(0.090 g, 0.29 mmol)、5-クロロチオフェン-2-スルホンアミド(0.075 g, 0.38 mmol)、HOBT (0.052 g, 0.38 mmol)およびEDCI (0.073 g, 0.38 mmol)をDCM (4 ml)中で混和し、DIPEA (0.16 ml, 0.88 mmol)を添加した。反応物を14時間撹拌し、次いでEtOAc (75 ml)とNH4Cl水溶液(60 ml)の間で分配した。有機相をNH4Cl (50 ml)およびブライン(40 ml)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。次いでこの溶液を真空濃縮し、カラムクロマトグラフィー(30% EtOAc/ヘキサン - 50% EtOAc/ヘキサン、次いで0.2% AcOHを添加)により精製して、6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2,4-ジメチルニコチン酸エチルを得た。収量: 0.050 g (35%)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.37 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.64-1.74 (2H, m), 1.87-1.90 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.39-2.45 (1H, m), 2.44 (3H, s), 2.84-2.91 (2H, m), 4.32-4.38 (4H, m), 6.27 (1H, s), 6.69 (1H, d, J = 4.1 Hz), 7.69 (1H, d, J = 4.1 Hz).
MS m/Z: 486 (M+1)。
実施例１２１
1-[3-(アセチルアミノ)-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]ピペリジン-4-カルボキサミド
(a)1-(3-ニトロピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸メチル
2-クロロ-3-ニトロピリジン(26.9 g, 170 mmol)、ピペリジン-4-カルボン酸メチル(29.2 g, 204 mmol)およびDIPEA (32.9 g, 255 mmol)の、DMA (100 mL)中における溶液を、110℃に4時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をEtOAc (600 mL)で希釈し、水(300 mL)、飽和NaHCO3 (300 mL)、ブライン(300 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、シリカゲルに導通し、濃縮して、1-(3-ニトロピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸メチルを油として得た。収量: 45.0 g (100 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.82-1.91 (2H, m), 1.99-2.06 (2H, m), 02.57-2.65 (1H, m), 3.09-3.16 (2H, m), 3.72 (3H, s), 3.79-3.83 (2H, m), 6.73-6.77 (1H, m), 8.12-8.15 (1H, m), 8.32-8.34 (1H, m).
MS m/Z: 266 (M+1)。
(b)1-(5-ブロモ-3-ニトロピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸メチル
1-(3-ニトロピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸メチル(45.0 g, 170 mmol)の、CH3CN (500 mL)中における溶液に、NBS (30.2 g, 170 mmol)を添加し、反応混合物を室温で30分間撹拌した。濃縮した後、混合物をEtOAc (600 mL)で希釈し、飽和NaHCO3 (2回，300 mL)、10% NaHS2O3(2回，300 mL)、ブライン(300 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、シリカゲルに導通し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(10% EtOAc/ヘキサン)により、1-(5-ブロモ-3-ニトロピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸メチルを固体として得た。収量: 53.9 g (92 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.79-1.89 (2H, m), 1.98-2.02 (2H, m), 2.57-2.64 (1H, m), 3.08-3.15 (2H, m), 3.71 (3H, s), 3.74-3.78 (2H, m), 8.24-8.25 (1H, m), 8.33-8.34 (1H, m).
MS m/Z: 346 (M+1)。
(c)1-(5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-3-ニトロピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸メチル
5-エチル-1,3-オキサゾール(3.95 g, 40.7 mmol)の、THF (mL)中における溶液(-78℃に冷却)に、N2下で15分間かけてBuLi (ペンタン中1.62 M, 25.1 mL, 40.7 mmol)を滴加した。ZnCl2 (16.6 g, 122 mmol)を一度に添加し、反応混合物を10分間撹拌し、次いで室温に高めた。1-(5-ブロモ-3-ニトロピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸メチル(10.0 g, 29.1 mmol)をTHF (40 mL)に溶解し、反応混合物に添加した。N2雰囲気をアルゴンで交換し、Pd(PPh3)4(1.68 g, 1.45 mmol)を添加した。混合物を60℃に24時間加熱し、濃縮し、EtOAc (300 mL)で希釈し、飽和NH4Cl (2回，100 mL)、ブライン(100 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(15 % EtOAc/ヘキサン)により、1-(5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-3-ニトロピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸メチルを固体として得た。収量: 2.56 g (24 %)；
MS m/Z: 361 (M+1)。
(d)1-(3-アミノ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸メチル
1-(5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-3-ニトロピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸メチル(2.56 g, 7.10 mmol)の、THF (70 mL)およびH2O (20 mL)中における二相混合物(0℃に冷却)に、亜鉛末(3.72 g, 56.8 mmol)および飽和NH4Cl (100 mL)を添加した。反応混合物を30分間撹拌し、EtOAc (300 mL)で希釈し、飽和NH4Cl (2回，100 mL)、ブライン(100 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(30 % EtOAc/ヘキサン)により、1-(3-アミノ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸メチルを固体として得た。収量: 1.10 g (47 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.30 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.83-1.93 (2H, m), 2.05-2.09 (2H, m), 2.48-2.56 (1H, m), 2.74 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.80-2.86 (2H, m), 3.50-3.53 (2H, m), 3.72 (3H, s), 3.83 (2H, br s), 6.81 (1H, s), 7.51 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.39 (1H, d, J = 2.0 Hz).
MS m/Z: 331 (M+1)。
(e)1-(3-アセトアミド-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸メチル
1-(3-アミノ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸メチル(0.106 g, 0.320 mmol)およびDIPEA (0.067 mL, 0.39 mmol)の、DCM (1.0 mL)中における溶液(0℃に冷却)に、塩化アセチル(0.023 mL, 0.39 mmol)を添加した。反応混合物を室温に高め、１時間撹拌した。濃縮した後、混合物をEtOAc (60 mL)で希釈し、飽和NH4Cl (2回，30 mL)、ブライン(30 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(50% EtOAc/ヘキサン)により、1-(3-アセトアミド-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸メチルを固体として得た。収量: 0.095 g (80 %)；
MS m/Z: 373 (M+1)。
(f)1-[3-(アセチルアミノ)-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]ピペリジン-4-カルボキサミド
実施例114、セクションbおよびcで用いた方法により、1-(3-アセトアミド-5-(5-エチルオキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸メチルを1-[3-(アセチルアミノ)-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]ピペリジン-4-カルボキサミドに変換した；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.30 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.85-1.95 (2H, m), 2.01-2.05 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.37-2.44 (1H, m), 2.75 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.81-2.87 (2H, m), 3.27-3.30 (2H, m), 6.86 (1H, s), 6.97 (1H, d, J = 4.1 Hz), 7.71 (1H, d, J = 4.1 Hz), 8.60 (1H, br s), 8.69 (1H, d, J = 1.9 Hz), 9.04 (1H, s).
MS m/Z: 539 (M+1)。
実施例１２２
1-[3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル]-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]ピペリジン-4-カルボキサミド
(a)2,3-ジクロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)イソニコチンアルデヒド
2-(5,6-ジクロロピリジン-3-イル)-5-エチル-1,3-オキサゾール(1.000 g, 4.11 mmol) (実施例112を参照)をTHF (50 mL)に溶解し、-78℃に冷却した。LDA (3.43 mL, 6.17 mmol)を滴加し、反応混合物を-78℃で１時間撹拌した。DMF (0.952 mL, 12.30 mmol)を一度に滴加し、この系を徐々に室温に高め、室温で一夜撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl水溶液(80 mL)に注ぎ、EtOAc (2回，75 mL)中へ抽出した。有機相を合わせて乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮すると、粗製物質が得られた。フラッシュクロマトグラフィー(溶離剤 1:9 EtOAc/ヘキサン)により、2,3-ジクロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)イソニコチンアルデヒドを固体として得た。収量: 0.620 g (56 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.32 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.78 (2H, q, J = 7.5 Hz), 6.94 (1H, s), 8.92 (1H, s), 10.42 (1H, s).
MS m/Z: 270 (M+1)。
(b)(2,3-ジクロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-4-イル)メタノール
2,3-ジクロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)イソニコチンアルデヒド(0.160 g, 0.590 mmol)をMeOH (5 mL)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(0.022 g, 0.590 mmol)を少量ずつ添加した。HPLC分析により出発物質の完全消費がみられるまで、反応混合物を室温で撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、残留物をEtOAc (40 mL)と飽和NH4Cl水溶液(30 mL)の間で分配した。有機相を分離し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮して、粗製(2,3-ジクロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-4-イル)メタノールを得た。これをさらに精製せずに使用した。収量: 0.157 g (97 %)；
(c)1-[3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル]-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]ピペリジン-4-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩
(2,3-ジクロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-4-イル)メタノール(0.157 g, 0.60 mmol)、N-(5-クロロチオフェン-2-イルスルホニル)ピペリジン-4-カルボキサミド塩酸塩(0.300 g, 0.090 mmol)およびDIPEA (0.30 mL, 2.00 mmol)をDMA (7 mL)に懸濁し、HPLC分析により出発物質の完全消費がみられるまで、120℃に加熱した。反応混合物を減圧濃縮すると、粗製物質が得られた。この粗製物質をDCM (50 mL)と1N HCl (30 mL)の間で分配し、有機相を分離し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮すると、粗製物質が得られた。逆相カラムクロマトグラフィーにより、1-[3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル]-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]ピペリジン-4-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩を固体として得た。収量: 0.002 g (1 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.32 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.85-2.00 (5H, m), 2.36-2.48 (1H, m), 2.78 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.86-2.97 (2H, m), 3.89-2.99 (2H, m), 4.96 (2H, s), 6.88 (1H, s), 6.97 (1H, d, J = 4.1 Hz), 7.71 (1H, d, J = 4.1 Hz), 8.11 (1H, s), 8.70 (1H, s).
MS m/Z: 545 (M+1)。
実施例１２３
1-[3-アミノ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]ピペリジン-4-カルボキサミド
N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]-1-[5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-3-ニトロピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキサミド(0.10 g, .19 mmol) (実施例126を参照)をMeOH/THF (6 ml, 1:1)に溶解し、亜鉛末(0.10 g. 1.5 mmol)を添加した。飽和NH4Cl溶液(0.7 ml)を徐々に2分間かけて、氷水浴でわずかに冷却しながら添加し、反応物を2時間撹拌した。反応物を濾過し、固体をMeOH (25 ml)で洗浄した。濾液を濃縮し、EtOAc (75 ml)と飽和NH4Cl水溶液(40 ml)の間で分配した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(30-50% EtOAc/ヘキサン、次いでAcOH 0.5%を添加)により精製して、1-[3-アミノ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]ピペリジン-4-カルボキサミドを固体として得た。収量: 0.023 g (24%)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.30 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.85-1.92 (2H, m), 1.96-1.99 (2H, m), 2.34-2.40 (1H, m), 2.71-2.79 (4H, m), 3.54-3.57 (2H, m), 3.80 (2H, s), 6.82 (1H, s), 6.97 (1H, d, J = 4.1 Hz), 7.50 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.71 (1H, d, J = 4.1 Hz), 8.30 (1H, bs), 8.36 (1H, d, J = 1.8 Hz).
MS m/Z: 496 (M+1)。
実施例１２４
4-[3-クロロ-5-(シクロプロピルカルボニル)ピリジン-2-イル]-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]ピペラジン-1-カルボキサミド
(a)4-(3-クロロ-5-(シクロプロパンカルボニル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチル
4-(3-クロロ-5-(メトキシ(メチル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチル(1.00 g, 2.60 mmol) (実施例36を参照)の、THF (20 mL)中における溶液(0℃に冷却)に、シクロプロピルマグネシウムブロミド(THF中0.5 M, 10.4 mL, 5.20 mmol)を添加した。反応混合物を0℃で10分間、室温で１時間、撹拌した。飽和NH4Cl (10 mL)で反応を停止し、EtOAc (200 mL)で希釈し、飽和NH4Cl (2回，50 mL)、ブライン(50 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(15 % EtOAc/ヘキサン)により4-(3-クロロ-5-(シクロプロパンカルボニル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチルを固体として得た。収量: 0.800 g (84 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.03-1.08 (2H, m), 1.23-1.26 (2H, m), 1.49 (9H, s), 2.51-2.57 (1H, m), 3.53-3.60 (8H, m), 8.15 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.81 (1H, d, J = 2.0 Hz).
MS m/Z: 366 (M+1)。
(b)(5-クロロ-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)(シクロプロピル)メタノン二塩酸塩
4-(3-クロロ-5-(シクロプロパンカルボニル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチル(0.360 mg, 0.984 mmol)を、MeOH (10 mL)およびEtOAc (10 mL)に懸濁した。1,4-ジオキサン中のHCl溶液(4.9 mL, 19.68 mmol)を添加し、反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して、粗製物質を得た。これを収率100 %と推定してさらに精製せずに使用した。
(c)4-[3-クロロ-5-(シクロプロピルカルボニル)ピリジン-2-イル]-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]ピペラジン-1-カルボキサミド
(5-クロロ-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)(シクロプロピル)メタノン二塩酸塩(102 mg, 301 mmol)および5-クロロチオフェン-2-イルスルホニルカルバミン酸2,2,2-トリクロロエチル(112 mg, 301 mmol)を、DMA (7 mL)に懸濁した。DIPEA (0.262 mL, 1.506 mmol)およびDMAP (0.002 mg, 0.015 mmol)を添加し、この系を100℃に5時間加熱した。反応混合物をEtOAc (50 mL)で希釈し、順に飽和NH4Cl (2回，40 mL)、ブライン(1回，40 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮すると、粗製物質が得られた。フラッシュクロマトグラフィー(グラジエント溶離 1:9 EtOAc/ヘキサン、0.5 % AcOH - 3:7 EtOAc/ヘキサン、0.5 % AcOH)により、4-[3-クロロ-5-(シクロプロピルカルボニル)ピリジン-2-イル]-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]ピペラジン-1-カルボキサミドを固体として得た。収量: 0.065 g (44 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.09-1.12 (2H, m), 1.26-1.29 (2H, m), 2.52-2.58 (1H, m), 3.63 (8H, s), 6.95 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.68 (1H, d, J = 4.2 Hz), 8.21 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.85 (1H, d, J = 1.9 Hz).
MS m/Z: 489 (M+1)。
実施例１２５
N-[({1-[3-シアノ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-メチルピリジン-2-イル]アゼチジン-3-イル}アミノ)カルボニル]-4-メチルベンゼンスルホンアミド
(a)5-シアノ-2-メチル-6-オキソ-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチル
5-シアノ-2-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチルのナトリウム塩(8.81 g, 38.6 mmol)を、8個のスミス(Smith)プロセスバイアルに均等に分配した。各バイアルにDCM (3 mL)、[2-(クロロメトキシ)エチル](トリメチル)シラン(1.78 g, 10.7 mmol)、次いでDIPEA (2.07 g, 16.0 mmol)を添加した。各バイアルをマイクロ波オーブン内で単一ノード加熱により120℃に10分間加熱した。[2-(クロロメトキシ)エチル](トリメチル)シラン(0.445 g, 2.68 mmol)を各バイアルに追加し、120℃での単一ノード加熱を10分間続けた。反応混合物を合わせて真空濾過した。SiO2上でヘプタン/EtOAc 4:1または3:1を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、純粋な生成物を得た。収量: 8.376 g (58 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ -0.18 (9 H, s), 0.75 (2H, t, J = 8.0 Hz), 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.78 (3H, s), 3.52 (2H, t, J = 8.0 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.46 (2H, s),.8.16 (1H, s).
MS m/Z: 335 (M-1)。
(b)5-シアノ-2-メチル-6-オキソ-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸
5-シアノ-2-メチル-6-オキソ-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸エチル(8.371 g, 24.9 mmol)をTHF (50 mL)に溶解し、1M LiOH (100 mL)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。LC/MSによれば転化が完了した。pH 2〜3になるまで4M HClを添加した。水相をEtOAc (3回，100 mL)で抽出した。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、粗製物質を得た。収量: 8.35 g (109 %)。LC/MSによれば、異性体5-シアノ-2-メチル-6-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}ニコチン酸エチルが主生成物として形成された；生成物／副生物比25:75を示した。これらの異性体を分離する試みを行わなかった；
MS m/Z: 307 (M-1)。
(c)5-シアノ-N-(2-ヒドロキシブチル)-2-メチル-6-オキソ-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
5-シアノ-2-メチル-6-オキソ-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボン酸および異性体5-シアノ-2-メチル-6-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}ニコチン酸エチルの混合物(LC/MSによる比率25:75) (7.67 g, 24.9 mmol)を、DCM (125 mL)に溶解した。EDCI (6.2 g, 27.4 mmol)およびHOBt (5.04 g, 37.3 mmol)を添加し、反応混合物を室温で40分間撹拌した。DIPEA (16.1 g, 124.4 mmol)中の1-アミノプロパン-2-オール(2.44 g, 27.7 mmol)を添加し、室温での撹拌を1.5時間続けた。LC/MSによれば、この時点で転化した異性体は少量にすぎなかった。室温での撹拌をさらに16時間続けたが、LC/MSに変化はなかった。有機相を10%炭酸カリウム(2回，125 mL)、ブライン(2回，125 mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。これにより12.21 gの粗生成物が得られた。Si-ゲル上でヘプタン/EtOAc分画するフラッシュクロマトグラフィー(まず1:2、次いで1:4で溶離)により精製して、5-シアノ-N-(2-ヒドロキシブチル)-2-メチル-6-オキソ-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミドを得た。収量: 3.28 g (35 %)。生成物がすべて溶出した時点で、ヘプタン/EtOAc（1:4）と1%ギ酸による溶離を行った。これにより2.46 gの5-シアノ-2-メチル-6-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メトキシ}ニコチン酸エチルを回収した；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ -0.13 (s, 9H), 0.87-0.77 (m, 5H), 1.44-1.31 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 3.15-3.06 (m, 1H), 3.46-3.38 (m, 1H), 3.60-3.50 (m, 4H), 5.41 (s, 2H), 7.26-7.21 (m, 1H), 7.77 (s, 1H).
MS m/Z: 378 (M-1)。
(d)5-シアノ-2-メチル-6-オキソ-N-(2-オキソブチル)-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
塩化オキサリル(0.39 g, 3.05 mmol)をDCM (2 mL)に窒素雰囲気下で溶解し、この溶液を-78℃に冷却した。DCM (1 mL)中のDMSO (0.37 g, 4.69 mmol)を滴加し、混合物を-78℃で5分間以内、撹拌した。DCM (2 mL)中の5-シアノ-N-(2-ヒドロキシブチル)-2-メチル-6-オキソ-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(0.89 g, 2.35 mmol)を2分間で添加し、-78℃での撹拌を１時間続けた。TEA (1.19 g, 11.7 mmol)を添加した。15分間撹拌した後、冷却浴を取り除き、反応混合物を周囲温度で15分間撹拌した。水(10 mL)を添加し、水相をDCM (3回，15 mL)で抽出した。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を得た。これをさらに精製せずに使用した。収量: 0.780 g (88 %)；
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ -0.12 (s, 9H), 0.81 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.40 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 3.55 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 4.09 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 5.45 (s, 2H), 7.50 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H).
MS m/Z: 376 (M-1)。
(e)5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-メチル-2-オキソ-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
5-シアノ-2-メチル-6-オキソ-N-(2-オキソブチル)-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(2.761 g, 7.31 mmol)をTHF (9.6 mL)に溶解し、この溶液を3個のSmithプロセスバイアルに均等に移した。各バイアルに(メトキシカルボニルスルファモイル)トリエチルアンモニウムヒドロキシド分子内塩(1.162 g, 4.88 mmol)を添加した。バイアルを密閉し、マイクロ波オーブン内で単一ノード加熱により80℃に2分間加熱した。各バイアルについてのLC/MSは変換完了を示した。反応混合物を合わせて蒸発させると、6.431 gの粗製物質が得られた。Si-プラグ(10 g)によりヘプタン/EtOAc 1:1 (100 mL)を用いて濾過し、5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-メチル-2-オキソ-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリルを得た。収量: 1.766 g (67 %)；
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ -0.20 (s, 9H), 0.74 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.09 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.55 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 3.52 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 5.46 (s, 2H), 6.62 (s, 1H), 8.09 (s, 1H).
MS m/Z: 358 (M-1)。
(f)5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
TFA/DCM混合物(1:1, 10 mL)を(5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-メチル-2-オキソ-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(1.682 g, 4.68 mmol)に添加し、反応混合物を室温で4時間撹拌した。LC/MSによれば反応が完了した。反応混合物を蒸発させた。DCM (10 mL)を添加し、混合物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。これにより0.263 gの粗製物質が得られた。Si-ゲル上でDCM/MeOH (69:1、次いで39:1)を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た。収量: 0.263 g (82 %)；
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.24 (br t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.73 (br q, J = 7.5 Hz, 2H), 7.00 (br s, 1H), 8.51 (s, 1H), 12.97 (s, 1H).
MS m/Z: 230 (M+1)。
(g)2-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-メチルニコチノニトリル
5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(0.069 g, 0.30 mmol)を、DCM (0.8 mL)にSmithプロセスバイアル内で溶解し、塩化オキサリル(0.573 g, 4.51 mmol)、次いでDMF (0.022 g, 0.3 mmol)を、0℃で添加した。反応混合物を密閉バイアル内で油浴上、50℃に2.5時間、加熱した。LC/MSは、33 %の目的生成物および45 %の出発物質を示した。同温度での撹拌を続けた。さらに1.5時間後、追加のDMF (0.022 g, 0.30 mmol)を添加した。同温度での撹拌をさらに7.5時間続けた。LC/MSは64 %の目的生成物および8 %の出発物質を示した。反応混合物を蒸発させ、以下の方法で製造したバッチと混合した：
5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(0.179 g, 0.78 mmol)を、DCM (2.4 mL)にSmithプロセスバイアル内で溶解し、塩化オキサリル(1.486 g, 11.70 mmol)、次いでDMF (0.057 g, 0.78 mmol)を、0℃で添加した。反応混合物を密閉バイアル内で油浴上、50℃に4時間、加熱した。LC/MSは、40 %の目的生成物および22 %の出発物質を示した。追加のDMF (0.057 g, 0.78 mmol)を添加した。同温度での撹拌をさらに16時間続けた。LC/MSは35 %の目的生成物を示し、出発物質を示さなかった。この物質を蒸発させた。これらのバッチを合わせたものの精製を、Si-ゲル上でDCM/MeOH 199:1を溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより行って、2-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-メチルニコチノニトリルを得た。収量: 0.027g (10 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.34 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.80 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.00 (s, 3H), 6.97 (s, 1H), 8.52 (s, 1H)。
(h){1-[3-シアノ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-メチルピリジン-2-イル]アゼチジン-3-イル}カルバミン酸t-ブチル
2-クロロ-5-(5-エチル-オキサゾール-2-イル)-6-メチル-ニコチノニトリル(245 mg, 0.79 mmol)、アゼチジン-3-イル-カルバミン酸t-ブチルエステル(160 mg, 0.93 mmol)およびトリエチルアミン(0.27 ml, 1.97 mmol)を、99.5%エタノール(4 ml)中で混合し、Emrys Optimizerマイクロ波オーブン(Personal Chemistryから)で120℃に10分間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗製混合物をDCM (3 ml)に溶解し、5 g / 25 mlのシリカゲルカラムにより濾過し、濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た。収量: 0.170 g (53%)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.27 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.44 (9H, s), 2.71 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.75 (3H, s), 4.15 (2H, dd, J = 9.8, 4.9 Hz), 4.58 (1H, br s), 4.66 (2H, m), 4.98 (1H, br s), 6.80 (1H, s), 8.18 (1H, s).
