TW202337457A

TW202337457A - 新穎苯并咪唑吡啶衍生物

Info

Publication number: TW202337457A
Application number: TW112102247A
Authority: TW
Inventors: 馬亨德拉亞威爾; 史蒂芬波屈透得; 茱莉夏彭蒂耶; 愛洛依斯可洛巴諾; 古勞米迪可瑞特; 希賓登卡林葛洛柏克; 妮可葛洛斯曼; 沃夫剛哈普; 飛利浦安東尼哈理斯; 傑洛米赫特; 喬納米爾頓卡倫巴赫; 克里斯俊克拉姆; 盧卡斯克雷斯; 丹尼克魯姆; 卡布里札維耶盧卡斯; 內納德馬耐夫斯基; 菲利浦弗里傑; 艾伯肯納爾阿米爾穆赫森波爾摩莎; 艾蒂安勞伯; 譚大治
Original assignee: 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司
Priority date: 2022-01-19
Filing date: 2023-01-18
Publication date: 2023-10-01
Also published as: WO2023139085A1

Abstract

本發明涉及式 (I) 化合物其中 A1、A2、A3、R ¹、R ²、R ²'、R ³、R ⁴及 R ⁵係如說明書及申請專利範圍中所定義。該式 (I) 化合物可用為藥物。

Description

新穎苯并咪唑吡啶衍生物

本發明涉及可用於在哺乳動物中治療及/或預防的有機化合物，且特定而言涉及調節 SIK 活性的化合物。

本發明特定而言涉及式 (I) 化合物 (I) 其中 R ¹為氫或鹵素； R ²及 R ²' 係獨立地選自氫、烷基、環丙基、鹵代烷基及烷氧基烷基； A1 為 -O-、-NR ⁶-、-(C=O)- 或鍵； R ⁶為氫或烷基； R ³為羥基烷基、雜環烷基、雜芳基、苯基或環烷基烷基，其中雜環烷基、雜芳基、苯基及環烷基烷基視情況經 1、2 或 3 個獨立地選自 R ⁷之取代基取代；若 A1 為 -(C=O)-，則 R ³亦可為鹵代烷基胺基；各 R ⁷係獨立地選自烷氧基、烷基胺基、烷基、胺基羰基、胺基、氰基、環烷基胺基、鹵代烷基、鹵代環烷基、鹵素、雜芳基、羥基羰基胺基、烷氧基烷基、烷基胺基羰基、烷基磺醯基、烷氧基伸亞胺醯基、胺基羰基、羥基、環烷基烷基、鹵代烷氧基、雜環烷基及環烷基； A2 為 -O-、-NH- 或鍵； R ⁴為氫、烷基、鹵代烷基、烷氧基烷基、二烷基胺基烷基、環烷基、環烷基羰基、芳基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基或雜環烷基烷基；其中芳基、環烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基及雜環烷基烷基視情況經 1、2 或 3 個獨立地選自 R ⁸之取代基取代；若 A2 為鍵，則 R ⁴亦可為鹵素或氰基；各 R ⁸係獨立地選自烷基、鹵素、氰基、烷基磺醯基、烷基胺基羰基、雜環烷基及烷氧基雜環烷基烷基； A3 為 -O-、-NR ¹⁰- 或鍵； R ⁵為氫、烷基、烷基磺醯基、環烷基羰基、雜環烷基烷基、雜環烷基烷基羰基、芳基、雜芳基或雜環烷基，其中環烷基羰基、芳基、雜芳基及雜環烷基視情況經 1、2 或 3 個獨立地選自 R ⁹之取代基取代；若 A3 為鍵，則 R ⁵亦可為鹵素或氰基；各 R ⁹係獨立地選自烷氧基、鹵素、二烷基胺基羰基、烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基雜環烷基烷基、烷氧基雜環烷基羰基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、雜環烷基烷氧基、雜環烷基、雜環烷基氧基、羥基、羥基烷基、烷基雜環烷基、(鹵代烷基)環烷基、烷基雜環烷基烷基、雜環烷基烷基、烷基磺醯基、(烷基)雜環烷基、烷基雜環烷基氧、雜環烷基雜環烷基、雜環烷基雜環烷基、CH ₃-O-(CH ₂-CH ₂-O) _n-、烷基胺基羰基及氰基；其中 n 係選自 5、6、7、8 及 9；且 R ¹⁰為氫或烷基羰基；或其醫藥上可接受之鹽。

鹽誘導型激酶 (SIK) 屬於 AMP 活化蛋白激酶 (AMPK) 的一個次家族，稱為 AMPK 相關激酶。其包含三個成員，分別命名為 SIK1、SIK2 和 SIK3，表現廣泛。它們的主要生物學作用為藉由控制兩類關鍵轉錄調節因子之磷酸化及亞細胞定位來修飾基因表現：CRTC (cAMP 調節之轉錄輔活化物) 及 IIa 類 HDAC (組蛋白去乙醯酶)。事實上，在基底狀態下，CRTC 及 HDAC 兩者皆被 SIK 激酶磷酸化，並經由與它們的細胞質伴護蛋白 14-3-3 之交互作用而隔離在細胞質中。因應於通常增加 cAMP 之細胞內含量的細胞外線索，SIK 激酶之活性受到抑制，CRTC 及 HDAC 不再被磷酸化，並因此從 14-3-3 中釋放。因此，它們可轉位至細胞核中並調節基因表現 (綜述於：Wein 等人, Trends Endocrinol Metab. 2018 Oct;29(10):723-735)。

在巨噬細胞中，SIK 激酶之抑制導致 1) CRTC3 穿梭到細胞核並增加 IL-10 之轉錄；及 2) HDAC4/5 轉位至細胞核，並隨後使 NF-κB 去乙醯基化，導致促炎性細胞激素轉錄減少 (Clark 等人, Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 Oct 16;109(42):16986-91)。

巨噬細胞對於維持組織穩態、媒介發炎及促進發炎消退至關重要。為實現該功能多樣性，巨噬細胞能夠因應於環境線索以不同的方式「極化」。沿其一系列活化狀態的兩種極端表型為「M1」或「促性炎巨噬細胞」及「M2」或「促消退巨噬細胞」。

令人驚訝的是，細胞內 SIK 激酶之抑制覆蓋這些細胞外巨噬細胞極化訊息，並將它們推向促消退表型。其伴隨 IL-10 之增加 (藉由干擾 SIK-CRTC3 途徑) 以及 TNF-α、IL-12 及 IL-6 之伴隨減少 (藉由干擾 SIK-HDAC4/5 及 NF-κB 途徑)。當 SIK 抑制時，高含量之 IL-10 和低含量之促炎性細胞激素將促進發炎之消退。對 SIK 途徑之探索最初已描述於巨噬細胞 (Clark 等人, Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 Oct 16;109(42):16986-91) 及樹突狀細胞 (Sundberg 等人, Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Aug 26;111(34):12468-73) 中，且泛 SIK 抑制劑之治療潛力已在小鼠 LPS (脂多醣) 挑戰模型 (Sundberg 等人, ACS Chem Biol. 2016 Aug 19;11(8):2105-11) 及結腸炎模型 (Fu 等人, Inflamm Bowel Dis. 2021 Oct 20;27(11):1821-1831) 中得到確認。此後，SIK 已被證明是若干免疫細胞 (包括肥大細胞) 之功能的重要參與者 (Darling 等人, J Biol Chem. 2021 Jan-Jun;296:100428)。重要的是，SIK1 在巨噬細胞中的表現不佳，並且本發明之一個實施例為 SIK2/3 抑制劑保留 SIK1，從而限制潛在的 SIK1 相關毒性。

SIK 抑制劑在以下疾病中具有高治療潛力：1) 特徵在於促炎性巨噬細胞流入組織中並影響組織穩態及癒合，或 2) 其中抗 TNF 療法有益 (部分或全部) 或 IL10 含量不足。具有炎性巨噬細胞特徵的疾病為例如類風濕關節炎、青少年期的類風濕關節炎、NASH、原發性硬化性膽管炎、巨細胞血管炎、發炎性腸病 (「IBD」)、動脈粥樣硬化、第 2 型糖尿病及腎絲球腎炎。

與 IL-10 及 TNF-α 具有經證實之聯繫的疾病為 IBD。降低 IL-10 功能的基因改變 (諸如 IL-10 或其受體中之 SNP) 與人類 IBD 風險增加相關聯。此外，抗 TNF 療法是成功的，但僅有一部分 IBD 患者有反應性，並且隨著時間的推移，該有限的反應性大部分消失。SIK 抑制劑之所述雙重作用 (增加 IL-10 及降低 TNF-α) 使它們特別適用於 IBD 之治療。

所有三種 SIK 激酶同功型在人體組織中廣泛表現，其中在皮膚及脂肪組織中觀察到的 SIK1、在脂肪組織中觀察到的 SIK2 以及在睾丸及大腦中觀察到的 SIK3 之表現最高。與它們在巨噬細胞中的作用類似，這些細胞中的 SIK 因應於細胞外訊息而使 CRTC 及 II 類 HDCA 磷酸化，其接著改變若干細胞因子之表現。

除其生理作用以外，報告已將 SIK 表現之失調與幾種疾病聯繫起來。例如，SIK2 已被描述為原發性硬化性膽管炎 (一種通常與 IBD 相關聯的纖維化疾病) 的風險位點。此外，SIK2 及 SIK3 在卵巢癌及前列腺癌中之表現較高，並且與存活較差相關聯 (Miranda 等人, Cancer Cell. 2016 Aug 8;30(2):273-289；Bon 等人, Mol Cancer Res. 2015 Apr;13(4):620-635)。

時至今日，許多由先天免疫系統失調所致之疾病缺乏有效的療法，並且對新療法存在高度未滿足的醫療需求。本發明涉及一種新穎化合物，其為高活性 SIK 抑制劑，用於治療發炎、過敏及自體免疫疾病。因此，除發炎、過敏及自體免疫疾病以外，SIK 抑制劑亦可與癌症、代謝性疾病、骨密度失調疾病、色素沉著相關疾病或美容、纖維化疾病及憂鬱症具有潛在的相關性。

具體編號的實施例1.一種式 (I) 化合物 (I) 其中 R ¹為氫或鹵素； R ²及 R ²' 係獨立地選自氫、烷基、環丙基、鹵代烷基及烷氧基烷基； A1 為 -O-、-NR ⁶-、-(C=O)- 或鍵； R ⁶為氫或烷基； R ³為羥基烷基、雜環烷基、雜芳基、苯基或環烷基烷基，其中雜環烷基、雜芳基、苯基及環烷基烷基視情況經 1、2 或 3 個獨立地選自 R ⁷之取代基取代；若 A1 為 -(C=O)-，則 R ³亦可為鹵代烷基胺基；各 R ⁷係獨立地選自烷氧基、烷基胺基、烷基、胺基羰基、胺基、氰基、環烷基胺基、鹵代烷基、鹵代環烷基、鹵素、雜芳基、羥基羰基胺基、烷氧基烷基、烷基胺基羰基、烷基磺醯基、烷氧基伸亞胺醯基、胺基羰基、羥基、環烷基烷基、鹵代烷氧基、雜環烷基及環烷基； A2 為 -O-、-NH- 或鍵； R ⁴為氫、烷基、鹵代烷基、烷氧基烷基、二烷基胺基烷基、環烷基、環烷基羰基、芳基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基或雜環烷基烷基；其中芳基、環烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基及雜環烷基烷基視情況經 1、2 或 3 個獨立地選自 R ⁸之取代基取代；若 A2 為鍵，則 R ⁴亦可為鹵素或氰基；各 R ⁸係獨立地選自烷基、鹵素、氰基、烷基磺醯基、烷基胺基羰基、雜環烷基及烷氧基雜環烷基烷基； A3 為 -O-、-NR ¹⁰- 或鍵； R ⁵為氫、烷基、烷基磺醯基、環烷基羰基、雜環烷基烷基、雜環烷基烷基羰基、芳基、雜芳基或雜環烷基，其中環烷基羰基、芳基、雜芳基及雜環烷基視情況經 1、2 或 3 個獨立地選自 R ⁹之取代基取代；若 A3 為鍵，則 R ⁵亦可為鹵素或氰基；各 R ⁹係獨立地選自烷氧基、鹵素、二烷基胺基羰基、烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基雜環烷基烷基、烷氧基雜環烷基羰基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、雜環烷基烷氧基、雜環烷基、雜環烷基氧基、羥基、羥基烷基、烷基雜環烷基、(鹵代烷基)環烷基、烷基雜環烷基烷基、雜環烷基烷基、烷基磺醯基、(烷基)雜環烷基、烷基雜環烷基氧、雜環烷基雜環烷基、雜環烷基雜環烷基、CH ₃-O-(CH ₂-CH ₂-O) _n-、烷基胺基羰基及氰基；其中 n 係選自 5、6、7、8 及 9；且 R ¹⁰為氫或烷基羰基；或其醫藥上可接受之鹽。 2.一種式 (I) 化合物 (I) 其中 R ¹為氫或鹵素； R ²及 R ²' 係獨立地選自氫、烷基、環丙基、鹵代烷基及烷氧基烷基； A1 為 -O-、-NR ⁶-、-(C=O)- 或鍵； R ⁶為氫或烷基； R ³為烷基、羥基烷基、雜環烷基、雜芳基、苯基或環烷基烷基，其中雜環烷基、雜芳基、苯基及環烷基烷基視情況經 1、2 或 3 個獨立地選自 R ⁷之取代基取代；若 A1 為 -(C=O)-，則 R ³亦可為鹵代烷基胺基；各 R ⁷係獨立地選自烷氧基、烷基胺基、烷基、胺基羰基、胺基、氰基、環烷基胺基、鹵代烷基、鹵代環烷基、鹵素、雜芳基、羥基羰基胺基、烷氧基烷基、烷基胺基羰基、烷基磺醯基、烷氧基伸亞胺醯基、胺基羰基、羥基、環烷基烷基、鹵代烷氧基、雜環烷基及環烷基； A2 為 -O-、-NH- 或鍵； R ⁴為氫、烷基、鹵代烷基、烷氧基烷基、二烷基胺基烷基、環烷基羰基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基或雜環烷基烷基；其中雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基及雜環烷基烷基視情況經 1、2 或 3 個獨立地選自 R ⁸之取代基取代；若 A2 為鍵，則 R ⁴亦可為鹵素或氰基；各 R ⁸係獨立地選自烷基、鹵素、氰基、烷基磺醯基、烷基胺基羰基、雜環烷基及烷氧基雜環烷基烷基； A3 為 -O-、-NH- 或鍵； R ⁵為氫、烷基、烷基磺醯基、環烷基羰基、雜環烷基烷基、雜環烷基烷基羰基、雜芳基或雜環烷基，其中雜芳基及雜環烷基視情況經 1、2 或 3 個獨立地選自 R ⁹之取代基取代；若 A3 為鍵，則 R ⁵亦可為鹵素或氰基；各 R ⁹係獨立地選自烷氧基、鹵素、二烷基胺基羰基、烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基雜環烷基烷基、烷氧基雜環烷基羰基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、雜環烷基烷氧基、雜環烷基、雜環烷基氧基、羥基、烷基雜環烷基、烷基雜環烷基烷基、雜環烷基烷基、烷基磺醯基、(烷基)雜環烷基、烷基雜環烷基氧、雜環烷基雜環烷基、雜環烷基雜環烷基、CH ₃-O-(CH ₂-CH ₂-O) _n-、烷基胺基羰基及氰基；其中 n 係選自 5、6、7、8 及 9；或其醫藥上可接受之鹽。 3.如實施例 1 或 2 之化合物，其中 R ¹為氫或氯。 4.如實施例 1 至 3 中任一項之化合物，其中 R ¹為氫。 5.如實施例 1 至 4 中任一項之化合物，其中 R ¹為鹵素，特定而言為氯。 6.如實施例 1 至 5 中任一項之化合物，其中 R ²及 R ²' 係獨立地選自氫、甲基、乙基、環丙基、二氟甲基、三氟甲基及甲氧基甲基。 7.如實施例 1 至 6 中任一項之化合物，其中 R ²及 R ²' 係獨立地選自氫、甲基、二氟甲基、三氟甲基及甲氧基甲基。 8.如實施例 1 至 7 中任一項之化合物，其中 R ²為氫且 R ²' 係獨立地選自氫、甲基、乙基、環丙基、二氟甲基、三氟甲基及甲氧基甲基。 9.如實施例 1 至 8 中任一項之化合物，其中 R ²為烷基且 R ²' 為氫。 10.如實施例 1 至 9 中任一項之化合物，其中 R ²為甲基且 R ²' 為氫。 11.如實施例 1 至 10 中任一項之化合物，其中 A1 為 -O-、-NR ⁶- 或鍵。 12.如實施例 1 至 10 中任一項之化合物，其中 A1 為 -O- 或鍵。 13.如實施例 1 至 10 中任一項之化合物，其中 A1 為 -O-。 14.如實施例 1 至 10 中任一項之化合物，其中 A1 為鍵。 15.如實施例 1 至 10 中任一項之化合物，其中 A1 為 -NR ⁶-。 16.如實施例 1 至 10 中任一項之化合物，其中 A1 為 -(C=O)-。 17.如實施例 1 至 16 中任一項之化合物，其中 R ⁶為氫或甲基。 18.如實施例 1 至 17 中任一項之化合物，其中 R ⁶為氫。 19.如實施例 1 至 18 中任一項之化合物，其中 R ³為甲基、乙基、丁基、戊基、羥基戊基、羥基丁基、苯基、環丙基甲基、雜環烷基或雜芳基，且其中苯基、雜環烷基及雜芳基視情況經 1、2 或 3 個獨立地選自 R ⁷之取代基取代；若 A1 為 -(C=O)-，則 R ³亦可為三氟乙基胺基；各 R ⁷係獨立地選自胺基羰基、胺基、氰基、甲氧基、乙氧基、氯、氟、羥基、三氟甲基、三氟乙基、二氟甲基、甲基磺醯基、甲基胺基羰基、甲氧基乙基、環丙基胺基、二氟甲氧基、氧雜環丁烷-3-基 (oxetan-3-yl)、甲基胺基、1H-吡唑-4-基、二氟環丙基、甲基、乙基、環丙基甲基及環丁基甲基。 20.如實施例 1 至 18 中任一項之化合物，其中 R ³為羥基戊基、羥基丁基、苯基、環丙基甲基、雜環烷基或雜芳基，且其中苯基、雜環烷基及雜芳基視情況經 1、2 或 3 個獨立地選自 R ⁷之取代基取代；若 A1 為 -(C=O)-，則 R ³亦可為三氟乙基胺基；各 R ⁷係獨立地選自胺基羰基、胺基、氰基、甲氧基、乙氧基、氯、氟、羥基、三氟甲基、三氟乙基、二氟甲基、甲基磺醯基、甲基胺基羰基、甲氧基乙基、環丙基胺基、二氟甲氧基、氧雜環丁烷-3-基 (oxetan-3-yl)、甲基胺基、1H-吡唑-4-基、二氟環丙基、甲基、乙基、環丙基甲基及環丁基甲基。 21.如實施例 1 至 20 中任一項之化合物，其中 R ³為甲基、乙基、丁基、戊基、羥基戊基、羥基丁基、苯基、環丙基甲基、雜環烷基或雜芳基，且其中苯基、雜環烷基及雜芳基視情況經 1、2 或 3 個獨立地選自 R7 之取代基取代；且其中各 R ⁷係獨立地選自胺基羰基、胺基、氰基、甲氧基、乙氧基、氯、氟、羥基、三氟甲基、三氟乙基、二氟甲基、甲基磺醯基、甲基胺基羰基、甲氧基乙基、環丙基胺基、二氟甲氧基、氧雜環丁烷-3-基、甲基胺基、1H-吡唑-4-基、二氟環丙基、甲基、乙基、環丙基甲基及環丁基甲基。 22.如實施例 1 至 21 中任一項之化合物，其中 R ³為鹵代烷基胺基。 23.如實施例 1 至 22 中任一項之化合物，其中取代基 R ³之雜環烷基係選自嗎啉基、吡咯啶基、哌啶基、2-側氧吡咯啶基、(1,1-二側氧-1,2-四氫噻唑基)、(4,5,6,7-四氫吡唑并[4,3-c]吡啶基)、吡咯啶基、[外消旋-(3aR,6aS)-2,3,3a,5,6,6a-六氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡咯基]、[外消旋-(3aS,6aR)-2,3,3a,5,6,6a-六氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡咯基]、[3-側氧-哌𠯤基]、(4-側氧-6,7-二氫-5H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤基)、(6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶基)、四氫吖唉基、吡咯啶基、(3-側氧-1,5,6,8-四氫㗁唑并[3,4-a]吡𠯤基)、哌𠯤基、4,7-二氮雜螺[2.5]辛基、(2-氧雜-5,8-二氮雜螺[3.5]壬基)、3-氮雜雙環[3.2.0]庚基)、(5-氮雜螺[2.4]庚基)、(2-氮雜雙環[2.2.1]庚基)、嗎啉基、4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛基、(3-氮雜雙環[3.1.0]己基)、(6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶基)、5,6-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基、6-氮雜螺[3.4]辛-6-基及 2-氧雜-7-氮雜螺[3.4]辛基。 24.如實施例 1 至 23 中任一項之化合物，其中取代基 R ³之雜芳基係選自 2-側氧-吡啶基、2-側氧-3-咪唑-1-基、1,2,4-三唑-3-基、吡唑基、吡啶基、嗒𠯤基、異㗁唑基、嘧啶基、1H-苯并三唑基、呋喃基、[6-側氧-1H-嗒𠯤基] 及三唑基。 25.如實施例 1 至 24 中任一項之化合物，其中取代基 R ³之雜環烷基係選自嗎啉基、吡咯啶基、哌啶基、2-側氧吡咯啶基、(1,1-二側氧-1,2-四氫噻唑基)、(4,5,6,7-四氫吡唑并[4,3-c]吡啶基)、吡咯啶基、[外消旋-(3aR,6aS)-2,3,3a,5,6,6a-六氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡咯基]、[外消旋-(3aS,6aR)-2,3,3a,5,6,6a-六氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡咯基]、[3-側氧-哌𠯤基]、(4-側氧-6,7-二氫-5H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤基)、(6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶基)、四氫吖唉基、吡咯啶基、(3-側氧-1,5,6,8-四氫㗁唑并[3,4-a]吡𠯤基)、哌𠯤基、4,7-二氮雜螺[2.5]辛基、(2-氧雜-5,8-二氮雜螺[3.5]壬基)、3-氮雜雙環[3.2.0]庚基)、(5-氮雜螺[2.4]庚基)、(2-氮雜雙環[2.2.1]庚基)、嗎啉基、4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛基、(3-氮雜雙環[3.1.0]己基)、(6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶基) 及 2-氧雜-7-氮雜螺[3.4]辛基；且其中取代基 R ³之雜芳基係選自 2-側氧-吡啶基、吡唑基、吡啶基、嗒𠯤基、異㗁唑基、嘧啶基、1H-苯并三唑基、呋喃基、[6-側氧-1H-嗒𠯤基] 及三唑基。 26.如實施例 1 至 25 中任一項之化合物，其中取代基 R ³之雜環烷基係選自嗎啉基、吡咯啶-1-基、1-哌啶基、2-側氧吡咯啶-1-基、(1,1-二側氧-1,2-四氫噻唑-2-基)、(4,5,6,7-四氫吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)、[外消旋-(3aR,6aS)-2,3,3a,5,6,6a-六氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡咯-4-基]、[外消旋-(3aS,6aR)-2,3,3a,5,6,6a-六氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡咯-4-基]、[3-側氧-哌𠯤-1-基]、(4-側氧-6,7-二氫-5H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-3-基)、(6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)、四氫吖唉-1-基、吡咯啶-3-基、(3-側氧-1,5,6,8-四氫㗁唑并[3,4-a]吡𠯤-7-基)、哌𠯤-1-基、(4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)、(2-氧雜-5,8-二氮雜螺[3.5]壬-8-基)、3-氮雜雙環[3.2.0]庚-3-基)、(5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)、(2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)、嗎啉-4-基、4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-7-基、(3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)、(6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基) 及 2-氧雜-7-氮雜螺[3.4]辛-7-基；且其中取代基 R ³之雜環烷基係選自 2-側氧-4-吡啶基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、3-吡啶基、嗒𠯤-4-基、吡唑-4-基、異㗁唑-4-基、4-吡啶基、嘧啶-5-基、1H-苯并三唑-4-基、3-呋喃基、[6-側氧-1H-嗒𠯤-5-基]、2-呋喃基、三唑-2-基、三唑-4-基及三唑-1-基。 27.如實施例 1 至 26 中任一項之化合物，其中 R ³為環烷基烷基、雜環烷基或雜芳基，其中雜環烷基、雜芳基及環烷基烷基視情況經 1、2 或 3 個獨立地選自 R7 之取代基取代；且其中各 R ⁷係獨立地選自烷基、氰基、鹵代烷基、烷氧基、烷基磺醯基、烷氧基伸亞胺醯基及鹵代烷基氧。 28.如實施例 1 至 27 中任一項之化合物，其中 R ³為環丙基甲基、雜環烷基或雜芳基，其中雜環烷基、雜芳基及環烷基烷基視情況經 1、2 或 3 個獨立地選自 R ⁷之取代基取代；且其中各 R ⁷係獨立地選自甲基、氰基、三氟甲基、二氟甲基、三氟乙基、乙氧基、甲氧基、甲基磺醯基、甲氧基伸亞胺醯基、二氟乙氧基及氧雜環丁烷-3-基。 29.如實施例 1 至 28 中任一項之化合物，其中取代基 R ³之雜環烷基係選自 (4,5,6,7-四氫吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)、吡咯啶-1-基、[外消旋-(3aR,6aS)-2,3,3a,5,6,6a-六氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡咯-4-基]、[3-側氧-哌𠯤-1-基] 及 (6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)；且其中取代基 R ³之雜環烷基係選自吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、3-吡啶基、4-吡啶基、三唑-1-基及三唑-4-基。 30.如實施例 1 至 29 中任一項之化合物，其中 R ³為吡唑-1-基、吡唑-3-基或吡唑-4-基，且其中吡唑-1-基、吡唑-3-基及吡唑-4-基視情況經 1、2 或 3 個獨立地選自 R ⁷之取代基取代；且其中各 R ⁷係獨立地選自甲基、氰基、三氟甲基、二氟甲基、三氟乙基、乙氧基、甲氧基、二氟乙氧基及甲基磺醯基。 31.如實施例 1 至 30 中任一項之化合物，其中 A2 為 -O-、-NH- 或鍵； R ⁴為氫、鹵代烷基、烷氧基烷基、二烷基胺基烷基、環烷基、環烷基羰基、芳基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基或雜環烷基烷基；其中芳基、環烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基及雜環烷基烷基視情況經 1、2 或 3 個獨立地選自 R ⁸之取代基取代；若 A2 為鍵，則 R ⁴亦可為鹵素或氰基；若 A2 為 -O- 或 -NH-，則 R ⁴亦可為烷基；各 R ⁸係獨立地選自烷基、鹵素、氰基、烷基磺醯基、烷基胺基羰基、雜環烷基及烷氧基雜環烷基烷基； A3 為 -O-、-NH- 或鍵； R ⁵為氫、烷基磺醯基、環烷基羰基、雜環烷基烷基、雜環烷基烷基羰基、芳基、雜芳基或雜環烷基，其中芳基、環烷基羰基、雜芳基及雜環烷基視情況經 1、2 或 3 個獨立地選自 R ⁹之取代基取代；若 A3 為鍵，則 R ⁵亦可為鹵素或氰基；若 A3 為 -O- 或 -NH-，則 R ⁵亦可為烷基；各 R ⁹係獨立地選自烷氧基、鹵素、二烷基胺基羰基、烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基雜環烷基烷基、烷氧基雜環烷基羰基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、雜環烷基烷氧基、雜環烷基、雜環烷基氧基、羥基、烷基雜環烷基、烷基雜環烷基烷基、雜環烷基烷基、烷基磺醯基、(烷基)雜環烷基、烷基雜環烷基氧、雜環烷基雜環烷基、雜環烷基雜環烷基、CH ₃-O-(CH ₂-CH ₂-O) _n-、烷基胺基羰基及氰基；其中 n 係選自 5、6、7、8 及 9；附帶條件是 R ⁴及 R ⁵中僅有一者可為氫。 32.如實施例 1 至 31 中任一項之化合物，其中 A2 為 -O- 或鍵。 33.如實施例 1 至 32 中任一項之化合物，其中 A2 為 -O-。 34.如實施例 1 至 31 中任一項之化合物，其中 A2 為鍵。 35.如實施例 1 至 31 中任一項之化合物，其中 A2 為 -NH-。 36.如實施例 1 至 35 中任一項之化合物，其中 R ⁴為氫、三氟甲基、甲氧基乙基、二甲基胺基乙基、環丙基羰基、嗎啉基乙基、(1,1-二側氧-1,2-四氫噻唑-2-基)甲基、(2-側氧吡咯啶-1-基)甲基、(2-側氧-1-哌啶基)甲基、(氧雜環丁烷-3-基)甲基、苯基、雜芳基或雜環烷基，且其中苯基、雜芳基及雜環烷基視情況經 1、2 或 3 個獨立地選自 R ⁸之取代基取代；若 A2 為鍵，則 R ⁴亦可為氟、溴或氰基；若 A2 為 -O- 或 -NH-，則 R ⁴亦可為甲基；各 R ⁸係獨立地選自甲基、氟、氰基、2-側氧吡咯啶-1-基、甲基磺醯基、氧雜環丁烷-3-基及 (3-甲氧基四氫吖唉-1-基)甲基。 37.如實施例 1 至 36 中任一項之化合物，其中 R ⁴為氫、三氟甲基、甲氧基乙基、二甲基胺基乙基、環丙基羰基、嗎啉基乙基、(1,1-二側氧-1,2-四氫噻唑-2-基)甲基、(2-側氧吡咯啶-1-基)甲基、(2-側氧-1-哌啶基)甲基、雜芳基或雜環烷基，且其中雜芳基及雜環烷基視情況經 1、2 或 3 個獨立地選自 R ⁸之取代基取代；若 A2 為鍵，則 R ⁴亦可為氟、溴或氰基；若 A2 為 -O- 或 -NH-，則 R ⁴亦可為甲基。 38.如實施例 1 至 37 中任一項之化合物，其中 R ⁴為氫、三氟甲基、甲氧基乙基、二甲基胺基乙基、環丙基羰基、嗎啉基乙基、(1,1-二側氧-1,2-四氫噻唑-2-基)甲基、(2-側氧吡咯啶-1-基)甲基、(2-側氧-1-哌啶基)甲基、雜芳基或雜環烷基，其中雜芳基及雜環烷基視情況經 1、2 或 3 個獨立地選自 R ⁸之取代基取代；若 A2 為鍵，則 R ⁴亦可為氟、溴或氰基；若 A2 為 -O-，則 R ⁴亦可為甲基；各 R ⁸係獨立地選自甲基、氟、氰基、甲基磺醯基、氧雜環丁烷-3-基及 (3-甲氧基四氫吖唉-1-基)甲基。 39.如實施例 1 至 38 中任一項之化合物，其中取代基 R ⁴之雜環烷基係選自哌啶基、哌𠯤基、吡咯啶基、2,3-二氫嗒𠯤并[4,5-b][1,4]㗁𠯤基、吡咯啶基、2-側氧-嘧啶基、6,7-二氫-5H-環戊[c]嗒𠯤-3-基、7-側氧-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基、2-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛基及氧雜環丁烷基；且其中取代基 R ⁴之雜芳基係選自 2-㗁唑-5-基、嗒𠯤基及吡啶基。 40.如實施例 1 至 39 中任一項之化合物，其中取代基 R ⁴之雜環烷基係選自 4-哌啶基、哌𠯤-1-基、吡咯啶-3-基、2,3-二氫嗒𠯤并[4,5-b][1,4]㗁𠯤-8-基、吡咯啶-1-基、2-側氧-嘧啶-4-基、2-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-5-基、[外消旋-(3aS,6aS)-6-側氧-2,3,3a,4,5,6a-六氫吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基] 及氧雜環丁烷-3-基；且其中取代基 R ⁴之雜芳基係選自嗒𠯤-3-基及 3-吡啶基。 41.如實施例 1 至 40 中任一項之化合物，其中 R ⁴係選自氫、烷氧基烷基、二烷基胺基烷基及雜環烷基；若 A2 為鍵，則 R ⁴亦可為鹵素；若 A2 為 -O- 或 -NH-，則 R ⁴亦可為烷基。 42.如實施例 1 至 41 中任一項之化合物，其中 R ⁴係選自氫、甲氧基乙基、二甲基胺基乙基及吡咯啶-3-基；若 A2 為鍵，則 R ⁴亦可為氟；若 A2 為 -O-，則 R ⁴亦可為甲基。 43.如實施例 1 至 42 中任一項之化合物，其中 R ⁴係選自甲氧基乙基、二甲基胺基乙基及吡咯啶-3-基；若 A2 為鍵，則 R ⁴亦可為氟；若 A2 為 -O-，則 R ⁴亦可為甲基。 44.如實施例 1 至 43 中任一項之化合物，其中 R ⁴為氫。 45.如實施例 1 至 44 中任一項之化合物，其中 R ⁴為苯基，其視情況經一個、兩個或三個獨立地選自 R ⁸之取代基取代。 46.如實施例 1 至 45 中任一項之化合物，其中各 R ⁸係獨立地選自甲基、氟、氰基、甲基磺醯基、氧雜環丁烷-3-基及 (3-甲氧基四氫吖唉-1-基)甲基。 47.如實施例 1 至 46 中任一項之化合物，其中 A3 為 -O- 或 -NH-。 48.如實施例 1 至 47 中任一項之化合物，其中 A3 為 -O-。 49.如實施例 1 至 47 中任一項之化合物，其中 A3 為 -NH-。 50.如實施例 1 至 46 中任一項之化合物，其中 A3 為鍵。 51.如實施例 1 至 50 中任一項之化合物，其中 n 為 7。 52.如實施例 1 至 51 中任一項之化合物，其中 R ⁵為氫、甲基磺醯基、嗎啉基乙基、(2-側氧吡咯啶-1-基)甲基、(2-側氧-1-哌啶基)甲基、(氧雜環丁烷-3-基)甲基、1-哌啶基乙基羰基、苯基、雜芳基或雜環烷基；其中苯基、雜芳基及雜環烷基視情況經 1、2 或 3 個獨立地選自 R ⁹之取代基取代；若 A3 為鍵，則 R ⁵亦可為氟或氰基；若 A3 為 -O- 或 -NH-，則 R ⁵亦可為甲基；且其中各 R ⁹係獨立地選自甲基、甲氧基、氧雜環丁烷-3-基、四氫吖唉-3-基、四氫吖唉-1-基、3,3-二氟四氫吖唉-1-基、2-側氧吡咯啶-1-基、羥基、二氟甲基、三氟甲基、(3-甲氧基四氫吖唉-1-基)甲基、3-甲氧基四氫吖唉-1-羰基、甲氧基乙氧基、二氟乙氧基、二氟甲氧基、[2-(1,1-二側氧-1,4-硫氮雜環己烷-4-基)乙氧基]、氧雜環丁烷-3-基氧基、氯、二甲基胺基羰基、氰基、甲基磺醯基、嗎啉基甲基、嗎啉基、(4-甲基哌𠯤-1-基)甲基、CH ₃-O-(CH ₂-CH ₂-O) ₇-、氧雜環丁烷-3-基、[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡咯啶-2-基]及 (2-甲基-1,3-二氧雜環戊烷-2-基)。 53.如實施例 1 至 52 中任一項之化合物，其中 R ⁵為氫、甲基磺醯基、嗎啉基乙基、(2-側氧吡咯啶-1-基)甲基、(2-側氧-1-哌啶基)甲基、1-哌啶基乙基羰基、雜芳基或雜環烷基；其中雜芳基及雜環烷基視情況經 1、2 或 3 個獨立地選自 R ⁹之取代基取代；若 A3 為鍵，則 R ⁵亦可為氟或氰基；若 A3 為 -O- 或 -NH-，則 R ⁵亦可為甲基。 54.如實施例 1 至 53 中任一項之化合物，其中取代基 R ⁵之雜環烷基係選自哌𠯤基、吡咯啶基、哌啶基、2-側氧-哌啶基、5-側氧-吡咯啶基、(1,1-二側氧-1,2-四氫噻唑基)、氧雜環丁烷基、2-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛基、7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-c]嗒𠯤基、[外消旋-(4aS,7aR)-4-甲基-2,3,4a,5,7,7a-六氫吡咯并[3,4-b][1,4]㗁𠯤基] 及 [外消旋-(3aS,6aS)-6-側氧-2,3,3a,4,5,6a-六氫吡咯并[2,3-c]吡咯基])，且其中取代基 R ⁵之雜芳基係選自 (嗒𠯤基、吡唑基、吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基、(1,3,4-㗁二唑基)、(1,3,4-噻二唑基)、(1,2,4-三𠯤基)、異㗁唑基、2-側氧-嘧啶基、1-甲基-2-側氧-吡啶基、5,6-二氫吡咯并[2,3-c]嗒𠯤-7-基、2-㗁唑-5-基、7-側氧-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基及 (2,3-二氫嗒𠯤并[4,5-b][1,4]㗁𠯤基))。 55.如實施例 1 至 54 中任一項之化合物，其中取代基 R ⁵之雜環烷基係選自哌𠯤-1-基、吡咯啶-1-基、4-哌啶基、2-側氧-4-哌啶基、5-側氧-吡咯啶-3-基、(1,1-二側氧-1,2-四氫噻唑-2-基)、氧雜環丁烷-3-基、2-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-5-基、7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-c]嗒𠯤-3-基、[外消旋-(4aS,7aR)-4-甲基-2,3,4a,5,7,7a-六氫吡咯并[3,4-b][1,4]㗁𠯤-6-基] 及 [外消旋-(3aS,6aS)-6-側氧-2,3,3a,4,5,6a-六氫吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基])，且其中取代基 R ⁵之雜芳基係選自 (嗒𠯤-3-基、吡唑-4-基、3-吡啶基、吡𠯤-2-基、嘧啶-2-基、2-吡啶基、嘧啶-5-基、嗒𠯤-4-基、(1,3,4-㗁二唑-2-基)、(1,3,4-噻二唑-2-基)、(1,2,4-三𠯤-3-基)、異㗁唑-3-基、2-側氧-嘧啶-4-基、1-甲基-2-側氧-3-吡啶基及 (2,3-二氫嗒𠯤并[4,5-b][1,4]㗁𠯤-8-基))。 56.如實施例 1 至 55 中任一項之化合物，其中 R ⁵為嘧啶-5-基或嗒𠯤-3-基，其中嘧啶-5-基及嗒𠯤-3-基視情況經 1、2 或 3 個獨立地選自 R ⁹之取代基取代。 57.如實施例 1 至 56 中任一項之化合物，其中 R ⁵為嗒𠯤-3-基，其中嗒𠯤-3-基視情況經一個選自 R ⁹之取代基取代。 58.如實施例 1 至 57 中任一項之化合物，其中 R ⁵為嘧啶-5-基，其中嘧啶-5-基視情況經一個選自 R ⁹之取代基取代。 59.如實施例 1 至 58 中任一項之化合物，其中 R5 為苯基，其視情況經一個、兩個或三個獨立地選自 R ⁹之取代基取代。 60.如實施例 1 至 59 中任一項之化合物，其中各 R ⁹係獨立地選自甲基、甲氧基、氧雜環丁烷-3-基、四氫吖唉-3-基、羥基、二氟甲基、三氟甲基、(3-甲氧基四氫吖唉-1-基)甲基、3-甲氧基四氫吖唉-1-羰基、甲氧基乙氧基、二氟乙氧基、二氟甲氧基、[2-(1,1-二側氧-1,4-硫氮雜環己烷-4-基)乙氧基]、氧雜環丁烷-3-基氧基、氟、氯、二甲基胺基羰基、(二氟甲基)環丙基、氰基、甲基磺醯基、嗎啉基甲基、嗎啉基、(4-甲基哌𠯤-1-基)甲基、CH ₃-O-(CH ₂-CH ₂-O) ₇-、氧雜環丁烷-3-基、[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡咯啶-2-基] 及 (2-甲基-1,3-二氧雜環戊烷-2-基)。 61.如實施例 1 至 60 中任一項之化合物，其中各 R ⁹係獨立地選自甲基、甲氧基、二氟甲基、(3-甲氧基四氫吖唉-1-基)甲基、甲氧基乙氧基、二氟乙氧基、二氟甲氧基、[2-(1,1-二側氧-1,4-硫氮雜環己烷-4-基)乙氧基]、氧雜環丁烷-3-基氧基、二甲基胺基羰基、氧雜環丁烷-3-基、氯及三氟甲基。 62.如實施例 1 至 61 中任一項之化合物，附帶條件是 R ⁴及 R ⁵中僅有一者可為氫。 63.如實施例 1 至 62 中任一項之化合物，附帶條件是 R ⁴及 R ⁵中僅有一者可為烷基。 64.如實施例 1 至 63 中任一項之化合物，其中 R ¹⁰為氫。 65.如實施例 1 至 64 中任一項之化合物，其中 R ¹⁰為烷基羰基。 66.如實施例 1 至 65 中任一項之化合物，其選自 [2-(3-氯苯基)-6-(5,6-二甲氧基苯并咪唑-1-基)-3-吡啶基]甲醇； (2-(3-氯-2-氟苯基)-6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶-3-基)甲醇； (6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)甲醇； 1-(6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)乙-1-醇； 1-(6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)丙-1-醇； 1-(2-(3-氯苯基)-6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙-1-醇； 1-(2-(3-氯-2-氟苯基)-6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙-1-醇； (S)-1-(6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)乙-1-醇； (R)-1-(6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)乙-1-醇；環丙基(6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)甲醇； 1-(2-(3-氯苯基)-6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶-3-基)丙-1-醇； (2-(3-氯苯基)-6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶-3-基)(環丙基)甲醇； (6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-嗎啉基吡啶-3-基)甲醇； (6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)甲醇； (6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲醇； 5-((6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(羥基甲基)吡啶-2-基)胺基)戊-1-醇； 1-(6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(羥基甲基)吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮； 4-((6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(羥基甲基)吡啶-2-基)胺基)丁-1-醇； (S)-2-(6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(1-羥基乙基)吡啶-2-基)苯甲醯胺； (R)-2-(6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(1-羥基乙基)吡啶-2-基)苯甲醯胺； (S)-3-(6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(1-羥基乙基)吡啶-2-基)苯甲腈； (R)-3-(6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(1-羥基乙基)吡啶-2-基)苯甲腈； (S)-4-(6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(1-羥基乙基)吡啶-2-基)苯甲腈； (R)-4-(6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(1-羥基乙基)吡啶-2-基)苯甲腈； (S)-6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(1-羥基乙基)-1'-甲基-[2,4'-聯吡啶]-2'(1'H)-酮； (R)-6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(1-羥基乙基)-1'-甲基-[2,4'-聯吡啶]-2'(1'H)-酮； 1-[6-[5-(2-嗎啉基乙氧基)苯并咪唑-1-基]-2-苯氧基-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-苯胺基-6-[5-(2-嗎啉基乙氧基)苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[6-[5-(2-嗎啉基乙氧基)苯并咪唑-1-基]-2-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[6-(5,6-二甲氧基苯并咪唑-1-基)-2-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-(2-嗎啉基乙氧基)苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[6-[5-[[1-(四氫吖唉-3-基)吡唑-4-基]胺基]苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[6-(6-甲基嗒𠯤-3-基)氧苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-(6-甲基嗒𠯤-3-基)氧苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 5-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-1-甲基-吡唑-4-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[外消旋-(3R)-3-羥基吡咯啶-1-基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(3S)-3-羥基吡咯啶-1-基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基-3-吡啶基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(5-甲基吡𠯤-2-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(5-甲基嘧啶-2-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(5-甲基-2-吡啶基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[2-(1,1-二側氧-1,2-四氫噻唑-2-基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(2-甲基嘧啶-5-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-(嗒𠯤-4-基胺基)苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲氧基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-(嗒𠯤-3-基胺基)苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[6-[5-[[6-(二氟甲基)嗒𠯤-3-基]胺基]苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[6-[6-氟-5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[6-[5-氟-6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(5-甲基-1,3,4-㗁二唑-2-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 2-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； (3R)-1-[3-(1-羥基乙基)-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]吡咯啶-3-甲腈；外消旋-(3R)-1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]吡咯啶-3-甲腈； 1-[2-(3,5-二甲基吡唑-1-基)-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-(3,5-二甲基吡唑-1-基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 5-甲基-1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-[外消旋-(1R)-1-羥基乙基]-2-吡啶基]吡唑-3-甲腈； 5-甲基-1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-[外消旋-(1S)-1-羥基乙基]-2-吡啶基]吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[[1-(氧雜環丁烷-3-基)-4-哌啶基]氧]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[6-[[1-(氧雜環丁烷-3-基)-4-哌啶基]氧]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]吡唑-3-甲腈； 1-[[[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]胺基]甲基]環丙烷甲腈； 1-[[[3-(1-羥基乙基)-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]胺基]甲基]環丙烷甲腈； 5-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]吡啶-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-(1,2,4-三𠯤-3-基胺基)苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-3-甲基-吡咯啶-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-3-甲基-吡咯啶-3-甲腈； 1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-(異㗁唑-3-基胺基)苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲醯胺； 1-[6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[外消旋-(3aR,6aS)-2,3,3a,5,6,6a-六氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡咯-4-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[外消旋-(3aS,6aR)-2,3,3a,5,6,6a-六氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡咯-4-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[外消旋-(3aR,6aS)-2,3,3a,5,6,6a-六氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡咯-4-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-[3-(二氟甲基)-5-甲基-吡唑-1-基]-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-[3-(二氟甲基)-5-甲基-吡唑-1-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[6-[6-溴-5-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[2-(3-乙氧基-5-甲基-吡唑-1-基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-(3-乙氧基-5-甲基-吡唑-1-基)-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-(6-甲基嗒𠯤-4-基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 4-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-1-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-2-酮； 4-[3-(1-羥基乙基)-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-1-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-2-酮； 1-[[3-(1-羥基乙基)-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]氧甲基]環丙烷甲腈； 1-[[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]氧甲基]環丙烷甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-甲氧基-6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-N,5-二甲基-吡唑-3-甲醯胺； 1-[2-(5-甲基-3-甲基磺醯基-吡唑-1-基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(2-酮-1-甲基-嘧啶-4-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 5-甲基-1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-(2,2,2-三氟-1-羥基-乙基)-2-吡啶基]吡唑-3-甲腈； 1-[2-[1-(二氟甲基)-3-甲基-吡唑-4-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-4-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-4-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-N,5-二甲基-吡唑-3-甲醯胺； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(2-酮-1-甲基-4-哌啶基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； [2-(3-甲氧基-5-甲基-吡唑-1-基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]甲醇； 1-[2-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(4-甲氧基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(5-酮-1-甲基-吡咯啶-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-(3-甲基-4-吡啶基)-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-[4-(環丙基胺基)嘧啶-5-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 5-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-醇； 3-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-6,7-二氫-5H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮； 1-[6-[6-氟-5-[[(3S,4R)-4-氟吡咯啶-3-基]胺基]苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[2-[2-(二氟甲氧基)-5-甲基-4-吡啶基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-(2-氟-5-甲基-4-吡啶基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-4-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-4-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[[[3-(1-羥基乙基)-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-甲基-胺基]甲基]環丙烷甲腈； 1-[[[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-甲基-胺基]甲基]環丙烷甲腈； 1-[2-(2-氯-5-氟-3-吡啶基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[6-[[6-[(3-甲氧基四氫吖唉-1-基)甲基]嗒𠯤-3-基]胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[[6-[(3-甲氧基四氫吖唉-1-基)甲基]嗒𠯤-3-基]胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[5-(氧雜環丁烷-3-基)-3-(三氟甲基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-3-甲基-吡唑-4-甲腈； 1-[2-[2-(甲基胺基)-3-吡啶基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-3-甲基-吡唑-4-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-3-甲基-四氫吖唉-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-3-甲基-四氫吖唉-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[6-甲氧基-5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[2-(1H-吡唑-4-基)-3-吡啶基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[6-(2-甲氧基乙氧基)-5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[6-[5-氟-6-[[外消旋-(3R,4S)-4-氟吡咯啶-3-基]胺基]苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)吡啶-2-基]-5-甲基吡唑-3-甲腈； 1-[6-[6-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[6-[5-溴-6-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤并]苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[[6-(3-甲氧基四氫吖唉-1-羰基)嗒𠯤-3-基]胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]-6-吡咯啶-3-基氧-苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[[6-(2-甲氧基乙氧基)嗒𠯤-3-基]胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[2-(1H-苯并三唑-4-基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[6-[5-[[6-(2,2-二氟乙氧基)嗒𠯤-3-基]胺基]苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[6-[5-[[6-(二氟甲氧基)嗒𠯤-3-基]胺基]苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(2,2-二氟-1-羥基-乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(2,2-二氟-1-羥基-乙基)-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[6-[6-[(1,1-二側氧-1,2-四氫噻唑-2-基)甲基]苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[6-[5-[(1,1-二側氧-1,2-四氫噻唑-2-基)甲基]苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 3-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-2-甲氧基-苯酚； 3-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]呋喃-2-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]吡啶-2-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲腈； 1-[6-[5-[[6-[2-(1,1-二酮-1,4-硫氮雜環己烷-4-基)乙氧基]嗒𠯤-3-基]胺基]苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[[6-(氧雜環丁烷-3-基氧基)嗒𠯤-3-基]胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[(3S)-吡咯啶-3-基]氧-3-吡啶基]乙醇； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[6-[(2-側氧吡咯啶-1-基)甲基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(2-側氧吡咯啶-1-基)甲基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[2-(3-甲氧基-5-甲基-吡唑-1-基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[6-[(2-側氧-1-哌啶基)甲基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(2-側氧-1-哌啶基)甲基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 3-[[1-[6-(3-氰基-5-甲基-吡唑-1-基)-5-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]苯并咪唑-5-基]胺基]-N,N,6-三甲基-嗒𠯤-4-甲醯胺； 5-羥基-2-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]苯甲腈； 5-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)-1H-嗒𠯤-6-酮； 2-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]呋喃-3-甲腈； 1-[2-[2-(2,2-二氟環丙基)吡唑-3-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[[6-(氧雜環丁烷-3-基)嗒𠯤-3-基]胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； (1S)-1-[2-[3-(二氟甲基)-5-甲基-吡唑-1-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； (1R)-1-[2-[3-(二氟甲基)-5-甲基-吡唑-1-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-[5-(二氟甲基)-3-甲基-吡唑-1-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[3-(1-羥基-2-甲氧基-乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基-2-甲氧基-乙基)-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[6-[6-氟-5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-[(1S)-1-羥基乙基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[6-[6-氟-5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-[(1R)-1-羥基乙基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[5-氯-3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]吡唑-3-甲腈； 1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[5-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[6-[5-[(6-氯-4-甲氧基-嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈；外消旋-(3R,5S)-1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡咯啶-3-甲腈； 1-[5-氯-3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 5-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-2-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-[(1R)-1-羥基乙基]-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[2-[3,5-雙(二氟甲基)吡唑-1-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]吡啶-3-基]乙醇； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[[6-(三氟甲基)嗒𠯤-3-基]胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[2-[2-乙基-5-(三氟甲基)吡唑-3-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇；外消旋-(1S)-1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]-3-吡啶基]乙醇；外消旋-(1R)-1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]三唑-4-甲腈； (3S,5R)-1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡咯啶-3-甲腈； 5-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-1-甲基-吡唑-3-甲腈； 2-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]三唑-4-甲腈； 1-[6-(3-氰基-5-甲基吡唑-1-基)-5-(1-羥基乙基)吡啶-2-基]苯并咪唑-5-甲腈； 1-[2-(1-乙基-3-甲基-吡唑-4-基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-[1-(環丙基甲基)-3-甲基-吡唑-4-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 5-甲基-1-[3-羥甲基-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]吡唑-3-甲腈； 5-甲基-1-[3-羥甲基-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]吡唑-3-甲腈； 1-[2-(1-乙基-5-甲基-吡唑-4-基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-[1-(環丙基甲基)-5-甲基-吡唑-4-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-[1-(環丁基甲基)-3-甲基-吡唑-4-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-[1-(環丁基甲基)-5-甲基-吡唑-4-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]-6-(三氟甲基)苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-[(1S)-1-羥基乙基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲亞胺酸甲酯； 1-[2-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-甲基-吡唑-4-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-[1-(2-甲氧基丙基)-3-甲基-吡唑-4-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-[1-(2-甲氧基丙基)-5-甲基-吡唑-4-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[3-[(1S)-1-羥基乙基]-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[2-[1-(2,2-二氟丙基)-3-甲基-吡唑-4-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]-6-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[2-(2-乙基-5-甲基-4-吡啶基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-[1-(2,2-二氟丙基)-5-甲基-吡唑-4-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-(2-甲氧基-5-甲基-4-吡啶基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； (1S)-1-[2-[3,5-雙(二氟甲基)吡唑-1-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； (1R)-1-[2-[3,5-雙(二氟甲基)吡唑-1-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-(2-環丙基-5-甲基-4-吡啶基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-[3-(二氟甲氧基)-5-甲基-吡唑-1-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-6,7-二氫-4~{H}-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基-4-甲基磺醯基-嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[[6-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]嗒𠯤-3-基]胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[6-[(6-甲基-3-吡啶基)胺基]-5-(2-嗎啉基乙氧基)苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[6-(2-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-5-基)苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-(2-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-5-基)苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基-3-吡啶基)胺基]-6-(2-嗎啉基乙氧基)苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[2-[3-(二氟甲基)吡咯啶-1-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-(2,2-二氟-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； (1S)-1-[2-[3-(二氟甲基)-5-甲基-吡唑-1-基]-6-[6-氟-5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[6-[6-氟-5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]-3-吡啶基]乙醇； 5-(二氟甲基)-2-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[[6-[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡咯啶-2-基]嗒𠯤-3-基]胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 7,7-二氟-1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5,6-二氫-4~{H}-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲腈； 5-(二氟甲基)-1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]吡唑-3-甲腈； (1S)-1-[2-[3-(二氟甲基)-5-甲基-吡唑-1-基]-6-[6-氟-5-(嗒𠯤-3-基胺基)苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[5-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)三唑-4-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-4,5-二甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(4-甲基-2,3-二氫嗒𠯤并[4,5-b][1,4]㗁𠯤-8-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[5-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)三唑-4-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[1-[6-(3-氰基-5-甲基-吡唑-1-基)-5-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]苯并咪唑-5-基]-N,N-二甲基-吡咯啶-2-甲醯胺； 1-[2-[1-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[6-[5-氟-6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-(羥基甲基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； [6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]-3-吡啶基]甲醇； [6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[5-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]-3-吡啶基]甲醇； [2-[3-(二氟甲基)-5-甲基-吡唑-1-基]-6-[5-(7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-c]嗒𠯤-3-基胺基)苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]甲醇； [6-[5-[(4aS,7aR)-4-甲基-2,3,4a,5,7,7a-六氫吡咯并[3,4-b][1,4]㗁𠯤-6-基]苯并咪唑-1-基]-2-[3-(二氟甲基)-5-甲基-吡唑-1-基]-3-吡啶基]甲醇； [2-[3-(二氟甲基)-5-甲基-吡唑-1-基]-6-[6-氟-5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]甲醇； 1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[2-(三氟甲基)嗎啉-4-基]-3-吡啶基]乙醇； 3-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲腈； 1-[2-(5,5-二氟-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-[2-(二氟甲基)嗎啉-4-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-(6,6-二氟-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-[7-(二氟甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-(6,6-二氟-3-氮雜雙環[3.2.0]庚-3-基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； N-[1-[6-(3-氰基-5-甲基-吡唑-1-基)-5-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]苯并咪唑-5-基]環丙烷甲醯胺； N-[3-[6-(3-氰基-5-甲基-吡唑-1-基)-5-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]苯并咪唑-5-基]環丙烷甲醯胺； 1-[2-(4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[6-[5-[(3aS,6aS)-6-側氧-2,3,3a,4,5,6a-六氫吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[3-(三氟甲基)哌𠯤-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[5-甲基-2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(2-酮-1-甲基-3-吡啶基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-(3-甲氧基-1-甲基-吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[2-[2-(二氟甲基)-5-甲基-4-吡啶基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[6-(1-甲基-2-側氧-嘧啶-4-基)苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[2-[3-(二氟甲基)-5-甲基-吡唑-1-基]-6-[6-氟-5-[[6-(2-甲基-1,3-二氧雜環戊烷-2-基)嗒𠯤-3-基]胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-(1-甲基-2-側氧-嘧啶-4-基)苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[6-(6-甲基嗒𠯤-3-基)苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-(6-甲基嗒𠯤-3-基)苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[6-[6-[(2S)-2-氰基吡咯啶-1-基]苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[6-[5-[(2S)-2-氰基吡咯啶-1-基]苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[6-[6-[(3aS,6aS)-6-側氧-2,3,3a,4,5,6a-六氫吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[2-[3-(二氟甲基)-5-甲基-1,2,4-三唑-1-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 3-[[1-[6-[3-(二氟甲基)-5-甲基-吡唑-1-基]-5-[(1~{S})-1-羥基乙基]-2-吡啶基]-6-氟-苯并咪唑-5-基]胺基]-~{N},~{N},6-三甲基-嗒𠯤-4-甲醯胺； 1-[2-[2-(二氟甲氧基)-5-甲基-4-吡啶基]-6-[6-氟-5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[6-[6-氟-5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-(羥基甲基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 3-[[1-[6-[3,5-雙(二氟甲基)吡唑-1-基]-5-(羥基甲基)-2-吡啶基]苯并咪唑-5-基]胺基]-N,N,6-三甲基-嗒𠯤-4-甲醯胺； 1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[4-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-3-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-[3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]-6-[5-[6-(嗎啉基甲基)嗒𠯤-3-基]氧苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[6-[5-(6-甲基嗒𠯤-3-基)氧苯并咪唑-1-基]-2-[3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[6-[5-[6-[(4-甲基哌𠯤-1-基)甲基]嗒𠯤-3-基]氧苯并咪唑-1-基]-2-[3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-[3-(二氟甲氧基)-5-甲基-吡唑-1-基]-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]-5-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-(3-氯-5-甲基-吡唑-1-基)-6-[5-氟-6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-(3-氯-5-甲基-吡唑-1-基)-6-[6-氟-5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-[1-(環丙基甲基)-3-甲基-吡唑-4-基]-6-[6-氟-5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-[3-(二氟甲氧基)-5-甲基-吡唑-1-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]-6-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； N-[1-[5-(1-羥基乙基)-6-[3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]-2-吡啶基]苯并咪唑-5-基]-2-(1-哌啶基)乙醯胺； 6-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-6-氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲腈； 4-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]嗎啉-2-甲腈； N-[1-[6-[3-(二氟甲基)-5-甲基-吡唑-1-基]-5-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-6-氟-苯并咪唑-5-基]環丙烷甲醯胺； 1-[6-[6-(2,3-二氟-4-甲基-苯胺基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-2-[3-(二氟甲基)-5-甲基-吡唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-[1-(二氟甲基)-4-甲基-吡唑-3-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-[3-(二氟甲基)-5-甲基-吡唑-1-基]-6-[5-氟-6-(2,3,4-三氟苯胺基)苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[6-(6-甲基-7-側氧-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基)苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-(6-甲基-7-側氧-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基)苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[2-[3-(二氟甲氧基)-5-甲基吡唑-1-基]-6-[5-[[6-(二氟甲基)嗒𠯤-3-基]胺基]苯并咪唑-1-基]吡啶-3-基]乙醇； 1-[2-[3-(二氟甲基)-5-乙基-吡唑-1-基]-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-[3-(二氟甲基)-4,5-二甲基-吡唑-1-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-[3-(二氟甲基)-5-乙基-吡唑-1-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[6-[6-[(6-氯嗒𠯤-3-基)胺基]-5-氟-苯并咪唑-1-基]-2-[3-(二氟甲基)-5-甲基-吡唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[6-[5-[(6-氯嗒𠯤-3-基)胺基]-6-氟-苯并咪唑-1-基]-2-[3-(二氟甲基)-5-甲基-吡唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； (1S)-1-[2-[3-(二氟甲氧基)-5-甲基-吡唑-1-基]-6-[6-氟-5-(嗒𠯤-3-基胺基)苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； (1S)-1-[2-[3-(二氟甲氧基)-5-甲基-吡唑-1-基]-6-[6-氟-5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； (1R)-1-[2-[3-(二氟甲氧基)-5-甲基-吡唑-1-基]-6-[6-氟-5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[6-[5-氟-6-[(5-甲基-1,3,4-㗁二唑-2-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[6-[6-氟-5-[(5-甲基-1,3,4-㗁二唑-2-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[6-[6-氟-5-(2,3,4-三氟苯胺基)苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[6-[5-氟-6-(2,3,4-三氟苯胺基)苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； N-[1-[6-(3-氰基-5-甲基-吡唑-1-基)-5-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]苯并咪唑-5-基]-1-氟-環丙烷甲醯胺； 1-[6-[6-(6,7-二氫-5~{H}-環戊[c]嗒𠯤-3-基胺基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[6-[5-(6,7-二氫-5~{H}-環戊[c]嗒𠯤-3-基胺基)-6-氟-苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； (1S)-1-[2-[3-(二氟甲氧基)-5-甲基-吡唑-1-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]-6-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； (1R)-1-[2-[3-(二氟甲氧基)-5-甲基-吡唑-1-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]-6-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[6-[6-氟-5-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 3-氟-4-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-酮； 1-[2-[3,5-雙(二氟甲基)吡唑-1-基]-6-[6-氟-5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[6-[6-(二氟甲氧基)-5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[6-[6-氟-5-[(5-氟-6-甲基-3-吡啶基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[6-[5-[[5-(四氫吖唉-1-基)嗒𠯤-3-基]胺基]-6-氟-苯并咪唑-1-基]-2-[3-(二氟甲基)-5-甲基-吡唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[6-[6-氟-5-[(5-氟-6-甲基-3-吡啶基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-[(1S)-1-羥基乙基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[2-(2-側氧吡咯啶-1-基)㗁唑-5-基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[2-(4,4-二氟吡咯啶-3-基)氧-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[6-[5-(7,8-二氫-5~{H}-哌喃并[4,3-c]嗒𠯤-3-基胺基)-6-甲氧基-苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[6-[2-(2-側氧吡咯啶-1-基)㗁唑-5-基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[2-[6-(二氟甲氧基)-3-甲基-嗒𠯤-4-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-[3-(二氟甲基)-5-甲氧基-吡唑-1-基]-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-[3-(二氟甲基)-5-甲氧基-吡唑-1-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-[1-(2,3-二氟丙基)-3-甲基-吡唑-4-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； (1S)-1-[2-[3-(二氟甲氧基)-5-甲基-吡唑-1-基]-6-[6-甲氧基-5-[(2-甲基嘧啶-5-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[2-甲基-5-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-三唑-3-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[6-[6-(二氟甲氧基)-5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-[(1S)-1-羥基乙基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[6-[6-(二氟甲氧基)-5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-[(1R)-1-羥基乙基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[2-[3-(二氟甲氧基)-5-(二氟甲基)吡唑-1-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-[3-(二氟甲氧基)-5-(二氟甲基)吡唑-1-基]-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-[3-(二氟甲氧基)-5-甲基-吡唑-1-基]-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]-5-(氧雜環丁烷-3-基甲基)苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇；以及 1-[2-[3-(二氟甲氧基)-5-甲基-吡唑-1-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]-6-(氧雜環丁烷-3-基甲基)苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇；或其醫藥上可接受之鹽。 67.如實施例 1 至 66 中任一項之化合物，其選自 [2-(3-氯苯基)-6-(5,6-二甲氧基苯并咪唑-1-基)-3-吡啶基]甲醇； (2-(3-氯-2-氟苯基)-6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶-3-基)甲醇； (6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)甲醇； 1-(6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)乙-1-醇； 1-(6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)丙-1-醇； 1-(2-(3-氯苯基)-6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙-1-醇； 1-(2-(3-氯-2-氟苯基)-6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙-1-醇； (S)-1-(6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)乙-1-醇； (R)-1-(6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)乙-1-醇；環丙基(6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)甲醇； 1-(2-(3-氯苯基)-6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶-3-基)丙-1-醇； (2-(3-氯苯基)-6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶-3-基)(環丙基)甲醇； (6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-嗎啉基吡啶-3-基)甲醇； (6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)甲醇； (6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲醇； 5-((6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(羥基甲基)吡啶-2-基)胺基)戊-1-醇； 1-(6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(羥基甲基)吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮； 4-((6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(羥基甲基)吡啶-2-基)胺基)丁-1-醇； (S)-2-(6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(1-羥基乙基)吡啶-2-基)苯甲醯胺； (R)-2-(6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(1-羥基乙基)吡啶-2-基)苯甲醯胺； (S)-3-(6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(1-羥基乙基)吡啶-2-基)苯甲腈； (R)-3-(6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(1-羥基乙基)吡啶-2-基)苯甲腈； (S)-4-(6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(1-羥基乙基)吡啶-2-基)苯甲腈； (R)-4-(6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(1-羥基乙基)吡啶-2-基)苯甲腈； (S)-6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(1-羥基乙基)-1'-甲基-[2,4'-聯吡啶]-2'(1'H)-酮； (R)-6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(1-羥基乙基)-1'-甲基-[2,4'-聯吡啶]-2'(1'H)-酮； 1-[6-[5-(2-嗎啉基乙氧基)苯并咪唑-1-基]-2-苯氧基-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-苯胺基-6-[5-(2-嗎啉基乙氧基)苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[6-[5-(2-嗎啉基乙氧基)苯并咪唑-1-基]-2-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[6-(5,6-二甲氧基苯并咪唑-1-基)-2-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-(2-嗎啉基乙氧基)苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[6-[5-[[1-(四氫吖唉-3-基)吡唑-4-基]胺基]苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[6-(6-甲基嗒𠯤-3-基)氧苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-(6-甲基嗒𠯤-3-基)氧苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 5-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-1-甲基-吡唑-4-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[外消旋-(3R)-3-羥基吡咯啶-1-基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(3S)-3-羥基吡咯啶-1-基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基-3-吡啶基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(5-甲基吡𠯤-2-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(5-甲基嘧啶-2-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(5-甲基-2-吡啶基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[2-(1,1-二側氧-1,2-四氫噻唑-2-基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(2-甲基嘧啶-5-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-(嗒𠯤-4-基胺基)苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲氧基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-(嗒𠯤-3-基胺基)苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[6-[5-[[6-(二氟甲基)嗒𠯤-3-基]胺基]苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[6-[6-氟-5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[6-[5-氟-6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(5-甲基-1,3,4-㗁二唑-2-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 2-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； (3R)-1-[3-(1-羥基乙基)-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]吡咯啶-3-甲腈；外消旋-(3R)-1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]吡咯啶-3-甲腈； 1-[2-(3,5-二甲基吡唑-1-基)-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-(3,5-二甲基吡唑-1-基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 5-甲基-1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-[外消旋-(1R)-1-羥基乙基]-2-吡啶基]吡唑-3-甲腈； 5-甲基-1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-[外消旋-(1S)-1-羥基乙基]-2-吡啶基]吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[[1-(氧雜環丁烷-3-基)-4-哌啶基]氧]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[6-[[1-(氧雜環丁烷-3-基)-4-哌啶基]氧]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]吡唑-3-甲腈； 1-[[[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]胺基]甲基]環丙烷甲腈； 1-[[[3-(1-羥基乙基)-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]胺基]甲基]環丙烷甲腈； 5-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]吡啶-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-(1,2,4-三𠯤-3-基胺基)苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-3-甲基-吡咯啶-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-3-甲基-吡咯啶-3-甲腈； 1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-(異㗁唑-3-基胺基)苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲醯胺； 1-[6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[外消旋-(3aR,6aS)-2,3,3a,5,6,6a-六氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡咯-4-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[外消旋-(3aS,6aR)-2,3,3a,5,6,6a-六氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡咯-4-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[外消旋-(3aR,6aS)-2,3,3a,5,6,6a-六氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡咯-4-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-[3-(二氟甲基)-5-甲基-吡唑-1-基]-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-[3-(二氟甲基)-5-甲基-吡唑-1-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[6-[6-溴-5-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[2-(3-乙氧基-5-甲基-吡唑-1-基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-(3-乙氧基-5-甲基-吡唑-1-基)-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-(6-甲基嗒𠯤-4-基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 4-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-1-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-2-酮； 4-[3-(1-羥基乙基)-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-1-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-2-酮； 1-[[3-(1-羥基乙基)-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]氧甲基]環丙烷甲腈； 1-[[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]氧甲基]環丙烷甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-甲氧基-6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-N,5-二甲基-吡唑-3-甲醯胺； 1-[2-(5-甲基-3-甲基磺醯基-吡唑-1-基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(2-酮-1-甲基-嘧啶-4-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 5-甲基-1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-(2,2,2-三氟-1-羥基-乙基)-2-吡啶基]吡唑-3-甲腈； 1-[2-[1-(二氟甲基)-3-甲基-吡唑-4-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-4-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-4-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-N,5-二甲基-吡唑-3-甲醯胺； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(2-酮-1-甲基-4-哌啶基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； [2-(3-甲氧基-5-甲基-吡唑-1-基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]甲醇； 1-[2-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(4-甲氧基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(5-酮-1-甲基-吡咯啶-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-(3-甲基-4-吡啶基)-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-[4-(環丙基胺基)嘧啶-5-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 5-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-醇； 3-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-6,7-二氫-5H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮； 1-[6-[6-氟-5-[[(3S,4R)-4-氟吡咯啶-3-基]胺基]苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[2-[2-(二氟甲氧基)-5-甲基-4-吡啶基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-(2-氟-5-甲基-4-吡啶基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-4-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-4-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[[[3-(1-羥基乙基)-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-甲基-胺基]甲基]環丙烷甲腈； 1-[[[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-甲基-胺基]甲基]環丙烷甲腈； 1-[2-(2-氯-5-氟-3-吡啶基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[6-[[6-[(3-甲氧基四氫吖唉-1-基)甲基]嗒𠯤-3-基]胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[[6-[(3-甲氧基四氫吖唉-1-基)甲基]嗒𠯤-3-基]胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[5-(氧雜環丁烷-3-基)-3-(三氟甲基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-3-甲基-吡唑-4-甲腈； 1-[2-[2-(甲基胺基)-3-吡啶基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-3-甲基-吡唑-4-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-3-甲基-四氫吖唉-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-3-甲基-四氫吖唉-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[6-甲氧基-5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[2-(1H-吡唑-4-基)-3-吡啶基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[6-(2-甲氧基乙氧基)-5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[6-[5-氟-6-[[外消旋-(3R,4S)-4-氟吡咯啶-3-基]胺基]苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)吡啶-2-基]-5-甲基吡唑-3-甲腈； 1-[6-[6-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[6-[5-溴-6-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤并]苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[[6-(3-甲氧基四氫吖唉-1-羰基)嗒𠯤-3-基]胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]-6-吡咯啶-3-基氧-苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[[6-(2-甲氧基乙氧基)嗒𠯤-3-基]胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[2-(1H-苯并三唑-4-基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[6-[5-[[6-(2,2-二氟乙氧基)嗒𠯤-3-基]胺基]苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[6-[5-[[6-(二氟甲氧基)嗒𠯤-3-基]胺基]苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(2,2-二氟-1-羥基-乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(2,2-二氟-1-羥基-乙基)-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[6-[6-[(1,1-二側氧-1,2-四氫噻唑-2-基)甲基]苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[6-[5-[(1,1-二側氧-1,2-四氫噻唑-2-基)甲基]苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 3-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-2-甲氧基-苯酚； 3-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]呋喃-2-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]吡啶-2-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲腈； 1-[6-[5-[[6-[2-(1,1-二酮-1,4-硫氮雜環己烷-4-基)乙氧基]嗒𠯤-3-基]胺基]苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[[6-(氧雜環丁烷-3-基氧基)嗒𠯤-3-基]胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[(3S)-吡咯啶-3-基]氧-3-吡啶基]乙醇； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[6-[(2-側氧吡咯啶-1-基)甲基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(2-側氧吡咯啶-1-基)甲基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[2-(3-甲氧基-5-甲基-吡唑-1-基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[6-[(2-側氧-1-哌啶基)甲基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(2-側氧-1-哌啶基)甲基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 3-[[1-[6-(3-氰基-5-甲基-吡唑-1-基)-5-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]苯并咪唑-5-基]胺基]-N,N,6-三甲基-嗒𠯤-4-甲醯胺； 5-羥基-2-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]苯甲腈； 5-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)-1H-嗒𠯤-6-酮； 2-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]呋喃-3-甲腈； 1-[2-[2-(2,2-二氟環丙基)吡唑-3-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[[6-(氧雜環丁烷-3-基)嗒𠯤-3-基]胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； (1S)-1-[2-[3-(二氟甲基)-5-甲基-吡唑-1-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； (1R)-1-[2-[3-(二氟甲基)-5-甲基-吡唑-1-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-[5-(二氟甲基)-3-甲基-吡唑-1-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[3-(1-羥基-2-甲氧基-乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基-2-甲氧基-乙基)-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[6-[6-氟-5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-[(1S)-1-羥基乙基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[6-[6-氟-5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-[(1R)-1-羥基乙基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[5-氯-3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]吡唑-3-甲腈； 1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[5-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[6-[5-[(6-氯-4-甲氧基-嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈；外消旋-(3R,5S)-1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡咯啶-3-甲腈； 1-[5-氯-3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 5-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-2-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-[(1R)-1-羥基乙基]-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[2-[3,5-雙(二氟甲基)吡唑-1-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]吡啶-3-基]乙醇； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[[6-(三氟甲基)嗒𠯤-3-基]胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[2-[2-乙基-5-(三氟甲基)吡唑-3-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇；外消旋-(1S)-1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]-3-吡啶基]乙醇；外消旋-(1R)-1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]三唑-4-甲腈； (3S,5R)-1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡咯啶-3-甲腈； 5-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-1-甲基-吡唑-3-甲腈； 2-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]三唑-4-甲腈； 1-[6-(3-氰基-5-甲基吡唑-1-基)-5-(1-羥基乙基)吡啶-2-基]苯并咪唑-5-甲腈； 1-[2-(1-乙基-3-甲基-吡唑-4-基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-[1-(環丙基甲基)-3-甲基-吡唑-4-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 5-甲基-1-[3-羥甲基-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]吡唑-3-甲腈； 5-甲基-1-[3-羥甲基-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]吡唑-3-甲腈； 1-[2-(1-乙基-5-甲基-吡唑-4-基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-[1-(環丙基甲基)-5-甲基-吡唑-4-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-[1-(環丁基甲基)-3-甲基-吡唑-4-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-[1-(環丁基甲基)-5-甲基-吡唑-4-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇；或其醫藥上可接受之鹽。 68.如實施例 1 至 67 中任一項之化合物，其選自 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-(6-甲基嗒𠯤-3-基)氧苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(2-甲基嘧啶-5-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲氧基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-(嗒𠯤-3-基胺基)苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[6-[5-[[6-(二氟甲基)嗒𠯤-3-基]胺基]苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[6-[6-氟-5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 2-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈；外消旋-(3R)-1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]吡咯啶-3-甲腈； 1-[2-(3,5-二甲基吡唑-1-基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 5-甲基-1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-[外消旋-(1R)-1-羥基乙基]-2-吡啶基]吡唑-3-甲腈； 5-甲基-1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-[外消旋-(1S)-1-羥基乙基]-2-吡啶基]吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]吡唑-3-甲腈； 5-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]吡啶-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-3-甲基-吡咯啶-3-甲腈； 1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-基]-3-吡啶基]乙醇； 3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲醯胺； 1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[外消旋-(3aR,6aS)-2,3,3a,5,6,6a-六氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡咯-4-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-[3-(二氟甲基)-5-甲基-吡唑-1-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-(3-乙氧基-5-甲基-吡唑-1-基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 4-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-1-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-2-酮；甲酸；1-[[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]氧甲基]環丙烷甲腈； 1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-(5-甲基-3-甲基磺醯基-吡唑-1-基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 5-甲基-1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-(2,2,2-三氟-1-羥基-乙基)-2-吡啶基]吡唑-3-甲腈； 1-[2-[1-(二氟甲基)-3-甲基-吡唑-4-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； [2-(3-甲氧基-5-甲基-吡唑-1-基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]甲醇； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(4-甲氧基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[2-[2-(二氟甲氧基)-5-甲基-4-吡啶基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-4-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[[6-[(3-甲氧基四氫吖唉-1-基)甲基]嗒𠯤-3-基]胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[5-(氧雜環丁烷-3-基)-3-(三氟甲基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-3-甲基-吡唑-4-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[6-甲氧基-5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[6-(2-甲氧基乙氧基)-5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[6-[6-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]-6-吡咯啶-3-基氧-苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[[6-(2-甲氧基乙氧基)嗒𠯤-3-基]胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[6-[5-[[6-(2,2-二氟乙氧基)嗒𠯤-3-基]胺基]苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[6-[5-[[6-(二氟甲氧基)嗒𠯤-3-基]胺基]苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(2,2-二氟-1-羥基-乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]吡啶-2-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲腈； 1-[6-[5-[[6-[2-(1,1-二酮-1,4-硫氮雜環己烷-4-基)乙氧基]嗒𠯤-3-基]胺基]苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[[6-(氧雜環丁烷-3-基氧基)嗒𠯤-3-基]胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[2-(3-甲氧基-5-甲基-吡唑-1-基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 3-[[1-[6-(3-氰基-5-甲基-吡唑-1-基)-5-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]苯并咪唑-5-基]胺基]-N,N,6-三甲基-嗒𠯤-4-甲醯胺； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[[6-(氧雜環丁烷-3-基)嗒𠯤-3-基]胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； (1S)-1-[2-[3-(二氟甲基)-5-甲基-吡唑-1-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； (1R)-1-[2-[3-(二氟甲基)-5-甲基-吡唑-1-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-[5-(二氟甲基)-3-甲基-吡唑-1-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[3-(1-羥基-2-甲氧基-乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[6-[6-氟-5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-[(1S)-1-羥基乙基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[6-[6-氟-5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-[(1R)-1-羥基乙基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[5-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[6-[5-[(6-氯-4-甲氧基-嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈；外消旋-(3R,5S)-1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡咯啶-3-甲腈； 5-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-2-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[2-[3,5-雙(二氟甲基)吡唑-1-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]吡啶-3-基]乙醇； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[[6-(三氟甲基)嗒𠯤-3-基]胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[2-[2-乙基-5-(三氟甲基)吡唑-3-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇；外消旋-(1S)-1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]-3-吡啶基]乙醇；外消旋-(1R)-1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-(1-乙基-3-甲基-吡唑-4-基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-[1-(環丙基甲基)-3-甲基-吡唑-4-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 5-甲基-1-[3-羥甲基-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]吡唑-3-甲腈； 1-[2-(1-乙基-5-甲基-吡唑-4-基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-[1-(環丙基甲基)-5-甲基-吡唑-4-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-[1-(環丁基甲基)-3-甲基-吡唑-4-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-[1-(環丁基甲基)-5-甲基-吡唑-4-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇；或其醫藥上可接受之鹽。 69.如實施例 1 至 68 中任一項之化合物，其選自 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]-6-(三氟甲基)苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-[(1S)-1-羥基乙基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲亞胺酸甲酯； 1-[2-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-甲基-吡唑-4-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-[1-(2-甲氧基丙基)-3-甲基-吡唑-4-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-[1-(2-甲氧基丙基)-5-甲基-吡唑-4-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[3-[(1S)-1-羥基乙基]-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[2-[1-(2,2-二氟丙基)-3-甲基-吡唑-4-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]-6-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[2-(2-乙基-5-甲基-4-吡啶基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-[1-(2,2-二氟丙基)-5-甲基-吡唑-4-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-(2-甲氧基-5-甲基-4-吡啶基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； (1S)-1-[2-[3,5-雙(二氟甲基)吡唑-1-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； (1R)-1-[2-[3,5-雙(二氟甲基)吡唑-1-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-(2-環丙基-5-甲基-4-吡啶基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-[3-(二氟甲氧基)-5-甲基-吡唑-1-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-6,7-二氫-4~{H}-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基-4-甲基磺醯基-嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[[6-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]嗒𠯤-3-基]胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[6-[(6-甲基-3-吡啶基)胺基]-5-(2-嗎啉基乙氧基)苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[6-(2-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-5-基)苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-(2-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-5-基)苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基-3-吡啶基)胺基]-6-(2-嗎啉基乙氧基)苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[2-[3-(二氟甲基)吡咯啶-1-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-(2,2-二氟-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； (1S)-1-[2-[3-(二氟甲基)-5-甲基-吡唑-1-基]-6-[6-氟-5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[6-[6-氟-5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]-3-吡啶基]乙醇； 5-(二氟甲基)-2-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[[6-[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡咯啶-2-基]嗒𠯤-3-基]胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 7,7-二氟-1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5,6-二氫-4~{H}-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲腈； 5-(二氟甲基)-1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]吡唑-3-甲腈； (1S)-1-[2-[3-(二氟甲基)-5-甲基-吡唑-1-基]-6-[6-氟-5-(嗒𠯤-3-基胺基)苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[5-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)三唑-4-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-4,5-二甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(4-甲基-2,3-二氫嗒𠯤并[4,5-b][1,4]㗁𠯤-8-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[5-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)三唑-4-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[1-[6-(3-氰基-5-甲基-吡唑-1-基)-5-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]苯并咪唑-5-基]-N,N-二甲基-吡咯啶-2-甲醯胺； 1-[2-[1-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[6-[5-氟-6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-(羥基甲基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； [6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]-3-吡啶基]甲醇； [6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[5-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]-3-吡啶基]甲醇； [2-[3-(二氟甲基)-5-甲基-吡唑-1-基]-6-[5-(7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-c]嗒𠯤-3-基胺基)苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]甲醇； [6-[5-[(4aS,7aR)-4-甲基-2,3,4a,5,7,7a-六氫吡咯并[3,4-b][1,4]㗁𠯤-6-基]苯并咪唑-1-基]-2-[3-(二氟甲基)-5-甲基-吡唑-1-基]-3-吡啶基]甲醇； [2-[3-(二氟甲基)-5-甲基-吡唑-1-基]-6-[6-氟-5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]甲醇； 1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[2-(三氟甲基)嗎啉-4-基]-3-吡啶基]乙醇； 3-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲腈； 1-[2-(5,5-二氟-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-[2-(二氟甲基)嗎啉-4-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-(6,6-二氟-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-[7-(二氟甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-(6,6-二氟-3-氮雜雙環[3.2.0]庚-3-基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； N-[1-[6-(3-氰基-5-甲基-吡唑-1-基)-5-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]苯并咪唑-5-基]環丙烷甲醯胺； N-[3-[6-(3-氰基-5-甲基-吡唑-1-基)-5-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]苯并咪唑-5-基]環丙烷甲醯胺； 1-[2-(4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[6-[5-[(3aS,6aS)-6-側氧-2,3,3a,4,5,6a-六氫吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[3-(三氟甲基)哌𠯤-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[5-甲基-2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(2-酮-1-甲基-3-吡啶基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-(3-甲氧基-1-甲基-吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[2-[2-(二氟甲基)-5-甲基-4-吡啶基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[6-(1-甲基-2-側氧-嘧啶-4-基)苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[2-[3-(二氟甲基)-5-甲基-吡唑-1-基]-6-[6-氟-5-[[6-(2-甲基-1,3-二氧雜環戊烷-2-基)嗒𠯤-3-基]胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-(1-甲基-2-側氧-嘧啶-4-基)苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[6-(6-甲基嗒𠯤-3-基)苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-(6-甲基嗒𠯤-3-基)苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[6-[6-[(2S)-2-氰基吡咯啶-1-基]苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[6-[5-[(2S)-2-氰基吡咯啶-1-基]苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[6-[6-[(3aS,6aS)-6-側氧-2,3,3a,4,5,6a-六氫吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[2-[3-(二氟甲基)-5-甲基-1,2,4-三唑-1-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 3-[[1-[6-[3-(二氟甲基)-5-甲基-吡唑-1-基]-5-[(1~{S})-1-羥基乙基]-2-吡啶基]-6-氟-苯并咪唑-5-基]胺基]-~{N},~{N},6-三甲基-嗒𠯤-4-甲醯胺； 1-[2-[2-(二氟甲氧基)-5-甲基-4-吡啶基]-6-[6-氟-5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[6-[6-氟-5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-(羥基甲基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 3-[[1-[6-[3,5-雙(二氟甲基)吡唑-1-基]-5-(羥基甲基)-2-吡啶基]苯并咪唑-5-基]胺基]-N,N,6-三甲基-嗒𠯤-4-甲醯胺； 1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[4-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-3-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-[3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]-6-[5-[6-(嗎啉基甲基)嗒𠯤-3-基]氧苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[6-[5-(6-甲基嗒𠯤-3-基)氧苯并咪唑-1-基]-2-[3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[6-[5-[6-[(4-甲基哌𠯤-1-基)甲基]嗒𠯤-3-基]氧苯并咪唑-1-基]-2-[3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-[3-(二氟甲氧基)-5-甲基-吡唑-1-基]-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]-5-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-(3-氯-5-甲基-吡唑-1-基)-6-[5-氟-6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-(3-氯-5-甲基-吡唑-1-基)-6-[6-氟-5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-[1-(環丙基甲基)-3-甲基-吡唑-4-基]-6-[6-氟-5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-[3-(二氟甲氧基)-5-甲基-吡唑-1-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]-6-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； N-[1-[5-(1-羥基乙基)-6-[3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]-2-吡啶基]苯并咪唑-5-基]-2-(1-哌啶基)乙醯胺； 6-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-6-氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲腈； 4-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]嗎啉-2-甲腈； N-[1-[6-[3-(二氟甲基)-5-甲基-吡唑-1-基]-5-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-6-氟-苯并咪唑-5-基]環丙烷甲醯胺； 1-[6-[6-(2,3-二氟-4-甲基-苯胺基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-2-[3-(二氟甲基)-5-甲基-吡唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-[1-(二氟甲基)-4-甲基-吡唑-3-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-[3-(二氟甲基)-5-甲基-吡唑-1-基]-6-[5-氟-6-(2,3,4-三氟苯胺基)苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[6-(6-甲基-7-側氧-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基)苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-(6-甲基-7-側氧-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基)苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[2-[3-(二氟甲氧基)-5-甲基吡唑-1-基]-6-[5-[[6-(二氟甲基)嗒𠯤-3-基]胺基]苯并咪唑-1-基]吡啶-3-基]乙醇； 1-[2-[3-(二氟甲基)-5-乙基-吡唑-1-基]-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-[3-(二氟甲基)-4,5-二甲基-吡唑-1-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-[3-(二氟甲基)-5-乙基-吡唑-1-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[6-[6-[(6-氯嗒𠯤-3-基)胺基]-5-氟-苯并咪唑-1-基]-2-[3-(二氟甲基)-5-甲基-吡唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[6-[5-[(6-氯嗒𠯤-3-基)胺基]-6-氟-苯并咪唑-1-基]-2-[3-(二氟甲基)-5-甲基-吡唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； (1S)-1-[2-[3-(二氟甲氧基)-5-甲基-吡唑-1-基]-6-[6-氟-5-(嗒𠯤-3-基胺基)苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； (1S)-1-[2-[3-(二氟甲氧基)-5-甲基-吡唑-1-基]-6-[6-氟-5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； (1R)-1-[2-[3-(二氟甲氧基)-5-甲基-吡唑-1-基]-6-[6-氟-5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[6-[5-氟-6-[(5-甲基-1,3,4-㗁二唑-2-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[6-[6-氟-5-[(5-甲基-1,3,4-㗁二唑-2-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[6-[6-氟-5-(2,3,4-三氟苯胺基)苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[6-[5-氟-6-(2,3,4-三氟苯胺基)苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； N-[1-[6-(3-氰基-5-甲基-吡唑-1-基)-5-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]苯并咪唑-5-基]-1-氟-環丙烷甲醯胺； 1-[6-[6-(6,7-二氫-5~{H}-環戊[c]嗒𠯤-3-基胺基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[6-[5-(6,7-二氫-5~{H}-環戊[c]嗒𠯤-3-基胺基)-6-氟-苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； (1S)-1-[2-[3-(二氟甲氧基)-5-甲基-吡唑-1-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]-6-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； (1R)-1-[2-[3-(二氟甲氧基)-5-甲基-吡唑-1-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]-6-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[6-[6-氟-5-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 3-氟-4-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-酮； 1-[2-[3,5-雙(二氟甲基)吡唑-1-基]-6-[6-氟-5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[6-[6-(二氟甲氧基)-5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[6-[6-氟-5-[(5-氟-6-甲基-3-吡啶基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[6-[5-[[5-(四氫吖唉-1-基)嗒𠯤-3-基]胺基]-6-氟-苯并咪唑-1-基]-2-[3-(二氟甲基)-5-甲基-吡唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[6-[6-氟-5-[(5-氟-6-甲基-3-吡啶基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-[(1S)-1-羥基乙基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[2-(2-側氧吡咯啶-1-基)㗁唑-5-基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[2-(4,4-二氟吡咯啶-3-基)氧-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[6-[5-(7,8-二氫-5~{H}-哌喃并[4,3-c]嗒𠯤-3-基胺基)-6-甲氧基-苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[6-[2-(2-側氧吡咯啶-1-基)㗁唑-5-基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[2-[6-(二氟甲氧基)-3-甲基-嗒𠯤-4-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-[3-(二氟甲基)-5-甲氧基-吡唑-1-基]-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-[3-(二氟甲基)-5-甲氧基-吡唑-1-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-[1-(2,3-二氟丙基)-3-甲基-吡唑-4-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； (1S)-1-[2-[3-(二氟甲氧基)-5-甲基-吡唑-1-基]-6-[6-甲氧基-5-[(2-甲基嘧啶-5-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[2-甲基-5-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-三唑-3-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[6-[6-(二氟甲氧基)-5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-[(1S)-1-羥基乙基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[6-[6-(二氟甲氧基)-5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-[(1R)-1-羥基乙基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[2-[3-(二氟甲氧基)-5-(二氟甲基)吡唑-1-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-[3-(二氟甲氧基)-5-(二氟甲基)吡唑-1-基]-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-[3-(二氟甲氧基)-5-甲基-吡唑-1-基]-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]-5-(氧雜環丁烷-3-基甲基)苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇；以及 1-[2-[3-(二氟甲氧基)-5-甲基-吡唑-1-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]-6-(氧雜環丁烷-3-基甲基)苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇；或其醫藥上可接受之鹽。 70.如實施例 1 至 69 中任一項之化合物，其選自 1-[2-[1-(2,2-二氟丙基)-3-甲基-吡唑-4-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； (1S)-1-[2-[3,5-雙(二氟甲基)吡唑-1-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-[3-(二氟甲氧基)-5-甲基-吡唑-1-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； (1S)-1-[2-[3-(二氟甲基)-5-甲基-吡唑-1-基]-6-[6-氟-5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[6-[6-氟-5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]-3-吡啶基]乙醇； 5-(二氟甲基)-2-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]吡唑-3-甲腈； 1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[5-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)三唑-4-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-4,5-二甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[5-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)三唑-4-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-[1-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[4-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-3-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-[1-(二氟甲基)-4-甲基-吡唑-3-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； (1S)-1-[2-[3-(二氟甲氧基)-5-甲基-吡唑-1-基]-6-[6-氟-5-(嗒𠯤-3-基胺基)苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇；以及 (1S)-1-[2-[3-(二氟甲氧基)-5-甲基-吡唑-1-基]-6-[6-氟-5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇；或其醫藥上可接受之鹽。 70.一種製備如實施例 1 至 69 中任一項之化合物的方法，其包含下列步驟中之一者： (a) 將式 (B1) 化合物 (B1) 與還原劑反應； (b) 將式 (C1) 化合物 (C1) 與還原劑反應；或 (c) 將化合物 (D1) (D1) 與式 R ^cMgX 化合物反應，其中 A1、A2、A3、R ¹、R ²、R ³、R ⁴及 R ⁵係如實施例 1 至 65 中任一項中所定義，R ^a為烷基或環烷基，R ^b為氫或烷基，R ^c為烷基或環烷基，且 X 為鹵素。 71.如實施例 1 至 69 中任一項之化合物，其根據如實施例 70 之方法製造。 72.如實施例 1 至 69 中任一項之式 (I) 化合物、或其醫藥上可接受之鹽，其用為治療活性物質。 73.一種醫藥組成物，其包含如實施例 1 至 69 中任一項之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，以及治療惰性載劑。 74.一種如實施例 1 至 69 中任一項之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽的用途，其用於治療或預防類風濕關節炎、青少年期的類風濕關節炎、非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)、原發性硬化性膽管炎、巨細胞血管炎、發炎性腸病 (IBD)、動脈粥樣硬化、第 2 型糖尿病或腎絲球腎炎。 75.一種如實施例 1 至 69 中任一項之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽的用途，其用於製備供治療或預防類風濕關節炎、青少年期的類風濕關節炎、非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)、原發性硬化性膽管炎、巨細胞血管炎、發炎性腸病 (IBD)、動脈粥樣硬化、第 2 型糖尿病或腎絲球腎炎用之藥物。 76.一種如實施例 1 至 69 中任一項之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療或預防類風濕關節炎、青少年期的類風濕關節炎、非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)、原發性硬化性膽管炎、巨細胞血管炎、發炎性腸病 (IBD)、動脈粥樣硬化、第 2 型糖尿病或腎絲球腎炎。 77.一種治療或預防類風濕關節炎、青少年期的類風濕關節炎、非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)、原發性硬化性膽管炎、巨細胞血管炎、發炎性腸病 (IBD)、動脈粥樣硬化、第 2 型糖尿病或腎絲球腎炎之方法，該方法包含向有需要之患者投予有效量之如實施例 1 至 69 中任一項之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在本說明書中，術語「烷基」在單獨或組合時表示具有 1 至 8 個碳原子的直鏈或支鏈烷基，特別是具有 1 至 6 個碳原子的直鏈或支鏈烷基，且更特別是具有 1 至 4 個碳原子的直鏈或支鏈烷基。直鏈及支鏈 C1-C8 烷基基團的實例包括但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、三級丁基、異構戊基、異構己基、異構庚基及異構辛基，特定而言包括甲基、乙基、丙基、丁基及戊基。烷基的特定實例為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基及異丁基。甲基、乙基、丙基、異丙基及丁基 (如異丁基) 為式 (I) 化合物中「烷基」的更特定的實例。

術語「環烷基」在單獨或組合時表示具有 3 至 8 個碳原子的環烷基環，特別是具有 3 至 6 個碳原子的環烷基環。環烷基的實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基等。「環烷基」的特定實例為環丙基及環丁基。

術語「雜環烷基」在單獨或組合時表示 4 至 12 個環原子的單價飽和或部分不飽和的單環或雙環系統，其包含選自 N、O 及 S 的 1、2 或 3 個環雜原子，而其餘之環原子為碳。雙環意指由具有一個或兩個共同的環原子的兩個環組成。「雜環烷基」可包含羰基基團，其中碳為環系統的一部分。環系統可經由選自 C、N、S 及 O 的原子接附至剩餘化合物，特定而言經由 N 原子接附至剩餘化合物 (N-雜環烷基)。「雜環烷基」的實例包括但不限於嗎啉基、嗎啉-4-基、吡咯啶基、吡咯啶-1-基、吡咯啶-3-基、哌啶基、1-哌啶基、4-哌啶基、2-側氧吡咯啶-1-基、哌𠯤基、哌𠯤-1-基、四氫吖唉基、四氫吖唉-1-基、[3-側氧-哌𠯤-1-基]、(1,1-二側氧-1,2-四氫噻唑-2-基)、(4,5,6,7-四氫吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)、(3-側氧-1,5,6,8-四氫㗁唑并[3,4-a]吡𠯤-7-基)、[外消旋-(3aR,6aS)-2,3,3a,5,6,6a-六氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡咯-4-基]、[外消旋-(3aS,6aR)-2,3,3a,5,6,6a-六氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡咯-4-基]、(4-側氧-6,7-二氫-5H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-3-基)、(6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)、(4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)、(2-氧雜-5,8-二氮雜螺[3.5]壬-8-基)、3-氮雜雙環[3.2.0]庚-3-基)、(5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)、(2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)、4-氧雜-7-氮雜螺[2.5]辛-7-基、(3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)、(6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)、2-氧雜-7-氮雜螺[3.4]辛-7-基、(2-側氧-1-哌啶基)、(2,3-二氫嗒𠯤并[4,5-b][1,4]㗁𠯤-8-基)、吡咯啶-1-基、2-側氧-嘧啶-4-基、嗎啉基乙基、2-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-5-基、氧雜環丁烷-3-基、(2-側氧-1-哌啶基)、2-側氧-4-哌啶基、5-側氧-吡咯啶-3-基、2-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-5-基、(7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-c]嗒𠯤-3-基)、[外消旋-(4aS,7aR)-4-甲基-2,3,4a,5,7,7a-六氫吡咯并[3,4-b][1,4]㗁𠯤-6-基]、6,7-二氫-5H-環戊[c]嗒𠯤-3-基、5,6-二氫吡咯并[2,3-c]嗒𠯤-7-基、7-側氧-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基、5,6-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基、6-氮雜螺[3.4]辛-6-基及 [外消旋-(3aS,6aS)-6-側氧-2,3,3a,4,5,6a-六氫吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]。「雜環烷基」的特定實例為吡咯啶-1-基及吡咯啶-3-基。在一個特定實施例中，雜環烷基為「N-雜環烷基」。

術語「雜芳基」在單獨或組合時表示具有 5 至 12 個環原子的芳族單環或雙環系統，其包含各自獨立地選自 N、O 及 S 的 1、2、3 或 4 個雜原子，且其餘之環原子為碳。環系統可經由選自 C、N、S 及 O 的原子接附至剩餘化合物，特定而言經由 N 原子接附至剩餘化合物 (N-雜芳基)。雜芳基的實例包括但不限於吡唑基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡啶基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嗒𠯤基、嗒𠯤-3-基、嗒𠯤-4-基、吡𠯤基、吡𠯤-2-基、異㗁唑基、異㗁唑-3-基、異㗁唑-4-基、㗁唑基、2-㗁唑-5-基、2-側氧-3-咪唑-1-基、嘧啶基、嘧啶-5-基、苯并三唑基、1H-苯并三唑-4-基、呋喃基 (furanyl)、呋喃基 (furyl)、2-呋喃基、3-呋喃基、[6-側氧-1H-嗒𠯤-5-基]、三唑基、三唑-1-基、三唑-2-基、三唑-3-基、2-側氧-4-吡啶基、嘧啶-2-基、嘧啶-5-基、(1,3,4-㗁二唑-2-基)、(1,3,4-噻二唑-2-基)、(1,2,4-三𠯤-3-基)、2-側氧-嘧啶-4-基、(1-甲基-2-側氧-3-吡啶基) 及 (2,3-二氫嗒𠯤并[4,5-b][1,4]㗁𠯤-8-基)。「雜芳基」的特定實例為吡唑-1-基、吡唑-4-基、嗒𠯤-3-基及嘧啶-5-基。在一個特定實施例中，雜芳基為「N-雜芳基」。

術語「芳基」表示包含 6 至 10 個碳環原子的單價芳族碳環單環或雙環系統。芳基部分的實例包括苯基及萘基。芳基的一個特定實例為苯基。

術語「烷氧基」或「烷基氧」在單獨或組合時表示其中術語「烷基」具有先前給定之含義的下式基團：烷基 -O-，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基和三級丁氧基。「烷氧基」的具體實例為甲氧基及乙氧基。

術語「氧基」在單獨或組合時表示 -O- 基團。

術語「側氧」在單獨或組合時表示 =O 基團。

術語「鹵素」或「鹵基」在單獨或組合時表示氟、氯、溴或碘，且具體為氟、氯或溴，更特定而言為氟。術語「鹵基」與另一基團組合時表示該基團經至少一個鹵素取代，具體是經一至五個鹵素取代，具體是一至四個鹵素，即一個、兩個、三個或四個鹵素。

術語「鹵代烷基」在單獨或組合時表示經至少一個鹵素取代的烷基，特定而言經一至五個鹵素取代，特定而言經一至三個鹵素取代，特定而言經二至三個鹵素取代。特定的「鹵代烷基」為氟甲基、氟乙基、氟丙基、氟丁基、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基及三氟乙基。

術語「鹵代烷氧基」在單獨或組合時表示經至少一個鹵素取代的烷氧基、具體是經一至五個鹵素取代、具體是一至三個鹵素。特定的「鹵代烷氧基」為氟甲氧基、氟乙氧基及氟丙氧基。

術語「羥基」和「羥」在單獨或組合時表示 -OH 基團。

術語「羰基」在單獨或組合時表示 -C(O)- 基團。

術語「胺基」在單獨或組合時表示一級胺基 (-NH ₂)、二級胺基 (-NH-) 或三級胺基 (-N-)。

術語「烷基胺基」為連接至 -NH- 基團的烷基。術語「二烷基胺基」表示連接至 -N-原子的兩個烷基。

術語「磺醯基」在單獨或組合時表示 -SO ₂- 基團。

術語「醫藥上可接受之鹽」意指保有生物效應及自由鹼或自由酸特性，且並非在生物上或在其他方面有不利之處的鹽。該等鹽係與無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，特定而言鹽酸形成，以及與有機酸諸如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、延胡索酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、桂皮酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、柳酸、N-乙醯半胱胺酸形成。此外，此等鹽可由無機鹼或有機鹼添加至游離酸中來製備。衍生自無機鹼的鹽包括但不限於鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂鹽。衍生自有機鹼的鹽包括但不限於一級胺、二級胺、和三級胺的鹽、取代胺，包括天然存在的取代胺、環胺和鹼性離子交換樹脂，諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、離胺酸、精胺酸、N-乙基哌啶、哌啶、多胺樹脂。式 (I) 的化合物也可以兩性離子的形式存在。式 (I) 化合物之特定的醫藥上可接受之鹽為三氟乙酸、甲酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸及甲磺酸的鹽。

存在互變異構形式，亦即與式 (I) 化合物相互轉化的結構異構物，特定而言存在於溶液中。

例如，式 (I) 化合物，其中 A3 為 -NH- 且 R5 為嗒𠯤-3-基，與其互變異構形式 (I') 處於互變異構平衡狀態：

亦可存在式 (I) 化合物的其他互變異構形式。

式 (I) 化合物可藉由不同的內消旋 (mesomeric) 結構表示，例如：

若起始物質或式 (I) 化合物中之一者含有在一個或多個反應步驟之反應條件下不穩定或具反應性的一個或多個官能基，則可在實施此項技術中熟知之方法的關鍵步驟之前導入適當之保護基團 (如，例如在 T. W. Greene 與 P. G. M. Wuts 之「Protective Groups in Organic Chemistry」, 第 3 版, 1999, Wiley, New York 中所描述)。可使用文獻中所描述之標準方法在合成後期移除此等保護基。保護基的實例為三級丁氧基羰基 (Boc)、9-茀基甲基胺甲酸酯 (Fmoc)、2-三甲基矽基乙基胺甲酸酯 (Teoc)、羰基苯甲氧基 (Cbz) 和對甲氧基芐氧基羰基 (Moz)。

本文所述的式 (I) 化合物可包含數個非對稱中心，且其形式可為光學上純的鏡像異構物、鏡像異構物的混合物 (舉例而言，例如外消旋物)、非鏡像異構物的混合物、非鏡像異構外消旋物或非鏡像異構外消旋物的混合物。

「非對稱碳原子」一詞意指具有四個不同取代基的碳原子。依據 Cahn-Ingold-Prelog 序列法則，非對稱碳原子可為「R」或「S」組態。

此外，在適用的情況下，本發明包括式 (I) 化合物的所有光學異構物，即非鏡像異構物、非鏡像異構混合物、外消旋混合物、所有其對應的鏡像異構物及/或互變異構物及其等溶劑化物。

如果需要，可分離本發明的化合物的外消旋混合物，從而分離出個別的鏡像異構物。可藉由本領域已知的方法進行分離，例如將化合物的外消旋混合物與鏡像異構性純的化合物偶合以形成非鏡像異構混合物，然後藉由標準方法，例如分化結晶作用或層析法分離個別的非鏡像異構物。

在提供光學上純的鏡像異構物的實施例中，光學上純的鏡像異構物意指化合物包含＞ 90%重量的所需異構物，特定而言＞ 95%重量的所需異構物，或更特定而言＞ 99%重量的所需異構物，該重量百分比基於化合物的異構物的總重量。手性純的或手性富集的化合物可藉由手性選擇性合成或藉由鏡像異構物分離來製備。鏡像異構物分離可在最終產物上或替代地在適當之中間體上進行。

此外，在適用的情況下，本發明包括式 (I) 化合物的在其對應的氘化形式下所有取代物。

此外，在適用的情況下，本發明包括式 (I) 化合物的在其對應的氚化形式下所有取代物。

本發明某些實施例涉及如本文所述之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中至少一個取代基包含至少一個放射性同位素。放射性同位素的特定實例為 2H、3H、13C、14C 及 18F。 一般合成方案

式 (I) 化合物之合成可例如根據以下一般方案 1 至 11 中所述之非窮舉程序完成。在一些情況下，可改變反應步驟的順序，並且不同方案的各個步驟可按照本文所揭示之不同方式並根據公知常識進行組合。一般而言，以下提供的反應條件以及在一些情況下的反應條件可根據本文所述之程序並根據公知常識進行進一步修改。方案 1

