KR20200135834A - Crhr2 길항제로서의 축합 환상 요소 유도체 - Google Patents

Crhr2 길항제로서의 축합 환상 요소 유도체 Download PDF

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유타카 후쿠모토
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다쓰야 야마기시
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Abstract

본 발명은 CRHR1 및/또는 CRHR2에 대하여 길항활성을 가지며, CRHR1 및/또는 CRHR2 관련질병 또는 질환의 치료 또는 예방에 유용한 축합 환상 요소 유도체에 관한다. 본 발명은 또한 이들 화합물을 포함하는 의약조성물과, 이들 화합물 및 조성물의 CRHR1 및/또는 CRHR2 관련질환의 예방 및 치료에서의 용도에 관한다.
{화학식 1}

Description

CRHR2 길항제로서의 축합 환상 요소 유도체
본 발명은 부신피질 자극 호르몬 방출 호르몬 수용체 1 (CRHR1) 및 부신피질 자극 호르몬 방출 호르몬 수용체 2 (CRHR2) 양쪽 모두에 대하여 길항활성을 가지며, CRHR1 및/또는 CRHR2 관련질병 또는 질환의 치료 또는 예방에 유용한 축합 환상 요소 유도체에 관한다. 본 발명은 또한 이들 화합물을 포함하는 의약조성물과, 이들 화합물 및 조성물의 CRHR1 및/또는 CRHR2 관련질환의 예방 및 치료에서의 용도에 관한 것이다.
부신피질 자극 호르몬 방출 호르몬 수용체 (CRHR), 또는 부신피질 자극 호르몬 방출 인자 수용체 (CRFR)는 부신피질 자극 호르몬 방출 호르몬 (CRH)과 결합하는 G단백질 공역형 수용체군(receptor family)을 의미한다 (NPL 1: Hauger RL, et al., Pharmacol. Rev. 55 (1): 21-6, 2003). 해당 수용체군은 1형 및 2형이라 불리는 2종의 수용체를 포함하며, 각각의 수용체는 별개의 유전자에 의해 코딩된다 (CRHR1 및 CRHR2). CRHR은 스트레스 반응에 있어 중요한 매개체(mediator)로서 기능한다 (NPL 2: Grammatopoulos DK, et al., Trends Endocrinol. Metab. 13 (10): 436-44, 2002). 부신피질 자극 호르몬 분비세포로 알려진 하수체의 전엽 세포는 자극을 받으면 수용체를 발현하고 부신피질 자극 호르몬(ACTH)를 분비한다. 이러한 부신피질 자극 호르몬 방출 호르몬 (CRH)의 결합은 시상하부-하수체-부신(HPA)계를 활성화하며, 이는 스트레스에 대한 투쟁-도피 반응을 구성하는 두 부분 중의 하나이다 (NPL 3: Aguilera G, et al., Neuroendocrinology. 43 (1): 79-88, 1986). CRHR은 편도체, 청반, 해마와 같은 뇌의 여타 영역에도 존재한다. 유년기 스트레스(early life stress)가 유발하는 CRH에 의한 CRHR의 만성적 활성화는 성인의 기억장애, 학습장애 및 불안의 근본적인 원인이 되는 것으로 밝혀졌다.
근년 들어 Takefuji 등은, GPCR 부신피질 자극 호르몬 방출 호르몬 수용체 2 (CRHR2)가 심장에서 고도로 발현하여 심부전을 촉진한다고 보고한다 (NPL 4: Takefuji et al., J. Experimental Medicine, 214, 1877-1888, 2017). 해당 결과는 CRHR2가 만성 심부전 치료의 유효한 치료표적임을 시사한다.
본 발명의 축합 환상 요소 유도체는 CRHR1 및 CRHR2에 대한 이중(dual)길항제이며 각종 치료에 응용할 수 있다. 보다 구체적으로는, 본 발명의 축합 환상 요소 유도체는 우수한 CRHR2 길항활성을 가진다.
[PL 1] WO2011/092293 [PL 2] WO2011/095450
[NPL 1] Hauger RL, et al., Pharmacol. Rev. 55 (1): 21-6, 2003. [NPL 2] Grammatopoulos DK, et al., Trends Endocrinol. Metab. 13 (10): 436-44, 2002. [NPL 3] Aguilera G, et al., Neuroendocrinology. 43 (1): 79-88, 1986. [NPL 4] Takefuji et al., J. Experimental Medicine, 214, 1877-1888, 2017.
본 발명의 목적은 유력한 신약후보(drug candidates)인 신규 CRHR1/CRHR2 이중길항제를 제공하는 것이다. 바람직한 화합물은 여타 CRHR에 대한 친화성은 거의 나타내지 않는 대신 CRHR1 및 CRHR2에 강고하게 결합해야 한다. 해당 화합물은 흡수, 분포, 대사, 배설과 같은 약물 동태 특성이 우수하고, 무독성이며 부작용이 거의 없다. 아울러, 이상적인 신약후보는 안정성이 뛰어나고 비흡습성이며 제제가 용이한 물리적 형상으로 존재해야 한다.
본 분야에서 개시되어 있는 여타 화합물에 대하여, 본 발명의 화합물은 저독성, 뛰어난 흡수성 및 분포성, 높은 가용성, 바람직한 혈장단백질 결합도와 약물 상호 작용, 우수한 대사안정성, HERG 통로에서의 저해활성 저감 및/또는 QT 연장 감소와 같은 성질을 가질 수 있다.
본 발명은 다음을 제공한다.
[1] 하기 식 (I)의 화합물에 있어서,
{화학식 1}
Figure pct00001
여기에서,
A는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 바람직하게는 A는 페닐 또는 피리딜이고,
R1은 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) C1-6 알킬, (4) C3-7 시클로알킬, (5) -O-C1-6 알킬, (6) C1-6 알콕시 C1-6 알킬, (7) -NHC1 -6 알킬, (8) -N(C1-6 알킬)2, (9) -NHC3 -7 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서 상기한 C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, -O-C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, -NHC1 -6 알킬, -N(C1-6 알킬)2, 또는 -NHC3-7 시클로알킬은 치환되지 않거나, 할로겐 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되며, 혹은 두 개의 R1이 5~7원 시클로알킬환을 형성해도 좋고, 바람직하게는 R1은 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서 C1-6 알킬은 치환되지 않거나, 하나 이상의 할로겐으로 치환되고,
p는 1, 2 또는 3이고, 바람직하게는 p는 2 또는 3이고, 보다 바람직하게는 2이고,
R2는 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) 히드록실, (4) C1-6 알킬, (5) -O-C1-6 알킬, (6) -CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, R2는 바람직하게는 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) 히드록실, (4) C1-6 알킬, (5) -O-C1-6 알킬, (6) -CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 보다 바람직하게는 R2는 (1) 수소, (2) 할로겐, (4) C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
q는 1, 2 또는 3이고, 바람직하게는 q는 1이고,
Y1, Y2, Y3 및 Y4 는 CH, CR2, N 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
질소 원자의 수는 동시에 최대 두 개이고, 여기에서 질소 원자의 수는 바람직하게는 1 또는 0이며,
X는 화학결합 또는 CH2이고, 바람직하게는 X는 화학결합이며,
B는 화학결합, -C1-3 알킬렌-, -C1-3 알킬렌-O- 또는 -CH2-(C=O)-이고, 바람직하게는 B는 화학결합이며,
R3 은 (1) 아릴, 바람직하게는 페닐, (2) O, N, S로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자 1~3개를 가지는 5~6원 헤테로아릴, 바람직하게는 O, N, S로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자 1~2개를 가지는 5~6원 헤테로아릴, (3) O, N, S로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자 1~4개를 가지는 8~10원 불포화 또는 부분포화 이환식 헤테로아릴, (4) O, N, S로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자 1~2개를 가지는 5~6원 헤테로시클릴, (5) 8~10원 불포화 또는 부분포화 이환식 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기에서 상기한 아릴, 바람직하게는 페닐, 5~6원 헤테로아릴, 8~10원 불포화 또는 부분포화 이환식 헤테로아릴, 5~6원 헤테로시클릴, 또는 8~10원 불포화 또는 부분포화 이환식 아릴은 치환되지 않거나, R4로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고, 바람직하게는 R3은 (1) 페닐, (2) 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 피리미딘으로부터 선택된5~6원 헤테로아릴, (3) 헤테로원자 1~4개를 가지고, 인돌, 피롤로[2,3-b]피리딘, 피롤로[2,3-c]피리딘, 인다졸, 피라졸로[3,4-b]피리딘, 피라졸로[4,3-b]피리딘, 벤즈옥사졸, 2,3-디히드로-피롤로[2,3-b]피리딘으로부터 선택된 8~10원 불포화 또는 부분포화 이환식 헤테로아릴, 로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기에서 상기한 페닐, 5~6원 헤테로아릴, 또는 8~10원 불포화 또는 부분포화 이환식 헤테로아릴은 치환되지 않거나, R4로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고, 보다 바람직하게는 R3은 페닐, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 또는 피리미딘이며,
R4는 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) 히드록실, (4) C1-6 알킬, (5) -O-C1-6 알킬, (6) C2-6 알케닐, (7) C3-7 시클로알킬, (8) -O-C3-7 시클로알킬, (9) C3-7 시클로알킬C1 -6 알콕실, (10) -(C=O)-R5, (11) -(C=O)-NR5R6, (12) -NR5(C=O)R6, (13) -NR5R6, (14) 아릴, 바람직하게는 페닐, (15) O, N, S로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자 1~2개를 가지는 4~7원 부분불포화 또는 포화 복소환인 헤테로시클릴, (16) -O-헤테로시클릴, (17) 헤테로시클릴 C1-6 알킬, (18) 헤테로시클릴 C1-6 알콕실, (19) -NR5-S(O)2R6, (20) -S(O)2-R5, (21) -CN, (22) 니트로, (23) 헤테로아릴, (24) -O-헤테로아릴, (25) -S-C1-6 알킬, (26) -O-C1-6 알킬-(C=O)-NR5R6, (27) -(C=O)-NR5OC1 -6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서 상기한 C1-6 알킬, -O-C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, -O-C3-7 시클로알킬, 또는 -S-C1-6 알킬은 치환되지 않거나, 할로겐, 히드록실, -NR5R6, -O-C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고, 또한 여기에서 상기한 아릴, 바람직하게는 페닐, 헤테로시클릴, -O-헤테로시클릴, 헤테로시클릴 C1-6 알킬, 헤테로시클릴 C1-6 알콕실, 헤테로아릴, 또는 -O-헤테로아릴은 치환되지 않거나, 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬, 히드록실 C1-6 알킬, C1-6 알콕실, -(C=O)-R5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고, R4는 바람직하게는 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) 히드록실, (4) C1-6 알킬, (5) -O-C1-6 알킬, (7) C3-7 시클로알킬, (8) -O-C3-7 시클로알킬, (10) -(C=O)-R5, (11) -(C=O)-NR5R6, (13) -NR5R6, (14) 아릴, (23) 헤테로 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서 상기한 C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, 또는 -O-C3-7 시클로알킬은 치환되지 않거나, 할로겐, 히드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고, 또한 여기에서 상기한 아릴 또는 헤테로 아릴은, 히드록실, C1-6 알킬, 히드록실 C1-6 알킬, -(C=O)-R5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고, R4는 바람직하게는 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) 히드록실, (4) C1-6 알킬, (5) -O-C1-6 알킬, (11) -(C=O)-NR5R6로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서 상기한 C1-6 알킬 또는 -O-C1-6 알킬은 치환되지 않거나, 할로겐, 하이드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되며,
R5는 (1) 수소 및 (2) C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
R6은 (1) 수소, (2) C1-6 알킬, (3) C3-7 시클로알킬, (4) 헤테로시클릴, (5) C3-7 시클로알킬C1 -6 알킬, (6) 헤테로시클릴 C1-6 알킬, (7) 아릴, (8) 아릴 C1-6 알킬, (9) 헤테로아릴, (10) 헤테로아릴 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서 상기한 C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, 헤테로시클릴, C3-7 시클로알킬 C1-6 알킬, 헤테로시클릴 C1-6 알킬, 아릴, 아릴 C1-6 알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴 C1-6 알킬은 치환되지 않거나, 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 히드록시 C1-6 알킬, 히드록시 C1-6 알콕실, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕실, -NR7R8, -(C=O)-NR7R8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되며, 혹은, R5는 질소 원자, 산소 원자, 또는 카르보닐을 포함해도 좋은 R6과 함께 4~7원환을 형성해도 좋고, 혹은, R5는 질소 원자, 산소 원자, 또는 카르보닐을 포함해도 좋은 R6과 함께 7~11원 스피로환을 형성해도 좋으며, 여기에서 상기한 4~7원환 또는 7~11원 스피로환은 치환되지 않거나, 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 히드록시 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고, R6은 바람직하게는 (1) 수소 및 (2) C1-6 알킬, (3) C3-7 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서 상기한 C1-6 알킬 또는C3-7 시클로알킬은 치환되지 않거나, 할로겐, 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되며,
R7 및 R8 은 (1) 수소 및 (2) C1-6 알킬 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 혹은, R7은 질소 원자, 산소 원자, 또는 카르보닐을 포함해도 좋은 R8과 함께 4~7원환을 형성해도 좋으며, 여기에서 상기한 4~7원환은 치환되지 않거나, 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되는, 화합물, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그 프로드러그.
[2] [1]에 있어서, 하기 식 (II)의 화합물이고,
{화학식 2}
Figure pct00002
여기에서,
R1은 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) C1-6 알킬, (4) C3-7 시클로알킬, (5) -O-C1-6 알킬, (6) C1-6 알콕시 C1-6 알킬, (7) -NHC1 -6 알킬, (8) -N(C1-6 알킬)2, (9) -NHC3 -7 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서 상기한 C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, -O-C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, -NHC1 -6 알킬, -N(C1-6 알킬)2, 또는 -NHC3-7 시클로알킬은 치환되지 않거나, 할로겐 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되며, 혹은 두 개의 R1이 5~7원 시클로알킬환을 형성해도 좋고,
p는 1, 2 또는 3이고,
R2는 (1) 수소, (2) 할로겐, (4) C1-6 알킬, (6) -CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
q는 1, 2 또는 3이고,
Y1, Y2, Y3 및 Y4 는 CH, CR2, N 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
질소 원자의 수는 동시에 최대 두 개이고,
B는 화학결합, -CH2-, -CH2CH2-, 또는 -CH2-(C=O)-이고,
R3 은 (1) 아릴, 바람직하게는 페닐, (2) O, N, S로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자 1~3개를 가지는 5~6원 헤테로아릴, (3) O, N, S로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자 1~4개를 가지는 8~10원 불포화 또는 부분포화 이환식 헤테로아릴, (4) O, N, S로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자 1~2개를 가지는 5~6원 헤테로시클릴, (5) 8~10원 불포화 또는 부분포화 이환식 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기에서 상기한 아릴, 바람직하게는 페닐, 5~6원 헤테로아릴, 8~10원 불포화 또는 부분포화 이환식 헤테로아릴, 5~6원 헤테로시클릴, 또는 8~10원 불포화 또는 부분포화 이환식 아릴 치환되지 않거나, R4로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고,
R4는 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) 히드록실, (4) C1-6 알킬, (5) -O-C1-6 알킬, (6) C2-6 알케닐, (7) C3-7 시클로알킬, (8) -O-C3-7 시클로알킬, (9) C3-7 시클로알킬C1 -6 알콕실, (10) -(C=O)-R5, (11) -(C=O)-NR5R6, (12) -NR5(C=O)R6, (13) -NR5R6, (14) 아릴, 바람직하게는 페닐, (15) O, N, S로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자 1~2개를 가지는 4~7원 부분불포화 또는 포화 복소환인 헤테로시클릴, (16) -O-헤테로시클릴, (17) 헤테로시클릴 C1-6 알킬, (18) 헤테로시클릴 C1-6 알콕실, (19) -NR5-S(O)2R6, (20) -S(O)2-R5, (21) -CN, (22) 니트로, (23) 헤테로아릴, (24) -O-헤테로아릴, (25) -S-C1-6 알킬, (26) -O-C1-6 알킬-(C=O)-NR5R6, (27) -(C=O)-NR5OC1 -6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서 상기한 C1-6 알킬, -O-C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, -O-C3-7 시클로알킬, 또는 -S-C1-6 알킬은 치환되지 않거나, 할로겐, 히드록실, -NR5R6, -O-C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고, 또한 여기에서 상기한 아릴, 바람직하게는 페닐, 헤테로시클릴, -O-헤테로시클릴, 헤테로시클릴 C1-6 알킬, 헤테로시클릴 C1-6 알콕실, 헤테로아릴, 또는 -O-헤테로아릴은 치환되지 않거나, 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬, 히드록실 C1-6 알킬, -(C=O)-R5로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고,
R5는 (1) 수소 및 (2) C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
R6은 (1) 수소, (2) C1-6 알킬, (3) C3-7 시클로알킬, (4) 헤테로시클릴, (5) C3-7 시클로알킬C1 -6 알킬, (6) 헤테로시클릴 C1-6 알킬, (7) 아릴, (8) 아릴 C1-6 알킬, (9) 헤테로아릴, (10) 헤테로아릴C1 -6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서 상기한 C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, 헤테로시클릴, C3-7 시클로알킬C1 -6 알킬, 헤테로시클릴 C1-6 알킬, 아릴, 아릴 C1-6 알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴C1 -6 알킬은 치환되지 않거나, 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 히드록시 C1-6 알킬, 히드록시 C1-6 알콕실, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕실, -NR7R8, -(C=O)-NR7R8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되며, 혹은, R5는 질소 원자, 산소 원자, 또는 카르보닐을 포함해도 좋은 R6과 함께 4~7원환을 형성해도 좋고, 여기에서 상기한 4~7원환은 치환되지 않거나, 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 히드록시 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고,
R7 및 R8 은 (1) 수소 및 (2) C1-6 알킬 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 혹은, R7은 질소 원자, 산소 원자, 또는 카르보닐을 포함해도 좋은 R8과 함께 4~7원환을 형성해도 좋으며, 여기에서 상기한 4~7원환은 치환되지 않거나, 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되는, 화합물, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그 프로드러그.
[3] [1] 또는 [2]에 있어서,
R1 은 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서 상기한 C1-6 알킬은 치환되지 않거나, 할로겐 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되는, 화합물, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그 프로드러그.
[4] [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 있어서,
{화학식 3}
Figure pct00003
또는
Figure pct00004
은,
Figure pct00005
,
Figure pct00006
,
Figure pct00007
,
Figure pct00008
,
Figure pct00009
, 또는
Figure pct00010
인 화합물, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그 프로드러그.
[5] [1] 내지 [4] 중 어느 하나에 있어서,
B는 화학결합 또는 -CH2-이고,
R3 은 (1) 페닐, (2) 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 피리미딘으로부터 선택된 5~6원 헤테로아릴, (3) 헤테로원자 1~4개를 가지고, 인돌, 피롤로[2,3-b]피리딘, 피롤로[2,3-c]피리딘, 인다졸, 피라졸로[3,4-b]피리딘, 피라졸로[4,3-b]피리딘, 벤즈옥사졸, 2,3-디히드로-피롤로[2,3-b]피리딘으로부터 선택된 8~10원 불포화 또는 부분포화 이환식 헤테로아릴, 로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기에서 상기한 페닐, 5~6원 헤테로아릴, 또는 8~10원 불포화 또는 부분포화 이환식 헤테로아릴은 치환되지 않거나, R4로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고,
R4 는 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) 히드록실, (4) C1-6 알킬, (5) -O-C1-6 알킬, (7) C3-7 시클로알킬, (8) -O-C3-7 시클로알킬, (10) -(C=O)-R5, (11) -(C=O)-NR5R6, (13) -NR5R6, (14) 아릴, (23) 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서 상기한 C1-6 알킬, -O-C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, 또는 -O-C3-7 시클로알킬은 치환되지 않거나, 할로겐 및 히드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되며, 또한 여기에서 상기한 아릴 또는 헤테로아릴은 치환되지 않거나, 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬, 히드록실 C1-6 알킬, -(C=O)-R5로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
R6은 (1) 수소, (2) C1-6 알킬, (3) C3-7 시클로알킬, (4) 헤테로시클릴, (5) C3-7 시클로알킬C1 -6 알킬, (6) 헤테로시클릴 C1-6 알킬, (7) 아릴, (8) 아릴 C1-6 알킬, (9) 헤테로아릴, (10) 헤테로아릴C1 -6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서 상기한 C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, 헤테로시클릴, C3-7 시클로알킬 C1-6 알킬, 헤테로시클릴 C1-6 알킬, 아릴, 아릴 C1-6 알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴 C1-6 알킬은 치환되지 않거나, 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 히드록시 C1-6 알킬, 히드록시 C1-6 알콕실, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕실, -NR7R8, -(C=O)-NR7R8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되며, 혹은, R5는 질소 원자, 산소 원자, 또는 카르보닐을 포함해도 좋은 R6과 함께 4~7원환을 형성해도 좋고, 여기에서 상기한 4~7원환은 치환되지 않거나, 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 히드록시 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕실 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고,
R7 및 R8 은 (1) 수소 및 (2) C1-6 알킬 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 혹은, R7은 질소 원자, 산소 원자, 또는 카르보닐을 포함해도 좋은 R8과 함께 4~7원환을 형성해도 좋으며, 여기에서 상기한 4~7원환은 치환되지 않거나, 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되는 화합물,
또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그 프로드러그.
[6] 5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
N-((1r,4r)-4-((3-벤질-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(메틸카르바모일)벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(2-옥소-2-페닐에틸)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(피리딘-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(피리딘-3-일메틸)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(피리딘-4-일메틸)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(4-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(2-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(히드록시메틸)벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(2,4-디플루오로페닐)-2-옥소에틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(4-시아노페닐)-2-옥소에틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(4-플루오로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(3-플루오로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
N-((1r,4r)-4-((3-(3-아세틸페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
N-((1r,4r)-4-((3-(4-아세틸페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1-히드록시에틸)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(히드록시메틸)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(히드록시메틸)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(히드록시메틸)벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(히드록시메틸)벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-페네틸-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(p-톨릴)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(4-클로로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(4-메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(6-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-플루오로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
2-에틸-N-((1r,4r)-4-((3-(4-메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2H-인다졸-3-카르복사미드;
2-에틸-N-((1r,4r)-4-((3-(6-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2H-인다졸-3-카르복사미드;
2-에틸-N-((1r,4r)-4-((3-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2H-인다졸-3-카르복사미드;
2-(2-히드록시에틸)-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(p-톨릴)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2H-인다졸-3-카르복사미드;
N-((1r,4r)-4-((3-(4-아세틸페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-에틸-2H-인다졸-3-카르복사미드;
2-에틸-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1-히드록시에틸)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2H-인다졸-3-카르복사미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-메톡시피리미딘-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(3,4-디메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2,4-디플루오로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(2-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-히드록시에톡시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(3-메틸피리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(6-모르폴리노피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(2-메틸피리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((4-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-메톡시피리딘-3-일)-4-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-(디메틸아미노)에톡시)피리딘-3-일)-4-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-메톡시피리딘-3-일)-7-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1S,4r)-4-((3-(6-((S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피콜린아미드;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
N-((1r,4r)-4-((3-(6-브로모피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(디메틸아미노)피리다진-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리다진-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-히드록시에톡시)피리다진-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(6-비닐피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
N-((1r,4r)-4-((3-(2-브로모피리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-에틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(2-(디메틸아미노)에톡시)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-모르폴린-2-일메톡시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1S,4r)-4-((3-(6-(((S)-4-메틸모르폴린-2-일)메톡시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1R,4r)-4-((3-(6-(((R)-4-메틸모르폴린-2-일)메톡시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
N-((1R,4r)-4-((3-(6-(((R)-4-아세틸모르폴린-2-일)메톡시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
N-((1r,4r)-4-((3-(6-((1-아세틸아제티딘-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
N-((1r,4r)-4-((3-(6-((1-아세틸아제티딘-3-일)메톡시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1S,4r)-4-((3-(6-((S)-3-히드록시피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(2-비닐피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-에틸피리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(1',2',3',6'-테트라히드로-[2,4'-비피리딘]-5-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-시클로프로필피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(6-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(6-페닐피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-(히드록시메틸)페닐)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(에틸아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-히드록시에틸)아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((3-히드록시프로필)(메틸)아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-히드록시피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(4-히드록시피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
N-((1r,4r)-4-((3-(6-아세트아미도피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-(히드록시메틸)모르폴리노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-(4-((3-(6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(시클로프로필아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1R,4r)-4-((3-(6-(((R)-4-메틸모르폴린-3-일)메톡시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1S,4r)-4-((3-(6-(((S)-4-메틸모르폴린-3-일)메톡시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(메틸아미노)피리다진-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((시클로프로필메틸)아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1S,4r)-4-((2-옥소-3-(6-(((S)-테트라히드로푸란-3-일)아미노)피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1R,4r)-4-((2-옥소-3-(6-(((R)-테트라히드로푸란-3-일)아미노)피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1S,4r)-4-((2-옥소-3-(6-((((S)-테트라히드로푸란-2-일)메틸)아미노)피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1R,4r)-4-((2-옥소-3-(6-((((R)-테트라히드로푸란-2-일)메틸)아미노)피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(6-(2-옥소피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-N-(4-((3-(6-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-(4-((3-(6-시클로프로폭시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-7-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(메틸아미노)피라진-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(디메틸아미노)피라진-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1S,4r)-4-((3-(5-((S)-3-히드록시피롤리딘-1-일)피라진-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(5,6-디메톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(5,6-디메틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((4-플루오로-3-(6-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((5-플루오로-3-(6-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((6-플루오로-3-(6-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((7-플루오로-3-(6-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(시클로부틸아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(4-메톡시피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(옥세탄-3-일카르바모일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((5-시아노-3-(6-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(5-메틸-6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-히드록시프로폭시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(p-톨릴)-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((1-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-3(2H)-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(옥세탄-3-일옥시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
N-((1r,4r)-4-((3-(1H-인돌-6-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
N-((1r,4r)-4-((3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-플루오로아제티딘-1-일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(옥세탄-3-일아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(2-메틸-6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-시클로프로필피콜린아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
N-((1r,4r)-4-((3-(벤조[d]옥사졸-6-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(1-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
N-((1r,4r)-4-((3-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드, 로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그 프로드러그.
[7] [6]에 있어서,
N-((1r,4r)-4-((3-벤질-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(2-옥소-2-페닐에틸)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(4-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(2-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(2,4-디플루오로페닐)-2-옥소에틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(4-시아노페닐)-2-옥소에틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(4-플루오로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
N-((1r,4r)-4-((3-(4-아세틸페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(p-톨릴)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(4-메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-플루오로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(3,4-디메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2,4-디플루오로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-히드록시에톡시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(6-모르폴리노피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((4-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-메톡시피리딘-3-일)-4-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피콜린아미드;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
N-((1r,4r)-4-((3-(6-브로모피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(디메틸아미노)피리다진-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(6-비닐피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-에틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(2-비닐피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-시클로프로필피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(6-페닐피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-(히드록시메틸)페닐)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(에틸아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((3-히드록시프로필)(메틸)아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-히드록시피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(4-히드록시피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(시클로프로필아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((시클로프로필메틸)아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1R,4r)-4-((2-옥소-3-(6-(((R)-테트라히드로푸란-3-일)아미노)피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1S,4r)-4-((2-옥소-3-(6-((((S)-테트라히드로푸란-2-일)메틸)아미노)피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1R,4r)-4-((2-옥소-3-(6-((((R)-테트라히드로푸란-2-일)메틸)아미노)피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(6-(2-옥소피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-N-(4-((3-(6-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-(4-((3-(6-시클로프로폭시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(메틸아미노)피라진-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(디메틸아미노)피라진-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(5,6-디메톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(5,6-디메틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((4-플루오로-3-(6-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((5-플루오로-3-(6-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((6-플루오로-3-(6-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((7-플루오로-3-(6-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(시클로부틸아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(4-메톡시피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(옥세탄-3-일카르바모일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(5-메틸-6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-히드록시프로폭시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
트랜스-5-클로로-2-메틸-N-(4-((3-(6-(옥세탄-3-일옥시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
트랜스-5-클로로-2-메틸-N-(4-((3-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
트랜스-5-클로로-N-(4-((3-(6-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
트랜스-5-클로로-N-(4-((3-(6-(3-플루오로아제티딘-1-일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
트랜스-5-클로로-N-(4-((3-(6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
트랜스-5-클로로-2-메틸-N-(4-((3-(6-(옥세탄-3-일아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
트랜스-5-클로로-2-메틸-N-(4-((3-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
트랜스-5-클로로-N-(4-((3-(6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
트랜스-5-클로로-2-메틸-N-(4-((3-(2-메틸-6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
트랜스-5-(3-((4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-시클로프로필피콜린아미드;
트랜스-5-클로로-N-(4-((3-(2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
트랜스-N-(4-((3-(벤조[d]옥사졸-6-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
트랜스-5-클로로-2-메틸-N-(4-((3-(1-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
트랜스-N-(4-((3-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(4-메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
N-((1r,4r)-4-((3-(6-(아제티딘-1-일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(퀴녹살린-6-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
2-에틸-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2H-인다졸-3-카르복사미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(크로만-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((1',2'-디메틸-2-옥소-1'H-[1,5'-비벤조[d]이미다졸]-3(2H)-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((1',3'-디메틸-2,2'-디옥소-2',3'-디히드로-1'H-[1,5'-비벤조[d]이미다졸]-3(2H)-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(3-메틸벤조[d]이속사졸-6-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(3-메틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피콜린아미드;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(피리딘-2-일)피콜린아미드;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(피리다진-3-일)피콜린아미드;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(이속사졸-3-일메틸)피콜린아미드;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(피리딘-3-일)피콜린아미드;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(피리미딘-5-일)피콜린아미드;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(옥사졸-4-일메틸)피콜린아미드;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)피콜린아미드;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(피리딘-4-일)피콜린아미드;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-에틸피콜린아미드;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(1H-피라졸-3-일)피콜린아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-디메틸-2H-인다졸-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(퀴나졸린-5-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
N-((1r,4r)-4-((3-(2-아세틸이소인돌린-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(4-메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(1,3-디메틸-1H-인다졸-6-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-7-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-6-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-5-메톡시-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(시클로프로필메틸)-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
N-((1r,4r)-4-((3-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
N-((1r,4r)-4-((3-(3-아미노벤조[d]이속사졸-6-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N,4-디메틸피콜린아미드;
N-((1r,4r)-4-((3-(벤조[d]티아졸-6-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
N-((1r,4r)-4-((3-([2,3'-비피리딘]-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
N-((1r,4r)-4-((3-(4-브로모-2-시아노페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((1'-메틸-2-옥소-1'H-[1,5'-비벤조[d]이미다졸]-3(2H)-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3'-메틸-2-옥소-3'H-[1,5'-비벤조[d]이미다졸]-3(2H)-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(3-클로로-1-메틸-1H-인다졸-6-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((2',3'-디메틸-2-옥소-3'H-[1,5'-비벤조[d]이미다졸]-3(2H)-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(3-클로로-1H-인다졸-6-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
N-((1r,4r)-4-((1-(5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-옥소-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-3(2H)-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(1,3-디메틸-1H-인다졸-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
N-((1r,4r)-4-((3-(6'-아미노-[2,3'-비피리딘]-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(4-(피리딘-4-일옥시)페닐)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
N-((1r,4r)-4-((3-(2-아세틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-시아노페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
N-((1r,4r)-4-((3-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸-2H-인다졸-3-카르복사미드;
N-((1r,4r)-4-((3-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-2H-인다졸-3-카르복사미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(3-클로로-1H-인다졸-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸벤즈아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
5-브로모-N-((1r,4r)-4-((3-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-(메톡시메톡시)에틸)-3-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-히드록시에틸)-3-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-시아노-4-메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(2-니트로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-클로로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-7-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)에틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
2,5-디클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((1-(2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-2-옥소-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-3(2H)-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-시아노피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-시아노벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(3-시아노벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
6-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)벤조[d]이속사졸-3-카르복사미드;
6-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸벤조[d]이속사졸-3-카르복사미드;
6-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N,N-디메틸벤조[d]이속사졸-3-카르복사미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-시아노-3-메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-시아노-4-메틸페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(4-시아노피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(3-시아노피리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2,4-디메톡시벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(시클로프로필메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-에틸-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((1-(2-클로로페닐)-2-옥소-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-3(2H)-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-3(2H)-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-6-메톡시-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-시아노-5-메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(히드록시메틸)벤조[d]이속사졸-6-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(3-클로로피리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
N-((1r,4r)-4-((3-(2-아미노벤조[d]옥사졸-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
N-((1r,4r)-4-((3-(벤조[d]옥사졸-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-2-시클로프로필-N-((1r,4r)-4-((3-(6-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)벤즈아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(6-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)벤즈아미드;
5-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(6-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
2,5-디클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)벤즈아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-시아노-5-(디메틸아미노)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(이미다조[1,5-a]피리딘-6-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(3-메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-히드록시에틸)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(3-에틸-2-옥소-2,3-디히드로옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
N-((1r,4r)-4-((3-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-시클로부틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(피리딘-4-일메틸)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(피리딘-4-일메틸)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(피리딘-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(피리딘-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(피리딘-3-일메틸)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(2-옥소-2-페닐에틸)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(2-옥소-2-페닐에틸)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
2,5-디클로로-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(2-옥소-2-페닐에틸)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)벤즈아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-클로로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(3-메틸피리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-시아노페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-시아노-5-메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-시아노피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-에틸-3-메틸-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(이미다조[1,5-a]피리딘-7-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(피리도[2,3-b]피라진-7-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(메틸아미노)피라진-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1S,4r)-4-((2-옥소-3-(6-(((S)-테트라히드로푸란-3-일)아미노)피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1R,4r)-4-((2-옥소-3-(6-(((R)-테트라히드로푸란-3-일)아미노)피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-히드록시에톡시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((4-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)에틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(1-에틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-시아노-4-포밀페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
N-((1r,4r)-4-((3-(5-브로모-2-시아노페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(4-시아노-6-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-시아노-3-(디메틸아미노)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(4-시아노-6-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(4-시아노피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(3-시아노피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N,4-디메틸피콜린아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(티아졸-4-일메틸)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-메틸피리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-시클로프로필니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
N-((1r,4r)-4-((3-(4-아미노피리도[3,2-d]피리미딘-7-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(2-메톡시에틸)니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-시클로부틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((1'-메틸-2-옥소-1'H-[1,5'-비벤조[d]이미다졸]-3(2H)-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(이미다조[1,5-a]피리딘-6-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(디메틸아미노)니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
5-클로로-2-(메톡시메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(4,6-디메틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-디메틸피리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(3-클로로피리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(메톡시메틸)니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2,5-디메틸피리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(퀴놀린-8-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(이소퀴놀린-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-7-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N,4-디메틸피콜린아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(옥세탄-3-일)-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(옥세탄-3-일)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(이미다조[1,5-a]피리딘-7-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(이소퀴놀린-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(퀴놀린-6-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(퀴놀린-5-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(퀴놀린-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(3-페닐-1H-인다졸-5-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(2,2-디플루오로에틸)니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(퀴놀린-6-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(퀴놀린-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(퀴놀린-8-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(이소퀴놀린-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-에틸옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(2-메틸옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-히드록시에톡시)-4-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-1-(퀴놀린-6-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-3(2H)-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-1-(퀴놀린-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-3(2H)-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-1-(퀴놀린-6-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-3(2H)-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-1-(퀴놀린-6-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-3(2H)-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(퀴놀린-6-일)-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N,4-디메틸피콜린아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-디메틸피리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-히드록시에톡시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-클로로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((1-(2-클로로페닐)-2-옥소-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-3(2H)-일)메틸)시클로헥실)-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-시아노피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(3-시아노피라진-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(퀴놀린-4-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(이소퀴놀린-6-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1S,4r)-4-((2-옥소-3-(6-(((S)-테트라히드로푸란-3-일)아미노)피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(4-시아노피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(3-시아노피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-메틸피리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((1-(2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-2-옥소-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-3(2H)-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1R,4r)-4-((2-옥소-3-(6-(((R)-테트라히드로푸란-3-일)아미노)피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-모르폴리노피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(히드록시메틸)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-히드록시에틸)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((1'-메틸-2-옥소-1'H-[1,5'-비벤조[d]이미다졸]-3(2H)-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
N-((1r,4r)-4-((3-(벤조[d]티아졸-6-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(4-메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(p-톨릴)-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-6-메톡시-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(메틸아미노)피라진-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(퀴놀린-6-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
N-((1r,4r)-4-((3-(1,8-나프티리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(퀴나졸린-6-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(퀴놀린-7-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(이소퀴놀린-7-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(이소퀴놀린-6-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(이소퀴놀린-6-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
N-((1r,4r)-4-((3-(4-아세틸페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(4-에톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복사미드;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N,1-디메틸-1H-인돌-2-카르복사미드;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N,N,1-트리메틸-1H-인돌-2-카르복사미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3'-메틸-2-옥소-3'H-[1,5'-비벤조[d]이미다졸]-3(2H)-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(퀴녹살린-6-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(1,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(2-플루오로에틸)피콜린아미드;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(2,2-디플루오로에틸)피콜린아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-히드록시에틸)티오)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(5-모르폴리노피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2,4-di클로로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(이미다조[1,5-a]피리딘-7-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(이소퀴놀린-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(퀴놀린-8-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-메틸-2H-인다졸-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(퀴놀린-7-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(이소퀴놀린-7-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1R,4r)-4-((2-옥소-3-(6-(((R)-테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1S,4r)-4-((2-옥소-3-(6-(((S)-테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메톡시피콜린아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-플루오로에톡시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-모르폴리노에톡시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-아미노-2-옥소에톡시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(4-메틸-6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(6-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2,2-디플루오로에틸)아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-2-히드록시프로폭시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-2-히드록시프로폭시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1S,4r)-4-((3-(6-((S)-2-히드록시프로폭시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
N-((1r,4r)-4-((3-(1,5-나프티리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(퀴나졸린-7-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(3-모르폴리노페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(이속사졸-3-일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
N-((1r,4r)-4-((3-벤질-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-플루오로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(옥사졸-5-일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(옥사졸-2-일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-클로로-4-메틸페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-클로로-5-메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(2-페녹시에틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2,4-di클로로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(이소프로필아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-메틸-6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(6-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2,2-디플루오로에틸)아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(4-메틸-6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-2-히드록시프로폭시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1S,4r)-4-((3-(6-((S)-2-히드록시프로폭시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-이미다졸-1-일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-피라졸-5-일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-피라졸-1-일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1H-이미다졸-1-일)피리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-이미다졸-1-일)피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-모르폴리노피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(옥세탄-3-일옥시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(6-프로피온아미도피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((3,3-디플루오로프로필)아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(옥세탄-3-일아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(5-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(5-메톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(메틸아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(옥사졸-5-일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(옥사졸-5-일)피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-(3-(((1r,4r)-4-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
N-메틸-5-(3-(((1r,4r)-4-(2-메틸-5-(트리플루오로메틸)니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피콜린아미드;
N-메틸-5-(3-(((1r,4r)-4-(5-메틸-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피콜린아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(에틸아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(1,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(퀴녹살린-6-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(3-클로로피리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(히드록시메틸)-1-메틸-1H-인돌-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(6-(2-옥소피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-시아노페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-(메틸아미노)-2-옥소에톡시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(6-(2-oxo아제티딘-1-일)피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(시클로프로판카르복사미도)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드;
N-((1S,4r)-4-((3-(6-(((S)-1-아미노-1-옥소프로판-2-일)옥시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드;
N-((1R,4r)-4-((3-(6-(((R)-1-아미노-1-옥소프로판-2-일)옥시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(6-(3-옥소모르폴리노)피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(p-톨릴)-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-시아노-5-메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드;
N-((1r,4r)-4-((3-(6-아세트아미도피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(6-(2-옥소피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(6-프로피온아미도피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(1-(피리딘-3-일)피페리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(이소프로필아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2,2-디플루오로프로필)아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(옥사졸-2-일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(4-(티아졸-2-일)페닐)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(2-모르폴리노피리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1H-이미다졸-1-일)피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(옥사졸-5-일)피리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(5-클로로-6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(6-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-메틸벤조[d]티아졸-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸피라진-2-카르복사미드;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-7-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-5-메톡시-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(트리플루오로메톡시)벤즈아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
N-메틸-5-(3-(((1r,4r)-4-(2-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피콜린아미드;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(디플루오로메톡시)벤즈아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
5-(3-(((1r,4r)-4-(2-아미노-5-클로로니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-브로모-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
N-((1r,4r)-4-((3-(2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
N-((1r,4r)-4-((3-(3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1H-이미다졸-1-일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1H-피라졸-1-일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
5-(3-(((1r,4r)-4-(2,5-디클로로니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(시클로프로필아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(5-메틸-6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(4-메틸-6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(6-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-4-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(2-플루오로에틸)피콜린아미드;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(옥세탄-3-일)피콜린아미드;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-에틸피콜린아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(5-플루오로-6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(5-플루오로-6-(2-히드록시에톡시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
3-클로로-5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N,6-디메틸피콜린아미드;
N-((1r,4r)-4-((3-(6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-3-카르복사미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(4-메틸-6-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
N-((1r,4r)-4-((3-(6-아세트아미도-4-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(4-메틸-6-프로피온아미도피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(4-메틸-6-(2-옥소피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-6-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(2-히드록시에톡시)피라진-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-히드록시에톡시)피리다진-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(시클로프로필아미노)니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-모르폴리노페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(옥사졸-4-일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-이미다졸-1-일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드;
N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1H-이미다졸-1-일)피리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-히드록시에틸)아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(메틸아미노)피리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(메틸아미노)피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-4-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((1-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-옥소-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-3(2H)-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(4-(티아졸-5-일)페닐)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-피라졸-4-일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(플루오로메틸)니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-메틸벤조[d]이속사졸-6-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(6-(7-옥소-2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-일)피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-시클로프로필피콜린아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(3-메틸벤조[d]이속사졸-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-3-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(3-메틸-1-(2-모르폴리노에틸)-1H-인다졸-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
N-((1r,4r)-4-((3-(3-아미노벤조[d]이속사졸-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-플루오로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
6-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(2-히드록시에틸)벤조[d]이속사졸-3-카르복사미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(4-시아노피리다진-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(메틸아미노)니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-모르폴리노피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(4,6-디메틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-디메틸피리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(2-메틸-2H-인다졸-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(4-클로로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
N-((1r,4r)-4-((3-(2-아세틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1S,4r)-4-((2-옥소-3-(6-(((S)-테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1R,4r)-4-((2-옥소-3-(6-(((R)-테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1S,4r)-4-((2-옥소-3-(6-(((S)-테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1S,4r)-4-((3-(6-((S)-2-히드록시프로폭시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(6-메틸퀴놀린-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(3-클로로-4-메틸페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2,2-디플루오로프로필)아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-클로로-4-메틸페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-클로로-5-메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-메톡시아세트아미도)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-시아노페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-히드록시아세트아미도)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1H-피라졸-1-일)피리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((6-플루오로-3-(6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((5-플루오로-3-(6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((5-플루오로-3-(6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-시아노-4-플루오로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-7-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-7-메톡시-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((1-(2-클로로페닐)-2-옥소-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-3(2H)-일)메틸)시클로헥실)-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((1-(2-클로로-5-메톡시페닐)-2-옥소-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-3(2H)-일)메틸)시클로헥실)-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2-옥소-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-3(2H)-일)메틸)시클로헥실)-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드;
N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(옥사졸-4-일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
N-((1r,4r)-4-((3-(5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-플루오로-6-(2-히드록시에톡시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-플루오로-6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(6-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(6-(2-옥소피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
N-((1r,4r)-4-((3-(6-아세트아미도피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(6-프로피온아미도피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-메틸우레이도)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(2-메틸벤조[d]티아졸-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(메틸아미노)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(디메틸아미노)피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(디메틸아미노)피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(디메틸아미노)피리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(디메틸아미노)피리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
N-((1r,4r)-4-((3-(5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(6-우레이도피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(디메틸아미노)피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(메틸아미노)피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(메틸아미노)피리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(메틸아미노)피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(디메틸아미노)피리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(메틸아미노)피리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-이미다졸-4-일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((7-플루오로-3-(6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-히드록시-2-메틸프로판아미도)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-2-히드록시프로판아미도)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1S,4r)-4-((3-(6-((S)-2-히드록시프로판아미도)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((7-플루오로-3-(6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(1,2-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((1-(2-클로로-5-메톡시페닐)-2-옥소-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-3(2H)-일)메틸)시클로헥실)-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2-옥소-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-3(2H)-일)메틸)시클로헥실)-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-2-옥소-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-3(2H)-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-메톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
N-((1r,4r)-4-((3-(4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드;
N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-모르폴리노피리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(옥사졸-5-일)피리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(옥사졸-2-일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(옥사졸-2-일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(메틸아미노)피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-클로로-5-메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-플루오로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1H-이미다졸-2-일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1H-피라졸-4-일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1H-피라졸-4-일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드;
N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
N-((1r,4r)-4-((3-(5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((6-플루오로-3-(6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((5-플루오로-3-(6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(2-(2-옥소피롤리딘-1-일)피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(1,2-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(히드록시메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-히드록시프로필)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((6-플루오로-3-(6-(2-히드록시에톡시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((6-플루오로-3-(6-((2-히드록시에틸)아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((6-플루오로-3-(2-(2-히드록시에톡시)피리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-((2-히드록시에틸)아미노)피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((6-플루오로-3-(5-(2-히드록시에톡시)피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-2-옥소-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-3(2H)-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-클로로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-옥소-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-3(2H)-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-옥소-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-3(2H)-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-2-옥소-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-3(2H)-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
4-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
4-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
4-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-히드록시에틸)-3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(히드록시메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1H-이미다졸-2-일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(히드록시메틸)-1-메틸-1H-인돌-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((6-플루오로-2-옥소-3-(6-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드;
N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1H-이미다졸-2-일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1H-이미다졸-2-일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드;
N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-이미다졸-2-일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-이미다졸-2-일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드;
N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-클로로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((1-(2-클로로페닐)-2-옥소-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-3(2H)-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((1-(2-클로로페닐)-2-옥소-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-3(2H)-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-클로로-5-메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((1-(2-클로로-5-메톡시페닐)-2-옥소-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-3(2H)-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((1-(2-클로로-5-메톡시페닐)-2-옥소-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-3(2H)-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-옥소-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-3(2H)-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-옥소-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-3(2H)-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2-옥소-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-3(2H)-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2-옥소-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-3(2H)-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-2-옥소-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-3(2H)-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-2-옥소-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-3(2H)-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(5-(2-옥소피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((1-(3-플루오로페닐)-2-옥소-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-3(2H)-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-이미다졸-5-일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-히드록시에틸)아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(5-(2-옥소피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(6-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)피리딘-2-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(6-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)피리딘-2-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(6-(2-옥소피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(6-(2-옥소피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((6-플루오로-3-(5-(2-히드록시에톡시)피라진-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드; 5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(히드록시메틸)-1H-인돌-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드, 로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그 프로드러그.