MS m/Z: 384 (M+1)。
(i)N-[({1-[3-シアノ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-メチルピリジン-2-イル]アゼチジン-3-イル}アミノ)カルボニル]-4-メチルベンゼンスルホンアミド
{1-[3-シアノ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-メチルピリジン-2-イル]アゼチジン-3-イル}カルバミン酸t-ブチル(0.140 g, 0.365 mmol)を、TFA (1.5 ml)およびDCM (4 ml)の混合物中、室温で30分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製物質をトリエチルアミン(0.3 ml)およびDCM (3 ml)に溶解した。カルボニルジイミダゾール(0.044 g, 0.27 mmol)、4-トルエンスルホンアミド(0.047 g, 0.27 mmol)およびトリエチルアミン(0.15 ml, 1.1 mmol)を、DCM (4 ml)中、室温で30分間撹拌した。脱保護したアミンの半分をこの混合物に徐々に添加し、反応物を40℃で一夜撹拌した。Kromasil C8, 10μ, 250 mm×21.2内径を用いる調製用HPLCにより反応混合物を精製した。溶離剤A: 100 % CH3CN、溶離剤B: 95 % 0.1M NH4Oac(水溶液)および5 % CH3CN。用いた条件: 流速20 ml /分、等濃度：10分間の20 % CH3CN、グラジエント濃度：20分間で20 % - 50 % CH3CN。凍結乾燥により表題化合物を白色固体として得た。収量: 0.012 g (9 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCL3) δ 1.25 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.39 (3H, s), 2.69 (2H, q, J= 7.7 Hz), 2.72 (3H, s), 4.10 (2H, d, J= 5.4 Hz), 4.60 (3H, m), 6.78 (1H, s), 7.30 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.78 (2H, d, J= 8.1 Hz), 8.15 (1H, s).
MS m/Z: 481 (M+1)。
実施例１２６
N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]-1-[5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-3-ニトロピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキサミド
(a)1-(5-(5-エチルオキサゾール-2-イル)-3-ニトロピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸
1-(5-(5-エチルオキサゾール-2-イル)-3-ニトロピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸メチル(0.080 g, 0.210 mmol)および水酸化ナトリウム(2 M, 3 mL, 6.0 mmol)をTHF (10 mL)およびMeOH (40 mL)に溶解し、室温で16時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮して、1-(5-(5-エチルオキサゾール-2-イル)-3-ニトロピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸を固体として得た。これを収率100 %と推定してそのまま使用した。
(b)N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]-1-[5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-3-ニトロピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキサミド
1-(5-(5-エチルオキサゾール-2-イル)-3-ニトロピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸(0.880 g, 2.5 mmol)、EDCI (0.630 g, 3.30 mmol)およびHOBT (0.450 g, 3.30 mmol)を、DMA (14 mL)に室温で溶解した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで5-クロロチオフェン-2-スルホンアミド(0.700 g, 3.60 mmol)およびDIPEA (1.3 ml, 7.60 mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をEtOAc (50 mL)で希釈し、H2O (3回，30 mL)で洗浄した。有機相を合わせて乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮すると、粗生成物が得られた。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の50 % EtOAc、次いでヘキサン中の50 % EtOAc、0.5 % AcOHを含有)により、N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]-1-[5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-3-ニトロピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキサミドを固体として得た。収量: 0.230 g (17 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.31 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.80-1.90 (2H, m), 1.93-1.98 (2H, m), 2.47-2.55 (1H, m), 2.75 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.10-3.17 (2H, m), 3.92-3.95 (2H, m), 6.83 (1H, s), 6.97 (1H, d, J = 4.1 Hz), 7.70 (1H, d, J = 4.1 Hz), 8.66 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.90 (1H, d, J = 2.0 Hz).
MS m/Z: 526 (M+1)。
実施例１２７
N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]-1-[3-シアノ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-メチルピリジン-2-イル]アゼチジン-3-カルボキサミド
(a)1-[3-シアノ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-メチルピリジン-2-イル]アゼチジン-3-カルボン酸
2-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-メチルニコチノニトリル(0.028 g, 0.11 mmol) (実施例125を参照)を、乾燥EtOH (2 mL)にSmithプロセスバイアル内で溶解した。アゼチジン-3-カルボン酸(0.023 g, 0.23 mmol)およびTEA (0.114 g, 1.13 mmol)を添加し、密閉したバイアルをマイクロ波オーブン内で単一ノード加熱により120℃に20分間加熱した。LC/MSは完全変換を示した。反応混合物を蒸発させた。1M HCl (2 mL)を添加した。混合物を相分離器によりDCM (3回，2 mL)で抽出した。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。これにより0.033 gの粗生成物が得られた。Si-ゲル上でDCM/MeOH（39:1）と1%ギ酸を溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、純粋な生成物を得た。収量: 0.026 g (74 %)；
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.31 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.80-2.70 (m, 5H), 3.70-3.57 (m, 1H), 4.68-4.57 (m, 4H), 6.88 (br s, 1H), 8.20 (s, 1H).
MS m/Z: 313 (M+1)。
(b)N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]-1-[3-シアノ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-メチルピリジン-2-イル]アゼチジン-3-カルボキサミド
1-[3-シアノ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-メチルピリジン-2-イル]アゼチジン-3-カルボン酸(0.082 g, 0.210 mmol)の、DCM (5 mL)中における撹拌溶液に、EDCI (0.052 g, 0.273 mmol)およびHOBT (0.0426 g, 0.315 mmol)を添加した。30分後、5-クロロチオフェン-2-スルホンアミド(0.052 g, 0.273 mmol)およびDIPEA (0.0814 g, 0.630 mmol)の溶液を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、続いてシリカプラグ(5g)により30mLのMeOH/DCM (8%)を用いて濾過した。フラッシュクロマトグラフィー(グラジエント 2-4% メタノール/DCM)により、N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]-1-[3-シアノ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-メチルピリジン-2-イル]アゼチジン-3-カルボキサミドを固体として得た。収量: 0.048 g (46.5 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.23 (3H, t, J = 7.7 Hz), 2.66 (2H, q, J =7.7 Hz), 2.67 (3H, s), 3.38-3.48 (1H, m), 4.38-4.44 (3H, m), 6.74 (1H, s), 6.87 (1H, d, J=4.0 Hz), 7.58 (1H, d, J = 4.0 Hz), 8.10(s).
MS m/Z: 492 (M+1)。
実施例１２８
N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]-1-[3-シアノ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキサミド
(a)1-[3-シアノ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸
2-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-メチルニコチノニトリル(0.056 g, 0.23 mmol) (実施例125を参照)を、乾燥EtOH (4 mL)にSmithプロセスバイアル内で溶解した。ピペリジン-3-カルボン酸(0.051 g, 0.40 mmol)を添加し、密閉したバイアルをマイクロ波オーブン内で単一ノード加熱により120℃に20分間加熱した。LC/MSは反応が不完全なことを示した。TEA (0.233 g, 2.30 mmol)および追加のピペリジン-3-カルボン酸(0.015 g, 0.11 mmol)を添加し、密閉したバイアルを次いでマイクロ波オーブン内で単一ノード加熱により100℃に20分間加熱した。LC/MSは反応が完了したことを示した。反応混合物を蒸発させた。1M HCl (3 mL)を添加し、混合物を相分離器によりDCM (3回，3 mL)で抽出した。これにより粗生成物を得た。これをさらに精製せずに使用した。収量: 0.086 g (110%)；
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.17 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.78-1.62 (m, 2H), 1.99-1.86 (m, 2H), 2.51-2.39 (m, 1H), 2.67-2.57 (m, 5H), 3.16-3.04 (m, 2H), 4.43-4.32 (m 2H), 6.70 (br s, 1H), 8.11 (s, 1H).
MS m/Z:341 (M+1)。
(b)N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]-1-[3-シアノ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキサミド
1-[3-シアノ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸(0.130 g, 0.306 mmol)の、DCM中における撹拌溶液に、EDCI (0.0761 g, 0.397 mmol)およびHOBT (0.0619 g, 0.458 mmol)を添加した。30分後、5-クロロチオフェン-2-スルホンアミド(0.079 g, 0.397 mmol)およびDIPEA (0.118 g, 0.916 mmol)の溶液を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、続いてシリカプラグ(5g)により30mLのMeOH/DCM (8%)を用いて濾過した。0.0396 gの粗製物質が温エタノールから沈殿して、N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]-1-[3-シアノ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキサミドを固体として得た。収量: 0.017 g (10.4 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.28 (3H, t, J=7.4Hz), 1.75-1.84(2H, m), 1.90-1.98 (2H, m), 2.43-2.53(1H, m), 2.74 (2H, q, J=7.4Hz), 3.08-3.19 (2H, m), 4.50-4.60(2H, m), 6.82 (1H, s), 6.94 (1H, d, J=4.4), 7.68(1H, d, J=4.4), 8.15(1H,s), 8.27(1H, s).
MS m/Z: 520 (M+1)。
実施例１２９
1-[3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-4-メチルピリジン-2-イル]-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]ピペリジン-4-カルボキサミド
(a)2-(5,6-ジクロロ-4-メチルピリジン-3-イル)-5-エチル-1,3-オキサゾール
2-(5,6-ジクロロピリジン-3-イル)-5-エチル-1,3-オキサゾール(0.500 g, 2.06 mmol)をTHF (100 mL)に溶解し、-78℃に冷却した。LDA (2.0 mL, 3.60 mmol)を滴加し、反応混合物を徐々に0℃に高めた。MeI (0.289 mL, 4.63 mmol)を一度に添加し、この系を室温で2時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl (50 mL)に注ぎ、EtOAc (100 mL)中へ抽出した。有機相を合わせて乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮すると、粗製物質が得られた。これをシリカプラグに導通して、2-(5,6-ジクロロ-4-メチルピリジン-3-イル)-5-エチル-1,3-オキサゾールを固体として得た。収量: 0.200 g (38 %)；
MS m/Z: 257 (M+1)。
(b)1-(3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-4-メチルピリジン-2-イル)-N-(5-クロロチオフェン-2-イルスルホニル)ピペリジン-4-カルボキサミド
粗製2-(5,6-ジクロロ-4-メチルピリジン-3-イル)-5-エチル-1,3-オキサゾール(0.200 g, 0.778 mmol)、N-(5-クロロチオフェン-2-イルスルホニル)ピペリジン-4-カルボキサミド塩酸塩(0.403 g, 1.17 mmol) (実施例158を参照)およびDIPEA (0.406 mL, 2.33 mmol)をDMF (5 mL)に懸濁し、HPLC分析により出発物質の完全消費がみられるまで、120℃に加熱した。反応混合物を減圧濃縮すると、粗製物質が得られた。この粗製物質をDCM (30 mL)と1N HCl (20 mL)の間で分配し、有機相を分離し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮すると、粗製物質が得られた。これを逆相調製用HPLCにより精製して、1-[3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-4-メチルピリジン-2-イル]-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]ピペリジン-4-カルボキサミドを固体として得た。収量: 0.050 g (12 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.31 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.86-1.97 (4H, m), 2.33-2.43 (1H, m), 2.70 (3H, s), 2.73-2.85 (4H, m), 3.82-3.91 (2H, m), 6.90 (1H, s), 6.97 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.71 (1H, d, J = 4.2 Hz), 8.50 (1H, br s), 8.60 (1H, s).
MS m/Z: 529 (M+1)。
実施例１３０
6-[3-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル
1-[3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]アゼチジン-3-カルボン酸(0.258 g, 0.890 mmol) (実施例56を参照)、EDCI (0.180 g, 1.16 mmol)およびHOBT (0.156 g, 1.57 mmol)をDCMに溶解し、30分間撹拌した。5-クロロチオフェン-2-スルホンアミド(0.264 g, 1.33 mmol)、続いてDIPEA(0.47mL, 2.67 mmol)を添加した。反応物を18時間撹拌し、続いて溶媒を真空中で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(0-100% EtOAc/ヘプタン、続いてMeOH/DCM 0-40%)により精製した。単離した生成物をDCMに溶解し、イオン交換樹脂(Isolute CBA 1g)により濾過し、続いて追加量のDCM (5カラム容量)を添加した。画分を合わせて溶媒を真空中で除去し、6-[3-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルを得た。収量:0.061 g (15%)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 1.29 (3H, t, J=7.0Hz), 2.60 s, 3H), 3.55-3.68 (1H, m), 4.22 (2H, q, J=7.0Hz), 4.26-4.28(2H, m), 4.37-4.46(2H, m), 7.22 (1H, d, J=4.2), 7.68(1H, d, J=4.2),8.25 (1H, s).
MS m/Z 469 (M+1)。
実施例１３１
N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]-1-[5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-3-メチルピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキサミド
(a)1-(5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸メチル
5-ブロモ-2-クロロ-3-メチルピリジン(1.23 g, 5.96 mmol)、ピペリジン-4-カルボン酸メチル(1.7 g, 12 mmol)およびDIPEA (1.6 ml, 9.0 mmol)をDMA (2 ml)中で混和し、36時間加熱した。反応物を冷却し、EtOAc (75 ml)で希釈し、0.5 N HCl (30 ml)、水(2回，40 ml)、ブライン(30 ml)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。粗製反応混合物を真空濃縮し、カラムクロマトグラフィー(15% EtOAc/ヘキサン)により精製して、1-(5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸メチルを得た。収量: 0.49 g (26%)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.82-1.92 (2H, m), 2.00-2.05 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.45-2.52 (1H, m), 2.77-2.83 (2H, m), 3.39-3.42 (2H, m), 3.71 (3H, s), 7.51 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.16 (1H, d, J = 2.2 Hz).
MS m/Z: 313/315 (M+1, Brパターン)。
(b)1-(5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-3-メチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸メチル
5-エチル-1,3-オキサゾール(0.21 g, 2.2 mmol)を乾燥THF (2.5 ml)に溶解し、-78℃に冷却した。ヘキサン中2.4 MのnBuLi溶液(0.90 ml, 2.2 mmol)を15分間かけて徐々に-78℃で添加し、5分後、固体塩化亜鉛(0.66 g, 4.8 mmol)を一度に添加した。外部浴を取り除き、反応物を15分間かけて室温に高め、次いで反応物を室温で15分間撹拌した。1-(5-ブロモ-3-メチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸メチル(0.45 g, 1.4 mmol)を乾燥THF (1.5 ml)中の溶液として反応物に添加した。次いで反応物をアルゴンガスでパージし、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.083 g, 0.072 mmol)を添加した。反応物をアルゴンでパージし、60℃に16時間加熱した。反応物を冷却し、EtOAc (75 ml)と飽和NH4Cl水溶液(50 ml)の間で分配した。有機相を分離し、NH4Cl (40 ml)、ブライン(40 ml)で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。この溶液を真空濃縮し、カラムクロマトグラフィー(15-35% EtOAc/ヘキサン)により精製して、1-(5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-3-メチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸メチルを得た。収量: 0.18 g (38%)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.30 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.84-1.94 (2H, m), 2.02-2.06 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.48-2.56 (1H, m), 2.74 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.85-2.92 (2H, m), 3.56-3.59 (2H, m), 3.72 (3H, s), 6.80 (1H, s), 7.97 (1H, s), 8.72 (1H, d, J= 1.9 Hz). MS m/Z: 330 (M+1)。
(c)1-(5-(5-エチルオキサゾール-2-イル)-3-メチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸
1-(5-(5-エチルオキサゾール-2-イル)-3-メチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸メチル(0.050 g, 0.15 mmol)をMeOH (2 ml)に溶解し、2N NaOH (0.3 ml, 0.6 mmol)を添加し、反応物を14時間撹拌した。反応物をHCl水溶液でほぼpH 7に中和し、次いで真空濃縮した。残留物をEtOAc (50 ml)と飽和NH4Cl (40 ml)の間で分配した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮して、1-(5-(5-エチルオキサゾール-2-イル)-3-メチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸を得た。これをさらに精製せずに使用した。
(d)N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]-1-[5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-3-メチルピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキサミド
1-(5-(5-エチルオキサゾール-2-イル)-3-メチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸(0.050 g, 0.16 mmol)、EDCI (0.040 g, 0.21 mmol)、HOBT (0.028 g, 0.21 mmol)および5-クロロチオフェン-2-スルホンアミド(0.055 g, 0.32 mmol)を、DMA (1.5 ml)中で混和した。DIPEA (0.24 ml, 1.4 mmol)を添加し、反応物を14時間撹拌した。反応物を濃縮して大部分の溶媒を除去し、次いで残留物をEtOAc (75 mL)と飽和NH4Cl水溶液(40 ml)の間で分配した。有機相を水(2回，30 ml)、次いでブライン(20 ml)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。粗製反応混合物をカラムクロマトグラフィー(30-50 % EtOAc/ヘキサン、次いで0.5% AcOHを添加)により精製した。N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]-1-[5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-3-メチルピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキサミドを固体として単離した。収量: 0.050 g (64 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.30 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.83-1.97 (4H, m), 2.29 (3H, s), 2.35-2.43 (1H, m), 2.75 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.79-2.86 (2H, m), 3.58-3.61 (2H, m), 6.82 (1H, s), 6.97 (1H, d, J = 4.1 Hz), 7.71 (1H, d, J = 4.1 Hz), 7.97 (1H, s), 8.71 (1H, d, J = 1.9 Hz).
MS m/Z: 495 (M+1)。
実施例１３２
1-[3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]ピペリジン-4-カルボキサミド
1-(3-クロロ-5-(5-エチルオキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸(0.200 g, 0.60 mmol) (実施例112を参照)、EDCI (0.148 g, 0.77 mmol)およびHOBT (0.105 g, 0.77 mmol)を、DCM (10 mL)に室温で懸濁した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで5-クロロチオフェン-2-スルホンアミド(0.177 g, 0.89 mmol)およびDIPEA (0.311 mL, 1.79 mmol)を滴加した。HPLC分析により出発物質の完全消費がみられるまで、反応混合物を室温で撹拌した。反応混合物をDCM (50 mL)で希釈し、飽和NH4Cl (1回，30 mL)で洗浄した。有機相を合わせて乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮すると、粗製物質が得られた。フラッシュクロマトグラフィー(グラジエント溶離 3:7 EtOAc/ヘキサン、0.5 % AcOH - 7:3 EtOAc/ヘキサン、0.5 % AcOH)により、1-[3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]ピペリジン-4-カルボキサミドを固体として得た。収量: 0.213 g (69 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.30 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.84-2.00 (4H, m), 2.38-2.47 (1H, m), 2.75 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.84-2.96 (2H, m), 3.96-4.03 (2H, m), 6.83 (1H, s), 6.97 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.71 (1H, d, J = 4.2 Hz), 8.14 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.73 (1H, d, J = 1.7 Hz).
MS m/Z: 515 (M+1)。
実施例１３３
1-[3-クロロ-5-(5-プロピル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]ピペリジン-4-カルボキサミド
2-ブチルオキシランの代わりに2-プロピルオキシランから出発し、1-[5-(5-ブチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-3-クロロピリジン-2-イル]-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]ピペリジン-4-カルボキサミドの製造に用いたものと同じ方法を用いて、1-[3-クロロ-5-(5-プロピル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]ピペリジン-4-カルボキサミドを固体として製造した；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.01 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.68-1.77 (2H, m), 1.86-1.96 (4H, m), 2.40-2.47 (1H, m), 2.69 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.84-2.90 (2H, m), 3.96-4.00 (2H, m), 6.85 (1H, m), 6.97 (1H, d, J = 4.1 Hz), 7.71 (1H, d, J = 4.1 Hz), 8.12 (1H, s), 8.71 (1H, s), 8.77 (1H, br s).
MS m/Z: 530 (M+1)。
実施例１３４
1-[5-(5-ブチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-3-クロロピリジン-2-イル]-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]ピペリジン-4-カルボキサミド
(a)5-クロロ-6-(4-(メトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)ニコチン酸
5,6-ジクロロニコチン酸(25.0 g, 130 mmol)、ピペリジン-4-カルボン酸メチル(23.3 g, 163 mmol)およびDIPEA (45.4 mL, 260 mmol)の、DMA (200 mL)中における懸濁液を、HPLC分析により出発物質の完全消費がみられるまで、120℃に加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、DCM (500 mL)と1M HCl (250 mL)の間で分配した。有機層をブライン(250 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮して、5-クロロ-6-(4-(メトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)ニコチン酸を得た；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.86-1.95 (2H, m), 2.03-2.07 (2H, m), 2.55-2.62 (1H, m), 3.03-3.09 (2H, m), 3.72 (3H, s), 4.12-4.15 (2H, m), 8.15 (1H, s), 8.79 (1H, s).
MS m/Z: 299 (M+1)。
(b)1-アミノヘキサン-2-オール
濃水酸化アンモニウム(70 mL)およびMeOH (100 mL)の溶液に、2-ブチルオキシラン(8.31 g, 83.0 mmol)を滴加した。得られた溶液を室温で3日間撹拌し、濃縮した。MeOH (50 mL)による希釈、続いて濃縮を3回行って、1-アミノヘキサン-2-オールを得た。これを転化率100 %と推定してそのまま使用した。
(c)1-(3-クロロ-5-(2-ヒドロキシヘキシルカルバモイル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸メチル
5-クロロ-6-(4-(メトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)ニコチン酸(4.00 g, 13.4 mmol)、EDCI (3.34 g, 17.4 mmol)およびHOBT (2.35 g, 17.4 mmol)の溶液を、DCM (100 mL)に溶解し、室温で撹拌した。30分後、1-アミノヘキサン-2-オール(3.14 g, 26.8 mmol)およびDIPEA (7.00 mL, 40.2 mmol)を添加した。反応物を一夜撹拌し、濃縮し、EtOAc (250 mL)で希釈し、飽和NH4Cl (2回，100 mL)、飽和NaHCO3 (2回，100 mL)、ブライン(100 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、シリカゲルに導通し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(60 % EtOAc/ヘキサン)により、1-(3-クロロ-5-(2-ヒドロキシヘキシルカルバモイル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸メチルを得た。収量: 3.4 g (64 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.91 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.34-1.38 (4H, m), 1.49-1.52 (2H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.00-2.05 (2H, m), 2.44 (1H, br s), 2.52-2.58 (1H, m), 2.94-3.01 (2H, m), 3.24-3.31 (1H, m), 3.67-3.73 (4H, m), 3.81 (1H, br s), 3.97-4.00 (2H, m), 6.54-6.56 (1H, m), 7.99 (1H, s), 8.51 (1H, s).
MS m/Z: 398 (M+1)。
(d)1-(3-クロロ-5-(2-オキソヘキシルカルバモイル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸メチル
塩化オキサリル(1.28 g, 10.1 mmol)の、DCM (50 mL)中における溶液に、-78℃でDMSO (1.43 mL, 20.1 mmol)を滴加した。5分間撹拌した後、1-(3-クロロ-5-(2-ヒドロキシヘキシルカルバモイル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸メチル(2.00 g, 5.03 mmol)の、DCM (50 mL)中における溶液を、反応混合物に滴加した。20分間撹拌した後、TEA (3.50 mL, 25.1 mmol)を添加し、反応物をさらに30分間撹拌した。冷却浴を取り除き、撹拌を30分間続けた。反応混合物を水(50 mL)で反応停止した。有機層およびDCM抽出液(2回，100 mL)をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して、1-(3-クロロ-5-(2-オキソヘキシルカルバモイル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸メチルを固体として得た。収量: 1.99 g (100 %)；
MS m/Z: 396 (M+1)。
(e)1-(5-(5-ブチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-3-クロロピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸メチル
1-(3-クロロ-5-(2-オキソヘキシルカルバモイル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート(1.00 g, 2.53 mmol)およびPOCl3 (1.16 mL, 12.6 mmol)の、DMF (50 mL)中における溶液を、90℃に30分間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を氷に注ぎ、飽和NaHCO3100 mLで反応を停止した。EtOAc (4回，100 mL)による抽出液からの有機層を合わせてブライン(2回，100 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、シリカゲルに導通し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(10 % EtOAc/ヘキサン)により、1-(5-(5-ブチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-3-クロロピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸メチルを固体として得た。収量: 0.82 g (86 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.96 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.30-1.38 (2H, m), 1.45-1.64 (2H, m), 1.87-1.97 (2H, m), 2.02-2.06 (2H, m), 2.51-2.59 (1H, m), 2.71 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.94-3.00 (2H, m), 3.93 (3H, s), 3.93-3.96 (2H, m), 6.82 (1H, s), 8.14 (1H, s), 8.74 (1H, s).