在方案 1 中，描述式 (I-a) 化合物之合成。式 (I-a) 化合物為式 (I) 化合物，其中 A1 中之各者為鍵；A2 為 -O-；A3 為 -O-；R ¹為氫；R ²及 R ²' 兩者均為氫；R ³為視情況經一個、兩個或三個獨立地選自 R ⁷之取代基取代之苯基；R ⁴為烷基；R ⁵為烷基；各 R ⁷係獨立地選自烷氧基及鹵素。

步驟 A ： 2,6-二氯菸鹼酸甲酯 1可與 5,6-二取代苯并咪唑 2在強鹼 (諸如 NaH) 存在下於極性溶劑 (諸如 DMF 或 DMSO) 中於約 0℃ 下反應，以得到中間體 3。

步驟 B ：中間體 3可在適當的鹼 (諸如 Na ₂CO ₃) 存在下並於適當的溶劑 (諸如 DME) 中在加熱的同時 (例如，MW 微波，於 120℃) 與適當的反應物 (諸如對應的芳基硼酸或芳基品納可硼烷)、催化 Pd(PPh ₃) ₄或其他適當的 Pd 催化劑經歷鈀催化之交叉偶合反應 (Suzuki-Miyaura)，以得到中間體 4。

步驟 C ： 4的酯可使用適當的還原劑 (諸如 LiAlH ₄) 在適當的溶劑 (諸如 THF) 中於 0℃ 還原成對應的醇，以得到式 (I-a)化合物。方案 2

在方案 2 中，描述式 (I-b) 之外消旋化合物以及對應的鏡像異構物 (化合物 I-b' 及 I-b'') 之合成。式 (I-b) 化合物為式 (I) 化合物，其中 A1 中之各者為鍵；A2 為 -O-；A3 為 -O-；R ¹為氫；R ²為烷基；R ²' 為氫；R ³為視情況經一個、兩個或三個獨立地選自 R ⁷之取代基取代之苯基；R ⁴為烷基；R ⁵為烷基；各 R ⁷係獨立地選自烷氧基及鹵素。

步驟 A ：在適當的氧化試劑諸如 DMP (Dess-Martin 氧化劑) 存在下於適當的溶劑諸如 DCM 中，方案 1 中之化合物 (I-a) 的醇基可在環境溫度下氧化成對應的醛 5。

步驟 B ：醛 5可於 -30℃ 至 0℃ 於適當的溶劑 (諸如 THF/2-MeTHF 混合物) 中與適當的烷基鹵化鎂 (諸如 MeMgBr 或 EtMgBr 或環丙基溴化鎂) 反應，以得到對應的二級醇 I-b。

步驟 C ：二級醇 I-b之外消旋混合物可藉由手性 SFC 分離為鏡像異構物 I-b' 及 I-b''。方案 3

在方案 3 中，描述式 (I-c) 化合物之合成。式 (I-c) 化合物為式 (I) 化合物，其中 A1 中之各者為鍵；A2 為 -O-；A3 為 -O-；R ¹為氫；R ²為氫；R ²' 為氫；R ³為 N-雜環烷基；R ⁴為烷基；R ⁵為烷基。

步驟 A ：來自方案 1 的中間體 3可在強鹼 (諸如 NaH 或 Cs ₂CO ₃或其他碳酸鹽) 存在下於極性溶劑 (諸如 DMF、DMA、NMP 或 DMSO) 中經飽和 N-雜環 6取代，以得到中間體 7。

步驟 B ：按照方案 1 中所示步驟 C 相似的方式，中間體 7的酯可在還原劑 (諸如 LiAlH ₄) 存在下還原為式 ( I-c) 化合物。方案 4

在方案 4 中，描述式 (I-d) 化合物及式 (I-e) 化合物之合成。式 (I-d) 化合物為式 (I) 化合物，其中 A1 為鍵；A2 為 -O-；A3 為 -O-；R ¹為氫；R ²為氫；R ²' 為氫；R ³為 N-雜環烷基；R4 為烷基；R5 為烷基。式 (I-e) 化合物為式 (I) 化合物，其中 A1 為 -NH-；A2 為 -O-；A3 為 -O-；R ¹為氫；R ²為氫；R ²' 為氫；R ³為羥基烷基；R ⁴為烷基；R ⁵為烷基。

步驟 A ： 2,6-二氯菸鹼酸甲酯 1可與環醯胺 8在適當的鹼 (諸如 NaH) 存在下於適當的溶劑 (諸如 DMF) 中於 -10℃ 至 0℃ 下反應，以得到中間體 9。

步驟 B ：中間體 9在強鹼 (諸如 NaH) 存在下於極性溶劑 (諸如 DMF、DMA、NMP 或 DMSO) 中於 0℃ 經 5,6-二取代之苯并咪唑進一步取代，得到中間體 11。

步驟 C ：按照方案 1 中步驟 C 相似的方式，中間體 11的酯可在適當的還原劑 (諸如 LiAlH ₄) 存在下還原，以得到式 (I-d) 化合物。開鏈化合物 (I-e) 亦可以經由還原步驟獲得。方案 5

在方案 5 中，描述式 (I-f) 之外消旋化合物以及對應的鏡像異構物 (化合物 I-f' 及 I-f'') 之合成。式 (I-f) 化合物為式 (I) 化合物，其中 A1 中之各者為鍵；A2 為 -O-；A3 為 -O-；R ¹為氫；R ²為烷基；R ²' 為氫；R ³為苯基或雜芳基，其中苯基及雜芳基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自 R7 之取代基取代；R4 為烷基；R ⁵為烷基；各 R ⁷係獨立地選自胺基羰基、甲基及氰基。

步驟 A ：中間體 12可由來自方案 1 的中間體 3經由以下順序獲得：(1) 於 0℃ 用適當的還原劑 (諸如 LiAlH4) 於適當的溶劑 (諸如 THF) 中還原，(2) 於室溫用適當的試劑 (諸如 DMP) 氧化，以得到醛，(3) 於 -20℃ 至 0℃ 與適當的烷基鹵化鎂 (諸如 MeMgBr 或 EtMgBr 或環丙基溴化鎂) 於 THF 中反應，並最後在咪唑存在下用 TBDMSCl 在 DCM 中保護對應的二級醇。

步驟 B ：與對應的芳基硼酸或芳基品納可硼烷、催化 Pd(PPh ₃) ₄或其他適當的 Pd 催化劑及適當的鹼 (K ₃PO ₄, Cs ₂CO ₃, K ₂CO ₃, Na ₂CO ₃) 於適當的溶劑 (DME) 中在加熱的同時 (例如，MW 微波，於 80℃ 至 120℃) 進行鈀催化之交叉偶合反應 (Suzuki-Miyaura)，得到式 ( I-f) 化合物。

步驟 C ：二級醇 I-f 之外消旋混合物可藉由手性 SFC 進一步分離為鏡像異構物 I-f' 及 I-f''。方案 6

在方案 6 中，描述式 (I-g) 之外消旋化合物以及對應的鏡像異構物 (化合物 I-g' 及 I-g'') 之合成。在方案 6 中，亦描述式 (I-h) 之外消旋化合物以及對應的鏡像異構物 (化合物 I-h' 及 I-h'') 之合成。式 (I-g) 化合物為式 (I) 化合物，其中 A1 為鍵；A2 為鍵；A3 為 -NH-；R ¹為氫；R ²為烷基；R ²' 為氫；R ³為視情況經一個、兩個或三個獨立地選自 R ⁷之取代基取代之吡唑-1-基；R ⁴為氫；R ⁵為視情況經 R ⁹取代之嗒𠯤-3-基；各 R ⁷係獨立地選自烷基、氰基、鹵代烷基、烷氧基、烷基胺基羰基及烷基磺醯基；R ⁹為烷基。式 (I-h) 化合物為式 (I) 化合物，其中 A1 為鍵；A2 為 -NH-；A3 為鍵；R ¹為氫；R ²為烷基；R ²' 為氫；R ³為視情況經一個、兩個或三個獨立地選自 R ⁷之取代基取代之吡唑-1-基；R ⁴為視情況經 R ⁸取代之嗒𠯤-3-基；R ⁵為氫；各 R ⁷係獨立地選自烷基、氰基、鹵代烷基、烷氧基、烷基胺基羰基及烷基磺醯基；R ⁸為烷基。

步驟 A ： 1-(6-氯-2-氟-3-吡啶基)脂肪酮 13可與經取代之吡唑 14在適當的有機鹼或礦物鹼 (諸如 DIPEA、DBU、K ₂CO ₃、Cs ₂CO ₃或 NaH) 存在下於適當的極性溶劑 (例如 DMF、DMA、NMP、DMSO 或 THF、MeTHF) 中反應，以得到中間體 15。

步驟 B ：中間體 18可由 5-胺基苯并咪唑 16與 (6-烷基嗒𠯤-3-基)胺 17於 iPrOH 中在加熱回流的同時的反應來獲得。

步驟 C ：中間體 15及 18可在適當的有機鹼或礦物鹼 (諸如 DIPEA、DBU、K ₂CO ₃、Cs ₂CO ₃或 NaH) 存在下於適當的極性溶劑 (諸如 DMF、DMA、NMP、DMSO 或 THF、MeTHF) 中合併，以得到位置異構中間體 19及 20，該等位置異構中間體可藉由急速管柱層析進行分離。

步驟 D ：對應的二級醇 ( I-g及 I-h) 可於 -40℃ 與室溫之間的溫度用適當的還原劑 (諸如 NaBH ₄或 NaCNBH ₃) (1 至 5 equiv.) 於適當的溶劑諸如 MeOH (並且在一些情況下包括第二助溶劑，例如 DCM、THF、DMF) 中還原羰基後獲得。

步驟 E ：二級醇 I-g 之外消旋混合物可藉由手性 SFC 進一步分離為鏡像異構物 I-g' 及 I-g''。類似地，二級醇 I-h 之外消旋混合物可藉由手性 SFC 進一步分離為鏡像異構物 I-h' 及 I-h''。方案 7

在方案 7 中，描述式 (I-i) 化合物及式 (I-j) 化合物之合成。式 (I-i) 化合物為式 (I) 化合物，其中 A1 為鍵；A2 為鍵；A3 為 -NH-；R ¹為氫；R ²為烷基；R ²' 為氫；R ³為視情況經一個、兩個或三個獨立地選自 R ⁷之取代基取代之吡唑-1-基；R ⁴為氫；R ⁵為烷基、雜環烷基或雜芳基，其中雜環烷基及雜芳基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自 R ⁹之取代基取代；各 R ⁷係獨立地選自烷基、氰基、鹵代烷基、烷氧基、烷基胺基羰基及烷基磺醯基；R ⁹為烷基、氰基或烷氧基。式 (I-j) 化合物為式 (I) 化合物，其中 A1 為鍵；A2 為 -NH-；A3 為鍵：R ¹為氫；R ²為烷基；R ²' 為氫；R ³為視情況經一個、兩個或三個獨立地選自 R ⁷之取代基取代之吡唑-1-基；R ⁴為烷基、雜環烷基或雜芳基，其中雜環烷基及雜芳基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自 R ⁸之取代基取代；R ⁵為氫；各 R ⁷係獨立地選自烷基、氰基、鹵代烷基、烷氧基、烷基胺基羰基及烷基磺醯基；R ⁸為烷基、氰基或烷氧基。

步驟 A ：與方案 6 中步驟 C 之描述類似，位置異構中間體 22及 23可使用中間體 15並以 5-溴苯并咪唑 21作為第二試劑來獲得。

步驟 B ： R7 取代胺之引入可經由 Buchwald-Hartwig 偶合進行，其中於約 80℃ 至約 90℃ 之間的溫度使用適當的鹼 (諸如 Cs ₂CO ₃、K ₂CO ₃或 K ₃PO ₄) 以及適當的鈀催化劑 (諸如 t-Buxphos-Pd-G3 或 [tBuBrettPhos Pd(allyl)]OTf)，以分別得到中間體 24及 25。

步驟 C ：對應的二級醇可於 -40℃ 與室溫之間的溫度用適當的還原劑 (諸如 NaBH ₄) (1 至 5 equiv.) 於適當的溶劑諸如 MeOH (並且在一些情況下包括第二助溶劑，例如 DCM、THF、或 DMF) 中還原中間體 24及 25之羰基後獲得，以分別得到式 ( I-i) 化合物及式 ( I-j) 化合物。二級醇之鏡像異構物可藉由手性 SFC 進一步分離。方案 8

在方案 8 中，描述式 (I-k) 化合物及式 (I-l) 化合物之合成。式 (I-k) 化合物為式 (I) 化合物，其中 A1 為鍵；A2 為鍵；A3 為 -NH-；R ¹為氫；R ²為烷基；R ²' 為氫；R ³為視情況經一個、兩個或三個獨立地選自 R ⁷之取代基取代之吡唑-1-基；R ⁴為氫；R ⁵為視情況經一個、兩個或三個獨立地選自 R ⁹之取代基取代之雜芳基；各 R ⁷係獨立地選自烷基、氰基、鹵代烷基、烷氧基、烷基胺基羰基及烷基磺醯基；R ⁹為烷基、氰基或烷氧基。式 (I-j) 化合物為式 (I) 化合物，其中 A1 為鍵；A2 為 -NH-；A3 為鍵：R ¹為氫；R ²為烷基；R ²' 為氫；R ³為視情況經一個、兩個或三個獨立地選自 R ⁷之取代基取代之吡唑-1-基；R ⁴為視情況經一個、兩個或三個獨立地選自 R ⁸之取代基取代之雜芳基；R ⁵為氫；各 R ⁷係獨立地選自烷基、氰基、鹵代烷基、烷氧基、烷基胺基羰基及烷基磺醯基；R ⁸為烷基、氰基或烷氧基。

步驟 A ：在方案 7 的步驟 A 中獲得的位置異構中間體 22及 23之羰基可於約 0℃ 用適當的還原劑 (諸如 NaBH ₄或 NaCNBH ₃) 於適當的溶劑 (諸如 MeOH/THF (1:1)) 中還原，以分別得到中間體 26及 27。

步驟 B ：芳胺基團可經由 Buchwald-Hartwig 偶合引入，其中於 100℃ 在適當的溶劑 (諸如 1,4-二㗁烷) 中使用例如 Cs ₂CO ₃作為鹼並使用 RuPhos-Pd-G3 作為催化劑，以分別得到式 ( I-k) 化合物及式 ( I-l) 化合物。方案 9

在方案 9 中，描述式 (I-m) 化合物之合成。式 (I-m) 化合物為式 (I) 化合物，其中 A1 為鍵；A2 為鍵；A3 為 -NH-；R ¹為氫；R ²為甲基；R ²' 為氫；R ³為視情況經一個、兩個或三個獨立地選自 R ⁷之取代基取代之 N-雜芳基；R ⁴為氫；R ⁵為經甲基取代之嗒𠯤-3-基；各 R ⁷係獨立地選自烷基、氰基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、烷氧基及環烷基胺基。

步驟 A ： 1-(2-氯-6-氟-3-吡啶基)乙酮 30可由 3-溴-2-氯-6-氟-吡啶 28與三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫 29於約 100℃ 在適當的催化劑 (諸如 Pd(PPh ₃)Cl ₂) 及適當的鹼 (諸如 K ₂CO ₃、Cs ₂CO ₃或 K ₃PO ₄) 存在下於適當的溶劑 (諸如 1,4-二㗁烷及 H ₂O) 中的反應獲得。

步驟 B ：然後中間體 30可於 60℃ 於 DMSO 中與 N-(6-甲基嗒𠯤-3-基)-1H-苯并咪唑-5-胺 (來自方案 6 的中間體 18) 反應，以獲得中間體 31(及其位置異構物)。

步驟 C ：與對應的芳基硼酸或芳基品納可硼烷、適當的催化劑 (諸如 PdCl ₂(dppf)·CH ₂Cl ₂) 及適當的鹼 (例如 Na ₂CO ₃) 於溶劑 (諸如 1,4-二㗁烷) 中在加熱至約 100℃ 的同時進行鈀催化之交叉偶合反應 (Suzuki-Miyaura)，得到中間體 32。

步驟 D ：化合物 I-m可於約 -40℃ 與室溫之間的溫度用適當的還原劑 (諸如 NaBH ₄或 NaCNBH ₃) (1 至 5 equiv.) 於適當的溶劑諸如 MeOH (並且在一些情況下包括第二助溶劑，例如 DCM、THF 或 DMF) 中還原 32之羰基後獲得。方案 10

在方案 10 中，描述式 (I-n) 化合物之合成。式 (I-n) 化合物為式 (I) 化合物，其中 A1 為鍵；A2 為鍵；A3 為 -NH-；R ¹為氫；R ²為甲基；R ²' 為氫；R ³為視情況經一個、兩個或三個獨立地選自 R ⁷之取代基取代之環烷基；R ⁴為氫；R ⁵為經甲基取代之嗒𠯤-3-基；各 R ⁷係獨立地選自烷基、氰基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、烷氧基及環烷基胺基。

步驟 A ：1-(6-氯-2-氟-3-吡啶基)乙酮 33可與環狀胺 (或磺醯胺或醯胺) 在適當的鹼 (諸如 K ₂CO ₃或 Cs ₂CO ₃) 存在下於適當的溶劑 (諸如 DMSO) 中反應，以得到中間體 34。

步驟 B ：中間體 34可於 30℃ 至 50℃ 在 DMSO 中與 N-(6-甲基嗒𠯤-3-基)-1H-苯并咪唑-5-胺 (來自方案 6 的中間體 18) 在 K ₂CO ₃或 Cs ₂CO ₃存在下反應，以獲得中間體 35(及其位置異構物)。

步驟 C ：式 ( I-n) 化合物的二級醇可於約 -40℃ 與室溫之間的溫度用適當的還原劑 (諸如 NaBH ₄) (1 至 5 equiv.) 於適當的溶劑諸如 MeOH (並且在一些情況下包括第二助溶劑，例如 DCM、THF、DMF) 中還原中間體 35之羰基後獲得。

步驟 D ：二級醇的鏡像異構物 I-n'及 I-n''可藉由手性 SFC 進行分離。方案 11

在方案 11 中，描述式 (I-o) 化合物之合成。式 (I-o) 化合物為式 (I) 化合物，其中 A1 為 -NH-；A2 為鍵；A3 為 -NH-；R ¹為氫；R ²為甲基；R ²' 為氫；R ³為烷基；R ⁴為氫；R ⁵為經甲基取代之嗒𠯤-3-基；各 R ⁷係獨立地選自烷基、氰基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、烷氧基及環烷基胺基。

步驟 A ：1-(6-氯-2-氟-3-吡啶基)乙酮 33可與脂肪胺在 DIPEA 存在下於 DMSO 或 DMF 或 DME 或 NMP 中反應，以得到中間體 36。

步驟 B ：中間體 36可於 30℃ 在 DMSO 中與 N-(6-甲基嗒𠯤-3-基)-1H-苯并咪唑-5-胺 (來自方案 6 的中間體 18) 在 K ₂CO ₃存在下反應，以獲得中間體 37(及其位置異構物)。

步驟 C ：式 ( I-o) 化合物可於約 -40℃ 與室溫之間的溫度用適當的還原劑 (諸如 NaBH ₄) (1 o 5 equiv.) 於適當的溶劑諸如 MeOH (並且在一些情況下包括第二助溶劑，例如 DCM、THF、DMF) 中還原羰基後獲得。

因此，本發明亦涉及一種製備根據本發明之化合物之方法，其包含以下步驟中之一者： (a) 將式 (B1) 化合物 (B1) 與還原劑反應； (b) 將式 (C1) 化合物 (C1) 與還原劑反應；或 (c) 將化合物 (D1) (D1) 與式 R ^cMgX 化合物反應，其中 A1、A2、A3、R ¹、R ²、R ³、R ⁴及 R ⁵係如上述所定義，R ^a為烷基或環烷基，R ^b為氫或烷基，R ^c為烷基或環烷基，且 X 為鹵素。

步驟 (a) 之還原劑可為 LiAlH ₄、DIBAL-H，

步驟 (a) 之溶劑可有利地為 THF。

步驟 (a) 的合宜條件在約 -60℃ 至約 40℃ 之間，特別而言在約 -50℃ 至約 30℃ 之間，更特定而言在約 -40℃ 至約 20℃ 之間，持續 1 至 24 小時，有利地持續 1 至 12 小時。

步驟 (b) 的還原劑可為例如 NaBH ₄。

步驟 (b) 的溶劑可為例如甲醇或甲醇與 THF 之混合物。

步驟 (b) 的合宜條件在約 -60℃ 至約 40℃ 之間，特別而言在約 -50℃ 至約 30℃ 之間，更特定而言在約 -40℃ 至約 20℃ 之間，持續 1 至 24 小時，有利地持續 1 至 12 小時。

在步驟 (c) 中，溶劑可為例如 THF、2-MeTHF 或其混合物。

步驟 (c) 的合宜條件在約 -80℃ 至約 30℃ 之間，特別而言在約 -78℃ 至約 20℃ 之間，更特定而言在約 -40℃ 至約 0℃ 之間，持續 1 至 24 小時，有利地持續 1 至 12 小時。

合宜地，X 為氯化物、溴化物或碘化物。有利地，X 為溴。

本發明亦涉及根據本發明之方法製造的根據本發明之化合物。 醫藥組成物

本發明之另一實施例提供包含本發明之化合物及治療惰性載劑、稀釋劑或賦形劑的醫藥組成物或藥物，以及使用本發明之化合物製備此類組成物及藥物的方法。在一個實例中，可藉由在適當 pH 於環境溫度中，及在所需之純度將式 (I) 化合物與生理學上可接受之載劑 (亦即，在採用的劑量和濃度對接受者無毒的載劑) 混合來配製成生藥 (galenical) 投予形式。調配物之 pH 主要取決於化合物之特定用途及濃度，但任何情況下都較佳範圍皆為約 3 至約 8。在一個實例中，式 (I) 化合物在乙酸乙酯緩衝劑 (pH 5) 中調配。在另一實施例中，式 (I) 化合物是無菌的。化合物可例如以固體或無定形組成物、作為凍乾製劑或者作為水溶液形式儲存。

組成物將按照與良好醫學實踐一致的方式進行調配、給藥和投予。在此情況中考量的因素包括待治療的特定疾病、待治療的特定哺乳動物、個別患者的臨床狀況、疾病原因、遞送藥劑的部位、投予方法、投予日程及醫療從業人員已知的其他因素。

本發明的化合物可藉由任何合適的方式投予，該等方式包括口服、局部 (包括口腔及舌下)、直腸、陰道、透皮、腸胃外、皮下、腹膜內、肺內、皮內、鞘內、硬膜外及鼻內，並且如果需要的話，用於局部治療、病灶內投予。腸胃道外輸注包括肌肉內、靜脈內、動脈內、腹膜內或皮下投予。

本發明之化合物可以任何方便的投予形式投予，例如錠劑、粉末、膠囊、溶液、分散液、懸浮劑、糖漿、噴霧劑、栓劑、凝膠、乳劑、貼劑等。該等組成物可含有醫藥製劑中之習用成分，例如稀釋劑、載劑、pH 調節劑、甜味劑、填充劑及其他活性劑。

典型調配物藉由將本發明之化合物與載劑或賦形劑混合來製備。合適的載體和賦形劑是本領域技術人員眾所周知的，並且詳細描述在例如，Ansel, Howard C., et al., Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems。Philadelphia: Lippincott，Williams ＆ Wilkins，2004；Gennaro，Alfonso R.等人，Remington: The Science and Practice of Pharmacy。Philadelphia: Lippincott，Williams ＆ Wilkins，2000；和 Rowe，Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago, Pharmaceutical Press, 2005。調配物亦可包括一種或多種緩沖劑、穩定劑、界面活性劑、潤濕劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、滲透劑、滑動劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、香化劑、調味劑、稀釋劑及其他已知添加劑，提供藥物（亦即，本發明之化合物或其醫藥組成物）之良好呈現或輔助製造藥品（亦即，藥劑）。實例 A含有以下成分的薄膜包衣錠劑可以常規方式製造：

成分	每錠劑
核心：
式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽	10.0 mg	200.0 mg
微晶型纖維素	23.5 mg	43.5 mg
含水乳糖	60.0 mg	70.0 mg
聚乙烯吡咯烷酮 K30	12.5 mg	15.0 mg
羧甲基澱粉鈉	12.5 mg	17.0 mg
硬脂酸鎂	1.5 mg	4.5 mg
(核心重量)	120.0 mg	350.0 mg
薄膜塗層：
羥丙基甲基纖維素	3.5 mg	7.0 mg
聚乙二醇 6000	0.8 mg	1.6 mg
滑石	1.3 mg	2.6 mg
氧化鐵 (黃)	0.8 mg	1.6 mg
二氧化鈦	0.8 mg	1.6 mg

將活性成分過篩並與微晶纖維素混合，然後將混合物與聚乙烯吡咯啶酮的水溶液一起製粒。然後將顆粒與羧甲基澱粉鈉和硬脂酸鎂混合，並分別壓製成 120 或 350 mg 的核心。以上述薄膜包衣的水溶液/懸浮液對該核心進行上漆。實例 B含有以下成分的膠囊可以常規方式製造：

成分	每個膠囊
式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽	25.0 mg
乳糖	150.0 mg
玉米澱粉	20.0 mg
滑石	5.0 mg

將組分過篩並混合及充填入大小為 2 的膠囊中。實例 C注射溶液可具有以下組成：

式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽	3.0 mg
聚乙二醇 400	150.0 mg
乙酸	q.s. ad pH 5.0
注射溶液用水	ad 1.0 ml

將活性成分溶於聚乙二醇 400 和注射用水 (部分) 的混合物中。藉由乙酸將 pH 調整至 5.0。藉由添加剩餘量的水將體積調整至 1.0 ml。過濾溶液，使用適當的增量充填至小瓶中並滅菌。 實驗程序 縮寫[tBuBrettPhos Pd(allyl)]OTf 烯丙基(2-二-三級-丁基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)三氟甲磺酸鈀(II) (CAS # 1798782-15-6) 2-MeTHF 2-甲基四氫呋喃 ATP 三磷酸腺苷 aq. 水性 Boc 三級-丁氧基羰基 CDI 羰基二咪唑 DABCO 1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯 DAST 二乙胺基三氟化硫 dba 二亞芐基丙酮 DCM 二氯甲烷 DIAD 偶氮二甲酸二異丙酯 DIBAL-H 二異丁基氫化鋁 DIPEA N, N-二異丙基乙胺 DMF N, N-二甲基甲醯胺 DMSO 二甲亞碸 dppf 1,1'-二茂鐵二基-雙(二苯基膦) dtbbpy 4,4'-雙(1,1-二甲基乙基)-2,2'-聯吡啶 dtbpy 4,4'-二-三級-丁-2,2'-二吡啶基 EDCI 1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺 equiv. 當量 ESI 電噴霧電離 Et 乙基 Et ₂O 乙醚 EtOAc 乙酸乙酯 EtOH 乙醇 FA 甲酸 HATU (1-[雙(二甲基胺基)伸甲基]-1 H-1,2,3-三唑并[4,5- b]吡啶鎓 3-氧化物六氟磷酸鹽 HMDS 雙(三甲基矽烷基)胺 HOBt 羥基苯并三唑 HPLC 高效液相層析法 ⁱ PrOH 異丙醇 Ir[dF(CF ₃)ppy]2(dtbpy)(PF ₆) [4,4'-雙(1,1-二甲基乙基)-2,2'-聯吡啶-N1,N1']雙[3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基-N]苯基-C]銥(III) 六氟磷酸鏻 LC-MS 高效液相層析 LDA 二異丙基胺基鋰 mCPBA 間氯過氧苯甲酸 Me 甲基 MeOH 甲醇 Ms 甲磺醯基 NMR 核磁共振 NPLC 正相液相層析 PE 石油醚 ppy 2-苯基吡啶 psi 磅每平方英寸 PTSA 對甲苯磺酸 Qphos 1,2,3,4,5-五聯苯-1'-(二-三級-丁基膦基)二茂鐵 RT 室溫 RuPhos-Pd-G3 (2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]甲磺酸鈀(II) (CAS # 1445085- 77-7) sat. 飽和 SFC 超臨界流體層析法 sol. 溶液 TBD 三氮雜雙環癸烯 TBDMS 三級-丁二甲基矽烷基 t-BuXphos-Pd-G3 [(2-二-三級-丁基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)-2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]甲磺酸鈀(II) (CAS # 1447963-75-8) TEA 三乙胺 Tf 三氟甲磺醯基 TFA 三氟乙酸 TFAA 三氟乙酸酐 THF 四氫呋喃 TLC 薄層層析實例 1 (2-(3- 氯苯基 )-6-(5,6- 二甲氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲醇

步驟 1 ： 2- 氯 -6-(5,6- 二甲氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 菸鹼酸甲酯

在 200 mL 四頸燒瓶，將分散於礦物油中的 60% NaH (637 mg, 15.9 mmol, 2 equiv.) 與 DMF (30 mL) 合併，以得到灰色懸浮液。將混合物冷卻至 0℃，並添加 5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑 (1.42 g, 7.97 mmol, 1 equiv.)。將反應混合物攪拌 15 分鐘。將 2,6-二氯菸鹼酸甲酯 (1.64 g, 7.97 mmol, 1 equiv.) 於 DMF (10 mL) 中之溶液逐滴添加至該反應混合物中，並繼續攪拌 15 分鐘。將反應混合物用 30 mL 的 1 M HCl 淬滅，並形成沉澱物。將懸浮液藉由過濾收集，用 H ₂O 洗滌，並在高真空下乾燥。獲得淺棕色固體狀標題化合物 (1.414 g，產率 46.9%)。LC-MS：m/z = 348.1 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 2-(3- 氯苯基 )-6-(5,6- 二甲氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 菸鹼酸甲酯

在微波小瓶中，添加 2-氯-6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)菸鹼酸甲酯 (1 g, 2.88 mmol, 1 equiv.)、2 M Na ₂CO ₃(5 mL, 10.1 mmol, 3.5 equiv.)、1,2-二甲氧基乙烷 (15 mL), (3-氯苯基)硼酸 (674 mg, 4.31 mmol, 1.5 equiv.) 及 Pd(PPh ₃) ₄(332 mg, 288 µmol, 0.1 equiv.)。將小瓶加蓋並在微波中於 120℃ 加熱 20 分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，用 25 mL H ₂O 及 25 mL 乙酸乙酯稀釋。將水相用 DCM 反萃取。合併之有機層經 Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由急速層析 (矽膠，80 g，含有 0% 至 5% MeOH 的 DCM) 純化。將層析產物於丙酮中研製，藉由過濾收集，用丙酮洗滌，並乾燥。獲得淺棕色固體狀標題化合物 (353 mg，產率 27.2%)。LC-MS：m/z = 424.2 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 3 ： (2-(3- 氯苯基 )-6-(5,6- 二甲氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲醇

在 100 mL 圓底燒瓶中，將 2-(3-氯苯基)-6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)菸鹼酸甲酯 (317 mg, 748 µmol, 1 equiv.) 懸浮於無水 THF (5 mL) 中。將混合物冷卻至 0℃，並添加 1 M LiAlH ₄於 THF 中之溶液 (1.0 mL, 1 mmol, 1.34 equiv.)。於 0℃ 繼續攪拌 10 分鐘。將反應混合物用 1 M 酒石酸鉀鈉溶液 (25 mL) 淬滅，並用 DCM (50 mL) 稀釋。將各層分開，並濃縮有機相以留下黃色殘餘物。將該粗製固體藉由急速層析 (矽膠，25 g，含有 0% 至 100% [DCM/MeOH/NH ₄OH (95:5:1)] 的 DCM) 純化。獲得白色固體狀標題化合物 (218 mg，產率 73.6%)。LC-MS：m/z = 396.2 [M+H] ⁺，ESI pos。實例 15 (2-(3- 氯 -2- 氟苯基 )-6-(5,6- 二甲氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲醇

步驟 1 ： 2-(3- 氯 -2- 氟苯基 )-6-(5,6- 二甲氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 菸鹼酸甲酯

從 2-氯-6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)菸鹼酸甲酯 (如實例 1 之步驟 1 中所獲得) (400 mg, 1.15 mmol, 1 equiv.) 與 (3-氯-2-氟苯基)硼酸 (301 mg, 1.73 mmol, 1.5 equiv.) 開始並按照實例 2 之步驟 2 中所述之程序，獲得淺棕色固體狀標題化合物 (317 mg，產率 57.4%)。LC-MS：m/z = 442.2 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： (2-(3- 氯 -2- 氟苯基 )-6-(5,6- 二甲氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲醇

按照實例 1 之步驟 3 中所述之程序，獲得淺棕色固體狀標題化合物 (219 mg，產率 62.7%)。LC-MS：m/z = 414.2 [M+H] ⁺，ESI pos。實例 16 (6-(5,6- 二甲氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 )-2-(4- 氟 -2- 甲氧基苯基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲醇

步驟 1 ： 6-(5,6- 二甲氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 )-2-(4- 氟 -2- 甲氧基苯基 ) 菸鹼酸甲酯

從 2-氯-6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)菸鹼酸甲酯 (如實例 1 之步驟 1 中所獲得) (500 mg, 1.15 mmol, 1 equiv.) 與 (4-氟-2-甲氧基苯基)硼酸 (367 mg, 2.16 mmol, 1.5 equiv.) 開始並按照實例 2 之步驟 2 中所述之程序，獲得灰白色固體狀標題化合物 (498 mg，產率 64.1%)。LC-MS：m/z = 438.3 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： (6-(5,6- 二甲氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 )-2-(4- 氟 -2- 甲氧基苯基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲醇

按照實例 1 之步驟 3 中所述之程序，獲得灰白色固體狀標題化合物 (398 mg，定量產率)。LC-MS：m/z = 410.2 [M+H] ⁺，ESI pos。實例 17 1-(6-(5,6- 二甲氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 )-2-(4- 氟 -2- 甲氧基苯基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙 -1- 醇

步驟 1 ： 6-(5,6- 二甲氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 )-2-(4- 氟 -2- 甲氧基苯基 ) 菸鹼醛

在 25 mL 梨形燒瓶中，將 (6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)甲醇 (398 mg, 972 µmol, 1 equiv.)(如實例 16 之步驟 2 中所獲得) 懸浮於 DCM (5 mL) 中。添加 Dess-Martin 氧化劑 (15% 於 DCM 中之溶液) (3.3 g, 2.4 mL, 1.17 mmol, 1.2 equiv.)。反應混合物很快轉變為淺棕色溶液。片刻之後形成懸浮液。攪拌 10 分鐘後，將反應混合物用 H ₂O 淬滅，用 DCM 稀釋，並添加 2 M Na ₂CO ₃。將各層分開，並將水層用 DCM 反萃取。合併之有機層經 Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮以留下黃色殘餘物。將該粗產物藉由急速層析 (矽膠，40 g，含有 0% 至 100% [DCM/MeOH/NH ₄OH (95:5:1)] 的 DCM) 純化。獲得黃色固體狀標題化合物（357 mg，產率為 72.1%）。LC-MS：m/z = 408.2 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 1-(6-(5,6- 二甲氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 )-2-(4- 氟 -2- 甲氧基苯基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙 -1- 醇

在 25 mL 梨形燒瓶中，將 6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)菸鹼醛 (120 mg, 236 µmol, 1 equiv.) 懸浮於無水 THF (2.5 mL) 中。將混合物冷卻至 0℃，然後添加 MeMgBr (3.2 M 於 2-MeTHF 中之溶液) (81 µL, 259 µmol, 1.1 equiv.)，並將反應混合物於 0℃ 攪拌 30 分鐘。額外添加 MeMgBr (3.2 M 於 2-MeTHF 中之溶液) (81 µL, 259 µmol, 1.1 equiv.)，並繼續再攪拌 30 分鐘。將反應混合物用 0℃ 之 H ₂O (5 mL) 緩慢淬滅。添加飽和 NH ₄Cl 水溶液 (8 mL)，並將混合物用 DCM/MeOH 9:1 稀釋。將各層分開，並將水相用 DCM/MeOH 9:1 反萃取。合併之有機層經 Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由急速層析 (矽膠，25 g，含有 0% 至 100% [DCM/MeOH/NH ₄OH (95:5:1)] 的 DCM) 純化。將層析產物溶解於 CH ₃CN / H ₂O 1:1 中並冷凍乾燥。獲得白色凍乾固體狀標題化合物 (90 mg，產率 88.4%)。LC-MS：m/z = 424.3 [M+H] ⁺，ESI pos。實例 18 1-(6-(5,6- 二甲氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 )-2-(4- 氟 -2- 甲氧基苯基 ) 吡啶 -3- 基 ) 丙 -1- 醇

從 6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)菸鹼醛 (如實例 17 之步驟 1 中所獲得) (110 mg, 216 µmol, 1 equiv.) 與 EtMgBr (3.0 M 於乙醚中之溶液) (108 µL, 324 µmol, 1.5 equiv.) 開始並按照實例 17 之步驟 2 中所述之程序，獲得白色凍乾固體狀標題化合物 (66 mg，產率 56.6%)。LC-MS：m/z = 438.3 [M+H] ⁺，ESI pos。實例 19 1-(2-(3- 氯苯基 )-6-(5,6- 二甲氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙 -1- 醇

步驟 1 ： 2-(3- 氯苯基 )-6-(5,6- 二甲氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 菸鹼醛

從 (2-(3-氯苯基)-6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶-3-基)甲醇 (如實例 1 之步驟 3 中所獲得) (218 mg, 551 µmol, 1 equiv.) 開始並按照實例 17 之步驟 1 中所述之程序，獲得黃色非晶形固體狀標題化合物 (250 mg，定量產率)。LC-MS：m/z = 394.1 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 1-(2-(3- 氯苯基 )-6-(5,6- 二甲氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙 -1- 醇

按照實例 17 之步驟 2 中所述之程序，獲得白色凍乾固體狀標題化合物 (120 mg，產率 84.3%)。LC-MS：m/z = 410.2 [M+H] ⁺，ESI pos。實例 20 1-(2-(3- 氯 -2- 氟苯基 )-6-(5,6- 二甲氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙 -1- 醇

從 2-氯-6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)菸鹼酸甲酯 (如實例 1 之步驟 1 中所獲得) (400 mg, 1.15 mmol, 1 equiv.) 與 (3-氯-2-氟苯基)硼酸 (301 mg, 1.73 mmol, 1.5 equiv.) 開始並按照實例 1 之步驟 2 中所述之程序，獲得淺棕色固體狀標題化合物 (317 mg，產率 57.4%)。LC-MS：m/z = 442.2 [M+H] ⁺，ESI pos。

按照實例 1 之步驟 3 中所述之程序，獲得淺棕色固體狀標題化合物 (219 mg，產率 62.7%)。LC-MS：m/z = 414.2 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 3 ： 2-(3- 氯 -2- 氟苯基 )-6-(5,6- 二甲氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 菸鹼醛

按照實例 17 之步驟 1 中所述之程序，獲得黃色固體狀標題化合物 (137 mg，產率 49.1%)。LC-MS：m/z = 412.2 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 4 ： 1-(2-(3- 氯 -2- 氟苯基 )-6-(5,6- 二甲氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙 -1- 醇

按照實例 17 之步驟 2 中所述之程序，獲得白色凍乾固體狀標題化合物 (104 mg，產率 66.5%)。LC-MS：m/z = 428.2 [M+H] ⁺，ESI pos。實例 21 ( S)-1-(6-(5,6- 二甲氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 )-2-(4- 氟 -2- 甲氧基苯基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙 -1- 醇

將 1-(6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)乙-1-醇 (60 mg, 142 µmol) (如實例 17 之步驟 2 中所獲得) 藉由手性 SFC 純化：管柱 Chiral IA (250mm × 20mm × 5µm)。含有 30% (MeOH/EtOH/IprOH 1:1:1) 的 scCO ₂。獲得白色凍乾固體狀標題化合物 (22.5 mg，產率 36%)。LC-MS：m/z = 424.2 [M+H] ⁺，ESI pos。實例 22 ( R)-1-(6-(5,6- 二甲氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 )-2-(4- 氟 -2- 甲氧基苯基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙 -1- 醇

將 1-(6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)乙-1-醇 (60 mg, 142 µmol) (如實例 17 之步驟 2 中所獲得) 藉由手性 SFC 純化：管柱 Chiral IA (250mm × 20mm × 5µm)。含有 30% (MeOH/EtOH/IprOH 1:1:1) 的 scCO ₂。獲得白色凍乾固體狀標題化合物 (31.9 mg，產率 53.2%)。LC-MS：m/z = 424.2 [M+H] ⁺，ESI pos。實例 23 環丙基 (6-(5,6- 二甲氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 )-2-(4- 氟 -2- 甲氧基苯基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲醇

從 6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)菸鹼醛 (如實例 17 之步驟 1 中所獲得) (164 mg, 322 µmol, 1 equiv.) 與環丙基溴化鎂 (1 M 於 2-MeTHF 中之溶液) (419 µL, 419 µmol, 1.3 equiv.) 開始並按照實例 17 之步驟 2 中所述之程序，獲得白色凍乾固體狀標題化合物 (64.6 mg，產率 43.7%)。LC-MS：m/z = 450.3 [M+H] ⁺，ESI pos。實例 24 1-(2-(3- 氯苯基 )-6-(5,6- 二甲氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 丙 -1- 醇

從 2-(3-氯苯基)-6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)菸鹼醛 (如實例 19 之步驟 1 中所獲得) (125 mg, 286 µmol, 1 equiv.) 開始並按照實例 18 中所述之程序，獲得白色凍乾固體狀標題化合物 (80 mg，產率 66.1%)。LC-MS：m/z = 424.2 [M+H] ⁺，ESI pos。實例 25 (2-(3- 氯苯基 )-6-(5,6- 二甲氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 )( 環丙基 ) 甲醇

從 2-(3-氯苯基)-6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)菸鹼醛 (如實例 19 之步驟 1 中所獲得) (89 mg, 226 µmol, 1 equiv.) 開始並按照實例 23 中所述之程序，獲得白色凍乾固體狀標題化合物 (65 mg，產率 66%)。LC-MS：m/z = 436.2 [M+H] ⁺，ESI pos。實例 26 (6-(5,6- 二甲氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 )-2- 嗎啉基吡啶 -3- 基 ) 甲醇

步驟 1 ： 6-(5,6- 二甲氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 )-2- 嗎啉基菸鹼酸甲酯

將 2-氯-6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)菸鹼酸甲酯 (174 mg, 0.5 mmol, 1 equiv.)(如實例 1 之步驟 1 中所獲得) 及嗎啉 (3.3 g, 3.3 mL, 37.9 mmol, 75.8 equiv.) 於密封管中加熱至 100℃ 並攪拌 1 小時。然後將反應混合物冷卻至室溫，並藉由急速層析 (矽膠，20 g，含有 0% 至 100% [DCM/MeOH (9:1)] 的 DCM) 純化。獲得淺棕色固體狀標題化合物 (128 mg，產率 61%)。LC-MS：m/z = 399.3 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： (6-(5,6- 二甲氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 )-2- 嗎啉基吡啶 -3- 基 ) 甲醇

將 LiAlH ₄(11.4 mg, 300 µmol, 1 equiv.) 懸浮於無水 THF (0.3 mL) 中。將懸浮液冷卻至 0℃，並在保持溫度於 0℃ 的同時於 15 分鐘內逐滴逐滴添加 6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-嗎啉基菸鹼酸甲酯 (120 mg, 0.3 mmol, 1 equiv.) 於無水 THF (1.6 mL) 中之溶液。於 0℃ 繼續攪拌 4 小時。移除冷卻浴，並將混合物於室溫攪拌過夜。將混合物再次冷卻至 0℃，用 H ₂O 小心地處理並用 DCM 萃取。將有機層用鹽水洗滌，經 MgSO ₄乾燥，過濾並濃縮至乾。將殘餘物藉由急速層析 (矽膠，10 g，含有 20% 至 100% [DCM/MeOH (9:1)] 的 DCM) 純化。將層析產物於 Et ₂O (3 mL) 中研製，藉由過濾收集，用 Et ₂O 洗滌，並乾燥。獲得白色固體狀標題化合物 (51 mg，產率 45.9%)。LC-MS：m/z = 371.2 [M+H] ⁺，ESI pos。實例 27 (6-(5,6- 二甲氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 )-2-( 吡咯啶 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲醇

步驟 1 ： 6-(5,6- 二甲氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 )-2-( 吡咯啶 -1- 基 ) 菸鹼酸甲酯

將 2-氯-6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)菸鹼酸甲酯 (174 mg, 0.5 mmol, 1 equiv.)(如實例 1 之步驟 1 中所獲得)、吡咯啶 (53 mg, 62 µL, 750 µmol, 1.5 equiv.) 及 K ₂CO ₃(131 mg, 950 µmol, 1.9 equiv.) 於 DMSO (1.7 mL) 中之混合物加熱至 95℃，並於該溫度攪拌 3 小時。將混合物冷卻至室溫並用 H ₂O 稀釋。形成沉澱物。將固體藉由過濾收集並溶解於 DCM 中。所得溶液經 MgSO ₄乾燥，過濾並濃縮，以留下白色固體狀標題化合物 (150 mg，產率 76.1%)。LC-MS：m/z = 383.2 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： (6-(5,6- 二甲氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 )-2-( 吡咯啶 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲醇

按照實例 26 之步驟 2 中所述之程序，獲得灰白色固體狀標題化合物 (86 mg，產率 56.7%)。LC-MS：m/z = 355.2 [M+H] ⁺，ESI pos。實例 28 (6-(5,6- 二甲氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 )-2-( 哌啶 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲醇

步驟 1 ： 6-(5,6- 二甲氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 )-2-( 哌啶 -1- 基 ) 菸鹼酸甲酯

從 2-氯-6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)菸鹼酸酯 (如實例 1 之步驟 1 中所獲得) (164 mg, 322 µmol, 1 equiv.) 與哌啶 (63.9 mg, 74.1 µL, 750 µmol, 1.5 equiv.) 開始並按照實例 27 之步驟 1 中所述之程序，獲得淺紅色固體狀標題化合物 (150 mg，產率 71.3%)。LC-MS：m/z = 397.3 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： (6-(5,6- 二甲氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 )-2-( 哌啶 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲醇

按照實例 26 之步驟 2 中所述之程序，獲得灰白色固體狀標題化合物 (93.9 mg，產率 61.7%)。LC-MS：m/z = 369.2 [M+H] ⁺，ESI pos。實例 32 5-((6-(5,6- 二甲氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 )-3-( 羥基甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 戊 -1- 醇

步驟 1 ： 6- 氯 -2-(2- 側氧哌啶 -1- 基 ) 菸鹼酸甲酯

向分散於礦物油中的 60% NaH (208 mg, 5.2 mmol, 1 equiv.) 於無水 DMF (31 mL) 中之懸浮液中添加哌啶-2-酮 (515 mg, 5.2 mmol, 1 equiv.)，並將反應混合物於 23℃ 攪拌 30 分鐘。將反應混合物冷卻至 0℃，並添加 6-氯-2-氟菸鹼酸甲酯 (986 mg, 5.2 mmol, 1 equiv.)。移除冷卻浴並使溶液升溫至 23℃。繼續攪拌 1 小時。將反應混合物添加至冰冷飽和 NH ₄Cl 水溶液 (100 mL) 中，並用 EtOAc 萃取。將合併之有機相用鹽水洗滌，經 MgSO ₄乾燥，過濾並濃縮以留下淺黃色液體。將該粗產物藉由急速層析 (矽膠，20 g，含有 0% 至 80% 庚烷的 EtOAc) 純化。獲得淺黃色固體狀標題化合物 (791 mg，產率 53.8%)。LC-MS：m/z = 269.1 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 6-(5,6- 二甲氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 )-2-(2- 側氧哌啶 -1- 基 ) 菸鹼酸甲酯

將氫化鈉 (60%，分散於礦物油中) (20 mg, 0.5 mmol, 1.0 equiv.) 於無水 DMF (1.9 ml) 中之懸浮液冷卻至 0℃，並添加 5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑 (89.1 mg, 0.5 mmol, 1.0 equiv.)，並將反應混合物攪拌 15 分鐘。將 6-氯-2-(2-側氧哌啶-1-基)菸鹼酸甲酯 (134 mg, 0.5 mmol, 1.0 equiv.) 溶解於無水 DMF (600 µl) 中，並逐滴添加該溶液。於 0℃ 繼續攪拌 15 分鐘，然後使其過夜溫熱至室溫。將反應混合物冷卻，用冷的飽和 NH ₄Cl 水溶液稀釋，並用 EtOAc 萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經 MgSO ₄乾燥，並在減壓下濃縮。將粗產物藉由急速管柱層析 (矽膠，含有 0% 至 10% MeOH 的 DCM) 純化，以獲得灰白色固體狀標題化合物 (62.5 mg，產率 28.9%)。LC-MS：m/z = 411.2 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 3 ： 5-((6-(5,6- 二甲氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 )-3-( 羥基甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 戊 -1- 醇

向 6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(2-側氧哌啶-1-基)菸鹼酸甲酯 (62 mg, 0.15 mmol, 1 equiv.) 於無水 THF (560 µL) 與乙醇 (560 µL) 之混合物中之攪拌溶液中添加氯化鈣 (58 mg, 525 µmol, 3.5 equiv.)。將反應混合物冷卻至 0℃。添加一份 NaBH ₄(25 mg, 675 µmol, 4.5 equiv.)，並將混合物攪拌 10 分鐘。移除冷卻浴，並於室溫繼續攪拌 2 小時。將混合物倒入冰冷的飽和 NH ₄Cl 水溶液(50 mL) 中，並將其用 DCM 萃取。將有機層用鹽水洗滌，經 MgSO ₄乾燥，過濾並濃縮至乾。將粗產物藉由製備型 HPLC 純化。獲得灰白色固體狀標題化合物 (19.5 mg，產率 30.6%)。LC-MS：m/z = 387.2 [M+H] ⁺，ESI pos。1H NMR (600 MHz, DMSO- d6): δ ppm 8.66 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.54 (d, J= 7.8 Hz, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 6.94 (d, J= 7.7 Hz, 1 H), 6.20 (t, J= 5.3 Hz, 1 H), 5.27 (s, 1 H), 4.43 (d, J= 5.3 Hz, 2 H), 4.34 (s, 1 H), 3.83 (d, J= 6.4 Hz, 6 H), 3.47 - 3.53 (m, 2 H), 3.38 (d, J= 5.1 Hz, 2 H), 1.65 (br t, J= 7.3 Hz, 2 H), 1.42 - 1.48 (m, 2 H), 1.35 - 1.41 (m, 2 H)。實例 33 1-(6-(5,6- 二甲氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 )-3-( 羥基甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 吡咯啶 -2- 酮

步驟 1 ： 6- 氯 -2-(2- 側氧吡咯啶 -1- 基 ) 菸鹼酸甲酯

按照實例 32 之步驟 1 中所述之程序，用吡咯啶-2-酮 (443 mg, 5.2 mmol, 1 equiv.) 獲得橙色液體狀標題化合物 (744 mg，產率 53.4%)。LC-MS：m/z = 255.1 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 6-(5,6- 二甲氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 )-2-(2- 側氧吡咯啶 -1- 基 ) 菸鹼酸甲酯

按照實例 32 之步驟 2 中所述之程序 (於室溫之使用 21 小時的反應時間)，獲得灰白色固體狀標題化合物 (236 mg，產率 56.6%)。LC-MS：m/z = 397.2 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 3 ： 1-(6-(5,6- 二甲氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 )-3-( 羥基甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 吡咯啶 -2- 酮

按照實例 26 之步驟 2 中所述之程序並從 6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(2-側氧吡咯啶-1-基)菸鹼酸甲酯 (119 mg, 0.3 mmol) 開始，獲得灰白色固體狀標題化合物 (93.9 mg，產率 61.7%)。LC-MS：m/z = 369.2 [M+H] ⁺，ESI pos。實例 34 4-((6-(5,6- 二甲氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 )-3-( 羥基甲基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 ) 丁 -1- 醇

在實例 33 之製備期間，將標題化合物 (19.1 mg，產率 16.2%) 作為副產物分離，並以灰白色固體獲得。LC-MS：m/z = 373.2 [M+H] ⁺，ESI pos。實例 35 ( S)-2-(6-(5,6- 二甲氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 )-3-(1- 羥基乙基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苯甲醯胺

步驟 1 ： (2- 氯 -6-(5,6- 二甲氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 甲醇

從 2-氯-6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)菸鹼酸甲酯 (如實例 1 之步驟 1 中所獲得) (1.18 g, 3.38 mmol) 開始並按照實例 1 之步驟 3 中所述之程序，獲得棕色固體狀標題化合物 (702 mg，產率 61%)。LC-MS：m/z = 320.1 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 2- 氯 -6-(5,6- 二甲氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 菸鹼醛

按照實例 17 之步驟 1 中所述之程序，使用 7 小時的反應時間，獲得淺棕色固體狀標題化合物 (752 mg，定量產率)。LC-MS：m/z = 318.1 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 3 ： 1-(2- 氯 -6-(5,6- 二甲氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 乙 -1- 醇

按照實例 17 之步驟 2 中所述之程序，使用溴化甲鎂溶液 (1.4M，於 THF/甲苯 (1:3) 中) 獲得黃色非晶形固體狀標題化合物 (702 mg，產率 87.1%)。LC-MS：m/z = 334.1 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 4 ： 1-(5-(1-(( 三級 - 丁二甲基矽烷基 ) 氧 ) 乙基 )-6- 氯吡啶 -2- 基 )-5,6- 二甲氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑

在 150 mL 圓底燒瓶中，將 1-(2-氯-6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙-1-醇 (702 mg, 2.1 mmol, 1 equiv.) 懸浮於無水 DCM (15 mL) 中。將混合物用氬氣鼓泡，然後依次添加咪唑 (286 mg, 4.21 mmol, 2 equiv.) 及三級-丁基氯二甲基矽烷 (485 mg, 3.15 mmol, 1.5 equiv.)。反應混合物轉變為黃色懸浮液，並將其於 20℃ 攪拌 3 小時，然後僅觀察到少量起始物質轉化為所需產物。將 DMF (6 mL) 添加至該混合物中，其轉變為溶液。在 20℃ 繼續攪拌過夜。將反應混合物用 H ₂O 淬滅並用 DCM 萃取。將各層分開，並將水相用 DCM 反萃取。合併之有機層經 Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮至乾。將粗產物藉由急速層析 (矽膠，40 g，含有 0% 至 100% EtOAc 的庚烷) 純化。獲得標題化合物 (748 mg，1.67 mmol，79.4% 產率)，為白色固體。LC-MS：m/z=448.2 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 5 ： 2-(6-(5,6- 二甲氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 )-3-(1- 羥基乙基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苯甲醯胺

按照實例 1 之步驟 2 中所述之程序，於 130℃ 使用 1-(5-(1-((三級-丁二甲基矽烷基)氧)乙基)-6-氯吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑 (80 mg, 179 µmol, 1 equiv.) 及 (2-氰基苯基)硼酸 (39.4 mg, 268 µmol, 1.5 equiv.)及反應時間 30 分鐘，獲得灰白色固體狀標題化合物 (20 mg，產率 24.9%)。LC-MS：m/z = 419.2 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 6 ： (S)-2-(6-(5,6- 二甲氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 )-3-(1- 羥基乙基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苯甲醯胺

將 2-(6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(1-羥基乙基)吡啶-2-基)苯甲醯胺 (20 mg, 48 µmol) 藉由手性 SFC 純化：管柱 Chiral OD-H (250mm × 20mm × 5µm)。流速：90 mL/min，含有 30% MeOH 的 scCO ₂。獲得白色凍乾固體狀標題化合物 (3.9 mg，產率 19.5%)。LC-MS：m/z = 419.2 [M+H] ⁺，ESI pos。實例 36 ( R)-2-(6-(5,6- 二甲氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 )-3-(1- 羥基乙基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苯甲醯胺

將 2-(6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(1-羥基乙基)吡啶-2-基)苯甲醯胺 (如實例 35 之步驟 5 中所獲得) (20 mg, 48 µmol) 藉由手性 SFC 純化：管柱 Chiral OD-H (250mm × 20mm × 5µm)。流速：90 mL/min，含有 30% MeOH 的 scCO ₂。獲得白色凍乾固體狀標題化合物 (6.5 mg，產率 32.5%)。LC-MS：m/z = 419.2 [M+H] ⁺，ESI pos。實例 37 ( S)-3-(6-(5,6- 二甲氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 )-3-(1- 羥基乙基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苯甲腈

步驟 1 ： 3-(6-(5,6- 二甲氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 )-3-(1- 羥基乙基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苯甲腈

從 1-(5-(1-((三級-丁二甲基矽烷基)氧)乙基)-6-氯吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑 (如實例 35 之步驟 4 中所獲得) (80 mg, 179 µmol, 1 equiv.) 與 (3-氰基苯基)硼酸 (39 mg, 268 µmol, 1.5 equiv.) 開始並按照實例 1 之步驟 2 中所述之程序，於 130℃ 使用反應時間 30 分鐘，獲得棕色固體狀標題化合物 (60 mg，產率 83.9%)。LC-MS：m/z = 401.1 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： (S)-3-(6-(5,6- 二甲氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 )-3-(1- 羥基乙基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苯甲腈

將 3-(6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(1-羥基乙基)吡啶-2-基)苯甲腈 (60 mg, 179 µmol) 藉由手性 SFC 純化：管柱 Chiral OD-H (250mm × 20mm × 5µm)。含有 30% MeOH 的 scCO ₂。獲得白色凍乾固體狀標題化合物 (5.3 mg，產率 8.8%)。LC-MS：m/z = 401.2 [M+H] ⁺，ESI pos。實例 38 ( R)-3-(6-(5,6- 二甲氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 )-3-(1- 羥基乙基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苯甲腈

將 3-(6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(1-羥基乙基)吡啶-2-基)苯甲腈 (如實例 37 之步驟 1 中所獲得) (60 mg, 179 µmol) 藉由手性 SFC 純化：管柱 Chiral OD-H (250mm × 20mm × 5µm)。含有 30% MeOH 的 scCO ₂。獲得白色凍乾固體狀標題化合物 (5.8 mg，產率 9.7%)。LC-MS：m/z = 401.2 [M+H] ⁺，ESI pos。實例 39 ( S)-4-(6-(5,6- 二甲氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 )-3-(1- 羥基乙基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苯甲腈

步驟 1 ： 4-(6-(5,6- 二甲氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 )-3-(1- 羥基乙基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苯甲腈

從 1-(5-(1-((三級-丁二甲基矽烷基)氧)乙基)-6-氯吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑 (如實例 35 之步驟 4 中所獲得) (80 mg, 179 µmol, 1 equiv.) 與 (4-氰基苯基)硼酸 (39 mg, 268 µmol, 1.5 equiv.) 開始並按照實例 1 之步驟 2 中所述之程序，於 130℃ 使用反應時間 30 分鐘，獲得灰白色固體狀標題化合物 (26 mg，產率 36.4%)。LC-MS：m/z = 401.2 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： (S)-4-(6-(5,6- 二甲氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 )-3-(1- 羥基乙基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苯甲腈

將 4-(6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(1-羥基乙基)吡啶-2-基)苯甲腈 (26 mg, 65 µmol) 藉由手性 SFC 純化：管柱 Chiral OD-H (250mm × 20mm × 5µm)。含有 30% MeOH 的 scCO ₂。獲得白色凍乾固體狀標題化合物 (7.1 mg，產率 27.3%)。LC-MS：m/z = 401.2 [M+H] ⁺，ESI pos。實例 40 ( R)-4-(6-(5,6- 二甲氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 )-3-(1- 羥基乙基 ) 吡啶 -2- 基 ) 苯甲腈

將 4-(6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(1-羥基乙基)吡啶-2-基)苯甲腈 (如實例 39 之步驟 1 中所獲得) (26 mg, 65 µmol) 藉由手性 SFC 純化：管柱 Chiral OD-H (250mm × 20mm × 5µm)。含有 30% MeOH 的 scCO ₂。獲得白色凍乾固體狀標題化合物 (8.5 mg，產率 32.7%)。LC-MS：m/z = 401.2 [M+H] ⁺，ESI pos。實例 41 ( S)-6-(5,6- 二甲氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 )-3-(1- 羥基乙基 )-1'- 甲基 -[2,4'- 聯吡啶 ]-2'(1'H)- 酮

步驟 1 ： 6-(5,6- 二甲氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 )-3-(1- 羥基乙基 )-1'- 甲基 -[2,4'- 聯吡啶 ]-2'(1'H)- 酮

從 1-(5-(1-((三級-丁二甲基矽烷基)氧)乙基)-6-氯吡啶-2-基)-5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑 (如實例 35 之步驟 4 中所獲得) (80 mg, 179 µmol, 1 equiv.) 與 (1-甲基-2-側氧-1,2-二氫吡啶-4-基)硼酸 (41 mg, 268 µmol, 1.5 equiv.)開始並按照實例 1 之步驟 2 中所述之程序，於 130℃ 使用反應時間 30 分鐘，獲得白色凍乾固體狀標題化合物 (35 mg，產率 45.8%)。LC-MS：m/z = 407.2 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： (S)-6-(5,6- 二甲氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 )-3-(1- 羥基乙基 )-1'- 甲基 -[2,4'- 聯吡啶 ]-2'(1'H)- 酮

將 6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(1-羥基乙基)-1'-甲基-[2,4'-聯吡啶]-2'(1'H)-酮 (35 mg, 86 µmol) 藉由手性 SFC (管柱：Chiral OD-H (250mm × 20mm × 5µm)。含有 30% MeOH 的 scCO ₂。獲得白色凍乾固體狀標題化合物 (3.8 mg，產率 10.9%)。LC-MS：m/z = 407.2 [M+H] ⁺，ESI pos。實例 42 ( R)-6-(5,6- 二甲氧基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 )-3-(1- 羥基乙基 )-1'- 甲基 -[2,4'- 聯吡啶 ]-2'(1'H)- 酮

將 6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(1-羥基乙基)-1'-甲基-[2,4'-聯吡啶]-2'(1'H)-酮 (如實例 41 之步驟 1 中所獲得) (35 mg, 86 µmol) 藉由手性 SFC 純化：管柱 Chiral OD-H (250mm × 20mm × 5µm)。含有 30% MeOH 的 scCO ₂。獲得白色凍乾固體狀標題化合物 (11.3 mg，產率 32.3%)。LC-MS：m/z = 407.2 [M+H] ⁺，ESI pos。實例 53 1-[6-[5-(2- 嗎啉基乙氧基 ) 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 苯氧基 -3- 吡啶基 ] 乙醇

中間體 1 ： 1-(6- 氯 -2- 苯氧基 -3- 吡啶基 ) 乙酮

向 1-(6-氯-2-氟-3-吡啶基)乙酮 (CAS# 1260663-13-5, 500 mg, 2.88 mmol, 1 equiv.) 於 CH ₃CN (8 mL) 中之溶液中添加苯酚 (0.2 mL, 2.88 mmol, 1 equiv.) 及 K ₂CO ₃(796 mg, 5.76 mmol, 2 equiv.)。將反應混合物於 30 °C 下攪拌 12 小時。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物吸收於 EtOAc 及 H ₂O 中。將水相用 EtOAc 反萃取。將合併之有機相用鹽水洗滌，經無水 Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由急速層析 (矽膠，含有 0% 至 30% EtOAc 的石油醚) 純化。獲得無色油狀標題化合物 (1.17 g，定量產率)。LC-MS：m/z = 248.0 [M+H] ⁺，ESI pos。

中間體 2 ，步驟 1 ： 4-[2-(4- 硝基苯氧基 ) 乙基 ] 嗎啉

在氮氣氣氛下，於 0℃ 向 4-硝基苯酚 (5.0 g, 35.94 mmol, 1 equiv.)、2-嗎啉基乙醇 (5.89 g, 35.94 mmol, 1 equiv.) 及三苯基膦 (10.37 g, 39.54 mmol, 1.1 equiv.) 於 THF (80 mL) 中之攪拌溶液中逐滴添加 DEAD (6.89 g, 39.54 mmol, 1.1 equiv.) 於 THF (20 mL) 中之溶液。然後將混合物於 30℃ 攪拌 16 小時。將反應混合物倒入 H ₂O (200 mL) 中，並用乙酸乙酯 (3 × 200 mL) 萃取。合併之有機層經無水 Na ₂SO ₄乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由急速層析 (矽膠，含有 10% MeOH 的 EtOAc) 純化。獲得灰白色固體狀標題化合物 (3.6 g，產率 39.7%)。LC-MS：m/z = 253.0 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD): δ = 8.25 - 8.18 (m, 2H), 7.14 - 7.08 (m, 2H), 4.27 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.75 - 3.68 (m, 4H), 2.85 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 2.64 - 2.56 (m, 4H)。

中間體 2 ，步驟 2 ： 4-(2- 嗎啉 -4- 基乙氧基 ) 苯胺

向 4-[2-(4-硝基苯氧基)乙基]嗎啉 (3.5 g, 13.87 mmol, 1 equiv.) 於 MeOH (40 mL) 中之溶液中添加 10% Pd/C (0.67 g, 0.630 mmol, 0.050 equiv.)。將混合物在 H ₂(15 psi) 下於 25℃ 攪拌 16 小時。將該混合物過濾並在真空中濃縮濾液，以得到淺黃色固體狀標題化合物 (2.7 g，產率 87.5%)。LC-MS：m/z = 223.1 [M+H] ⁺，ESI pos。

中間體 2 ，步驟 3 ： N-[4-(2- 嗎啉基乙氧基 ) 苯基 ] 乙醯胺

於 0℃ 向 4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯胺 (2.7 g, 12.15 mmol, 1 equiv.) 及三乙胺 (5.1 mL, 36.44 mmol, 3 equiv.) 於 DCM (30 mL) 中之攪拌溶液中添加乙酸酐 (1.49 g, 14.58 mmol, 1.2 equiv.)。然後將混合物在氮氣氣氛下於 25℃ 攪拌 16 小時。然後將該混合物倒入 H ₂O (100 mL) 中，並用 EtOAc (3 × 100 mL) 萃取。合併之有機層經無水 Na ₂SO ₄乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由急速層析 (矽膠，含有 50% 至 100% EtOAc 的石油醚) 純化。獲得白色固體狀標題化合物 (2.2 g，產率 74%)。LC-MS：m/z = 265.1 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃): δ = 7.41 - 7.36 (m, 2H), 7.17 (br s, 1H), 6.90 - 6.83 (m, 2H), 4.10 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 3.77 - 3.73 (m, 4H), 2.81 (t, J= 5.7 Hz, 2H), 2.62 - 2.57 (m, 4H), 2.16 (s, 3H)。

中間體 2 ，步驟 4 ： N-[4-(2- 嗎啉基乙氧基 )-2- 硝基 - 苯基 ] 乙醯胺

於 0℃ 向 N-[4-(2-嗎啉基乙氧基)苯基]乙醯胺 (1.8 g, 6.81 mmol, 1 equiv.) 於乙酸酐 (20 mL, 180.35 mmol, 26.48 equiv.) 中之攪拌溶液中逐滴添加硝酸 (2.6 mL, 37.88 mmol, 5.56 equiv.)。移除冷卻浴，並將混合物於 20℃ 再攪拌 1 小時。將該混合物藉由小心地添加冰冷的 H ₂O (150 mL) 來淬滅。然後將該混合物藉由添加 1 N NaOH 鹼化直至達到 pH 9。將其用 EtOAc (4 × 50 mL) 萃取。合併之有機萃取物經無水 Na ₂SO ₄乾燥，過濾並在真空中濃縮，以得到紅色油狀粗製標題化合物 (1.8 g，產率 85.4%)。LC-MS：m/z = 310.1 [M+H] ⁺，ESI pos。

中間體 2 ，步驟 5 ： 4-(2- 嗎啉基乙氧基 )-2- 硝基 - 苯胺

向 N-[4-(2-嗎啉基乙氧基)-2-硝基-苯基]乙醯胺 (1.8 g, 3.23 mmol, 1 equiv.) 於 EtOH (15 mL) 與 H ₂O (5 mL) 之混合物中之攪拌溶液中添加氫氧化鉀 (1.63 g, 29.1 mmol, 5 equiv.)。將混合物在 80 °C 攪拌 4 小時。將反應混合物冷卻至室溫並倒入 H ₂O (100 mL) 中。將其用 EtOAc (3 × 50 mL) 萃取。合併之有機層經無水 Na ₂SO ₄乾燥，過濾並在真空中濃縮，以得到紅色油狀粗製標題化合物 (1.2 g，產率 77.1%)。LC-MS：m/z = 268.2 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃): δ = 7.58 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 1H), 6.76 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 4.09 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.77 - 3.74 (m, 4H), 2.80 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 2.61 - 2.57 (m, 4H)。

步驟 1 ： 1-[6-[4-(2- 嗎啉基乙氧基 )-2- 硝基 - 苯胺基 ]-2- 苯氧基 -3- 吡啶基 ] 乙酮

向 4-(2-嗎啉基乙氧基)-2-硝基-苯胺 (實例 53 之中間體 2) (150 mg, 0.56 mmol, 1 equiv.) 於 1,4-二㗁烷 (3 mL) 中之攪拌溶液中添加 1-(6-氯-2-苯氧基-3-吡啶基)乙酮 (實例 53 之中間體 1) (139 mg, 0.56 mmol, 1 equiv.)、K ₂CO ₃(233 mg, 1.68 mmol, 3 equiv.)、Xantphos (130 mg, 0.22 mmol, 0.4 equiv.) 及 Pd2(dba)3 (103 mg, 0.110 mmol, 0.200 equiv.)。將反應混合物於 100 °C 下攪拌 12 小時。將反應混合物冷卻至室溫，倒入 H ₂O (30 mL) 中，並用 EtOAc (3 × 30 mL) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (2 × 30 mL) 洗滌，經 Na ₂SO ₄乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將粗產物藉由急速層析 (矽膠，含有 0% 至 100% EtOAc 的石油醚) 純化。獲得橙色固體狀標題化合物 (230 mg，產率 75.4%)。LC-MS：m/z = 479.2 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 1-[6-[2- 胺基 -4-(2- 嗎啉基乙氧基 ) 苯胺基 ]-2- 苯氧基 -3- 吡啶基 ] 乙酮

按照實例 53 之步驟 2 中間體 2 中所述之程序，獲得淺棕色固體狀標題化合物 (160 mg，產率 94.8%)。LC-MS：m/z = 449.2 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 3 ： 1-[6-[5-(2- 嗎啉基乙氧基 ) 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 苯氧基 -3- 吡啶基 ] 乙酮

將 1-[6-[2-胺基-4-(2-嗎啉基乙氧基)苯胺基]-2-苯氧基-3-吡啶基]乙酮 (140 mg, 0.31 mmol, 1 equiv.) 於原甲酸三甲酯 (10 mL, 6.24 mmol, 20 equiv.) 中之溶液於 125℃ 攪拌 24 小時。然後將反應混合物於 130℃ 再攪拌 24 小時。將反應混合物冷卻並濃縮至乾。將殘餘物懸浮於 MeOH (10 mL) 中。將固體藉由過濾收集，用 MeOH 洗滌並乾燥。獲得灰白色固體狀標題化合物 (70 mg，產率 48.9%)。LC-MS：m/z = 479.2 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 4 ： 1-[6-[5-(2- 嗎啉基乙氧基 ) 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 苯氧基 -3- 吡啶基 ] 乙醇

於 0℃ 向 1-[6-[5-(2-嗎啉基乙氧基)苯并咪唑-1-基]-2-苯氧基-3-吡啶基]乙酮 (70 mg, 0.15 mmol, 1 equiv.) 於 MeOH (2 mL) 中之攪拌溶液中添加 NaBH ₄(17 mg, 0.46 mmol, 3 equiv.)。移除冷卻浴，並將混合物於 30℃ 攪拌 2 小時。將反應混合物藉由添加飽和 NH ₄C1 水溶液來淬滅。將其用 EtOAc (3 × 10 mL) 萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水 Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮。將粗產物藉由製備型 HPLC(管柱：Phenomenex Gemini-NX C18 (75mm × 30mm × 3µm)。流速 30 mL/min。梯度：含有 24% 至 54% CH ₃CN 的 (含 10 mM NH ₄HCO ₃的 H ₂O) (8 min)，然後使用 100% CH ₃CN (2 min)) 純化。獲得白色固體狀標題化合物 (47.6 mg，產率 67%)。LC-MS：m/z = 461.2 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD): δ = 8.68 (s, 1H), 8.12 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 3H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 7.22 (br d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.64 (br d, J= 9.4 Hz, 1H), 5.34 - 5.25 (m, 1H), 4.18 - 4.11 (m, 2H), 3.75 - 3.68 (m, 4H), 2.81 (br t, J= 5.1 Hz, 2H), 2.60 (br s, 4H), 1.58 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。實例 55 1-[2- 苯胺基 -6-[5-(2- 嗎啉基乙氧基 ) 苯并咪唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙醇

步驟 1 ： 1-(2- 苯胺基 -6- 氯 -3- 吡啶基 ) 乙酮

向 1-(6-氯-2-氟-3-吡啶基)乙酮 (CAS# 1260663-13-5, 500 mg, 2.88 mmol, 1 equiv.) 於 CH ₃CN (8 mL) 中之攪拌溶液中苯胺 (0.26 mL, 2.88 mmol, 1 equiv.) 及 DIPEA (796 mg, 5.76 mmol, 2 equiv.)。然後將反應混合物於 80℃ 攪拌 20 小時。將該反應混合物冷卻至室溫，在真空中濃縮並將殘餘物藉由急速層析 (矽膠，含有 0% 至 100% EtOAc 的石油醚) 純化。獲得黃色固體狀標題化合物（400 mg，產率為 56.3%）。LC-MS：m/z = 247.0 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 1-[2- 苯胺基 -6-[4-(2- 嗎啉基乙氧基 )-2- 硝基 - 苯胺基 ]-3- 吡啶基 ] 乙酮

按照實例 53 之步驟 2 中所述之程序，獲得紅色固體狀標題化合物 (200 mg，產率 51.7%)。LC-MS：m/z = 478.3 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 3 ： 1-[6-[2- 胺基 -4-(2- 嗎啉基乙氧基 ) 苯胺基 ]-2- 苯胺基 -3- 吡啶基 ] 乙酮

按照實例 53 之步驟 2 中間體 2 中所述之程序，獲得黃色油狀標題化合物 (160 mg，產率 85.3%)。LC-MS：m/z = 448.4 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 4 ： 1-[2- 苯胺基 -6-[5-(2- 嗎啉基乙氧基 ) 苯并咪唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙酮

按照實例 53 之步驟 3 中所述之程序，獲得黃色油狀標題化合物 (90 mg，產率 80%)。LC-MS：m/z = 458.2 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 5 ： 1-[2- 苯胺基 -6-[5-(2- 嗎啉基乙氧基 ) 苯并咪唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙醇

按照實例 53 之步驟 4 中所述之程序，在藉由製備型 HPLC 純化後獲得粉色凍乾固體狀標題化合物 (34.1 mg，產率 42.4%)：管柱 Waters Xbridge (150mm × 25mm × 5µm)。流速 25 mL/min。梯度：含有 29% 至 59% CH ₃CN 的 (含 10 mM NH ₄HCO ₃的 H ₂O) (9 min)，然後使用 100% CH ₃CN (0.5 min)) 純化。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD): δ = 8.69 (s, 1H), 7.95 (d, 1H, J= 9.0 Hz), 7.70 (d, 1H, J= 7.8 Hz), 7.58 (d, 2H, J= 7.7 Hz), 7.32 (t, 2H, J= 7.9 Hz), 7.24 (d, 1H, J= 2.1 Hz), 7.11 (d, 1H, J= 7.8 Hz), 7.0-7.1 (m, 1H), 6.92 (dd, 1H, J= 2.1, 9.1 Hz), 5.05 (q, 1H, J= 6.4 Hz), 4.21 (t, 2H, J= 5.4 Hz), 3.7-3.8 (m, 4H), 2.85 (t, 2H, J= 5.4 Hz), 2.6-2.7 (m, 4H), 1.60 (d, 3H, J= 6.5 Hz)。LC-MS：m/z = 460.4 [M+H] ⁺，ESI pos。實例 62 1-[6-[5-(2- 嗎啉基乙氧基 ) 苯并咪唑 -1- 基 ]-2-[3-( 三氟甲基 ) 吡唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙醇

步驟 1 ： 1-[6- 氯 -2-[3-( 三氟甲基 ) 吡唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙酮

按照實例 64 之步驟 1 中所述之程序，用 3-(三氟甲基)吡唑 (400 mg, 2.94 mmol, 1.02 equiv.) 獲得淺黃色固體狀標題化合物 (650 mg，產率 74%)。LC-MS：m/z = 290.1 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃): δ = 8.55 - 8.49 (m, 1H), 7.80 - 7.73 (m, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 6.79 - 6.73 (m, 1H), 2.41 - 2.35 (m, 3H)。

步驟 2 ： 1-[6-[4-(2- 嗎啉基乙氧基 )-2- 硝基 - 苯胺基 ]-2-[3-( 三氟甲基 ) 吡唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙酮

按照實例 53 之步驟 1 中所述之程序 (反應時間 16 小時，溫度 90℃)，獲得紅色膠狀標題化合物 (210 mg，產率 31.3%)。LC-MS：m/z = 521.2 [M+H] ⁺，ESI pos。

藉由製備型 HPLC 純化：管柱 Phenomenex Gemini-NX C18 (75mm × 30mm × 3µm))。流速 25 mL/min。梯度：含有 36% 至 66% CH ₃CN 的 (含 10 mM NH ₄HCO ₃的 H ₂O) (10 min)，然後使用 100% CH ₃CN (0.5 min)) 純化。

步驟 3 ： 1-[6-[2- 胺基 -4-(2- 嗎啉基乙氧基 ) 苯胺基 ]-2-[3-( 三氟甲基 ) 吡唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙酮

於 20℃ 向 1-[6-[4-(2-嗎啉基乙氧基)-2-硝基-苯胺基]-2-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮 (200 mg, 0.38 mmol, 1 equiv.) 及 NH ₄Cl (205 mg, 3.83 mmol, 9.97 equiv.) 於 EtOH (10 mL) 及 H ₂O (3 mL) 中之混合物中分三批添加 Fe (108 mg, 1.93 mmol, 5.03 equiv.)。當 Fe 添加完成時，將所的混合物於 50℃ 攪拌 16 小時。將黑色混合物冷卻至室溫並過濾。濃縮濾液，並將殘餘物溶解於 10 mL CH ₃CN 中。過濾所得懸浮液。濃縮濾液，以得到黃色固體狀標題化合物（180 mg，產率 95.5%）。LC-MS：m/z = 491.2 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃): δ = 8.31 - 8.26 (m, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 1H), 7.10 - 7.04 (m, 1H), 6.78 - 6.72 (m, 1H), 6.43 - 6.41 (m, 1H), 6.36 - 6.29 (m, 3H), 4.59 - 4.45 (m, 2H), 4.22 - 4.02 (m, 4H), 3.49 - 2.92 (m, 6H), 2.16 - 2.10 (m, 3H)。

步驟 4 ： 1-[6-[5-(2- 嗎啉基乙氧基 ) 苯并咪唑 -1- 基 ]-2-[3-( 三氟甲基 ) 吡唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙酮

向 1-[6-[2-胺基-4-(2-嗎啉基乙氧基)苯胺基]-2-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮 (180 mg, 0.37 mmol, 1 equiv.) 於 EtOH (5 mL) 中之溶液中添加三甲氧基甲烷 (389 mg, 3.67 mmol, 10 equiv.) 劑對甲苯磺酸 (6 mg, 0.040 mmol, 0.1 equiv.)。將反應混合物於 80 °C 攪拌 1 小時。然後將混合物冷卻至室溫並在真空中濃縮。將殘餘物吸收於 DCM (20 mL) 中，並用飽和 NaHCO ₃水溶液(20 mL) 洗滌。將有機層濃縮至乾，以得到淺黃色固體狀標題化合物 (120 mg，產率 65.3%)。LC-MS：m/z = 501.2 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃): δ = 8.53 - 8.50 (m, 1H), 8.50 - 8.47 (m, 1H), 8.01 - 7.98 (m, 1H), 7.95 - 7.91 (m, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 7.05 - 7.01 (m, 1H), 6.79 - 6.76 (m, 1H), 4.70 - 4.30 (m, 2H), 4.04 - 3.73 (m, 4H), 3.37 - 2.77 (m, 6H), 2.36 - 2.31 (m, 3H)。

步驟 5 ： 1-[6-[5-(2- 嗎啉基乙氧基 ) 苯并咪唑 -1- 基 ]-2-[3-( 三氟甲基 ) 吡唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙醇

於 20℃ 在攪拌下將 1-[6-[5-(2-嗎啉基乙氧基)苯并咪唑-1-基]-2-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮 (50 mg, 0.1 mmol, 1 equiv.) 溶解於 DCM (1 mL) 中。添加 MeOH (0.5 mL)。將混合物冷卻至 0℃。分批添加 NaBH ₄(15 mg, 0.4 mmol, 4 equiv.)。所得混合物於 5 °C 下攪拌 1 小時。將混合物藉由添加 5 滴飽和 NH ₄Cl 水溶液來淬滅，然後添加甲酸，直至達到 pH 7。在減壓下濃縮混合物。將殘餘物藉由製備型 HPLC 純化：管柱 Phenomenex Gemini-NX C18 (75mm × 30mm × 3µm))。流速 30 mL/min。梯度：含有 28% 至 58% CH ₃CN 的 (含 10 mM NH ₄HCO ₃的 H ₂O) (8 min)，然後使用 100% CH ₃CN (2 min)) 純化。獲得無色膠狀標題化合物 (9.5 mg，產率 17.8%)。LC-MS：m/z = 503.2 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD): δ = 8.96 - 8.85 (m, 1H), 8.63 - 8.59 (m, 1H), 8.53 - 8.49 (m, 1H), 8.14 - 8.10 (m, 1H), 7.99 - 7.95 (m, 1H), 7.30 - 7.27 (m, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 1H), 6.96 - 6.92 (m, 1H), 5.56 - 5.48 (m, 1H), 4.25 - 4.19 (m, 2H), 3.78 - 3.70 (m, 4H), 2.90 - 2.83 (m, 2H), 2.70 - 2.58 (m, 4H), 1.54 - 1.45 (m, 3H)。實例 63 1-[6-(5,6- 二甲氧基苯并咪唑 -1- 基 )-2-[3-( 三氟甲基 ) 吡唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙醇

步驟 1 ： 1-[6-(5,6- 二甲氧基苯并咪唑 -1- 基 )-2-[3-( 三氟甲基 ) 吡唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙酮

向 1-[6-氯-2-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮 (如實例 62 之步驟 1 中所獲得) (100 mg, 0.35 mmol, 1 equiv.) 及 5,6-二甲氧基-1H-苯并咪唑 (62 mg, 0.35 mmol, 1 equiv.) 於 CH ₃CN (5 mL) 中之溶液中添加 Cs ₂CO ₃(225 mg, 0.69 mmol, 2 equiv.) 及 CsF (10 mg, 0.07 mmol, 0.19 equiv.)。將混合物脫氣並用 N ₂吹掃 (三次)。然後將該混合物在 N ₂氣氛下於 70℃ 攪拌 16 小時。然後將該混合物冷卻至 20℃ 並過濾。將濾液直接藉由製備型 HPLC 純化：管柱 Phenomenex Gemini-NX C18 (75mm × 30mm × 3µm))。流速 30 mL/min。梯度：含有 28% 至 58% CH ₃CN 的 (含 10 mM NH ₄HCO ₃的 H ₂O) (8 min)，然後使用 100% CH ₃CN (2 min)) 純化。獲得淺黃色固體狀標題化合物 (25 mg，產率 12.6%)。LC-MS：m/z = 431.1 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 1-[6-(5,6- 二甲氧基苯并咪唑 -1- 基 )-2-[3-( 三氟甲基 ) 吡唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙醇

按照實例 62 之步驟 5 中所述之程序，獲得淺黃色固體狀標題化合物 (8.5 mg，產率 39.7%)。藉由製備型 HPLC 純化：管柱 Phenomenex Gemini-NX C18 (75mm × 30mm × 3µm))。流速 30 mL/min。梯度：含有 28% 至 58% CH ₃CN 的 (含 10 mM NH ₄HCO ₃的 H ₂O) (8 min)，然後使用 100 % CH ₃CN (2 min)) 純化。LC-MS：m/z = 434.1 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD): δ = 8.82 - 8.77 (m, 1H), 8.67 - 8.61 (m, 1H), 8.54 - 8.47 (m, 1H), 8.04 - 7.97 (m, 1H), 7.93 - 7.89 (m, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 6.99 - 6.93 (m, 1H), 5.55 - 5.45 (m, 1H), 3.95 - 3.87 (m, 6H), 1.54 - 1.47 (m, 3H)。實例 64 1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

中間體 1 ： N-(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 )-1H- 苯并咪唑 -5- 胺

將 5-胺基苯并咪唑 (8.0 g, 60.1 mmol, 1.0 equiv.) 及 3-氯-6-甲基嗒𠯤 (7.34 g, 57.08 mmol, 0.950 equiv.) 於 ⁱ PrOH (120 mL) 中之混合物於 120℃ 攪拌 72 小時。在真空中濃縮深棕色懸浮液，並將殘餘物於 MeOH (60 mL) 中研製。將固體藉由過濾收集並將其於 DCM (40 mL) 中研製。將產物藉由過濾收集，用 DCM 洗滌並乾燥。獲得棕色固體狀標題化合物 (10 g，產率 71.3%)。LC-MS：m/z = 226.0 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ = 9.60 (br s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.52 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.04 - 4.15 (m, 1H), 2.49 (s, 3H)。

步驟 1 ： 1-(3- 乙醯基 -6- 氯 -2- 吡啶基 )-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

將 1-(6-氯-2-氟-3-吡啶基)乙酮 (CAS# 1260663-13-5, 5 g, 28.81 mmol, 1 equiv.)、5-甲基-1H-吡唑-3-甲腈 (2.93 g, 27.37 mmol, 0.950 equiv.) 及 DIPEA (14.3 mL, 86.42 mmol, 3 equiv.) 於 DMSO (50 mL) 中之溶液於 80℃ 攪拌 4 小時。將反應混合物冷卻至室溫，倒入 H ₂O (250 mL) 中並用 EtOAc (3 × 150 mL) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (3 × 300mL) 洗滌並在真空中濃縮。將殘餘物藉由急速層析 (矽膠，含有 0% 至 35% EtOAc 的石油醚) 純化。獲得黃色油狀標題化合物 (5.3 g，產率 70.6%)。LC-MS：m/z = 261.1 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 1-[3- 乙醯基 -6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈及 1-[3- 乙醯基 -6-[6-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

將 1-(3-乙醯基-6-氯-2-吡啶基)-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (5.3 g, 20.33 mmol, 1 equiv.)、N-(6-甲基嗒𠯤-3-基)-1H-苯并咪唑-5-胺 (中間體 1) (4.58 g, 20.33 mmol, 1 equiv.) 及 K ₂CO ₃(5.62 g, 40.66 mmol, 2 equiv.) 於 DMSO (50 mL) 中之混合物於 50℃ 攪拌 12 小時。將混合物冷卻至室溫並倒入 H ₂O (500 mL) 中。沉澱出固體。將其用 EtOAc (3 × 400 mL) 萃取。濃縮合併的有機層。將殘餘物藉由製備型 HPLC 純化：管柱 Phenomenex Luna C18 (250mm × 70 mm × 15µm)。流速 140 mL/min。梯度：含有 20% 至 50% CH ₃CN 的 (含 0.225% 甲酸 v/v 的 H ₂O) (35 分鐘)，然後使用 100% CH ₃CN (1 分鐘)。獲得 2 種標題化合物之混合物。將該混合物藉由製備型 NPLC 純化：管柱 Welch Ultimate XB-SiOH (250mm × 70mm × 10um)。流速 140 mL/min。梯度：含有 20% 至 60% EtOH 的己烷 (20 分鐘)，然後使用 100% EtOH (3 分鐘)，以得到淺棕色固體狀 1-[3-乙醯基-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (1.1 g，產率 12%) 及淺棕色固體狀 1-[3-乙醯基-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (600 mg，產率 6.6%)。位置異構物 1：LC-MS：m/z = 450.1 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ = 9.31 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.98 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.55 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.27 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 2.0, 8.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.09 - 7.04 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.50 (br s, 3H), 2.19 (s, 3H)。位置異構物 2：LC-MS：m/z = 450.1 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ = 9.30 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.54 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.47 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 8.30 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.14 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.53 (dd, J= 1.9, 8.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.10 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.48 (br s, 3H), 2.20 (s, 3H)。

步驟 3 ： 1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

於 0℃ 向 1-[3-乙醯基-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (600 mg, 1.33 mmol, 1 equiv.) 於 MeOH (10 mL) 與 THF (10 mL) 之混合物中之溶液中添加 NaBH ₄(151 mg, 3.99 mmol, 2.99 equiv.)。於 0℃ 繼續攪拌 1 小時。將 DMF (5 mL) 添加至混合物中，將其於 20℃ 攪拌 2 小時。將混合物再次冷卻至 0℃ 並添加 NaBH ₄(76 mg, 2 mmol, 1.5 equiv.)。移除冷卻浴，並於室溫繼續攪拌 2 小時。將反應混合物藉由緩慢添加 H ₂O (50 mL) 來淬滅，然後用 DCM (2 × 50 mL) 萃取。將合併之有機萃取物在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型 HPLC 純化：管柱 Waters Xbridge (150mm × 25mm × 5µm)。流速 60 mL/min。梯度：含有 19% 至 49% CH ₃CN 的 (含 10 mM NH ₄HCO ₃的 H ₂O) (11 min)，然後使用 100 % CH ₃CN (2 min)) 純化。獲得白色凍乾固體狀標題化合物 (400 mg，產率 65%)。LC-MS：m/z = 452.2 [M+H] ⁺，ESI pos。實例 65 1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

步驟 1 ： 1-[3- 乙醯基 -6-(5- 溴苯并咪唑 -1- 基 )-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈及 1-[3- 乙醯基 -6-(6- 溴苯并咪唑 -1- 基 )-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

向 5-溴-1H-苯并咪唑 (1.51 g, 7.67 mmol, 1 equiv.) 於 DMSO (15 mL) 中之溶液中添加 1-(3-乙醯基-6-氯-2-吡啶基)-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (如實例 64 之步驟 1 中所獲得) (2.0 g, 7.67 mmol, 1 equiv.) 及 K ₂CO ₃(1.51 g, 15.34 mmol, 2 equiv.)。將混合物於 60℃ 攪拌 2 小時。將反應混合物冷卻至室溫，倒入 H ₂O (100 mL) 中，並用 EtOAc (3 × 100 mL) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (3 × 100 mL) 洗滌並在真空下濃縮。將殘餘物藉由急速層析 (含有 20% 至 100% EtOAc 的石油醚) 純化，以得到兩種標題化合物之混合物。將該混合物藉由製備型 HPLC 純化：管柱 Phenomenex Luna C18 (150mm × 40mm × 15µm)。流速：60 mL/min。梯度：含有 53% 至 63% CH ₃CN 的 (含 0.225% 甲酸 v/v 的 H ₂O) (10 分鐘)，然後使用 100% CH ₃CN (2 分鐘)，以得到淺黃色凍乾固體狀 1-[3-乙醯基-6-(5-溴苯并咪唑-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (750 mg，產率 23.2%) 及淺黃色凍乾固體狀化合物 1-[3-乙醯基-6-(6-溴苯并咪唑-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (400 mg，產率 12.4%)。位置異構物 1：LC-MS：m/z = 421.0 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ = 8.60 (s, 1H), 8.32 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.81 - 7.73 (m, 2H), 7.56 (dd, J= 1.6, 8.4 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)。位置異構物 2：LC-MS：m/z = 421.0 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ = 8.67 - 8.52 (m, 1H), 8.22 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.00 (br s, 1H), 7.90 (br d, J= 5.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)。

步驟 2 ： 1-[3- 乙醯基 -6-[5-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

向 1-甲基哌𠯤 (71 mg, 0.710 mmol, 2 equiv.) 於 1,4-二㗁烷 (5 mL) 中之溶液中添加 1-[3-乙醯基-6-(5-溴苯并咪唑-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (150 mg, 0.36 mmol, 1 equiv.)、Cs ₂CO ₃(348 mg, 1.07 mmol, 3 equiv.) 及 t-Buxphos-Pd-G3 (CAS # 1447963-75-8) (28 mg, 0.04 mmol, 0.1 equiv.)。將灰色懸浮液在 N ₂氣氛下於 90℃ 攪拌 4 小時。將反應混合物冷卻至室溫，倒入 H ₂O (20 mL) 中並用 EtOAc (2 × 30 mL) 萃取。將合併之萃取物在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型 TLC (矽膠，含有 20% MeOH 的 DCM，UV 偵測) 純化。獲得黃色固體狀標題化合物（30 mg，產率為 19.1%）。LC-MS：m/z = 441.3 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 3 ： 1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

於 0℃ 向 1-[3-乙醯基-6-[5-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (30 mg, 0.07 mmol, 1 equiv.) 於 MeOH (0.5 mL) 與 THF (0.5 mL) 之混合物中之攪拌溶液中添加 NaBH ₄(8 mg, 0.2 mmol, 3 equiv.)。於 0℃ 繼續攪拌 1 小時。將反應混合物藉由添加 H ₂O (10 mL) 來淬滅。將 DCM (10 mL) 添加至反應混合物中。水相用 DCM (2 × 10 mL) 反萃取。將合併之有機萃取物在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型 HPLC 純化：管柱 Waters Xbridge (150mm × 25mm × 5µm)。流速：25 mL/min。梯度：含有 25% 至 55% CH ₃CN 的 (10mM 於 H ₂O 中之 NH ₄HCO ₃) (10 分鐘)，然後使用 100% CH ₃CN (2 分鐘)。獲得白色凍乾固體狀標題化合物 (4 mg，產率 13.2%)。LC-MS：m/z = 443.2 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD): δ = 8.85 (s, 1H), 8.48 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.17 (dd, J= 2.1, 9.1 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.76 (q, J= 6.6 Hz, 1H), 3.27 - 3.22 (m, 4H), 2.69 - 2.63 (m, 4H), 2.38 (d, J= 10.0 Hz, 6H), 1.40 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。實例 67 1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 ) 哌𠯤 -1- 基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

步驟 1 ： 1-[3- 乙醯基 -6-[5-[4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 ) 哌𠯤 -1- 基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

按照實例 65 之步驟 2 中所述之程序，從 1-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤 (101 mg, 0.71 mmol, 2 equiv.) 開始並使用 H ₂O (0.06 mL, 3.56 mmol, 10 equiv.) 作為額外試劑，獲得黃色油狀標題化合物 (40 mg，產率 23.3%)。LC-MS：m/z = 473.2 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 ) 哌𠯤 -1- 基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

按照實例 65 之步驟 3 中所述之程序，於 -40℃ 的溫度下使用反應時間 30 分鐘獲得白色凍乾固體狀標題化合物 (15.6 mg，產率 38.1%)。LC-MS：m/z = 485.2 [M+H] ⁺，ESI pos。

藉由製備型 HPLC 純化：管柱 Pheomenex Gemini-NX C18 (75mm × 30mm × 3µm)。流速：30 mL/min。梯度：含有 15% 至 45% CH ₃CN 的 (含 10 mM NH ₄HCO ₃的 H ₂O) (8 分鐘)，然後使用 100% CH ₃CN (2 分鐘)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD): δ = 8.83 (s, 1H), 8.47 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.11 - 8.00 (m, 2H), 7.26 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.14 (dd, J= 2.1, 9.1 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.79 - 4.70 (m, 3H), 4.67 - 4.62 (m, 2H), 3.57 (quin, J= 6.4 Hz, 1H), 3.24 (br s, 4H), 2.55 (br s, 4H), 2.38 (s, 3H), 1.40 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。實例 68 1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-(2- 嗎啉基乙氧基 ) 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

步驟 1 ： 1-[3- 乙醯基 -6-[5-(2- 嗎啉基乙氧基 ) 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

用 2-嗎啉基乙醇 (124 mg, 0.95 mmol, 2 equiv.) 開始並按照實例 65 之步驟 2 中所述之程序，獲得黃色油狀標題化合物 (30 mg，產率 13.4%)。LC-MS：m/z = 472.3 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-(2- 嗎啉基乙氧基 ) 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

按照實例 65 之步驟 3 中所述之程序，於 -40℃ 保持 2 小時，然後於 -10℃ 保持 10 分鐘，獲得白色凍乾固體狀標題化合物 (6.8 mg，產率 22.6%)。LC-MS：m/z = 474.3 [M+H] ⁺，ESI pos。

藉由製備型 HPLC 純化：管柱 Waters Xbridge (150mm × 25mm × 5µm)。流速：25 mL/min。梯度：含有 28% 至 58% CH ₃CN 的 (含 10 mM NH ₄HCO ₃的 H ₂O) (10 分鐘)，然後使用 100% CH ₃CN (2 分鐘)。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD): δ = 8.88 (s, 1H), 8.49 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.07 (dd, J= 1.8, 8.9 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.76 (q, J= 6.4 Hz, 1H), 4.22 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.75 - 3.70 (m, 4H), 2.85 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 2.66 - 2.59 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 1.40 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。實例 71 1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[[1-( 氧雜環丁烷 -3- 基 ) 吡唑 -4- 基 ] 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

步驟 1 ： 1-[6-(5- 溴苯并咪唑 -1- 基 )-3-(1- 羥基乙基 )-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

從 1-[3-乙醯基-6-(5-溴苯并咪唑-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (如實例 65 之步驟 1 中所獲得) (750 mg, 1.78 mmol, 1 equiv.) 開始並按照實例 65 之步驟 3 中所述之程序，獲得灰白色固體狀粗製 (在萃取後處理後) 標題化合物 (750 mg，產率 99.5%)。LC-MS：m/z = 425.0 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃): δ = 8.50 (s, 1H), 8.32 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.44 (dd, J= 1.8, 8.8 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.81 (q, J= 6.5 Hz, 1H), 2.42 - 2.39 (m, 3H), 1.45 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。

步驟 2 ： 1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[[1-( 氧雜環丁烷 -3- 基 ) 吡唑 -4- 基 ] 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

向 1-[6-(5-溴苯并咪唑-1-基)-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (100 mg, 0.24 mmol, 1 equiv.) 於 1,4-二㗁烷 (5 mL) 中之溶液中添加 1-(3-氧雜環丁烷基)-1H-吡唑-4-胺 (39 mg, 0.280 mmol, 1.2 equiv.)、Cs ₂CO ₃(154 mg, 0.47 mmol, 2 equiv.) 及 RuPhos-Pd-G3 (20 mg, 0.02 mmol, 0.1 equiv.)。將反應混合物在 N ₂氣氛下於 100℃ 攪拌 4 小時。將混合物冷卻至室溫，用 MeOH (20 mL) 稀釋，用硫脲樹脂處理並於室溫攪拌 16 小時。過濾該混合物並將濾液濃縮至乾。將殘餘物藉由製備型 HPLC 純化：管柱 Phenomenex Luna C18 (150mm × 25mm × 10µm)。流速：25 mL/min。梯度：含有 16% 至 46% CH ₃CN 的 (含 0.225% v/v 甲酸的 H ₂O) (10 分鐘)，然後使用 100% CH ₃CN (2 分鐘)。獲得灰白色凍乾固體狀標題化合物 (57.1 mg，產率 45.2%)。LC-MS：m/z = 482.2 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD): δ = 8.79 (s, 1H), 8.46 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.14 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 6.96 (dd, J= 2.3, 8.9 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 0.6 Hz, 1H), 5.52 (quin, J= 6.9 Hz, 1H), 5.05 (d, J= 6.9 Hz, 4H), 4.75 (q, J= 6.4 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.40 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。實例 72 1-[6-[5-[[1-( 四氫吖唉 -3- 基 ) 吡唑 -4- 基 ] 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3-(1- 羥基乙基 )-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

步驟 1 ： 3-[4-[[1-[6-(3- 氰基 -5- 甲基 - 吡唑 -1- 基 )-5-(1- 羥基乙基 )-2- 吡啶基 ] 苯并咪唑 -5- 基 ] 胺基 ] 吡唑 -1- 基 ] 四氫吖唉 -1- 甲酸三級 - 丁酯

向 1-[6-(5-溴苯并咪唑-1-基)-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (140 mg, 0.33 mmol, 1 equiv.) 於 1,4-二㗁烷 (5 mL) 中之溶液中添加 3-(4-胺基吡唑-1-基)四氫吖唉-1-甲酸三級-丁酯 (95 mg, 0.4 mmol, 1.2 equiv.)、Cs ₂CO ₃(216 mg, 0.66 mmol, 2 equiv.) 及 RuPhos-Pd-G3 (28 mg, 0.03 mmol, 0.1 equiv.)。將反應混合物加熱至 100℃ 並在 N ₂氣氛下攪拌 4 小時。將反應混合物倒入 H ₂O (50 mL) 中並用 EtOAc (3 × 50 mL)萃取。將合併之有機相用鹽水 (2 × 50 mL) 洗滌並在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型 TLC (矽膠，含有 10% MeOH 的 DCM，UV 偵測) 純化。獲得棕色油狀標題化合物 (150 mg，產率 78.1%)。LC-MS：m/z = 581.4 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 1-[6-[5-[[1-( 四氫吖唉 -3- 基 ) 吡唑 -4- 基 ] 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3-(1- 羥基乙基 )-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

向 3-[4-[[1-[6-(3-氰基-5-甲基-吡唑-1-基)-5-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]苯并咪唑-5-基]胺基]吡唑-1-基]四氫吖唉-1-甲酸三級-丁酯 (140 mg, 0.24 mmol, 1 equiv.) 於 DCM (2 mL) 中之溶液中添加含有 HCl 的 1,4-二㗁烷 (2.0 mL, 8 mmol, 33.18 equiv.)。將反應混合物於 30 °C 下攪拌 2 小時。將反應混合物在減壓下濃縮，並將殘餘物藉由製備型 HPLC 純化：管柱 Phenomenex Luna C18 (150mm × 25mm × 10µm)。流速：25 mL/min。梯度：含有 6% 至 36% CH ₃CN 的 (含 0.225% v/v 甲酸的 H ₂O) (10 分鐘)，然後使用 100% CH ₃CN (2 分鐘)。獲得白色凍乾固體狀標題化合物 (27.9 mg，產率 22.9%)。LC-MS：m/z = 481.2 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆): δ = 8.93 (s, 1H), 8.42 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.23 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.94 - 7.88 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.10 (s, 2H), 6.91 (dd, J= 1.9, 8.8 Hz, 1H), 5.26 - 5.16 (m, 1H), 4.55 (q, J= 6.4 Hz, 1H), 4.10 - 4.04 (m, 2H), 3.92 (br t, J= 8.3 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.26 (br d, J= 6.4 Hz, 3H)。實例 74 1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[6-(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 氧苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

步驟 1 ： 1-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲基 ) 苯并咪唑 -5- 醇

將 1H-苯并咪唑-5-醇 (1.0 g, 7.45 mmol, 1 equiv.)、2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基氯 (1.98 mL, 11.18 mmol, 1.5 equiv.) 及 DIPEA (1.93 g, 14.91 mmol, 2 equiv.) 於 DCM (30 mL) 中之混合物於 0℃ 攪拌 10 分鐘，然後於 40℃ 攪拌 16 小時。添加更多 2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基氯 (0.66 mL, 3.73 mmol, 0.5 equiv.)，並於 40℃ 繼續攪拌 12 小時。將反應混合物冷卻至室溫，用 H ₂O (150 mL) 淬滅，並用 DCM (3 × 50 mL) 萃取。合併之有機層經 Na ₂SO ₄乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急速層析 (矽膠，含有 10% MeOH 的 DCM) 純化。獲得黃色油狀標題化合物 (600 mg，產率 30.4%)。LC-MS：m/z = 265.1 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ：三甲基 -[2-[[5-(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 氧苯并咪唑 -1- 基 ] 甲氧基 ] 乙基 ] 矽烷

將 1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-醇 (0.6 g, 2.27 mmol, 1 equiv.)、3-氯-6-甲基嗒𠯤 (292 mg, 2.27 mmol, 1 equiv.) 及 K ₂CO ₃(0.63 g, 4.54 mmol, 2 equiv.) 於 DMF (10 mL) 中之混合物於 140℃ 攪拌 12 小時。將混合物冷卻至室溫，用 H ₂O (100 mL) 淬滅，並用 EtOAc (3 × 50 mL) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (3 × 30 mL) 洗滌，經 Na ₂SO ₄乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急速層析 (矽膠，含有 10% MeOH 的 DCM) 純化。獲得棕色油狀標題化合物 (800 mg，產率 79.1%)。LC-MS：m/z = 357.1 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 3 ： 5-(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 氧 -1H- 苯并咪唑

將三甲基-[2-[[5-(6-甲基嗒𠯤-3-基)氧苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基]矽烷 (1.1 g, 3.09 mmol, 1 equiv.) 於 TFA (5 mL, 61.62 mmol, 19.97 equiv.) 中之混合物於 20℃ 攪拌 2 小時。將反應混合物用 H ₂O (10 mL) 淬滅並用 EtOAc (3 × 10 mL) 萃取。將水層冷凍乾燥，以得到黃色膠狀標題化合物 (900 mg，TFA 鹽)。將該產物吸收於 DCM (100 mL) 中並用 K ₂CO ₃處理。於 30℃ 繼續攪拌 2 小時。將混合物過濾並濃縮濾液。將殘餘物藉由製備型 HPLC 純化：管柱 Waters Xbridge (150mm × 25mm × 5µm)。流速：25 mL/min。梯度：含有 1% 至 33% CH ₃CN 的 (含 10 mM NH ₄HCO ₃的 H ₂O) (9 min)，然後使用 100% CH ₃CN (2 min)) 純化。獲得黃色凍乾固體狀標題化合物 (520 mg，產率 74.5%)。LC-MS：m/z = 226.9 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 4 ： 1-[3- 乙醯基 -6-[5-(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 氧苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈及 1-[3- 乙醯基 -6-[6-(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 氧苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