[8] [1] 내지 [7] 중 어느 하나의 화합물, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물 또는 조성물의, CRHR1 및/또는 CRHR2 관련증상 또는 질병을 치료하는 약제 제조에서의 용도.
[9] [8]에 있어서, 상기 증상 또는 질병은, 위장장애, 주요 우울장애, 조현병, 퇴행성 신경질환, 통증, 식욕부진 및 섭식장애, 수면장애, 인지장애, 특정 물질에 대한 내성 및 의존성, 염증, 불임, 성기능부전, 조산, 비염증성 비뇨생식기 질환, 알레르기성 질환, 비만세포 활성화증후군, 쿠싱증후군, 구토, 위장장애, 신경독성 손상, 탈모, 심장질환, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
[10] [9]에 있어서, 상기 심장질환은, 급성 및 만성 심부전, 심혈관질환, 고혈압, 심근경색, 관상동맥질환, 복부대동맥류로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
[11] 인간을 포함하는 포유류의 CRHR1 및/또는 CRHR2 관련증상 또는 질병을 치료하는 방법에 있어서, [1] 내지 [7] 중 어느 하나의 화합물, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그 프로드러그의 치료 유효량을 상기 치료를 요하는 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
[12] [11]에 있어서, 상기 증상 또는 질병은은, 위장장애, 주요 우울장애, 조현병, 퇴행성 신경질환, 통증, 식욕부진 및 섭식장애, 수면장애, 인지장애, 특정 물질에 대한 내성 및 의존성, 염증, 불임, 성기능부전, 조산, 비염증성 비뇨생식기 질환, 알레르기성 질환, 비만세포 활성화증후군, 쿠싱증후군, 구토, 위장장애, 신경독성 손상, 탈모, 심장질환, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
[13] [12]에 있어서, 상기 심장질환은, 급성 및 만성 심부전, 심혈관질환, 고혈압, 심근경색, 관상동맥질환, 복부대동맥류로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
[14] [1] 내지 [7] 중 어느 하나의 화합물, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그 프로드러그, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 의약조성물.
[15] [14]에 있어서, 또 다른 약리활성제를 추가로 포함하는, 의약조성물.
[16] CRHR1 및/또는 CRHR2 관련증상 또는 질병의 치료용으로 사용되는 [1] 내지 [7] 중 어느 하나의 화합물, 또는 그 프로드러그 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
[17] 의약조성물의 제조 공정에 있어서, [1] 내지 [7] 중 어느 하나의 화합물, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그 프로드러그, 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 혼합하는 단계를 포함하는, 공정.
[18] CRHR1 및/또는 CRHR2 길항활성을 가지는 화합물을 동정하는 분석 공정에 있어서, 1주일 동안 외인성 CRHR2 효능제 부하 마우스에게 [1] 내지 [7] 중 어느 하나의 화합물을 투여하고 심혈관기능을 조사하는 단계를 포함하는, 분석 공정.
[19] CRHR1 및/또는 CRHR2 길항활성을 가지는 화합물을 동정하는 분석 공정에 있어서, 이틀 동안 우로코틴 2 주입 마우스에게 [1] 내지 [7] 중 어느 하나의 화합물을 투여하고 심장초음파 검사로 심기능을 측정하는 단계를 포함하는, 분석 공정.
해당 화합물은 CRHR1과 CRHR2의 양쪽에 대해서 활성을 가진다. 구체적으로는, 본 발명의 축합 환상 요소 유도체는 CRHR2에 대해서 유사한 화학 구조를 가지는 화합물보다 훨씬 뛰어난 길항활성을 보이며, 결과적으로 보다 뛰어난 약학적 프로필을 가지게 된다. 본 발명의 축합 환상 요소 유도체는 CRHR1 및 CRHR2를 제외한 여타 수용체에 대하여 뛰어난 선택성을 가지므로, 부작용 프로필 역시 개선할 수 있다. 따라서 본 발명의 축합 환상 요소 유도체는 광범위한 질병의 치료에 유용하게 쓰인다.
따라서, 본 발명의 또 다른 양태에 따라, 식 (I) 및 (II)의 화합물 또는 그 염을, 내인성 CRH가 증가한 상태, HPA(시상하부하수체축)의 조절 부전 상태, 또는 CRH가 유발 또는 촉진하는 각종 질환의 치료 또는 완화에 이용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 특히, 설사를 동반하거나 동반하지 않는 과민성 대장증후군, 염증성 대장염, 수술후 장폐색, 역류성질환, 감염성 설사를 포함하는 위장장애의 치료 또는 예방에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한, 양극성 우울증; 단극성 우울증; 정신병적 양상, 긴장증적 양상, 우울증적 양상(melancholic features), 비전형적 양상 또는 산후증상을 동반하거나 동반하지 않는 단일성 또는 재발성 주요 우울증 삽화를 포함하는 주요 우울장애의 치료 또는 예방, 불안 치료 및 공황장애 치료에 유용하다. 주요 우울장애의 범주에 속하는 그 외의 기분장애로는, 비전형적 양상을 동반하거나 동반하지 않는 조기성 또는 지발성 피로증후군 및 기분부전장애, 신경증성 우울증, 외상후 스트레스 장애, 수술후 스트레스, 사회공포증; 기분저하(depressed mood)를 동반하는 조기성 또는 지발성 알츠하이머형 치매; 기분 저하를 동반하는 혈관성 치매; 알코올, 암페타민, 코카인, 환각제, 흡입제, 아편유사진통제, 펜시클리딘, 진정제, 최면제, 항우울제 및 기타 물질이 유발하는 기분장애; 우울증형 분열정동장애; 기분저하를 동반하는 적응장애가 꼽힌다. 주요 우울장애는 예를 들어 심근경색, 당뇨병, 유산 또는 낙태를 포함하되 이들에 한정되지 않는 일반적 병상(medical condition)으로 인하여 발생할 수도 있다.
본 발명의 화합물은 또한, 편집성 조현병, 무질서형 조현병, 긴장성 조현병, 미분화형 조현병, 잔류형 조현병을 포함하는 조현병의 치료 또는 예방에도 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴 무도병, 알츠하이머형 노인성 치매, 다발성 경색치매와 같은 퇴행성 신경질환의 치료 또는 예방에도 유용하다.
본 발명의 화합물은 진통제로 유용하게 쓰일 수 있다. 구체적으로는, 본 발명의 화합물은 수술후통증 등의 외상성통증; 상완신경총 손상 등의 외상성박리성 통증; 골관절염, 류마티스 관절염, 건선성 관절염에서 발생하는 관절통 등의 만성통증; 대상포진후 신경통, 삼차신경통, 분절 또는 늑간신경통, 섬유근육통, 작열통, 말초신경병증, 화학요법 유발성 신경병증, AIDS 관련 신경병증, 후두신경통, 슬상신경통, 설인신경통, 반사교감신경이영양증, 환지통 등의 신경병증성 통증; 편두통, 급성 혹은 만성 긴장성 두통, 측두하악골 통증, 상악동 통증, 군발성 두통증후군 등의 다양한 두통; 치통; 암성통증; 내장통; 위통; 신경포착통(nerve entrapment pain); 스포츠 부상으로 인한 통증(sport's injury pain); 월경곤란증; 생리통; 수막염; 지주막염; 근골격계 통증; 척추관 협착증 등의 요통; 추간판 탈출; 좌골신경통; 협심증; 강직성 척추염; 통풍; 화상; 반흔통; 가려움증; 뇌졸중후 시상통 등의 시상통 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한, 식욕부진, 신경성 식욕부진, 폭식증, 비만, 대사증후군 등의 식욕부진 및 섭식장애 치료에도 유용하게 쓰인다.
본 발명의 화합물은 또한, 수면부전증, 불면증, 수면 무호흡증, 기면증, 일주기율동수면장애의 치료에도 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한, 인지장애의 치료 또는 예방에도 유용하다. 인지장애는 별도로 기재하지 않는 한 치매, 기억상실장, 인지장애를 포함한다.
아울러 본 발명의 화합물은, 인지장애 및/또는 기억장애가 없는 건강한 개체의 기억강화제 및/또는 인지강화제로도 유용하게 쓰일 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한, 특정 물질에 대한 내성 및 의존성의 치료에도 유용하다. 예를 들어 본 발명의 화합물은, 니코틴, 알코올, 카페인, 펜시클리딘(펜시클리딘 유사화합물) 의존성 치료, 진정제(예: 대마, 헤로인, 모르핀) 또는 벤조디아제핀에 대한 내성 및 의존성의 치료, 코카인, 최면진정제, 암페타민 또는 암페타민 관련약물(예: 덱스트로암페타민, 메틸암페타민) 중독 치료, 혹은 이들의 조합에 유용하게 쓰일 수 있다.
본 발명의 화합물은 항염증제로도 유용하다. 구체적으로는, 본 발명의 화합물은 천식, 인플루엔자, 만성기관지염, 만성 류마티스 관절염으로 인한 염증; 크론병, 궤양성 대장염, 수술후 장폐색(POI), 염증성 대장염(IBD), 비스테로이드성 항염증제 유발성 손상 등의 위장관 염증성질환; 포진 및 습진 등의 피부 염증성질환; 방광염 및 절박요실금 등의 방광 염증성질환; 안구염 및 치주염의 치료에 유용하게 쓰일 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한, 불임, 성기능부전, 조산, 그 밖의 과민성 방광 및 요실금과 같은 비염증성 비뇨생식기 질환의 치료에도 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한, 알레르기성 질환, 특히 두드러기 등의 피부 알레르기성 질환과 비염 등의 기도 알레르기성 질환의 치료에도 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한, 비만세포증 등의 비만세포 활성화증후군의 치료에도 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한, 스테로이드 등의 약물 유발성 쿠싱증후군, 또는 뇌하수체 선종 등의 암 치료에도 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한, 구토 증상, 즉 욕지기, 구역질, 구토 등의 치료에도 유용하게 쓰일 수 있다. 구토에는 급성구토, 지발성 구토, 선행성 구토가 포함된다. 본 발명의 화합물은 유발성 구토의 치료에 유용하다. 예를 들어, 알킬화제(예: 시클로포스파미드, 카르무스틴, 로무스틴, 클로람부실), 항악성종양성 항생물질(예: 닥티노마이신, 독소루비신, 미토마이신-C, 블레오마이신), 대사길항제(예:시타라빈, 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실), 빈카 알칼로이드(예: 에토포시드, 빈블라스틴, 빈크리스틴), 그 외 약물(예: 시스플라틴, 다카르바진, 프로카르바진, 히드록시우레아), 및 이들의 조합을 포함하는 암화학요법제 등의 약물; 방사선숙취; 방사선요법(예: 암치료에서의 흉부 또는 복부의 방사선 조사); 독극물; 대사장애 또는 감염, 예를 들어 위염으로 인한 독소 또는 세균성 또는 바이러스성 위장감염증으로 방출된 독소; 임신; 멀미, 현기증, 어지럼증, 메니에르병 등의 전정장애; 수술후의 병증; 위장관 폐색; 위장운동성 저하; 내장통(예: 심근경색 또는 복막염); 편두통; 두개내압항진; 두개내압저하(예: 고산병); 모르핀 등의 아편유사진통제; 위식도 역류증, 위산소화장애, 음식 또는 음료수의 과다섭취, 위산과다, 속쓰림, 역류, 가슴앓이(우발적 가슴앓이 episodic heartburn, 야간 가슴앓이 nocturnal heartburn, 식사로 인한 가슴앓이 meal-induced heartburn 등), 소화불량이 구토를 유발하기도 한다.
본 발명의 화합물은 특히 과민성 대장증후군 등의 위장장애; 건선, 가려움증, 일광화상 등의 피부장애; 협심증, 혈관성 두통, 레이노 증후군 등의 혈관경련성 질환; 지주막하 출혈 후 뇌혈관경련 등의 뇌허혈증; 경피증 및 호산성 근막염 등의 섬유증 및 교원병; 섬유조직염 등의 류마티즘성 질환, 전신 홍반성낭창을 포함하는 면역증강 또는 면역억제 관련 질환; 기침의 치료에 쓰인다.
본 발명의 화합물은, 뇌졸중, 혈전색전성 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중, 뇌허혈증, 뇌혈관경련, 저혈당, 저산소증, 무산소증, 주산기가사, 심정지 등에 따른 신경독성 손상의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 발모제로서 유용하다.
본 발명의 화합물은 급성 및 만성 심부전, 심혈관질환, 고혈압, 심근경색, 관상동맥질환, 복부대동맥류를 포함하는 심장질환에 유용하게 쓰인다.
상술한 질환에 있어서 본 발명의 약제의 유용성은 일련의 표준시험의 범위 내에서 확인할 수 있다. 해당 시험의 예시는 다음과 같으나 이들에 한정되지는 않는다.
(1) 본 발명의 약제의 항불안작용은 마우스의 고가식 십자로시험기(elevated plus-maze)로 확인이 가능하다 [예를 들어 Rodgers R. J., Behavioural Pharmacology 8:477-496 (1997)를 참조. 고가식 십자로시험기의 관련성을 486페이지에 기술; 방법론은 Rodgers R. J. et al. Ethology and Psychopharmacology (Eds SJ Cooper and CA Hendrie), pp 9-44 (1994), J. Wiley, Chichester를 참조할 것]. (2) 본 발명의 약제의 진통활성은 직장결장팽창을 일으킨 래트의 내장통 과민 모델로 확인이 가능하다 [예를 들어Schwetz I, Am J Physiology 286: G683-G691 (2004)를 참조; 방법론은 Ness T. J., Brain Research 450:153-169 (1988) 를 참조할 것]. (3) 본 발명의 약제의 항설사작용은 스트레스 또는 CRF 부하 상태인 래트의 배변 모델로 확인이 가능하다 [예를 들어 Maillot C., Gastroenterology 119:1569-1579 (2002) 를 참조]. (4) 본 발명의 약제의 발모작용은 WO 2007/149938에 기재된 방법으로 확인이 가능하다. (5) 본 발명의 약제의 항심질환 작용은 본 명세서 및 인용문헌, 예를 들어 Drug Discovery Today Volume 20, Number 7, 906-914 (2015) 에 기재된 방법으로 확인이 가능하다. (6) 본 발명의 약제의 그 외 활성은 당업자 주지의 기술 및 상용 기술을 포함하여 당업자에게 주지의 인용문헌에 기재된 방법으로 확인이 가능하다.
Novartis는 WO2011/092293 및 WO2011/095450에서 구조적으로 유사한 기존 기술을 개시하고 있다. 본 발명의 화합물은 해당 문헌의 물질보다 한층 우수한 활성을 가진다.
즉, 본 발명의 특징은 상기의 식 (I) 또는 (II)의 축합 환상 요소환 상에 존재하는 -B-R3 치환기이다. 구조적으로 유사한 화합물을 합성하여 본 명세서의 참조화합물로서 기재한다. 본 발명과 구조적으로 유사한 기존 기술의 차이를 하기에서 보다 상세하게 설명한다.
본 발명에서의 대표 화학구조 및 구조적으로 유사한 기존 기술의 CRHR2 길항활성을, 하기의 표 1-1 및 1-2에 기재한다.
구조적으로 유사한 기존 기술 WO2011/092293의 실시예 2.46에 기재된 참조화합물은 3 microM의 CRHR2 저해활성을 나타내며, 한편 본 발명의 실시예 2에 기재된 화합물, 즉 실시예 2.46의 말단에틸기에 페닐기를 도입한 화합물은 0.18 microM의 CRHR2 저해활성을 나타낸다. 구조적으로 유사한 기존 기술 WO2011/092293의 실시예 2.50에 기재된 참조화합물은 13 microM의 CRHR2 저해활성을 나타내며, 한편 본 발명의 실시예 1에 기재된 화합물, 즉 실시예 2.50의 말단에틸기에 페닐기를 도입한 화합물은 0.39 microM의 CRHR2 저해활성을 나타낸다. 시클로헥실기를 가지는 참조화합물 (A)는 구조적으로 유사한 기존 기술 WO2011/092293의 청구 범위에 속하며, CRHR2 저해활성은 3.1 microM이다. 한편 본 발명의 실시예 156의 화합물, 즉 참조화합물 (A)의 시클로헥실기를 피리딜기로 교체한 화합물은 0.28 microM의 CRHR2 저해활성을 나타낸다. 본 발명의 실시예 30에 기재된 화합물, 즉 피리디일기 상에 메톡시기를 가지는 화합물은 0.06 microM의 CRHR2 저해활성을 나타낸다. 아울러 본 발명의 실시예 128에 기재된 피라졸로피리딜기를 가지는 화합물은 0.28 microM의 CRHR2 저해활성을 가지며, 이것은 구조적으로 유사한 기존 기술 WO2011/092293의 참조화합물 (A)보다 활성이 훨씬 우수하다. 또한, 본 발명의 실시예 148에 기재된 화합물, 즉 메틸도입 피롤로피리딜기를 가지는 화합물은 0.06 microM의 CRHR2 저해활성을 나타낸다.
따라서 본 발명의 화합물, 즉 상기의 식 (I) 또는 (II)의 이환식 이미다졸리논환 상에 -B-R3 치환기를 가지는 화합물은 구조적으로 유사한 기존 기술의 해당 화합물에 비하여 CRHR2에 대한 활성이 한층 우수하다는 특징을 가진다.
{표 1-1}
Figure pct00011
{표 1-2}
Figure pct00012
CRHR1 및/또는 CRHR2 매개증상 또는 질병의 예로는 CRHR1 및/또는 CRHR2 관련질환을 들 수 있으나, 이들에 한정되지는 않는다. 본 발명의 화합물은 CRHR1 및 CRHR2 길항활성을 가진다. 본 발명의 화합물은 저독성, 뛰어난 흡수성 및 분포성, 높은 가용성, CRHR1 및/또는 CRHR2 이외의 단백질에 대한 낮은 결합도와 약물 상호 작용, 우수한 대사안정성, HERG 통로에서의 저해활성 저감 및/또는 QT 연장 감과 같은 성질을 가질 수 있다.
당업자가 주지하다시피, 본 명세서에서 사용되는 용어 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다. 아울러 1-6 (기재예시: C1- 6)은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6의 숫자를 의미한다. 해당 정의에 따르면, 예를 들어, C1-6 알킬의 C1-6은, 알킬기가 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 탄소 원자를 가졌음을 뜻한다. 마찬가지로, C2-6 알케닐은, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 탄소 원자를 가진 알케닐기를 가리킨다. 치환기로 독립적으로 치환되었다고 명시된 기는 복수의 해당 치환기로 독립적으로 치환되었을 수도 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알킬"은 1~6개의 탄소 원자를 가지는 직쇄포화1가 탄화수소 라디컬, 또는 3~6개의 탄소 원자를 가지는 분지포화1가 탄화수소 라디컬로, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, 부틸(모든 이성질체를 포함), 펜틸(모든 이성질체를 포함) 등을 들 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알콕시"는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시(모든 이성질체를 포함) 등의 -O-알킬을 의미하나, 이들에 한정되지는 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "시클로알킬"은 단일환 또는 이중환을 의미하며, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 노르보르닐기, 아다만틸기 등을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 본 명세서에 있어서, 바람직한 시클로알킬은 C3-7 모노시클로알킬이고, 보다 바람직한 시클로알킬은 C3-6 모노시클로알킬이며, 더욱 바람직한 시클로알킬은 C3-5 모노시클로알킬이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "아릴"은, 탄소 원자로 이루어진 단환식 혹은 이환식의 불포화 또는 부분포화 5~15원환을 가리킨다. 상기 아릴의 예로는 페닐, 나프틸, 인다닐, 인데닐, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 1,2-디히드로나프틸, 2,3-디히드로-1H-인데닐, 시클로헥세닐, 시클로펜테닐, (1S,4S)-비시클로[2.2.2]옥트-2-에닐, (1R,4S)-비시클로[2.2.1]헵트-2-에닐을 들 수 있으나 이들에 한정되지는 않는다. 본 명세서에 있어서, 바람직한 아릴은 6~10원 불포화아릴이며, 보다 바람직한 아릴은 6~8원 불포화아릴이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은, 단환식 또는 이환식의 불포화 또는 부분포화 5~15원환을 가리키며, 바람직하는게는 단환식 또는 이환식의 5~10원환이고, O, N, S로부터 선택되는 헤테로원자 1~4개를 함유해도 좋다.
상기 헤테로아릴의 예로는 티오페닐, 티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 피라질, 테트라졸릴, 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피라지닐, 피라닐, 트리아지닐, 3,6-디히드로-2H-피란, 1,2,3,6-테트라히드로피리딜, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤조트리아졸릴, 벤족사졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 벤조이미다졸릴, 피롤로피리딜, 2,3-디히드로-피롤로[2,3-b]피리딜, 2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딜, 피롤로피리미디닐, 피라졸로피리딜, 피라졸로피리미디닐, 이미다조피리디닐, 푸로피리딜, 벤조이속사졸릴, 이미다조피라지닐, 이미다조피리다지닐, 이미다조피리미디닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹살릴, 퀴나졸리닐, 프탈라지닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 피리도피리미디닐, 2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딜, 2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-c]피리딜 및 이들의 N-옥시드 및 S-옥시드를 들 수 있으나 이들에 한정되지는 않는다. 본 명세서에 있어서, 바람직한 헤테로아릴은 5-6원 모노헤테로아릴이며, 보다 바람직한 헤테로아릴은 5-6원 N함유 모노헤테로아릴이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "헤테로시클릴"은 불포화 및 포화 복소환부분(moieties)을 모두 포함하며, 여기에서 불포화 복소환부분 (즉 "헤테로아릴")은, 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 벤즈이미다졸로닐, 벤조이미다졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤족사졸로닐, 벤족사졸릴, 벤조티오페닐, 벤조트리아졸릴, 카르바졸릴, 카르보리닐, 크로마닐, 신노리닐, 2,3-디옥소인돌릴, 푸라닐, 푸라자닐, 푸로피리딜, 푸로피롤릴, 이미다졸릴, 이미다조피라지닐, 이미다조피리디닐, 이미다조피리미디닐, 이미다조티아졸릴, 인다졸릴, 인돌라지닐, 인돌리닐, 인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀릴, 이속사졸로피리딜, 이속사졸리닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 나프티리디닐, 옥사졸리닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 옥세타닐, 2-옥소인돌릴, 옥소이소인돌릴, 프탈라질, 피라졸릴, 피라졸로피리딜, 피라졸로피리미디닐, 피라지닐, 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, 피리도피리미디닐, 피롤로피리딜, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀릴, 퀴녹사리닐, 테트라졸로피리딜, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티오페닐, 티에노피라지닐, 티에노피라졸릴, 티에노피리딜, 티에노피롤릴, 트리아졸로피리미디닐, 트리아졸릴, 4-옥소-1,4-디히드로퀴놀릴, 2-옥소-1,2-디히드로피리딜, 4-옥소-1,4-디히드로피리미딜, 2-옥소-1,2-디히드로퀴놀릴, 4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딜, 4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딜, 3,6-디히드로-2H-피라닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐, 테트라히드로-2H-티오피란 1,1-디옥시드, 및 이들의 N-옥시드를 포함하되 이들에 한정되지는 않는다. 한편, 포화 복소환부분은 아제티디닐, 1,4-디옥사닐, 헥사히드로아제피닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피리딘-2-오닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 티오모르폴리닐, 트리아졸로피리미딜, 테트라히드로티에닐, 피롤리디노닐, 3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사지닐, 2-옥소-2,5,6,7-테트라히드로-1H-시클로펜타피리딜, 4,5,6,7-테트라히드로-인다졸릴, 5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리딜, 1,4-옥사제파닐, 및 이들의 N-옥시드 및 S-옥시드를 들 수 있으나 이들에 한정되지는 않는다. 본 명세서에 있어서, 바람직한 헤테로시클릴은 O, N, S로부터 선택되는 헤테로원자 1~4개를 함유해도 좋은 3~6원 포화 모노헤테로시클릴이며, 보다 바람직한 헤테로시클릴은 5-6원 포화 모노헤테로시클릴이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "7~11원 스피로환"은 환 두 개가 얽혀 있는 구조 (환계)를 의미하며, 여기에서 두 개의 환은 공통의 탄소 원자 하나로 연결되어 있다. 하기에 스피로환의 예시를 개시하되, 이들에 한정하지는 않는다.
{화학식 4}
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본 명세서에서 사용되는 용어 "보호기"는 Protective Groups in Organic Synthesis (T. W. Greene et al. 편집) (John Wiley & Sons, 2007)에 기재되어 있는 일반적인 히드록시 보호기 또는 아미노 보호기로부터 선택된 히드록시 보호기 또는 아미노 보호기를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "치료하기(treating)" 및 "치료(treatment)"는, 기존의 증상 또는 질병의 진행, 또는 악화를 정지, 경감 및 저해하거나 예방하는 행위를 포함한다. 또한 본 명세서에서 사용되는 용어 "예방(preventing)" 및 "예방(to prevent)"은, 증상 또는 질병의 발생을 방지, 억제 또는 저해하는 행위를 가리킨다.
본 명세서에서 사용되는 관사 "a" 및 "an"은, 별도의 기재가 없는 한 대상 개체의 단수형과 복수형을 모두 가리킨다.
"본 발명의 화합물"의 범주에는 식 (I) 또는 (II)의 화합물의 염, 용매화물, 수화물, 착체, 다형체, 프로드러그, 방사성 표식 유도체, 입체이성질체, 광학이성질체가 모두 포함된다.
식 (I) 또는 (II)의 화합물은 해당 화합물의 산부가염을 형성할 수 있다. 식 (I) 또는 (II)의 화합물의 염을 의학분야에서 사용하기 위해서는, 해당 염이 약학적으로 허용 가능해야 한다. 약학적으로 허용 가능한 염은 당업자에게는 이미 주지의 사실이며, 예시는 J. Pharm. Sci, 1977, 66, 1-19에서 찾아볼 수 있다. 산부가염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 또는 인산 등의 무기산; 및 호박산, 말레산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 푸마르산, 구연산, 타르타르산, 벤조산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산 또는 나프탈렌술포산 등의 유기산으로 형성할 수 있다. 식 (I) 또는 (II)의 화합물 중 일부는 산의 1종 이상의 등가물로 산부가염을 형성할 수 있다. 본 발명의 범주에는 가능한 정비형(stoichiometric form)과 부정비형(non-stoichiometric form)이 모두 포함된다. 아울러, 카르복시 등의 산성관능기를 함유하는 특정 화합물은 무기염의 형태로 분리가 가능하며, 상기 무기염에 있어서, 반대이온(counter ion)은 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘 등으로부터 선택할 수도 있고, 콜린, 아르기닌, 벤자틴, 디에틸아민, 글리신, 리신, 메글루민, 올라민, 2-아미노-2-메틸프로판-1-올, 베네타민, tert-부틸아민, 에폴아민, 에틸렌디아민, 히드라바민, 모르폴린, 피페라진, 프로카인, 트리에탄올아민, 디에탄올아민, 모노에탄올아민, 트리이소프로판올아민, 트로메타민과 같은 유기염기로부터 선택해도 좋다.
본 발명의 범주에는 식 (I) 또는 (II)의 화합물의 소위 "프로드러그"도 포함된다. 따라서, 자체적으로는 약리활성이 극히 적거나 거의 없는 식 (I) 또는 (II)의 화합물의 특정 유도체가, 신체에 투여될 때, 예를 들어 가수분해개렬 등에 의해 필요 활성을 가진 식 (I) 또는 (II)의 화합물로 전환되어도 좋다. 상기 유도체를 "프로드러그"라고 한다. 프로드러그의 사용에 관한 보다 상세한 정보는, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi and W Stella) and Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association) 을 참조할 것.
본 명세서에서 사용되는 용어 "동물"은, 포유류 피험체 또는 비포유류 피험체를 포함한다. 포유류 피험체의 적합한 예로는 인간, 설치류, 애완동물, 가축, 영장류 등을 들 수 있지만 여기에 한정되지는 않는다. 설치류의 적합한 예로는 쥐, 래트, 햄스터, 게르빌루스쥐, 기니피그 등을 들 수 있지만 여기에 한정되지는 않는다. 애완동물의 적합한 예로는 고양이, 개, 토끼, 페렛 등을 들 수 있지만 여기에 한정되지는 않는다. 가축의 적합한 예로는 말, 염소, 양, 돼지, 소, 라마, 알파카 등을 들 수 있지만 여기에 한정되지는 않는다. 영장류의 적합한 예로는 침팬지, 여우원숭이, 마카크, 마모셋원숭이, 거미원숭이, 다람쥐원숭이, 버빗원숭이 등을 들 수 있지만 여기에 한정되지는 않는다. 비포유류 피험체의 적합한 예로는 조류, 파충류, 양서류, 어류 등을 들 수 있지만 여기에 한정되지는 않는다. 조류에는 닭, 칠면소, 오리, 거위 등이 포함되지만 여기에 한정되지는 않는다. 가장 바람직한 포유류 피험체는 인간이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "CRHR2 효능제"는, 우로코틴 2, 우로코틴 1, 우로코틴 3, 소바진(sauvagine), CRF, CRF 펩티드족 함유 CRF 유사체를 포함하되, 이들에 한정되는 않는다.
본 발명에 따른 프로드러그는 예를 들어, 식 (I) 또는 (II)의 화합물에 존재하는 적당한 관능기를, 당업자에게는 "수식기(pro-moieties)"로 알려져 있는 특정부위, 예를 들자면 H. Bundgaard의 Design of Prodrugs (Elsevier, 1985)에 기재되어 있는 수식기로 대체함으로써 생성할 수 있다. 본 발명에 따른 프로드러그의 예로는 하기의 물질을 들 수 있다.
(i) 식 (I) 또는 (II)의 화합물로, 알코올관능기(-OH)를 함유하며, 히드록시기는 체내에서 히드록시기로 전환가능한 부위로 대체되는 화합물. 여기서 체내에서 히드록시기로 전환가능한 상기 부위는, 가수분해 및/또는 에스테라아제 등의 효소에 의해 체내에서 히드록실기로 변형되는 부위를 가리킨다. 상기 부위의 예로는, 체내에서 용이하게 가수분해되는 에스테르기 또는 에테르기를 들 수 있으나, 이들에 한정되지는 않는다. 히드록시기의 수소를 아실옥시알킬, 1-(알콕시카르보닐옥시)알킬, 프탈리딜, 피발로일옥시메틸록시카르보닐 등의 아실록시알킬옥시카르보닐로 대체하는 부위가 가장 바람직하다.
(ii) 식 (I) 또는 (II)의 화합물이 아미노기를 함유할 경우, 이를 적합한 산할로겐화물 또는 적합한 산무수물과 반응시켜 제조한 축합 환상 요소 유도체를 프로드러그로 정의할 수 있다. 프로드러그로서 특히 바람직한 축합 환상 요소 유도체는 -NHCO(CH2)2OCH3, -NHCOCH(NH2)CH3 등이다.
상기의 예에 따른 대체기의 또 다른 사례와 기타 프로드러그 타입의 사례는 상술한 인용문헌에서 찾아볼 수 있다.
약학적으로 허용 가능하지 않은 반대이온 또는 연관 용매를 가지는 염 및 용매화물 또한 본 발명의 범주, 예를 들어 식 (I)의 기타 화합물과 그 약학적으로 허용 가능한 염의 제조에 사용되는 중간체로서의 용도에 포함된다.
식 (I) 또는 (II)의 화합물은, 본 발명의 범주에 속하는 결정형의 다형체를 가져도 좋다.
아울러, 식 (I) 또는 (II)의 화합물은 프로드러그로서 투여되어도 좋다. 본 명세서에서 식 (I) 또는 (II)의 화합물의 "프로드러그"는 환자에게 투여할 시 체내에서 식 (I) 또는 (II)의 화합물을 최종적으로 유리시키는 화합물의 관능성 유도체이다. 식 (I) 또는 (II)의 화합물을 프로드러그로서 투여하는 것에 의해 당업자는 (a) 체내에서의 화합물 작용 발현 개선, (b) 체내에서의 화합물 작용 지속시간 개선, (c) 체내에서의 화합물 운송 및 분포의 개선, (d) 체내에서의 화합물 가용성 개선, (e) 화합물에 의한 부작용 또는 기타 위험 요소의 극복 중 하나 이상을 실현할 수 있다. 프로드러그 조제에 사용되는 일반적인 관능성 유도체는 체내에서 화학적 또는 효소적으로 개렬되는 화합물의 수식(modification)을 포함한다. 상기 수식에는 인산염, 아미드, 에스테르, 티오에스테르, 탄산염, 카르바민산염의 조제가 포함되며, 이는 당업자에게는 주지의 사실이다.
식 (I) 또는 (II)의 화합물 중 일부에는, 1개 이상의 키랄탄소 원자가 포함될 수도 있다. 그 경우, 식 (I) 또는 (II)의 화합물은 입체이성질체로서 존재하게 된다. 본 발명은 거울상이성질체, 디아스테레오이성질체 및 그 혼합물, 이를테면 라세미산염을 포함하는 식 (I) 또는 (II)의 화합물의 입체이성질체와 같은, 모든 광학이성질체를 범주에 포함한다. 상이한 입체이성질제를 종래의 방식으로 상호 분리 또는 분해하여도 좋고, 종래의 입체선택성 또는 비대칭 합성에 의해 임의의 이성질체를 얻어도 좋다.
본 명세서에 기재된 화합물의 일부는 다양한 호변이성형으로 존재할 수 있으며, 본 발명은 상기 호변이성형을 모두 발명의 범주에 포함하는 것으로 간주된다.
본 발명은 또한 동위체표식 화합물을 포함한다. 상기 동위체표식 화합물은 본 명세서에 기재된 화합물과 동일하지만, 1개 이상의 원자가 자연 상태에서 흔히 볼 수 있는 원자질량 또는 질량수와는 다른 원자질량 또는 질량수를 가진 원자로 대체되어 있다. 본 발명의 화합물에 병합 가능한 동위체의 예로는, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 18F, 123I 및 125I 등과 같은 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 요오드, 염소의 동위체를 들 수 있다. 상기 동위체 및/또는 상이한 원자를 가진 상이한 동위체를 함유하는 본 발명의 화합물은 본 발명의 범주에 속한다. 본 발명의 동위체표식 화합물, 예를 들어 3H, 14C 등의 방사성 표식 동위체가 병합된 화합물은, 약물 및/또는 기질조직분포측정(substrate tissue distribution assay)에 유용하다. 트리튬화된 동위체, 즉 3H, 및 탄소-14 동위체, 즉 14C는 조제하기 용이하고 검출성이 높아 특히 바람직하다. 11C 및 18F 동위체는 PET(양전자단층 촬영법)에 특히 유용하고, 123I 동위체는 SPECT(단일광자방사단층 촬영법)에 특히 유용하며, 이들은 모두 뇌촬영에 유용하게 쓰인다. 나아가, 중수소(2H)와 같이 보다 무거운 동위체로 치환하는 경우, 대사안정성이 보다 높아져 특정한 치료 효과, 예를 들어 체내 반감기의 증가 또는 투여필요량의 감소와 같은 결과를 가져올 수 있고, 따라서 일부 경우에 특히 바람직해진다. 본 발명의 동위체표식 화합물은 일반적으로, 후술하는 방법 및/또는 실시예에 개시된 절차를 실시하고, 비동위체표식 시약을 시판되는 동위체표식 시약으로 대체하여 조제할 수 있다.
기존 기술에 개시된 기타 화합물에 비하여, 일부 화합물은 예상 밖의 성질, 이를테면 바람직한 대사안정성, 우수한 경구 생체이용률 또는 흡수율, 및/또는 약물상호 작용 감소와 같은 작용 및/또는 대사 지속시간에 관한 성질을 나타내기도 한다.
숙련의는 예를 들어 뇌졸중 발병의 가능성이 높거나 발병 위험성이 있는 피험체, 혹은 뇌졸중이 발병한 상태의 피험체와 같이, 본 발명의 방법에 의해 투여하기 적합한 상황 여부를 판정할 수 있을 것이다.
CRHR1 및/또는 CRHR2는 광범위한 생물학적 기능에 관여하는 것으로 알려져 있다. 이는 인간 또는 그 외의 종에 있어서 이들 수용체가 질환경과에서 수행하는 역할을 시사한다. 본 발명의 화합물은 CRHR1 및/또는 CRHR2이 연관된 각종 질병, 즉 위장장애, 주요 우울장애, 조현병, 퇴행성 신경질환, 통증, 식욕부진 및 섭식장애, 수면장애, 인지장애, 특정 물질에 대한 내성 및 의존성, 염증, 불임, 성기능부전, 조산, 비염증성 비뇨생식기 질환, 알레르기성 질환, 비만세포 활성화증후군, 쿠싱증후군, 구토, 위장장애, 신경독성 손상, 탈모, 심부전 등의 증상 또는 질환 중 하나 이상의 치료, 예방, 개선, 제어 또는 경감에 유용하게 쓰인다.
본 발명의 조성물에 있어서 활성성분의 투여량은 일정하지 않으나, 조성물은 적합한 투여제형을 얻을 수 있을 만큼의 활성성분을 함유하고 있어야 한다. 해당 치료를 필요로 하는 환자(동물 또는 인간)에게 상기 활성성분을 최적의 약효를 발휘할 수 있는 투여량으로 투여해도 좋다.
투여량은 희망하는 치료 효과, 투여 경로, 치료 지속 기간에 따라 선택된다. 투약량은 환자에 따라 변하며, 질환의 성질과 중증도, 환자의 체중, 환자의 식단, 병용 약물, 그 외 당업자가 추론할 수 있는 기타 요인에 좌우된다.
인간 환자에게 투여할 경우, 본 발명의 화합물의 1일 총 투약량은 통상적으로 0.1 mg~1000 mg의 범위이며, 정확한 투약량은 투여방법에 따라 달라진다. 예를 들어, 경구투여의 경우 1일 총 투약량은 1 mg~1000 mg이지만, 정맥내투여일 경우에는 0.1 mg~100 mg으로 충분하다. 1일 총 투약량은 1회에 전부 투여하거나 수 차례로 나누어 투여해도 좋으며, 의사의 재량에 따라 상술한 통상 범위를 벗어나는 양을 투여해도 좋다.
상기한 투여량은 체중이 약 60 kg~70 kg인 평균적 피험체를 기준으로 한다. 의사는 체중이 상술한 범위를 벗어나는 피험체, 즉 유아 또는 고령자에게 적합한 투약량을 용이하게 판단할 수 있을 것이다.
한 실시형태에 있어서, 투약량의 범위는 환자 1인당 하루에 약 0.5 mg~500 mg이다. 또 다른 실시형태에 있어서는 환자 1인당 하루에 약 0.5 mg~200 mg, 또 다른 실시형태에 있어서는 환자 1인당 하루에 약 1 mg~100 mg, 또 다른 실시형태에 있어서는 환자 1인당 하루에 약 5 mg~50 mg, 또 다른 실시형태에 있어서는 환자 1인당 하루에 약 1 mg~30 mg이다. 본 발명의 의약조성물은, 약 0.5 mg~500 mg의 활성성분, 또는 약 1 mg~250 mg의 활성성분을 포함하는 고형투여제제로 제조되어도 좋다. 상기 의약조성물은, 약 1 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg 또는 250 mg의 활성성분을 포함하는 고형투여제제로 제조되어도 좋다. 경구투여의 경우, 해당 조성물은 치료대상 환자의 증상에 따라 1.0~1000 밀리그램의 활성성분, 예를 들어 치료대상 환자의 증상에 따라 함유량을 조절하여 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900, 1000 밀리그램의 활성성분을 함유하는 알약의 형태로 제조되어도 좋다. 해당 화합물을 하루에 1~4회, 예를 들어 하루에 1회 또는 2회의 투여 계획에 따라 투여해도 좋다.
본 발명의 화합물을 1종 이상의 기타 약물과 병용할 경우 각각 단독으로 사용할 때보다 안전하거나 보다 우수한 효능을 발휘할 수 있다면, 본 발명의 화합물을 상기 기타 약물과 조합하여 본 발명의 화합물 또는 상기 기타 약물이 유용하게 작용할 수 있는 질환 또는 증상의 치료, 예방, 제어, 개선 또는 발병 위험성의 저감에 함께 사용해도 좋다. 상기 기타 약물은 통상적인 경로를 통해 일반적으로 사용하는 투여량으로, 본 발명의 화합물과 동시에, 혹은 연이어서 투여해도 좋다. 본 발명의 화합물을 1종 이상의 기타 약물과 동시에 사용할 경우, 상기 기타 약물과 본 발명의 화합물을 함유하는 단위투여제형의 의약조성물을 상정할 수 있다. 그러나 병용요법에는 본 발명의 화합물과 1종 이상의 기타 약물을 시기가 겹치는 별도의 투여 계획에 따라 투여하는 요법도 포함된다. 1종 이상의 기타 활성성분과 병용할 경우, 본 발명의 화합물과 기타 활성성분의 투약량을 각각 단독으로 사용할 때보다 다소 낮게 조정하는 방편도 생각할 수 있다.
따라서, 본 발명의 의약조성물은 본 발명의 화합물에 더하여 1종 이상의 기타 활성성분을 함유하는 조성물을 포함한다. 상기한 조합에는, 본 발명의 화합물과 기타 활성화합물 1종의 조합은 물론, 2종 이상의 기타 활성화합물과의 조합도 포함된다.
마찬가지로, 본 발명의 화합물은, 본 발명의 화합물이 유용하게 쓰이는 질환 또는 증상의 예방, 치료, 제어, 개선 또는 발병 위험성의 저감에 사용되는 기타 약물과 조합하여 사용해도 좋다.
상기 기타 약물은 통상적인 경로를 통해 일반적으로 사용하는 투여량으로, 본 발명의 화합물과 동시에, 혹은 연이어서 투여해도 좋다. 본 발명의 화합물을 1종 이상의 기타 약물과 동시에 사용할 경우, 상기 기타 약물과 본 발명의 화합물을 함유하는 단위투여제형의 의약조성물을 상정할 수 있다. 따라서, 본 발명의 의약조성물은, 본 발명의 화합물에 더하여, 1종 이상의 기타 활성성분을 함유하는 조성물을 포함한다.
본 발명의 화합물과 제2 활성성분의 질량비는 일정하지 않으며, 각 성분의 유효투약량에 따라 달라질 수 있다. 일반적으로 각 성분의 유효투약량을 적용한다. 따라서, 예를 들어, 본 발명의 화합물을 그 외 약제와 조합할 경우, 본 발명의 화합물과 그 외 약제의 질량비는 일반적으로 약 1000:1~약 1:1000의 범주이며, 여기에는 약 200: 1~약 1:200의 범주가 포함된다. 본 발명의 화합물과 기타 활성성분의 조합은 일반적으로 상술한 범위에 속하되, 어떤 경우에도 각 활성성분의 유효투약량을 사용해야 한다. 이와 같은 조합에 있어서, 본 발명의 화합물과 기타 활성제를 별도로, 혹은 함께 투여해도 좋다. 아울러 한 성분의 투여를, 다른 약제의 투여보다 앞서서, 혹은 함께, 또는 연이어서 실시해도 좋다.
CRHR1 및 CRHR2 길항제는, 특히 염증, 통증, 비뇨기질환 또는 질병의 치료에 있어서 기타 약리학적 활성화합물, 혹은 2종 기상의 기타 약리학적 활성화합물과 조합하는 것이 유용하다. 예를 들어, CRHR1 및 CRHR2 길항제, 특히 상술한 식 (I) 및 (II)의 화합물, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 혹은 그 용매화물을 다음으로부터 선택한 1종 이상의 약제와 조합하여 동시에, 연이어서 혹은 별개로 투여해도 좋다.