MS m/Z: 378 (M+1)。
(f)1-(5-(5-ブチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-3-クロロピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸
1-(5-(5-ブチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-3-クロロピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート(0.400 g, 1.06 mmol)をTHF (50 mL)に溶解したものおよびLiOH水溶液(1 M, 50 mL)の二相混合物を、室温で20時間撹拌した。濃HClでpHを2に調整した。EtOAc (3回，75 mL)による抽出液からの有機層を合わせて乾燥させ(MgSO4)、シリカゲルに導通し、濃縮して、1-(5-(5-ブチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-3-クロロピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸を固体として得た。収量: 0.277 g (72 %)；
MS m/Z: 364 (M+1)。
(g)1-[5-(5-ブチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-3-クロロピリジン-2-イル]-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]ピペリジン-4-カルボキサミド
1-(5-(5-ブチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-3-クロロピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸(0.277 g, 0.761 mmol)、EDCI (0.190 g, 0.990 mmol)およびHOBT (0.134 g, 0.990 mmol)の、DCM (10 mL)中における溶液を、室温で30分間撹拌した。5-クロロチオフェン-2-スルホンアミド(0.196 g, 0.990 mmol)およびDIPEA (0.398 mL, 2.28 mmol)を添加した後、反応混合物を室温で20時間撹拌した。濃縮後、混合物をEtOAc (100 mL)で希釈し、飽和NH4Cl (2回，50 mL)、飽和NaHCO3 (2回，50 mL)、ブライン(50 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(40% EtOAc/ヘキサン, 0.5 % AcOHを含有)により、1-[5-(5-ブチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-3-クロロピリジン-2-イル]-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]ピペリジン-4-カルボキサミドを固体として得た。収量: 0.368 g (86 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.96 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.38-1.47 (2H, m), 1.64-1.72 (2H, m), 1.84-1.97 (4H, m), 2.40-2.48 (1H, m), 2.71 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.84-2.91 (2H, m), 3.69-4.00 (2H, m), 6.84 (1H, s), 6.97 (1H, d , J = 4.2 Hz), 7.71 (1H, d , J = 4.2 Hz), 8.12 (1H, s), 8.72 (1H, s), 8.88 (1H, br s).
MS m/Z: 543 (M+1)。
実施例１３５
5-クロロ-N-[({1-[3-シアノ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-メチルピリジン-2-イル]アゼチジン-3-イル}アミノ)カルボニル]チオフェン-2-スルホンアミド
{1-[3-シアノ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-メチル-ピリジン-2-イル]-アゼチジン-3-イル}-カルバミン酸t-ブチルエステル(0.140 g, 0.365 mmol) (実施例125を参照)を、TFA (1.5 mL)とDCM (4 mL)の混合物中において室温で30分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製物質をトリエチルアミン(0.3 mL)およびDCM (3 mL)に溶解した。カルボニルジイミダゾール(0.044 g, 0.27 mmol)、5-クロロチオフェン-2-スルホンアミド(0.054 g, 0.27 mmol)およびトリエチルアミン(0.15 mL, 1.1 mmol)を、DCM (4 mL)中において室温で30分間撹拌した。前記の脱保護アミンの半分をこの混合物に徐々に添加し、反応物を40℃で一夜撹拌した。Kromasil C8, 10μ, 250 mm×21.2内径を用いる調製用HPLCにより反応混合物を精製した。溶離剤A: 100 % CH3CN、溶離剤B: 95 % 0.1M NH4OAc(水溶液)および5 %アセトニトリル。用いた条件: 流速20 ml /分、等濃度：10分間の20 % CH3CN、グラジエント濃度：20分間で20 % - 50 % CH3CN。凍結乾燥により表題化合物を白色固体として得た。収量: 0.052 g (55 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCL3) δ 1.21 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.64 (5H, m), 4.08 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.57 (3H, s), 6.73 (1H, s), 6.85 (1H, d, J = 3.8 Hz), 7.48 (1H, d, J = 4.0 Hz), 8.09 (1H, s).
MS m/Z: 507 (M+1)。
実施例１３６
N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]-4-[3-シアノ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボキサミド
(a)4-[3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチル
炭酸カリウム(0.62 g, 4.5mmol)を、5-シアノ-2-メチル-6-ピペラジン-1-イルニコチン酸エチル(1.03 g, 4.5 mmol) (実施例11を参照)の、THF (2mL)および水(5mL)中における溶液に添加した。反応混合物を冷却し、続いて二炭酸ジt-ブチル(0.98 g, 4.5 mmol)を添加した。反応混合物を0℃で10分間、続いて室温で16時間、撹拌した。DCM (10 mL)を添加し、相を分離した。水相をさらにDCM (10 mL)で2回抽出し、有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、4-[3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチルを得た。収量1.32 g (94 %)；
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz,), 1.42(9H, s), 2.65(3H, s), 3.45-3.54 (4H, m), 3.79-3.88 (4H, m), 4.25 (2H, q, J=7.1 Hz), 8.27 (1H, s)。
(b)6-[4-(t-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸
4-[3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチル(1.33 g, 3.53 mmol)の、THF (7mL)中における溶液に、1M (水溶液) LiOH (7mL)を添加した。反応混合物を60℃に5時間加熱し、続いて0℃に冷却した。HCl (1M)で酸性にし、続いてDCM (15 mL)を添加した。相を分離し、水相をDCM (15mL)で2回抽出した。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去して、4-[3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチルを固体として得た。収量: 0.914 g (75%)；
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.50(9H, s), 2.76(3H, s), 3.56-3.64 (4H, m), 3.90-4.00 (4H, m), 8.45 (1H, s)。
(c)4-(3-シアノ-5-{[(2-ヒドロキシブチル)アミノ]カルボニル}-6-メチルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチル
4-[3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチル(0.91 g, 2.64 mmol)の、DCM (25 mL)中における溶液に、0℃でHOBT (0.54 g, 3.96 mmol)およびEDCI (0.759 g, 3.96 mmol)を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、続いて1-アミノブタン-2-オール(0.35 g, 3.96 mmol)およびDIPEA (1.42 mL, 7.9 mmol)を添加した。反応混合物を14時間撹拌し、続いて濾過し、溶媒を真空中で除去した。粗製物質を酢酸エチルに溶解し、塩化アンモニウム(飽和) (30mL)で2回、炭酸水素ナトリウム(30mL)で2回、ブライン(30mL)で2回、抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空中で除去して、4-(3-シアノ-5-{[(2-ヒドロキシブチル)アミノ]カルボニル}-6-メチルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチルを得た。収量: 1.06 g (96%)；
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.94-1.0(3H, m), 1.46(9H, s), 1.46-1.60 (2H, m), 2.52 (3H, s), 3.18.-3.29(1H, m), 3.50-3.55(4H, m), 3.55-3.65(1H, m), 3.65-3.77(1H, m), 3.75-3.80(4H,m), 7.85 (1H, s)。
(d)4-(3-シアノ-6-メチル-5-{[(2-オキソブチル)アミノ]カルボニル}ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチル
塩化オキサリル(0.206 g, 1.63 mmol)をDCM (2.5 mL)に溶解し、DMSO (0.195 g, 2.5 mmol)の、DCM (1 mL)中における溶液を、-78℃で添加した。5分後、(rac)-4-(3-シアノ-5-{[(2-ヒドロキシブチル)アミノ]カルボニル}-6-メチルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチル(0.522 g, 1.25 mmol)の、DCM (2.2 mL)中における溶液を添加した。反応混合物を-78℃で30分間撹拌した後、TEA (0.632 g, 6.25 mmol)を添加した。反応混合物を室温にまで加熱し、続いて水(10 mL)を添加し、相を分離した。水相をDCM (2回，10 mL)で抽出し、有機相を合わせてブライン(30 mL)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去して、4-(3-シアノ-6-メチル-5-{[(2-オキソブチル)アミノ]カルボニル}ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチルを得た。収量: 0.498 g (96 %)；
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.04(3H, t, J=7.4 Hz), 1.40(9H, s), 2.46 (2H, q, J=7.4 Hz), 2.52 (3H, s), 2.58-2.66(1H, m), 3.43-3.52(4H, m), 3.65-3.78(4H, m), 4.15-4.22(2H, m), 7.85 (1H, s).
MS m/Z: 416 (M+1)。
(e)4-[3-シアノ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチル
4-(3-シアノ-6-メチル-5-{[(2-オキソブチル)アミノ]カルボニル}ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチル(468 mg, 1.13 mmol)、DMAP (触媒量)およびピリジン(1.78 g, 22.5 mmol)の、DCM (5mL)中における溶液を、0℃に冷却し、続いて塩化トリクロロアセチル(1.84 g, 10.1 mmol)を添加した。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、続いて室温で16時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出し、有機相を分離し、溶媒を真空中で除去した。残留物をメタノール(5mL)に溶解し、0℃に冷却し、続いて炭酸カリウム(0.166 g, 1.20 mmol)を添加した。30分後、反応混合物をブライン(10 mL)と酢酸エチル(10mL)の間で分配した。有機層を分離し、水層をさらに酢酸エチル(3回，10 mL)で抽出した。有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去すると、粗生成物が得られた。フラッシュクロマトグラフィー(20% EtOAc/ヘキサン)により、4-[3-シアノ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチルを得た。収量: 0.207 g (46 %)；
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.31(3H, t, J=7.6 Hz), 1.49(9H, s), 2.75(2H, q, J=7.6), 2.80(3H, s), 3.55-3.63(4H, m), 3.79-3.83(4H, m), 6.84(1H, s), 8.30(1H, s)。
(f)N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]-4-[3-シアノ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボキサミド
4-[3-シアノ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-メチル-ピリジン-2-イル]-ピペラジン-1-カルボン酸t-ブチルエステル(0.062 g, 0.156 mmol)を、TFA (1.5 mL)およびDCM (3 mL)の混合物中において室温で40分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。カルボニルジイミダゾール(0.028 g, 0.172 mmol)、5-クロロチオフェン-2-スルホンアミド(0.040 g, 0.203 mmol)およびDIPEA (0.25 ml, 1.4 mmol)を、DCM (4 ml)中において室温で１時間撹拌した。この混合物を前記の脱保護アミンに添加し、反応物を40℃で一夜撹拌した。Kromasil C8, 10μ, 250 mm×21.2内径を用いる調製用HPLCにより反応混合物を精製した。溶離剤A: 100 % CH3CN、溶離剤B: 95 % 0.1M NH4OAc(水溶液)および5 % CH3CN。用いた条件: 流速20 ml /分、等濃度：10分間の20 % CH3CN、グラジエント濃度：20分間で20 % - 50 % CH3CN。凍結乾燥により表題化合物を白色固体として得た。収量: 0.032 g (36 %)；
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.33 (3H, t, J = 7.5 Hz,), 2.77 (2H, q, J = 7.2 Hz,), 2.83 (3H, s), 3.66 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.88 (4H, t, J = 5.1 Hz), 6.87 (1H ,s), 6.93 (1H , d, J = 4.2 Hz), 7.62 (1H, d, J = 3.9 Hz), 8.34 (1H, s).
MS m/Z: 521 (M+1)。
実施例１３７
1-[3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アゼチジン-3-カルボキサミド
(a)1-(3-クロロ-5-(5-エチルオキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-3-カルボン酸
2-(5,6-ジクロロピリジン-3-イル)-5-エチルオキサゾール(0.401 mg, 1.65 mmol)、アゼチジン-3-カルボン酸(0.250 mg, 2.47 mmol)およびDIPEA (0.86 mL, 4.95 mmol)をDMF (5 mL)に懸濁し、HPLC分析により出発物質の完全消費がみられるまで、120℃に加熱した。反応混合物を減圧濃縮すると、粗製物質が得られた。この粗製物質をDCM (50 mL)と1N HCl (40 mL)の間で分配し、有機相を分離し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮して粗製物質を得た。これを収率100 %と推定してさらに精製せずに使用した。
(b)1-[3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アゼチジン-3-カルボキサミド
1-(3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)アゼチジン-3-カルボン酸(0.374 g, 1.21 mmol)、EDCI (0.303 g, 1.58 mmol)およびHOBT (0.213 g, 1.58 mmol)を、DCM (5 mL)に室温で懸濁した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで5-クロロチオフェン-2-スルホンアミド(0.360 g, 1.82 mmol)およびDIPEA (0.635 mL, 3.64 mmol)を滴加した。HPLC分析により出発物質の完全消費がみられるまで、反応混合物を室温で撹拌した。反応混合物をDCM (50 mL)で希釈し、飽和NH4Cl (1回，30 mL)で洗浄した。有機相を合わせて乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮すると、粗製物質が得られた。フラッシュクロマトグラフィー(グラジエント溶離 3:7 EtOAc/ヘキサン, 0.5 % AcOH - 7:3 EtOAc/ヘキサン, 0.5 % AcOH)により、1-[3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アゼチジン-3-カルボキサミドを固体として得た。収量: 0.270 g (46 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.30 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.74 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.37-3.46 (1H, m), 4.39-4.50 (4H, m), 6.80 (1H, s), 6.98 (1H, d, J = 4.1 Hz), 7.73 (1H, d, J = 4.1 Hz), 8.03 (1H, s), 8.65 (1H, s).
MS m/Z: 487 (M+1)。
実施例１３８
5-クロロ-6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2,4-ジメチルニコチン酸エチル
(a)5-クロロ-6-(4-(メトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)-2,4-ジメチルニコチン酸エチル
6-(4-(メトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)-2,4-ジメチルニコチン酸エチル(0.86 g, 2.7 mmol) (実施例120を参照)をDCM (4 ml)に溶解し、N-クロロスクシンイミド(0.55 g, 4.1 mmol)を添加し、反応物を室温で48時間撹拌した。反応物は少量の残留出発物質を示した。これをEtOAc (70 ml)と飽和NH4Cl水溶液(50 ml)の間で分配した。有機相を水(40 ml)、ブライン(40 ml)で洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO4)、真空濃縮した。反応混合物をカラムクロマトグラフィー(15% EtOAc/ヘキサン)により精製して、5-クロロ-6-(4-(メトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)-2,4-ジメチルニコチン酸エチルを得た。収量: 0.70 g (73%)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.38 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.86-1.96 (2H, m), 1.98-2.05 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.46-2.54 (1H, m), 2.85-2.91 (2H, m), 3.71 (3H, s), 3.76-3.80 (2H, m), 4.38 (2H, q, J = 7.1 Hz).
MS m/Z: 355 (M+1)。
(b)5-クロロ-6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2,4-ジメチルニコチン酸エチル
実施例7に用いた一般法に従い、シーケンスの工程(c)で6-(4-(メトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)-2,4-ジメチルニコチン酸エチルの代わりに5-クロロ-6-(4-(メトキシカルボニル)ピペリジン-1-イル)-2,4-ジメチルニコチン酸エチルを用い、次いで同じ一般法を用いてシーケンスを続けて、目的生成物5-クロロ-6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2,4-ジメチルニコチン酸エチルを得た；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.38 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.86-1.92 (4H, m), 2.32 (3H, s), 2.36-2.40 (1H, m, obs), 2.40 (3H, s), 2.78-2.85 (2H, m), 3.81-3.85 (2H, m), 4.38 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.97 (1H, d, J = 4.1 Hz), 7.71 (1H, d, J = 4.1 Hz), 8.11 (1H, bs). MS m/Z: 520 (M+1)。
実施例１３９
1-[3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-4-メトキシピリジン-2-イル]-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]ピペリジン-4-カルボキサミド
(a)1-(3-クロロ-5-(5-エチルオキサゾール-2-イル)-4-メトキシピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸メチル
1-(3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-4-メトキシピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸(0.120 g, 0.280 mmol) (実施例141を参照)およびナトリウムメトキシド(0.017 g, 0.310 mmol)を、MeOH (1 mL)に室温で溶解した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いでEtOAc (40 mL)で希釈し、有機相を合わせてH2O (1回，30 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮して、1-(3-クロロ-5-(5-エチルオキサゾール-2-イル)-4-メトキシピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸メチルを固体として得た。これをそのまま使用した；
MS m/Z: 380 (M+1)。
(b)1-(3-クロロ-5-(5-エチルオキサゾール-2-イル)-4-メトキシピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸
1-(3-クロロ-5-(5-エチルオキサゾール-2-イル)-4-メトキシピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸メチル(0.080 g, 0.210 mmol)および水酸化リチウム(1 M, 10.0 mL, 10.0 mmol)をTHF (10 mL)に溶解し、室温で3時間撹拌した。反応混合物を70℃に30分間加熱した。反応混合物を減圧濃縮した。H2O (10 mL)を反応混合物に添加し、pHがpH 2に低下するまでHCl (濃)を滴加した。この溶液をEtOAc (4回，50 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮して、1-(3-クロロ-5-(5-エチルオキサゾール-2-イル)-4-メトキシピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸を固体として得た。これを収率100 %と推定してそのまま使用した。
MS m/Z: 366 (M+1)。
(c)1-[3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-4-メトキシピリジン-2-イル]-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]ピペリジン-4-カルボキサミド
1-(3-クロロ-5-(5-エチルオキサゾール-2-イル)-4-メトキシピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸(0.080 g, 0.22 mmol)、EDCI (0.050 g, 0.260 mmol)およびHOBT (0.035 g, 0.260 mmol)を、DCM (10 mL)に室温で溶解した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで5-クロロチオフェン-2-スルホンアミド(0.052 g, 0.260 mmol)およびDIPEA (0.11 ml, 0.66 mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をEtOAc (50 mL)で希釈し、飽和NH4Cl (2回，30 mL)で洗浄した。有機相を合わせて乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮すると、粗生成物が得られた。フラッシュクロマトグラフィー(グラジエント溶離 ヘキサン中の20 % EtOAc, 0.5 % AcOH - ヘキサン中の40 % EtOAc, 0.5 % AcOH)により、1-[3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-4-メトキシピリジン-2-イル]-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]ピペリジン-4-カルボキサミドを固体として得た。収量: 0.115 g (92 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.31 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.85-1.97 (4H, m), 2.36-2.44 (1H, m), 2.75 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.83-2.90 (2H, m), 3.93-3.97 (5H, m), 6.90 (1H, s), 6.97 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.71 (1H, d, J = 4.2 Hz), 8.26 (1H, br s), 8.64 (1H, s).
MS m/Z: 545 (M+1)。
実施例１４０
1-[3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-メトキシピリジン-2-イル]-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]ピペリジン-4-カルボキサミド
(a)5-エチルオキサゾール-4-カルボン酸
5-エチルオキサゾール-4-カルボン酸エチル[European Journal of Med. Chem. 1987, 22, 283] (56.9 g, 336 mmol)をEtOH (700 ml)に懸濁し、NaOH (33.6 g, 841 mmol)の、水(300 ml)中における溶液を、氷浴冷却しながら添加し、この系を室温で14時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。濃縮水溶液を濃HClでpH 1の酸性にし、DCM中へ抽出した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮して、粗製物質(45.2 g)を得た。これをさらに精製せずに使用した。
(b)5-エチルオキサゾール
5-エチルオキサゾール-4-カルボン酸(45.1 g, 320 mmol)および酸化銅(II) (1.3 g, 16 mmol)を、キノリン(46 mL)と混和した。生成物を反応混合物から、わずかな減圧下に蒸発ヘッド温度100℃未満で留出させた。清浄な生成物を含有する留分(NMRにより判定)を合わせて、5-エチルオキサゾールを透明な液体として得た。収量: 27 g (87%)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.26 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.69 (2H, q, J = 7.6 Hz), 6.75 (1H, s), 7.76 (1H, s)。
(c)1-(6-クロロピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸メチル
2,6-ジクロロピリジン(45.00 g, 304 mmol)、ピペリジン-4-カルボン酸メチル(43.1 mL, 319 mmol)およびDIPEA (106 mL, 608 mmol)をDMF (350 mL)に懸濁し、HPLC分析により出発物質の完全消費がみられるまで、120℃に加熱した。反応混合物を減圧濃縮すると、粗製物質が得られた。この粗製物質をDCM (500 mL)と1N HCl (250 mL)の間で分配し、有機相を分離し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮すると、粗製物質が得られた。フラッシュクロマトグラフィー(溶離剤 10 % EtOAc /ヘキサン)により、1-(6-クロロピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸メチルを固体として得た。収量: 54.51 g (70 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.68-1.82 (2H, m), 1.94-2.04 (2H, m), 2.50-2.60 (1H, m), 2.92-3.02 (2H, m), 4.15-4.25 (2H, m), 6.50 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.57 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.34-7.41 (1H, m).
MS m/Z: 255 (M+1)。
(d)1-(6-クロロ-5-ヨードピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸メチル
1-(6-クロロピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸メチル(24.16 g, 94.85 mmol)をMeCN (400 mL)に溶解し、N-ヨードスクシンイミド(21.34 g, 94.85 mmol)を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。HPLC分析は反応が不完全なことを示した。HPLC分析が反応物の完全な変換を示すまで、NISを追加した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をEtOAc (500 mL)と飽和NaHCO3水溶液(300 mL)の間で分配した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮すると、粗製物質が得られた。フラッシュクロマトグラフィー(溶離剤 10-20 % EtOAc /ヘキサン)により、1-(6-クロロ-5-ヨードピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸メチルを固体として得た。収量: 25.77 g (71 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.68-1.81 (2H, m), 1.95-2.05 (2H, m), 2.52-2.62 (1H, m), 2.94-3.05 (2H, m), 3.71 (3H, s), 4.11-4.21 (2H, m), 6.32 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.7 Hz).
MS m/Z: 381 (M+1)。
(e)1-(3,6-ジクロロ-5-ヨードピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸メチル
1-(6-クロロ-5-ヨードピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸メチル(24.76 g, 65.05 mmol)およびN-クロロスクシンイミド(9.56 g, 71.56 mmol)をMeCN (500 mL)に懸濁し、HPLC分析により出発物質の完全消費がみられるまで、還流下で撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をEtOAc (500 mL)と飽和NaHCO3水溶液(300 mL)の間で分配した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮すると、粗製物質が得られた。フラッシュクロマトグラフィー(溶離剤 7.5 % EtOAc /ヘキサン)により、1-(3,6-ジクロロ-5-ヨードピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸メチルを固体として得た。収量: 12.93 g (48 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.81-1.95 (2H, m), 1.99-2.07 (2H, m), 2.46-2.57 (1H, m), 2.86-2.98 (2H, m), 3.71 (3H, s), 3.81-3.90 (2H, m), 7.89 (1H, s).