按照實例 64 之步驟 2 中所述之程序並使用反應時間 3 小時。藉由製備型 HPLC 純化：管柱 Phenomenex Synergi C18 (150mm × 25mm × 10µm)。流速：25 mL/min。梯度：含有 30% 至 60% CH ₃CN 的 (含 0.225% v/v 甲酸的 H ₂O) (8.5 分鐘)，然後使用 100% CH ₃CN (2 分鐘)。藉由手性 SFC 進行進一步純化以分離 2 種位置異構物 (Daicel Chiralpak AD (250mm × 30mm × 10µm)，流速：80 mL/min，70% (含有 0.1% NH ₄OH 的 MeOH))，以得到白色凍乾固體狀 1-[3-乙醯基-6-[5-(6-甲基嗒𠯤-3-基)氧苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (38 mg，產率 11%) 及白色凍乾固體狀 1-[3-乙醯基-6-[6-(6-甲基嗒𠯤-3-基)氧苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (44 mg，產率 12.7%)。位置異構物 1：LC-MS：m/z = 451.1 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD): δ = 9.00 (s, 1H), 8.44 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.17 - 8.06 (m, 2H), 7.82 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.26 (dd, J= 2.3, 8.7 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.19 (s, 3H)。位置異構物 2：LC-MS：m/z = 451.1 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD): δ = 9.01 (s, 1H), 8.46 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.25 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 8.13 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.26 (dd, J= 1.7, 8.9 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.22 (s, 3H)。

步驟 5 ： 1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[6-(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 氧苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

於 0℃ 向 1-[3-乙醯基-6-[6-(6-甲基嗒𠯤-3-基)氧苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (10 mg, 0.02 mmol, 1 equiv.) 於甲醇 (3 mL) 中之溶液中添加 NaBH ₄(2 mg, 0.05 mmol, 2.38 equiv.)。將混合物於 0℃ 攪拌 0.5 小時並直接藉由製備型 HPLC 純化：管柱 Phenomenex Synergi C18 (150mm × 25mm × 10µm)。流速：25 mL/min。梯度：含有 28% 至 58% CH ₃CN 的 (含 0.225% v/v 甲酸的 H ₂O) (8.5 分鐘)，然後使用 100% CH ₃CN (2 分鐘)。獲得白色凍乾固體狀標題化合物 (7.6 mg，產率 75.2%)。LC-MS：m/z = 453.1 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD): δ = 9.00 (s, 1H), 8.51 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.27 (dd, J= 2.3, 8.8 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.81 - 4.73 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.40 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。實例 75 1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 氧苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

從 1-[3-乙醯基-6-[5-(6-甲基嗒𠯤-3-基)氧苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (如實例 74 之步驟 4 中所獲得) (38 mg, 0.08 mmol, 1 equiv.) 開始並按照實例 74 之步驟 5 中所述之程序，獲得白色凍乾固體狀標題化合物 (25.3 mg，產率 66.3%)。藉由製備型 HPLC 純化：管柱 Phenomenex Synergi C18 (150mm × 25mm × 10µm)。流速：25 mL/min。梯度：含有 28% 至 58% CH ₃CN 的 (含 0.225% v/v 甲酸的 H ₂O) (8.5 分鐘)，然後使用 100% CH ₃CN (2 分鐘)。LC-MS：m/z = 453.1 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD): δ = 9.00 (s, 1H), 8.53 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.28 - 8.21 (m, 1H), 8.18 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.27 (br d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.82 - 4.74 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.42 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。實例 76 5-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-1- 甲基 - 吡唑 -4- 甲腈

步驟 1 ： 1-(2- 氯 -6- 氟 -3- 吡啶基 ) 乙酮

將 3-溴-2-氯-6-氟-吡啶 (5.0 g, 23.76 mmol, 1 equiv.)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫 (10.3 g, 28.51 mmol, 1.2 equiv.)、K ₂CO ₃(9.85 g, 71.28 mmol, 3 equiv.) 及二氯鈀三苯基膦 (3.34 g, 4.75 mmol, 0.2 equiv.) 於 1,4-二㗁烷 (80 mL) 與 H ₂O (5 mL) 之混合物中之混合物在 N ₂氣氛下於 100℃ 攪拌 12 小時。將反應混合物冷卻至室溫，倒入飽和 KF 水溶液(50 mL) 中並攪拌 2 小時。然後將混合物用 EtOAc (3 × 20 mL) 萃取。將合併之有機層用 2N HCl (20 mL) 處理並將混合物攪拌 2 小時。然後將該混合物藉由添加 Na ₂CO ₃水溶液鹼化直至達到 pH 8。將各層分開。將水相用 EtOAc (2 × 20 mL) 萃取。合併之有機層經 Na ₂SO ₄乾燥，過濾並在真空下濃縮。將殘餘物藉由急速層析 (SiO ₂，含有 10% EtOAc 的石油醚) 純化。獲得黃色油狀標題化合物 (1.9 g，產率 46.1%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃): δ = 8.13 (dd, J= 7.6, 8.3 Hz, 1H), 6.98 (dd, J= 3.3, 8.4 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H)。

步驟 2 ： 1-[2- 氯 -6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙酮

將 1-(2-氯-6-氟-3-吡啶基)乙酮 (1.9 g, 10.95 mmol, 1 equiv.)、N,N-二異丙基乙胺 (3.8 mL, 21.89 mmol, 2 equiv.) 及 N-(6-甲基嗒𠯤-3-基)-1H-苯并咪唑-5-胺 (如實例 64 之中間體 1 中所獲得) (2.47 g, 10.95 mmol, 1 equiv.) 於 DMSO (30 mL) 中之溶液於 60℃ 攪拌 12 小時。將反應混合物冷卻至室溫，倒入 H ₂O (100 mL) 中並用 EtOAc (3 × 200 mL) 萃取。合併之有機層經 Na ₂SO ₄乾燥，過濾並在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型 NPLC 純化：管柱 Welch Ultimate XB-SiOH (250mm × 70mm × 10µm)。流速：140 mL/min。梯度：含有 10% 至 50% EtOH 的己烷 (25 分鐘)，然後使用 100% EtOH (4 分鐘)。獲得棕色固體狀標題化合物 (500 mg，1.32 mmol，產率 12.1%)。LC-MS：m/z = 379.0 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆): δ = 9.30 (br s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.49 - 8.44 (m, 2H), 8.30 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.53 (dd, J= 2.1, 8.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.49 (br s, 3H)。

步驟 3 ： 5-[3- 乙醯基 -6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-1- 甲基 - 吡唑 -4- 甲腈

向 1-[2-氯-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮 (100 mg, 0.26 mmol, 1 equiv.) 於 1,4-二㗁烷 (6 mL) 及 H ₂O (0.3 mL) 中之溶液中添加 1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑-4-甲腈 (92 mg, 0.4 mmol, 1.5 equiv.)、Na ₂CO ₃(84 mg, 0.79 mmol, 3 equiv.) 及 PdCl ₂(dppf)·CH ₂Cl ₂(43 mg, 0.05 mmol, 0.200 equiv.)。將棕色反應混合物在 N ₂氣氛下於 100℃ 攪拌 8 小時。將反應混合物冷卻至室溫，倒入 H ₂O (10 mL) 中並用 EtOAc (3 × 40 mL) 萃取。合併之有機層經 Na ₂SO ₄乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急速層析 (矽膠，含有 10% MeOH 的 DCM) 純化。獲得棕色固體狀標題化合物 (20 mg，產率 16%)。LC-MS：m/z = 450.3 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 4 ： 5-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-1- 甲基 - 吡唑 -4- 甲腈

按照實例 75 中所述之程序，用 1 小時的反應時間，獲得淺黃色凍乾固體狀標題化合物 (2.2 mg，產率 9.9%)。藉由製備型 HPLC 純化：管柱 Phenomenex Luna C18 (150mm × 25mm × 10µm)。流速：25 mL/min。梯度：含有 2% 至 32% CH ₃CN 的 (含 0.225% v/v 甲酸的 H ₂O) (10 分鐘)，然後使用 100% CH ₃CN (2 分鐘)。LC-MS：m/z = 452.2 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD): δ = 8.90 (s, 1H), 8.43 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.34 (br s, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.14 (br d, J= 8.4 Hz, 2H), 8.09 - 8.02 (m, 1H), 7.58 (dd, J= 1.9, 8.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.59 - 1.41 (m, 3H)。實例 77 1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[(3R)-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈；甲酸

於 0℃ 向 1-[3-乙醯基-6-(5-溴苯并咪唑-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (如實例 65 之步驟 1 中所獲得) (750 mg, 1.78 mmol, 1 equiv.) 於 MeOH (10 mL) 及 THF (10 mL) 中之懸浮液中添加 NaBH ₄(202 mg, 5.34 mmol, 3 equiv.)。將混合物於 0℃ 攪拌 1 小時。然後將反應混合物用 H ₂O (100 mL) 稀釋並用 EtOAc (5 × 100 mL) 萃取。將合併之有機相用鹽水 (2 × 100 mL) 洗滌，乾燥 (Na ₂SO ₄)，過濾並濃縮，以得到灰白色固體狀粗製標題化合物 (750 mg，產率 99.5%)。LC-MS：m/z = 425.0 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃): δ = 8.50 (s, 1H), 8.32 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.44 (dd, J= 1.8, 8.8 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.81 (q, J= 6.5 Hz, 1H), 2.42 - 2.39 (m, 3H), 1.45 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。

步驟 2 ： 1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[(3R)-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈 ；甲酸

按照實例 71 之步驟 2 中所述之程序，用 (R)-3-羥基吡咯啶 (0.02 mL, 0.26 mmol, 1.1 equiv.) 獲得黃色凍乾固體狀標題化合物 (17.3 mg，產率 16.2%)。藉由製備型 HPLC 純化：管柱 Phenomenex Luna C18 (150mm × 25mm × 10µm)。流速：25 mL/min。梯度：含有 15% 至 45% CH ₃CN 的 (含 0.225% v/v 甲酸的 H ₂O) (10 分鐘)，然後使用 100% CH ₃CN (2 分鐘)。LC-MS：m/z = 430.1 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD): δ = 8.80 (s, 1H), 8.48 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.89 - 6.85 (m, 2H), 6.80 (dd, J= 2.0, 9.1 Hz, 1H), 4.77 (q, J= 6.5 Hz, 1H), 4.61 - 4.54 (m, 1H), 3.62 - 3.49 (m, 2H), 3.41 (dt, J= 3.8, 8.7 Hz, 1H), 3.28 (br d, J= 10.4 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.28 - 2.18 (m, 1H), 2.12 - 2.02 (m, 1H), 1.43 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。實例 78 1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[(3S)-3- 羥基吡咯啶 -1- 基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈；甲酸

按照實例 71 之步驟 2 中所述之程序，用 (S)-3-羥基吡咯啶 (0.02 mL, 0.260 mmol, 1.1 equiv.) 獲得黃色凍乾固體狀標題化合物 (21.6 mg，產率 18.1%)。藉由製備型 HPLC 純化：管柱 Phenomenex Luna C18 (150mm × 25mm × 10µm)。流速：25 mL/min。梯度：含有 15% 至 45% CH ₃CN 的 (含 0.225% v/v 甲酸的 H ₂O) (10 分鐘)，然後使用 100% CH ₃CN (2 分鐘)。LC-MS：m/z = 430.1 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD): δ = 8.78 (s, 1H), 8.46 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.09 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.87 - 6.83 (m, 2H), 6.78 (dd, J= 2.3, 9.1 Hz, 1H), 4.77 - 4.72 (m, 1H), 4.59 - 4.53 (m, 1H), 3.58 - 3.48 (m, 2H), 3.39 (dt, J= 3.4, 8.6 Hz, 1H), 3.25 (br s, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.27 - 2.14 (m, 1H), 2.11 - 1.99 (m, 1H), 1.41 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。實例 81 1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[(6- 甲基 -3- 吡啶基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

步驟 1 ： 1-[3- 乙醯基 -6-[5-[(6- 甲基 -3- 吡啶基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

將氬氣通入於室溫之 1-[3-乙醯基-6-(5-溴苯并咪唑-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (如實例 65 之步驟 1 中所獲得) (37 mg, 0.087 mmol, 1 equiv.)、(6-甲基-3-吡啶基)胺 (19 mg, 0.175 mmol, 2 equiv.) 及 Cs ₂CO ₃(85 mg, 0.262 mmol, 3 equiv.) 於 1,4-二㗁烷 (1.2 mL) 中之懸浮液中鼓泡 5 分鐘。然後添加 tBuXphos-Pd-G3 (7 mg, 0.009 mmol, 0.1 equiv.)，將小瓶密封，然後將混合物加熱至 90℃ 並繼續攪拌 4 小時。添加更多 tBuXphos-Pd-G3 (7 mg, 0.009 mmol, 0.1 equiv.)，並將混合物於 90℃ 再攪拌 4 小時。將反應混合物冷卻至室溫，吸收於矽膠上，並直接藉由急速層析 (12 g 矽膠，含有 0% 至 100% [DCM / MeOH 9:1] 的 DCM) 純化。將經分離之產物藉由急速層析 (10g Si-NH2，含有 20% 至 100% EtOAc 的庚烷) 再次純化。獲得黃色固體狀標題化合物（21.7 mg，產率為 46.9%）。LC-MS：m/z = 449.2 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[(6- 甲基 -3- 吡啶基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

於 0℃ 向 1-[3-乙醯基-6-[5-[(6-甲基-3-吡啶基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (22 mg, 0.041 mmol, 1 equiv.) 於 MeOH (1 mL) 中之溶液中添加 NaBH ₄(5 mg, 0.123 mmol, 3 equiv.)。將混合物於 0℃ 攪拌 30 分鐘。將該反應混合物於 0℃ 用飽和 NH ₄Cl 水溶液淬滅並用 DCM 萃取。有機層經 MgSO ₄乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物吸收於矽膠上並藉由急速層析 (4 g 矽膠，含有 0% 至 100% [DCM / MeOH 9:1] 的 DCM) 純化。獲得淺黃色固體狀標題化合物 (11 mg，產率 58.8%)。LC-MS：m/z = 451.3 [M+H] ⁺，ESI pos。實例 82 1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[(5- 甲基吡 𠯤 -2- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

步驟 1 ： 1-[3- 乙醯基 -6-[5-[(5- 甲基吡 𠯤 -2- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

按照實例 81 之步驟 1 中所述之程序，用 (5-甲基吡𠯤-2-基)胺 (19 mg, 0.175 mmol, 2 equiv.) 獲得黃色固體狀標題化合物 (12 mg，產率 29%)。LC-MS：m/z = 450.2 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[(5- 甲基吡 𠯤 -2- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

按照實例 81 之步驟 2 中所述之程序，獲得灰白色固體狀標題化合物 (4.5 mg，產率 37.3%)。LC-MS：m/z = 452.3 [M+H] ⁺，ESI pos。實例 83 1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[(5- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

步驟 1 ： 1-[3- 乙醯基 -6-[5-[(5- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

按照實例 81 之步驟 1 中所述之程序，用 (5-甲基嘧啶-2-基)胺 (27 mg，0.237 mmol，2 當量) 獲得淺黃色固體狀標題化合物 (14.1 mg，產率 25.6%)。LC-MS：m/z = 450.2 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[(5- 甲基嘧啶 -2- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

於 0℃ 向 1-[3-乙醯基-6-[5-[(5-甲基嘧啶-2-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (14 mg，0.031 mmol，1 當量) 於 MeOH (0.4 mL) 中之混合物中添加 NaBH ₄(3 mg，0.076 mmol，3 當量)。將該混合物於 0℃ 攪拌 15 分鐘。然後將 THF (0.4 mL) 添加至該混合物中，其轉變為澄清溶液。於 0℃ 繼續再攪拌 15 分鐘。將反應混合物於 0℃ 用飽和 NH ₄Cl 水溶液淬滅並用 DCM 萃取。有機層經 MgSO ₄乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物吸收於矽膠上並藉由急速層析 (4 g 矽膠，含有 0% 至 100% [DCM / MeOH 9:1] 的 DCM) 純化。獲得白色固體狀標題化合物 (9.2 mg，產率 63.7%)。LC-MS：m/z = 452.3 [M+H] ⁺，ESI pos。實例 84 1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[(5- 甲基 -2- 吡啶基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

步驟 1 ： 1-[3- 乙醯基 -6-[5-[(5- 甲基 -2- 吡啶基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

按照實例 81 之步驟 1 中所述之程序，用 (5-甲基-2-吡啶基)胺 (26 mg, 0.237 mmol, 2 equiv.) 獲得黃色固體狀標題化合物 (27.5 mg，產率 46.5%)。LC-MS：m/z = 449.2 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[(5- 甲基 -2- 吡啶基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

於 0℃ 向 1-[3-乙醯基-6-[5-[(5-甲基-2-吡啶基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (27 mg, 0.061 mmol, 1 equiv.) 於 MeOH (0.8 mL) 及超乾 THF (0.8 mL) 中之混合物中添加 NaBH ₄(3 mg, 0.076 mmol, 3 equiv.)。將該混合物於 0℃ 攪拌 15 分鐘。將該反應混合物於 0℃ 用飽和 NH ₄Cl 水溶液淬滅並用 DCM 萃取。有機層經 MgSO ₄乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物吸收於矽膠上並藉由急速層析 (4 g 矽膠，含有 0% 至 100% [DCM / MeOH 9:1] 的 DCM) 純化。獲得淺黃色固體狀標題化合物 (21 mg，產率 72.2%)。LC-MS：m/z = 451.4 [M+H] ⁺，ESI pos。實例 85 1-[2-(1,1- 二側氧 -1,2- 四氫噻唑 -2- 基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙醇

步驟 1 ： 1-[6- 氯 -2-(1,1- 二側氧 -1,2- 四氫噻唑 -2- 基 )-3- 吡啶基 ] 乙酮

向 1-(6-氯-2-氟-3-吡啶基)乙酮 (CAS# 1260663-13-5, 500 mg, 2.88 mmol, 1 equiv.) 於 DMSO (10 mL) 中之溶液中添加異四氫噻唑1,1-二氧化物 (349 mg, 2.88 mmol, 1 equiv.) 並添加 K ₂CO ₃(1.19 g, 8.64 mmol, 3 equiv.)。將混合物在 30 °C 攪拌 2 小時。將混合物倒入 H ₂O (30 mL) 中並用 EtOAc (3 × 15 mL) 萃取。將合併之有機萃取物用鹽水 (3 × 15 mL) 洗滌，經無水 Na ₂SO ₄乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急速層析 (矽膠，含有 0% 至 100% EtOAc 的石油醚) 純化。獲得淺紅色固體狀標題化合物 (480 mg，產率 60.6%)。LC-MS：m/z = 274.8 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 1-[2-(1,1- 二側氧 -1,2- 四氫噻唑 -2- 基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙酮及 1-[2-(1,1- 二側氧 -1,2- 四氫噻唑 -2- 基 )-5-[6-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙酮

向 1-[6-氯-2-(1,1-二側氧-1,2-四氫噻唑-2-基)-3-吡啶基]乙酮 (460 mg, 1.67 mmol, 1 equiv.) 於 DMSO (10 mL) 中之溶液中添加 N-(6-甲基嗒𠯤-3-基)-1H-苯并咪唑-5-胺 (如實例 64 之中間體 1 中所獲得) (453 mg, 2.01 mmol, 1.2 equiv.) 及 K ₂CO ₃(694 mg, 5.02 mmol, 3 equiv.)。將棕色懸浮液於 80 °C 攪拌 2 小時。將混合物直接藉由製備型 HPLC 純化：管柱 Waters Xbridge C18 (150mm × 50mm × 10µm)。流速：60 mL/min。梯度：含有 16% 至 46% CH ₃CN 的 (含 10 mM NH ₄HCO ₃的 H ₂O) (11 min)，然後使用 100% CH ₃CN (2 min)) 純化。將 2 種標題化合物之 1:1 混合物 (150 mg) 分離。藉由手性 SFC 進一步純化(Daicel Chiralpak AD (250mm × 30mm × 10µm)。流速：70 mL/min。50% (含 1% NH ₄OH 的異丙醇)，以得到棕色固體狀 1-[2-(1,1-二側氧-1,2-四氫噻唑-2-基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮 (55 mg，產率 7.1%) 及灰色固體狀 1-[2-(1,1-二側氧-1,2-四氫噻唑-2-基)-5-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮 (35 mg，產率 4.5%)。位置異構物 1：LC-MS：m/z = 464.0 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃): δ ppm 2.50 (s, 3 H) 2.52 - 2.59 (m, 3 H) 2.63 (s, 3 H) 3.26 (t, J= 7.50 Hz, 2 H) 4.25 (t, J= 6.82 Hz, 2 H) 6.96 (d, J= 9.13 Hz, 1 H) 7.03 - 7.07 (m, 1 H) 7.07 - 7.10 (m, 1 H) 7.35 (d, J= 8.38 Hz, 1 H) 7.62 (d, J= 8.63 Hz, 1 H) 8.08 (d, J= 8.25 Hz, 1 H) 8.35 (s, 1 H) 8.74 (d, J= 1.75 Hz, 1 H)。位置異構物 2：LC-MS：m/z = 464.0 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 3 ： 1-[2-(1,1- 二側氧 -1,2- 四氫噻唑 -2- 基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙醇

於 0℃ 向 1-[2-(1,1-二側氧-1,2-四氫噻唑-2-基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮 (45 mg, 0.1 mmol, 1 equiv.) 於 MeOH (3 mL) 中之溶液中添加 NaBH ₄(112 mg, 0.29 mmol, 3 equiv.)。將反應混合物於 0℃ 攪拌 30 分鐘。將混合物於 0℃ 用飽和 NH ₄Cl (5 mL) 淬滅並用 DCM (2 × 10 mL) 萃取。合併之有機相經 Na ₂SO ₄乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將粗產物藉由製備型 HPLC 純化：管柱 Phenomenex Gemini-NX (75mm × 30mm × 30µm)。流速：30 mL/min。梯度：含有 10% 至 40% CH ₃CN 的 (含 10 mM NH ₄HCO ₃的 H ₂O) (8 min)，然後使用 100% CH ₃CN (2 min)) 純化。獲得白色凍乾固體狀標題化合物 (17.5 mg，產率 38.7%)。LC-MS：m/z = 466.1 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD): δ ppm 1.56 (d, J= 6.36 Hz, 3 H) 2.54 - 2.63 (m, 5 H) 3.35 - 3.39 (m, 2 H) 4.10 - 4.19 (m, 1 H) 4.33 (dt, J= 10.70, 7.06 Hz, 1 H) 5.48 - 5.56 (m, 1 H) 7.15 (d, J= 9.17 Hz, 1 H) 7.27 - 7.32 (m, 1 H) 7.37 (d, J= 9.05 Hz, 1 H) 7.69 (d, J= 8.68 Hz, 1 H) 7.85 (d, J= 8.31 Hz, 1 H) 8.33 (d, J= 8.44 Hz, 1 H) 8.76 (s, 1 H) 9.08 (d, J= 1.83 Hz, 1 H)。實例 86 1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[(2- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

步驟 1 ： 1-[3- 乙醯基 -6-[5-[(2- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

按照實例 81 之步驟 1 中所述之程序，用 (2-甲基嘧啶-5-基)胺 (26 mg, 0.237 mmol, 2 equiv.) 獲得黃色固體狀標題化合物 (41.5 mg，產率 70%)。LC-MS：m/z = 450.3 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[(2- 甲基嘧啶 -5- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

按照實例 84 之步驟 2 中所述之程序，獲得灰白色固體狀標題化合物 (24.7 mg，產率 62.5%)。LC-MS：m/z = 452.3 [M+H] ⁺，ESI pos。實例 87 1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-( 嗒𠯤 -4- 基胺基 ) 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

步驟 1 ： 1-[3- 乙醯基 -6-[5-( 嗒𠯤 -4- 基胺基 ) 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

按照實例 81 之步驟 1 中所述之程序，用嗒𠯤-4-基胺 (23 mg, 0.237 mmol, 2 equiv.) 獲得黃色固體狀標題化合物 (8.9 mg，產率 16.4%)。LC-MS：m/z = 436.3 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-( 嗒𠯤 -4- 基胺基 ) 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

按照實例 84 之步驟 2 中所述之程序，獲得淺黃色固體狀標題化合物 (4.1 mg，產率 43%)。LC-MS：m/z = 438.2 [M+H] ⁺，ESI pos。實例 88 1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[(6- 甲氧基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

步驟 1 ： 1-[3- 乙醯基 -6-[5-[(6- 甲氧基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

按照實例 81 之步驟 1 中所述之程序，用 (6-甲氧基嗒𠯤-3-基)胺 (30 mg, 0.237 mmol, 2 equiv.) 獲得黃色固體狀標題化合物 (59.7 mg，產率 97.3%)。LC-MS：m/z = 466.3 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[(6- 甲氧基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

按照實例 84 之步驟 2 中所述之程序，獲得淺黃色固體狀標題化合物 (38.3 mg，產率 67.4%)。LC-MS：m/z = 468.3 [M+H] ⁺，ESI pos。實例 89 1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-( 嗒𠯤 -3- 基胺基 ) 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

步驟 1 ： 1-[3- 乙醯基 -6-[5-( 嗒𠯤 -3- 基胺基 ) 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

按照實例 81 之步驟 1 中所述之程序，用嗒𠯤-3-基胺 (23 mg, 0.237 mmol, 2 equiv.) 獲得黃色固體狀標題化合物 (15.3 mg，產率 26.6%)。LC-MS：m/z = 436.3 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-( 嗒𠯤 -3- 基胺基 ) 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

按照實例 84 之步驟 2 中所述之程序，獲得淺黃色固體狀標題化合物 (9.1 mg，產率 65%)。LC-MS：m/z = 438.3 [M+H] ⁺，ESI pos。實例 90 1-[6-[5-[[6-( 二氟甲基 ) 嗒𠯤 -3- 基 ] 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3-(1- 羥基乙基 )-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

步驟 1 ： 1-[3- 乙醯基 -6-[5-[[6-( 二氟甲基 ) 嗒𠯤 -3- 基 ] 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

按照實例 81 之步驟 1 中所述之程序，用 [6-(二氟甲基)嗒𠯤-3-基]胺 (35 mg, 0.237 mmol, 2 equiv.) 獲得淺黃色固體狀標題化合物 (35.2 mg，產率 55%)。LC-MS：m/z = 486.3 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 1-[6-[5-[[6-( 二氟甲基 ) 嗒𠯤 -3- 基 ] 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3-(1- 羥基乙基 )-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

按照實例 84 之步驟 2 中所述之程序，獲得淺黃色固體狀標題化合物 (15.4 mg，產率 47%)。LC-MS：m/z = 488.2 [M+H] ⁺，ESI pos。實例 93 1-[6-[6- 氟 -5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3-(1- 羥基乙基 )-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

步驟 1 ： N-(2- 氟 -4,5- 二硝基 - 苯基 )-6- 甲基 - 嗒𠯤 -3- 胺

向 1,2-二氟-4,5-二硝基-苯 (1.0 g, 4.9 mmol, 1 equiv.) 於 DMSO (12 mL) 中之溶液中添加 3-胺基-6-甲基嗒𠯤 (535 mg, 4.9 mmol, 1 equiv.) 及三級-丁醇鉀 (1.1 g, 9.8 mmol, 2 equiv.)。將棕色懸浮液於 30 °C 攪拌 3 小時。將反應混合物倒入 H ₂O (100 mL) 中。沉澱出固體。將固體藉由過濾收集並乾燥，以得到棕色固體狀粗製標題化合物 (600 mg，產率 41.8%)。LC-MS：m/z = 294.0 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 6- 氟 -N-(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 )-1H- 苯并咪唑 -5- 胺

向 N-(2-氟-4,5-二硝基-苯基)-6-甲基-嗒𠯤-3-胺 (2.5 g, 8.53 mmol, 1 equiv.) 於甲酸 (30 mL, 795 mmol, 93.27 equiv.) 中之溶液中添加鎳 (333 mg, 5.68 mmol, 0.670 equiv.)。將混合物在 H ₂(45 psi) 下於 30℃ 攪拌 16 小時。過濾混合物並在真空中濃縮濾液。將殘餘物倒入 MeOH (30 mL) 中。沉澱出固體。將固體藉由過濾收集，用 MeOH 洗滌並乾燥，以得到第一批標題化合物 (480 mg)。濃縮濾液並將殘餘物藉由製備型 HPLC 純化：管柱 Phenomenex Luna C18 (250mm × 70mm × 10µm)。流速：80 mL/min。梯度：含有 1% 至 30% CH ₃CN 的 (含 0.225% v/v 甲酸的 H ₂O) (20 分鐘)，然後使用 100% CH ₃CN (5 分鐘)。獲得第二批標題化合物 (860 mg)。獲得灰白色固體狀標題化合物 (1.34 g，產率 64.6%)。LC-MS：m/z = 244.1 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆): δ = 12.70 - 12.32 (m, 1H), 8.73 (br s, 1H), 8.51 - 8.37 (m, 1H), 8.20 - 8.09 (m, 2H), 7.49 (br d, J= 11.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 1H), 2.47 (s, 3H)。

步驟 3 ： 1-[3- 乙醯基 -6-[6- 氟 -5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈及 1-[3- 乙醯基 -6-[5- 氟 -6-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

向 6-氟-N-(6-甲基嗒𠯤-3-基)-1H-苯并咪唑-5-胺 (930 mg, 3.82 mmol, 1 equiv.) 於 DMSO (20 mL) 中之溶液中添加 1-(3-乙醯基-6-氯-2-吡啶基)-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (如實例 64 之步驟 1 中所獲得) (1.2 g, 4.59 mmol, 1.2 equiv.) 及 K ₂CO ₃(1.59 g, 11.47 mmol, 3 equiv.)。將反應混合物於 30 °C 下攪拌 2 小時。然後將混合物倒入 H ₂O (100 mL) 中並用 EtOAc (3 × 50 mL) 萃取。將合併之有機萃取物用鹽水 (3 × 15 mL) 洗滌，經無水 Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由製備型 NPLC 純化：管柱 Welch Ultimate-XB-SiOH (250mm × 70mm × 10µm)。流速：140 mL/min。梯度：含有 20% 至 60% EtOH 的己烷 (20 分鐘)，然後使用 100% EtOH (4 分鐘)，以得到黃色固體狀 1-[3-乙醯基-6-[6-氟-5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (200 mg，產率 11.2%) 及黃色固體狀 1-[3-乙醯基-6-[5-氟-6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (500 mg，產率 28%)。位置異構物 1：LC-MS：m/z = 468.1 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆): δ = 9.17 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.72 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 8.57 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.34 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.49 (br s, 3H), 2.23 (s, 3H)。位置異構物 2：LC-MS：m/z = 468.1 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD): δ = 9.17 (d, J= 7.4 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.48 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 11.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.23 (s, 3H)。

步驟 6 ： 1-[6-[6- 氟 -5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3-(1- 羥基乙基 )-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

於 0℃ 向 1-[3-乙醯基-6-[6-氟-5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (200 mg, 0.430 mmol, 1 equiv.) 於 MeOH (7 mL) 及 DCM (3 mL) 中之溶液中添加 NaBH ₄(49 mg, 1.28 mmol, 3 equiv.)。將反應混合物於 0℃ 攪拌 30 分鐘。將混合物於 0℃ 用飽和 NH ₄Cl (5 mL) 淬滅並用 DCM (2 × 10 mL) 萃取。合併之有機層經 Na ₂SO ₄乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型 HPLC 純化：管柱 Phenomenex Synergi C18 (150mm × 25mm × 10µm)。流速：25 mL/min。梯度：含有 8% 至 38% CH ₃CN 的 (含 0.225% v/v 甲酸的 H ₂O) (20 分鐘)，然後使用 100% CH ₃CN (3 分鐘)。獲得白色凍乾固體狀標題化合物 (120 mg，產率 59.7%)。LC-MS：m/z = 470.2 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD): δ = 9.00 - 8.89 (m, 1H), 8.61 - 8.46 (m, 2H), 8.24 - 8.12 (m, 1H), 8.07 - 7.95 (m, 1H), 7.41 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.78 (q, J= 6.5 Hz, 1H), 4.61 (br s, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.43 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。實例 94 1-[6-[5- 氟 -6-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3-(1- 羥基乙基 )-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

按照實例 93 之步驟 6 中所述之程序，使用 MeOH (3 mL) 作為溶劑，獲得白色凍乾固體狀標題化合物 (11.6 mg，產率 23.1%)。藉由製備型 HPLC (Phenomenex Gemini NX C18 (75mm × 30mm × 3µm)。流速：30 mL/min。梯度：含有 18% 至 48% CH ₃CN 的 (含 10 mM NH ₄HCO ₃的 H2O) (8 分鐘)，然後使用 100% CH ₃CN (2 分鐘) 純化。LC-MS：m/z = 470.2 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD): δ ppm 1.43 (d, J= 6.48 Hz, 3 H) 2.35 - 2.40 (m, 3 H) 2.55 - 2.61 (m, 3 H) 4.72 - 4.84 (m, 1 H) 6.78 - 6.84 (m, 1 H) 7.20 - 7.27 (m, 1 H) 7.34 - 7.42 (m, 1 H) 7.52 - 7.62 (m, 1 H) 8.12 - 8.23 (m, 1 H) 8.51 - 8.63 (m, 1 H) 8.88 (s, 1 H) 9.00 - 9.09 (m, 1 H)。實例 97 1-[6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2-[3-( 三氟甲基 )-4,5,6,7- 四氫吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙醇

步驟 1 ： 1-(3- 乙醯基 -6- 氯 -2- 吡啶基 )-3-( 三氟甲基 )-6,7- 二氫 -4H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -5- 甲酸三級 - 丁酯

向 1-(6-氯-2-氟-3-吡啶基)乙酮 (CAS# 1260663-13-5, 500 mg, 2.88 mmol, 1 equiv.) 於 DMSO (8 mL) 中之溶液中添加 DIPEA (745 mg, 5.76 mmol, 2 equiv.) 及 3-(三氟甲基)-1,4,6,7-四氫吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸三級-丁酯 (839 mg, 2.88 mmol, 1 equiv.)。將反應混合物於 80 °C 下攪拌 7 小時。將混合物冷卻至室溫，倒入 H ₂O (50 mL) 中並用 EtOAc (3 × 50 mL) 萃取。濃縮合併之有機層，並將殘餘物藉由急速層析 (矽膠，含有 20% EtOAc 的石油醚) 純化。獲得淺黃色油狀標題化合物 (1.11 g，產率 86.6%)。LC-MS：m/z = 389.0 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃): δ = 7.83 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.57 (br s, 2H), 3.77 (br t, J= 5.3 Hz, 2H), 3.23 (br t, J= 5.5 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.51 (s, 9H)。

步驟 2 ： 1-[3- 乙醯基 -6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-3-( 三氟甲基 )-6,7- 二氫 -4H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -5- 甲酸三級 - 丁酯及 1-[3- 乙醯基 -6-[6-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-3-( 三氟甲基 )-6,7- 二氫 -4H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -5- 甲酸三級 - 丁酯

按照實例 76 之步驟 3 中所述之程序，於 50℃ 使用 72 小時的反應時間，將粗產物藉由製備型 NPLC 純化：管柱 Welch Ultimate XB-CN (250mm × 70mm × 10µm)。流速：140 mL/min。梯度：含有 35% 至 75% (含 0.1% v/v NH ₄OH 的 EtOH) 的庚烷 (15 分鐘)，然後用含有 0.1% NH ₄OH 的 EtOH (3 分鐘)，以得到棕色固體狀 1-[3-乙醯基-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸三級-丁酯 (1.5 g，產率 40.1%) 及棕色固體狀 1-[3-乙醯基-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸三級-丁酯 (1.4 g，產率 38.2%)。位置異構物 1：LC-MS：m/z = 634.3 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD): δ = 8.90 (s, 1H), 8.34 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.30 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.63 (br d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.79 (br t, J= 5.7 Hz, 2H), 3.21 (br t, J= 5.4 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.52 (s, 9H)。位置異構物 2：LC-MS：m/z = 634.3 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD): δ = 8.94 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.16 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 2H), 6.97 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.19 (d, J= 1.1 Hz, 2H), 3.14 - 3.06 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.31 (br s, 9H)。

步驟 3 ： 1-[6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2-[3-( 三氟甲基 )-4,5,6,7- 四氫吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙酮 ；鹽酸鹽

按照實例 72 之步驟 2 中所述之程序，獲得淺棕色固體狀粗製標題化合物 (1.2 g，產率 95%)。LC-MS：m/z = 534.2 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 4 ： 1-[6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2-[3-( 三氟甲基 )-4,5,6,7- 四氫吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙醇

按照實例 93 之步驟 6 中所述之程序，使用 MeOH (4 mL) 作為溶劑，獲得白色凍乾固體狀標題化合物 (33.2 mg，產率 36.3%)。藉由製備型 HPLC 純化：管柱 Waters Xbridge (150mm × 25mm × 5µm)。流速：25 mL/min。梯度：含有 21% 至 51% CH ₃CN 的 (含 10 mM NH ₄HCO ₃的 H2O) (10 分鐘)，然後使用 100% CH ₃CN (2 分鐘) 純化。LC-MS：m/z = 536.2 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD): δ = 8.87 (s, 1H), 8.52 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.19 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 8.09 (dd, J= 8.6, 14.5 Hz, 2H), 7.70 - 7.62 (m, 1H), 7.36 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 5.07 (q, J= 6.3 Hz, 1H), 4.14 (br s, 2H), 3.28 - 3.15 (m, 2H), 3.14 - 3.04 (m, 1H), 3.02 - 2.93 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.47 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。實例 98 1-[6-[6-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2-[3-( 三氟甲基 )-4,5,6,7- 四氫吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙醇

步驟 1 ： 1-[6-[6-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2-[3-( 三氟甲基 )-4,5,6,7- 四氫吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙酮；鹽酸鹽

按照實例 72 之步驟 2 中所述之程序，使用 1-[3-乙醯基-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸三級-丁酯 (如實例 97 之步驟 2 中所獲得) (1.4 g, 2.20 mmol, 1 equiv.) 獲得淺棕色固體狀粗製標題化合物 (1.12 g，產率 95%)。LC-MS：m/z = 534.2 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 1-[6-[6-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2-[3-( 三氟甲基 )-4,5,6,7- 四氫吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙醇

按照實例 93 之步驟 6 中所述之程序，使用 MeOH (4 mL) 作為溶劑，獲得黃色凍乾固體狀標題化合物 (10.2 mg，產率 10.6%)。藉由製備型 HPLC 純化：管柱 Phenomenex Synergi C18 (150mm × 25mm × 10µm)。流速：25 mL/min。梯度：含有 2% 至 32% CH ₃CN 的 (含 0.225% v/v 甲酸的 H ₂O) (8.5 分鐘)，然後使用 100% CH ₃CN (2 分鐘)。LC-MS：m/z = 536.2 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD): δ = 8.92 - 8.83 (m, 2H), 8.54 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.50 - 8.44 (m, 1H), 8.06 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.74 - 7.66 (m, 1H), 7.40 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.23 (dd, J= 1.9, 8.5 Hz, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 1H), 5.26 (q, J= 6.1 Hz, 1H), 4.43 (br s, 2H), 3.85 - 3.68 (m, 1H), 3.55 - 3.46 (m, 1H), 3.45 - 3.36 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.51 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。實例 103 1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[(5- 甲基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

步驟 1 ： 1-[3- 乙醯基 -6-[5-[(5- 甲基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

根據實例 81 之步驟 1 中所述之程序，用 (5-甲基-1,3,4-㗁二唑-2-基)胺 (25 mg, 0.237 mmol, 2 equiv.) 獲得淺黃色固體狀標題化合物 (15.4 mg，產率 28.6%)。LC-MS：m/z = 440.3 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[(5- 甲基 -1,3,4- 㗁二唑 -2- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

按照實例 84 之步驟 2 中所述之程序，獲得白色固體狀標題化合物 (8.3 mg，產率 52.5%)。LC-MS：m/z = 442.2 [M+H] ⁺，ESI pos。實例 104 2-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

步驟 1 ： 2-(3- 乙醯基 -6- 氯 -2- 吡啶基 )-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

將 1-(3-乙醯基-6-氯-2-吡啶基)-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (在實例 64 之步驟 1 中獲得) (6.03 g, 23.12 mmol) 藉由手性 SFC (Chiral IG (250mm × 30 mm × 5µm)。13% MeOH) 純化。獲得白色固體狀標題化合物 (747 mg，產率 11.1%)。LC-MS：m/z = 261.1 [M+H] ⁺，ESI pos； ¹H NMR (600 MHz, CDCl ₃): δ = 7.83 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.28 (s, 3H)。

步驟 2 ： 2-[3- 乙醯基 -6-(5- 溴苯并咪唑 -1- 基 )-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈及 2-[3- 乙醯基 -6-(6- 溴苯并咪唑 -1- 基 )-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

向 2-(3-乙醯基-6-氯-2-吡啶基)-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (459 mg, 1.76 mmol, 1 equiv.) 及 5-溴-1H-苯并咪唑 (354 mg, 1.76 mmol, 1.0 equiv.) 於 DMSO (9 mL) 中之溶液中添加 1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯 (402 mg, 398 µL, 2.64 mmol, 1.5 equiv.)。將反應混合物於 23 °C 下攪拌 24 小時。將混合物倒入 H ₂O 中並用 EtOAc 萃取。有機層經 MgSO ₄乾燥，過濾並在真空中濃縮。將粗產物藉由急速層析 (25 g 矽膠，含有 0% 至 100% [DCM:MeOH 9:1] 的 DCM) 純化。需要藉由手性 SFC 進一步純化以分離位置異構物 (Chiral OZ-H (250mm × 20 mm × 5µm)。含有 50% (0.2% 二乙胺) 的 MeOH)，以得到灰白色固體狀 2-[3-乙醯基-6-(5-溴苯并咪唑-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (183.5 mg，產率 24.4%)及灰白色固體狀 2-[3-乙醯基-6-(6-溴苯并咪唑-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (129 mg，產率 17.1%)。位置異構物 1：LC-MS：m/z = 421.0 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (600 MHz, DMSO- d ₆): δ = 9.20 - 9.09 (m, 1H), 8.40 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.31 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.58 (dd, J= 2.0, 8.7 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.30 (s, 3H) 位置異構物 2：LC-MS：m/z = 421.0 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (600 MHz, DMSO- d ₆): δ = 9.15 (s, 1H), 8.60 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.48 - 8.46 (m, 1H), 8.40 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.36 - 8.32 (m, 1H), 8.23 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.93 - 7.84 (m, 1H), 7.77 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.55 (dd, J= 1.9, 8.6 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 2.44 - 2.44 (m, 1H), 2.33 - 2.32 (m, 1H), 2.33 (s, 2H), 2.31 (s, 3H)。

步驟 3 ： 2-[3- 乙醯基 -6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

將氬氣通入於室溫之 2-[3-乙醯基-6-(5-溴苯并咪唑-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (50 mg, 0.119 mmol, 1.0 equiv.)、(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺 (26 mg, 0.237 mmol, 2 equiv.) 及 Cs ₂CO ₃(116 mg, 0.356 mmol, 3.0 equiv.) 於 1,4-二㗁烷 (1.2 mL) 中之懸浮液中鼓泡 5 分鐘。然後添加 [tBuBrettPhos Pd(allyl)]OTf (17 mg, 0.024 mmol, 0.2 equiv.)，將小瓶密封，然後將混合物加熱至 80℃ 並繼續攪拌 2 小時。將反應混合物冷卻至室溫，吸收於矽膠上並直接藉由急速層析 (12 g 矽膠，含有 0% 至 100% [DCM / MeOH 9:1] 的 DCM) 純化。獲得黃色固體狀標題化合物（36.8 mg，產率為 65.5%）。LC-MS：m/z = 450.3 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 4 ： 2-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

按照實例 84 之步驟 2 中所述之程序，獲得灰白色固體狀標題化合物 (11.3 mg，產率 30.2%)。LC-MS：m/z = 452.3 [M+H] ⁺，ESI pos。實例 105 (3R)-1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ] 吡咯啶 -3- 甲腈

步驟 1 ： (3R)-1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ] 吡咯啶 -3- 甲腈

向 1-(6-氯-2-氟-3-吡啶基)乙酮 (CAS# 1260663-13-5, 400 mg, 2.3 mmol, 1 equiv.) 及 (R)-吡咯啶-3-甲腈鹽酸鹽 (336 mg, 2.54 mmol, 1.1 equiv.) 於 DMSO (6 mL) 中之溶液中添加 DIPEA (1.14 mL, 6.91 mmol, 3 equiv.)。將反應混合物於 30℃ 攪拌 3 小時。將混合物倒入 H ₂O (50 mL) 中並用 EtOAc (3 × 50 mL × 3) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (100 mL) 洗滌並在真空下濃縮。將殘餘物藉由急速層析 (矽膠，含有 20% 至 50% EtOAc 的石油醚) 純化。獲得淺綠色油狀標題化合物 (680 mg，定量產率)。LC-MS：m/z = 250.1 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： (3R)-1-[3- 乙醯基 -6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ] 吡咯啶 -3- 甲腈及 (3R)-1-[3- 乙醯基 -6-[6-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ] 吡咯啶 -3- 甲腈

向 (3R)-1-(3-乙醯基-6-氯-2-吡啶基)吡咯啶-3-甲腈 (460 mg, 1.84 mmol, 1 equiv.) 於 DMSO (9 mL) 中之溶液中添加 N-(6-甲基嗒𠯤-3-基)-1H-苯并咪唑-5-胺 (如實例 64 之中間體 1 中所獲得) (498 mg, 2.21 mmol, 1.2 equiv.) 及 K ₂CO ₃(764 mg, 5.53 mmol, 3 equiv.)。然後將棕色懸浮液於 80℃ 攪拌 16 小時。將混合物冷卻至室溫，倒入 H ₂O (80 mL) 中並用 EtOAc (3 × 80 mL) 萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經 Na ₂SO ₄乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型 NPLC (Welch Ultimate XB-CN (250mm × 70mm × 10um)。流速 140 mL/min。梯度：含有 55% 至 95% EtOH 的己烷 (12 分鐘)，然後使用 100% EtOH (5 分鐘)) 純化，以得到黃色固體狀 (3R)-1-[3-乙醯基-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]吡咯啶-3-甲腈 (250 mg，產率 30.9%) 及黃色固體狀 (3R)-1-[3-乙醯基-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]吡咯啶-3-甲腈 (250 mg，產率 30.9%)。位置異構物 1：LC-MS：m/z = 439.1 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆): δ = 9.20 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.36 - 8.24 (m, 3H), 7.61 (dd, J= 2.0, 8.9 Hz, 1H), 7.37 - 7.26 (m, 2H), 7.09 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 3.72 - 3.39 (m, 7H), 2.62 (s, 3H), 2.48 (br s, 3H)。位置異構物 2：LC-MS：m/z = 439.1 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆): δ = 9.54 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.31 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.19 (dd, J= 2.0, 8.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 3.97 (br dd, J= 6.9, 11.6 Hz, 1H), 3.70 (br dd, J= 5.6, 11.6 Hz, 1H), 3.60 - 3.42 (m, 4H), 2.62 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 1.05 (t, J= 7.0 Hz, 1H)。

步驟 3 ： (3R)-1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ] 吡咯啶 -3- 甲腈

按照實例 98 之步驟 2 中所述之程序，獲得黃色固體狀標題化合物 (125 mg，產率 47.3%)。藉由製備型 HPLC (Waters Xbridge (150mm × 25mm × 5µm)。流速：25 mL/min。梯度：含有 25% 至 55% CH ₃CN 的 (含 10 mM NH ₄HCO ₃的 H ₂O) (8 分鐘)，然後使用 100% CH ₃CN (2 分鐘)) 純化。LC-MS：m/z = 441.1 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆): δ = 9.15 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.31 - 8.27 (m, 1H), 8.18 - 8.13 (m, 1H), 7.98 (dd, J= 3.5, 8.1 Hz, 1H), 7.57 (br d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 7.08 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 5.05 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 3.98 - 3.88 (m, 1H), 3.88 - 3.79 (m, 1H), 3.79 - 3.71 (m, 1H), 3.70 - 3.61 (m, 1H), 3.61 - 3.47 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.41 - 2.31 (m, 1H), 2.30 - 2.19 (m, 1H), 1.39 (dd, J= 4.6, 5.9 Hz, 3H)。實例 106 (3R)-1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[6-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ] 吡咯啶 -3- 甲腈

按照實例 98 之步驟 2 中所述之程序，用 (3R)-1-[3-乙醯基-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]吡咯啶-3-甲腈 (在實例 105-A 之步驟 2 中獲得) (250 mg, 0.6 mmol, 1 equiv.) 獲得黃色固體狀標題化合物 (115 mg，產率 44.2%)。藉由製備型 HPLC (Waters Xbridge (150mm × 25mm × 5µm)。流速：25 mL/min。梯度：含有 23% 至 53% CH ₃CN 的 (含 10 mM NH ₄HCO ₃的 H2O) (10 分鐘)，然後使用 100% CH ₃CN (2 分鐘)) 純化。LC-MS：m/z = 441.1 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆): δ = 9.41 (dd, J= 1.7, 6.2 Hz, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.70 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.98 (dd, J= 3.6, 8.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.25 (dd, J= 2.2, 7.9 Hz, 1H), 7.17 (br d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 5.07 (q, J= 6.1 Hz, 1H), 4.19 - 4.09 (m, 1H), 3.91 - 3.81 (m, 1H), 3.77 - 3.70 (m, 2H), 3.57 - 3.44 (m, 2H), 2.49 - 2.48 (m, 3H), 2.40 - 2.31 (m, 1H), 2.30 - 2.19 (m, 1H), 1.41 (t, J= 5.7 Hz, 3H)。實例 107 1-[2-(3,5- 二甲基吡唑 -1- 基 )-6-[6-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙醇；甲酸

步驟 1 ： 1-[6- 氯 -2-(3,5- 二甲基吡唑 -1- 基 )-3- 吡啶基 ] 乙酮

將 3,5-二甲基吡唑 (200 mg, 2.08 mmol, 1 equiv.)、1-(6-氯-2-氟-3-吡啶基)乙酮 (CAS# 1260663-13-5, 361 mg, 2.08 mmol, 1 equiv.) 及 DIPEA (810 mg, 6.27 mmol, 3.01 equiv.) 於 DMSO (3 mL) 中之溶液於 30℃ 攪拌 4 小時，然後於 50℃ 再攪拌 4 小時，然後於 80℃ 再攪拌 4 小時，然後於 100℃ 再攪拌 14 小時。將反應混合物冷卻至室溫，用 H ₂O (30 mL) 淬滅，並用 EtOAc (3 × 10 mL) 萃取。合併之有機層經 Na ₂SO ₄乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急速層析 (矽膠，含有 0% 至 20% EtOAc 的石油醚) 純化。獲得淺棕色固體狀標題化合物 (290 mg，產率 44.7%)。LC-MS：m/z = 250.1 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃): δ = 7.86 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.06 - 2.05 (m, 3H)。

步驟 2 ： 1-[2-(3,5- 二甲基吡唑 -1- 基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙酮及 1-[2-(3,5- 二甲基吡唑 -1- 基 )-6-[6-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙酮

將 1-[6-氯-2-(3,5-二甲基吡唑-1-基)-3-吡啶基]乙酮 (280 mg, 1.12 mmol, 1 equiv.)、N-(6-甲基嗒𠯤-3-基)-1H-苯并咪唑-5-胺 (308 mg, 1.37 mmol, 1.22 equiv.) 及 K ₂CO ₃(476 mg, 3.44 mmol, 3.07 equiv.) 於 DMSO (3 mL) 中之溶液於 50℃ 攪拌 16 小時，然後於 80℃ 攪拌 4 小時。將反應混合物冷卻至室溫，用 H ₂O (50 mL) 淬滅，並用 EtOAc (3 × 30 mL) 萃取。合併之有機層經 Na ₂SO ₄乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型 NPLC (Welch Ultimate XB-CN (250mm × 50mm × 10µm)。流速：100 mL/min。梯度：含有 30% 至 70% EtOH 的己烷 (15 分鐘)，然後使用 100% EtOH (5 分鐘)) 純化，以得到棕色固體狀 1-[2-(3,5-二甲基吡唑-1-基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮 (90 mg，產率 18.3%) 及棕色固體狀 1-[2-(3,5-二甲基吡唑-1-基)-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮 (90 mg，產率 18.3%)。位置異構物 1：LC-MS：m/z = 439.0 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃): δ = 8.64 (s, 1H), 8.19 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.07 (br d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J= 1.7, 8.7 Hz, 1H), 7.24 (br d, J= 5.0 Hz, 2H), 6.16 (s, 1H), 2.61 (d, J= 7.6 Hz, 6H), 2.30 (s, 3H), 2.09 (s, 3H)。位置異構物 2：LC-MS：m/z = 439.0 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD): δ = 8.85 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.34 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J= 2.0, 8.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 2.55 (d, J= 6.4 Hz, 6H), 2.25 (s, 3H), 2.04 (s, 3H)。

步驟 3 ： 1-[2-(3,5- 二甲基吡唑 -1- 基 )-6-[6-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙醇

於 0℃ 向 1-[2-(3,5-二甲基吡唑-1-基)-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮 (80 mg, 0.18 mmol, 1 equiv.) 於 MeOH (1 mL) 及 DCM (9 mL) 中之溶液中添加 NaBH ₄(21 mg, 0.56 mmol, 3.04 equiv.)。將反應混合物於 0℃ 攪拌 15 分鐘。將混合物用 H ₂O (30 mL) 淬滅並用 DCM (3 × 15 mL) 萃取。合併之有機層經 Na ₂SO ₄乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型 HPLC (Phenomenex Luna C18 (150mm × 25mm × 10µm)。流速：25 mL/min。梯度：含有 7% 至 37% CH ₃CN 的 (含 0.225% v/v 甲酸的 H ₂O) (10 分鐘)，然後使用 100% CH ₃CN (2 分鐘)) 純化。獲得淺黃色凍乾固體狀標題化合物 (30.4 mg，產率 37.8%)。LC-MS：m/z = 441.3 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD): δ = 8.76 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.49 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.84 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.30 (d, J= 6.6 Hz, 6H), 1.36 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。實例 108 1-[2-(3,5- 二甲基吡唑 -1- 基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙醇； 甲酸

按照實例 107 之步驟 3 中所述之程序，從 1-[2-(3,5-二甲基吡唑-1-基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮 (80 mg, 0.18 mmol, 1 equiv.) 開始，獲得淺黃色固體狀標題化合物 (42.1 mg，產率 52.4%)。藉由製備型 HPLC (Phenomenex Luna C18 (150mm × 25mm × 10µm) 進行純化。流速：25 mL/min。梯度：含有 7% 至 37% CH ₃CN 的 (含 0.225% v/v 甲酸的 H ₂O) (10 分鐘)，然後使用 100% CH ₃CN (2 分鐘)) 純化。LC-MS：m/z = 441.3 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD): δ = 8.88 (s, 1H), 8.43 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.21 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.15 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 1H), 7.38 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.84 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.32 (d, J= 6.1 Hz, 6H), 1.36 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。實例 109 5- 甲基 -1-[6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3-[(1S)-1- 羥基乙基 ]-2- 吡啶基 ] 吡唑 -3- 甲腈

將 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (如實例 64 之步驟 3 中所獲得) (400 mg, 0.89 mmol, 1 equiv.) 藉由手性 SFC (Daicel Chiralpak AY-H (250mm × 30mm × 10µm)。流速：70 mL/min，60% (含 0.1% NH ₄OH 的異丙醇) 純化。獲得白色固體狀標題化合物 (157.5 mg，產率 39.4%)。LC-MS：m/z = 452.2 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD): δ = 8.89 (s, 1H), 8.50 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.22 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.13 (dd, J= 8.7, 15.2 Hz, 2H), 7.60 (dd, J= 2.1, 8.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J= 0.6 Hz, 1H), 4.78 - 4.74 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.41 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。

立體源碳之絕對組態之分配係藉由 Mosher 酯分析來進行：將 3.6 mg (8.0 µmol) 醇溶解於 CDCl ₃及 2.9 µl 吡啶 (36.3 µmol, 7 equiv.) 中，然後添加 ( R)-Mosher 氯化物 (( R)-α-甲氧基-α-三氟甲基苯基乙醯氯, 7.6 µl, 40.2 umol, 5.0 equiv.)，以形成對應的 (S )-Mosher 酯。藉由疊加與實例 110 之 ¹H-NMR 譜 (COSY) 的比較顯示 C2- 甲基基團之高磁場位移，因此指示醇之 ( S)-組態。實例 110 5- 甲基 -1-[6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3-[(1R)-1- 羥基乙基 ]-2- 吡啶基 ] 吡唑 -3- 甲腈

將 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (如實例 64 之步驟 3 中所獲得) (400 mg, 0.89 mmol, 1 equiv.) 藉由手性 SFC (Daicel Chiralpak AY-H (250mm × 30mm × 10µm)。流速：70 mL/min，60% (含 0.1% NH ₄OH 的異丙醇)) 純化。獲得白色固體狀標題化合物 (174.5 mg，產率 43.6%)。LC-MS：m/z = 452.2 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD): δ = 8.89 (s, 1H), 8.50 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.22 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.16 - 8.08 (m, 2H), 7.59 (dd, J= 2.1, 8.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.79 - 4.74 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.41 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。

立體源碳之絕對組態之分配係藉由 Mosher 酯分析來進行：將 1.5 mg (3.3 µmol) 醇溶解於 CDCl ₃及 1.9 µl 吡啶 (23.8 µmol, 7 equiv.) 中，然後添加 ( R)-Mosher 氯化物 (( R)-α-甲氧基-α-三氟甲基苯基乙醯氯, 3.1 µl, 16.5 umol, 5.0 equiv.)，以形成對應的 (S )-Mosher 酯。藉由疊加與實例 109 之 ¹H-NMR 譜 (COSY) 的比較顯示 C2- 甲基基團之低磁場位移，因此指示醇之 ( R)-組態。實例 111 1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[(5- 甲基 -1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

步驟 1 ： 1-[3- 乙醯基 -6-[5-[(5- 甲基 -1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

根據實例 104 之步驟 3 中所述之程序，用 (5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)胺 (27 mg, 0.237 mmol, 2 equiv.) 獲得灰白色固體狀標題化合物 (41.3 mg，產率 73.8%)。LC-MS：m/z = 456.3 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[(5- 甲基 -1,3,4- 噻二唑 -2- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

按照實例 84 之步驟 2 中所述之程序，獲得淺黃色固體狀標題化合物 (9 mg，產率 21%)。LC-MS：m/z = 458.3 [M+H] ⁺，ESI pos。實例 113 1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[[1-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-4- 哌啶基 ] 氧 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

步驟 1 ： 4-(3,4- 二硝基苯氧基 )-1-( 氧雜環丁烷 -3- 基 ) 哌啶

將 1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-醇 (5.0 g, 31.8 mmol, 1 equiv.) 及 3,4-二硝基氟苯 (6.51 g, 34.99 mmol, 1.1 equiv.) 溶解於 DMSO (8 mL) 中，然後添加三級-丁醇鉀 (4.28 g, 38.17 mmol, 1.2 equiv.)，並將混合物於 30℃ 攪拌 12 小時。然後將反應混合物倒入 H ₂O (50 mL) 中並用 EtOAc (3 × 30 mL) 萃取。合併之有機層經 Na ₂SO ₄乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物首先藉由急速層析 (矽膠，含有 10% MeOH 的 DCM) 純化。然後將經分離之材料藉由製備型 HPLC (Kromasil Eternity XT (250mm × 80mm × 10µm)。流速：100 mL/min。梯度：含有 35% 至 65% CH ₃CN 的 (含 10 mM NH ₄HCO ₃的 H ₂O) (18 分鐘)，然後使用 100% CH ₃CN (8 分鐘)) 純化。獲得淺棕色固體狀標題化合物 (1.2 g，產率 11.7%)。LC-MS：m/z = 324.0 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 4-[[1-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-4- 哌啶基 ] 氧 ] 苯 -1,2- 二胺

向 4-(3,4-二硝基苯氧基)-1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶 (1.2 g, 3.71 mmol, 1 equiv.) 於 MeOH (16 mL) 與 THF (8 mL) 之混合物中之溶液中添加 10% Pd/C (197 mg, 0.190 mmol, 0.050 equiv.)。將混合物在 H ₂(50 psi) 下於 40 °C 攪拌 16 小時。過濾混合物，並在減壓下濃縮濾液。將殘餘物藉由急速層析 (矽膠，含有 0% 至 20% MeOH 的 EtOAc) 純化。獲得淺棕色固體狀標題化合物 (800 mg，產率 81.8%)。LC-MS：m/z = 264.1 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 3 ： 5-[[1-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-4- 哌啶基 ] 氧 ]-1H- 苯并咪唑

將 4-[[1-(氧雜環丁烷-3-基)-4-哌啶基]氧]苯-1,2-二胺 (800 mg, 3.04 mmol, 1 equiv.) 於原甲酸三甲酯 (6.45 g, 60.76 mmol, 20 equiv.) 中之懸浮液於 120℃ 攪拌 20 小時。將反應混合物冷卻至室溫並用 1 N HCl (1.5 mL) 及 THF (1.5 mL) 淬滅。然後將混合物於 30℃ 攪拌 12 小時。藉由添加 1 N HCl，將反應混合物之 pH 調節至 7。將混合物用 EtOAc (2 × 15 mL) 萃取。在減壓下濃縮合併之有機層。獲得淺棕色固體狀粗製標題化合物 (800 mg，產率 96.3%)。LC-MS：m/z = 274.1 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 4 ： 1-[3- 乙醯基 -6-[5-[[1-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-4- 哌啶基 ] 氧 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈及 1-[3- 乙醯基 -6-[6-[[1-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-4- 哌啶基 ] 氧 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

向 5-[[1-(氧雜環丁烷-3-基)-4-哌啶基]氧]-1H-苯并咪唑 (400 mg, 1.46 mmol, 1 equiv.) 於 DMSO (8 mL) 中之溶液中添加 1-(3-乙醯基-6-氯-2-吡啶基)-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (如實例 64 之步驟 1 中所獲得) (458 mg, 1.76 mmol, 1.2 equiv.) 及 K ₂CO ₃(607 mg, 4.39 mmol, 3 equiv.)。將反應混合物於 30 °C 下攪拌 12 小時。然後將混合物倒入 H ₂O (20 mL) 中並用 EtOAc (3 × 25 mL) 萃取。將合併之有機萃取物用鹽水 (3 × 15 mL) 洗滌，經無水 Na ₂SO ₄乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急速層析 (矽膠，含有 10% MeOH 的 DCM) 純化，以得到淺黃色油狀 1-[3-乙醯基-6-[5-[[1-(氧雜環丁烷-3-基)-4-哌啶基]氧]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (Rf 0.55，UV 偵測) (50 mg，產率 6.9%) 及淺黃色固體狀 1-[3-乙醯基-6-[6-[[1-(氧雜環丁烷-3-基)-4-哌啶基]氧]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (Rf 0.6，UV 偵測) (50 mg，產率 6.9%)。位置異構物 1：LC-MS：m/z = 498.2 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃): δ = 8.60 (s, 1H), 8.30 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.07 (dd, J= 1.9, 8.9 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.70 (br d, J= 6.5 Hz, 4H), 4.52 - 4.42 (m, 1H), 3.58 (br s, 1H), 2.70 - 2.60 (m, 5H), 2.32 - 2.21 (m, 5H), 2.12 (br d, J= 3.4 Hz, 2H), 1.96 (br s, 2H)。位置異構物 2：LC-MS：m/z = 498.2 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃): δ = 8.51 (s, 1H), 8.33 - 8.28 (m, 1H), 7.75 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.57 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.03 (dd, J= 2.2, 8.8 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.70 - 4.62 (m, 4H), 4.40 - 4.32 (m, 1H), 3.57 - 3.50 (m, 1H), 2.63 - 2.56 (m, 5H), 2.23 - 2.15 (m, 5H), 2.02 (br d, J= 4.2 Hz, 2H), 1.94 - 1.84 (m, 2H)。

步驟 5 ： 1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[[1-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-4- 哌啶基 ] 氧 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

於 0℃ 向 1-[3-乙醯基-6-[5-[[1-(氧雜環丁烷-3-基)-4-哌啶基]氧]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (50 mg, 0.1 mmol, 1 equiv.) 於 MeOH (2.5 mL) 與 DCM (0.5 mL) 混合物中之澄清淺棕色溶液中添加 NaBH ₄(11 mg, 0.3 mmol, 3 equiv.)。於 0℃ 繼續攪拌 1 小時。將混合物於 0℃ 用 NH ₄Cl (5 mL) 淬滅並用 EtOAc (2 × 10 mL) 萃取。合併之有機層經 Na ₂SO ₄乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型 HPLC 純化：管柱 Waters Xbridge (150mm × 25mm × 5µm)。流速：25 mL/min。梯度：含有 25% 至 55% CH ₃CN 的 (含 10 mM NH ₄HCO ₃的 H ₂O) (9 min)，然後使用 100% CH ₃CN (0.5 min)) 純化。獲得灰白色固體狀標題化合物 (20.5 mg，產率 40.8%)。LC-MS：m/z = 500.2 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD): δ = 8.91 (s, 1H), 8.51 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.08 (dd, J= 2.3, 9.0 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.80 - 4.71 (m, 3H), 4.64 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 4.58 - 4.51 (m, 1H), 3.67 - 3.59 (m, 1H), 2.76 - 2.66 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.37 (br dd, J= 4.3, 5.6 Hz, 2H), 2.13 - 2.07 (m, 2H), 1.94 - 1.86 (m, 2H), 1.43 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。實例 114 1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[6-[[1-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-4- 哌啶基 ] 氧 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

按照實例 113 之步驟 5 中所述之程序，從 1-[3-乙醯基-6-[6-[[1-(氧雜環丁烷-3-基)-4-哌啶基]氧]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (在實例 113 之步驟 4 中獲得) (50 mg, 0.1 mmol, 1 equiv.) 開始並使用 MeOH (2.5 mL) 作為溶劑，獲得灰白色凍乾固體狀標題化合物 (17 mg，產率 33.9%)。藉由製備型 HPLC (Waters Xbridge (150mm × 25mm × 5µm)。流速：25 mL/min。梯度：含有 22% 至 52% CH ₃CN 的 (含 10 mM NH ₄HCO ₃的 H ₂O) (9 分鐘)，然後使用 100% CH ₃CN (2 分鐘)) 純化。LC-MS：m/z = 508.2 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD): δ = 8.83 (s, 1H), 8.50 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.13 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.00 (dd, J= 2.2, 8.8 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.79 - 4.72 (m, 3H), 4.63 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 4.28 (br s, 1H), 3.58 (quin, J= 6.4 Hz, 1H), 2.67 (br s, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.12 (br s, 2H), 2.07 - 1.99 (m, 2H), 1.85 - 1.76 (m, 2H), 1.43 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。實例 115 1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ] 吡唑 -3- 甲腈

步驟 1 ： 1-(3- 乙醯基 -6- 氯 -2- 吡啶基 ) 吡唑 -3- 甲腈

將 1H-吡唑-3-甲腈 (200 mg, 2.15 mmol, 1 equiv.), 1-(6-氯-2-氟-3-吡啶基)乙酮 (CAS# 1260663-13-5, 375 mg, 2.16 mmol, 1 equiv.) 及 DIPEA (840 mg, 6.5 mmol, 3 equiv.) 於 DMSO (4 mL) 中之溶液於 30℃ 攪拌 16 小時。將反應混合物用 H ₂O (30 mL) 淬滅並用 EtOAc (3 × 10 mL) 萃取。合併之有機層經 Na ₂SO ₄乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型 TLC (矽膠，含有 20% EtOAc 的石油醚，UV 偵測) 純化。獲得白色固體狀標題化合物 (300 mg，產率 56.6%)。LC-MS：m/z = 247.2 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃): δ = 8.56 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H)。

步驟 2 ： 1-[3- 乙醯基 -6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ] 吡唑 -3- 甲腈

按照實例 113 之步驟 4 中所述之程序，用 N-(6-甲基嗒𠯤-3-基)-1H-苯并咪唑-5-胺 (如實例 64 之中間體 1 中所獲得) (319 mg, 1.42 mmol, 1.2 equiv.) 獲得粗產物，然後首先藉由製備型 HPLC (Phenomenex Luna C18 (150mm × 25mm × 10µm)。流速：25 mL/min。梯度：含有 11% 至 41% CH ₃CN 的 (含 0.225% v/v 甲酸的 H ₂O) (10 分鐘)，然後使用 100% CH ₃CN (2 分鐘)) 純化。藉由製備型 NPLC (Welch Ultimate XB-CN (250mm × 50mm × 10µm)。流速：100 mL/min。梯度：含有 40% 至 80% (含 0.1% NH ₄OH v/v 的 EtOH) 的己烷 (15 分鐘)，然後使用 100% EtOH (5 分鐘)) 進行額外純化，以得到棕色固體狀 1-[3-乙醯基-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]吡唑-3-甲腈 (80 mg，產率 15.6%) 及棕色固體狀 1-[3-乙醯基-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]吡唑-3-甲腈 (50 mg，產率 9.8%)。位置異構物 1：LC-MS：m/z = 436.3 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD): δ = 8.99 (s, 1H), 8.83 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.29 - 8.21 (m, 4H), 8.03 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.69 (dd, J= 1.7, 8.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.41 (s, 3H)。位置異構物 2：LC-MS：m/z = 436.3 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD): δ = 9.44 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 9.18 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.26 - 8.23 (m, 2H), 8.04 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.30 (dd, J= 2.0, 8.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)。

步驟 3 ： 1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ] 吡唑 -3- 甲腈

按照實例 107 之步驟 3 中所述之程序，獲得淺黃色凍乾固體狀標題化合物 (6.9 mg，產率 8.2%)。藉由製備型 HPLC (Phenomenex Luna C18 (150mm × 25mm × 10µm) 進行純化。流速：25 mL/min。梯度：含有 9% 至 39% CH ₃CN 的 (含 0.225% v/v 甲酸的 H ₂O) (10 分鐘)，然後使用 100% CH ₃CN (2 分鐘)) 純化。LC-MS：m/z = 438.1 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD): δ = 8.93 (s, 1H), 8.68 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.54 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.23 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.64 (dd, J= 1.9, 8.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 2H), 5.50 (q, J= 6.2 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.51 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。實例 116 1-[[[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ] 胺基 ] 甲基 ] 環丙烷甲腈；甲酸

步驟 1 ： 1-[[(3- 乙醯基 -6- 氯 -2- 吡啶基 ) 胺基 ] 甲基 ] 環丙烷甲腈

向 1-(6-氯-2-氟-3-吡啶基)乙酮 (CAS# 1260663-13-5, 1.05 g, 6.05 mmol, 1 equiv.)、1-(胺基甲基)環丙烷甲腈鹽酸鹽 (963 mg, 7.26 mmol, 1.2 equiv.) 於 DMSO (20 mL) 中之溶液中添加 DIPEA (3 mL, 18.15 mmol, 3 equiv.)，於 30℃ 繼續攪拌 12 小時。將混合物倒入 H ₂O (200 mL) 中並用 EtOAc (3 × 100 mL) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (3 × 100 mL) 洗滌，經 Na ₂SO ₄乾燥，過濾並在真空中濃縮。獲得黃色固體狀粗製標題化合物 (1.5 g，產率 99.3%)。LC-MS：m/z = 250.0 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 1-[[[3- 乙醯基 -6-56-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ] 胺基 ] 甲基 ] 環丙烷甲腈及 1-[[[3- 乙醯基 -6-[6-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ] 胺基 ] 甲基 ] 環丙烷甲腈

按照實例 115 之步驟 2 中所述之程序，獲得粗產物，並藉由製備型 NPLC (Welch Ultimate XB-SiOH (250mm × 70mm × 10µm)。流速：140 mL/min。梯度：含有 20% 至 60% (EtOH) 的庚烷 (20 分鐘)，然後使用 100% EtOH (3 分鐘)) 純化，以得到棕色固體狀 1-[[[3-乙醯基-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]胺基]甲基]環丙烷甲腈 (200 mg，產率 28.5%) 及黃色固體狀 1-[[[3-乙醯基-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]胺基]甲基]環丙烷甲腈 (170 mg，產率 24.2%)。位置異構物 1：LC-MS：m/z = 439.1 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆): δ = 9.56 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 9.40 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.47 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.24 (dd, J= 2.0, 8.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 4.03 - 3.94 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.49 - 2.48 (m, 3H), 1.16 - 1.12 (m, 2H), 1.03 - 0.98 (m, 2H)。位置異構物 2：LC-MS：m/z = 439.1 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆): δ = 9.50 (br t, J= 6.1 Hz, 1H), 9.35 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.45 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.38 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.26 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.62 (dd, J= 2.0, 8.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 3.88 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.49 - 2.49 (m, 3H), 1.26 (t, J= 3.0 Hz, 2H), 1.21 - 1.16 (m, 2H), 1.05 (t, J= 7.0 Hz, 1H)。

步驟 3 ： 1-[[[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ] 胺基 ] 甲基 ] 環丙烷甲腈 ；甲酸

按照實例 107 之步驟 3 中所述之程序，使用 MeOH (5 mL) 與 DMF (3 mL) 之混合物作為溶劑，獲得白色凍乾固體狀標題化合物 (39.5 mg，產率 21.8%)。藉由製備型 HPLC (Phenomenex Luna C18 (150mm × 25mm × 10µm) 進行純化。流速：25 mL/min。梯度：含有 6% 至 36% CH ₃CN 的 (含 0.225% v/v 甲酸的 H ₂O) (10 分鐘)，然後使用 100% CH ₃CN (2 分鐘)) 純化。LC-MS：m/z = 441.3 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆): δ = 9.18 (br s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.36 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.09 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J= 1.8, 8.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.84 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 4.86 (q, J= 6.2 Hz, 1H), 3.74 (br dd, J= 2.4, 5.7 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.40 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.22 - 1.17 (m, 2H), 1.16 - 1.10 (m, 2H)。實例 117 1-[[[3-(1- 羥基乙基 )-6-[6-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ] 胺基 ] 甲基 ] 環丙烷甲腈；甲酸

按照實例 115 之步驟 3 中所述之程序，用 1-[[[3-乙醯基-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]胺基]甲基]環丙烷甲腈 (在實例 116 之步驟 2 中獲得) (180 mg, 0.41 mmol, 1 equiv.) 獲得白色凍乾固體狀標題化合物 (69 mg，產率 37%)。藉由製備型 HPLC (Phenomenex Luna C18 (150mm × 25mm × 10µm) 進行純化。流速：25 mL/min。梯度：含有 6% 至 36% CH ₃CN 的 (含 0.225% v/v 甲酸的 H ₂O) (10 分鐘)，然後使用 100% CH ₃CN (2 分鐘)) 純化。LC-MS：m/z = 441.2 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆): δ = 9.26 (br s, 1H), 9.18 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.65 (dd, J= 3.4, 8.3 Hz, 2H), 7.33 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.23 (dd, J= 2.0, 8.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.88 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 4.90 (q, J= 6.4 Hz, 1H), 3.86 - 3.74 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.43 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.11 - 1.06 (m, 2H), 1.05 - 0.99 (m, 2H)。實例 118 5-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ] 吡啶 -3- 甲腈；甲酸

步驟 1 ： 5-[3- 乙醯基 -6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ] 吡啶 -3- 甲腈

按照實例 76 之步驟 3 中所述之程序，用 5-氰基吡啶-3-硼酸 (52 mg, 0.35 mmol, 1.2 equiv.) 並使用 3 小時的反應時間獲得粗產物，將其製備型 TLC (矽膠，含有 10% MeOH 的 DCM，UV 偵測) 純化。獲得黃色固體狀標題化合物（110 mg，產率為 84.8%）。LC-MS：m/z = 447.3 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 5-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ]苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ] 吡啶 -3- 甲腈

按照實例 113 之步驟 5 中所述之程序，獲得棕色凍乾固體狀標題化合物 (20 mg，產率 16.3%)。藉由製備型 HPLC (Phenomenex Luna C18 (150mm × 25mm × 10µm) 進行純化。流速：25 mL/min。梯度：含有 5% 至 35% CH ₃CN 的 (含 0.225% v/v 甲酸的 H ₂O) (10 分鐘)，然後使用 100% CH ₃CN (2 分鐘)) 純化。LC-MS：m/z = 449.1 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆): δ = 9.21 (s, 1H), 9.17 (br s, 2H), 9.01 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.32 (br d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.11 (br dd, J= 8.7, 15.5 Hz, 2H), 7.48 (br d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.32 (br d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.08 (br d, J= 9.0 Hz, 1H), 4.85 - 4.76 (m, 1H), 3.17 (s, 1H), 2.47 (br s, 3H), 1.39 (br d, J= 6.2 Hz, 3H)。實例 119 1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-(1,2,4- 三𠯤 -3- 基胺基 ) 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

步驟 1 ： 1-[3- 乙醯基 -6-[5-(1,2,4- 三𠯤 -3- 基胺基 ) 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

按照實例 104 之步驟 3 中所述之程序，用 1,2,4-三𠯤-3-基胺 (23 mg, 0.237 mmol, 2 equiv.) 獲得黃色固體狀標題化合物 (56.7 mg，定量產率)。LC-MS：m/z = 437.3 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-(1,2,4- 三𠯤 -3- 基胺基 ) 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

按照實例 84 之步驟 2 中所述之程序，獲得黃色固體狀標題化合物 (8.4 mg，產率 14.5%)。LC-MS：m/z = 439.2 [M+H] ⁺，ESI pos。實例 120 1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[6-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-3- 甲基 - 吡咯啶 -3- 甲腈

步驟 1 ： 1-(3- 乙醯基 -6- 氯 -2- 吡啶基 )-3- 甲基 - 吡咯啶 -3- 甲腈

將 1-(6-氯-2-氟-3-吡啶基)乙酮 (CAS# 1260663-13-5, 400 mg, 2.3 mmol, 1 equiv.)、3-甲基吡咯啶-3-甲腈鹽酸鹽 (338 mg, 2.3 mmol, 1 equiv.) 及 DIPEA (1.14 mL, 6.91 mmol, 3 equiv.) 於 DMSO (4 mL) 中之溶液於 100℃ 攪拌 3 小時。將反應混合物冷卻至室溫，倒入 H ₂O (10 mL9) 中並用 EtOAc (2 × 10 mL) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (2 × 10 mL) 洗滌並濃縮至乾。獲得黃色油狀粗製標題化合物 (300 mg，產率 98.7%)。LC-MS：m/z = 264.2 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 1-[3- 乙醯基 -6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-3- 甲基 - 吡咯啶 -3- 甲腈；甲酸及 1-[3- 乙醯基 -6-[6-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-3- 甲基 - 吡咯啶 -3- 甲腈 ；甲酸

按照實例 113 之步驟 4 中所述之程序，於 100℃ 使用 16 小時的反應時間，將反應混合物冷卻至室溫，過濾並直接藉由製備型 HPLC (Phenomenex Luna C18 (150mm × 40mm × 15µm)。流速：60 mL/min。梯度：含有 10% 至 40% CH ₃CN 的 (含 0.225% v/v 甲酸的 H ₂O) (13 分鐘)，然後使用 100% CH ₃CN (2 分鐘)) 純化。獲得兩種標題化合物之混合物 (454 mg)。將該混合物進一步藉由製備型 NPLC (Welch Ultimate XB-SiOH (250mm × 70mm × 10µm)。流速：140 mL/min。梯度：含有 45% 至 85% EtOH 的己烷 (12 分鐘)，然後使用 100% EtOH (5 分鐘)) 純化，以得到黃色固體狀 1-[3-乙醯基-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-3-甲基-吡咯啶-3-甲腈；甲酸 (200 mg，產率 29.1%) 及淺黃色油狀 1-[3-乙醯基-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-3-甲基-吡咯啶-3-甲腈；甲酸 (190 mg，產率 27.7%)。位置異構物 1：LC-MS：m/z = 453.3 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃): δ = 8.61 - 8.57 (m, 1H), 8.16 - 8.08 (m, 2H), 7.76 - 7.72 (m, 1H), 7.43 - 7.39 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.97 - 6.93 (m, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.00 - 3.88 (m, 1H), 3.84 - 3.75 (m, 1H), 3.50 - 3.41 (m, 2H), 2.67 - 2.64 (m, 3H), 2.62 - 2.59 (m, 3H), 2.57 - 2.49 (m, 1H), 2.17 - 2.11 (m, 1H), 1.63 - 1.59 (m, 3H)。位置異構物 2：LC-MS：m/z = 453.3 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 3 ： 1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[6-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-3- 甲基 - 吡咯啶 -3- 甲腈

按照實例 113 之步驟 5 中所述之程序，獲得白色凍乾固體狀標題化合物 (88.9 mg，產率 22.1%)。藉由製備型 HPLC (Waters Xbridge (150mm × 25mm × 5µm)。流速：25 mL/min。梯度：含有 27% 至 57% CH ₃CN 的 (含 10 mM NH ₄HCO ₃的 H ₂O) (8 分鐘)，然後使用 100% CH ₃CN (2 分鐘)) 純化。LC-MS：m/z = 455.2 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃): δ = 8.54 - 8.47 (m, 1H), 8.42 - 8.35 (m, 1H), 7.96 - 7.89 (m, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.66 - 7.38 (m, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 7.16 - 7.12 (m, 1H), 7.10 - 7.05 (m, 1H), 6.98 - 6.92 (m, 1H), 5.23 - 5.14 (m, 1H), 4.13 - 3.86 (m, 1H), 3.78 - 3.56 (m, 2H), 2.64 - 2.57 (m, 3H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.05 - 1.99 (m, 1H), 1.61 - 1.53 (m, 3H), 1.52 - 1.47 (m, 3H)。實例 121 1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-3- 甲基 - 吡咯啶 -3- 甲腈

按照實例 113 之步驟 5 中所述之程序，用 1-[3-乙醯基-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-3-甲基-吡咯啶-3-甲腈 (在實例 120 之步驟 2 中獲得) (150 mg, 0.33 mmol, 1 equiv.) 獲得白色凍乾固體狀標題化合物 (52.5 mg，產率 34.3%)。藉由製備型 HPLC (Waters Xbridge (150mm × 25mm × 5µm)。流速：25 mL/min。梯度：含有 27% 至 57% CH ₃CN 的 (含 10 mM NH ₄HCO ₃的 H ₂O) (8 分鐘)，然後使用 100% CH ₃CN (2 分鐘)) 純化。LC-MS：m/z = 455.3 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆): δ = 9.20 - 9.12 (m, 1H), 8.88 - 8.80 (m, 1H), 8.33 - 8.28 (m, 1H), 8.17 - 8.10 (m, 1H), 8.03 - 7.93 (m, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.12 - 7.04 (m, 1H), 5.34 - 5.21 (m, 1H), 5.09 - 5.00 (m, 1H), 4.08 - 3.97 (m, 1H), 3.91 - 3.62 (m, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.45 - 2.39 (m, 1H), 2.18 - 2.05 (m, 1H), 1.59 - 1.49 (m, 3H), 1.47 - 1.33 (m, 3H)。實例 122 1-[6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2-[2- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 吡唑 -3- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙醇

步驟 1 ： 1-[6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2-[2- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 吡唑 -3- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙酮

按照實例 76 之步驟 3 中所述之程序，用 1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-5-硼酸品納可酯 (41 mg, 0.150 mmol, 1.4 equiv.)，將反應混合物冷卻至室溫並過濾。將濾餅吸收於 MeOH (30 mL) 中，並將懸浮液於 30℃ 攪拌 1 小時。將混合物過濾並濃縮濾液，以留下黃色固體狀標題化合物 (35 mg，產率 67.3%)。LC-MS：m/z = 493.2 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 1-[6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2-[2- 甲基 -5-( 三氟甲基 ) 吡唑 -3- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙醇

按照實例 113 之步驟 5 中所述之程序，獲得白色凍乾固體狀標題化合物 (2.4 mg，產率 6.4%)。LC-MS：m/z = 495.2 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD): δ = 8.90 (s, 1H), 8.39 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.24 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 1H), 7.35 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.98 - 4.95 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.47 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。實例 123 1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-( 異㗁唑 -3- 基胺基 ) 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

步驟 1 ： 1-[3- 乙醯基 -6-[5-( 異㗁唑 -3- 基胺基 ) 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

按照實例 104 之步驟 3 中所述之程序，用 3-胺基異㗁唑 (21 mg, 19 µL, 0.237 mmol, 2 equiv.) 獲得淺黃色固體狀標題化合物 (9.3 mg，產率 17.2%)。LC-MS：m/z = 425.3 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-( 異㗁唑 -3- 基胺基 ) 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

按照實例 84 之步驟 2 中所述之程序，獲得淺黃色固體狀標題化合物 (6.1 mg，產率 65.7%)。LC-MS：m/z = 427.2 [M+H] ⁺，ESI pos。實例 124 3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-N-(2,2,2- 三氟乙基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺；甲酸

步驟 1 ： 3- 乙醯基 -6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-N-(2,2,2- 三氟乙基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺

向 1-[2-氯-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮 (如實例 76 之步驟 2 中所獲得) (200 mg, 0.53 mmol, 1 equiv.) 於 2,2,2-三氟乙基胺 (3.0 mL, 142.43 mmol, 270 equiv.) 及 DMF (3 mL) 中之懸浮液中添加 dppf (117 mg, 0.21 mmol, 0.4 equiv.)、Pd(OAc) ₂(24 mg, 0.11 mmol, 0.2 equiv.) 及 NEt ₃(0.22 mL, 1.58 mmol, 3 equiv.)。然後將反應混合物在 CO (50 psi) 下於 70℃ 攪拌 16 小時。將該反應混合物冷卻至室溫，倒入 H ₂O (50 mL) 中並用 DCM (4 × 50 mL) 萃取。將合併之有機相用鹽水洗滌，經 Na ₂SO ₄乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型 TLC (矽膠，含有 10% MeOH 的 DCM，UV 偵測) 純化。獲得淺棕色固體狀標題化合物 (50 mg，產率 20.2%)。LC-MS：m/z = 470.3 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-N-(2,2,2- 三氟乙基 ) 吡啶 -2- 甲醯胺；甲酸

於 0℃ 向 3-乙醯基-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲醯胺 (58 mg, 0.12 mmol, 1 equiv.) 於 MeOH (2 mL) 與 DMF (2 mL) 之混合物中之溶液中添加 NaBH ₄(14 mg, 0.37 mmol, 3 equiv.)。然後將混合物於 20℃ 攪拌 1 小時。將反應混合物直接藉由製備型 HPLC 純化：管柱 Phenomenex Luna C18 (150mm × 25mm × 10µm)。流速：25 mL/min。梯度：含有 10% 至 40% CH ₃CN 的 (含 0.225% v/v 甲酸的 H ₂O) (10 分鐘)，然後使用 100% CH ₃CN (2 分鐘)。獲得黃色凍乾固體狀標題化合物 (9.1 mg，產率 14.8%)。LC-MS：m/z = 472.1 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD): δ = 9.05 (s, 1H), 8.49 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.24 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.62 (dd, J= 2.1, 8.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 5.75 (q, J= 6.3 Hz, 1H), 4.25 - 4.11 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.54 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。實例 125 1-[6-[6-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2-[(3aR,6aS)-2,3,3a,5,6,6a- 六氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡咯 -4- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙醇；甲酸

步驟 1 ：外消旋 - 反式 -1-(3- 乙醯基 -6- 氯 -2- 吡啶基 )-2,3,3a,5,6,6a- 六氫吡咯并 [3,2-b] 吡咯 -4- 甲酸酯

按照實例 113 之步驟 4 中所述之程序，用外消旋-反式-六氫-吡咯并[3,2-b]吡咯-1-甲酸三級-丁酯 (856 mg, 4.03 mmol, 1 equiv.) 獲得無色油狀標題化合物 (1.28 g，產率 86.1%)。LC-MS：m/z = 366.1 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ：外消旋 - 反式 -1-[3- 乙醯基 -6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-2,3,3a,5,6,6a- 六氫吡咯并 [3,2-b] 吡咯 -4- 甲酸三級 - 丁酯 及外消旋 - 反式 -1-[3- 乙醯基 -6-[6-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-2,3,3a,5,6,6a- 六氫吡咯并 [3,2-b] 吡咯 -4- 甲酸三級 - 丁酯

按照實例 120 之步驟 2 中所述之程序，於 110℃ 用 6 小時的額外反應時間，將反應混合物冷卻至室溫，倒入 H ₂O (100 mL) 中並用 DCM (3 × 100 mL) 萃取。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經 Na ₂SO ₄乾燥，過濾並在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型 HPLC (Phenomenex Luna C18 (250mm × 70mm × 10µm)。流速：140 mL/min。梯度：含有 23% 至 50% CH ₃CN 的 (含 0.225% v/v 甲酸的 H ₂O) (20 分鐘)，然後使用 100% CH ₃CN (5 分鐘)) 純化。將兩種標題化合物之混合物 (800 mg) 分離並進一步藉由製備型 NPLC (Welch Ultimate XB-CN (250mm × 70mm × 10µm)。流速：140 mL/min。梯度：含有 30% 至 70% (含 0.1% NH ₄OH v/v 的 EtOH) 的己烷 (12 分鐘)，然後使用 100% EtOH (5 分鐘)) 純化。得到黃色固體狀外消旋-反式-1-[3-乙醯基-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-2,3,3a,5,6,6a-六氫吡咯并[3,2-b]吡咯-4-甲酸三級-丁酯 (350 mg，產率 18%) 及黃色固體狀外消旋-反式-1-[3-乙醯基-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-2,3,3a,5,6,6a-六氫吡咯并[3,2-b]吡咯-4-甲酸三級-丁酯 (420 mg，產率 21.6%)。位置異構物 1：LC-MS：m/z = 555.3 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃): δ = 8.47 (s, 1H), 8.02 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 2H), 6.91 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 4.12 (dt, J= 6.8, 10.8 Hz, 1H), 3.82 - 3.71 (m, 3H), 3.06 (br dd, J= 8.5, 10.8 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.51 - 2.40 (m, 3H), 2.03 - 1.89 (m, 1H), 1.79 (quin, J= 10.5 Hz, 1H), 1.42 (s, 9H)。位置異構物 2：LC-MS：m/z = 555.3 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃): δ = 8.74 - 8.59 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.00 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 2H), 6.90 (dd, J= 8.7, 10.4 Hz, 2H), 4.08 (dt, J= 6.6, 10.8 Hz, 1H), 3.84 (dt, J= 4.8, 11.0 Hz, 1H), 3.69 - 3.61 (m, 2H), 3.02 (br dd, J= 8.5, 10.8 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.48 - 2.39 (m, 2H), 2.05 - 1.95 (m, 2H), 1.74 - 1.65 (m, 1H), 1.40 (s, 9H)。

步驟 3 ： 1-[6-[6-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2-[ 外消旋 - 反式 -2,3,3a,5,6,6a- 六氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡咯 -4- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙酮

向外消旋-反式-1-[3-乙醯基-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-2,3,3a,5,6,6a-六氫吡咯并[3,2-b]吡咯-4-甲酸三級-丁酯 (400 mg, 0.72 mmol, 1 equiv.) 於 DCM (3 mL) 中之溶液中添加 TFA (3 mL, 12 mmol, 16.64 equiv.)。將反應混合物於 20 °C 攪拌 1 小時。濃縮反應混合物，並將殘餘物溶解於 DCM (20 mL) 中。將溶液之 pH 用飽和 NaHCO ₃水溶液調節至 8，並將混合物用 DCM/MeOH 9:1 萃取 (9 次)。合併之有機層經 Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮，以得到黃色固體狀標題化合物 (270 mg，產率 82.4%)。LC-MS：m/z = 455.3 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 4 ： 1-[6-[6-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2-[(3aR,6aS)-2,3,3a,5,6,6a- 六氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡咯 -4- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙醇 ；甲酸

於 0℃ 向 1-[6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[外消旋-反式-2,3,3a,5,6,6a-六氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡咯-4-基]-3-吡啶基]乙酮 (250 mg, 0.55 mmol, 1 equiv.) 於 MeOH (3 mL) 中之溶液中添加 NaBH ₄(62 mg, 1.65 mmol, 3 equiv.)。然後將混合物於 20℃ 攪拌 1 小時。將 NaBH ₄(62.43 mg, 1.65 mmol, 3 equiv.) 添加至溶液中。將反應混合物於 20℃ 再攪拌 1 小時。將該混合物用 H ₂O (30 mL) 稀釋並用 (DCM/MeOH 9:1) (6 × 30 mL) 萃取。合併之有機物經 Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由製備型 HPLC (Unisil 3-100 C18 Ultra (150mm × 50mm × 10µm)。流速：25 mL/min。梯度：含有 1% 至 30% CH ₃CN 的 (含 0.225% v/v 甲酸的 H ₂O) (10 分鐘)，然後使用 100% CH ₃CN (2 分鐘)) 純化，以得到灰白色凍乾固體狀 1-[6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[(3aR,6aS)-2,3,3a,5,6,6a-六氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡咯-4-基]-3-吡啶基]乙醇；甲酸 (32 mg，產率 12.7%) 及黃色凍乾固體狀 1-[6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[(3aS,6aR)-2,3,3a,5,6,6a-六氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡咯-4-基]-3-吡啶基]乙醇 (71.9 mg，產率 28.1%)。位置異構物 1：LC-MS：m/z = 457.2 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆): δ = 9.50 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.03 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.34 (dd, J= 1.8, 8.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 5.01 (q, J= 6.0 Hz, 1H), 4.40 - 4.25 (m, 2H), 3.81 - 3.76 (m, 1H), 3.56 - 3.48 (m, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.30 - 2.22 (m, 1H), 2.20 - 2.05 (m, 2H), 1.51 - 1.39 (m, 1H), 1.32 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。位置異構物 2：LC-MS：m/z = 457.2 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆): δ = 9.55 (s, 1H), 8.96 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.98 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J= 1.7, 8.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 4.97 (q, J= 6.1 Hz, 1H), 4.43 - 4.30 (m, 2H), 3.84 - 3.79 (m, 1H), 3.62 - 3.51 (m, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.30 - 2.22 (m, 1H), 2.19 - 2.10 (m, 2H), 1.56 - 1.46 (m, 4H)。實例 126 1-[6-[6-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2-[(3aS,6aR)-2,3,3a,5,6,6a- 六氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡咯 -4- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙醇；甲酸

在實例 125 之步驟 4 中 (藉由製備型 HPLC 純化後) 獲得黃色凍乾固體狀標題化合物 1-[6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[(3aS,6aR)-2,3,3a,5,6,6a-六氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡咯-4-基]-3-吡啶基]乙醇 (71.9 mg，產率 28.1%)。LC-MS：m/z = 457.2 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆): δ = 9.55 (s, 1H), 8.96 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.98 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.38 (dd, J= 1.7, 8.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 4.97 (q, J= 6.1 Hz, 1H), 4.43 - 4.30 (m, 2H), 3.84 - 3.79 (m, 1H), 3.62 - 3.51 (m, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.30 - 2.22 (m, 1H), 2.19 - 2.10 (m, 2H), 1.56 - 1.46 (m, 4H)。實例 127 1-[6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2-[ 外消旋 - 反式 -2,3,3a,5,6,6a- 六氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡咯 -4- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙醇

步驟 1 ： 1-[6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2-[ 外消旋 - 反式 -2,3,3a,5,6,6a- 六氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡咯 -4- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙酮

按照實例 125 之步驟 3 中所述之程序，用外消旋-反式-1-[3-乙醯基-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-2,3,3a,5,6,6a-六氫吡咯并[3,2-b]吡咯-4-甲酸三級-丁酯 (330 mg, 0.59 mmol, 1 equiv.) 獲得黃色固體狀標題化合物 (250 mg，產率 92.4%)。LC-MS：m/z = 455.3 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 1-[6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2-[ 外消旋 - 反式 -2,3,3a,5,6,6a- 六氫 -1H- 吡咯并 [3,2-b] 吡咯 -4- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙醇

於 0℃ 向 1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[外消旋-反式-2,3,3a,5,6,6a-六氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡咯-4-基]-3-吡啶基]乙酮 (230 mg, 0.51 mmol, 1 equiv.) 於 MeOH (3 mL) 中之溶液中添加 NaBH ₄(57 mg, 1.52 mmol, 3 equiv.)。將反應混合物於 20℃ 攪拌 1 小時。將 DMF (3 mL) 及 NaBH ₄(57 mg, 1.52 mmol, 3 equiv.) 添加至該混合物中，將其於室溫再攪拌 1 小時。將該混合物用 H ₂O (30 mL) 稀釋並用 (DCM/MeOH 9:1) (6 × 30 mL) 萃取。合併之有機物經 Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由製備型 HPLC (Unisil 3-100 C18 Ultra (150mm × 50mm × 10µm)。流速：25 mL/min。梯度：含有 1% 至 28% CH ₃CN 的 (含 0.225% v/v 甲酸的 H ₂O) (10 分鐘)，然後使用 100% CH ₃CN (2 分鐘)) 純化。黃色凍乾固體狀標題化合物 (137.4 mg，產率 59.5%)。LC-MS：m/z = 457.2 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆): δ = 9.23 (s, 1H), 8.85 - 8.79 (m, 1H), 8.40 - 8.32 (m, 2H), 8.21 - 8.13 (m, 1H), 8.07 - 7.98 (m, 1H), 7.59 (td, J= 2.4, 8.7 Hz, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 1H), 7.34 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 5.05 - 4.89 (m, 1H), 4.32 - 4.24 (m, 1H), 4.06 (dt, J= 5.9, 10.7 Hz, 1H), 3.76 - 3.70 (m, 2H), 3.65 - 3.49 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.31 - 2.22 (m, 1H), 2.14 - 2.02 (m, 2H), 1.61 - 1.25 (m, 4H)。實例 128 1-[2-[3-( 二氟甲基 )-5- 甲基 - 吡唑 -1- 基 ]-6-[6-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙醇

步驟 1 ： 1-[6- 氯 -2-[3-( 二氟甲基 )-5- 甲基 - 吡唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙酮及 1-[6- 氯 -2-[5-( 二氟甲基 )-3- 甲基 - 吡唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙酮

向 1-(6-氯-2-氟-3-吡啶基)乙酮 (CAS# 1260663-13-5, 1.0 g, 5.76 mmol, 1 equiv.) 及 3-(二氟甲基)-5-甲基-1H-吡唑 (837.3 mg, 6.34 mmol, 1.1 equiv.) 於 DMSO (38 mL) 中之溶液中添加 K ₂CO ₃(1.19 g, 8.64 mmol, 1.5 equiv.)。將反應混合物於 65℃ 攪拌 2 小時。將混合物倒入 H ₂O (50 mL) 中並用 EtOAc (3 × 50 mL) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (3 × 50 mL) 洗滌，經無水 Na ₂SO ₄乾燥，過濾並在真空下濃縮。將殘餘物藉由急速層析 (矽膠，含有 10% EtOAc 的 PE) 純化，以得到白色固體狀 1-[6-氯-2-[3-(二氟甲基)-5-甲基-吡唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮 (885 mg，3.09 mmol，產率 53.7%) 及白色固體狀 1-[6-氯-2-[5-(二氟甲基)-3-甲基-吡唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮 (200 mg，0.662 mmol，產率 11.5%)。位置異構物 1：LC-MS：m/z = 286.1 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃): δ = 7.96 - 7.91 (m, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 6.77 - 6.47 (m, 2H), 2.65 - 2.61 (m, 3H), 2.07 - 2.01 (m, 3H)。位置異構物 2：LC-MS：m/z = 286.1 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.00 - 8.06 (m, 1 H), 7.90 - 7.96 (m, 1 H), 7.37 - 7.58 (m, 2 H), 6.66 (br s, 1 H), 2.25 (s, 3 H), 2.13 (s, 3 H)。

步驟 2 ： 1-[2-[3-( 二氟甲基 )-5- 甲基 - 吡唑 -1- 基 ]-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙酮及 1-[2-[3-( 二氟甲基 )-5- 甲基 - 吡唑 -1- 基 ]-6-[6-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙酮

按照實例 113 之步驟 4 中所述之程序，於 50℃ 使用 16 小時的反應時間，將萃取後處理後獲得的殘餘物藉由製備型 NPLC (Welch Ultimate XB-CN (250mm × 50mm × 10µm)。流速：140 mL/min。梯度：含有 40% 至 80% (含 0.1% NH ₄OH v/v 的 EtOH) 的己烷 (12 分鐘)，然後使用 100% EtOH (5 分鐘)) 純化，以得到淺黃色固體狀 1-[2-[3-(二氟甲基)-5-甲基-吡唑-1-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮 (300 mg，產率 22.6%) (含有痕量 1-[2-[5-(二氟甲基)-3-甲基-吡唑-1-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮) 及淺黃色固體狀 1-[2-[3-(二氟甲基)-5-甲基-吡唑-1-基]-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮 (300 mg，產率 22.6%)。位置異構物 1：LC-MS：m/z = 475.1 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆): δ = 9.29 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.46 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.39 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.54 (dd, J= 2.0, 8.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.49 (br s, 3H), 2.01 (s, 3H)。位置異構物 2：LC-MS：m/z = 475.1 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆): δ = 9.31 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.86 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.40 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.16 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.53 (dd, J= 2.0, 8.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.00 (s, 3H)。

步驟 3 ： 1-[2-[3-( 二氟甲基 )-5- 甲基 - 吡唑 -1- 基 ]-6-[6-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙醇

按照實例 107 之步驟 3 中所述之程序，獲得淺黃色凍乾固體狀標題化合物 (179.2 mg，產率 61.5%)。藉由製備型 HPLC (Phenomenex Synergi C18 (150mm × 25mm × 10µm)。流速：25 mL/min。梯度：含有 8% 至 38% CH ₃CN 的 (含 0.225% v/v 甲酸的 H ₂O) (10 分鐘)，然後使用 100% CH ₃CN (2 分鐘)) 純化。477.2 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD): δ = 8.79 (s, 1H), 8.71 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 8.53 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.45 (dd, J= 2.0, 8.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 6.93 - 6.63 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.83 (br s, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.39 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。實例 129 1-[2-[3-( 二氟甲基 )-5- 甲基 - 吡唑 -1- 基 ]-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙醇；甲酸

按照實例 107 之步驟 3 中所述之程序，從 1-[2-[3-(二氟甲基)-5-甲基-吡唑-1-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮 (在實例 128 之步驟 2 中獲得) (290 mg, 0.61 mmol, 1 equiv.) 開始，獲得淺黃色凍乾固體狀標題化合物 (127 mg，產率 43.9%)。藉由製備型 HPLC (管柱 Phenomenex Synergi C18 (150mm × 25mm × 10µm)。流速：25 mL/min。梯度：含有 9% 至 39% CH ₃CN 的 (含 0.225% v/v 甲酸的 H ₂O) (10 分鐘)，然後使用 100% CH ₃CN (2 分鐘)) 純化。477.4 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD): δ = 8.90 (s, 1H), 8.47 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.15 - 8.12 (m, 1H), 8.09 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.57 (br d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 6.95 - 6.65 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.83 (q, J= 6.5 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.39 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。實例 130 1-[6-[6- 溴 -5-[4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 ) 哌𠯤 -1- 基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3-(1- 羥基乙基 )-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

步驟 1 ： 4- 溴 -2- 硝基 -5-[4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 ) 哌𠯤 -1- 基 ] 苯胺

向 4-溴-5-氟-2-硝基-苯胺 (0.95 g, 4.04 mmol, 1.0 equiv.) 及 1-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤 (0.86 g, 6.06 mmol, 1.5 equiv.) 於 DMSO (10 mL) 中之溶液中添加 TEA (1.69 mL, 12.13 mmol, 3.0 equiv.)。將反應混合物於 50 °C 下攪拌 16 小時。將反應混合物用水稀釋並用 EtOAc 萃取。將有機層用鹽水洗滌，經 Na ₂SO ₄乾燥並在真空下濃縮，以得到黃色固體狀 4-溴-2-硝基-5-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]苯胺 (1.3 g，3.64 mmol，產率 90.0%)。LC-MS：m/z = 357.1 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 4- 溴 -5-[4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 ) 哌𠯤 -1- 基 ] 苯 -1,2- 二胺

向 4-溴-2-硝基-5-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]苯胺 (1.0 g, 2.8 mmol, 1.0 equiv.) 於 EtOH (18 mL) 中之溶液中添加 Fe ⁰(781.6 mg, 14 mmol, 5.0 equiv.)、NH ₄Cl (1.5 g, 28 mmol, 10 equiv.) 及水 (6 mL)。將反應混合物在氮氣下於 50℃ 攪拌 12 小時。過濾反應混合物，並在減壓下濃縮濾液。將殘餘物藉由逆相層析 (含有 50% CH ₃CN 的 H ₂O) 純化，以得到黃色固體狀 4-溴-5-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]苯-1,2-二胺 (500 mg，1.53 mmol，產率 54.6%)。LC-MS：m/z = 329.0 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 3 ： 5- 溴 -6-[4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 ) 哌𠯤 -1- 基 ]-1H- 苯并咪唑