- 모르핀, 헤로인, 히드로모르폰, 옥시모르폰, 레보파놀, 레발로판, 메타돈, 메테리딘, 펜타닐, 코카인, 코데인, 디히드로코데인, 옥시코돈, 히드로코돈, 프로폭시펜, 날메펜, 날로르핀, 날록손, 날트렉손, 부프레노르핀, 부토르파놀, 날부핀 또는 펜타조신 등의 아편유사진통제;
- 아스피린, 디클로페낙, 디플루니살, 에토돌락, 펜부펜, 페노프로펜, 플루페니살, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 케토롤락, 메클로페남산, 메페남산, 멜록시캄, 나부메톤, 나프록센, 니메술리드, 니트로플루르비프로펜, 올살라진, 옥사프로진, 페닐부타존, 피록시캄, 술파살라진, 술린닥, 톨메틴 또는 조메피락 등의 비스테로이드성 항염제(NSAID);
- 아모바르비탈, 아프로바르비탈, 부타바르비탈, 부탈비탈, 메포바르비탈, 메타르비탈, 메토헥시탈, 펜토바르비탈, 페노바르비탈, 세코바르비탈, 탈부탈, 티아밀랄 또는 티오펜탈 등의 바르비투르산염계 진정제;
- 클로르디아제폭시드, 클로라제프산, 디아제팜, 플루라제팜, 로라제팜, 옥사제팜, 테마제팜 또는 트리아졸람 등의 진정작용을 가지는 벤조디아제핀;
- 디펜히드라민, 피릴라민, 프로메타진, 클로르페니라민 도는 클로르시클리진 등의 진정작용을 가지는 H1 길항제;
- 글루테티미드, 메프로바메이트, 메타콸론 또는 디클로랄페나존 등의 진정제;
- 바클로펜, 카리소프로돌, 클로르족사존, 시클로벤자프린, 메토카르바몰 또는 오르펜나드린 등의 골격근이완제;
- 덱스트로메토르판 ((+)-3-히드록시-N-메틸모르피난) 또는 그 대사물질인 덱스트로르판 ((+)-3-히드록시-N-메틸모르피난), 케타민, 메만틴, 피롤로퀴놀린 퀴논, 시스-4-(포스포노메틸)-2-피페리딘카르복시산, 부디핀, EN-3231 (MorphiDex[등록상표], 모르핀과 덱스트로메토르판의 조합제제), 토피라메이트, 네라멕산, 또는 이펜프로딜, 트락소프로딜 혹은 (-)-(R)-6-{2-[4-(3-플루오로페닐)-4-히드록시-1-피페리디닐]-1-히드록시에틸}-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논과 같은 NR2B 길항제를 포함하는 페르진포텔 등의 NMDA 수용체 길항제;
- 독사조신, 탐술로신, 클로니딘, 구안파신, 덱스메데토미딘, 몰다피닐, 또는 4-아미노-6,7-디메톡시-2-(5-메탄-술폰아미도-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀-2-일)-5- (2-피리딜) 퀴나졸린 등의 a-아드레날린 작용성 제제;
- 데시프라민, 이미프라민, 아미트리프틸린, 또는 노르트리프틸린 등의 삼환계 항우울제;
- 카르바마제핀, 라모트리진, 토피라트메이트, 또는 발프로에이트 등의 항경련제;
-(aR,9R)-7-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-8,9,10,11-테트라히드로-9-메틸-5-(4 -메틸페닐)-7H-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]-나프티리딘-6,13-디온 (TAK-637), 5-[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에톡시-3-(4-플루오로페닐)-4 -모르폴리닐]-메틸]-1,2-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (MK-869), 아프레피탄트, 라네피탄트, 다피탄트 또는 3-[[2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐]-메틸아미노]-2-페닐피페리딘 (2S,3S) 등의 타키키닌 (NK) 길항제, 특히 NK-3, NK-2 또는 NK-1 길항제;
- 옥시부티닌, 톨테로딘, 프로피베린, 염화 트로스피움, 다리페나신, 솔리페나신, 테미베린, 또는 이프라트로피움 등의 무스카린 길항제;
- 셀레콕시브, 로페콕시브, 파레콕시브, 발데콕시브, 데라콕시브, 에토리콕시브, 또는 루미라콕시브 등의 COX-2 선택성 억제제;
- 파라세타몰 등의 콜타르계 진통제;
- 드로페리돌, 클로르프로마진, 할로페리돌, 퍼페나진, 티오리다진, 메소리다진, 트리플루오페라진, 플루페나진, 클로자핀, 올란자핀, 리스페리돈, 지프라시돈, 퀘티아핀, 세르틴돌, 아리피프라졸, 소네피프라졸, 블로난세린, 일로페리돈, 페로스피론, 라클로프리드, 조테핀, 비페프루녹스, 아세나핀, 루라시돈, 아미술프리드, 발라페리돈, 팔린도르(palindore), 에플리반세린, 오사네탄트, 리모나반트, 메클리네르탄트, 미락시온(등록상표) 또는 사리조탄 등의 신경이완제;
- 바닐로이드 수용체 효능제 (예: 레시니페라톡신) 또는 바닐로이드 수용체 길항제(예: 캡사제핀);
- 일과성수용체 전위양이온통로 서브타입 (V1, V2, V3, V4, M8, M2, A1) 효능제 또는 길항제;
- 프로프라놀롤 등의 b-아드레날린 작용성 제제;
- 멕실레틴 등의 국소마취제;
- 덱사메타손 등의 코르티코스테로이드,
- 5-HT 수용체 효능제 또는 길항제, 특히 엘레트립탄, 수마트립탄, 나라트립탄, 졸미트립탄 또는 리자트립탄 등의 5-HT1B/1D 효능제,
- R(+)-a-(2,3-디메톡시-페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐에틸)]-4-피페리딘메탄올 (MDL-100907) 등의 5-HT2A 수용체 길항제;
- 이소프로니클린 (TC-1734), (E)-N-메틸-4-(3-피리디닐)-3-부텐-1-아민 (RJR-2403), (R)-5-(2-아제티디닐메톡시)-2-클로로피리딘 (ABT-594) 또는 니코틴 등의 콜린성 (니코틴성) 진통제,
- 트라마돌 (등록상표);
- 5-[2-에톡시-5-(4-메틸-1-피페라지닐술포닐)페닐]-1-메틸-3-n-프로필-1,6-디히드로-7H -피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 (실데나필), (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-헥사히드로-2-메틸-6-(3,4-메틸렌디옥시페닐)피라지노[2',1':6,1]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온 (IC-351 또는 타달라필), 2-[2-에톡시-5-(4-에틸-피페라진-1-일-술포닐)페닐]-5-메틸-7-프로필-3H-이미다조[5,1 -f][1,2,4]트리아진-4-온 (바데나필), 5-(5-아세틸-2-부톡시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-에틸-3-아제티디닐)-2,6-디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 5-(5-아세틸-2-프로폭시-3-피리디닐)-3-에틸-2-(1-이소프로필-3-아제티디닐)-2,6-디히드로-7H -피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 5-[2-에톡시-5-(4-에틸피페라진-1-일술포닐)피리딘-3-일]-3-에틸-2-[2-메톡시에틸]-2,6 -디히드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온, 4-[(3-클로로-4-메톡시벤질)아미노]-2-[(2S)-2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-일]-N-(피리미딘-2-일메틸)피리미딘-5-카르복사미드, 또는 3-(1-메틸-7-옥소-3-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)-N-[2-(1 -메틸피롤리딘-2-일)에틸]-4-프로폭시벤젠술폰아미드 등의 PDEV 억제제;
- 가바펜틴, 프레가발린, 3-메틸가바펜틴, (3-(아미노메틸)-비시클로[3.2.0]헵트-3-일)아세트산, (3S,5R)-3-(아미노메틸)-5-메틸헵탄산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸헵탄산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸옥탄산, (2S,4S)-4-(3-클로로페녹시)프롤린, (2S,4S)-4-(3-플루오로벤질)프롤린, [(1R,5R,6S)-6-(아미노메틸)비시클로[3.2.0]헵트-6-일]아세트산, 3-((1-(아미노메틸)시클로헥실)메틸)-4H-[1,2,4]옥사디아졸-5-온, C-[1-((1H-테트라졸-5-일)메틸)시클로헵틸]메틸아민, (3S,4S)-(1-(아미노메틸)-3,4-디메틸시클로펜틸)아세트산, (3S,5R)-3-(아미노메틸)-5-메틸옥탄산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸노난산, (3S,5R)-3-아미노-5-메틸옥탄산, (3R,4R,5R)-3-아미노-4,5-디메틸헵탄산, 또는 (3R,4R,5R)-3-아미노-4,5-디메틸옥탄산 등의 a-2-d 배위자;
- 카나비노이드;
- 대사형 글루타민 서브타입 1 수용체 (mGluR1) 길항제;
- 서트랄린, 서트랄린 대사물질 데스메틸서트랄린, 풀루옥세틴, 노르플루옥세틴(플루옥세틴 데스메틸 대사물), 플루복사민, 파록세틴, 시탈로프람, 시탈로프람 대사물질 데스메틸시탈로팜, 에스키탈로팜, d,l-펜플루라민, 페목세틴, 이폭세틴, 시아노도티에핀, 리톡세틴, 다폭세틴, 네파조돈, 세리클라민 또는 트라조돈 등의 세로토닌 재흡수 억제제;
- 마프로틸린, 로페프라민, 미르타자핀, 옥사프로틸린, 페졸라민, 토목세틴, 미안세린, 부프로피온, 부프로피온 대사물질 히드록시부프로피온, 노미펜신 또는 빌록사진 (Vivalan[등록상표]), 특히 레복세틴 등의 선택성 노르아드레날린 재흡수 억제제이며, 그 중에서도 특히 (S,S)-레복세틴인, 노르아드레날린 (노르에피네프린) 재흡수 억제제;
- 벤라팍신, 벤라팍신 대사물질 O-데스메틸벤라팍신, 클로미프라민, 클로미프라민 대사물질 데스메틸클로미프라민, 둘록세틴, 밀나시프란, 또는 이미프라민 등의 이원성 세로토닌-노르아드레날린 재흡수 억제제;
- S-[2-[(1-이미노에틸)아미노]에틸]-L-호모시스테인, S-[2-[(1-이미노에틸)-아미노]에틸]-4,4-디옥소-L-시스테인, S-[2-[(1-이미노에틸)아미노]에틸]-2-메틸-L-시스테인, (2S,5Z)-2-아미노-2-메틸-7-[(1-이미노에틸)아미노]-5-헵텐산, 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-(5-티아졸릴)-부틸]티오]-5-클로로-3-피리딘카르보니트릴; 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-(5-티아졸릴)부틸]티오]-4-클로로벤조니트릴, (2S,4R)-2-아미노-4-[[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]티오]-5-티아졸부타놀, 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-(5-티아졸릴)부틸]티오]-6-(트리플루오로메틸)-3 -피리딘카르보니트릴, 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-(5-티아졸릴)부틸]티오]-5-클로로벤조니트릴, N-[4-[2-(3-클로로벤질아미노)에틸]페닐]티오펜-2-카르복사미딘 또는 구아니디노에틸디술피드 등의 유도형일산화질소합성효소 (iNOS) 억제제;
- 도네페질 등의 아세틸콜린에스테라아제 억제제;
- N-[({2-[4-(2-에틸-4,6-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)페닐]에틸}아미노)-카르보닐] -4-메틸벤젠술폰아미드 또는 4-[(1S)-1-({[5-클로로-2-(3-플루오로페녹시)피리딘-3-일]카르보닐}아미노)에틸]벤조산 등의 프로스타글란딘 E2 서브타입 4 (EP4) 길항제;
- 1-(3-비페닐-4-일메틸-4-히드록시-크로만-7-일)-시클로펜탄카르복시산 (CP-105696), 5-[2-(2-카르복시에틸)-3-[6-(4-메톡시페닐)-5E-헥세닐]옥시페녹시]-발레르산 (ONO-4057) 또는 DPC-11870 등의 류코트리엔 B4 길항제;
- 질루톤, 6-[(3-플루오로-5-[4-메톡시-3,4,5,6-테트라히드로-2H-피란-4-일])페녹시-메틸]-1-메틸-2-퀴놀론 (ZD-2138), 2,3,5-트리메틸-6-(3-피리딜메틸),1,4-벤조퀴논 (CV-6504) 등의 5-리폭시게나아제 억제제;
- 리도카인 등의 나트륨통로 차단제;
- 지코노티드, 조니사미드, 미베프라딜 등의 칼슘통로 차단제;
- 온단세트론 등의 5-HT3 길항제;
- 옥살리플라틴, 5-플루오로우라실, 류코볼린, 파클리탁셀 등의 화학요법제;
- 칼시토닌 유전자 관련 펩티드 (CGRP) 길항제;
- 브라디키닌 (BK1 및 BK2) 길항제;
- 전위개구형 나트륨의존통로 차단제 (Nav1 .7, Nav1 .8);
- 전위의존형 칼슘통로차단제 (N형, T형);
- P2X (이온통로형 ATP 수용체) 길항제;
- 산민감성 이온통로 (ASIC1a, ASIC3) 길항제;
- AT2 길항제 등의 안지오텐신변환효소(ACE) 억제제;
- 안지오텐신 수용체 차단제 (ARB);
- 직접레닌억제제 (DRI);
- 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제 (MRA);
- 이바브라딘 등의 기이성통로funny channel(If 통로) 억제제;
- 케모카인 CCR2B 수용체 길항제;
- 카텝신 (B, S, K) 억제제;
- 시그마1 수용체 효능제 또는 길항제;
- 오메캄티브 메카르빌(omecamtiv mecarbil) (OM), MYK-491, 마바캄텐(Mavacamten) 등의 심근절 조절제;
- 베리시구아트(vericiguat) 등의 사용성 구아닐산 시클라아제 (sGC) 자극제;
- 아펠린 수용체 효능제;
- 사쿠비트릴 및 발사르탄의 조합인 엔트레스토 (등록상표) 등의 심부전용 약물,
또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물.
상기의 조합은 치료에 있어서 상승활성을 포함하는 현저한 이점을 가져다준다.
혼합으로 조제가 가능하며, 대기온도 및 기압에 적합한 본 발명의 의약조성물은, 일반적으로 경구투여, 비경구투여 또는 직장투여에 사용되며, 정제, 캡슐, 경구용 액체제제, 분말, 과립, 약용 드롭스, 재구성형 분말(reconstitutable powders), 주사제 또는 주입제, 현탁제, 혹은 좌약의 형태를 띠고 있어도 좋다. 일반적으로는 경구투여용 조성물이 바람직하다. 경구투여용 정제 및 캡슐은 단위투여제형이어도 좋으며, 종래의 부형제, 예를 들어 결합제(예: 젤라틴화 알파옥수수전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스), 충전제(예: 락토오스, 미결정 셀룰로오스, 인산수수칼슘), 정제화 윤활제(예: 스테아린산 마그네슘, 활석 또는 실리카), 붕괴제(예: 감자전분 또는 전분 글리코산 나트륨), 적합한 습윤제(예: 라우릴황산나트륨) 등을 함유해도 좋다. 정제를 일반적인 약무(pharmaceutical practice)에서 주지의 방법으로 코팅해도 좋다.
경구용 액체제제는 예를 들어, 수성현탁액 또는 유성현탁액, 용액, 유액, 시럽, 엘릭서의 형태여도 좋고, 복용 전에 물 또는 기타 적합한 용매로 재구성이 가능한 건조제품의 형태여도 좋다. 상기 액체제제는, 현탁화제(예: 소르비톨 시럽, 셀룰로오스 유도체 또는 경화유지), 유화제(예: 레시틴, 아카시아), 비수성 용매(아몬드 오일, 유성 에스테르, 에틸 알코올, 분획 식물성 오일 등의 식용유를 포함해도 좋다), 방부제(예: 메틸 또는 프로필-p-히드록시벤조에이트, 소르브산) 등과 같은 종래의 첨가제를 함유해도 좋으며, 필요에 따라, 종래의 향미제, 착색제, 완충염, 감미제를 첨가할 수 있다. 경구투여용 제제는 활성화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염을 제어 방출할 수 있도록 조제되어도 좋다.
비경구성 투여용으로, 식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 및 살균 용매를 이용하여 유동성 단위투여제재를 조제할 수 있다. 주사용 제제는, 식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 및 살균 용매를 이용하여 조제하고, 필요에 따라 방부제를 첨가한 앰풀 또는 반복투여용 약병에 담은 단위투여제제여도 좋다. 조성물은 유성 혹은 수성 용매를 이용한 현탁액, 용액 또는 유액의 형태를 해도 좋고, 현탁제, 안정제 및/또는 분산제 등의 조제제를 함유해도 좋다. 아울러, 활성성분은 복용하기 전에 적합한 용매, 예를 들어 멸균주사용 증류수에 풀 수 있는 분말형태여도 좋다. 화합물은 사용 용매와 농도에 따라, 용매에서 현탁되거나 용해된다. 용액 조제 과정에서, 화합물을 적절한 약병 또는 앰풀에 충전 및 봉입하기에 앞서, 주사용으로 용해하고 필터로 살균한다. 국소마취제, 방부제 및 완충제와 같은 보조제를 용매에 용해시킨다. 안정성을 높이기 위해, 조성물을 약병에 채워넣은 후에 동결하고 진공 하에서 수분을 제거해도 좋다. 비경구성 현탁액은 거의 비슷한 수법으로 조제한다. 단, 화합물을 용매에 용해하는 대신에 현탁시키며, 여과로는 살균할 수 없다. 화합물은 살균 용매에 현탁시키기 전에 에틸렌옥시드에 노출시켜 살균한다. 화합물에 계면활성제 또는 습윤제를 포함시켜 화합물의 균일분포를 촉진할 수 있다.
수성기제 또는 유성기제로 로션을 조제하여도 좋다. 로션은 일반적으로 1종 이상의 유화제, 안정제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제를 함유한다. 점적제는 수성기제 또는 비수성기제로 조제되어도 좋고, 1종 이상의 분산제, 안정제, 가용화제 또는 현탁제를 추가로 함유한다. 또한, 방부제를 함유해도 좋다.
식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염은, 예를 들어 코코아 버터 혹은 기타 글리세리드와 같은 종래의 좌약기제를 함유하는 좌약 또는 정류관장제와 같은 직장투여용 조성물로서 조제되어도 좋다.
식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염을 지효성 제제(depot preparation)로 조제해도 좋다. 이러한 지속성 제제는 이식(피하 또는 근육), 혹은 근육주사로 투여할 수 있다. 그 결과, 식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염은 이를 테면 적합한 고분자재료 또는 소수성재료(예를 들어, 적합한 오일을 사용한 유액) 또는 이온 교환수지를 이용하여 조제되거나, 난용성 유도체, 예를 들어 난용성 염으로서 조제되어도 좋다.
경비투여의 경우, 식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염을 적절한 정량장치 또는 단위량장치를 통해 투여하는 용액으로 조제하거나, 적절한 전달장치를 이용하여 투여 가능한, 적합한 담지체와의 분말혼합물로 조제하여도 좋다. 따라서 식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염은, 경구투여, 구강투여, 비경구투여, 국소성 투여(점안투여 및 경비투여를 포함), 주입투여(depot administration) 및 직장투여용으로 조제되어도 좋고, 흡입(코 또는 입을 통함)으로 투여하는 데 적합한 형태로 조제되어도 좋다. 식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염은 연고, 크림, 젤, 로션, 팩, 테이프, 페서리, 에어로졸 및 점적제(예: 안구, 귀 혹은 비강용)의 형태를 한 국소성 투여용 제제로 조제할 수도 있다. 연고와 크림은, 예를 들자면, 수성기제 또는 유성기제를 이용하고 적합한 증점제 및/또는 젤화제를 첨가하여 조제해도 좋다. 안구투여용 연고는 살균성분을 이용하여 살균 상태로 제조하기도 한다.
일반합성
본원 전문에 있어서, 다음의 약자는 하기의 의미로 사용된다.
BINAP 트리-o-톨릴포스핀, 트리페닐아르신, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸
Boc tert-부톡시카르보닐
JohnPhos 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐
CDI 1,1'-카르보닐디이미다졸
CyJohnPhos 2-(디클로로헥실포스피노)비페닐
DABCO 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄
DavePhos 2-(디시클로헥실포스피노)-2'-(디메틸아미노)비페닐
dba 디벤질리덴아세톤
DBN 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔
DBU 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔
DCM 디클로로메탄
DIEA N,N-디이소프로필에틸아민
DME 1,2-디메톡시에탄
DMEDA N,N'-디메틸에틸렌디아민
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMA N,N-디메틸아세트아미드
DMAP N,N-디메틸-4-아미노피리딘
DMSO 디메틸술폭시드
EDC 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로리드
ESI 전기방사이온화(Electrospray Ionization)
EtOAc 아세트산에틸
EtOH 에탄올
Ex 실시예
HOBT 1-히드록시벤조트리아졸
HATU O-(7-Aza-1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HPLC 고속액체크로마토그래피
IPE 디이소프로필 에테르
Ir[dF(CF3)ppy)2(dtbbpy)PF6 [4,4′-비스(1,1-디메틸에틸)-2,2′-비피리딘-N1,N1′]비스[3,5-디플루오로-2-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐-N]페닐-C]이리듐(III) 헥사플루오로포스페이트
LC 액체 크로마토그래피
LG 탈리기
tR 체류 시간
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
MHz 메가헤르츠
Ms 메탄술포닐
MS 질량분석
MS 4A 4옹스트롬 분자체(Molecular sieves)
NMP N-메틸피롤리돈
NMR 핵자기공명
Pd(dppf)Cl2 [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)
Pd(PPh3)4 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)
rt 실온
SFC 초임계유체 크로마토그래피
SPhos 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐
tBuXPhos 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐
T3P (제품명) 프로필포스폰산 무수물 (환상삼합체)
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
THP 테트라히드로피라닐
TLC 박층 크로마토그래피
TMEDA N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민
TosMIC p-톨루엔술포닐메틸 이소시아니드
UV 자외선
XPhos 2-디시클로헥실포스피노-2',4′',6'-트리이소프로필비페닐
Xantphos 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐
본 명세서에서 사용되는 용어 "염기" 의 경우, 염기의 성질에 대한 특정한 제한은 없으며, 이런 종류의 반응에서 일반적으로 쓰이는 염기라면 어느 것이든 동등하게 사용이 가능하다.
염기의 예로는, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 인산칼륨, 수산화바륨물 등의 알칼리금속수산화물; 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 알칼리금속수소화물; 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등의 알칼리금속알콕시드; 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 알칼리금속탄산염; 탄산수소리튬, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등의 알칼리금속탄산수소염; N -메틸모르폴린, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸피페리딘, 피리딘, 4-피롤리디노피리딘, 피콜린, 2,6-디(tert-부틸)-4-메틸피리딘, 퀴놀린, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, N,N-디메틸-4-아미노피리딘 (DMAP), 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔 (DBU), 루티딘 및 콜리딘 등의 아민; 리튬아미드, 나트륨아미드, 칼륨아미드, 리튬디이소프로필아미드, 칼륨디이소프로필아미드, 나트륨디이소프로필아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 및 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 등의 알칼리금속 아미드를 들 수 있으나, 이들에 한정되지는 않는다. 이들 중에서는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, DMAP, DBU, DBN, DABCO, 피리딘, 루티딘, 콜리딘, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 수산화나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 수산화칼륨, 인산칼륨, 수산화바륨 및 탄산세슘이 바람직하다.
해당 반응은 비활성용제의 존재 하에서 효력을 가지는 것이 보통이며 또한 바람직하다. 용제의 성질에 대한 특정한 제한은 없으나, 반응 혹은 관련 시약에 대하여 해당 시약을 최소한 일부 용해시키는 것과 같은 악영향을 미치지 않아야 한다. 적합한 용제로는, DCM, 클로로포름, 사염화탄소 및 디클로로에탄등의 할로겐화 탄화수소; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, THF 및 1,4-디옥산 등의 에테르; 벤젠, 톨루엔 및 니트로벤젠 등의 방향족 탄화수소;
DMF, DMA 및 헥사메틸인산 트리아미드 등의 아미드; N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-메틸피페리딘, 피리딘, 4-피롤리디노피리딘, N,N-디메틸아닐린 및 N,N-디에틸아닐린 등의 아민; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 및 부타놀 등의 알코올; 아세토니트릴 및 벤조니트릴 등의 니트릴; 디메틸술폭시드 (DMSO) 및 술포란 등의 술폭시드; 아세톤 및 디에틸케톤 등의 케톤을 들 수 있으나, 이들에 한정되지는 않는다. 이들 중에서는 DMF, DMA, DMSO, THF, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 디메톡시에탄, 아세토니트릴, DCM, 디클로로에탄 및 클로로포름 등이 바람직하나, 이들에 한정되지는 않는다.
별도의 기재가 없는 한, 한정성을 가지지 않는 하기의 실시예로 본 발명을 설명한다. 시약은 시판제품이며, 모든 작용은 실온 또는 대기온도에서, 즉, 18~25℃의 범위 내에서 행해진다.
마이크로파 반응은 Biotage의 Initiator 또는 Biotage의 Initiator+를 사용하여 실시한다. 회전증발기(rotary evaporator)를 사용하여 감압 하에서 최대 약 60℃에 달하는 욕온 온도(bath temperature)에서 용제를 증발시킨다. 박층 크로마토그래피(TLC)로 반응을 모니터링한다. 반응 시간은 설명을 위해서만 제시되었다. 단리 화합물의 구조 및 순도를 TLC (Merck의 실리카겔 60 F254로 사전 코팅한 TLC 플레이트 또는 Merck NH2 F254로 사전코팅한 HPTLC 플레이트), 질량분석법 또는 핵자기공명(NMR) 중 적어도 한 가지 수법에 따라 확인한다. 수율은 설명을 위해서만 제시되었다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피계를 Biotage의 SNAP KP-Sil, Biotage의 SNAP Isolute NH2, Merck의 실리카겔 60 (230-400 mesh ASTM), Fuji Silysia의 Chromatorex (등록상표) NH-DM1020 및 NH-DM2035, Wako의 Wakogel C300-HG, Yamazen의 Hi-FLASH column, 또는 YMC의 DispoPack-SIL를 사용하여 실시한다. 강양이온 교환 카트리지 (ISOLUTE (등록상표) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage) 또는 강음이온 교환 카트리지 (ISOLUTE (등록상표) PE-AX, 1 g/6 mL, Biotage)를 사용하여 HPLC (조제용 LC-MS)용의 사전정제를 실시한다. HPLC (조제용 LC-MS) 또는 SFC (조제용 SFC-MS)를 이용한 화합물의 정제는 하기의 장치 및 조건으로 실시한다.
HPLC:
장치: Waters의 MS-trigger AutoPurification (등록상표) 시스템
컬럼: Waters의 XBridge C8, 19 mm x 50 mm, 입경 5마이크로미터, 또는 Waters의 XBridge C18, 19 mm x 50 mm, 입경 5마이크로미터
이동상 1: (A) 0.05%(v/v) 암모니아 수용액, (B) MeOH 또는 MeCN
이동상 2: (A) 0.05%(v/v) 포름산 수용액, (B) MeOH 또는 MeCN
이동상 3: (A) 10 mM 포름산 암모늄 수용액, (B) MeCN/수분 = 90/10(v/v)
유속: 20 mL/min
구배(gradient): 5분, 7분, 또는 10분 동안 A/B (95/5) ~A/B (5/95)
SFC:
장치: ACQUITY의 QDa 검출기를 장비한 Waters의 Prep15 SFC 시스템
컬럼: Waters의 Torus 2-PIC, 10 mm x 150 mm, 입경 5 마이크로미터; Waters의 Torus DEA, 10 mm x 150 mm, 입경 5 마이크로미터; Waters의 Torus DIOL, 10 mm x 150 mm, 입경 5 마이크로미터; Waters의 Torus 1-AA, 10 mm x 150 mm, 입경 5 마이크로미터
이동상: (A) 이산화탄소 (CO2), (B) MeOH 또는 MeOH 내의 10 mM 암모니아
유속: 15 mL/min
구배: 7분 또는 10분 동안 A/B (95/5) ~ A/B (60/40)
온도: 40 ℃
압력: 120 bar (1740 psi)
ZQ 질량분석계 및 UV 검출기를 장비한 Waters의 Alliance HPLC 시스템으로 질량 스펙트럼 데이터 (ESI)를 구한다. NMR 데이터는 별도의 지시가 없는 한 중수소 클로로포름(99.8% D) 또는 디메틸술폭시드(99.9% D)를 용제로 사용하고, 테트라메틸실란 (TMS)을 내부기준으로 하고 ppm 단위로 400 MHz (JEOL JNM-ECZ400S) 에서 구한다. 일반적인 약어인 s = 단중선, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, m = 다중선, br = 광폭(broad) 등을 그대로 사용한다. M (mol(s) per liter), L(liter(s)), mL (milliliter(s)), g (gram(s)), mg(milligram(s)), mol (moles),mmol (millimoles) 등의 화학기호는 일반적인 의미로 사용된다. 조제한 각 화합물은 일반적으로 ChemBioDraw (Ultra, version 12.0, CambridgeSoft)에 의해 명명한다.
HPLC 체류 시간 판정 조건
QC 법:
장치: PDA 검출기와 ZQ 질량분석계를 장비한 Waters의 Acquity Ultra Performance LC
컬럼: YMC의 Triart C18, 2.1 x 100 mm, 입경 1.9 마이크로미터
컬럼 온도: 60 ℃
PDA 검출: 200 - 400 nm로 스캔
MS 검출: ESI 양성/음성 모드
이동상:
A: 10 mM 아세트산 암모늄 수용액
B: 아세토니트릴
Figure pct00014
식 (I) 및 (II)의 화합물은 모두 후술하는 일반적 방법의 절차, 혹은 실시예의 합성 또는 중간체 합성에서 설명하는 특수한 방법, 또는 이들을 변형한 절차로 조제하는 것이 가능하다. 본 발명은 식 (I) 및 (II)의 화합물을 조제하는 하나 이상의 이들 공정은 물론, 그에 쓰이는 신규 중간체도 망라한다.
다음의 일반적 방법에서, 표현자(descriptor)(R1, R2, R3, R4, R5, R6, A, B, X, p, q, Y1, Y2, Y3, Y4) 는 별도의 기재가 없는 한 식 (I) 및 (II)의 화합물에 대해서 사전에 정의된 바를 그대로 따른다. 하기의 일반합성과정에서 쓰이는 출발물질은, 중간체 합성에서 별도의 기재가 없는 한, 모두 시판 물질이거나 당업자에게 주지의 기존 방법으로 얻을 수 있다.
<절차 1>
{화학식 5}
Figure pct00015
절차 1에 있어서, 식 (I)의 화합물은 비활성 용매 내에서 적합한 염기의 존재 하에 식 (III)의 화합물과 식 (IV)의 화합물의 치환 반응에 의해 조제할 수 있다. LG는 O-트리플루오로메탄술포네이트, O-토실레이트, O-메실레이트, 요오드화물, 브롬화물, 염화물, 플루오르화물 등의 적합한 탈리기이다. 적합한 염기의 예로는, 수소화나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 칼륨 tert-부톡시드, 트리에틸 아민, 피리딘, N,N-디이소프로필에틸아민 등을 들 수 있으나 이들에 한정되지는 않는다. 적합한 유기 용매의 예로는 THF, 1,4-디옥산, DMF, DMSO, MeCN, DMA, NMP, 톨루엔 등을 들 수 있다. 반응은 -20℃~200℃ 범위, 바람직하게는 0℃~100℃ 범위의 온도에서 실시할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 약 30분~48시간, 보다 바람직하게는 약 1시간~24시간이다.
<절차 2>
{화학식 6}
Figure pct00016
절차 2의 모든 화합물에서, X는 결합이다.
절차 2의 스텝-1에 있어서, 식 (VI)의 화합물은 절차 1의 유사한 일반수법에 의해 치환 반응 조건 하에서 식 (III)의 화합물 및 식 (V)의 화합물로부터 조제할 수 있다.
절차 2의 스텝-2에 있어서, 통상의 산성처리 (예를 들어 1,4-디옥산 내의 염화수소, TFA-DCM) 에 의해 Boc기의 탈보호를 실시하여 식 (VII)의 화합물을 얻는다.
절차 2의 스텝-3에 있어서, 식 (I)의 화합물은 절차 1의 유사한 일반수법에 의해 식 (VII)의 화합물 및 식 (VIII)의 화합물로부터 조제할 수 있다.
절차 2의 스텝-3에 있어서, B가 화학결합일 경우, 식 (I)의 화합물은 적합한 전이금속 촉매의 존재 하에, 아울러 염기의 존재 혹은 비존재 하에, 적합한 유기 용매 내에서 커플링 조건 하에 식 (VII)의 화합물 및 식 (VIII)의 화합물의 교차 커플링 반응에 의해 조제할 수 있다. 적합한 전이금속 촉매의 예에는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 구리(0), 아세트산구리(I), 브롬화구리(I), 염화구리(I), 요오드화구리(I), 산화구리(I), 트리플루오로메탄술폰산구리(I), 아세트산구리(II), 브롬화구리(II), 염화구리(II), 요오드화구리(II), 산화구리(II), 트리플루오로메탄술폰산구리(II), 아세트산팔라듐(II), 염화팔라듐(II), 비스(아세토니트릴)디클로로팔라듐(II), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 이염화[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 팔라듐(II), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II)이 포함된다. 바람직한 촉매로는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 아세트산팔라듐(II), 염화팔라듐(II), 비스(아세토니트릴)디클로로팔라듐(0), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 이염화[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II)을 들 수 있다. 적합한 유기 용매의 예로는 THF; 1,4-디옥산; DMF; MeCN; DMSO; DMA; 메탄올 또는 에탄올 등의 알코올; DCM, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 또는 사염화탄소 등의 할로겐화탄화수소; 및 디에틸에테르를 들 수 있다. 적합한 염기의 예로는 인산삼칼륨, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 탄산칼륨이 꼽힌다. 또한 해당 반응은 적합한 첨가제의 존재 하에서 실시하는 것이 가능하다. 상기 첨가제의 예로는 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (Xantphos), 트리페닐포스핀, 트리-tert-butyl포스핀, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, 트리-2-푸릴포스핀, 트리-o-톨릴포스핀, 트리페닐아르신, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (BINAP), 2-(디클로로헥실포스피노)비페닐 (CyJohnPhos), 2-(디시클로헥실포스피노)-2'-(디메틸아미노)비페닐 (DavePhos), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (XPhos), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐 (SPhos), 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (tBuXPhos), 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐 (JohnPhos), N,N'-디메틸에틸렌디아민 (DMEDA), N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 (TMEDA), 2,2'-비피리딘, 1,10-페난트롤린을 들 수 있다. 반응은 약 50℃~200℃ 범위, 보다 바람직하게는 80℃~150℃ 범위의 온도에서 실시할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 약 5분~48시간, 보다 바람직하게는 약 30분~24시간이다. 혹은, 해당 반응을 마이크로파 시스템에서 실시해도 좋다. 반응은 약 100℃~200℃ 범위, 바람직하게는 약 120℃~160℃ 범위의 온도에서 실시할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 약 10분~3시간, 보다 바람직하게는 약 15분~1시간이다.
절차 2의 스텝-4에 있어서, B가 화학결합일 경우, 식 (I)의 화합물은, 식 (VII)의 화합물, 식 (IX)의 적합한 보론산 또는 붕산염, 및 적합한 구리염으로부터, 비활성 용매 내에서 탈수제의 존재 또는 비존재 하에, 아울러 염기의 존재 또는 비존재 하에 조제할 수 있다. BR's에 있어서, R'은 OH, O-저급 알킬 또는 플루오린을 의미하고, s는 2 또는 3이며, B는 붕소 원자이다. 구체적인 치환기로는 B(OH)2, B(O-저급 알킬)2, B(저급 알킬)2, 트리플루오로붕산화 칼륨 (BF3 -)(BF3K)이 기술되어 있으나, B(O-저급 알킬)2일 경우, 저알급킬기 사이에서 환을 형성해도 좋다. 적합한 구리염의 예로는, 구리(0), 아세트산구리(I), 브롬화구리(I), 염화구리(I), 요오드화 구리(I), 산화구리(I), 트리플루오로메탄술폰산구리(II), 아세트산 구리(II), 브롬화구리(II), 염화구리(II), 요오드화 구리(II), 산화구리(II), 트리플루오로메탄술폰산구리(II)를 들 수 있다. 적합한 염기의 예로는, 트리에틸 아민, 피리딘, N,N-디이소프로필에틸아민을 꼽을 수 있으나 이들에 한정되지는 않는다. 적합한 유기 용매의 예로는 DCM, 디클로로에탄, MeOH, EtOH, THF, 1,4-디옥산, DMF, MeCN, DMA, 톨루엔을 들 수 있다. 적합한 탈수제의 예로는 MS 4A, 황산마그네슘, 황산나트륨을 들 수 있으나, 이들에 한정되지는 않는다. 반응은 약 -20℃~150℃ 범위, 바람직하게는 약 0℃~100℃ 범위의 온도에서 실시할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 약 30분~7일, 보다 바람직하게는 약 1시간~24시간이다.
식 (VIII) 또는 (IX)의 화합물이 보호기를 가질 경우, 식 (I)의 화합물을 얻기 위해서는 탈보호 공정(deprotecting step)이 필수적이다. 탈보호 공정은 당업자에게 주지의 기존 방법으로 실시할 수 있다 (통상적인 보호기는 "Protective Groups in Organic Synthesis Forth Edition" (T. W. Greene et al. 편집) (John Wiley & Sons, 2007) 을 참조할 것.
<절차 3>
{화학식 7}
Figure pct00017
절차 3에 있어서, 식 (X)의 화합물은 절차 1과 유사한 일반수법에 의해 조제할 수 있다.
절차 3의 스텝-1에 있어서, 식 (XI)의 화합물은 식 (X)의 화합물을 가수분해함으로써 조제할 수 있다. 가수분해는 기존의 수법으로 실시할 수 있다. 통상적 수법에서는 가수분해를 염기성 조건 하에서, 예를 들어 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화리튬의 존재 하에서 실시한다. 적합한 용매의 예로는, 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부타놀, 2-메톡시에탄올, 에틸렌글리콜 등의 알코올; THF, DME, 1,4-디옥산 등의 에테르; DMF 및 헥사메틸인산 트리아미드 등의 아미드; DMSO 등의 술폭시드를 들 수 있다. 바람직한 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, THF, DME, 1,4-디옥산, DMF, DMSO이다. 해당 반응은 약 20℃~100℃ 범위의 온도에서 약 5분~24시간 동안 실시한다.
절차 3의 스텝-2에 있어서, 식 (I-a)의 화합물은 식 (XI)의 화합물을 환원하여 조제할 수 있다. 통상적인 수법에서는 환원을 비활성 용매 내의 수소화리튬알루미늄, 보란, 수소화붕소리튬, 수소화붕소나트륨 등의 환원제를 사용하여 실시한다. 적합한 용매는 THF, DME, 1,4-디옥산 등의 에테르를 포함한다. 해당 반응은 약 -80℃~100℃ 범위의 온도에서 약 5분~24시간 동안 실시한다.
혹은, 알코올 (물, MeOH, EtOH 등) 내의 수소화붕소나트륨을 이용하여 식 (XI)의 화합물을 환원하기에 앞서, 식 (XI)의 화합물을 비활성 용매 (예를 들어, THF, 1,4-디옥산) 내의 염기(TEA, 피리딘, DIEA)의 존재 또는 비존재 하에, 카르복시산 부분(moiety)을 활성화하는 시약 (CDI, 클로로포름산 이소부틸 등)과 반응시켜도 좋다.
절차 3의 스텝-3에 있어서, 식 (I-b)의 화합물은, HBTU, HATU, T3P (등록상표), EDC, EDC-HOBT 등의 적절한 축합제를 이용하여, 바람직하게는 THF, DME, 1,4-디옥산, DMF, DMA, DCM과 같은 적합한 용매 내의 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, DMAP, DABCO, DBU와 같은 염기의 존재 하에서, 식 (XII)의 화합물과 함께 농축함으로써 식 (XI)의 화합물로부터 조제할 수 있다. 해당 반응은 약 5℃~60℃ 범위의 온도에서 약 1시간~48시간 동안 실시한다.
<절차 4>
{화학식 8}
Figure pct00018
절차 4에 있어서, 식 (I-c)의 화합물은 절차 1의 유사한 일반수법에 의해 조제할 수 있다.
절차 4의 스텝-1에 있어서, 식 (I-d)의 화합물은 비활성 용매 내에서 적합한 염기의 존재 하에 치환 반응에 의해 식 (I-c)의 화합물 및 구핵제 (XII)로부터 조제할 수 있다. 적합한 염기의 예로는 수소화나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 칼륨 tert-부톡시드, 트리에틸아민, 피리딘, DBU, N,N-디이소프로필에틸아민을 들 수 있으나, 이들에 한정되지는 않는다. 적합한 유기 용매의 예로는 THF, 1,4-디옥산, DMF, DMSO, MeCN, DMA, 2-프로판올, NMP, 톨루엔을 들 수 있다. 반응은 약 -20 ℃~200 ℃ 범위, 바람직하게는 약 0 ℃~100 ℃ 범위의 온도에서 실시할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 약 30분~48시간, 보다 바람직하게는 약 1시간~24시간이다. 혹은, 해당 반응을 마이크로파 시스템에서 실시해도 좋다. 반응은 약 100 ℃~300 ℃ 범위의 온도에서 실시할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 약 10분~3시간, 보다 바람직하게는 약 15분~1시간이다.
아울러, R4가 O-치환기 (-O-C1-6 알킬, -O-C3-7 시클로알킬, -O-헤테로시클릴 등) 일 경우, 식 (II)의 화합물은 구핵제 (XII) 대신 적합한 알코올을 사용하여 절차 4의 스텝-1과 유사한 방식에 의해 조제할 수 있다.
절차 4의 스텝-2에 있어서, 식 (I-e)의 화합물은 적합한 유기 용매 내에서, 적합한 전이금속 촉매의 존재 하에, 아울러 염기의 존재 또는 비존재 하에, 나아가 물의 존재 또는 비존재 하에, 식 (XIII) 및 (XIV)의 적합한 보론산 또는 붕산염과 식 (I-c) 의 화합물의 교차 커플링 반응에 의해 조제할 수 있다. BR's에 있어서, R'은 OH, O-저급 알킬 또는 플루오린을 의미하고, s는 2 또는 3이며, B는 붕소 원자이다. 구체적인 치환기로는 B(OH)2, B(O-저급 알킬)2, B(저급 알킬)2, 트리플루오로붕산화 칼륨 (BF3 -)(BF3K)이 기술되어 있으나, B(O-저급 알킬)2일 경우, 저알급킬기 사이에서 환을 형성해도 좋다. 적합한 전이금속 촉매의 예로는, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 구리(0), 아세트산구리(I), 브롬화구리(I), 염화구리(I), 요오드화 구리(I), 산화구리(I), 트리플루오로메탄술폰산구리(II), 아세트산구리(II), 브롬화구리(II), 염화구리(II), 요오드화 구리(II), 산화구리(II), 트리플루오로메탄술폰산구리(II), 아세트산팔라듐(II), 염화팔라듐(II), 비스(아세토니트릴)디클로로팔라듐(II), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 이염화[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 팔라듐(II), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II). 바람직한 촉매로는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 아세트산팔라듐(II), 염화팔라듐(II), 비스(아세토니트릴)디클로로팔라듐(0), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 이염화[1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II)을 들 수 있다. 적합한 유기 용매의 예로는 THF; 1,4-디옥산; DMF; MeCN; 메탄올 또는 에탄올 등의 알코올; DCM, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 또는 사염화탄소 등의 할로겐화탄화수소; 및 디에틸에테르를 들 수 있다. 적합한 염기의 예로는 인산삼칼륨, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨이 꼽힌다. 또한 해당 반응은 적합한 첨가제의 존재 하에서 실시하는 것이 가능하다. 상기 첨가제의 예로는 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐, 트리페닐포스핀, 트리-tert-부틸포스핀, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, 트리-2-푸릴포스핀, 트리-o-톨릴포스핀, 2-(디클로로헥실포스피노)비페닐, 트리페닐아르신을 들 수 있다. 반응은 약 50 ℃~200 ℃ 범위, 보다 바람직하게는 80 ℃~150 ℃ 범위의 온도에서 실시할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 약 5분~48시간, 보다 바람직하게는 약 30분~24시간이다. 혹은, 해당 반응을 마이크로파 시스템에서 실시해도 좋다. 반응은 약 100 ℃~200 ℃ 범위, 바람직하게는 약 120 ℃~160 ℃ 범위의 온도에서 실시할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 약 10분~3시간, 보다 바람직하게는 약 15분~1시간이다.
아울러, R4 이 불포화치환기 (알케닐, 시클로알케닐, 부분포화 복소환 등) 일 경우, 식 (I)의 화합물은 절차 4의 스텝-2의 유사한 방식에 의해 조제할 수 있다. 나아가, 해당 불포화치환기는 일반적 수소화에 의해 포화치환기 (알킬, 시클로알킬, 포화복소환 등)로 전환(transformed)이 가능하다. 일반적 수소화는 적합한 유기 용매 내, 수소 분위기 하에서 적합한 전이금속 촉매의 존재 하에 실시할 수 있다. 적합한 전이금속 촉매의 예로는, 산화백금(IV), 탄소 상 팔라듐, 팔라듐-피브로인, 수산화팔라듐, 탄소 상 루테늄을 들 수 있다. 적합한 유기 용매의 예로는 THF, 1,4-디옥산, EtOAc, MeOH, EtOH, DMF, DMSO, MeCN, DMA, 톨루엔이 꼽힌다. 반응은 약 0 ℃~100 ℃ 범위의 온도에서 실시할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 약 30분~48시간, 보다 바람직하게는 약 1시간~24시간이다.