MS m/Z: 415 (M+1)。
(f)1-(3,6-ジクロロ-5-(5-エチルオキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸メチル
5-エチルオキサゾール(0.351 g, 3.61 mmol)をTHF (4 mL)に懸濁し、-78℃に冷却した。内部温度を-60℃未満に維持しながら、ブチルリチウム(2.56 ml, 4.10 mmol)を滴加した。反応混合物を20分間撹拌し、次いでZnCl2(1.07 g, 7.83 mmol)を一度に添加した。反応混合物を室温に高め、アルゴンバルーン下に置いた。この系を5分間、音波処理した。1-(3,6-ジクロロ-5-ヨードピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸メチル(1.00 g, 2.41 mmol)の、THF (5 mL)中における溶液を、Pd(PPh3)4 (0.278 g, 0.241 mmol)と共に添加し、HPLC分析により出発物質の完全変換がみられるまで、この系を60℃に加熱した。反応混合物をEtOAc (30 mL)で希釈し、順に飽和NH4Cl水溶液(20 mL)およびブライン(20 mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮すると、粗製物質が得られた。フラッシュクロマトグラフィー(溶離剤 10-15 % EtOAc /ヘキサン)により、1-(3,6-ジクロロ-5-(5-エチルオキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸メチルを固体として得た。収量: 0.434 g (47 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.31 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.85-1.96 (2H, m), 1.99-2.09 (2H, m), 2.52-2.61 (1H, m), 2.76 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.97-3.07 (2H, m), 3.72 (3H, s), 3.99-4.09 (2H, m), 6.89 (1H, s), 8.15 (1H, s).
MS m/Z: 384 (M+1)。
(g)1-(3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-メトキシピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸
1-(3,6-ジクロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸メチル(0.434 g, 1.13 mmol)を、密閉試験管内でMeOH (20 ml)に懸濁し、次いでナトリウムメトキシド(0.610 g, 11.3 mmol)を添加した。HPLC分析により出発物質の変換がみられるまで、この系を75℃に加熱した。反応は、6-Clは完全に置換されるが加水分解は不完全な状態にまで進行したので、1 mLの水を添加して反応を続けた。HPLC分析により、完全な生成物形成がみられた。反応混合物を室温に冷却し、DCM (100 mL)および水(50 mL)で希釈した。水相を濃HClで酸性にし、DCM中へ抽出した。有機相を合わせて乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮して、粗製1-(3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-メトキシピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸を得た。これをさらに精製せずに使用した。収量: 0.322 g (78 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.29 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.89-2.00 (2H, m), 2.02-2.11 (2H, m), 2.56-2.66 (1H, m), 2.73 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.98-3.10 (2H, m), 4.02-4.11 (5H, m), 6.87 (1H, s), 8.07 (1H, s).
MS m/Z: 366 (M+1)。
(h)1-[3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-メトキシピリジン-2-イル]-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]ピペリジン-4-カルボキサミド
1-(3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-メトキシピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸(0.322 g, 0.88 mmol)、EDCI (0.22 g, 1.1 mmol)およびHOBT (0.15 g, 1.1 mmol)を、DCM (20 mL)に室温で溶解した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで5-クロロチオフェン-2-スルホンアミド(0.24 g, 1.2 mmol)およびDIPEA (0.92 ml, 5.3 mmol)を添加した。HPLC分析により出発物質の完全消費がみられるまで、反応混合物を室温で撹拌した。反応混合物をDCM (50 mL)で希釈し、飽和NH4Cl (1回，30 mL)で洗浄した。有機相を合わせて乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮すると、粗生成物が得られた。フラッシュクロマトグラフィー(グラジエント溶離 3:7 EtOAc/ヘキサン, 0.5 % AcOH - 7:3 EtOAc/ヘキサン, 0.5 % AcOH)により、1-[3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-メトキシピリジン-2-イル]-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]ピペリジン-4-カルボキサミドを固体として得た。収量: 0.356 g (78 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.29 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.83-1.96 (4H, m), 2.48-2.51 (1H, m), 2.74 (2H, q, J = 7.5 Hz), 2.82-2.92 (2H, m), 3.98-4.11 (5H, m), 6.88 (1H, s), 6.97 (1H, d, J = 4.1 Hz), 7.71 (1H, d, -J = 4.1 Hz), 8.05 (1H, s).
MS m/Z: 545 (M+1)。
実施例１４１
1-[3-クロロ-4-(ジメチルアミノ)-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]ピペリジン-4-カルボキサミド
(a)1-(3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-4-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸メチル
1-(3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-4-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸メチル(2.12 g, 5.35 mmol) (実施例112を参照)をDMF (500 mL)に溶解し、3-クロロペルオキシ安息香酸(2.64 g, 10.7 mmol)を室温で徐々に添加した。この溶液を室温で4時間撹拌した。3-クロロペルオキシ安息香酸(1.32 g, 5.35 mmol)を室温で3時間、徐々に添加した。飽和Na2S2O3 (30 mL)を添加し、溶液を5分間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2 (40 mL)で希釈し、有機相を合わせて分離し、NaOH (1M, 2回，40 mL)およびブライン(1回，30 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮すると、粗生成物が固体として得られた。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の30% EtOAc)により、1-(3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-4-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸メチルを固体として得た。収量: 0.970 g (42.3 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.30 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.87-2.00 (2H, m), 2.02-2.12 (2H, m), 2.55-2.65 (1H, m), 2.76 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.01-3.13 (2H, m), 3.38 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.90-4.00 (2H, m), 6.88 (1H, s), 8.40 (1H, s).
MS m/Z: 428 (M+1)。
(b)1-(3-クロロ-4-(ジメチルアミノ)-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸メチル
1-(3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-4-(メチルスルホニル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸メチル(0.100 g, 0.230 mmol)、DIPEA (0.41 mL, 2.30 mmol)およびジメチルアミン(1.5 mL)を、THF (2 mL)に溶解し、60℃に30時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮して、1-(3-クロロ-4-(ジメチルアミノ)-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸メチルを固体として得た。精製は行わなかった。
(c)1-(3-クロロ-4-(ジメチルアミノ)-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸
1-(3-クロロ-4-(ジメチルアミノ)-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート(0.130 g, 0.335 mmol)および水酸化リチウム(1 M, 6.60 mL, 6.60 mmol)をTHF (2 mL)に溶解し、室温で１時間撹拌した。NaOH (6 N, 1 mL)を添加し、反応混合物を3時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。H2O (10 mL)を反応混合物に添加し、pHがpH 2に低下するまでHCl (濃)を滴加した。この溶液をEtOAc (4回，50 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮して、1-(3-クロロ-4-(ジメチルアミノ)-5-(5-エチルオキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸を固体として得た。これを収率100 %と推定してそのまま使用した；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.23-1.34 (4H, m), 1.80-2.00 (2H, m), 2.01-2.11 (2H, m), 2.52-2.62 (1H, m), 2.69-2.80 (8H, m), 2.90-3.01 (2H, m), 3.82-3.92 (2H, m), 6.86 (1H, s), 8.29 (1H, s).
MS m/Z: 379 (M+1)。
(d)1-[3-クロロ-4-(ジメチルアミノ)-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]ピペリジン-4-カルボキサミド
1-(3-クロロ-4-(ジメチルアミノ)-5-(5-エチルオキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸(0.040 g, 0.110 mmol)、EDCI (0.024 g, 0.13 mmol)およびHOBT (0.017 g, 0.130 mmol)を、DCM (2 mL)に室温で溶解した。反応混合物を室温で10分間撹拌し、次いで5-クロロチオフェン-2-スルホンアミド(0.021 g, 0.110 mmol)およびTEA (0.074 mL, 0.530 mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をEtOAc (40 mL)で希釈し、有機相を合わせて飽和NH4Cl (2回，30 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮すると、粗生成物が得られた。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の30 % EtOAc, 0.5% AcOHを含有)により、1-[3-クロロ-4-(ジメチルアミノ)-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]ピペリジン-4-カルボキサミドを固体として得た。収量: 0.037 g (63 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.28-1.36 (3H, m), 1.80-1.91 (4H, m), 2.23-2.34 (1H, m), 2.63-2.82 (10H, m), 3.80-3.90 (2H, m), 6.90-7.00 (2H, m), 7.68-7.73 (1H, s), 8.25(1H, s).
MS m/Z: 558 (M+1)。
実施例１４２
5-シアノ-2-メチル-6-(3-{[(ピリジン-3-イルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)ニコチン酸エチル
方法Ａに従い、ピリジン-3-スルホンアミド(0.072 g, 0.38 mmol)から出発して製造した。収量: 0.058 g (54%)；
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.55 (3H, s), 3.57 (1H, ddd, J= 14.6, 8.9, 5.7 Hz), 4.18 (4H, m), 4.36 (2H, t, J = 8.9 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 8.1, 4.8 Hz), 8.23 (1H, s), 8.30 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.85 (1H, d, J = 3.8 Hz), 9.04 (1H, s).
MS m/Z: 430 (M+1)。
実施例１４３
5-シアノ-2-メチル-6-(3-{[({5-[1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル]-2-チエニル}スルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)ニコチン酸エチル
方法Ａに従い、5-[1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル]チオフェン-2-スルホンアミド(0.139 g, 0.32 mmol)から出発して製造した。収量: 0.061 g (50 %)；
1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.60 (3H, s), 3.51 (1H, m), 4.04 (3H, s), 4.23 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.27 (2H, m), 4.41 (2H, m), 7.17 (1H, s), 7.53 (1H, d, J = 3.8 Hz), 7.76 (1H, s), 8.27 (1H, s).
MS m/Z: 583 (M+1)。
実施例１４４
N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]-1-[3-[(2,2-ジメチルプロパノイル)アミノ]-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキサミド
1-(3-アミノ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸メチルから開始し、11-[3-(アセチルアミノ)-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]ピペリジン-4-カルボキサミドを塩化アセチルから製造したものと同じ方法(実施例121を参照)を用いて、N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]-1-[3-[(2,2-ジメチルプロパノイル)アミノ]-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキサミドを塩化ピバロイルから製造した；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.30 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.34 (9H, s), 1.83-1.93 (2H, m), 2.02-2.05 (2H, m), 2.36-2.43 (1H, m), 2.71-2.82 (4H, m), 3.23-3.27 (2H, m), 6.89 (1H, s), 6.97 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.70 (1H, d, J = 4.2 Hz), 8.17 (1H, s), 9.13 (1H, s), 9.23 (1H, s), 9.23 (1H, br s).
MS m/Z: 581 (M+1)。
実施例１４５
6-[3-({[(5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル
方法Ａに従い、5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-スルホンアミド(0.079 g, 0.38 mmol)から出発して製造した。収量: 0.084 g (70 %)；
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.29 (3H, s), 2.56 (3H, s), 3.29 (1H, m, 水がオーバーラップ), 3.72 (3H, s), 4.18 (4H, m), 4.36 (2H, t, J = 9.0 Hz), 8.23 (1H, s).
MS m/Z: 481 (M+1)。
実施例１４６
5-シアノ-2-メチル-6-{3-[({[3-(3-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-ピラゾール-1-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)カルボニル]アゼチジン-1-イル}ニコチン酸エチル
方法Ａに従い、3-(3-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)-ベンゼンスルホンアミド(0.100 g, 0.38 mmol)から出発して製造した。収量: 0.011 g (8 %)；
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 3.48 (mult, 1H), 4.14 (mult, 2H), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.32 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 5.35 (s, 1H), 7.60 (mult, 2H), 7.97 (mult, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.26 (s, 1H).
MS m/Z: 525 (M+1)。
実施例１４７
6-(3-{[({4-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-3-メチル-2-チエニル}スルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル
方法Ａに従い、4-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-3-メチル-チオフェン-2-スルホン酸アミド(0.139 g, 0.38 mmol)から出発して製造した。収量: 0.115 g (73 %)；
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.22 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.25 (3H, s), 2.54 (3H, s), 3.24 (1H, m, 水がオーバーラップ), 4.16 (4H, m), 4.28 (2H, m), 7.63 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.19 (1H, s), 8.55 (1H, s).
MS m/Z: 623 (M+1)。
実施例１４８
5-シアノ-2-メチル-6-{3-[({[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)カルボニル]アゼチジン-1-イル}ニコチン酸エチル
方法Ａに従い、2-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルホンアミド(0.097 g, 0.38 mmol)から出発して製造した。収量: 0.114 g (89 %)；
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.55 (3H, s), 3.48 (1H,m), 4.17 (2H, m), 4.18 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.36 (2H, m), 7.53 (2H, m), 7.71 (1H, m), 8.02 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.23 (1H, s).
MS m/Z: 513 (M+1)。
実施例１４９
5-シアノ-6-[3-({[(3,5-ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
方法Ａに従い、3,5-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド(0.075 g, 0.38 mmol)から出発して製造した。収量: 0.096 g (83 %)；
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.56 (3H, s), 3.40 (1H, m), 4.18 (4H, m), 4.34 (2H, t, J = 8.4 Hz), 7.48 (3H, m), 8.22 (1H, s).
MS m/Z: 465 (M+1)。
実施例１５０
5-シアノ-2-メチル-6-{3-[({[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)カルボニル]アゼチジン-1-イル}ニコチン酸エチル
方法Ａに従い、4-トリフルオロメトキシ-ベンゼンスルホンアミド(0.093 g, 0.38 mmol)から出発して製造した。収量: 0.098 g (76 %)；
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.56 (3H, s), 3.56 (1H, ddd, J= 14.5, 8.9, 5.7 Hz), 4.17 (2H, m), 4.18 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.36 (2H, t, J= 8.8 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.04 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.23 (1H, s).
MS m/Z: 513 (M+1)。
実施例１５１
6-[3-(2-{[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}-2-オキソエチル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル
(a)ピペリジン-3-イル酢酸カリウム塩
カリウムトリメチルシラノエート(0.89 g, 5.2 mmol)およびピペリジン-3-イル酢酸エチル(0.87 g, 6.8 mmol)を、DCM (50 mL)中において室温で2日間撹拌した。反応混合物を濃縮して、固体ピペリジン-3-イル酢酸をカリウム塩として得た。これを完全変換と推定してそのまま使用した。収量: 0.74 g (100 %)。
(b){1-[3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペリジン-3-イル}酢酸
6-クロロ-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル(1.00 g, 4.45 mmol)、ピペリジン-3-イル酢酸(0.701 g, 4.90 mmol)およびDIPEA (2.33 mL, 13.4 mmol)を、DMF (30 mL)に溶解し、室温で3日間撹拌した。反応混合物をEtOAc (100 mL)で希釈し、飽和NH4Cl (2回，25 mL)、飽和NaHCO3 (2回，25 mL)、ブライン(25 m)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮すると、粗製物質が得られた。フラッシュクロマトグラフィー(9:1 EtOAc/ヘキサン, 1% AcOHを含有)により、{1-[3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペリジン-3-イル}酢酸を固体として得た。収量: 0.791 g (54 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.37 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.39-1.44 (1H, m), 1.63-1.73 (1H, m), 1.78-1.85 (1H, m), 1.98-2.03 (1H, m), 2.16-2.24 (1H, m), 2.29-2.34 (1H, m), 2.40-2.46 (1H, m), 2.71 (3H, s), 3.08-3.13 (1H, m), 3.26-3.32 (1H, m), 4.31 (2H, q, J= 7.1 Hz), 4.44-4.50 (1H, m), 4.52-4.56 (1H, m), 8.33 (1H, s).
MS m/Z: 330 (M-1)。
(c)6-[3-(2-{[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}-2-オキソエチル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル
2-(1-(3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)酢酸(0.100 g, 0.302 mmol)、EDCI (0.075 g, 0.392 mmol)およびHOBT (0.053 g, 0.392 mmol)、5-クロロチオフェン-2-スルホンアミド(0.078 g, 0.392 mmol)およびDIPEA (0.105 mL, 0.604 mmol)の、DCM (7.0 mL)中における溶液を、室温で20時間撹拌した。濃縮した後、混合物をEtOAc (100 mL)で希釈し、飽和NH4Cl (2回，50 mL)、飽和NaHCO3 (2回，50 mL)、ブライン(50 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(20% EtOAc/ヘキサン, 0.5 % AcOHを含有)により、6-[3-(2-{[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}-2-オキソエチル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルを固体として得た。収量: 0.030 g (19 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.38 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.61-1.70 (1H, m), 1.74-1.78 (1H, m), 1.93-1.97 (1H, m), 2.20-2.23 (2H, m), 2.38-2.45 (1H, m), 2.72 (3H, s), 3.19-3.25 (1H, m), 3.34-3.40 (1H, m), 4.26-4.35 (4H, m), 6.96 (1H, t, J = 3.9 Hz), 7.69 (1H, t, J = 3.9 Hz), 8.34 (1H, s).
MS m/Z: 512 (M+1)。
実施例１５２
5-シアノ-6-{3-[({[5-(メトキシカルボニル)-2-フリル]スルホニル}アミノ)カルボニル]アゼチジン-1-イル}-2-メチルニコチン酸エチル
方法Ａに従い、5-メトキシカルボニル-フラン-2-スルホンアミド(0.098 g, 0.38 mmol)から出発して製造した。収量: 0.034 g (28 %)；
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.56 (3H, s), 3.3 (1H, m), 3.78 (3H, s), 4.18 (4H, m), 4.32 (2H, m), 6.84 (1H, m), 7.24 (1H, d, J = 3.4 Hz), 8.21 (1H, s).
MS m/Z: 477 (M+1)。
実施例１５３
5-シアノ-6-{3-[({[4-(メトキシカルボニル)-5-メチル-2-フリル]スルホニル}アミノ)カルボニル]アゼチジン-1-イル}-2-メチルニコチン酸エチル
方法Ａに従い、4-メトキシカルボニル-5-メチル-フラン-2-スルホンアミド(0.089 g, 0.38 mmol)から出発して製造した。収量: 0.033 g (27 %)；
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.22 (3H, t, J = 7.2 Hz,), 2.49 (3H, s, DMSOがオーバーラップ), 8.20 (1H, s), 2.54 (3H, s),), 3.32 (1H, m), 3.71 (3H, s , 水がオーバーラップ), 4.16 (4H, m), 4.33 (2H, m), 6.94 (1H, s).
MS m/Z: 491 (M+1)。
実施例１５４
6-[3-({[(4-クロロフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル
方法Ａに従い、4-クロロベンゼンスルホンアミド(0.198 g, 0.38 mmol)から出発して製造した。収量: 0.061 g (53 %)；
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.22 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.53 (3H, s), 3.48 (1H, m), 4.13 (2H, m), 4.16 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.34 (2H, t, J= 9.0 Hz), 7.63 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.20 (1H, s).
MS m/Z: 427 (M+1)。
実施例１５５
5-シアノ-6-[3-({[(3,4-ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
方法Ａに従い、3,4-ジクロロベンゼンスルホンアミド(0.067 g, 0.38 mmol)から出発して製造した。収量: 0.101 g (81 %)；
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.22 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.53 (3H, s), 3.37 (1H, m), 4.13 (2H, mult), 4.16 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.32 (2H, m), 7.76 (2H, s), 7.95 (1H, s), 8.20 (1H, s).
MS m/Z: 497 (M+1)。
実施例１５６
5-シアノ-6-[3-({[(3,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
方法Ａに従い、3,4-ジメトキシベンゼンスルホンアミド(0.063 g, 0.38 mmol)から出発して製造した。収量: 0.088 g (72 %)の表題化合物を単離した；
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.22 (3H, t, J = 7.1 Hz,), 3.49 (1H, m), 2.53 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.78 (3H, s), 8.21 (1H, s), ), 4.16 (2H, q, J = 7.1 Hz ), 4.14 (2H, m), 4.35 (2H, t, J = 9.2 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.32 (1H, s), 7.48 (1H, d, J = 10.7 Hz).
MS m/Z: 489 (M+1)。
実施例１５７
5-シアノ-2-メチル-6-{3-[({[2-メチル−5-(メチルスルホニル)フェニル])スルホニル}アミノ)カルボニル]アゼチジン-1-イル}ニコチン酸エチル
方法Ａに従い、2-メチル-5-(メチルスルホニル)ベンゼンスルホンアミド(0.053 g, 0.38 mmol)から出発して製造した。収量: 0.033 g (25 %)；
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.22 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.53 (3H, s), 2.59 (3H, s), 3.16 (3H, s), 3.39 (1H, m), 4.14 (2H, m), 4.16 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.33 (2H, m), 7.57 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.94 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.19 (1H, s), 8.31 (1H, s).
MS m/Z: 521 (M+1)。
実施例１５８
N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]-1-[3-シアノ-5-(シクロプロピルカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキサミド
(a)2-(1-シクロプロピルエチリデン)-1,1-ジメチルヒドラジン
1-シクロプロピルエタノン(26.7 mL, 285 mmol)、1,1-ジメチルヒドラジン(43.4 mL, 571 mmol)および4-メチルベンゼンスルホン酸水和物(0.054 g, 0.29 mmol)の、ベンゼン(200 mL)中における溶液を、ディーン・スターク(Dean Stark)装置で20時間還流した。室温に冷却した後、反応混合物を濃縮し、DCM (400 mL)で希釈し、シリカゲルに導通し、濃縮して、2-(1-シクロプロピルエチリデン)-1,1-ジメチルヒドラジンを油として得た。収量: 28 g (78 %)；
MS m/Z: 127 (M+1)。
(b)4-シクロプロピル-4-(2,2-ジメチルヒドラゾノ)ブタン-2-オン
ジイソプロピルアミン(14.8 mL, 105 mmol)の、THF (80 mL)中における溶液(0℃に冷却)に、徐々にBuLi (ペンタン中1.60 M, 65.4 mL, 105 mmol)を添加した。反応混合物を20分間撹拌し、次いで-78℃に冷却した。この溶液を、2-(1-シクロプロピルエチリデン)-1,1-ジメチルヒドラジン(12.0 g, 95.1 mmol)の、THF (200 mL)中における溶液(-78℃に冷却)に、滴加した。反応物は不均質になり、これをTHF (100 mL)で希釈し、15分間撹拌した。N-メトキシ-N-メチルアセトアミド(9.81 g, 95.1 mmol)を滴加した。反応物を-78℃で15分間撹拌し、0℃に15分間高め、次いで飽和NH4Cl (100 mL)で反応を停止した。EtOAc (3回，200 mL)による抽出液からの有機相を合わせてブライン(200 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、シリカゲルに導通し、濃縮して、4-シクロプロピル-4-(2,2-ジメチルヒドラゾノ)ブタン-2-オンを油として得た。収量: 16.0 g (100 %)；
MS m/Z: 169 (M+1)。
(c)3-(シクロプロピル(2,2-ジメチルヒドラゾノ)メチル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-3-エン-2-オン
4-シクロプロピル-4-(2,2-ジメチルヒドラゾノ)ブタン-2-オン(16.2 g, 96.5 mmol)および1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタナミン(19.3 mL, 145 mmol)の混合物を、75℃に12時間加熱した。混合物を濃縮し、DCM (200 mL)で希釈し、シリカゲルに導通し(10% MeOH/EtOAcで溶離)、濃縮して、3-(シクロプロピル(2,2-ジメチルヒドラゾノ)メチル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-3-エン-2-オンを得た。収量: 11.9 g (55 %)；
MS m/Z: 224 (M+1)。
(d)5-(シクロプロパンカルボニル)-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
2-シアノアセトアミド(4.49 g, 53.4 mmol)の、DMF (100 mL)中における溶液に、NaH (鉱油中55 %, 2.33 g, 53.4 mmol)を少量ずつ添加し、反応物を30分間撹拌した。この混合物に、3-(シクロプロピル(2,2-ジメチルヒドラゾノ)メチル)-4-(ジメチルアミノ)ブタ-3-エン-2-オン(11.9 g, 53.4 mmol)を添加し、得られた混合物を80℃で20時間加熱した。HCl (2M, 150 mL)を添加し、続いて室温に冷却して、5-(シクロプロパンカルボニル)-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリルを沈殿として得た。これを採集し、真空乾燥させた。収量0.60 g (5.6 %)；
MS m/Z: 201 (M-1)。
(e)2-クロロ-5-(シクロプロパンカルボニル)-6-メチルニコチノニトリル
5-(シクロプロパンカルボニル)-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル(0.054 mg, 0.27 mmol)の、POCl3 (3.0 mL)中における懸濁液を、100℃で20時間撹拌した。濃縮およびフラッシュクロマトグラフィー(5% EtOAc/ヘキサン)により、2-クロロ-5-(シクロプロパンカルボニル)-6-メチルニコチノニトリルを固体として得た。収量: 0.033 g (56 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.20-1.26 (2H, m), 1.31-1.35 (2H, m), 2.65 (3H, s), 2.74-2.80 (1H, m), 8.08 (1H, s)。
(f)4-(5-クロロチオフェン-2-イルスルホニルカルバモイル)ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチル
1-(t-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸(7.00 g, 30.5 mmol)、EDCI (7.02 g, 36.6 mmol)およびHOBT (4.95 g, 36.6 mmol)の、DCM (200 mL)中における溶液を、室温で30分間撹拌した。5-クロロチオフェン-2-スルホンアミド(7.54 g, 38.2 mmol)およびDIPEA (16.0 mL, 91.6 mmol)を添加し、反応混合物を20時間撹拌した。反応物をDCM (500 mL)で希釈し、飽和NH4Cl (3回，200 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(25 % EtOAc/ヘキサン, 1 % AcOHを含有)により、4-(5-クロロチオフェン-2-イルスルホニルカルバモイル)ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチルを固体として得た。収量: 11.3 g (90 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.45 (9H, s), 1.55-1.65 (2H, m), 1.79-1.82 (2H, m), 2.92-2.37 (1H, m), 2.73-2.80 (2H, m), 4.06-4.11 (2H, m), 6.96 (1H, d, J = 4.1 Hz), 7.69 (1H, d, J = 4.1 Hz), 8.11 (1H, br s)。
(g)N-(5-クロロチオフェン-2-イルスルホニル)ピペリジン-4-カルボキサミド塩酸塩
4-(5-クロロチオフェン-2-イルスルホニルカルバモイル)ピペリジン-1-カルボン酸t-ブチル(11.3 g, 27.6 mmol)の、THF (500 mL)中における懸濁液を、HCl (1,4-ジオキサン中4M, 138 mL, 552 mmol)で処理し、反応混合物を室温で20時間撹拌した。濃縮により、N-(5-クロロチオフェン-2-イルスルホニル)ピペリジン-4-カルボキサミド塩酸塩を固体として得た。収量: 9.52 g (100 %)；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.58-1.68 (2H, m), 1.87-1.90 (2H, m), 2.52-2.59 (1H, m), 2.80-2.88 (2H, m), 3.22-3.25 (2H, m), 7.29 (1H, d, J = 4.1 Hz), 7.67 (1H, d, J = 4.1 Hz), 8.51 (1H, br s), 8.82 (1H, br s).