向 4-溴-5-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]苯-1,2-二胺 (400.0 mg, 1.22 mmol, 1.0 equiv.) 於 EtOH (8 mL) 中之溶液中添加三甲氧基甲烷 (1.30 g, 12.22 mmol, 10 equiv.) 及 TsOH (21.1 mg, 0.120 mmol, 0.10 equiv.)，並將混合物於 80℃ 攪拌 1 小時。將飽和 NaHCO ₃水溶液添加至反應中，並將 pH 調節為 7 至 8，並將產物用 EtOAc 萃取。將合併之有機層在真空下濃縮，以得到橙色固體狀 5-溴-6-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]-1H-苯并咪唑 (400 mg，1.19 mmol，產率 97.0%)。LC-MS：m/z = 339.0 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 4 ： 1-[3- 乙醯基 -6-[6- 溴 -5-[4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 ) 哌𠯤 -1- 基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈及 1-[3- 乙醯基 -6-[5- 溴 -6-[4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 ) 哌𠯤 -1- 基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

與實例 64 步驟 2 類似，使用 5-溴-6-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]-1H-苯并咪唑 (400.0 mg, 1.19 mmol, 1.0 equiv.) 及 1-(3-乙醯基-6-氯-2-吡啶基)-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (309.22 mg，1.19 mmol，1.0 equiv.，在實例 64 步驟 1 中製得) 進行製備。將位置異構物藉由製備型 TLC (含有 10% MeOH 的 DCM) 純化，以得到黃色固體狀 1-[3-乙醯基-6-[6-溴-5-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (230 mg，0.410 mmol，產率 32.81%) 及橙色固體狀 1-[3-乙醯基-6-[5-溴-6-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (240.9 mg，0.430 mmol，產率 34%)。位置異構物 1：LC-MS：m/z = 563.1 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ = 9.13 (s, 1H), 8.60 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.32 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 4.60 - 4.54 (m, 2H), 4.49 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 3.50 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 2.98 (br s, 4H), 2.49 - 2.49 (m, 3H), 2.47 (br s, 4H), 2.28 (s, 3H)。位置異構物 2：LC-MS：m/z = 563.1 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ = 9.19 (s, 1H), 8.55 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.32 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.16 (d, J= 0.6 Hz, 1H), 4.59 - 4.55 (m, 2H), 4.51 - 4.46 (m, 2H), 3.50 (quin, J= 6.4 Hz, 1H), 3.03 (br s, 4H), 2.56 (s, 3H), 2.49 - 2.45 (m, 4H), 2.21 (s, 3H)。

步驟 5 ： 1-[6-[6- 溴 -5-[4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 ) 哌𠯤 -1- 基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3-(1- 羥基乙基 )-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

與實例 53 步驟 4 類似，使用 MeOH/THF 中之 1-[3-乙醯基-6-[6-溴-5-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (200.0 mg, 0.360 mmol, 1.0 equiv.) 及 NaBH ₄(40.0 mg, 1.06 mmol, 3.0 equiv.) 進行製備，以得到橙色固體狀 1-[6-[6-溴-5-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (143.8 mg，0.260 mmol，產率 65.6%)。LC-MS：m/z = 565.1 [M+H] ⁺，ESI pos。實例 133 1-[2-(3- 乙氧基 -5- 甲基 - 吡唑 -1- 基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙醇；甲酸

步驟 1 ： 1-[6- 氯 -2-(3- 乙氧基 -5- 甲基 - 吡唑 -1- 基 )-3- 吡啶基 ] 乙酮

與實例 64 步驟 1 類似，使用 3-乙氧基-5-甲基-1H-吡唑 (420.0 mg, 3.33 mmol, 1.0 equiv.) 及 1-(6-氯-2-氟-3-吡啶基)乙酮 (CAS# 1260663-13-5, 866.8 mg, 4.99 mmol, 1.5 equiv.) 進行製備，以得到橙色固體狀 1-[6-氯-2-(3-乙氧基-5-甲基-吡唑-1-基)-3-吡啶基]乙酮 (110 mg，0.390 mmol，產率 11.8%)。LC-MS：m/z = 280.1 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 1-[2-(3- 乙氧基 -5- 甲基 - 吡唑 -1- 基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙酮及 1-[2-(3- 乙氧基 -5- 甲基 - 吡唑 -1- 基 )-6-[6-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙酮

與實例 64 步驟 2 類似，使用 1-[6-氯-2-(3-乙氧基-5-甲基-吡唑-1-基)-3-吡啶基]乙酮 (110.0 mg, 0.390 mmol, 1.0 equiv.) 及 N-(6-甲基嗒𠯤-3-基)-1H-苯并咪唑-5-胺 (106.3 mg, 0.470 mmol, 1.2 equiv.)，以得到黃色膠狀 1-[2-(3-乙氧基-5-甲基-吡唑-1-基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮 (90 mg，0.190 mmol，產率 48.85%) 進行製備。位置異構物 1：LC-MS:469.2 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ = 8.82 (s, 1H), 8.21 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.60 (dd, J= 2.1, 8.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 5.87 (d, J= 0.6 Hz, 1H), 4.16 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.37 (t, J= 7.0 Hz, 3H)。位置異構物 2：LC-MS：469.2 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 3 ： 1-[2-(3- 乙氧基 -5- 甲基 - 吡唑 -1- 基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙醇；甲酸

與實例 53 步驟 4 類似，使用 1-[2-(3-乙氧基-5-甲基-吡唑-1-基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮 (90.0 mg, 0.190 mmol, 1.0 equiv.) 及 NaBH ₄(21.8 mg, 0.580 mmol, 3.0 equiv.) 進行製備，以得到黃色固體狀 1-[2-(3-乙氧基-5-甲基-吡唑-1-基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇；甲酸 (42.3 mg，0.080 mmol，產率 46.8%)。LC-MS：m/z = 471.2 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ = 9.21 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.42 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.35 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.08 (dd, J= 6.4, 8.6 Hz, 2H), 7.50 (dd, J= 2.1, 8.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.66 - 5.17 (m, 1H), 4.96 (br d, J= 6.4 Hz, 1H), 4.16 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.33 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 1.29 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。實例 134 1-[2-(3- 乙氧基 -5- 甲基 - 吡唑 -1- 基 )-6-[6-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙醇

與實例 53 步驟 4 類似，使用 1-[2-(3-乙氧基-5-甲基-吡唑-1-基)-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮 (90.0 mg，0.190 mmol，1.0 equiv.，在實例 133 步驟 2 中製得) 及 NaBH ₄(21.8 mg，0.580 mmol，3 當量) 進行製備，以得到黃色固體狀 1-[2-(3-乙氧基-5-甲基-吡唑-1-基)-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇 (52.2 mg，0.110 mmol，產率 57.8%)。LC-MS：m/z = 471.2 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ = 9.28 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.65 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.39 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.47 (dd, J= 2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 5.80 (d, J= 0.6 Hz, 1H), 5.43 (br s, 1H), 4.95 (br d, J= 6.4 Hz, 1H), 4.14 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.34 - 1.28 (m, 6H)。實例 135 1-[2-(6- 甲基嗒 𠯤 -4- 基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙醇

步驟 1 ： 1-[2-(6- 甲基嗒 𠯤 -4- 基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙酮

將 1-[2-氯-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮 (160.0 mg, 0.420 mmol, 1.0 equiv.)、3-甲基嗒𠯤-5-硼酸,品納可酯 (111.54 mg, 0.510 mmol, 1.2 equiv.)、PdCl ₂(dppf)·CH ₂Cl ₂(34.3 mg, 0.042 mmol, 0.1 equiv.) 及 Na ₂CO ₃(89 mg, 0.84 mmol, 2 equiv.) 懸浮於 1,4-二㗁烷 (1.33 mL) 及 H ₂O (0.33 mL) 中。將反應混合物加熱至 80 °C 並攪拌 12 小時。將混合物冷卻至室溫，用 H ₂O (7 mL) 及 EtOAc (7 mL) 稀釋並攪拌 30 分鐘。濾出不可溶物質，並將濾餅用 7 mL EtOAc 洗滌。將來自濾液的有機層用鹽水洗滌，經無水 Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮以留下粗製標題化合物，得到黃色固體狀 1-[2-(6-甲基嗒𠯤-4-基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮 (140 mg，0.320 mmol，產率 75.9%)。LC-MS：m/z = 437.1 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 1-[2-(6- 甲基嗒 𠯤 -4- 基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙醇

與實例 53 步驟 4 類似，於 -40℃ 使用 1-[2-(6-甲基嗒𠯤-4-基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮 (140.0 mg, 0.320 mmol, 1.0 equiv.) 及含有 NaBH ₄的 MeOH/DMF (1:1) (36.4 mg, 0.960 mmol, 3.0 equiv.) 進行製備，以得到黃色固體狀 1-[2-(6-甲基嗒𠯤-4-基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇 (22 mg，0.050 mmol，產率 15.6%)。LC-MS：m/z = 439.1 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ = 9.35 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.38 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.20 - 8.15 (m, 2H), 8.01 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J= 2.0, 8.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 4.98 (q, J= 6.4 Hz, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.51 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。實例 136 4-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-1-(2,2,2- 三氟乙基 ) 哌𠯤 -2- 酮

步驟 1 ： 3- 側氧 -4-(2,2,2- 三氟乙基 ) 哌𠯤 -1- 甲酸芐酯

在氮氣下，於 0℃ 向三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯 (3.3 g, 14.09 mmol, 1.1 equiv.) 於無水 DMF (60 mL) 中之混合物中添加 NaH (618.0 mg, 15.45 mmol, 1.2 equiv.)，並於 0℃ 攪拌 30 分鐘。逐滴添加 3-側氧哌𠯤-1-甲酸芐酯 (3.0 g, 12.81 mmol, 1.0 equiv.)，並將反應於室溫攪拌 16 小時。將反應混合物用飽和 NH ₄Cl 水溶液淬滅並用 EtOAc 萃取。將合併之有機層在減壓下濃縮並藉由製備型 HPLC (Phenomenex Luna C18 250 × 80 mm × 10 µm，梯度：在 20 分鐘內使用含有 35% 至 65% CH ₃CN 的 H ₂O (含 0.225% 甲酸)，然後使用 100% CH ₃CN (4 分鐘)，流速 140 mL/min，進樣 1 次) 純化，以得到無色油狀 3-側氧-4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-1-甲酸芐酯 (1700 mg，5.37 mmol，產率 41.97%)。LC-MS：m/z = 317.2 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 1-(2,2,2- 三氟乙基 ) 哌𠯤 -2- 酮

將 3-側氧-4-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-1-甲酸芐酯 (1.7 g, 5.37 mmol, 1.0 equiv.) 及 Pd/C (578.0 mg, 0.540 mmol, 0.10 equiv.) 於 MeOH (30 mL) 中之混合物在 45 psi 的 H ₂壓力下於 30℃ 氫化 16 小時。將懸浮液經矽藻土墊過濾，並將濾餅用 MeOH 洗滌。將合併之濾液濃縮，以得到深綠色油狀 1-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-2-酮 (100 mg，0.550 mmol，產率 86.8%)。LC-MS：m/z = 183.0 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 3 ： 4-[3- 乙醯基 -6-[6-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-1-(2,2,2- 三氟乙基 ) 哌𠯤 -2- 酮及 4-[3- 乙醯基 -6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-1-(2,2,2- 三氟乙基 ) 哌𠯤 -2- 酮

將 1-[2-氯-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮與 1-[2-氯-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮之混合物 (200.0 mg, 0.530 mmol, 1 equiv.)、1-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-2-酮 (164.0 mg, 0.9 mmol, 1.7 equiv.) 及 DIPEA (205.0 mg, 1.59 mmol, 3.0 equiv.) 於 DMF (3 mL) 中之溶液於 30℃ 攪拌 16 小時。將反應混合物用水淬滅並用 EtOAc 萃取。將合併之有機層在減壓下濃縮並藉由製備型 NPLC (Welch Ultimate XB-SiOH 250 mm × 50 mm × 10 µm，梯度：在 15 分鐘內使用含 20% 至 60% EtOH 的己烷，然後使用 100% EtOH (3 分鐘)，流速 100 mL/min) 純化，以得到淺黃色固體狀 4-[3-乙醯基-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-1-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-2-酮 (150 mg，0.290 mmol，產率 54.2%) 及淺黃色固體狀 4-[3-乙醯基-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-1-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-2-酮 (50 mg，0.100 mmol，產率 18.1%)。位置異構物 1：LC-MS：m/z = 525.4 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ = 8.60 (s, 1H), 8.21 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J= 1.9, 8.8 Hz, 1H), 7.21 (s, 2H), 7.10 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 4.18 - 4.08 (m, 5H), 3.90 - 3.84 (m, 2H), 3.78 - 3.74 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.61 (s, 3H)。位置異構物 2：LC-MS：m/z = 525.4 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 4 ： 4-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-1-(2,2,2- 三氟乙基 ) 哌𠯤 -2- 酮

與實例 53 步驟 4 類似，使用 DCM/MeOH (9:1) 中之 4-[3-乙醯基-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-1-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-2-酮 (50 mg, 0.100 mmol, 1.0 equiv.) 及 NaBH ₄(8.7 mg, 0.231 mmol, 3.0 equiv.) 進行製備，以得到淺黃色固體狀 4-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-1-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-2-酮 (3.3 mg，0.006 mmol，產率 8.22%)。LC-MS：m/z = 527.4 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ = 8.78 (s, 1H), 8.19 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.60 - 7.57 (m, 1H), 7.38 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.21 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 4.17 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.07 - 4.02 (m, 1H), 3.78 - 3.71 (m, 1H), 3.68 - 3.59 (m, 3H), 2.54 (s, 3H), 1.55 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。實例 137 4-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[6-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-1-(2,2,2- 三氟乙基 ) 哌𠯤 -2- 酮

與實例 53 步驟 4 類似，使用 DCM/MeOH (9:1) 中之 4-[3-乙醯基-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-1-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-2-酮 (40.0 mg，0.080 mmol，1.0 equiv.，在實例 136 步驟 3 中製得) 及 NaBH ₄(9.0 mg, 0.240 mmol, 3.12 equiv.) 進行製備，以得到淺黃色固體狀 4-[3-(1-羥基乙基)-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-1-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-2-酮 (2.5 mg，0.005 mmol，產率 6.23%)。LC-MS：m/z = 527.4 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ = 9.04 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.20 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.64 (dd, J= 8.5, 16.4 Hz, 2H), 7.43 - 7.32 (m, 2H), 7.15 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 5.21 (q, J= 6.6 Hz, 1H), 4.24 - 4.11 (m, 3H), 4.07 - 4.00 (m, 1H), 3.82 - 3.75 (m, 1H), 3.72 - 3.59 (m, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.56 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。實例 140 1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5- 甲氧基 -6-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

步驟 1 ： N-(2- 甲氧基 -4,5- 二硝基 - 苯基 )-6- 甲基 - 嗒𠯤 -3- 胺

向三級-丁醇鉀 (488.06 mg, 4.35 mmol, 2.0 equiv.) 於 DMSO (5 mL) 中之溶液中添加 3-胺基-6-甲基嗒𠯤 (237.33 mg, 2.17 mmol, 1.0 equiv.) 及 1-氟-2-甲氧基-4,5-二硝基-苯 (470.0 mg, 2.17 mmol, 1.0 equiv.)。然後將棕色懸浮液於 0℃ 攪拌 3 小時。將混合物藉由矽膠管柱 (水 (0.05% 氫氧化銨 v/v)-CH ₃CN) (100/0 至 7/94) 純化，以得到淺棕色固體狀 N-(2-甲氧基-4,5-二硝基-苯基)-6-甲基-嗒𠯤-3-胺 (560 mg，1.83 mmol，產率 84.36%)。LC-MS：m/z = 306.0 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 6- 甲氧基 -N-(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 )-1H- 苯并咪唑 -5- 胺

向 N-(2-甲氧基-4,5-二硝基-苯基)-6-甲基-嗒𠯤-3-胺 (800.0 mg, 2.62 mmol, 1.0 equiv.) 於甲酸 (120.62 mg, 2.62 mmol, 1.0 equiv.) 中之溶液中添加鎳 (101.77 mg, 1.73 mmol, 0.66 equiv.)。將混合物在 H ₂(45 psi) 下於 30℃ 攪拌 16 小時。過濾混合物並在真空中濃縮濾液。將所得殘餘物用 MeOH (5 mL) 處理，收集液體並在真空中濃縮。將棕色固體藉由製備型 HPLC (Waters Xbridge C18 150 mm × 50 mm × 10 µm，梯度：在 11 分鐘內使用含有 3% 至 33% CH ₃CN 的 H ₂O (含 10 mM NH ₄CO ₃)，然後使用 100% CH ₃CN (2 分鐘)，流速 60 mL/min)，以得到白色固體狀 6-甲氧基-N-(6-甲基嗒𠯤-3-基)-1H-苯并咪唑-5-胺 (200 mg，0.780 mmol，產率 29.9%)。LC-MS：m/z = 256.1 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 3 ： 1-[3- 乙醯基 -6-[5- 甲氧基 -6-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

與實例 64 步驟 2 類似，使用 6-甲氧基-N-(6-甲基嗒𠯤-3-基)-1H-苯并咪唑-5-胺 (200.0 mg, 0.780 mmol, 1.0 equiv.) 及 1-(3-乙醯基-6-氯-2-吡啶基)-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (245.08 mg，0.940 mmol，1.2 equiv.，在實例 64 步驟 1 中製得) 進行製備。藉由製備型 HPLC (Welch Ultimate XB-SiOH 250 mm × 50 mm × 10 µm，梯度：在 15 分鐘內於庚烷中使用 10% 至 50% EtOH (含 0.1% 氫氧化銨)，然後使用 100% EtOH (含 0.1% 氫氧化銨) 持續 3 分鐘) 分離異構物，得到黃色固體狀 1-[3-乙醯基-6-[5-甲氧基-6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (120 mg，0.250 mmol，產率 31.9%) 及黃色固體狀 1-[3-乙醯基-6-[6-甲氧基-5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (20 mg，0.040 mmol，產率 5.3%)。位置異構物 1：LC-MS：m/z = 480.1 [M+H] ⁺，ESI pos。位置異構物 2：LC-MS：m/z = 480.1 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ = 2.25 (s, 3 H) 2.58 (d, J= 1.38 Hz, 6 H) 4.01 - 4.06 (m, 3 H) 6.85 (d, J= 0.63 Hz, 1 H) 7.29 - 7.32 (m, 1 H) 7.35 - 7.39 (m, 2 H) 8.11 - 8.17 (m, 1 H) 8.52 (d, J= 8.38 Hz, 1 H) 8.83 (s, 1 H) 9.28 (s, 1 H)。

步驟 4 ： 1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5- 甲氧基 -6-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

與實例 53 步驟 4 類似，使用 THF/MeOH (4:1) 中之 1-[3-乙醯基-6-[5-甲氧基-6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (100.0 mg, 0.210 mmol, 1.0 equiv.) 及 NaBH ₄(23.67 mg, 0.630 mmol, 3.0 equiv.) 進行製備，以藉由凍乾得到白色固體狀 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-甲氧基-6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (46.8 mg，0.100 mmol，產率 46.6%)。LC-MS：m/z = 482.2 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ ppm 1.44 (d, J= 6.36 Hz, 3 H) 2.40 (s, 3 H) 2.59 (s, 3 H) 4.02 (s, 3 H) 4.74 - 4.83 (m, 1 H) 6.82 (d, J= 0.61 Hz, 1 H) 7.27 - 7.32 (m, 1 H) 7.34 - 7.39 (m, 2 H) 8.16 (d, J= 8.44 Hz, 1 H) 8.55 - 8.60 (m, 1 H) 8.75 - 8.78 (m, 1 H) 9.10 (s, 1 H)。實例 143 1-[6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2-[3- 甲基 -1-(2,2,2- 三氟乙基 ) 吡唑 -4- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙醇

步驟 1 ： 4- 溴 -3- 甲基 -1-(2,2,2- 三氟乙基 ) 吡唑及 4- 溴 -5- 甲基 -1-(2,2,2- 三氟乙基 ) 吡唑

將 4-溴-3-甲基吡唑 (15.0 g, 93.17 mmol, 1.0 equiv.)、三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯 (22.71 g, 97.83 mmol, 1.05 equiv.) 及 Cs ₂CO ₃(25.33 g, 186.34 mmol, 2 equiv.) 於 DMF (150 mL) 中之混合物於 100℃ 攪拌 12 小時。過濾反應混合物，並將濾液用 H ₂O 稀釋並用 EtOAc 萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經 Na ₂SO ₄乾燥，並在減壓下去除揮發物。將殘餘物藉由急速管柱層析 (矽膠，含有 10% 至 16% EtOAc 的 DCM) 純化，以得到灰白色油狀 4-溴-5-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑 (6.5 g，26.75 mmol，產率 28.7%) 與 4-溴-3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑 (13 g，53.49 mmol，產率 57.4%) 之混合物。LC-MS：m/z = 242.9 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 3- 甲基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1-(2,2,2- 三氟乙基 ) 吡唑

向雙(品納可合)二硼 (17.24 g, 67.9 mmol, 1.5 equiv.) 及 4-溴-3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑 (11.0 g, 45.26 mmol, 1.0 equiv.) 於 1,4-二㗁烷 (200 mL) 中之混合物中添加 Pd(dppf)Cl ₂·CH ₂Cl ₂(3.7 g, 4.53 mmol, 0.10 equiv.) 及 KOAc (8.9 g, 90.53 mmol, 2.0 equiv.)，將混合物在惰性氣氛下於 100℃ 攪拌 16 小時。將混合物在減壓下濃縮並藉由急速層析 (矽膠，含有 10% 至 20% EtOAc 的 PE) 純化，以得到黃色膠狀 3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑 (15.1 g，52.1 mmol，產率 84.0%)。LC-MS：m/z = 291.1 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 4 ： 1-[6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2-[3- 甲基 -1-(2,2,2- 三氟乙基 ) 吡唑 -4- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙酮及 1-[6-[6-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2-[5- 甲基 -1-(2,2,2- 三氟乙基 ) 吡唑 -4- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙酮

與實例 135 步驟 2 類似，使用 1-[2-氯-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮 (0.5 g，1.32 mmol，1 equiv.，在實例 76 步驟 2 中製得) 及 3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑 (574.33 mg, 1.98 mmol, 1.5 equiv.) 進行製備。藉由 SFC (Chiralpak AD-3 50 mm × 4.6 mm，3 µm，40% ⁱPrOH+CH ₃CN 與 0.05% Et ₂NH，流速 3 mL/min，背壓 100 bar) 純化，得到黃色固體狀 1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]-3-吡啶基]乙酮 (319 mg，0.63 mmol，產率 47.7%) 及黃色固體狀 1-[6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[5-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]-3-吡啶基]乙酮 (190 mg，0.376 mmol，產率 28.5%)。LC-MS：m/z = 507.2 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ = 8.92 (s, 1H), 8.39 - 8.17 (m, 3H), 7.97 (s, 1H), 7.87 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.68 - 7.57 (m, 1H), 7.35 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 5.01 - 4.94 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)。

步驟 5 ： 1-[6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2-[3- 甲基 -1-(2,2,2- 三氟乙基 ) 吡唑 -4- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙醇

與實例 53 步驟 4 類似，於 -70℃ 使用 1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]-3-吡啶基]乙酮 (750.0 mg, 1.48 mmol, 1.0 equiv.) 及 NaBH ₄(281.58 mg, 7.4 mmol, 5 equiv.) 進行製備，以得到黃色固體狀 1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]-3-吡啶基]乙醇 (450 mg，0.880 mmol，產率 69.0%)。LC-MS：m/z = 509.1 [M+H] ⁺，ESI pos。實例 144 1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[6-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-N,5- 二甲基 - 吡唑 -3- 甲醯胺

步驟 1 ： N,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -3- 甲醯胺

向處於氬氣氣氛下之室溫之 3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯 (280 mg, 1.82 mmol, 1.0 equiv.) 於 MeOH (2 mL) 中之攪拌溶液中添加含有 41% 甲胺的水 (2.75 g, 3.08 mL, 36.32 mmol, 20 equiv)。將混合物加熱至 60℃ 並於該溫度繼續攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫並濃縮至乾，以得到白色固體狀 N,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺，其不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS：m/z = 140.1 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 1-(3- 乙醯基 -6- 氯 -2- 吡啶基 )-N,5- 二甲基 - 吡唑 -3- 甲醯胺

與實例 62 步驟 1 類似，使用 N,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺 (作為來自前一步驟之粗產物使用) 及 1-(6-氯-2-氟-3-吡啶基)乙酮 (296.2 mg, 1.71 mmol, 1.0 equiv.) 進行製備，以得到棕色固體狀 1-(3-乙醯基-6-氯-2-吡啶基)-N,5-二甲基-吡唑-3-甲醯胺 (142 mg，產率 24.7%)。LC-MS：m/z = 293.1 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 3 ： 1-[3- 乙醯基 -6-[6-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-N,5- 二甲基 - 吡唑 -3- 甲醯胺及 1-[3- 乙醯基 -6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-N,5- 二甲基 - 吡唑 -3- 甲醯胺

與實例 65 步驟 1 類似，在 8 小時內使用 1-(3-乙醯基-6-氯-2-吡啶基)-N,5-二甲基-吡唑-3-甲醯胺 (137 mg, 0.407 mmol, 1 equiv.) 及 1H-苯并咪唑-5-基-(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺 (101.91 mg, 0.407 mmol, 1 equiv.) 進行製備，以在藉由急速管柱層析分離異構物後得到橙色固體狀 1-[3-乙醯基-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-N,5-二甲基-吡唑-3-甲醯胺 (40 mg，產率 19.6%) 及 1-[3-乙醯基-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-N,5-二甲基-吡唑-3-甲醯胺 (33 mg，產率 15.5%)。位置異構物 1：LC-MS：m/z = 482.2 [M+H] ⁺，ESI pos。1H NMR (600 MHz, DMSO- d ₆) d ppm 9.28 (s, 1 H), 9.11 (s, 1 H), 8.46 (d, J= 2.2 Hz, 1 H), 8.44 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 8.24 (d, J= 8.5 Hz, 1 H), 8.17 (d, J= 9.1 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J= 8.9, 2.2 Hz, 1 H), 7.35 (d, J= 9.1 Hz, 1 H), 7.11 (d, J= 9.1 Hz, 1 H), 6.79 (d, J= 0.8 Hz, 1 H), 2.74 (d, J= 4.7 Hz, 3 H), 2.55 (d, J= 0.8 Hz, 3 H), 2.48 (s, 3 H), 2.04 (s, 3 H) 位置異構物 2：LC-MS：m/z = 482.2 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (600 MHz, DMSO- d ₆) δ = 9.32 (s, 1 H), 8.98 (s, 1 H), 8.81 (d, J= 2.0 Hz, 1 H), 8.43 - 8.49 (m, 1 H), 8.18 (d, J= 8.5 Hz, 1 H), 8.04 (q, J= 4.7 Hz, 1 H), 7.71 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 7.53 (dd, J= 8.7, 2.1 Hz, 1 H), 7.30 (d, J= 9.1 Hz, 1 H), 7.09 (d, J= 9.1 Hz, 1 H), 6.73 (d, J= 0.9 Hz, 1 H), 2.74 (d, J= 4.7 Hz, 3 H), 2.55 (d, J= 0.7 Hz, 3 H), 2.48 (s, 3 H), 2.04 (s, 3 H)。

步驟 4 ： 1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[6-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-N,5- 二甲基 - 吡唑 -3- 甲醯胺

與實例 53 步驟 4類似，使用 MeOH/THF (1:1) 中之 1-[3-乙醯基-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-N,5-二甲基-吡唑-3-甲醯胺 (37 mg, 0.077 mmol, 1.0 equiv.) 進行製備，以得到淺棕色固體狀 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-N,5-二甲基-吡唑-3-甲醯胺 (23 mg，產率 60.7%)。LC-MS：m/z = 484.3 [M+H] ⁺，ESI pos。實例 145 1-[2-(5- 甲基 -3- 甲基磺醯基 - 吡唑 -1- 基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙醇

步驟 1 ： 1-[2-(3- 溴 -5- 甲基 - 吡唑 -1- 基 )-6- 氯 -3- 吡啶基 ] 乙酮

與實例 64 步驟 1類似，使用 1-(6-氯-2-氟-3-吡啶基)乙酮 (CAS# 1260663-13-5, 2.0 g, 11.52 mmol, 1.0 equiv.) 及 3-溴-5-甲基-1H-吡唑 (1.86 g, 11.52 mmol, 1.0 equiv.) 進行製備，以得到淺黃色固體狀 1-[2-(3-溴-5-甲基-吡唑-1-基)-6-氯-3-吡啶基]乙酮 (1.8 g，5.72 mmol，產率 47.2%)。LC-MS：m/z = 313.9 [M+H] ⁺及 315.9 [M+H] ⁺(溴同位素)，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ = 7.91 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.29 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 2.60 (d, J= 0.8 Hz, 3H), 2.14 (s, 3H)。

步驟 2 ： 1-[2-(3- 溴 -5- 甲基 - 吡唑 -1- 基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙酮

與實例 64 步驟 2 類似，使用 1-[2-(3-溴-5-甲基-吡唑-1-基)-6-氯-3-吡啶基]乙酮 (1000.0 mg, 3.18 mmol, 1.0 equiv.) 及 N-(6-甲基嗒𠯤-3-基)-1H-苯并咪唑-5-胺 (716.06 mg，3.18 mmol，1.0 equiv.，在實例 64 中間體 1 中製得) 進行製備，以得到黃色固體狀 1-[2-(3-溴-5-甲基-吡唑-1-基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮 (373 mg，0.740 mmol，產率 23.31%)。LC-MS：m/z = 503.1 [M+H] ⁺及 505.1 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 3 ： 1-[2-(5- 甲基 -3- 甲基磺醯基 - 吡唑 -1- 基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙酮

將 1-[2-(3-溴-5-甲基-吡唑-1-基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮 (378.0 mg, 0.750 mmol, 1.0 equiv.)、三氟甲磺酸銅(I) (23.95 mg, 0.11 mmol, 0.150 equiv.)、(1R,2R)-N,N-二甲基-1,2-環己烷二胺 (32.05 mg, 0.230 mmol, 0.30 equiv.) 及甲烷亞磺酸鈉 (115.0 mg, 1.13 mmol, 1.5 equiv.) 於 DMSO (12 mL) 中之混合物在惰性氣氛下於 95℃ 攪拌 16 小時。將該混合物過濾並藉由製備型 HPLC (甲酸緩衝液？)，以得到黃色固體狀 1-[2-(5-甲基-3-甲基磺醯基-吡唑-1-基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮 (168 mg，0.330 mmol，產率 43.6%)。LC-MS：m/z = 503.1 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 4 ： 1-[2-(5- 甲基 -3- 甲基磺醯基 - 吡唑 -1- 基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙醇

與實例 53 步驟 4 類似，使用 DMF/MeOH (3:1) 中之 1-[2-(5-甲基-3-甲基磺醯基-吡唑-1-基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮 (168.0 mg, 0.330 mmol, 1.0 equiv.) 及 NaBH ₄(50.0 mg, 1.32 mmol, 3.95 equiv.) 進行製備，以得到黃色固體狀 1-[2-(5-甲基-3-甲基磺醯基-吡唑-1-基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇 (66.3 mg，0.130 mmol，產率 39.3%)。LC-MS：m/z = 505.1 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ = 8.94 (s, 1H), 8.53 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.23 (br s, 1H), 8.19 - 8.13 (t, J= 8.4 Hz, 2H), 7.63 - 7.57 (m, 1H), 7.40 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.81 (q, J= 7.6 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.45 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。實例 146 1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[(2- 酮 -1- 甲基 - 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

步驟 1 ： 1-[3- 乙醯基 -6-[5-[(2- 酮 -1- 甲基 - 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

與實例 104 步驟 3 類似，使用 1-[3-乙醯基-6-(5-溴苯并咪唑-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (50 mg，0.119 mmol，1.0 equiv.，在實例 65 步驟 1 中製得) 及 4-胺基-1-甲基-嘧啶-2-酮 (29.7 mg, 0.237 mmol, 2.0 equiv.) 進行製備，以得到黃色固體狀標題化合物 (39.8 mg，產率 68.4%)。LC-MS：m/z = 466.3 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[(2- 酮 -1- 甲基 - 嘧啶 -4- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

與實例 53 步驟 4 類似，使用 MeOH/THF 中之 1-[3-乙醯基-6-[5-[(2-酮-1-甲基-嘧啶-4-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (39.8 mg, 0.081 mmol, 1 equiv.) 進行製備，以得到淺黃色固體狀標題化合物 (19.9 mg，產率 49.8%)。LC-MS：m/z = 468.3 [M+H] ⁺，ESI pos。實例 148 5- 甲基 -1-[6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3-(2,2,2- 三氟 -1- 羥基 - 乙基 )-2- 吡啶基 ] 吡唑 -3- 甲腈

步驟 1 ： 1-(6- 氯 -2- 氟 -3- 吡啶基 )-2,2,2- 三氟 - 乙酮

於 -70℃ 將 LDA (4.56 mL, 9.12 mmol, 1.2 equiv.) 逐滴添加至 2-氯-6-氟吡啶 (1.0 g, 7.6 mmol, 1 equiv.) 於 THF (20 mL) 中之溶液中。形成黃色懸浮液。將混合物於 -70℃ 攪拌 1 小時，然後逐滴添加 N-甲氧基-N-甲基三氟乙醯胺 (1.26 g, 7.99 mmol, 1.05 equiv.)。添加後，將澄清黃色溶液於 -70℃ 攪拌 1 小時。將混合物用 100 mL 飽和 NH ₄Cl 水溶液淬滅，用 EtOAc 萃取，並將有機層在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急速管柱層析 (矽膠，含有 25% EtOAc 的 PE)，以得到淺棕色油狀 1-(6-氯-2-氟-3-吡啶基)-2,2,2-三氟-乙酮 (600 mg，2.64 mmol，產率 34.7%)。LC-MS：m/z = 246.1 [M+H ₂O+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 1-[6- 氯 -3-(2,2,2- 三氟乙醯基 )-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

於 0℃ 向 1-(6-氯-2-氟-3-吡啶基)-2,2,2-三氟-乙酮 (6.2 g, 27.25 mmol, 1.0 equiv.) 及 5-甲基-1H-吡唑-3-甲腈 (2.91 g, 27.21 mmol, 1.0 equiv.) 於 DMSO (50 mL) 中之混合物中逐滴添加 DIPEA (7.9 mL, 54.5 mmol, 2.0 equiv.)。添加後，將混合物於 20℃ 攪拌 3 小時。將該混合物用 100 mL 水淬滅，用 100 mL EtOAc 萃取，並將有機層在減壓下濃縮。將殘餘物藉由逆相製備型 HPLC (Waters Xbridge BEH C18 150 mm × 50 mm × 10 µm，梯度：在 22 分鐘內使用含有 30% 至 50% CH ₃CN 的 H ₂O (含 10mM NH ₄HCO ₃)，然後使用 100% CH ₃CN (5 分鐘)，流速 140 mL/min) 純化，以得到粉色固體狀 1-[6-氯-3-(2,2,2-三氟乙醯基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (3.2 g，10.17 mmol，產率 37.3%)。LC-MS：m/z = 315.1 [M+H] ⁺，333.1 [M+H ₂O+H] ⁺ESI pos。

步驟 3 ： 5- 甲基 -1-[6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3-(2,2,2- 三氟乙醯基 )-2- 吡啶基 ] 吡唑 -3- 甲腈；甲酸及 5- 甲基 -1-[6-[6-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3-(2,2,2- 三氟乙醯基 )-2- 吡啶基 ] 吡唑 -3- 甲腈；甲酸

將 1-[6-氯-3-(2,2,2-三氟乙醯基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (0.4 g, 1.27 mmol, 1.0 equiv.)、N-(6-甲基嗒𠯤-3-基)-1H-苯并咪唑-5-胺 (301.0 mg, 1.34 mmol, 1.05 equiv.) 及 DIPEA (0.45 mL, 2.54 mmol, 2.0 equiv.) 於 DMF (10 mL) 中之混合物於 100℃ 攪拌 16 小時。將混合物藉由製備型 HPLC (Shim-pack C18 150 mm × 25mm × 10 µm，梯度：在 10 分鐘內使用含有 1% 至 30% CH ₃CN 的 H ₂O (含 0.225% 甲酸)，然後使用 100% CH ₃CN (2 分鐘)，流速 25 mL/min，進樣 1 次)，以得到深棕色固體狀 5-甲基-1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-(2,2,2-三氟乙醯基)-2-吡啶基]吡唑-3-甲腈；甲酸 (170 mg，產率 26.6%)，LC-MS：m/z = 504.1 [M+H] ⁺，ESI pos；及深棕色固體狀 5-甲基-1-[6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-(2,2,2-三氟乙醯基)-2-吡啶基]吡唑-3-甲腈；甲酸 (120 mg，產率 18.8%)，LC-MS：m/z = 504.1 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 4 ： 5- 甲基 -1-[6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3-(2,2,2- 三氟 -1- 羥基 - 乙基 )-2- 吡啶基 ] 吡唑 -3- 甲腈及 5- 甲基 -1-[6-[6-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3-(2,2,2- 三氟 -1- 羥基 - 乙基 )-2- 吡啶基 ] 吡唑 -3- 甲腈

與實例 53 步驟 3 類似，使用 5-甲基-1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-(2,2,2-三氟乙醯基)-2-吡啶基]吡唑-3-甲腈 (40.0 mg, 0.080 mmol, 1 equiv.) 及 NaBH ₄(8.0 mg, 0.210 mmol, 2.7 equiv.) 進行製備，以在藉由製備型 HPLC (Waters Xbridge BEH C18 150 mm × 50 mm × 5 µm，梯度：在 8 分鐘內使用含有 29% 至 59% CH ₃CN 的 H ₂O (含 10mM NH ₄HCO ₃)，然後使用 100% CH ₃CN (2 分鐘)，流速 25 mL/min) 純化並藉由製備型 NPLC (Welch Ultimate XB-SiOH 250 mm × 50 mm × 10 µm，梯度：在 15 分鐘內使用含有 10% 至 50% EtOH (含 0.1% 氫氧化銨) 的庚烷，然後使用 100% EtOH (含 0.1% 氫氧化銨) 持續 3 分鐘)，流速 100 mL/min) 分離兩種異構物後得到白色固體狀 5-甲基-1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-(2,2,2-三氟-1-羥基-乙基)-2-吡啶基]吡唑-3-甲腈 (5.3 mg，0.010 mmol，產率 11.9%) 及 5-甲基-1-[6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-(2,2,2-三氟-1-羥基-乙基)-2-吡啶基]吡唑-3-甲腈 (1.0 mg，0.002 mmol，產率 2.5%)。位置異構物 1：LC-MS：m/z = 506.2 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ = 8.54 - 8.47 (m, 1H), 8.42 - 8.35 (m, 1H), 7.96 - 7.89 (m, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.66 - 7.38 (m, 1H), 7.22 - 7.17 (m, 1H), 7.16 - 7.12 (m, 1H), 7.10 - 7.05 (m, 1H), 6.98 - 6.92 (m, 1H), 5.23 - 5.14 (m, 1H), 4.13 - 3.86 (m, 1H), 3.78 - 3.56 (m, 2H), 2.64 - 2.57 (m, 3H), 2.49 - 2.41 (m, 1H), 2.05 - 1.99 (m, 1H), 1.61 - 1.53 (m, 3H), 1.52 - 1.47 (m, 3H)。位置異構物 2：LC-MS：m/z = 506.2 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ = 8.97 - 8.95 (m, 1H), 8.64 - 8.61 (m, 1H), 8.27 - 8.25 (m, 1H), 8.25 - 8.22 (m, 1H), 8.18 - 8.14 (m, 1H), 7.66 - 7.62 (m, 1H), 7.39 - 7.36 (m, 1H), 7.16 - 7.13 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.55 - 5.49 (m, 1H), 2.56 - 2.54 (m, 3H), 2.45 - 2.43 (m, 3H), 2.06 - 2.05 (m, 1H)。實例 149 1-[2-[1-( 二氟甲基 )-3- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ]-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙醇

步驟 1 ： 4- 溴 -1-( 二氟甲基 )-3- 甲基 - 吡唑

向 4-溴-3-甲基吡唑 (200.0 mg, 1.24 mmol, 1.0 equiv.) 於 DMF (5 mL) 中之溶液中添加氯二氟乙酸鈉 (378.8 mg, 2.48 mmol, 2.0 equiv.) 劑碳酸鉀 (515.1 mg, 3.73 mmol, 3.0 equiv.)。將混合物加熱至 100℃ 持續 12 小時。然後將反應混合物用 20 mL 水稀釋並用 EtOAc 萃取。將合併之萃取物用鹽水洗滌並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急速管柱層析 (含有 0% 至 20% EtOAc 的 PE) 純化，以得到無色油狀 4-溴-1-(二氟甲基)-3-甲基-吡唑 (200 mg，0.950 mmol，產率 66.4%)。LC-MS：m/z = 213.0 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 1-( 二氟甲基 )-3- 甲基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 吡唑

與實例 143 步驟 2 類似，使用雙(品納可合)二硼 (240.7 mg, 0.950 mmol, 2.0 equiv.) 及 4-溴-1-(二氟甲基)-3-甲基-吡唑 (100 mg ,0.474 mmol ,1.0 equiv.) 進行製備，以得到白色結晶固體狀 1-(二氟甲基)-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑 (113 mg，0.436 mmol，產率 98.4%)。LC-MS：m/z = 259.2 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 3 ： 1-[2-[1-( 二氟甲基 )-3- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ]-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙酮

與實例 135 步驟 2 類似，使用 1-[2-氯-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮 (5.0 mg，0.010 mmol，1.0 equiv.，在實例 76 步驟 2 中製得) 及 1-[2-氯-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮 (5.0 mg, 0.010 mmol, 1 equiv.)，同時於 100℃ 運行反應 2 小時進行製備，以得到 1-[2-[1-(二氟甲基)-5-甲基-吡唑-4-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮 (12 mg，0.030 mmol，產率 7.44%)。LC-MS：m/z 475.2 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 4 ： 1-[2-[1-( 二氟甲基 )-3- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ]-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙醇

與實例 53 步驟 3 類似，使用 1-[2-[1-(二氟甲基)-3-甲基-吡唑-4-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮 (20.0 mg, 0.040 mmol, 1.0 equiv.) 及 NaBH ₄(4.78 mg, 0.130 mmol, 3 equiv.) 進行製備，以得到白色固體狀 1-[2-[1-(二氟甲基)-3-甲基-吡唑-4-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇 (5.9 mg，0.010 mmol，產率 29.4%)。LC-MS：m/z = 477.1 [M+H] ⁺，ESI pos。實例 150 1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[6-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 甲腈

步驟 1 ： 1-(3- 乙醯基 -6- 氯 -2- 吡啶基 )-3- 甲基 - 吡唑 -4- 甲腈

與實例 62 步驟 1 類似，使用 5-甲基-1H-吡唑-4-甲腈 (616.9 mg, 5.76 mmol, 1.0 equiv.) 及 1-(6-氯-2-氟-3-吡啶基)乙酮 (CAS# 1260663-13-5, 1.0 g, 5.76 mmol, 1.0 equiv.) 進行製備，以得到白色固體狀 1-(3-乙醯基-6-氯-2-吡啶基)-3-甲基-吡唑-4-甲腈 (900 mg，3.45 mmol，產率 59.9%)。LC-MS：m/z = 260.9 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 1-[3- 乙醯基 -6-[6-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 甲腈及 1-[3- 乙醯基 -6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 甲腈

與實例 53 步驟 3 類似，使用 1-(3-乙醯基-6-氯-2-吡啶基)-5-甲基-吡唑-4-甲腈 (182.0 mg, 0.700 mmol, 1.0 equiv.)、N-(6-甲基嗒𠯤-3-基)-1H-苯并咪唑-5-胺 (188.72 mg，0.840 mmol，1.2 equiv.，在實例 64 中間體 1 中製得) 及 DIPEA (0.24 mL, 1.4 mmol, 2 equiv.) 進行製備，以在藉由製備型 NPLC (Welch Ultimate XB-SiOH 250 mm × 70 mm × 10 µm，梯度：在 20 分鐘內使用含有 20% 至 60% EtOH 的己烷，然後使用 100% EtOH (3 分鐘)，流速 140 mL/min) 分離後得到淺棕色固體狀 1-[3-乙醯基-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-4-甲腈 (100 mg，0.220 mmol，產率 31.87%) 及淺棕色固體狀 1-[3-乙醯基-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-4-甲腈 (60 mg，0.130 mmol，產率 19.12%)。位置異構物 1：LC-MS：m/z = 450.2 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ = 8.62 (s, 1H), 8.32 - 8.25 (m, 1H), 8.03 - 7.97 (m, 1H), 7.94 - 7.91 (m, 1H), 7.87 - 7.82 (m, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 1H), 7.15 - 7.09 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.24 (s, 3H)。位置異構物 2：LC-MS：m/z = 450.2 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ = 8.71 - 8.64 (m, 1H), 8.58 - 8.53 (m, 1H), 8.35 - 8.23 (m, 1H), 7.93 - 7.89 (m, 1H), 7.86 - 7.77 (m, 2H), 7.25 - 7.15 (m, 2H), 7.05 - 6.94 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.28 - 2.22 (m, 3H)。

步驟 3 ： 1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[6-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 甲腈

與實例 53 步驟 3 類似，使用 1-[3-乙醯基-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-4-甲腈 (60.0 mg, 0.130 mmol, 1.0 equiv.) 進行製備，以在製備型 HPLC (Phenomenex Synergi C18 150 × 25mm × 10 µm，梯度：在 10 分鐘內使用含有 2% 至 32% CH ₃CN 的 H ₂O (含 0.225% 甲酸)，然後使用 100% CH ₃CN (2 分鐘)，流速 25 mL/min，進樣 1 次) 後得到灰白色固體狀 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-4-甲腈 (34.5 mg，0.080 mmol，產率 57.24%)。LC-MS：m/z = 451.9 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ = 8.87 - 8.74 (m, 2H), 8.56 - 8.47 (m, 1H), 8.16 - 8.02 (m, 2H), 7.70 - 7.61 (m, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 2H), 7.15 - 7.06 (m, 1H), 4.83 - 4.80 (m, 1H), 2.58 - 2.54 (m, 3H), 2.53 - 2.48 (m, 3H), 1.45 - 1.36 (m, 3H) 實例 151 1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -4- 甲腈

與實例 53 步驟 3 類似，使用 CHCl ₃/MeOH (1:1) 中之 1-[3-乙醯基-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-4-甲腈 (100.0 mg，0.220 mmol，1.0 equiv.，在實例 150 步驟 2 中製得) 進行製備，以在製備型 HPLC (Phenomenex Synergi C18 150 × 25mm × 10 µm，梯度：在 11 分鐘內使用含有 3% 至 36% CH ₃CN 的 H ₂O (含 0.225% 甲酸)，然後使用 100% CH ₃CN (2 分鐘)，流速 25 mL/min) 後得到黃色固體狀 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-4-甲腈 (58.5 mg，0.130 mmol，產率 58.24%)。LC-MS：m/z = 452.0 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ = 8.87 (s, 1H), 8.51 - 8.44 (m, 1H), 8.24 - 8.18 (m, 1H), 8.13 - 8.04 (m, 3H), 7.59 - 7.54 (m, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 1H), 4.82 -4.80 (m, 1H), 2.53 (s, 6H), 1.41 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。實例 152 1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-N,5- 二甲基 - 吡唑 -3- 甲醯胺

與實例 55 步驟 4 類似，使用 MeOH/THF (1:1) 中之 1-[3-乙醯基-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-N,5-二甲基-吡唑-3-甲醯胺 (30 mg，0.062 mmol，1.0 equiv.，在實例 144 步驟 3 中製得) 進行製備，同時攪拌過夜進行製備，以得到淺棕色固體狀標題化合物 (14 mg，產率 46%)。LC-MS：m/z = 484.3 [M+H] ⁺，ESI pos。實例 155 1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[(2- 酮 -1- 甲基 -4- 哌啶基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

步驟 1 ： 1-[3- 乙醯基 -6-[5-[(2- 酮 -1- 甲基 -4- 哌啶基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

與實例 104 步驟 2 類似，使用 4-胺基-1-甲基-2-哌啶酮；二鹽酸鹽 (23.87 mg, 0.119 mmol, 2.0 equiv.) 持續 6 小時進行製備，以得到黃色固體狀標題化合物 (10.7 mg，產率 36.6%)。LC-MS：m/z = 469.3 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[(2- 酮 -1- 甲基 -4- 哌啶基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

與實例 53 步驟 4 類似，於 MeOH/THF (1:1) 中進行製備，以得到黃色固體狀標題化合物 (6.5 mg，產率 58.7%)。LC-MS：m/z = 471.3 [M+H] ⁺，ESI pos。實例 158 [2-(3- 甲氧基 -5- 甲基 - 吡唑 -1- 基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 甲醇

步驟 1 ： 6- 氯 -2-(3- 甲氧基 -5- 甲基 - 吡唑 -1- 基 ) 吡啶 -3- 甲酸甲酯

與實例 133 步驟 1 類似，使用 6-氯-2-氟-吡啶-3-甲酸甲酯 (1.0 g, 5.28 mmol, 1.0 equiv.) 及 3-甲氧基-5-甲基-1H-吡唑 (600.0 mg, 5.35 mmol, 1.0 equiv.) 進行製備，以得到白色固體狀 6-氯-2-(3-甲氧基-5-甲基-吡唑-1-基)吡啶-3-甲酸甲酯 (1.4 g，4.97 mmol，產率 94.2%)。LC-MS：m/z = 282.2 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 2-(3- 甲氧基 -5- 甲基 - 吡唑 -1- 基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲酸甲酯

將 N-(6-甲基嗒𠯤-3-基)-1H-苯并咪唑-5-胺 (0.92 g，4.07 mmol，1.04 equiv.，中間體 1)、6-氯-2-(3-甲氧基-5-甲基-吡唑-1-基)吡啶-3-甲酸甲酯 (1.1 g, 3.91 mmol, 1.0 equiv.) 及 K ₂CO ₃(1.65 g, 11.94 mmol, 3.1 equiv.) 於 DMSO (50 mL) 中之混合物於 50℃ 攪拌 12 小時。將混合物冷卻至室溫並倒入 H ₂O (500 mL) 中。沉澱出固體。將其用 EtOAc (3 × 400 mL) 萃取。濃縮合併的有機層。將殘餘物藉由製備型 HPLC 純化：管柱 Phenomenex Luna C18 (250mm × 70 mm × 15µm)。流速 140 mL/min。梯度：含有 20% 至 50% CH ₃CN 的 (含 0.225% 甲酸 v/v 的 H ₂O) (35 分鐘)，然後使用 100% CH ₃CN (1 分鐘)。獲得淺黃色固體狀 2-(3-甲氧基-5-甲基-吡唑-1-基)-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]吡啶-3-甲酸甲酯 (370 mg，0.79 mmol，產率 20.1%) 與 2-(3-甲氧基-5-甲基-吡唑-1-基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]吡啶-3-甲酸甲酯 (350 mg，0.74 mmol，產率 18.1%) 之混合物。LC-MS：m/z = 471.1 [M+H] ⁺，ESI pos。將該混合物藉由製備型 NPLC 純化：管柱 Welch Ultimate XB-SiOH (250mm × 70mm × 10um)。流速 140 mL/min。梯度：含有 20% 至 60% EtOH 的己烷 (20 分鐘)，然後使用 100% EtOH (3 分鐘)。

步驟 3 ： [2-(3- 甲氧基 -5- 甲基 - 吡唑 -1- 基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 甲醇

於 -76℃ 在 5 分鐘內向 2-(3-甲氧基-5-甲基-吡唑-1-基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]吡啶-3-甲酸甲酯 (30.0 mg, 0.060 mmol, 1.0 equiv.) 於 DCM (4 mL) 中之溶液中添加 DIBAL-H (0.14 mL, 0.140 mmol, 2.2 equiv.)。將混合物於 -76℃ 攪拌 1 小時。在 2 小時及 4 小時後，於 -76℃ 再添加一份 DIBAL-H (0.14 mL, 0.140 mmol, 2.2 equiv.)，並將反應混合物於該溫度再攪拌一小時。然後將該反應混合物用 5 mL THF 稀釋並溫熱至 0℃，將該反應混合物藉由添加 0.16 mL H ₂O，然後依次添加 0.16 mL 之 15% NaOH 水溶液及 0.4 mL H ₂O 來淬滅。於室溫攪拌 15 分鐘後，將 MgSO ₄添加至該反應混合物中，將其於室溫攪拌 15 分鐘。過濾後，在減壓下去除揮發物。將殘餘物藉由製備型 TLC (矽膠，含有 9% MeOH 的 DCM) 純化，以得到淺黃色固體狀 [2-(3-甲氧基-5-甲基-吡唑-1-基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]甲醇 (20 mg，0.050 mmol，產率 68.8%)。LC-MS：m/z = 443.1 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD): δ = 8.84 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 2.1, 8.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.41 (s, 3H)。實例 159 1-[2-(3,5- 二甲基異㗁唑 -4- 基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙醇

步驟 1 ： 1-[2-(3,5- 二甲基異㗁唑 -4- 基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙酮

與實例 143 步驟 2 類似，使用 (3,5-二甲基異㗁唑-4-基)硼酸 (26.0 mg, 0.180 mmol, 1.4 equiv.) 及 1-[2-氯-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮 (50.0 mg，0.130 mmol，1.0 equiv.，在實例 76 步驟 2 中製得) 進行製備，以得到黃色固體狀 1-[2-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮 (25 mg，0.060 mmol，產率 43.1%)。LC-MS：440.2 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 1-[2-(3,5- 二甲基異㗁唑 -4- 基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙醇

與實例 53 步驟 4 類似進行製備，以得到白色固體狀 1-[2-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇 (9.8 mg，0.020 mmol，產率 39.0%)。Lc-MS：m/z = 442.2 [M+H] ⁺，ESI pos。實例 160 1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[(4- 甲氧基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

步驟 1 ： 1-[3- 乙醯基 -6-[5-[(4- 甲氧基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

與實例 104 步驟 2 類似，使用 (4-甲氧基嗒𠯤-3-基)胺 (23.76 mg, 0.190 mmol, 2.0 equiv.) 進行製備，以得到黃色固體狀標題化合物 (29.6 mg，產率 63.6%)。LC-MS：466.3 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[(4- 甲氧基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

與實例 53 步驟 4 類似，於 MeOH/THF (1:1) 中獲得淺黃色固體狀標題化合物 (18.9 mg，產率 63.6%)。LC-MS：468.3 [M+H] ⁺，ESI pos。實例 161 1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[(5- 酮 -1- 甲基 - 吡咯啶 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

步驟 1 ： 1-[3- 乙醯基 -6-[5-[(5- 酮 -1- 甲基 - 吡咯啶 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

與實例 104 步驟 2 類似，使用 4-胺基-1-甲基-2-吡咯烷酮 (27.1 mg, 0.237 mmol, 2 equiv.) 進行製備，以得到標題化合物 (43.1 mg，產率 75.9%)。LC-MS：455.3 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[(5- 酮 -1- 甲基 - 吡咯啶 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

與實例 53 步驟 4 類似，於 MeOH/THF (1:1) 中獲得黃色固體狀標題化合物 (36.7 mg，產率 81.4%)。LC-MS：457.3 [M+H] ⁺，ESI pos。實例 162 1-[6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2-(3- 甲基 -4- 吡啶基 )-3- 吡啶基 ] 乙醇

步驟 1 ： 1-[6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2-(3- 甲基 -4- 吡啶基 )-3- 吡啶基 ] 乙酮

與實例 143 步驟 2 類似，使用 3-甲基吡啶-4-硼酸 (36.15 mg, 0.260 mmol, 2 equiv.) 及 1-[2-氯-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮 (50.0 mg，0.130 mmol，1.0 equiv.，在實例 76 步驟 2 中製得) 進行製備，以得到黃色固體狀 1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-(3-甲基-4-吡啶基)-3-吡啶基]乙酮 (22 mg，0.050 mmol，產率 38.28%)。LC-MS：m/z = 436.2，[M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 1-[6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2-(3- 甲基 -4- 吡啶基 )-3- 吡啶基 ] 乙醇

與實例 53 步驟 4 類似，使用 5.0 當量之 NaBH ₄，獲得白色固體狀 1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-(3-甲基-4-吡啶基)-3-吡啶基]乙醇 (8.9 mg，0.020 mmol，產率 44.3%)。LC-MS：m/z = 438.2，[M+H] ⁺，ESI pos。實例 163 1-[2-[4-( 環丙基胺基 ) 嘧啶 -5- 基 ]-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙醇

步驟 1 ： [4-( 環丙基胺基 ) 嘧啶 -5- 基 ] 硼酸

與實例 143 步驟 2 類似，使用 5-溴-N-環丙基-嘧啶-4-胺 (1.0 g, 4.67 mmol, 1.0 equiv.) 及雙(品納可合)二硼 (1779.45 mg, 7.01 mmol, 1.5 equiv.) 進行製備，以得到白色固體狀 [4-(環丙基胺基)嘧啶-5-基]硼酸 (368 mg，2.06 mmol，產率 44.0%)。LC-MS：m/z = 180.1，[M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 1-[2- 氯 -6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙醇

與實例 53 步驟 4 類似，使用 1-[2-氯-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮 (200.0 mg，0.530 mmol，1.0 equiv.，在實例 76 步驟 2 中製得) 及 5.0 當量之 NaBH4，獲得灰色固體狀 1-[2-氯-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇 (130 mg，0.340 mmol，產率 51.7%)。LC-MS：m/z = 381.1，[M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 3 ： 1-[2-[4-( 環丙基胺基 ) 嘧啶 -5- 基 ]-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙醇

與實例 143 步驟 2 類似，使用 1-[2-氯-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇 (30.0 mg，0.080 mmol，1.0 equiv.，來自實例 163 步驟 2) 及 [4-(環丙基胺基)嘧啶-5-基]硼酸 (42.3 mg，0.240 mmol，3.0 equiv.，來自實例 163，步驟 1)，獲得白色固體狀 1-[2-[4-(環丙基胺基)嘧啶-5-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇 (4 mg，0.010 mmol，產率 10.5%)。LC-MS：m/z = 480.1，[M+H] ⁺，ESI pos。實例 164 5-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 醇

步驟 1 ： 5- 溴 -2- 甲氧基 -4-( 三氟甲基 ) 吡啶

將 5-溴-2-氯-4-(三氟甲基)吡啶 (1.0 g, 3.84 mmol, 1.0 equiv.) 及甲氧基鈉 (0.41 g, 7.68 mmol, 2 equiv.) 於甲醇 (7 mL) 中之溶液於 70℃ 攪拌 2 小時。將反應混合物溶解於 DCM (10 mL) 中並過濾，將濾液在真空中弄個濃縮，以得到白色固體狀所需產物，其不經進一步純化即使用。LC-MS：m/z = 257.9，[M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 2- 甲氧基 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-4-( 三氟甲基 ) 吡啶

與實例 143 步驟 2 類似，使用 3-溴-6-甲氧基-2-(三氟甲基)吡啶 (作為來自前一步驟之粗產物使用) 進行製備，以得到灰白色固體狀所需化合物 (400 mg，產率 62.7%)。LC-MS：m/z = 304.1，[M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 3 ： 1-[2-[6- 甲氧基 -4-( 三氟甲基 )-3- 吡啶基 ]-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙酮

與實例 143 步驟 2 類似，使用 2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-4-(三氟甲基)吡啶 (240.03 mg, 0.790 mmol, 3 equiv.) 及 1-[2-氯-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮 (100.0 mg，0.260 mmol，1.0 equiv.,，在實例 76 步驟 2 中製得) 進行製備，以得到黃色固體狀 1-[2-[6-甲氧基-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮 (45 mg，0.090 mmol，產率 32.82%)。LC-MS：m/z = 520.2，[M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 4 ： 1-[2-[6- 羥基 -4-( 三氟甲基 )-3- 吡啶基 ]-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙酮；甲酸

向 1-[2-[6-甲氧基-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮 (40.0 mg, 0.080 mmol, 1.0 equiv.) 於 HCl (2008.86 mg, 3 mmol, 39.0 equiv.) 中之溶液中，並將所得混合物於 100℃ 攪拌 3 小時。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型 HPLC (Phenomenex Luna C18 (150mm × 40mm × 15µm)。流速：60 mL/min。梯度：含有 10% 至 40% CH ₃CN 的 (含 0.225% v/v 甲酸的 H ₂O) (13 分鐘)，然後使用 100% CH ₃CN (2 分鐘)) 純化並凍乾，以得到黃色固體狀 1-[2-[6-羥基-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮；甲酸 (30 mg，0.060 mmol，產率 77.1%)。LC-MS：m/z = 506.1，[M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 5 ： 5-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-4-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 醇

與實例 53 步驟 4 類似進行製備，以得到灰色固體狀 5-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-醇 (10.1 mg，0.020 mmol，產率 32.7%)。LC-MS：m/z = 508.1，[M+H] ⁺，ESI pos。實例 165 3-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [1,5-a] 吡𠯤 -4- 酮

步驟 1 ： 6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [1,5-a] 吡𠯤 -4- 酮

向 N-(2-溴乙基)胺甲酸三級-丁酯 (10.66 g, 47.58 mmol, 1.2 equiv.) 於 DMF (100 mL) 中之溶液中添加 N-(2-溴乙基)胺甲酸三級-丁酯 (10.66 g, 47.58 mmol, 1.2 equiv.)及 Cs ₂CO ₃(25.84 g, 79.3 mmol, 2 equiv.)。將混合物在 30 °C 攪拌 12 小時。過濾該混合物，並將濾餅用 EtOAc 沖洗。將濾液在減壓下濃縮以去除 EtOAc，用水稀釋，並用 EtOAc 萃取。將合併之萃取物用鹽水洗滌並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急速管柱層析 (含有 0% 至 25% EtOAc 的 PE) 純化並在減壓下濃縮，以得到無色油狀物。將該油狀物溶解於 1,4-二㗁烷 (20 mL) 中，於 0℃ 添加含有 4M HCl 的 1,4-二㗁烷 (20.0 mL, 80 mmol, 2.02 equiv.)。將混合物於 20℃ 攪拌 2 小時。去除揮發物，並將殘餘物溶解於 1,4-二㗁烷 (50 mL) 中，並添加作為固體之碳酸鈉 (16.81 g, 158.59 mmol, 4 equiv.)。將混合物在 30 °C 攪拌 12 小時。過濾反應混合物，並將濾餅用 EtOAc 沖洗。在減壓下濃縮濾液以去除揮發物。將殘餘物藉由急速管柱層析 (含有 0% 至 100% EtOAc 的 PE) 純化，以得到橙色粉末狀 6,7-二氫-5H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 (1.5 g，10.94 mmol，產率 27.6%)。LC-MS：m/z = 138.2，[M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 3- 溴 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [1,5-a] 吡𠯤 -4- 酮

向 6,7-二氫-5H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 (1.5 g, 10.94 mmol, 1.0 equiv.) 於 DMF (15 mL) 中之溶液中添加 1-溴吡咯啶-2,5-二酮 (2.14 g, 12.03 mmol, 1.1.0 equiv.)。將混合物在 30 °C 攪拌 12 小時。將反應混合物倒入飽和 NH ₄Cl 水溶液中並攪拌 10 分鐘。然後將混合物過濾並用水 (10 mL × 2) 及飽和 Na ₂S ₂O ₃(10 mL) 沖洗。在減壓下濃縮濾餅，得到灰白色固體狀 3-溴-6,7-二氫-5H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 (2.2 g，10.18 mmol，產率 93.1%)。LC-MS：m/z = 216.0，[M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 3 ： (4- 側氧 -6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [1,5-a] 吡𠯤 -3- 基 ) 硼酸

與實例 143 步驟 2 類似，使用 3-溴-6,7-二氫-5H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 (500.0 mg, 2.31 mmol, 1.0 equiv.) 進行製備，以得到黃色固體狀 (4-側氧-6,7-二氫-5H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-3-基)硼酸 (800 mg，4.42 mmol，產率 48.61%)。LC-MS：m/z = 182.1，[M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 4 ： 3-[3- 乙醯基 -6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [1,5-a] 吡𠯤 -4- 酮

與實例 143 步驟 2 類似，使用 (4-側氧-6,7-二氫-5H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-3-基)硼酸 (600.0 mg, 1.23 mmol, 7.75 equiv.) 及 1-[2-氯-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮 (60.0 mg，0.160 mmol，1.0 equiv.，在實例 76 步驟 2 中製得) 進行製備，以得到棕色固體狀 3-[3-乙醯基-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-6,7-二氫-5H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 (35 mg，0.070 mmol，產率 45.6%)。LC-MS：m/z = 480.2，[M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 5 ： 3-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-6,7- 二氫 -5H- 吡唑并 [1,5-a] 吡𠯤 -4- 酮

與實例 53 步驟 4 類似進行製備，以得到白色固體狀 3-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-6,7-二氫-5H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮 (6.8 mg,0.010 mmol，產率 22.6%)。LC-MS：m/z = 482.2，[M+H] ⁺，ESI pos。實例 166 1-[6-[6- 氟 -5-[[(3S,4R)-4- 氟吡咯啶 -3- 基 ] 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3-(1- 羥基乙基 )-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈；甲酸

步驟 1 ： (3R,4S)-3- 氟 -4-(2- 氟 -4,5- 二硝基 - 苯胺基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸三級 - 丁酯

向 1,2-二氟-4,5-二硝基-苯 (450.0 mg, 2.2 mmol, 1.0 equiv.) 於 DMF (10 mL) 中之溶液中添加 (3S,4R)-3-胺基-4-氟吡咯啶-1-甲酸三級-丁酯 (450.0 mg, 2.2 mmol, 1.0 equiv.) 及 N,N-二異丙基乙胺 (1.09 mL, 6.61 mmol, 3.0 equiv.)。將反應混合物於 30 °C 下攪拌 12 小時。將反應混合物用水稀釋，並用 EtOAc 萃取。將有機層用鹽水洗滌並在真空下濃縮，以得到黃色固體狀 (3R,4S)-3-氟-4-(2-氟-4,5-二硝基-苯胺基)吡咯啶-1-甲酸三級-丁酯 (800 mg，2.06 mmol，產率 93.4%)。LC-MS：m/z = 289.1 [M-Boc+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 6- 氟 -N-[(3S,4R)-4- 氟吡咯啶 -3- 基 ]-1H- 苯并咪唑 -5- 胺

向 (3R,4S)-3-氟-4-(2-氟-4,5-二硝基-苯胺基)吡咯啶-1-甲酸三級-丁酯 (550.0 mg, 1.42 mmol, 1.0 equiv.) 於甲酸 (65.19 mg, 1.42 mmol, 1.0 equiv.) 中之溶液中添加鎳 (83.13 mg, 1.42 mmol, 1.0 equiv.)。將混合物在 H ₂氣氛 (50 psi) 下於 30℃ 攪拌 12 小時。將混合物經矽藻土墊過濾，並在真空中濃縮濾液，以得到深棕色膠狀粗製 6-氟-N-[(3S,4R)-4-氟吡咯啶-3-基]-1H-苯并咪唑-5-胺 (500 mg，2.1 mmol，產率 74.1%)。LC-MS：m/z = 239.1 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 3 ： (3R,4S)-3- 氟 -4-[(6- 氟 -1H- 苯并咪唑 -5- 基 ) 胺基 ] 吡咯啶 -1- 甲酸三級 - 丁酯

向 6-氟-N-[(3S,4R)-4-氟吡咯啶-3-基]-1H-苯并咪唑-5-胺 (600.0 mg, 1.26 mmol, 1.0 equiv.) 於 DCM (10 mL) 中之溶液中添加 TEA (382.27 mg, 3.78 mmol, 3 equiv.) 及 (2-甲基丙-2-基)氧羰基碳酸三級-丁酯 (412.24 mg, 1.89 mmol, 1.5 equiv.)。將混合物在 25 °C 攪拌 12 小時。將混合物倒入水中並用 EtOAc 萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經 Na ₂SO ₄乾燥，過濾並將濾液在真空中濃縮。將殘餘物溶解於 MeOH 中，並向溶液中添加飽和 K ₂CO ₃水溶液。將混合物在 25 °C 攪拌 12 小時。將混合物用 EtOAc 萃取，並且合併之有機層經 Na ₂SO ₄乾燥，過濾並在真空中濃縮濾液。將殘餘物藉由製備型 HPLC (Waters Xbridge C18 150 mm × 50 mm × 10 µm，梯度：在 11 分鐘內使用含有 3% 至 33% CH ₃CN 的 H ₂O (含 10 mM NH ₄CO ₃)，然後使用 100% CH ₃CN (2 分鐘)，流速 60 mL/min)) 純化，並將溶析液凍乾，以得到灰白色固體狀 (3R,4S)-3-氟-4-[(6-氟-1H-苯并咪唑-5-基)胺基]吡咯啶-1-甲酸三級-丁酯 (180 mg，0.530 mmol，產率 42.3%)。LC-MS：m/z = 339.2 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 4 ： (3S,4R)-3-[[1-[5- 乙醯基 -6-(3- 氰基 -5- 甲基 - 吡唑 -1- 基 )-2- 吡啶基 ]-6- 氟 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 胺基 ]-4- 氟 - 吡咯啶 -1- 甲酸三級 - 丁酯

與實例 64 步驟 2 類似，使用外消旋-(3R,4S)-3-氟-4-[(6-氟-1H-苯并咪唑-5-基)胺基]吡咯啶-1-甲酸三級-丁酯 (170.0 mg, 0.500 mmol, 1.0 equiv.) 及 1-(3-乙醯基-6-氯-2-吡啶基)-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (196.46 mg，0.750 mmol，1.5 equiv.，在實例 64 步驟 1 中製得) 進行製備，以得到淺黃色膠狀 (3S,4R)-3-[[3-[5-乙醯基-6-(3-氰基-5-甲基-吡唑-1-基)-2-吡啶基]-6-氟-苯并咪唑-5-基]胺基]-4-氟-吡咯啶-1-甲酸三級-丁酯 (40 mg，0.070 mmol，產率 14.2%) 及 (3S,4R)-3-[[1-[5-乙醯基-6-(3-氰基-5-甲基-吡唑-1-基)-2-吡啶基]-6-氟-苯并咪唑-5-基]胺基]-4-氟-吡咯啶-1-甲酸三級-丁酯 (50 mg，0.090 mmol，產率 17.7%)。將位置異構物藉由製備型 NPLC (Welch Ultimate XB-SiOH 250 × 50 × 10 µm，在 15 分鐘內使用含有 10% 至 50% EtOH (0.1% 氫氧化銨) 的己烷，然後使用 100% EtOH (0.1% 氫氧化銨) (5 分鐘)，流速 100 mL/min) 分離。LC-MS：m/z = 563.2 [M+H] ⁺，ESI pos。位置異構物 1： ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ = 8.52 (s, 1H), 8.28 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 11.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.36 - 5.13 (m, 1H), 4.41 (br d, J= 7.8 Hz, 1H), 4.27 - 4.02 (m, 2H), 3.73 (q, J= 6.9 Hz, 1H), 3.21 (q, J= 9.7 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.49 (s, 9H)。位置異構物 2： ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ = 8.45 - 8.37 (m, 1H), 8.32 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.70 (br d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.51 (br d, J= 11.1 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.76 - 6.67 (m, 1H), 5.28 - 5.04 (m, 1H), 4.64 - 4.40 (m, 1H), 4.04 - 3.53 (m, 4H), 3.27 - 3.11 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.26 - 2.17 (s, 3H), 1.54 - 1.46 (s, 9H)。

步驟 5 ： 1-[3- 乙醯基 -6-[6- 氟 -5-[[(3S,4R)-4- 氟吡咯啶 -3- 基 ] 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

將 (3S,4R)-3-[[1-[5-乙醯基-6-(3-氰基-5-甲基-吡唑-1-基)-2-吡啶基]-6-氟-苯并咪唑-5-基]胺基]-4-氟-吡咯啶-1-甲酸三級-丁酯 (50.0 mg, 0.090 mmol, 1.0 equiv.) 及三氟乙酸 (0.63 mL, 8.11 mmol, 91.3 equiv.) 於 DCM (2.5 mL) 中之溶液於 25℃ 攪拌 1 小時。將混合物在真空中濃縮，以得到 60 mg 粗製 1-[3-乙醯基-6-[6-氟-5-[[(3S,4R)-4-氟吡咯啶-3-基]胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈。將粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS：m/z = 463.1 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 6 ： 1-[6-[6- 氟 -5-[[(3S,4R)-4- 氟吡咯啶 -3- 基 ] 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3-(1- 羥基乙基 )-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈；甲酸

於 0℃ 向 1-[3-乙醯基-6-[6-氟-5-[[(3S,4R)-4-氟吡咯啶-3-基]胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈；2,2,2-三氟乙酸 (作為來自前一步驟之粗產物使用) 於甲醇 (3 mL) 中之溶液中添加 NaBH ₄(11.81 mg, 0.310 mmol, 3.0 equiv.) 並攪拌 30 分鐘。將混合物用飽和 NH ₄Cl 水溶液淬滅並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經 Na ₂SO ₄乾燥，並在真空中濃縮。將殘餘物藉由製備型 HPLC (Waters Xbridge 150 × 25mm × 5um，H ₂O (10mM NH ₄HCO ₃) – CH ₃CN，23% 至 53% B，梯度時間 8 分鐘，100% B 保持時間 2 分鐘，流速 25 mL/min) 純化，將溶析液凍乾，以得到白色固體狀 1-[6-[6-氟-5-[[(3S,4R)-4-氟吡咯啶-3-基]胺基]苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈；甲酸 (13.6 mg，0.030 mmol，產率 26.73%)。LC-MS：m/z = 465.3 [M+H] ⁺，ESI pos。實例 167 1-[2-[2-( 二氟甲氧基 )-5- 甲基 -4- 吡啶基 ]-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙醇

步驟 1 ： 4- 溴 -2-( 二氟甲氧基 )-5- 甲基 - 吡啶

將 4-溴-5-甲基-吡啶-2-醇 (290.0 mg, 1.54 mmol, 1.0 equiv.)、Cs ₂CO ₃(1.01 g, 3.08 mmol, 2.0 equiv.) 及氯二氟乙酸鈉 (705.46 mg, 4.63 mmol, 3.0 equiv.) 於 DMF (5 mL) 中之混合物於 100℃ 攪拌 12 小時。過濾反應混合物，將濾液溶解於鹽水中，用乙酸乙酯萃取，並將合併之萃取物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急速管柱層析 (含有 9% EtOAc 的 PE)，以得到無色油狀 4-溴-2-(二氟甲氧基)-5-甲基-吡啶 (200 mg，0.840 mmol，產率 54.48%)。LC-MS：m/z = 238.0，[M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 2-( 二氟甲氧基 )-5- 甲基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 吡啶

與實例 143 步驟 2 類似，使用 4-溴-2-(二氟甲氧基)-5-甲基-吡啶 (150.0 mg, 0.630 mmol, 1.0 equiv) 進行製備，以得到黃色油狀 2-(二氟甲氧基)-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶 (250 mg，0.880 mmol，產率 139.2%)。LC-MS：m/z = 286.2，[M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 3 ： 1-[2-[2-( 二氟甲氧基 )-5- 甲基 -4- 吡啶基 ]-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙酮

與實例 143 步驟 2 類似，使用 1-[2-氯-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮 (50.0 mg，0.130 mmol，1.0 equiv.，在實例 76 步驟 2 中製得) 及 2-(二氟甲氧基)-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶 (718.5 mg, 2.5 mmol, 20 equiv.) 進行製備，以得到黃色固體狀 1-[2-[2-(二氟甲氧基)-5-甲基-4-吡啶基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮 (30 mg，0.060 mmol，產率 45.3%)。LC-MS：m/z = 502.3，[M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 4 ： 1-[2-[2-( 二氟甲氧基 )-5- 甲基 -4- 吡啶基 ]-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙醇

與實例 53 步驟 4 類似，使用 5.0 當量之 NaBH ₄(11.37 mg, 0.300 mmol) 進行製備，以得到黃色固體狀 1-[2-[2-(二氟甲氧基)-5-甲基-4-吡啶基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇 (19.4 mg，0.040 mmol，產率 64.4%)。LC-MS：m/z = 502.4，[M+H] ⁺，ESI pos。實例 168 1-[2-(2- 氟 -5- 甲基 -4- 吡啶基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙醇

步驟 1 ： 2- 氟 -5- 甲基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 吡啶

與實例 143 步驟 2 類似，使用 4-溴-2-氟-5-甲基-吡啶 (950.0 mg, 5 mmol, 1.0 equiv.) 進行製備，以得到淺黃色固體狀 2-氟-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶 (1000 mg，4.22 mmol，產率 84.4%)。LC-MS：m/z = 238.1 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400MHz, CDCl ₃) δ = 8.00 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.35 (s, 13H)。

步驟 2 ： 1-[2-(2- 氟 -5- 甲基 -4- 吡啶基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙酮

與實例 143 步驟 2 類似，使用 1-[2-氯-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮 (50.0 mg，0.130 mmol，1.0 equiv.，在實例 76 步驟 2 中製得) 及 2-氟-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶 (125.17 mg, 0.530 mmol, 4.0 equiv.) 進行製備，以得到灰色固體狀 1-[2-(2-氟-5-甲基-4-吡啶基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮 (30 mg，0.070 mmol，產率 50.1%)。LC-MS：m/z = 454.1 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 3 ： 1-[2-(2- 氟 -5- 甲基 -4- 吡啶基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙醇

與實例 53 步驟 4 類似，使用 5.0 當量之 NaBH ₄(11.26 mg, 0.300 mmol, 5 equiv.)LC-MS：m/z = 456.2 [M+H] ⁺，ESI pos。實例 169 1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[6-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-4- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈；甲酸

步驟 1 ： 1-(3- 乙醯基 -6- 氯 -2- 吡啶基 )-4- 溴 - 吡唑 -3- 甲腈

與實例 62 步驟 1 類似，使用 4-溴吡唑-3-甲腈 (1.0 g, 5.81 mmol, 1.0 equiv.) 進行製備，以得到灰白色固體狀 1-(3-乙醯基-6-氯-2-吡啶基)-4-溴-吡唑-3-甲腈 (1.5 g，4.61 mmol，產率 79.2%)。LC-MS：m/z = 326.8 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 1-[3- 乙醯基 -6-[6-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-4- 溴 - 吡唑 -3- 甲腈及 1-[3- 乙醯基 -6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-4- 溴 - 吡唑 -3- 甲腈

與實例 76 步驟 1 類似，使用 1-(3-乙醯基-6-氯-2-吡啶基)-4-溴-吡唑-3-甲腈 (1.0 g, 3.07 mmol, 1.0 equiv.) 及 N-(6-甲基嗒𠯤-3-基)-1H-苯并咪唑-5-胺 (0.83 g，3.69 mmol，1.2 equiv.，在實例 64 步驟 1 中製得) 進行製備，以得到淺棕色固體狀 1-[3-乙醯基-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-4-溴-吡唑-3-甲腈 (350 mg，0.680 mmol，產率 22.2%) 及 1-[3-乙醯基-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-4-溴-吡唑-3-甲腈 (160 mg，0.310 mmol，產率 10.1%)。位置異構物 1：LC-MS：m/z = 514.0 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ = 9.32 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.44 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 8.40 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.21 (dd, J= 8.7, 10.7 Hz, 2H), 7.61 (dd, J= 1.8, 8.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.41 (s, 3H)。位置異構物 2：LC-MS：m/z = 514.0 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ = 9.64 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 9.45 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.40 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.20 - 8.13 (m, 1H), 7.68 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.25 (dd, J= 1.9, 8.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 2.51 (br d, J= 1.5 Hz, 3H), 2.43 (s, 2H)。

步驟 3 ： 1-[3- 乙醯基 -6-[6-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-4- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

與實例 169/170 步驟 3 類似，使用 1-[3-乙醯基-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-4-溴-吡唑-3-甲腈 (50.0 mg, 0.100 mmol, 1.0 equiv.) 進行製備，以得到灰白色固體狀標題化合物 (25.1 mg，0.056 mmol，產率 56.2%)。LC-MS：m/z = 450.1，[M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 4 ： 1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[6-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-4- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈；甲酸

與實例 53 步驟 4 類似，使用 MeOH/DCM (5:1) 中之 1-[3-乙醯基-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-4-甲基-吡唑-3-甲腈 (20.0 mg, 0.040 mmol, 1.0 equiv.) 進行製備，以藉由凍乾得到黃色固體狀 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-4-甲基-吡唑-3-甲腈；甲酸 (3.8 mg，0.010 mmol，產率 14.9%)。LC-MS：m/z = 452.2, [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ = 9.31 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 8.86 - 8.81 (m, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.57 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.44 (br s, 2H), 8.03 - 7.98 (m, 1H), 7.69 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.30 (dd, J= 1.8, 8.6 Hz, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 5.61 (q, J= 6.3 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.54 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。實例 170 1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-4- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈 ；甲酸

步驟 1 ： 1-[3- 乙醯基 -6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-4- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

向 1-[3-乙醯基-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-4-溴-吡唑-3-甲腈 (200.0 mg，0.390 mmol，1.0 equiv.，提供於實例 169 步驟 2 中) 及三甲基硼氧烴三聚物 (195.25 mg, 0.780 mmol, 2.0 equiv.) 於 DMF (15 mL) 中之溶液中添加 K ₃PO ₄(0.13 mL, 1.56 mmol, 4.0 equiv.) 及 PdCl ₂(dppf)·CH ₂Cl ₂(31.73 mg, 0.040 mmol, 0.10 equiv.)。將混合物用氮氣吹驅幾分鐘，然後將反應在氮氣氣氛下於 100℃ 攪拌 12 小時。將混合物倒入水中並用 EtOAc 萃取。將有機層分離，經 Na ₂SO ₄乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將粗產物藉由製備型 TLC (含有 10% MeOH 的 DCM)，以得到灰白色固體狀 1-[3-乙醯基-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-4-甲基-吡唑-3-甲腈 (40 mg，0.090 mmol，產率 22.9%)。LC-MS：m/z = 450.2，[M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-4- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈；甲酸

與實例 53 步驟 4 類似，使用 MeOH/DCM (5:1) 中之 1-[3-乙醯基-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-4-甲基-吡唑-3-甲腈 (40.0 mg, 0.090 mmol, 1.0 equiv.) 進行製備，以得到黃色固體狀 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-4-甲基-吡唑-3-甲腈；甲酸 (10.3 mg，0.020 mmol，產率 23.3%)。LC-MS：m/z = 452.2, [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ = 8.93 (s, 1H), 8.53 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.41 (br s, 1H), 8.24 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.67 (dd, J= 1.9, 9.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 5.53 (q, J= 6.0 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.52 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。實例 171 1-[6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2-[5- 甲基 -3-( 三氟甲基 )-6,7- 二氫 -4H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙醇；甲酸 步驟 1 ： 1-[6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2-[5- 甲基 -3-( 三氟甲基 )-6,7- 二氫 -4H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙酮

將 1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]-3-吡啶基]乙酮；鹽酸鹽 (300.0 mg，0.530 mmol，1.0 equiv.，在實例 97 步驟 3 中製得) 及甲醛 (50.0 mg, 1.67 mmol, 3.2 equiv.) 於 MeOH (10 mL) 中之溶液於 30℃ 攪拌 30 分鐘。然後將 NaBH ₃CN (100.0 mg, 1.59 mmol, 3.0 equiv.) 添加至混合物中，將其於 30℃ 進一步攪拌 1.5 小時。將反應混合物用水稀釋並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經 Na ₂SO ₄乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以得到黃色固體狀粗製 1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]-3-吡啶基]乙酮 (183 mg，0.334 mmol，產率 63.1%)。粗產物無需進一步純化即使用。LC-MS：m/z = 548.3 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 1-[6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2-[5- 甲基 -3-( 三氟甲基 )-6,7- 二氫 -4H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙醇；甲酸

與實例 53 步驟 4 類似，使用 DCM/MeOH (9:1) 中之 1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]-3-吡啶基]乙酮 (183 mg, 0.334 mmol, 1.0 當量) 進行製備，以得到淺黃色固體狀 1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]-3-吡啶基]乙醇；甲酸 (58 mg，0.106 mmol，產率 31.8%)。LC-MS：m/z = 550.2 [M+H] ⁺，ESI pos。實例 172 1-[[[3-(1- 羥基乙基 )-6-[6-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]- 甲基 - 胺基 ] 甲基 ] 環丙烷甲腈

步驟 1 ： N-[(1- 氰基環丙基 ) 甲基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯

向 1-(胺基甲基)環丙烷甲腈；鹽酸鹽 (450.0 mg, 3.39 mmol, 1.0 equiv.) 於 DCM (15 mL) 中之溶液中添加 (2-甲基丙-2-基)氧羰基碳酸三級-丁酯 (962.9 mg, 4.41 mmol, 1.3 equiv.) 及 TEA (1.03 g, 10.18 mmol, 3.0 equiv.)。將混合物在 30 °C 攪拌 12 小時。將混合物用 DCM 稀釋並藉由急速管柱層析 (含有 10% 至 90% MeOH 的 DCM) 純化，以得到灰白色固體狀 N-[(1-氰基環丙基)甲基]胺甲酸三級-丁酯 (350 mg，1.78 mmol，產率 52.6%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ = 3.25 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.29 - 1.22 (m, 2H), 1.06 (s, 2H)。

步驟 2 ： N-[(1- 氰基環丙基 ) 甲基 ]-N- 甲基 - 胺甲酸三級 - 丁酯

於 0℃ 向處於惰性氣氛下之 N-[(1-氰基環丙基)甲基]胺甲酸三級-丁酯 (680.0 mg, 3.46 mmol, 1.0 equiv.) 於 THF (15 mL) 中之溶液中添加 NaH (207.9 mg, 5.2 mmol, 1.5 equiv.)。將混合物於 0℃ 攪拌 30 分鐘。然後添加 MeI (737.7 mg, 5.2 mmol, 1.5 equiv.)。將混合物溫熱至 25℃ 並攪拌 12 小時。將混合物用飽和 NH ₄Cl 水溶液淬滅並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經 Na ₂SO ₄乾燥，並將揮發物蒸發，以得到黃色油狀粗製 N-[(1-氰基環丙基)甲基]-N-甲基-胺甲酸三級-丁酯，其不經進一步純化即用於下一步驟。

步驟 3 ： 1-( 甲基胺基甲基 ) 環丙烷甲腈； 2,2,2- 三氟乙酸

將 N-[(1-氰基環丙基)甲基]-N-甲基-胺甲酸三級-丁酯 (作為來自前一步驟之粗產物使用) 及 TFA (5.0 mL, 64.9 mmol, 20 equiv.) 於 DCM (5 mL) 中之溶液於 30℃ 攪拌 12 小時。將混合物在真空中濃縮，以得到淺黃色膠狀粗產物 1-(甲基胺基甲基)環丙烷甲腈；2,2,2-三氟乙酸鹽，其不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS：m/z = 111.1 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 4 ： 1-[[(3- 乙醯基 -6- 氯 -2- 吡啶基 )- 甲基 - 胺基 ] 甲基 ] 環丙烷甲腈

向 1-(6-氯-2-氟-3-吡啶基)乙酮 (CAS# 1260663-13-5, 696.8 mg, 4.01 mmol, 1.2 equiv.)、1-(甲基胺基甲基)環丙烷甲腈；2,2,2-三氟乙酸 (作為來自前一步驟之粗產物使用) 於 DMSO (8 mL) 中之溶液中添加 DIPEA (1.66 mL, 10.04 mmol, 3.0 equiv.)，並於 30℃ 攪拌 12 小時。將混合物用水稀釋並用 EtOAc 萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經 Na ₂SO ₄乾燥，並將揮發物蒸發。將殘餘物藉由急速管柱層析 (含有 10% 至 33% EtOAc 的 PE)，以得到無色膠狀 1-[[(3-乙醯基-6-氯-2-吡啶基)-甲基-胺基]甲基]環丙烷甲腈 (650 mg，2.46 mmol，產率 70.7%)。LC-MS：m/z = 254.0 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 5 ： 1-[[[3- 乙醯基 -6-[6-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]- 甲基 - 胺基 ] 甲基 ] 環丙烷甲腈及 1-[[[3- 乙醯基 -6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]- 甲基 - 胺基 ] 甲基 ] 環丙烷甲腈

與實例 64 步驟 2 類似，使用 1-[[(3-乙醯基-6-氯-2-吡啶基)-甲基-胺基]甲基]環丙烷甲腈 (550.0 mg, 2.09 mmol, 1.0 equiv.) 及 N-(6-甲基嗒𠯤-3-基)-1H-苯并咪唑-5-胺 (704.65 mg，3.13 mmol，1.5 equiv.，在實例 64 中間體 1 中製得) 進行製備，以得到黃色固體狀 1-[[[3-乙醯基-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-甲基-胺基]甲基]環丙烷甲腈 (110 mg，0.240 mmol，產率 11.7%) 及棕色固體狀 1-[[[3-乙醯基-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-甲基-胺基]甲基]環丙烷甲腈 (110 mg，0.240 mmol，產率 11.7%)。位置異構物 1：LC-MS：m/z = 453.2 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ = 9.33 (br s, 2H), 8.86 (s, 1H), 8.21 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.25 (dd, J= 1.7, 8.9 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.53 - 2.51 (m, 3H), 1.22 - 1.16 (m, 2H), 1.02 - 0.97 (m, 2H)。位置異構物 2：LC-MS：m/z = 453.2 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ = 9.23 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.38 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J= 3.3 Hz, 1H), 8.19 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.59 (dd, J= 2.0, 8.9 Hz, 1H), 7.33 (dd, J= 5.8, 8.6 Hz, 2H), 7.09 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.34 - 1.28 (m, 2H), 1.18 - 1.16 (m, 2H)。

步驟 6 ： 1-[[[3-(1- 羥基乙基 )-6-[6-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]- 甲基 - 胺基 ] 甲基 ] 環丙烷甲腈

與實例 53 步驟 4 類似，使用 MeOH:DMF (3:2) 中之 1-[[[3-乙醯基-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-甲基-胺基]甲基]環丙烷甲腈 (110.0 mg, 0.240 mmol, 1.0 equiv.) 進行製備，以得到淺黃色固體狀 1-[[[3-(1-羥基乙基)-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-甲基胺基]甲基]環丙烷甲腈 (45.9 mg，0.100 mmol，產率 39.1%)。LC-MS：m/z = 455.2 [M+H] ⁺，ESI pos。實例 173 1-[[[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]- 甲基 - 胺基 ] 甲基 ] 環丙烷甲腈

與實例 53 步驟 4 類似，使用 MeOH:DMF (3:2) 中之 1-[[[3-乙醯基-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-甲基-胺基]甲基]環丙烷甲腈 (110.0 mg，0.240 mmol，1.0 equiv.，在實例 172 步驟 5 中製得) 進行製備，以得到淺黃色固體狀 1-[[[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-甲基-胺基]甲基]環丙烷甲腈 (53.6 mg，0.120 mmol，產率 45.4%)。LC-MS：m/z = 455.2 [M+H] ⁺，ESI pos。實例 174 1-[2-(2- 氯 -5- 氟 -3- 吡啶基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙醇；甲酸

步驟 1 ： 2- 氯 -5- 氟 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 吡啶

與實例 143 步驟 2 類似，使用 3-溴-2-氯-5-氟-吡啶 (2.0 g, 9.5 mmol, 1.0 equiv.) 進行製備，以得到白色固體狀 2-氯-5-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶 (2.4 g，9.22 mmol，產率 97%)。LC-MS：m/z = 258.2，[M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 1-[2-(2- 氯 -5- 氟 -3- 吡啶基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙酮

與實例 143 步驟 2 類似，使用 2-氯-5-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶 (84.97 mg, 0.330 mmol, 2.5 equiv.) 及 1-[2-氯-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮 (50.0 mg，0.130 mmol，1.0 equiv.，在實例 76 步驟 2 中製得) 進行製備，以得到黃色固體狀 1-[2-(2-氯-5-氟-3-吡啶基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮 (25 mg，0.050 mmol，產率 39.97%)。LC-MS：m/z = 474.3，[M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 3 ： 1-[2-(2- 氯 -5- 氟 -3- 吡啶基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙醇；甲酸

與實例 53 步驟 4 類似，使用 1-[2-(2-氯-5-氟-3-吡啶基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮及 NaBH ₄(6.01 mg, 0.160 mmol, 5 equiv.) 進行製備，以得到黃色固體狀 1-[2-(2-氯-5-氟-3-吡啶基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇；甲酸 (3.2 mg，0.010 mmol，產率 21.2%)。LC-MS：m/z = 476.3 [M+H] ⁺，ESI pos。實例 175 1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[6-[[6-[(3- 甲氧基四氫吖唉 -1- 基 ) 甲基 ] 嗒𠯤 -3- 基 ] 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈；甲酸

步驟 1 ： 1-[3- 乙醯基 -6-[5-[[6-[(3- 甲氧基四氫吖唉 -1- 基 ) 甲基 ] 嗒𠯤 -3- 基 ] 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈及 1-[3- 乙醯基 -6-[6-[[6-[(3- 甲氧基四氫吖唉 -1- 基 ) 甲基 ] 嗒𠯤 -3- 基 ] 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

與實例 64 步驟 2 類似，使用 N-[6-[(3-甲氧基四氫吖唉-1-基)甲基]嗒𠯤-3-基]-1H-苯并咪唑-5-胺 (200.0 mg，0.640 mmol，1.0 equiv.，在實例 141 步驟 1 及 2 中製得) 及 1-(3-乙醯基-6-氯-2-吡啶基)-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (251.99 mg，0.970 mmol，1.5 equiv.，在實例 64 步驟 1 中製得) 進行製備，以得到黃色固體狀 1-[3-乙醯基-6-[5-[[6-[(3-甲氧基四氫吖唉-1-基)甲基]嗒𠯤-3-基]胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (40 mg，0.070 mmol，產率 11.6%) 及 1-[3-乙醯基-6-[6-[[6-[(3-甲氧基四氫吖唉-1-基)甲基]嗒𠯤-3-基]胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (50 mg，0.090 mmol，產率 14.5%)。位置異構物 1：LC-MS：m/z = 535.1 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ = 9.37 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.54 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.46 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.30 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.55 (dd, J= 2.0, 9.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.17 - 7.10 (m, 2H), 3.99 (t, J= 5.8 Hz, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.55 - 3.49 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.96 (br t, J= 6.7 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.20 (s, 3H)。位置異構物 2： ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ = 9.40 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 9.00 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.55 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.28 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.47 (dd, J= 2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 2H), 4.03 - 3.95 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.55 - 3.47 (m, 2H), 3.17 - 3.14 (m, 3H), 2.96 (br dd, J= 5.8, 7.9 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.19 (s, 3H)。

步驟 2 ： 1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[6-[[6-[(3- 甲氧基四氫吖唉 -1- 基 ) 甲基 ] 嗒𠯤 -3- 基 ] 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

與實例 53 步驟 4 類似，使用 MeOH/DMF (3:1) 中之 1-[3-乙醯基-6-[5-[[6-[(3-甲氧基四氫吖唉-1-基)甲基]嗒𠯤-3-基]胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (40.0 mg, 0.070 mmol, 1.0 equiv.) 進行製備，以得到淺棕色固體狀 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[6-[[6-[(3-甲氧基四氫吖唉-1-基)甲基]嗒𠯤-3-基]胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈；甲酸 (20.7 mg，0.040 mmol，產率 49.0%)。LC-MS：m/z = 537.2 [M+H] ⁺，ESI pos。實例 176 1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[[6-[(3- 甲氧基四氫吖唉 -1- 基 ) 甲基 ] 嗒𠯤 -3- 基 ] 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

與實例 53 步驟 4 類似，使用 MeOH/DMF (3:1) 中之 1-[3-乙醯基-6-[6-[[6-[(3-甲氧基四氫吖唉-1-基)甲基]嗒𠯤-3-基]胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (50.0 mg，0.090 mmol，1.0 equiv.，在實例 175 步驟 1 中製得) 進行製備，以得到淺黃色固體狀 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[6-[[6-[(3-甲氧基四氫吖唉-1-基)甲基]嗒𠯤-3-基]胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈；甲酸 (11.9 mg，0.020 mmol，產率 23.7%)。LC-MS：m/z = 537.2 [M+H] ⁺，ESI pos。實例 177 1-[6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2-[5-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3-( 三氟甲基 )-6,7- 二氫 -4H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙醇

步驟 1 ： 1-[6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2-[5-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3-( 三氟甲基 )-6,7- 二氫 -4H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙酮

與實例 171 步驟 4 類似，使用 1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]-3-吡啶基]乙酮；鹽酸鹽 (300.0 mg，0.530 mmol，1.0 equiv.，實例 97，步驟 3) 及 3-氧雜環丁酮 (195.0 mg, 2.71 mmol, 5.14 equiv.) 進行製備，以得到淺黃色固體狀 1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[5-(氧雜環丁烷-3-基)-3-(三氟甲基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]-3-吡啶基]乙酮 (150 mg，0.250 mmol，產率 33.84%)。LC-MS：m/z = 590.2 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 1-[6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2-[5-( 氧雜環丁烷 -3- 基 )-3-( 三氟甲基 )-6,7- 二氫 -4H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙醇

與實例 53 步驟 4 類似，使用 MeOH/DCM (1:9) 中之 1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[5-(氧雜環丁烷-3-基)-3-(三氟甲基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]-3-吡啶基]乙酮 (150.0 mg, 0.180 mmol, 1.0 equiv.) 及 NaBH ₄(30.0 mg, 0.790 mmol, 4.5 equiv.) 進行製備，以得到淺黃色固體狀 1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[5-(氧雜環丁烷-3-基)-3-(三氟甲基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]-3-吡啶基]乙醇 (45.2 mg，0.080 mmol，產率 42.9%)。LC-MS：m/z = 592.3 [M+H] ⁺，ESI pos。實例 178 1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[6-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-3- 甲基 - 吡唑 -4- 甲腈

與實例 53 步驟 4 類似，使用 MeOH/THF/DCM (1:1:1) 中之 1-[3-乙醯基-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-3-甲基-吡唑-4-甲腈 (85.0 mg，0.190 mmol，1.0 equiv.，在實例 150 步驟 2 中製得) 進行製備，以得到灰白色固體狀 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-3-甲基-吡唑-4-甲腈 (51.8 mg，0.110 mmol，產率 60.49%)。LC-MS：m/z = 452.1 [M+H] ⁺，ESI pos。實例 179 1-[2-[2-( 甲基胺基 )-3- 吡啶基 ]-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙醇；甲酸

步驟 1 ： [2-( 甲基胺基 )-3- 吡啶基 ] 硼酸

與實例 143 步驟 2 類似，使用 3-溴-N-甲基-吡啶-2-胺 (1.0 g, 5.35 mmol, 1.0 equiv.) 進行製備，以得到白色固體狀 [2-(甲基胺基)-3-吡啶基]硼酸 (721 mg，4.69 mmol，產率 87%)。LC-MS：m/z = 153.2，[M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 1-[2-[2-( 甲基胺基 )-3- 吡啶基 ]-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙醇 ；甲酸

與實例 163 步驟 3 類似，使用 [2-(甲基胺基)-3-吡啶基]硼酸 (159.61 mg, 1.05 mmol, 8.0 equiv.)(不經純化即使用) 及 1-[2-氯-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇 (50.0 mg，0.130 mmol，1.0 equiv，在實例 163 步驟 2 中製得) 進行製備，以得到黃色固體狀 1-[2-[2-(甲基胺基)-3-吡啶基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇；甲酸 (17.8 mg，0.040 mmol，產率 27.26%)。LC-MS：453.2，[M+H] ⁺，ESI pos。實例 182 1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-3- 甲基 - 吡唑 -4- 甲腈

與實例 53 步驟 4 類似，使用 MeOH/THF/DCM (1:1:1) 中之 1-[3-乙醯基-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-3-甲基-吡唑-4-甲腈 (45.0 mg，0.100 mmol，1.0 equiv.，在實例 178 步驟 2 中製得) 進行製備，以得到灰白色固體狀 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-3-甲基-吡唑-4-甲腈 (9.8 mg，0.020 mmol，產率 21.3%)。LC-MS：m/z =452.1 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ = 9.06 - 9.01 (m, 1H), 8.98 - 8.92 (m, 1H), 8.55 - 8.49 (m, 1H), 8.26 - 8.22 (m, 1H), 8.20 - 8.15 (m, 1H), 8.05 - 7.99 (m, 1H), 7.70 - 7.65 (m, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 5.61 - 5.51 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 1.52 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。實例 183 1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-3- 甲基 - 四氫吖唉 -3- 甲腈

步驟 1 ： 1-(3- 乙醯基 -6- 氯 -2- 吡啶基 )-3- 甲基 - 四氫吖唉 -3- 甲腈

與實例 62 步驟 1 類似，使用 3-甲基-四氫吖唉-3-甲腈 (49.7 mg, 0.374 mmol, 1.0 equiv.) 及 1-(6-氯-2-氟-3-吡啶基)乙酮 (CAS# 1260663-13-5, 65 mg, 0.374 mmol, 1.0 equiv.) 進行製備，得到淺棕色固體狀標題化合物 (75 mg，產率 80.2%)。LC-MS：m/z = 254.16 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 1-[3- 乙醯基 -6-[6-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-3- 甲基 - 四氫吖唉 -3- 甲腈及 1-[3- 乙醯基 -6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-3- 甲基 - 四氫吖唉 -3- 甲腈

與實例 64 步驟 2 類似，使用 1-(3-乙醯基-6-氯-2-吡啶基)-3-甲基-四氫吖唉-3-甲腈 (72 mg, 0.288 mmol, 1.0 equiv.) 及 1H-苯并咪唑-5-基-(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺 (64.95 mg，0.288 mmol，1.0 equiv.，在實例 64 中間體 1 中製得) 進行製備，以在藉由 SFC (Chiral OJ 250 mm × 20 mm × 10 µm，25% MeOH (含 0.2% HNEt ₂)，流速 90 mL/min) 分離後得到 1-[3-乙醯基-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-3-甲基-四氫吖唉-3-甲腈 (30.8 mg，產率 24.4%) 及 1-[3-乙醯基-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-3-甲基-四氫吖唉-3-甲腈 (22.5 mg，產率 17.8%)。位置異構物 1：LC-MS：m/z = 423.2 (M+H) ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (600 MHz, DMSO- d ₆) δ = 9.22 (s, 1 H), 9.03 (s, 1 H), 8.35 (d, J= 8.5 Hz, 1 H), 8.32 (d, J= 2.1 Hz, 1 H), 8.29 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 7.61 (dd, J= 8.9, 2.1 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J= 8.7, 7.5 Hz, 2 H), 7.11 (d, J= 9.1 Hz, 1 H), 4.41 (d, J= 9.4 Hz, 2 H), 4.05 (d, J= 9.4 Hz, 2 H), 2.57 (s, 3 H), 2.49 (s, 3 H), 1.67 (s, 3 H)。位置異構物 2：LC-MS：m/z = 423.2 (M+H) ⁺，ESI pos。1H NMR (600 MHz, DMSO- d ₆) δ = 9.60 (d, J= 1.5 Hz, 1 H), 9.28 - 9.28 (m, 1 H), 9.30 (s, 1 H), 8.96 (s, 1 H), 8.34 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.65 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 7.32 - 7.39 (m, 2 H), 7.18 (dd, J= 8.7, 2.2 Hz, 1 H), 7.12 (d, J= 9.0 Hz, 1 H), 4.53 (br d, J= 9.9 Hz, 2 H), 4.17 (br d, J= 9.8 Hz, 2 H), 2.57 (s, 3 H), 2.53 (s, 3 H), 2.40 - 2.40 (m, 1 H), 1.70 (s, 3 H)。

步驟 3 ： 1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-3- 甲基 - 四氫吖唉 -3- 甲腈

與實例 53 步驟 4 類似，使用 THF/ ⁱ PrOH (1:1) 中之 1-[3-乙醯基-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-3-甲基-四氫吖唉-3-甲腈 (22.5 mg, 0.051 mmol, 1.0 equiv.) 及 NaBH ₄(2.91 mg, 0.077 mmol, 1.5 equiv.) 進行製備，以獲得白色固體狀 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-3-甲基-四氫吖唉-3-甲腈 (17 mg, 72.53%)。LC-MS：m/z = 441.21 [M+H] ⁺，ESI pos。實例 184 1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[6-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-3- 甲基 - 四氫吖唉 -3- 甲腈

與實例 53 步驟 4 類似，使用 THF/ ⁱ PrOH (1:1) 中之 1-[3-乙醯基-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-3-甲基-四氫吖唉-3-甲腈 (30.5 mg, 0.070 mmol, 1.0 equiv.) 及 NaBH ₄(3.95 mg, 0.104 mmol, 1.5 equiv.) 進行製備，以獲得白色固體狀 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-3-甲基-四氫吖唉-3-甲腈 (13.5 mg, 42.61%)。LC-MS：m/z = 441.21 [M+H] ⁺，ESI pos。實例 185 1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[6- 甲氧基 -5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

步驟 1 ： 1-[3- 乙醯基 -6-(5- 溴 -6- 甲氧基 - 苯并咪唑 -1- 基 )-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈；甲酸

與實例 64 步驟 2 類似，使用 1-(3-乙醯基-6-氯-2-吡啶基)-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (1.0 g，3.84 mmol，1.0 equiv.，在實例 64 步驟 1 中製得) 及 5-溴-6-甲氧基-1H-苯并咪唑 (871.03 mg, 3.84 mmol, 1.0 equiv.) 及碳酸鉀 (1.06 g, 7.67 mmol, 2.0 equiv.) 進行製備，以得到橙色固體狀 1-[3-乙醯基-6-(5-溴-6-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈；甲酸 (409.5 mg，0.820 mmol，產率 20.4%)。LC-MS：m/z 452.9 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 1-[3- 乙醯基 -6-[6- 甲氧基 -5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