식 (XII), (XIII) 또는 (XIV) 의 화합물이 보호기를 가질 경우, 식 (I-d) 및 (I-e)의 화합물을 얻기 위해서는 탈보호 공정이 필수적이다. 탈보호 공정은 당업자에게 주지의 기존 방법으로 실시할 수 있다 (통상적인 보호기는 "Protective Groups in Organic Synthesis Forth Edition" (T. W. Greene et al. 편집) (John Wiley & Sons, 2007) 을 참조할 것.
<절차 5>
{화학식 9}
Figure pct00019
절차 5의 스텝-1에 있어서, 식 (XVII)의 화합물은, 식 (XV)의 화합물과 식 (IX)의 적합한 보론산 또는 붕산염으로부터, 절차 2의 스텝-4의 유사한 일반수법에 의해 조제할 수 있다.
절차 5의 스텝-2에 있어서, B가 화학결합일 경우, 식 (XVII)의 화합물은 적합한 전이금속 촉매의 존재 하에, 아울러 염기의 존재 혹은 비존재 하에, 적합한 유기 용매 내에서 커플링 조건 하에 식 (XV)의 화합물 및 식 (XVI)의 화합물의 교차 커플링 반응에 의해 조제할 수 있다. 적합한 전이금속 촉매의 예에는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 구리(0), 아세트산구리(I), 브롬화구리(I), 염화구리(I), 요오드화 구리(I), 산화구리(I), 트리플루오로메탄술폰산구리(II), 아세트산구리(II), 브롬화구리(II), 염화구리(II), 요오드화 구리(II), 산화구리(II), 트리플루오로메탄술폰산구리(II), 아세트산팔라듐(II), 염화팔라듐(II), 비스(아세토니트릴)디클로로팔라듐(II), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 이염화[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 팔라듐(II), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II)이 포함된다. 바람직한 촉매는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 염화비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 아세트산팔라듐(II), 염화팔라듐(II), 비스(아세토니트릴)디클로로팔라듐(0), 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 이염화[1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II)이다. 적합한 유기 용매의 예로는 THF; 1,4-디옥산; DMF; DMSO; DMA; MeCN; 메탄올 또는 에탄올 등의 알코올; DCM, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 또는 사염화탄소 등의 할로겐화탄화수소; 및 디에틸에테르. 적합한 염기의 예로는 인산삼칼륨, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 탄산칼륨이 꼽힌다.
해당 반응은 적합한 첨가제의 존재 하에서 실시하는 것이 가능하다. 상기 첨가제의 예로는 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (Xantphos), 트리페닐포스핀, 트리-tert-butyl포스핀, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, 트리-2-푸릴포스핀, 트리-o-톨릴포스핀, 트리페닐아르신, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (BINAP), 2-(디클로로헥실포스피노)비페닐 (CyJohnPhos), 2-(디시클로헥실포스피노)-2'-(디메틸아미노)비페닐 (DavePhos), 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (XPhos), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐 (SPhos), 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (tBuXPhos), 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐 (JohnPhos), N,N'-디메틸에틸렌디아민 (DMEDA), N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 (TMEDA), 2,2'-비피리딘, 1,10-페난트롤린을 들 수 있다.
반응은 약 50 ℃~200 ℃ 범위, 보다 바람직하게는 80 ℃~150 ℃ 범위의 온도에서 실시할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 약 5분~48시간, 보다 바람직하게는 약 30분~24시간이다. 혹은, 해당 반응을 마이크로파 시스템에서 실시해도 좋다. 반응은 약 100 ℃~200 ℃ 범위, 바람직하게는 약 120 ℃~160 ℃ 범위의 온도에서 실시할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 약 10분~3시간, 보다 바람직하게는 약 15분~1시간이다.
절차 5의 스텝-3에 있어서, 식 (XVII)의 화합물은, 식 (XV)의 화합물과 식 (VIII)의 화합물로부터, 절차 1의 유사한 일반수법에 의해 조제할 수 있다.
절차 5의 스텝-4에 있어서, 통상의 산성처리 (예를 들어 1,4-디옥산 내의 염화수소, TFA-DCM) 에 의해 식 (XVII)의 화합물 내 Boc기의 탈보호를 실시하여 식 (IV)의 화합물을 얻는다.
<절차 6>
{화학식 10}
Figure pct00020
절차 6의 스텝-1에 있어서, 식 (XX)의 화합물은, 식 (XVIII) 의 화합물과 식 (XIX)의 화합물로부터, 절차 1의 유사한 일반수법에 의해 조제할 수 있다. 혹은, 식 (XX)의 화합물은, 식 (XVIII)의 화합물과 식 (XIX)의 화합물로부터, 절차 5의 스텝-2에 기재된 교차 커플링 반응의 유사한 일반수법에 의해 조제할 수 있다.
절차 6의 스텝-2에 있어서, 식 (XXI)의 화합물은, 식 (XX)의 화합물로부터 절차 4의 스텝-2에 기재된 일반적 수소화에 의해 조제할 수 있다. 혹은, 식 (XXI)의 화합물은, 식 (XX)의 화합물과 적합한 환원제 (예를 들어, 철, SnCl2, 아연, 탄소 상 오스뮴)로부터, 적합한 유기 용매(예를 들어, MeOH, EtOH, 물) 내에서 산 (예를 들어, 아세트산, 염산, 염화암모늄) 의 존재 또는 비존재 하에 조제할 수 있다.
절차 6의 스텝-3에 있어서, 식 (IV-a)의 화합물은, 적합한 유기 용매 내에서 염기의 존재 또는 비존재 하에, CDI, 포스겐, 디포스겐, 트리포스겐 또는 N,N'-디숙시니미딜 카보네이트와 반응하는 식 (XXI)의 화합물로부터 조제할 수 있다. 적합한 염기의 예로는 트리에틸아민, 피리딘, DMAP, N,N-디이소프로필에틸아민을 들 수 있으나, 이들에 한정되지는 않는다. 적합한 유기 용매의 예로는 THF, 1,4-디옥산, DMF, DMSO, MeCN, DMA, 톨루엔, DCM이 꼽힌다. 반응은 약 -20 ℃~100 ℃ 범위, 바람직하게는 약 0 ℃~50 ℃ 범위의 온도에서 실시할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 약 5분~48시간, 보다 바람직하게는 약 1시간~24시간이다.
<절차 7>
{화학식 11}
Figure pct00021
절차 7의 스텝-1에 있어서, 식 (XXIV)의 화합물은 식 (XXII)의 화합물과 식 (XXIII)의 화합물로부터 절차 3의 스텝-3의 유사한 일반수법에 의해 조제할 수 있다.
절차 7의 스텝-2에 있어서, 식 (XXV)의 화합물은 식 (XXIV)의 화합물로부터 절차 3의 스텝-2의 유사한 일반수법에 의해 조제할 수 있다.
절차 7의 스텝-3에 있어서, LG가 O-메실레이트일 경우, 식 (III)의 화합물은, 적합한 유기 용매 내에서 염기의 존재 하에 Ms2O 또는 MsCl과 함께 식 (XXV)의 화합물을 메실화하여 조제할 수 있다. 적합한 염기의 예로는 수소화나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 칼륨 tert-부톡시드, 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디이소프로필에틸아민을 들 수 있으나 이들에 한정되지는 않는다. 적합한 유기 용매의 예로는 DCM, THF, 1,4-디옥산, DMF, DMSO, MeCN, DMA, 톨루엔이 꼽힌다. 반응은 약 -20 ℃~100 ℃ 범위, 바람직하게는 약 0 ℃~50 ℃ 범위의 온도에서 실시할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 약 5분~48시간, 보다 바람직하게는 약 1시간~24시간이다.
<절차 8>
{화학식 12}
Figure pct00022
절차 8에 있어서, 식 (XXV)의 화합물은 식 (XXII)의 화합물 및 식 (XXVI)의 화합물로부터 절차 3의 스텝-3의 유사한 일반수법에 의해 조제할 수 있다.
<절차 9>
{화학식 13}
Figure pct00023
절차 9의 스텝-1에 있어서, 식 (XXVIII)의 화합물은, 식 (XXVII)의 화합물 및 식 (IV)의 화합물로부터 절차 1의 유사한 일반수법에 의해 조제할 수 있다.
절차 9의 스텝-2에 있어서, 통상의 산성처리 (예를 들어 1,4-디옥산 내의 염화수소, TFA-DCM) 에 의해 Boc기의 탈보호를 실시하여 식 (XXIX)의 화합물을 얻는다.
절차 9의 스텝-3에 있어서, 식 (I)의 화합물은, 식 (XXII) 의 화합물 및 식 (XXIX) 의 화합물로부터 절차 3의 스텝-3의 유사한 일반수법에 의해 조제할 수 있다.
<절차 10>
{화학식 14}
Figure pct00024
절차 10의 스텝-1에 있어서, 식 (XXXI)의 화합물은, 식 (XXX)의 화합물 및 식 (XIX)의 화합물로부터 절차 1의 유사한 일반수법에 의해 조제할 수 있다. 혹은, 식 (XXXI)의 화합물은, 식 (XXX)의 화합물 및 식 (XIX)의 화합물로부터, 절차 5의 스텝-2에 기재된 교차 커플링 반응의 유사한 일반수법에 의해 조제할 수 있다. 혹은, 식 (XXXI)의 화합물은, 비활성 용매 내에서 적합한 산의 존재 또는 비존재 하에, 식 (XXX)의 화합물 및 식 (XIX)의 화합물로부터 조제할 수 있다. 적합한 산의 예로는 p-톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 아세트산, TFA를 들 수 있으나, 이들에 한정되지는 않는다. 적합한 유기 용매의 예로는 물, THF, 1,4-디옥산, DMF, DMSO, MeCN, DMA, 톨루엔이 꼽힌다. 반응은 약 -20 ℃~200 ℃ 범위, 바람직하게는 약 20 ℃~100 ℃ 범위의 온도에서 실시할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 약 5분~48시간, 보다 바람직하게는 약 1시간~24시간이다.
절차 10의 스텝-2에 있어서, 식 (IV-a)의 화합물은, 쿠르티우스 전위 조건 하에 식 (XXXI)의 화합물로부터 조제할 수 있다. 쿠르티우스 전위는 기존의 수법으로 실시할 수 있다. 통상적 수법에서는, 쿠르티우스 전위를, 비활성 용매 (톨루엔, THF, 1,4-디옥산 등) 내에서 적합한 염기 (TEA, DIEA, 피리딘 등)의 존재 또는 비존재 하에 디페닐포스포릴 아지드와 같은 적합한 시약을 사용하여 실시한다. 반응은 약 -20 ℃~200 ℃ 범위, 바람직하게는 약 20 ℃~100 ℃ 범위의 온도에서 실시할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 약 5분~48시간, 보다 바람직하게는 약 1시간~24시간이다.
<절차 11>
{화학식 15}
Figure pct00025
절차 11에 있어서, 식 (I-g)의 화합물은, 환원적 아미노화 조건 하에 식 (1-f)의 화합물 및 식 (XXXII)의 화합물로부터 조제할 수 있다. 환원적 아미노화는 기존의 수법으로 실시할 수 있다. 통상적 수법에서는, 환원적 아미노화를, 비활성 용매 (DCM, 1,2-디클로로에탄 등) 내에서 적합한 산 (아세트산 등) 의 존재 또는 비존재 하에 수소화붕소나트륨, 트리아세톡시수소화붕소나트륨, 시아노수소화붕소나트륨 등의 적합한 환원제를 사용하여 실시한다. 반응은 약 -20 ℃~200 ℃ 범위, 바람직하게는 약 0 ℃~30 ℃ 범위의 온도에서 실시할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 약 5분~48시간, 보다 바람직하게는 약 1시간~24시간이다.
<절차 12>
{화학식 16}
Figure pct00026
절차 12에 있어서, 식 (I-h)의 화합물은, 광화학 반응 조건 하에서 하에 식 (1-c) 의 화합물 및 식 (XXXIII)의 화합물로부터 조제할 수 있다. 광화학 반응은 기존의 수법으로 실시할 수 있다. 통상적 수법에서는, 비활성 용매 (DME, MeCN, 1,4-디옥산, DMA 등) 내에서 이리듐촉매 (Ir(dF(CF3)ppy)2(dtbbpy)PF6 등), 니켈 촉매 (NiCl2-글라임, Ni(BF4)2, 아세트산 니켈(II), 니켈(II) 아세틸아세토네이트 등), 배위자 (4,4'-디-tert-부틸-2,2'-디피리딘 등), 첨가제 (트리스(트리메틸실릴)실란 등), 염기 (2,6-루티딘, LiOH, Na2CO3 등)에 청색 LED 램프를 조사한다. 반응은 약 -20 ℃~100 ℃ 범위, 바람직하게는 약 10 ℃~50 ℃ 범위의 온도에서 실시할 수 있다. 반응 시간은 일반적으로 약 5분~72시간, 보다 바람직하게는 약 1시간~24시간이다.
<절차 13>
{화학식 17}
Figure pct00027
절차 13의 스텝-1에 있어서, 식 (XXXVI)의 화합물은, 식 (XXIV)의 화합물 및 식 (XXXVI)의 화합물로부터, 절차 12의 유사한 일반수법에 의해 조제할 수 있다.
절차 13의 스텝-2에 있어서, 식 (XXII)의 화합물은, 식 (XXXVI) 의 화합물로부터, 절차 3의 스텝-1의 유사한 일반수법에 의해 조제할 수 있다.
중간체합성
중간체 합성에 있어서 각 화학구조는 유리염기로서 기재한다.
메실레이트-1:
((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸 메탄술포네이트
<스텝-1>: (1r,4r)-메틸 4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥산카르복실레이트
DCM (200 mL)에 5-클로로-2-메틸니코틴산 (5.23 g, 30.5 mmol), (1r,4r)-메틸 4-아미노시클로헥산카르복실레이트 히드로클로리드 (5.90 g, 30.5 mmol), HOBt (9.34 g, 61.0 mmol), EDC (11.7 g, 61.0 mmol), TEA (17 mL, 122 mmol)을 혼합한 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한다. 혼합물에 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가한다. 그 결과로 얻은 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 유기상을 물과 식염수로 세정하고, MgSO4로 건조하고, 여과한 후 진공 내에서 농축한다. 그 결과로 얻은 잔여물을 n-헥산 내 0-70% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체인 표제 화합물 8.55 g (수율 90%) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.50 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.62 (1H, d, J = 2.7 Hz), 5.57 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.00-3.91 (1H, m), 3.69 (3H, s), 2.62 (3H, s), 2.29 (1H, tt, J = 12.3, 3.6 Hz), 2.21-2.18 (2H, m), 2.11-2.07 (2H, m), 1.68-1.56 (5H, m), 1.28-1.22 (2H, m). MS (ESI) m/z: 311.2 (M+H)+.
<스텝-2>: 5-클로로-N-((1r,4r)-4-(히드록시메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드
THF (180 mL) 내의 (1r,4r)-메틸 4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥산카르복실레이트 (8.55 g, 27.5 mmol, 메실레이트-1의 스텝-1) 용액에 수소화리튬알루미늄 (1.57 g, 41.3 mmol)을 0 ℃에서 조금씩 첨가한다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 혼합한다. 1시간 후, 반응을 물 (150 mL)과 로셸염 (75 g)으로 켄칭한다. 그 결과로 얻은 혼합물을 실온에서 하루 동안 교반한다. 그 결과로 얻은 혼합물을 EtOAc로 추출하고, MgSO4로 건조하고, 여과한 후 진공 내에서 농축하여 흰색 고체인 표제 화합물 7.49 g (수율 96%)을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.50 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.62 (1H, d, J = 2.3 Hz), 5.58 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.03-3.85 (1H, m), 3.54-3.46 (2H, m), 2.62 (3H, s), 2.22-2.11 (2H, m), 1.96-1.86 (2H, m), 1.60-1.44 (1H, m), 1.35 (1H, br s), 1.31-1.08 (4H, m). MS (ESI) m/z: 283.2 (M+H)+.
<스텝-3>: ((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸 메탄술포네이트
DCM (120 mL)/THF (60 mL)에 5-클로로-N-((1r,4r)-4-(히드록시메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드 (10.2 g, 35.9 mmol, 메실레이트-1의 스텝-2), TEA (15 mL)을 혼합한 혼합물에, 메탄술폰산 무수물 (14.1 g, 81 mmol)을 실온에서 조금씩 첨가한다. 해당 혼합물을 실온에서 18시간 교반한다. 그 결과 얻은 혼합물에 메탄술폰산 무수물 (3.13 g, 18.0 mmol)을 첨가하고 실온에서 교반한다. 1시간 후, 혼합물에 메탄술폰산 무수물 (3.13 g, 18.0 mmol)을 첨가하고 실온에서 교반한다. 1.5 시간 후, 반응을 포화 중탄산나트륨 수용액(100 mL)으로 켄칭하고 DCM (3 x 150 mL)로 추출한다. 합한 유기상을 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후 진공에서 농축한다. 잔여 고형물을 DCM 내 0-100% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체인 표제 화합물10.5 g (수율 81%)을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.50 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.62 (1H, d, J = 2.3 Hz), 5.61 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.07 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.01-3.85 (1H, m), 3.02 (3H, s), 2.62 (3H, s), 2.24-2.15 (2H, m), 1.98-1.89 (2H, m), 1.85-1.71 (1H, m), 1.32-1.18 (4H, m). MS (ESI) m/z: 361.1 (M+H)+.
메실레이트-2:
((1r,4r)-4-(2-에틸-2H-인다졸-3-카르복사미도)시클로헥실)메틸 메탄술포네이트
<스텝-1>: 에틸 2-에틸-2H-인다졸-3-카르복실레이트
DMSO (5 mL)에 1H-인다졸-3-카르복실산 (500 mg, 3.08 mmol), 요오도에탄 (1.44 g, 9.25 mmol) 을 혼합한 혼합물을 80 ℃에서 5 시간 동안 교반한다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc:n-헥산 (1:1) 로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후 농축한다. 잔여물을 n-헥산 내 0-25% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연노란색 오일인 표제 화합물 265 mg (수율 39%)을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.04 (1H, dt, J = 8.7, 1.4 Hz), 7.79 (1H, dt, J = 8.7, 1.4 H), 7.32-7.25 (1H, m), 7.38-7.33 (1H, m), 4.96 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.50 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.58 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.51 (3H, t, J = 7.3 Hz). MS (ESI) m/z: 219.4 (M+H)+.
<스텝-2>: 2-에틸-2H-인다졸-3-카르복실산
THF (1 mL) 및 MeOH (1 mL) 에 에틸 2-에틸-2H-인다졸-3-카르복실레이트 (265 mg, 1.21 mmol, 메실레이트-2의 스텝-1), 2 M 수산화나트륨 수용액 (2 mL) 을 혼합한 혼합물을 50 ℃에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 2 M 염산으로 산성화하고, EtOAc로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 여과한다. 여과물을 농축하여 노란색 고체인 표제 화합물 224 mg (수율 97%) 을 얻는다.
MS (ESI) m/z: 189.3 (M-H)-.
<스텝-3>: (1r,4r)-메틸 4-(2-에틸-2H-인다졸-3-카르복사미도)시클로헥산카르복실레이트
DCM (2 mL) 에 2-에틸-2H-인다졸-3-카르복실산 (224 mg, 1.18 mmol, 메실레이트-2의 스텝-2), (1r,4r)-메틸 4-아미노시클로헥산카르복실레이트 히드로클로리드 (228 mg, 1.18 mmol), TEA (0.66 mL, 4.71 mmol) 를 혼합한 혼합물에 EtOAc (1.39 mL, 2.36 mmol) 내의 1.7 M T3P (등록상표)를 실온에서 첨가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 이어서 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 급랭하고 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후 농축한다. 잔여물을 n-헥산 내 0-70% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연노란색 고체인 표제 화합물 210 mg (수율 54%)을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7.79 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.38-7.32 (1H, m), 7.28-7.22 (1H, m), 6.00 (1H, br d, J = 7.8 Hz), 4.87 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.12-3.98 (1H, m), 3.70 (3H, s), 2.38-2.24 (3H, m), 2.18-2.09 (2H, m), 1.73-1.53 (2H, m), 1.59 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.42-1.30 (2H, m). MS (ESI) m/z: 330.3 (M+H)+.
<스텝-4>: 2-에틸-N-((1r,4r)-4-(히드록시메틸)시클로헥실)-2H-인다졸-3-카르복사미드
THF (4 mL)에 (1r,4r)-메틸 4-(2-에틸-2H-인다졸-3-카르복사미도)시클로헥산카르복실레이트 (210 mg, 0.64 mmol, 메실레이트-2의 스텝-3)을 혼합한 혼합물에, 수소화리튬알루미늄 (36 mg, 0.96 mmol)을 0 ℃에서 첨가한다. 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반한다. 이어서 혼합물을 2 M 염산으로 산성화하고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 여과한다. 여과물을 농축하여 연노란색 고체인 표제 화합물 192 mg (정량수율)을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7.79 (1H, dd, J = 8.7, 0.9 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 8.7, 0.9 Hz), 7.37-7.31 (1H, m), 6.02 (1H, br d, J = 7.8 Hz), 4.87 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.09-3.97 (1H, m), 3.52 (2H, d, J = 5.9 Hz), 2.29-2.22 (2H, m), 1.99-1.91 (2H, m), 1.59 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.60-1.51 (1H, m), 1.41-1.30 (3H, m), 1.27-1.13 (2H, m). MS (ESI) m/z: 302.3 (M+H)+.
<스텝-5>: ((1r,4r)-4-(2-에틸-2H-인다졸-3-카르복사미도)시클로헥실)메틸 메탄술포네이트
DCM (3 mL)에 2-에틸-N-((1r,4r)-4-(히드록시메틸)시클로헥실)-2H-인다졸-3-카르복사미드 (192 mg, 0.64 mmol, 메실레이트-2의 스텝-4), TEA (0.18 mL, 1.27 mmol)를 혼합한 혼합물에, 메탄술폰산 무수물 (166 mg, 0.96 mmol)을 실온에서 첨가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 급랭한다. 이어서 혼합물을 DCM으로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 여과한다. 여과물을 농축하여 연주황색 고체인 표제 화합물 253 mg (정량수율) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7.79 (1H, dd, J = 8.7, 0.9 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.38-7.30 (1H, m), 7.29-7.21 (1H, m), 6.02 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.87 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.09 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.05-3.96 (1H, m), 3.03 (3H, s), 2.28 (2H, br d, J = 12.3 Hz), 1.98 (2H, br d, J = 12.3 Hz), 1.91-1.63 (1H, m), 1.59 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.45-1.18 (4H, m). MS (ESI) m/z: 380.2 (M+H)+.
메실레이트-3:
((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미도)시클로헥실)메틸 메탄술포네이트
<스텝-1>: 5-클로로-N-((1r,4r)-4-(히드록시메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드
DMF (35 mL) 에 5-클로로-2-(트리플루오로메틸)니코틴산 (2.28 g, 6.84 mmol), ((1r,4r)-4-아미노시클로헥실)메탄올 히드로클로리드 (1.47 g, 8.89 mmol), HBTU (3.89 g, 10.3 mmol), TEA (3.81 mL, 27.4 mmol) 를 혼합한 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한다. 해당 혼합물에 물을 첨가한다. 그 결과로 얻은 혼합물을 EtOAc로 추출한다 (x2). 유기상을 0.5 M HCl, 물, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세정한다. 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과한 후 농축한다. 그 결과 얻은 잔여물을 n-헥산 내 30-75% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연노란색 고체인 표제 화합물 1.62 g (수율 70%)을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 8.87 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.57 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.22 (1H, d, J = 2.3 Hz), 4.40 (1H, t, J = 5.5 Hz), 3.69-3.57 (1H, m), 3.22 (1H, t, J = 5.5 Hz), 1.91 (2H, br d, J = 11.9 Hz), 1.77 (2H, br d, J = 11.9 Hz), 1.38-1.26 (1H, m), 1.29-1.14 (2H, m), 1.03-0.99 (2H, m).
MS (ESI) m/z: 337.4 (M+H)+.
<스텝-2>: ((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미도)시클로헥실)메틸 메탄술포네이트
DCM (10 mL)/THF (20 mL)에 5-클로로-N-((1r,4r)-4-(히드록시메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드 (1.62 g, 4.81 mmol, 메실레이트-3의 스텝-1), TEA (2.34 mL, 16.9 mmol) 을 혼합한 혼합물에, 메탄술폰산 무수물 (1.26 g, 7.22 mmol) 을 0 ℃에서 조금씩 첨가한다. 해당 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 급랭하고 DCM으로 추출한다 (x2). 합한 유기상을 MgSO4로 건조하고, 여과한 후 농축한다. 잔여 고형물을 n-헥산 내 10-80% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체인 표제 화합물 1.89 g (수율 95%) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.69 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.89 (1H, d, J = 2.3 Hz), 5.64 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.07 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.00-3.89 (1H, m), 3.02 (3H, s), 2.23-2.14 (2H, m), 1.99-1.88 (2H, m), 1.85-1.68 (1H, m), 1.33-1.15 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 415.4 (M+H)+.
메실레이트-4:
((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미도)시클로헥실)메틸 메탄술포네이트
<스텝-1>: 5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-(히드록시메틸)시클로헥실)니코틴아미드
DCM (10 mL)에 5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴산 (500 mg, 2.41 mmol), ((1r,4r)-4-아미노시클로헥실)메탄올 히드로클로리드 (599 mg, 3.61 mmol), HBTU (1.37 g, 3.61 mmol), TEA (1.68 mL, 12.0 mmol) 를 혼합한 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한다. 해당 혼합물에 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가한다. 그 결과로 얻은 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후 농축한다. 그 결과 얻은 잔여물을 n-헥산 내 0-70% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연노란색 고체인 표제 화합물 768 mg (정량수율)을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 8.83 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.64 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.15 (1H, d, J = 2.3Hz), 7.15 (1H, t, J = 54.0 Hz), 4.40 (1H, t, J = 5.5 Hz), 3.70-3.60 (1H, m), 3.22 (2H, t, J = 5.5 Hz), 1.99-1.88 (2H, m), 1.82-1.72 (2H, m), 1.40-1.13 (3H, m), 1.17-0.90 (2H, m).
MS (ESI) m/z: 319.3 (M+H)+.
<스텝-2>: ((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미도)시클로헥실)메틸 메탄술포네이트
DCM (4 mL) / THF (4 mL)에 5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-(히드록시메틸)시클로헥실)니코틴아미드 (768 mg, 2.41 mmol, 메실레이트-4의 스텝-1), TEA (1.00 mL, 7.23 mmol) 를 혼합한 혼합물에, 메탄술폰산 무수물 (630 mg, 3.61 mmol) 을 0 ℃에서 조금씩 첨가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 급랭하고 DCM으로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후 농축한다. 잔여 고형물을 n-헥산 내 0-60% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연노란색 고체인 표제 화합물 777 mg (수율 81%)을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 8.84 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.67 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.16 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.15 (1H, t, J = 54.0 Hz), 4.04 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.75-3.62 (1H, m), 3.17 (3H, s), 1.95 (2H, br d, J = 11.4 Hz), 1.80 (2H, br d, J = 11.4 Hz), 1.72-1.61 (1H, m), 1.36-1.22 (2H, m), 1.18-1.14 (2H, m).
MS (ESI) m/z: 397.2 (M+H)+.
중간체-1:
1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
<스텝-1>: tert-부틸 2-옥소-3-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트
DMSO (1 mL)에 tert-부틸 2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.43 mmol), 4-(요오도메틸)테트라히드로-2H-피란 (193 mg, 0.85 mmol), 탄산세슘 (278 mg, 0.85 mmol) 을 혼합한 혼합물을, 80 ℃ 에서 5시간 동안 교반한다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출한다. 유기층을 농축한다. 잔여물을 n-헥산 내 0-80% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연노란색 검인 표제 화합물 113 mg (수율 80%)을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7.83 (1H, dd, J= 7.8, 0.9 Hz), 7.20 (1H, td, J = 7.8, 0.9 Hz), 7.12 (1H, td, J = 7.8, 0.9 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 7.8, 0.9 Hz), 3.97 (2H, dd, J = 11.4, 2.7 Hz), 3.73 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.33 (2H, td, J = 11.9, 2.3 Hz), 2.22-2.08 (1H, m), 1.68 (9H, s), 1.65-1.55 (2H, m), 1.52-1.39 (2H, m). MS (ESI) m/z: 332.9 (M+H)+.
<스텝-2>: 1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
1,4-디옥산 내의 4 M HCl (1 mL) 내 tert-부틸 2-옥소-3-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (113 mg, 0.34 mmol, 중간체-1의 스텝-1) 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축하여 연노란색 고체인 표제 화합물 79 mg (정량수율) 을 얻는다.
MS (ESI) m/z: 233.0 (M+H)+.
중간체-2:
3-((3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조산
<스텝-1>: tert-부틸 3-(3-(메톡시카르보닐)벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트
4-(요오도메틸)테트라히드로-2H-피란 대신 메틸 3-(브로모메틸)벤조에이트를 사용하여, 중간체-1의 스텝-1과 유사한 방식으로 수율 91% (372 mg, 연노란색 검)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 383.1 (M+H)+.
<스텝-2>: 메틸 3-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조에이트
tert-부틸 3-(3-(메톡시카르보닐)벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (372 mg, 0.97 mmol, 중간체-2의 스텝-1)을 이용하여 중간체-1의 스텝-2과 유사한 방식으로 정량수율 (368 mg, 연노란색 고체)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 10.98 (1H, br s), 7.88 (1H, s), 7.83 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.58 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.47 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.03-6.88 (4H, m), 5.06 (2H, s), 3.80 (3H, s). MS (ESI) m/z: 283.2 (M+H)+.
<스텝-3>: 메틸 3-((3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조에이트
DMSO (0.5 mL)에 ((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸 메탄술포네이트 (100 mg, 0.28 mmol, 메실레이트-1), 메틸 3-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조에이트 (78 mg, 0.28 mmol, 중간체-2의 스텝-2), 탄산세슘 (181 mg, 0.55 mmol) 을 혼합한 혼합물을 80 ℃에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 농축한다. 잔여물을 강음이온 교환 카트리지 (ISOLUTE (등록상표) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage) 로 정제하여 노란색 검인 표제 화합물 86 mg (수율 57%) 을 얻는다.
MS (ESI) m/z: 547.2 (M+H)+.
<스텝-4>: 3-((3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조산
THF (1 mL) 및 MeOH (1 mL)에 메틸 3-((3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조에이트 (86 mg, 0.16 mmol, 중간체-2의 스텝-3), 2 M 수산화나트륨 수용액 (0.5 mL) 을 혼합한 혼합물을 50 ℃에서 2시간 동안 교반한다. 해당 혼합물을 2 M 염산으로 중화하고, EtOAc로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 여과한다. 여과물을 농축하여 노란색 검인 표제 화합물 88 mg (정량수율) 을 얻는다.
MS (ESI) m/z: 533.1 (M+H)+.
중간체-3:
2-((3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조산
<스텝-1>: tert-부틸 3-(2-(메톡시카르보닐)벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트
4-(요오도메틸)테트라히드로-2H-피란 대신 메틸 2-(클로로메틸)벤조에이트를 사용하여 중간체-1의 스텝-1과 유사한 방식으로 정량수율 (408 mg, 연노란색 검)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.05 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.39 (1H, td, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.32 (1H, td, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.17-7.08 (2H, m), 7.05 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 5.54 (2H, s), 3.97 (3H, s), 7.70 (9H, s). MS (ESI) m/z: 383.3 (M+H)+.
<스텝-2>: 메틸 2-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조에이트
tert-부틸 3-(2-(메톡시카르보닐)벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (408 mg, 1.07 mmol, 중간체-3의 스텝-1) 를 사용하여 중간체-1의 스텝-2와 유사한 방식으로 정량수율 (301 mg, 연노란색 고체) 의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 283.2 (M+H)+.
<스텝-3>: 메틸 2-((3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조에이트
DMSO (0.5 mL)에 ((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸 메탄술포네이트 (150 mg, 0.42 mmol, 메실레이트-1), 메틸 2-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조에이트 (117 mg, 0.42 mmol, 중간체-3의 스텝-2), 탄산세슘 (271 mg, 0.83 mmol) 을 혼합한 혼합물을 80 ℃ 에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 농축한다. 잔여물을 n-헥산 내 0-100% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연노란색 고체인 표제 화합물 111 mg (수율 49%) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.48 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.61 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.38 (1H, td, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.32 (1H, td, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.11 (1H, td, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.05-6.96 (3H, m), 6.83 (1H, d, J = 7.8 Hz), 5.62 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.55 (2H, s), 3.97 (3H, s), 4.00-3.90 (1H, m), 3.82 (2H, d, J = 6.9 Hz), 2.61 (3H, s), 2.20-2.10 (2H, m), 2.01-1.83 (3H, m), 1.40-1.14 (4H, m). MS (ESI) m/z: 547.2 (M+H)+.
<스텝-4>: 2-((3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조산
메틸 2-((3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조에이트 (111 mg, 0.20 mmol, 중간체-3의 스텝-3) 를 사용하여 중간체-2의 스텝-4와 유사한 방식으로 정량수율 (108 mg, 연노란색 고체) 의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 533.2 (M+H)+.
중간체-4:
1-(4-플루오로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
<스텝-1>: tert-부틸 3-(4-플루오로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트
DCM (3 mL)에 tert-부틸 2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (150 mg, 0.64 mmol), (4-플루오로페닐)보론산 (134 mg, 0.96 mmol), MS 4A (150 mg), 아세트산 구리(II) (233 mg, 1.28 mmol), 피리딘 (0.16 mL, 1.92 mmol) 을 혼합한 혼합물을 실온에서 2일간 교반한다. 혼합물을 셀라이트 패드로 여과한다. 여과물을 농축한다. 잔여물을 n-헥산 내 0-25% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연노란색 검인 표제 화합물 77 mg (수율 37%) 을 얻는다.
MS (ESI) m/z: 329.1 (M+H)+.
<스텝-2>: 1-(4-플루오로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
tert-부틸 3-(4-플루오로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (77 mg, 0.24 mmol, 중간체-4의 스텝-1) 를 사용하여 중간체-1의 스텝-2와 유사한 방식으로 수율 99% (53 mg, 연노란색 고체) 의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11.16 (1H, s), 7.58 (2H, dd, J = 9.2, 5.0 Hz), 7.40 (2H, t, J = 9.2 Hz), 7.09-7.06 (2H, m), 7.05-6.98 (1H, m), 6.98-6.94 (1H, m). MS (ESI) m/z: 229.2 (M+H)+.
중간체-5:
1-(3-플루오로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
<스텝-1>: tert-부틸 3-(3-플루오로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트
(4-플루오로페닐)보론산 대신 메틸 (3-플루오로페닐)보론산을 사용하여 중간체-4의 스텝-1과 유사한 방식으로 수율 75% (105 mg, 연노란색 검) 의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 329.2 (M+H)+.
<스텝-2>: 1-(3-플루오로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
tert-부틸 3-(3-플루오로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (105 mg, 0.43 mmol, 중간체-5의 스텝-1) 를 사용하여 중간체-1의 스텝-2와 유사한 방식으로 수율 97% (71 mg, 연노란색 검)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11.23 (1H, s), 7.65-7.57 (1H, m), 7.48-7.40 (2H, m), 7.29 (1H, td, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.11-7.00 (4H, m). MS (ESI) m/z: 229.2 (M+H)+.
중간체-6:
1-(3-아세틸페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
<스텝-1>: tert-부틸 3-(3-아세틸페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트
(4-플루오로페닐)보론산 대신 메틸 (3-아세틸페닐)보론산을 사용하여 중간체-4의 스텝-1과 유사한 방식으로 수율 76% (115 mg, 연노란색 검) 의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 353.2 (M+H)+.
<스텝-2>: 1-(3-아세틸페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
tert-부틸 3-(3-아세틸페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (115 mg, 0.33 mmol, 중간체-6의 스텝-1) 를 사용하여 중간체-1의 스텝-2와 유사한 방식으로 수율 97% (80 mg, 연노란색 검)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 253.2 (M+H)+.
중간체-7:
1-(4-아세틸페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
<스텝-1>: tert-부틸 3-(4-아세틸페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트
(4-플루오로페닐)보론산 대신 (4-아세틸페닐)보론산을 사용하여 중간체-4의 스텝-1과 유사한 방식으로 수율 68% (102 mg, 연노란색 검)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 353.2 (M+H)+.
<스텝-2>: 1-(4-아세틸페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
tert-부틸 3-(4-아세틸페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (102 mg, 0.29 mmol, 중간체-7의 스텝-1) 를 사용하여 중간체-1의 스텝-2와 유사한 방식으로 수율 86% (63 mg, 연노란색 검)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11.28 (1H, s), 8.13 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.16-7.00 (4H, m), 2.63 (3H, s). MS (ESI) m/z: 253.2 (M+H)+.
중간체-8:
3-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)벤조산
<스텝-1>: tert-부틸 3-(3-(에톡시카르보닐)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트
(4-플루오로페닐)보론산 대신 (3-(에톡시카르보닐)페닐)보론산을 사용하여 중간체-4의 스텝-1과 유사한 방식으로 수율 60% (98 mg, 연노란색 검)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 383.1 (M+H)+.
<스텝-2>: 에틸 3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)벤조에이트
tert-부틸 3-(3-(에톡시카르보닐)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (98 mg, 0.26 mmol, 중간체-8의 스텝-1) 를 사용하여 중간체-1의 스텝-2와 유사한 방식으로 수율 91% (66 mg, 연노란색 검)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 283.2 (M+H)+.
<스텝-3>: 에틸 3-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)벤조에이트
메틸 3-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조에이트 대신 에틸 3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)벤조에이트 (66 mg, 0.23 mmol, 중간체-8의 스텝-2) 를 사용하여 중간체-2의 스텝-3과 유사한 방식으로 수율 69% (88 mg, 연노란색 검)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 547.2 (M+H)+.
<스텝-4>: 3-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)벤조산
에틸 3-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)벤조에이트 (88 mg, 0.16 mmol, 중간체-8의 스텝-3) 를 사용하여 중간체-2의 스텝-4와 유사한 방식으로 정량수율 (88 mg, 연노란색 검)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 519.1 (M+H)+.
중간체-9:
4-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)벤조산
<스텝-1>: tert-부틸 3-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트
(4-플루오로페닐)보론산 대신 (4-(메톡시카르보닐)페닐)보론산을 사용하여 중간체-4의 스텝-1과 유사한 방식으로 수율 32% (51 mg, 연노란색 검)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 369.1 (M+H)+.
<스텝-2>: 메틸 4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)벤조에이트
tert-부틸 3-(4-(메톡시카르보닐)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (51 mg, 0.14 mmol, 중간체-9의 스텝-1) 를 사용하여 중간체-1의 스텝-2와 유사한 방식으로 정량수율 (39 mg, 연노란색 검)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11.29 (1H, s), 8.14 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.75 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.14-7.09 (2H, m), 7.08-7.01 (1H, m), 3.90 (3H, s). MS (ESI) m/z: 269.2 (M+H)+.
<스텝-3>: 메틸 4-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)벤조에이트
메틸 3-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조에이트 대신 메틸 4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)벤조에이트 (39 mg, 0.15 mmol, 중간체-9의 스텝-2) 를 사용하여 중간체-2의 스텝-3과 유사한 방식으로 수율 49% (38 mg, 연노란색 검)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 533.2 (M+H)+.
<스텝-4>: 4-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)벤조산
메틸 4-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)벤조에이트 (38 mg, 0.16 mmol, 중간체-9의 스텝-3) 를 사용하여 중간체-2의 스텝-4와 유사한 방식으로 정량수율 (37 mg, 연노란색 검)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 519.1 (M+H)+.
중간체-10:
4-((3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조산
<스텝-1>: tert-부틸 3-(4-(메톡시카르보닐)벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트
4-(요오도메틸)테트라히드로-2H-피란 대신 메틸 4-(브로모메틸)벤조에이트를 사용하여 중간체-1의 스텝-1과 유사한 방식으로 수율 90% (368 mg, 연노란색 고체)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 383.3 (M+H)+.
<스텝-2>: 메틸 3-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조에이트
tert-부틸 3-(4-(메톡시카르보닐)벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (368 mg, 0.96 mmol, 중간체-10의 스텝-1) 를 사용하여 중간체-1의 스텝-2와 유사한 방식으로 정량수율 (308 mg, 연노란색 고체)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11.02 (1H, s), 7.92 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.03-6.90 (4H, m), 5.09 (2H, s), 3.83 (3H, s). MS (ESI) m/z: 283.2 (M+H)+.
<스텝-3>: 메틸 4-((3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조에이트
메틸 3-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조에이트 대신 메틸 4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)벤조에이트 (59 mg, 0.21 mmol, 중간체-10의 스텝-2)를 사용하여 중간체-2의 스텝-3과 유사한 방식으로 수율 77% (88 mg, 연노란색 검)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 547.2 (M+H)+.
<스텝-4>: 4-((3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조산
메틸 4-((3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조에이트 (88 mg, 0.16 mmol, 중간체-10의 스텝-3) 를 이용하여 중간체-2의 스텝-4와 유사한 방식으로 정량수율 (88 mg, 연노란색 검)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 533.2 (M+H) +.
중간체-11:
1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
<스텝-1>: tert-부틸 2-옥소-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트
(4-플루오로페닐)보론산 대신 (6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)보론산을 사용하여 중간체-4의 스텝-1과 유사한 방식으로 수율 25% (40 mg, 연노란색 검)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 380.1 (M+H)+.
<스텝-2>: 1-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
tert-부틸 2-옥소-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (40 mg, 0.11 mmol, 중간체-11의 스텝-1) 를 사용하여 중간체-1의 스텝-2와 유사한 방식으로 수율 92% (27 mg, 연노란색 고체)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 280.1 (M+H)+.
중간체-12:
1-(6-메톡시피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
<스텝-1>: tert-부틸 3-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트
(4-플루오로페닐)보론산 대신 2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘을 사용하여 중간체-4의 스텝-1과 유사한 방식으로 수율 31% (45 mg, 연노란색 검) 의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 342.1 (M+H)+.
<스텝-2>: 1-(6-메톡시피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
tert-부틸 2-옥소-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (45 mg, 0.13 mmol, 중간체-12의 스텝-1)를 사용하여 중간체-1의 스텝-2와 유사한 방식으로 정량수율 (36 mg, 연노란색 고체)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 242.3 (M+H)+.
중간체-13:
1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
<스텝-1>: 6-메틸-N-(2-니트로페닐)피리딘-3-아민
THF (3 mL)에 1-플루오로-2-니트로벤젠 (250 mg, 1.77 mmol) 및 6-메틸피리딘-3-아민 (192 mg, 1.77 mmol)을 혼합한 혼합물에, 수소화나트륨 (미네랄 오일 중에 60% 분산, 142 mg, 3.54 mmol)을 실온에서 첨가한다. 해당 혼합물을 실온에서 하루 동안 교반한다. 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액으로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 농축한다. 잔여물을 n-헥산 내 0-100% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 검인 표제 화합물 170 mg (수율 42%) 을 얻는다.
MS (ESI) m/z: 230.3 (M+H)+.
<스텝-2>: N1-(6-메틸피리딘-3-일)벤젠-1,2-디아민
THF (2 mL) 및 MeOH (2 mL)에 6-메틸-N-(2-니트로페닐)피리딘-3-아민 (170 mg, 0.74 mmol, 중간체-13의 스텝-1) 및 팔라듐-피브로인 (20 mg, WAKO사에서 구매)을 혼합한 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 하루 동안 교반한다. 팔라듐-피브로인과 용매를 제거하여 갈색 검인 표제 화합물 148 mg (정량수율) 을 얻는다.
MS (ESI) m/z: 200.3 (M+H)+.
<스텝-3>: 1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
1,4-디옥산 (3 mL)에 N1-(6-메틸피리딘-3-일)벤젠-1,2-디아민 (148 mg, 0.74 mmol, 중간체-13의 스텝-2), CDI (164 mg, 1.17 mmol) 을 혼합한 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 해당 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 희석한다. 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 유기층을 농축한다. 잔여물을 n-헥산 내 0-100% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 고체인 표제 화합물 135 mg (수율 81%) 을 얻는다.
MS (ESI) m/z: 226.3 (M+H)+.
중간체-14:
1-(2,6-디메틸피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
<스텝-1>: 2,6-디메틸-N-(2-니트로페닐)피리딘-3-아민
6-메틸피리딘-3-아민 대신2,6-디메틸피리딘-3-아민을 사용하여 중간체-13의 스텝-1과 유사한 방식으로 수율 12% (52 mg, 연노란색 검)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 244.3 (M+H)+.
<스텝-2>: N1-(2,6-디메틸피리딘-3-일)벤젠-1,2-디아민
6-메틸-N-(2-니트로페닐)피리딘-3-아민 대신 2,6-디메틸-N-(2-니트로페닐)피리딘-3-아민 (52 mg, 0.21 mmol, 중간체-14의 스텝-1)을 사용하여 중간체-13의 스텝-2와 유사한 방식으로 정량수율 (45 mg, 갈색 검)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 214.3 (M+H)+.
<스텝-3>: 1-(2,6-디메틸피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
N1-(6-메틸피리딘-3-일)벤젠-1,2-디아민 대신 N1-(2,6-디메틸피리딘-3-일)벤젠-1,2-디아민 (45 mg, 0.21 mmol, 중간체-14의 스텝-2)을 사용하여 중간체-13의 스텝-3과 유사한 방식으로 수율 81% (41 mg, 갈색 고체)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 240.3 (M+H)+.