MS m/Z: 309 (M+1)。
(h)N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]-1-[3-シアノ-5-(シクロプロピルカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキサミド
2-クロロ-5-(シクロプロパンカルボニル)-6-メチルニコチノニトリル(0.030 g, 0.136 mmol)、N-(5-クロロチオフェン-2-イルスルホニル)ピペリジン-4-カルボキサミド塩酸塩(0.0469 g, 0.136 mmol)およびDIPEA (0.0947 mL, 0.544 mmol)の、DMF (5 mL)中における溶液を、80℃に20時間加熱した。濃縮した後、混合物をEtOAc (100 mL)で希釈し、飽和NH4Cl (2回，50 mL)、ブライン(50 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(50 % EtOAc/ヘキサン, 1 % AcOHを含有)により、N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]-1-[3-シアノ-5-(シクロプロピルカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキサミドを固体として得た。収量: 0.065 g (94 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.06-1.09 (2H, m), 1.11-1.30 (2H, m), 1.73-1.82 (2H, m), 1.94-1.97 (2H, m), 2.50-2.55 (4H, m), 3.07-3.20 (2H, m), 4.53-4.57 (2H, m), 6.96-6.98 (1H, m), 7.69-7.71 (1H, m), 8.06 (1H, s), 8.28 (1H, br s).
MS m/Z: 493 (M+1)。
実施例１５９
6-[3-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-5-エチニル-2-メチルニコチン酸イソプロピル
(a)ナトリウムプロパン-2-オラート
イソプロピルアルコール(5 mL)を0℃に冷却した。水素化ナトリウム(95%, 0.088 g, 3.48 mmol)を徐々に添加した。この溶液を転化率100 %と推定してそのまま使用した。
(b)1-[3-シアノ-5-(イソプロポキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]アゼチジン-3-カルボン酸
1-[3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]アゼチジン-3-カルボン酸(0.400 g, 1.20 mmol)をイソプロピルアルコール(5 mL)に溶解し、室温で10分間撹拌した。イソプロピルアルコール(5 mL)中のナトリウムプロパン-2-オラート(0.286 g, 3.48 mmol)を添加し、この溶液を10分間撹拌した。pHがpH 2に低下するまで、HCl (濃)を混合物に徐々に滴加した。反応混合物を減圧濃縮した。反応混合物を減圧濃縮した。水相をEtOAc(3回，40 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮すると、粗生成物が固体として得られた。フラッシュクロマトグラフィー(100% EtOAc - 100% EtOAc, 0.5% AcOHを含有)により、1-[3-シアノ-5-(イソプロポキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]アゼチジン-3-カルボン酸を固体として得た。収量: 0.133 g (51.0 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.34 (6H, d, J = 6.2 Hz), 2.71 (3H, s), 3.59-3.67 (1H, m), 4.57-4.64 (4H, m), 5.15-5.24 (1H, m), 8.26 (1H, s).
MS m/Z: 304 (M+1)。
(c)6-[3-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-5-エチニル-2-メチルニコチン酸イソプロピル
1-(3-シアノ-5-(イソプロポキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル)アゼチジン-3-カルボン酸(0.047 g, 0.153 mmol)、EDCI (0.035 g, 0.184 mmol)およびHOBT (0.025 g, 0.184 mmol)を、DCM (1 mL)に室温で溶解した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで5-クロロチオフェン-2-スルホンアミド(0.036 g, 0.184 mmol)およびDIPEA (0.134 mL, 0.767 mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をEtOAc (40 mL)で希釈した。有機相を合わせて飽和NH4Cl (2回，40 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮すると、粗生成物が得られた。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の30 % EtOAc、次いでヘキサン中の30 % EtOAc, 0.5 % AcOHを含有)により、6-[3-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-5-エチニル-2-メチルニコチン酸イソプロピルを固体として得た。収量: 0.033 g (44 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.35 (6H, d, J = 6.2 Hz), 2.70 (3H, s), 3.48-3.59 (1H, m), 4.54 (5H, d, J = 7.3 Hz), 5.14-5.24 (1H, m), 6.99 (1H, d, J = 4.1 Hz), 7.72 (1H, d, J = 4.1 Hz), 8.25 (1H, s).
MS m/Z: 483 (M+1)。
実施例１６０
6-{4-[({[(4-クロロフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル
(a)6-(4-(t-ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル
6-クロロ-5-シアノニコチン酸エチル(2.00 g, 8.90 mmol)およびピペリジン-4-イルカルバミン酸t-ブチル(1.78 g, 8.90 mmol)を、EtOH (50 mL)に室温で溶解した。DIPEA (4.65 mL, 26.7 mmol)を添加し、この系を94℃に4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧濃縮した。この物質をEtOAc (50 mL)と飽和NH4Cl水溶液(2回，30 mL)の間で分配した。有機相をブライン(30 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮して、粗生成物を得た。精製は行わなかった。収量: 3.30 g (95.4 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.37 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.46 (11H, s), 2.05-2.14 (2H, m), 2.72 (3H, s), 3.15-3.26 (2H, m), 3.71-3.83 (1H, m), 4.32 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.42-4.51 (1H, m), 4.58-4.67 (2H, m), 8.34 (1H, s).
MS m/Z: 389 (M+1)。
(b)6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル二塩酸塩
6-(4-(t-ブトキシカルボニルアミノ)ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル(3.30 g. 8.50 mmol)を、HCl (ジオキサン中4 M, 31.9 mL, 127 mmol)に溶解した。反応混合物を室温で48時間撹拌し、減圧濃縮して、6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2- メチルニコチン酸エチル二塩酸塩を得た。これを転化率100 %と推定してそのまま使用した；
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.53-1.68 (2H, m), 2.02-2.12 (2H, m), 2.65 (3H, s), 3.14-3.27 (2H, m), 3.30-3.43 (1H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.50-4.60 (2H, m), 8.17-8.29 (2H, m), 8.37 (1H, s).
MS m/Z: 362 (M+1)。
(c)6-{4-[({[(4-クロロフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル
6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル二塩酸塩(0.200 g, 0.554 mmol)およびDIPEA (0.482 mL, 2.77 mmol)を、CH2Cl2(2 mL)に室温で溶解した。反応混合物を0℃に冷却した。イソシアン酸4-クロロベンゼンスルホニル(0.084 mL, 0.559 mmol)を徐々に添加し、この系を室温で16時間撹拌した。EtOAc (40 mL)を添加し、有機相を合わせて飽和NaHCO3 (1回，30 mL)および飽和NH4Cl (1回，30 mL)で洗浄した。次いで有機相を乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の30 % EtOAc - ヘキサン中の50 % EtOAc, 0.1 % AcOHを含有)により、6-{4-[({[(4-クロロフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル生成物を固体として得た。収量: 0.182 g (65 %)；
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.37-1.50 (2H, m), 1.77-1.86 (2H, m), 2.63 (3H, s), 3.14-3.25 (2H, m), 3.60-3.72 (1H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.38-4.47 (2H, m), 6.62-6.69 (1H, m), 7.70 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.33 (1H, s), 10.7 (1H, s).
MS m/Z: 506 (M+1)。
実施例１６１
6-{4-[({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル
6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル二塩酸塩(0.250 g, 0.692 mmol) (実施例160を参照)および[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]カルバミン酸2,2,2-トリクロロエチル(0.387 g, 1.04 mmol)を、DMA (2 mL)に室温で溶解した。DIPEA (1.21 mL, 6.92 mmol)を添加し、この系を100℃に１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧濃縮した。この物質をEtOAc (40 mL)と飽和NH4Cl水溶液(2回，40 mL)の間で分配した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、減圧濃縮すると、粗生成物が得られた。フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中の30-50% EtOAc、次いでヘキサン中の50 % EtOAc, 0.5 % AcOHを含有)により、6-{4-[({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルを得た。収量: 0.011 g (3 %)；
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.40-1.53 (2H, m), 1.80-1.90 (2H, m), 2.63 (3H, s), 3.17-3.27 (2H, m), 3.66-3.78 (1H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.39-4.50 (2H, m), 6.67-6.76 (1H, m), 7.26 (1H, d, J = 4.1 Hz), 7.62 (1H, d, J = 4.1 Hz), 8.33 (1H, s), 10.9-11.0 (1H, s).
MS m/Z: 512 (M+1)。
実施例１６２
6-[4-({[(5-クロロ-3-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル
スルホンアミドである5-クロロチオフェン-3-スルホンアミド(0.25 mmol)を方法Ｂに従って反応させて、6-[4-({[(5-クロロ-3-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルを得た。収量: 0.024g (23%)；
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.30 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.46 - 1.62 (2H, m), 1.80 - 1.92 (2H, m), 2.58 - 2.62 (1H, m), 2.63 (3H, s), 3.09 - 3.22 (2H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.44 - 4.54 (2H, m), 7.25 (1H, d, J= 4.0 Hz), 7.63 (1H, d, J = 4.0 Hz), 8.32 (1H, s), 12.41 - 12.75 (1H, m).
MS m/Z: 497 (M+1)。
実施例１６３
5-シアノ-2-メチル-6-(4-{[(2-ナフチルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)ニコチン酸エチル
スルホンアミドであるナフタレン-2-スルホンアミド(0.25 mmol)を方法Ｂに従って反応させて、5-シアノ-2-メチル-6-(4-{[(2-ナフチルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)ニコチン酸エチルを得た。収量:0.032g (30%)；
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.38 - 1.53 (2H, m), 1.76 - 1.87 (2H, m), 2.60 (3H, s), 2.60 - 2.65 (1H, m), 3.06 - 3.17 (2H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.40 - 4.52 (2H, m), 7.62 - 7.79 (2H, m), 7.87 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.14 (1H, d, J= 8.7 Hz), 8.22 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.29 (1H, s), 8.58 (1H, s), 12.18 - 12.40 (1H, m).
MS m/Z: 507 (M+1)。
実施例１６４
5-シアノ-2-メチル-6-[4-({[(4-メチルフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]ニコチン酸エチル
スルホンアミドである4-メチルベンゼンスルホンアミド(0.25 mmol)を方法Ｂに従って反応させて、5-シアノ-2-メチル-6-[4-({[(4-メチルフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]ニコチン酸エチルを得た。収量: 0.063g (64%)；
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.39 - 1.53 (2H, m), 1.76 - 1.87 (2H, m), 2.39 (3H, s), 2.47 - 2.51 (1H, m), 2.61 (3H, s), 3.07 - 3.18 (2H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.42 - 4.50 (2H, m), 7.41 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.78 (2H, d, J= 8.1 Hz), 8.31 (1H, s), 12.06 - 12.15 (1H, m).
MS m/Z: 471 (M+1)。
実施例１６５
5-シアノ-2-メチル-6-[5-{[(フェニルスルホニル)アミノ]カルボニル}ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル]ニコチン酸エチル
(a)5-[3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸t-ブチル
6-クロロ-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル(0.090 g, 0.4 mmol)を、エタノール(2 mL, 98 %)にSmithプロセスバイアル内で溶解した。ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸t-ブチル(0.093 g, 0.44 mmol)およびトリエチルアミン(0.202 g, 2.0 mmol)を添加した。密閉したバイアルをマイクロ波オーブン内で単一ノード加熱により120℃に20分間加熱した。溶媒を蒸発させた。Si-ゲル上でヘキサン/酢酸エチル 3:1を溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、目的生成物を得た。収量: 0.088 g (55 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.35 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.44 (9H, s), 2.68 (3H, s), 2.92-3.02 (2H, m), 3.24-3.35 (2H, m), 3.56-3.69 (2H, m), 3.72-3.79 (2H, m), 4.03-4.13 (2H, m), 4.28 (2H, q, J= 7.1 Hz), 8.30 (1H, s).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 14.1, 25.5, 28.3, 40.6, 41.7, 49.2, 49.5, 52.15, 52.25, 60.6, 79.5, 86.9, 113.4, 118.7, 147.4, 154.2, 155.4, 164.6, 164.7.
MS m/Z: 401 (M+1)。
(b)5-シアノ-2-メチル-6-[5-{[(フェニルスルホニル)アミノ]カルボニル}ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル]ニコチン酸エチル
5-[3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-カルボン酸t-ブチル(0.085 g, 0.21 mmol)をTFA/DCM 1:1 (2 mL)に溶解し、反応混合物を室温で30分間撹拌した。TLCは反応が終了したことを示した。反応混合物を蒸発させ、粗生成物をDCM (1 mL)に溶解した。トリエチルアミン(0.106 g, 1.05 mmol)を室温で添加し、イソシアン酸ベンゼンスルホニル(0.042 g, 0.23 mmol)を0℃で添加した。反応混合物を0℃で10分間、次いで室温で1.5時間、撹拌した。溶媒を蒸発させた。逆相HPLCにより精製を行った。相: A: CH3CN, B: 0.1 M NH4OAc/CH3CN 95:5。開始: A/B: 5:95。段階的に2分後に10/90に、5分後に20/80に、10分後に30/70に、15分後に40/60に、20分後に50/50に高めた。流速: 20 mL/分。カラム: Kromasil C8, 250 mm×20 内径。関連画分を合わせて真空濃縮し、この物質を凍結乾燥した。収量: 0.075 g (74 %)；
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): 1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.64 (3H, s), 2.95-3.08 (2H, m), 3.59-3.67 (4H, m), 3.96-4.05 (2H, m), 4. 25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.57-7.63 (2H, m), 7.64-7.70 (1H, m), 7.91-7.95 (2H, m), 8.29 (1H, s), 10.71-10.75 (1H, s).
MS m/Z: 484 (M+1)。
実施例１６６
5-シアノ-2-メチル-6-{3-[({[5-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)-2-チエニル]スルホニル}アミノ)カルボニル]アゼチジン-1-イル}ニコチン酸エチル
方法Ａに従い、5-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)チオフェン-2-スルホンアミド(0.098 g, 0.38 mmol)から出発して製造した。収量: 0.103 g (77 %)；
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz,), 2.57 (3H, s), 2.58 (3H, s), 3.46 (1H, m), 4.19 (4H, m), 4.36 (2H, t, J = 8.4 Hz), 8.23 (1H, s).
MS m/Z: 532 (M+1)。
実施例１６７
6-[(1S,4S)-5-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル
(a)5-(3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸(1S,4S)-t-ブチル
6-クロロ-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル(1.00 g, 4.45 mmol)、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸(1S,4S)-t-ブチル(1.06 g, 5.34 mmol)およびDIPEA (2.33 mL, 13.4 mmol)の、DMF (10 mL)中における溶液を、室温で１時間撹拌した。反応混合物をEtOAc (100 mL)で希釈し、飽和NH4Cl (4回，50 mL)、ブライン(3回，50 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、シリカゲルに導通し、濃縮して、5-(3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸(1S,4S)-t-ブチルを油として得た。収量: 1.71 g (99 %)；
MS m/Z: 387 (M+1)。
(b)6-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル
5-(3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸(1S,4S)-t-ブチル(1.71 g, 4.42 mmol)の、EtOH (40 mL)中における溶液を、4M HCl/ジオキサン(40 mL)で処理した。室温で18時間撹拌した後、混合物を濃縮し、EtOAc (300 mL)で希釈し、飽和NaHCO3(100 mL)、ブライン(100 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して、6-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルを得た。これをそのまま使用した。収量: 1.13 g (89 %)。
(c)6-[(1S,4S)-5-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル
6-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル(0.128 g, 0.447 mmol)、5-クロロチオフェン-2-イルスルホニルカルバミン酸2,2,2-トリクロロエチル(0.145 g, 0.447 mmol)、DMAP (0.0027 g, 0.022 mmol)およびDIPEA (0.39 mL, 2.23 mmol)の、DMA (3 mL)中における溶液を、120℃に3時間加熱した。混合物をEtOAc (100 mL)で希釈し、飽和NHCl4 (3回，50 mL)、ブライン(50 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(25 % EtOAc/ヘキサン, 1 % AcOHを含有)、続いて逆相調製用HPLCにより、6-[(1S,4S)-5-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルを得た。収量: 0.070 g (30 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.38 (3H, t, J =7.1 Hz), 1.98-2.06 (2H, m), 2.70 (3H, s), 3.55 (2H, s), 3.80-3.83 (1H, m), 4.00-4.03 (1H, m), 4.32 (2H, d, J =7.1 Hz), 4.80 (1H, br s), 6.93 (1H, d, J =4.1 Hz), 7.64 (1H, d, J =4.1 Hz), 8.33 (1H, s).
MS m/Z: 510 (M+1)。
実施例１６８
5-シアノ-2-メチル-6-(4-{[(フェニルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)ニコチン酸エチル
スルホンアミドであるベンゼンスルホンアミド(0.25 mmol)を方法Ｂに従って反応させて、5-シアノ-2-メチル-6-(4-{[(フェニルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)ニコチン酸エチルを得た。収量: 0.047 g (49%)；
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.38 - 1.54 (2H, m), 1.78 - 1.87 (2H, m), 2.47 - 2.54 (1H, m), 2.61 (3H, s),3.07 - 3.19 (2H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.40 - 4.52 (2H, m), 7.54 - 7.76 (3H, m), 7.90 (2H, d, J = 7.5 Hz), 8.31 (1H, s), 12.13 - 12.25 (1H, m).
MS m/Z: 457 (M+1)。
実施例１６９
5-シアノ-6-[4-({[(2,4-ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
スルホンアミドである2,4-ジクロロベンゼンスルホンアミド(0.25 mmol)を方法Ｂに従って反応させて、5-シアノ-6-[4-({[(2,4-ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチルを得た。収量: 0.033g (30%)；
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.37 - 1.53 (2H, m), 1.79 - 1.89 (2H, m), 2.58 (3H, s), 2.60 - 2.65 (1H, m), 3.06 - 3.18 (2H, m), 4.20 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.39 - 4.49 (2H, m), 7.63 (1H, d, J= 8.7 Hz), 7.84 (1H, s), 8.02 (1H, d, J= 8.7 Hz), 8.27 (1H, s), 12.62 - 12.77 (1H, m).
MS m/Z: 525 (M+1)。
実施例１７０
6-[4-({[(3-ブロモフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸イソプロピル
1-[3-シアノ-5-(イソプロポキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸(0.100 g, 0.302 mmol) (実施例45を参照)に、TBTU (0.097 g, 0.302 mmol)、乾燥DCM (2mL)、DIPEA (0.1 mL, 0.57 mmol)を添加し、混合物を室温で2.5時間撹拌した。混合物を3-ブロモベンゼンスルホンアミド(0.085 g, 0.361 mmol)に添加し、乾燥DCM(2mL)を添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。NaHCO3(水溶液)を添加し、混合物をDCM(3回)で抽出した。有機層を合わせて相分離器に導通し、溶媒を真空中で除去した。粗生成物を調製用HPLC (カラム: Kromasil C8 10μm, 21.5×250mm, 移動相A: 100% CH3CN, 移動相B: 5% CH3CN, 95% 0.1M NH4OAc(水溶液), グラジエント: 20→50%)により精製した。関連画分を採集し、蒸発させ、凍結乾燥して、6-[4-({[(3-ブロモフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸イソプロピルを固体として得た。収量: 0.132 g (80%)；
1H NMR (500 MHz, d6-DMSO): 1.28 (6H, d), 1.47 (2H, m), 1.83 (2H, m), 2.61 (3H, s), 2.62 (1H, m), 3.13 (2H, m), 4.46 (2H, m), 5.06 (1H, m), 7.60 (1H, m), 7.89-8.00 (3H, m), 8.28 (1H, s), 12.34 (1H, s).
MS m/z: 550 (M+1), 548 (M-1)。
実施例１７１
5-シアノ-2-メチル-6-{4-[({[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)カルボニル]ピペリジン-1-イル}ニコチン酸エチル
スルホンアミドである4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(0.25 mmol)を方法Ｂに従って反応させて、5-シアノ-2-メチル-6-{4-[({[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)カルボニル]ピペリジン-1-イル}ニコチン酸エチルを得た。収量: 0.030 g (26%)；
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.41 - 1.56 (2H, m), 1.79 - 1.88 (2H, m), 2.56 - 2.60 (1H, m), 2.61 (3H, s), 3.08 - 3.20 (2H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.40 - 4.52 (2H, m), 7.61 (2H, d, J= 8.5 Hz), 8.03 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.31 (1H, s), 12.26 - 12.43 (1H, m).
MS m/Z: 541 (M+1)。
実施例１７２
5-シアノ-6-[3-({[(6-エトキシ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
方法Ａに従い、6-エトキシ-ベンゾチアゾール-2-スルホン酸アミド(0.110 g, 0.38 mmol)から出発して製造した。収量: 0.142 g (100 %)；
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.33 (3H,t), 2.56 (3H, s), 3.28 (1H ,m , 水がオーバーラップ), 4.08 (2H, m), 4.18 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.23 (2H, m), 4.35 (2H, m), 8.22 (1H, s), 7.10 (1H, dd, J = 9.0, 2.3 Hz), 7.64 (1H, s), 7.89 (1H, d, J = 9.1 Hz).