與實例 104 步驟 2 類似，使用 1-[3-乙醯基-6-(5-溴-6-甲氧基-苯并咪唑-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈；甲酸 (50 mg, 0.101 mmol, 1.0 equiv.) 及 (6-甲基嗒𠯤-3-基)胺 (21.94 mg, 0.201 mmol, 2.0 equiv.) 進行製備，以得到標題化合物 (30.4 mg，產率 61.8%)。LC-MS：m/z = 480.3 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 3 ： 1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[6- 甲氧基 -5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

與實例 53 步驟 4 類似，使用 MeOH/THF (1:1) 中之 1-[3-乙醯基-6-[6-甲氧基-5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (30.4 mg, 0.062 mmol, 1.0 equiv.) 進行製備，以得到標題化合物 (21.6 mg，產率 71.5%)。LC-MS：m/z = 480.3 [M+H] ⁺，ESI pos。實例 186 1-[6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2-[2-(1H- 吡唑 -4- 基 )-3- 吡啶基 ]-3- 吡啶基 ] 乙醇

步驟 1 ： 1-[2-[2-[1-[(4- 甲氧基苯基 ) 甲基 ] 吡唑 -4- 基 ]-3- 吡啶基 ]-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙酮

與實例 143 步驟 2 類似，使用 1-[2-氯-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮 (70.0 mg，0.180 mmol，1.0 equiv.，在實例 76 步驟 2 中製得) 及 [2-[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡唑-4-基]-3-吡啶基]硼酸 (114.24 mg, 0.370 mmol, 2 equiv.) 進行製備，以得到黃色固體狀 1-[2-[2-[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡唑-4-基]-3-吡啶基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮 (50 mg，0.080 mmol，產率 44.5%)。LC-MS：m/z = 608.2 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 1-[6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2-[2-(1H- 吡唑 -4- 基 )-3- 吡啶基 ]-3- 吡啶基 ] 乙酮；甲酸

將 1-[2-[2-[1-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡唑-4-基]-3-吡啶基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮 (45.0 mg, 0.070 mmol, 1.0 equiv.) 與 1 mL TFA 之混合物於 60℃ 攪拌 4 小時。將反應混合物在減壓下濃縮，並將殘餘物藉由 HPLC (Phenomenex Luna C18 (150mm × 40mm × 15µm)。流速：60 mL/min。梯度：含有 10% 至 40% CH ₃CN 的 (含 0.225% v/v 甲酸的 H ₂O) (13 分鐘)，然後使用 100% CH ₃CN (2 分鐘)) 純化並凍乾，以得到黃色固體狀 1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[2-(1H-吡唑-4-基)-3-吡啶基]-3-吡啶基]乙酮 (30 mg，0.060 mmol，產率 83.1%)。LC-MS：m/z = 488.1 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 3 ： 1-[6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2-[2-(1H- 吡唑 -4- 基 )-3- 吡啶基 ]-3- 吡啶基 ] 乙醇

與實例 53 步驟 4 類似，使用 1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[2-(1H-吡唑-4-基)-3-吡啶基]-3-吡啶基]乙酮 (25.0 mg, 0.050 mmol, 1.0 equiv.) 及 NaBH ₄(9.75 mg, 0.260 mmol, 5 equiv.) 進行製備，以得到白色固體狀 1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[2-(1H-吡唑-4-基)-3-吡啶基]-3-吡啶基]乙醇 (10.6 mg，0.020 mmol，產率 41.5%)。LC-MS：m/z = 490.2 [M+H] ⁺，ESI pos。實例 187 1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[6-(2- 甲氧基乙氧基 )-5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

步驟 1 ： 5- 溴 -6-(2- 甲氧基乙氧基 )-1H- 苯并咪唑

將 4-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)苯-1,2-二胺 (1.6 g, 6.13 mmol, 1.0 equiv.) 於原甲酸三甲酯 (50.0 mL, 457.03 mmol, 74.59 equiv.) 中之溶液於 120℃ 攪拌 3 小時。將混合物在真空中濃縮並將殘餘物溶解於 THF 及 1N HCl 水溶液中。所得混合物於 25 °C 下攪拌 1 小時。然後將 pH 用 NaHCO ₃調節至 8，並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經 Na ₂SO ₄乾燥，將揮發物蒸發，並將殘餘物藉由製備型 HPLC (Waters Xbridge C18 150 mm × 50 mm × 10 µm，梯度：在 11 分鐘內使用含有 14% 至 4% CH ₃CN 的 H ₂O (含 10mM NH ₄HCO ₃)，然後使用 100% CH ₃CN (含 10mM NH ₄HCO ₃) (2 分鐘)，流速 60 mL/min) 純化，以得到黃色固體狀 5-溴-6-(2-甲氧基乙氧基)-1H-苯并咪唑 (470 mg，1.73 mmol，產率 28.29%)。LC-MS：m/z = 271.0 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 1-[3- 乙醯基 -6-[5- 溴 -6-(2- 甲氧基乙氧基 ) 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

與實例 64 步驟 2 類似，使用 5-溴-6-(2-甲氧基乙氧基)-1H-苯并咪唑 (460.0 mg, 1.7 mmol, 1.0 equiv.) 及 1-(3-乙醯基-6-氯-2-吡啶基)-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (574.99 mg，2.21 mmol，1.3 equiv.，在實例 64 步驟 1 中製得) 進行製備，以得到棕色固體狀 1-[3-乙醯基-6-[5-溴-6-(2-甲氧基乙氧基)苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (221.5 mg，0.450 mmol，產率 23.72%)。LC-MS：m/z = 495.0 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 3 ： 1-[3- 乙醯基 -6-[6-(2- 甲氧基乙氧基 )-5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

與實例 104 步驟 2 類似，使用 1-[3-乙醯基-6-[5-溴-6-(2-甲氧基乙氧基)苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (50 mg, 0.101 mmol, 1 equiv.) 及 (6-甲基嗒𠯤-3-基)胺 (22.03 mg，0.202 mmol，2.0 equiv.，在實例 64 中間體 1 中製得) 進行製備，以得到黃色固體狀標題化合物 (35.5 mg，產率 63.8%)。LC-MS：m/z = 524.3 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 4 ： 1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[6-(2- 甲氧基乙氧基 )-5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

與實例 53 步驟 4 類似，使用 MeOH/THF (1:1) 中之 1-[3-乙醯基-6-[6-(2-甲氧基乙氧基)-5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (35.5 mg, 0.064 mmol, 1.0 equiv.) 進行製備，以得到黃色固體狀標題化合物 (23.2 mg，產率 67.2%)。LC-MS：m/z = 526.3 [M+H] ⁺，ESI pos。實例 188 1-[6-[5- 氟 -6-[[(3R,4S)-4- 氟吡咯啶 -3- 基 ] 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3-(1- 羥基乙基 ) 吡啶 -2- 基 ]-5- 甲基吡唑 -3- 甲腈

步驟 1 ： 1-[3- 乙醯基 -6-[5- 氟 -6-[[(3S,4R)-4- 氟吡咯啶 -3- 基 ] 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈； 2,2,2- 三氟乙酸

將 (3S,4R)-3-[[3-[5-乙醯基-6-(3-氰基-5-甲基-吡唑-1-基)-2-吡啶基]-6-氟-苯并咪唑-5-基]胺基]-4-氟-吡咯啶-1-甲酸三級-丁酯 (40.0 mg，0.070 mmol，1.0 equiv.，在實例 166 步驟 4 中製得) 及 0.5 mL TFA 於 DCM (2.5 mL) 中之溶液於 25℃ 攪拌 1 小時。在真空中濃縮混合物，以得到粗製 1-[3-乙醯基-6-[5-氟-6-[[(3S,4R)-4-氟吡咯啶-3-基]胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈；2,2,2-三氟乙酸，其不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS：m/z = 463.1 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 1-[6-[5- 氟 -6-[[ (3S,4R)-4- 氟吡咯啶 -3- 基 ] 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3-(1- 羥基乙基 )-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

與實例 53 步驟 4 類似，使用 1-[3-乙醯基-6-[5-氟-6-[[(3S,4R)-4-氟吡咯啶-3-基]胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈；2,2,2-三氟乙酸 (作為來自前一步驟之粗產物) 進行製備，以得到白色固體狀 1-[6-[5-氟-6-[[(3S,4R)-4-氟吡咯啶-3-基]胺基]苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (19.1 mg，0.040 mmol，產率 37.5%)。LC-MS：m/z = 465.2 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ = 8.88 - 8.77 (m, 1H), 8.44 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.24 (dd, J= 1.9, 8.5 Hz, 1H), 7.55 (dd, J= 4.6, 8.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 11.8 Hz, 1H), 7.12 - 6.98 (m, 1H), 5.36 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 5.06 - 4.81 (m, 1H), 4.65 - 4.52 (m, 1H), 3.24 - 2.96 (m, 4H), 2.84 (t, J= 9.9 Hz, 1H), 2.33 (d, J= 1.0 Hz, 3H), 2.07 (s, 1H), 1.27 (dd, J= 6.4, 12.0 Hz, 3H)。實例 189 1-[6-[6-[2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 ]-5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3-(1- 羥基乙基 )-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

步驟 1 ： 2-(4,5- 二胺基 -2- 溴 - 苯氧基 ) 乙基 - 二甲基 - 胺

在氬氣氣氛下，將 2-(5-胺基-2-溴-4-硝基-苯氧基)乙基-二甲基-胺 (4.52 g, 13.38 mmol, 1.0 equiv.) 溶解於乙醇 (190 mL) 中。添加活化鋅 (8.74 g, 133.75 mmol, 10.0 equiv.)，並將反應混合物冷卻至 0℃。逐滴添加於乙醇 (49.45 mL) 中含有乙酸 (5.62 g, 5.36 mL, 93.63 mmol, 7.0 equiv.) 之溶液，同時保持溫度低於 5℃。移除冷卻浴，並使反應混合物溫熱至室溫，同時再攪拌 2 小時。過濾反應混合物，將濾餅用 EtOH 沖洗，並將合併之濾液蒸乾。將殘餘物溶解於 Na ₂CO ₃(2N) 中並用 DCM 萃取。將有機層用鹽水洗滌，經 MgSO ₄乾燥，並將揮發物蒸發。粗產物經 SiNH ₂(50 g) (使用從含有 0% 至 5% MeOH 的 DCM 的梯度) 純化，以得到紫色液體狀標題化合物 (3.24 g，產率 83.9%)。LC-MS：m/z = 276.1 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 2-[(6- 溴 -3H- 苯并咪唑 -5- 基 ) 氧 ] 乙基 - 二甲基 - 胺

將 2-(4,5-二胺基-2-溴-苯氧基)乙基-二甲基-胺 (3.24 g, 11.82 mmol, 1.0 equiv.) 於原甲酸三甲酯 (93.56 g, 96.45 mL, 881.62 mmol, 75 equiv.) 中之溶液於 120℃ 攪拌 3 小時。將反應混合物蒸乾。將粗產物溶解於 DCM 中並用 HCl 水溶液 (1N) 萃取。將水層冷卻，並添加 4N NaOH 溶液，直至溶液呈鹼性。將產物用 DCM 萃取。將有機層用鹽水洗滌，經 MgSO ₄乾燥，並去除揮發物。將粗產物藉由急速管柱層析 (SiNH ₂，含有 0% 至 5% MeOH 的 DCM) 純化，以得到淺黃色泡沫狀標題化合物 (984 mg，產率 27.8%)。LC-MS：m/z = 285.1 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 3 ： 1-[3- 乙醯基 -6-[5- 溴 -6-[2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

與實例 65 步驟 1 類似，使用 1-(3-乙醯基-6-氯-2-吡啶基)-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (166.05 mg, 0.637 mmol, 1.0 equiv.) 及 2-[(6-溴-3H-苯并咪唑-5-基)氧]乙基-二甲基-胺 (181 mg, 0.637 mmol, 1.0 equiv.) 進行製備，以得到橙色固體狀標題化合物 (62.3 mg，產率 17.3%)。LC-MS：m/z = 510.1 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 4 ： 1-[3- 乙醯基 -6-[6-[2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 ]-5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

根據實例 65 步驟 2，使用 1-[3-乙醯基-6-[5-溴-6-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (41.1 mg, 0.081 mmol, 1.0 equiv.)、(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺 (17.65 mg, 0.162 mmol, 2.0 equiv.) 進行製備，以得到黃色固體狀標題化合物 (20.5 mg，產率 44.9%)。LC-MS：m/z = 537.3 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 5 ： 1-[6-[6-[2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 ]-5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3-(1- 羥基乙基 )-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

根據實例 52 步驟 4，使用 MeOH/THF (1:1) 中之 1-[3-乙醯基-6-[6-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (20.5 mg, 0.038 mmol, 1 equiv.) 進行製備，以得到淺黃色固體狀標題化合物 (13.3 mg，產率 63.3%)。LC-MS：m/z = 539.3 [M+H] ⁺，ESI pos。實例 190 1-[6-[5- 溴 -6-[4-( 氧雜環丁烷 -3- 基 ) 哌𠯤并 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3-(1- 羥基乙基 )-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

根據實例 53 步驟 4，使用 MeOH/THF (1:1) 中之 1-[3-乙醯基-6-[5-溴-6-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (30 mg，0.053 mmol，1.0 equiv.，在實例 130 步驟 4 中製得) 進行製備。LC-MS：m/z = 565.2 [M+H] ⁺，ESI pos。實例 191 1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[[6-(3- 甲氧基四氫吖唉 -1- 羰基 ) 嗒𠯤 -3- 基 ] 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

步驟 1 ： (6- 胺基嗒 𠯤 -3- 基 )-(3- 甲氧基四氫吖唉 -1- 基 ) 甲酮； 2,2,2- 三氟乙酸

在氬氣氣氛下，將 N-[6-(3-甲氧基四氫吖唉-1-羰基)嗒𠯤-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (88 mg, 0.285 mmol, 1.0 equiv.) 溶解於 DCM (1 mL) 中。添加 TFA (813.6 mg, 550 µL, 7.14 mmol, 25 equiv.)，並將反應混合物於室溫攪拌 1.5 小時。將揮發物蒸發，並且深棕色油狀粗製標題化合物不經進一步純化即是用。LC-MS：m/z = 209.1 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 1-[3- 乙醯基 -6-[5-[[6-(3- 甲氧基四氫吖唉 -1- 羰基 ) 嗒𠯤 -3- 基 ] 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

與實例 104 步驟 2 類似，使用 1-[3-乙醯基-6-(5-溴苯并咪唑-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (60 mg，0.142 mmol，1.0 equiv.，在實例 65 步驟 1 中製得) 及 (6-胺基嗒𠯤-3-基)-(3-甲氧基四氫吖唉-1-基)甲酮；2,2,2-三氟乙酸 (作為來自前一步驟之粗產物使用) 進行製備，以得到黃色油狀標題化合物 (28 mg，產率 10.8%，純度 30%)。LC-MS：m/z = 549.2 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 3 ： 1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[[6-(3- 甲氧基四氫吖唉 -1- 羰基 ) 嗒𠯤 -3- 基 ] 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

與實例 53 步驟 4 類似，使用 1-[3-乙醯基-6-[5-[[6-(3-甲氧基四氫吖唉-1-羰基)嗒𠯤-3-基]胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (28 mg, 0.051 mmol, 1.0 equiv.) 進行製備，以得到白色凍乾粉末狀標題化合物 (1.0 mg，產率 3.6%)。LC-MS：m/z = 515.3 [M+H] ⁺，ESI pos。實例 192 1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ]-6- 吡咯啶 -3- 基氧 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

步驟 1 ： 3-[(6- 溴 -3H- 苯并咪唑 -5- 基 ) 氧 ] 吡咯啶 -1- 甲酸三級 - 丁酯

將 3-(4,5-二胺基-2-溴-苯氧基)吡咯啶-1-甲酸三級-丁酯 (520.0 mg, 1.4 mmol, 1.0 equiv.) 於原甲酸三甲酯 (30.0 mL, 274.22 mmol, 196.3 equiv.) 中之混合物加熱至 120℃ 持續 12 小時。將混合物濃縮，藉由逆相層析 (FA) 純化並凍乾，以得到紅色油狀 3-[(6-溴-3H-苯并咪唑-5-基)氧]吡咯啶-1-甲酸三級-丁酯 (447 mg, 1.17 mmol，產率 78.5%)。LC-MS：m/z = 326.1 [M-56+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 3-[3-[5- 乙醯基 -6-(3- 氰基 -5- 甲基 - 吡唑 -1- 基 )-2- 吡啶基 ]-6- 溴 - 苯并咪唑 -5- 基 ] 氧吡咯啶 -1- 甲酸三級 - 丁酯

與實例 64 步驟 2 類似，使用 3-[(6-溴-3H-苯并咪唑-5-基)氧]吡咯啶-1-甲酸三級-丁酯 (397.0 mg, 1.04 mmol, 1.0 equiv.) 及 1-(3-乙醯基-6-氯-2-吡啶基)-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (270.74 mg，1.04 mmol，1.0 equiv.，在實例 64 步驟 1 中製得) 進行製備，以得到灰白色固體狀 3-[3-[5-乙醯基-6-(3-氰基-5-甲基-吡唑-1-基)-2-吡啶基]-6-溴-苯并咪唑-5-基]氧吡咯啶-1-甲酸三級-丁酯 (131.5 mg，0.220 mmol，產率 20.0%)。LC-MS：m/z = 605.9 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ = 8.94 (s, 1H), 8.53 (br d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.16 (br d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 5.01 (br s, 1H), 3.61 - 3.51 (m, 4H), 2.53 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.47 (br d, J= 16.0 Hz, 9H)

步驟 3 ： 3-[3-[5- 乙醯基 -6-(3- 氰基 -5- 甲基 - 吡唑 -1- 基 )-2- 吡啶基 ]-6-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -5- 基 ] 氧吡咯啶 -1- 甲酸三級 - 丁酯

與實例 104 步驟 2 類似，使用 3-[3-[5-乙醯基-6-(3-氰基-5-甲基-吡唑-1-基)-2-吡啶基]-6-溴-苯并咪唑-5-基]氧吡咯啶-1-甲酸三級-丁酯 (50 mg, 0.082 mmol, 1.0 equiv.) 及 (6-甲基嗒𠯤-3-基)胺 (17.99 mg, 0.165 mmol, 2.0 equiv.) 進行製備，以得到黃色固體狀標題化合物 (35.4 mg，產率 67.7%)。LC-MS：m/z = 635.4 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 4 ： 3-[3-[6-(3- 氰基 -5- 甲基 - 吡唑 -1- 基 )-5-(1- 羥基乙基 )-2- 吡啶基 ]-6-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -5- 基 ] 氧吡咯啶 -1- 甲酸三級 - 丁酯

與實例 53 步驟 4 類似，使用 MeOH/THF (1:1) 中之 3-[3-[5-乙醯基-6-(3-氰基-5-甲基-吡唑-1-基)-2-吡啶基]-6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-5-基]氧吡咯啶-1-甲酸三級-丁酯 (35.4 mg, 0.056 mmol, 1 equiv.) 進行製備，以得到淺黃色固體狀標題化合物 (31.0 mg，產率 82.9%)。LC-MS：637.4 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 5 ： 1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ]-6- 吡咯啶 -3- 基氧 - 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

向室溫之 3-[3-[6-(3-氰基-5-甲基-吡唑-1-基)-5-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-5-基]氧吡咯啶-1-甲酸三級-丁酯 (31 mg, 0.049 mmol, 1 equiv.) 於 DCM (0.231 mL) 中之溶液中添加 TFA (111 mg, 75 µL, 0.974 mmol, 20 equiv.)。於 23℃ 繼續攪拌 2 小時。將反應混合物冷卻至 0℃，小心地添加 20 mL NaHCO ₃水溶液(pH = 8)。將混合物用 DCM 萃取，將有機層用鹽水洗滌，經 MgSO ₄乾燥，並蒸乾。將粗產物藉由急速管柱層析 (SiNH2，含有 2% 至 10% MeOH 的 DCM) 純化，以得到淺黃色固體狀標題化合物 (17.0 mg，產率 60.5%)。LC-MS：m/z = 537.3 [M+H] ⁺，ESI pos。實例 193 1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[[6-(2- 甲氧基乙氧基 ) 嗒𠯤 -3- 基 ] 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

步驟 1 ： 3- 氯 -6-(2- 甲氧基乙氧基 ) 嗒𠯤

在氮氣氣氛下，於 0℃ 向 2-甲氧基乙醇 (776.0 mg, 10.2 mmol, 0.990 equiv.) 於 THF (15 mL) 中之溶液中分批添加 NaH (492.95 mg, 12.32 mmol, 1.2 equiv.)。將混合物於 0℃ 攪拌 30 分鐘。然後逐滴添加 3,6-二氯嗒𠯤 (1.53 g, 10.27 mmol, 1.0 equiv.)。將反應混合物於 0℃ 再攪拌小時。將該反應混合物於 0℃ 藉由添加飽和 NH ₄Cl 水溶液淬滅，然後用 EtOAc 稀釋。將各層分開，並將水層用 EtOAc 進一步洗滌。將合併之有機層過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急速管柱層析 (矽膠，含有 25% EtOAc 的 PE) 純化，以得到無色油狀 3-氯-6-(2-甲氧基乙氧基)嗒𠯤 (1.6 g，8.48 mmol，產率 82.6%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ = 7.44 - 7.33 (m, 1H), 7.12 - 6.99 (m, 1H), 4.73 - 4.57 (m, 2H), 3.87 - 3.74 (m, 2H), 3.45 (s, 3H)。

步驟 2 ： N-[6-(2- 甲氧基乙氧基 ) 嗒𠯤 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯

向 3-氯-6-(2-甲氧基乙氧基)嗒𠯤 (1.0 g, 5.3 mmol, 1.0 equiv.)、Pd ₂(dba) ₃(485.51 mg, 0.530 mmol, 0.10 equiv.) 於 1,4-二㗁烷 (15 mL) 中之棕色混濁混合物中添加胺甲酸三級-丁酯 (1.24 g, 10.6 mmol, 2.0 equiv.)、Cs ₂CO ₃(3.45 g, 10.6 mmol, 2.0 equiv.) 及 9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)二苯并哌喃(xanthene) (613.57 mg, 1.06 mmol, 0.20 equiv.)。將反應混合物加熱至 90℃ 並在氮氣氣氛下攪拌 3 小時。將混合物倒入水中，並將水相用 EtOAc 萃取。將合併之有機層洗滌，經 Na ₂SO ₄乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由急速管柱層析 (矽膠，含有 33% EtOAc 的 PE) 純化，以得到灰白色固體狀 N-[6-(2-甲氧基乙氧基)嗒𠯤-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (800 mg，2.97 mmol，產率 56.0%)。反應成功。LC-MS：m/z = 231.7 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 3 ： 6-(2- 甲氧基乙氧基 ) 嗒𠯤 -3- 胺； 2,2,2- 三氟乙酸

將 N-[6-(2-甲氧基乙氧基)嗒𠯤-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (700.0 mg, 2.6 mmol, 1.0 equiv.) 於三氟乙酸 (10.0 mL, 129.8 mmol, 50 equiv.) 中之溶液於 0℃ 攪拌 2 小時。在真空下濃縮反應混合物。將殘餘物與 PE/EtOAc (10:1) 一起研製並過濾。使濾餅乾燥，以得到灰白色固體狀 6-(2-甲氧基乙氧基)嗒𠯤-3-胺；2,2,2-三氟乙酸 (650.9 mg，2.3 mmol，產率 88.4%)。LC-MS：m/z = 168.9 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 4 ： 1-[3- 乙醯基 -6-[5-[[6-(2- 甲氧基乙氧基 ) 嗒𠯤 -3- 基 ] 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

與實例 104 步驟 2 類似，使用 1-[3-乙醯基-6-(5-溴苯并咪唑-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (30 mg，0.071 mmol，1.0 equiv.，在實例 65 步驟 1 中製得)、[6-(2-甲氧基乙氧基)嗒𠯤-3-基]胺；2,2,2-三氟乙酸 (40.34 mg, 0.142 mmol, 2.0 equiv.) 進行製備，以得到黃色固體狀標題化合物 (19.3 g，產率 50.5%)。LC-MS：m/z = 510.3 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 5 ： 1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[[6-(2- 甲氧基乙氧基 ) 嗒𠯤 -3- 基 ] 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

與實例 53 步驟 4 類似，使用 MeOH/THF (1:1) 中之 1-[3-乙醯基-6-[5-[[6-(2-甲氧基乙氧基)嗒𠯤-3-基]胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (19.3 mg, 0.036 mmol, 1.0 equiv.) 進行製備，以得到白色固體狀標題化合物 (14.8 mg，產率 78.8%)。LC-MS：m/z = 512.3 [M+H] ⁺，ESI pos。實例 194 1-[2-(1H- 苯并三唑 -4- 基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙醇

與實例 163 步驟 3 類似，使用 1-[2-氯-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇 (30.0 mg，0.080 mmol，1.0 equiv.，在實例 163 步驟 2 中製得) 及 1H-苯并三唑-4-基硼酸 (25.67 mg, 0.160 mmol, 2 equiv.) 進行製備，以得到白色固體狀 1-[2-(1H-苯并三唑-4-基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇 (1.3 mg，產率 3.2%)。LC-MS：m/z = 464.2 [M+H] ⁺，ESI pos。實例 195 1-[6-[5-[[6-(2,2- 二氟乙氧基 ) 嗒𠯤 -3- 基 ] 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3-(1- 羥基乙基 )-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

步驟 1 ： 3- 氯 -6-(2,2- 二氟乙氧基 ) 嗒𠯤

與實例 193 步驟 1 類似，使用 2,2-二氟乙醇 (600.0 mg, 7.31 mmol, 1.0 equiv.)、氫化鈉 (444.0 mg, 11.1 mmol, 1.5 equiv.) 及 3,6-二氯嗒𠯤 (1090.18 mg, 7.32 mmol, 1.0 equiv.) 進行製備，以得到白色固體狀 3-氯-6-(2,2-二氟乙氧基)嗒𠯤 (1000 mg，5.14 mmol，產率 70.3%)。LC-MS：m/z = 195.1[M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： N-[6-(2,2- 二氟乙氧基 ) 嗒𠯤 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯

與實例 193 步驟 2 類似，使用 3-氯-6-(2,2-二氟乙氧基)嗒𠯤 (900.0 mg, 4.63 mmol, 1.0 equiv.) 及胺甲酸三級-丁酯 (812.83 mg, 6.94 mmol, 1.5 equiv.) 進行製備，以得到白色固體狀 N-[6-(2,2-二氟乙氧基)嗒𠯤-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (390 mg，1.42 mmol，產率 30.6%)。LC-MS：m/z = 220.1 [M- ^t Bu+H] ⁺，ESI pos。

步驟 3 ： 6-(2,2- 二氟乙氧基 ) 嗒𠯤 -3- 胺

與實例 193 步驟 3 類似，使用 N-[6-(2,2-二氟乙氧基)嗒𠯤-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (370.0 mg, 1.34 mmol, 1.0 equiv.) 進行製備，以得到白色固體狀 6-(2,2-二氟乙氧基)嗒𠯤-3-胺 (170.5 mg，0.970 mmol，產率 72.42%)。LC-MS：m/z = 176.1 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 4 ： 1-[3- 乙醯基 -6-[5-[[6-(2,2- 二氟乙氧基 ) 嗒𠯤 -3- 基 ] 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

與實例 104 步驟 2 類似，使用 1-[3-乙醯基-6-(5-溴苯并咪唑-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (30 mg，0.071 mmol，1.0 equiv.，在實例 65 步驟 1 中製得) 及 [6-(2,2-二氟乙氧基)嗒𠯤-3-基]胺 (24.95 mg, 0.142 mmol, 2.0 equiv.) 進行製備，以得到淺黃色固體狀標題化合物 (38.5 mg，產率 83.9%)。LC-MS：m/z = 516.3 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 5 ： 1-[6-[5-[[6-(2,2- 二氟乙氧基 ) 嗒𠯤 -3- 基 ] 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3-(1- 羥基乙基 )-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

與實例 53 步驟 4 類似，使用 MeOH/THF (1:1) 中之 1-[3-乙醯基-6-[5-[[6-(2,2-二氟乙氧基)嗒𠯤-3-基]胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (38.5 mg, 0.060 mmol, 1.0 equiv.) 進行製備，以得到淺黃色固體狀標題化合物 (22.1 mg，產率 67.9%)。LC-MS：m/z = 518.3 [M+H] ⁺，ESI pos。實例 197 1-[6-[5-[[6-( 二氟甲氧基 ) 嗒𠯤 -3- 基 ] 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3-(1- 羥基乙基 )-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

步驟 1 ： 6-( 二氟甲氧基 ) 嗒𠯤 -3- 胺

向 6-胺基嗒𠯤-3(2H)-酮 (1.24 g, 11.16 mmol, 1.0 equiv.) 於 CH ₃CN (20 mL) 中之溶液中添加 2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸 (2.39 g, 13.39 mmol, 1.2 equiv.)。將混合物於 20℃ 攪拌 48 小時。將反應溶液在減壓下濃縮，並將粗產物藉由製備型 HPLC (Phenomenex luna C18 150 mm × 25mm × 10 µm，梯度：在 20 分鐘使用含有 1% 至 15% CH ₃CN 的 H ₂O (含 0.225% 甲酸)，然後使用 100% CH ₃CN (2 分鐘)，流速 140 mL/min，進樣 1 次) 純化，以得到棕色膠狀 6-(二氟甲氧基)嗒𠯤-3-胺 (169.6 mg，1.05 mmol，產率 9.2%)。LC-MS：m/z = 162.0 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 1-[3- 乙醯基 -6-[5-[[6-( 二氟甲氧基 ) 嗒𠯤 -3- 基 ] 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

與實例 104 步驟 2 類似，使用 1-[3-乙醯基-6-(5-溴苯并咪唑-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (30 mg，0.071 mmol，1.0 equiv.，在實例 65 步驟 1 中製得) 及 [6-(二氟甲氧基)嗒𠯤-3-基]胺 (22.95 mg, 0.142 mmol, 2.0 equiv.) 進行製備，以得到黃色固體狀標題化合物 (24.1 mg，產率 64.1%)。LC-MS：m/z = 502.3 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 3 ： 1-[6-[5-[[6-( 二氟甲氧基 ) 嗒𠯤 -3- 基 ] 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3-(1- 羥基乙基 )-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

與實例 53 步驟 4 類似，使用 MeOH/THF (1:1) 中之 1-[3-乙醯基-6-[5-[[6-(二氟甲氧基)嗒𠯤-3-基]胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (24.1 mg, 0.046 mmol, 1.0 equiv.) 進行製備，以得到灰白色固體狀標題化合物 (19.3 mg，產率 79.8%)。LC-MS：m/z = 504.3 [M+H] ⁺，ESI pos。實例 198 1-[3-(2,2- 二氟 -1- 羥基 - 乙基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

步驟 1 ： 1-[6- 氯 -3-(4,4,4- 三氟 -3- 側氧 - 丁醯基 )-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

於 -70℃ 向 1-(3-乙醯基-6-氯-2-吡啶基)-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (3.53 g，11.51 mmol，1.0 equiv.，在實例 64 步驟 1 中製得) 於 THF (35 mL) 中之溶液中逐滴添加 LiHMDS (23.0 mL, 23.02 mmol, 2.0 equiv.)。將反應混合物於 -70℃ 攪拌 1 小時。於 -70℃ 向該反應混合物中逐滴添加含有三氟乙酸乙酯 (1.64 g, 11.51 mmol, 1.0 equiv.) 的 THF (10 mL)。將反應混合物於室溫攪拌 2 小時。將該反應混合物添加至飽和 NH ₄Cl 水溶液中並用 EtOAc 萃取。在減壓下濃縮合併之有機層。將殘餘物藉由急速管柱層析 (矽膠，含有 10% 至 25% EtOAc 的 PE)，以得到棕色油狀 1-[6-氯-3-(4,4,4-三氟-3-側氧-丁醯基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (1.4 g，3.92 mmol，產率 34.1%)。LC-MS：m/z = 357.1 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 1-[6- 氯 -3-(2,2- 二氟乙醯基 )-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

於 15℃ 向 1-[6-氯-3-(4,4,4-三氟-3-側氧-丁醯基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (3.2 g, 8.07 mmol, 1.0 equiv.) 於 CH ₃CN (60 mL) 中之溶液分批添加 1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮鎓雙環[2.2.2]辛烷 (7.15 g, 20.19 mmol, 2.5 equiv.)。然後將混合物於 90℃ 攪拌 1 小時。將混合物冷卻至室溫，並於室溫添加 TEA (5.6 mL, 40.37 mmol, 5.0 equiv.) 及水 (0.29 mL, 16.15 mmol, 2.0 equiv.)，並攪拌 1.5 小時。將反應混合物用水稀釋並用 EtOAc 萃取。將合併之萃取物用鹽水洗滌，經 Na ₂SO ₄乾燥，並濃縮，以得到棕色油狀粗製 1-[6-氯-3-(2,2-二氟乙醯基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈，其不經進一步純化即使用。LC-MS：m/z = 296.9 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 3 ： 1-[6- 氯 -3-(2,2- 二氟 -1- 羥基 - 乙基 )-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

於 0℃ 向 1-[6-氯-3-(2,2-二氟乙醯基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (作為來自前一步驟之粗產物使用) 於 THF (30 mL) 中之溶液中分批添加 NaBH ₄(918.21 mg, 24.27 mmol, 3.0 equiv.)。添加完成後，將混合物於 0℃ 攪拌 1 小時。將該混合物用飽和 NH ₄Cl 水溶液淬滅，並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經 Na ₂SO ₄乾燥，並濃縮。將粗產物藉由急速管柱層析 (矽膠，含有 0% 至 20% EtOAc 的 PE) 純化，以得到淺黃色固體狀 1-[6-氯-3-(2,2-二氟-1-羥基-乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (1.7 g，5.69 mmol，產率 70.4%)。LC-MS：m/z = 299.0 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 4 ： 1-[3-(2,2- 二氟 -1- 羥基 - 乙基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈及 1-[3-(2,2- 二氟 -1- 羥基 - 乙基 )-6-[6-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

與實例 64 步驟 2 類似，使用 N-(6-甲基嗒𠯤-3-基)-1H-苯并咪唑-5-胺 (177.45 mg，0.670 mmol，1.0 equiv.，在實例 64 中間體 1 中製得) 及 1-[6-氯-3-(2,2-二氟-1-羥基-乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (200.0 mg, 0.670 mmol, 1.0 equiv.) 進行製備。將粗產物藉由製備型 HPLC (Phenomenex luna C18 (250 × 70mm, 10 um)，水 (0.225% FA) – CH ₃CN，12% 至 42% B，梯度時間 20 分鐘，100% B 保持時間 2 分鐘，流速 25 mL/min)，然後藉由製備型 NPLC (Waters Xbridge 150 × 25mm × 5um)，己烷 – EtOH (0.1% 氫氧化銨)，10% 至 50% B，梯度時間 15 分鐘，100% B 保持時間 5 分鐘，流速 100 mL/min，進樣 1 次) 純化，以分離位置異構物。在藉由製備型 HPLC (Phenomenex luna C18 (250 × 70mm, 10 um)，水 (10 mM NH ₄HCO ₃) – CH ₃CN，28% 至 58% B，流速 25 mL/min，進樣 1 次) 進一步純化後獲得白色固體狀 1-[3-(2,2-二氟-1-羥基-乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (3.7 mg，0.010 mmol，產率 1.13%)。LC-MS：m/z = 488.1 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ = 9.25 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.50 - 8.42 (m, 2H), 8.32 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 1H), 7.33 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.15 - 7.03 (m, 2H), 6.84 - 6.58 (m, 1H), 6.32 - 5.95 (m, 1H), 4.86 (dt, J= 3.4, 11.6 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)。實例 199 1-[3-(2,2- 二氟 -1- 羥基 - 乙基 )-6-[6-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

在實例 198 步驟 4 中，在藉由製備型 NPLC (Waters Xbridge 150 × 25mm × 5um)，己烷 – EtOH (0.1% 氫氧化銨)，10% 至 50% B，梯度時間 15 分鐘，100% B 保持時間 5 分鐘，流速 100 mL/min，進樣 1 次) 分離後，獲得黃色固體狀 1-[3-(2,2-二氟-1-羥基-乙基)-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (6.1 mg，0.010 mmol，產率 1.8%)。LC-MS：m/z = 488.3 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ = 8.83 (br s, 2H), 8.61 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.20 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J= 1.7, 8.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 1H), 7.13 (br d, J= 9.1 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.16 - 5.80 (m, 1H), 5.08 - 5.00 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.41 (s, 3H)。實例 201 1-[6-[5-[(1,1- 二側氧 -1,2- 四氫噻唑 -2- 基 ) 甲基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3-(1- 羥基乙基 )-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

步驟 1 ： 2-[[5-[(1,1- 二側氧 -1,2- 四氫噻唑 -2- 基 ) 甲基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ] 甲氧基 ] 乙基 - 三甲基 - 矽烷

向 2-[[5-(氯甲基)苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷 (500.0 mg，1.68 mmol，1.0 equiv.，在實例 212 步驟 3 中製得) 於 DMSO (10 mL) 中之溶液中添加 1,3-丙烷磺內醯胺 (1,3-propanesultam) (245.0 mg, 2.02 mmol, 1.2 equiv.) 及 K ₂CO ₃(698.29 mg, 5.05 mmol, 3 equiv.)。將反應混合物於 30℃ 攪拌 2 小時。將該反應混合物用水稀釋並用 EtOAc 萃取。將有機層用鹽水洗滌並在減壓下濃縮，以得到黃色油狀 2-[[5-[(1,1-二側氧-1,2-四氫噻唑-2-基)甲基]苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷 (600 mg，1.57 mmol，產率 93.4%)。LC-MS：m/z = 382.2 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 2-(1H- 苯并咪唑 -5- 基甲基 )-1,2- 四氫噻唑 1,1- 二氧化物

將 2-[[5-[(1,1-二側氧-1,2-四氫噻唑-2-基)甲基]苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷 (500.0 mg, 1.31 mmol, 1.0 equiv.) 於 TFA (5.0 mL) 中之溶液於 20℃ 攪拌 2 h。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型 TLC (含有 10% MeOH 的 DCM)，以得到無色油狀 2-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-1,2-四氫噻唑 1,1-二氧化物 (250 mg, 0.990 mmol，產率 75.9%)。LC-MS：m/z = 252.0 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 3 ： 1-[3- 乙醯基 -6-[6-[(1,1- 二側氧 -1,2- 四氫噻唑 -2- 基 ) 甲基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈及 1-[3- 乙醯基 -6-[5-[(1,1- 二側氧 -1,2- 四氫噻唑 -2- 基 ) 甲基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

與實例 64 步驟 2 類似，使用 1-(3-乙醯基-6-氯-2-吡啶基)-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (248.96 mg，0.960 mmol，1.0 equiv.，在實例 64 步驟 1 中製得) 及 2-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)-1,2-四氫噻唑 1,1-二氧化物 (240.0 mg, 0.960 mmol, 1.0 equiv.) 進行製備，以在藉由製備型 TLC (含有 10% MeOH 的 DCM) 分離後得到黃色油狀 1-[3-乙醯基-6-[5-[(1,1-二側氧-1,2-四氫噻唑-2-基)甲基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (150 mg，0.320 mmol，產率 33.0%) 及黃色油狀 1-[3-乙醯基-6-[6-[(1,1-二側氧-1,2-四氫噻唑-2-基)甲基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (150 mg，0.320 mmol，產率 33.0%)。位置異構物 1：LC-MS：m/z = 476.1 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ = 9.15 (s, 1H), 8.57 (br d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.36 - 8.22 (m, 2H), 7.79 (br d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.37 (br d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.26 - 3.20 (m, 2H), 3.09 (br t, J= 6.2 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.26 - 2.12 (m, 5H)。位置異構物 2：LC-MS：m/z = 476.1 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ = 9.15 (s, 1H), 8.56 (br d, J= 8.2 Hz, 1H), 8.31 (br d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.20 (br d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.40 (br d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.26 (br t, J= 7.5 Hz, 2H), 3.11 (br t, J= 6.3 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.21 (s, 5H)。

步驟 4 ： 1-[6-[5-[(1,1- 二側氧 -1,2- 四氫噻唑 -2- 基 ) 甲基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3-(1- 羥基乙基 )-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

與實例 53 步驟 4 類似，使用 MeOH/THF (1:1) 中之 1-[3-乙醯基-6-[5-[(1,1-二側氧-1,2-四氫噻唑-2-基)甲基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (150.0 mg, 0.320 mmol, 1.0 equiv.) 進行製備，以得到白色固體狀 1-[6-[5-[(1,1-二側氧-1,2-四氫噻唑-2-基)甲基]苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (41.3 mg，0.090 mmol，產率 26.8%)。LC-MS：m/z = 478.2 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ = 9.07 (s, 1H), 8.48 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.29 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 0.7 Hz, 1H), 7.37 (dd, J= 1.4, 8.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 0.7 Hz, 1H), 5.56 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 4.63 - 4.54 (m, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.30 - 3.24 (m, 2H), 3.10 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.26 - 2.17 (m, 2H), 1.27 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。實例 202 1-[6-[6-[(1,1- 二側氧 -1,2- 四氫噻唑 -2- 基 ) 甲基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3-(1- 羥基乙基 )-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

與實例 53 步驟 4 類似，使用 MeOH/THF (1:1) 中之 1-[3-乙醯基-6-[6-[(1,1-二側氧-1,2-四氫噻唑-2-基)甲基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (150.0 mg，0.320 mmol，1.0 equiv.，在實例 201 步驟 3 中獲得) 進行製備，以得到白色固體狀 1-[6-[6-[(1,1-二側氧-1,2-四氫噻唑-2-基)甲基]苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (43.2 mg，0.090 mmol，產率 28.7%)。LC-MS：m/z = 478.2 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ = 9.05 (s, 1H), 8.48 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.76 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.32 (dd, J= 1.4, 8.3 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 0.6 Hz, 1H), 5.55 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 4.64 - 4.55 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 3.25 - 3.18 (m, 2H), 3.06 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.22 - 2.09 (m, 2H), 1.27 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。實例 203 3-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-2- 甲氧基 - 苯酚；甲酸

步驟 1 ： 1-[2-(3- 羥基 -2- 甲氧基 - 苯基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙酮

與實例 143 步驟 2 類似，使用 1-[2-氯-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮 (80.0 mg，0.210 mmol，1.0 equiv.，在實例 76 步驟 2 中製得) 及 2-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯酚 (316.9 mg, 1.27 mmol, 6 equiv.) 進行製備，以得到黃色固體狀 1-[2-(3-羥基-2-甲氧基-苯基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮 (20 mg，0.040 mmol，產率 20.3%)。LC-MS：m/z = 467.3，[M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 3-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-2- 甲氧基 - 苯酚；甲酸

與實例 53 步驟 4 類似，使用 1-[2-(3-羥基-2-甲氧基-苯基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮 (20.0 mg, 0.040 mmol, 1.0 equiv) 進行製備，以得到黃色固體狀 3-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-2-甲氧基-苯酚；甲酸 (3 mg，0.010 mmol，產率 12.2%)。LC-MS：m/z = 469.2，[M+H] ⁺，ESI pos。實例 204 3-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ] 呋喃 -2- 甲腈

步驟 1 ： 3-[3- 乙醯基 -6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ] 呋喃 -2- 甲腈

與實例 143 步驟 2 類似，使用 1-[2-氯-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮 (50.0 mg，0.130 mmol，1.0 equiv.，在實例 65 步驟 1 中製得) 及 (2-氰基-3-呋喃基)硼酸 (35.6 mg, 0.260 mmol, 2.0 equiv.) 進行製備，以得到黃色固體狀 3-[3-乙醯基-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]呋喃-2-甲腈 (12 mg，0.030 mmol，產率 20.9%)。LC-MS：m/z = 436.1 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 3-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ] 呋喃 -2- 甲腈

與實例 53 步驟 4 類似，使用 3-[3-乙醯基-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]呋喃-2-甲腈 (10.0 mg, 0.020 mmol, 1.0 equiv.) 及 NaBH ₄(4.37 mg, 0.110 mmol, 5equiv.) 進行製備，以得到白色固體狀 3-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]呋喃-2-甲腈 (3.3 mg，0.010 mmol，產率 32.3%)。LC-MS：m/z = 438.1 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ = 8.95 (s, 1H), 8.38 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.27 - 8.17 (m, 2H), 8.06 - 7.95 (m, 2H), 7.68 - 7.58 (m, 1H), 7.35 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.18 - 7.09 (m, 2H), 5.24 - 5.11 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.53 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。實例 205 1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-4,5,6,7- 四氫吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -3- 甲腈

步驟 1 ： 6,7- 二氫 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -3,5(4H)- 二甲酸 5- 三級 - 丁 3- 乙酯

將二碳酸二-三級-丁酯 (1.04 g, 4.76 mmol, 1.0 equiv.) 添加至 4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸乙酯 (930 mg, 4.76 mmol, 1.0 equiv.) 於 Et ₂O (45 ml) 中之冰冷懸浮液中。添加後，將反應混合物於室溫攪拌過夜。添加水，並將混合物用 EtOAc 萃取。將有機層用水及鹽水洗滌，經 Na ₂SO ₄乾燥，並蒸發。將粗產物藉由急速管柱層析 (矽膠，含有 30% 至 55% EtOAc 的庚烷) 純化，以得到白色固體狀標題化合物 (1.08 g，產率 76.7%)。LC-MS：m/z = 396.0 [M+H] ⁺，240.2 [M-Boc+H] ⁺。

步驟 2 ： 5- 三級 - 丁氧基羰基 -1,4,6,7- 四氫吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -3- 甲酸

向處於氬氣氣氛下及室溫之 6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,5(4H)-二甲酸 5-三級-丁基3-乙酯 (1.25 g, 4.23 mmol, 1.0 equiv.) 於甲醇 (6.5 mL) 與四氫呋喃 (6.5 mL) 之混合物中之攪拌的幾乎澄清的溶液中添加 1 M NaOH (12.7 mL, 12.7 mmol, 3.0 equiv.)。繼續攪拌過夜。將混合物用 1N HCl (12.2 ml) 處理並用 H ₂O (25 ml) 稀釋，並將該反應混合物於室溫再攪拌 1 小時 30 分鐘，得到懸浮液。將產物藉由過濾收集，用 H ₂O 徹底洗滌，並在減壓下乾燥，以得到灰白色固體狀 5-三級-丁氧基羰基-1,4,6,7-四氫吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸 (997 mg，產率 86.4%)。LC-MS：m/z = 266.2 [M−H] ⁻，ESI neg。

步驟 3 ： 3- 胺甲醯基 -1,4,6,7- 四氫吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -5- 甲酸三級 - 丁酯

向處於氬氣氣氛下及室溫之 5-三級-丁氧基羰基-1,4,6,7-四氫吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酸 (955 mg, 3.22 mmol, 1.0 equiv.) 於 DMF (15 mL) 中之攪拌溶液中添加 CDI (677.86 mg, 4.18 mmol, 1.3 equiv.)。於室溫攪拌 3 小時後，添加 NH ₄OH (2.25 g, 2.5 mL, 64.31 mmol, 20 equiv.) 並繼續攪拌 6 小時。添加 H ₂O，得到灰白色漿料，將其於室溫攪拌過夜。將固體藉由過濾收集，用 H ₂O 徹底洗滌並乾燥，以得到白色固體狀 3-胺甲醯基-1,4,6,7-四氫吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸三級-丁酯 (775 mg，產率 88.7%)。LC-MS：m/z = 265.2 [M−H] ⁻，ESI neg。

步驟 4 ： 3- 氰基 -1,4,6,7- 四氫吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -5- 甲酸三級 - 丁酯

將氬氣氣氛下之 3-胺甲醯基-1,4,6,7-四氫吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸三級-丁酯 (770 mg, 2.75 mmol, 1.0 equiv.) 及 Et ₃N (833.9 mg, 1.15 mL, 8.24 mmol, 3.0 equiv.) 於 DCM (20 mL) 中之懸浮液冷卻至 0℃，並緩慢添加 TFAA (1.73 g, 1.16 mL, 8.24 mmol, 3 equiv.)。將反應混合物於 0℃ 攪拌 1 小時。將該反應混合物吸收於矽膠上，並藉由急速管柱層析 (矽膠，含有 0% 至 15% MeOH 的 DCM) 純化。將所得淺棕色糊狀物懸浮於 Et ₂O 中並於室溫攪拌過夜。將固體藉由過濾收集，用 Et ₂O 洗滌並乾燥，以得到白色固體狀標題化合物 (490 mg，產率 68.3%)。LC-MS：m/z = 247.2 [M−H] ⁻，ESI neg。

步驟 5 ： 1-(3- 乙醯基 -6- 氯 -2- 吡啶基 )-3- 氰基 -6,7- 二氫 -4H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -5- 甲酸三級 - 丁酯

與實例 62 步驟 1 類似，使用 3-氰基-1,4,6,7-四氫吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸三級-丁酯 (480 mg, 1.84 mmol, 1.0 equiv.) 及 1-(6-氯-2-氟-3-吡啶基)乙酮 (318.78 mg, 1.84 mmol, 1.0 equiv.) 進行製備，以得到白色泡沫狀標題化合物 (550 mg，產率 70.8%)。LC-MS：m/z = 402.1 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 6 ： 1-[3- 乙醯基 -6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-3- 氰基 -6,7- 二氫 -4H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -5- 甲酸三級 - 丁酯及 1-[3- 乙醯基 -6-[6-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-3- 氰基 -6,7- 二氫 -4H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -5- 甲酸三級 - 丁酯

向處於氬氣氣氛下及室溫之 1-(3-乙醯基-6-氯-2-吡啶基)-3-氰基-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸三級-丁酯 (700 mg, 1.74 mmol, 1.0 eqiuv.) 於 DMSO (7 mL) 中之攪拌溶液中添加 1H-苯并咪唑-5-基-(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺 (435.97 mg，1.74 mmol，1 equiv.，在實例 64 中間體 1 中製得) 及 DABCO (397.79 mg, 393.85 µL, 2.61 mmol, 1.5 equiv.)。將混合物加熱至 85℃ 並於該溫度繼續攪拌 5 h。將該混合物冷卻至室溫，用 EtOAc 稀釋並用 H ₂O 洗滌。將水層用 EtOAc 反萃取。將合併之有機層用 H ₂O 及鹽水洗滌，經 MgSO4 乾燥，並去除揮發物。將殘餘物藉由急速管柱層析 (矽膠，0% 至 15% MeOH) 純化兩次，以分離兩種位置異構物，以得到淺棕色固體狀 1-[3-乙醯基-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-3-氰基-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸三級-丁酯 (213 mg，產率 20.3%) 及淺棕色固體狀 1-[3-乙醯基-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-3-氰基-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸三級-丁酯 (250 mg，產率 23.8%)。位置異構物 1：LC-MS：m/z = 591.3 [M+H] ⁺，ESI pos。1H NMR (600 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 9.26 (s, 1 H), 9.05 (s, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.45 (s, 1 H), 8.19 - 8.23 (m, 1 H), 8.10 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 7.51 (br s, 1 H), 7.34 (d, J= 9.1 Hz, 1 H), 7.09 (d, J= 9.1 Hz, 1 H), 4.59 (s, 2 H), 3.68 (t, J= 5.7 Hz, 2 H), 3.10 (br t, J= 5.5 Hz, 2 H), 2.48 (s, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 1.37 - 1.55 (m, 9 H)。位置異構物 2：LC-MS：m/z = 591.3 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (600 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 9.32 (s, 1 H), 9.25 (d, J= 1.7 Hz, 1 H), 8.93 (s, 1 H), 8.47 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 8.15 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.70 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J= 8.8, 2.1 Hz, 1 H), 7.30 (br d, J= 8.8 Hz, 1 H), 7.05 (d, J= 9.0 Hz, 1 H), 4.52 (s, 2 H), 3.46 (t, J= 5.7 Hz, 2 H), 3.02 - 3.20 (m, 2 H), 2.46 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 1.20 - 1.42 (m, 9 H)

步驟 7 ： 3- 氰基 -1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-6,7- 二氫 -4H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -5- 甲酸三級 - 丁酯

與實例 53 步驟 4 類似，使用 MeOH/THF (1:1) 中之 1-[3-乙醯基-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-3-氰基-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸三級-丁酯 (53 mg, 0.088 mmol, 1.0 equiv.) 進行製備，以得到淺棕色固體狀標題化合物 (44 mg，產率 80.2%)。LC-MS：m/z = 593.3 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 8 ： 1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-4,5,6,7- 四氫吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -3- 甲腈

向處於氬氣氣氛下及室溫之 3-氰基-1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸三級-丁酯 (41 mg, 0.066 mmol, 1.0 equiv.) 於 1,4-二㗁烷 (1.7 mL) 中之攪拌的淺棕色溶液中添加含有 4 M HCl 的二㗁烷 (394.3 mg, 329 µL, 1.31 mmol, 20 equiv.)，並於室溫繼續攪拌 1 小時 45 分鐘。將混合物濃縮至乾並藉由(Phenomenex Gemini NX C18 (100mm × 30mm × 5µm)。流速：30 mL/min。梯度：含有 15% 至 45% CH ₃CN 的 (含 0.1% TEA 的 H2O) (8 分鐘)，然後使用 100% CH ₃CN (2 分鐘)) 純化。以得到灰白色固體狀標題化合物 (22 mg，產率 66.6%)。LC-MS：m/z = 493.3 [M+H] ⁺，ESI pos。實例 206 1-[6-[5-[[6-[2-(1,1- 二酮 -1,4- 硫氮雜環己烷 -4- 基 ) 乙氧基 ] 嗒𠯤 -3- 基 ] 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3-(1- 羥基乙基 )-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

步驟 1 ： 4-[2-(6- 氯嗒𠯤 -3- 基 ) 氧乙基 ]-1,4- 硫氮雜環己烷 1,1- 二氧化物

與實例 193 步驟 1 類似，使用 4-(2-羥基乙基)硫基嗎啉 1,1-二氧化物 (1.2 g, 6.7 mmol, 1.0 equiv.) 及 3,6-二氯嗒𠯤 (1.0 g, 6.7 mmol, 1.0 equiv.) 進行製備，以得到灰白色固體狀 4-[2-(6-氯嗒𠯤-3-基)氧乙基]-1,4-硫氮雜環己烷1,1-二氧化物 (400 mg，1.37 mmol，產率 20.4%)。LC-MS：m/z = 292.0 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： N-[6-[2-(1,1- 二側氧 -1,4- 硫氮雜環己烷 -4- 基 ) 乙氧基 ] 嗒𠯤 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯

與實例 193 步驟 2 類似，使用 4-[2-(6-氯嗒𠯤-3-基)氧乙基]-1,4-硫氮雜環己烷1,1-二氧化物 (330.0 mg, 1.13 mmol, 1.0 equiv.) 及胺甲酸三級-丁酯 (265.02 mg, 2.26 mmol, 2 equiv.), Cs ₂CO ₃(737.07 mg, 2.26 mmol, 2 equiv.) 進行製備，以得到灰白色固體狀 N-[6-[2-(1,1-二側氧-1,4-硫氮雜環己烷-4-基)乙氧基]嗒𠯤-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (300 mg，0.810 mmol，產率 71.2%)。LC-MS：m/z = 373.1 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 3 ： 6-[2-(1,1- 二側氧 -1,4- 硫氮雜環己烷 -4- 基 ) 乙氧基 ] 嗒𠯤 -3- 胺

與實例 193 步驟 3 類似，使用 DCM (6 mL) 中之 N-[6-[2-(1,1-二側氧-1,4-硫氮雜環己烷-4-基)乙氧基]嗒𠯤-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (300.0 mg, 0.810 mmol, 1.0 equiv.) 進行製備，向其中添加三氟乙酸 (3.0 mL, 38.94 mmol, 48.34 equiv.)，以得到白色固體狀 6-[2-(1,1-二側氧-1,4-硫氮雜環己烷-4-基)乙氧基]嗒𠯤-3-胺 (161 mg，0.590 mmol，產率 73.4%)。LC-MS：m/z = 273.0 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 4 ： 1-[3- 乙醯基 -6-[5-[[6-[2-(1,1- 二酮 -1,4- 硫氮雜環己烷 -4- 基 ) 乙氧基 ] 嗒𠯤 -3- 基 ] 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

與實例 104 步驟 2 類似，使用 1-[3-乙醯基-6-(5-溴苯并咪唑-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (30 mg，0.071 mmol，1.0 equiv.，在實例 65 步驟 1 中製得) 及 [6-[2-(1,1-二酮-1,4-硫氮雜環己烷-4-基)乙氧基]嗒𠯤-3-基]胺 (38.79 mg, 0.142 mmol, 2.0 equiv.) 進行製備，以得到黃色固體狀標題化合物 (21.2 mg，產率 46.2%)。LC-MS：m/z = 613.3 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 5 ： 1-[6-[5-[[6-[2-(1,1- 二酮 -1,4- 硫氮雜環己烷 -4- 基 ) 乙氧基 ] 嗒𠯤 -3- 基 ] 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3-(1- 羥基乙基 )-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

與實例 53 步驟 4 類似，使用 MeOH/THF (1:1) 中之 1-[3-乙醯基-6-[5-[[6-[2-(1,1-二酮-1,4-硫氮雜環己烷-4-基)乙氧基]嗒𠯤-3-基]胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (21.2 mg, 0.033 mmol, 1.0 equiv.) 進行製備，以得到標題化合物 (11.1 mg，產率 53.3%)。LC-MS：m/z = 615.3 [M+H] ⁺，ESI pos。實例 207 1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[[6-( 氧雜環丁烷 -3- 基氧基 ) 嗒𠯤 -3- 基 ] 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

步驟 1 ： 3- 氯 -6-( 氧雜環丁烷 -3- 基氧基 ) 嗒𠯤

與實例 93 步驟 1 類似，使用氧雜環丁烷-3-醇 (493.8 mg, 6.7 mmol, 1.0 equiv.) 及 3,6-二氯嗒𠯤 (1.0 g, 6.7 mmol, 1.0 equiv.) 進行製備，以得到灰白色固體狀 3-氯-6-(氧雜環丁烷-3-基氧基)嗒𠯤 (1.0 g，5.36 mmol，產率 79.8%)。LC-MS：m/z = 187.0 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： N-[6-( 氧雜環丁烷 -3- 基氧基 ) 嗒𠯤 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯

與實例 193 步驟 2 類似，使用 3-氯-6-(氧雜環丁烷-3-基氧基)嗒𠯤 (1.0 g, 5.36 mmol, 1.0 equiv.) 及胺甲酸三級-丁酯 (1.26 g, 10.72 mmol, 2.0 equiv.) 進行製備。LC-MS：m/z = 268.0 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 3 ： 6-( 氧雜環丁烷 -3- 基氧基 ) 嗒𠯤 -3- 胺

與實例 193 步驟 3 類似，使用 N-[6-(氧雜環丁烷-3-基氧基)嗒𠯤-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (400.0 mg, 1.5 mmol, 1.0 equiv.) 進行製備，以得到白色固體狀 6-(氧雜環丁烷-3-基氧基)嗒𠯤-3-胺 (102 mg，0.610 mmol，產率 36.7%)。LC-MS：m/z = 168.0 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 4 ： 1-[3- 乙醯基 -6-[5-[[6-( 氧雜環丁烷 -3- 基氧基 ) 嗒𠯤 -3- 基 ] 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

與實例 104 步驟 2 類似，使用 1-[3-乙醯基-6-(5-溴苯并咪唑-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (30 mg，0.071 mmol，1.0 equiv.，在實例 65 步驟 1 中製得) 及 [6-(氧雜環丁烷-3-基氧基)嗒𠯤-3-基]胺 (23.81 mg, 0.142 mmol, 2 equiv.) 進行製備，以得到黃色固體狀標題化合物 (23.7 mg，產率 62.3%)。LC-MS：m/z = 508.3 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 5 ： 1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[[6-( 氧雜環丁烷 -3- 基氧基 ) 嗒𠯤 -3- 基 ] 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

與實例 53 步驟 4 類似，使用 MeOH/THF (1:1) 中之 1-[3-乙醯基-6-[5-[[6-(氧雜環丁烷-3-基氧基)嗒𠯤-3-基]胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (23.7 mg, 0.047 mmol, 1.0 equiv.) 進行製備，以得到淺黃色固體狀標題化合物 (14.3 mg，產率 57.1%)。LC-MS：m/z = 510.3 [M+H] ⁺，ESI pos。實例 208 1-[6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2-[(3S)- 吡咯啶 -3- 基 ] 氧 -3- 吡啶基 ] 乙醇

步驟 1 ： 6- 氯 -2- 羥基 - 菸鹼酸甲酯

在氬氣氣氛下，將 6-氯-2-羥基-菸鹼酸 (1.0 g, 5.76 mmol, 1.0 equiv.) 溶解於 DCM (15 mL) 中並冷卻至 0℃，然後添加 SOCl ₂(2.06 g, 1.25 mL, 17.29 mmol, 3.0 equiv.)。於 0℃ 保持 5 分鐘後，移除冰浴，並將反應於室溫攪拌 1.5 小時。添加 MeOH (184.6 mg, 233 µL, 5.76 mmol, 1.0 equiv.)，並將反應攪拌 30 分鐘。將反應混合物在真空中濃縮並藉由急速管柱層析 (矽膠，含有 0% 至 100% EtOAc 的庚烷) 純化，以獲得灰白色固體狀 6-氯-2-羥基-菸鹼酸甲酯 (710 mg, 65%)。LC-MS：m/z = 188.02 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 2-[(3S )-1- 三級 - 丁氧基羰基吡咯啶 -3- 基 ] 氧 -6- 氯 - 菸鹼酸甲酯

在氬氣氣氛下，添加 6-氯-2-羥基-菸鹼酸甲酯 (150 mg, 0.800 mmol, 1 equiv.)、(3 R)-3-羥基吡咯啶-1-甲酸三級-丁酯 (179.7 mg, 0.960 mmol, 1.2 equiv.) 及 PPh ₃(251.7 mg, 0.960 mmol, 1.2 equiv.)。將化合物溶解於 THF (3 mL) 中。添加 DIAD (198 mg, 190 µL, 0.960 mmol, 1.2 equiv.)。於室溫攪拌 1 小時後，添加另一份 (3 R)-3-羥基吡咯啶-1-甲酸三級-丁酯 (179.7 mg, 0.960 mmol, 1.2 equiv.)、PPh ₃(251.7 mg, 0.960 mmol, 1.2 equiv.) 及 DIAD (198 mg, 190 µL, 0.960 mmol, 1.2 equiv.)，並將混合物再攪拌一小時。將該混合物用水稀釋並用 EtOAc 萃取。將有機層合併，經 MgSO ₄乾燥，並在減壓下濃縮。將粗產物藉由急速管柱層析 (矽膠，含有 0% 至 100% EtOAc 的庚烷) 純化，以獲得淺棕色固體狀標題化合物 2-[(3 S)-1-三級-丁氧基羰基吡咯啶-3-基]氧-6-氯-菸鹼酸甲酯 (247.6 mg, 86.3%)。LC-MS：m/z = 301.04 [M- ^t Bu+H] ⁺，ESI pos。

步驟 3 ： 2-[(3S)-1- 三級 - 丁氧基羰基吡咯啶 -3- 基 ] 氧 -6- 氯 - 菸鹼酸

在氬氣氣氛下，於室溫向 6-氯-2-[(3 S)-1-三級-丁氧基羰基吡咯啶-3-基]氧-菸鹼酸甲酯 (240 mg, 0.673 mmol, 1.0 equiv.) 於 MeOH (3.2 mL)、THF (3.2 mL) 及水 (5.2 mL) 之混合物中攪拌懸浮液中添加 1 M NaOH (1.35 mL，1.35 mmol，2 當量)。於室溫繼續攪拌過夜。將混合物加熱至 65℃ 並繼續攪拌 6 小時。將該混合物冷卻至 0℃，然後添加 1N HCl (1.35 ml)。將混合物用水稀釋並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經 MgSO ₄乾燥，並將揮發物蒸發，以得到灰白色固體狀 2-[(3 S)-1-三級-丁氧基羰基吡咯啶-3-基]氧-6-氯-菸鹼酸，其不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS：m/z = 341.21 [M−H] ⁻，ESI neg。

步驟 4 ： (3S)-3-[[6- 氯 -3-[ 甲氧基 ( 甲基 ) 胺甲醯基 ]-2- 吡啶基 ] 氧 ] 吡咯啶 -1- 甲酸三級 - 丁酯

向處於氬氣氣氛下及室溫之 6-氯-2-[(3 S)-1-三級-丁氧基羰基吡咯啶-3-基]氧-菸鹼酸 (作為來自前一步驟之粗產物使用) 於 DMF (2 mL) 中之攪拌溶液中添加 HATU (221.0 mg, 0.581 mmol, 1.2 equiv.) 及 DIPEA (187.8 mg, 248.7 µL, 1.45 mmol, 3.0 equiv.)。攪拌 5 分鐘後，添加 N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽 (56.7 mg, 0.581 mmol, 1.2 equiv.)，並將混合物於室溫進一步攪拌 90 分鐘。將該混合物用 H ₂O 稀釋，之後形成沉澱物，並將黃色懸浮液攪拌 1 小時。然後將固體藉由過濾收集，用 H ₂O 充分洗滌並在減壓下乾燥，以得到標題化合物 (153 mg，產率 81.9%)。LC-MS：m/z = 286.12 [M-Boc+H] ⁺，ESI pos。

步驟 5 ： (3S)-3-[(3- 乙醯基 -6- 氯 -2- 吡啶基 ) 氧 ] 吡咯啶 -1- 甲酸三級 - 丁酯

向處於氬氣氣氛下及 0℃ 之 (3 S)-3-[[6-氯-3-[甲氧基(甲基)胺甲醯基]-2-吡啶基]氧]吡咯啶-1-甲酸三級-丁酯 (130 mg, 0.337 mmol, 1.0 equiv.) 於 THF (3.25 mL) 中之攪拌懸浮液中添加 MeMgBr (3.2 M，於 2-MeTHF 中，126 µL，0.40 mmol，1.2 equiv.)。移除冷卻浴並於室溫繼續攪拌 15 分鐘。添加另一份 MeMgBr (3.2 M，於 2-MeTHF 中，126 µL，0.40 mmol，1.2 equiv.)，並於室溫繼續攪拌過夜。將混合物用 H ₂O 小心地處理並用 EtOAc 萃取。將合併之有機層用水及鹽水洗滌，經 MgSO ₄乾燥，並濃縮，以獲得棕色固體狀粗製 (3 S)-3-[(3-乙醯基-6-氯-2-吡啶基)氧]吡咯啶-1-甲酸三級-丁酯，其不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS：m/z = 285.10 [M-tBu+H] ⁺，ESI pos。

步驟 6 ： (3S)-3-[[3- 乙醯基 -6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ] 氧 ] 吡咯啶 -1- 甲酸三級 - 丁酯及 (3S)-3-[[3- 乙醯基 -6-[6-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ] 氧 ] 吡咯啶 -1- 甲酸三級 - 丁酯

與實例 64 步驟 2 類似，使用 (3 S)-3-[(3-乙醯基-6-氯-2-吡啶基)氧]吡咯啶-1-甲酸三級-丁酯 (作為來自前一步驟之粗產物使用)、1H-苯并咪唑-5-基-(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺 (87.24 mg，0.387 mmol，1.0 equiv.，實例 64，中間體 1) 及 K ₂CO ₃(160.6 mg, 1.16 mmol, 3.0 equiv.) 進行製備，以得到灰白色固體狀 (3S)-3-[[3-乙醯基-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]氧]吡咯啶-1-甲酸三級-丁酯 (70 mg，產率 34.1%) 及灰白色固體狀 (3S)-3-[[3-乙醯基-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]氧]吡咯啶-1-甲酸三級-丁酯 (42 mg，產率 20.3%)。LC-MS：m/z = 423.2 [M+H] ⁺，ESI pos。位置異構物 1：1H NMR (600 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 9.27 (s, 1 H), 9.05 (s, 1 H), 8.35 (br d, J= 3.9 Hz, 1 H), 8.30 (br d, J= 8.2 Hz, 1 H), 8.23 (br dd, J= 8.6, 5.7 Hz, 1 H), 7.63 - 7.69 (m, 2 H), 7.36 (d, J= 9.1 Hz, 1 H), 7.11 (d, J= 9.1 Hz, 1 H), 5.79 - 5.94 (m, 1 H), 3.62 - 3.78 (m, 2 H), 3.53 (br s, 2 H), 2.56 (s, 3 H), 2.31 (br d, J= 1.1 Hz, 2 H), 1.40 (br d, J= 18.4 Hz, 9 H)。位置異構物 2：1H NMR (600 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 9.54 (br s, 1 H), 9.35 (s, 1 H), 8.96 (s, 1 H), 8.23 - 8.45 (m, 1 H), 7.62 - 7.79 (m, 2 H), 7.37 (d, J= 9.1 Hz, 1 H), 7.20 (br d, J= 8.6 Hz, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 6.03 - 6.35 (m, 1 H), 3.65 - 3.97 (m, 1 H), 3.51 - 3.67 (m, 1 H), 2.58 (s, 3H), 2.15 - 2.38 (m, 2 H), 1.36 (br d, J= 17.3 Hz, 9 H)。

步驟 7 ： (3S)-3-[[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ] 氧 ] 吡咯啶 -1- 甲酸三級 - 丁酯

與實例 53 步驟 4 類似，使用 THF/iPrOH (1:1) 中之 (3 S)-3-[[3-乙醯基-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]氧]吡咯啶-1-甲酸三級-丁酯 (42.7 mg, 0.081 mmol, 1.0 equiv.) 進行製備，以得到白色固體狀 (3S)-3-[[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]氧]吡咯啶-1-甲酸三級-丁酯 (29.9 mg, 69.8%)。LC-MS：m/z = 532.22 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 8 ： 1-[6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2-[(3S)- 吡咯啶 -3- 基 ] 氧 -3- 吡啶基 ] 乙醇

將 (3 S)-3-[[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]氧]吡咯啶-1-甲酸三級-丁酯 (29.9 mg, 0.056 mmol, 1.0 equiv.) 溶解於 DCM (0.6 mL) 中。於 0℃ 添加 TFA (128.3 mg, 86.7 µL, 1.12 mmol, 20.0 equiv.)。移除冰浴並將反應於室溫攪拌 2 小時。將混合物在真空中濃縮並藉由逆相管柱層析 (矽膠 C18，含有 10% 至 100% CH ₃CN 的 H ₂O) 純化，以獲得灰白色固體狀標題化合物 1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[(3 S)-吡咯啶-3-基]氧-3-吡啶基]乙醇 (9.7 mg, 40.0%)。LC-MS：m/z = 432.27 [M+H] ⁺，ESI pos。實例 212 1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[6-[(2- 側氧吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

步驟 1 ： 1-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲基 ) 苯并咪唑 -5- 甲酸甲酯

於 0℃ 向 1H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯 (3.0 g, 17.03 mmol, 1.0 equiv.) 於 THF (50 mL) 中之溶液中緩慢添加氫化鈉 (1.02 g, 25.54 mmol, 1.5 equiv.)，並將反應混合物於 0℃ 攪拌 1 小時。於 0℃ 緩慢添加 2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基氯 (3.92 mL, 22.14 mmol, 1.3 equiv.)，移除冷卻浴，並將反應混合物於室溫攪拌 2 小時。將反應倒入水 EtOAc 中。將有機相用鹽水洗滌，用無水 Na ₂SO ₄乾燥，過濾並在真空中濃縮至乾。將殘餘物藉由急速管柱層析 (矽膠，含有 10% 至 50% EtOAc 的 PE) 純化，以得到淺棕色油狀 1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-甲酸甲酯 (3.8 g，12.4 mmol，產率 72.8%)。LC-MS：m/z = 307.2 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： [1-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲基 ) 苯并咪唑 -5- 基 ] 甲醇

於 -10℃ 向 1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-甲酸甲酯 (6.5 g, 21.2 mmol, 1.0 equiv.) 於 THF (65 mL) 中之溶液中分批添加 LiAlH ₄(1.28 g, 32.1 mmol, 1.5 equiv.)。將反應混合物於 -10℃ 攪拌 1.5 小時。反應完成後，於 -15℃ 在攪拌下逐滴添加水 (0.53 mL)，然後添加 NaOH (15%, 0.53 mL)。過濾混合物，並在減壓下濃縮母液。將殘餘物藉由急速管柱層析 (矽膠，含有 70% EtOAc 的 PE) 純化，以得到黃色油狀 [1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]甲醇 (5.0 g，18.0 mmol，產率 84.7%)。LC-MS：m/z = 279.2 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 3 ： 2-[[5-( 氯甲基 ) 苯并咪唑 -1- 基 ] 甲氧基 ] 乙基 - 三甲基 - 矽烷

於 0℃ 向 [1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]甲醇 (2.5 g, 9.0 mmol, 1.0 equiv.) 及 DIPEA (4.68 mL, 27.0 mmol, 3.0 equiv.) 於 DCM (40 mL) 中之溶液中逐滴添加 MsCl (1.39 mL, 18.0 mmol, 2.0 equiv.)。將反應混合物於室溫攪拌 12 小時。將反應混合物在攪拌下倒入 NaHCO ₃水溶液中，並用 DCM 萃取。將合併之萃取物在真空下濃縮並藉由急速管柱層析 (矽膠，含有 40% EtOAc 的 PE) 純化，以得到黃色油狀 2-[[5-(氯甲基)苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷 (1.7 g，5.73 mmol，產率 63.7%)。LC-MS：m/z = 297.1 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 4 ： 1-[[1-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲基 ) 苯并咪唑 -5- 基 ] 甲基 ] 吡咯啶 -2- 酮

向 2-吡咯烷酮 (0.23 mL, 3.03 mmol, 1.5 equiv.) 於 DMF (20 mL) 中之溶液中分批添加氫化鈉 (162.0 mg, 4.05 mmol, 2.0 equiv.)。將混合物於 0℃ 攪拌 30 分鐘。然後逐滴添加作為於 DMF (2 mL) 中之溶液的 2-[[5-(氯甲基)苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷 (600.0 mg, 2.02 mmol, 1.0 equiv.)。將反應混合物於 20℃ 攪拌 1 小時。將反應混合物在攪拌下倒入 NH ₄Cl 水溶液中，並用 EtOAc 萃取。將有機相用鹽水洗滌，並將揮發物蒸發。將殘餘物藉由急速管柱層析 (矽膠，含有 10% MeOH 的 EtOAc) 純化並在減壓下濃縮，以得到黃色油狀 1-[[1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]甲基]吡咯啶-2-酮 (450 mg，1.3 mmol，產率 64.44%)。LC-MS：m/z = 346.1 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 5 ： 1-(1H- 苯并咪唑 -5- 基甲基 ) 吡咯啶 -2- 酮

於 0℃ 將 TFA (3 mL) 添加至 1-[[1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]甲基]吡咯啶-2-酮 (430.0 mg, 1.24 mmol, 1.0 equiv.) 中，移除冷卻浴，並將反應於室溫進一步攪拌 2 小時。濃縮混合物，以得到黃色油狀粗製 1-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)吡咯啶-2-酮，其不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS：m/z = 216.1 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 6 ： 1-[3- 乙醯基 -6-[6-[(2- 側氧吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈及 1-[3- 乙醯基 -6-[6-[(2- 側氧吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

與實例 64 步驟 2 類似，使用 1-(3-乙醯基-6-氯-2-吡啶基)-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (270.0 mg，1.04 mmol，1.0 equiv.，在實例 64 步驟 1 中製得)、1-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)吡咯啶-2-酮 (作為來自前一步驟之粗產物使用) 及 K ₂CO ₃(429.42 mg, 3.11 mmol, 3 equiv.) 進行製備，以在藉由製備型 TLC (含有 10% MeOH 的 DCM) 純化並分離兩種位置異構物後得到黃色油狀 1-[3-乙醯基-6-[5-[(2-側氧吡咯啶-1-基)甲基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (45 mg，0.100 mmol，產率 9.9%) 及黃色固體狀 1-[3-乙醯基-6-[6-[(2-側氧吡咯啶-1-基)甲基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (30 mg，0.070 mmol，產率 6.59%)。位置異構物 1：LC-MS：m/z = 440.2 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ = 2.23 (s, 3 H) 2.42 - 2.52 (m, 3 H) 2.63 (s, 3 H) 3.33 (t, J= 7.03 Hz, 2 H) 4.13 (q, J= 7.21 Hz, 2 H) 4.63 (s, 2 H) 6.73 (s, 1 H) 7.34 - 7.40 (m, 1 H) 7.74 - 7.81 (m, 2 H) 7.98 - 8.03 (m, 1 H) 8.31 (d, J= 8.31 Hz, 1 H) 8.65 (s, 1 H)。位置異構物 2：LC-MS：m/z = 440.2 [M+H] ⁺, ESI pos ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ = 1.94 - 1.99 (m, 2 H) 2.23 (s, 3 H) 2.38 - 2.43 (m, 2 H) 2.63 (s, 3 H) 3.28 - 3.33 (m, 3 H) 4.59 - 4.63 (m, 2 H) 6.74 (s, 1 H) 7.31 (d, J= 8.19 Hz, 1 H) 7.77 - 7.82 (m, 1 H) 7.85 (d, J= 8.31 Hz, 1 H) 7.94 - 7.98 (m, 1 H) 8.30 - 8.36 (m, 1 H) 8.64 (s, 1 H)。

步驟 7 ： 1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[6-[(2- 側氧吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

與實例 53 步驟 4 類似，使用 1-[3-乙醯基-6-[6-[(2-側氧吡咯啶-1-基)甲基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (25.0 mg, 0.060 mmol, 1.0 equiv.) 及 NaBH ₄(6.46 mg, 0.170 mmol, 3.0 equiv.) 進行製備，以在製備型 HPLC (Phenomenex Synergi C18 150 × 25mm × 10 µm，梯度：在 8 分鐘內使用含有 29% 至 45% CH ₃CN 的 H ₂O (含甲酸)，然後使用 100% CH ₃CN (2 分鐘)，流速 25 mL/min，進樣 1 次) 之後得到無色油狀 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[6-[(2-側氧吡咯啶-1-基)甲基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (4.1 mg，0.010 mmol，產率 16.3%)。LC-MS：m/z = 442.1, [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ = 8.96 (s, 1H), 8.53 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.17 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.34 (dd, J= 1.6, 8.3 Hz, 1H), 6.91 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 4.78 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 4.62 (d, J= 3.4 Hz, 2H), 3.38 - 3.34 (m, 2H), 2.41 (d, J= 0.6 Hz, 3H), 2.38 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 2.00 - 1.92 (m, 2H), 1.43 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。實例 213 1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[(2- 側氧吡咯啶 -1- 基 ) 甲基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

與實例 53 步驟 4 類似，使用 1-[3-乙醯基-6-[5-[(2-側氧吡咯啶-1-基)甲基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (45.0 mg，0.100 mmol，1.0 equiv.，在實例 212 步驟 6 中製得) 及 NaBH ₄(11.62 mg, 0.310 mmol, 3.0 equiv.) 進行製備，以在製備型 HPLC (Phenomenex Synergi C18 150 × 25mm × 10 µm，梯度：在 9 分鐘內使用含有 27% 至 45% CH ₃CN 的 H ₂O (含甲酸)，然後使用 100% CH ₃CN (2 分鐘)，流速 25 mL/min，進樣 1 次) 之後得到白色固體狀 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(2-側氧吡咯啶-1-基)甲基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (6 mg，0.010 mmol，產率 13.27%)。LC-MS：m/z = 442.1, [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ = 8.97 (s, 1H), 8.54 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.18 (dd, J= 2.4, 8.4 Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.79 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.40 (t, J= 7.1 Hz, 2H), 2.48 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.09 - 2.00 (m, 2H), 1.43 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。實例 214 1-[2-(3- 甲氧基 -5- 甲基 - 吡唑 -1- 基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙醇；甲酸

步驟 1 ： 2-(3- 甲氧基 -5- 甲基 - 吡唑 -1- 基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲酸

向 2-(3-甲氧基-5-甲基-吡唑-1-基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]吡啶-3-甲酸甲酯 (200.0 mg，0.430 mmol，1.0 equiv.，在實例 153 步驟 2 中製得) 於 THF (10 mL)、MeOH (10 mL) 及水 (10 mL) 中之溶液中添加 LiOH·H ₂O 一水合物 (20.0 mg, 0.480 mmol, 1.12 equiv.)。將混合物於 25℃ 攪拌 4 小時。將溶液用 HCl 水溶液 (1N) 酸化至 pH 7，並在真空中濃縮，以得到淺黃色固體狀 2-(3-甲氧基-5-甲基-吡唑-1-基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]吡啶-3-甲酸。將粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS：m/z = 457.3 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： N- 甲氧基 -2-(3- 甲氧基 -5- 甲基 - 吡唑 -1- 基 )-N- 甲基 -6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺

於 0℃ 向 2-(3-甲氧基-5-甲基-吡唑-1-基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]吡啶-3-甲酸 (作為來自前一步驟之粗產物使用) 於 DMF (4 mL) 中之溶液中依次添加 O,N-二甲基羥胺鹽酸鹽 (42.0 mg, 0.430 mmol, 1.2 equiv.) 及 DIPEA (0.12 mL, 0.710 mmol, 2.1 equiv.)。最後添加 HATU (158.0 mg, 0.420 mmol, 1.2 equiv.)。確認 pH 為 5 至 6。將反應混合物於 25℃ 攪拌 16 小時。然後，將反應混合物用 NH ₄Cl 水溶液淬滅，並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經 Na ₂SO ₄乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型 TLC (矽膠，含有 10% MeOH 的 DCM) 純化，以得到淺黃色固體狀 N-甲氧基-2-(3-甲氧基-5-甲基-吡唑-1-基)-N-甲基-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺 (120 mg，0.240 mmol，產率 69.4%)。LC-MS：m/z = 500.3 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 3 ： 1-[2-(3- 甲氧基 -5- 甲基 - 吡唑 -1- 基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙酮

將 N-甲氧基-2-(3-甲氧基-5-甲基-吡唑-1-基)-N-甲基-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]吡啶-3-甲醯胺 (120.0 mg, 0.240 mmol, 1.0 equiv.) 溶解於 THF (15 mL) 中。於 0℃ 將甲溴化鎂 (20.0 mL, 60 mmol, 250 equiv.) 逐滴添加至混合物中。添加後，將混合物於 0℃ 攪拌 1 小時。1 小時後，沉澱出黃色固體，將混合物用 (15 mL) 進一步稀釋，並於 25℃ 攪拌 3 小時。將所得黃色懸浮液用 NH ₄Cl 水溶液淬滅並用 EtOAc 萃取。合併之有機層經 Na ₂SO ₄乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型 TLC (矽膠，含有 10% MeOH 的 DCM) 純化，以得到淺黃色固體狀 1-[2-(3-甲氧基-5-甲基-吡唑-1-基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮 (30 mg，0.070 mmol，產率 19.2%)。LC-MS：m/z = 455.2 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 4 ： 1-[2-(3- 甲氧基 -5- 甲基 - 吡唑 -1- 基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙醇；甲酸

與實例 53 步驟 4 類似，使用 1-[2-(3-甲氧基-5-甲基-吡唑-1-基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮 (20.0 mg, 0.03 mmol, 1.0 equiv.) 及 NaBH ₄(6.0 mg, 0.160 mmol, 5.2 equiv.) 進行製備，以得到淺黃色固體狀 1-[2-(3-甲氧基-5-甲基-吡唑-1-基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇；甲酸 (4.2 mg，0.010 mmol，產率 24.4%)。LC-MS：m/z = 457.2 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ = 8.86 (s, 1H), 8.41 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.34 (br s, 1H), 8.21 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.60 (dd, J= 1.7, 8.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.07 (q, J= 6.5 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.43 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。實例 215 1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[6-[(2- 側氧 -1- 哌啶基 ) 甲基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

步驟 1 ： 1-[[1-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲基 ) 苯并咪唑 -5- 基 ] 甲基 ] 哌啶 -2- 酮

與實例 212 步驟 3 類似，使用 2-哌啶酮 (400.0 mg, 4.0 mmol, 1.2 equiv.) 及 2-[[5-(氯甲基)苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷 (1.0 g，3.37 mmol，1.0 equiv.，在實例 212 步驟 2 中製得) 進行製備，以得到無色油狀 1-[[1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]甲基]哌啶-2-酮 (200 mg，0.560 mmol，產率 16.5%)。LC-MS：m/z = 360.2 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 1-(1H- 苯并咪唑 -5- 基甲基 ) 哌啶 -2- 酮

與實例 212 步驟 4 類似，使用 1-[[1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]甲基]哌啶-2-酮 (180.0 mg, 0.500 mmol, 1.0 equiv.) 進行製備，以得到無色油狀 1-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)哌啶-2-酮，其不經進一步純化即直接用於下一步驟。LC-MS：m/z = 230.0 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 3 ： 1-[3- 乙醯基 -6-[5-[(2- 側氧 -1- 哌啶基 ) 甲基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈及 1-[3- 乙醯基 -6-[5-[(2- 側氧 -1- 哌啶基 ) 甲基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

與實例 64 步驟 2 類似，使用 1-(3-乙醯基-6-氯-2-吡啶基)-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (120.0 mg，0.460 mmol，1.0 equiv.，在實例 64 步驟 1 中製得) 及 1-(1H-苯并咪唑-5-基甲基)哌啶-2-酮 (作為來自前一步驟之粗產物使用) 進行製備，以在藉由製備型 TLC (矽膠，含有 10% MeOH 的 DCM) 分離後得到黃色油狀 1-[3-乙醯基-6-[6-[(2-側氧-1-哌啶基)甲基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (30 mg，0.070 mmol，產率 14.37%) 及 1-[3-乙醯基-6-[5-[(2-側氧-1-哌啶基)甲基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (30 mg，0.070 mmol，產率 14.37%)。位置異構物 1：LC-MS：m/z = 454.1 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ = 9.15 (s, 1H), 8.56 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.31 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.18 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.31 (br d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.21 (br s, 2H), 2.52 (br s, 3H), 2.32 (br s, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.71 (br s, 4H)。位置異構物 2：LC-MS：m/z = 454.1 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ = 9.13 (s, 1H), 8.57 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.30 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.76 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.27 (br d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.17 (br s, 2H), 2.48 (br s, 3H), 2.21 (s, 5H), 1.59 (br s, 4H)。

步驟 4 ： 1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[6-[(2- 側氧 -1- 哌啶基 ) 甲基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

與實例 53 步驟 4 類似，使用 MeOH/THF (1:3) 中之 1-[3-乙醯基-6-[6-[(2-側氧-1-哌啶基)甲基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (30.0 mg, 0.070 mmol, 1.0 equiv.) 及 NaBH ₄(8.0 mg, 0.210 mmol, 3.2 equiv.) 進行製備，以得到白色固體狀 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[6-[(2-側氧-1-哌啶基)甲基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (5.2 mg，0.010 mmol，產率 16.8%)。LC-MS：m/z = 456.2 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ = 9.04 (s, 1H), 8.46 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.26 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.73 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.23 (dd, J= 1.5, 8.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 5.54 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.55 - 4.47 (m, 1H), 3.15 (br t, J= 5.6 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.18 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 1.65 - 1.53 (m, 4H), 1.25 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。實例 216 1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[(2- 側氧 -1- 哌啶基 ) 甲基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

與實例 53 步驟 4 類似，使用 MeOH/THF (1:3) 中之 1-[3-乙醯基-6-[5-[(2-側氧-1-哌啶基)甲基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (30.0 mg, 0.070 mmol, 1.0 equiv.，在實例 215 步驟 3 中獲得) 及 NaBH4 (8.0 mg, 0.210 mmol, 3.2 equiv.) 進行製備，以得到白色固體狀 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(2-側氧-1-哌啶基)甲基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (6.5 mg，0.010 mmol，產率 21.1%)。LC-MS：m/z = 456.2 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ = 9.04 (s, 1H), 8.46 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.27 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.27 (dd, J= 1.3, 8.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 0.6 Hz, 1H), 5.64 - 5.46 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.56 (q, J= 6.3 Hz, 1H), 3.20 (br s, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.32 (br d, J= 2.6 Hz, 2H), 1.70 (br t, J= 3.3 Hz, 4H), 1.26 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。實例 219 3-[[1-[6-(3- 氰基 -5- 甲基 - 吡唑 -1- 基 )-5-(1- 羥基乙基 )-2- 吡啶基 ] 苯并咪唑 -5- 基 ] 胺基 ]-N,N,6- 三甲基 - 嗒𠯤 -4- 甲醯胺

步驟 1 ： 3- 氯 -N,N,6- 三甲基 - 嗒𠯤 -4- 甲醯胺

向 3-氯-6-甲基嗒𠯤-4-甲酸 (900.0 mg, 5.22 mmol, 1.0 equiv.) 於 DMF (10 mL) 中之溶液中添加二甲基胺鹽酸鹽 (510.3 mg, 6.26 mmol, 1.2 equiv.)、DIPEA (2.73 mL, 15.65 mmol, 3 equiv.) 及 HATU (1.84 g, 7.82 mmol, 1.5 equiv.)。將反應混合物於 30℃ 攪拌 16 小時。將反應混合物倒入水中，並用 EtOAc 及 DCM 萃取。合併之有機層經 Na ₂SO ₄乾燥，並將揮發物蒸發。將粗產物藉由急速管柱層析 (含有 0% 至 100% EtOAc 的 PE) 純化。藉由製備型 HPLC (Phenomenex luna C18 150 mm × 40 mm × 15 µm，梯度：在 13 分鐘內使用含有 1% 至 30% CH ₃CN 的 H ₂O (含 0.225% 甲酸)，然後使用 100% CH ₃CN (2 分鐘)，流速 60 mL/min) 進一步純化，以得到黃色固體狀 3-氯-N,N,6-三甲基-嗒𠯤-4-甲醯胺 (350 mg，1.75 mmol，產率 33.62%)。LC-MS：m/z = 200.0 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 3- 胺基 -N,N,6- 三甲基 - 嗒𠯤 -4- 甲醯胺

將 3-氯-N,N,6-三甲基-嗒𠯤-4-甲醯胺 (300.0 mg, 1.5 mmol, 1.0 equiv.) 於含有 7M NH ₃的 MeOH (8.0 mL, 56 mmol, 37 equiv.) 中之溶液在高壓釜中於 120℃ 攪拌 72 小時。將反應混合物在減壓下濃縮。將粗產物藉由製備型 HPLC (Waters Atlantis 150 mm × 30 mm × 5 µm，梯度：在 10 分鐘內使用含有 1% 至 20% CH ₃CN 的 H ₂O (含 0.225% 甲酸)，然後使用 100% CH ₃CN (2 分鐘)，流速 25 mL/min) 純化。將所得產物藉由製備型 TLC (含有 10% MeOH 的 DCM) 純化，以得到灰白色固體狀 3-胺基-N,N,6-三甲基-嗒𠯤-4-甲醯胺 (48 mg，0.270 mmol，產率 17.4%)。LC-MS：m/z = 181.0 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ = 6.92 (s, 1H), 5.24 (br s, 2H), 3.10 - 3.01 (m, 3H), 2.94 (br d, J= 9.9 Hz, 3H), 2.51 (s, 3H)。

步驟 3 ： 3-[[1-[5- 乙醯基 -6-(3- 氰基 -5- 甲基 - 吡唑 -1- 基 )-2- 吡啶基 ] 苯并咪唑 -5- 基 ] 胺基 ]-N,N,6- 三甲基 - 嗒𠯤 -4- 甲醯胺

與實例 104 步驟 2 類似，使用 1-[3-乙醯基-6-(5-溴苯并咪唑-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (30 mg，0.071 mmol，1.0 equiv.，在實例 65 步驟 1 中製得) 及 3-胺基-N,N,6-三甲基-嗒𠯤-4-甲醯胺 (25.67 mg, 0.142 mmol, 2.0 equiv.) 進行製備，以得到黃色固體狀標題化合物 (14.2 mg，產率 36.4%)。LC-MS：m/z = 521.3 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 4 ： 3-[[1-[6-(3- 氰基 -5- 甲基 - 吡唑 -1- 基 )-5-(1- 羥基乙基 )-2- 吡啶基 ] 苯并咪唑 -5- 基 ] 胺基 ]-N,N,6- 三甲基 - 嗒𠯤 -4- 甲醯胺

與實例 53 步驟 4 類似，使用 MeOH/THF 中之 3-[[1-[5-乙醯基-6-(3-氰基-5-甲基-吡唑-1-基)-2-吡啶基]苯并咪唑-5-基]胺基]-N,N,6-三甲基-嗒𠯤-4-甲醯胺 (14.2 mg, 0.027 mmol, 1.0 equiv.) 進行製備，以得到淺黃色固體狀標題化合物 (7.7 mg，產率 51.3%)。LC-MS：m/z = 523.3 [M+H] ⁺，ESI pos。實例 220 5- 羥基 -2-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ] 苯甲腈；甲酸

步驟 1 ： 2-[3- 乙醯基 -6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 羥基 - 苯甲腈

與實例 143 步驟 2 類似，使用 1-[2-氯-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮 (50.0 mg，0.130 mmol，1.0 equiv.，在實例 65 步驟 1 中製得) 及 (2-氰基-4-羥基-苯基) (25.81 mg, 0.160 mmol, 1.2 equiv.) 進行製備，以得到黃色固體狀 2-[3-乙醯基-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-羥基-苯甲腈 (30 mg，0.070 mmol，產率 49.3%)。LC-MS：m/z = 462.2 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 5- 羥基 -2-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ] 苯甲腈；甲酸

與實例 53 步驟 4 類似，使用 2-[3-乙醯基-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-羥基-苯甲腈 (30.0 mg, 0.070 mmol, 1.0 equiv.) 及 NaBH ₄(12.36 mg, 0.330 mmol, 5.0 equiv.) 進行製備，以得到白色 5-羥基-2-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]苯甲腈；甲酸 (4.5 mg，0.010 mmol，產率 15.0%)。LC-MS：m/z = 464.1 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ = 8.85 (s, 1H), 8.36 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.32 - 8.25 (m, 1H), 8.23 - 8.12 (m, 2H), 7.96 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 1H), 7.50 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.26 - 7.18 (m, 1H), 7.14 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.42 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。實例 223 5-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-3-( 三氟甲基 )-1H- 嗒𠯤 -6- 酮；甲酸

步驟 1 ： 1-[2-[3- 甲氧基 -6-( 三氟甲基 ) 嗒𠯤 -4- 基 ]-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙酮

與實例 143 步驟 2 類似，使用 1-[2-氯-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮 (80.0 mg，0.210 mmol，1.0 equiv.，在實例 76 步驟 2 中製得) 及 1-[2-氯-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮 (80.0 mg, 0.210 mmol, 1.0 equiv.) 進行製備，以得到黃色固體狀 1-[2-[3-甲氧基-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮 (25 mg，0.050 mmol，產率 22.8%)。LC-MS：m/z = 521.3 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 5-[3- 乙醯基 -6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-3-( 三氟甲基 )-1H- 嗒𠯤 -6- 酮

將 1-[2-[3-甲氧基-6-(三氟甲基)嗒𠯤-4-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮 (20.0 mg, 0.040 mmol, 1.0 equiv.) 於 37% HCl 水溶液 (0.16 mL, 2 mmol, 50 equiv.) 中之溶液於 100℃ 攪拌 3 小時。將反應混合物在減壓下濃縮並藉由製備型 HPLC (Phenomenex luna C18 (250 × 70mm, 10 um)，水 (0.225% FA) – CH ₃CN，12% 至 42% B，梯度時間 20 分鐘，100% B 保持時間 2 分鐘，流速 25 mL/min) 純化，以得到黃色固體狀 5-[3-乙醯基-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)-1H-嗒𠯤-6-酮 (19 mg，0.040 mmol，產率 97.6%)。LC-MS：m/z =506.9 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 3 ： 5-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-3-( 三氟甲基 )-1H- 嗒𠯤 -6- 酮；甲酸

與實例 53 步驟 4 類似，使用 5-[3-乙醯基-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)-1H-嗒𠯤-6-酮 (15.0 mg, 0.030 mmol, 1.0 equiv.) 及 NaBH ₄(5.63 mg, 0.150 mmol, 5.0 equiv.) 進行製備，以得到黃色固體狀 5-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)-1H-嗒𠯤-6-酮；甲酸 (3.3 mg，0.010 mmol，產率 21.9%)。LC-MS：m/z = 509.1 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ = 8.85 (s, 1H), 8.32 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.23 - 8.09 (m, 2H), 8.05 - 7.95 (m, 2H), 7.62 - 7.52 (m, 1H), 7.36 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 4.89 (s, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.49 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。實例 226 2-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ] 呋喃 -3- 甲腈

步驟 1 ： 2-[3- 乙醯基 -6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ] 呋喃 -3- 甲腈

與實例 143 步驟 2 類似，使用 (3-氰基-2-呋喃基)硼酸 (27.1 mg, 0.200 mmol, 1.5 equiv.) 及 1-[2-氯-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮 (50.0 mg，0.130 mmol，1.0 equiv.，在實例 64 步驟 1 中製得) 進行製備，以得到黃色固體狀 2-[3-乙醯基-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]呋喃-3-甲腈 (20 mg，0.050 mmol，產率 26.5%)。LC-MS：m/z = 436.1，[M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 2-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ] 呋喃 -3- 甲腈

與實例 53 步驟 4 類似，使用 2-[3-乙醯基-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]呋喃-3-甲腈 (20.0 mg, 0.050 mmol, 1.0 equiv.) 及 NaBH ₄(8.69 mg, 0.230 mmol, 5.0 equiv.) 進行製備，以得到白色固體狀 2-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]呋喃-3-甲腈 (1 mg，產率 4.98%)。LC-MS：m/z = 438.2, [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ = 9.23 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.45 - 8.41 (m, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.22 - 8.18 (m, 2H), 8.13 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.55 (dd, J= 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 5.35 (q, J= 6.4 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.42 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。實例 227 1-[2-[2-(2,2- 二氟環丙基 ) 吡唑 -3- 基 ]-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙醇；甲酸

步驟 1 ： [2-(2,2- 二氟環丙基 ) 吡唑 -3- 基 ] 硼酸

與實例 143 步驟 2 類似，使用 5-溴-1-(2,2-二氟環丙基)吡唑 (80.0 mg, 0.360 mmol, 1.0 equiv.) 進行製備，以得到雙(品納可合)二硼 (136.64 mg, 0.540 mmol, 1.5 equiv.)、乙酸鉀 (0.07 mL, 1.08 mmol, 3 equiv.)[2-(2,2-二氟環丙基)吡唑-3-基]硼酸，其不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS：m/z = 189.1，[M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 1-[2-[2-(2,2- 二氟環丙基 ) 吡唑 -3- 基 ]-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙酮

與實例 143 步驟 2 類似，使用 1-[2-氯-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮 (30.0 mg，0.080 mmol，1.0 equiv.，在實例 76 步驟 2 中製得) 及 [2-(2,2-二氟環丙基)吡唑-3-基]硼酸 (作為來自前一步驟之粗產物使用) 進行製備，以得到黃色固體狀 1-[2-[2-(2,2-二氟環丙基)吡唑-3-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮 (17 mg，0.030 mmol，產率 35.7%)。LC-MS：m/z = 487.1，[M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 3 ： 1-[2-[2-(2,2- 二氟環丙基 ) 吡唑 -3- 基 ]-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙醇；甲酸

與實例 53 步驟 4 類似，於 -70℃ 使用 1-[2-[2-(2,2-二氟環丙基)吡唑-3-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮 (15.0 mg, 0.030 mmol, 1.0 equiv.) 及 NaBH ₄(5.83 mg, 0.150 mmol, 5.0 equiv.) 進行製備，以得到黃色固體狀 1-[2-[2-(2,2-二氟環丙基)吡唑-3-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇；甲酸 (3.7 mg，0.010 mmol，產率 22.5%)。LC-MS：m/z = 489.3, [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ = 8.88 (s, 1H), 8.41 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.20 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.59 (dd, J= 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 6.68 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 5.07 (q, J= 6.4 Hz, 1H), 4.47 - 4.38 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.23 - 2.05 (m, 2H), 1.50 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。實例 228 1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[[6-( 氧雜環丁烷 -3- 基 ) 嗒𠯤 -3- 基 ] 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

步驟 1 ： 6-( 氧雜環丁烷 -3- 基 ) 嗒𠯤 -3- 胺；甲酸

向配備攪拌棒的 8 mL 小瓶中加入 DME (80 mL) 中之 3-胺基-6-溴嗒𠯤 (1.0 g, 5.75 mmol, 1.0 equiv.)、3-碘氧雜環丁烷 (1.37 g, 7.47 mmol, 1.3 equiv.)、Ir[dF(CF ₃)ppy]2(dtbpy)(PF ₆) (64.94 mg, 0.060 mmol, 0.01 equiv.)、NiCl ₂·dtbbpy (77.13 mg, 0.290 mmol, 0.050 equiv.)、三(三甲基矽烷基)矽烷 (1.43 g, 5.75 mmol, 1.0 equiv.) 及 Na ₂CO ₃(1.22 g, 11.49 mmol, 2.0 equiv.)。將該小瓶密封並置於氮氣下。攪拌反應，並用 34 W 藍色 LED 燈 (距離為 7 cm) 照射 14 小時 (在冷卻風扇存在下以將反應溫度保持在 25℃)。將反應混合物用水淬滅，並用乙酸乙酯萃取。並將合併之水相在減壓下濃縮，以得到殘餘物。將該殘餘物藉由製備型 HPLC (Waters Atlantis T3 150 mm × 30mm × 5 µm，梯度：在 108 分鐘內使用含有 1% 至 20% CH ₃CN 的 H ₂O (含 0.225% 甲酸)，然後使用 100% CH ₃CN (2 分鐘)，流速 25 mL/min) 純化，以得到棕色固體狀 6-(氧雜環丁烷-3-基)嗒𠯤-3-胺；甲酸 (65.8 mg，0.330 mmol，產率 5.8%)。LC-MS：m/z = 152.0 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ = 8.13 (s, 1H), 7.43 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 6.75 (br s, 2H), 4.88 (dd, J= 5.9, 8.4 Hz, 2H), 4.72 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 4.33 (td, J= 7.6, 15.1 Hz, 1H)。

步驟 2 ： 1-[3- 乙醯基 -6-[5-[[6-( 氧雜環丁烷 -3- 基 ) 嗒𠯤 -3- 基 ] 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

與實例 104 步驟 2 類似，使用 1-[3-乙醯基-6-(5-溴苯并咪唑-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (30 mg，0.071 mmol，1 equiv.，在實例 65 步驟 1 中製得) 及 [6-(氧雜環丁烷-3-基)嗒𠯤-3-基]胺；甲酸 (28.1 mg, 0.142 mmol, 2.0 equiv.) 進行製備，以得到黃色固體狀標題化合物 (14.8 mg，產率 40.2%)。LC-MS：m/z = 492.3 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 3 ： 1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[[6-( 氧雜環丁烷 -3- 基 ) 嗒𠯤 -3- 基 ] 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

與實例 53 步驟 1 類似，使用 MeOH/THF (1:1) 中之 1-[3-乙醯基-6-[5-[[6-(氧雜環丁烷-3-基)嗒𠯤-3-基]胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (14.8 mg, 0.029 mmol, 1.0 equiv.) 進行製備，以得到淺黃色固體狀標題化合物 (7.7 mg，產率 53.8%)。LC-MS：m/z = 494.3 [M+H] ⁺，ESI pos。實例 229 (1S)-1-[2-[3-( 二氟甲基 )-5- 甲基 - 吡唑 -1- 基 ]-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙醇

將 1-[2-[3-(二氟甲基)-5-甲基-吡唑-1-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇 (121.5 mg，0.255 mmol，1 equiv.，來自實例 129) 之鏡像異構物藉由手性 SFC (Chiral OJ-H 250 mm × 20 mm × 5 µm，18% MeOH (含 0.2% 二乙胺)) 分離，以得到灰白色凍乾固體狀 (1S)-1-[2-[3-(二氟甲基)-5-甲基-吡唑-1-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇 (43 mg, 34.3%, 95.6% ee)。與實例 109 及 110 類似，完成絕對立體化學之分配。實例 230 (1R)-1-[2-[3-( 二氟甲基 )-5- 甲基 - 吡唑 -1- 基 ]-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙醇

將 1-[2-[3-(二氟甲基)-5-甲基-吡唑-1-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇 (121.5 mg，0.255 mmol，1 equiv.，來自實例 129) 之鏡像異構物藉由手性 FC (Chiral OJ-H 250 mm × 20 mm × 5 µm，18% MeOH (含 0.2% 二乙胺)) 分離，以得到 (1R)-1-[2-[3-(二氟甲基)-5-甲基-吡唑-1-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇 (50 mg, 41.2%, 100% ee)。與實例 109 及 110 類似，完成絕對立體化學之分配。實例 231 1-[2-[5-( 二氟甲基 )-3- 甲基 - 吡唑 -1- 基 ]-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙醇

在實例 129 中通過減少 1-[2-[3-(二氟甲基)-5-甲基-吡唑-1-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮中含有的痕量 1-[2-[5-(二氟甲基)-3-甲基-吡唑-1-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮來獲得，在藉由 SFC (Chiral OJ-H 250 mm × 20 mm × 5 µm，18% MeOH (含 0.2% 二乙胺)) 純化之後得到白色固體狀 1-[2-[5-(二氟甲基)-3-甲基-吡唑-1-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇 (3.4 mg，產率 2.24%)。LC-MS：m/z = 477.2 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (600 MHz, CDCl ₃) δ = 8.54 (s, 1 H), 8.27 (d, J= 8.3 Hz, 1 H), 7.89 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 7.78 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 8.2 Hz, 1 H), 7.38 (dd, J= 8.7, 2.1 Hz, 1 H), 7.24 - 7.26 (m, 1 H), 7.12 - 7.15 (m, 1 H), 7.01 - 7.09 (m, 1 H), 6.97 - 7.05 (m, 1 H), 6.67 - 6.68 (m, 1 H), 5.05 - 5.20 (m, 1 H), 4.99 (q, J= 6.5 Hz, 1 H), 2.59 - 2.61 (m, 4 H), 2.43 (s, 3 H), 1.57 - 1.58 (m, 10 H)。實例 234 1-[3-(1- 羥基 -2- 甲氧基 - 乙基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈；甲酸