중간체-15
1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
<스텝-1>: tert-부틸 3-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트
(4-플루오로페닐)보론산 대신 (6-플루오로피리딘-3-일)보론산을 사용하여 중간체-4의 스텝-1과 유사한 방식으로 수율 82%(345 mg, 연노란색 검)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.42 (1H, dd, J = 2.7, 1.4 Hz), 8.03-7.91 (2H, m), 7.26-7.17 (2H, m), 7.14 (1H, dd, J = 8.7, 3.2 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 7.9, 3.2 Hz), 1.69 (9H, s). MS (ESI) m/z: 330.2 (M+H)+.
<스텝-2>: 1-(6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
DMF (1 mL)에 tert-부틸 3-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (35 mg, 0.11 mmol, 중간체-15의 스텝-1), 2,2-디플루오로에탄올 (44 mg, 0.53 mmol)을 혼합한 혼합물에, 칼륨 tert-부톡시드 (36 mg, 0.32 mmol)를 실온에서 첨가한다. 해당 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 농축한다. 잔여물을 강음이온 교환 카트리지 (ISOLUTE (등록상표) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage) 로 정제하여 노란색 고체인 표제 화합물 29 mg (수율 94%) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.82 (1H, br s), 8.35 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.18-7.05 (3H, m), 7.02-6.95 (2H, m), 6.19 (1H, tt, J = 55.3, 4.1 Hz), 4.61 (2H, td, J = 13.7, 4.1 Hz). MS (ESI) m/z: 292.2 (M+H)+.
중간체-16:
1-(6-에톡시피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
DMF (1 mL)에 tert-부틸 3-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (35 mg, 0.11 mmol, 중간체-15의 스텝-1) 를 혼합한 혼합물에, EtOH (108 mg, 0.32 mmol) 내의 20% 나트륨 에탄올레이트를 실온에서 첨가한다. 해당 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 농축한다. 잔여물을 강음이온 교환 카트리지 (ISOLUTE (등록상표) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage) 로 정제하여 노란색 고체인 표제 화합물 17 mg (수율 63%) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.83 (1H, br s), 8.33 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.15-7.05 (3H, m), 6.97 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.43 (2H, q, J = 6.9 Hz), 1.44 (3H, t, J = 6.9 Hz). MS (ESI) m/z: 256.2 (M+H)+.
중간체-17:
1-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
<스텝-1>: tert-부틸 3-(2-메톡시피리미딘-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트
(4-플루오로페닐)보론산 대신 (2-메톡시피리미딘-5-일)보론산을 사용하여 중간체-4의 스텝-1과 유사한 방식으로 수율 34% (50 mg, 연노란색 검)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 343.3 (M+H)+.
<스텝-2>: 1-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
tert-부틸 2-옥소-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (50 mg, 0.15 mmol, 중간체-17의 스텝-1)를 사용하여 중간체-1의 스텝-2와 유사한 방식으로 정량수율 (45 mg, 연노란색 고체)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 243.3 (M+H)+.
중간체-18:
1-(3,4-디메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
<스텝-1>: tert-부틸 3-(3,4-디메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트
(4-플루오로페닐)보론산 대신 (3,4-디메톡시페닐)보론산을 사용하여 중간체-4의 스텝-1과 유사한 방식으로 수율 18% (28 mg, 연노란색 검)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 371.3 (M+H)+.
<스텝-2>: 1-(3,4-디메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
tert-부틸 3-(3,4-디메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (28 mg, 0.076 mmol, 중간체-18의 스텝-1) 를 사용하여 중간체-1의 스텝-2와 유사한 방식으로 수율 98% (20 mg, 연노란색 고체)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 271.4 (M+H)+.
중간체-19:
1-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
<스텝-1>: tert-부틸 3-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트
(4-플루오로페닐)보론산 대신 (2-메톡시피리딘-4-일)보론산을 사용하여 중간체-4의 스텝-1과 유사한 방식으로 수율 30% (43 mg, 연노란색 검)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 342.3 (M+H)+.
<스텝-2>: 1-(2-메톡시피리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
tert-부틸 3-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (43 mg, 0.13 mmol, 중간체-19의 스텝-1) 를 사용하여 중간체-1의 스텝-2와 유사한 방식으로 정량수율 (31 mg, 연노란색 고체)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 242.3 (M+H)+.
중간체-20:
1-(2,4-디플루오로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
<스텝-1>: 2,4-디플루오로-N-(2-니트로페닐)아닐린
THF (3 mL)에 1-플루오로-2-니트로벤젠 (200 mg, 1.42 mmol) 및 2,4-디플루오로아닐린 (183 mg, 1.42 mmol)을 혼합한 혼합물에 칼륨 tert-부톡시드 (318 mg, 2.83 mmol)를 실온에서 첨가한다. 해당 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액으로 희석한다. 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 유기층을 농축한다. 잔여물을 n-헥산 내 0-25% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 고체인 표제 화합물 240 mg (수율 68%) 을 얻는다.
<스텝-2>: N1-(2,4-디플루오로페닐)벤젠-1,2-디아민
THF (2 mL) 및 MeOH (2 mL)에 2,4-디플루오로-N-(2-니트로페닐)아닐린 (225 mg, 0.92 mmol, 중간체-20의 스텝-1) 및 팔라듐-피브로인 (20 mg, WAKO사에서 구매)을 혼합한 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 하루 동안 교반한다. 팔라듐-피브로인 및 용매를 제거하여 갈색 고체인 표제 화합물 211 mg (정량수율) 을 얻는다.
MS (ESI) m/z: 221.3 (M+H)+.
<스텝-3>: 1-(2,4-디플루오로페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
THF (3 mL)에 N1-(2,4-디플루오로페닐)벤젠-1,2-디아민 (211 mg, 0.92 mmol, 중간체-20의 스텝-2) 및 CDI (233 mg, 1.44 mmol) 를 혼합한 혼합물을 실온에서 하루 동안 교반한다. 해당 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 희석한다. 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 유기층을 농축한다. 잔여물을 n-헥산 내 0-100% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 고체인 표제 화합물 154 mg (수율 65%) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9.20 (1H, br s), 7.58-7.48 (1H, m), 7.16-7.11 (2H, m), 7.12-7.03 (3H, m), 6.80 (1H, d, J = 6.9 Hz). MS (ESI) m/z: 247.3 (M+H)+.
중간체-21:
1-(4-플루오로-2-메틸페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
<스텝-1>: 4-플루오로-2-메틸-N-(2-니트로페닐)아닐린
2,4-디플루오로아닐린 대신 4-플루오로-2-메틸아닐린 (177 mg, 1.42 mmol)을 사용하여 중간체-20의 스텝-1과 유사한 방식으로 수율 65% (225 mg, 갈색 오일)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 247.3 (M+H)+.
<스텝-2>: N1-(4-플루오로-2-메틸페닐)벤젠-1,2-디아민
2,4-디플루오로-N-(2-니트로페닐)아닐린 대신 4-플루오로-2-메틸-N-(2-니트로페닐)아닐린 (225 mg, 1.07 mmol, 중간체-21의 스텝-1)을 사용하여 중간체-20의 스텝-2와 유사한 방식으로 정량수율 (198 mg, 갈색 오일)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 217.4 (M+H)+.
<스텝-3>: 1-(4-플루오로-2-메틸페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
N1-(2,4-디플루오로페닐)벤젠-1,2-디아민 대신 N1-(4-플루오로-2-메틸페닐)벤젠-1,2-디아민 (198 mg, 0.92 mmol, 중간체-21의 스텝-2) 을 사용하여 중간체-20의 스텝-3과 유사한 방식으로 수율 19% (42 mg, 갈색 검)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9.19 (1H, br s), 7.32 (1H, dd, J = 8.2, 5.0 Hz), 7.18-7.00 (5H, m), 6.67 (1H, d, J = 7.3 Hz), 2.20 (3H, s). MS (ESI) m/z: 243.3 (M+H)+.
중간체-22:
1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
<스텝-1>: 4-플루오로-3-메톡시-N-(2-니트로페닐)아닐린
2,4-디플루오로아닐린 대신 4-플루오로-3-메톡시아닐린 (200 mg, 1.42 mmol)을 사용하여 중간체-20의 스텝-1과 유사한 방식으로 수율 58% (215 mg, 갈색 고체)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 263.1 (M+H)+.
<스텝-2>: N1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)벤젠-1,2-디아민
2,4-디플루오로-N-(2-니트로페닐)아닐린 대신4-플루오로-3-메톡시-N-(2-니트로페닐)아닐린 (215 mg, 0.82 mmol, 중간체-22의 스텝-1) 을 사용하여 중간체-20의 스텝-2와 유사한 방식으로 정량수율 (190 mg, 갈색 고체)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 233.3 (M+H)+.
<스텝-3>: 1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
N1-(2,4-디플루오로페닐)벤젠-1,2-디아민 대신 N1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)벤젠-1,2-디아민 (190 mg, 0.82 mmol, 중간체-22의 스텝-2) 을 사용하여 중간체-20의 스텝-3과 유사한 방식으로 수율 77% (162 mg, 갈색 고체)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 10.00 (1H, br s), 7.30-7.20 (2H, m), 7.20-7.04 (4H, m), 7.01 (1H, d, J = 7.8 Hz), 3.93 (3H, s). MS (ESI) m/z: 259.2 (M+H)+.
중간체-23:
1-(2-메틸피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
<스텝-1>: 2-메틸-N-(2-니트로페닐)피리딘-3-아민
2,4-디플루오로아닐린 대신2-메틸피리딘-3-아민을 사용하여 중간체-20의 스텝-1과 유사한 방식으로 수율 52% (170 mg, 갈색 오일)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 230.3 (M+H)+.
<스텝-2>: N1-(2-메틸피리딘-3-일)벤젠-1,2-디아민
2,4-디플루오로-N-(2-니트로페닐)아닐린 대신 2-메틸-N-(2-니트로페닐)피리딘-3-아민 (170 mg, 0.74 mmol, 중간체-23의 스텝-1) 을 사용하여 중간체-20의 스텝-2와 유사한 방식으로 정량수율 (148 mg, 갈색 오일) 의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 200.3 (M+H)+.
<스텝-3>: 1-(2-메틸피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
N1-(2,4-디플루오로페닐)벤젠-1,2-디아민 대신 N1-(2-메틸피리딘-3-일)벤젠-1,2-디아민 (148 mg, 0.47 mmol, 중간체-23의 스텝-2) 을 사용하여 중간체-20의 스텝-3과 유사한 방식으로 수율 88% (148 mg, 갈색 검)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9.01 (1H, br s), 8.67 (1H, dd, J = 5.0, 1.8 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.2, 5.0 Hz), 7.18-7.10 (2H, m), 7.08-7.01 (1H, m), 6.67 (1H, d, J = 7.8 Hz), 2.47 (3H, s). MS (ESI) m/z: 226.3 (M+H)+.
중간체-24:
1-(6-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
DMF (1 mL)에 tert-부틸 3-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (30 mg, 0.091 mmol, 중간체-15의 스텝-1) 및 2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에탄올 (67 mg, 0.46 mmol)을 혼합한 혼합물에 칼륨 tert-부톡시드 (31 mg, 0.27 mmol) 를 실온에서 혼합한다. 해당 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 농축한다. 잔여물을 n-헥산 내 0-100% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연노란색 고체인 표제 화합물 24 mg (수율 74%) 을 얻는다.
MS (ESI) m/z: 356.3 (M+H)+.
중간체-25:
1-(3-메틸피리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
<스텝-1>: 3-메틸-N-(2-니트로페닐)피리딘-4-아민
2,4-디플루오로아닐린 대신 3-메틸피리딘-4-아민 (153 mg, 1.42 mmol)을 사용하여 중간체-20의 스텝-1과 유사한 방식으로 수율 56% (182 mg, 갈색 고체)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9.27 (1H, br s), 8.45 (1H, s), 8.39 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.25 (1H, dd, J = 8.7, 1.4 Hz), 7.58-7.44 (2H, m), 7.28 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.00 (1H, td, J = 7.3, 1.4 Hz), 2.34 (3H, s). MS (ESI) m/z: 230.3 (M+H)+.
<스텝-2>: N1-(3-메틸피리딘-4-일)벤젠-1,2-디아민
2,4-디플루오로-N-(2-니트로페닐)아닐린 대신 3-메틸-N-(2-니트로페닐)피리딘-4-아민 (182 mg, 0.79 mmol, 중간체-25의 스텝-1) 을 사용하여 중간체-20의 스텝-2와 유사한 방식으로 정량수율 (158 mg, 갈색 고체)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 200.3 (M+H)+.
<스텝-3>: 1-(3-메틸피리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
N1-(2,4-디플루오로페닐)벤젠-1,2-디아민 대신 N1-(3-메틸피리딘-4-일)벤젠-1,2-디아민 (158 mg, 0.79 mmol, 중간체-25의 스텝-2) 을 사용하여 중간체-20의 스텝-3과 유사한 방식으로 수율 79% (141 mg, 연노란색 고체)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9.21 (1H, br s), 8.73 (1H, br s), 8.65 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.34 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.20-7.10 (2H, m), 7.07 (1H, t, J = 7.7 Hz), 6.75 (1H, d, J = 7.7 Hz), 2.29 (3H, s). MS (ESI) m/z: 226.3 (M+H)+.
중간체-26:
1-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
NMP (0.6 mL)에 tert-부틸 3-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (50 mg, 0.15 mmol, 중간체-15의 스텝-1), 디메틸아민염산염 (62 mg, 0.76 mmol), DIEA (0.13 mL, 0.76 mmol)를 혼합한 혼합물에 마이크로파를 200 ℃에서 20분간 조사한다. 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 농축한다. 잔여물을 강음이온 교환 카트리지 (ISOLUTE (등록상표) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage)로 정제하여 노란색 검인 표제 화합물 16 mg (수율 41%) 을 얻는다.
MS (ESI) m/z: 255.4 (M+H)+.
중간체-27:
1-(6-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
디메틸아민염산염 대신 2-메톡시-N-메틸에탄아민을 사용하여 중간체-26과 유사한 방식으로 수율 44% (20 mg, 연노란색 검)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 299.4 (M+H)+.
중간체-28:
1-(6-모르폴리노피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
디메틸아민염산염 대신 모르폴린을 사용하여 중간체-26과 유사한 방식으로 수율 58% (26 mg, 연노란색 검)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 297.4 (M+H)+.
중간체-29:
1-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
디메틸아민염산염 대신 1-메틸피페라진을 사용하여 중간체-26과 유사한 방식으로 수율 23% (11 mg, 연노란색 검)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 310.3 (M+H)+.
중간체-30:
1-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
<스텝-1>: 2-메틸-N-(2-니트로페닐)피리딘-4-아민
2,4-디플루오로아닐린 대신 2-메틸피리딘-4-아민을 사용하여 중간체-20의 스텝-1과 유사한 방식으로 수율 30% (72 mg, 주황색 고체)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9.26 (1H, br s), 8.40 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.22 (1H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz), 7.62-7.49 (2H, m), 7.05-6.95 (3H, m), 2.54 (3H, s). MS (ESI) m/z: 230.3 (M+H)+.
<스텝-2>: N1-(2-메틸피리딘-4-일)벤젠-1,2-디아민
2,4-디플루오로-N-(2-니트로페닐)아닐린 대신 2-메틸-N-(2-니트로페닐)피리딘-4-아민 (72 mg, 0.31 mmol, 중간체-30의 스텝-1) 을 사용하여 중간체-20 의 스텝-2와 유사한 방식으로 정량수율 (63 mg, 갈색 검)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 200.4 (M+H)+.
<스텝-3>: 1-(2-메틸피리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
N1-(2,4-디플루오로페닐)벤젠-1,2-디아민 대신 N1-(2-메틸피리딘-4-일)벤젠-1,2-디아민 (63 mg, 0.31 mmol, 중간체-30의 스텝-2) 을 사용하여 중간체-20의 스텝-3과 유사한 방식으로 수율 21% (45 mg, 연노란색 고체)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11.32 (1H, br s), 8.59 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.53 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 5.5, 2.3 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 7.8, 0.9 Hz), 7.15-7.02 (3H, m), 2.56 (3H, s). MS (ESI) m/z: 226.5 (M+H)+.
중간체-31:
7-메틸-1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
<스텝-1>: 6-메틸-N-(2-메틸-6-니트로페닐)피리딘-3-아민
2,4-디플루오로아닐린 및 1-플루오로-2-니트로벤젠 대신 6-메틸피리딘-3-아민 (105 mg, 0.97 mmol) 및 2-플루오로-1-메틸-3-니트로벤젠 (150 mg, 0.97 mmol)을 사용하여 중간체-20의 스텝-1과 유사한 방식으로 수율 58% (136 mg, 주황색 검)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.23 (1H, br s), 8.07 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.99 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.44 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.10 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 7.3, 5.5 Hz), 2.50 (3H, s), 2.07 (3H, s). MS (ESI) m/z: 244.5 (M+H)+.
<스텝-2>: 6-메틸-N1-(6-메틸피리딘-3-일)벤젠-1,2-디아민
2,4-디플루오로-N-(2-니트로페닐)아닐린 대신 6-메틸-N-(2-메틸-6-니트로페닐)피리딘-3-아민 (136 mg, 0.56 mmol, 중간체-31의 스텝-1)을 사용하여 중간체-20의 스텝-2와 유사한 방식으로 정량수율 (119 mg, 연노란색 검)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 214.6 (M+H)+.
<스텝-3>: 7-메틸-1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
THF (3 mL)에 6-메틸-N1-(6-메틸피리딘-3-일)벤젠-1,2-디아민 (119 mg, 0.56 mmol, 중간체-31의 스텝-2) 및 CDI (271 mg, 1.67 mmol) 를 혼합한 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 해당 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 희석한다. 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 유기층을 농축한다. 잔여물을 강음이온 교환 카트리지 (ISOLUTE (등록상표) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage) 로 정제하여 연노란색 미가공 오일인 표제 화합물 195 mg 을 얻는다.
MS (ESI) m/z: 240.5 (M+H)+.
중간체-32:
1-(6-메톡시피리딘-3-일)-7-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
<스텝-1>: 6-메톡시-N-(2-메틸-6-니트로페닐)피리딘-3-아민
2,4-디플루오로아닐린 및 1-플루오로-2-니트로벤젠 대신 6-메톡시피리딘-3-아민 (120 mg, 0.97 mmol) 및 2-플루오로-1-메틸-3-니트로벤젠 (150 mg, 0.97 mmol) 을 사용하여 중간체-20의 스텝-1과 유사한 방식으로 수율 21% (53 mg, 주황색 검)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.38 (1H, br s), 8.01 (1H, dd, J = 8.7, 1.4 Hz), 7.74 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.38 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 8.7, 3.2 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 8.2, 7.3 Hz), 6.68 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.90 (3H, s), 2.02 (3H, s). MS (ESI) m/z: 260.4 (M+H)+.
<스텝-2>: N1-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-메틸벤젠-1,2-디아민
2,4-디플루오로-N-(2-니트로페닐)아닐린 대신 6-메톡시-N-(2-메틸-6-니트로페닐)피리딘-3-아민 (53 mg, 0.20 mmol, 중간체-32의 스텝-1)을 사용하여 중간체-20의 스텝-2와 유사한 방식으로 정량수율 (47 mg, 연노란색 검)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 230.5 (M+H)+.
<스텝-3>: 1-(6-메톡시피리딘-3-일)-7-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
6-메틸- N1-(6-메틸피리딘-3-일)벤젠-1,2-디아민 대신 N1-(6-메톡시피리딘-3-일)-6-메틸벤젠-1,2-디아민 (47 mg, 0.20 mmol, 중간체-32의 스텝-2) 을 사용하여 중간체-31의 스텝-3과 유사한 방식으로105 mg (연노란색 미가공 오일)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 256.4 (M+H)+.
중간체-33:
1-(6-(2-(디메틸아미노)에톡시)피리딘-3-일)-7-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
<스텝-1>: 6-(2-(디메틸아미노)에톡시)-N-(2-메틸-6-니트로페닐)피리딘-3-아민
2,4-디플루오로아닐린 및 1-플루오로-2-니트로벤젠 대신 6-(2-(디메틸아미노)에톡시)피리딘-3-아민 (175 mg, 0.97 mmol) 및 2-플루오로-1-메틸-3-니트로벤젠 (150 mg, 0.97 mmol)을 사용하여 중간체-20의 스텝-1과 유사한 방식으로 수율 12% (37 mg, 주황색 검)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.39 (1H, br s), 8.01 (1H, dd, J = 8.2, 0.9 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 3.2, 0.9 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 6.8, 0.9 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 8.2, 0.9 Hz), 6.73 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.36 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.70 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.32 (6H, s), 2.02 (3H, s). MS (ESI) m/z: 317.5 (M+H)+.
<스텝-2>: N1-(6-(2-(디메틸아미노)에톡시)피리딘-3-일)-6-메틸벤젠-1,2-디아민
2,4-디플루오로-N-(2-니트로페닐)아닐린 대신 6-(2-(디메틸아미노)에톡시)-N-(2-메틸-6-니트로페닐)피리딘-3-아민 (37 mg, 0.12 mmol, 중간체-33의 스텝-1) 을 사용하여 중간체-20의 스텝-2와 유사한 방식으로 정량수율 (34 mg, 연노란색 검)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 287.5 (M+H)+.
<스텝-3>: 1-(6-(2-(디메틸아미노)에톡시)피리딘-3-일)-7-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
6-메틸- N1-(6-메틸피리딘-3-일)벤젠-1,2-디아민 대신 N1-(6-(2-(디메틸아미노)에톡시)피리딘-3-일)-7-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (34 mg, 0.12 mmol, 중간체-33의 스텝-2) 을 사용하여 중간체-31의 스텝-3과 유사한 방식으로50 mg (연노란색 미가공 오일)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 313.5 (M+H)+.
중간체-34:
1-(6-메톡시피리딘-3-일)-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
<스텝-1>: 6-메톡시-N-(3-메틸-2-니트로페닐)피리딘-3-아민
2,4-디플루오로아닐린 및 1-플루오로-2-니트로벤젠 대신 6-메톡시피리딘-3-아민 및 1-플루오로-3-메틸-2-니트로벤젠을 사용하여 중간체-20의 스텝-1과 유사한 방식으로 수율 4% (11 mg, 주황색 검)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 260.5 (M+H)+.
<스텝-2>: N1-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸벤젠-1,2-디아민
2,4-디플루오로-N-(2-니트로페닐)아닐린 대신 6-메톡시-N-(3-메틸-2-니트로페닐)피리딘-3-아민 (11 mg, 0.042 mmol, 중간체-34의 스텝-1) 을 사용하여 중간체-20의 스텝-2와 유사한 방식으로 정량수율 (10 mg, 노란색 검)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 230.5 (M+H)+.
<스텝-3>: 1-(6-메톡시피리딘-3-일)-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
N1-(2,4-디플루오로페닐)벤젠-1,2-디아민 대신 N1-(6-메톡시피리딘-3-일)-3-메틸벤젠-1,2-디아민 (10 mg, 0.044 mmol, 중간체-34의 스텝-2)을 사용하여 중간체-31의 스텝-3과 유사한 방식으로 수율 36% (4 mg, 연노란색 오일)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 256.4 (M+H)+.
중간체-35:
(S)-1-(6-(3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
디메틸아민염산염 대신 (S)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민을 사용하여 중간체-26과 유사한 방식으로 수율 54% (21 mg, 연노란색 검)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 324.5 (M+H)+.
중간체-36:
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피콜린산
<스텝-1>: 메틸 5-((2-니트로페닐)아미노)피콜리네이트
톨루엔 (5 mL)에 메틸 5-아미노피콜레이트 (300 mg, 1.97 mmol), 1-브로모-2-니트로벤젠 (398 mg, 1.97 mmol), 이염화[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (161 mg, 0.20 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (22 mg, 0.039 mmol), 인산삼칼륨 (837 mg, 3.4 mmol)을 혼합한 혼합물을100 ℃에서 하루 동안 교반한다. 해당 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 농축한다. 잔여물을 n-헥산 내 0-50% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 검인 표제 화합물 242 mg (수율 45%) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9.45 (1H, br s), 8.68 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.25 (1H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz), 8.17 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 8.2, 2.7 Hz), 7.55-7.48 (1H, m), 7.42 (1H, dd, J = 8.2, 0.9 Hz), 7.03-6.98 (1H, m), 4.02 (3H, s). MS (ESI) m/z: 274.6 (M+H)+.
<스텝-2>: 메틸 5-((2-아미노페닐)아미노)피콜리네이트
6-메틸-N-(2-니트로페닐)피리딘-3-아민 대신 메틸 5-((2-니트로페닐)아미노)피콜리네이트 (242 mg, 0.89 mmol, 중간체-36의 스텝-1) 를 사용하여 중간체-13의 스텝-2와 유사한 방식으로 정량수율 (214 mg, 연노란색 검)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 244.5 (M+H)+.
<스텝-3>: 메틸 5-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피콜리네이트
THF (3 mL)에 메틸 5-((2-아미노페닐)아미노)피콜리네이트 (215 mg, 0.88 mmol, 중간체-36의 스텝-2) 및 CDI (358 mg, 2.21 mmol) 을 혼합한 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 해당 혼합물을 10% 구연산 수용액으로 희석한다. 침전물을 회수하고 건조하여 보라색 고체인 표제 화합물 220 mg (수율 92%) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 11.37 (1H, br s), 8.96 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.22 (2H, d, J = 1.8 Hz), 7.20-7.00 (4H, m), 3.90 (3H, s). MS (ESI) m/z: 270.4 (M+H)+.
<스텝-4>: 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피콜린산
DMSO (2 mL)에 ((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸 메탄술포네이트 (161 mg, 0.45 mmol, 메실레이트-1), 메틸 5-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피콜리네이트 (120 mg, 0.45 mmol, 중간체-36의 스텝-3), 탄산세슘 (436 mg, 1.33 mmol) 을 혼합한 혼합물을 80 ℃에서 5 시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 물로 희석하고 실온에서 30분 동안 교반한다. 혼합물을 2 M 염산으로 산성화하고 DCM으로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 여과한다. 여과물을 농축하여 노란색 고체인 표제 화합물 320 mg (정량수율) 을 얻는다.
MS (ESI) m/z: 520.5 (M+H)+.
중간체-37:
1-(6-((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
디메틸아민염산염 대신 2-(메틸아미노)에탄올을 사용하여 중간체-26과 유사한 방식으로 수율 49% (21 mg, 연노란색 검)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 285.5 (M+H)+.
중간체-38:
1-(6-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
디메틸아민염산염 대신 2-(피페라진-1-일)에탄올을 사용하여 중간체-26과 유사한 방식으로 수율 83% (43 mg, 연노란색 검)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 340.5 (M+H)+.
중간체-39:
1-(6-브로모피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
<스텝-1>: 6-브로모-N-(2-니트로페닐)피리딘-3-아민
THF (12 mL)에 1-플루오로-2-니트로벤젠 (1 g, 7.09 mmol) 및 6-브로모피리딘-3-아민 (1.23 g, 7.09 mmol) 을 혼합한 혼합물에, 칼륨 tert-부톡시드 (1.59 g, 14.2 mmol)를 실온에서 첨가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석한다. 해당 혼합물을 EtOAc로 추출하고 황산나트륨으로 건조한다. 유기층을 농축한다. 잔여물을 헥산 내 0-50% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 주황색 고체인 목표생성물 1.14 g (수율 55%) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9.32 (1H, s), 8.38 (1H, d, J = 3.1 Hz), 8.24 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.54-7.43 (3H, m), 7.17 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 8.6, 7.3 Hz).
<스텝-2>: N1-(6-브로모피리딘-3-일)벤젠-1,2-디아민
에탄올 (12.75 mL) 및 물 (4.25 mL)에 6-브로모-N-(2-니트로페닐)피리딘-3-아민 (1.00 g, 3.40 mmol), 철분 (1.14 g, 20.4 mmol), 염화암모늄 (0.546 g, 10.2 mmol)을 혼합한 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 환류한다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 여과물을 진공에서 농축한다. 잔여물을 2 M 수산화나트륨 수용액에 붓고 EtOAc로 추출한 후, 황산나트륨으로 건조하고, 여과 및 농축하여 N1-(6-브로모피리딘-3-일)벤젠-1,2-디아민 (0.845 g, 3.20 mmol, 수율 94%) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7.92 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.10-7.06 (2H, m), 6.85 (1H, dd, J = 5.5, 3.1 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 5.5, 1.8 Hz), 6.77 (1H, ddd, J = 8.0, 7.3, 1.2 Hz), 5.26 (1H, br), 3.77 (2H, br).
<스텝-3>: 1-(6-브로모피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
THF (30 mL)에 N1-(6-브로모피리딘-3-일)벤젠-1,2-디아민 (0.840 g, 3.18 mmol) 및 CDI (0.774 g, 4.77 mmol) 를 혼합한 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 그 결과 얻은 용액을 황산나트륨으로 건조하고 농축한다. 잔여물을 아세트산 이소프로필(25 mL)-에탄올 (18 mL)으로 응고하여 정제함으로써 연갈색 고체 목표생성물 (0.686g, 수율 80%) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.66 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.69 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.18-7.07 (4H, m). NH로 인한 신호는 관측되지 않았다.
중간체-40:
1-(6-(디메틸아미노)피리다진-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
<스텝-1>: 6-클로로-N-(2-니트로페닐)피리다진-3-아민
THF에 6-클로로피리다진-3-아민 (750 mg, 5.79 mmol) 및 1-플루오로-2-니트로벤젠 (1.23 g, 8.68 mmol) 을 혼합한 혼합물에 칼륨 tert-부톡시드 (1.30 g, 11.6 mmol) 를 0 ℃에서 첨가한다. 해당 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 여과한다. 여과물을 농축하여 갈색 고체인 표제 화합물 547 mg (수율 38%) 을 얻는다.
MS (ESI) m/z: 251.6 (M+H)+.
<스텝-2>: N1-(6-클로로피리다진-3-일)벤젠-1,2-디아민
EtOH (3 mL) 및 물 (1 mL)에 6-클로로-N-(2-니트로페닐)피리다진-3-아민 (547 mg, 2.18 mmol, 중간체-40의 스텝-1), 철 (501 mg, 8.97 mmol), 염화암모늄 (79 mg, 14.9 mmol) 을 혼합한 혼합물을 80 ℃에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 셀라이트 패드로 여과한다. 혼합물을 DCM으로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 여과한다. 여과물을 농축하여 갈색 오일인 표제 화합물 471 mg (수율 98%) 을 얻는다.
<스텝-3>: 1-(6-클로로피리다진-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
메틸 5-((2-아미노페닐)아미노)피콜리네이트 대신 N1-(6-클로로피리다진-3-일)벤젠-1,2-디아민 (471 mg, 2.14 mmol, 중간체-40의 스텝-2) 을 사용하여 중간체-36의 스텝-3과 유사한 방식으로 수율 90% (472 mg, 연주황색 고체)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 247.5 (M+H)+.
<스텝-4>: 1-(6-(디메틸아미노)피리다진-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
NMP (0.7 mL) 에 1-(6-클로로피리다진-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (50 mg, 0.20 mmol, 중간체-40의 스텝-3), 디메틸아민염산염 (165 mg, 2.03 mmol), DIEA (0.11 mL, 0.61 mmol) 를 혼합한 혼합물에, 마이크로파를 200 ℃에서 30분 동안 조사한다. 혼합물을 물로 희석한다. 혼합물을 DCM으로 추출하고 유기층을 농축한다. 잔여물을 n-헥산 내 0-100% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 고체인 표제 화합물 42 mg (수율 81%) 을 얻는다.
MS (ESI) m/z: 256.7 (M+H)+.
중간체-41:
1-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리다진-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
디메틸아민염산염 대신 1-메틸피페라진을 사용하여 중간체-40의 스텝-4와 유사한 방식으로 수율 67% (42 mg, 갈색 고체)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 311.7 (M+H)+.
중간체-42:
1-(6-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)피리다진-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
DMF (5 mL)에 1-(6-클로로피리다진-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (50 mg, 0.20 mmol, 중간체-40의 스텝-3), 2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에탄올 (89 mg, 0.61 mmol) 을 혼합한 혼합물에, 칼륨 tert-부톡시드 (227 mg, 2.03 mmol) 를 실온에서 첨가한다. 해당 혼합물을 50 ℃에서 6시간 동안 교반한다. 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액으로 희석하고 DCM으로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 여과한 후, 여과물을 농축한다. 잔여물을 n-헥산 내 0-100% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 고체인 표제 화합물 41 mg (수율 57%) 을 얻는다.
MS (ESI) m/z: 355.7 (M-H)-.
중간체-43:
1-(2-브로모피리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
<스텝-1>: 2-브로모-N-(2-니트로페닐)피리딘-4-아민
6-브로모피리딘-3-아민 대신 2-브로모피리딘-4-아민을 사용하여 중간체-39의 스텝-1과 유사한 방식으로 수율 45% (1.40 g, 주황색 고체)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9.20 (1H, s), 8.24-8.22 (2H, m), 7.60 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.32 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.14-7.08 (1H, m), 7.05 (1H, dd, J = 5.5, 2.4 Hz).
<스텝-2>: N1-(2-브로모피리딘-4-일)벤젠-1,2-디아민
에탄올 (18 mL) 및 물 (6 mL)에 2-브로모-N-(2-니트로페닐)피리딘-4-아민 (1.45 g, 4.93 mmol), 철 (1.595 g, 28.6 mmol), 염화암모늄 (0.764 g, 14.28 mmol) 을 혼합한 혼합물을 2시간 동안 교반하며 환류한다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 여과물을 진공에서 농축한다. 잔여물을 2 M 수산화나트륨 수용액에 붓고 EtOAc로 추출한 후, 황산나트륨으로 건조하고, 이어서 여과 및 농축을 실시하여 표제 화합물 (1.30 g, 4.92 mmol, 수율 100%) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7.98 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.15 (1H, ddd, J = 8.0, 7.3, 1.2 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 8.0, 1.2 Hz), 6.80 (1H, ddd, J = 8.0, 7.3, 1.2 Hz), 6.69 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.50 (1H, dd, J = 5.5, 1.8 Hz), 5.63 (1H, br), 3.77 (2H, br).
<스텝-3>: 1-(2-브로모피리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
THF (30 mL)에 N1-(2-브로모피리딘-4-일)벤젠-1,2-디아민 (1.3 g, 4.92 mmol) 및 CDI (1.04 g, 6.4 mmol) 을 혼합한 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 그 결과 얻은 용액을 황산나트륨으로 건조하고 농축한다. 잔여 고형물을 아세트산에틸 (10 mL) 및 에탄올 (15 mL) 로 재펄프화(repulped)하여 정제함으로써, 연갈색 고체인 표제 화합물 (1.18 g, 수율 89%) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.53 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.34 (1H, br), 7.86 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 5.5, 1.8 Hz), 7.30-7.26 (1H), 7.23-7.13 (3H, m).
중간체-44:
1-(4-(2-(디메틸아미노)에톡시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
<스텝-1>: N-(4-(2-(디메틸아미노)에톡시)페닐)-2-니트로아닐린
2,4-디플루오로아닐린 대신 4-(2-(디메틸아미노)에톡시)아닐린 (81 mg, 0.45 mmol) 을 사용하여 중간체-20의 스텝-1과 유사한 방식으로 수율 47% (64 mg, 갈색 검)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9.40 (1H, br s), 8.19 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 7.35-7.30 (1H, m), 7.19 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.05-6.95 (3H, m), 6.71 (1H, ddd, J = 8.7, 7.3, 1.8 Hz), 4.09 (2H, t, J = 5.5 Hz), 2.75 (2H, t, J = 5.5 Hz), 2.36 (6H, s). MS (ESI) m/z: 302.6 (M+H)+.
<스텝-2>: N1-(4-(2-(디메틸아미노)에톡시)페닐)벤젠-1,2-디아민
2,4-디플루오로-N-(2-니트로페닐)아닐린 대신 N-(4-(2-(디메틸아미노)에톡시)페닐)-2-니트로아닐린 (64 mg, 0.21 mmol, 중간체-44의 스텝-1) 을 사용하여 중간체-20의 스텝-2와 유사한 방식으로 수율 99% (57 mg, 연노란색 검)의 표제 화합물을 조제한다.
<스텝-3>: 1-(4-(2-(디메틸아미노)에톡시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
N1-(2,4-디플루오로페닐)벤젠-1,2-디아민 대신 N1-(4-(2-(디메틸아미노)에톡시)페닐)벤젠-1,2-디아민 (57 mg, 0.21 mmol, 중간체-44의 스텝-2) 을 사용하여 중간체-20의 스텝-3과 유사한 방식으로 수율 83% (52 mg, 연노란색 고체)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 298.5 (M+H)+.
중간체-45:
(R)-tert-부틸 2-(((5-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리딘-2-일)옥시)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트
1,4-디옥산 (1 mL)에 tert-부틸 3-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (75 mg, 0.23 mmol, 중간체-15의 스텝-1) 및 (R)-tert-부틸 2-(히드록시메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (99 mg, 0.46 mmol) 을 혼합한 혼합물에, 수소화나트륨 (미네랄 오일 중에 60% 분산, 36 mg, 0.91 mmol) 을 실온에서 첨가한다. 해당 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한다. 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액으로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 여과한 후, 여과물을 농축한다. 잔여물을 n-헥산 내 0-50% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연노란색 고체인 표제 화합물 46 mg (수율 47%) 을 얻는다.
MS (ESI) m/z: 427.7 (M+H)+.
중간체-46:
5-클로로-2-메틸-N-((1S,4r)-4-((3-(6-((S)-모르폴린-2-일메톡시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
<스텝-1>: (S)-tert-부틸 2-(((5-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리딘-2-일)옥시)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트
1,4-디옥산 (1 mL)에 tert-부틸 3-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (75 mg, 0.23 mmol, 중간체-15의 스텝-1) 및 (S)-tert-부틸 2-(히드록시메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (99 mg, 0.46 mmol) 을 혼합한 혼합물에, 수소화나트륨 (미네랄 오일 중에 60% 분산, 36 mg, 0.91 mmol) 을 실온에서 첨가한다. 해당 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한다. 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액으로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 여과한 후, 여과물을 농축한다. 잔여물을 n-헥산 내 0-50% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연노란색 고체인 표제 화합물 23 mg (수율 24%) 을 얻는다.
MS (ESI) m/z: 427.7 (M+H)+.
<스텝-2>: (S)-tert-부틸 2-(((5-(3-(((1r,4S)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리딘-2-일)옥시)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트
메틸 3-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조에이트 대신 (S)-tert-부틸 2-(((5-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리딘-2-일)옥시)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (23 mg, 0.054 mmol, 중간체-46의 스텝-1) 를 사용하여 중간체-2의 스텝-3과 유사한 방식으로 수율 75% (28 mg, 연노란색 검)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 691.8 (M+H)+.
<스텝-3>: 5-클로로-2-메틸-N-((1S,4r)-4-((3-(6-((S)-모르폴린-2-일메톡시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
DCM (1 mL) 및 TFA (1 mL) 내의 (S)-tert-부틸 2-(((5-(3-(((1r,4S)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리딘-2-일)옥시)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (28 mg, 0.041 mmol, 중간체-46의 스텝-2) 용액을, 실온에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축한다. 잔여물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 염기화하고 DCM으로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 여과한다. 여과물을 농축하여 연노란색 검인 표제 화합물 25 mg (정량수율) 을 얻는다.
MS (ESI) m/z: 591.6 (M+H)+.
중간체-47:
N-((1r,4r)-4-((3-(6-(아제티딘-3-일옥시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드
<스텝-1>: tert-부틸 3-((5-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리딘-2-일)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트
(S)-tert-부틸 2-(히드록시메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 대신 tert-부틸 3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트를 사용하여 중간체-46의 스텝-1과 유사한 방식으로 수율 77% (67 mg, 연노란색 고체)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 383.8 (M+H)+.
<스텝-2>: tert-부틸 3-((5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리딘-2-일)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트
메틸 3-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조에이트 대신 tert-부틸 3-((5-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리딘-2-일)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트 (67 mg, 0.18 mmol, 중간체-47의 스텝-1) 를 사용하여 중간체-2의 스텝-3과 유사한 방식으로 수율 67% (76 mg, 연노란색 검)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 647.6 (M+H)+.
<스텝-3>: N-((1r,4r)-4-((3-(6-(아제티딘-3-일옥시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드
tert-부틸 3-((5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리딘-2-일)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트 (76 mg, 0.12 mmol, 중간체-47의 스텝-2) 를 사용하여 중간체-46의 스텝-3과 유사한 방식으로 수율 92% (59 mg, 연노란색 검)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 547.5 (M+H)+.
중간체-48:
N-((1r,4r)-4-((3-(6-(아제티딘-3-일메톡시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드
<스텝-1>: tert-부틸 3-(((5-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리딘-2-일)옥시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트
(S)-tert-부틸 2-(히드록시메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 대신 tert-부틸 3-(히드록시메틸)아제티딘-1-카르복실레이트를 사용하여 중간체-46의 스텝-1과 유사한 방식으로 정량수율 (94 mg, 연노란색 고체)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 397.8 (M+H)+.
<스텝-2>: tert-부틸 3-(((5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리딘-2-일)옥시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트
메틸 3-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조에이트 대신 tert-부틸 3-(((5-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리딘-2-일)옥시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (94 mg, 0.24 mmol, 중간체-48의 스텝-1) 를 사용하여 중간체-2의 스텝-3과 유사한 방식으로 수율 52% (82 mg, 연노란색 검)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 661.7 (M+H)+.
<스텝-3>: N-((1r,4r)-4-((3-(6-(아제티딘-3-일메톡시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드
tert-부틸 3-(((5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리딘-2-일)옥시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (76 mg, 0.12 mmol, 중간체-48의 스텝-2) 를 사용하여 중간체-46의 스텝-3과 유사한 방식으로 정량수율 (74 mg, 연노란색 검)의 표제 화합물을 조제한다.
중간체-49:
(S)-1-(6-(3-히드록시피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
디메틸아민염산염 대신 (S)-피롤리딘-3-올을 사용하여 중간체-40의 스텝-4와 유사한 방식으로 수율 39% (25 mg, 갈색 검)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 297.5 (M+H)+.
중간체-50:
(R)-1-(6-(3-히드록시피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
디메틸아민염산염 대신 (R)-피롤리딘-3-올을 사용하여 중간체-40의 스텝-4와 유사한 방식으로 수율 39% (25 mg, 갈색 검)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 297.6 (M+H)+.
중간체-51:
1-(6-시클로프로필피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
<스텝-1>: 6-브로모-N-(2-니트로페닐)피리딘-3-아민
THF (14 mL)에 1-플루오로-2-니트로벤젠 (2.00 g, 14.2 mmol) 및 6-브로모피리딘-3-아민 (2.45 g, 14.2 mmol) 을 혼합한 혼합물에, 칼륨 tert-부톡시드 (3.18 g, 28.3 mmol) 를 0 ℃에서 첨가하고 실온에서 교반한다. 1시간 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 유기상을 식염수로 세정하고, MgSO4로 건조한 후, 여과하고 농축한다. 잔여물을 n-헥산 내 0-50% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 주황색 고체인 표제 화합물 2.77 g (수율 66%) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9.32 (1H, s), 8.38 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.24 (1H, dd, J = 8.2, 1.6 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8.2, 2.7 Hz), 7.45 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.17 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.91 (1H, t, J = 8.2 Hz).
<스텝-2>: N1-(6-브로모피리딘-3-일)벤젠-1,2-디아민
에탄올 (125 mL) 및 물 (50 mL)에 6-브로모-N-(2-니트로페닐)피리딘-3-아민 (2.77 g, 9.42 mmol), 철 (1.58 g, 28.3 mmol), 염화암모늄 (3.1 g, 56.5 mmol)을 혼합한 혼합물을, 2.5시간 동안 교반하며 환류한다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 여과물을 진공에서 농축한다. 잔여물을 2 M 수산화나트륨 수용액에 붓고 EtOAc로 추출한다. 유기상을 황산나트륨으로 건조하고 여과한 후 농축하여 베이지색 고체인 표제 화합물 2.50 g (수율 100%) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7.92 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.11-7.04 (2H, m), 6.88-6.80 (2H, m), 6.77 (1H, td, J = 7.5, 1.4 Hz), 5.25 (1H, s), 3.76 (2H, s). MS (ESI) m/z: 264.4 (M+H)+.
<스텝-3>: 1-(6-브로모피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
THF에 N1-(6-브로모피리딘-3-일)벤젠-1,2-디아민 (2.50 g, 9.47 mmol) 및 CDI (1.84 g, 11.4 mmol) 를 혼합한 혼합물을 실온에서 교반한다. 3시간 후, CDI (2.0 g, 12.3 mmol) 를 반응 혼합물에 첨가하고 실온에서 하룻밤 동안 교반한다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 유기상을 농축한다. 잔여 고형물을 EtOAc로 세정하고 여과로 회수하여 베이지색 고체인 표제 화합물 1.9 g (수율 69%) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9.19 (1H, br s), 8.66 (1H, dd, J = 2.7, 0.9 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 8.2, 2.7 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.21-7.09 (3H, m), 7.08 (1H, d, J = 7.3 Hz).