MS m/Z: 530 (M+1)。
実施例１７３
5-シアノ-2-メチル-6-(3-{2-オキソ-2-[(フェニルスルホニル)アミノ]エチル}ピペリジン-1-イル)ニコチン酸エチル
2-(1-(3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)酢酸(0.100 g, 0.302 mmol) (実施例151を参照)、EDCI (0.075 g, 0.392 mmol)およびHOBT (0.053 g, 0.392 mmol)、ベンゼンスルホンアミド(0.062 g, 0.392 mmol)およびDIPEA (0.105 mL, 0.604 mmol)の、DCM (7.0 mL)中における溶液を、室温で20時間撹拌した。濃縮した後、混合物をEtOAc (100 mL)で希釈し、飽和NH4Cl (2回，50 mL)、飽和NaHCO3 (2回，50 mL)、ブライン(50 mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(20% EtOAc/ヘキサン, 0.5 % AcOHを含有)により5-シアノ-2-メチル-6-(3-{2-オキソ-2-[(フェニルスルホニル)アミノ]エチル}ピペリジン-1-イル)ニコチン酸エチルを固体として得た。収量: 0.030 g (21 %)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.30-1.35 (1H, m), 1.38 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.59-1.63 (1H, m), 1.70-1.76 (1H, m), 1.87-1.91 (1H, m), 2.15-2.32 (2H, m), 2.33-2.40 (1H, m), 2.70 (3H, s), 3.12-3.18 (1H, m), 3.29-3.36 (1H, m), 4.25-4.35 (4H, m), 7.52-7.57 (2H, m), 7.64-7.68 (1H, m), 8.06-8.08 (2H, m), 8.11 (1H, s), 8.32 (1H, s).
MS m/Z: 471 (M+1)。
実施例１７４
5-シアノ-6-(4-{[(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-2-メチルニコチン酸エチル
2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-スルホンアミド(0.25 mmol)を方法Ｂに従って反応させて、5-シアノ-6-(4-{[(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-2-メチルニコチン酸エチルを得た。収量: 0.078 g (72%)；
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.42 - 1.54 (2H, m), 1.78 - 1.86 (2H, m), 2.48 - 2.52 (1H, m), 2.62 (3H, s), 3.07 - 3.19 (2H, m), 4.24 (2H, q, J= 7.1 Hz), 4.28 - 4.36 (4H, m), 4.43 - 4.53 (2H, m), 7.05 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.31 - 7.38 (2H, m), 8.31 (1H, s), 11.99 - 12.11 (1H, m).
MS m/Z: 515 (M+1)。
実施例１７５
5-シアノ-6-[4-({[(4-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
4-メトキシベンゼンスルホンアミド(0.25 mmol)を方法Ｂに従って反応させて、5-シアノ-6-[4-({[(4-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチルを得た。収量: 0.064 g, 63%；
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.39 - 1.55 (2H, m), 1.75 - 1.86 (2H, m), 2.50 - 2.58 (1H, m), 2.61 (3H, s), 3.07 - 3.18 (2H, m), 3.84 (3H, s), 4.24 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.41 - 4.52 (2H, m), 7.11 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.83 (2H, d, J = 9.1 Hz), 8.31 (1H, s), 11.97 - 12.10 (1H, m).
MS m/Z: 487 (M+1)。
実施例１７６
6-(4-{[(2,1,3-ベンゾオキサジアゾール-4-イルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル
2,1,3-ベンゾオキサジアゾール-4-スルホンアミド(0.25 mmol)を方法Ｂに従って反応させて、6-(4-{[(2,1,3-ベンゾオキサジアゾール-4-イルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチルを得た。収量: 0.003 g (2%)；
MS m/Z: 499 (M+1)。
実施例１７７
5-シアノ-2-メチル-6-[4-({[(3-ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]ニコチン酸エチル
3-ニトロベンゼンスルホンアミド(0.25 mmol)を方法Ｂに従って反応させて、5-シアノ-2-メチル-6-[4-({[(3-ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]ニコチン酸エチルを得た。収量: 0.015g, 14 %；
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.40 - 1.56 (2H, m), 1.79 - 1.90 (2H, m), 2.56 - 2.60 (1H, m), 2.61 (3H, s), 3.07 - 3.20 (2H, m), 4.24 (2H, q, J= 7.1 Hz), 4.40 - 4.52 (2H, m), 7.92 (1H, t, J = 8.1 Hz), 8.31 (1H, s), 8.32 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.49 - 8.55 (1H, m), 8.57 - 8.61 (1H, m), 12.26 - 12.86 (1H, m).
MS m/Z: 502 (M+1)。
実施例１７８
5-シアノ-2-メチル-6-(4-{[(フェニルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)ニコチン酸イソプロピル
1-[3-シアノ-5-(イソプロポキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸(0.100 g, 0..302 mmol) (実施例45を参照)に、TBTU (0.097 g, 0.302 mmol)、乾燥DCM (2mL)、DIPEA (0.1 mL, 0.57 mmol)を添加し、混合物を室温で2.5時間撹拌した。混合物をベンゼンスルホンアミド(0.0566 g, 0.360 mmol)に添加し、乾燥DCM (2ml)を添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。NaHCO3 (水溶液)を添加し、混合物をDCM (3回)で抽出した。有機層を合わせて相分離器に導通し、溶媒を真空中で除去した。粗生成物を調製用HPLC (カラム: Kromasil C8 10μm, 21.5×250mm, 移動相A: 100% CH3CN, 移動相B: 5% CH3CN, 95% 0.1M NH4OAc(水溶液), グラジエント: 20→50%)により精製した。関連画分を採集し、蒸発させ、凍結乾燥して、5-シアノ-2-メチル-6-(4-{[(フェニルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)ニコチン酸イソプロピルを固体として得た。収量: 0.098 g (69%)；
1H NMR (500 MHz, d6-DMSO): 1.28 (6H, d), 1.46 (2H, m), 1.81 (2H, m), 2.60 (1H, m), 2.60 (3H, s), 3.12 (2H, m), 4.45 (2H, m), 5.05 (1H, m), 7.60-7.91 (5H, m), 8.28 (1H, s), 12.18 (1H, s).
MS m/z: 471 (M+1)。
実施例１７９
5-シアノ-2-メチル-6-{3-[({[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}アミノ)カルボニル]アゼチジン-1-イル}ニコチン酸イソプロピル
4-(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド(0.25 mmol)を方法Ｃに従って反応させて、5-シアノ-2-メチル-6-{3-[({[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}アミノ)カルボニル]アゼチジン-1-イル}ニコチン酸イソプロピルを得た。収量:0.089 g (58%)；
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.30 (d, J= 6.3 Hz, 6H), 2.61 (s, 3H), 3.59-3.68 (m, 1H), 4.18-4.27 (m, 2H), 4.37-4.46 (m, 2H), 5.01-5.12 (m, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.26 (s, 1H), 12.67 (br s, 1H).
MS m/Z: 511 (M+1)。
実施例１８０
6-[4-({[(4-クロロフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸イソプロピル
1-[3-シアノ-5-(イソプロポキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸(0.100 g, 0.302 mmol) (実施例45を参照)に、TBTU (0.097 g, 0.302 mmol)、乾燥DCM (2mL)、DIPEA (0.1 mL, 0.57 mmol)を添加し、混合物を室温で2.5時間撹拌した。混合物を4-クロロベンゼンスルホンアミド(0.0690 g, 0.360 mmol)に添加し、乾燥DCM (2ml)を添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。NaHCO3 (水溶液)を添加し、混合物をDCM (3回)で抽出した。有機層を合わせて相分離器に導通し、溶媒を真空中で除去した。粗生成物を調製用HPLC (カラム: Kromasil C8 10μm, 21.5×250mm, 移動相A: 100% CH3CN, 移動相B: 5% CH3CN, 95% 0.1M NH4OAc(水溶液), グラジエント: 20→50%)により精製した。関連画分を採集し、蒸発させ、凍結乾燥して、6-[4-({[(4-クロロフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸イソプロピルを固体として得た。収量: 0.113 g (74%)；
1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO): 1.28 (6H, d), 1.46 (2H, m), 1.82 (2H, m), 2.60 (1H, m), 2.60 (3H, s), 3.12 (2H, m), 4.45 (2H, m), 4.74 (2H, s), 5.06 (1H, m), 7.70 (2H, m), 7.90 (2H, m), 8.28 (1H, s), 12.29 (1H, s).
MS m/z: 506 (M+1)。
実施例１８１
5-シアノ-6-[4-({[(3-シアノフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル
3-シアノベンゼンスルホンアミド(0.25 mmol)を方法Ｂに従って反応させて、5-シアノ-6-[4-({[(3-シアノフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチルを得た。収量: 0.022 (22%)；
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.40 - 1.56 (2H, m, Hz), 1.78 - 1.90 (2H, m, Hz), 2.57 - 2.61 (1H, m, Hz), 2.62 (3H, s, Hz), 3.07 - 3.20 (2H, m, Hz), 4.24 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.47 (2H, d, J= 42.3 Hz), 7.84 (1H, t, J = 8.0 Hz), 8.19 (2H, t, J = 8.8 Hz),8.29 (1H, s, Hz), 8.31 (1H, s, Hz), 12.39 - 12.59 (1H, m, Hz).
MS m/Z: 482 (M+1)。
実施例１８２
5-シアノ-2-メチル-6-(3-{[(2-ナフチルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)ニコチン酸イソプロピル
ナフタレン-2-スルホンアミド(0.25 mmol)を方法Ｃに従って反応させて、5-シアノ-2-メチル-6-(3-{[(2-ナフチルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)ニコチン酸イソプロピルを得た。収量: 0.040g (27%)；
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1.29 (d, J= 6.3 Hz, 6H), 2.59 (m, 3H), 3.54-3.65 (m, 1H), 4.14-4.25 (m, 2H), 4.35-4.45 (m, 2H), 5.00-5.11 (m, 1H), 7.68-7.79 (m, 2H), 7.90-7.95 (m, 1H), 8.05-8.10 (m, 1H), 8.14-8.19 (m, 1H), 8.22-8.27 (m, 2H), 8.63 (s, 1H), 12.40-12.61 (br s, 1H).
MS m/Z: 492 (M+1)。
実施例１８３
5-シアノ-2-メチル-6-{4-[({[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)カルボニル]ピペリジン-1-イル}ニコチン酸エチル
2-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホンアミド(0.25 mmol)を方法Ｂに従って反応させて、5-シアノ-2-メチル-6-{4-[({[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)カルボニル]ピペリジン-1-イル}ニコチン酸エチルを得た。収量: 0.012 g (11%)；
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.41 - 1.56 (2H, m), 1.79 - 1.89 (2H, m), 2.50 - 2.52 (1H, m), 2.61 (3H, s), 3.10 - 3.21 (2H, m), 4.23 (2H, q, J= 7.1 Hz), 4.40 - 4.53 (2H, m), 7.53 - 7.64 (2H, m), 7.75 - 7.88 (1H, m), 8.04 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.31 (1H, s), 12.54 - 12.67 (1H, m).
MS m/Z: 541 (M+1)。
実施例１８４
5-シアノ-6-[4-({[(4-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸イソプロピル
1-[3-シアノ-5-(イソプロポキシカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸(0.100 g, 0.302 mmol) (実施例45を参照)に、TBTU (0.097 g, 0.302 mmol)、乾燥DCM (2mL)、DIPEA (0.1 mL, 0.57 mmol)を添加し、混合物を室温で2.5時間撹拌した。混合物を4-メトキシベンゼンスルホンアミド(0.0674 g, 0.360 mmol)に添加し、乾燥DCM (2mL)を添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。NaHCO3 (水溶液)を添加し、混合物をDCM (3回)で抽出した。有機層を合わせて相分離器に導通し、溶媒を真空中で除去した。粗生成物を調製用HPLC (カラム: Kromasil C8 10μm, 21.5×250mm, 移動相A: 100% CH3CN, 移動相B: 5% CH3CN, 95% 0.1M NH4OAc(水溶液), グラジエント: 20→50%)により精製した。関連画分を採集し、蒸発させ、凍結乾燥して、6-[4-({[(4-クロロフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸イソプロピルを固体として得た。収量: 0.146 g (48%)；
1H NMR (500 MHz, d6-DMSO): δ 1.28 (6H, d), 1.45 (2H, m), 1.80 (2H, m), 2.58 (1H, m), 2.60 (3H, s), 3.11 (2H, m), 3.84 (3H, s), 4.44 (2H, m), 5.06 (1H, m), 7.12 (2H, m), 7.83 (2H, m), 8.28 (1H, s), 12.02 (1H, s).
MS m/z: 501 (M+1)。
以下の2種類の化合物を上記と同様な方法により製造した：
実施例１８５
5-シアノ-2-メチル-6-(3-{2-オキソ-2-[(フェニルスルホニル)アミノ]エチル}アゼチジン-1-イル)ニコチン酸エチル
1H NMR(500MHz, d6-DMSO): δ 1.29 (3H, t, J=7.3Hz), 2.59 (3H, s), 2.69 (2H, d), 2.90 (1H, m), 3.92 (2H, m), 4.22 (2H, q, J=7.1Hz), 4.34 (2H, m), 7.62 (2H, m), 7.71 (1H, m), 7.92 (2H, m), 8.24 (1H, s), 12.22 (1H, s).
MS m/z: 443 (M+1)。
実施例１８６
6-[3-(2-{[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}-2-オキソエチル)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル
1H NMR (500MHz, d6-DMSO): δ 1.29 (3H, t, J=7.1Hz), 2.60 (3H, s), 2.61 (2H, d), 2.94 (1H, m), 3.97 (2H, m), 4.23 (2H, q, J=7.0Hz), 4.37 (2H, m), 7.16 (1H, m), 7.52 (1H, m), 8.25 (1H, s), 11.95 (1H, s).
MS m/z: 483 (M+1)。

Claims (46)

  1. 以下の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩：
    Figure 2008526840
     ［式中：
    R1は、R6OC(O)、R7C(O)、R16SC(O)、R17S、R18C(S)、または
    Figure 2008526840
     から選択される基を表わし；
    R2は、H、CN、NO2、(C1-C12)アルキルを表わし、これは酸素により中断されていてもよく、および／またはOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリルもしくは１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよく；さらにR2は、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルキルC(O)、(C1-C12)アルキルチオC(O)、(C1-C12)アルキルC(S)、(C1-C12)アルコキシ、(C1-C12)アルコキシC(O)、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、アリールC(O)、アリール(C1-C12)アルキルC(O)、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルC(O)、ヘテロサイクリル(C1-C12)アルキルC(O)、(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C1-C12)アルキルスルホニル、(C1-C12)アルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C12)アルキルチオ、アリール(C1-C12)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C12)アルキルスルホニル、ヘテロサイクリル(C1-C12)アルキルチオ、ヘテロサイクリル(C1-C12)アルキルスルフィニル、ヘテロサイクリル(C1-C12)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルホニル、または式NRa(2)Rb(2)の基を表わし、ここでRa(2)およびRb(2)は独立してH、(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルキルC(O)を表わし、あるいはRa(2)およびRb(2)は該窒素原子と一緒にピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表わし；
    さらに、R1とR2は一緒に（ピリジン環の2個の炭素原子と共に）5員または6員環式ラクトンを形成していてもよく；
    R3は、H、CN、NO2、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、(C1-C12)アルキルを表わし、これは酸素により中断されていてもよく、および／またはOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリルもしくは１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよく；さらにR3は、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルキルC(O)、(C1-C12)アルコキシ、(C1-C12)アルキルチオC(O)、(C1-C12)アルキルC(S)、(C1-C12)アルコキシC(O)、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、アリールC(O)、アリール(C1-C12)アルキルC(O)、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルC(O)、ヘテロサイクリル(C1-C12)アルキルC(O)、(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C1-C12)アルキルスルホニル、(C1-C12)アルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C12)アルキルチオ、アリール(C1-C12)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C12)アルキルスルホニル、ヘテロサイクリル(C1-C12)アルキルチオ、ヘテロサイクリル(C1-C12)アルキルスルフィニル、ヘテロサイクリル(C1-C12)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルホニル、または式NRa(3)Rb(3)の基を表わし、ここでRa(3)およびRb(3)は独立してH、(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルキルC(O)を表わし、あるいはRa(3)およびRb(3)は該窒素原子と一緒にピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表わし；
    R4は、H、CN、NO2、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、(C1-C12)アルキルを表わし、これは酸素により中断されていてもよく、および／またはOH、COOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリルもしくは１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよく；さらにR4は、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルキルC(O)、(C1-C12)アルキルシクロアルキル、(C1-C12)アルコキシを表わし、ここでアルコキシ基はOHおよび／またはCOOHで置換されていてもよく；さらにR4は、(C1-C12)アルキルチオC(O)、(C1-C12)アルキルC(S)、(C1-C12)アルコキシC(O)、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、アリールC(O)、アリール(C1-C12)アルキルC(O)、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルC(O)、ヘテロサイクリル(C1-C12)アルキルC(O)、(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C1-C12)アルキルスルホニル、(C1-C12)アルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C12)アルキルチオ、アリール(C1-C12)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C12)アルキルスルホニル、ヘテロサイクリル(C1-C12)アルキルチオ、ヘテロサイクリル(C1-C12)アルキルスルフィニル、ヘテロサイクリル(C1-C12)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルホニル、または式NRa(4)Rb(4)の基を表わし、ここでRa(4)およびRb(4)は独立してH、(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルキルC(O)を表わし、あるいはRa(4)およびRb(4)は該窒素原子と一緒にピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表わし；
    R5は、Hまたは(C1-C12)アルキルを表わし；
    R6は、(C1-C12)アルキルを表わし、これは酸素により中断されていてもよく（ただし、その酸素はいずれも、R6基を連結するエステル酸素から少なくとも2個の炭素原子、離れていなければならない）、および／またはOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリルもしくは１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよく；さらにR6は、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C2-C12)アルキル、アリールまたはヘテロサイクリルを表わし；
    R7は、(C1-C12)アルキルを表わし、これは酸素により中断されていてもよく、および／またはOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリルもしくは１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよく；さらにR7は、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリールまたはヘテロサイクリルを表わし；
    R8は、H、(C1-C12)アルキルを表わし、これは酸素により中断されていてもよく、および／またはアリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリルもしくは１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよく；さらにR8は、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、ヘテロサイクリル、(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C1-C12)アルキルスルホニル、(C1-C12)アルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C12)アルキルチオ、アリール(C1-C12)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C12)アルキルスルホニル、ヘテロサイクリル(C1-C12)アルキルチオ、ヘテロサイクリル(C1-C12)アルキルスルフィニル、ヘテロサイクリル(C1-C12)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルフィニルまたは(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルホニルを表わし；
    R9は、H、(C1-C12)アルキルを表わし、これは酸素により中断されていてもよく、および／またはアリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリルもしくは１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよく；さらにR9は、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C12)アルキル、アリールまたはヘテロサイクリルを表わし；
    R10は、(C1-C12)アルキルを表わし、これは酸素により中断されていてもよく、および／またはアリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリルもしくは１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよく；さらにR10は、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、ヘテロサイクリル、(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C1-C12)アルキルスルホニル、(C1-C12)アルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C12)アルキルチオ、アリール(C1-C12)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C12)アルキルスルホニル、ヘテロサイクリル(C1-C12)アルキルチオ、ヘテロサイクリル(C1-C12)アルキルスルフィニル、ヘテロサイクリル(C1-C12)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルフィニルまたは(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルホニルを表わし；
    R11は、H、(C1-C12)アルキルを表わし、これは酸素により中断されていてもよく、および／またはアリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリルもしくは１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよく；さらにR11は、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、ヘテロサイクリル、(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C1-C12)アルキルスルホニル、(C1-C12)アルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C12)アルキルチオ、アリール(C1-C12)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C12)アルキルスルホニル、ヘテロサイクリル(C1-C12)アルキルチオ、ヘテロサイクリル(C1-C12)アルキルスルフィニル、ヘテロサイクリル(C1-C12)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルフィニルまたは(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルホニルを表わし；
    R12は、H、(C1-C12)アルキルを表わし、これは酸素により中断されていてもよく、および／またはアリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリルもしくは１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよく；さらにR12は、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、ヘテロサイクリル、(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C1-C12)アルキルスルホニル、(C1-C12)アルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C12)アルキルチオ、アリール(C1-C12)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C12)アルキルスルホニル、ヘテロサイクリル(C1-C12)アルキルチオ、ヘテロサイクリル(C1-C12)アルキルスルフィニル、ヘテロサイクリル(C1-C12)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルフィニルまたは(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルホニルを表わし；
    R13は、H、(C1-C12)アルキルを表わし、これは酸素により中断されていてもよく、および／またはアリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリルもしくは１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよく；さらにR13は、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、ヘテロサイクリル、(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C1-C12)アルキルスルホニル、(C1-C12)アルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C12)アルキルチオ、アリール(C1-C12)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C12)アルキルスルホニル、ヘテロサイクリル(C1-C12)アルキルチオ、ヘテロサイクリル(C1-C12)アルキルスルフィニル、ヘテロサイクリル(C1-C12)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルフィニルまたは(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルホニルを表わし；
    R14は、H、OH（ただしOH基は、B環／環系中のいずれのヘテロ原子からも少なくとも2個の炭素原子、離れていなければならない）、(C1-C12)アルキルを表わし、これは酸素により中断されていてもよく、および／または１個以上のOH、COOHおよびCOORdで置換されていてもよく、ここでRdはアリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリルまたは(C1-C12)アルキルを表わし、これらは１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、OH、アリール、シクロアルキルおよびヘテロサイクリルで置換されていてもよく；さらにR14は、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、ヘテロサイクリル、(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C1-C12)アルキルスルホニル、(C1-C12)アルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C12)アルキルチオ、アリール(C1-C12)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C12)アルキルスルホニル、ヘテロサイクリル(C1-C12)アルキルチオ、ヘテロサイクリル(C1-C12)アルキルスルフィニル、ヘテロサイクリル(C1-C12)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルフィニルもしくは(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルホニル、式NRa(14)Rb(14)の基を表わし、ここでRa(14)およびRb(14)は独立してH、(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルキルC(O)を表わし、あるいはRa(14)およびRb(14)は該窒素原子と一緒にピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表わし；
    R15は、H、OH（ただしOH基は、B環／環系中のいずれのヘテロ原子からも少なくとも2個の炭素原子、離れていなければならない）、(C1-C12)アルキルを表わし、これは酸素により中断されていてもよく、および／または１個以上のOH、COOHおよびCOORdで置換されていてもよく、ここでRdはアリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリルまたは(C1-C12)アルキルを表わし、これらは１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、OH、アリール、シクロアルキルおよびヘテロサイクリルで置換されていてもよく；さらにR15は、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、ヘテロサイクリル、(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C1-C12)アルキルスルホニル、(C1-C12)アルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C12)アルキルチオ、アリール(C1-C12)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C12)アルキルスルホニル、ヘテロサイクリル(C1-C12)アルキルチオ、ヘテロサイクリル(C1-C12)アルキルスルフィニル、ヘテロサイクリル(C1-C12)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルホニル、または式NRa(15)Rb(15)の基を表わし、ここでRa(15)およびRb(15)は独立してH、(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルキルC(O)を表わし、あるいはRa(15)およびRb(15)は該窒素原子と一緒にピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表わし；
    R16は、(C1-C12)アルキルを表わし、これは酸素により中断されていてもよく、および／またはOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリルもしくは１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよく；さらにR16は、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C2-C12)アルキル、(C1-C12)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリールまたはヘテロサイクリルを表わし；
    R17は、(C1-C12)アルキルを表わし、これは酸素により中断されていてもよく、および／またはOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリルもしくは１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよく；さらにR17は、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリールまたはヘテロサイクリルを表わし；
    R18は、(C1-C12)アルキルを表わし、これは酸素により中断されていてもよく、および／またはOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリルもしくは１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよく；さらにR18は、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリールまたはヘテロサイクリルを表わし；
    Rcは、(C3-C8)シクロアルキル、アリールまたはヘテロサイクリルを表わし、これらの基はいずれも１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子および／または１個以上の下記の基で置換されていてもよく：OH、CN、NO2、(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルコキシC(O)、(C1-C12)アルコキシ、ハロゲン置換(C1-C12)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C1-C12)アルキルスルホニル、(C1-C12)アルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C12)アルキルチオ、アリール(C1-C12)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C12)アルキルスルホニル、ヘテロサイクリル(C1-C12)アルキルチオ、ヘテロサイクリル(C1-C12)アルキルスルフィニル、ヘテロサイクリル(C1-C12)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルフィニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C12)アルキルスルホニル、または式NRa(Rc)Rb(Rc)の基、ここでRa(Rc)およびRb(Rc)は独立してH、(C1-C12)アルキル、(C1-C12)アルキルC(O)を表わし、あるいはRa(Rc)およびRb(Rc)は該窒素原子と一緒にピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表わし；
    Xは、単結合、イミノ(-NH-)、メチレン(-CH2-)、イミノメチレン(-CH2-NH-)（炭素がB環／環系に結合している）、メチレンイミノ(-NH-CH2-)（窒素がB環／環系に結合している）を表わすことができ、これらの基中の炭素および／または窒素はいずれも(C1-C6)アルキルで置換されていてもよく；さらにXは基(-CH2-)n（n = 2〜6）を表わすことができ、これは置換されていなくてもよく、および／またはハロゲン、ヒドロキシルもしくは(C1-C6)アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
    Bは、単環式または二環式の4〜11員複素環式環／環系であり、１個以上の窒素を含み、かつ酸素または硫黄から選択される１個以上の原子を含んでもよく、窒素がピリジン環（式Ｉによる）に結合し、さらにB環／環系はそれの他の位置でXに結合し；
    置換基R14およびR15は（これらの結合により）第四級アンモニウム化合物が形成されることのない状態でB環／環系に結合している］。
  2. 請求項１に記載される下記の化合物：
    R1は、R6OC(O)、R7C(O)、R16SC(O)、R17S、R18C(S)、または
    Figure 2008526840
     から選択される基を表わし；