步驟 1 ： 1-[6- 氯 -3-(2- 甲氧基乙醯基 )-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

將 5-甲基-1H-吡唑-3-甲腈 (315.7 mg, 2.95 mmol, 1.0 equiv.)、DIPEA (1.0 mL, 5.89 mmol, 2.0 equiv.) 及 1-(6-氯-2-氟-3-吡啶基)-2-甲氧基-乙酮 (600.0 mg, 2.95 mmol, 1.0 equiv.) 於 DMSO (10 mL) 中之混合物於 100℃ 攪拌 3 小時。將反應混合物倒入水中並用 EtOAc 萃取，將合併之有機層乾燥並在真空下濃縮。將合併之殘餘物藉由急速管柱層析 (矽膠，25% EtOAc，於 PE 中)，以得到黃色膠狀 1-[6-氯-3-(2-甲氧基乙醯基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (500 mg，1.72 mmol，產率 58.4%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ = 7.91 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.66 (s, 3H)。

步驟 2 ： 1-[3-(2- 甲氧基乙醯基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈及 1-[3-(2- 甲氧基乙醯基 )-6-[6-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

與實例 76 步驟 1 類似，使用 1-[6-氯-3-(2-甲氧基乙醯基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (500.0 mg, 1.72 mmol, 1.0 equiv.)、DIPEA (0.6 mL, 3.44 mmol, 2 equiv.) 及 N-(6-甲基嗒𠯤-3-基)-1H-苯并咪唑-5-胺 (387.41 mg，1.72 mmol，1.0 equiv.，在實例 64 中間體 1 中製得) 進行製備，在藉由製備型 HPLC (Phenomenex luna C18 150 mm × 25mm × 10 µm，梯度：在 10 分鐘內使用含有 14% 至 34% CH ₃CN 的 H ₂O (含 0.225% 甲酸)，然後使用 100% CH ₃CN (5 分鐘)，流速 25 mL/min) 及製備型 NPLC (Welch Ultimate XB-SiOH 250 mm × 50 mm × 10 µm，梯度：在 15 分鐘內使用含有 29% 至 45% EtOH (含 0.1% 氫氧化銨) 的己烷，然後使用 100% EtOH (含 0.1% 氫氧化銨) (5 分鐘)，流速 100 mL/min，進樣 1 次) 分離後得到兩種灰色固體，亦即 1-[3-(2-甲氧基乙醯基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (30 mg，0.060 mmol，產率 3.6%) 及 1-[3-(2-甲氧基乙醯基)-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (20 mg，0.040 mmol，產率 2.4%)。LC-MS：m/z = 480.3 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 3 ： 1-[3-(1- 羥基 -2- 甲氧基 - 乙基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈；甲酸

與實例 53 步驟 4 類似，使用 1-[3-(2-甲氧基乙醯基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (30.0 mg, 0.060 mmol, 1.0 equiv.) 進行製備，以得到黃色固體狀 1-[3-(1-羥基-2-甲氧基-乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈；甲酸 (13.6 mg，0.030 mmol，產率 45.1%)。LC-MS：m/z = 482.2 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ = 8.94 (s, 1H), 8.40 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.17 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.13 - 8.10 (m, 1H), 8.03 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 1H), 7.37 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.60 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 3.36 (t, J= 5.1 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.32 (s, 3H)。實例 235 1-[3-(1- 羥基 -2- 甲氧基 - 乙基 )-6-[6-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

與實例 53 步驟 4 類似，使用 1-[3-(2-甲氧基乙醯基)-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (20.0 mg，0.040 mmol，1.0 equiv.，在實例 234 步驟 2 中製得) 進行製備，以得到黃色固體狀 1-[3-(1-羥基-2-甲氧基-乙基)-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (4.4 mg，0.010 mmol，產率 21.9%)。LC-MS：m/z = 482.2 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ = 8.80 (s, 1H), 8.76 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.55 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.15 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J= 2.0, 8.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.68 - 4.61 (m, 1H), 3.58 - 3.48 (m, 2H), 3.30 (br s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.39 (s, 3H)。實例 236 1-[6-[6- 氟 -5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3-[(1S)-1- 羥基乙基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

將 1-[6-[6-氟-5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (120.0 mg，來自實例 93/94，步驟 6) 的兩種鏡像異構物藉由手性 SFC (Daicel Chiralpak AS 250 mm × 30mm × 10 µm，在 30 分鐘內使用 35% MeOH (含 0.1% 氫氧化銨)，流速 65 mL/min) 分離，以得到淺黃色固體狀 1-[6-[6-氟-5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-[(1S)-1-羥基乙基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (44 mg，0.090 mmol，產率 36.67%)。( S)-異構物：LC-MS：m/z = 470.0 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ = 8.94 (s, 1H), 8.54 (dd, J= 7.9, 15.9 Hz, 2H), 8.17 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.78 (q, J= 6.3 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.43 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。與實例 109 及 110 類似，完成絕對立體化學之分配。實例 237 1-[6-[6- 氟 -5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3-[(1R)-1- 羥基乙基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

在藉由手性 SFC (Daicel Chiralpak AS 250 mm × 30mm × 10 µm，在 30 分鐘內使用 35% MeOH (含 0.1% 氫氧化銨)，流速 65 mL/min) 分離兩種鏡像異構物後，獲得白色固體狀 1-[6-[6-氟-5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-[(1 R)-1-羥基乙基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (50 mg，0.110 mmol，產率 41.7%)。( R)-異構物：LC-MS：m/z = 470.0 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ = 8.94 (s, 1H), 8.54 (dd, J= 7.9, 13.8 Hz, 2H), 8.17 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.78 (q, J= 6.4 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.43 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。與實例 109 及 110 類似，完成絕對立體化學之分配。實例 239 1-[5- 氯 -3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ] 吡唑 -3- 甲腈

步驟 1 ： 2,5,6- 三氯吡啶 -3- 氯化羰基化合物

於 0℃ 向 2,5,6-三氯菸鹼酸 (5.0 g, 22.08 mmol, 1.0 equiv.) 於 DCM (50 mL) 中之懸浮液中逐滴添加草醯氯 (4.3 mL, 50.79 mmol, 2.3 equiv.) 及 DMF (161.39 mg, 2.21 mmol, 0.10 equiv.)。將反應混合物於室溫攪拌 30 分鐘。將所得澄清溶液濃縮至乾，得到淺黃色油狀 2,5,6-三氯吡啶-3-氯化羰基化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS：m/z = 239.9 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 2,5,6- 三氯 -N- 甲氧基 -N- 甲基 - 吡啶 -3- 甲醯胺

向 2,5,6-三氯吡啶-3-氯化羰基化合物 (作為來自前一步驟之粗產物使用) 於 DCM (54 mL) 中之懸浮液中添加 TEA (6.69 g, 66.15 mmol, 3.0 equiv.)。3 分鐘後，於 0℃ 將含有 O,N-二甲基羥胺鹽酸鹽 (2.37 g, 24.26 mmol, 1.1 equiv.) 的 DCM (10mL) 逐滴添加至溶液中。將反應混合物於室溫攪拌 1 小時，在此期間形成沉澱物。將該反應混合物用水淬滅並用 DCM 萃取。將合併的有機層經 Na ₂SO ₄乾燥，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急速管柱層析 (矽膠，含有 40% EtOAc 的 PE) 純化，以得到灰白色固體狀 2,5,6-三氯-N-甲氧基-N-甲基-吡啶-3-甲醯胺 (5.7 g，21.15 mmol，產率 95.9%)。LC-MS：m/z = 269.0 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 3 ： 1-(2,5,6- 三氯 -3- 吡啶基 ) 乙酮

將 2,5,6-三氯-N-甲氧基-N-甲基-吡啶-3-甲醯胺 (5.7 g, 21.15 mmol, 1.0 equiv.) 溶解於 THF (60 mL) 中。在氮氣氣氛下，於 0℃ 逐滴添加 MeMgBr (21.2 mL, 63.45 mmol, 3.0 equiv.)。幾分鐘後，沉澱出橙色固體。將混合物於 0℃ 再攪拌 2 小時。然後將該反應混合物用水淬滅並用 EtOAc 萃取。將合併的有機層經 Na ₂SO ₄乾燥，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急速管柱層析 (矽膠，含有 16% 至 25% EtOAc 的 PE) 純化，以得到無色油狀 1-(2,5,6-三氯-3-吡啶基)乙酮 (4.5 g，20.05 mmol，產率 94.8%)。LC-MS：m/z = 223.9 [M-H] ^-，ESI neg。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ = 8.05 (s, 1H), 2.73 (s, 3H)。

步驟 4 ： 1-[2,5- 二氯 -6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙酮

向 1-(2,5,6-三氯-3-吡啶基)乙酮 (2.0 g, 8.91 mmol, 1.0 equiv.)於 DMSO (20 mL) 中之溶液中添加 N-(6-甲基嗒𠯤-3-基)-1H-苯并咪唑-5-胺 (2.01 g，8.91 mmol，1.0 equiv.，在實例 64 中間體 1 中製得) 及 DIPEA (3.11 mL, 17.82 mmol, 2.0 equiv.)。將反應混合物於 100℃ 攪拌 16 小時。將該反應混合物添加至水中，其導致黑色沉澱物之形成。將濾餅藉由急速管柱層析 (矽膠，含有 10% MeOH 的 DCM) 純化，其導致兩種位置異構產物之分離。藉由製備型 NPLC (Welch Ultimate XB-SiOH 250 mm × 70 mm × 10 µm，梯度：在 15 分鐘內使用含有 25% 至 65% EtOH (含 0.1% 氫氧化銨) 的庚烷，然後使用 100% EtOH (含 0.1% 氫氧化銨) (3 分鐘)，流速 140 mL/min) 進一步純化，以得到棕色膠狀 1-[2,5-二氯-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮 (800 mg，1.94 mmol，產率 21.7%)。LC-MS：m/z = 413.2 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ = 8.99 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.20 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 7.10 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)。

步驟 5 ： 1-[3- 乙醯基 -5- 氯 -6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ] 吡唑 -3- 甲腈

將 1-[2,5-二氯-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮 (100.0 mg, 0.240 mmol, 1.0 equiv.)、1H-吡唑-3-甲腈 (22.53 mg, 0.240 mmol, 1.0 equiv.) 及 DIPEA (62.55 mg, 0.480 mmol, 2 equiv.) 於 DMSO (2 mL) 中之溶液於 100℃ 攪拌 16 小時。將反應混合物在攪拌下倒入水中，並形成沉澱物。過濾該反應混合物，並將濾餅在減壓下乾燥，以得到黃色固體狀 1-[3-乙醯基-5-氯-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]吡唑-3-甲腈 (80 mg，0.170 mmol，產率 70.4%)。LC-MS：m/z = 470.2 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ = 9.21 (s, 1H), 8.79 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.42 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J= 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 2H), 7.08 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 2.48 (s, 6H)。

步驟 6 ： 1-[5- 氯 -3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ] 吡唑 -3- 甲腈

根據實例 53 步驟 4，使用 MeOH/DCM (1:1) 中之 1-[3-乙醯基-5-氯-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]吡唑-3-甲腈 (100.0 mg, 0.210 mmol, 1.0 equiv.) 及 NaBH ₄(25.0 mg, 0.660 mmol, 3.1 equiv.) 進行製備，以得到白色固體狀 1-[5-氯-3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]吡唑-3-甲腈 (29 mg，0.060 mmol，產率 28%)。LC-MS：m/z = 472.1[M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ = 9.18 (s, 1H), 8.72 - 8.67 (m, 2H), 8.62 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.07 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 5.77 - 5.74 (m, 1H), 5.35 - 5.25 (m, 1H), 2.48 (br s, 3H), 1.37 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。實例 240 1-[6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2-[5- 甲基 -1-(2,2,2- 三氟乙基 ) 吡唑 -4- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙醇；甲酸

步驟 1 ： 1-[6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2-[3- 甲基 -1-(2,2,2- 三氟乙基 ) 吡唑 -4- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙酮

與實例 143 步驟 2 類似，使用 3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑 (574.33 mg，1.98 mmol，1.5 equiv.，在實例 143 步驟 2 中製得) 及 1-[2-氯-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮 (500.0 mg，1.32 mmol，1.0 equiv.，在實例 76 步驟 2 中製得) 進行製備，以得到黃色固體狀 1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]-3-吡啶基]乙酮 (200 mg，0.39 mmol，產率 29.9%)。LC-MS：m/z = 507.1 [M+H] ⁺，ESI pos。藉由 SFC (Chiralpak AD-3 50 mm × 4.6 mm，3 µm，含有 40% ⁱPrOH+CH ₃CN (含 0.05% Et ₂NH) 的 scCO ₂，流速 3 mL/min，背壓 100 bar)，得到黃色固體狀 1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[5-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]-3-吡啶基]乙酮 (650 mg，1.28 mmol，產率 28.5%)。LC-MS：m/z = 507.1 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ = 8.92 (s, 1H), 8.39 - 8.17 (m, 3H), 7.97 (s, 1H), 7.87 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.68 - 7.57 (m, 1H), 7.35 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 5.01 - 4.94 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)。

步驟 2 ： 1-[6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2-[5- 甲基 -1-(2,2,2- 三氟乙基 ) 吡唑 -4- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙醇；甲酸

與實例 53 步驟 4 類似，於 -70℃ 使用 1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[5-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]-3-吡啶基]乙酮 (30.0 mg, 0.060 mmol, 1.0 equiv.) 及 NaBH ₄(11.26 mg, 0.300 mmol, 5.0 equiv.) 進行製備，以得到黃色固體狀甲酸；1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[5-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]-3-吡啶基]乙醇 (11.9 mg，0.020 mmol，產率 38.09%)。LC-MS：m/z = 509.1 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ = 8.83 (s, 1H), 8.30 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.22 - 8.14 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.84 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.63 - 7.51 (m, 1H), 7.38 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 5.09 - 5.02 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.46 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。實例 241 1-[6-[5-[(6- 氯 -4- 甲氧基 - 嗒𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3-(1- 羥基乙基 )-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

步驟 1 ： 6- 氯 -4- 甲氧基嗒 𠯤 -3- 胺

向處於氬氣氣氛下之 4-溴-6-氯嗒𠯤-3-胺 (6.888 g, 33.0 mmol, 1.0 equiv.) 於 MeOH (100 ml) 中之攪拌棕色漿料中逐滴添加稀釋於 MeOH (65 ml) 中之 5.4M NaOMe 於 MeOH 中之溶液 (7.34 ml, 39.7 mmol, 1.2 equiv.)。完成添加後，於室溫繼續攪拌過夜。濃縮深棕色漿料，並將殘餘的深棕色固體藉由急速管柱層析 (矽膠，含有 0% 至 5% MeOH 的 DCM) 純化，以得到棕色固體狀標題化合物 (2.91 g，產率 55.1%)。LC-MS：m/z = 160.1 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 1-[3- 乙醯基 -6-[5-[(6- 氯 -4- 甲氧基 - 嗒𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

與實例 104 步驟 2 類似，使用 1-[3-乙醯基-6-(5-溴苯并咪唑-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (30 mg，0.071 mmol，1 equiv.，在實例 65 步驟 1 中製得)、(6-氯-4-甲氧基-嗒𠯤-3-基)胺 (22.73 mg, 0.142 mmol, 2.0 equiv.) 及以 2 小時之間隔兩次添加之 [tBuBrettPhos Pd(烯丙基)]OTf (5.56 mg, 0.007 mmol, 0.100 equiv.) 進行製備，以得到黃色固體狀標題化合物 (15.9 mg，產率 35.7%)。LC-MS：m/z = 492.3 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 3 ： 1-[6-[5-[(6- 氯 -4- 甲氧基 - 嗒𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3-(1- 羥基乙基 )-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

與實例 53 步驟 4 類似，使用 MeOH/THF (1:1) 中之 1-[3-乙醯基-6-[5-[(6-氯-4-甲氧基-嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (17.3 mg, 0.033 mmol, 1 equiv.) 及 NaBH ₄(7.5 mg, 0.2 mmol, 6.0 equiv.) 進行製備，以得到淺黃色固體狀標題化合物 (9 mg，產率 52.9%)。LC-MS：m/z = 502.3 [M+H] ⁺，ESI pos。實例 242 (3R,5S)-1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡咯啶 -3- 甲腈；甲酸

步驟 1 ： (2S,4S)-2- 甲基 -4- 甲基磺醯基氧 - 吡咯啶 -1- 甲酸三級 - 丁酯

於 0℃ 向 (2R,4R)-4-羥基-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸三級-丁酯 (1.0 g, 4.97 mmol, 1.0 equiv.) 及 TEA (2.5 g, 24.9 mmol, 5.0 equiv.) 於 DCM (10 mL) 中之溶液中逐滴添加 MsCl (0.78 mL, 9.95 mmol, 2.0 equiv.)。將反應混合物於 0℃ 攪拌 3 小時。TLC (PE/EA=1/1，茚三酮) 顯示 (2R,4R)-4-羥基-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸三級-丁酯已完全消耗並形成新的斑點。將混合物用水稀釋並用 DCM 萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經 Na ₂SO ₄乾燥並將揮發物蒸發。將殘餘物藉由急速管柱層析 (含有 10% 至 50% EtOAc 的 PE) 純化，以得到黃色油狀外消旋-(2R,4R)-2-甲基-4-甲基磺醯基氧-吡咯啶-1-甲酸三級-丁酯 (1410 mg，5.05 mmol，產率 96.5%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ = 5.21 - 5.15 (m, 1H), 4.06 - 3.71 (m, 2H), 3.56 (br d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.45 (br d, J = 1.6 Hz, 1H), 1.90 - 1.81 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.30 - 1.26 (m, 3H)。

步驟 2 ： (2S,4R)-4- 氰基 -2- 甲基 - 吡咯啶 -1- 甲酸三級 - 丁酯

向 (2S,4S)-2-甲基-4-甲基磺醯基氧-吡咯啶-1-甲酸三級-丁酯 (1.4 g, 5.0 mmol, 1.0 equiv.) 於 DMSO (15 mL) 中之混合物中添加氰化鈉 (0.98 g, 20.0 mmol, 4.0 equiv.)。將混合物於 80℃ 攪拌 16 小時。將該混合物倒入飽和 NaHCO ₃水溶液中並用 EtOAc 萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經 Na ₂SO ₄乾燥並將揮發物蒸發。將殘餘物藉由管柱層析 (含有 10% 至 50% EtOAc 的 PE) 純化，以得到無色油狀 (2S,4R)-4-氰基-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸三級-丁酯 (805 mg，3.83 mmol，產率 72.6%)。LC-MS：m/z = 155.1 [M−56+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ = 5.21 - 5.15 (m, 1H), 4.06 - 3.71 (m, 2H), 3.56 (br d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.45 (br d, J = 1.7 Hz, 1H), 1.90 - 1.81 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.30 - 1.26 (m, 3H)。

(NaCN 後處理：將 KOH 水溶液 (1M) 添加至合併之水相中，使 pH 為約 12。然後將混合物倒入 NaClO 水溶液 (5%, 1500 mL) 中並靜置過夜，並由分析部分藉由專用再循環斗再循環來偵測。)

步驟 3 ： (3R,5S)-5- 甲基吡咯啶 -3- 甲腈； 2,2,2- 三氟乙酸

向 (2S,4R)-4-氰基-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸三級-丁酯 (1.5 g, 7.13 mmol, 1.0 equiv.) 於 DCM (10 mL) 中之溶液中添加 TFA (10.0 mL, 123.25 mmol, 17.3 equiv.)。將混合物於 25℃ 攪拌 2 小時。將該混合物在真空中濃縮，以得到淺棕色油狀 (3R,5S)-5-甲基吡咯啶-3-甲腈；2,2,2-三氟乙酸。將粗產物不經進一步純化即用於下一步驟。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ = 3.63 - 3.43 (m, 4H), 2.60 - 2.52 (m, 1H), 1.86 - 1.76 (m, 1H), 1.32 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。

步驟 4： (3R,5S)-1-(3- 乙醯基 -6- 氯 -2- 吡啶基 )-5- 甲基 - 吡咯啶 -3- 甲腈

將 (3R,5S)-5-甲基吡咯啶-3-甲腈；2,2,2-三氟乙酸 (作為來自前一步驟之粗產物使用) 及 DIPEA (6.18 mL, 37.37 mmol, 5.59 equiv.) 於 DMSO (20 mL) 中之溶液於室溫攪拌 5 分鐘。然後添加 1-(6-氯-2-氟-3-吡啶基)乙酮 (CAS# 1260663-13-5，1.22 g，7.05 mmol，1.05 equiv.，在實例 64 步驟 1 中製得)，並將反應混合物於室溫攪拌 16 小時。將反應混合物用水淬滅並用 EtOAc 萃取。將合併的有機層經 Na ₂SO ₄乾燥，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急速管柱層析 (矽膠，含有 0% 至 25% EtOAc 的 PE) 純化，以得到淺黃色油狀 (3R,5S)-1-(3-乙醯基-6-氯-2-吡啶基)-5-甲基-吡咯啶-3-甲腈 (1.2 g，4.55 mmol，產率 60%)。LC-MS：m/z = 264.0 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ = 7.84 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 4.48 - 4.39 (m, 1H), 3.75 (t, J= 10.7 Hz, 1H), 3.06 - 2.97 (m, 1H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 2.67 - 2.59 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.03 - 1.96 (m, 1H), 1.36 (d, J= 6.0 Hz, 3H)。

步驟 5 ： (3R,5S)-1-[3- 乙醯基 -6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡咯啶 -3- 甲腈與 (3R,5S)-1-[3- 乙醯基 -6-[6-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡咯啶 -3- 甲腈的混合物

與實例 64 步驟 2 類似，使用 (3R,5S)-1-(3-乙醯基-6-氯-2-吡啶基)-5-甲基-吡咯啶-3-甲腈 (1.20 g, 4.6 mmol, 1.0 equiv.)、N-(6-甲基嗒𠯤-3-基)-1H-苯并咪唑-5-胺 (1.32 g，5.0 mmol，1.1 equiv.，在實例 64 中間體 1 中製得) 及 K ₂CO ₃(1.92 g, 13.9 mmol, 3.05 equiv.) 進行製備。藉由製備型 HPLC (Phenomenex Luna C18 250 mm × 50 mm × 10 µm，梯度：在 20 分鐘內使用含有 5% 至 40% CH ₃CN 的 H ₂O (含 0.1% TFA)，然後使用 100% CH ₃CN (2 分鐘)，流速 100 mL/min) 純化，以得到淺棕色固體狀 (3R,5S)-1-[3-乙醯基-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡咯啶-3-甲腈 (450 mg，0.990 mmol，產率 21.9%) 及 (3R,5S)-1-[3-乙醯基-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡咯啶-3-甲腈 (800 mg，1.760 mmol，產率 38.9%)。位置異構物 1：LC-MS：m/z = 453.2 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ = 9.05 (s, 1H), 8.38 (dd, J = 3.0, 8.6 Hz, 2H), 8.22 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 2.1, 8.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.68 - 4.58 (m, 1H), 3.73 (s, 1H), 3.24 - 3.15 (m, 2H), 2.76 (td, J = 7.2, 12.5 Hz, 1H), 2.68 - 2.65 (m, 6H), 2.11 - 1.98 (m, 1H), 1.44 (d, J = 6.1 Hz, 3H)。位置異構物 2：LC-MS：m/z = 453.2 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 6 ： (3R,5S)-1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡咯啶 -3- 甲腈；甲酸

與實例 53 步驟 4 類似，於 20℃ 使用 (3R,5S)-1-[3-乙醯基-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡咯啶-3-甲腈 (450 mg, 1.0 mmol, 1.0 equiv.) 及 NaBH ₄(113 mg, 3.0 mmol, 3.0 equiv.) 進行製備，以在製備型 HPLC (Phenomenex C18 150 mm × 25 mm × 10 µm，梯度：在 10 分鐘內使用含有 10% 至 4% CH ₃CN 的 H ₂O (含 0.225% 甲酸)，然後使用 100% CH ₃CN (2 分鐘)，流速 25 mL/min) 之後得到黃色固體狀 (3R,5S)-1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡咯啶-3-甲腈；甲酸 (91.4 mg，0.180 mmol，產率 17.1%)。LC-MS：m/z = 455.2 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ = 8.78 (br s, 1H), 8.36 - 8.25 (m, 1H), 8.24 - 8.04 (m, 3H), 7.63 (br d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.48 - 7.35 (m, 2H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 5.24 - 5.15 (m, 1H), 4.47 - 4.39 (m, 1H), 4.00 - 3.87 (m, 1H), 3.78 - 3.67 (m, 1H), 3.26 - 3.14 (m, 1H), 2.75 - 2.67 (m, 1H), 2.60 - 2.53 (m, 3H), 2.06 - 1.94 (m, 1H), 1.64 (br d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.52 - 1.42 (m, 1H), 1.35 - 1.25 (m, 3H). 實例 245 1-[5- 氯 -3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈；甲酸

步驟 1 ： 1-[3- 乙醯基 -5- 氯 -6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

與實例 239 步驟 2 類似，使用 1-[2,5-二氯-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮 (350.0 mg，0.850 mmol，1.0 equiv.，在實例 239 步驟 1 中製得) 及 5-甲基-1H-吡唑-3-甲腈 (90.71 mg, 0.850 mmol, 1.0 equiv.) 進行製備，以得到黃色固體狀 1-[3-乙醯基-5-氯-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (40 mg，0.080 mmol，產率 9.8%)。LC-MS：m/z = 484.1 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ = 8.70 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.63 - 7.61 (m, 2H), 7.38 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。

步驟 2 ： 1-[5- 氯 -3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈；甲酸

與實例 53 步驟 4 類似，使用 1-[3-乙醯基-5-氯-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (20.0 mg, 0.040 mmol, 1.0 equiv.) 及 NaBH ₄(4.69 mg, 0.120 mmol, 3.0 equiv.) 進行製備，以得到黃色固體狀 1-[5-氯-3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈；甲酸 (11.3 mg，0.020 mmol，產率 56.3%)。LC-MS：m/z = 486.2 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ = 8.64 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.30 (br s, 1H), 8.24 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J= 2.0, 8.9 Hz, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 7.38 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.40 (d, J= 0.6 Hz, 3H), 1.42 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。實例 246 5-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-2- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈；甲酸

步驟 1 ： 5- 溴 -2- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

於 0℃ 向 5-溴-2-甲基-吡唑-3-甲醯胺 (500.0 mg, 2.45 mmol, 1.0 equiv.) 及 TEA (1.02 mL, 7.35 mmol, 3 equiv.) 於 DCM (10 mL) 中之溶液中緩慢添加 TFAA (0.41 mL, 2.94 mmol, 1.2 equiv.)，並將反應於 30℃ 攪拌 12 小時。將混合物倒入水中。將水相用 EtOAc 萃取。將合併之有機層洗滌，經無水 Na ₂SO ₄乾燥，並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急速管柱層析 (矽膠，含有 5% EtOAc 的 DCM)，以得到白色固體狀 5-溴-2-甲基-吡唑-3-甲腈 (400 mg，2.15 mmol，產率 86.0%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ = 6.77 - 6.83 (m, 1 H) 4.04 - 4.09 (m, 3 H)。

步驟 2 ： 2- 甲基 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 吡唑 -3- 甲腈

與實例 143 步驟 2 類似，使用 5-溴-2-甲基-吡唑-3-甲腈 (100.0 mg, 0.540 mmol, 1.0 equiv.) 及 5-溴-2-甲基-吡唑-3-甲腈 (100.0 mg, 0.540 mmol, 1.0 equiv.) 進行製備，以在藉由製備型 TLC (含有 25% EtOAc 的 PE) 純化後得到棕色固體狀 2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑-3-甲腈 (100 mg，0.430 mmol，產率 76.62%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ = 7.15 - 7.17 (m, 1 H) 2.05 (s, 3 H) 1.35 - 1.37 (m, 12 H)。

步驟 3 ： 5-[3- 乙醯基 -6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-2- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

與實例 143 步驟 2 類似，使用 1-[2-氯-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮 (50.0 mg，0.130 mmol，1.0 equiv.，在實例 65 步驟 1 中製得) 及 2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑-3-甲腈 (46.14 mg, 0.200 mmol, 1.5 equiv.) 進行製備，以得到白色固體狀 5-[3-乙醯基-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-2-甲基-吡唑-3-甲腈 (15 mg，0.030 mmol，產率 24.3%)。LC-MS：m/z = 450。2 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ ppm 9.22 - 9.26 (m, 1 H) 9.07 - 9.12 (m, 1 H) 8.34 - 8.42 (m, 2 H) 8.11 - 8.15 (m, 1 H) 8.05 - 8.08 (m, 1 H) 7.60 - 7.64 (m, 1 H) 7.32 - 7.37 (m, 1 H) 7.08 - 7.14 (m, 1 H) 4.10 - 4.13 (m, 3 H) 2.41 - 2.43 (m, 3 H)。

步驟 4 ： 5-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-2- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈；

與實例 53 步驟 4 類似，使用 5-[3-乙醯基-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-2-甲基-吡唑-3-甲腈 (15.0 mg, 0.030 mmol, 1.0 equiv.) 進行製備，以得到白色固體狀 5-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-2-甲基-吡唑-3-甲腈；甲酸 (4 mg，0.010 mmol，產率 26.4%)。LC-MS：m/z = 452.1 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ ppm 8.82 - 8.88 (m, 1 H) 8.33 - 8.38 (m, 1 H) 8.14 - 8.23 (m, 2 H) 7.79 - 7.83 (m, 1 H) 7.60 - 7.65 (m, 1 H) 7.52 - 7.56 (m, 1 H) 7.35 - 7.41 (m, 1 H) 7.13 - 7.19 (m, 1 H) 5.78 - 5.86 (m, 1 H) 4.14 - 4.20 (m, 3 H) 2.53 - 2.59 (m, 3 H) 1.51 - 1.57 (m, 3 H)。實例 247 1-[3-[(1R)-1- 羥基乙基 ]-6-[6-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

將 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (如實例 64 之步驟 3 中所獲得) (400 mg, 0.89 mmol, 1 equiv.) 藉由手性 SFC (Daicel Chiralpak AY-H (250mm × 30mm × 10µm)。流速：70 mL/min，60% (含 0.1% NH ₄OH 的異丙醇)) 純化。獲得白色固體狀標題化合物 (124.2 mg，0.275 mmol，產率 30.9%)。LC-MS：m/z = 452.2 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD): δ = 8.89 (s, 1H), 8.50 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.22 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.16 - 8.08 (m, 2H), 7.59 (dd, J= 2.1, 8.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.79 - 4.74 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.41 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。與實例 109 及 110 類似，完成絕對立體化學之分配。實例 248 1-[2-[3,5- 雙 ( 二氟甲基 ) 吡唑 -1- 基 ]-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙醇

步驟 1 ： 1-[2- 氟 -6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙酮

將 1H-苯并咪唑-5-基-(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺 (4.05 g, 15.27 mmol, 1.2 equiv.) 及 K ₂CO ₃(3.52 g, 25.46 mmol, 2.0 equiv.) 懸浮於 DMF (65 mL) 中，並冷卻至 - 20℃。逐滴添加 1-(2,6-二氟-3-吡啶基)乙酮 (2.0 g, 1.45 mL, 12.73 mmol, 1.0 equiv.)，並將反應攪拌 3 小時。將反應溫熱至室溫，添加水及 DCM，其導致懸浮液之形成。過濾混合物。將濾餅溶解於 DMF 中，並再沉澱於冰上。過濾後，將濾餅吸收於 ISOLUTE 上，並藉由管柱層析 (矽膠，含有 5% 至 50% MeOH/NH ₄OH (9:1) 的 MeOH) 純化，以得到黃色固體狀 1-[2-氟-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮 (1.71 g, 34.4%)。LC-MS：m/z = 363.2 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 1-[2-[3,5- 雙 ( 二氟甲基 ) 吡唑 -1- 基 ]-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙酮

將 1-[2-氟-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮 (30 mg, 0.083 mmol, 1.0 equiv.) 溶解於 DMF (1 mL) 中，並於室溫添加 3,5-雙(二氟甲基)-1H-吡唑 (15.31 mg, 0.091 mmol, 1.1 equiv.) 及 K ₂CO ₃(17.16 mg, 0.124 mmol, 1.5 equiv.)。將混合物於室溫攪拌 5 小時。LC-MS 表明反應已完成。將反應混合物用水稀釋並用 EtOAc 萃取兩次。將有機層用鹽水洗滌，經 MgSO ₄乾燥並濃縮至乾，以獲得淺黃色固體狀粗製中間體 1-[2-[3,5-雙(二氟甲基)吡唑-1-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮，其不經進一步純化即用於下一步驟。

步驟 3 ： 1-[2-[3,5- 雙 ( 二氟甲基 ) 吡唑 -1- 基 ]-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙醇

與實例 53 步驟 4 類似，使用 ⁱ PrOH/THF (1:1) 中之 1-[2-[3,5-雙(二氟甲基)吡唑-1-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮 (作為來自前一步驟之粗產物使用) 進行製備，以得到淺黃色固體狀 1-[2-[3,5-雙(二氟甲基)吡唑-1-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇 (24.5 mg, 57.3%)。LC-MS：m/z = 513.27 [M+H] ⁺，ESI pos。實例 249 1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[[6-( 三氟甲基 ) 嗒𠯤 -3- 基 ] 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

步驟 1 ： 1-[3- 乙醯基 -6-[5-[[6-( 三氟甲基 ) 嗒𠯤 -3- 基 ] 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

與實例 104 步驟 2 類似，使用 1-[3-乙醯基-6-(5-溴苯并咪唑-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (30 mg，0.071 mmol，1.0 equiv.，在實例 65 步驟 1 中製得) 及 [6-(三氟甲基)嗒𠯤-3-基]胺 (23.23 mg, 0.142 mmol, 2.0 equiv.) 進行製備，以得到淺黃色固體狀標題化合物 (23.4 mg，產率 58.7%)。LC-MS：m/z = 504.3 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[[6-( 三氟甲基 ) 嗒𠯤 -3- 基 ] 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

與實例 53 步驟 4 類似，使用 MeOH/THF (1:1) 中之 1-[3-乙醯基-6-[5-[[6-(三氟甲基)嗒𠯤-3-基]胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (23.4 mg, 0.046 mmol, 1 equiv.) 進行製備，以得到淺黃色固體狀標題化合物 (22.2 mg，產率 91.7%)。LC-MS：m/z = 506.3 [M+H] ⁺，ESI pos。實例 250 1-[2-[2- 乙基 -5-( 三氟甲基 ) 吡唑 -3- 基 ]-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙醇

步驟 1 ： 5- 溴 -1- 乙基 -3-( 三氟甲基 ) 吡唑

向 5-溴-3-(三氟甲基)-1H-吡唑 (500.0 mg, 2.33 mmol, 1.0 equiv.) 於 1,4-二㗁烷 (10 mL) 中之溶液中添加碘乙烷 (0.28 mL, 3.49 mmol, 1.5 equiv.) 及 K ₂CO ₃(0.96 g, 6.98 mmol, 3.0 equiv.)。將反應混合物於 100℃ 攪拌 12 小時。將該混合物冷卻至室溫並過濾。將濾液不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS：m/z = 245.0 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 1- 乙基 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-3-( 三氟甲基 ) 吡唑

與實例 109 步驟 3 類似，使用 5-溴-1-乙基-3-(三氟甲基)吡唑作為來自前一步驟之粗產物使用) 及雙(品納可合)二硼 (783 mg, 3.100 mmol, 1.5 equiv.) 進行製備。反應完成後，將混合物冷卻至室溫並過濾。將濾液蒸乾，以得到棕色液體狀 1-乙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲基)吡唑 (153.2 mg，0.530 mmol，經 2 個步驟產率 22.7%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。LC-MS：m/z = 327.0 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 3 ： 1-[2-[2- 乙基 -5-( 三氟甲基 ) 吡唑 -3- 基 ]-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙酮

與實例 143 步驟 2 類似，使用 1-乙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3-(三氟甲基)吡唑 (153.2 mg, 0.530 mmol, 2.0 equiv.) 及 1-[2-氯-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮 (100.0 mg，0.260 mmol，1.0 equiv.，在實例 76 步驟 2 中製得) 進行製備，以得到 1-[2-[2-乙基-5-(三氟甲基)吡唑-3-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮 (10 mg，0.020 mmol，產率 7.1%)。LC-MS：m/z = 509.0 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 4 ： 1-[2-[2- 乙基 -5-( 三氟甲基 ) 吡唑 -3- 基 ]-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙醇

與實例 53 步驟 4 類似，於 -70℃ 使用 1-[2-[2-乙基-5-(三氟甲基)吡唑-3-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮 (10.0 mg, 0.020 mmol, 1.0 equiv.) 及 NaBH ₄(1.12 mg, 0.030 mmol, 1.5 equiv.) 進行製備，以得到白色固體狀 1-[2-[2-乙基-5-(三氟甲基)吡唑-3-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇 (3.73 mg，0.010 mmol，產率 37.2%)。LC-MS：m/z = 509.0 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ = 8.89 (s, 1H), 8.40 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.21 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.43 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.96 - 4.93 (m, 1H), 4.26 (dq, J= 2.0, 7.1 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.45 (d, J= 6.5 Hz, 3H), 1.39 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。實例 251 (1R)-1-[6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2-[3- 甲基 -1-(2,2,2- 三氟乙基 ) 吡唑 -4- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙醇

將 1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]-3-吡啶基]乙醇 (450.0 mg，0.880 mmol，1.0 equiv.，來自實例 240，步驟 2) 之鏡像異構物藉由手性 SFC (Daicel ChiralPak IG 250 mm × 30 mm，10 µm， ⁱ PrOH (含 0.1% 氫氧化銨)) 分離，以得到淺黃色固體狀 (1R)-1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]-3-吡啶基]乙醇 (211.9 mg，0.420 mmol，產率 47.1%，99.4% ee)。LC-MS：m/z = 509.2 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ = 8.83 (s, 1H), 8.28 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.19 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.15 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.83 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.62 - 7.52 (m, 1H), 7.35 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 5.06 - 4.95 (m, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.47 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。與實例 109 及 110 類似，完成絕對立體化學之分配。實例 252 (1S)-1-[6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2-[3- 甲基 -1-(2,2,2- 三氟乙基 ) 吡唑 -4- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙醇

將 1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]-3-吡啶基]乙醇 (450.0 mg，0.880 mmol，1.0 equiv.，來自實例 240，步驟 2) 之鏡像異構物藉由手性 SFC (Daicel ChiralPak IG 250 mm × 30 mm，10 µm， ⁱ PrOH (含 0.1% 氫氧化銨)) 分離，以得到淺黃色固體狀 (1S)-1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]-3-吡啶基]乙醇 (206.3 mg，0.410 mmol，產率 45.8%，100% ee)。LC-MS：m/z = 509.2 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ = 8.84 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.20 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.84 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.65 - 7.54 (m, 1H), 7.36 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 5.09 - 4.98 (m, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.47 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。與實例 109 及 110 類似，完成絕對立體化學之分配。實例 253 1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ] 三唑 -4- 甲腈

步驟 1 ： 2-[3- 乙醯基 -6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ] 三唑 -4- 甲腈及 1-[3- 乙醯基 -6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ] 三唑 -4- 甲腈及 3-[3- 乙醯基 -6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ] 三唑 -4- 甲腈

將 1-[2-氯-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮 (300.0 mg，0.790 mmol，1.0 equiv.，在實例 76 步驟 2 中製得)、2H-三唑-4-甲腈 (90.0 mg, 0.960 mmol, 1.21 equiv.) 及 DIPEA (0.42 mL, 2.55 mmol, 3.22 equiv.) 於 DMSO (6 mL) 中之溶液於 100℃ 攪拌 12 小時。將反應倒入水中，並沉澱出深棕色固體。過濾後，在減壓下乾燥濾餅。將濾液萃取並將合併之有機層用鹽水洗滌。將有機層與濾餅合併並在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型 NPLC (Welch Ultimate XB-CN 250 mm × 70 mm × 10 µm，梯度：在 15 分鐘內使用含有 60% 至 100% EtOH 的己烷，然後使用 100% EtOH (2 分鐘)，流速 140 mL/min) 並在之後藉由製備型 HPLC (Phenomenex Synergi Poar-RP 100 mm × 25mm × 4 µm，梯度：在 7 分鐘內使用含有 24% 至 44% CH ₃CN 的 H ₂O (含 0.225% 甲酸)，然後使用 100% CH ₃CN (2 分鐘)，流速 25 mL/min，進樣 1 次) 純化，以得到白色固體狀 2-[3-乙醯基-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]三唑-4-甲腈 (30 mg，0.070 mmol，產率 8.68%)、1-[3-乙醯基-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]三唑-4-甲腈 (20 mg，0.050 mmol，產率 5.8%) 及 3-[3-乙醯基-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]三唑-4-甲腈 (15 mg，0.030 mmol，產率 4.2%)。位置異構物 1：LC-MS：m/z = 437.1 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ = 9.93 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.63 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.46 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.37 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.28 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.60 (dd, J= 2.1, 8.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 2.50 - 2.49 (m, 3H), 2.48 (s, 3H)。位置異構物 2：LC-MS：m/z = 437.1 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ = 10.20 - 10.08 (m, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.51 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.43 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.16 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.86 - 7.77 (m, 1H), 7.60 (br d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J= 2.1, 8.9 Hz, 1H), 7.01 - 6.87 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.92 (s, 3H)。位置異構物 3：LC-MS：m/z = 437.1 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ = 10.17 (br s, 1H), 9.25 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.61 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.52 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 8.40 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.25 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.83 (br d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.64 - 7.59 (m, 1H), 7.56 (dd, J= 2.0, 9.0 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.49 - 2.49 (m, 3H)。

步驟 2 ： 1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ] 三唑 -4- 甲腈

與實例 53 步驟 4 類似，使用 DCM/MeOH (1:1) 中之 1-[3-乙醯基-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]三唑-4-甲腈 (30.0 mg, 0.070 mmol, 1.0 equiv.) 及 NaBH ₄(8.0 mg, 0.210 mmol, 3.1 equiv.) 進行製備，以得到黃色固體狀 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]三唑-4-甲腈 (11.3 mg，0.030 mmol，產率 37.5%)。藉由 HPLC (Waters Xbridge 150 × 25mm × 5um，水 (10mM NH ₄HCO ₃)-ACN，24% 至 54%)，流速 25 mL/min) 純化。LCMS：439.1[M+H]+，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ = 9.84 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.53 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.42 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.29 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.15 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.54 (dd, J= 2.1, 8.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 5.60 (br s, 1H), 5.00 (q, J= 6.4 Hz, 1H), 2.48 (br s, 3H), 1.40 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。實例 254 (3S,5R)-1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡咯啶 -3- 甲腈

步驟 1 ： (2R,4R)-2- 甲基 -4- 甲基磺醯基氧 - 吡咯啶 -1- 甲酸三級 - 丁酯

與實例 242 步驟 1 類似，使用 DCM (10 mL) 中之 (2R,4R)-4-羥基-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸三級-丁酯 (1.0 g, 4.97 mmol, 1.0 equiv.)、TEA (2.5 g, 24.9 mmol, 5.0 equiv.) 及 MsCl (0.78 mL, 9.95 mmol, 2.0 equiv.) 進行製備，以得到黃色油狀 (2R,4R)-2-甲基-4-甲基磺醯基氧-吡咯啶-1-甲酸三級-丁酯 (1.41 g，5.05 mmol，產率 96.5%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ = 5.21 - 5.15 (m, 1H), 4.06 - 3.71 (m, 2H), 3.56 (br d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.45 (br d, J = 1.6 Hz, 1H), 1.90 - 1.81 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.30 - 1.26 (m, 3H)。

步驟 2 ： (2R,4S)-4- 氰基 -2- 甲基 - 吡咯啶 -1- 甲酸三級 - 丁酯

與實例 242 步驟 2 類似，使用 (2R,4R)-2- 甲基 -4- 甲基磺醯基氧 - 吡咯啶 -1- 甲酸三級 - 丁酯(1.4 g, 5.1 mmol, 1.0 equiv.)、氰化鈉 (0.99 g, 20.2 mmol, 4.0 equiv.) 及 DMSO (15 mL) 進行製備，以得到無色油狀 (2R,4S)-4-氰基-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸三級-丁酯 (660.0 mg，3.14 mmol，產率 62.4%)，其不經純化即用於下一步驟。LC-MS：m/z = 155.1 [M−56+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ = 5.21 - 5.15 (m, 1H), 4.06 - 3.71 (m, 2H), 3.56 (br d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.45 (br d, J = 1.7 Hz, 1H), 1.90 - 1.81 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.30 - 1.26 (m, 3H)。

步驟 3 ： (3S,5R)-5- 甲基吡咯啶 -3- 甲腈； 2,2,2- 三氟乙酸

與實例 242 步驟 3 類似，使用 (2R,4S)-4-氰基-2-甲基-吡咯啶-1-甲酸三級-丁酯 (660.0 mg, 3.14 mmol, 1.0 equiv.) 及三氟乙酸 (4.1 mL, 53.4 mmol, 17 equiv.) 及 DCM (5 mL) 進行製備，以得到紅色油狀 (3S,5R)-5-甲基吡咯啶-3-甲腈 (310 mg，2.81 mmol，產率 89.5%)，其不經純化即用於下一步驟。

步驟 4 ： (3S,5R)-1-(3- 乙醯基 -6- 甲基 -2- 吡啶基 )-5- 甲基 - 吡咯啶 -3- 甲腈

與實例 105 步驟 1 類似，使用 1-(6-氯-2-氟-3-吡啶基)乙酮 (CAS# 1260663-13-5, 745.3 mg, 4.3 mmol, 1.1 equiv.) 及 (3S,5R)-5-甲基吡咯啶-3-甲腈 (430.0 mg, 3.9 mmol, 1.0 equiv.) 進行製備，以得到黃色油狀 (3S,5R)-1-(3-乙醯基-6-甲基-2-吡啶基)-5-甲基-吡咯啶-3-甲腈 (330 mg，1.36 mmol，產率 34.75%)。LC-MS：m/z = 264.0 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ = 8.10 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.29 - 4.20 (m, 1H), 3.44 - 3.38 (m, 1H), 3.26 - 3.18 (m, 1H), 3.02 (dd, J= 7.2, 10.0 Hz, 1H), 2.61 - 2.57 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.95 - 1.84 (m, 1H), 1.26 (d, J= 6.0 Hz, 3H)

步驟 5 ： (3S,5R)-1-(3- 乙醯基 -6- 氯 -2- 吡啶基 )-5- 甲基 - 吡咯啶 -3- 甲腈

與實例 64 步驟 2 類似，使用 (3S,5R)-1-(3-乙醯基-6-氯-2-吡啶基)-5-甲基-吡咯啶-3-甲腈 (670.0 mg, 2.54 mmol, 1.0 equiv.) 及 N-(6-甲基嗒𠯤-3-基)-1H-苯并咪唑-5-胺 (572.26 mg，2.54 mmol，1.0 equiv.，在實例 64 中間體 1 中製得) 進行製備，以在藉由製備型 HPLC (Phenomenex Luna 75 mm × 30 mm × 3 µm，梯度：在 7 分鐘內使用含有 22% 至 42% CH ₃CN 的 H ₂O (含 0.1% TFA)，然後使用 100% CH ₃CN (2 分鐘)，流速 25 mL/min) 分離異構物後得到黃色固體狀 (3S,5R)-1-(3-乙醯基-6-氯-2-吡啶基)-5-甲基-吡咯啶-3-甲腈 (400 mg，1.52 mmol，產率 59.6%)。NO LC-MS ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ = 1.17 (d, J= 5.99 Hz, 3 H) 1.87 - 1.97 (m, 1 H) 2.61 (d, J= 7.95 Hz, 7 H) 3.31 (br d, J= 10.15 Hz, 1 H) 3.36 - 3.41 (m, 1 H) 3.56 (s, 1 H) 4.48 - 4.57 (m, 1 H) 7.28 - 7.37 (m, 2 H) 7.64 (br d, J= 9.29 Hz, 1 H) 7.75 - 7.83 (m, 2 H) 8.35 - 8.38 (m, 1 H) 8.93 - 9.05 (m, 2 H) 10.30 (br s, 1 H)。

步驟 6 ： (3S,5R)-1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡咯啶 -3- 甲腈

與實例 53 步驟 4 類似，於室溫使用 (3S,5R)-1-[3-乙醯基-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡咯啶-3-甲腈 (70.0 mg, 0.150 mmol, 1.0 equiv.) 及 NaBH ₄(50.0 mg, 1.32 mmol, 8.5 equiv.) 進行製備，以得到黃色固體狀甲酸；(3S,5R)-1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡咯啶-3-甲腈 (15.3 mg，0.030 mmol，產率 20.7%)。LC-MS：m/z = 455.2 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ = 8.78 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.35 - 8.26 (m, 1H), 8.21 - 8.05 (m, 3H), 7.68 - 7.60 (m, 1H), 7.47 - 7.35 (m, 2H), 7.16 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 5.25 - 5.16 (m, 1H), 4.54 - 4.41 (m, 1H), 4.04 - 3.86 (m, 1H), 3.82 - 3.66 (m, 1H), 3.29 (br s, 1H), 2.71 (dd, J = 6.8, 12.5 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.06 - 1.92 (m, 1H), 1.64 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 1.46 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 1.30 (t, J= 5.6 Hz, 3H)。實例 255 5-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-1- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

步驟 1 ： 5-[3- 乙醯基 -6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-1- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

與實例 143 步驟 2 類似，使用 1-[2-氯-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮 (50.0 mg，0.130 mmol，1.0 equiv.，在實例 76 步驟 2 中製得) 及 1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑-3-甲腈 (46.14 mg, 0.200 mmol, 1.5 equiv.) 進行製備，以得到白色固體狀 5-[3-乙醯基-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-1-甲基-吡唑-3-甲腈 (15 mg，0.030 mmol，產率 24.3%)。LC-MS：m/z = 450.2 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 5-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-1- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

與實例 53 步驟 4 類似，於 -78℃ 使用 5-[3-乙醯基-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-1-甲基-吡唑-3-甲腈 (15.0 mg, 0.030 mmol, 1.0 equiv.) 進行製備，以得到白色固體狀 5-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-1-甲基-吡唑-3-甲腈 (11.7 mg，0.030 mmol，產率 74.39%)。LC-MS：m/z = 452.1 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ ppm 8.95 - 9.08 (m, 1 H) 8.30 - 8.35 (m, 1 H) 8.11 - 8.19 (m, 2 H) 7.97 - 8.02 (m, 1 H) 7.79 - 7.84 (m, 1 H) 7.62 - 7.68 (m, 1 H) 7.40 - 7.46 (m, 1 H) 7.00 - 7.03 (m, 1 H) 4.83 - 4.86 (m, 1 H) 3.83 - 3.87 (m, 3 H) 2.55 - 2.60 (m, 3 H) 1.34 - 1.39 (m, 3 H)。實例 256 2-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ] 三唑 -4- 甲腈

與實例 53 步驟 4 類似，實例 256 係使用 MeOH/DCM 中之 2-[3-乙醯基-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]三唑-4-甲腈 (20.0 mg，0.050 mmol，1.0 equiv.，在實例 253 步驟 1 中製得) 及 NaBH ₄(6.0 mg, 0.160 mmol, 3.5 equiv.) 進行製備，以得到黃色固體狀 2-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]三唑-4-甲腈 (13.7 mg，0.030 mmol，產率 68.19%)。LC-MS：m/z = 439.2[M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ = 9.23 (s, 1H), 9.03 (d, J= 13.4 Hz, 2H), 8.50 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.41 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.34 - 8.25 (m, 2H), 7.52 (dd, J= 2.0, 8.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 5.59 (br s, 1H), 4.96 (q, J= 6.3 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.36 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。實例 263 1-[6-(3- 氰基 -5- 甲基 - 吡唑 -1- 基 )-5-(1- 羥基乙基 )-2- 吡啶基 ] 苯并咪唑 -5- 甲腈

步驟 1 ： 1-[5- 乙醯基 -6-(3- 氰基 -5- 甲基 - 吡唑 -1- 基 )-2- 吡啶基 ] 苯并咪唑 -5- 甲腈

將 1-[3-乙醯基-6-(5-溴苯并咪唑-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (30 mg, 0.071 mmol, 1 equiv.) 懸浮於 1,4-二㗁烷 (1 mL) 中，並於室溫添加 (2S)-吡咯啶-2-甲腈；鹽酸鹽 (10.39 mg, 0.078 mmol, 1.1 equiv.)、水 (33.49 mg, 33.49 µL, 1.86 mmol, 26 equiv.) 及 Cs ₂CO ₃(69.61 mg, 0.214 mmol, 3.0 equiv.)。將反應混合物用氬氣脫氣，並添加 QPhosPd(crotyl)Cl (5.17 mg, 0.006 mmol, 0.08 equiv.)。將小瓶密封並加熱至 80℃ 持續過夜。將反應混合物用水稀釋並用 EtOAc 萃取兩次。將有機層經 MgSO ₄乾燥並濃縮至乾。將粗產物藉由急速管柱層析 (矽膠，含有 0% 至 5% MeOH 的 DCM) 純化，以得到粉色固體狀 1-[5-乙醯基-6-(3-氰基-5-甲基-吡唑-1-基)-2-吡啶基]苯并咪唑-5-甲腈 (17.4 mg, 64.5%)。LC-MS：m/z = 368.1258 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 1-[6-(3- 氰基 -5- 甲基 - 吡唑 -1- 基 )-5-(1- 羥基乙基 )-2- 吡啶基 ] 苯并咪唑 -5- 甲腈

與實例 55 步驟 3 類似，於室溫使用 THF/ ⁱ PrOH (1:1) 中之 1-[5-乙醯基-6-(3-氰基-5-甲基-吡唑-1-基)-2-吡啶基]苯并咪唑-5-甲腈 (15 mg, 0.041 mmol, 1.0 equiv.) 及 NaBH ₄(3.09 mg, 0.082 mmol, 2.0 equiv.) 進行製備，以獲得白色固體狀標題化合物 1-[6-(3-氰基-5-甲基-吡唑-1-基)-5-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]苯并咪唑-5-甲腈 (10.2 mg, 67.6%)。LC-MS：m/z = 370.20 [M+H] ⁺，ESI pos。實例 264 1-[2-(1- 乙基 -3- 甲基 - 吡唑 -4- 基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙醇；甲酸

步驟 1 ： 1- 乙基 -3- 甲基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 吡唑及 1- 乙基 -5- 甲基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 吡唑

將 3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑 (500.0 mg, 2.4 mmol, 1.0 equiv.)、碘乙烷 (0.38 mL, 4.81 mmol, 2.0 equiv.)、Cs ₂CO ₃(1.57 mg, 4.81 mmol, 2.0 equiv.) 及 CH ₃CN (10 mL) 之混合物於 75℃ 攪拌 12 小時。過濾該反應混合物，並在減壓下濃縮母液，以得到白色膠狀 1-乙基-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑與 1-乙基-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑之 1:1 混合物 (560 mg，2.38 mmol，產率 98.8%)。LC-MS：m/z = 237.2 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 1-[2-(1- 乙基 -3- 甲基 - 吡唑 -4- 基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙酮及 1-[2-(1- 乙基 -5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙酮

與實例 143 步驟 2 類似，使用 1-[2-氯-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮 (120.0 mg，0.320 mmol，1.0 equiv.，在實例 76 步驟 2 中製得) 及 1-乙基-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑進行製備，以得到黃色固體狀 1-[2-(1-乙基-5-甲基-吡唑-4-基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮與 1-[2-(1-乙基-3-甲基-吡唑-4-基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮之混合物 (60 mg，0.14 mmol，產率 41.8%)。LC-MS：m/z = 453.0 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 3 ： 1-[2-(1- 乙基 -3- 甲基 - 吡唑 -4- 基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙醇；甲酸

與實例 53 步驟 4 類似，使用 1-[2-(1-乙基-3-甲基-吡唑-4-基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮 (30.0 mg, 0.070 mmol, 1.0 equiv.) 及 NaBH ₄(12.61 mg, 0.330 mmol, 5.0 equiv.) 進行製備，以在藉由製備型 HPLC (Phenomenex Luna C18 150 mm × 25mm × 10 µm，梯度：在 10 分鐘內使用含有 10% 至 30% CH ₃CN 的 H ₂O (含 0.225% 甲酸)，然後使用 100% CH ₃CN (2 分鐘)，流速 25 mL/min，進樣 1 次) 純化後得到 1-[2-(1-乙基-3-甲基-吡唑-4-基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇；甲酸 (18.2 mg，0.040 mmol，產率 54.2%)。LC-MS：m/z = 455.1 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ = 8.82 (s, 1H), 8.27 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.23 (br s, 1H), 8.18 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.80 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 1H), 7.37 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 5.08 - 5.02 (m, 1H), 4.30 - 4.15 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.52 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.47 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。實例 265 1-[2-[1-(2- 甲氧基乙基 )-3- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ]-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙醇；甲酸

步驟 1 ： 1-(2- 甲氧基乙基 )-5- 甲基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 吡唑及 1-(2- 甲氧基乙基 )-3- 甲基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 吡唑

將 Cs ₂CO ₃(1.57 g, 4.81 mmol, 2.0 equiv.)、3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑 (500.0 mg, 2.4 mmol, 1.0 equiv.)、2-溴乙基甲基醚 (0.25 mL, 2.64 mmol, 1.1 equiv.) 及 CH ₃CN (10 mL) 之混合物於 80℃ 攪拌 12 小時。過濾反應混合物，並在減壓下濃縮母液，以得到棕色油狀 1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑與 1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑之 1:1 混合物 (600 mg，2.26 mmol，產率 93.8%)。LC-MS：m/z = 267.2 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 1-[2-[1-(2- 甲氧基乙基 )-3- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ]-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙酮及 1-[2-[1-(2- 甲氧基乙基 )-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ]-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙酮

與實例 143 步驟 2 類似，使用 1-[2-氯-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮 (150.0 mg，0.400 mmol，1.0 equiv.，在實例 76 步驟 2 中製得) 及 1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑 (158.07 mg, 0.590 mmol, 1.5 equiv.) 進行製備，以得到黃色固體狀 1-[2-[1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-吡唑-4-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮與 1-[2-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮之 1:1 混合物 (80 mg，0.16 mmol，產率 41.8%)。LC-MS：m/z = 483.3 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 3 ： 1-[2-[1-(2- 甲氧基乙基 )-3- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ]-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙醇；甲酸

與實例 53 步驟 4 類似，使用 1-[2-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮 (30.0 mg, 0.060 mmol, 1.0 equiv.) 及 NaBH ₄(11.82 mg, 0.310 mmol, 5.0 equiv.) 進行製備，以在藉由製備型 HPLC (Phenomenex Luna C18 150 mm × 25 mm，10 µm，梯度：含有 20% 至 40% CH ₃CN 的 H ₂O (含 0.225% 甲酸)，流速 25 mL/min) 純化後得到黃色固體狀 1-[2-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇；甲酸 (20.6 mg，0.040 mmol，產率 68.4%)。LC-MS：m/z = 485.1 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ = 8.81 (s, 1H), 8.27 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.21 - 8.09 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.79 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 1H), 7.36 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 5.14 - 5.03 (m, 1H), 4.33 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.78 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.47 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。實例 266 1-[2-[1-( 環丙基甲基 )-3- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ]-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙醇；甲酸

步驟 1 ： 1-( 環丙基甲基 )-5- 甲基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 吡唑及 1-( 環丙基甲基 )-3- 甲基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 吡唑

將 3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑 (500.0 mg, 2.4 mmol, 1.0 equiv.)、(溴甲基)環丙烷 (0.26 mL, 2.64 mmol, 1.1 equiv.) 及 Cs ₂CO ₃(1.57 mg, 4.81 mmol, 2 equiv.) 於 CH ₃CN (10 mL) 中之混合物於 80℃ 攪拌 12 小時。過濾反應混合物，並在減壓下濃縮母液，以得到黃色膠狀 1-(環丙基甲基)-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑與 1-(環丙基甲基)-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑之 2:1 混合物 (600 mg，2.28 mmol，產率 95.4%)。LC-MS：m/z = 263.1 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ = 7.76 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 3.99 (t, J= 6.9 Hz, 4H), 2.50 - 2.43 (m, 7H), 1.33 - 1.30 (m, 25H), 0.70 - 0.62 (m, 3H), 0.61 - 0.51 (m, 2H), 0.45 - 0.34 (m, 4H)。

步驟 2 ： 1-[2-[1-( 環丙基甲基 )-3- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ]-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙酮及 1-[2-[1-( 環丙基甲基 )-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ]-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙酮

與實例 143 步驟 2 類似，使用 1-(環丙基甲基)-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑 (249.1 mg, 0.950 mmol, 3.0 equiv.) 及 1-[2-氯-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮 (120.0 mg, 0.32 mmol, 1.0 equiv) 進行製備，以得到黃色固體狀 1-[2-[1-(環丙基甲基)-3-甲基-吡唑-4-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮與 1-[2-[1-(環丙基甲基)-5-甲基-吡唑-4-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮之 2:1 混合物 (69 mg，0.15 mmol，產率 45.6%)。LC-MS：m/z = 479.2 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 3 ： 1-[2-[1-( 環丙基甲基 )-3- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ]-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙醇；甲酸

與實例 53 步驟 4 類似，使用含有 1-[2-[1-(環丙基甲基)-3-甲基-吡唑-4-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮 (30.0 mg, 0.060 mmol, 1.0 equiv.) 的甲醇 (2 mL) 及 NaBH ₄(11.92 mg, 0.310 mmol, 5 equiv.) 進行製備，以在藉由製備型 HPLC (Phenomenex Luna C18 150 mm × 25mm × 10 µm，梯度：在 10 分鐘內使用含有 20% 至 40% CH ₃CN 的 H ₂O (含 0.225% 甲酸)，然後使用 100% CH ₃CN (2 分鐘)，流速 25 mL/min) 純化得到黃色固體狀 1-[2-[1-(環丙基甲基)-3-甲基-吡唑-4-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇；甲酸 (20.6 mg，0.040 mmol，產率 68.4%)。LC-MS：m/z = 481.2 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ = 8.82 (s, 1H), 8.27 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.20 - 8.14 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.80 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 1H), 7.37 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 5.09 - 5.03 (m, 1H), 4.03 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.48 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.42 - 1.30 (m, 1H), 0.70 - 0.62 (m, 2H), 0.49 - 0.39 (m, 2H)。實例 269 5- 甲基 -1-[3- 羥甲基 -6-[6-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ] 吡唑 -3- 甲腈；甲酸

步驟 1 ： 1-(6- 氯 -3- 羥甲基 -2- 吡啶基 )-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

將 1-(6-氯-3-甲醯基-2-吡啶基)-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (100 mg，0.405 mmol，1.0 equiv.，在實例 243 步驟 2 中製得) 溶解於 MeOH (1 mL) 中。添加 NaBH ₄(757.49 ug, 0.020 mmol, 3.0 equiv.)，並將反應混合物於室溫攪拌 30 分鐘。添加水，並將產物藉由逆相層析純化，以得到白色凍乾粉末狀標題化合物 (75 mg，產率 70.7%)。LC-MS：m/z = 249.1 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 5- 甲基 -1-[3- 羥甲基 -6-[6-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ] 吡唑 -3- 甲腈；甲酸及 5- 甲基 -1-[3- 羥甲基 -6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ] 吡唑 -3- 甲腈；甲酸

與實例 65 步驟 2 類似，使用 1-(6-氯-3-羥甲基-2-吡啶基)-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (75 mg, 0.302 mmol, 1.0 equiv.) 及 1H-苯并咪唑-5-基-(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺 (81.52 mg，0.362 mmol，1.2 equiv.，在實例 64 中間體 1 中製得) 進行製備，以得到標題化合物：淺黃色凍乾粉末狀 5-甲基-1-[3-羥甲基-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]吡唑-3-甲腈；甲酸 (3.0 mg，產率 2.0%) 及 5-甲基-1-[3-羥甲基-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]吡唑-3-甲腈；甲酸 (2.0 mg，產率 1.4%)。位置異構物 1：LC-MS：m/z = 438.3 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (600 MHz, DMSO- d ₆) δ = 9.26 (s, 1 H), 8.88 (s, 1 H), 8.83 (d, J= 1.8 Hz, 1 H), 8.41 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 8.19 (d, J= 8.5 Hz, 1 H), 7.68 (d, J= 9.1 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J= 8.8, 2.1 Hz, 1 H), 7.29 (d, J= 9.2 Hz, 1 H), 7.06 (d, J= 9.0 Hz, 1 H), 7.01 (d, J= 0.9 Hz, 1 H), 5.50 (t, J= 5.5 Hz, 1 H), 4.42 (d, J= 4.9 Hz, 2 H), 2.39 (d, J= 0.8 Hz, 3 H)。位置異構物 2：LC-MS：m/z = 438.3 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (600 MHz, DMSO- d ₆) δ = 9.21 (s, 1 H), 9.00 (s, 1 H), 8.35 - 8.46 (m, 1 H), 8.31 - 8.41 (m, 2 H), 8.21 - 8.23 (m, 1 H), 8.24 (d, J= 8.5 Hz, 1 H), 8.05 (d, J= 8.8 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J= 8.9, 2.1 Hz, 1 H), 7.39 - 7.53 (m, 1 H), 7.33 (d, J= 9.1 Hz, 1 H), 7.06 - 7.20 (m, 2 H), 5.60 (s, 1 H), 4.42 (s, 2 H), 2.38 (d, J= 0.8 Hz, 3 H)。實例 270 5- 甲基 -1-[3- 羥甲基 -6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ] 吡唑 -3- 甲腈；甲酸

與實例 65 步驟 2 類似，使用 1-(6-氯-3-羥甲基-2-吡啶基)-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (75 mg，0.302 mmol，1.0 equiv.，在實例 269 步驟 1 中製得) 及 1H-苯并咪唑-5-基-(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺 (81.52 mg，0.362 mmol，1.2 equiv.，在實例 64 中間體 1 中製得) 進行製備，以得到淺黃色凍乾粉末狀標題化合物 (3.0 mg，產率 2.0%) (2.0 mg，產率 1.4%)。LC-MS：m/z = 438.3 [M+H] ⁺，ESI pos。實例 271 1-[2-(1- 乙基 -5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 )-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙醇；甲酸

與實例 53 步驟 4 類似，使用 1-[2-(1-乙基-5-甲基-吡唑-4-基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮 (15.0 mg，0.030 mmol，1.0 equiv.，在實例 264 步驟 2 中製得) 及 NaBH ₄(6.3 mg, 0.170 mmol, 5.0 equiv.) 進行製備，以得到黃色固體狀標題化合物 (6.9 mg，產率 45.2%)。LC-MS：m/z =455.1 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ = 8.82 (s, 1H), 8.28 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 8.20 - 8.11 (m, 2H), 7.81 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 1H), 7.36 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 5.15 - 5.06 (m, 1H), 4.30 - 4.19 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.50 - 1.44 (m, 6H)。實例 272 1-[2-[1-( 環丙基甲基 )-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ]-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙醇；甲酸

與實例 53 步驟 4 類似，使用 1-[2-[1-(環丙基甲基)-5-甲基-吡唑-4-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮 (15.0 mg，0.030 mmol，1.0 equiv.，在實例 266 步驟 2 中製得) 及 NaBH ₄(5.96 mg, 0.160 mmol, 5.0 equiv.) 進行製備，以得到黃色固體狀 1-[2-[1-(環丙基甲基)-5-甲基-吡唑-4-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇；甲酸 (9.2 mg，0.020 mmol，產率 61.1%)。LC-MS：m/z = 481.0 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ = 8.83 (s, 1H), 8.29 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.27 - 8.23 (m, 1H), 8.17 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 1H), 7.37 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 5.14 - 5.08 (m, 1H), 4.10 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.47 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.40 - 1.26 (m, 1H), 0.68 - 0.57 (m, 2H), 0.50 - 0.42 (m, 2H)。實例 273 1-[2-[1-( 環丁基甲基 )-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ]-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙醇；甲酸

步驟 1 ： 1-( 環丁基甲基 )-3- 甲基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 吡唑及 1-( 環丁基甲基 )-5- 甲基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 吡唑

與實例 264 步驟 1 類似，使用 3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑 (500.0 mg, 2.4 mmol, 1.0 equiv.) 及 (溴甲基)環丁烷 (393.94 mg, 2.64 mmol, 1.1 equiv.) 進行製備，以得到黃色油狀 1-(環丁基甲基)-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑與 1-(環丁基甲基)-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑之1:1 混合物 (590 mg，1.07 mmol，產率 88.9%)。LC-MS：m/z = 277.2 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 1-[2-[1-( 環丁基甲基 )-3- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ]-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙酮及 1-[2-[1-( 環丁基甲基 )-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ]-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙酮

與實例 143 步驟 2 類似，使用 1-[2-氯-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮 (150.0 mg，0.400 mmol，1.0 equiv.，在實例 76 步驟 2 中製得) 及 1-(環丁基甲基)-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑 (328.07 mg, 1.19 mmol, 3.0 equiv.) 進行製備，以在藉由 SFC (Chiralpak AS-3 250 mm × 30 mm，10 µm，MeOH (含 0.1% 氫氧化銨)) 分離後得到黃色固體狀 1-[2-[1-(環丁基甲基)-3-甲基-吡唑-4-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮 (35 mg，產率 17.9%) 及橙色固體狀 1-[2-[1-(環丁基甲基)-5-甲基-吡唑-4-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮 (25 mg，產率 12.8%)。位置異構物 1：LC-MS：m/z = 493.1 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ = 9.23 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.44 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.50 (dd, J= 2.0, 8.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 4.14 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 2.83 - 2.74 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.04 - 1.95 (m, 2H), 1.90 - 1.76 (m, 4H)。位置異構物 2：LC-MS：m/z = 493.1 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d ₆) δ = 9.23 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.43 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.26 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.51 (dd, J= 2.0, 8.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 4.17 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 2.86 - 2.77 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.02 - 1.94 (m, 2H), 1.89 - 1.79 (m, 4H)。

步驟 3 ： 1-[2-[1-( 環丁基甲基 )-5- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ]-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙醇；甲酸

與實例 55 步驟 5 類似，使用 1-[2-[1-(環丁基甲基)-5-甲基-吡唑-4-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮 (25.0 mg, 0.050 mmol, 1.0 equiv.) 及 NaBH ₄(9.6 mg, 0.250 mmol, 5.0 equiv.) 進行製備，以得到黃色固體狀 1-[2-[1-(環丁基甲基)-5-甲基-吡唑-4-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇；甲酸 (23.3 mg，0.040 mmol，產率 84.92%)。LC-MS：m/z = 495.0 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ = 8.83 (s, 1H), 8.28 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.18 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.57 (dd, J= 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 5.09 (q, J= 6.4 Hz, 1H), 4.22 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 2.90 (td, J= 7.6, 14.8 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.13 - 2.05 (m, 2H), 1.98 - 1.86 (m, 4H), 1.45 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。實例 274 1-[2-[1-( 環丁基甲基 )-3- 甲基 - 吡唑 -4- 基 ]-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙醇

與實例 55 步驟 5 類似，使用 1-[2-[1-(環丁基甲基)-3-甲基-吡唑-4-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮 (33.0 mg，0.070 mmol，1.0 equiv.，在實例 273 步驟 2 中製得) 進行製備，以得到黃色固體狀 1-[2-[1-(環丁基甲基)-3-甲基-吡唑-4-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇 (20.8 mg，0.040 mmol，產率 61.5%)。LC-MS：m/z = 495.0 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CD ₃OD) δ = 8.82 (s, 1H), 8.27 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.19 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.80 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.57 (dd, J= 2.0, 8.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 5.04 (q, J= 6.4 Hz, 1H), 4.18 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 2.89 (td, J= 7.5, 15.2 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.15 - 2.07 (m, 2H), 1.99 - 1.84 (m, 4H), 1.46 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。實例 276 1-[3-[(1S)-1- 羥基乙基 ]-6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲亞胺酸甲酯

實例 276 在純化實例 109 及實例 110 期間作為副產物分離 (22 mg，產率 6%)，其為白色粉末。LC-MS：m/z = 484.2 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (600 MHz, CDCl ₃) δ ppm 8.59 (s, 1 H), 8.34 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 8.02 - 8.24 (m, 1 H), 8.01 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.77 (d, J= 1.9 Hz, 1 H), 7.72 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J= 8.7, 2.2 Hz, 1 H), 7.12 - 7.15 (m, 1 H), 7.06 - 7.09 (m, 1 H), 6.96 (br d, J= 1.1 Hz, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 4.90 (q, J= 6.5 Hz, 1 H), 3.98 - 4.21 (m, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 2.61 (s, 3 H), 2.49 (d, J= 0.7 Hz, 3 H), 1.51 - 1.53 (m, 3 H)。實例 280 1-[3-[(1S)-1- 羥基乙基 ]-6-[6-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

實例 280 在製備實例 109 及實例 110 期間作為位置異構物分離 (28 mg，產率 7%)，其為白色粉末。LC-MS：m/z = 452.3 [M+H] ⁺，ESI pos。 ¹H NMR (600 MHz, CDCl ₃) δ ppm 8.50 (s, 1 H), 8.38 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 8.35 (d, J= 1.7 Hz, 1 H), 7.78 (dd, J= 8.3, 7.2 Hz, 2 H), 7.19 (dd, J= 8.7, 2.1 Hz, 1 H), 7.12 (d, J= 9.2 Hz, 2 H), 6.99 (d, J= 9.2 Hz, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 5.30 (s, 1 H), 4.84 (d, J= 6.5 Hz, 1 H), 2.61 (s, 3 H), 2.44 (d, J= 0.8 Hz, 3 H), 1.47 - 1.53 (m, 4 H), 1.23 - 1.26 (m, 1 H)。實例 304 1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[[6-[1-( 氧雜環丁烷 -3- 基 ) 吡咯啶 -2- 基 ] 嗒𠯤 -3- 基 ] 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

步驟 1 ： 2-(6- 胺基嗒 𠯤 -3- 基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸三級 - 丁酯

向配備磁力攪拌棒的烘箱乾燥 15 mL 小瓶中加入含有 6-碘嗒𠯤-3-胺 (1.00 g，4.52 mmol，1.0 當量)、1-(三級-丁氧基羰基)吡咯啶-2-甲酸 (1.27 g，5.88 mmol，1.3 當量)、Ir[dF(CF ₃)ppy]2(dtbpy)(PF ₆) (51 mg，0.05 mmol，0.01 當量)、NiCl ₂.dtbbpy (90 mg，0.23 mmol，0.05 當量)、Cs ₂CO ₃(2.21 g，6.79 mmol，1.5 當量) 的 DMA (40 mL)。將反應混合物用 N ₂鼓泡 10 分鐘，然後用兩個 34 W 藍色 LED 燈 (距光源約 7 cm 的距離以保持反應溫度在 25℃) 照射 12 小時。將反應混合物倒入 H ₂O (150 mL) 中並用 EtOAc (3 × 40 mL)萃取。合併之有機層經 Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由製備型 HPLC (Waters Xbridge 150 mm × 25 mm × 5 µm，水 (10mM NH ₄HCO ₃)-ACN) 純化，以得到白色固體狀 2-(6-胺基嗒𠯤-3-基)吡咯啶-1-甲酸三級-丁酯 (120 mg，0.45 mmol，產率 10%)。LC-MS：m/z = 265.1 [M+H]+，ESI pos。

步驟 2 ： 2-[6-[[1-[5- 乙醯基 -6-(3- 氰基 -5- 甲基 - 吡唑 -1- 基 )-2- 吡啶基 ] 苯并咪唑 -5- 基 ] 胺基 ] 嗒𠯤 -3- 基 ] 吡咯啶 -1- 甲酸三級 - 丁酯

向 2-(6-胺基嗒𠯤-3-基)吡咯啶-1-甲酸三級-丁酯 (69 mg，0.26 mmol，1.1 當量) 及 1-[3-乙醯基-6-(5-溴苯并咪唑-1-基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (100 mg，0.24 mmol，1.0 當量，在實例 65 步驟 1 中製得) 於 1,4-二㗁烷 (8 mL) 中之溶液中添加 Cs ₂CO ₃(232 mg，0.71 mmol，3.0 當量)。將混合物用 N ₂鼓泡 10 分鐘，並添加 [tBuBrettPhos Pd(allyl)]OTf (19 mg，0.02 mmol，0.1 當量)。將反應混合物於 80 °C 下攪拌 2 小時。將混合物冷卻至室溫，倒入 H ₂O (20 mL) 中並用 EtOAc (3 × 20ml) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (20mL) 洗滌，經 Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由製備型 TLC (DCM: MeOH 10:1) 純化，以得到淺棕色固體狀 2-[6-[[1-[5-乙醯基-6-(3-氰基-5-甲基-吡唑-1-基)-2-吡啶基]苯并咪唑-5-基]胺基]嗒𠯤-3-基]吡咯啶-1-甲酸三級-丁酯 (110 mg，0.18 mmol，產率 77%)。LC-MS：m/z = 605.2 [M+H]+，ESI pos。

步驟 3 ： 1-[3- 乙醯基 -6-[5-[(6- 吡咯啶 -2- 基嗒𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

向 2-[6-[[1-[5-乙醯基-6-(3-氰基-5-甲基-吡唑-1-基)-2-吡啶基]苯并咪唑-5-基]胺基]嗒𠯤-3-基]吡咯啶-1-甲酸三級-丁酯 (30 mg，0.05 mmol，1.0 當量) 於 DCM (1.5 mL) 中之溶液中添加 HCl (4 M，於二㗁烷中) (0.8 mL)。將混合物於室溫攪拌 1 小時。濃縮反應混合物。將殘餘物藉由製備型 HPLC (Phenomenex Synergi C18 150 mm × 25mm × 10µm，含 FA 的水-ACN) 純化，以得到灰白色固體狀 1-[3-乙醯基-6-[5-[(6-吡咯啶-2-基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (20 mg，0.04 mmol，產率 78%)。LC-MS：m/z = 505.2 [M+H]+，ESI pos。

步驟 4 ： 1-[3- 乙醯基 -6-[5-[[6-[1-( 氧雜環丁烷 -3- 基 ) 吡咯啶 -2- 基 ] 嗒𠯤 -3- 基 ] 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

將 NaBH ₃CN (9 mg，0.14 mmol，3.02 當量) 及 3-氧雜環丁酮 (11 mg，0.15 mmol，3.16 當量) 於 MeOH (2 mL) 中之溶液於 30℃ 攪拌 0.5 小時。添加 1-[3-乙醯基-6-[5-[(6-吡咯啶-2-基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈；鹽酸鹽 (25 mg，0.05 mmol，1.0 當量)，並將混合物於 30℃ 攪拌 12 小時。濃縮反應混合物。將殘餘物藉由製備型 TLC (DCM:MeOH 10:1) 純化，以得到淺黃色固體狀 1-[3-乙醯基-6-[5-[[6-[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡咯啶-2-基]嗒𠯤-3-基]胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基吡唑-3-甲腈 (20 mg，0.04 mmol，產率 77%)。LC-MS：m/z = 561.2 [M+H]+，ESI pos。

步驟 5 ： 1-[3-(1- 羥基乙基 )-6-[5-[[6-[1-( 氧雜環丁烷 -3- 基 ) 吡咯啶 -2- 基 ] 嗒𠯤 -3- 基 ] 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-2- 吡啶基 ]-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

於 0℃ 向 1-[3-乙醯基-6-[5-[[6-[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡咯啶-2-基]嗒𠯤-3-基]胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (20 mg，0.04 mmol，1.0 當量) 於 MeOH (2.5 mL) 中之溶液中添加硼氫化鈉 (4 mg，0.11 mmol，3.0 當量)。將反應混合物於 0 °C 攪拌 1 小時。將反應混合物用 0℃ 之飽和 NH ₄Cl 水溶液 (5 mL) 稀釋，並用 EtOAc 萃取 (2 × 10 ml)。合併之有機層經 Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由製備型 HPLC (Phenomenex Synergi C18 150 mm × 25mm × 10µm，含 FA 的水-ACN) 純化，以得到灰白色固體狀 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[[6-[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡咯啶-2-基]嗒𠯤-3-基]胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (5 mg，0.01 mmol，產率 22%)。LC-MS：m/z = 563.2 [M+H]+，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ = 9.22 (s, 1H), 8.75 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 8.58 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.36 - 8.31 (m, 1H), 8.27 - 8.22 (m, 2H), 8.05 - 8.01 (m, 1H), 7.59 - 7.55 (m, 1H), 6.91 - 6.89 (m, 1H), 4.84 - 4.77 (m, 2H), 4.71 - 4.67 (m, 1H), 4.55 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 4.16 - 4.08 (m, 1H), 2.93 - 2.65 (m, 2H), 2.44 - 2.33 (m, 5H), 2.13 - 1.98 (m, 4H), 1.45 - 1.42 (m, 3H)。實例 277 至 279 、 281 、 283 至 285 、 289 、 313 、 315 、 316 、 332 、 335 、 346 、 349 、 356 、 363 、 386 、 396 、 399

與實例 76 類似，在步驟 3 中使用相應之建構組元 A.X (A.1 至 A.20)及 B.X (B.1 至 B.3)來製備下表中之實例。

建構組元 A.1 ： 1-(2,2- 二氟環丙基 )-5- 甲基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 吡唑及 1-(2,2- 二氟環丙基 )-3- 甲基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 吡唑

將 2-溴-1,1-二氟-環丙烷 (151 mg, 0.96 mmol, 2.0 equiv.)、3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑 (100 mg, 0.48 mmol, 1.0 equiv.)、Cs ₂CO ₃(313 mg, 0.96 mmol, 2.0 equiv.) 及 DMF (2 mL) 中之混合物於 120℃ 攪拌 12 小時。將反應混合物冷卻至室溫，用水 (10 mL) 稀釋並用 EtOAc (3 × 10 mL) 萃取。合併之有機層用鹽水 (15 mL) 洗滌，經無水 Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮。將粗產物藉由急速層析 (SiO ₂，含有 10% EtOAc 的石油醚)純化，以得到黃色油狀 1-(2,2-二氟環丙基)-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑與 1-(2,2-二氟環丙基)-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑之混合物 (120 mg，0.42 mmol，產率 89%)。LC-MS：m/z = 284.8 [M+H]+，ESI pos。

建構組元 A.2 及 A.3 ： 1-(2- 甲氧基丙基 )-5- 甲基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 吡唑及 1-(2- 甲氧基丙基 )-3- 甲基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 吡唑

步驟 1 ： 1-(4- 溴 -5- 甲基 - 吡唑 -1- 基 ) 丙 -2- 醇及 1-(4- 溴 -3- 甲基 - 吡唑 -1- 基 ) 丙 -2- 醇

向 4-溴-3-甲基吡唑 (4.0 g, 24.84 mmol, 1.0 equiv.) 於 DMF (50 mL) 中之溶液中添加 1-氯-2-丙醇 (3.52 g, 37.27 mmol, 1.5 equiv.) 及 Cs ₂CO ₃(16.19 g, 49.69 mmol, 2.0 equiv.)。將混合物在 100 °C 攪拌 12 小時。將混合物用水 (100 mL) 稀釋，用 EtOAc (2 × 100 mL) 萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水 Na ₂SO ₄乾燥，並在減壓下濃縮，以得到黃色油狀 1-(4-溴-5-甲基-吡唑-1-基)丙-2-醇與 1-(4-溴-3-甲基-吡唑-1-基)丙-2-醇之混合物 (5.0 g，22.82 mmol，產率 83%)，其不經進一步純化即使用。LC-MS：m/z = 219.0 [M+H]+，ESI pos。

步驟 2 ： 4- 溴 -1-(2- 甲氧基丙基 )-5- 甲基 - 吡唑及 4- 溴 -1-(2- 甲氧基丙基 )-3- 甲基 - 吡唑

於 0℃ 向 1-(4-溴-3-甲基-吡唑-1-基)丙-2-醇 (1.0 g, 4.56 mmol, 1.0 equiv.) 於 DMF (10 mL) 中之溶液中添加 NaH (365 mg, 9.13 mmol, 2.0 equiv.)。將混合物於 0℃ 攪拌 30 分鐘。添加碘甲烷 (1.42 mL, 22.82 mmol, 5.0 equiv.)。將混合物於 20℃ 攪拌 0.5 小時。將該混合物用水 (50 mL) 稀釋，用 EtOAc (3 × 50 mL) 萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經 Na ₂SO ₄乾燥，並在減壓下濃縮，以得到黃色油狀 4-溴-1-(2-甲氧基丙基)-5-甲基-吡唑與 4-溴-1-(2-甲氧基丙基)-3-甲基-吡唑之混合物 (1.2 g，5.15 mmol，產率 96%)，其不經進一步純化即使用。LC-MS：m/z = 235.3 [M+H]+，ESI pos。

步驟 3 ： 1-(2- 甲氧基丙基 )-5- 甲基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 吡唑及 1-(2- 甲氧基丙基 )-3- 甲基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 吡唑

向雙(品納可合)二硼 (2.72 g, 10.72 mmol, 2.5 equiv.) 及 4-溴-1-(2-甲氧基丙基)-5-甲基-吡唑與 4-溴-1-(2-甲氧基丙基)-3-甲基-吡唑之混合物 (1.0 g, 4.29 mmol, 1.0 equiv.) 於二(乙二醇)二甲基醚 (10 mL) 中之溶液中添加三環己基膦 (241 mg, 0.86 mmol, 0.2 equiv.) 及水 (0.050 mL)。將混合物用 N ₂鼓泡約 10 分鐘。添加 Pd(II)(OAc) ₂(1.5 mg, 0.010 mmol, 0.10 equiv.)，並將混合物在 N ₂下於 100℃ 攪拌 3 小時。將粗產物藉由急速層析 (SiO ₂，含有 10% EtOAc 的石油醚) 純化，以得到棕色油狀 1-(2-甲氧基丙基)-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑與 1-(2-甲氧基丙基)-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑之混合物 (880 mg，3.14 mmol，產率 36%)。LC-MS：m/z = 281.3 [M+H]+，ESI pos。

建構組元 A.4 及 A.6 ： 1-(2,2- 二氟丙基 )-3- 甲基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 吡唑及 1-(2,2- 二氟丙基 )-5- 甲基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 吡唑

與建構組元 A.1類似，建構組元 A.4及 A.6係使用三氟甲磺酸2,2-二氟丙酯進行合成，以得到 1-(2,2-二氟丙基)-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑與 1-(2,2-二氟丙基)-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑之混合物，其不經進一步純化即使用。LC-MS：m/z = 287.2 [M+H]+，ESI pos。

建構組元 A.5 ： 2- 乙基 -5- 甲基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 吡啶 CAS：2223045-66-5

建構組元 A.7 ： 2- 甲氧基 -5- 甲基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 吡啶 CAS：2246720-33-0

建構組元 A.8 ： 2- 環丙基 -5- 甲基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 吡啶 CAS：2223028-93-9

建構組元 A.9 ： 1-(2,2- 二氟乙基 )-3- 甲基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 吡唑

與建構組元 A.1類似，建構組元 A.9係使用三氟甲磺酸2,2-二氟乙酯進行合成，以得到 1-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑。LC-MS：m/z = 273.4 [M+H]+，ESI pos。

建構組元 A.10 及 A.11 ： 3- 甲基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1-(2,2,2- 三氟乙基 ) 吡唑及 5- 甲基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1-(2,2,2- 三氟乙基 ) 吡唑

將 4-溴-3-甲基吡唑 (15.0 g, 93.17 mmol, 1.0 equiv.)、三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯 (22.71 g, 97.83 mmol, 1.05 equiv.) 及 Cs ₂CO ₃(25.33 g, 186.34 mmol, 2.0 equiv.) 於 DMF (150 mL) 中之混合物於 100℃ 攪拌 12 小時。將反應混合物冷卻並過濾。將濾液用 H ₂O (250 mL) 稀釋並用 EtOAc (3 × 250 mL) 萃取。合併之有機層用鹽水 (250 mL) 洗滌，經無水 Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮。將粗產物藉由急速層析 (SiO ₂，含有 0% 至 20% EtOAc 的石油醚) 純化，以得到無色油狀 4-溴-3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑與 4-溴-5-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑之混合物 (19.5 g，80.24 mmol，產率 86%)，其不經進一步純化即使用。LC-MS：m/z = 242.9 [M+H]+，ESI pos。

步驟 2 ： 3- 甲基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1-(2,2,2- 三氟乙基 ) 吡唑及 5- 甲基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1-(2,2,2- 三氟乙基 ) 吡唑

向 4-溴-3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑及 4-溴-5-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑 (11.0 g, 45.26 mmol, 1.0 equiv.)、KOAc (8.88 g, 90.53 mmol, 2.0 equiv.) 及雙(品納可合)二硼 (13.79 g, 54.32 mmol, 1.2 equiv.) 於 1,4-二㗁烷 (200 mL) 中之混合物中添加 Pd(dppf)Cl ₂.CH ₂Cl ₂(3.7 g, 4.53 mmol, 0.1 equiv.)。將混合物於 100℃ 在 N ₂下攪拌 16 小時。將混合物冷卻並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急速層析 (SiO ₂，含有 10% 至 20% EtOAc 的石油醚) 純化，以得到黃色膠狀 3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑與 5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑之混合物 (9.0 g，31 mmol，產率 69%)。LC-MS：m/z = 291.1 [M+H]+，ESI pos。

建構組元 A.12 ： 5- 甲基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-2-( 三氟甲基 ) 吡啶 CAS：2170501-97-8

建構組元 A.13 ： 2-( 二氟甲基 )-5- 甲基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 吡啶 CAS：2632985-01-2

建構組元 A.14 ： 2-( 二氟甲氧基 )-5- 甲基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 吡啶

將 4-溴-2-(二氟甲氧基)-5-甲基-吡啶 (1805592-30-6) (400 mg, 1.68 mmol, 1.0 equiv.)、雙(品納可合)二硼 (1707 mg, 6.72 mmol, 4.0 equiv.)、KOAc (330 mg, 3.36 mmol, 2.0 equiv.) 及 [1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]氯化鈀(II) (137 mg, 0.17 mmol, 0.1 equiv.) 於 1,4-二㗁烷 (20 mL) 在 N ₂氣氛下於 80℃ 攪拌 2 小時。將反應混合物冷卻並過濾。濃縮濾液，並將殘餘物藉由急速層析 (SiO ₂，含有 10% 至 50% EtOAc 的石油醚) 純化，以得到黃色固體狀 2-(二氟甲氧基)-5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶 (433 mg，1.52 mmol，產率 90%)。LC-MS：m/z = 286.1 [M+H]+，ESI pos。

建構組元 A.15 ： 4- 甲基 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1-(2,2,2- 三氟乙基 ) 吡唑

與建構組元 A.10及 A.11類似，建構組元 A.15係在步驟 1 中使用 3-溴-4-甲基-1H-吡唑進行合成，以得到 4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑。LC-MS：m/z = 209.1 [M+H]+，ESI pos。

建構組元 A.16 ： 1-( 環丙基甲基 )-3- 甲基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 吡唑 CAS：1353003-17-4

建構組元 A.17 ： 1-( 二氟甲基 )-4- 甲基 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 吡唑

向 4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑 (500 mg, 2.4 mmol, 1.0 equiv.) 及 (溴二氟甲基)膦酸二乙酯 (1.28 g, 4.81 mmol, 2.0 equiv.) 於 ACN (10 mL) 中之溶液中添加 KF (419 mg, 7.21 mmol, 3.0 equiv.)。將混合物在 50 °C 攪拌 12 小時。將該混合物用 DCM (30 mL) 稀釋，並過濾。將濾液用飽和 NaHCO ₃水溶液 (20mL) 及飽和 NH ₄Cl 水溶液 (20 mL) 洗滌。有機層經 Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮，以得到棕色膠狀1-(二氟甲基)-4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑 (120 mg，0.46 mmol，產率 17%)，其不經進一步純化即使用。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ = 7.61 (s, 1H), 7.26 (t, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.37 (s, 12H)。

建構組元 A.18 ： 3- 氟 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1-(2,2,2- 三氟乙基 ) 吡啶 -2- 酮

步驟 1 ： 4- 溴 -3- 氟 -1H- 吡啶 -2- 酮

將 4-溴-2,3-二氟-吡啶 (5.0 g, 25.78 mmol, 1.0 equiv.) 於乙酸 (50 mL) 及 H ₂O (25 mL) 中之混合物於 110℃ 攪拌 32 小時。在真空下濃縮混合物，並將殘餘物用 NaHCO ₃水溶液 (150 mL) 中和，並用 EtOAc (3 × 100 mL) 萃取。合併之有機層經 Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮，以得到白色固體狀 4-溴-3-氟-1H-吡啶-2-酮 (4.76 g，24.79 mmol，產率 94%)，其不經進一步純化即使用。LC-MS：m/z = 191.9 [M+H]+，ESI pos。

步驟 2 ： 4- 溴 -3- 氟 -1-(2,2,2- 三氟乙基 ) 吡啶 -2- 酮

在 N ₂下，於 0℃ 向 4-溴-3-氟-1H-吡啶-2-酮 (4.76 g, 24.79 mmol, 1.0 equiv.) 於 THF (100 mL) 中之溶液中逐滴添加 LiHMDS (1 M，於 THF 中) (49.6 mL, 49.59 mmol, 2.0 equiv.)，並將反應混合物在 N ₂下於 0℃ 攪拌 1 小時。逐滴添加含有三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯 (11.51 g, 49.59 mmol, 2.0 equiv.) 的 THF (50 mL)，並將混合物在 30 分鐘內溫熱至室溫。將該混合物加熱至 70℃ 並再攪拌 16 小時。將該混合物用飽和 NH ₄Cl (200 mL) 稀釋，並用 EtOAc (3 × 100 mL) 萃取。合併的有機層用鹽水 (50 mL) 洗滌、以 Na ₂SO ₄乾燥、過濾並濃縮。將粗產物藉由急速層析 (SiO ₂，含有 40% EtOAc 的石油醚) 純化，以得到淺棕色固體狀 4-溴-3-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-酮 (5.95 g，21.71 mmol，產率 85%)。LC-MS：m/z = 275.8 [M+H]+，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ = 7.01 (br d, J= 7.5 Hz, 2H), 6.40 (dd, J= 5.6, 7.5 Hz, 2H), 4.63 (q, J= 8.4 Hz, 4H)。

步驟 3 ： 3- 氟 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1-(2,2,2- 三氟乙基 ) 吡啶 -2- 酮

向 4-溴-3-氟-1-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-酮 (2.0 g, 7.3 mmol, 1.0 equiv.) 及雙(品納可合)二硼 (3.71 g, 14.6 mmol, 2.0 equiv.) 於 DMSO (20 mL) 中之溶液中添加 Pd(dppf)Cl ₂(533 mg, 0.73 mmol, 0.1 equiv.)。將反應混合物用 N ₂鼓泡 10 分鐘。添加 KOAc (1.43 g, 14.6 mmol, 2.0 equiv.)，並將混合物在 N ₂下於 100℃ 攪拌 1 小時。將該混合物冷卻並倒入水 (100 mL) 中。濾出棕色沉澱物，並將濾液用 EtOAc (5 × 50 mL) 萃取。合併的有機層用鹽水 (50 mL) 洗滌、以 Na ₂SO ₄乾燥、過濾並濃縮。將粗產物藉由急速層析 (SiO ₂，含有 50% EtOAc 的石油醚) 純化，以得到白色固體狀 3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-酮 (1.4 g，4.36 mmol，產率 60%)。LC-MS：m/z = 240.0 [M+H]+，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ = 7.04 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 6.34 (dd, J= 4.6, 7.0 Hz, 1H), 4.64 (q, J= 8.4 Hz, 2H), 1.36 (s, 12H)。

建構組元 A.19 ： 6-( 二氟甲氧基 )-3- 甲基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 嗒𠯤

步驟 1 ： 3,4- 二氯 -6-( 二氟甲氧基 ) 嗒𠯤

向 3,4-二氯-1H-嗒𠯤-6-酮 (9.0 g, 54.55 mmol, 1.0 equiv.) 於 ACN (100 mL) 中之溶液中添加 2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸 (19.43 g, 109.1 mmol, 2.0 equiv.)。將反應混合物於 80℃ 攪拌 16 小時，以得到白色懸浮液。將反應混合物冷卻至 RT，並過濾。濃縮濾液，並將殘餘物藉由急速層析 (SiO ₂，含有 0% 至 10% EtOAc 的石油醚) 純化，以得到淺黃色油狀 3,4-二氯-6-(二氟甲氧基)嗒𠯤 (2.7 g，12.56 mmol，產率 23%)。LC-MS：m/z = 215.1 [M+H]+，ESI pos。

步驟 2 ： 4- 氯 -6-( 二氟甲氧基 )-3- 甲基 - 嗒𠯤

向 3,4-二氯-6-(二氟甲氧基)嗒𠯤 (1.7 g, 7.91 mmol, 1.0 equiv.) 於 1,4-二㗁烷 (20 mL) 中之溶液中添加 Na ₂CO ₃(2.5 g, 23.59 mmol, 2.98 equiv.)、三甲基硼氧烴三聚物 (2.0 g, 7.97 mmol, 1.01 equiv.) 及 Pd(dppf)Cl ₂·DCM (645 mg, 0.79 mmol, 0.1 equiv.) 及 H ₂O (2 mL)。將混合物用 N ₂鼓泡 10 分鐘。將該反應混合物在 N ₂下於 90℃ 攪拌 3 小時。將該反應混合物冷卻至室溫，在攪拌下倒入飽和 NH ₄Cl 水溶液 (200 ml) 中，並用 EtOAc (3 × 50 mL) 萃取。合併的有機層用鹽水 (50 mL) 洗滌、以 Na ₂SO ₄乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由急速層析 (SiO ₂，含有 0% 至 10% EtOAc 的石油醚) 純化，以得到白色固體狀 4-氯-6-(二氟甲氧基)-3-甲基-嗒𠯤 (1.3 g，6.68 mmol，產率 84%)。LC-MS：m/z = 195.0 [M+H]+，ESI pos。

步驟 3 ： 6-( 二氟甲氧基 )-3- 甲基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 嗒𠯤

於 20℃ 向 4-氯-6-(二氟甲氧基)-3-甲基-嗒𠯤 (100 mg, 0.51 mmol, 1.0 equiv.) 於 1,4-二㗁烷 (1 mL) 中之溶液中添加 Pd ₂(dba) ₃(47 mg, 0.05 mmol, 0.1 equiv.)、雙(品納可合)二硼 (196 mg, 0.77 mmol, 1.5 equiv.)、Xphos (49 mg, 0.1 mmol, 0.2 equiv.) 及 KOAc (152 mg, 1.55 mmol, 3.0 equiv.)。將混合物用 N ₂鼓泡 10 分鐘。將反應混合物在 N ₂下於 100℃ 攪拌 3 小時。添加樹脂上之硫脲 (100 mg)，並將混合物於室溫攪拌 5 分鐘。過濾該混合物並濃縮濾液，以得到棕色液體狀 6-(二氟甲氧基)-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)嗒𠯤 (100.0 mg，0.35 mmol，產率 68.01%)，其不經進一步純化即使用。LC-MS：m/z = 205.1 [M+H]+ (硼酸)，ESI pos。

建構組元 A.20 ： 1-(2,3- 二氟丙基 )-3- 甲基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 吡唑

步驟 1 ： 4- 溴 -3- 甲基 -1-( 環氧乙烷 -2- 基甲基 ) 吡唑

向 4-溴-3-甲基吡唑 (5.0 g, 31.06 mmol, 1.0 equiv.) 於 ACN (100 mL) 中之溶液中添加 2-(溴甲基)環氧乙烷 (4.25 g, 31.06 mmol, 1.0 equiv.) 及 K ₂CO ₃(12.88 g, 93.17 mmol, 3.0 equiv.)。將混合物在 50 °C 攪拌 16 小時。將混合物冷卻至室溫，過濾並將濾液濃縮。將粗產物藉由急速層析 (SiO ₂，含有 0% 至 20% EtOAc 的石油醚) 純化，以得到無色油狀 4-溴-3-甲基-1-(環氧乙烷-2-基甲基)吡唑 (4.5 g，20.73 mmol，產率 67%)。LC-MS：m/z = 217.1 [M+H]+，ESI pos。

步驟 2 ： 3-(4- 溴 -3- 甲基 - 吡唑 -1- 基 )-2- 氟 - 丙 -1- 醇

向 4-溴-3-甲基-1-(環氧乙烷-2-基甲基)吡唑 (500 mg, 2.3 mmol, 1.0 equiv.) 於 THF (5 mL) 中之溶液中逐滴添加四丁基氟化銨 (25.34 mL, 25.34 mmol, 11.0 equiv.)。將反應混合物於 90 °C 下攪拌 16 小時。然後將混合物冷卻至室溫，倒入水 (10 mL) 中，並用 EtOAc (3 × 10 mL) 萃取。合併之有機層用鹽水 (20 mL) 洗滌，經 Na ₂SO ₄乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將粗產物藉由急速層析 (SiO ₂，含有 0% 至 10% EtOAc 的石油醚) 純化，以得到無色油狀 3-(4-溴-3-甲基-吡唑-1-基)-2-氟-丙-1-醇 (400 mg，1.69 mmol，產率 73%)。LC-MS：m/z = 237.0 [M+H]+，ESI pos。

步驟 3 ： 4- 溴 -1-(2,3- 二氟丙基 )-3- 甲基 - 吡唑

在 N ₂下，於 0℃ 向 3-(4-溴-3-甲基-吡唑-1-基)-2-氟-丙-1-醇 (2.6 g, 10.97 mmol, 1.0 equiv.) 於甲苯 (40 mL) 中之溶液中逐滴添加 DAST (3.62 mL, 27.42 mmol, 2.5 equiv.)。將混合物溫熱至室溫並攪拌 5 分鐘。將吡啶 (3.0 mL, 37.09 mmol, 3.38 equiv.) 添加至反應混合物中。將反應混合物於 70 °C 攪拌 16 小時。將混合物冷卻至室溫，倒入飽和 NaHCO ₃(100 mL) 中並用 EtOAc (3 × 60 mL) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (50 nL) 洗滌，經 Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮。將粗產物藉由製備型 HPLC (Phenomenex luna C18 150 × 40mm × 15µm，含 FA 的水-ACN) 純化，以得到棕色油狀 4-溴-1-(2,3-二氟丙基)-3-甲基-吡唑 (1.4 g，5.86 mmol，產率 53.4%)。LC-MS：m/z = 239.2 [M+H]+，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ = 7.57 - 7.39 (m, 1H), 5.19 - 4.89 (m, 1H), 4.85 - 4.34 (m, 4H), 2.39 - 2.21 (m, 3H)。

步驟 4 ： 1-(2,3- 二氟丙基 )-3- 甲基 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 吡唑

向 4-溴-1-(2,3-二氟丙基)-3-甲基-吡唑 (1.00 g, 4.18 mmol, 1.0 equiv.) 於 1,4-二㗁烷 (40 mL) 中之溶液中添加雙(品納可合)二硼 (2.124 g, 8.37 mmol, 2.0 equiv.)、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯化鈀(II) (344 mg, 0.42 mmol, 0.1 equiv.) 及 KOAc (1.232 g, 12.55 mmol, 3.0 equiv.)。將混合物用 N ₂鼓泡 10 分鐘。將混合物在 100 °C 攪拌 16 小時。將反應混合物冷卻至室溫，倒入 H ₂O (50 mL) 中並用 EtOAc (3 × 40 mL) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (2 × 20 mL) 洗滌，經 Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮。將粗產物藉由製備型 HPLC (Phenomenex luna C18 150 × 40mm × 15µm，含 FA 的水-ACN) 純化，以得到 1-(2,3-二氟丙基)-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑 (270 mg，0.94 mmol，產率 14%)。LC-MS：m/z = 287.1 [M+H]+，ESI pos。

建構組元 B.1 ： 1-[2- 氯 -6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙酮

建構組元 B.1 係於實例 76 步驟 2 中製得。

建構組元 B.2 ： 2- 氯 -6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醛

步驟 1 ： 2,6- 二氯 -3-(1,3- 二氧雜環戊烷 -2- 基 ) 吡啶

在配備 Dean-Stark 阱、加強冷卻器及溫度計的 250 mL 三頸燒瓶中，將 2,6-二氯菸鹼醛 (3.75 g, 19.2 mmol, 1.0 equiv.) 溶解於甲苯 (100 ml) 中。然後，添加乙烷-1,2-二醇 (1.8 g, 1.6 ml, 28.7 mmol, 1.5 equiv.) 及 pTsOH (91.1 mg，479 µmol，0.025 當量)。將橙色溶液加熱回流過夜，經由 Dean-Stark 阱共沸去除 H ₂O。一旦混合物已經冷卻，則將其在真空中濃縮。將殘餘物質用 EtOAc 及飽和 NaHCO ₃水溶液稀釋。將有機層分離並用 H ₂O 洗滌。將該有機層用 Na ₂SO ₄乾燥，過濾並蒸發。將粗產物藉由急速管柱層析 (使用含有 0% 至 50% EtOAc 的庚烷作為溶析液) 純化。獲得淺黃色油狀標題化合物 2,6-二氯-3-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)吡啶 (3.85 g, 91.3%)。LC-MS：m/z=220.1 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 2 ： 1-[6- 氯 -5-(1,3- 二氧雜環戊烷 -2- 基 )-2- 吡啶基 ]-N-(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 苯并咪唑 -5- 胺