<스텝-4>: 1-(6-시클로프로필피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
1,4-디옥산 (0.5 mL)에 1-(6-브로모피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (30 mg, 0.103 mmol), 시클로프로필보론산 (13.3 mg, 0.155 mmol), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II) (3.7 mg, 0.0052 mmol) 을 혼합한 혼합물에, 2 M 인산삼칼륨 수용액 (0.129 mL) 을 첨가하고 마이크로파 조사 하에 150 ℃ 에서 10분간 교반한다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물의 유기상을 n-헥산 내 12-80% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 직접 정제하여 연노란색 고체인 표제 화합물 3 mg (수율 12%) 을 얻는다.
MS (ESI) m/z: 252.4 (M+H)+.
중간체-52:
1-(6-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
<스텝-1>: 1-(6-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
1,4-디옥산 (0.6 mL)에 1-(6-브로모피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (30 mg, 0.103 mmol, 중간체-51의 스텝-3), 2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란 (26.1 mg, 0.124 mmol), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II) (3.7 mg, 0.0052 mmol) 을 혼합한 혼합물에, 2 M 인산삼칼륨 수용액 (0.129 mL)을 첨가하고 마이크로파 조사 하에 120 ℃에서 10 분간 교반한다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물의 유기상을 n-헥산 내 10-100% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 직접 정제하여 베이지색 고체인 표제 화합물 21 mg (수율 69%) 을 얻는다.
MS (ESI) m/z: 294.4 (M+H)+.
<스텝-2>: 1-(6-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
EtOAc (2 mL) 및 DMF (1 mL) 내의 1-(6-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (21 mg, 0.072 mmol) 용액을 배기하고 N2 가스를 주입(backfilled)한다. 여기에 10% Pd/C (습윤 상태) (8 mg)를 첨가한다. 해당 혼합물을 배기하고 H2 가스를 주입한 후 H2 분위기 하에 실온에서 교반한다. 1시간 후, 반응 혼합물을 배기하고 N2 가스를 주입한다. 이어서 혼합물을 셀라이트 패드로 여과한다. 여과물을 진공에서 농축하여 표제 화합물 17 mg (수율 80%) 을 얻는다. 해당 화합물은 추가 정제 없이 다음 반응에서 사용한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9.27 (1H, br s), 8.79 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 8.2, 2.7 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.17-7.13 (2H, m), 7.13-7.05 (2H, m), 4.18-4.11 (2H, m), 3.64-3.55 (2H, m), 3.12-2.99 (1H, m), 2.03-1.89 (4H, m). MS (ESI) m/z: 296.4 (M+H)+.
중간체-53:
1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
<스텝-1>: 1-메틸-N-(2-니트로페닐)-1H-피라졸-4-아민
메틸 5-아미노피콜레이트 대신 1-메틸-1H-피라졸-4-아민 (100 mg, 1.03 mmol)을 사용하여 중간체-36의 스텝-1과 유사한 방식으로 수율 29% (66 mg, 연노란색 검)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 219.5 (M+H)+.
<스텝-2>: N1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤젠-1,2-디아민
1-메틸-N-(2-니트로페닐)-1H-피라졸-4-아민 (66 mg, 0.30 mmol, 중간체-53의 스텝-1) 을 사용하여 중간체-13의 스텝-2와 유사한 방식으로 정량수율 (57 mg, 연노란색 검)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 189.5 (M+H)+.
<스텝-3>: 1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
N1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤젠-1,2-디아민 (57 mg, 0.30 mmol, 중간체-53의 스텝-2) 을 사용하여 중간체-20의 스텝-3과 유사한 방식으로 수율 69% (45 mg, 연노란색 고체)의 표제 화합물을 조제한다,
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11.10 (1H, br s), 8.15 (1H, s), 7.76 (1H, d, J = 0.9 Hz), 7.11-7.00 (4H, m), 3.91 (3H, s). MS (ESI) m/z: 215.4(M+H)+.
중간체-54:
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드
DMSO (1 mL)에 ((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸 메탄술포네이트 (200 mg, 0.55 mmol, 메실레이트-1), tert-부틸 3-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (183 mg, 0.55 mmol, 중간체-15의 스텝-1), 탄산세슘 (542 mg, 1.66 mmol) 을 혼합한 혼합물을 90 ℃에서 5시간 동안 교반한다. 해당 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 농축한다. 잔여물을 n-헥산 내 0-100% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연노란색 고체인 표제 화합물 182 mg (수율 67%) 을 얻는다.
MS (ESI) m/z: 494.4 (M+H)+.
중간체-55:
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-클로로피리다진-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드
메틸 3-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조에이트 대신 1-(6-클로로피리다진-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (34 mg, 0.14 mmol, 중간체-40의 스텝-3) 을 사용하여 중간체-2의 스텝-3과 유사한 방식으로 수율 65% (49 mg, 연노란색 검)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 511.4 (M+H)+.
중간체-56:
tert-부틸 3-(2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-7-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트
DCM (1 mL)에 tert-부틸 2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (105 mg, 0.449 mmol), 아세트산구리(II) (61 mg, 0.336 mmol), 피리딘 (0.033 mL, 0.404 mmol), 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘 (59 mg, 0.224 mmol), MS 4A (100 mg) 을 혼합한 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과한다. 여과물을 농축하고 그 결과 얻은 잔여물을 n-헥산 내 10-100% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체인 표제 화합물 12 mg (수율 14%) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7.98 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.94-7.89 (1H, m), 7.38 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.22-7.14 (2H, m), 6.97-6.91 (1H, m), 4.55-4.48 (2H, m), 4.35-4.28 (2H, m), 1.69 (9H, s). MS (ESI) m/z: 370.4 (M+H)+.
중간체-57:
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(5-클로로피라진-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드
<스텝-1>: 1-(5-클로로피라진-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
DMSO (2 mL)에 1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (225 mg, 1.68 mmol), 2,5-디클로로피라진 (250 mg, 1.68 mmol), 탄산세슘 (820 mg, 2.52 mmol) 을 혼합한 혼합물을 80 ℃에서 2시간 동안 교반한다. 해당 혼합물을 물로 희석한다. 침전물을 회수하고 디이소프로필 에테르로 세정하여 연노란색 고체인 표제 화합물 356 mg (수율 86%) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 9.31 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.77 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.18-7.01 (3H, m). NH로 인한 신호는 관측되지 않았다.
MS (ESI) m/z: 247.2 (M+H)+.
<스텝-2>: 5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(5-클로로피라진-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드
DMSO (1 mL)에 ((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸 메탄술포네이트 (250 mg, 0.69 mmol, 메실레이트-1), 1-(5-클로로피라진-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (171 mg, 0.69 mmol, 중간체-57의 스텝-1), 탄산세슘 (677 mg, 2.08 mmol) 을 혼합한 혼합물을 80 ℃ 에서 5시간 동안 교반한다. 해당 혼합물을 물로 희석한다. 침전물을 회수하고 진공에서 건조하여 연노란색 고체인 표제 화합물 471 mg (정량수율) 을 얻는다.
MS (ESI) m/z: 511.3 (M+H)+.
중간체-58:
tert-부틸 3-(5,6-디메톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트
DCM (3 mL)에 tert-부틸 2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.427 mmol), 아세트산구리(II) (155 mg, 0.854 mmol), TEA (0.298 mL, 2.13 mmol), 2,3-디메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘 (226 mg, 0.854 mmol), 4옹스트롬 분자체 (100 mg) 를 혼합한 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과한다. 여과물을 농축하고 그 결과 얻은 잔여물을 n-헥산 내 10-100% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 점성오일인 표제 화합물 113 mg (수율 71%) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7.94-7.90 (1H, m), 7.87 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.20-7.16 (3H, m), 6.96-6.93 (1H, m), 4.08 (3H, s), 3.89 (3H, s), 1.70 (9H, s). MS (ESI) m/z: 372.3 (M+H)+.
중간체-59:
tert-부틸 3-(5,6-디메틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트
2,3-디메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘 대신 2,3-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘 (199 mg, 0.854 mmol)을 사용하여 중간체-58과 유사한 방식으로 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.48 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.94-7.92 (1H, m), 7.60 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.21-7.14 (2H, m), 6.95-6.94 (1H, m), 2.58 (3H, s), 2.36 (3H, s), 1.69 (9H, s). MS (ESI) m/z: 340.3 (M+H)+.
중간체-60:
1-(6-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
<스텝-1>: 6-메톡시-5-메틸피리딘-3-아민
EtOAc (10 mL) 내의 2-메톡시-3-메틸-5-니트로피리딘 (490 mg, 2.91 mmol) 용액을 배기하고 N2 가스를 주입한다. 여기에 10% Pd/C (습윤 상태) (50 mg) 를 첨가한다. 그 결과 얻은 혼합물을 배기하고 H2를 주입한 후 H2 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 격렬하게 교반한다. 배기하고 N2를 주입한 후, 혼합물을 셀라이트 패드로 여과한다. 여과물을 진공에서 농축하여 연녹색 오일인 표제 화합물 394 mg (수율 98%) 을 얻는다. 해당 화합물은 추가 정제 없이 다음 스텝에서 사용한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7.50 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.87 (1H, d, J = 2.3 Hz), 3.88 (3H, s), 3.28 (2H, br s), 2.13 (3H, s).
<스텝-2>: 6-메톡시-5-메틸-N-(2-니트로페닐)피리딘-3-아민
THF (1 mL) 내의 2-플루오로-니트로벤젠 (30 mg, 0.213 mmol) 및 6-메톡시-5-메틸피리딘-3-아민 (29.4 mg, 0.213 mmol) 용액에 칼륨 tert-부톡시드 (47.7 mg, 0.425 mmol)를 첨가하고 실온에서 교반한다. 1시간 후, 반응 혼합물을 EtOAc 및 0.5 M 염산으로 희석한다. 그 결과 얻은 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 유기상을 MgSO4로 건조하고, 여과한 후 농축한다. 미가공(crude)혼합물을 n-헥산 내 10-90% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 베이지색 고체인 표제 화합물 24 mg (수율 44%) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9.27 (1H, s), 8.21 (1H, dd, J = 8.7, 1.4 Hz), 7.96 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.38-7.32 (2H, m), 6.92 (1H, dd, J = 8.7, 0.9 Hz), 6.78-6.73 (1H, m), 3.99 (3H, s), 2.22 (3H, s).
<스텝-3>: N1-(6-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)벤젠-1,2-디아민
EtOAc (3 mL) 내의 6-메톡시-5-메틸-N-(2-니트로페닐)피리딘-3-아민 (24 mg, 0.093 mmol) 용액을 배기하고 N2 가스를 주입한다. 여기에 10% Pd/C (습윤 상태) (10 mg)를 첨가한다. 그 결과 얻은 혼합물을 배기하고 H2 를 주입한 후 H2 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 격렬하게 교반한다. 배기하고 N2를 주입한 후, 혼합물을 셀라이트 패드로 여과한다. 여과물을 진공에서 농축하여 갈색 오일인 표제 화합물 20 mg (수율 94%) 을 얻는다. 해당 화합물은 추가 정제 없이 다음 스텝에서 사용한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7.62 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.01 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.98-6.90 (2H, m), 6.80 (1H, dd, J = 7.8, 0.9 Hz), 6.74 (1H, t, J = 7.8 Hz), 3.93 (3H, s), 2.15 (3H, s).
<스텝-4>: 1-(6-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
N1-(6-브로모피리딘-3-일)벤젠-1,2-디아민 대신 N1-(6-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)벤젠-1,2-디아민 (20 mg, 0.087 mmol)을 사용하여 중간체-51의 스텝-3과 유사한 방식으로 수율 90% (20 mg, 베이지색 고체)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.88 (1H, br s), 8.18 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.57 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.14-7.04 (3H, m), 6.96 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.03 (3H, s), 2.27 (3H, s).
중간체-61:
7-플루오로-1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
<스텝-1>: N-(2-플루오로-6-니트로페닐)-6-메틸피리딘-3-아민
2-플루오로-니트로벤젠 및 6-메톡시-5-메틸피리딘-3-아민 대신 1,2-디플루오로-3-니트로벤젠 (100 mg, 0.629 mmol) 및 6-메틸피리딘-3-아민 (68 mg, 0.629 mmol)을 각각 사용하여, 중간체-60의 스텝-2와 유사한 방식으로 수율 72% (112 mg, 노란색 고체)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.72 (1H, br s), 8.28 (1H, t, J = 2.7 Hz), 8.03 (1H, dt, J = 8.7, 1.4 Hz), 7.32 (1H, ddd, J = 12.0, 7.9, 1.4 Hz), 7.22 (1H, dt, J = 8.2, 2.7 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.96 (1H, td, J = 8.2, 4.7 Hz), 2.54 (3H, s).
<스텝-2>: 7-플루오로-1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
6-메톡시-5-메틸-N-(2-니트로페닐)피리딘-3-아민 대신, 앞선 스텝에서의 출발물질인 N-(2-플루오로-6-니트로페닐)-6-메틸피리딘-3-아민 (112 mg, 0.453 mmol) 을 사용하여, 중간체-60의 스텝-3과 중간체-51의 스텝-3 양쪽과 유사한 방식으로 수율 78% (86 mg)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9.66 (1H, s), 8.67 (1H, t, J = 2.3 Hz), 7.74 (1H, dt, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.07 (1H, td, J = 8.2, 4.6 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 8.2, 0.9 Hz), 6.85 (1H, ddd, J = 11.2, 8.2, 0.9 Hz), 2.66 (3H, s). MS (ESI) m/z: 244.3 (M+H)+.
중간체-62:
6-플루오로-1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
<스텝-1>: N-(5-플루오로-2-니트로페닐)-6-메틸피리딘-3-아민
2-플루오로-니트로벤젠 및 6-메톡시-5-메틸피리딘-3-아민 대신, 2,4-디플루오로-1-니트로벤젠 (100 mg, 0.629 mmol) 및 6-메틸피리딘-3-아민 (68 mg, 0.629 mmol) 을 각각 사용하여, 중간체-60의 스텝-2와 유사한 방식으로 수율 72% (112 mg, 노란색 고체)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9.52 (1H, br s), 8.48 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.28 (1H, dd, J = 9.6, 5.9 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 8.2, 2.7 Hz), 7.26 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.65 (1H, dd, J = 11.0, 2.7 Hz), 6.52 (1H, ddd, J = 9.6, 7.8, 2.3 Hz), 2.62 (3H, s).
<스텝-2>: 6-플루오로-1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
6-메톡시-5-메틸-N-(2-니트로페닐)피리딘-3-아민 대신 앞선 스텝에서의 출발물질인 N-(5-플루오로-2-니트로페닐)-6-메틸피리딘-3-아민 (112 mg, 0.453 mmol) 을 사용하여 중간체-60의 스텝-3과 중간체-51의 스텝-3 양쪽과 유사한 방식으로 수율 62% (86 mg)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9.31 (1H, br s), 8.70 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 8.2, 2.7 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 8.9, 4.3 Hz), 6.85 (1H, td, J = 8.9, 2.3 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 8.9, 2.3 Hz), 2.67 (3H, s). MS (ESI) m/z: 244.3 (M+H)+.
중간체-63:
5-플루오로-1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
<스텝-1>: N-(4-플루오로-2-니트로페닐)-6-메틸피리딘-3-아민
2-플루오로-니트로벤젠 및 6-메톡시-5-메틸피리딘-3-아민 대신, 1,4-디플루오로-2-니트로벤젠 (100 mg, 0.629 mmol) 및 6-메틸피리딘-3-아민 (68 mg, 0.629 mmol)을 각각 사용하여 중간체-60의 스텝-2와 유사한 방식으로 수율 23% (35 mg, 노란색 고체)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9.21 (1H, br s), 8.47 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 8.9, 2.7 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 8.5, 2.7 Hz), 7.25-7.16 (2H, m), 7.07 (1H, dd, J = 9.6, 4.6 Hz), 2.60 (3H, s).
<스텝-2>: 5-플루오로-1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
6-메톡시-5-메틸-N-(2-니트로페닐)피리딘-3-아민 대신 앞선 스텝에서의 출발물질인 N-(4-플루오로-2-니트로페닐)-6-메틸피리딘-3-아민 (35 mg, 0.142 mmol) 을 사용하여 중간체-60의 스텝-3과 중간체-51의 스텝-3 양쪽과 유사한 방식으로 수율 72% (21 mg)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9.06 (1H, br s), 8.70 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 8.2, 2.7 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 8.7, 4.6 Hz), 6.90 (1H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 6.81 (1H, ddd, J = 10.0, 8.7, 2.3 Hz), 2.66 (3H, s). MS (ESI) m/z: 244.3 (M+H)+.
중간체-64:
4-플루오로-1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
<스텝-1>: N-(3-플루오로-2-니트로페닐)-6-메틸피리딘-3-아민
2-플루오로-니트로벤젠 및 6-메톡시-5-메틸피리딘-3-아민 대신, 1,3-디플루오로-2-니트로벤젠 (100 mg, 0.629 mmol) 및 6-메틸피리딘-3-아민 (68 mg, 0.629 mmol)을 각각 사용하여, 중간체-60의 스텝-2와 유사한 방식으로 수율 72% (112 mg, 노란색 고체)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.44 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.37 (1H, br s), 7.46 (1H, dd, J = 8.2, 2.7 Hz), 7.31-7.23 (1H, m), 7.21 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.83 (1H, dt, J = 8.7, 1.2 Hz), 6.62 (1H, ddd, J = 11.0, 8.2, 1.2 Hz), 2.58 (3H, s).
<스텝-2>: 4-플루오로-1-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
6-메톡시-5-메틸-N-(2-니트로페닐)피리딘-3-아민 대신 앞선 스텝에서의 출발물질인 N-(3-플루오로-2-니트로페닐)-6-메틸피리딘-3-아민 (112 mg, 0.453 mmol) 을 사용하여 중간체-60의 스텝-3과 중간체-51의 스텝-3 양쪽과 유사한 방식으로 수율 88% (97 mg)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9.11 (1H, br s), 8.70 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.02 (1H, td, J = 8.2, 5.0 Hz), 6.94-6.89 (1H, m), 6.83 (1H, dd, J = 8.2, 0.9 Hz), 2.66 (3H, s). MS (ESI) m/z: 244.3 (M+H)+.
중간체-65:
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-2-메틸벤조산
<스텝-1>: 메틸 2-메틸-5-((2-니트로페닐)아미노)벤조에이트
톨루엔 (3 mL)에 1-브로모-2-니트로벤젠 (293 mg, 1.45 mmol), 메틸 5-아미노-2-메틸벤조에이트 (200 mg, 1.21 mmol), 디클로로메탄 (99 mg, 0.12 mmol)을 가지는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) 착체, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (13 mg, 0.024 mmol), 인산삼칼륨 (514 mg, 2.42 mmol) 을 혼합한 혼합물을 100 ℃에서 하루 동안 교반한다. 해당 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후 농축한다. 잔여물을 n-헥산 내 0-25% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 검인 표제 화합물 246 mg (수율 71%) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9.45 (1H, br s), 8.21 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.83 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.41-7.28 (3H, m), 7.14 (1H, dd, J = 8.7, 1.4 Hz), 6.79 (1H, ddd, J = 8.2, 7.3, 1.4 Hz), 3.90 (3H, s), 2.62 (3H, s).
<스텝-2>: 메틸 5-((2-아미노페닐)아미노)-2-메틸벤조에이트
2,4-디플루오로-N-(2-니트로페닐)아닐린 대신 메틸 2-메틸-5-((2-니트로페닐)아미노)벤조에이트 (275 mg, 0.96 mmol, 중간체-65의 스텝-1) 를 사용하여 중간체-20의 스텝-2와 유사한 방식으로 정량수율 (246 mg, 갈색 검)의 표제 화합물을 조제한다.
<스텝-3>: 메틸 2-메틸-5-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)벤조에이트
THF (3 mL) 에 메틸 5-((2-아미노페닐)아미노)-2-메틸벤조에이트 (246 mg, 0.96 mmol, 중간체-65의 스텝-2), CDI (233 mg, 1.44 mmol) 를 혼합한 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축한다. 잔여 고형물을 디이소프로필 에테르로 세정하여 연노란색 고체인 표제 화합물 175 mg (수율 65%) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11.21 (1H, br s), 7.95 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.70-7.62 (1H, m), 7.52 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.10-6.95 (4H, m), 3.85 (3H, m), 2.59 (3H, s). MS (ESI) m/z: 283.3 (M+H)+.
<스텝-4>: 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-2-메틸벤조산
DMSO (2 mL)에 ((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸 메탄술포네이트 (224 mg, 0.62 mmol, 메실레이트-1), 메틸 2-메틸-5-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)벤조에이트 (175 mg, 0.62 mmol, 중간체-65의 스텝-3), 탄산세슘 (606 mg, 1.86 mmol) 을 혼합한 혼합물을 80 ℃에서 5시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 물로 희석하고 실온에서 3일간 교반한다. 혼합물을 2 M 염산으로 산성화하고. 침전물을 회수하고 진공에서 건조하여 보라색 고체인 표제 화합물 120 mg (수율 36%) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 8.53 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.41 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.96 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.79 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.34 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.19-7.13 (1H, m), 7.10-7.01 (2H, m), 3.77 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.78-3.63 (1H, m), 2.60 (3H, s), 2.51 (3H, s), 1.94-1.69 (5H, m), 1.30-1.13 (4H, m). COOH로 인한 신호는 관측되지 않았다. MS (ESI) m/z: 533.2 (M+H)+.
중간체-66
2-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-5-메틸벤조산
<스텝-1>: 에틸 5-메틸-2-((2-니트로페닐)아미노)벤조에이트
톨루엔 (3 mL) 에 1-브로모-2-니트로벤젠 (336 mg, 1.67 mmol), 에틸 2-아미노-5-메틸벤조에이트 (249 mg, 1.39 mmol), 디클로로메탄 (113 mg, 0.14 mmol) 을 가지는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) 착체, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (15 g, 0.028 mmol), 인산삼칼륨 (589 mg, 2.77 mmol) 을 혼합한 혼합물을 100 ℃에서 하루 동안 교반한다. 해당 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후 농축한다. 잔여물을 n-헥산 내 0-50% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 오일인 표제 화합물 368 mg (수율 88%) 을 얻는다.
MS (ESI) m/z: 301.2 (M+H)+.
<스텝-2>: 에틸 2-((2-아미노페닐)아미노)-5-메틸벤조에이트
2,4-디플루오로-N-(2-니트로페닐)아닐린 대신 에틸 5-메틸-2-((2-니트로페닐)아미노)벤조에이트 (368 mg, 1.22 mmol, 중간체-66의 스텝-1) 를 사용하여 중간체-20의 스텝-2와 유사한 방식으로 정량수율 (331 mg, 연노란색 고체)의 표제 화합물을 조제한다.
<스텝-3>: 에틸 5-메틸-2-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)벤조에이트
에틸 2-((2-아미노페닐)아미노)-5-메틸벤조에이트 (331 mg, 1.22 mmol, 중간체-66의 스텝-2) 를 사용하여 중간체-20의 스텝-3과 유사한 방식으로 수율 35% (166 mg, 연노란색 고체)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11.06 (1H, m), 7.78 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.61 (1H, t, J = 1.4 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.10-6.91 (3H, m), 6.70 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.02 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.45 (3H, s), 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz). MS (ESI) m/z: 297.3 (M+H)+.
<스텝-4>: 2-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-5-메틸벤조산
DMSO (2 mL)에 ((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸 메탄술포네이트 (224 mg, 0.62 mmol, 메실레이트-1), 에틸 5-메틸-2-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)벤조에이트 (166 mg, 0.56 mmol, 중간체-66의 스텝-3), 탄산세슘 (365 mg, 1.12 mmol) 을 혼합한 혼합물을 80 ℃에서 5시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 물로 희석하고 실온에서 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 2 M 염산으로 산성화하고. 침전물을 회수하고 진공에서 건조하여 보라색 고체인 표제 화합물 245 mg (수율 82%) 을 얻는다.
MS (ESI) m/z: 533.2 (M+H)+.
중간체-67:
3-(6-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르보니트릴
<스텝-1>: 3-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-4-니트로벤조니트릴
2-플루오로-니트로벤젠, 6-메톡시-5-메틸피리딘-3-아민 및 칼륨 tert-부톡시드 대신 4-플루오로-3-니트로벤조니트릴 (94 mg, 0.565 mmol), 6-메틸피리딘-3-아민 (67 mg, 0.621 mmol) 및 나트륨 tert-아밀레이트 (124 mg, 1.13 mmol)을 각각 사용하여 중간체-60의 스텝-2와 유사한 방식으로 수율 19% (27 mg)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9.36 (1H, s), 8.48 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.32 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 8.2, 2.7 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.27 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 8.7, 1.4 Hz), 2.64 (3H, s).
<스텝-2>: 4-아미노-3-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)벤조니트릴
6-메톡시-5-메틸-N-(2-니트로페닐)피리딘-3-아민 대신 3-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)-4-니트로벤조니트릴 (27 mg, 0.106 mmol)을 사용하여 중간체-60의 스텝-3과 유사한 방식으로 조제한 표제 화합물의 미가공 혼합물을, n-헥산 내 7-100% EtOAc와 EtOAc 내 0-10% MeOH로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 베이지색 고체인 표제 화합물 17 mg (수율 72%) 을 얻는다.
MS (ESI) m/z: 225.3 (M+H)+.
<스텝-3>: 3-(6-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-카르보니트릴
N1-(6-브로모피리딘-3-일)벤젠-1,2-디아민 대신 4-아미노-3-((6-메틸피리딘-3-일)아미노)벤조니트릴 (17 mg, 0.076 mmol) 을 사용하여 중간체-51의 스텝-3과 유사한 방식으로 수율 79% (15 mg, 베이지색 고체) 의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 251.2 (M+H)+.
중간체-68:
1-(6-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
<스텝-1>: 6-메톡시-4-메틸-N-(2-니트로페닐)피리딘-3-아민
1,4-디옥산 (5 mL)에 1-브로모-2-니트로벤젠 (227 mg, 1.12 mmol), 6-메톡시-4-메틸피리딘-3-아민 (155 mg, 1.12 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (205 mg, 0.224 mmol), XPhos (214 mg, 0.449 mmol), 및 나트륨 tert-펜톡시드 (247 mg, 2.24 mmol) 를 혼합한 혼합물을 110 ℃에서 하룻밤 동안 교반한다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고 여과한다. 여과물을 EtOAc로 추출한다.유기상을 식염수로 세정하고, MgSO4 로 건조한 후, 여과하고 진공에서 농축한다. 잔여물을 n-헥산 내 0-100% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 고체인 표제 화합물 300 mg (정량수율) 을 얻는다.
MS (ESI) m/z: 260.3 (M+H)+.
<스텝-2>: N1-(6-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)벤젠-1,2-디아민
6-메톡시-5-메틸-N-(2-니트로페닐)피리딘-3-아민 대신 6-메톡시-4-메틸-N-(2-니트로페닐)피리딘-3-아민 (300 mg, 1.157 mmol) 을 사용하여 중간체-60의 스텝-3과 유사한 방식으로 조제한 표제 화합물의 미가공 혼합물을 n-헥산 내 7-100% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 베이지색 고체인 표제 화합물 170 mg (수율 64%) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7.68 (1H, s), 6.88 (1H, td, J = 7.5, 1.4 Hz), 6.79 (1H, dd, J = 7.5, 1.4 Hz), 6.71 (1H, td, J = 7.5, 1.4 Hz), 6.65-6.61 (2H, m), 4.80 (1H, br s), 3.89 (3H, s), 3.65 (2H, br s), 2.18 (3H, s).
<스텝-3>: 1-(6-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
THF (1 mL) 내의 N1-(6-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)벤젠-1,2-디아민 (170 mg, 0.741 mmol) 용액에 CDI (120 mg, 0.741 mmol) 를 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응을 TLC로 모니터하고 출발물질을 완전히 소진할 때까지 CDI를 반응 혼합물에 추가적으로 첨가한다. TLC로 출발물질이 모두 없어진 것을 확인한 후, 포화 중탄산나트륨 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고 2분간 교반한다. 그 결과로 얻은 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 유기상을 MgSO4로 건조한 후, 여과하고 진공에서 농축한다. 미가공 혼합물을 n-헥산 내 30-85% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 상아색 고체인 표제 화합물 164 mg (수율 87%) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9.88 (1H, br s), 8.15 (1H, s), 7.16 (1H, dd, J = 7.5, 1.4 Hz), 7.11 (1H, td, J = 7.5, 1.4 Hz), 7.05 (1H, td, J = 7.5, 1.4 Hz), 6.80 (1H, s), 6.71 (1H, d, J = 7.5 Hz), 3.99 (3H, s), 2.18 (3H, s).
중간체-69:
1-(5-메틸-6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
<스텝-1>: N,3-디메틸-5-니트로피리딘-2-아민
2-프로판올 (3 mL)에 2-클로로-3-메틸-5-니트로피리딘 (200 mg, 1.16 mmol), 메탄아민 (1.16 mL, 2.32 mmol), TEA (0.808 mL, 5.79 mmol) 를 혼합한 혼합물을 환류온도에서 하룻밤 동안 교반한다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 농축한다. 잔여물을 DCM 및 EtOAc (1/1비)에 용해하고, 물과 식염수로 세정하고, MgSO4로 건조한 후, 여과하고 진공에서 농축하여 노란색 고체인 표제 화합물 172 mg (수율 89%) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.99 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.01 (1H, d, J = 2.3 Hz), 4.96 (1H, br s), 3.16 (3H, d, J = 5.0 Hz), 2.16 (3H, s).
<스텝-2>: N2,3-디메틸피리딘-2,5-디아민
N1-(6-브로모피리딘-3-일)벤젠-1,2-디아민 대신 N,3-디메틸-5-니트로피리딘-2-아민 (155 mg, 0.927 mmol) 을 사용하여 중간체-60의 스텝-1과 유사한 방식으로 정량수율 (133 mg, 옅은 빨간색 오일) 의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7.64 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.80 (1H, d, J = 2.7 Hz), 3.79 (1H, s), 3.16 (2H, s), 2.98 (3H, s), 2.05 (3H, s).
<스텝-3>: N2,3-디메틸-N5-(2-니트로페닐)피리딘-2,5-디아민
1,4-디옥산 (1 mL)에 1-브로모-2-니트로벤젠 (81 mg, 0.400 mmol), N2,3-디메틸피리딘-2,5-디아민 (64 mg, 0.467 mmol), XPhos (63.5 mg, 0.133 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (61 mg, 0.067 mmol), Cs2CO3 (271 mg, 0.832 mmol) 을 혼합한 혼합물을 110 ℃에서 하룻밤 동안 교반한다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 n-헥산 내 10-100% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 직접 정제하여 표제 화합물 104 mg (정량수율) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9.25 (1H, s), 8.19 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 8.01 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.35-7.28 (1H, m), 7.16 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.88 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.74-6.67 (1H, m), 4.30 (1H, s), 3.09 (3H, d, J = 5.0 Hz), 2.12 (3H, s). MS (ESI) m/z: 259.3 (M+H)+.
<스텝-4>: N5-(2-아미노페닐)-N2,3-디메틸피리딘-2,5-디아민
6-메톡시-5-메틸-N-(2-니트로페닐)피리딘-3-아민 대신 N2,3-디메틸-N5-(2-니트로페닐)피리딘-2,5-디아민 (100 mg, 0.387 mmol) 을 사용하여 중간체-60의 스텝-3과 유사한 방식으로 조제한 표제 화합물의 미가공 혼합물을, n-헥산 내 7-100% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 고체인 표제 화합물 51 mg (수율 45%) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7.79 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.96 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.89-6.82 (2H, m), 6.80-6.75 (1H, m), 6.75-6.69 (1H, m), 4.84 (1H, br s), 3.99 (1H, br s), 3.63 (2H, br s), 3.03 (3H, s), 2.07 (3H, s). MS (ESI) m/z: 229.3 (M+H)+.
<스텝-5>: 1-(5-메틸-6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
THF (1 mL) 내의 N1-(6-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)벤젠-1,2-디아민 (51 mg, 0.223 mmol) 용액에 CDI (36 mg, 0.222 mmol) 를 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응을 TLC로 모니터하고 출발물질을 완전히 소진할 때까지 CDI를 반응 혼합물에 추가적으로 첨가한다. TLC로 출발물질이 모두 없어진 것을 확인한 후, 포화 중탄산나트륨 수용액을 반응 혼합물에 첨가하고 2분간 교반한다. 그 결과로 얻은 혼합물을 물과 DCM로 희석하고, 불용성 물질을 여과로 회수하여 상아색 고체인 표제 화합물 44 mg (수율 78%) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 10.40 (1H, s), 8.14 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.35 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.12-6.96 (3H, m), 6.91 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.70 (1H, s), 3.08 (3H, d, J = 5.0 Hz), 2.14 (3H, s).
중간체-70:
1-(p-톨릴)-1H-이미다조[4,5-b]피라진-2(3H)-온
1,4-디옥산 (1 mL)에 2,3-디클로로피라진 (198 mg, 1.33 mmol), 1-(p-톨릴)우레아 (200 mg, 1.33 mmol), 인산삼칼륨 (1.13 g, 5.33 mmol) 을 혼합한 혼합물을 110 ℃에서 7시간 동안 교반한다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 여과한 후, 여과물을 농축한다. 잔여 고형물을 EtOAc로 세정하여 연노란색 고체인 표제 화합물 62 mg (수율 21%) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 7.71 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.60 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.53 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.26 (2H, d, J = 7.8 Hz), 2.34 (3H, s). NH로 인한 신호는 관측되지 않았다. MS (ESI) m/z: 227.3 (M+H)+.
중간체-71:
3-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온
<스텝-1>: N2,N2-디메틸-N5-(3-니트로피리딘-2-일)피리딘-2,5-디아민
DMF (3 mL)에 2-플루오로-3-니트로피리딘 (104 mg, 0.73 mmol), N2,N2-디메틸피리딘-2,5-디아민 (100 mg, 0.73 mmol), 탄산칼륨 (302 mg, 2.19 mmol) 을 혼합한 혼합물을 실온에서 하루 동안 교반한다. 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후 농축한다. 잔여물을 n-헥산 내 0-100% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연노란색 검인 표제 화합물 155 mg (수율 82%) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9.78 (1H, br s), 8.50 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 8.41 (1H, dd, J = 4.6, 1.8 Hz), 8.31 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 9.1, 2.7 Hz), 6.76 (1H, dd, J = 8.2, 4.6 Hz), 6.57 (1H, d, J = 9.1 Hz), 3.11 (6H, s). MS (ESI) m/z: 260.3 (M+H)+.
<스텝-2>: N2-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)피리딘-2,3-디아민
N2,N2-디메틸-N5-(3-니트로피리딘-2-일)피리딘-2,5-디아민 (155 mg, 0.60 mmol, 중간체-71의 스텝-1) 을 사용하여 중간체-13의 스텝-2와 유사한 방식으로 정량수율 (137 mg, 갈색 검)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 230.3 (M+H)+.
<스텝-3>: 3-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온
THF (3 mL)에 메틸 N2-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)피리딘-2,3-디아민 (137 mg, 0.60 mmol, 중간체-71의 스텝-2) 및 CDI (194 mg, 1.20 mmol) 를 혼합한 혼합물을 실온에서 하루 동안 교반한다. 혼합물을 물로 희석한다. 침전물을 회수하고 건조하여 회색 고체인 표제 화합물 64 mg (수율 45%) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11.32 (1H, s), 8.23 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 9.1, 2.7 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 5.0, 1.8 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 7.8, 5.0 Hz), 6.75 (1H, d, J = 9.1 Hz), 3.08 (6H, s). MS (ESI) m/z: 256.3 (M+H)+.
중간체-72:
1-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온
<스텝-1>: N2,N2-디메틸-N5-(3-니트로피리딘-4-일)피리딘-2,5-디아민
2-플루오로-3-니트로피리딘 대신 4-클로로-3-니트로피리딘 (116 mg, 0.73 mmol) 을 사용하여 중간체-71의 스텝-1과 유사한 방식으로 수율 76% (143 mg, 연노란색 검)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9.38 (1H, br s), 9.27 (1H, s), 8.21 (1H, d, J = 6.4 Hz), 8.10 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 9.1, 2.7 Hz), 6.70 (1H, d, J = 5.9 H), 6.59 (1H, d, J = 9.1 Hz), 3.15 (6H, s). MS (ESI) m/z: 260.3 (M+H)+.
<스텝-2>: N5-(3-아미노피리딘-4-일)-N2,N2-디메틸피리딘-2,5-디아민
N2,N2-디메틸-N5-(3-니트로피리딘-4-일)피리딘-2,5-디아민 (143 mg, 0.55 mmol, 중간체-72의 스텝-1) 을 사용하여 중간체-13의 스텝-2와 유사한 방식으로 정량수율 (127 mg, 갈색 검)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 230.3 (M+H)+.
<스텝-3>: 1-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온
N5-(3-아미노피리딘-4-일)-N2,N2-디메틸피리딘-2,5-디아민 (127 mg, 0.55 mmol, 중간체-72의 스텝-2) 을 사용하여 중간체-72의 스텝-3과 유사한 방식으로 수율 50% (70 mg, 갈색 고체)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11.37 (1H, br s), 8.27 (1H, s), 8.18 (1H, dd, J = 2.7, 0.9 Hz), 8.16 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 9.1, 2.7 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 5.5, 0.9 Hz), 6.78 (1H, d, J = 9.1 Hz), 3.09 (6H, s). MS (ESI) m/z: 256.3 (M+H)+.
중간체-73:
1-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
<스텝-1>: 1-메틸-N-(2-니트로페닐)-1H-인다졸-5-아민
1,4-디옥산 (2 mL)에 1-브로모-2-니트로벤젠 (100 mg, 0.495 mmol), 1-메틸-1H-인다졸-5-아민 (109 mg, 0.743 mmol), Xphos (71 mg, 0.149 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (68 mg, 0.074 mmol) 을 혼합한 혼합물을 110 ℃에서 하룻밤 동안 교반한다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 n-헥산 내 5-90% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 직접 정제하여 갈색 고체인 표제 화합물 140 mg (정량수율) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9.56 (1H, s), 8.23 (1H, dd, J = 8.5, 1.6 Hz), 7.98 (1H, d, J = 0.9 Hz), 7.64 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.46 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.36-7.28 (2H, m), 7.00 (1H, dd, J = 8.7, 0.9 Hz), 6.78-6.71 (1H, m), 4.12 (3H, s).
<스텝-2>: N1-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)벤젠-1,2-디아민
EtOAc 내의 1-메틸-N-(2-니트로페닐)-1H-인다졸-5-아민 (133 mg, 0.495 mmol) 용액을 배기하고 N2 가스를 주입한다. 해당 혼합물에 10% Pd/C (습윤 상태) (53 mg)를 첨가한다. 혼합물을 배기하고 H2 가스를 주입한 후 H2 분위기 하에 실온에서 격렬하게 교반한다. 1시간 후, 반응 혼합물을 배기하고 N2 가스를 주입한 다음 혼합물을 셀라이트 패드로 여과한다. 진공에서 여과물을 농축한 후, 잔여물을 n-헥산 내 10-60% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 베이지색 고체인 표제 화합물 105 mg (수율 89%) 을 얻는다.
MS (ESI) m/z: 239.3 (M+H)+.
<스텝-3>: 1-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
N1-(2,4-디플루오로페닐)벤젠-1,2-디아민 대신 N1-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)벤젠-1,2-디아민 (105 mg, 0.441 mmol, 중간체-73의 스텝-2) 을 사용하여 중간체-20의 스텝-3과 유사한 방식으로 수율 73% (85 mg, 회백색 고체) 의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.96 (1H, s), 8.06 (1H, s), 7.89 (1H, s), 7.60-7.51 (2H, m), 7.18-7.03 (3H, m), 6.98 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.15 (3H, s).
중간체-74:
1-(1H-인돌-6-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
<스텝-1>: N-(2-니트로페닐)-1H-인돌-6-아민
1-메틸-1H-인다졸-5-아민 대신 1H-인돌-6-아민 (98 mg, 0.743 mmol) 을 사용하여 중간체-73의 스텝-1과 유사한 방식으로 수율 57% (71 mg)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9.62 (1H, s), 8.32 (1H, s), 8.21 (1H, dd, J = 8.7, 1.4 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.34-7.28 (1H, m), 7.28-7.24 (5H, m), 7.13 (1H, dd, J = 8.7, 1.4 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 6.74-6.69 (1H, m), 6.61-6.57 (1H, m).
<스텝-2>: N1-(1H-인돌-6-일)벤젠-1,2-디아민
1-메틸-N-(2-니트로페닐)-1H-인다졸-5-아민 대신 N-(2-니트로페닐)-1H-인돌-6-아민 (71 mg, 0.280 mmol) 을 사용하여 중간체-73의 스텝-2와 유사한 방식으로 수율 54% (34 mg)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7.89 (1H, s), 7.49 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.06-7.03 (1H, m), 7.02-6.97 (1H, m), 6.82 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 6.79-6.71 (2H, m), 6.70-6.68 (1H, m), 6.47-6.44 (1H, m), 5.20 (1H, s), 3.77 (2H, s).
<스텝-3>: 1-(1H-인돌-6-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
N1-(2,4-디플루오로페닐)벤젠-1,2-디아민 대신 N1-(1H-인돌-6-일)벤젠-1,2-디아민 (34 mg, 0.152 mmol, 중간체-74의 스텝-2) 을 사용하여 중간체-20의 스텝-3과 유사한 방식으로 수율 74% (28 mg, 베이지색 고체)의 표제 화합물을 조제한다.
중간체-75:
1-(6-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
<스텝-1>: 2-(3-메톡시아제티딘-1-일)-5-니트로피리딘
DMF에 2-클로로-5-니트로피리딘 (75 mg, 0.473 mmol), 3-메톡시아제티딘 히드로클로리드 (62 mg, 0.568 mmol), 탄산칼륨 (372 mg, 2.37 mmol) 을 혼합한 혼합물을 50 ℃에서 하룻밤 동안 교반한다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 EtOAc과 물로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 유기상을 물과 식염수로 세정하고, MgSO4로 건조한 후, 여과하고 농축한다. 잔여물을 n-헥산 내 5-60% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 고체인 표제 화합물 84 mg (수율 85%) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9.04 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.19 (1H, dd, J = 9.4, 2.3 Hz), 6.20 (1H, d, J = 9.4 Hz), 4.50-4.29 (3H, m), 4.17-4.00 (2H, m), 3.37 (3H, s).
<스텝-2>: 6-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-3-아민
1-메틸-N-(2-니트로페닐)-1H-인다졸-5-아민 대신 2-(3-메톡시아제티딘-1-일)-5-니트로피리딘 (84 mg, 0.400 mmol) 을 사용하여 중간체-73의 스텝-2와 유사한 방식으로 수율 81% (58 mg, 보라색 고체)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7.75 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 6.26 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.37-4.29 (1H, m), 4.18-4.12 (2H, m), 3.79 (2H, dd, J = 8.7, 4.6 Hz), 3.33 (3H, s), 3.26 (2H, s).
<스텝-3>: N1-(6-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-3-일)벤젠-1,2-디아민
1,4-디옥산 (2 mL)에 1-브로모-2-니트로벤젠 (103 mg, 0.508 mmol), 6-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-3-아민 (58 mg, 0.324 mmol), 탄산세슘 (276 mg, 0.847 mmol), Xphos (81 mg, 0.169 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (78 mg, 0.085 mmol) 을 혼합한 혼합물을 110 ℃에서 하룻밤 동안 교반한다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 n-헥산 내 5-90% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 직접 정제한다. 6-(3-메톡시아제티딘-1-일)-N-(2-니트로페닐)피리딘-3-아민을 함유하는 유분을 회수하여 농축한다. 중간체-73의 스텝-2와 유사한 방식으로 잔여물 (115 mg) 을 EtOAc (2 mL)에 용해시킨 후 10% Pd/C (습윤 상태) (36 mg) 와 H2 가스로 처리하여 갈색 검인 표제 화합물 (75 mg, 수율 82%) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7.89 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 6.92-6.85 (2H, m), 6.78 (1H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz), 6.76-6.70 (1H, m), 6.31 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.90 (1H, s), 4.38-4.32 (1H, m), 4.23-4.16 (2H, m), 3.88-3.82 (2H, m), 3.65 (2H, s), 3.34 (3H, s).
<스텝-4>: 1-(6-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
N1-(2,4-디플루오로페닐)벤젠-1,2-디아민 대신 N1-(6-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-3-일)벤젠-1,2-디아민 (75 mg, 0.277 mmol, 중간체-75의 스텝-3) 을 사용하여 중간체-20의 스텝-3과 유사한 방식으로 수율 74% (61 mg, 베이지색 분말)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9.39 (1H, s), 8.30 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz), 7.17-7.02 (3H, m), 6.94 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.45 (1H, d, J = 8.9 Hz), 4.43-4.36 (1H, m), 4.34-4.26 (2H, m), 3.98 (2H, dd, J = 9.6, 4.1 Hz), 3.37 (3H, s).
중간체-76:
1-(6-(3-플루오로아제티딘-1-일)피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
<스텝-1>: 2-(3-플루오로아제티딘-1-일)-5-니트로피리딘
3-메톡시아제티딘 히드로클로리드 대신 3-플루오로아제티딘 히드로클로리드 (63 mg, 0.568 mmol) 를 사용하여 중간체-75의 스텝-1과 유사한 방식으로 수율 85% (79 mg, 갈색 고체) 의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9.05 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.23 (1H, dd, J = 9.1, 2.7 Hz), 6.25 (1H, d, J = 9.1 Hz), 5.66-5.37 (1H, m), 4.59-4.41 (2H, m), 4.41-4.23 (2H, m).