    R2は、H、CN、NO2、(C1-C6)アルキルを表わし、これは酸素により中断されていてもよく、および／またはOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリルもしくは１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよく；さらにR2は、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキルチオC(O)、(C1-C6)アルキルC(S)、(C1-C6)アルコキシC(O)、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、アリールC(O)、アリール(C1-C6)アルキルC(O)、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルC(O)、ヘテロサイクリル(C1-C6)アルキルC(O)、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C6)アルキルスルホニル、(C1-C6)アルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C6)アルキルチオ、アリール(C1-C6)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C6)アルキルスルホニル、ヘテロサイクリル(C1-C6)アルキルチオ、ヘテロサイクリル(C1-C6)アルキルスルフィニル、ヘテロサイクリル(C1-C6)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルホニル、または式NRa(2)Rb(2)の基を表わし、ここでRa(2)およびRb(2)は独立してH、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)を表わし、あるいはRa(2)およびRb(2)は該窒素原子と一緒にピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表わし；
    さらに、R1とR2は一緒に（ピリジン環からの2個の炭素と共に）5員または6員環式ラクトンを形成していてもよく；
    R3は、H、CN、NO2、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、(C1-C6)アルキルを表わし、これは酸素により中断されていてもよく、および／またはOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリルもしくは１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよく；さらにR3は、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキルチオC(O)、(C1-C6)アルキルC(S)、(C1-C6)アルコキシC(O)、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、アリールC(O)、アリール(C1-C6)アルキルC(O)、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルC(O)、ヘテロサイクリル(C1-C6)アルキルC(O)、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C6)アルキルスルホニル、(C1-C6)アルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C6)アルキルチオ、アリール(C1-C6)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C6)アルキルスルホニル、ヘテロサイクリル(C1-C6)アルキルチオ、ヘテロサイクリル(C1-C6)アルキルスルフィニル、ヘテロサイクリル(C1-C6)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルホニル、または式NRa(3)Rb(3)の基を表わし、ここでRa(3)およびRb(3)は独立してH、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)を表わし、あるいはRa(3)およびRb(3)は該窒素原子と一緒にピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表わし；
    R4は、H、CN、NO2、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、(C1-C6)アルキルを表わし、これは酸素により中断されていてもよく、および／またはOH、COOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリルもしくは１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよく；さらにR4は、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)、(C1-C6)アルコキシを表わし、ここでアルコキシ基はOHおよび／またはCOOHで置換されていてもよく；さらにR4は、(C1-C6)アルキルチオC(O)、(C1-C6)アルキルC(S)、(C1-C6)アルコキシC(O)、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、アリールC(O)、アリール(C1-C6)アルキルC(O)、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルC(O)、ヘテロサイクリル(C1-C6)アルキルC(O)、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C6)アルキルスルホニル、(C1-C6)アルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C6)アルキルチオ、アリール(C1-C6)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C6)アルキルスルホニル、ヘテロサイクリル(C1-C6)アルキルチオ、ヘテロサイクリル(C1-C6)アルキルスルフィニル、ヘテロサイクリル(C1-C6)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルホニル、または式NRa(4)Rb(4)の基を表わし、ここでRa(4)およびRb(4)は独立してH、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)を表わし、あるいはRa(4)およびRb(4)は該窒素原子と一緒にピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表わし；
    R5は、Hまたは(C1-C6)アルキルを表わし；
    R6は、(C1-C6)アルキルを表わし、これは酸素により中断されていてもよく（ただし、その酸素はいずれも、R6基を連結するエステル酸素から少なくとも１個の炭素原子、離れていなければならない）、および／またはOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリルもしくは１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよく；さらにR6は、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C2-C6)アルキル、アリールまたはヘテロサイクリルを表わし；
    R7は、(C1-C6)アルキルを表わし、これは酸素により中断されていてもよく、および／またはOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリルもしくは１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよく；さらにR7は、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリールまたはヘテロサイクリルを表わし；
    R8は、H、(C1-C6)アルキルを表わし、これは酸素により中断されていてもよく、および／またはアリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリルもしくは１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよく；さらにR8は、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、ヘテロサイクリル、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C6)アルキルスルホニル、(C1-C6)アルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C6)アルキルチオ、アリール(C1-C6)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C6)アルキルスルホニル、ヘテロサイクリル(C1-C6)アルキルチオ、ヘテロサイクリル(C1-C6)アルキルスルフィニル、ヘテロサイクリル(C1-C6)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルフィニルまたは(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルホニルを表わし；
    R9は、H、(C1-C6)アルキルを表わし、これは酸素により中断されていてもよく、および／またはアリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリルもしくは１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよく；さらにR9は、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、アリールまたはヘテロサイクリルを表わし；
    R10は、(C1-C6)アルキルを表わし、これは酸素により中断されていてもよく、および／またはアリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリルもしくは１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよく；さらにR10は、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、ヘテロサイクリル、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C6)アルキルスルホニル、(C1-C6)アルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C6)アルキルチオ、アリール(C1-C6)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C6)アルキルスルホニル、ヘテロサイクリル(C1-C6)アルキルチオ、ヘテロサイクリル(C1-C6)アルキルスルフィニル、ヘテロサイクリル(C1-C6)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルフィニルまたは(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルホニルを表わし；
    R11は、H、(C1-C6)アルキルを表わし、これは酸素により中断されていてもよく、および／またはアリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリルもしくは１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよく；さらにR11は、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、ヘテロサイクリル、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C6)アルキルスルホニル、(C1-C6)アルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C6)アルキルチオ、アリール(C1-C6)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C6)アルキルスルホニル、ヘテロサイクリル(C1-C6)アルキルチオ、ヘテロサイクリル(C1-C6)アルキルスルフィニル、ヘテロサイクリル(C1-C6)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルフィニルまたは(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルホニルを表わし；
    R12は、H、(C1-C6)アルキルを表わし、これは酸素により中断されていてもよく、および／またはアリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリルもしくは１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよく；さらにR12は、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、ヘテロサイクリル、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C6)アルキルスルホニル、(C1-C6)アルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C6)アルキルチオ、アリール(C1-C6)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C6)アルキルスルホニル、ヘテロサイクリル(C1-C6)アルキルチオ、ヘテロサイクリル(C1-C6)アルキルスルフィニル、ヘテロサイクリル(C1-C6)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルフィニルまたは(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルホニルを表わし；
    R13は、H、(C1-C6)アルキルを表わし、これは酸素により中断されていてもよく、および／またはアリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリルもしくは１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよく；さらにR13は、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、ヘテロサイクリル、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C6)アルキルスルホニル、(C1-C6)アルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C6)アルキルチオ、アリール(C1-C6)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C6)アルキルスルホニル、ヘテロサイクリル(C1-C6)アルキルチオ、ヘテロサイクリル(C1-C6)アルキルスルフィニル、ヘテロサイクリル(C1-C6)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルフィニルまたは(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルホニルを表わし；
    R14は、H、OH（ただしOH基は、B環／環系中のいずれのヘテロ原子からも少なくとも2個の炭素原子、離れていなければならない）、(C1-C6)アルキルを表わし、これは酸素により中断されていてもよく、および／または１個以上のOH、COOHおよびCOORdで置換されていてもよく、ここでRdはアリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリルまたは(C1-C6)アルキルを表わし、これらは１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、OH、アリール、シクロアルキルおよびヘテロサイクリルで置換されていてもよく；さらにR14は、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、ヘテロサイクリル、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C6)アルキルスルホニル、(C1-C6)アルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C6)アルキルチオ、アリール(C1-C6)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C6)アルキルスルホニル、ヘテロサイクリル(C1-C6)アルキルチオ、ヘテロサイクリル(C1-C6)アルキルスルフィニル、ヘテロサイクリル(C1-C6)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルホニル、または式NRa(14)Rb(14)の基を表わし、ここでRa(14)およびRb(14)は独立してH、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)を表わし、あるいはRa(14)およびRb(14)は該窒素原子と一緒にピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表わし；
    R15は、H、OH（ただしOH基は、B環／環系中のいずれのヘテロ原子からも少なくとも2個の炭素原子、離れていなければならない）、(C1-C6)アルキルを表わし、これは酸素により中断されていてもよく、および／または１個以上のOH、COOHおよびCOORdで置換されていてもよく、ここでRdはアリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリルまたは(C1-C6)アルキルを表わし、これらは１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、OH、アリール、シクロアルキルおよびヘテロサイクリルで置換されていてもよく；さらにR15は、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、ヘテロサイクリル、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C6)アルキルスルホニル、(C1-C6)アルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C6)アルキルチオ、アリール(C1-C6)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C6)アルキルスルホニル、ヘテロサイクリル(C1-C6)アルキルチオ、ヘテロサイクリル(C1-C6)アルキルスルフィニル、ヘテロサイクリル(C1-C6)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルホニル、または式NRa(15)Rb(15)の基を表わし、ここでRa(15)およびRb(15)は独立してH、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)を表わし、あるいはRa(15)およびRb(15)は該窒素原子と一緒にピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表わし；
    R16は、(C1-C6)アルキルを表わし、これは酸素により中断されていてもよく、および／またはOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリルもしくは１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよく；さらにR16は、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C2-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリールまたはヘテロサイクリルを表わし；
    R17は、(C1-C6)アルキルを表わし、これは酸素により中断されていてもよく、および／またはOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリルもしくは１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよく；さらにR17は、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリールまたはヘテロサイクリルを表わし；
    R18は、(C1-C6)アルキルを表わし、これは酸素により中断されていてもよく、および／またはOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリルもしくは１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよく；さらにR18は、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリールまたはヘテロサイクリルを表わし；
    Rcは、(C3-C8)シクロアルキル、アリールまたはヘテロサイクリルを表わし、これらの基はいずれも１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子および／または１個以上の下記の基で置換されていてもよく：OH、CN、NO2、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシC(O)、(C1-C6)アルコキシ、ハロゲン置換(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C6)アルキルスルホニル、(C1-C6)アルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C6)アルキルチオ、アリール(C1-C6)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C6)アルキルスルホニル、ヘテロサイクリル(C1-C6)アルキルチオ、ヘテロサイクリル(C1-C6)アルキルスルフィニル、ヘテロサイクリル(C1-C6)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルホニル、または式NRa(Rc)Rb(Rc)の基、ここでRa(Rc)およびRb(Rc)は独立してH、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)を表わし、あるいはRa(Rc)およびRb(Rc)は該窒素原子と一緒にピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表わし；
    Xは、単結合、イミノ(-NH-)、メチレン(-CH2-)、イミノメチレン(-CH2-NH-)（炭素がB環／環系に結合している）、メチレンイミノ(-NH-CH2-)（窒素がB環／環系に結合している）を表わし、これらの基中の炭素および／または窒素はいずれも(C1-C6)アルキルで置換されていてもよく；さらにXは基(-CH2-)n（n = 2〜6）を表わすことができ、これは置換されていなくてもよく、および／またはハロゲン、ヒドロキシルもしくは(C1-C6)アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
    Bは、単環式または二環式の4〜11員複素環式環／環系であり、１個以上の窒素を含み、かつ酸素または硫黄から選択される１個以上の原子を含んでもよく、窒素がピリジン環（式Ｉによる）に結合し、さらにB環／環系はそれの他の位置でXに結合し；
    置換基R14およびR15は（これらの結合により）第四級アンモニウム化合物が形成されることのない状態でB環／環系に結合している。
  3. 請求項２に記載される下記の化合物：
    R1は、R6OC(O)、R7C(O)、または
    Figure 2008526840
     から選択される基を表わし；
    R2は、H、CN、NO2、(C1-C6)アルキルを表わし、これは酸素により中断されていてもよく、および／またはOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリルもしくは１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよく；さらにR2は、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキルチオC(O)、(C1-C6)アルキルC(S)、(C1-C6)アルコキシC(O)、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、アリールC(O)、アリール(C1-C6)アルキルC(O)、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルC(O)、ヘテロサイクリル(C1-C6)アルキルC(O)、または式NRa(2)Rb(2)の基を表わし、ここでRa(2)およびRb(2)は独立してH、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)を表わし、あるいはRa(2)およびRb(2)は該窒素原子と一緒にピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表わし；
    R3は、H、CN、NO2、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、(C1-C6)アルキルを表わし、これは酸素により中断されていてもよく、および／またはOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリルもしくは１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよく；さらにR3は、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルキルチオC(O)、(C1-C6)アルキルC(S)、(C1-C6)アルコキシC(O)、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、アリールC(O)、アリール(C1-C6)アルキルC(O)、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルC(O)、ヘテロサイクリル(C1-C6)アルキルC(O)、(C1-C6)アルキルスルフィニル、または式NRa(3)Rb(3)の基を表わし、ここでRa(3)およびRb(3)は独立してH、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)を表わし、あるいはRa(3)およびRb(3)は該窒素原子と一緒にピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表わし；
    R4は、H、CN、NO2、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、(C1-C6)アルキルを表わし、これは酸素により中断されていてもよく、および／またはOH、COOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリルもしくは１個以上のハロゲン原子で置換されていてもよく；さらにR4は、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)、(C1-C6)アルコキシを表わし、ここでアルコキシ基はOHおよび／またはCOOHで置換されていてもよく；さらにR4は、(C1-C6)アルキルチオC(O)、(C1-C6)アルキルC(S)、(C1-C6)アルコキシC(O)、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、アリールC(O)、アリール(C1-C6)アルキルC(O)、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルC(O)、ヘテロサイクリル(C1-C6)アルキルC(O)、または式NRa(4)Rb(4)の基を表わし、ここでRa(4)およびRb(4)は独立してH、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)を表わし、あるいはRa(4)およびRb(4)は該窒素原子と一緒にピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表わし；
    R5は、Hまたは(C1-C6)アルキルを表わし；
    R6は、(C1-C6)アルキルを表わし、これは酸素により中断されていてもよく（ただし、その酸素はいずれも、R6基を連結するエステル酸素から少なくとも１個の炭素原子、離れていなければならない）、および／またはOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリルもしくは１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよく；さらにR6は、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C2-C6)アルキル、アリールまたはヘテロサイクリルを表わし；
    R7は、(C1-C6)アルキルを表わし、これは酸素により中断されていてもよく、および／またはOH、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリルもしくは１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよく；さらにR7は、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリールまたはヘテロサイクリルを表わし；
    R8は、H、(C1-C6)アルキルを表わし、これは酸素により中断されていてもよく、および／またはアリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリルもしくは１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよく；さらにR8は、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリールまたはヘテロサイクリルを表わし；
    R9は、H、(C1-C6)アルキルを表わし、これは酸素により中断されていてもよく、および／またはアリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリルもしくは１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよく；さらにR9は、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、アリールまたはヘテロサイクリルを表わし；
    R10は、(C1-C6)アルキルを表わし、これは酸素により中断されていてもよく、および／またはアリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリルもしくは１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよく；さらにR10は、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリールまたはヘテロサイクリルを表わし；
    R11は、H、(C1-C6)アルキルを表わし、これは酸素により中断されていてもよく、および／またはアリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリルもしくは１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよく；さらにR11は、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリールまたはヘテロサイクリルを表わし；
    R12は、H、(C1-C6)アルキルを表わし、これは酸素により中断されていてもよく、および／またはアリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリルもしくは１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよく；さらにR12は(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリールまたはヘテロサイクリルを表わし；
    R13は、H、(C1-C6)アルキルを表わし、これは酸素により中断されていてもよく、および／またはアリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリルもしくは１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子で置換されていてもよく；さらにR13は、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリールまたはヘテロサイクリルを表わし；
    R14は、H、OH（ただしOH基は、B環／環系中のいずれのヘテロ原子からも少なくとも2個の炭素原子、離れていなければならない）、(C1-C6)アルキルを表わし、これは酸素により中断されていてもよく、および／または１個以上のOH、COOHおよびCOORdで置換されていてもよく、ここでRdはアリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリルまたは(C1-C6)アルキルを表わし、これらは１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、OH、アリール、シクロアルキルおよびヘテロサイクリルで置換されていてもよく；さらにR14は、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、ヘテロサイクリル、または式NRa(14)Rb(14)の基を表わし、ここでRa(14)およびRb(14)は独立してH、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)を表わし、あるいはRa(14)およびRb(14)は該窒素原子と一緒にピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表わし；
    R15は、H、OH（ただしOH基は、B環／環系中のいずれのヘテロ原子からも少なくとも2個の炭素原子、離れていなければならない）、(C1-C6)アルキルを表わし、これは酸素により中断されていてもよく、および／または１個以上のOH、COOHおよびCOORdで置換されていてもよく、ここでRdはアリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリルまたは(C1-C6)アルキルを表わし、これらは１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、OH、アリール、シクロアルキルおよびヘテロサイクリルで置換されていてもよく；さらにR15は、アリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子、(C3-C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルコキシ、アリール、ヘテロサイクリル、または式NRa(15)Rb(15)の基を表わし、ここでRa(15)およびRb(15)は独立してH、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルC(O)を表わし、あるいはRa(15)およびRb(15)は該窒素原子と一緒にピペリジン、ピロリジン、アゼチジンまたはアジリジンを表わし；
    Rcは、(C3-C8)シクロアルキル、アリールまたはヘテロサイクリルを表わし、これらの基はいずれも１個以上のハロゲン(F、Cl、Br、I)原子および／または１個以上の下記の基で置換されていてもよく：CN、NO2、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、ハロ置換(C1-C6)アルキル、(C3-C6)シクロアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、(C1-C6)アルキルスルフィニル、(C1-C6)アルキルスルホニル、(C1-C6)アルキルチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオ、アリール(C1-C6)アルキルチオ、アリール(C1-C6)アルキルスルフィニル、アリール(C1-C6)アルキルスルホニル、ヘテロサイクリル(C1-C6)アルキルチオ、ヘテロサイクリル(C1-C6)アルキルスルフィニル、ヘテロサイクリル(C1-C6)アルキルスルホニル、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルチオ、(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルフィニルまたは(C3-C6)シクロアルキル(C1-C6)アルキルスルホニル；
    Xは、単結合、イミノ(-NH-)、メチレン(-CH2-)、イミノメチレン(-CH2-NH-)（炭素がB環／環系に結合している）、メチレンイミノ(-NH-CH2-)（窒素がB環／環系に結合している）を表わし、これらの基中の炭素および／または窒素はいずれも(C1-C6)アルキルで置換されていてもよく；さらにXは基(-CH2-)n（n = 2〜6）を表わすことができ、これは置換されていなくてもよく、および／またはハロゲン、ヒドロキシルもしくは(C1-C6)アルキルから選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく；
    Bは、単環式または二環式の4〜11員複素環式環／環系であり、１個以上の窒素を含み、かつ酸素または硫黄から選択される１個以上の原子を含んでもよく、窒素がピリジン環（式Ｉによる）に結合し、さらにB環／環系はそれの他の位置でXに結合し；
    置換基R14およびR15は（これらの結合により）第四級アンモニウム化合物が形成されることのない状態でB環／環系に結合している。
  4. 請求項１に記載される下記の化合物：
    R1は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、(n-プロピル)-オキシカルボニル、(イソ-プロピル)-オキシカルボニル、(n-ブチル)-オキシカルボニル、(t-ブチル)-オキシカルボニル、(3-メチル-ブチル)-オキシカルボニル、(2,2-ジメチル-プロピル)-オキシカルボニル、n-プロピルカルボニル、(シクロ-プロピル)-カルボニル、3-メチルイソオキサゾール-5-イル、2-エチル-2H-テトラゾール-5-イル、5-エチル-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-2-イル、5-メチル-1,3-オキサゾール-2-イル、5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル、5-プロピル-1,3-オキサゾール-2-イルおよび5-ブチル-1,3-オキサゾール-2-イルよりなる群から選択され；
    R2は、H、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、メトキシ、フェニル、アミノおよびメチルアミノよりなる群から選択され；
    R3は、H、アミノ、メチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、メチルスルフィニルおよびヒドロキシメチルよりなる群から選択され；
    R4は、H、メチル、クロロ、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、イソプロピルアミノ、アセチルアミノ、(2,2-ジメチルプロパノイル)アミノおよびニトロよりなる群から選択され；
    R5は、Hおよびメチルよりなる群から選択され；
    R14は、H、メチル、t-ブチルカルボキシラート、2-カルボキシエチルおよび3-t-ブトキシ-3-オキソプロピルよりなる群から選択され；
    R15は、Hであり；
    Rcは、フェニル、2-メチルフェニル、3-メチルフェニル、4-メチルフェニル、3-(トリフルオロメチル)フェニル、4-(トリフルオロメチル)フェニル、2-(トリフルオロメトキシ)フェニル、4-(トリフルオロメトキシ)フェニル、2-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、2-クロロフェニル、3-クロロフェニル、4-クロロフェニル、3-ブロモフェニル、3-シアノフェニル、4-シアノフェニル、3-メトキシフェニル、4-メトキシフェニル、3-ニトロフェニル、3-(3-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル、2,4-ジクロロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、3,5-ジフルオロフェニル、3,4-ジメトキシフェニル、2-メチル-5-(メチルスルホニル)フェニル、2-チエニル、3-チエニル、5-ブロモ-2-チエニル、5-クロロ-2-チエニル、5-クロロ-3-チエニル、2,5-ジクロロ-3-チエニル、2,5-ジメチル-3-チエニル、4,5-ジクロロ-2-チエニル、3-ブロモ-5-クロロ-2-チエニル、4-ブロモ-5-クロロ-2-チエニル、5-ピリジン-2-イル-2-チエニル、5-イソオキサゾール-3-イル-2-チエニル、5-イソオキサゾール-5-イル-2-チエニル、5-[1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル]-2-チエニル、5-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)-2-チエニル、5-クロロ-3-メチル-1-ベンゾチエン-2-イル、2,4-ジメチル-1,3-チアゾール-5-イル、2,5-ジメチル-3-フリル、5-(メトキシカルボニル)-2-フリル、4-(メトキシカルボニル)-5-メチル-2-フリル、5-メチルイソオキサゾール-4-イル、5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル、ピリジン-3-イル、5-ブロモ-6-クロロピリジン-3-イル、2-ナフチル、2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル、4-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル、2,1,3-ベンゾオキサジアゾール-4-イル、2,1,3-ベンゾチアジアゾール-4-イル、6-エトキシ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル、1-ベンゾチエン-3-イル、2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル、6-クロロイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-5-イルおよび2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イルよりなる群から選択され；
    Bは、4-ピペラジン-1-イレン、4-ピペリジン-1-イレン、3-ピペリジン-1-イレン、3-アゼチジン-1-イレン、3-ピロリジン-1-イレン、4-(1,4-ジアゼパン)-1-イレン、5-ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イレンおよび5-(2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ)-2-イレンよりなる群から選択され；
    置換基R14およびR15は（これらの結合により）第四級アンモニウム化合物が形成されることのない状態でB環／環系に結合している。
  5. 式（Ia）のものである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物：
    Figure 2008526840
  6. 式（Ib）のものである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物：
    Figure 2008526840
  7. 式（Ic）のものである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物：
    Figure 2008526840
  8. 式（Id）のものである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物：
    Figure 2008526840
  9. 式（Ie）のものである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物：
    Figure 2008526840
  10. 式（If）のものである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物：
    Figure 2008526840
  11. 式（Ig）のものである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物：
    Figure 2008526840
  12. 式（Ih）のものである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物：
    Figure 2008526840
  13. 式（Ii）のものである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物：
    Figure 2008526840
  14. 式（Ij）のものである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物：