將 N-(6-甲基嗒𠯤-3-基)-1H-苯并咪唑-5-胺 (5.12 g，22.72 mmol，1.0 當量)、2,6-二氯-3-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)吡啶 (5.0 g, 22.72 mmol, 1.0 equiv.)、K ₂CO ₃(6.28 g, 45.44 mmol, 2.0 equiv.) 及 DMSO (50 mL) 之混合物於 60℃ 攪拌 24 小時。將反應混合物用 H ₂O 稀釋並用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水 Na ₂SO ₄乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由急速管柱層析 (使用含有 10% MeOH 的 DCM 作為溶析液) 純化，以得到棕色固體狀 1-[6-氯-5-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-2-吡啶基]-N-(6-甲基嗒𠯤-3-基)苯并咪唑-5-胺 (1.0 g, 10.8%)。LC-MS：m/z = 409.1 [M+H] ⁺，ESI pos。

步驟 4 ： 2- 氯 -6-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲醛

於 25℃ 向 1-[6-氯-5-(1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-2-吡啶基]-N-(6-甲基嗒𠯤-3-基)苯并咪唑-5-胺 (600 mg, 1.5 mmol, 1.0 equiv.) 於 HCl/二㗁烷 (8.0 mL，32.0 mmol，21.8 當量) 中之溶液中添加 HCl (8.0 mL, 48.0 mmol, 32.71 equiv.)，並將所得混合物於 25℃ 攪拌 2 小時。過濾反應混合物，並將濾餅用 H ₂O 溶解並凍乾，以得到黃色固體狀 2-氯-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]吡啶-3-甲醛 (530.0 mg, 99.0%)。LC-MS：m/z = 365.1 [M+H] ⁺，ESI pos。

建構組元 B.3 ： 1-[2- 氯 -6-[6- 氟 -5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ] 苯并咪唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙酮

將 6-氟-N-(6-甲基嗒𠯤-3-基)-1H-苯并咪唑-5-胺 (實例 93，步驟 2) (1.70 g, 6.99 mmol, 1.0 equiv.)、1-(2,6-二氯-3-吡啶基)乙酮 (1.33 g, 6.99 mmol, 1.0 equiv.) 及 DIEA (3.64, L, 20.97 mmol, 3.0 equiv.) 於 DMSO (15 mL) 中之混合物於 130℃ 攪拌 12 小時。將反應混合物冷卻至室溫，並添加水 (100 mL)。過濾反應混合物並濃縮濾液。將殘餘物藉由製備型 HPLC (Welch Ultimate XB-SiOH 250 mm × 70 mm × 10 µm；梯度：含有 10% 至 55% EtOH 的己烷) 純化，以得到黃色固體狀產物 1-[2-氯-6-[6-氟-5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮 (1.19 g，3.01 mmol，產率 43%)。LC-MS：m/z = 397.2 [M+H] ⁺，ESI pos。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.14 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.73 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 1H), 7.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.54 (br s, 3H)。

實例	結構	系統名	建構單元	分析
277		1-[2-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-甲基-吡唑-4-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇	A.1 及 B.1	LC-MS：m/z = 503.0 [M+H]+，ESI pos 1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ = 8.83 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 1H), 7.37 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.08 - 5.00 (m, 1H), 4.44 - 4.29 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.39 - 2.22 (m, 5H), 1.51 - 1.42 (m, 3H)
278		1-[2-[1-(2-甲氧基丙基)-3-甲基-吡唑-4-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇	A.2 及 B.1	LC-MS：m/z = 499.2 [M+H]+，ESI pos ¹H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ = 8.82 (s, 1H), 8.32 (br d, J= 4.9 Hz, 1H), 8.27 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.19 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.16 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.56 (dd, J= 2.0, 8.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 5.10 - 5.03 (m, 1H), 4.24 - 4.09 (m, 2H), 3.80 - 3.73 (m, 1H), 3.33 - 3.32 (m, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.47 (dd, J= 5.1, 6.2 Hz, 3H), 1.19 (dd, J= 3.9, 6.2 Hz, 3H)
279		1-[2-[1-(2-甲氧基丙基)-5-甲基-吡唑-4-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇	A.3 及 B.1	LC-MS：m/z = 499.0 [M+H]+，ESI pos ¹H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ = 8.83 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.28 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.21 - 8.12 (m, 2H), 7.82 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.56 (dd, J= 2.0, 8.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 5.10 (q, J= 6.5 Hz, 1H), 4.26 - 4.12 (m, 2H), 3.82 (ddd, J= 4.4, 6.3, 7.5 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.43 (d, J= 1.5 Hz, 3H), 1.45 (d, J= 6.5 Hz, 3H), 1.23 (d, J= 6.3 Hz, 3H)
281		1-[2-[1-(2,2-二氟丙基)-3-甲基-吡唑-4-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇	A.4 及 B.1	LC-MS：m/z = 505.1 [M+H]+，ESI pos ¹H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ = 8.83 (s, 1H), 8.28 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.21 - 8.10 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.83 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 5.10 - 5.00 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.67 (t, J= 18.8 Hz, 3H), 1.47 (d, J= 6.4 Hz, 3H)
283		1-[2-(2-乙基-5-甲基-4-吡啶基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇	A.5 及 B.1	LC-MS：m/z = 466.3 [M+H]+，ESI pos ¹H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ = 8.85 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.36 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.28 (br s, 1H), 8.18 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, J= 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.29 (br s, 1H), 7.13 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 4.65 (br s, 1H), 2.87 (q, J= 7.7 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.38 - 1.31 (m, 6H)
284		1-[2-[1-(2,2-二氟丙基)-5-甲基-吡唑-4-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇	A.6 及 B.1	LC-MS：m/z = 505.1 [M+H]+，ESI pos ¹H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ = 8.83 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.29 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.21 - 8.10 (m, 2H), 7.84 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.58 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 5.13 - 5.03 (m, 1H), 4.68 - 4.62 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.71 (t, J= 18.8 Hz, 3H), 1.46 (d, J= 6.4 Hz, 3H)
285		1-[2-(2-甲氧基-5-甲基-4-吡啶基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇	A.7 及 B.1	LC-MS：m/z = 468.3 [M+H]+，ESI pos ¹H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ = 8.87 - 8.84 (m, 1H), 8.41 - 8.30 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.21 - 8.16 (m, 1H), 8.16 - 8.08 (m, 2H), 8.01 - 7.86 (m, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 1H), 7.35 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 4.97 - 4.92 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.39 - 1.34 (m, 3H)
289		1-[2-(2-環丙基-5-甲基-4-吡啶基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇	A.8 及 B.1	LC-MS：m/z = 478.3 [M+H]+，ESI pos ¹H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ = 8.85 (s, 1H), 8.40 - 8.34 (m, 2H), 8.18 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J= 1.4, 9.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.21 - 7.11 (m, 2H), 4.95 - 4.92 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.16 (s, 4H), 1.39 - 1.31 (m, 3H), 1.08 - 0.99 (m, 4H)
308		1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[5-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)三唑-4-基]-3-吡啶基]乙醇	A.21 及 B.1	LC-MS：m/z = 510.3 [M+H]+，ESI pos ¹H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ = 8.85 (s, 1H), 8.46 (br s, 1H), 8.42 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.22 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.12 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.61 (dd, J= 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 5.45 - 5.40 (m, 1H), 5.33 - 5.27 (m, 2H), 2.54 (d, J= 2.9 Hz, 6H), 1.52 (d, J= 6.4 Hz, 3H)
311		1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[5-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)三唑-4-基]-3-吡啶基]乙醇	A.21 及 B.1	LC-MS：m/z = 510.3 [M+H]+，ESI pos ¹H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ = 8.87 (s, 1H), 8.42 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 8.23 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.13 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 5.51 - 5.46 (m, 1H), 5.41 (q, J= 8.4 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.57 (d, J= 6.4 Hz, 3H)
313		1-[2-[1-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇	A.9 及 B.1	LC-MS：m/z = 491.2 [M+H]+，ESI pos ¹H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ = 8.90 - 8.79 (m, 1H), 8.28 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.23 - 8.14 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.83 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 6.40 - 6.09 (m, 1H), 5.08 - 5.01 (m, 1H), 4.63 - 4.57 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.47 (d, J= 6.5 Hz, 3H)
315		[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]-3-吡啶基]甲醇	A.10 及 B.2	LC-MS：m/z = 495.2 [M+H]+，ESI pos ¹H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ = 8.83 (s, 1H), 8.32 - 8.11 (m, 4H), 7.78 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.60 (dd, J= 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 4.97 (q, J= 8.8 Hz, 2H), 4.66 (s, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.43 (s, 3H)
316		[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[5-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]-3-吡啶基]甲醇	A.11 及 B.2	LC-MS：m/z = 495.2 [M+H]+，ESI pos ¹H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ = 8.84 (s, 1H), 8.34 - 8.08 (m, 3H), 7.97 (s, 1H), 7.81 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.60 (dd, J= 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 5.02 (q, J= 8.8 Hz, 2H), 4.69 (s, 2H), 2.52 (d, J= 4.4 Hz, 6H)
332		1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[5-甲基-2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-吡啶基]乙醇	A.12 及 B.1	LC-MS：m/z = 506.4 [M+H]+，ESI pos ¹H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ = 8.86 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.49 - 8.42 (m, 1H), 8.38 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.19 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.83 (br s, 1H), 7.54 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 4.92 - 4.90 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.37 (br d, J= 6.4 Hz, 3H)
335		1-[2-[2-(二氟甲基)-5-甲基-4-吡啶基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇	A.13 及 B.1	LC-MS：m/z = 488.4 [M+H]+，ESI pos ¹H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ = 8.87 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.38 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.32 (br s, 1H), 8.19 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.67 (br d, J= 6.9 Hz, 1H), 7.53 (dd, J= 2.1, 8.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 6.99 - 6.63 (m, 1H), 4.91 (br s, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.41 - 1.32 (m, 3H)
346		1-[2-[2-(二氟甲氧基)-5-甲基-4-吡啶基]-6-[6-氟-5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇	A.14 及 B.3	LC-MS：m/z = 522.4 [M+H]+，ESI pos ¹H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ = 8.91 (s, 1H), 8.49 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 8.36 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.04 - 7.98 (m, 2H), 7.81 - 7.41 (m, 1H), 7.38 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.00 (br s, 1H), 4.97 - 4.90 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.37 (br s, 3H)
349		1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[4-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-3-基]-3-吡啶基]乙醇	A.15 及 B.1	LC-MS：m/z = 508.9 [M+H]+，ESI pos ¹H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ = 8.85 (s, 1H), 8.34 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.23 - 8.14 (m, 2H), 7.88 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.60 (dd, J= 2.1, 8.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 5.29 (q, J= 6.4 Hz, 1H), 4.99 (q, J= 8.5 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.49 (d, J= 6.4 Hz, 3H)
356		1-[2-[1-(環丙基甲基)-3-甲基-吡唑-4-基]-6-[6-氟-5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇	A.16 及 B.3	LC-MS：m/z = 499.4 [M+H]+，ESI pos ¹H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ = 8.88 (s, 1H), 8.49 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.27 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.83 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 5.06 (q, J= 6.3 Hz, 1H), 4.05 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.48 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.41 - 1.35 (m, 1H), 0.69 - 0.64 (m, 2H), 0.48 - 0.43 (m, 2H)
363		1-[2-[1-(二氟甲基)-4-甲基-吡唑-3-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇	A.17 及 B.1	LC-MS：m/z = 477.2 [M+H]+，ESI pos ¹H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ = 8.64 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.22 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.77 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.35 (dd, J= 2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 5.11 (q, J= 6.5 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.63 (d, J= 6.6 Hz, 3H)
386		3-氟-4-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-酮	A.18 及 B.1	LC-MS：m/z = 540.1 [M+H]+，ESI pos
396		1-[2-[6-(二氟甲氧基)-3-甲基-嗒𠯤-4-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇	A.19 及 B.1	LC-MS：m/z = 505.3 [M+H]+，ESI pos ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.18 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.43 - 8.40 (m, 1H), 8.31 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.15 - 8.11 (m, 1H), 8.03 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 7.32 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.29 (br d, J= 5.6 Hz, 3H)
399		1-[2-[1-(2,3-二氟丙基)-3-甲基-吡唑-4-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇	A.20 及 B.1	LC-MS：m/z = 505.1 [M+H]+，ESI pos ¹H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ = 8.85 (s, 1H), 8.30 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.25 - 8.20 (m, 1H), 8.20 - 8.16 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.87 - 7.80 (m, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 1H), 7.39 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 5.09 - 5.05 (m, 1H), 4.80 - 4.56 (m, 5H), 2.55 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.49 (d, J= 6.5 Hz, 3H)

實例 275 、 282 、 293 、 294 、 297 、 302 、 307 、 314 、 317 、 319 、 333 、 337 、 345 、 347 、 348 、 353-355 、 357 、 361 、 362 、 364 、 367 、 371 至 379 、 381 至 385 、 388 至 391 、 394 、 400 、 402 、 403

與實例 65 類似，下表中之實例係在步驟 1 中使用相應之建構組元 C.X(C.1 至 C.7) 及 D.X(D.1 至 D.8) 並在步驟 2 中使用 E.X(E.1 至 E.19) 來製備。

建構組元 C.1 ： 6- 溴 -5-( 三氟甲基 )-1H- 苯并咪唑 CAS：1008361-62-3

建構組元 C.2 ： 5- 溴 -6-( 氧雜環丁烷 -3- 基氧基 )-1~{H}- 苯并咪唑

步驟 1 ： 4- 溴 -2- 硝基 -5-( 氧雜環丁烷 -3- 基氧基 ) 苯胺

向在 N ₂下冷卻至 0℃ 之氧雜環丁烷-3-醇 (4.26 g，57.46 mmol，1.5 當量) 於 THF (90 mL) 中之溶液中分批添加氫化鈉 (60%，於油中) (2.3 g，57.61 mmol，1.5 當量)，並將混合物於 0℃ 攪拌 30 分鐘。添加 4-溴-5-氟-2-硝基-苯胺 (9.0 g，38.3 mmol，1.0 當量)，並將反應混合物溫熱至室溫並於室溫攪拌 12 小時。將反應用 H ₂O (100 mL) 淬滅，其形成沉澱物。過濾混合物並將濾餅在減壓下乾燥，以得到 4-溴-2-硝基-5-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯胺 (4.0 g，13.84 mmol，產率 36%)。將濾液用 EtOAc (3 × 250 mL) 萃取。合併之有機層經 Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物在石油醚/EtOAc (10:1, 30 mL) 之混合物中於室溫研製 30 分鐘。過濾混合物並將濾餅在減壓下乾燥，以得到黃色固體狀 4-溴-2-硝基-5-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯胺 (7.0 g，24.21 mmol，產率 63%)。ESI pos [M+H] ⁺289.0。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ = 8.16 (s, 1H), 7.56 (s, 2H), 6.21 (s, 1H), 5.31 (q, J= 5.4 Hz, 1H), 4.93 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 4.59 (dd, J= 5.2, 7.6 Hz, 2H)。

步驟 2 ： 4- 溴 -5-( 氧雜環丁烷 -3- 基氧基 ) 苯 -1,2- 二胺

向處於 N ₂下之 4-溴-2-硝基-5-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯胺 (10.5 g，36.32 mmol，1.0 當量) 於 EtOH (120 mL) 中之溶液中添加 Fe (10.14 g，181.61 mmol，5.0 當量)、NH ₄Cl (19.43 g，363.22 mmol，10.0 當量) 及 H ₂O (40 mL)。將反應混合物在 N ₂下於 50℃ 攪拌 12 小時。將反應混合物冷卻至 RT，並過濾。將濾液用 H ₂O (100 mL) 稀釋並用 EtOAc (3 × 100 mL) 萃取。將合併之有機層濃縮，以得到黑色固體狀 4-溴-5-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯-1,2-二胺 (9.4 g，36.28 mmol，定量產率)。ESI pos [M+H] ⁺259.0。

步驟 3 ： 5- 溴 -6-( 氧雜環丁烷 -3- 基氧基 )-1H- 苯并咪唑 ；甲酸

將 4-溴-5-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯-1,2-二胺 (9.0 g, 34.74 mmol, 1.0 當量) 及甲酸 (8.0 mL，41463.19 mmol，1193.68 當量) 於原甲酸三乙酯 (80 mL) 中之溶液於 80℃ 攪拌 12 小時。將反應混合物冷卻至室溫並濃縮。將殘餘物藉由製備型 HPLC (Phenomenex luna C18 10 µm，150 mm × 40mm，水 + 0.1% FA - ACN) 純化，以得到白色固體狀 5-溴-6-(氧雜環丁烷-3-基氧基)-1H-苯并咪唑 (8.6 g，31.96 mmol，產率 91%)。ESI pos [M+H] ⁺270.9。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ = 8.16 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.29 (td, J= 5.6, 11.2 Hz, 1H), 5.04 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 4.95 - 4.84 (m, 2H)。

建構組元 C.3 ： 6- 溴 -1H- 苯并咪唑 CAS：4887-88-1

建構組元 C.4 ： 4-[2-[(6- 溴 -3~{H}- 苯并咪唑 -5- 基 ) 氧 ] 乙基 ] 嗎啉

步驟 3 ： 4- 溴 -5-(2- 嗎啉基乙氧基 )-2- 硝基 - 苯胺

在 N ₂下，於 0℃ 向 2-嗎啉基乙醇 (614 mg，4.68 mmol，1.1 當量) 於 THF (50 mL) 中之溶液中添加 NaH (204 mg，5.1 mmol，1.2 當量)。將反應混合物在 0°C 攪拌 30min。在 N ₂下，於 0℃ 添加 4-溴-5-氟-2-硝基-苯胺 (1.00 g，4.26 mmol，1.0 當量)。將反應混合物於 20℃ 攪拌 14 小時。將該反應混合物在劇烈攪拌下倒入飽和 NH ₄Cl 水溶液 (300mL) 中，並用 EtOAc (3 × 200 mL) 萃取。合併的有機層用鹽水 (50 mL) 洗滌、以 Na ₂SO ₄乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由急速層析 (SiO ₂，含有 0% 至 10% MeOH 的 DCM) 純化，以得到黃色固體狀 4-溴-5-(2-嗎啉基乙氧基)-2-硝基-苯胺 (800 mg，2.31 mmol，產率 54%)。LC-MS：m/z = 348.1 [M+H]+，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.12 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 6.60 (s, 1H), 4.15 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.59 - 3.53 (m, 4H), 2.75 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 2.53 - 2.51 (m, 4H)。

步驟 3 ： 4- 溴 -5-(2- 嗎啉基乙氧基 ) 苯 -1,2- 二胺

向 4-溴-5-(2-嗎啉基乙氧基)-2-硝基-苯胺 (650 mg，1.88 mmol，1.0 當量) 於 EtOH (10 mL) 中之溶液中添加 Fe (524 mg，9.39 mmol，5.0 當量)、NH ₄Cl (1.00 g，18.78 mmol，10 當量) 及 H ₂O (3 mL)。將反應混合物在 N ₂下於 50℃ 攪拌 12 小時。將該反應混合物用 EtOAc (50mL) 稀釋。過濾該混合物，並將濾液添加至 H ₂O (20 mL) 中。將水相用 EtOAc (3 × 30 mL) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (30 mL) 洗滌，經 Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮，以得到棕色油狀 4-溴-5-(2-嗎啉基乙氧基)苯-1,2-二胺 (600 mg，1.9 mmol，產率 71%)，其不經進一步純化即使用。LC-MS：m/z = 316.0 [M+H]+，ESI pos。

步驟 3 ： 4-[2-[(6- 溴 -1H- 苯并咪唑 -5- 基 ) 氧 ] 乙基 ] 嗎啉

向 4-溴-5-(2-嗎啉基乙氧基)苯-1,2-二胺 (500 mg，1.58 mmol，1.0 當量) 於 EtOH (10 mL) 中之溶液中添加原甲酸三甲酯 (1.73 mL，15.81 mmol，10 當量) 及 TsOH (24 mg，0.16 mmol，0.1 當量)。將混合物於 80℃ 攪拌 2 小時。將該反應混合物冷卻至室溫，並用飽和 NaHCO ₃水溶液 (50 ml) 稀釋，並用 EtOAc (3 × 30 mL) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (20 mL) 洗滌，經 Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮，以得到黃色固體狀 4-[2-[(6-溴-1H-苯并咪唑-5-基)氧]乙基]嗎啉 (500 mg，1.53 mmol，產率 97%)，其不經進一步純化即使用。LC-MS：m/z = 328.0 [M+H]+，ESI pos。

建構組元 C.5 ： 6- 溴 -5- 氟 -1H- 苯并咪唑 CAS：1008360-84-6

建構組元 C.6 ： 6- 溴 -5-( 二氟甲氧基 )-1H- 苯并咪唑 CAS：1805750-52-0

建構組元 C.7 ： 6- 溴 -5- 甲氧基 -1H- 苯并咪唑 CAS: 1008361-65-6

建構組元 D.1 ： 1-(3- 乙醯基 -6- 氯 -2- 吡啶基 )-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

建構組元 D.1 係於實例 64 步驟 1 中製得。

建構組元 D.2 ： 1-[6- 氯 -2-[3- 甲基 -1-(2,2,2- 三氟乙基 ) 吡唑 -4- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙酮及 1-[6- 氯 -2-[5- 甲基 -1-(2,2,2- 三氟乙基 ) 吡唑 -4- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙酮

將 3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑 (建構組元 A.10) (280 mg，0.97 mmol，1.0 當量)、1-(2-溴-6-氯-3-吡啶基)乙酮 (1256789-68-0) (226 mg，0.97 mmol，1.0 當量)、K ₂CO ₃(267 mg，1.93 mmol，2.0 當量) 及 Pd(dppf)Cl ₂·CH ₂Cl ₂(79 mg，0.1 mmol，0.1 當量) 於 1,4-二㗁烷 (4 mL) 及 H ₂O (0.400 mL) 中之混合物在 N ₂氣氛下於 80℃ 攪拌 12 小時。將反應混合物冷卻至室溫並濃縮。將殘餘物藉由急速層析 (SiO ₂，含有 0% 至 20% EtOAc 的 PE) 純化，以得到黃色油狀 1-[6-氯-2-[5-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]-3-吡啶基]乙酮與 1-[6-氯-2-[3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]-3-吡啶基]乙酮之混合物 (252 mg，0.79 mmol，產率 82%) (混合物)。LC-MS：m/z = 318.0 [M+H]+，ESI pos。

建構組元 D.3 ： 1-[6- 氯 -2-[3-( 二氟甲基 )-5- 甲基 - 吡唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙酮及 1-[6- 氯 -2-[5-( 二氟甲基 )-3- 甲基 - 吡唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙酮

建構組元 D.3係於實例 128 步驟 1 中製得。

建構組元 D.4 ： 1-[6- 氯 -2-[3-( 二氟甲氧基 )-5- 甲基 - 吡唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙酮

向 3-(二氟甲氧基)-5-甲基-1H-吡唑 (2108002-48-6) (2.8 g，18.9 mmol，1.0 當量) 於 DMSO (30 mL) 中之無色溶液中添加 K ₂CO ₃(7.84 g，56.71 mmol，3.0 當量) 及 1-(6-氯-2-氟-3-吡啶基)乙酮 (3.35 g，18.9 mmol，1.0 當量)。將混合物在 30 °C 攪拌 5 小時。將反應混合物倒入 H ₂O (100 mL) 中並用 EtOAc (3 × 50 mL)萃取。合併的有機層用鹽水 (20 mL) 洗滌、以 Na ₂SO ₄乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由急速層析 (SiO ₂，含有 10% 至 30% EtOAc 的 PE) 純化，以得到白色固體狀 1-[6-氯-2-[3-(二氟甲氧基)-5-甲基-吡唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮 (1.5 g，4.97 mmol，產率 24%)。LC-MS：m/z = 302.0 [M+H]+，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ = 7.81 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 6.83 (t, J= 72.9 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.17 (s, 3H)。

建構組元 D.5 ： 1-[6- 氯 -2-(3- 氯 -5- 甲基 - 吡唑 -1- 基 )-3- 吡啶基 ] 乙酮

與建構組元 D.4類似，建構組元 D.5係使用 1-(6-氯-2-氟-3-吡啶基)乙酮 (300 mg，1.73 mmol，1.0 當量) 及 3-氯-5-甲基-1H-吡唑 (201 mg，1.73 mmol，1.0 當量) 進行製備，以得到無色油狀 1-[6-氯-2-(3-氯-5-甲基-吡唑-1-基)-3-吡啶基]乙酮 (330 mg，1.22 mmol，產率 71%)。LC-MS：m/z = 269.8 [M+H]+，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ = 7.91 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.17 (s, 3H)。

建構組元 D.6 ： 1-(6- 氯 -3- 甲醯基 -2- 吡啶基 )-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

與建構組元 D.4類似，建構組元 D.6係使用 6-氯-2-氟-吡啶-3-甲醛 (1.0 g，6.27 mmol，1.0 當量) 及 5-甲基-1H-吡唑-3-甲腈 (738 mg，6.89 mmol，1.1 當量) 進行製備，以得到無色油狀 1-(6-氯-3-甲醯基-2-吡啶基)-5-甲基-吡唑-3-甲腈 (800 mg，3.24 mmol，產率 52%)。LC-MS：m/z = 247.1 [M+H]+，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.80 (s, 1 H) 8.43 (d, J= 8.13 Hz, 1 H) 7.92 (d, J= 8.25 Hz, 1 H) 7.15 (d, J= 0.75 Hz, 1 H) 2.54 (d, J= 0.63 Hz, 3 H)。

建構組元 D.7 ： 6- 氯 -2-[3-( 二氟甲基 )-5- 甲基 - 吡唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲酸甲酯

與建構組元 D.4類似，建構組元 D.7係使用 6-氯-2-氟-菸鹼酸甲酯 (1 g，5.28 mmol，1.0 當量) 及 3-(二氟甲基)-5-甲基-1H-吡唑 (836.27 mg，6.33 mmol，1.2 當量) 進行製備，以得到無色油狀 6-氯-2-[3-(二氟甲基)-5-甲基-吡唑-1-基]菸鹼酸甲酯 (943 mg，3.12 mmol，產率 59%)。LC-MS：m/z = 302.05 [M+H]+，ESI pos。 ¹H NMR (600 MHz, CDCl ₃) δ ppm 8.11 (d, J= 8.2 Hz, 1 H), 7.44 (d, J= 8.1 Hz, 1 H), 6.61 (t, J= 55.0 Hz, 1 H), 6.43 (d, J= 0.7 Hz, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 2.54 (d, J= 0.7 Hz, 3 H)。

建構組元 D.8 ： 2-[3,5- 雙 ( 二氟甲基 ) 吡唑 -1- 基 ]-6- 氯 - 吡啶 -3- 甲酸甲酯

與建構組元 D.4類似，建構組元 D.8係使用 6-氯-2-氟-菸鹼酸甲酯 (250 mg，1.32 mmol，1.0 當量) 及 3,5-雙(二氟甲基)-1H-吡唑 (243.84 mg，1.45 mmol，1.1 當量) 進行製備，以得到無色油狀 2-[3,5-雙(二氟甲基)吡唑-1-基]-6-氯-菸鹼酸甲酯 (392 mg，1.16 mmol，產率 88%)。LC-MS：m/z = 338.0 [M+H]+，ESI pos。

建構組元 E.1 ： 3- 胺基 -6- 甲基嗒 𠯤 CAS：18591-82-7

建構組元 E.2 ：

6-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2- 甲氧基乙氧基 ) 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 嗒𠯤 -3- 胺

步驟 1 ： 3- 氯 -6-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2- 甲氧基乙氧基 ) 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 嗒𠯤

於 0℃ 向 2,5,8,11,14,17,20-七氧雜二十二烷-22-醇 (3.0 g，8.81 mmol，1.0 當量) 於 DMF (30 mL) 中之溶液中添加 NaH (0.6 g，17.63 mmol，2.0 當量)。將反應於 0℃ 攪拌 30 分鐘。添加 3,6-二氯嗒𠯤 (1.44 g，9.69 mmol，1.1 當量)，並將反應混合物於 25℃ 攪拌 16 小時。將該反應混合物用飽和 NH ₄Cl (50 mL) 稀釋並用 EtOAc (3 × 50 mL) 萃取，將合併之有機層用鹽水 (20 mL) 洗滌，經 Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由急速層析 (SiO ₂，含有 10% 至 30% EtOAc 的 PE) 純化，以得到黃色油狀 3-氯-6-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]嗒𠯤 (2.2 g，4.86 mmol，產率 55%)。LC-MS：m/z = 453.1 [M+H]+，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ ppm 7.39 (d, J=9.17 Hz, 1 H) 7.03 (d, J=9.17 Hz, 1 H) 4.61 - 4.75 (m, 2 H) 3.87 - 3.94 (m, 2 H) 3.63 - 3.73 (m, 22 H) 3.53 - 3.59 (m, 2 H) 3.35 - 3.41 (m, 3 H)。

步驟 2 ： N-[6-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2- 甲氧基乙氧基 ) 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 乙氧基 ] 嗒𠯤 -3- 基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯

將 3-氯-6-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]嗒𠯤 (1.0 g，2.21 mmol，1.0 當量)、胺甲酸三級-丁酯 (517 mg，4.42 mmol，2.0 當量)、Cs ₂CO ₃(2.16 g，6.62 mmol，3.0 當量)、9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)二苯并哌喃 (256 mg，0.44 mmol，0.2 當量) 及三(二亞芐基丙酮)二鈀 (0) (202 mg，0.22 mmol，0.1 當量) 於 1,4-二㗁烷 (10 mL) 中之混合物在 N ₂氣氛下於 80℃ 攪拌 3 小時。將混合物冷卻至室溫，用 H ₂O (50 mL) 稀釋，並用 EtOAc (3 × 50 mL) 萃取。合併的有機層用鹽水 (20 mL) 洗滌、以 Na ₂SO ₄乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由急速層析 (SiO ₂, 100% EtOAc) 純化，以得到 N-[6-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]嗒𠯤-3-基]胺甲酸三級-丁酯 ()0800 mg，1.50 mmol，產率 68%)。LC-MS：m/z = 534.2 [M+H]+，ESI pos。

步驟 3 ：6-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]嗒𠯤-3-胺

將 N-[6-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]嗒𠯤-3-基]胺甲酸三級-丁酯 (700 mg，1.31 mmol，1.0 當量) 於 TFA (2.0 mL) 及 DCM (6 mL) 中之混合物於 25℃ 攪拌 16 小時。濃縮反應混合物。將殘餘物用製備型 HPLC (Phenomenex luna C18 10 µm，150 mm × 40mm，水 + 0.1% FA - ACN) 純化，以得到無色油狀 6-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]嗒𠯤-3-胺 (200 mg，0.46 mmol，產率 35%)。LC-MS：m/z = 434.1 [M+H]+，ESI pos。

建構組元 E.3 ： 5- 胺基 -2- 甲基吡啶 CAS：3430-14-6

建構組元 E.4 ： 3- 嗒𠯤胺 CAS：5469-70-5

建構組元 E.5 ： 6-(2- 甲基 -1,3- 二氧雜環戊烷 -2- 基 ) 嗒𠯤 -3- 胺

將 1-(6-胺基嗒𠯤-3-基)乙酮 (930600-44-5) (40 mg，0.29 mmol，1.0 當量)、乙二醇 (0.05 mL，0.88 mmol，3.0 當量) 及 TosOH (5 mg，0.03 mmol，0.1 當量) 於甲苯 (3 mL) 中之混合物於 120℃ 回流 16 小時，共沸去除水。將混合物冷卻至室溫，濃縮，並將殘餘物藉由製備型 TLC (DCM/MeOH=10/1, Rf=0.4) 純化，以得到白色固體狀 6-(2-甲基-1,3-二氧雜環戊烷-2-基)嗒𠯤-3-胺 (20 mg，0.11 mmol，產率 38%)。LC-MS：m/z = 182.2 [M+H]+，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz，乙腈-d3) δ = 7.38 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 5.21 (br s, 2H), 4.06 - 4.01 (m, 2H), 3.92 - 3.87 (m, 2H), 1.68 (s, 3H)。

建構組元 E.6 ： 3- 胺基 -N,N,6- 三甲基 - 嗒𠯤 -4- 甲醯胺

步驟 1 ： 3-( 二苯亞甲基胺基 )-6- 甲基 - 嗒𠯤 -4- 甲酸乙酯

向 3-氯-6-甲基-嗒𠯤-4-甲酸乙酯 (1445-53-0) (1.0 g，4.98 mmol，1.0 當量) 及二苯甲酮亞胺 (1.25 mL，7.48 mmol，1.5 當量) 於 1,4-二㗁烷 (12 mL) 中之溶液中添加 Cs ₂CO ₃(4.87 g，14.95 mmol，3.0 當量) 及 Xantphos Pd G4 (0.48 g，0.5 mmol，0.1 當量)。將反應混合物在 N ₂下於 90 °C 攪拌 16 小時。將反應混合物冷卻至室溫，倒入水 (100 mL) 中，並用 EtOAc (3 × 100 mL) 萃取。合併之有機層經 Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由急速層析 (SiO ₂，含有 40% EtOAc 的 PE) 純化，以得到黃色固體狀 3-(二苯亞甲基胺基)-6-甲基-嗒𠯤-4-甲酸 (800 mg，2.52 mmol，產率 25%)。LC-MS：m/z = 346.1 [M+H]+，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.79 - 7.05 (m, 11H), 4.23 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.16 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。

步驟 2 ： 3-( 二苯亞甲基胺基 )-6- 甲基 - 嗒𠯤 -4- 甲酸鋰

向 3-(二苯亞甲基胺基)-6-甲基-嗒𠯤-4-甲酸乙酯 (1.20 g，3.47 mmol，1.0 當量) 於 THF (6 mL)、MeOH (6 mL) 及 H ₂O (6 mL) 中之混合物中添加 LiOH (249 mg，10.42 mmol，3.0 當量)，並將反應於 30℃ 攪拌 12 小時。將反應濃縮，以得到黃色固體狀 3-(二苯亞甲基胺基)-6-甲基-嗒𠯤-4-甲酸鋰 (1.00 g，3.09 mmol，產率 89%)，其不經進一步純化即使用。LC-MS：m/z = 318.1 [M+H]+，ESI pos。

步驟 3 ： 3-( 二苯亞甲基胺基 )-N,N,6- 三甲基 - 嗒𠯤 -4- 甲醯胺

向二甲基胺鹽酸鹽 (324 mg，3.97 mmol，1.5 當量) 於 DMF (10 mL) 忠之懸浮液中添加 DIPEA (1.38 mL，7.94 mmol，3.0 當量)、3-(二苯亞甲基胺基)-6-甲基-嗒𠯤-4-甲酸鋰 (840 mg，2.65 mmol，1.0 當量)、HATU (934 mg，3.97 mmol，1.5 當量)。將混合物於 30 °C 攪拌 1 小時。將反應混合物用 H ₂O (50 mL) 稀釋並用 EtOAc (3 × 20 mL) 萃取。合併的有機層用鹽水 (20 mL) 洗滌、以 Na ₂SO ₄乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由急速層析 (SiO ₂，含有 30% 至 40% EtOAc 的 PE) 純化，以得到白色固體狀 3-(二苯亞甲基胺基)-N,N,6-三甲基-嗒𠯤-4-甲醯胺 (400 mg，1.16 mmol，產率 39%)。LC-MS：m/z = 345.2 [M+H]+，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ = 7.84 - 7.22 (m, 11H), 3.06 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.61 (s, 3H)。

步驟 4 ： 3- 胺基 -N,N,6- 三甲基 - 嗒𠯤 -4- 甲醯胺

向 3-(二苯亞甲基胺基)-N,N,6-三甲基-嗒𠯤-4-甲醯胺 (400 mg，1.16 mmol，1.0 當量) 於 MeOH (20 mL) 中之溶液中添加羥胺鹽酸鹽 (161 mg，2.32 mmol，2.0 當量)、NaOAc (238 mg，2.9 mmol，2.5 當量)，並將混合物於 20℃ 攪拌 2 小時。濃縮反應混合物。將殘餘物懸浮於 H ₂O (20 mL) 中，並用 EtOAc (3 × 10 mL) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (10 mL) 洗滌，經 Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由製備型 TLC (EtOAc) 純化，以得到棕色固體狀 3-胺基-N,N,6-三甲基-嗒𠯤-4-甲醯胺 (220 mg，1.22 mmol，產率 95%)。。LC-MS：m/z = 181.1 [M+H]+，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ = 6.92 (s, 1H), 5.42 (br s, 2H), 3.04 (br s, 3H), 2.94 (br s, 3H), 2.50 (s, 3H)。

建構組元 E.7 ： 環丙烷甲醯胺 CAS：6228-73-5

建構組元 E.8 ： 2,3- 二氟 -4- 甲基苯胺 CAS：886503-79-3

建構組元 E.9 ： 2,3,4- 三氟苯胺 CAS：3862-73-5

建構組元 E.10 ： 3- 胺基 -6- 氯嗒𠯤 CAS：5469-69-2

建構組元 E.11 ： 2- 胺基 -5- 甲基 -1,3,4- 㗁二唑 CAS：52838-39-8

建構組元 E.12 ： 6,7- 二氫 -5H- 環戊 [c] 嗒𠯤 -3- 胺 CAS: 1342288-68-9

建構組元 E.13 ： 2- 胺基 -5- 甲基 -1,3,4- 噻二唑 CAS：108-33-8

建構組元 E.14 ： 5- 氟 -6- 甲基 -3- 吡啶胺 CAS：1211542-12-9

建構組元 E.15 ： 5-(1- 四氫吖唉基 )-3- 嗒𠯤胺 CAS：1379254-05-3

建構組元 E.16 ： 7,8- 二氫 -5H- 哌喃并 [4,3-c] 嗒𠯤 -3- 胺 CAS：1490340-46-9

建構組元 E.17 ： 2- 甲基 -5- 嘧啶胺 CAS：39889-94-6

建構組元 E.18 ： 3- 胺基 -1- 甲基 -1H- 吡啶 -2- 酮 CAS：33631-01-5

建構組元 E.19 ： 6-( 二氟甲基 ) 嗒𠯤 -3- 胺 CAS：1706450-11-4

實例	結構	系統名	建構單元	分析
275		1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]-6-(三氟甲基)苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈	C.1 及 D.1 及 E.1	LC-MS：m/z = 520.5 [M+H]+，ESI pos
282		1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]-6-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈	C.2 及 D.1 及 E.1	LC-MS：m/z = 524.0 [M+H]+，ESI pos ¹H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ = 8.86 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.50 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.39 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.23 (quin, J= 5.4 Hz, 1H), 4.83 - 4.77 (m, 5H), 2.56 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.43 (d, J= 6.4 Hz, 3H)
293		1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[[6-[2- [2-[2-[2-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基] 乙氧基]乙氧基]嗒𠯤-3-基]胺基]苯并咪唑-1-基]- 2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈	C.3 及 D.1 及 E.2	LC-MS：m/z = 776.4 [M+H]+，ESI pos ¹H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 8.85 - 8.81(m, 1 H) 8.45-8.43 (m, J= 8.44 Hz, 1 H) 8.17 - 7.98 (m, 3 H) 7.52- 7.48 (m, 1 H) 7.13 (br d, J= 9.41 Hz, 1 H) 7.01 - 6.97 (m, 1 H) 6.85 - 6.84 (m, 1 H) 4.75 (br d, J= 5.01 Hz, 1 H) 4.58 (br s, 1 H) 4.46 (br d, J= 3.30 Hz, 2 H) 3.86 (br s, 2 H) 3.68 - 3.57 (m, 23 H) 3.49 (br d, J= 3.91 Hz, 3 H) 2.39 - 2.37 (m, 3 H) 1.39 (br d, J= 5.99 Hz, 3 H)
294		1-[3-(1-羥基乙基)-6-[6-[(6-甲基-3-吡啶基)胺基]-5-(2-嗎啉基乙氧基)苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈	C.4 及 D.1 及 E.3	LC-MS：m/z = 580.2 [M+H]+，ESI pos ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.89 (s, 1H), 8.39 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.26 - 8.22 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.32 (dd, J= 2.8, 8.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 0.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 5.45 (br s, 1H), 4.48 (q, J= 6.5 Hz, 1H), 4.21 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 3.55 - 3.52 (m, 4H), 2.74 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.47 - 2.44 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.22 (d, J= 6.5 Hz, 3H)。
297		1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基-3-吡啶基)胺基]-6-(2-嗎啉基乙氧基)苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈	C.4 及 D.1 及 E.3	LC-MS：m/z = 580.3 [M+H]+，ESI pos ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.89 (s, 1H), 8.45 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.27 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.19 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 2H), 7.28 (dd, J= 2.8, 8.3 Hz, 1H), 7.10 - 7.04 (m, 2H), 5.54 (br s, 1H), 4.61 (br d, J= 6.0 Hz, 1H), 4.06 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 3.58 - 3.47 (m, 4H), 2.65 (t, J= 5.9 Hz, 2H), 2.39 - 2.34 (m, 10H), 1.28 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。
302		1-[6-[6-氟-5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]-3-吡啶基]乙醇	C.5 及 D.2 及 E.1	LC-MS：m/z = 527.1 [M+H]+，ESI pos ¹H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ = 8.88 (s, 1H), 8.49 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 8.36 (br dd, J= 2.3, 4.9 Hz, 1H), 8.29 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.86 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 5.03 - 4.95 (m, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.47 (d, J= 6.4 Hz, 3H)
307		(1S)-1-[2-[3-(二氟甲基)-5-甲基-吡唑-1-基]-6-[6-氟-5-(嗒𠯤-3-基胺基)苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇	C.5 及 D.3 及 E.4	LC-MS：m/z = 481.1 [M+H]+，ESI pos
314		1-[6-[5-氟-6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-(羥基甲基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈	C.5 及 D.6 及 E.1	LC-MS：m/z = 456.0 [M+H]+，ESI pos ¹H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 9.02 - 9.09 (m, 1 H) 8.84 - 8.93 (m, 1 H) 8.50 - 8.54 (m, 1 H) 8.12 - 8.16 (m, 1 H) 7.56 (s, 1 H) 7.38 - 7.42 (m, 1 H) 7.23 - 7.28 (m, 1 H) 6.78 - 6.82 (m, 1 H) 4.61 - 4.62 (m, 2 H) 2.57 - 2.60 (m, 3 H) 2.41 - 2.44 (m, 3 H)
317		[2-[3-(二氟甲基)-5-甲基-吡唑-1-基]-6-[5-(7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-c]嗒𠯤-3-基胺基)苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]甲醇	C.3 及 D.7 及 E.16 之後與實例 1 步驟 3 類似進行還原	LC-MS：m/z = 505.2 [M+H]+，ESI pos
319		[2-[3-(二氟甲基)-5-甲基-吡唑-1-基]-6-[6-氟-5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]甲醇	C.5 及 D.7 及 E.1 之後與實例 1 步驟 3 類似進行還原	LC-MS：m/z = 481.1 [M+H]+，ESI pos ¹H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 8.93 (s, 1 H) 8.54 - 8.58 (d, 1 H) 8.42 - 8.46 (d, 1 H) 8.02 - 8.11 (m, 2 H) 7.37 - 7.42 (m, 1 H) 7.21 - 7.25 (m, 1 H) 6.68 - 6.98 (m, 1 H) 6.59 - 6.64 (m, 1 H) 4.59 - 4.61 (m, 2 H) 2.56 (s, 3 H) 2.47 (s, 3 H)
333		1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(2-酮-1-甲基-3-吡啶基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈	C.3 及 D.1 及 E.18	LC-MS：m/z = 467.5 [M+H]+，ESI pos ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 9.03 (s, 1H), 8.45 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.27 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.60 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J= 2.0, 8.9 Hz, 1H), 7.14 - 7.04 (m, 3H), 6.16 (t, J= 7.1 Hz, 1H), 5.53 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 4.56 (br dd, J= 4.1, 6.1 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.37 - 2.32 (m, 3H), 1.26 (d, J= 6.2 Hz, 3H)
337		1-[2-[3-(二氟甲基)-5-甲基-吡唑-1-基]-6-[6-氟-5-[[6-(2-甲基-1,3-二氧雜環戊烷-2-基)嗒𠯤-3-基]胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇	C.5 及 D.3 及 E.5	LC-MS：m/z = 567.2 [M+H]+，ESI pos ¹H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ = 8.95 (s, 1H), 8.49 (dd, J= 4.0, 7.9 Hz, 2H), 8.12 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 11.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 6.99 - 6.65 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.83 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 4.13 - 4.08 (m, 2H), 3.93 - 3.89 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.39 (d, J= 6.5 Hz, 3H)
345		3-[[1-[6-[3-(二氟甲基)-5-甲基-吡唑-1-基]-5-[(1~{S})-1-羥基乙基]-2-吡啶基]-6-氟-苯并咪唑-5-基]胺基]-~{N},~{N},6-三甲基-嗒𠯤-4-甲醯胺	C.5 及 D.3 及 E.6	LC-MS：m/z = 566.2 [M+H]+，ESI pos ¹H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ = 8.83 (s, 1H), 8.41 - 8.35 (m, 1H), 8.22 - 8.16 (m, 1H), 8.04 - 7.98 (m, 1H), 7.95 - 7.90 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.86 - 6.54 (t, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.73 - 4.69 (m, 1H), 3.03 - 3.00 (m, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.30 - 1.26 (d, 3H)
347		1-[6-[6-氟-5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-(羥基甲基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈	C.5 及 D.6 及 E.1	LC-MS：m/z = 456.0 [M+H]+，ESI pos ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.07 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.69 - 8.64 (m, 1H), 8.44 - 8.39 (m, 1H), 8.31 - 8.26 (m, 1H), 8.02 - 7.97 (m, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 7.11 - 7.08 (m, 1H), 5.58 - 5.48 (m, 1H), 4.45 - 4.40 (m, 2H), 2.49 - 2.48 (s, 3H), 2.40 - 2.37 (s, 3H)
348		3-[[1-[6-[3,5-雙(二氟甲基)吡唑-1-基]-5-(羥基甲基)-2-吡啶基]苯并咪唑-5-基]胺基]-N,N,6-三甲基-嗒𠯤-4-甲醯胺	C.3 及 D.8 及 E.6	LC-MS：m/z = 570.2 [M+H]+，ESI pos ¹H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ = 8.91 - 8.88 (m, 1H), 8.54 - 8.49 (m, 1H), 8.11 - 8.05 (m, 3H), 7.61 - 7.57 (m, 1H), 7.47 - 7.18 (m, 2H), 7.17 - 7.12 (m, 1H), 7.10 - 6.81 (m, 1H), 4.79 - 4.77 (m, 2H), 3.12 - 3.09 (m, 3H), 3.08 - 3.05 (m, 3H), 2.61 - 2.58 (m, 3H)
353		1-[2-[3-(二氟甲氧基)-5-甲基-吡唑-1-基]-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]-5-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇	C.2 及 D.4 及 E.1	LC-MS：m/z = 565.2 [M+H]+，ESI pos ¹H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ = 8.99 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.48 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.38 - 7.26 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.40 (quin, J= 5.4 Hz, 1H), 5.08 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 4.97 (q, J= 6.4 Hz, 1H), 4.80 (dd, J= 5.0, 7.4 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.41 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。
354		1-[2-(3-氯-5-甲基-吡唑-1-基)-6-[5-氟-6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇	C.5 及 D.5 及 E.1	LC-MS：m/z = 479.1 [M+H]+，ESI pos ¹H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ = 8.99 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.54 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 10.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.94 - 4.91 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.42 (d, J= 6.5 Hz, 3H)
355		1-[2-(3-氯-5-甲基-吡唑-1-基)-6-[6-氟-5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇	C.5 及 D.5 及 E.1	LC-MS：m/z = 479.2 [M+H]+，ESI pos ¹H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ = 8.94 (s, 1H), 8.56 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.49 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.14 - 7.99 (m, 2H), 7.40 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.94 - 4.92 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.42 (d, J= 6.5 Hz, 3H)
357		1-[2-[3-(二氟甲氧基)-5-甲基-吡唑-1-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]-6-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇	C.2 及 D.4 及 E.1	LC-MS：m/z = 565.1 [M+H]+，ESI pos ¹H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ = 8.84 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.43 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.37 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 7.24 - 6.89 (m, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.25 (quin, J= 5.5 Hz, 1H), 4.95 (q, J= 6.4 Hz, 1H), 4.83 (br s, 1H), 4.79 - 4.73 (m, 2H), 4.58 (br s, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.43 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。
361		N-[1-[6-[3-(二氟甲基)-5-甲基-吡唑-1-基]-5-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-6-氟-苯并咪唑-5-基]環丙烷甲醯胺	C.5 及 D.3 及 E.7	LC-MS：m/z = 529.2 [M+H]+，ESI pos ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d = 10.02 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.44 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.24 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.97 (d, J= 11.1 Hz, 1H), 7.07 (t, J= 54.5 Hz, 1H), 6.67 (d, J= 0.6 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.79 - 4.58 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.14 - 1.91 (m, 1H), 1.23 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 0.95 - 0.72 (m, 4H)
362		1-[6-[6-(2,3-二氟-4-甲基-苯胺基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-2-[3-(二氟甲基)-5-甲基-吡唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇	C.5 及 D.3 及 E.8	LC-MS：m/z = 529.2 [M+H]+，ESI pos
364		1-[2-[3-(二氟甲基)-5-甲基-吡唑-1-基]-6-[5-氟-6-(2,3,4-三氟苯胺基)苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇	C.5 及 D.3 及 E.9	LC-MS：m/z = 533.2 [M+H]+，ESI pos
367		1-[2-[3-(二氟甲氧基)-5-甲基吡唑-1-基]-6-[5-[[6-(二氟甲基)嗒𠯤-3-基]胺基]苯并咪唑-1-基]吡啶-3-基]乙醇	C.3 及 D.4 及 E.19	LC-MS：m/z = 529.2 [M+H]+，ESI pos
371		1-[6-[6-[(6-氯嗒𠯤-3-基)胺基]-5-氟-苯并咪唑-1-基]-2-[3-(二氟甲基)-5-甲基-吡唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇	C.5 及 D.3 及 E.10	LC-MS：m/z = 515.2 [M+H]+，ESI pos
372		1-[6-[5-[(6-氯嗒𠯤-3-基)胺基]-6-氟-苯并咪唑-1-基]-2-[3-(二氟甲基)-5-甲基-吡唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇	C.5 及 D.3 及 E.10	LC-MS：m/z = 515.2 [M+H]+，ESI pos
373		(1S)-1-[2-[3-(二氟甲氧基)-5-甲基-吡唑-1-基]-6-[6-氟-5-(嗒𠯤-3-基胺基)苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇	C.5 及 D.4 及 E.4	LC-MS：m/z = 497.15 [M+H]+，ESI pos ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 9.07 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.68 (dd, J= 1.3, 4.5 Hz, 1H), 8.57 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 8.42 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.21 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 11.5Hz, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 1H), 7.27 (dd, J= 1.2, 9.1 Hz, 1H), 7.36 (t, J= 73.1 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.47 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 4.88 - 4.72 (m, 1H), 2.34 (d, J= 0.6 Hz, 3H), 1.27 (d, J= 6.2 Hz, 3H)
374		(1S)-1-[2-[3-(二氟甲氧基)-5-甲基-吡唑-1-基]-6-[6-氟-5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇	C.5 及 D.4 及 E.1	LC-MS：m/z = 511.17 [M+H]+，ESI pos ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 9.05 (s, 1H), 8.85 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.65 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.41 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.20 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 11.5 Hz, 1H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 7.63 - 7.08 (m, 2H), 6.21 (s, 1H), 5.46 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 4.89 - 4.67 (m, 1H), 2.48 (br s, 3H), 2.33 (d, J= 0.6 Hz, 3H), 1.27 (d, J= 6.4 Hz, 3H)
375		(1R)-1-[2-[3-(二氟甲氧基)-5-甲基-吡唑-1-基]-6-[6-氟-5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇	C.5 及 D.4 及 E.1	LC-MS：m/z = 511.14 [M+H]+，ESI pos ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 9.05 (s, 1H), 8.85 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.65 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.41 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.20 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 11.5 Hz, 1H), 7.28-7.21 (m, 1H), 7.67-7.09 (m, 2H), 6.21 (s, 1H), 5.46 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 4.88 - 4.70 (m, 1H), 2.48 (br s, 3H), 2.33 (d, J= 0.6 Hz, 3H), 1.27 (d, J= 6.4 Hz, 3H)
376		1-[6-[5-氟-6-[(5-甲基-1,3,4-㗁二唑-2-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈	C.5 及 D.1 及 E.11	LC-MS：m/z = 460.15 [M+H]+，ESI pos ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 10.19 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.92 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 8.48 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.26 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 5.54 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 4.54 (dd, J= 4.4, 6.4 Hz, 1H), 2.42 (d, J= 0.6 Hz, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.26 (d, J= 6.4 Hz, 3H)
377		1-[6-[6-氟-5-[(5-甲基-1,3,4-㗁二唑-2-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈	C.5 及 D.1 及 E.11	LC-MS：m/z = 460.15 [M+H]+，ESI pos ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 10.18 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.47 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.42 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.30 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 5.55 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 4.58 (dd, J= 4.5, 6.3 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.26 (d, J= 6.4 Hz, 3H)
378		1-[6-[6-氟-5-(2,3,4-三氟苯胺基)苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈	C.5 及 D.1 及 E.9	LC-MS：m/z = 508.16 [M+H]+，ESI pos ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d = 9.06 (s, 1H), 8.40 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.26 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.72 (dd, J= 2.4, 8.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 7.18 (br d, J= 9.7 Hz, 1H), 6.98 - 6.93 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.48 (br d, J= 6.6 Hz, 1H), 2.11 (d, J= 0.6 Hz, 3H), 1.21 (d, J= 6.4 Hz, 3H)
379		1-[6-[5-氟-6-(2,3,4-三氟苯胺基)苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈	C.5 及 D.1 及 E.9	LC-MS：m/z = 508.16 [M+H]+，ESI pos ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d = 9.07 (s, 1H), 8.47 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.29 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.96 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 7.43 (dd, J= 0.9, 7.8 Hz, 1H), 7.15 (br d, J= 9.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 6.78 - 6.64 (m, 1H), 5.55 (br s, 1H), 4.57 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 2.35 (d, J= 0.6 Hz, 3H), 1.26 (d, J= 6.4 Hz, 3H)
381		1-[6-[6-(6,7-二氫-5~{H}-環戊[c]嗒𠯤-3-基胺基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈	C.5 及 D.1 及 E.12	LC-MS：m/z = 496.24 [M+H]+，ESI pos ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) d = 9.00 (s, 1H), 9.00 - 8.96 (m, 1H), 8.78 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 8.47 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.24 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.99 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 5.54 (br s, 1H), 4.55 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 3.02 - 2.93 (m, 2H), 2.85 (t, J= 7.4 Hz, 2H), 2.73 (s, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.26 (d, J= 6.2 Hz, 4H)
382		1-[6-[5-(6,7-二氫-5~{H}-環戊[c]嗒𠯤-3-基胺基)-6-氟-苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈	C.5 及 D.1 及 E.12	LC-MS：m/z = 496.24 [M+H]+，ESI pos ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 9.07 (s, 1H), 8.75 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 8.62 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.47 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.31 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 11.5 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.11 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 5.55 (br s, 1H), 4.63 - 4.51 (m, 1H), 3.01 - 2.82 (m, 4H), 2.36 (d, J= 0.6 Hz, 3H), 2.09 - 1.94 (m, 2H), 1.26 (d, J= 6.4 Hz, 3H)
383		(1S)-1-[2-[3-(二氟甲氧基)-5-甲基-吡唑-1-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]-6-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇	C.2 及 D.4 及 E.1	LC-MS：m/z = 565.3 [M+H]+，ESI pos ¹H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ = 8.86 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.46 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.40 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 7.31 - 6.89 (m, 2H), 6.15 (s, 1H), 5.27 (t, J= 5.3 Hz, 1H), 4.97 (q, J= 6.3 Hz, 2H), 4.80 - 4.76 (m, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.45 (d, J= 6.5 Hz, 3H)
384		(1R)-1-[2-[3-(二氟甲氧基)-5-甲基-吡唑-1-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]-6-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇	C.2 及 D.4 及 E.1	LC-MS：m/z = 565.0 [M+H]+，ESI pos ¹H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ = 8.85 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.45 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.39 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.30 - 6.89 (m, 2H), 6.15 (s, 1H), 5.26 (quin, J= 5.5 Hz, 1H), 5.00 - 4.90 (m, 2H), 4.85 (br s, 1H), 4.81 - 4.76 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 1.45 (d, J= 6.4 Hz, 3H)
385		1-[6-[6-氟-5-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈	C.5 及 D.1 及 E.13	LC-MS：m/z = 476.12 [M+H]+，ESI pos ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 10.09 (br s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.77 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 8.46 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.30 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 11.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 0.6 Hz, 1H), 5.54 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 4.57 (dd, J= 4.5, 6.3 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.26 (d, J= 6.4 Hz, 3H)
388		1-[6-[6-(二氟甲氧基)-5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈	C.6 及 D.1 及 E.1	LC-MS：m/z = 518.2 [M+H]+，ESI pos
389		1-[6-[6-氟-5-[(5-氟-6-甲基-3-吡啶基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈	C.5 及 D.1 及 E.14	LC-MS：m/z = 518.2 [M+H]+，ESI pos
390		1-[6-[5-[[5-(四氫吖唉-1-基)嗒𠯤-3-基]胺基]-6-氟-苯并咪唑-1-基]-2-[3-(二氟甲基)-5-甲基-吡唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇	C.5 及 D.3 及 E.15	LC-MS：m/z = 487.3 [M+H]+，ESI pos
391		1-[6-[6-氟-5-[(5-氟-6-甲基-3-吡啶基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-[(1S)-1-羥基乙基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈	C.5 及 D.1 及 E.14	LC-MS：m/z = 487.3 [M+H]+，ESI pos
394		1-[6-[5-(7,8-二氫-5~{H}-哌喃并[4,3-c]嗒𠯤-3-基胺基)-6-甲氧基-苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈	C.7 及 D.1 及 E.16	LC-MS：m/z = 524.2 [M+H]+，ESI pos ¹H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ = 8.80 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.50 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.80 (q, J= 6.4 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.07 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.04 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.42 (d, J= 6.5 Hz, 3H)
400		(1S)-1-[2-[3-(二氟甲氧基)-5-甲基-吡唑-1-基]-6-[6-甲氧基-5-[(2-甲基嘧啶-5-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇	C.7 及 D.4 及 E.17	LC-MS：m/z = 523.2 [M+H]+，ESI pos ¹H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ = 8.80 (br d, J= 5.5 Hz, 1H), 8.44 - 8.33 (m, 3H), 8.12 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 8.03 - 7.95 (m, 1H), 7.33 (br d, J= 6.0 Hz, 1H), 7.26 - 6.84 (m, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.61 (br s, 1H), 4.01 - 3.92 (m, 3H), 2.64 - 2.57 (m, 3H), 2.24 (br s, 3H), 1.38 (br d, J= 6.2 Hz, 3H)
402		1-[6-[6-(二氟甲氧基)-5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-[(1S)-1-羥基乙基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈	C.6 及 D.1 及 E.1	LC-MS：m/z = 518.2 [M+H]+，ESI pos
403		1-[6-[6-(二氟甲氧基)-5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-[(1R)-1-羥基乙基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈	C.6 及 D.1 及 E.1	LC-MS：m/z = 518.3 [M+H]+，ESI pos

實例 287 、 290 、 298 、 299 、 303 、 305 、 306 、 309 、 320 至 326 、 329 、 331 、 344 、 359 、 360 、 393

與實例 248 類似，下表中之實例係於步驟 2 中使用相應之建構組元 F.X來製備。

建構組元 F.1 ： 3,5- 雙 ( 二氟甲基 )-1H- 吡唑 CAS：77614-79-0

建構組元 F.2 ： 3-( 二氟甲基 ) 吡咯啶 CAS：1376435-67-4

建構組元 F.3 ： 1,1- 二氟 -5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 CAS：1215166-77-0

建構組元 F.4 ： 5-( 二氟甲基 )-1H- 吡唑 -3- 甲腈

步驟 1 ： 5-( 二氟甲基 )-1-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲基 ) 吡唑 -3- 甲酸甲酯

在 N ₂下，於 0℃ 向 5-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯 (1808112-13-1) (580 mg，3.29 mmol，1.0 當量) 於 DMF (6 mL) 中之溶液中添加 NaH (198 mg，4.94 mmol，1.5 當量)，並將混合物於 0℃ 攪拌 15 分鐘。添加 2-(氯甲氧基)乙基-三甲基矽烷 (824 mg，4.94 mmol，1.5 當量)，並將混合物在 N ₂下於 25℃ 攪拌 16 小時。將混合物倒入水 (30mL) 中，並用 EtOAc (2 × 20mL) 萃取。將合併之有機層藉由鹽水 (20mL) 洗滌，經 Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由急速層析 (SiO ₂，含有 0% 至 10% EtOAc 的 PE) 純化，以得到灰白色膠狀 5-(二氟甲基)-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑-3-甲酸甲酯 (670 mg，2.19 mmol，產率 66%)。LC-MS：m/z = 249.3 [M+H]+，ESI pos。

步驟 2 ： 5-( 二氟甲基 )-1-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲基 ) 吡唑 -3- 甲醯胺

在密封管中，將 5-(二氟甲基)-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑-3-甲酸甲酯 (670 mg，2.19 mmol，1.0 當量) 於含有氨的 MeOH (7N) (11 mL) 的溶液於 80℃ 攪拌 24 小時。濃縮該混合物，以得到無色膠狀 5-(二氟甲基)-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑-3-甲醯胺 (580 mg，1.99 mmol，產率 91%)，其不經進一步純化即使用。LC-MS：m/z = 234.1 [M+H]+，ESI pos。

步驟 3 ： 5-( 二氟甲基 )-1-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲基 ) 吡唑 -3- 甲腈

向 5-(二氟甲基)-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑-3-甲醯胺 (200 mg，0.69 mmol，1.0 當量) 於 DCM (4 mL) 中之溶液中添加 Burgess 試劑 (491 mg，2.06 mmol，3.0 當量)。將混合物於 30 °C 在 N ₂下攪拌 16 小時。濃縮混合物，並將殘餘物藉由急速層析 (SiO ₂, 100% PE) 純化，以得到無色油狀 5-(二氟甲基)-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑-3-甲腈 (50 mg，0.18 mmol，產率 27%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ = 7.09 (s, 1H), 6.72 (t, J= 54.5 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 3.64 (t, J= 8.2 Hz, 2H), 0.95 (t, J= 8.2 Hz, 2H), 0.00 (s, 9H)。

步驟 4 ： 5-( 二氟甲基 )-1H- 吡唑 -3- 甲腈

將 5-(二氟甲基)-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)吡唑-3-甲腈 (100 mg，0.37 mmol，1.0 當量) 於 TFA (3.0 mL) 中之溶液於 30℃ 攪拌 1 小時。將混合物用 EtOAc (5mL) 稀釋並在真空中濃縮，以得到棕色膠狀 5-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-甲腈；2,2,2-三氟乙酸 (90 mg，0.35 mmol，產率 96%)，其不經進一步純化即使用。

建構組元 F.5 ： 3- 氰基 -7,7- 二氟 -4,6- 二氫 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -5- 甲酸三級 - 丁酯

步驟 1 ： 3,3- 二氟 -4- 吡咯啶 -1- 基 -2,6- 二氫吡啶 -1- 甲酸三級 - 丁酯

將 3,3-二氟-4,4-二氫xy-哌啶-1-甲酸三級-丁酯 (5.0 g，19.74 mmol，1.0 當量) 及吡咯啶 (1.63 mL，19.76 mmol，1.0 當量) 於甲苯 (65 mL) 中之混合物回流過夜，經由 Dean Stark 阱共沸去除 H ₂O。將反應混合物冷卻至室溫並濃縮，以得到黃色固體狀 3,3-二氟-4-吡咯啶-1-基-2,6-二氫吡啶-1-甲酸三級-丁酯 (5.7 g，19.77 mmol，產率 100%)，其不經進一步純化即使用。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ = 4.47 (br s, 1H), 3.97 (br d, J= 3.5 Hz, 2H), 3.77 (br t, J= 11.5 Hz, 2H), 3.04 (br t, J= 6.1 Hz, 4H), 1.80 (td, J= 3.3, 6.5 Hz, 4H), 1.40 (s, 9H)。

步驟 2 ： 5-(2- 乙氧基 -2- 側氧 - 乙醯基 )-3,3- 二氟 -4- 吡咯啶 -1- 基 -2,6- 二氫吡啶 -1- 甲酸三級 - 丁酯

將 3,3-二氟-4-吡咯啶-1-基-2,6-二氫吡啶-1-甲酸三級-丁酯 (5.7 g，19.77 mmol，1.0 當量) 於 DCM (250 mL) 中之溶液用 N ₂鼓泡 10 分鐘。將該溶液冷卻至 0℃。在 15 分鐘內逐滴添加草醯氯乙酯 (3.25 g，23.8 mmol，1.2 當量)，同時保持反應溫度在 0℃ 與 5℃ 之間。在 5 分鐘內逐滴添加 TEA (3.93 mL，28.16 mmol，1.42 當量)。將反應混合物於室溫攪拌 16 小時。將反應混合物用 H ₂O (300 ml) 稀釋並用 DCM (3 × 100 mL) 萃取。合併之有機層經 Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由急速層析 (SiO ₂，含有 0% 至 25% EtOAc 的 PE) 純化，以得到黃色油狀 5-(2-乙氧基-2-側氧-乙醯基)-3,3-二氟-4-吡咯啶-1-基-2,6-二氫吡啶-1-甲酸三級-丁酯 (5.6 g，14.42 mmol，產率 73%)。LC-MS：m/z = 389.1 [M+H]+，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ = 4.40 (br s, 2H), 4.29 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.89 (t, J= 12.2 Hz, 2H), 3.45 (br s, 4H), 1.99 - 1.94 (m, 4H), 1.47 (s, 9H), 1.35 (t, J= 7.2 Hz, 3H)

步驟 3 ： 7,7- 二氟 -4,6- 二氫 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -3,5- 二甲酸 O5- 三級 - 丁基 O3- 乙酯

將 5-(2-乙氧基-2-側氧-乙醯基)-3,3-二氟-4-吡咯啶-1-基-2,6-二氫吡啶-1-甲酸三級-丁酯 (1.00 g，2.57 mmol，1.0 當量) 溶解於 EtOH (20 mL) 中，並冷卻至 0℃。在 5 分鐘內逐滴添加水合肼 (140 mg，2.8 mmol，1.09 當量)。將反應容器密封，並將混合物於 80℃ 攪拌 16 小時。將反應混合物用 H ₂O (100 ml) 稀釋，並用 EtOAc (3 × 50 mL) 萃取。合併之有機層經 Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由急速層析 (SiO ₂，含有 0% 至 50% EtOAc 的 PE) 純化，以得到白色固體狀 7,7-二氟-4,6-二氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,5-二甲酸 O5-三級-丁基O3-乙酯 (270 mg，0.81 mmol，產率 32%)。LC-MS：m/z = 332.0 [M+H]+，ESI pos。

步驟 4 ： 7,7- 二氟 -1-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲基 )-4,6- 二氫吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -3,5- 二甲酸 O5- 三級 - 丁基 O3- 乙酯

於 0℃ 向 7,7-二氟-4,6-二氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3,5-二甲酸O5-三級-丁基O3-乙酯 (260 mg，0.78 mmol，1.0 當量) 於 DMF (6 mL) 中之溶液中添加 NaH (38 mg，0.95 mmol，1.21 當量)。將混合物於 0℃ 攪拌 30 分鐘。逐滴添加 2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基氯 (0.15 mL，0.86 mmol，1.1 當量)，並將混合物於 0℃ 攪拌 4 小時。將反應混合物用飽和 NH ₄Cl 水溶液 (50 mL) 稀釋，並用 EtOAc (3 × 30 mL) 萃取。合併之有機層經 Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由急速層析 (SiO ₂，含有 0% 至 20% EtOAc 的 PE) 純化，以得到無色油狀 7,7-二氟-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)-4,6-二氫吡唑并[4,3-c]吡啶-3,5-二甲酸 O5-三級-丁基O3-乙酯 (270 mg，0.58 mmol，產率 75%)。

步驟 5 ： 3- 胺甲醯基 -7,7- 二氟 -1-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲基 )-4,6- 二氫吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -5- 甲酸三級 - 丁酯

7,7-二氟-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)-4,6-二氫吡唑并[4,3-c]吡啶-3,5-二甲酸O5-三級-丁基O3-乙酯 (270 mg，0.58 mmol，1.0 當量) 於含有氨的 MeOH (7N) (6.0 mL) 中之溶液。將反應混合物於 80 °C 下攪拌 60 小時。濃縮反應混合物，以得到白色固體狀 3-胺甲醯基-7,7-二氟-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)-4,6-二氫吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸三級-丁酯 (220 mg，0.51 mmol，產率 87%)。

步驟 6 ： 3- 氰基 -7,7- 二氟 -1-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲基 )-4,6- 二氫吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -5- 甲酸三級 - 丁酯

在 N ₂下，於 0℃ 向 3-胺甲醯基-7,7-二氟-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)-4,6-二氫吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸三級-丁酯 (190 mg，0.44 mmol，1.0 當量) 於吡啶 (5.0 mL) 中之溶液中逐滴添加三氟乙酸酐 (0.26 mL，1.81 mmol，4.1 當量)。將混合物於 0 °C 攪拌 1 小時。濃縮混合物，並將殘餘物藉由急速層析 (SiO ₂，含有 0% 至 10% EtOAc 的 PE) 純化，以得到淺黃色油狀 3-氰基-7,7-二氟-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)-4,6-二氫吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸三級-丁酯 (170 mg，0.41 mmol，產率 93%)。LC-MS：m/z = 415.8 [M+H]+，ESI pos。

步驟 7 ： 3- 氰基 -7,7- 二氟 -4,6- 二氫 -1H- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -5- 甲酸三級 - 丁酯

向 3-氰基-7,7-二氟-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)-4,6-二氫吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸三級-丁酯 (70 mg，0.17 mmol，1.0 當量) 於 THF (2 mL) 中之溶液中添加 TBAF (1M，於 THF 中) (0.84 mL，0.84 mmol，5.0 當量) 及乙二胺 (51 mg，0.85 mmol，5.0 當量)。將混合物在 N ₂下於 60℃ 攪拌 3 小時。將反應混合物冷卻至室溫，並用飽和 NH ₄Cl 水溶液 (30 ml) 稀釋並用乙酸乙酯 (3 × 15 mL) 萃取。合併之有機層經 Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由製備型 TLC (SiO ₂, PE: EtOAc 5:1) 純化，以得到無色油狀 3-氰基-7,7-二氟-4,6-二氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-甲酸三級-丁酯 (25 mg，0.09 mmol，產率 52%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ = 4.62 (br s, 2H), 4.00 (br s, 2H), 1.49 (s, 9H)。

建構組元 F.6 ： 2-( 三氟甲基 ) 嗎啉 CAS：1196532-95-2

建構組元 F.7 ： 3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -1- 甲腈 CAS：1422005-81-9

建構組元 F.8 ： 5,5- 二氟 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 CAS：1214875-10-1

建構組元 F.9 ： 2-( 二氟甲基 ) 嗎啉 CAS：1242465-34-4

建構組元 F.10 ： 6,6- 二氟 -2- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 CAS：1357352-59-0

建構組元 F.11 ： 7-( 二氟甲基 )-5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 CAS：2137834-10-5

建構組元 F.12 ： 6,6- 二氟 -3- 氮雜雙環 [3.2.0] 庚烷 CAS：1214875-41-8

建構組元 F.13 ： 4,7- 二氮雜螺 [2.5] 辛烷 -4- 甲酸 1,1- 二甲基乙酯 CAS：674792-08-6

建構組元 F.14 ： 2-( 三氟甲基 )-1- 哌𠯤甲酸 1,1- 二甲基乙酯 CAS：886779-77-7

建構組元 F.15 ： 5-( 二氟甲基 )-3- 甲基 -1H-1,2,4- 三唑 CAS：1094760-03-8

建構組元 F.16 ： 6- 氮雜螺 [3.4] 辛烷 -8- 甲腈 CAS：2092409-34-0

建構組元 F.17 ： 2- 嗎啉甲腈 CAS：135782-24-0

建構組元 F.18 ： 3,3- 二氟 -4- 羥基 -1- 吡咯啶甲酸 1,1- 二甲基乙酯 CAS：1434141-81-7

建構組元 F.19 ： 3-( 二氟甲氧基 )-5- 甲基 -1H- 吡唑 CAS：2108002-48-6

建構組元 F.20 ： 4,5- 二甲基 -1H- 吡唑 -3- 甲腈 CAS：2138948-90-8

實例	結構	系統名	建構單元	分析
287		(1S)-1-[2-[3,5-雙(二氟甲基)吡唑-1-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇	F.1	LC-MS：m/z = 513.3 [M+H]+，ESI pos
288		(1R)-1-[2-[3,5-雙(二氟甲基)吡唑-1-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇	F.1	LC-MS：m/z = 513.3 [M+H]+，ESI pos
290		1-[2-[3-(二氟甲氧基)-5-甲基-吡唑-1-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇	F.19	LC-MS：m/z = 493.3 [M+H]+，ESI pos ¹H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ = 8.90 (s, 1H), 8.47 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.23 - 8.20 (m, 1H), 8.17 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.62 (br d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.26-6.90 (d, 1H), 7.18 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.00 (br d, J= 2.3 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.44 (d, J= 6.4 Hz, 3H)
298		1-[2-[3-(二氟甲基)吡咯啶-1-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇	F.2	LC-MS：m/z = 466.39 [M+H]+，ESI pos ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 9.16 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.37 - 8.28 (m, 1H), 8.17 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.99 - 7.92 (m, 1H), 7.55 (td, J= 2.2, 8.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 6.44 - 5.98 (m, 1H), 5.41 - 5.15 (m, 1H), 5.07 (q, J= 6.3 Hz, 1H), 3.81 - 3.60 (m, 4H), 2.93 - 2.76 (m, 1H), 2.48 (br s, 3H), 2.22 - 1.88 (m, 2H), 1.41 (d, J= 6.2 Hz, 3H)
299		1-[2-(2,2-二氟-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇	F.3	LC-MS：m/z = 478.35 [M+H]+，ESI pos ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 9.15 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.31 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.55 (dd, J= 2.0, 8.9 Hz, 1H), 7.31 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 7.07 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 5.24 (br s, 1H), 5.13 - 4.99 (m, 1H), 3.88 - 3.60 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.25 - 1.99 (m, 2H), 1.79 - 1.57 (m, 2H), 1.40 (dd, J= 4.0, 6.2 Hz, 3H)
303		5-(二氟甲基)-2-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]吡唑-3-甲腈	F.4	LC-MS：m/z = 488.1 [M+H]+，ESI pos ¹H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ = 8.88 (s, 1H), 8.55 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.23 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.59 (dd, J= 2.1, 8.9 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.39 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.37 - 7.08 (m, 2H), 5.00 (q, J= 6.4 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.44 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。
305		7,7-二氟-1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5,6-二氫-4~{H}-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲腈	F.5 之後與實例 205 步驟 8 類似進行 Boc 去保護	LC-MS：m/z = 529.3 [M+H]+，ESI pos ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.24 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.52 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.36 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.29 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.21 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.60 (dd, J= 2.0, 9.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 5.68 - 5.50 (m, 1H), 5.06 - 4.88 (m, 1H), 4.05 (br s, 2H), 3.43 - 3.41 (m, 2H), 2.48 (br s, 3H), 1.38 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。
306		5-(二氟甲基)-1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]吡唑-3-甲腈	F.4	LC-MS：m/z = 488.1 [M+H]+，ESI pos ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.28 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.52 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.44 - 8.40 (m, 1H), 8.29 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.19 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.55 (dd, J= 2.0, 8.9 Hz, 1H), 7.44 - 7.14 (m, 2H), 7.09 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 5.82 - 5.32 (m, 1H), 4.95 (q, J= 6.2 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.38 (d, J= 6.4 Hz, 3H)
309		1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-4,5-二甲基-吡唑-3-甲腈	F.20	LC-MS：m/z = 466.1 [M+H]+，ESI pos ¹H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ = 8.92 (s, 1H), 8.51 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.31 (br s, 1H), 8.25 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.14 (t, J= 8.9 Hz, 2H), 7.61 (dd, J= 2.1, 8.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 4.78 (q, J= 6.4 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.43 (d, J= 6.5 Hz, 3H)
320		1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[2-(三氟甲基)嗎啉-4-基]-3-吡啶基]乙醇	F.6	LC-MS：m/z = 500.38 [M+H]+，ESI pos ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 9.18 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.39 (dd, J= 2.0, 4.0 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 3.2, 8.9 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 1H), 7.33 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 7.08 (dd, J= 1.0, 9.1 Hz, 1H), 5.44 - 5.19 (m, 1H), 5.02 (q, J= 6.3 Hz, 1H), 4.67 - 4.33 (m, 1H), 4.18 - 4.03 (m, 1H), 3.99 - 3.72 (m, 2H), 3.68 - 3.51 (m, 1H), 3.23 - 3.13 (m, 1H), 3.13 - 2.97 (m, 1H), 2.48 (br s, 3H), 1.44 (d, J= 6.4 Hz, 3H)
321		3-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲腈	F.7	LC-MS：m/z = 453.41 [M+H]+，ESI pos ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 9.17 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.33 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.99 (dd, J= 1.6, 8.1 Hz, 1H), 7.57 (dd, J= 2.0, 8.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 5.38 - 5.20 (m, 1H), 4.93 (q, J= 6.0 Hz, 1H), 4.13 (dd, J= 10.0, 18.6 Hz, 1H), 3.90 (dd, J= 10.5, 19.1 Hz, 1H), 3.79 - 3.55 (m, 2H), 2.55 - 2.52 (m, 1H), 2.48 (br s, 3H), 1.50 - 1.42 (m, 1H), 1.38 (dd, J= 3.8, 6.2 Hz, 3H), 1.26 - 1.16 (m, 1H)
322		1-[2-(5,5-二氟-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇	F.8	LC-MS：m/z = 478.39 [M+H]+，ESI pos ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 9.16 (s, 1H), 8.86 - 8.79 (m, 1H), 8.29 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 8.01 - 7.89 (m, 1H), 7.62 - 7.52 (m, 1H), 7.33 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 5.38 - 5.06 (m, 1H), 5.01 - 4.91 (m, 1H), 4.79 - 4.61 (m, 1H), 3.89 - 3.71 (m, 1H), 3.59 - 3.42 (m, 1H), 3.03 - 2.93 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.42 - 2.23 (m, 2H), 1.97 (s, 2H), 1.52 - 1.28 (m, 3H)
323		1-[2-[2-(二氟甲基)嗎啉-4-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇	F.9	LC-MS：m/z = 482.41 [M+H]+，ESI pos ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 9.18 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.19 (dd, J= 1.9, 8.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.63 (dd, J= 0.8, 8.1 Hz, 1H), 7.54 (dd, J= 2.1, 9.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 6.41 - 5.94 (m, 1H), 5.43 - 5.21 (m, 1H), 5.02 (q, J= 6.6 Hz, 1H), 4.16 - 3.93 (m, 2H), 3.89 - 3.74 (m, 1H), 3.71 - 3.51 (m, 1H), 3.45 - 3.35 (m, 1H), 3.23 - 2.93 (m, 2H), 2.48 (br s, 3H), 1.44 (d, J= 6.2 Hz, 3H)
324		1-[2-(6,6-二氟-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇	F.10	LC-MS：m/z = 478.39 [M+H]+，ESI pos ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 9.16 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.31 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.16 - 8.06 (m, 1H), 8.02 - 7.89 (m, 1H), 7.61 - 7.51 (m, 1H), 7.33 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.26 - 7.16 (m, 1H), 7.08 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 5.43 - 5.18 (m, 1H), 5.17 - 5.02 (m, 1H), 5.01 - 4.85 (m, 1H), 3.86 - 3.59 (m, 1H), 3.55 - 3.40 (m, 1H), 2.85 - 2.76 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.24 - 1.92 (m, 2H), 1.84 (br s, 2H), 1.40 (d, J= 6.2 Hz, 3H)
325		1-[2-[7-(二氟甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇	F.11	LC-MS：m/z = 492.35 [M+H]+，ESI pos ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 9.15 (s, 1H), 9.02 - 8.78 (m, 1H), 8.28 (dd, J= 2.1, 3.3 Hz, 1H), 8.14 (dd, J= 3.6, 8.9 Hz, 1H), 8.02 - 7.90 (m, 1H), 7.56 (td, J= 2.4, 8.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 1H), 7.24 (dd, J= 4.2, 8.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 6.45 - 5.98 (m, 1H), 5.39 - 5.14 (m, 1H), 5.12 - 5.01 (m, 1H), 4.14 - 3.99 (m, 1H), 3.92 - 3.76 (m, 2H), 3.42 - 3.34 (m, 1H), 3.30 - 3.16 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.49 - 1.29 (m, 3H), 1.10 - 0.94 (m, 1H), 0.71 (br s, 3H)
326		1-[2-(6,6-二氟-3-氮雜雙環[3.2.0]庚-3-基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇	F.12	LC-MS：m/z = 478.32 [M+H]+，ESI pos ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 9.16 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.30 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.56 (dd, J= 2.1, 9.0 Hz, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 1H), 7.33 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 5.45 - 5.21 (m, 1H), 5.19 - 5.00 (m, 1H), 4.00 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 3.60 (d, J= 10.5 Hz, 1H), 3.48 - 3.34 (m, 2H), 3.25 - 3.12 (m, 1H), 2.99 - 2.54 (m, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.50 - 1.39 (m, 3H)
329		1-[2-(4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇	F.13 之後與實例 205 步驟 8 類似進行 Boc 去保護	LC-MS：m/z = 457.32 [M+H]+，ESI pos ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 9.17 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.30 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 8.00 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 2H), 7.33 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 5.23 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 5.10 - 4.97 (m, 1H), 3.29 - 3.23 (m, 1H), 3.19 - 3.05 (m, 3H), 3.02 - 2.89 (m, 3H), 2.48 - 2.47 (m, 3H), 1.41 (d, J= 6.2 Hz, 3H), 0.54 (s, 4H)
331		1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[3-(三氟甲基)哌𠯤-1-基]-3-吡啶基]乙醇	F.14	LC-MS：m/z = 499.58 [M+H]+，ESI pos ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 9.24 (d, J= 16.1 Hz, 1H), 8.87 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 8.46 - 8.33 (m, 1H), 8.25 - 8.14 (m, 1H), 8.05 (dd, J= 2.7, 8.2 Hz, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 1H), 7.56 - 7.45 (m, 1H), 7.32 (dd, J= 2.7, 9.2 Hz, 1H), 7.16 - 7.05 (m, 1H), 5.45 - 5.15 (m, 1H), 5.11 - 4.94 (m, 1H), 4.42 - 4.25 (m, 1H), 3.79 - 3.37 (m, 3H), 3.16 - 2.85 (m, 4H), 2.48 (br s, 3H), 1.53 - 1.33 (m, 3H)
344		1-[2-[3-(二氟甲基)-5-甲基-1,2,4-三唑-1-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇	F.15	LC-MS：m/z = 478.34 [M+H]+，ESI pos ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 9.22 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.51 - 8.43 (m, 2H), 8.28 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.49 (dd, J= 2.2, 8.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 7.19 (br t, J= 52.9 Hz, 1H), 5.69 - 5.44 (m, 1H), 4.69 (q, J= 6.2 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.48 (br s, 3H), 1.30 (d, J= 6.4 Hz, 3H)
359		6-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-6-氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲腈	F.16	LC-MS：m/z = 481.32 [M+H]+，ESI pos ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 9.15 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.12 (dd, J= 0.9, 9.0 Hz, 1H), 7.97 (dd, J= 5.6, 8.1 Hz, 1H), 7.58 (td, J= 1.7, 8.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 5.26 (dd, J= 4.7, 13.8 Hz, 1H), 5.11 - 4.97 (m, 1H), 4.01 - 3.51 (m, 5H), 2.32 - 1.81 (m, 7H), 1.39 (dd, J= 6.2, 13.7 Hz, 3H)
360		4-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]嗎啉-2-甲腈	F.17	LC-MS：m/z = 457.27 [M+H]+，ESI pos ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 9.21 - 9.14 (m, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.35 - 8.30 (m, 1H), 8.19 (dd, J= 1.3, 8.8 Hz, 1H), 8.10 (dd, J= 2.2, 8.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.58 (td, J= 1.7, 9.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 5.33 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 5.25 - 5.19 (m, 1H), 5.16 - 5.09 (m, 1H), 4.07 - 3.94 (m, 2H), 3.77 - 3.44 (m, 2H), 3.31 - 3.24 (m, 2H), 2.48 (br s, 3H), 1.45 (dd, J= 2.2, 6.2 Hz, 3H)
393		1-[2-(4,4-二氟吡咯啶-3-基)氧-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇	F.18	LC-MS：m/z = 468.09 [M+H]+，ESI pos ¹H NMR (300 MHz，甲醇-d4) δ = 8.81 - 8.68 (m, 1H), 8.27 - 8.00 (m, 3H), 7.73 - 7.60 (m, 1H), 7.56 - 7.47 (m, 1H), 7.37 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 7.15 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 5.89 - 5.58 (m, 1H), 5.27 - 5.08 (m, 1H), 3.83 - 3.65 (m, 1H), 3.51 - 3.35 (m, 2H), 3.30 - 3.16 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.51 (br d, J= 6.4 Hz, 3H)

實例 291 、 292 、 295 、 296 、 310 、 312 、 318 、 327 、 328 、 330 、 334 、 336 、 338 至 343 、 350 至 352 、 358 、 365 、 366 、 368 至 370 、 380 、 387 、 392 、 395 、 397 、 398 、 401 、 404 至 407

與實例 64 類似，下表中之實例係於步驟 2 中使用相應之建構組元 G.X及 H.X來製備。

建構組元 G.1 ： N-(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 )-1H- 苯并咪唑 -5- 胺

建構組元 G.1 為實例 64 中之中間體 1。

建構組元 G.2 ： N-(6- 甲基 -4- 甲基磺醯基 - 嗒𠯤 -3- 基 )-1~{H}- 苯并咪唑 -5- 胺

步驟 1 ： 3- 氯 -6- 甲基 -4- 甲基氫硫基 - 嗒𠯤

將 3,4-二氯-6-甲基-嗒𠯤 (700 mg，4.29 mmol，1.0 當量)，甲硫醇鈉 (301 mg，4.29 mmol，1.0 當量) 於 DMF (10 mL) 中之溶液於 0℃ 攪拌 2 小時。將混合物倒入 H ₂O (50 mL) 中，並用 EtOAc (3 × 20ml) 萃取。合併的有機層用鹽水 (50 mL) 洗滌、以 Na ₂SO ₄乾燥、過濾並濃縮。將粗產物藉由急速層析 (SiO ₂，含有 50% EtOAc 的 PE) 純化，以得到灰白色固體狀 3-氯-6-甲基-4-甲基氫硫基-嗒𠯤 (515 mg，2.95 mmol，產率 69%)。LC-MS：m/z = 174.7 [M+H]+，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ = 6.97 (s, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.49 (s, 3H)。

步驟 2 ： 3- 氯 -6- 甲基 -4- 甲基磺醯基 - 嗒𠯤

於 0℃ 向 3-氯-6-甲基-4-甲基氫硫基-嗒𠯤 (450 mg，2.58 mmol，1.0 當量) 於 DCM (20 mL) 中之溶液中添加 mCPBA (1.31 g，6.44 mmol，2.5 當量)。將反應混合物於 20℃ 攪拌 16 小時。將該反應混合物在攪拌下倒入飽和 NaHCO ₃水溶液 (40mL) 中，並用 DCM (3 × 30 mL) 萃取。合併之有機層經 Na ₂SO ₄乾燥，過濾並。將殘餘物藉由製備型 TLC (PE/EtOAc 2:1) 純化，以得到白色固體狀 3-氯-6-甲基-4-甲基磺醯基-嗒𠯤 (100.0 mg，0.48 mmol，產率 18.78%)。LC-MS：m/z = 206.9 [M+H]+，ESI pos。

步驟 3 ： N-(6- 甲基 -4- 甲基磺醯基 - 嗒𠯤 -3- 基 )-1H- 苯并咪唑 -5- 胺

將 3-氯-6-甲基-4-甲基磺醯基-嗒𠯤 (70 mg，0.34 mmol，1.0 當量) 及 5-胺基苯并咪唑 (45 mg，0.34 mmol，1.0 當量) 於 iPrOH (3 mL) 中之混合物於 120℃ 攪拌 12 小時。濃縮反應混合物。將殘餘物藉由製備型 TLC (DCM/MeOH 10:1) 純化，以得到黃色固體狀 N-(6-甲基-4-甲基磺醯基-嗒𠯤-3-基)-1H-苯并咪唑-5-胺 (30 mg，0.1 mmol，產率 29%)。LC-MS：m/z = 304.1 [M+H]+，ESI pos。

建構組元 G.3 ： 5-(1H- 苯并咪唑 -5- 基 )-2- 氧雜 -5- 氮雜螺 [3.4] 辛烷

步驟 1 ： 5-(3,4- 二硝基苯基 )-2- 氧雜 -5- 氮雜螺 [3.4] 辛烷

向 4-氟-1,2-二硝基-苯 (100 mg，0.537 mmol，1.0 當量) 及 2-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛烷 (61 mg，0.537 mmol，1.0 當量) 於 NMP (2 mL) 中之溶液中添加 DIEA (141 µL，0.806 mmol，1.5 當量)。將反應混合物於 70℃ 攪拌 1 小時。將該反應混合物倒入水 (30 mL) 中，並用 EtOAc (3 × 30 mL) 萃取。合併的有機層用鹽水 (30 mL) 洗滌、以 Na ₂SO ₄乾燥、過濾並濃縮。將粗產物藉由急速層析 (SiO ₂，含有 20% 至 80% EtOAc 的庚烷) 純化，以得到黃色固體狀 5-(3,4-二硝基苯基)-2-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛烷 (124 mg，0.435 mmol，產率 81%)。LC-MS：m/z = 280.2 [M+H]+，ESI pos。

步驟 2 ： [2- 胺基 -4-(2- 氧雜 -5- 氮雜螺 [3.4] 辛 -5- 基 ) 苯基 ] 胺

將 5-(3,4-二硝基苯基)-2-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛烷 (124 mg，0.435 mmol，1.0 當量) 於 MeOH (2.24 mL) 及 THF (2.24 mL) 中之溶液用氬氣脫氣。添加 Pd/C (22 mg，0.021 mmol，0.05 當量)。將反應混合物用 H ₂脫氣，並於室溫用 H ₂氣球攪拌 4 小時。過濾該反應混合物，並濃縮濾液，以得到深綠色液體狀 [2-胺基-4-(2-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-5-基)苯基]胺 (80 mg，0.331 mmol，產率 76%)。LC-MS：m/z = 220.2 [M+H]+，ESI pos。

步驟 3 ： 5-(1H- 苯并咪唑 -5- 基 )-2- 氧雜 -5- 氮雜螺 [3.4] 辛烷

向 [2-胺基-4-(2-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-5-基)苯基]胺 (80 mg，0.329 mmol，1.0 當量) 於 EtOH (2.15 mL) 中之溶液中添加原甲酸三甲酯 (363 uL，3.29 mmol，10 當量) 及對甲苯磺酸一水合物 (6 mg，0.033 mmol，0.10 當量)。將反應混合物於 80℃ 攪拌 1 小時。濃縮該反應混合物。將殘餘物懸浮於飽和 NaHCO ₃水溶液 (50 mL) 中，並用 DCM (3 × 50 mL) 萃取。合併的有機層用鹽水 (50 mL) 洗滌、以 Na ₂SO ₄乾燥、過濾並濃縮。將粗產物藉由急速層析 (SiO ₂，含有 0% 至 10% MeOH 的 DCM) 純化，以得到紅色固體狀 5-(1H-苯并咪唑-5-基)-2-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛烷 (43 mg，0.188 mmol，產率 57%)。LC-MS：m/z = 230.2 [M+H]+，ESI pos。

建構組元 G.4 ： N-(1H- 苯并咪唑 -5- 基 )-4- 甲基 -2,3- 二氫嗒 𠯤并 [4,5-b][1,4] 㗁𠯤 -8- 胺

步驟 1 ： 4- 甲基 -N-[1-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲基 ) 苯并咪唑 -5- 基 ]-2,3- 二氫嗒 𠯤并 [4,5-b][1,4] 㗁𠯤 -8- 胺

向 8-氯-4-甲基-2,3-二氫嗒𠯤并[4,5-b][1,4]㗁𠯤 (66643-52-5) (1.0 g，5.39 mmol，1.0 當量) 於 2-甲基-2-丁醇 (60.0 mL，5.39 mmol，1.0 當量) 中之溶液中添加 1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-胺 (317830-35-6) (1.42 g，5.39 mmol，1.0 當量)、KOtBu (1.55 g，16.16 mmol，3.0 當量) 及 RuPhos Pd G4 (229.08 mg，0.27 mmol，0.05 當量)。將反應混合物用 N ₂鼓泡 10 分鐘，並於 100℃ 攪拌 16 小時。將該反應混合物冷卻至室溫，倒入飽和 NH ₄Cl 水溶液 (100 mL) 中，並用 EtOAc (3 × 50 mL) 萃取。合併的有機層用鹽水 (50 mL) 洗滌、以 Na ₂SO ₄乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由急速層析 (SiO ₂，含有 0% 至 20% MeOH 的 DCM) 純化，以得到棕色膠狀 4-甲基-N-[1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]-2,3-二氫嗒𠯤并[4,5-b][1,4]㗁𠯤-8-胺 (1.2 g，2.91 mmol，產率 54%)。LC-MS：m/z = 413.1 [M+H]+，ESI pos。

步驟 2 ： N-(1H- 苯并咪唑 -5- 基 )-4- 甲基 -2,3- 二氫嗒 𠯤并 [4,5-b][1,4] 㗁𠯤 -8- 胺

將 4-甲基-N-[1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]-2,3-二氫嗒𠯤并[4,5-b][1,4]㗁𠯤-8-胺 (1.2 g，2.91 mmol，1.0 當量) 於 TFA (20 mL) 中之溶液於 50℃ 攪拌 1 小時。將反應混合物濃縮，倒入飽和 NaHCO3 水溶液 (50 mL) 中，並用 EtOAc (3 × 50 mL) 萃取。合併之有機層經 Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由急速層析 (SiO ₂，含有 0% 至 20% MeOH 的 EtOAc) 純化，以得到黃色固體狀 N-(1H-苯并咪唑-5-基)-4-甲基-2,3-二氫嗒𠯤并[4,5-b][1,4]㗁𠯤-8-胺 (700 mg，2.48 mmol，產率 85%)。LC-MS：m/z = 283.1 [M+H]+，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ = 8.26 (s, 1H), 8.11 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.52 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.34 (dd, J= 1.9, 8.7 Hz, 1H), 4.48 - 4.43 (m, 2H), 3.48 - 3.42 (m, 2H), 3.03 (s, 3H)。

建構組元 G.5 ： 1-(1H- 苯并咪唑 -5- 基 )-N,N- 二甲基 - 吡咯啶 -2- 甲醯胺

建構組元 G.5係與建構組元 G.3類似，在步驟 1 中使用 N,N-二甲基吡咯啶-2-甲醯胺 (433980-61-1) 來製備。

LC-MS：m/z = 259.2 [M+H]+，ESI pos。

建構組元 G.6 ： (4aS,7aR)-6-(1H- 苯并咪唑 -5- 基 )-4- 甲基 -2,3,4a,5,7,7a- 六氫吡咯并 [3,4-b][1,4] 㗁𠯤

建構組元 G.6係與建構組元 G.3類似，在步驟 1 中使用 (4aS,7aR)-4-甲基-3,4a,5,6,7,7a-六氫-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]㗁𠯤 (1360534-98-0) 來製備。

LC-MS：m/z = 259.3 [M+H]+，ESI pos。

建構組元 G.7 ： N-(1H- 苯并咪唑 -5- 基 ) 環丙烷甲醯胺

步驟 1 ： N-[1-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲基 ) 苯并咪唑 -5- 基 ] 環丙烷甲醯胺

向環丙烷甲酸 (196 mg，2.28 mmol，1.2 當量) 於 DMF (5 mL) 中之溶液中添加 HATU (670 mg，2.85 mmol，1.5 當量)，並將混合物於 25℃ 攪拌 30 分鐘。添加 DIPEA (1.0 mL，5.69 mmol，3.0 當量)，並將混合物於 25℃ 攪拌 30 分鐘。將該反應混合物用水 (50 mL) 稀釋並用 EtOAc (3 × 20 mL) 萃取。合併的有機層用鹽水 (20 mL) 洗滌、以 Na ₂SO ₄乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由急速層析 (SiO ₂，含有 50% EtOAc 的 PE) 純化，以得到棕色固體狀 N-[1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]環丙烷甲醯胺 (550 mg，1.66 mmol，產率 79%)。LC-MS：m/z = 332.0 [M+H]+，ESI pos。

步驟 2 ： N-(1H- 苯并咪唑 -5- 基 ) 環丙烷甲醯胺

向 N-[1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]環丙烷甲醯胺 (500 mg，1.51 mmol，1.0 當量) 中添加 TFA (1.0 mL)，並將反應混合物於 25℃ 攪拌 1 小時。濃縮該反應混合物，以得到棕色油狀 N-(1H-苯并咪唑-5-基)環丙烷甲醯胺 (268 mg，1.33 mmol，產率 88%)，其不經進一步純化即使用。LC-MS：m/z = 202.1 [M+H]+，ESI pos。

建構組元 G.8 ： (3aS,6aS)-1-(1H- 苯并咪唑 -5- 基 )-2,3,3a,4,5,6a- 六氫吡咯并 [3,4-b] 吡咯 -6- 酮

建構組元 G.8係與建構組元 G.3類似，在步驟 1 中使用 (3aS,6aS)-1-(3,4-二胺基苯基)-2,3,3a,4,5,6a-六氫吡咯并[2,3-c]吡咯-6-酮 (1523530-51-9) 來製備。

LC-MS：m/z = 243.1 [M+H]+，ESI pos。

建構組元 G.9 ： 4-(1H- 苯并咪唑 -5- 基 )-1- 甲基 - 嘧啶 -2- 酮

步驟 1 ： 1- 甲基 -4-[1-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲基 ) 苯并咪唑 -5- 基 ] 嘧啶 -2- 酮

將三甲基-[2-[[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基]矽烷 (780 mg，2.08 mmol，1.0 當量)、4-氯-1-甲基-嘧啶-2-酮 (361 mg，2.5 mmol，1.2 當量)、Na ₂CO ₃(442 mg，4.17 mmol，2.0 當量) 及 Pd(dppf) ^。Cl ₂(152 mg，0.21 mmol，0.1 當量) 於 1,4-二㗁烷 (2.5 mL) 及水 (0.5 mL) 中之混合物在 N ₂下於 100℃ 攪拌 16 小時。濃縮混合物。將殘餘物藉由急速層析 (SiO ₂，含有 0% 至 20% MeOH 的 EtOAc) 純化，以得到黃色油狀 1-甲基-4-[1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]嘧啶-2-酮 (407 mg，1.14 mmol，產率 49%)。LC-MS：m/z = 357.3 [M+H]+，ESI pos。

步驟 2 ： 4-(1H- 苯并咪唑 -5- 基 )-1- 甲基 - 嘧啶 -2- 酮

將 1-甲基-4-[1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]嘧啶-2-酮 (450 mg，1.26 mmol，1.0 當量) 於 TFA (5.0 mL) 中之混合物於 50℃ 攪拌 1 小時。濃縮該混合物，以得到黃色固體狀 4-(1H-苯并咪唑-5-基)-1-甲基-嘧啶-2-酮 (400 mg，1.18 mmol，產率 93%)。LC-MS：m/z = 227.2 [M+H]+，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ = 9.44 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.36 (dd, J= 1.1, 8.8 Hz, 1H), 8.30 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H)。

建構組元 G.10 ： 5-(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 )-1H- 苯并咪唑

建構組元 G.10係與建構組元 G.9類似，在步驟 1 中使用 4-溴-3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑 (1350323-85-1) 來製備。

LC-MS：m/z = 211.1 [M+H]+，ESI pos。

建構組元 G.11 ： (2S)-1-(1H- 苯并咪唑 -5- 基 ) 吡咯啶 -2- 甲腈

建構組元 G.11係與建構組元 G.3類似，在步驟 1 中使用 (2S)-2-吡咯啶甲腈 (CAS: 204387-53-1) 來製備。

LC-MS：m/z = 213.4 [M+H]+，ESI pos。

建構組元 G.12 ： 4-[[6-(1H- 苯并咪唑 -5- 基 oxy) 嗒𠯤 -3- 基 ] 甲基 ] 嗎啉

步驟 1 ： 4-[[6-(1- 三苯甲基苯并咪唑 -5- 基 ) 氧嗒𠯤 -3- 基 ] 甲基 ] 嗎啉

將 1-三苯甲基苯并咪唑-5-醇 (100 mg，0.27 mmol，1.0 當量)、4-[(6-氯嗒𠯤-3-基)甲基]嗎啉 (57 mg，0.27 mmol，1.0 當量)、KHCO ₃(53.11 mg，0.53 mmol，2.0 當量) 與 DMF (2 mL) 之混合物於 130℃ 攪拌 12 小時。濃縮該反應混合物，並將殘餘物藉由急速層析 (SiO ₂，含有 0% 至 20% MeOH 的 EtOAc) 純化，以得到黃色固體狀 4-[[6-(1-三苯甲基苯并咪唑-5-基)氧嗒𠯤-3-基]甲基]嗎啉 (70 mg，0.13 mmol，產率 48%)。LC-MS：m/z = 554.1 [M+H]+，ESI pos。

步驟 2 ： 4-[[6-(1H- 苯并咪唑 -5- 基 oxy) 嗒𠯤 -3- 基 ] 甲基 ] 嗎啉

將 4-[[6-(1-三苯甲基苯并咪唑-5-基)氧嗒𠯤-3-基]甲基]嗎啉 (70 mg，0.13 mmol，1.0 當量) 溶解於 TFA (2 mL) 中，並將混合物於 0℃ 攪拌 2 小時。濃縮該反應混合物，以得到 4-[[6-(1H-苯并咪唑-5-基氧)嗒𠯤-3-基]甲基]嗎啉 (0.11 mmol，產率 85%)，其不經進一步純化即使用。LC-MS：m/z = 312.3 [M+H]+，ESI pos。

建構組元 G.13 ： 5-(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 氧 -1H- 苯并咪唑

建構組元 G.13係與建構組元 G.12類似，在步驟 1 中使用 3-氯-6-甲基嗒𠯤 (CAS: 1121-79-5) 來製備。

LC-MS：m/z = 227.2 [M+H]+，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.24 (s, 1H), 7.61 (dd, J= 4.8, 8.9 Hz, 2H), 7.39 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.01 (dd, J= 2.3, 8.6 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H)。

建構組元 G.14 ： 5-[6-[(4- 甲基哌 𠯤 -1- 基 ) 甲基 ] 嗒𠯤 -3- 基 ] 氧 -1H- 苯并咪唑

建構組元 G.14係與建構組元 G.12類似，在步驟 1 中使用 3-氯-6-[(4-甲基-1-哌𠯤基)甲基]嗒𠯤 (CAS: 1566269-35-9) 來製備。

LC-MS：m/z = 325.2 [M+H]+，ESI pos。

建構組元 G.15 ： N-(1H- 苯并咪唑 -5- 基 )-2-(1- 哌啶基 ) 乙醯胺

建構組元 G.15係與建構組元 G.7類似，在步驟 1 中使用 1-哌啶乙酸 (CAS: 3235-67-4) 來製備。

LC-MS：m/z = 259.1 [M+H]+，ESI pos。

建構組元 G.16 ： 2-(1H- 苯并咪唑 -5- 基 )-6- 甲基 -5H- 吡咯并 [3,4-b] 吡啶 -7- 酮

建構組元 G.16係與建構組元 G.9類似，在步驟 1 中使用 2-氯-5,6-二氫-6-甲基-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-7-酮 (CAS: 1201924-35-7) 來製備。

LC-MS：m/z = 265.2 [M+H]+，ESI pos。

建構組元 G.17 ： N-(1H- 苯并咪唑 -5- 基 )-1- 氟 - 環丙烷甲醯胺

建構組元 G.17係與建構組元 G.7類似，在步驟 1 中使用 1-氟環丙烷甲酸 (CAS: 137081-41-5) 來製備。

LC-MS：m/z = 220.0 [M+H]+，ESI pos。

建構組元 G.18 ： 6- 氟 -N-(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 )-1H- 苯并咪唑 -5- 胺

建構組元 G.18係於實例 92 步驟 2 中製得。

建構組元 G.19 ： 1-[5-(1H- 苯并咪唑 -5- 基 ) 㗁唑 -2- 基 ] 吡咯啶 -2- 酮

步驟 1 ： 4- 溴 -N- 㗁唑 -2- 基 - 丁醯胺

於 0℃ 向 1,3-㗁唑-2-胺 (2.00 g，23.79 mmol，1.0 當量) 及吡啶 (5.77 mL，71.36 mmol，3.0 當量) 於 DCM (50 mL) 中之溶液中逐滴添加 4-溴丁醯氯 (6.61 g，35.68 mmol，1.5 當量)。將反應混合物於 0℃ 攪拌 1 小時。將該反應混合物倒入 H ₂O (200 mL) 中，並用 DCM (3 × 100 mL) 萃取。將合併之有機層用 0.5N HCl (200mL) 洗滌，然後用鹽水 (300 mL) 洗滌，經 Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮，以得到黃色油狀 4-溴-N-㗁唑-2-基-丁醯胺 (2.60 g，11.16 mmol，產率 47%)，其不經進一步純化即使用。LC-MS：m/z = 233.0 [M+H]+，ESI pos。