<스텝-2>: 6-(3-플루오로아제티딘-1-일)피리딘-3-아민
1-메틸-N-(2-니트로페닐)-1H-인다졸-5-아민 대신 2-(3-메톡시아제티딘-1-일)-5-니트로피리딘 (79 mg, 0.400 mmol) 을 사용하여 중간체-73의 스텝-2와 유사한 방식으로 수율 93% (62 mg, 보라색 검) 의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7.76 (1H, t, J = 1.4 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 9.1, 2.7 Hz), 6.28 (1H, d, J = 9.1 Hz), 5.53-5.29 (1H, m), 4.31-4.17 (2H, m), 4.10-3.96 (2H, m), 3.29 (2H, s).
<스텝-3>: N1-(6-(3-플루오로아제티딘-1-일)피리딘-3-일)벤젠-1,2-디아민
6-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-3-아민 및 6-(3-메톡시아제티딘-1-일)-N-(2-니트로페닐)피리딘-3-아민 대신, 6-(3-플루오로아제티딘-1-일)피리딘-3-아민 (62 mg, 0.371 mmol) 및 6-(3-플루오로아제티딘-1-일)-N-(2-니트로페닐)피리딘-3-아민을 각각 사용하여 중간체-75의 스텝-3과 유사한 방식으로 수율 89% (78 mg, 갈색 검)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7.89 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 8.9, 2.7 Hz), 6.93-6.88 (2H, m), 6.79 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 6.76-6.71 (1H, m), 6.32 (1H, d, J = 8.9 Hz), 5.58-5.29 (1H, m), 4.92 (1H, s), 4.40-4.21 (2H, m), 4.19-3.97 (2H, m), 3.67 (2H, s).
<스텝-4>: 1-(6-(3-플루오로아제티딘-1-일)피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
N1-(2,4-디플루오로페닐)벤젠-1,2-디아민 대신 N1-(6-(3-플루오로아제티딘-1-일)피리딘-3-일)벤젠-1,2-디아민 (78 mg, 0.302 mmol, 중간체-76의 스텝-3) 을 사용하여 중간체-20의 스텝-3과 유사한 방식으로 수율 83% (71 mg, 분홍색 분말)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 10.21 (1H, s), 8.30 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 7.19-6.97 (3H, m), 6.92 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.48 (1H, d, J = 8.7 Hz), 5.61-5.36 (1H, m), 4.49-4.31 (2H, m), 4.28-4.12 (2H, m).
중간체-77:
1-(6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
<스텝-1>: 2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-5-니트로피리딘
3-메톡시아제티딘 히드로클로리드 대신 3,3-디플루오로아제티딘 히드로클로리드 (74 mg, 0.57 mmol) 를 사용하여 중간체-75의 스텝-1과 유사한 방식으로 수율 84% (86 mg, 갈색 고체) 의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9.07 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.29 (1H, dd, J = 9.1, 2.7 Hz), 6.34 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.52 (4H, t, J = 11.7 Hz).
<스텝-2>: 6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)피리딘-3-아민
1-메틸-N-(2-니트로페닐)-1H-인다졸-5-아민 대신 2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-5-니트로피리딘 (86 mg, 0.40 mmol) 를 사용하여 중간체-73의 스텝-2와 유사한 방식으로 수율 88% (65 mg, 보라색 고체)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7.76 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 6.32 (1H, dd, J = 8.7, 0.9 Hz), 4.27 (4H, t, J = 12.1 Hz), 3.34 (2H, s).
<스텝-3>: N1-(6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)피리딘-3-일)벤젠-1,2-디아민
6-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-3-아민 및 6-(3-메톡시아제티딘-1-일)-N-(2-니트로페닐)피리딘-3-아민 대신, 6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)피리딘-3-아민 (65 mg, 0.351 mmol) 및 6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-N-(2-니트로페닐)피리딘-3-아민을 각각 사용하여 중간체-75의 스텝-3과 유사한 방식으로 수율 59% (55 mg, 갈색 고체)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7.89 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 6.96-6.91 (2H, m), 6.79 (1H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz), 6.77-6.71 (1H, m), 6.37 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.96 (1H, s), 4.31 (4H, t, J = 12.1 Hz), 3.69 (2H, s).
<스텝-4>: 1-(6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
N1-(2,4-디플루오로페닐)벤젠-1,2-디아민 대신 N1-(6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)피리딘-3-일)벤젠-1,2-디아민 (55 mg, 0.199 mmol, 중간체-77의 스텝-3)을 사용하여 중간체-20의 스텝-3과 유사한 방식으로 수율 70% (42 mg, 보라색 분말)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 10.11 (1H, s), 8.35 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.13-7.00 (3H, m), 6.93 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.55 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.43 (4H, t, J = 12.1 Hz).
중간체-78:
1-(6-(옥세탄-3-일아미노)피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
<스텝-1>: 5-니트로-N-(옥세탄-3-일)피리딘-2-아민
2-프로판올 (1 mL)에 2-클로로-5-니트로피리딘 (75 mg, 0.473 mmol), 옥세탄-3-아민 (45 mg, 0.615 mmol), 트리에틸아민 (0.330 mL, 2.37 mmol) 을 혼합한 혼합물을 70 ℃에서 하룻밤 동안, 이어서 120 ℃에서 1시간 동안 마이크로파 조사 하에 교반한다. 반응 혼합물을 농축한 후, 잔여물을 EtOAc에 용해시키고, 물과 식염수로 세정하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고 농축한다. 잔여물을 n-헥산 내 5-90% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 고체인 표제 화합물 84 mg (수율 85%) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9.01 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.22 (1H, dd, J = 9.1, 2.7 Hz), 6.39 (1H, d, J = 9.1 Hz), 5.63 (1H, s), 5.19-5.07 (1H, m), 5.04 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.58 (2H, t, J = 6.6 Hz).
<스텝-2>: N2-(옥세탄-3-일)피리딘-2,5-디아민
1-메틸-N-(2-니트로페닐)-1H-인다졸-5-아민 대신 5-니트로-N-(옥세탄-3-일)피리딘-2-아민 (55 mg, 0.282 mmol) 을 사용하여 중간체-73의 스텝-2와 유사한 방식으로 정량수율 (50 mg, 빨간색 검)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7.68 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 6.27 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.99 (2H, t, J = 6.9 Hz), 4.62-4.44 (3H, m), 3.25 (2H, s).
<스텝-3>: N5-(2-니트로페닐)-N2-(옥세탄-3-일)피리딘-2,5-디아민
N2,3-디메틸-N5-(2-니트로페닐)피리딘-2,5-디아민 대신 N2-(옥세탄-3-일)피리딘-2,5-디아민 (50 mg, 0.30 mmol) 을 사용하여 중간체-69의 스텝-3과 유사한 방식으로 수율 21% (20 mg)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9.24 (1H, s), 8.20 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.41-7.31 (2H, m), 6.87 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.74 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.45 (1H, d, J = 8.7 Hz), 5.15-4.92 (4H, m), 4.59 (2H, t, J = 5.5 Hz).
<스텝-4>: N5-(2-아미노페닐)-N2-(옥세탄-3-일)피리딘-2,5-디아민
1-메틸-N-(2-니트로페닐)-1H-인다졸-5-아민 대신 N5-(2-니트로페닐)-N2-(옥세탄-3-일)피리딘-2,5-디아민 (20 mg, 0.070 mmol) 을 사용하여 중간체-73의 스텝-2와 유사한 방식으로 수율 39% (7 mg)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7.79 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 6.94-6.84 (2H, m), 6.78 (1H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz), 6.73 (1H, td, J = 7.7, 1.4 Hz), 6.33 (1H, d, J = 8.7 Hz), 5.00 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.96-4.84 (2H, m), 4.70 (1H, d, J = 6.9 Hz), 4.54 (2H, t, J = 6.6 Hz).
<스텝-5>: 1-(6-(옥세탄-3-일아미노)피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
THF 내의 N5-(2-아미노페닐)-N2-(옥세탄-3-일)피리딘-2,5-디아민 (7 mg, 0.027 mmol 용액에 CDI (5 mg, 0.031 mmol) 를 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반한다. 이어서 출발물질을 완전히 소진할 때까지 CDI를 반응 혼합물에 추가적으로 첨가한다. 출발물질이 모두 없어진 것을 확인한 후, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 희석하고 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과하고 농축하여 추가 정제 없이 사용되는 표제 화합물을 얻는다.
MS (ESI) m/z: 283.2 (M+H)+.
중간체-79:
tert-부틸 3-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트
2,3-디메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘 대신 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (100 mg, 0.908 mmol) 을 사용하여 중간체-58과 유사한 방식으로 수율 57% (80 mg, 회백색 고체)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.40 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.30 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.21-7.11 (2H, m), 6.87 (1H, dd, J = 7.5, 1.1 Hz), 6.52 (1H, d, J = 3.7 Hz), 3.95 (3H, s), 1.70 (9H, s).
중간체-80:
1-(벤조[d]옥사졸-6-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
<스텝-1>: N-(2-니트로페닐)벤조[d]옥사졸-6-아민
1-메틸-1H-인다졸-5-아민 대신 벤조[d]옥사졸-6-아민 (100 mg, 0.743 mmol) 을 사용하여 중간체-73의 스텝-1과 유사한 방식으로 수율 49% (62 mg)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9.58 (1H, s), 8.24 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 8.12 (1H, s), 7.82 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.54 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.43-7.36 (1H, m), 7.31 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 8.7, 0.9 Hz), 6.86-6.79 (1H, m).
<스텝-2>: N1-(벤조[d]옥사졸-6-일)벤젠-1,2-디아민
1-메틸-N-(2-니트로페닐)-1H-인다졸-5-아민 대신 N-(2-니트로페닐)벤조[d]옥사졸-6-아민 (62 mg, 0.243 mmol) 을 사용하여 중간체-73의 스텝-2와 유사한 방식으로 수율 51% (28 mg)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7.91 (1H, s), 7.59 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.14 (2H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.07 (2H, td, J = 7.8, 1.4 Hz), 6.86-6.81 (3H, m), 6.79 (1H, td, J = 7.8, 1.4 Hz), 5.36 (1H, s), 3.80 (2H, s).
<스텝-3>: 1-(벤조[d]옥사졸-6-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
N1-(2,4-디플루오로페닐)벤젠-1,2-디아민 대신 N1-(벤조[d]옥사졸-6-일)벤젠-1,2-디아민 (28 mg, 0.124 mmol, 중간체-80의 스텝-2) 을 사용하여 중간체-20의 스텝-3과 유사한 방식으로 수율 51% (16 mg, 회백색 고체)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9.04 (1H, s), 8.21 (1H, s), 7.96 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.86 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 7.19-7.14 (2H, m), 7.11-7.06 (2H, m).
중간체-81:
tert-부틸 3-(1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트
<스텝-1>: 1-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘
1,4-디옥산 (2 mL)에 6-브로모-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 (90 mg, 0.426 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보로란) (162 mg, 0.640 mmol), 아세트산칼륨 (126 mg, 1.28 mmol), Pd(dppf)Cl2 (31 mg, 0.043 mmol) 를 혼합한 혼합물을 130 ℃에서 30분간 교반한다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 n-헥산 내 10-90% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 직접 정제하여 불순물을 포함하는 표제 화합물 30 mg을 얻는다. 해당 화합물은 추가 정제 없이 다음 스텝에서 사용한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.83 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.06 (1H, s), 7.33 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.71 (1H, dd, J = 3.2, 0.9 Hz), 3.84 (3H, s), 1.39 (12H, s).
<스텝-2>: tert-부틸 3-(1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트
2,3-디메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘 대신 1-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 (30 mg, 0.116 mmol, 중간체-81의 스텝-1) 을 사용하여 중간체-58과 유사한 방식으로 수율 17% (7 mg)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.55 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 7.1, 2.1 Hz), 7.81 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.41 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.22-7.12 (2H, m), 6.95 (1H, dd, J = 6.9, 2.1 Hz), 6.78 (1H, d, J = 3.2 Hz), 3.83 (3H, s), 1.70 (9H, s).
MS (ESI) m/z: 365.1 (M+H)+.
중간체-82:
tert-부틸 2-옥소-3-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트
6-브로모-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 대신 6-브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘을 사용하여 중간체-81의 스텝-1 및 스텝-2과 유사한 방식으로 2개 단계에 걸쳐 수율 65%의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 481.1 (M+H)+.
중간체-83:
tert-부틸 7-(3-(tert-부톡시카르보닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-4(3H)-카르복실레이트
6-브로모-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 대신 tert-부틸 7-브로모-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-4(3H)-카르복실레이트를 사용하여 중간체-81의 스텝-1 및 스텝-2과 유사한 방식으로 2개 단계에 걸쳐 수율 17%의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.22 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.91-7.90 (1H, m), 7.39 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.18-7.16 (2H, m), 7.00-6.99 (1H, m), 4.31 (2H, t, J = 4.6 Hz), 3.99 (2H, t, J = 4.6 Hz), 1.69 (9H, s), 1.57 (9H, s).
중간체-84:
1-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
DMF (0.5 mL)에 tert-부틸 2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (149 mg, 0.637 mmol), 아세트산 구리(II) (347 mg, 1.91 mmol), TEA (0.266 mL, 1.91 mmol), 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (165 mg, 0.637 mmol), 4A 분자체 (100 mg) 를 혼합한 혼합물을 90 ℃에서 7시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과한다. 여과물을 농축하고 그 결과 얻은 잔여물을 DCM 내 2-20% MeOH로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체인 표제 화합물 27 mg (수율 16%) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.72 (1H, s), 8.24 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.10 (1H, s), 7.16-7.05 (4H, m), 6.97 (1H, d, J = 7.5 Hz), 4.23 (3 H, s).
MS (ESI) m/z: 266.2 (M+H)+.
중간체-85:
tert-부틸 3-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트
6-브로모-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 대신 6-브로모-3-메틸벤조[d]옥사졸-2(3H)-온을 사용하여 중간체-81의 스텝-1 및 스텝-2과 유사한 방식으로 2개 단계에 걸쳐 수율 58%의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7.93-7.91 (1H, m), 7.37 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.20-7.15 (2H, m), 7.10 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.91-6.90 (1H, m), 3.47 (3H, s), 1.69 (9H, s).
MS (ESI) m/z: 382.2 (M+H)+.
중간체-86:
tert-부틸 2-옥소-3-(퀴녹살린-6-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트
6-브로모-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 대신 6-브로모퀴녹살린을 사용하여 중간체-81의 스텝-1 및 스텝-2과 유사한 방식으로 수율 72%의 표제 화합물 (주황색 오일)을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.92 (2H, d, J = 1.4 Hz), 8.31-8.27 (2H, m), 8.02-7.97 (2H, m), 7.24-7.18 (2H, m), 7.16-7.13 (1H, m), 1.71 (9H, s).
MS (ESI) m/z: 363.1 (M+H)+.
중간체-87:
N-메틸-5-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피콜린아미드
MeOH (300 mL)에 메틸 5-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피콜리네이트 (9.00 g, 33.4 mmol, 중간체-36의 스텝-3), 40% 메틸아민을 혼합한 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 해당 혼합물을 농축한다. 잔여 고형물을 EtOAc로 세정하여 연분홍색 고체인 표제 화합물 8.27 g (수율 92%) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11.19 (1H, br s), 8.87 (1H, t, J = 1.4 Hz), 8.85 (1H, q, J = 5.0 Hz), 8.24-8.18 (2H, m), 7.19-7.10 (3H, m), 7.10-7.00 (1H, m), 2.86 (3H, d, J = 5.0 Hz).
MS (ESI) m/z: 269.2 (M+H)+.
중간체-88:
1-(크로만-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
<스텝-1>: N-(2-니트로페닐)크로만-3-아민
DMF (2 mL)에 크로만-3-아민 히드로클로리드 (105 mg, 0.567 mmol), 1-플루오로-2-니트로벤젠 (80 mg, 0.567 mmol), 탄산칼륨 (157 mg, 1.134 mmol)을 혼합한 혼합물을 90 ℃에서 25시간 동안 교반한다. 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출한다. 유기층을 물로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 여과하고 농축한다. 잔여물을 n-헥산 내 0-10% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체인 표제 화합물 102 mg (수율 67%) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.21 (1H, br s), 8.20 (1H, dd, J = 8.7, 1.6 Hz), 7.55-7.45 (1H, m), 7.19-7.13 (1H, m), 7.12-7.06 (1H, m), 6.99 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.96-6.88 (2H, m), 6.74-6.68 (1H, m), 4.38-4.33 (1H, m), 4.22-4.13 (1H, m), 4.12-4.05 (1H, m), 3.25 (1H, dd, J = 16.0, 4.7 Hz), 2.96 (1H, dd, J = 16.0, 6.7 Hz). MS (ESI) m/z: 271.2 (M+H)+.
<스텝-2>: N1-(크로만-3-일)벤젠-1,2-디아민
MeOH (2 mL) 및 THF (4 mL) 내의 N-(2-니트로페닐)크로만-3-아민 (102 mg, 0.377 mmol, 중간체-88의 스텝-1) 용액을 배기하고 N2 가스를 주입한다. 여기에 10% Pd/C (10 mg)를 첨가한다. 해당 혼합물을 배기하고 H2 가스를 주입한 후 H2 분위기 하에 실온에서 교반한다. 1시간 후, 반응 혼합물을 배기하고 N2 가스를 주입한 다음, 혼합물을 셀라이트 패드로 여과한다. 여과물을 진공에서 농축하여 표제 화합물 91 mg (수율 99%) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 7.11-7.05 (2H, m), 6.84 (1H, td, J = 7.3, 1.4 Hz), 6.80-6.76 (1H, m), 6.61 (1H, dd, J = 7.4, 1.4 Hz), 6.56 (1H, dd, J = 7.3, 1.6 Hz), 6.51 (1H, td, J = 7.4, 1.6 Hz), 6.45 (1H, td, J = 7.3, 1.4 Hz), 4.50 (2H, s), 4.34 (1H, d, J = 7.1 Hz), 4.28-4.23 (1H, m), 3.86-3.78 (2H, m), 3.11-3.04 (1H, m), 2.78 (1H, dd, J = 15.8, 8.1 Hz). MS (ESI) m/z: 241.2 (M+H)+.
<스텝-3>: 1-(크로만-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
THF (2 mL) 에 N1-(크로만-3-일)벤젠-1,2-디아민 (91 mg, 0.377 mmol) 및 CDI (123 mg, 0.757 mmol) 를 혼합한 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 물로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 여과하고 농축한다. 잔여물을 n-헥산 내 0-50% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 잔여물을 IPE (5 mL) 로 응고하여 정제한다. 결과적으로 얻은 고형물을 IPE로 세정하여 연노란색 고체인 표제 화합물 86 mg (수율 85%) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9.01 (1H, br s), 7.21-7.15 (1H, m), 7.13-7.04 (5H, m), 6.97-6.91 (2H, m), 4.92-4.83 (1H, m), 4.70 (1H, t, J = 10.5 Hz), 4.37 (1H, ddd, J = 10.5, 4.1, 2.0 Hz), 3.78 (1H, dd, J = 16.1, 11.1 Hz), 3.12-3.05 (1H, m). MS (ESI) m/z: 267.2 (M+H)+.
중간체-89:
tert-부틸 1',2'-디메틸-2-옥소-1'H-[1,5'-비벤조[d]이미다졸]-3(2H)-카르복실레이트
6-브로모-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 대신 5-브로모-1,2-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸을 사용하여 중간체-81의 스텝-1 및 스텝-2과 유사한 방식으로 정량수율 (182 mg, 베이지색 고체)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 379.2 (M+H)+.
중간체-90:
tert-부틸 1',3'-디메틸-2,2'-디옥소-2',3'-디히드로-1'H-[1,5'-비벤조[d]이미다졸]-3(2H)-카르복실레이트
6-브로모-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 대신 5-브로모-1,3-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 사용하여 중간체-81의 스텝-1 및 스텝-2과 유사한 방식으로 2개 단계에 걸쳐 수율 30%의 표제 화합물 (갈색 고체) 을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7.95-7.91 (1H, m), 7.20-7.13 (3H, m), 7.10 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.92-6.88 (1H, m), 3.48 (3H, s), 3.43 (3H, s), 1.69 (9H, s).
MS (ESI) m/z: 395.2 (M+H)+.
중간체-91:
tert-부틸 3-(3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트
6-브로모-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 대신 5-브로모-3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인다졸을 사용하여 중간체-81의 스텝-1 및 스텝-2과 유사한 방식으로 2개 단계에 걸쳐 수율 23%의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 495.2 (M+H)+.
중간체-92:
1-(3-메틸벤조[d]이속사졸-6-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
6-브로모-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 대신 6-브로모-3-메틸벤조[d]이속사졸을 사용하여 중간체-81의 스텝-1 및 스텝-2과 유사한 방식으로 2개 단계에 걸쳐 수율 20%의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 466.2 (M+H)+.
중간체-93:
1-(3-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
6-브로모-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 대신 6-브로모-3-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘을 사용하여 중간체-81의 스텝-1 및 스텝-2과 유사한 방식으로 2개 단계에 걸쳐 수율 51%의 표제 화합물 (갈색 검) 을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 450.3 (M+H)+.
중간체-94:
1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
<스텝-1>: 5-브로모-N-(2-니트로페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-아민
DMA (1 mL)에 1-플루오로-2-니트로벤젠 (50 mg, 0.354 mmol), 5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-2-아민 히드로브로미드 (104 mg, 0.354 mmol), 탄산칼륨 (171 mg, 1.24 mmol)을 혼합한 혼합물을 80 ℃에서 6시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세정하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고 농축한다. 잔여물을 n-헥산 내 5-40% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 오일인 표제 화합물 118 mg (정량수율) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.24 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.19 (1H, dd, J = 8.7, 1.4 Hz), 7.48 (1H, ddd, J = 8.7, 7.8, 1.4 Hz), 7.39 (1H, s), 7.33 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.94 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.72-6.66 (1H, m), 4.55-4.45 (1H, m), 3.44 (2H, td, J = 16.1, 7.2 Hz), 2.97 (2H, td, J = 17.2, 5.0 Hz).
<스텝-2>: N1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)벤젠-1,2-디아민
둥근병 플라스크 안에 있는 EtOAc (1 mL) 내의 5-브로모-N-(2-니트로페닐)-2,3-디히드로-1H-인덴-2-아민 (118 mg, 0.354 mmol, 중간체-94의 스텝-1) 용액을 배기하고 N2 가스를 주입한다 (3회). 여기에 탄소 상 10% Pd (38 mg)를 첨가한다. 그 결과로 얻은 혼합물을 배기하고 수소 가스를 주입한 후, 실온에서 1시간 동안 격렬하게 교반한다. 반응 혼합물에 1 M 염산 (0.1 mL) 을 첨가하고 1.5시간 동안 교반을 계속한다. H2 를 N2 로 대체한 후, 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고 여과물을 농축한다. 잔류오일을 n-헥산 내 2-40% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 보라색 오일인 표제 화합물 31 mg (50%) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7.25-7.20 (2H, m), 7.20-7.15 (2H, m), 6.88-6.82 (1H, m), 6.77 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.74-6.67 (2H, m), 4.37-4.31 (1H, m), 3.70-3.30 (4H, m), 2.92 (2H, dd, J = 16.0, 4.6 Hz).
MS (ESI) m/z: 225.3 (M+H)+.
<스텝-3>: 1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
THF (1.5 mL) 내의 N1-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)벤젠-1,2-디아민 (40 mg, 0.178 mmol, 중간체-94의 스텝-2) 용액에 CDI (31 mg, 0.191 mmol) 를 첨가하고 실온에서 2일간 교반한다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세정하고, MgSO4로 건조한 후, 여과하고 농축한다. 잔여물을 n-헥산 내 5-90% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 베이지색 고체인 표제 화합물 26 mg (54%) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.43-8.24 (1H, m), 7.31-7.21 (4H, m), 7.09-7.04 (1H, m), 7.02 (1H, dd, J = 7.8, 0.9 Hz), 6.93 (1H, td, J = 7.5, 1.4 Hz), 6.68 (1H, d, J = 8.7 Hz), 5.58-5.47 (1H, m), 3.50 (2H, dd, J = 16.7, 7.5 Hz), 3.43 (2H, dd, J = 16.5, 9.6 Hz).
MS (ESI) m/z: 251.2 (M+H)+.
중간체-95:
1-(2,3-디메틸-2H-인다졸-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
<스텝-1>: 5-브로모-2,3-디메틸-2H-인다졸
THF (1 mL) 및 DMF (1 mL) 내의 5-브로모-3-메틸-1H-인다졸 (116 mg, 0.551 mmol) 용액에 NaH (오일 내 60%, 26 mg, 0.661 mmol) 를 0 ℃에서 첨가하고 20분간 교반한다. 반응 혼합물에 요오도메탄 (0.041 mL, 0.661 mmol)을 0 ℃에서 첨가하고 15분간 교반한다. 얼음물을 첨가하여 반응을 켄칭하고, 그 결과로 얻은 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 유기상을 물로 세정하고, MgSO4로 건조하고, 여과 후 감압 하에서 농축한다. 잔여물을 n-헥산 내 10-70% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체인 표제 화합물 20 mg (16%) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7.70 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.49 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 4.08 (3H, s), 2.56 (3H, s).
<스텝-2>: 1-(2,3-디메틸-2H-인다졸-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
DMA (1 mL)에 1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (60 mg, 0.444 mmol), 5-브로모-2,3-디메틸-2H-인다졸 (20 mg, 0.089 mmol, 중간체-95의 스텝-1), 요오드화 구리(I) (42 mg, 0.222 mmol), N1,N2-디메틸에탄-1,2-디아민 (0.048 mL, 0.444 mmol), Cs2CO3 (217 mg, 0.666 mmol) 을 혼합한 혼합물을 100 ℃에서 하룻밤 동안 교반하고, 이어서 150 ℃에서 16시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 28% 암모니아 수용액으로 세정하고, MgSO4으로 건조하고, 여과하고 농축한다. 잔여물을 EtOAc 내 0-10% 메탄올로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 9 mg (36%) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 10.02 (1H, s), 7.78 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.74 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.9, 2.1 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 7.3, 1.1 Hz), 7.10 (1H, td, J = 7.3, 1.1 Hz), 7.05 (1H, td, J = 7.3, 1.1 Hz), 6.98 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.16 (3H, s), 2.64 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 279.3 (M+H)+.
중간체-96:
1-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
5-브로모-2,3-디메틸-2H-인다졸 대신 6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘 (44 mg, 0.222 mmol) 을 사용하여 중간체-95의 스텝-2와 유사한 방식으로 수율 18% (10 mg)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9.76 (1H, br s), 8.49 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.80 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.76 (1H, s), 7.70 (1H, s), 7.34 (1H, dd, J = 9.6, 1.8 Hz), 7.20-7.07 (3H, m), 7.03 (1H, d, J = 7.3 Hz).
MS (ESI) m/z: 251.3 (M+H)+.
중간체-97:
1-(퀴나졸린-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
5-브로모-2,3-디메틸-2H-인다졸 대신 5-브로모퀴나졸린 (46 mg, 0.222 mmol) 을 사용하여 중간체-95의 스텝-2와 유사한 방식으로 수율 10% (6 mg)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9.43 (1H, s), 9.33 (1H, s), 8.88 (1H, s), 8.22 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.09 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.78 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.22-7.00 (3H, m), 6.74 (1H, d, J = 7.8 Hz).
MS (ESI) m/z: 263.3 (M+H)+.
중간체-98:
3-(2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온
<스텝-1>: 2-((2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)아미노)니코틴산
물 (3 mL)에 2-클로로니코틴산 (150 mg, 0.95 mmol), 2,3-디히드로-1H-인덴-5-아민 (127 mg, 0.95 mmol), p-톨루엔술폰산 일수화물 (91 mg, 0.47 mmol) 을 혼합한 혼합물을 100 ℃에서 하루 동안 교반한다. 혼합물을 농축하여 미가공물인 표제 화합물을 얻는다. 해당 미가공물은 정제하지 않고 다음 스텝에서 사용한다.
MS (ESI) m/z: 255.3 (M+H)+.
<스텝-2>: 3-(2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온
1,4-디옥산 (3 mL)에 2-((2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)아미노)니코틴산 (미가공물, 0.95 mmol, 중간체-98의 스텝-1), 디페닐포스포릴 아지드 (0.31 mL, 1.43 mmol), TEA (0.27 mL, 1.90 mmol) 를 혼합한 혼합물을 100 ℃에서 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 급랭하고 DCM으로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후 농축한다. 잔여물을 n-헥산 내 0-75% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연노란색 고체인 표제 화합물 140 mg (수율 59%, 2개 단계) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 10.31-10.02 (1H, m), 8.07 (1H, dd, J = 5.0, 1.4 Hz), 7.46 (1H, s), 7.43-7.32 (3H, m), 7.03 (1H, dd, J = 7.3, 5.0 Hz), 3.08-2.90 (4H, m), 2.19-2.18 (2H, m).
MS (ESI) m/z: 252.2 (M+H)+.
중간체-99:
3-(4-메톡시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온
<스텝-1>: 2-((4-메톡시페닐)아미노)니코틴산
물 (3 mL)에 2-클로로니코틴산 (150 mg, 0.95 mmol), 4-메톡시아닐린 (117 mg, 0.95 mmol), p-톨루엔술폰산 일수화물 (91 mg, 0.47 mmol) 을 혼합한 혼합물을 100 ℃에서 하루 동안 교반한다. 혼합물을 농축하여 표제 화합물을 미가공물로서 얻는다. 해당 미가공물을 정제하지 않고 다음 스텝에서 사용한다.
MS (ESI) m/z: 245.3 (M+H)+.
<스텝-2>: 3-(4-메톡시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온
1,4-디옥산 (3 mL)에 2-((4-메톡시페닐)아미노)니코틴산 (미가공물, 0.95 mmol, 중간체-99의 스텝-1), 디페닐포스포릴 아지드 (0.31 mL, 1.43 mmol), TEA (0.27 mL, 1.90 mmol) 를 혼합한 혼합물을 100 ℃에서 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 급랭한다. 침전물을 회수하고 디이소프로필 에테르로 세정하여 연노란색 고체인 표제 화합물 101 mg (수율 44%, 2개 단계) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9.69 (1H, br s), 8.07 (1H, dd, J = 5.0, 1.4 Hz), 7.57 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.08 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.11-7.02 (1H, m), 3.87 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 242.3 (M+H)+.
중간체-100:
1-(1,3-디메틸-1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 대신 1,3-디메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인다졸 (111 mg, 0.33 mmol) 을 사용하여 중간체-84와 유사한 방식으로 수율 45% (41 mg, 갈색 고체)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7.79 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.54 (1H, s), 7.26 (1H, m), 7.16-7.04 (4H, m), 6.97 (1H, d, J = 7.5 Hz), 4.02 (3H, s), 2.61 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 279.2 (M+H)+.
중간체-101:
N-메틸-5-(7-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피콜린아미드
<스텝-1>: 메틸 5-((2-메틸-6-니트로페닐)아미노)피콜리네이트
1,4-디옥산 (3 mL)에 2-브로모-1-메틸-3-니트로벤젠 (142 mg, 0.66 mmol), 메틸 5-아미노피콜리네이트 (100 mg, 0.66 mmol), Pd2(dba)3 (48 mg, 0.053 mmol), Xantphos (61 mg, 0.11 mmol), K3PO4 (279 mg, 1.31 mmol) 를 혼합한 혼합물을 80 ℃에서 하루 동안 교반한다. 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후 농축한다. 잔여물을 n-헥산 내 0-50% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 주황색 검인 표제 화합물 170 mg (수율 90%) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.22 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.05-7.93 (3H, m), 7.54 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.31-7.23 (1H, m), 6.90 (1H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 3.97 (3H, s), 2.17 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 288.3 (M+H)+.
<스텝-2>: 메틸 5-((2-아미노-6-메틸페닐)아미노)피콜리네이트
2,4-디플루오로-N-(2-니트로페닐)아닐린 대신 메틸 5-((2-메틸-6-니트로페닐)아미노)피콜리네이트 (170 mg, 0.59 mmol, 중간체-101의 스텝-1) 를 사용하여 중간체-20의 스텝-2와 유사한 방식으로 정량수율 (152 mg, 갈색 검)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 258.3 (M+H)+.
<스텝-3>: 메틸 5-(7-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피콜리네이트
N1-(2,4-디플루오로페닐)벤젠-1,2-디아민 대신 메틸 5-((2-아미노-6-메틸페닐)아미노)피콜리네이트 (152 mg, 0.59 mmol, 중간체-101의 스텝-2) 를 사용하여 중간체-20의 스텝-3과 유사한 방식으로 정량수율 (167 mg, 갈색 고체)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 284.2(M+H)+.
<스텝-4>: N-메틸-5-(7-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피콜린아미드
메틸 5-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피콜리네이트 대신 메틸 5-(7-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피콜리네이트 (중간체-101의 스텝-3) 를 사용하여 중간체-87과 유사한 방식으로 정량수율 (166 mg, 갈색 고체) 의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 283.1 (M+H)+.
중간체-102:
5-(6-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸피콜린아미드
<스텝-1>: 메틸 5-((5-플루오로-2-니트로페닐)아미노)피콜리네이트
2-브로모-1-메틸-3-니트로벤젠 대신 2-브로모-4-플루오로-1-니트로벤젠을 사용하여 중간체-101의 스텝-1과 유사한 방식으로 수율 16% (32 mg, 주황색 검)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9.69 (1H, br s), 8.70 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.32 (1H, dd, J = 9.2, 5.9 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 8.2, 2.7 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 10.5, 2.7 Hz), 6.72-6.64 (1H, ddd, J = 9.2, 8.7, 2.7 Hz), 4.04 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 292.2 (M+H)+.
<스텝-2>: 메틸 5-((2-아미노-5-플루오로페닐)아미노)피콜리네이트
N-(2-니트로페닐)크로만-3-아민 대신 메틸 5-((5-플루오로-2-니트로페닐)아미노)피콜리네이트 (31 mg, 0.11 mmol, 중간체-102의 스텝-1) 를 사용하여 중간체-88의 스텝-2와 유사한 방식으로 수율 97% (27 mg, 연노란색 검) 의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 262.2 (M+H)+.
<스텝-3>: 메틸 5-(6-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피콜리네이트
THF (3 mL) 에 메틸 5-((2-아미노-5-플루오로페닐)아미노)피콜리네이트 (27 mg, 0.10 mmol, 중간체-102의 스텝-2) 및 CDI (34 mg, 0.21 mmol) 를 혼합한 혼합물을 실온에서 하루 동안 교반한다. 혼합물을 1 M 염산으로 급랭한다. 침전물을 회수하고 디이소프로필 에테르로 세정하여 회색 고체인 표제 화합물 17 mg (수율 57%) 을 얻는다.
MS (ESI) m/z: 288.2 (M+H)+.
<스텝-4>: 5-(6-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸피콜린아미드
메틸 5-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피콜리네이트 대신 메틸 5-(6-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피콜리네이트 (17 mg, 0.059 mmol, 중간체-102의 스텝-3) 를 사용하여 중간체-87과 유사한 방식으로 수율 95% (16 mg, 회색 고체)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 8.90-8.80 (2H, m), 8.23-8.16 (2H, m), 7.13-7.05 (2H, m), 6.97-6.90 (1H, m), 2.86 (3H, d, J = 5.0 Hz). NH로 인한 신호는 관측되지 않았다.
MS (ESI) m/z: 287.1 (M+H)+.
중간체-103:
5-(5-메톡시-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸피콜린아미드
<스텝-1>: 메틸 5-((4-메톡시-2-니트로페닐)아미노)피콜리네이트
2-브로모-1-메틸-3-니트로벤젠 대신 1-브로모-4-메톡시-2-니트로벤젠 (153 mg, 0.66 mmol) 을 사용하여 중간체-101의 스텝-1과 유사한 방식으로 수율 41% (82 mg, 주황색 검)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9.09 (1H, s), 8.60 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.68 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 8.2, 2.7 Hz), 7.42 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 9.1, 2.7 Hz), 4.01 (3H, s), 3.87 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 304.2 (M+H)+.
<스텝-2>: 메틸 5-((2-아미노-4-메톡시페닐)아미노)피콜리네이트
2,4-디플루오로-N-(2-니트로페닐)아닐린 대신 메틸 메틸 5-((4-메톡시-2-니트로페닐)아미노)피콜리네이트 (82 mg, 0.27 mmol, 중간체-103의 스텝-1) 를 사용하여 중간체-20의 스텝-2와 유사한 방식으로 정량수율 (74 mg, 갈색 검)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 274.2 (M+H)+.
<스텝-3>: 메틸 5-(5-메톡시-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피콜리네이트
메틸 5-((2-아미노-5-플루오로페닐)아미노)피콜리네이트 대신 메틸 5-((2-아미노-4-메톡시페닐)아미노)피콜리네이트 (74 mg, 0.27 mmol, 중간체-103의 스텝-2) 를 사용하여 중간체-102의 스텝-3과 유사한 방식으로 수율 42% (34 mg, 회색 고체)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11.35 (1H, br s), 8.98 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.22 (2H, d, J = 1.8 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.69 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.64 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 3.92 (3H, s), 3.76 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 300.2 (M+H)+.
<스텝-4>: 5-(5-메톡시-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸피콜린아미드
메틸 5-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피콜리네이트 대신 메틸 5-(5-메톡시-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피콜리네이트 (34 mg, 0.11 mmol, 중간체-103의 스텝-3) 를 사용하여 중간체-87과 유사한 방식으로 수율 97% (34 mg, 회색 고체)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 299.1 (M+H)+.
중간체-104:
6-브로모-3-(시클로프로필메틸)벤조[d]옥사졸-2(3H)-온
DMF (1.8 mL) 및 THF (0.2 mL) 내의 6-브로모벤조[d]옥사졸-2(3H)-온 (100 mg, 0.467 mmol) 및 (브로모메틸)시클로프로판 (0.054 mL, 0.561 mmol) 교반용액에, NaH (오일 내 60%, 22 mg, 0.561 mmol) 를 0 ℃에서 첨가하고 실온에서 15분 동안 교반한다. 반응 혼합물에 요오드화 나트륨 (30 mg, 0.200 mmol) 을 첨가하고 실온에서 하룻밤 동안 교반한다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석한 후, 얼음물을 첨가하여 급랭한다. 그 결과로 얻은 혼합물 EtOAc로 추출한다. 유기상을 MgSO4로 건조하고, 여과 후 감압 하에서 농축한다. 잔여물을 n-헥산 내 5-25% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일인 표제 화합물 99 mg (79%) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7.38 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.2 Hz), 3.70 (2H, d, J = 7.3 Hz), 1.28-1.16 (1H, m), 0.65-0.58 (2H, m), 0.46-0.40 (2H, m).
중간체-105:
N,4-디메틸-5-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피콜린아미드
<스텝-1>: 메틸 4-메틸-5-((2-니트로페닐)아미노)피콜리네이트
2-브로모-1-메틸-3-니트로벤젠 대신 1-브로모-2-니트로벤젠을, 메틸 5-아미노피콜리네이트 대신 메틸 5-아미노-4-메틸피콜리네이트를 각각 사용하여, 중간체-101의 스텝-1과 유사한 방식으로 수율 66% (고체)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9.34 (1H, s), 8.72 (1H, s), 8.26 (1H, dd, J = 8.5, 1.6 Hz), 8.11 (1H, s), 7.45 (1H, ddd, J = 8.6, 7.2, 1.6 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 8.5, 1.1 Hz), 6.93 (1H, ddd, J = 8.4, 6.8, 1.2 Hz), 4.02 (3H, s), 2.40 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 288.1 (M+H)+.
<스텝-2>: 메틸 5-((2-아미노페닐)아미노)-4-메틸피콜리네이트
N-(2-니트로페닐)크로만-3-아민 대신 메틸 4-메틸-5-((2-니트로페닐)아미노)피콜리네이트 (중간체-105의 스텝-1) 를 사용하여 중간체-88의 스텝-2와 유사한 방식으로 근사 정량수율 (고체)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7.94 (1H, s), 7.91 (1H, s), 7.12-7.06 (2H, m), 6.89 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.81 (1H, td, J = 7.6, 1.2 Hz), 5.55 (1H, br), 3.94 (3H, s), 3.00 (2H, br), 2.33 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 258.2 (M+H)+.
<스텝-3>: 메틸 4-메틸-5-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피콜리네이트
MeCN (20 mL)에 메틸 5-((2-아미노페닐)아미노)-4-메틸피콜리네이트 (611 mg, 2.38 mmol, 중간체-105의 스텝-2) 를 혼합한 혼합물에 CDI (2.44 g, 15.04 mmol) 를 첨가하고 실온에서 하룻밤 동안 교반한다. 혼합물을 1 M 염산 및 포화 중탄산나트륨 수용액으로 희석하고, DCM으로 추출한 후 황산나트륨에 통과시킨다. 용매를 진공 하에서 제거하여 근사 정량수율 (672 mg, 고체)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 10.23 (1H, br), 8.74 (1H, s), 8.24 (1H, s), 7.21-7.12 (2H, m), 7.07 (1H, td, J = 7.5, 1.8 Hz), 6.72 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.07 (3H, s), 2.39 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 284.1 (M+H)+.
<스텝-4>: N,4-디메틸-5-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피콜린아미드
메틸 5-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피콜리네이트 대신 메틸 4-메틸-5-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피콜리네이트 (중간체-105의 스텝-3) 를 사용하여 중간체-87과 유사한 방식으로 수율 95% (고체)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 10.32 (1H, s), 8.53 (1H, s), 8.29 (1H, s), 8.04 (1H, brd, J = 5.0 Hz), 7.21-7.10 (2H, m), 7.06 (1H, td, J = 7.5, 1.8 Hz), 6.69 (1H, d, J = 7.8 Hz), 3.08 (3H, d, J = 5.0 Hz), 2.35 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 283.1 (M+H)+.
중간체-106:
3-(벤조[d]티아졸-6-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온
4-메톡시아닐린 대신 벤조[d]티아졸-6-아민을 사용하여 중간체-99의 스텝-1 및 스텝-2와 유사한 방식으로 2개 단계에 걸쳐 정량수율의 표제 화합물 (고체) 을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 269.1 (M+H)+.
중간체-107:
1-(3-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
<스텝-1>: 3-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인다졸
1,4-디옥산 (0.5 mL)에 6-브로모-3-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸 (136 mg, 0.461 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (234 mg, 0.921 mmol), 아세트산칼륨 (90 mg, 0.921 mmol), 아세트산 팔라듐(II) (10 mg, 0.046 mmol), 2-(디시클로헥실포스피노)비페닐 (32 mg, 0.092 mmol) 을 혼합한 혼합물을 80 ℃에서 하룻밤 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축하고 그 결과 얻은 잔여물을 n-헥산 내 6-50% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 검인 표제 화합물 127 mg (수율 81%) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7.95 (1H, s), 7.63 (1H, dd, J = 8.0, 1.0 Hz), 7.55 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.71 (1H, dd, J = 10.0, 2.5 Hz), 4.11-4.05 (1H, m), 3.77 (1H, td, J = 11.5, 2.5 Hz), 2.68-2.60 (1H, m), 2.57 (3H, s), 2.18-2.09 (1H, m), 2.02-1.92 (1H, m), 1.86-1.68 (2H, m), 1.66-1.58 (1H, m), 1.38 (12H, s).
MS (ESI) m/z: 343.2 (M+H)+.
<스텝-2>: 1-(3-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 대신 3-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인다졸을 사용하여 중간체-84와 유사한 방식으로 정량수율의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 349.2 (M+H)+.
중간체-108:
1'-메틸-1'H-[1,5'-비벤조[d]이미다졸]-2(3H)-온
1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 대신 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸 (184 mg, 0.714 mmol) 을 사용하여 중간체-84와 유사한 방식으로 수율 21% (40 mg, 갈색 고체) 의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7.98 (1H, s), 7.95 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.17-6.96 (5H, m), 3.92 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 265.2 (M+H)+.
중간체-109:
3'-메틸-3'H-[1,5'-비벤조[d]이미다졸]-2(3H)-온
1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 대신 1-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸 (114 mg, 0.441 mmol) 을 사용하여 중간체-84와 유사한 방식으로 수율 55% (64 mg, 갈색 고체)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7.97 (1H, s), 7.95 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.62 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.17-6.98 (5H, m), 3.89 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 265.2 (M+H)+.
중간체-110:
1-(5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온
<스텝-1>: N4-(5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)피리딘-3,4-디아민
MeOH (1 mL)에 4-클로로-3-니트로피리딘 (25 mg, 0.16 mmol), 5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-2-아민 히드로브로미드 (46 mg, 0.16 mmol), TEA (0.078 mL, 0.57 mmol) 를 혼합한 혼합물을 60 ℃에서 하룻밤 동안 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 염화주석(II) (269 mg, 1.42 mmol) 을 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 100% EtOAc로 용리한 아미노 관능성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 검인 표제 화합물 31 mg (수율 64%)을 얻는다.
MS (ESI) m/z: 304.1 (M+H)+.
<스텝-2>: 1-(5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온
MeCN (1 mL)에 N4-(5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)피리딘-3,4-디아민 (31 mg, 0.10 mmol, 중간체-110의 스텝-1) 및 CDI (164 mg, 1.01 mmol) 를 혼합한 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔여물에 물을 첨가한다. 그 결과로 얻은 혼합물을 EtOAc로 추출하고 농축한다. 그 결과 얻은 잔여물을 n-헥산 내 24-100% EtOAc로, 이어서 100% MeOH로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 고체인 표제 화합물 34 mg (정량수율) 을 얻는다.
MS (ESI) m/z: 330.1 (M+H)+.