    Figure 2008526840
  15. 式（Ik）のものである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物：
    Figure 2008526840
  16. 式（Il）のものである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物：
    Figure 2008526840
  17. R1がR6OC(O)を表わす、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物：
  18. 式（Iaa）のものである、請求項１７に記載の化合物：
    Figure 2008526840
  19. 式（Ibb）のものである、請求項１７に記載の化合物：
    Figure 2008526840
  20. 式（Icc）のものである、請求項１７に記載の化合物：
    Figure 2008526840
  21. 式（Idd）のものである、請求項１７に記載の化合物：
    Figure 2008526840
  22. 式（Ide）のものである、請求項１７に記載の化合物：
    Figure 2008526840
  23. 式（Idf）のものである、請求項１７に記載の化合物：
    Figure 2008526840
  24. 式（Idg）のものである、請求項１７に記載の化合物：
    Figure 2008526840
  25. 式（Iee）のものである、請求項１７に記載の化合物：
    Figure 2008526840
  26. 式（Ief）のものである、請求項１７に記載の化合物：
    Figure 2008526840
  27. 式（Iff）のものである、請求項１７に記載の化合物：
    Figure 2008526840
  28. 式（Igg）のものである、請求項１７に記載の化合物：
    Figure 2008526840
  29. 式（Ihh）のものである、請求項１７に記載の化合物：
    Figure 2008526840
  30. 式（Ijj）のものである、請求項１７に記載の化合物：
    Figure 2008526840
  31. 式（Ikk）のものである、請求項１７に記載の化合物：
    Figure 2008526840
  32. 式（Ikl）のものである、請求項１７に記載の化合物：
    Figure 2008526840
  33. 式（Ill）のものである、請求項１７に記載の化合物：
    Figure 2008526840
  34. 式（Ilm）のものである、請求項１７に記載の化合物：
    Figure 2008526840
  35. R1がR7C(O)を表わす、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物：
  36. 式（Imm）のものである、請求項３５に記載の化合物：
    Figure 2008526840
  37. R1が
    Figure 2008526840
     よりなる群から選択される基を表わす、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  38. 式（Inn）のものである、請求項３７に記載の化合物：
    Figure 2008526840
  39. 下記のものから選択される化合物：
    5-クロロ-6-[4-({[(2-メチルフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ニコチン酸エチル、
    5-クロロ-6-[4-({[(4-メチルフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ニコチン酸エチル、
    5-シアノ-6-[4-({[(4-フルオロフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペラジン-1-イル]-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル、
    5-クロロ-6-[4-({[(4-クロロフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ニコチン酸エチル、
    5-クロロ-6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ニコチン酸エチル、
    6-(4-{[フェニルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル、
    5-シアノ-6-(4-{[フェニルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン-1-イル)-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル、
    6-[4-({[(2-クロロフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペラジン-1-イル]-5-シアノ-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル、
    5-シアノ-6-[4-({[(4-メチルフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペラジン-1-イル]-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル、
    5-クロロ-6-(4-{[(フェニルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン-1-イル)ニコチン酸エチル、
    5-シアノ-2-メチル-6-(4-{[(フェニルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン-1-イル)ニコチン酸エチル、
    6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペラジン-1-イル]-5-シアノ-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル、
    5-クロロ-6-[4-({[(4-フルオロフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ニコチン酸エチル、
    5-クロロ-6-[4-({[(2-クロロフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ニコチン酸エチル、
    6-[4-({[(4-クロロフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペラジン-1-イル]-5-シアノ-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル、
    5-シアノ-6-[4-({[(2-メチルフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペラジン-1-イル]-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル、
    6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペラジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル、
    5-クロロ-6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ニコチン酸イソプロピル、
    5-クロロ-6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ニコチン酸ブチル、
    5-クロロ-6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ニコチン酸メチル、
    5-クロロ-6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペラジン-1-イル]ニコチン酸プロピル、
    5-クロロ-6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)-ピペラジン-1-イル]ニコチン酸3-メチルブチル、
    5-クロロ-6-(4-{[(フェニルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)ニコチン酸エチル、
    5-クロロ-6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]ニコチン酸エチル、
    5-クロロ-6-[3-({[(フェニルスルホニル)アミノ]カルボニル}アミノ)アゼチジン-1-イル]ニコチン酸エチル、
    5-クロロ-6-[3-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]ニコチン酸エチル、
    5-クロロ-6-[3-({[(フェニルスルホニル)アミノ]カルボニル}アミノ)アゼチジン-1-イル]ニコチン酸エチル、
    5-クロロ-6-[3-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピロリジン-1-イル]ニコチン酸エチル、
    6-[3-(3-t-ブトキシ-3-オキソプロピル)-4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペラジン-1-イル]-5-シアノ-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル、
    3-{1-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)-4-[3-シアノ-5-[エトキシ(ヒドロキシ)メチル]-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]ピペラジン-2-イル}プロパン酸、
    6-(3-(3-t-ブトキシ-3-オキソプロピル)-4-{[(フェニルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン-1-イル)-5-シアノ-2-(トリフルオロメチル)ニコチン酸エチル、
    3-(4-[3-シアノ-5-(エトキシカルボニル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-1-{[(フェニルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン-2-イル)プロパン酸、
    6-(3-(3-t-ブトキシ-3-オキソプロピル)-4-{[(フェニルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン-1-イル)-5-クロロニコチン酸エチル、
    3-(4-[3-クロロ-5-(エトキシカルボニル)ピリジン-2-イル]-1-{[(フェニルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン-2-イル)プロパン酸、
    5-クロロ-6-[4-({[(フェニルスルホニル)アミノ]カルボニル}アミノ)ピペリジン-1-イル]ニコチン酸エチル、
    4-(5-ブチリル-3-クロロピリジン-2-イル)-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]ピペラジン-1-カルボキサミド、
    4-[3-クロロ-5-(2-エチル-2H-テトラゾール-5-イル)ピリジン-2-イル]-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]ピペラジン-1-カルボキサミド、
    4-[3-クロロ-5-(5-エチル-4,5-ジヒドロ-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]-N-(フェニルスルホニル)ピペラジン-1-カルボキサミド、
    4-[3-クロロ-5-(5-メチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]-N-(フェニルスルホニル)ピペラジン-1-カルボキサミド、
    4-[3-クロロ-5-(5-メチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]ピペラジン-1-カルボキサミド、
    4-[3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]-N-(フェニルスルホニル)ピペラジン-1-カルボキサミド、
    4-[3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]ピペラジン-1-カルボキサミド、
    4-[3-クロロ-5-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)ピリジン-2-イル]-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]ピペラジン-1-カルボキサミド、
    4-[3-クロロ-5-(5-エチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-2-イル]-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]ピペラジン-1-カルボキサミド、
    5-シアノ-2-メチル-6-[4-({[(4-メチルフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]ニコチン酸イソプロピル、
    5-シアノ-2-メチル-6-(4-{[(2-ナフチルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)ニコチン酸イソプロピル、
    6-{3-[({[(4-クロロフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アミノ]アゼチジン-1-イル}-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル、
    6-{3-[({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アミノ]アゼチジン-1-イル}-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル、
    6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-イソプロピルニコチン酸エチル、
    6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-フェニルニコチン酸エチル、
    6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-エチルニコチン酸エチル、
    6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸t-ブチル、
    6-{3-[({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アミノ]アゼチジン-1-イル}-5-シアノ-2-メチルニコチン酸2,2-ジメチルプロピル、
    6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸2,2-ジメチルプロピル、
    5-シアノ-2-メチル-6-[4-({[(5-メチル-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]ニコチン酸イソプロピル、
    5-シアノ-2-メチル-6-[3-({[(3-メチルフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]ニコチン酸エチル、
    5-シアノ-2-メチル-6-[3-({[(フェニルスルホニル)アミノ]カルボニル}アミノ)アゼチジン-1-イル]ニコチン酸エチル、
    1-[3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]ピペリジン-4-カルボキサミド、
    5-シアノ-2-メチル-6-(4-{2-オキソ-2-[(フェニルスルホニル)アミノ]エチル}ピペリジン-1-イル)ニコチン酸エチル、
    4-アミノ-5-クロロ-6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]ニコチン酸エチル、
    6-[4-(2-{[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}-2-オキソエチル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル、
    6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)-1,4-ジアゼパン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル、
    6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)-2-メチルピペラジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル、
    5-シアノ-2-メチル-6-(4-{[(フェニルスルホニル)アミノ]カルボニル}-1,4-ジアゼパン-1-イル)ニコチン酸エチル、
    1-[3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-4-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]ピペリジン-4-カルボキサミド、
    6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)-4-メチルピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル、
    6-(3-{[({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アミノ]メチル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル、
    5-シアノ-2-メチル-6-{3-[({[(フェニルスルホニル)アミノ]カルボニル}アミノ)メチル]アゼチジン-1-イル}ニコチン酸エチル、
    5-シアノ-6-[3-({[(4-シアノフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル、
    6-(3-{[(2,1,3-ベンゾオキサジアゾール-4-イルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル、
    5-シアノ-2-メチル-6-{3-[({[4-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)カルボニル]アゼチジン-1-イル}ニコチン酸エチル、
    5-シアノ-6-[3-({[(4-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル、
    5-シアノ-6-[3-({[(3-シアノフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル、
    5-シアノ-2-メチル-6-(3-{[(2-ナフチルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)ニコチン酸エチル、
    5-シアノ-6-[3-({[(2,4-ジメチル-1,3-チアゾール-5-イル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル、
    5-シアノ-6-(3-{[(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-2-メチルニコチン酸エチル、
    5-シアノ-2-メチル-6-[3-({メチル[(4-メチルフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]ニコチン酸エチル、
    5-シアノ-6-[3-({[(2,4-ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル、
    6-[3-({[(5-クロロ-3-メチル-1-ベンゾチエン-2-イル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル、
    5-シアノ-2-メチル-6-[3-({[(4-メチルフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]ニコチン酸エチル、
    5-シアノ-2-メチル-6-{3-[({[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}アミノ)カルボニル]アゼチジン-1-イル}ニコチン酸エチル、
    5-シアノ-2-メチル-6-[3-({[(3-ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]ニコチン酸エチル、
    6-[3-({[(3-ブロモフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル、
    6-[3-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)-3-メチルアゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル、
    1-[6-アミノ-3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]ピペリジン-4-カルボキサミド、
    6-[3-({[(3-ブロモ-5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル、
    6-(3-{[(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-4-イルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル、
    5-シアノ-6-[3-({[(2,5-ジメチル-3-フリル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル、
    6-[3-({[(6-クロロイミダゾ[2,1-b][1,3]チアゾール-5-イル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル、
    5-シアノ-6-(3-{[(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-イルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-2-メチルニコチン酸エチル、
    5-シアノ-6-[3-({[(4-フルオロフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル、
    6-[3-({[(5-クロロ-3-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル、
    5-シアノ-6-[3-({[(5-イソオキサゾール-5-イル-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル、
    6-[3-({[(3-クロロフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル、
    5-シアノ-6-[3-({[(2-フルオロフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル、
    5-シアノ-6-[3-({[(5-イソオキサゾール-3-イル-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル、
    5-シアノ-6-[3-({[(3-フルオロフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル、
    5-シアノ-2-メチル-6-(3-{[(フェニルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)ニコチン酸エチル、
    6-[3-({[(4-ブロモ-5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル、
    6-[3-({[(5-ブロモ-6-クロロピリジン-3-イル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル、
    6-[3-({[(5-ブロモ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル、
    5-シアノ-2-メチル-6-[3-({[(5-ピリジン-2-イル-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]ニコチン酸エチル、
    5-シアノ-6-[3-({[(2,5-ジクロロ-3-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル、
    5-シアノ-6-[3-({[(4,5-ジクロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル、
    5-シアノ-2-メチル-6-{3-[({[3-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}アミノ)カルボニル]アゼチジン-1-イル}ニコチン酸エチル、
    6-(3-{[(1-ベンゾチエン-3-イルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル、
    6-[3-({[(2-クロロフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル、
    5-シアノ-6-[3-({[(2,5-ジメチル-3-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル、
    5-シアノ-6-[3-({[(3-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル、
    5-シアノ-2-メチル-6-(3-{[(3-チエニルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)ニコチン酸エチル、
    5-シアノ-2-メチル-6-(3-{[(2-チエニルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)ニコチン酸エチル、
    1-[4-アミノ-3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]ピペリジン-4-カルボキサミド、
    5-クロロ-6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]ニコチン酸t-ブチル、
    N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]-1-[5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-3-(イソプロピルアミノ)ピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキサミド、
    N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]-1-[3-(ジメチルアミノ)-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキサミド、
    N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]-1-[5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-3-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキサミド、
    6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル、
    5-シアノ-2-メチル-6-[3-({[(5-メチルイソオキサゾール-4-イル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]ニコチン酸エチル、
    1-[3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-4-(メチルスルフィニル)ピリジン-2-イル]-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]ピペリジン-4-カルボキサミド、
    6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2,4-ジメチルニコチン酸エチル、
    1-[3-(アセチルアミノ)-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]ピペリジン-4-カルボキサミド、
    1-[3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル]-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]ピペリジン-4-カルボキサミド、
    1-[3-アミノ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]ピペリジン-4-カルボキサミド、
    4-[3-クロロ-5-(シクロプロピルカルボニル)ピリジン-2-イル]-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]ピペラジン-1-カルボキサミド、
    N-[({1-[3-シアノ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-メチルピリジン-2-イル]アゼチジン-3-イル}アミノ)カルボニル]-4-メチルベンゼンスルホンアミド、
    N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]-1-[5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-3-ニトロピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキサミド、
    N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]-1-[3-シアノ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-メチルピリジン-2-イル]アゼチジン-3-カルボキサミド、
    N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]-1-[3-シアノ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキサミド、
    1-[3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-4-メチルピリジン-2-イル]-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]ピペリジン-4-カルボキサミド、
    6-[3-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル、
    N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]-1-[5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-3-メチルピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキサミド、
    1-[3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]ピペリジン-4-カルボキサミド、
    1-[3-クロロ-5-(5-プロピル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]ピペリジン-4-カルボキサミド、
    1-[5-(5-ブチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-3-クロロピリジン-2-イル]-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]ピペリジン-4-カルボキサミド、
    5-クロロ-N-[({1-[3-シアノ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-メチルピリジン-2-イル]アゼチジン-3-イル}アミノ)カルボニル]チオフェン-2-スルホンアミド、
    N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]-4-[3-シアノ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペラジン-1-カルボキサミド、
    1-[3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アゼチジン-3-カルボキサミド、
    5-クロロ-6-[4-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2,4-ジメチルニコチン酸エチル、
    1-[3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-4-メトキシピリジン-2-イル]-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]ピペリジン-4-カルボキサミド、
    1-[3-クロロ-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)-6-メトキシピリジン-2-イル]-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]ピペリジン-4-カルボキサミド、
    1-[3-クロロ-4-(ジメチルアミノ)-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]-N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]ピペリジン-4-カルボキサミド、
    5-シアノ-2-メチル-6-(3-{[(ピリジン-3-イルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)ニコチン酸エチル、
    5-シアノ-2-メチル-6-(3-{[({5-[1-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル]-2-チエニル}スルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)ニコチン酸エチル、
    N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]-1-[3-[(2,2-ジメチルプロパノイル)アミノ]-5-(5-エチル-1,3-オキサゾール-2-イル)ピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキサミド、
    6-[3-({[(5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル、
    5-シアノ-2-メチル-6-{3-[({[3-(3-メチル-5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]スルホニル}アミノ)カルボニル]アゼチジン-1-イル}ニコチン酸エチル、
    6-(3-{[({4-[(4-クロロフェニル)スルホニル]-3-メチル-2-チエニル}スルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル、
    5-シアノ-2-メチル-6-{3-[({[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)カルボニル]アゼチジン-1-イル}ニコチン酸エチル、
    5-シアノ-6-[3-({[(3,5-ジフルオロフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル、
    5-シアノ-2-メチル-6-{3-[({[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)カルボニル]アゼチジン-1-イル}ニコチン酸エチル、
    6-[3-(2-{[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}-2-オキソエチル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル、
    5-シアノ-6-{3-[({[5-(メトキシカルボニル)-2-フリル]スルホニル}アミノ)カルボニル]アゼチジン-1-イル}-2-メチルニコチン酸エチル、
    5-シアノ-6-{3-[({[4-(メトキシカルボニル)-5-メチル-2-フリル]スルホニル}アミノ)カルボニル]アゼチジン-1-イル}-2-メチルニコチン酸エチル、
    6-[3-({[(4-クロロフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル、
    5-シアノ-6-[3-({[(3,4-ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル、
    5-シアノ-6-[3-({[(3,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル、
    5-シアノ-2-メチル-6-{3-[({[2-メチル-5-(メチルスルホニル)フェニル]スルホニル}アミノ)カルボニル]アゼチジン-1-イル}ニコチン酸エチル、
    N-[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]-1-[3-シアノ-5-(シクロプロピルカルボニル)-6-メチルピリジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキサミド、
    6-[3-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-5-エチニル-2-メチルニコチン酸イソプロピル、
    6-{4-[({[(4-クロロフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル、
    6-{4-[({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル、
    6-[4-({[(5-クロロ-3-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル、
    5-シアノ-2-メチル-6-(4-{[(2-ナフチルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)ニコチン酸エチル、
    5-シアノ-2-メチル-6-[4-({[(4-メチルフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]ニコチン酸エチル、
    5-シアノ-2-メチル-6-[5-{[(フェニルスルホニル)アミノ]カルボニル}ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル]ニコチン酸エチル、
    5-シアノ-2-メチル-6-{3-[({[5-(2-メチル-1,3-チアゾール-4-イル)-2-チエニル]スルホニル}アミノ)カルボニル]アゼチジン-1-イル}ニコチン酸エチル、
    6-[(1S,4S)-5-({[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル、
    5-シアノ-2-メチル-6-(4-{[(フェニルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)ニコチン酸エチル、
    5-シアノ-6-[4-({[(2,4-ジクロロフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル、
    6-[4-({[(3-ブロモフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸イソプロピル、
    5-シアノ-2-メチル-6-{4-[({[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)カルボニル]ピペリジン-1-イル}ニコチン酸エチル、
    5-シアノ-6-[3-({[(6-エトキシ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)スルホニル]アミノ}カルボニル)アゼチジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル、
    5-シアノ-2-メチル-6-(3-{2-オキソ-2-[(フェニルスルホニル)アミノ]エチル}ピペリジン-1-イル)ニコチン酸エチル、
    5-シアノ-6-(4-{[(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-2-メチルニコチン酸エチル、
    5-シアノ-6-[4-({[(4-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル、
    6-(4-{[(2,1,3-ベンゾオキサジアゾール-4-イルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル、
    5-シアノ-2-メチル-6-[4-({[(3-ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]ニコチン酸エチル、
    5-シアノ-2-メチル-6-(4-{[(フェニルスルホニル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-イル)ニコチン酸イソプロピル、
    5-シアノ-2-メチル-6-{3-[({[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}アミノ)カルボニル]アゼチジン-1-イル}ニコチン酸イソプロピル、
    6-[4-({[(4-クロロフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸イソプロピル、
    5-シアノ-6-[4-({[(3-シアノフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸エチル、
    5-シアノ-2-メチル-6-(3-{[(2-ナフチルスルホニル)アミノ]カルボニル}アゼチジン-1-イル)ニコチン酸イソプロピル、
    5-シアノ-2-メチル-6-{4-[({[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル}アミノ)カルボニル]ピペリジン-1-イル}ニコチン酸エチル、
    5-シアノ-6-[4-({[(4-メトキシフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-イル]-2-メチルニコチン酸イソプロピル、
    5-シアノ-2-メチル-6-(3-{2-オキソ-2-[(フェニルスルホニル)アミノ]エチル}アゼチジン-1-イル)ニコチン酸エチル、および
    6-[3-(2-{[(5-クロロ-2-チエニル)スルホニル]アミノ}-2-オキソエチル)アゼチジン-1-イル]-5-シアノ-2-メチルニコチン酸エチル。
  40. P2Y12阻害化合物の合成における中間体として有用な式（II）の化合物：
    Figure 2008526840
  41. P2Y12阻害化合物の合成における中間体として有用な式（VIII）の化合物：
    Figure 2008526840
  42. 請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物を医薬的に許容できる佐剤、希釈剤および／またはキャリヤーと組み合わせて含む医薬組成物。
  43. 療法に使用するための、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物。
  44. 血小板凝集障害の処置に用いる医薬の製造のための、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  45. P2Y12受容体の阻害に用いる医薬の製造のための、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  46. 血小板凝集障害の処置方法であって、その障害を伴う患者に療法有効量の請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む方法。
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