步驟 2 ： 1- 㗁唑 -2- 基吡咯啶 -2- 酮

向 4-溴-N-㗁唑-2-基-丁醯胺 (2.6 g，11.16 mmol，1.0 當量) 於 DMSO (50 mL) 中之溶液中添加 NaOAc (2.29 g，27.89 mmol，2.5 當量)。將反應混合物於 100℃ 攪拌 30 分鐘。將該反應混合物冷卻至室溫，濃縮，並將殘餘物藉由急速層析 (SiO ₂，含有 0% 至 20% MeOH 的 EtOAc) 純化，以得到黃色固體狀 1-㗁唑-2-基吡咯啶-2-酮 (500 mg，3.29 mmol，產率 29%)。LC-MS：m/z = 153.0 [M+H]+，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ = 7.70 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 4.00 (t, J= 7.1 Hz, 2H), 2.60 (t, J= 8.1 Hz, 2H), 2.21 (quin, J= 7.6 Hz, 2H)

步驟 3 ： 1-(5- 溴㗁唑 -2- 基 ) 吡咯啶 -2- 酮

向 1-㗁唑-2-基吡咯啶-2-酮 (500 mg，3.29 mmol，1.0 當量) 於 DMF (17 mL) 中之溶液中添加 NBS (585 mg，3.29 mmol，1.0 當量)。將反應混合物於 30 °C 攪拌 1 小時。濃縮反應混合物，並將殘餘物藉由急速層析 (SiO ₂，含有 0% 至 20% MeOH 的 EtOAc) 純化，以得到黃色固體狀 1-(5-溴㗁唑-2-基)吡咯啶-2-酮 (400 mg，1.73 mmol，產率 53%)。LC-MS：m/z = 230.9 [M+H]+，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ = 7.03 (s, 1H), 3.97 (t, J= 7.1 Hz, 2H), 2.60 (t, J= 8.1 Hz, 2H), 2.26 - 2.17 (m, 2H)。

步驟 4 ： 1-[5-[1-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲基 ) 苯并咪唑 -5- 基 ] 㗁唑 -2- 基 ] 吡咯啶 -2- 酮

向 1-(5-溴㗁唑-2-基)吡咯啶-2-酮 (400 mg，1.73 mmol，1.0 當量) 及三甲基-[2-[[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基]矽烷 (972 mg，2.6 mmol，1.5 當量) 於 1,4-二㗁烷 (10 mL) 中之溶液中添加 Na ₂CO ₃(459 mg，4.33 mmol，2.5 當量)。將混合物用 N ₂鼓泡 10 分鐘。添加 Pd(dppf)Cl ₂·DCM (283 mg，0.35 mmol，0.2 當量) 及 H ₂O (2 mL)，並將反應混合物在 N ₂下於 80℃ 攪拌 2 小時。將反應混合物冷卻至 RT。將反應混合物用 H ₂O (40 mL) 稀釋並用 EtOAc (2 × 30 mL) 萃取。合併之有機層經 Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由急速層析 (SiO ₂，含有 0% 至 100% 的 EtOAc) 純化，以得到黃色油狀 1-[5-[1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]㗁唑-2-基]吡咯啶-2-酮 (500 mg，1.25 mmol，產率 72%)。LC-MS：m/z = 399.1 [M+H]+，ESI pos。

步驟 5 ： 1-[5-(1H- 苯并咪唑 -5- 基 ) 㗁唑 -2- 基 ] 吡咯啶 -2- 酮

將 1-[5-[1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-5-基]㗁唑-2-基]吡咯啶-2-酮 (500 mg，1.25 mmol，1.0 當量) 用 TFA (5.0 mL) 溶解。將溶液於 20℃ 攪拌 1 小時。濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於 ACN (1 mL) 及 H ₂O (10 mL) 中，並將混合物凍乾，以得到黃色固體狀 1-[5-(1H-苯并咪唑-5-基)㗁唑-2-基]吡咯啶-2-酮 (400 mg，1.05 mmol，產率 83%)，其不經進一步純化即使用。LC-MS：m/z = 269.0 [M+H]+，ESI pos。

建構組元 G.20 ： N-(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 )-6-( 氧雜環丁烷 -3- 基甲基 )-1H- 苯并咪唑 -5- 胺

步驟 1 ： N-(5- 溴 -4- 甲基 -2- 硝基 - 苯基 )-N- 三級 - 丁氧基羰基 - 胺甲酸三級 - 丁酯

向 5-溴-4-甲基-2-硝基-苯胺 (25.0 g，108.2 mmol，1.0 當量) 於 DMF (100 mL) 中之溶液中緩慢添加 NaH (5.19 g，129.84 mmol，1.2 當量)，並將混合物於 0℃ 攪拌 10 分鐘。逐滴添加二碳酸二-三級-丁酯 (28.34 g，129.84 mmol，1.2 當量) 於 DMF (300 mL) 中之溶液，並將混合物於室溫攪拌 14 小時。將反應混合物用水 (300 mL) 稀釋，並用 EtOAc (3 × 300 mL) 萃取。合併之有機層經 Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由急速層析 (SiO ₂，含有 0% 至 10% EtOAc 的 PE) 純化，並濃縮，以得到橙色固體狀 N-(5-溴-4-甲基-2-硝基-苯基)-N-三級-丁氧基羰基-胺甲酸三級-丁酯 (26.0 g，60.29 mmol，產率 50%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ = 7.98 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.44 (s, 18H)。

步驟 2 ： N-[5- 溴 -4-( 溴甲基 )-2- 硝基 - 苯基 ]-N- 三級 - 丁氧基羰基 - 胺甲酸三級 - 丁酯

向 N-(5-溴-4-甲基-2-硝基-苯基)-N-三級-丁氧基羰基-胺甲酸三級-丁酯 (25.0 g，57.97 mmol，1.0 當量) 於三氟甲基苯 (10 mL) 中之溶液中添加 N-溴琥珀醯亞胺 (12.38 g，69.56 mmol，1.2 當量) 及過氧化苯甲醯 (1.4 g，5.8 mmol，0.1 當量)。將反應混合物於 80 °C 下攪拌 16 小時。將反應混合物冷卻至室溫並倒入水 (50 mL) 中。將該混合物用 DCM (2 × 100 mL) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (100 mL) 洗滌，經 Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由急速層析 (SiO ₂，含有 25% EtOAc 的 PE) 純化，以得到黃色固體狀 N-[5-溴-4-(溴甲基)-2-硝基-苯基]-N-三級-丁氧基羰基-胺甲酸三級-丁酯 (23.0 g，45.08 mmol，產率 77.77%)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ = 9.74 (br s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 1.58 (br s, 9H)。

步驟 3 ： N-[5- 溴 -2- 硝基 -4-[( 三苯基 - λ 5- 亞膦亞基 ) 甲基 ] 苯基 ]-N- 三級 - 丁氧基羰基 - 胺甲酸三級 - 丁酯

向 N-[5-溴-4-(溴甲基)-2-硝基-苯基]-N-三級-丁氧基羰基-胺甲酸三級-丁酯 (7.0 g，13.72 mmol，1.0 當量) 於甲苯 (100 mL) 中之混合物中添加三苯基膦 (3.6 g，13.72 mmol，1.0 當量)。將反應於 110 °C 攪拌 12 小時。將反應混合物冷卻至室溫並濃縮。將殘餘物懸浮於 PE (50 mL) 中，於 30℃ 攪拌 1 小時並過濾。濃縮濾液，以得到黃色固體狀 N-[5-溴-2-硝基-4-[(三苯基-λ5-亞膦亞基)甲基]苯基]-N-三級-丁氧基羰基-胺甲酸三級-丁酯 (5.0 g，7.23 mmol，產率 53%)。LC-MS：m/z = 593.3 [M+H]+，ESI pos。

步驟 4 ： N-[5- 溴 -2- 硝基 -4-( 氧雜環丁烷 -3- 亞基甲基 ) 苯基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯

向 N-[5-溴-2-硝基-4-[(三苯基-λ5-亞膦亞基)甲基]苯基]-N-三級-丁氧基羰基-胺甲酸三級-丁酯 (6.0 g，8.68 mmol，1.0 當量) 於 THF (200 mL) 中之冷卻 (0℃) 溶液中添加 KOtBu (1.46 g，13.01 mmol，1.5 當量)，之後添加 3-氧雜環丁酮 (1.25 g，17.35 mmol，2.0 當量)，並將反應於 0℃ 攪拌 2 小時。將反應混合物倒入水 (50 mL) 中，並用 EtOAc (3 × 50 mL) 萃取。合併的有機層用鹽水 (50 mL) 洗滌、以 Na ₂SO ₄乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由急速層析 (SiO ₂，含有 25% EtOAc 的 PE) 純化，以得到黃色固體狀 N-[5-溴-2-硝基-4-(氧雜環丁烷-3-亞基甲基)苯基]胺甲酸三級-丁酯 (2.0 g，5.19 mmol，產率 60%)。

步驟 5 ： N-[5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ]-2- 硝基 -4-( 氧雜環丁烷 -3- 亞基甲基 ) 苯基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯

向 N-[5-溴-2-硝基-4-(氧雜環丁烷-3-亞基甲基)苯基]胺甲酸三級-丁酯 (2.00 g，5.19 mmol，1.0 當量) 及 3-胺基-6-甲基嗒𠯤 (1.13 g，10.38 mmol，2.0 當量) 於 1,4-二㗁烷 (50 mL) 中之混合物中添加 Cs ₂CO ₃(5.07 g，15.58 mmol，3.0 當量) 及 [tBuBrettPhos Pd(allyl)]OTf (811 mg，1.04 mmol，0.2 當量)，並將反應在 N ₂下於 80℃ 攪拌 12 小時。將反應混合物冷卻至室溫，倒入水 (50 mL) 中，並將混合物用 EtOAc (3 × 50 mL) 萃取。合併的有機層用鹽水 (50 mL) 洗滌、以 Na ₂SO ₄乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由急速層析 (SiO ₂，含有 0% 至 100% EtOAc 的PE) 純化，以得到棕色固體狀 N-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]-2-硝基-4-(氧雜環丁烷-3-亞基甲基)苯基]胺甲酸三級-丁酯 (2.10 g，5.08 mmol，產率 97%)。LC-MS：m/z = 414.2 [M+H]+，ESI pos。

步驟 6 ： N-[2- 胺基 -5-[(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 ) 胺基 ]-4-( 氧雜環丁烷 -3- 基甲基 ) 苯基 ] 胺甲酸三級 - 丁酯

向 N-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]-2-硝基-4-(氧雜環丁烷-3-亞基甲基)苯基]胺甲酸三級-丁酯 (200 mg，0.48 mmol，1.0 當量) 於 MeOH (10 mL) 中之混合物中添加 Pd/C (51 mg，0.05 mmol，0.1 當量)，並將反應在 H ₂氣球下於 30℃ 攪拌 3 小時。將反應混合物過濾，並濃縮濾液，以得到灰白色油狀 N-[2-胺基-5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]-4-(氧雜環丁烷-3-基甲基)苯基]胺甲酸三級-丁酯 (150 mg，0.39 mmol，產率 80%)，其不經進一步純化即使用。LC-MS：m/z = 386.2 [M+H]+，ESI pos。

步驟 7 ： N4-(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 )-5-( 氧雜環丁烷 -3- 基甲基 ) 苯 -1,2,4- 三胺

向 N-[2-胺基-5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]-4-(氧雜環丁烷-3-基甲基)苯基]胺甲酸三級-丁酯 (150 mg，0.39 mmol，1.0 當量) 於 DCM (2 mL) 中之溶液中添加 TFA (1.0 mL)，並將反應於 30℃ 攪拌 2 小時。將反應混合物濃縮，以得到黃色油狀 N4-(6-甲基嗒𠯤-3-基)-5-(氧雜環丁烷-3-基甲基)苯-1,2,4-三胺 (110 mg，0.39 mmol，產率 99%)，其不經進一步純化即使用。LC-MS：m/z = 286.1 [M+H]+，ESI pos。

步驟 8 ： N-(6- 甲基嗒 𠯤 -3- 基 )-6-( 氧雜環丁烷 -3- 基甲基 )-1H- 苯并咪唑 -5- 胺

向 N4-(6-甲基嗒𠯤-3-基)-5-(氧雜環丁烷-3-基甲基)苯-1,2,4-三胺 (150 mg，0.53 mmol，1.0 當量) 於 MeOH (2 mL) 中之溶液中添加原甲酸三甲酯 (574 µL，5.26 mmol，10 當量) 及 TsOH (9 mg，0.05 mmol，0.1 當量)。將溶液於 80℃ 攪拌 2 小時。將反應混合物倒入水 (50 mL) 中，並用 EtOAc (3 × 50 mL) 萃取。合併的有機層用鹽水 (50 mL) 洗滌、以 Na ₂SO ₄乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由製備型 TLC (DCM：MeOH 10:1) 純化，以得到黃色油狀 N-(6-甲基嗒𠯤-3-基)-6-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-5-胺 (100 mg，0.34 mmol，產率 64%)。LC-MS：m/z = 296.2 [M+H]+，ESI pos。

建構組元 G.21 ： 5-(3- 甲氧基 -1- 甲基 - 吡唑 -4- 基 )-1~{H}- 苯并咪唑

建構組元 G.21係與建構組元 G.9類似，在步驟 1 中使用 2-氯-5,6-二氫-6-甲基-7H-吡咯并[3,4-b]吡啶-7-酮 (CAS: 1201924-35-7) 來製備。

LC-MS：m/z = 265.2 [M+H]+，ESI pos。

建構組元 H.1 ： 1-(3- 乙醯基 -6- 氯 -2- 吡啶基 )-5- 甲基 -6,7- 二氫 -4~{H}- 吡唑并 [4,3-c] 吡啶 -3- 甲腈

向處於氬氣氣氛下及室溫之 4,5,6,7-四氫-5-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲腈 (1522689-76-4) (89 mg，0.544 mmol，1.0 當量) 及 1-(6-氯-2-氟-3-吡啶基)乙酮 (94 mg，0.544 mmol，1.0 當量) 於 DMSO (3 mL) 中之攪拌溶液中添加 DIPEA (190 uL，1.09 mmol，2.0 當量)。將反應混合物於室溫攪拌 5 小時。將反應混合物倒入 H2O (50 mL) 中並用 EtOAc (3 × 40 ml) 萃取。合併的有機層用鹽水 (30 mL) 洗滌、以 Na ₂SO ₄乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由急速層析 (SiO ₂，含有 0% 至 50% EtOAc 的庚烷) 純化，以得到白色泡沫狀 1-(3-乙醯基-6-氯-2-吡啶基)-5-甲基-6,7-二氫-4~{H}-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲腈 (63 mg，0.386 mmol，產率 71%)。LC-MS：m/z = 163.2 [M+H]+，ESI pos。

建構組元 H.2 ： 1-(3- 乙醯基 -6- 氯 -2- 吡啶基 )-5- 甲基 - 吡唑 -3- 甲腈

建構組元 H.2 係於實例 64 步驟 1 中製得。

建構組元 H.3 ： 6- 氯 -2-[3-( 二氟甲基 )-5- 甲基 - 吡唑 -1- 基 ] 吡啶 -3- 甲酸甲酯

向 6-氯-2-氟-菸鹼酸甲酯 (500 mg，2.64 mmol，1.0 當量) 於 DMF (4.21 mL) 中之溶液中添加 3-(二氟甲基)-5-甲基-1H-吡唑 (418 mg，3.17 mmol，1.2 當量) 及 K ₂CO ₃(547 mg，3.96 mmol，1.5 當量)。將反應混合物於室溫攪拌 5 小時。將反應用 H ₂O (50 mL) 稀釋並用 EtOAc (3 × 30 mL) 萃取。合併的有機層用鹽水 (30 mL) 洗滌、以 Na ₂SO ₄乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由急速層析 (SiO ₂，含有 0% 至 50% EtOAc 的庚烷) 純化，以得到無色油狀 6-氯-2-[3-(二氟甲基)-5-甲基-吡唑-1-基]吡啶-3-甲酸甲酯 (315 mg，1.04 mmol，產率 40%)。LC-MS：m/z = 302.1 [M+H]+，ESI pos。 ¹H NMR (600 MHz, CDCl ₃) δ ppm 8.12 (d, J= 8.1 Hz, 1 H), 7.45 (d, J= 8.1 Hz, 1 H), 6.53 - 6.72 (m, 1 H), 6.42 - 6.45 (m, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 2.55 (d, J= 0.8 Hz, 3 H)。

建構組元 H.4 ： 1-[6- 氯 -2-[3- 甲基 -1-(2,2,2- 三氟乙基 ) 吡唑 -4- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙酮

將 3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑 (建構組元 A.10) (3.71 g，12.79 mmol，1.0 當量)、1-(2-溴-6-氯-3-吡啶基)乙酮 (3.0 g，12.79 mmol，1.0 當量)、K ₂CO ₃(3.54 g，25.59 mmol，2.0 當量) 及 Pd(dppf)Cl ₂·CH ₂Cl ₂(1.04 g，1.28 mmol，0.1 當量) 於 1,4-二㗁烷 (60 mL) 及水 (6 mL) 中之混合物在 N ₂氣氛下於 80℃ 攪拌 12 小時。將該混合物冷卻至室溫並濃縮。將殘餘物藉由急速層析 (SiO ₂，含有 0% 至 25% EtOAc 的庚烷) 純化，以得到黃色油狀 1-[6-氯-2-[3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]-3-吡啶基]乙酮 (3.2 g，10.07 mmol，產率 79%)。LC-MS：m/z = 318.1 [M+H]+，ESI pos。

建構組元 H.5 ： 1-[6- 氯 -2-[3-( 二氟甲基 )-5- 乙基 - 吡唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙酮

向 3-(二氟甲基)-5-乙基-1H-吡唑 (1015779-27-7) (192 mg，1.31 mmol，1.2 當量) 於 DMF (3 mL) 中之溶液中添加 1-(6-氯-2-氟-3-吡啶基)乙酮 (150 mg，0.864 mmol，1.0 當量) 及 Cs ₂CO ₃(563 mg，1.73 mmol，2.0 當量)。將反應混合物於室溫攪拌 16 小時。將反應混合物用 H ₂O (30 mL) 稀釋，並用 DCM (3 × 30 mL) 萃取。合併的有機層用鹽水 (30 mL) 洗滌、以 Na ₂SO ₄乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由急速層析 (SiO ₂，含有 0% 至 100% EtOAc 的庚烷) 純化，以得到淺棕色固體狀 1-[6- 氯 -2-[3-( 二氟甲基 )-5- 乙基 - 吡唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙酮(118 mg, 0.34 mmol, 25.54%)。LC-MS：m/z = 300.0 [M+H]+，ESI pos。 ¹H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.21 (d, J= 8.1 Hz, 1 H), 7.81 (d, J= 8.1 Hz, 1 H), 7.01 (t, J= 54.3 Hz, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 2.92 (dd, J= 7.6, 0.7 Hz, 2 H), 2.01 (s, 3 H), 1.19 - 1.25 (m, 4 H)。

建構組元 H.6 ： 1-[2-[3,5- 雙 ( 二氟甲基 ) 吡唑 -1- 基 ]-6- 氯 -3- 吡啶基 ] 乙酮

在 Ar 下，將 1-(6-氯-2-氟-3-吡啶基)乙酮 (10 g，57.61 mmol，1.0 當量) 溶解於 DMF (200 mL) 中。添加Cs ₂CO ₃(37.54 g，115.23 mmol，2.000 當量)，並將混合物冷卻至 -60℃。逐滴添加 3,5-雙(二氟甲基)-1H-吡唑 (10.17 g，60.49 mmol，1.05 當量) 於 DMF (50 mL) 中之溶液。將反應混合物緩慢溫熱至 0℃，同時攪拌 4 小時。將該反應混合物倒入 H ₂O (1000 mL) 中，並用 EtOAc (3 × 250 mL) 萃取。合併之有機層用水 (200 mL)、鹽水 (200 mL) 洗滌，經 Na ₂SO ₄洗滌，過濾並濃縮。將殘餘物藉由急速層析 (SiO ₂，含有 0% 至 60% EtOAc 的庚烷) 純化，以得到淺黃色油狀 1-[2-[3,5-雙(二氟甲基)吡唑-1-基]-6-氯-3-吡啶基]乙酮 (14.7 g，45.51 mmol，產率 79%)。LC-MS：m/z = 322.0 [M+H]+，ESI pos。 ¹H NMR (600 MHz, CDCl ₃) δ ppm 7.90 (d, J= 8.1 Hz, 1 H), 7.54 (br t, J= 55.0 Hz, 1 H), 7.45 (d, J= 8.1 Hz, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 6.68 (t, J= 54.4 Hz, 1 H), 2.77 - 3.34 (m, 1 H), 2.17 (s, 3 H)。

建構組元 H.7 ： 1-[6- 氯 -2-[3-( 二氟甲基 )-5- 甲氧基 - 吡唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙酮

步驟 1 ： 6- 氯 -2- 氟 -3-(2- 甲基 -1,3- 二氧雜環戊烷 -2- 基 ) 吡啶

向 1-(6-氯-2-氟-3-吡啶基)乙酮 (5.0 g，28.81 mmol，1.0 當量) 於甲苯 (100 mL) 中之溶液中添加乙二醇 (4.82 mL，86.42 mmol，3.0 當量) 及 TosOH (496 mg，2.88 mmol，0.1 當量)。將反應攪拌回流過夜，經由 Dean-Stark 阱共沸去除 H ₂O。將反應混合物冷卻至室溫並濃縮至乾。將殘餘物吸收於 EtOAc (100 ml) 中，並將溶液用 H2O (2 × 50 ml) 及鹽水 (50 ml) 洗滌。有機層經 Na2SO4 乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由急速層析 (SiO ₂，含有 10% EtOAc 的 PE) 純化，以得到白色固體狀 6-氯-2-氟-3-(2-甲基-1,3-二氧雜環戊烷-2-基)吡啶 (5.5 g，25.27 mmol，產率 88%)。LC-MS：m/z = 218.0 [M+H]+，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ = 8.02 (dd, J= 7.9, 9.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.25 (m, 1H), 4.12 - 4.06 (m, 2H), 3.87 - 3.78 (m, 2H), 1.69 (d, J= 0.7 Hz, 3H)。

步驟 2 ： [6- 氯 -3-(2- 甲基 -1,3- 二氧雜環戊烷 -2- 基 )-2- 吡啶基 ] 肼

將 6-氯-2-氟-3-(2-甲基-1,3-二氧雜環戊烷-2-基)吡啶 (5.0 g，22.98 mmol，1.0 當量) 及水合肼 (50.0 mL) 於 50℃ 攪拌 2 小時。將反應混合物冷卻至室溫，倒入水 (50 mL) 中，並用 EtOAc (3 × 50 mL) 萃取。合併之有機層用鹽水 (50 mL) 洗滌，經無水 Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由製備型 TLC (PE:EtOAc 1:1) 純化，以得到白色固體狀 [6-氯-3-(2-甲基-1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-2-吡啶基]肼 (5.0 g，21.77 mmol，產率 95%)。LC-MS：m/z = 230.0 [M+H]+，ESI pos。

步驟 3 ： 2-[6- 氯 -3-(2- 甲基 -1,3- 二氧雜環戊烷 -2- 基 )-2- 吡啶基 ]-3-( 二氟甲基 )-1H- 吡唑 -5- 酮

將 [6-氯-3-(2-甲基-1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-2-吡啶基]肼 (500 mg，2.18 mmol，1.0 當量) 及 4,4-二氟-3-側氧丁酸乙酯 (362 mg，2.18 mmol，1.0 當量) 於甲苯 (10 mL) 中之混合物於 130℃ 攪拌 12 小時。將反應混合物冷卻至室溫，倒入 H ₂O (100 mL) 中，並用 EtOAc (3 × 100 mL) 萃取。合併的有機層用鹽水 (50 mL) 洗滌、以 Na ₂SO ₄乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由製備型 HPLC (Phenomenex luna C18 150 × 40mm × 15µm，含 FA 的水-ACN) 純化，以得到白色固體狀 2-[6-氯-3-(2-甲基-1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-2-吡啶基]-3-(二氟甲基)-1H-吡唑-5-酮 (90 mg，0.27 mmol，產率 12%)。LC-MS：m/z = 331.8 [M+H]+，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12.15 - 11.52 (m, 1H), 8.24 - 8.11 (d, 1H), 7.85 - 7.69 (d, 1H), 7.02 - 6.60 (t, 1H), 5.35 (s, 1H), 3.93 - 3.80 (m, 2H), 3.54 (br s, 2H), 1.70 - 1.53 (s, 3H)。

步驟 4 ： 6- 氯 -2-[3-( 二氟甲基 )-5- 甲氧基 - 吡唑 -1- 基 ]-3-(2- 甲基 -1,3- 二氧雜環戊烷 -2- 基 ) 吡啶

向 2-[6-氯-3-(2-甲基-1,3-二氧雜環戊烷-2-基)-2-吡啶基]-5-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-酮 (70 mg，0.21 mmol，1.0 當量) 於 DMF (1 mL) 中之混合物中添加碘甲烷 (30 mg，0.21 mmol，1.0 當量)。將反應混合物於 30 °C 攪拌 1 小時。將反應混合物冷卻至室溫，倒入水 (50 mL) 中，並用 EtOAc (3 × 50 mL) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (50 mL3) 洗滌，經 Na ₂SO ₄干燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由製備型 TLC (PE:EtOAc 2:1) 純化，以得到白色固體狀 6-氯-2-[3-(二氟甲基)-5-甲氧基-吡唑-1-基]-3-(2-甲基-1,3-二氧雜環戊烷-2-基)吡啶 (20 mg，0.06 mmol，產率 27%)。LC-MS：m/z = 346.6 [M+H]+，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ = 8.13 - 8.02 (m, 1H), 7.62 - 7.50 (m, 1H), 6.72 - 6.34 (m, 1H), 5.97 - 5.86 (m, 1H), 3.86 - 3.83 (m, 3H), 3.82 - 3.75 (m, 2H), 3.59 - 3.51 (m, 2H), 1.56 - 1.46 (m, 3H)。

步驟 5 ： 1-[6- 氯 -2-[3-( 二氟甲基 )-5- 甲氧基 - 吡唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙酮

向 6-氯-2-[3-(二氟甲基)-5-甲氧基-吡唑-1-基]-3-(2-甲基-1,3-二氧雜環戊烷-2-基)吡啶 (80 mg，0.23 mmol，1.0 當量) 於 THF (1 mL) 中之溶液中添加 1 N HCl (1.0 mL)，並將反應於 70℃ 攪拌 12 小時。將反應混合物冷卻至室溫，倒入水 (50 mL) 中，並用 EtOAc (3 × 50 mL) 萃取。將合併之有機層用 (50 mL) 洗滌，經 Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮，以得到黃色油狀 1-[6-氯-2-[3-(二氟甲基)-5-甲氧基-吡唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮 (60 mg，0.2 mmol，產率 86%)，其不經進一步純化即使用。LC-MS：m/z = 301.9 [M+H]+，ESI pos。

建構組元 H.8 ： 1-[6- 氯 -2-[2- 甲基 -5-(2,2,2- 三氟乙基 )-1,2,4- 三唑 -3- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙酮

步驟 1 ： N-[(Z)-[ 胺基 -(3- 溴 -2- 吡啶基 ) 伸甲基 ] 胺基 ]-3,3,3- 三氟 - 丙醯胺

向 3,3,3-三氟丙酸 (4.5 g，35.15 mmol，1.2 當量) 於 DMF (20 mL) 中之溶液中添加 N'-胺基-3-溴-吡啶-2-甲脒 (814263-27-9) (6.3 g，29.3 mmol，1.0 當量)，之後添加 HATU (10.34 g，43.94 mmol，1.5 當量) 及 DIPEA (10.21 mL，58.59 mmol，2.0 當量)，並將反應混合物於 30℃ 攪拌 1 小時。將反應混合物倒入水 (100 mL) 中，並用 EtOAc (3 × 80 mL) 萃取。合併的有機層用鹽水 (60 mL) 洗滌、以 Na ₂SO ₄乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由急速層析 (SiO ₂, 100% EtOAc) 純化，以得到淺黃色固體狀 N-[(Z)-[胺基-(3-溴-2-吡啶基)伸甲基]胺基]-3,3,3-三氟-丙醯胺 (4.0 g，12.3 mmol，產率 42%)。LC-MS：m/z = 324.9 [M+H]+，ESI pos。

步驟 2 ： 3- 溴 -2-[3-(2,2,2- 三氟乙基 )-1H-1,2,4- 三唑 -5- 基 ] 吡啶

將 N-[(Z)-[胺基-(3-溴-2-吡啶基)伸甲基]胺基]-3,3,3-三氟-丙醯胺 (3.9 g，12.0 mmol，1.0 當量) 於乙二醇 (7.45 g，119.97 mmol，10.0 當量) 中之溶液於 180℃ 攪拌 1 小時。將反應混合物冷卻至室溫並倒入水 (50 mL) 中。將混合物用 EtOAc (3 × 50 mL) 萃取。合併的有機層用鹽水 (50 mL) 洗滌、以 Na ₂SO ₄乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由急速層析 (SiO ₂，含有 0% 至 25% EtOAc 的 PE) 純化，以得到淺棕色固體狀 3-溴-2-[3-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]吡啶 (2.0 g，6.51 mmol，產率 54%)。LC-MS：m/z = 306.9 [M+H]+，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ = 8.69 (dd, J= 1.4, 4.6 Hz, 1H), 8.25 (dd, J= 1.4, 8.2 Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 4.6, 8.1 Hz, 1H), 3.83 (q, J= 10.4 Hz, 2H)。

步驟 3 ： 3- 溴 -2-[2- 甲基 -5-(2,2,2- 三氟乙基 )-1,2,4- 三唑 -3- 基 ] 吡啶

向 3-溴-2-[3-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]吡啶 (2.0 g，6.51 mmol，1.0 當量) 於 DMF (20 mL) 中之溶液中添加 K ₂CO ₃(1.36 g，9.77 mmol，1.5 當量)，之後添加碘甲烷 (1.39 g，9.77 mmol，1.5 當量)。將反應混合物於 30℃ 攪拌 2 小時。將反應混合物倒入水 (40 mL) 中，並用 EtOAc (2 × 50 mL) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (30 mL) 洗滌，經 Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由急速層析 (SiO ₂，含有 0% 至 25% EtOAc 的 PE) 純化，以得到淺棕色 3-溴-2-[2-甲基-5-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-三唑-3-基]吡啶 (500 mg，1.56 mmol，產率 60%)。LC-MS：m/z = 320.9 [M+H]+，ESI pos。

步驟 4 ： 3-(1- 乙氧基乙烯基 )-2-[2- 甲基 -5-(2,2,2- 三氟乙基 )-1,2,4- 三唑 -3- 基 ] 吡啶

向 3-溴-2-[2-甲基-5-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-三唑-3-基]吡啶 (500 mg，1.56 mmol，1.0 當量) 於甲苯 (20 mL) 中之溶液中添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫 (844 mg，2.34 mmol，1.5 當量) 及雙(三苯基膦)氯化鈀(II) (82 mg，0.12 mmol，0.08 當量)。將反應混合物用 N ₂鼓泡 10 分鐘，並在 N ₂下於 110℃ 攪拌 16 小時。將反應混合物冷卻至室溫，並用飽和 KF 水溶液 (50 ml) 淬滅，並於室溫攪拌 16 小時。將混合物用 EtOAc (3 × 50 mL) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (30 mL) 洗滌，經 Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮，以得到淺棕色油狀 3-(1-乙氧基乙烯基)-2-[2-甲基-5-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-三唑-3-基]吡啶 (450 mg，1.44 mmol，產率 93%)，其不經進一步純化即使用。LC-MS：m/z = 313.0 [M+H]+，ESI pos。

步驟 5 ： 1-[2-[2- 甲基 -5-(2,2,2- 三氟乙基 )-1,2,4- 三唑 -3- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙酮

向 3-(1-乙氧基乙烯基)-2-[2-甲基-5-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-三唑-3-基]吡啶 (450 mg，1.44 mmol，1.0 當量) 於 THF (5 mL) 中之溶液中添加 1 N HCl 水溶液 (5 mL)，並將混合物於室溫攪拌 2 小時。將反應混合物傾倒至飽和 NaHCO ₃水溶液 (10 mL) 中。將混合物用 EtOAc (2 × 20 mL) 萃取。合併的有機層用鹽水 (10 mL) 洗滌、以 Na ₂SO ₄乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由急速層析 (SiO ₂，含有 0% 至 25% EtOAc 的 PE) 純化，以得到淺棕色固體狀 1-[2-[2-甲基-5-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-三唑-3-基]-3-吡啶基]乙酮 (400 mg，1.41 mmol，產率 98%)。LC-MS：m/z = 284.9 [M+H]+，ESI pos。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ = 8.75 (dd, J= 1.6, 4.8 Hz, 1H), 7.85 (dd, J= 1.7, 7.9 Hz, 1H), 7.46 (dd, J= 4.9, 7.8 Hz, 1H), 4.21 (s, 3H), 3.57 (q, J= 10.3 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H)。

步驟 6 ： 1-[2-[2- 甲基 -5-(2,2,2- 三氟乙基 )-1,2,4- 三唑 -3- 基 ]-1- 氧負離子基 - 吡啶 -1- 鎓 -3- 基 ] 乙酮

向 1-[2-[2-甲基-5-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-三唑-3-基]-3-吡啶基]乙酮 (450 mg，1.58 mmol，1.0 當量) 於 H ₂O ₂水溶液 (10.0 mL) 中之溶液中添加乙酸 (5 mL)。將反應混合物於 85 °C 下攪拌 4 小時。將反應混合物冷卻至室溫，用飽和 Na ₂SO ₃(30 mL) 稀釋並攪拌 1 小時。將所得混合物用 DCM (3 × 50 mL) 萃取，並且合併之有機層經 Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由急速層析 (SiO ₂，含有 0% 至 10% MeOH 的 DCM) 純化，以得到灰白色固體狀 1-[2-[2-甲基-5-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-三唑-3-基]-1-氧負離子基-吡啶-1-鎓-3-基]乙酮 (260 mg，0.87 mmol，產率 55%)。LC-MS：m/z = 301.0 [M+H]+，ESI pos。

步驟 7 ： 1-[6- 氯 -2-[2- 甲基 -5-(2,2,2- 三氟乙基 )-1,2,4- 三唑 -3- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙酮

將 1-[2-[2-甲基-5-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-三唑-3-基]-1-氧負離子基-吡啶-1-鎓-3-基]乙酮 (260 mg，0.87 mmol，1.0 當量) 於 POCl ₃(6.0 mL) 中之溶液於 80℃ 攪拌 2 小時。將反應混合物冷卻至室溫並濃縮。將濃縮殘餘物藉由在劇烈攪拌下逐滴添加至室溫之飽和 NaHCO ₃水溶液 (30 mL) 中小心地淬滅。將混合物用 EtOAc (3 × 50 mL) 萃取，並且合併之有機層經 Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由急速層析 (SiO ₂，含有 0% 至 40% EtOAc 的 PE) 純化，以得到灰白色固體狀 1-[6-氯-2-[2-甲基-5-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-三唑-3-基]-3-吡啶基]乙酮 (150 mg，0.47 mmol，產率 54%)。LC-MS：m/z = 318.9 [M+H]+，ESI pos。

建構組元 H.9 ： 1-[6- 氯 -2-[3-( 二氟甲氧基 )-5-( 二氟甲基 ) 吡唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙酮

步驟 1 ： 3-( 二氟甲基 )-5- 羥基 - 吡唑 -1- 甲酸三級 - 丁酯

將二碳酸二-三級-丁酯 (1.22 g，1.3 mL，5.58 mmol，1.2 當量) 添加至 3-(二氟甲基)-1H-吡唑-5-醇 (2416700-52-0) (800 mg，5.97 mmol，1.0 當量) 於 THF (15 mL) 中之懸浮液中。添加 NaHCO ₃(1.17 g，13.95 mmol，3.0 當量) 於 H ₂O (15 mL) 中之溶液及 4-二甲基胺基吡啶 (9.11 mg，74.58 umol，0.10 當量)，並將反應混合物於室溫攪拌 16 小時。將反應倒入飽和 NH ₄Cl 水溶液中，並將混合物用 EtOAc/DCM 1:1 (3 × 50 mL) 萃取。將合併之有機層用鹽水 (50 mL) 洗滌，經 Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮，以得到 3-(二氟甲基)-5-羥基-吡唑-1-甲酸三級-丁酯 (1.4 g，4.48 mmol，產率 75%)，其不經進一步純化即使用。LC-MS：m/z = 135.0 [M+H-Boc]+，ESI pos。

步驟 2 ： 5-( 二氟甲氧基 )-3-( 二氟甲基 ) 吡唑 -1- 甲酸三級 - 丁酯

向 3-(二氟甲基)-5-羥基-吡唑-1-甲酸三級-丁酯 (283 mg，1.21 mmol，1.0 當量) 於 DMF (12 mL) 中之混合物中添加 Cs ₂CO ₃(1.18 g，3.63 mmol，3.0 當量) 及氯二氟乙酸鈉 (276 mg，1.81 mmol，1.5 當量)。將混合物在 80 °C 攪拌 2 小時。將反應混合物冷卻至室溫，倒入 H2O (50 mL) 中並用 EtOAc (3 × 50 mL) 萃取。將合併之有機層用 H2O (2 × 20 mL)、鹽水 (50 mL) 洗滌，經 Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮，以得到淺棕色固體狀 5-(二氟甲氧基)-3-(二氟甲基)吡唑-1-甲酸三級-丁酯 (1.7 g，定量產率)，其不經進一步純化即使用。

步驟 3 ： 5-( 二氟甲氧基 )-3-( 二氟甲基 )-1H- 吡唑

將 5-(二氟甲氧基)-3-(二氟甲基)吡唑-1-甲酸三級-丁酯 (1.7 g，5.98 mmol，1.0 當量) 溶解於 DCM (15 mL) 中，並添加 TFA (2.3 mL，29.91 mmol，5.0 當量)。將反應混合物於室溫攪拌 16 小時。濃縮溶劑反應混合物，以得到 5-(二氟甲氧基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑 (1.1 g，定量產率)，其不經進一步純化即使用。

步驟 4 ： 1-[6- 氯 -2-[3-( 二氟甲氧基 )-5-( 二氟甲基 ) 吡唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙酮

在氬氣下，將5-(二氟甲氧基)-3-(二氟甲基)-1H-吡唑 (1.1 g，5.96 mmol，1.15 當量) 溶解於 DMF (17.28 mL) 中。添加 1-(6-氯-2-氟-3-吡啶基)乙酮 (0.90 g，5.19 mmol，1.0 當量) 及 Cs ₂CO ₃(8.45 g，25.93 mmol，5.0 當量)，並將反應混合物於室溫攪拌 1 小時。將該反應混合物倒入 H2O (100 mL) 中，並將該混合物用 EtOAc (3 × 50 mL) 萃取。合併之有機層用水 (2 × 30 mL)、鹽水 (100 mL) 洗滌，經 Na ₂SO ₄洗滌，過濾並濃縮。將殘餘物藉由急速層析 (SiO ₂，含有 10% 至 100% EtOAc 的庚烷) 純化，以得到白色固體狀 1-[6-氯-2-[3-(二氟甲氧基)-5-(二氟甲基)吡唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮 (220 mg，0.60 mmol，產率 10%)。LC-MS：m/z = 338.1 [M+H]+，ESI pos。

建構組元 H.10 ： 1-[6- 氯 -2-[3-( 二氟甲氧基 )-5- 甲基 - 吡唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙酮

建構組元 H.10係作為建構組元 D.4來製備。

建構組元 H.11 ： 1-[6- 氯 -2-[3-( 二氟甲基 )-5- 甲基 - 吡唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙酮

建構組元 H.11係作為建構組元 D.3來製備。

建構組元 H.12 ： 1-[6- 氯 -2-[3-( 二氟甲基 )-4,5- 二甲基 - 吡唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙酮

步驟 3 ： 3- 甲醯基 -4,5- 二甲基 - 吡唑 -1- 甲酸三級 - 丁酯

於 0℃ 將二碳酸二-三級-丁酯 (259 mg，1.19 mmol，1.1 當量) 添加至 4,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲醛 (112466-01-0) (529 mg，4.26 mmol，1.0 當量) 於 THF (10.58 mL) 中之懸浮液中。添加 NaHCO ₃(1.07 g，12.78 mmol，3.000 當量) 於 H ₂O (10 mL) 中之溶液，並將反應混合物於 0℃ 攪拌 1 小時。然後移除冰浴，並將反應於室溫攪拌 16 小時。將反應混合物用 H ₂O (60 mL) 稀釋，並用 DCM (3 × 50 mL) 萃取。合併之有機層經 Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由急速層析 (SiO ₂，含有 10% 至 50% EtOAc 的庚烷) 純化，以得到無色油狀 3-甲醯基-4,5-二甲基-吡唑-1-甲酸三級-丁酯 (956 mg，4.26 mmol，產率 100%)。LC-MS：m/z = 125.0 [M+H-Boc]+，ESI pos。

步驟 3 ： 3-( 二氟甲基 )-4,5- 二甲基 - 吡唑 -1- 甲酸三級 - 丁酯

將 3-甲醯基-4,5-二甲基-吡唑-1-甲酸三級-丁酯 (956 mg，4.26 mmol，1.0 當量) 溶解於 DCM (20 mL) 中並冷卻至 -78℃。添加 DAST (4.12 g，3.38 mL，25.58 mmol，6.0 當量)，並將反應混合物於 -78℃ 攪拌 1 小時，然後將其溫熱至室溫並攪拌 16 小時。將反應混合物用飽和 NaHCO ₃水溶液 (50 mL) 稀釋並用 DCM (3 × 30 mL) 萃取。合併之有機層經 Na ₂SO ₄乾燥，過濾並濃縮，以得到 3-(二氟甲基)-4,5-二甲基-吡唑-1-甲酸三級-丁酯 (1.05 g，定量產率)，其不經進一步純化即使用。LC-MS：m/z = 147.0 [M+H-Boc]+，ESI pos。

步驟 3 ： 3-( 二氟甲基 )-4,5- 二甲基 -1H- 吡唑

將 3-(二氟甲基)-4,5-二甲基-吡唑-1-甲酸三級-丁酯 (1.05 g，4.26 mmol，1.0 當量) 溶解於 DCM (14 mL) 中，並添加 TFA (3.28 mL，42.64 mmol，10 當量)。將反應混合物於室溫攪拌 2 小時。在減壓下去除溶劑，並將粗產物藉由急速層析 (SiO ₂，含有 10% 至 50% EtOAc 的庚烷) 純化，以得到無色油狀 3-(二氟甲基)-4,5-二甲基-1H-吡唑 (381 mg，2.60 mmol，產率 61%)。LC-MS：m/z = 147.0 [M+H]+，ESI pos。

步驟 3 ： 1-[6- 氯 -2-[3-( 二氟甲基 )-4,5- 二甲基 - 吡唑 -1- 基 ]-3- 吡啶基 ] 乙酮

向 3-(二氟甲基)-4,5-二甲基-1H-吡唑 (152 mg，1.04 mmol，1.2 當量) 於 DMF (2.88 mL) 中之溶液中添加 1-(6-氯-2-氟-3-吡啶基)乙酮 (150 mg，0.864 mmol，1.0 當量) 及 Cs ₂CO ₃(563 mg，1.73 mmol，2.000 當量)。將反應混合物於室溫攪拌 16 小時。將反應混合物用 H2O (50 mL) 稀釋並用 EtOAv (3 × 50 mL) 萃取。合併的有機層用鹽水 (30 mL) 洗滌、以 Na ₂SO ₄乾燥、過濾並濃縮。將殘餘物藉由急速層析 (SiO ₂，含有 0% 至 100% EtOAc 的庚烷) 純化，以得到灰白色粉末狀 1-[6-氯-2-[3-(二氟甲基)-4,5-二甲基-吡唑-1-基]-3-吡啶基]乙酮 (118 mg, 0.328 mmol, 38%)。LC-MS：m/z = 300.0 [M+H]+，ESI pos。 ¹H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.17 (d, J= 8.1 Hz, 1 H), 7.77 (d, J= 8.1 Hz, 1 H), 6.89 - 7.09 (m, 1 H), 2.43 (s, 3 H), 2.17 (s, 1 H), 2.12 (s, 3 H), 2.10 (s, 1 H), 2.01 (s, 3 H)

實例	結構	系統名	建構單元	分析
291		1-[3-(1-羥基乙基)-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-6,7-二氫-4~{H}-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲腈	G.1 及 H.1	LC-MS：m/z = 507.4 [M+H]+，ESI pos
292		1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基-4-甲基磺醯基-嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈	G.2 及 H.2	LC-MS：m/z = 530.1 [M+H]+，ESI pos ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.15 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.49 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.31 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.19 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J= 1.9, 8.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 0.6 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.56 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.61 - 4.50 (m, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.07 (s, 1H), 1.26 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。
295		1-[3-(1-羥基乙基)-6-[6-(2-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-5-基)苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈	G.3 及 H.2	LC-MS：m/z = 456.4 [M+H]+，ESI pos
296		1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-(2-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-5-基)苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈	G.3 及 H.2	LC-MS：m/z = 456.4 [M+H]+，ESI pos
301		(1S)-1-[2-[3-(二氟甲基)-5-甲基-吡唑-1-基]-6-[6-氟-5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇	G.18 及 H.11	LC-MS：m/z = 495.1 [M+H]+，ESI pos ¹H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 8.79 - 8.83 (m, 1 H) 8.41 - 8.45 (m, 1 H) 8.35 - 8.39 (m, 1 H) 7.96 - 8.02 (m, 1 H) 7.89 - 7.94 (m, 1 H) 7.25 - 7.30 (m, 1 H) 7.06 - 7.12 (m, 1 H) 6.55 - 6.86 (m, 1 H) 6.46 - 6.52 (m, 1 H) 4.70 - 4.73 (m, 1 H) 2.42 - 2.45 (m, 3 H) 2.29 - 2.33 (m, 3 H) 1.27 - 1.30 (m, 3 H)
310		1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(4-甲基-2,3-二氫嗒𠯤并[4,5-b][1,4]㗁𠯤-8-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈	G.4 及 H.2	LC-MS：m/z = 509.1 [M+H]+，ESI pos ¹H NMR (400 MHz，乙腈-d3) δ = 8.60 (s, 1H), 8.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.22 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.99 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.55 (dd, J= 2.1, 8.9 Hz, 1H), 7.17 (br s, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.70 (q, J= 6.5 Hz, 1H), 4.44 - 4.36 (m, 2H), 3.44 - 3.38 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.34 (d, J= 6.5 Hz, 3H)
312		1-[1-[6-(3-氰基-5-甲基-吡唑-1-基)-5-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]苯并咪唑-5-基]-N,N-二甲基-吡咯啶-2-甲醯胺	G.5 及 H.2	LC-MS：m/z = 485.3 [M+H]+，ESI pos
318		[6-[5-[(4 aS,7 aR)-4-甲基-2,3,4 a,5,7,7 a-六氫吡咯并[3,4-b][1,4]㗁𠯤-6-基]苯并咪唑-1-基]-2-[3-(二氟甲基)-5-甲基-吡唑-1-基]-3-吡啶基]甲醇	G.6 及 H.3 之後與實例 1 步驟 3 類似進行還原	LC-MS：m/z = 496.4 [M+H]+，ESI pos
327		N-[1-[6-(3-氰基-5-甲基-吡唑-1-基)-5-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]苯并咪唑-5-基]環丙烷甲醯胺	G.7 及 H.2	LC-MS：m/z = 428.0 [M+H]+，ESI pos ¹H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ = 8.92 (s, 1H), 8.51 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.16 - 8.13 (m, 2H), 8.10 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.52 (dd, J= 1.7, 8.9 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.78 (q, J= 6.5 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.86 - 1.78 (m, 1H), 1.43 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.03 - 0.97 (m, 2H), 0.92 - 0.86 (m, 2H)
328		N-[3-[6-(3-氰基-5-甲基-吡唑-1-基)-5-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]苯并咪唑-5-基]環丙烷甲醯胺	G.7 及 H.2	LC-MS：m/z = 428.0 [M+H]+，ESI pos ¹H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ = 8.84 (s, 1H), 8.60 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 8.52 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.45 (dd, J= 1.8, 8.7 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.78 (q, J= 6.3 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.86 - 1.75 (m, 1H), 1.43 (d, J= 6.5 Hz, 3H), 1.00 - 0.95 (m, 2H), 0.91 - 0.85 (m, 2H)
330		1-[6-[5-[(3 aS,6 aS)-6-側氧-2,3,3 a,4,5,6 a-六氫吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈	G.8 及 H.2	LC-MS：m/z = 469.3 [M+H]+，ESI pos
334		1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-(3-甲氧基-1-甲基-吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈	G.21 及 H.2	LC-MS：m/z = 455.5 [M+H]+，ESI pos ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 9.02 (s, 1H), 8.46 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.27 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.13 - 7.95 (m, 3H), 7.63 (dd, J= 1.6, 8.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 5.55 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 4.68 - 4.50 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.35 (d, J= 0.6 Hz, 3H), 1.27 (d, J= 6.4 Hz, 3H)
336		1-[3-(1-羥基乙基)-6-[6-(1-甲基-2-側氧-嘧啶-4-基)苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈	G.9 及 H.2	LC-MS：m/z = 453.3 [M+H]+，ESI pos ¹H NMR (400 MHz，甲醇-d ₄) δ = 9.03 (s, 1H), 8.97 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 8.56 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.20 (dd, J= 7.6, 11.9 Hz, 2H), 8.14 (dd, J= 1.6, 8.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.84 (br d, J= 6.6 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.43 (d, J= 6.5 Hz, 3H)
338		1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-(1-甲基-2-側氧-嘧啶-4-基)苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈	G.9 及 H.2	LC-MS：m/z = 567.2 [M+H]+，ESI pos ¹H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ = 8.95 (s, 1H), 8.49 (dd, J = 4.0, 7.9 Hz, 2H), 8.12 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 11.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 6.99 - 6.65 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.83 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 4.13 - 4.08 (m, 2H), 3.93 - 3.89 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.39 (d, J= 6.5 Hz, 3H)
339		1-[3-(1-羥基乙基)-6-[6-(6-甲基嗒𠯤-3-基)苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈	G.10 及 H.2	LC-MS：m/z = 437.2 [M+H]+，ESI pos ¹H NMR (400 MHz，甲醇-d ₄) δ = 9.02 (s, 1H), 8.94 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 8.55 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.22 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.05 (dd, J= 1.7, 8.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J= 0.7 Hz, 1H), 4.82 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.42 (d, J= 6.5 Hz, 3H)
340		1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-(6-甲基嗒𠯤-3-基)苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈	G.10 及 H.2	LC-MS：m/z = 437.1 [M+H]+，ESI pos ¹H NMR (400 MHz，甲醇-d ₄) δ = 9.02 (s, 1H), 8.54 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.33 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.22 - 8.13 (m, 3H), 7.70 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.81 - 4.77 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.42 (d, J= 6.5 Hz, 3H)
341		1-[6-[6-[(2 S)-2-氰基吡咯啶-1-基]苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈	G.11 及 H.2	LC-MS：m/z = 439.32 [M+H]+，ESI pos
342		1-[6-[5-[(2 S)-2-氰基吡咯啶-1-基]苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈	G.11 及 H.2	LC-MS：m/z = 439.32 [M+H]+，ESI pos
343		1-[6-[6-[(3 aS,6 aS)-6-側氧-2,3,3 a,4,5,6 a-六氫吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈	G.8 及 H.2	LC-MS：m/z = 469.32 [M+H]+，ESI pos
350		1-[2-[3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]-6-[5-[6-(嗎啉基甲基)嗒𠯤-3-基]氧苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇	G.12 及 H.4	LC-MS：m/z = 595.3 [M+H]+，ESI pos ¹H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ = 9.00 - 8.88 (m, 1H), 8.40 - 8.23 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.92 - 7.79 (m, 2H), 7.59 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 1H), 7.34 - 7.18 (m, 1H), 5.06 - 4.95 (m, 3H), 3.80 (s, 2H), 3.77 - 3.61 (m, 4H), 2.54 (s, 4H), 2.42 - 2.28 (m, 3H), 1.48 (d, J= 6.4 Hz, 3H)
351		1-[6-[5-(6-甲基嗒𠯤-3-基)氧苯并咪唑-1-基]-2-[3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]-3-吡啶基]乙醇	G.13 及 H.4	LC-MS：m/z = 510.2 [M+H]+，ESI pos ¹H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ = 8.93 (s, 1H), 8.30 (t, J= 9.1 Hz, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.87 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.21 (br d, J= 2.9 Hz, 1H), 5.12 - 4.93 (m, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.47 (d, J= 6.5 Hz, 3H)
352		1-[6-[5-[6-[(4-甲基哌𠯤-1-基)甲基]嗒𠯤-3-基]氧苯并咪唑-1-基]-2-[3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]-3-吡啶基]乙醇	G.14 及 H.4	LC-MS：m/z = 608.3 [M+H]+，ESI pos ¹H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ = 9.36 - 9.28 (m, 1H), 8.41 - 8.32 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.97 - 7.84 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.51 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 5.08 - 4.96 (m, 3H), 3.92 (s, 2H), 3.60 - 3.40 (m, 2H), 3.28 - 2.97 (m, 4H), 2.90 (s, 3H), 2.80 - 2.46 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.48 (d, J= 6.4 Hz, 3H)
358		N-[1-[5-(1-羥基乙基)-6-[3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]-2-吡啶基]苯并咪唑-5-基]-2-(1-哌啶基)乙醯胺	G.15 及 H.4	LC-MS：m/z = 542.3 [M+H]+，ESI pos ¹H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ = 8.88 (s, 1H), 8.30 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.23 - 8.15 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.84 (br d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.50 (br d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.03 - 4.96 (m, 3H), 4.59 (s, 2H), 3.67 (br s, 2H), 3.01 (br s, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.86 - 1.79 (m, 4H), 1.63 (br d, J= 4.3 Hz, 2H), 1.47 (d, J= 6.5 Hz, 3H)
365		1-[3-(1-羥基乙基)-6-[6-(6-甲基-7-側氧-5 H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基)苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈	G.16 及 H.2	LC-MS：m/z = 491.2 [M+H]+，ESI pos ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.04 (s, 1H), 8.92 (d, J= 1.4 Hz, 1H), 8.44 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.25 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.07 - 8.03 (m, 3H), 7.82 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 0.6 Hz, 1H), 5.82 - 5.28 (brs, 1H), 4.59 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 1.22 (d, J= 6.5 Hz, 3H)
366		1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-(6-甲基-7-側氧-5 H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基)苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈	G.16 及 H.2	LC-MS：m/z = 491.2 [M+H]+，ESI pos ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.11 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.48 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.30 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.24 - 8.17 (m, 3H), 8.13 - 8.08 (m, 1H), 7.09 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 5.53 (br d, J= 2.9 Hz, 1H), 4.58 (br d, J= 6.4 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.25 (d, J= 6.4 Hz, 3H)
368		1-[2-[3-(二氟甲基)-5-乙基-吡唑-1-基]-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇	G.1 及 H.5	LC-MS：m/z = 491.2 [M+H]+，ESI pos ¹H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.26 (s, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 8.69 (d, J= 2.0 Hz, 1 H), 8.46 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 8.15 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.69 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J= 8.7, 2.1 Hz, 1 H), 7.27 (d, J= 9.1 Hz, 1 H), 7.06 (d, J= 9.1 Hz, 1 H), 6.94 - 7.14 (m, 1H), 6.62 (s, 1 H), 5.50 (d, J=4.3 Hz, 1 H), 4.60 - 4.64 (m, 1 H), 2.72 (q, J=7.5 Hz, 2 H), 2.47 - 2.48 (m, 3 H), 1.24 (d, J=6.3 Hz, 5 H), 1.10 (t, J=7.6 Hz, 3 H)
369		1-[2-[3-(二氟甲基)-4,5-二甲基-吡唑-1-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇	G.1 及 H.12	LC-MS：m/z = 491.2 [M+H]+，ESI pos ¹H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.20 (s, 1 H), 8.98 (s, 1 H), 8.41 (d, J= 8.1 Hz, 1 H), 8.40 (d, J= 2.1 Hz, 1 H), 8.19 (d, J= 8.2 Hz, 1 H), 8.06 (d, J= 9.0 Hz, 1 H), 7.52 (dd, J= 8.8, 2.1 Hz, 1 H), 7.33 (d, J= 9.1 Hz, 1 H), 7.08 (d, J= 9.1 Hz, 1 H), 6.95 - 7.15 (m, 2 H), 5.43 - 5.46 (m, 1 H), 4.63 - 4.68 (m, 1 H), 2.48 (s, 4 H), 2.26 (s, 3 H), 2.17 (s, 3 H), 1.23 (d, J= 6.4 Hz, 4 H)
370		1-[2-[3-(二氟甲基)-5-乙基-吡唑-1-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇	G.1 及 H.5	LC-MS：m/z = 491.2 [M+H]+，ESI pos ¹H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.20 (s, 1 H), 8.99 (s, 1 H), 8.42 - 8.44 (m, 1 H), 8.42 - 8.43 (m, 1 H), 8.22 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 8.05 (d, J= 8.9 Hz, 1 H), 7.48 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1 H), 7.33 (d, J= 9.2 Hz, 1 H), 7.08 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 6.69 (s, 1 H), 5.48 (d, J= 4.5 Hz, 1 H), 4.59 - 4.67 (m, 1 H), 2.68 - 2.74 (m, 2 H), 2.48 (s, 3 H), 1.23 (d, J= 6.4 Hz, 4 H), 1.15 - 1.19 (m, 3 H)
380		N-[1-[6-(3-氰基-5-甲基-吡唑-1-基)-5-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]苯并咪唑-5-基]-1-氟-環丙烷甲醯胺	G.17 及 H.2	LC-MS：m/z = 446.2 [M+H]+，ESI pos ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.35 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.47 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.28 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.19 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.69 (dd, J= 2.0, 8.9 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.63 - 5.49 (m, 1H), 4.58 (q, J= 6.3 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.48 - 1.44 (m, 1H), 1.42 - 1.39 (m, 1H), 1.38 - 1.33 (m, 2H), 1.27 (d, J= 6.5 Hz, 3H)
387		1-[2-[3,5-雙(二氟甲基)吡唑-1-基]-6-[6-氟-5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇	G.18 及 H.6	LC-MS：m/z = 531.1 [M+H]+，ESI pos ¹H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.06 (s, 1 H), 8.85 (s, 1 H), 8.66 (d, J= 7.8 Hz, 1 H), 8.48 (d, J= 8.2 Hz, 1 H), 8.28 (d, J= 8.3 Hz, 1 H), 8.02 (d, J= 11.6 Hz, 1 H), 7.37 - 7.49 (m, 1 H), 7.35 (d, J= 9.1 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 7.24 (d, J= 9.1 Hz, 1 H), 7.12 - 7.23 (m, 1 H), 5.56 (d, J= 4.6 Hz, 1 H), 4.77 - 4.88 (m, 1 H), 1.26 (d, J= 6.3 Hz, 3 H)
392		1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[2-(2-側氧吡咯啶-1-基)㗁唑-5-基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈	G.19 及 H.2	LC-MS：m/z = 495.1 [M+H]+，ESI pos ¹H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ = 8.97 (s, 1H), 8.52 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.16 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 7.75 (dd, J= 1.6, 8.7 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.78 (q, J= 6.5 Hz, 1H), 4.09 (t, J= 7.1 Hz, 2H), 2.69 - 2.62 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.26 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 1.41 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。
395		1-[3-(1-羥基乙基)-6-[6-[2-(2-側氧吡咯啶-1-基)㗁唑-5-基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈	G.19 及 H.2	LC-MS：m/z = 495.1 [M+H]+，ESI pos ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 9.11 (s, 1H), 8.49 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.31 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.69 (dd, J= 1.4, 8.4 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 5.56 (br d, J= 4.3 Hz, 1H), 4.66 - 4.53 (m, 1H), 3.89 (t, J= 7.1 Hz, 2H), 2.59 - 2.57 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.19 - 2.11 (m, 2H), 1.28 (d, J= 6.4 Hz, 3H)
397		1-[2-[3-(二氟甲基)-5-甲氧基-吡唑-1-基]-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇	G.1 及 H.7	LC-MS：m/z = 493.4 [M+H]+，ESI pos ¹H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ = 8.88 - 8.70 (m, 2H), 8.58 - 8.46 (m, 1H), 8.18 - 8.04 (m, 1H), 7.78 - 7.67 (m, 1H), 7.48 - 7.30 (m, 2H), 7.24 - 7.10 (m, 1H), 6.94 - 6.47 (m, 1H), 6.23 - 6.04 (m, 1H), 4.96 - 4.94 (m, 1H), 3.99 - 3.85 (m, 3H), 2.62 - 2.49 (m, 3H), 1.45 - 1.34 (m, 3H)
398		1-[2-[3-(二氟甲基)-5-甲氧基-吡唑-1-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇	G.1 及 H.7	LC-MS：m/z = 493.4 [M+H]+，ESI pos ¹H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ = 8.98 - 8.81 (m, 1H), 8.31 (br dd, J= 1.8, 3.2 Hz, 1H), 8.29 - 8.16 (m, 2H), 8.14 - 7.98 (m, 1H), 7.71 - 7.52 (m, 1H), 7.50 - 7.30 (m, 1H), 7.26 - 7.03 (m, 1H), 6.98 - 6.49 (m, 1H), 6.42 - 6.02 (m, 1H), 4.91 (br s, 1H), 4.28 - 3.82 (m, 3H), 2.63 - 2.42 (m, 3H), 1.48 - 1.31 (m, 3H)
401		1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[2-甲基-5-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-三唑-3-基]-3-吡啶基]乙醇	G.1 及 H.8	LC-MS：m/z = 510.1 [M+H]+，ESI pos ¹H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ = 8.92 (s, 1H), 8.46 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.25 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.12 (dd, J= 8.8, 14.7 Hz, 2H), 7.65 (dd, J= 1.8, 8.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 5.31 - 5.26 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.83 - 3.73 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.52 (d, J= 6.5 Hz, 3H)
404		1-[2-[3-(二氟甲氧基)-5-(二氟甲基)吡唑-1-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇	G.1 及 H.9	LC-MS：m/z = 529.2 [M+H]+，ESI pos ¹H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.25 - 9.28 (m, 1 H), 8.96 (s, 1 H), 8.45 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 8.42 (d, J= 2.0 Hz, 1 H), 8.17 (d, J= 8.3 Hz, 1 H), 8.05 (d, J= 8.9 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J= 8.9, 2.1 Hz, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.35 (br s, 1 H), 7.33 - 7.37 (m, 1 H), 7.11 - 7.14 (m, 1 H), 6.86 (s, 1 H), 5.51 (d, J= 4.6 Hz, 1 H), 4.97 (dd, J= 6.3, 4.5 Hz, 1 H), 2.47 - 2.48 (m, 2 H), 1.28 - 1.32 (m, 3 H)
405		1-[2-[3-(二氟甲氧基)-5-(二氟甲基)吡唑-1-基]-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇	G.1 及 H.9	LC-MS：m/z = 529.2 [M+H]+，ESI pos ¹H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.33 (br s, 1 H), 8.89 (s, 1 H), 8.85 (s, 1 H), 8.47 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 8.12 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.70 (d, J= 8.7 Hz, 1 H), 7.53 - 7.56 (m, 1 H), 7.45 - 7.46 (m, 1 H), 7.39 (dd, J= 8.7, 2.1 Hz, 1 H), 7.30 - 7.35 (m, 1 H), 7.05 - 7.14 (m, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 5.53 (br d, J= 4.1 Hz, 1 H), 4.98 - 5.06 (m, 1 H), 2.48 (s, 2 H), 2.43 - 2.48 (m, 1 H), 1.31 (d, J= 6.3 Hz, 3 H)
406		1-[2-[3-(二氟甲氧基)-5-甲基-吡唑-1-基]-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]-5-(氧雜環丁烷-3-基甲基)苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇	G.20 及 H.10	LC-MS：m/z = 563.4 [M+H]+，ESI pos ¹H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ = 8.80 (s, 1H), 8.37 - 8.26 (m, 1H), 8.15 - 8.02 (m, 1H), 7.97 - 7.88 (m, 1H), 7.79 - 7.71 (m, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 1H), 7.27 (d, J= 9.4 Hz, 1H), 6.93 (dt, J= 1.6, 73.3 Hz, 1H), 5.87 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 4.90 - 4.80 (m, 1H), 4.03 (dd, J= 6.4, 12.7 Hz, 1H), 3.60 - 3.43 (m, 3H), 2.93 (dd, J= 4.5, 15.0 Hz, 1H), 2.60 (dd, J= 9.8, 14.8 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.24 - 2.13 (m, 1H), 2.09 (d, J= 2.6 Hz, 3H), 1.27 (d, J= 6.4 Hz, 3H)
407		1-[2-[3-(二氟甲氧基)-5-甲基-吡唑-1-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]-6-(氧雜環丁烷-3-基甲基)苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇	G.20 及 H.10	LC-MS：m/z = 563.4 [M+H]+，ESI pos ¹H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ = 8.85 (s, 1H), 8.47 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.09 - 8.08 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.08 - 8.02 (m, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 2H), 7.35 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 7.09 (t, J= 73.3 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.03 - 4.99 (m, 1H), 4.22 (dd, J= 6.2, 12.3 Hz, 1H), 3.68 - 3.57 (m, 3H), 3.03 (dd, J= 4.8, 15.0 Hz, 1H), 2.71 (dd, J= 9.8, 14.9 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.29 (br d, J= 4.5 Hz, 1H), 1.44 (dd, J= 1.4, 6.4 Hz, 3H)

酶活性測定 ：

測定描述 SIK1-3 ， RapidFire ：

在 SIK2 (或 SIK1 或 SIK3) 及 ATP 存在下，將 CHK 肽 (具有 C 端精胺酸醯胺修飾的 KKKVSRSGLYRSPSMPENLNRPR) 在四個可行的絲胺酸中之一者上磷酸化。在測定條件下僅觀察到一處磷酸化。將 60 nl 於 DMSO 中之各化合物稀釋系列 (12 個濃度點；稀釋係數為 3，通常為 30 μM 至 170 pM) 藉由聲學分配轉移至測定平盤中，並在添加含有 5 μl SIK1 (5 nM) 或 5 μl SIK2 (0.5 nM) 或 7 μl SIK3 (1.5 nM) 的測定緩衝劑 (12.5 mM HEPES (pH 7.0)，10 mM 乙酸鎂，0.005% BSA) 後預孵育 (環境溫度) 30 分鐘。添加含有 10 μM CHK-肽溶液及 5 μl 的 100 μM ATP (用於 SIK1 及 SIK2) 或 3 µl (用於 SIK3) 的測定緩衝劑，並於環境溫度孵育 45 分鐘。添加 40 μl 的 0.125% 甲酸水溶液以淬滅反應。利用 RapidFire (RF) 質譜法生成資料，如下所述。將藉由 MRM (多反應監測；API5000 或 6500+) 或 EIC (提取離子流；QToF) 所測量之磷酸化及非磷酸化形式的多電荷物質 (3 至 5 個電荷) 相加，並計算比值 (磷酸化物質總和/所有物質總和) 以進行資料評估。藉由 Genedata 軟體基於非抑制對照 DMSO 及商用 SIK 抑制劑 (1μM YKL-05-099 (CAS 號 1936529-65-5)) 進行歸一化。測定結果以半數最大抑制濃度 (IC50) 表示，並總結在下表 1 中。

RapidFire 設置：

藉由真空抽吸樣品 (最大 600ms)，並用 0.1% 甲酸水溶液以 1.5ml/min 於 3000ms 內上樣至 C4 管匣 (Agilent; #G9203A)。然後，將樣品用 90% 乙腈: 10% 水(含 0.007% TFA 及 0.093 甲酸) 以 1.25ml/min 於 4000ms 內轉移至 API5000 (API6500+) 或 QToF 質譜儀。將管匣用 0.1% 甲酸水溶液額外再調節 500ms

MS 設置 Sciex API5000/API6500+ ：

所有 MS 分析皆於 MRM 模式下使用以下 MS 設置：電噴霧：正；離子噴霧電壓：4000V；溫度：550℃；碰撞氣體：5；氣簾：15；氣體 1：40；氣體 2：42；EP：10

名稱	Q1	Q3	時間 (ms)	DP	CE	CXP
CHK(4+)	676.0	84.2	50	46	99	18
CHK(5+)	541.0	84.2	50	51	71	36
pCHK(4+)	696.0	84.2	50	66	105	18
pCHK(5+)	557.0	84.2	50	51	53	4

MS 設置 Agilent QToF 6545

所有 MS 分析皆於 MS 模式下使用以下 MS 設置：雙 AJS 電噴霧：正；VCap：3000V；乾燥氣體及鞘氣：340℃，於 8l/min；霧化器：60psig；噴嘴電壓：2000V；碎裂電壓：130V；截取錐：35V；Oct1 RF Vpp：700V；參考質量數，於 5 幅譜圖/秒

名稱	EIC	寬度
CHK(3+)	900.8345	50ppm
CHK(4+)	675.8789	50ppm
CHK(5+)	540.9048	50ppm
pCHK(3+)	927.4961	50ppm
pCHK(4+)	695.8747	50ppm

表 1 ：對 SIK1 、 SIK2 及 SIK3 之抑制之 IC50 值：

實例	SIK1 RF IC50 (uM)	SIK2 RF IC50 (uM)	SIK3 RF IC50 (uM)
1	0.152	0.1054	0.3584
15	0.018	0.0128	0.0554
16	0.692	0.3133	2.1808
17	0.327	0.1546	1.1374
18	1.001	0.9881	2.8782
19	0.068	0.0265	0.1164
20	0.012	0.0050	0.0198
21	0.192	0.1350	0.5427
22	0.970	0.8490	4.4815
23	3.643	3.8778	9.0118
24	0.353	0.1915	0.7266
25	0.777	0.6051	0.9868
26	0.806	0.6986	1.4396
27	0.535	0.4729	0.7606
28	0.326	0.2681	0.7134
32	0.373	0.2594	1.3961
33	0.320	0.4017	1.9412
34	0.508	0.3771	1.6825
35	13.442	6.0804	7.4714
36	23.938	9.6846	13.5555
37	0.015	0.0049	0.0224
38	0.158	0.0584	0.2590
39	0.152	0.0249	0.1776
40	1.032	0.5166	1.6602
41	0.197	0.0917	0.2999
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407	0.321	0.0129	0.0229

Claims

一種式 (I) 化合物 (I) 其中 R ¹為氫或鹵素； R ²及 R ²' 係獨立地選自氫、烷基、環丙基、鹵代烷基及烷氧基烷基； A1 為 -O-、-NR ⁶-、-(C=O)- 或鍵； R ⁶為氫或烷基； R ³為羥基烷基、雜環烷基、雜芳基、苯基或環烷基烷基，其中雜環烷基、雜芳基、苯基及環烷基烷基視情況經 1、2 或 3 個獨立地選自 R ⁷之取代基取代；若 A1 為 -(C=O)-，則 R ³亦可為鹵代烷基胺基；各 R ⁷係獨立地選自烷氧基、烷基胺基、烷基、胺基羰基、胺基、氰基、環烷基胺基、鹵代烷基、鹵代環烷基、鹵素、雜芳基、羥基羰基胺基、烷氧基烷基、烷基胺基羰基、烷基磺醯基、烷氧基伸亞胺醯基、胺基羰基、羥基、環烷基烷基、鹵代烷氧基、雜環烷基及環烷基； A2 為 -O-、-NH- 或鍵； R ⁴為氫、烷基、鹵代烷基、烷氧基烷基、二烷基胺基烷基、環烷基、環烷基羰基、芳基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基或雜環烷基烷基；其中芳基、環烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基及雜環烷基烷基視情況經 1、2 或 3 個獨立地選自 R ⁸之取代基取代；若 A2 為鍵，則 R ⁴亦可為鹵素或氰基；各 R ⁸係獨立地選自烷基、鹵素、氰基、烷基磺醯基、烷基胺基羰基、雜環烷基及烷氧基雜環烷基烷基； A3 為 -O-、-NR ¹⁰- 或鍵； R ⁵為氫、烷基、烷基磺醯基、環烷基羰基、雜環烷基烷基、雜環烷基烷基羰基、芳基、雜芳基或雜環烷基，其中環烷基羰基、芳基、雜芳基及雜環烷基視情況經 1、2 或 3 個獨立地選自 R ⁹之取代基取代；若 A3 為鍵，則 R ⁵亦可為鹵素或氰基；各 R ⁹係獨立地選自烷氧基、鹵素、二烷基胺基羰基、烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基雜環烷基烷基、烷氧基雜環烷基羰基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、雜環烷基烷氧基、雜環烷基、雜環烷基氧基、羥基、羥基烷基、烷基雜環烷基、(鹵代烷基)環烷基、烷基雜環烷基烷基、雜環烷基烷基、烷基磺醯基、(烷基)雜環烷基、烷基雜環烷基氧、雜環烷基雜環烷基、雜環烷基雜環烷基、CH ₃-O-(CH ₂-CH ₂-O) _n-、烷基胺基羰基及氰基；其中 n 係選自 5、6、7、8 及 9；且 R ¹⁰為氫或烷基羰基；或其醫藥上可接受之鹽。
如請求項 1 之化合物，其中 R ¹為氫或氯。
如請求項 1 或 2 之化合物，其中 R ²及 R ²' 係獨立地選自氫、甲基、乙基、環丙基、二氟甲基、三氟甲基及甲氧基甲基。
如請求項 1 至 3 中任一項之化合物，其中 A1 為 -O-、-NR ⁶- 或鍵；且其中 R ⁶為氫或甲基。
如請求項 1 至 4 中任一項之化合物，其中 R ³為羥基戊基、羥基丁基、苯基、環丙基甲基、雜環烷基或雜芳基，且其中苯基、雜環烷基及雜芳基視情況經 1、2 或 3 個獨立地選自 R ⁷之取代基取代；若 A1 為 -(C=O)-，則 R ³亦可為三氟乙基胺基；各 R ⁷係獨立地選自胺基羰基、胺基、氰基、甲氧基、乙氧基、氯、氟、羥基、三氟甲基、三氟乙基、二氟甲基、甲基磺醯基、甲基胺基羰基、甲氧基乙基、環丙基胺基、二氟甲氧基、氧雜環丁烷-3-基 (oxetan-3-yl)、甲基胺基、1H-吡唑-4-基、二氟環丙基、甲基、乙基、環丙基甲基及環丁基甲基。
如請求項 1 至 5 中任一項之化合物，其中 A2 為 -O-、-NH- 或鍵； R ⁴為氫、鹵代烷基、烷氧基烷基、二烷基胺基烷基、環烷基、環烷基羰基、芳基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基或雜環烷基烷基；其中芳基、環烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環烷基及雜環烷基烷基視情況經 1、2 或 3 個獨立地選自 R ⁸之取代基取代；若 A2 為鍵，則 R ⁴亦可為鹵素或氰基；若 A2 為 -O- 或 -NH-，則 R ⁴亦可為烷基；各 R ⁸係獨立地選自烷基、鹵素、氰基、烷基磺醯基、烷基胺基羰基、雜環烷基及烷氧基雜環烷基烷基； A3 為 -O-、-NH- 或鍵； R ⁵為氫、烷基磺醯基、環烷基羰基、雜環烷基烷基、雜環烷基烷基羰基、芳基、雜芳基或雜環烷基，其中芳基、環烷基羰基、雜芳基及雜環烷基視情況經 1、2 或 3 個獨立地選自 R ⁹之取代基取代；若 A3 為鍵，則 R ⁵亦可為鹵素或氰基；若 A3 為 -O- 或 -NH-，則 R ⁵亦可為烷基；各 R ⁹係獨立地選自烷氧基、鹵素、二烷基胺基羰基、烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基雜環烷基烷基、烷氧基雜環烷基羰基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、雜環烷基烷氧基、雜環烷基、雜環烷基氧基、羥基、烷基雜環烷基、烷基雜環烷基烷基、雜環烷基烷基、烷基磺醯基、(烷基)雜環烷基、烷基雜環烷基氧、雜環烷基雜環烷基、雜環烷基雜環烷基、CH ₃-O-(CH ₂-CH ₂-O) _n-、烷基胺基羰基及氰基；其中 n 係選自 5、6、7、8 及 9；附帶條件是 R ⁴及 R ⁵中僅有一者可為氫。
如請求項 1 至 6 中任一項之化合物，其中 A2 為 -O- 或鍵。
如請求項 1 至 7 中任一項之化合物，其中 R ⁴為氫、三氟甲基、甲氧基乙基、二甲基胺基乙基、環丙基羰基、嗎啉基乙基、(1,1-二側氧-1,2-四氫噻唑-2-基)甲基、(2-側氧吡咯啶-1-基)甲基、(2-側氧-1-哌啶基)甲基、雜芳基或雜環烷基，且其中雜芳基及雜環烷基視情況經 1、2 或 3 個獨立地選自 R ⁸之取代基取代；若 A2 為鍵，則 R ⁴亦可為氟、溴或氰基；若 A2 為 -O- 或 -NH-，則 R ⁴亦可為甲基；各 R ⁸係獨立地選自甲基、氟、氰基、甲基磺醯基、氧雜環丁烷-3-基及 (3-甲氧基四氫吖唉-1-基)甲基。
如請求項 1 至 8 中任一項之化合物，其中 A3 為 -O- 或 -NH-。
如請求項 1 至 9 中任一項之化合物，其中 R ⁵為氫、甲基磺醯基、嗎啉基乙基、(2-側氧吡咯啶-1-基)甲基、(2-側氧-1-哌啶基)甲基、(氧雜環丁烷-3-基)甲基、1-哌啶基乙基羰基、苯基、雜芳基或雜環烷基；其中苯基、雜芳基及雜環烷基視情況經 1、2 或 3 個獨立地選自 R ⁹之取代基取代；若 A3 為鍵，則 R ⁵亦可為氟或氰基；若 A3 為 -O- 或 -NH-，則 R ⁵亦可為甲基；且其中各 R ⁹係獨立地選自甲基、甲氧基、氧雜環丁烷-3-基、四氫吖唉-3-基、四氫吖唉-1-基、3,3-二氟四氫吖唉-1-基、2-側氧吡咯啶-1-基、羥基、二氟甲基、三氟甲基、(3-甲氧基四氫吖唉-1-基)甲基、3-甲氧基四氫吖唉-1-羰基、甲氧基乙氧基、二氟乙氧基、二氟甲氧基、[2-(1,1-二側氧-1,4-硫氮雜環己烷-4-基)乙氧基]、氧雜環丁烷-3-基氧基、氯、二甲基胺基羰基、氰基、甲基磺醯基、嗎啉基甲基、嗎啉基、(4-甲基哌𠯤-1-基)甲基、CH ₃-O-(CH ₂-CH ₂-O) ₇-、氧雜環丁烷-3-基、[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡咯啶-2-基]及 (2-甲基-1,3-二氧雜環戊烷-2-基)。
如請求項 1 至 10 中任一項之化合物，其選自 [2-(3-氯苯基)-6-(5,6-二甲氧基苯并咪唑-1-基)-3-吡啶基]甲醇； (2-(3-氯-2-氟苯基)-6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶-3-基)甲醇； (6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)甲醇； 1-(6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)乙-1-醇； 1-(6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)丙-1-醇； 1-(2-(3-氯苯基)-6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙-1-醇； 1-(2-(3-氯-2-氟苯基)-6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶-3-基)乙-1-醇； (S)-1-(6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)乙-1-醇； (R)-1-(6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)乙-1-醇；環丙基(6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)甲醇； 1-(2-(3-氯苯基)-6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶-3-基)丙-1-醇； (2-(3-氯苯基)-6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)吡啶-3-基)(環丙基)甲醇； (6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-嗎啉基吡啶-3-基)甲醇； (6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)甲醇； (6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲醇； 5-((6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(羥基甲基)吡啶-2-基)胺基)戊-1-醇； 1-(6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(羥基甲基)吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮； 4-((6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(羥基甲基)吡啶-2-基)胺基)丁-1-醇； (S)-2-(6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(1-羥基乙基)吡啶-2-基)苯甲醯胺； (R)-2-(6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(1-羥基乙基)吡啶-2-基)苯甲醯胺； (S)-3-(6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(1-羥基乙基)吡啶-2-基)苯甲腈； (R)-3-(6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(1-羥基乙基)吡啶-2-基)苯甲腈； (S)-4-(6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(1-羥基乙基)吡啶-2-基)苯甲腈； (R)-4-(6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(1-羥基乙基)吡啶-2-基)苯甲腈； (S)-6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(1-羥基乙基)-1'-甲基-[2,4'-聯吡啶]-2'(1'H)-酮； (R)-6-(5,6-二甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-(1-羥基乙基)-1'-甲基-[2,4'-聯吡啶]-2'(1'H)-酮； 1-[6-[5-(2-嗎啉基乙氧基)苯并咪唑-1-基]-2-苯氧基-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-苯胺基-6-[5-(2-嗎啉基乙氧基)苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[6-[5-(2-嗎啉基乙氧基)苯并咪唑-1-基]-2-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[6-(5,6-二甲氧基苯并咪唑-1-基)-2-[3-(三氟甲基)吡唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-(4-甲基哌𠯤-1-基)苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-(2-嗎啉基乙氧基)苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡唑-4-基]胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[6-[5-[[1-(四氫吖唉-3-基)吡唑-4-基]胺基]苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[6-(6-甲基嗒𠯤-3-基)氧苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-(6-甲基嗒𠯤-3-基)氧苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 5-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-1-甲基-吡唑-4-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[外消旋-(3R)-3-羥基吡咯啶-1-基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(3S)-3-羥基吡咯啶-1-基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基-3-吡啶基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(5-甲基吡𠯤-2-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(5-甲基嘧啶-2-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(5-甲基-2-吡啶基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[2-(1,1-二側氧-1,2-四氫噻唑-2-基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(2-甲基嘧啶-5-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-(嗒𠯤-4-基胺基)苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲氧基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-(嗒𠯤-3-基胺基)苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[6-[5-[[6-(二氟甲基)嗒𠯤-3-基]胺基]苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[6-[6-氟-5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[6-[5-氟-6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(5-甲基-1,3,4-㗁二唑-2-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 2-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； (3R)-1-[3-(1-羥基乙基)-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]吡咯啶-3-甲腈；外消旋-(3R)-1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]吡咯啶-3-甲腈； 1-[2-(3,5-二甲基吡唑-1-基)-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-(3,5-二甲基吡唑-1-基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 5-甲基-1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-[外消旋-(1R)-1-羥基乙基]-2-吡啶基]吡唑-3-甲腈； 5-甲基-1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-[外消旋-(1S)-1-羥基乙基]-2-吡啶基]吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[[1-(氧雜環丁烷-3-基)-4-哌啶基]氧]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[6-[[1-(氧雜環丁烷-3-基)-4-哌啶基]氧]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]吡唑-3-甲腈； 1-[[[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]胺基]甲基]環丙烷甲腈； 1-[[[3-(1-羥基乙基)-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]胺基]甲基]環丙烷甲腈； 5-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]吡啶-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-(1,2,4-三𠯤-3-基胺基)苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-3-甲基-吡咯啶-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-3-甲基-吡咯啶-3-甲腈； 1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[2-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-(異㗁唑-3-基胺基)苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-甲醯胺； 1-[6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[外消旋-(3aR,6aS)-2,3,3a,5,6,6a-六氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡咯-4-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[外消旋-(3aS,6aR)-2,3,3a,5,6,6a-六氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡咯-4-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[外消旋-(3aR,6aS)-2,3,3a,5,6,6a-六氫-1H-吡咯并[3,2-b]吡咯-4-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-[3-(二氟甲基)-5-甲基-吡唑-1-基]-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-[3-(二氟甲基)-5-甲基-吡唑-1-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[6-[6-溴-5-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤-1-基]苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[2-(3-乙氧基-5-甲基-吡唑-1-基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-(3-乙氧基-5-甲基-吡唑-1-基)-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-(6-甲基嗒𠯤-4-基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 4-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-1-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-2-酮； 4-[3-(1-羥基乙基)-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-1-(2,2,2-三氟乙基)哌𠯤-2-酮； 1-[[3-(1-羥基乙基)-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]氧甲基]環丙烷甲腈； 1-[[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]氧甲基]環丙烷甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-甲氧基-6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-N,5-二甲基-吡唑-3-甲醯胺； 1-[2-(5-甲基-3-甲基磺醯基-吡唑-1-基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(2-酮-1-甲基-嘧啶-4-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 5-甲基-1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-(2,2,2-三氟-1-羥基-乙基)-2-吡啶基]吡唑-3-甲腈； 1-[2-[1-(二氟甲基)-3-甲基-吡唑-4-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-4-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-4-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-N,5-二甲基-吡唑-3-甲醯胺； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(2-酮-1-甲基-4-哌啶基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； [2-(3-甲氧基-5-甲基-吡唑-1-基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]甲醇； 1-[2-(3,5-二甲基異㗁唑-4-基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(4-甲氧基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(5-酮-1-甲基-吡咯啶-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-(3-甲基-4-吡啶基)-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-[4-(環丙基胺基)嘧啶-5-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 5-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-醇； 3-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-6,7-二氫-5H-吡唑并[1,5-a]吡𠯤-4-酮； 1-[6-[6-氟-5-[[(3S,4R)-4-氟吡咯啶-3-基]胺基]苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[2-[2-(二氟甲氧基)-5-甲基-4-吡啶基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-(2-氟-5-甲基-4-吡啶基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-4-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-4-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[5-甲基-3-(三氟甲基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[[[3-(1-羥基乙基)-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-甲基-胺基]甲基]環丙烷甲腈； 1-[[[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-甲基-胺基]甲基]環丙烷甲腈； 1-[2-(2-氯-5-氟-3-吡啶基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[6-[[6-[(3-甲氧基四氫吖唉-1-基)甲基]嗒𠯤-3-基]胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[[6-[(3-甲氧基四氫吖唉-1-基)甲基]嗒𠯤-3-基]胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[5-(氧雜環丁烷-3-基)-3-(三氟甲基)-6,7-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-3-甲基-吡唑-4-甲腈； 1-[2-[2-(甲基胺基)-3-吡啶基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-3-甲基-吡唑-4-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-3-甲基-四氫吖唉-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-3-甲基-四氫吖唉-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[6-甲氧基-5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[2-(1H-吡唑-4-基)-3-吡啶基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[6-(2-甲氧基乙氧基)-5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[6-[5-氟-6-[[外消旋-(3R,4S)-4-氟吡咯啶-3-基]胺基]苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)吡啶-2-基]-5-甲基吡唑-3-甲腈； 1-[6-[6-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[6-[5-溴-6-[4-(氧雜環丁烷-3-基)哌𠯤并]苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[[6-(3-甲氧基四氫吖唉-1-羰基)嗒𠯤-3-基]胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]-6-吡咯啶-3-基氧-苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[[6-(2-甲氧基乙氧基)嗒𠯤-3-基]胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[2-(1H-苯并三唑-4-基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[6-[5-[[6-(2,2-二氟乙氧基)嗒𠯤-3-基]胺基]苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[6-[5-[[6-(二氟甲氧基)嗒𠯤-3-基]胺基]苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(2,2-二氟-1-羥基-乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(2,2-二氟-1-羥基-乙基)-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[6-[6-[(1,1-二側氧-1,2-四氫噻唑-2-基)甲基]苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[6-[5-[(1,1-二側氧-1,2-四氫噻唑-2-基)甲基]苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 3-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-2-甲氧基-苯酚； 3-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]呋喃-2-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]吡啶-2-基]-4,5,6,7-四氫吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲腈； 1-[6-[5-[[6-[2-(1,1-二酮-1,4-硫氮雜環己烷-4-基)乙氧基]嗒𠯤-3-基]胺基]苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[[6-(氧雜環丁烷-3-基氧基)嗒𠯤-3-基]胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[(3S)-吡咯啶-3-基]氧-3-吡啶基]乙醇； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[6-[(2-側氧吡咯啶-1-基)甲基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(2-側氧吡咯啶-1-基)甲基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[2-(3-甲氧基-5-甲基-吡唑-1-基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[6-[(2-側氧-1-哌啶基)甲基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(2-側氧-1-哌啶基)甲基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 3-[[1-[6-(3-氰基-5-甲基-吡唑-1-基)-5-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]苯并咪唑-5-基]胺基]-N,N,6-三甲基-嗒𠯤-4-甲醯胺； 5-羥基-2-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]苯甲腈； 5-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-3-(三氟甲基)-1H-嗒𠯤-6-酮； 2-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]呋喃-3-甲腈； 1-[2-[2-(2,2-二氟環丙基)吡唑-3-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[[6-(氧雜環丁烷-3-基)嗒𠯤-3-基]胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； (1S)-1-[2-[3-(二氟甲基)-5-甲基-吡唑-1-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； (1R)-1-[2-[3-(二氟甲基)-5-甲基-吡唑-1-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-[5-(二氟甲基)-3-甲基-吡唑-1-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[3-(1-羥基-2-甲氧基-乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基-2-甲氧基-乙基)-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[6-[6-氟-5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-[(1S)-1-羥基乙基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[6-[6-氟-5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-[(1R)-1-羥基乙基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[5-氯-3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]吡唑-3-甲腈； 1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[5-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[6-[5-[(6-氯-4-甲氧基-嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈；外消旋-(3R,5S)-1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡咯啶-3-甲腈； 1-[5-氯-3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 5-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-2-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-[(1R)-1-羥基乙基]-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[2-[3,5-雙(二氟甲基)吡唑-1-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]吡啶-3-基]乙醇； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[[6-(三氟甲基)嗒𠯤-3-基]胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[2-[2-乙基-5-(三氟甲基)吡唑-3-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇；外消旋-(1S)-1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]-3-吡啶基]乙醇；外消旋-(1R)-1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]三唑-4-甲腈； (3S,5R)-1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡咯啶-3-甲腈； 5-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-1-甲基-吡唑-3-甲腈； 2-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]三唑-4-甲腈； 1-[6-(3-氰基-5-甲基吡唑-1-基)-5-(1-羥基乙基)吡啶-2-基]苯并咪唑-5-甲腈； 1-[2-(1-乙基-3-甲基-吡唑-4-基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-[1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-[1-(環丙基甲基)-3-甲基-吡唑-4-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 5-甲基-1-[3-羥甲基-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]吡唑-3-甲腈； 5-甲基-1-[3-羥甲基-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]吡唑-3-甲腈； 1-[2-(1-乙基-5-甲基-吡唑-4-基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-[1-(環丙基甲基)-5-甲基-吡唑-4-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-[1-(環丁基甲基)-3-甲基-吡唑-4-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-[1-(環丁基甲基)-5-甲基-吡唑-4-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]-6-(三氟甲基)苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-[(1S)-1-羥基乙基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲亞胺酸甲酯； 1-[2-[1-(2,2-二氟環丙基)-3-甲基-吡唑-4-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-[1-(2-甲氧基丙基)-3-甲基-吡唑-4-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-[1-(2-甲氧基丙基)-5-甲基-吡唑-4-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[3-[(1S)-1-羥基乙基]-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[2-[1-(2,2-二氟丙基)-3-甲基-吡唑-4-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]-6-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[2-(2-乙基-5-甲基-4-吡啶基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-[1-(2,2-二氟丙基)-5-甲基-吡唑-4-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-(2-甲氧基-5-甲基-4-吡啶基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； (1S)-1-[2-[3,5-雙(二氟甲基)吡唑-1-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； (1R)-1-[2-[3,5-雙(二氟甲基)吡唑-1-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-(2-環丙基-5-甲基-4-吡啶基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-[3-(二氟甲氧基)-5-甲基-吡唑-1-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-6,7-二氫-4~{H}-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基-4-甲基磺醯基-嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[[6-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]乙氧基]嗒𠯤-3-基]胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[6-[(6-甲基-3-吡啶基)胺基]-5-(2-嗎啉基乙氧基)苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[6-(2-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-5-基)苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-(2-氧雜-5-氮雜螺[3.4]辛-5-基)苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基-3-吡啶基)胺基]-6-(2-嗎啉基乙氧基)苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[2-[3-(二氟甲基)吡咯啶-1-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-(2,2-二氟-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； (1S)-1-[2-[3-(二氟甲基)-5-甲基-吡唑-1-基]-6-[6-氟-5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[6-[6-氟-5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]-3-吡啶基]乙醇； 5-(二氟甲基)-2-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[[6-[1-(氧雜環丁烷-3-基)吡咯啶-2-基]嗒𠯤-3-基]胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 7,7-二氟-1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5,6-二氫-4~{H}-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲腈； 5-(二氟甲基)-1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]吡唑-3-甲腈； (1S)-1-[2-[3-(二氟甲基)-5-甲基-吡唑-1-基]-6-[6-氟-5-(嗒𠯤-3-基胺基)苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[5-甲基-2-(2,2,2-三氟乙基)三唑-4-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-4,5-二甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(4-甲基-2,3-二氫嗒𠯤并[4,5-b][1,4]㗁𠯤-8-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[5-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)三唑-4-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[1-[6-(3-氰基-5-甲基-吡唑-1-基)-5-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]苯并咪唑-5-基]-N,N-二甲基-吡咯啶-2-甲醯胺； 1-[2-[1-(2,2-二氟乙基)-3-甲基-吡唑-4-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[6-[5-氟-6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-(羥基甲基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； [6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]-3-吡啶基]甲醇； [6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[5-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]-3-吡啶基]甲醇； [2-[3-(二氟甲基)-5-甲基-吡唑-1-基]-6-[5-(7,8-二氫-5H-哌喃并[4,3-c]嗒𠯤-3-基胺基)苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]甲醇； [6-[5-[(4aS,7aR)-4-甲基-2,3,4a,5,7,7a-六氫吡咯并[3,4-b][1,4]㗁𠯤-6-基]苯并咪唑-1-基]-2-[3-(二氟甲基)-5-甲基-吡唑-1-基]-3-吡啶基]甲醇； [2-[3-(二氟甲基)-5-甲基-吡唑-1-基]-6-[6-氟-5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]甲醇； 1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[2-(三氟甲基)嗎啉-4-基]-3-吡啶基]乙醇； 3-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-1-甲腈； 1-[2-(5,5-二氟-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-[2-(二氟甲基)嗎啉-4-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-(6,6-二氟-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-[7-(二氟甲基)-5-氮雜螺[2.4]庚-5-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-(6,6-二氟-3-氮雜雙環[3.2.0]庚-3-基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； N-[1-[6-(3-氰基-5-甲基-吡唑-1-基)-5-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]苯并咪唑-5-基]環丙烷甲醯胺； N-[3-[6-(3-氰基-5-甲基-吡唑-1-基)-5-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]苯并咪唑-5-基]環丙烷甲醯胺； 1-[2-(4,7-二氮雜螺[2.5]辛-7-基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[6-[5-[(3aS,6aS)-6-側氧-2,3,3a,4,5,6a-六氫吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[3-(三氟甲基)哌𠯤-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[5-甲基-2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(2-酮-1-甲基-3-吡啶基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-(3-甲氧基-1-甲基-吡唑-4-基)苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[2-[2-(二氟甲基)-5-甲基-4-吡啶基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[6-(1-甲基-2-側氧-嘧啶-4-基)苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[2-[3-(二氟甲基)-5-甲基-吡唑-1-基]-6-[6-氟-5-[[6-(2-甲基-1,3-二氧雜環戊烷-2-基)嗒𠯤-3-基]胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-(1-甲基-2-側氧-嘧啶-4-基)苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[6-(6-甲基嗒𠯤-3-基)苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-(6-甲基嗒𠯤-3-基)苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[6-[6-[(2S)-2-氰基吡咯啶-1-基]苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[6-[5-[(2S)-2-氰基吡咯啶-1-基]苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[6-[6-[(3aS,6aS)-6-側氧-2,3,3a,4,5,6a-六氫吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基]苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[2-[3-(二氟甲基)-5-甲基-1,2,4-三唑-1-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 3-[[1-[6-[3-(二氟甲基)-5-甲基-吡唑-1-基]-5-[(1~{S})-1-羥基乙基]-2-吡啶基]-6-氟-苯并咪唑-5-基]胺基]-~{N},~{N},6-三甲基-嗒𠯤-4-甲醯胺； 1-[2-[2-(二氟甲氧基)-5-甲基-4-吡啶基]-6-[6-氟-5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[6-[6-氟-5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-(羥基甲基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 3-[[1-[6-[3,5-雙(二氟甲基)吡唑-1-基]-5-(羥基甲基)-2-吡啶基]苯并咪唑-5-基]胺基]-N,N,6-三甲基-嗒𠯤-4-甲醯胺； 1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[4-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-3-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-[3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]-6-[5-[6-(嗎啉基甲基)嗒𠯤-3-基]氧苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[6-[5-(6-甲基嗒𠯤-3-基)氧苯并咪唑-1-基]-2-[3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[6-[5-[6-[(4-甲基哌𠯤-1-基)甲基]嗒𠯤-3-基]氧苯并咪唑-1-基]-2-[3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-[3-(二氟甲氧基)-5-甲基-吡唑-1-基]-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]-5-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-(3-氯-5-甲基-吡唑-1-基)-6-[5-氟-6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-(3-氯-5-甲基-吡唑-1-基)-6-[6-氟-5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-[1-(環丙基甲基)-3-甲基-吡唑-4-基]-6-[6-氟-5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-[3-(二氟甲氧基)-5-甲基-吡唑-1-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]-6-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； N-[1-[5-(1-羥基乙基)-6-[3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑-4-基]-2-吡啶基]苯并咪唑-5-基]-2-(1-哌啶基)乙醯胺； 6-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-6-氮雜螺[3.4]辛烷-8-甲腈； 4-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]嗎啉-2-甲腈； N-[1-[6-[3-(二氟甲基)-5-甲基-吡唑-1-基]-5-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-6-氟-苯并咪唑-5-基]環丙烷甲醯胺； 1-[6-[6-(2,3-二氟-4-甲基-苯胺基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-2-[3-(二氟甲基)-5-甲基-吡唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-[1-(二氟甲基)-4-甲基-吡唑-3-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-[3-(二氟甲基)-5-甲基-吡唑-1-基]-6-[5-氟-6-(2,3,4-三氟苯胺基)苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[6-(6-甲基-7-側氧-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基)苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-(6-甲基-7-側氧-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基)苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[2-[3-(二氟甲氧基)-5-甲基吡唑-1-基]-6-[5-[[6-(二氟甲基)嗒𠯤-3-基]胺基]苯并咪唑-1-基]吡啶-3-基]乙醇； 1-[2-[3-(二氟甲基)-5-乙基-吡唑-1-基]-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-[3-(二氟甲基)-4,5-二甲基-吡唑-1-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-[3-(二氟甲基)-5-乙基-吡唑-1-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[6-[6-[(6-氯嗒𠯤-3-基)胺基]-5-氟-苯并咪唑-1-基]-2-[3-(二氟甲基)-5-甲基-吡唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[6-[5-[(6-氯嗒𠯤-3-基)胺基]-6-氟-苯并咪唑-1-基]-2-[3-(二氟甲基)-5-甲基-吡唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； (1S)-1-[2-[3-(二氟甲氧基)-5-甲基-吡唑-1-基]-6-[6-氟-5-(嗒𠯤-3-基胺基)苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； (1S)-1-[2-[3-(二氟甲氧基)-5-甲基-吡唑-1-基]-6-[6-氟-5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； (1R)-1-[2-[3-(二氟甲氧基)-5-甲基-吡唑-1-基]-6-[6-氟-5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[6-[5-氟-6-[(5-甲基-1,3,4-㗁二唑-2-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[6-[6-氟-5-[(5-甲基-1,3,4-㗁二唑-2-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[6-[6-氟-5-(2,3,4-三氟苯胺基)苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[6-[5-氟-6-(2,3,4-三氟苯胺基)苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； N-[1-[6-(3-氰基-5-甲基-吡唑-1-基)-5-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]苯并咪唑-5-基]-1-氟-環丙烷甲醯胺； 1-[6-[6-(6,7-二氫-5~{H}-環戊[c]嗒𠯤-3-基胺基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[6-[5-(6,7-二氫-5~{H}-環戊[c]嗒𠯤-3-基胺基)-6-氟-苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； (1S)-1-[2-[3-(二氟甲氧基)-5-甲基-吡唑-1-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]-6-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； (1R)-1-[2-[3-(二氟甲氧基)-5-甲基-吡唑-1-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]-6-(氧雜環丁烷-3-基氧基)苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[6-[6-氟-5-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 3-氟-4-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-1-(2,2,2-三氟乙基)吡啶-2-酮； 1-[2-[3,5-雙(二氟甲基)吡唑-1-基]-6-[6-氟-5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[6-[6-(二氟甲氧基)-5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[6-[6-氟-5-[(5-氟-6-甲基-3-吡啶基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[6-[5-[[5-(四氫吖唉-1-基)嗒𠯤-3-基]胺基]-6-氟-苯并咪唑-1-基]-2-[3-(二氟甲基)-5-甲基-吡唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[6-[6-氟-5-[(5-氟-6-甲基-3-吡啶基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-[(1S)-1-羥基乙基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[5-[2-(2-側氧吡咯啶-1-基)㗁唑-5-基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[2-(4,4-二氟吡咯啶-3-基)氧-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[6-[5-(7,8-二氫-5~{H}-哌喃并[4,3-c]嗒𠯤-3-基胺基)-6-甲氧基-苯并咪唑-1-基]-3-(1-羥基乙基)-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[3-(1-羥基乙基)-6-[6-[2-(2-側氧吡咯啶-1-基)㗁唑-5-基]苯并咪唑-1-基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[2-[6-(二氟甲氧基)-3-甲基-嗒𠯤-4-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-[3-(二氟甲基)-5-甲氧基-吡唑-1-基]-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-[3-(二氟甲基)-5-甲氧基-吡唑-1-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-[1-(2,3-二氟丙基)-3-甲基-吡唑-4-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； (1S)-1-[2-[3-(二氟甲氧基)-5-甲基-吡唑-1-基]-6-[6-甲氧基-5-[(2-甲基嘧啶-5-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-2-[2-甲基-5-(2,2,2-三氟乙基)-1,2,4-三唑-3-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[6-[6-(二氟甲氧基)-5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-[(1S)-1-羥基乙基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[6-[6-(二氟甲氧基)-5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-[(1R)-1-羥基乙基]-2-吡啶基]-5-甲基-吡唑-3-甲腈； 1-[2-[3-(二氟甲氧基)-5-(二氟甲基)吡唑-1-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-[3-(二氟甲氧基)-5-(二氟甲基)吡唑-1-基]-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇； 1-[2-[3-(二氟甲氧基)-5-甲基-吡唑-1-基]-6-[6-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]-5-(氧雜環丁烷-3-基甲基)苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇；以及 1-[2-[3-(二氟甲氧基)-5-甲基-吡唑-1-基]-6-[5-[(6-甲基嗒𠯤-3-基)胺基]-6-(氧雜環丁烷-3-基甲基)苯并咪唑-1-基]-3-吡啶基]乙醇；或其醫藥上可接受之鹽。
一種製備如請求項 1 至 11 中任一項之化合物的方法，其包含下列步驟中之一者： (a) 將式 (B1) 化合物 (B1) 與還原劑反應； (b) 將式 (C1) 化合物 (C1) 與還原劑反應；或 (c) 將化合物 (D1) (D1) 與式 R ^cMgX 化合物反應，其中 A1、A2、A3、R ¹、R ²、R ³、R ⁴及 R ⁵係如請求項 1 至 11 中任一項中所定義，R ^a為烷基或環烷基，R ^b為氫或烷基，R ^c為烷基或環烷基，且 X 為鹵素。
如請求項 1 至 11 中任一項之化合物，其根據如請求項 12 之方法製造。
如請求項 1 至 11 中任一項之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用作治療活性物質。
一種醫藥組成物，其包含如請求項 1 至 11 中任一項之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，以及治療惰性載劑。
一種如請求項 1 至 11 中任一項之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽的用途，其用於治療或預防類風濕關節炎、青少年期的類風濕關節炎、非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)、原發性硬化性膽管炎、巨細胞血管炎、發炎性腸病 (IBD)、動脈粥樣硬化、第 2 型糖尿病或腎絲球腎炎。
一種如請求項 1 至 11 中任一項之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽的用途，其用於製備供治療或預防類風濕關節炎、青少年期的類風濕關節炎、非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)、原發性硬化性膽管炎、巨細胞血管炎、發炎性腸病 (IBD)、動脈粥樣硬化、第 2 型糖尿病或腎絲球腎炎用之藥物。
如請求項 1 至 11 中任一項之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療或預防類風濕關節炎、青少年期的類風濕關節炎、非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)、原發性硬化性膽管炎、巨細胞血管炎、發炎性腸病 (IBD)、動脈粥樣硬化、第 2 型糖尿病或腎絲球腎炎。
一種治療或預防類風濕關節炎、青少年期的類風濕關節炎、非酒精性脂肪性肝炎 (NASH)、原發性硬化性膽管炎、巨細胞血管炎、發炎性腸病 (IBD)、動脈粥樣硬化、第 2 型糖尿病或腎絲球腎炎之方法，該方法包含向有需要之患者投予有效量之如請求項 1 至 11 中任一項之式 (I) 化合物或其醫藥上可接受之鹽。
如前文所述之本發明。