중간체-111:
3-(3-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온
5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-2-아민 및 4-클로로-3-니트로피리딘 대신, 3-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-아민 및 2-플루오로-3-니트로피리딘을 사용하여 중간체-110의 스텝-1 및 스텝-2와 유사한 방식으로 2개 단계에 걸쳐 수율 81%의 표제 화합물 (갈색 검)을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 350.3 (M+H)+.
중간체-112:
1-(4-(피리딘-4-일옥시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
<스텝-1>: 2-니트로-N-(4-(피리딘-4-일옥시)페닐)아닐린
1,4-디옥산 (5 mL)에 1-브로모-2-니트로벤젠 (163 mg, 0.81 mmol), 4-(피리딘-4-일옥시)아닐린 (150 mg, 0.81 mmol), Pd2(dba)3 (37 mg, 0.040 mmol), Xantphos (47 mg, 0.081 mmol), Cs2CO3 (525 mg, 1.61 mmol) 을 혼합한 혼합물을 80 ℃에서 하룻밤 동안 교반한다. 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고 EtOAc로 세정한다. 여과물을 H2O로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후 진공에서 농축한다. 그 결과 얻은 잔여물을 n-헥산 내 0-70% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 고체인 표제 화합물 211 mg (수율 85%) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9.47 (1H, br s), 8.50 (2H, dd, J = 4.6, 1.4 Hz), 8.22 (1H, dd, J = 8.6, 1.4 Hz), 7.41 (1H, ddd, J = 8.7, 6.8, 2.3 Hz), 7.34 (2H, dd, J = 6.8, 2.3 Hz), 7.20 (1H, dd, 8.7, 1.4 Hz), 7.15 (2H, dd, J = 6.8, 2.3 Hz), 6.88 (2H, dd, 4.6, 1.4 Hz), 6.81 (1H, ddd, J = 8.7, 6.8, 1.4 Hz).
MS (ESI) m/z: 308.1 (M+H)+.
<스텝-2>: N1-(4-(피리딘-4-일옥시)페닐)벤젠-1,2-디아민
N-(2-니트로페닐)크로만-3-아민 대신 2-니트로-N-(4-(피리딘-4-일옥시)페닐)아닐린 (212 mg, 0.69 mmol, 중간체-112의 스텝-1) 을 사용하여 중간체-88의 스텝-2와 유사한 방식으로 수율 94% (179 mg)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.42 (2H ,dd, J = 5.04, 1.8 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.04 (1H, td, J = 7.8, 1.4 Hz), 6.95 (2H, dd, J = 6.9, 2.3 Hz), 6.83 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 6.81 (2H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 6.81-6.80 (1H, m), 6.77 (2H, dd, J = 6.9, 2.3 Hz), 5.23 (1H, s), 3.80 (2H, br s). NH로 인한 신호는 관측되지 않았다.
MS (ESI) m/z: 278.0 (M+H)+.
<스텝-3>: 1-(4-(피리딘-4-일옥시)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
N1-(2,4-디플루오로페닐)벤젠-1,2-디아민 대신 N1-(4-(피리딘-4-일옥시)페닐)벤젠-1,2-디아민 (179 mg, 0.64 mmol, 중간체-112의 스텝-2) 을 사용하여 중간체-20의 스텝-3과 유사한 방식으로 수율 95% (186 mg)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 8.49 (2H, dd, J = 4.6, 1.4 Hz), 7.62 (2H, dd, J = 6.4, 1.8 Hz), 7.35 (2H, dd, J = 6.4, 1.8 Hz), 7.07-7.05 (2H, m), 7.03-7.01 (2H, m), 7.00 (2H, dd, J = 4.6, 1.4 Hz). NH로 인한 신호는 관측되지 않았다.
MS (ESI) m/z: 303.9 (M+H)+.
중간체-113:
1-(((1r,4r)-4-아미노시클로헥실)메틸)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
<스텝-1>: ((1r,4r)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)메틸 메탄술포네이트
tert-부틸 ((1r,4r)-4-(히드록시메틸)시클로헥실)카바메이트 (1.0 g, 4.4 mmol) 와 피리딘 (690 mg, 8.7 mmol) 의 혼합물에 메탄술폰산 무수물 (990 mg, 5.7 mmol) 을 0 ℃에서 첨가하고 실온에서 하룻밤 동안 교반한다. 해당 혼합물에 물을 첨가하고 DCM으로 추출한 후, 황산나트륨에 통과시킨다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 근사 정량수율 (1.37 g, 고체)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 4.39 (1H, br), 4.03 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.50-3.26 (1H, m), 3.00 (3H, s), 2.18-1.97 (2H, m), 1.95-1.79 (2H, m), 1.79-1.64 (1H, m), 1.44 (9H, s), 1.22-1.03 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 308.0 (M+H)+.
<스텝-2>: tert-부틸 ((1r,4r)-4-((3-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)카바메이트
메실레이트-1 및 tert-부틸-3-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 대신, ((1r,4r)-4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로헥실)메틸 메탄술포네이트 (중간체-113의 스텝-1) 및 중간체-12를 사용하여, 중간체-54와 유사한 방식으로 수율 95% (고체)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.34 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.19-6.99 (4H, m), 6.90 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.44-4.24 (1H, m), 4.00 (3H, s), 3.77 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.41 (1H, br), 2.03 (2H, brd, J = 11.9 Hz), 1.96-1.73 (3H, m), 1.43 (9H, s), 1.35-1.16 (2H, m), 1.16-0.98 (2H, m).
MS (ESI) m/z: 453.1 (M+H)+.
<스텝-3>: 1-(((1r,4r)-4-아미노시클로헥실)메틸)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
1,4-디옥산 (30 mL) 내 4 M HCl 내의 ((1r,4r)-4-((3-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)카바메이트 (1.92 g, 4.24 mmol, 중간체-113의 스텝-2)를 실온에서 1시간 동안 교반한다. 용매를 진공 하에서 제거하여, 근사 정량수율 (1.66 g, HCl염)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.26 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.71-7.62 (1H, m), 7.12-7.03 (1H, m), 7.02-6.90 (3H, m), 6.85-6.78 (1H, m), 3.90 (3H, d, J = 3.2 Hz), 3.70 (2H, brd, J = 6.9 Hz), 2.57 (1H, br), 1.87-1.66 (5H, m), 1.28-0.82 (4H, m). NH2로 인한 신호는 관측되지 않았다.
MS (ESI) m/z: 353.0 (M+H)+.
중간체-114:
N-메틸-5-(5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피콜린아미드
2-브로모-4-플루오로-1-니트로벤젠 대신 1-브로모-4-메틸-2-니트로벤젠을 사용하여 중간체-102의 스텝-1, 스텝-2, 스텝-3, 스텝-4와 유사한 방식으로 4개 단계에 걸쳐 수율 76%의 표제 화합물 (갈색 고체) 을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 8.86 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.84 (1H, br q, J = 5.0 Hz), 8.19 (2H, d, J = 1.8 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.93 (1H, s), 6.87 (1H, d, J = 8.2 Hz), 2.85 (3H, d, J = 5.0 Hz), 2.34 (3H, s). NH로 인한 신호는 관측되지 않았다.
MS (ESI) m/z: 283.3 (M+H)+.
중간체-115:
5-(5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸피콜린아미드
2-브로모-4-플루오로-1-니트로벤젠 대신 1-브로모-4-플루오로-2-니트로벤젠을 사용하여 중간체-102의 스텝-1, 스텝-2, 스텝-3, 스텝-4와 유사한 방식으로 4개 단계에 걸쳐 수율 63%의 표제 화합물 (회색 고체) 을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 8.86 (1H, t, J =1.8 Hz), 8.85 (1H, q, J = 5.0 Hz), 8.19 (2H, d, J = 1.8 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 8.7, 4.6 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 6.87 (1H, ddd, J = 10.1, 8.7, 2.3 Hz), 2.85 ( 3H, d, J = 5.0 Hz). NH로 인한 신호는 관측되지 않았다.
MS (ESI) m/z: 287.3 (M+H)+.
중간체-116:
1-(1-(2-(메톡시메톡시)에틸)-3-메틸-1H-인다졸-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
<스텝-1>: 1-(2-(메톡시메톡시)에틸)-3-메틸-5-니트로-1H-인다졸
DMF (10 mL)에 3-메틸-5-니트로-1H-인다졸 (2.00 g, 11.29 mmol), 2-요오도에탄올 (2.91 g, 16.93 mmol), Cs2CO3 (6.62 g, 20.32 mmol) 을 혼합한 혼합물을 100 ℃에서 하룻밤 동안 교반한다. 해당 혼합물에 물을 첨가하고 4/1 비율의 EtOAc/헥산으로 추출한 후 황산나트륨에 통과시킨다. 용매를 진공 하에서 제거하여, 2-(3-메틸-5-니트로-1H-인다졸-1-일)에탄올 과 2-(3-메틸-5-니트로-2H-인다졸-2-일)에탄올의 혼합물을 얻는다. 뒤이어 DCM (20 mL) 내의 해당 혼합물에 DIEA (7.30 g, 56.4 mmol) 와 클로로메틸 메틸 에테르 (2.73 g, 33.9 mmol) 를 0 ℃에서 첨가하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반한다. 해당 혼합물에 물을 첨가하고, DCM으로 추출한 후 황산나트륨에 통과시킨다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 미가공 생성물을 n-헥산 내 0-50% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 수율 66% (1.97 g, 고체) 의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.64 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.24 (1H, dd, J = 9.1, 2.3 Hz), 7.49 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.55 (2H, t, J = 5.3 Hz), 4.51 (2H, s), 3.97 (2H, t, J = 5.3 Hz), 3.15 (3H, s), 2.63 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 266.0 (M+H)+.
<스텝-2>: 1-(2-(메톡시메톡시)에틸)-3-메틸-1H-인다졸-5-아민
MeOH (30 mL)에 1-(2-(메톡시메톡시)에틸)-3-메틸-5-니트로-1H-인다졸 (1.97 g, 7.43 mmol, 중간체-116의 스텝-1) 을 혼합한 혼합물에, Os/C (100 mg) 와 히드라진 일수화물 (5.58 g, 111 mmol)을 첨가하고, 60 ℃에서 4시간 동안 교반한다. 혼합물을 셀라이트에 통과시키고 용매를 진공 하에서 제거하여 수율 89% (1.56 g, 고체)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7.23 (1H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 6.83 (1H, d, J = 1.2 Hz), 4.51 (2H, s), 4.43 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.92 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.65 (2H, br), 3.18 (3H, s), 2.47 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 236.0 (M+H)+.
<스텝-3>: 1-(2-(메톡시메톡시)에틸)-3-메틸-N-(2-니트로페닐)-1H-인다졸-5-아민
메틸 5-아미노피콜리네이트 및 2-브로모-1-메틸-3-니트로벤젠 대신, 1-(2-(메톡시메톡시)에틸)-3-메틸-1H-인다졸-5-아민 (중간체-116의 스텝-2) 및 1-브로모-2-니트로벤젠을 사용하여, 중간체-101의 스텝-1과 유사한 방식으로 수율 96% (고체)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9.55 (1H, s), 8.22 (1H, dd, J = 8.8, 1.2Hz), 7.57-7.51 (1H, m), 7.49 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.33 (1H, ddd, J = 9.2, 6.8. 0.8 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 9.2, 1.6 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 8.7, 1.0 Hz), 6.73 (1H, ddd, J = 8.0, 6.8. 1.6 Hz), 4.55 (2H, s), 4.53 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.99 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.22 (3H, s), 2.56 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 356.9 (M+H)+.
<스텝-4>: N1-(1-(2-(메톡시메톡시)에틸)-3-메틸-1H-인다졸-5-일)벤젠-1,2-디아민
MeOH (30 mL)에 1-(2-(메톡시메톡시)에틸)-3-메틸-N-(2-니트로페닐)-1H-인다졸-5-아민 (2.26 g, 6.34 mmol, 중간체-116의 스텝-3) 과 Os/C (100 mg) 를 혼합한 혼합물에 히드라진 일수화물 (6.64 g, 133 mmol)을 첨가하고, 60 ℃에서 하룻밤 동안 교반한다. 혼합물을 셀라이트에 통과시키고 용매를 진공 하에서 제거한다. 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출한 후, 황산나트륨에 통과시킨다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 근사 정량수율 (2.09 g, 고체) 의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7.30 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.09-6.93 (3H, m), 6.89 (1H, d, J = 1.4 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 6.75 (1H, td, J = 7.5, 1.4 Hz), 5.24 (1H, s), 4.53 (2H, s), 4.46 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.93 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.76 (2H, br), 3.21 (3H, s), 2.46 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 326.9 (M+H)+.
<스텝-5>: 1-(1-(2-(메톡시메톡시)에틸)-3-메틸-1H-인다졸-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
메틸 5-((2-아미노페닐)아미노)-4-메틸피콜리네이트 대신 N1-(1-(2-(메톡시메톡시)에틸)-3-메틸-1H-인다졸-5-일)벤젠-1,2-디아민 (2.09 g, 6.40 mmol, 중간체-116의 스텝-4) 을 사용하여 중간체-105의 스텝-3과 유사한 방식으로 수율 87% (고체)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 10.38 (1H, br), 7.80 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.59 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 7.19-7.02 (3H, m), 6.95 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.57 (4H, t, J = 4.8 Hz), 4.00 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.26 (3H, s), 2.59 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 352.9 (M+H)+.
중간체-117:
3-(2-클로로페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온
2,3-디히드로-1H-인덴-5-아민 대신 2-클로로아닐린을 사용하여 중간체-98의 스텝-1 및 스텝-2와 유사한 방식으로 2개 단계에 걸쳐 수율 96%의 표제 화합물 (연노란색 고체) 을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 246.3 (M+H)+.
중간체-118:
5-(7-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸피콜린아미드
<스텝-1>: 메틸 5-((2-플루오로-6-니트로페닐)아미노)피콜리네이트
DMSO (3 mL) 에 메틸 5-아미노피콜리네이트 (105 mg, 0.69 mmol), 1,2-디플루오로-3-니트로벤젠 (105 mg, 0.66 mmol), Cs2CO3 (428 mg, 1.31 mmol) 을 혼합한 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한다. 혼합물을 H2O로 희석하고, EtOAc로 3회 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후 진공에서 농축한다. 그 결과 얻은 잔여물을 n-헥산 내 0-60% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체인 표제 화합물 52 mg (수율 27%) 을 얻는다.
MS (ESI) m/z: 292.0 (M+H)+.
<스텝-2>: 메틸 5-((2-아미노-6-플루오로페닐)아미노)피콜리네이트
N-(2-니트로페닐)크로만-3-아민 대신 메틸 5-((2-플루오로-6-니트로페닐)아미노)피콜리네이트 (52 mg, 0.18 mmol, 중간체-118의 스텝-1) 를 사용하여 중간체-88의 스텝-2와 유사한 방식으로 정량수율 (49 mg)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z:262.1 (M+H)+.
<스텝-3>: 메틸 5-(7-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피콜리네이트
N1-(2,4-디플루오로페닐)벤젠-1,2-디아민 대신 메틸 메틸 5-((2-아미노-6-플루오로페닐)아미노)피콜리네이트 (49 mg, 0.18 mmol, 중간체-118의 스텝-2) 를 사용하여 중간체-20의 스텝-3과 유사한 방식으로 수율 44% (24 mg)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 288.0 (M+H)+.
<스텝-4>: 5-(7-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸피콜린아미드
메틸 5-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피콜리네이트 대신 메틸 5-(7-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피콜리네이트 (24 mg, 0.083 mmol, 중간체-118의 스텝-3) 를 사용하여 중간체-87과 유사한 방식으로 정량수율 (24 mg)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 287.1 (M+H)+.
중간체-119:
1-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
1,2-디플루오로-3-니트로벤젠 및 메틸 5-아미노피콜레이트 대신, 1-플루오로-2-니트로벤젠 및 2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)에탄아민을 사용하여, 중간체-118의 스텝-1, 스텝-2, 스텝-3과 유사한 방식으로 3개 단계에 걸쳐 수율 54%의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 243.1 (M+H)+.
중간체-120:
1-(2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온
2-클로로니코틴산 및 2,3-디히드로-1H-인덴-5-아민 대신, 4-클로로니코틴산 및 2,3-디히드로-1H-인덴-4-아민을 사용하여 중간체-98의 스텝-1 및 스텝-2와 유사한 방식으로 2개 단계에 걸쳐 수율 39%의 표제 화합물 (연노란색 고체) 을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11.38 (1H, br s), 8.29 (1H, s), 8.15 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.38 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.33 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.77 (1H, d, J = 5.0 Hz), 3.03-2.95 (2H, m), 2.82-2.71 (1H, m), 2.65-2.53 (1H, m), 2.09-1.93 (2H, m).
MS (ESI) m/z: 252.3 (M+H)+.
중간체-121:
5-(3-(((1r,4r)-4-아미노시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸피콜린아미드
중간체-12 대신 중간체-87을 사용하여 중간체-113의 스텝-1 및 스텝-2와 유사한 방식으로 2개 단계에 걸쳐 수율 92%의 표제 화합물 (고체) 을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.84 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.10 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 8.01 (1H, br d, J = 4.6 Hz), 7.25-7.01 (4H, m), 3.80 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.07 (3H, d, J = 5.6 Hz), 2.78-2.53 (1H, m), 1.98-1.66 (5H, m), 1.33-0.88 (4H, m). NH2 로 인한 신호는 관측되지 않았다.
MS (ESI) m/z: 380.1 (M+H)+.
중간체-122:
3-(2,4-디메톡시벤질)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온
<스텝-1>: N-(2,4-디메톡시벤질)-3-니트로피리딘-2-아민
DMF (65 mL)에 (2,4-디메톡시페닐)메탄아민 (2.53 g, 15.14 mmol), 2-클로로-3-니트로피리딘 (2.0 g, 12.61 mmol), TEA (5.27 mL, 37.8 mmol) 를 혼합한 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 해당 혼합물을 50 ℃에서 2.5 시간 동안 교반한다. 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출한다. 유기층을 물로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 여과하고 농축한다. 잔여물을 n-헥산 내 0-15% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체인 표제 화합물 3.11 g (수율 85%) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.68 (1H, br s), 8.43 (1H, dd, J = 4.3, 1.8 Hz), 8.40 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.27-7.23 (1H, m), 6.61 (1H, dd, J = 8.2, 4.3 Hz), 6.49 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.43 (1H, dd, J = 8.2, 2.5 Hz), 4.78 (2H, d, J = 5.7 Hz), 3.88 (3H, s), 3.80 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 290.4 (M+H)+.
<스텝-2>: N2-(2,4-디메톡시벤질)피리딘-2,3-디아민
EtOAc (90 mL) 내의 N-(2,4-디메톡시벤질)-3-니트로피리딘-2-아민 (3.11 g, 10.75 mmol, 중간체-122의 스텝-1) 용액을 배기하고 N2 가스를 주입한다. 여기에 10% Pd/C (311 mg) 와 5% Pt-알루미나 (311 mg) 를 첨가한다. 해당 혼합물을 배기하고 H2 를 주입한 후, H2 분위기 하에 실온에서 교반한다. 1.5시간 후, 반응 혼합물을 배기하고 N2 가스를 주입한 후, 셀라이트 패드로 여과한다. 여과물을 진공에서 농축하여 표제 화합물 2.75 g (수율 99%) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7.78 (1H, dd, J = 5.0, 1.6 Hz), 7.30-7.21 (1H, m), 6.84 (1H, dd, J = 7.3, 1.6 Hz), 6.53 (1H, dd, J = 7.3, 5.0 Hz), 6.49 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.45 (1H, dd, J = 8.1, 2.3 Hz), 4.61-4.47 (3H, m), 3.84 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.18 (2H, br s).
MS (ESI) m/z: 260.4 (M+H)+.
<스텝-3>: 3-(2,4-디메톡시벤질)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온
THF (75 mL)에 N2-(2,4-디메톡시벤질)피리딘-2,3-디아민 (2.66 g, 10.27 mmol, 중간체-122의 스텝-2) 및 CDI (3.33 g, 20.55 mmol) 를 혼합한 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 해당 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액에 붓고, EtOAc로 추출한다. 유기층을 물로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 여과하고 농축한다. 얻은 고형물을 IPE로 세정한다. 잔여물을 EtOAc와 포화 구연산수용액에 붓는다. 침전물을 필터로 회수하고, EtOAc (10 mL) 로 세정하고 건조하여 베이지색 고체인 표제 화합물 2.23 g (수율 76%) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9.28 (1H, br s), 8.05 (1H, dd, J = 5.2, 1.4 Hz), 7.31-7.22 (1H, m), 7.02-6.94 (2H, m), 6.45 (1H, d, J = 2.5 Hz), 6.37 (1H, dd, J = 8.4, 2.3 Hz), 5.17 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.76 (3H, m).
MS (ESI) m/z: 286.4 (M+H)+.
중간체-123:
5-브로모-2-에틸-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘
DMF (2 mL)에 5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (100 mg, 0.505 mmol), 요오도에탄 (0.045 mL, 0.555 mmol), 탄산세슘 (411 mg, 1.26 mmol) 을 혼합한 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세정하고, MgSO4로 건조한 후, 여과하고 농축한다. 잔여물을 n-헥산 내 5-25% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연노란색 고체인 표제 화합물 15 mg (13%) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.67 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.17 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.90 (1H, s), 4.51 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.66 (3H, t, J = 7.3 Hz).
중간체-124:
1-(2-클로로페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온
<스텝-1>: 1-(3-브로모피리딘-2-일)-3-(2-클로로페닐)우레아
THF (3 mL)에 1-클로로-2-이소시아나토벤젠 (107 mg, 0.69 mmol) 및 3-브로모피리딘-2-아민 (100 mg, 0.58 mmol) 을 혼합한 혼합물을 실온에서 하루 동안 교반한다. 혼합물을 농축하여 미가공물인 표제 화합물을 얻는다. 해당 미가공물을 정제하지 않고 다음 스텝에서 사용한다.
MS (ESI) m/z: 326.3 (M+H)+.
<스텝-2>: 1-(2-클로로페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온
DMSO (1 mL)에 1-(3-브로모피리딘-2-일)-3-(2-클로로페닐)우레아 (미가공물, 0.58 mmol, 중간체-124의 스텝-1), CuI (132 mg, 0.69 mmol), 1,10-페난트롤린 (125 mg, 0.69 mmol)을 혼합한 혼합물을 100 ℃에서 하루 동안 교반한다. 해당 혼합물을 28% 암모니아 수용액으로 희석한다. 침전물을 회수하고 디이소프로필 에테르로 세정하여 갈색 고체인 표제 화합물 142 mg (정량수율, 2개 단계) 을 얻는다
MS (ESI) m/z: 246.4 (M+H)+.
중간체-125:
1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온
1-클로로-2-이소시아나토벤젠 대신 1-이소시아나토-2-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용하여 중간체-124의 스텝-1 및 스텝-2와 유사한 방식으로 2개 단계에 걸쳐 수율 56%의 표제 화합물 (연노란색 고체) 을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 280.4 (M+H)+.
중간체-126:
5-(6-메톡시-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸피콜린아미드
2-브로모-4-플루오로-1-니트로벤젠 대신 2-요오도-4-메톡시-1-니트로벤젠을 사용하여 중간체-102의 스텝-1, 스텝-2, 스텝-3, 스텝-4와 유사한 방식으로 4개 단계에 걸쳐 수율 27%의 표제 화합물 (회색 고체) 을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 10.28 (1H, br s), 8.86 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.84 (1H, q, J = 5.0 Hz), 8.20 (2H, d, J = 2.3 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.75-6.65 (2H, m), 3.71 (3H, s), 2.85 (3H, d, J = 5.0 Hz).
MS (ESI) m/z: 299.5 (M+H)+.
중간체-127:
1-(((1r,4r)-4-아미노시클로헥실)메틸)-3-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
중간체-12 대신 중간체-13을 사용하여 중간체-113의 스텝-2 및 스텝-3와 유사한 방식으로 2개 단계에 걸쳐 수율 88%의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 8.91 (1H, ,d J =2.3 Hz), 8.39 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 8.03 (2H, br s), 7.82 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.34 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.20-7.15 (2H, m), 7.11-7.06 (1H, m), 3.74 (2H, d, J = 6.9 Hz), 2.91 (1H, br s), 2.70 (3H, s), 1.94-1.92 (2H, m), 1.76-1.73 (3H, m), 1.29-1.12 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 337.2 (M+H)+.
중간체-128:
1-(((1r,4r)-4-아미노시클로헥실)메틸)-3-(피리딘-4-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
중간체-12 대신 1-(피리딘-4-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 사용하여 중간체-113의 스텝-2 및 스텝-3와 유사한 방식으로 2개 단계에 걸쳐 정량수율의 표제 화합물을 조제한다.
중간체-129:
1-(((1r,4r)-4-아미노시클로헥실)메틸)-3-(피리딘-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
중간체-12 대신1-(피리딘-2-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 사용하여 중간체-113의 스텝-2 및 스텝-3와 유사한 방식으로 2개 단계에 걸쳐 정량수율의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 337.2 (M+H)+.
중간체-130:
1-(((1r,4r)-4-아미노시클로헥실)메틸)-3-(피리딘-3-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
중간체-12 대신 1-(피리딘-3-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 사용하여 중간체-113의 스텝-2 및 스텝-3와 유사한 방식으로 2개 단계에 걸쳐 정량수율의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 337.2 (M+H)+.
중간체-131:
1-(((1r,4r)-4-아미노시클로헥실)메틸)-3-(2-옥소-2-페닐에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
중간체-12 대신 1-(2-옥소-2-페닐에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온을 사용하여 중간체-113의 스텝-2 및 스텝-3와 유사한 방식으로 2개 단계에 걸쳐 수율 46%의 표제 화합물 (흰색 고체) 을 조제한다.
중간체-132:
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드
메실레이트-1 대신 메실레이트-3을 사용하여 실시예 9의 스텝-1 및 스텝-2와 유사한 방식으로 2개 단계에 걸쳐 수율 61%의 표제 화합물 (고체) 을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 10.76 (1H, s), 8.79 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.51 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.16 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.12-7.03 (1H, m), 6.97-6.87 (3H, m), 3.67-3.51 (1H, m), 3.57 (2H, d, J = 6.9 Hz), 1.89-1.76 (2H, m), 1.76-1.51 (3H, m), 1.20-1.00 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 453.2 (M+H)+.
중간체-133:
5-브로모-2-에틸-3-메틸-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘
THF (2 mL) 내의 5-브로모-3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (100 mg, 0.472 mmol) 용액에 THF (0.37 mL, 0.707 mmol) 내의 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드의 1.9 M s용액을 0 ℃에서 첨가하고 5분간 교반한다. 여기에 요오도에탄 (0.057 mL) 을 0 ℃에서 첨가하고 30분간 교반하고, 이어서 실온에서 4시간 동안 교반한다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 켄칭한다. 그 결과로 얻은 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 유기상을 식염수로 세정하고, MgSO4로 건조한 후, 여과하고 농축한다. 잔여물을 n-헥산 내 5-90% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 검인 표제 화합물 94 mg (83%)을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.63 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.3 Hz), 4.42 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.59 (3H, s), 1.58 (3H, t, J = 7.3 Hz).
중간체-134:
1-(5-(메틸아미노)피라진-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
NMP (2 mL) 에 1-(5-클로로피라진-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (50 mg, 0.20 mmol, 중간체-57의 스텝-1), 메탄아민 염산염 (68 mg, 1.01 mmol), DIEA (262 mg, 2.03 mmol), DBU (154 mg, 1.01 mmol) 를 혼합한 혼합물에 마이크로파를 220 ℃에서 30분간 조사하고, 해당 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 희석한 후, EtOAc로 추출한다. 유기층을 진공에서 농축한다. 잔여물을 강음이온 교환 카트리지 (ISOLUTE (등록상표) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage) 로 정제하여 고체인 표제 화합물 48 mg (수율 99%) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.57 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.89 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.44-7.41 (1H, m), 7.15-7.08 (3H, m), 4.84 (1H, br s), 3.07 (3H, d, J = 5.5 Hz).
MS (ESI) m/z: 256.5 (M+H)+.
중간체-135:
(S)-1-(6-((테트라히드로푸란-3-일)아미노)피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
<스텝-1>: 1-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
4 M HCl-디옥산 (30 mL)에 tert-부틸 3-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (840 mg, 2.55 mmol, 중간체-15의 스텝-1) 를 혼합한 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축한다. 잔여물을 디이소프로필 에테르로 현탁하고 침전물을 여과로 회수한다. 해당 고형물을 디이소프로필 에테르로 세정하고 진공에서 건조하여 연노란색 고체인 표제 화합물 350 mg (수율 60%) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11.10 (1H, br s), 8.47 (1H, dd, J = 2.7, 0.9 Hz), 8.22 (1H, ddd, J = 8.6, 6.8, 2.7 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.6, 3.2 Hz), 7.11-7.07 (2H, m), 7.06-7.02 (2H, m).
MS (ESI) m/z: 230.2 (M+H)+.
<스텝-2>: (S)-1-(6-((테트라히드로푸란-3-일)아미노)피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
2-프로판올 (1 mL)에 1-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (35 mg, 0.15 mmol, 중간체-135의 스텝-1), (S)-테트라히드로푸란-3-아민 히드로클로리드 (189 mg, 1.53 mmol), DIEA (197 mg, 1.53 mmol), DBU (116 mg, 0.76 mmol) 를 혼합한 혼합물을 120 ℃에서 하룻밤 동안 교반한다. 혼합물을 H2O로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후 진공에서 농축한다. 그 결과 얻은 잔여물을 n-헥산 내 50-100% EtOAc로 용리한 아민겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 22 mg (수율 48%) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.93 (1H, br s), 8.28 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 7.14-7.06 (3H, m), 6.97 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.56 (1H, d, J = 9.1 Hz), 4.91 (1H ,d, J = 7.3 Hz), 4.53-4.49 (1H, m), 4.06-4.00 (2H, m), 3.91 (1H, td, J = 8.7, 5.5 Hz), 3.79 (1H, dd, J = 9.1, 2.7 Hz), 2.42-2.33 (1H, m), 1.97-1.94 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 297.4 (M+H)+.
중간체-136:
(R)-1-(6-((테트라히드로푸란-3-일)아미노)피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
(S)-테트라히드로푸란-3-아민 히드로클로리드 대신 (R)-테트라히드로푸란-3-아민 히드로클로리드 (189 mg, 1.53 mmol) 를 사용하여 중간체-135의 스텝-2와 유사한 방식으로 수율 50% (23 mg)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9.21 (1H, br s), 8.28 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.14-7.06 (3H, m), 6.97 (1H, ,d, J = 7.3 Hz), 6.56 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.93 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.55-4.46 (1H, m), 4.05-4.01 (2H, m), 3.91 (1H, td, J = 8.2, 5.5 Hz), 3.79 (1H, dd, J = 9.1, 2.7 Hz), 2.42-2.33 (1H, m), 1.97-1.94 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 297.4 (M+H)+.
중간체-137:
3-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)이소니코티노니트릴
DMSO (1 mL)에 1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (50 mg, 0.37 mmol), 3-플루오로이소니코티노니트릴 (46 mg, 0.37 mmol), Cs2CO3 (364 mg, 1.12 mmol) 을 혼합한 혼합물을 실온에서 하루 동안 교반한다. 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후 농축한다. 잔여물을 n-헥산 내 0-70% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연노란색 고체인 표제 화합물 24 mg (수율 27%) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11.44 (1H, br s), 9.04 (1H, s), 8.95 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.16 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.14 (2H, d, J = 4.1 Hz), 7.09-7.01 (1H, m), 6.98 (1H, d, J = 7.8 Hz).
MS (ESI) m/z: 237.4 (M+H)+.
중간체-138:
2-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)니코티노니트릴
3-플루오로이소니코티노니트릴 대신 2-클로로니코티노니트릴 (52 mg, 0.37 mmol)을 사용하여 중간체-137과 유사한 방식으로 수율 36% (32 mg, 연노란색 고체)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11.40 (1H, br s), 8.92 (1H, dd, J = 5.0, 1.8 Hz), 8.60 (1H, dd, J = 7.7, 1.8 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 7.7, 5.0 Hz), 7.20-7.10 (3H, m), 7.08-7.02 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 237.4 (M+H)+.
중간체-139:
1-(티아졸-4-일메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
4-(요오도메틸)테트라히드로-2H-피란 대신 4-(클로로메틸)티아졸을 사용하여 중간체-1의 스텝-1 및 스텝-2와 유사한 방식으로 2개 단계에 걸쳐 정량수율의 표제 화합물 (연노란색 고체) 을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 232.2 (M+H)+.
중간체-140:
1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
<스텝-1>: N1-(2-니트로페닐)-2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민
2-브로모-1-메틸-3-니트로벤젠 및 메틸 5-아미노피콜레이트 대신, 1-브로모-2-니트로벤젠 (150 mg, 0.74 mmol) 및 2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민 (120 mg, 0.74 mmol) 을 사용하여, 중간체-101의 스텝-1과 유사한 방식으로 수율 95% (200 mg, 노란색 고체) 의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9.58 (1H, br s), 8.52 (1H, d, J = 4.6 Hz), 8.26 (1H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz), 7.91 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 8.2, 4.6 Hz), 7.46 (1H, td, J = 8.2, 1.4 Hz), 7.12 (1H ,dd, J = 8.7, 0.9 Hz), 6.97 (1H, ddd, J = 8.7, 8.2, 1.4 Hz).
MS (ESI) m/z: 284.2 (M+H)+.
<스텝-2>: N1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)벤젠-1,2-디아민
N-(2-니트로페닐)크로만-3-아민 대신 N-(2-니트로페닐)-2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민 (200 mg, 0.71 mmol, 중간체-140의 스텝-1) 을 사용하여 중간체-88의 스텝-2와 유사한 방식으로 정량수율 (181 mg, 갈색 고체) 의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.09 (1H, d, J = 4.1 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 8.2, 4.1 Hz), 7.15 (1H, td, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.08 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.83 (1H ,dd, J = 6.8, 1.4 Hz), 6.78 (1H, td, J = 7.8, 1.4 Hz), 5.82 (1H, br s), 3.80 (2H, br s).
MS (ESI) m/z: 254.1 (M+H)+.
<스텝-3>: 1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
THF 내의 N1-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)벤젠-1,2-디아민 (100 mg, 0.40 mmol) 용액에 CDI (192 mg, 1.19 mmol) 를 실온에서 첨가한다. 해당 혼합물을 하룻밤 동안 교반한다. 혼합물을 2 M 수산화나트륨 수용액으로 희석하고, EtOAc로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후 진공에서 농축한다. 그 결과 얻은 잔여물을 n-헥산 내 40-100% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 고체인 표제 화합물 89 mg (수율 81%) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9.37 (1H, br s), 8.90 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.90 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 7.8, 4.5 Hz), 7.14 (2H, d, J = 4.1 Hz), 7.08-7.01 (1H, m), 6.62 (1H, d, J = 7.87 Hz).
MS (ESI) m/z: 280.0 (M+H)+.
중간체-141:
5-클로로-2-(2-메톡시에틸)니코틴산
<스텝-1>: 벤질 2-브로모-5-클로로니코티네이트
MeCN (10 mL)에 2,5-디클로로니코틴산 (500 mg, 2.60 mmol), (브로모메틸)벤젠 (534 mg, 3.13 mmol), K2CO3 (1.08 g, 7.81 mmol) 을 혼합한 혼합물을 실온에서 하루 동안 교반한다. 해당 혼합물을 농축한다. 잔여물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후 농축한다. 잔여물을 n-헥산 내 0-5% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연노란색 오일인 표제 화합물 409 mg (수율 48%) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.44 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.49-7.45 (2H, m), 7.45-7.36 (3H, m), 5.39 (2H, s).
MS (ESI) m/z: 328.25(M+H)+.
<스텝-2>: 벤질 5-클로로-2-(2-메톡시에틸)니코티네이트
DME (4 mL)에 벤질 2-브로모-5-클로로니코티네이트 (100 mg, 0.31 mmol, 중간체-141의 스텝-1), 1-브로모-2-메톡시에탄 (213 mg, 1.53 mmol), 염화니켈(II) 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 착체 (7 mg, 0.031 mmol), Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6 (3 mg, 0.0031 mmol), 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-비피리딘 (8 mg, 0.031 mmol), 트리스(트리메틸실릴)실란 (228 mg, 0.92 mmol), 2,6-루티딘 (66 mg, 0.61 mmol) 을 혼합한 혼합물을 청색 LED 조사광 하에서 하루 동안 교반한다. 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후 농축한다. 잔여물을 n-헥산 내 0-10% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연노란색 검인 표제 화합물 46 mg (수율 49%) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.61 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.14 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.48-7.35 (5H, m), 5.36 (2H, s), 3.73 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.46 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.29 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 306.4 (M+H)+.
<스텝-3>: 5-클로로-2-(2-메톡시에틸)니코틴산
메틸 3-((3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조에이트 대신 벤질 5-클로로-2-(2-메톡시에틸)니코티네이트 (46 mg, 0.15 mmol, 중간체-141의 스텝-2) 를 사용하여 중간체-2의 스텝-4와 유사한 방식으로 수율 71% (23 mg, 연노란색 검)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 216.4 (M+H)+.
중간체-142:
5-클로로-2-시클로부틸니코틴산
1-브로모-2-메톡시에탄 대신 브로모시클로부탄을 사용하여 중간체-141의 스텝-2 및 스텝-3과 유사한 방식으로 2개 단계에 걸쳐 수율 35%의 표제 화합물 (연노란색 검) 을 조제한다.
MS (ESI) m/z:212.4 (M+H)+.
중간체-143:
5-클로로-2-(메톡시메틸)니코틴산
<스텝-1>:5-클로로-2-(히드록시메틸)니코틴산
MeOH (3 mL)에 3-클로로푸로[3,4-b]피리딘-5(7H)-온 (100 mg, 0.59 mmol, 중간체-143의 스텝-1), 2 M 수산화나트륨 수용액 (0.60 mL, 1.20 mmol) 을 혼합한 혼합물을 60 ℃에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축하고, 2 M 염산 (0.60 mL, 1.20 mmol) 및 물로 희석하여 연노란색 고체를 얻는다. 침전물을 여과로 회수하고, 물로 세정하고, 진공 하에 50 ℃로 건조하여 노란색 고체인 표제 화합물 51 mg (수율 46%) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 8.50 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.3 Hz), 4.81 (2H, s).
MS (ESI) m/z: 188.0 (M+H)+.
<스텝-2>: 5-클로로-2-(메톡시메틸)니코틴산
DMF (0.5 mL) 내의 5-클로로-2-(히드록시메틸)니코틴산 (30 mg, 0.16 mmol) 용액에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중에 60% 분산, 18 mg, 0.40 mmol)을 0 ℃에서 첨가한다. 해당 혼합물을 실온에서 10분간 교반한다. 이어서, 해당 혼합물에 요오도메탄 (0.025 mL, 0.40 mmol) 을 첨가하고 3일간 교반한다. 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액으로 희석하고, EtOAc로 추출한 후 농축한다. THF (1 mL) 및 메탄올 (1 mL) 내의 잔여물에 2 M 수산화나트륨 수용액 (0.16 mL, 0.32 mmol) 을 첨가한다. 해당 혼합물을 60 ℃에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 2 M 염산으로 중화하고 농축한다. 잔여물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고 농축한 후, 강음이온 교환 카트리지 (ISOLUTE (등록상표) PE-AX, 1 g/6 mL, Biotage) 로 정제하여 노란색 고체인 표제 화합물 30 mg (수율 93%) 을 얻는다.
MS (ESI) m/z: 202.4 (M+H)+.
중간체-144:
1-(4,6-디메틸피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
<스텝-1>: 4,6-디메틸-N-(2-니트로페닐)피리딘-3-아민
메틸 5-아미노피콜리네이트 및 2-브로모-1-메틸-3-니트로벤젠 대신, 4,6-디메틸피리딘-3-아민 (151 mg, 1.24 mmol) 및 1-브로모-2-니트로벤젠 (300 mg, 1.49 mmol) 을 사용하여 중간체-101의 스텝-1과 유사한 방식으로 정량수율 (301 mg, 주황색 검)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9.20 (1H, br s), 8.39 (1H, s), 8.23 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 8.7, 7.3 Hz), 7.14 (1H, s), 6.78 (1H, dd, J = 8.7, 7.3 Hz), 6.68 (1H, d, J = 8.7 Hz), 2.57 (3H, s), 2.32 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 244.5 (M+H)+.
<스텝-2>: N1-(4,6-디메틸피리딘-3-일)벤젠-1,2-디아민
N-(2-니트로페닐)크로만-3-아민 대신 4,6-디메틸-N-(2-니트로페닐)피리딘-3-아민 (306 mg, 1.24 mmol, 중간체-144의 스텝-1) 을 사용하여 중간체-88의 스텝-2와 유사한 방식으로 수율 95% (252 mg, 연노란색 검)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7.93 (1H, s), 6.99-6.92 (1H, m), 6.96 (1H, s), 6.86-6.79 (2H, m), 6.73 (1H, ddd, J = 7.8, 7.3, 1.8 Hz), 4.87 (1H, br s), 3.70 (2H, br s), 2.46 (3H, s), 2.20 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 214.4 (M+H)+.
<스텝-3>: 메틸 5-(6-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피콜리네이트
THF (2 mL)에 N1-(4,6-디메틸피리딘-3-일)벤젠-1,2-디아민 (252 mg, 1.18 mmol, 중간체-144의 스텝-2), 피리딘 (0.48 mL, 5.91 mmol) 을 혼합한 혼합물에, 트리포스겐 (438 mg, 1.48 mmol) 을 0 ℃에서 첨가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 급랭하고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후 농축한다. 잔여물을 n-헥산 내 0-100% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연노란색 고체인 표제 화합물 246 mg (수율 87%) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11.17 (1H, br s), 8.36 (1H, s), 7.37 (1H, s), 7.10-7.02 (2H, m), 6.97 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 6.64 (1H, d, J = 7.8 Hz), 2.52 (3H, s), 2.07 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 240.5 (M+H)+.
중간체-145:
1-(2,3-디메틸피리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
4,6-디메틸피리딘-3-아민 대신 2,3-디메틸피리딘-4-아민 (243 mg, 1.24 mmol) 을 사용하여 중간체-144의 스텝-1, 스텝-2, 스텝-3과 유사한 방식으로 3개 단계에 걸쳐 수율 44%의 표제 화합물 (연노란색 고체)을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11.21 (1H, br s), 8.43 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.26 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.13-7.04 (2H, m), 6.98 (1H, dd, J = 6.8, 1.8 Hz), 6.68 (1H, d, J = 7.8 Hz), 2.56 (3H, s), 2.03 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 240.5 (M+H)+.
중간체-146:
1-(6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
(S)-테트라히드로푸란-3-아민 히드로클로리드 대신 메탄올 (0.55 mL, 1.09 mmol) 내의 2 M 메탄아민을 사용하여 중간체-135 (25 mg, 0.11 mmol) 의 스텝-2와 유사한 방식으로 수율 80% (21 mg)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 241.4 (M+H)+.
중간체-147:
1-(3-클로로피리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
<스텝-1>: 에틸 2-((3-클로로피리딘-4-일)아미노)벤조에이트
메틸 5-아미노피콜리네이트 및 2-브로모-1-메틸-3-니트로벤젠 대신, 3-클로로피리딘-4-아민 및 에틸 2-요오도벤조에이트를 사용하여 중간체-101의 스텝-1과 유사한 방식으로 정량수율 (주황색 검)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9.89 (1H, br s), 8.48 (1H, s), 8.24 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.08 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.59-7.48 (2H, m), 7.36 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.06 (1H, ddd, J = 8.2, 6.9, 1.4 Hz), 4.41 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.3 Hz).
MS (ESI) m/z: 277.5 (M+H)+.
<스텝-2>: 2-((3-클로로피리딘-4-일)아미노)벤조산
메틸 3-((3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조에이트 대신 에틸 2-((3-클로로피리딘-4-일)아미노)벤조에이트 (중간체-147의 스텝-1) 를 사용하여 중간체-2의 스텝-4와 유사한 방식으로 정량수율 (연노란색 고체)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 249.5 (M+H)+.
<스텝-3>: 1-(3-클로로피리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
2-((2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)아미노)니코틴산 대신 2-((3-클로로피리딘-4-일)아미노)벤조산 (중간체-147의 스텝-2) 을 사용하여 중간체-98의 스텝-2와 유사한 방식으로 수율 31% (연노란색 고체)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9.40-9.18 (1H, m), 8.69 (1H, s), 8.71 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.51 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.16 (2H, d, J = 4.1 Hz), 7.12-7.06 (1H, m), 6.77 (1H, d, J = 7.8 Hz).
MS (ESI) m/z: 246.3 (M+H)+.
중간체-148:
1-(2,5-디메틸피리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
4,6-디메틸피리딘-3-아민 대신 2,5-디메틸피리딘-4-아민을 사용하여 중간체-144의 스텝-1, 스텝-2, 스텝-3과 유사한 방식으로 3개 단계에 걸쳐 수율 46%의 표제 화합물 (연노란색 검) 을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 10.15 (1H, br s), 8.60 (1H, s), 7.20 (1H, s), 7.19-7.11 (2H, m), 7.06 (1H, td, J = 7.2, 1.4 Hz), 6.74 (1H, d, J = 7.8 Hz), 2.62 (3H, s), 2.22 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 240.4 (M+H)+.
중간체-149:
1-(퀴놀린-8-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
4,6-디메틸피리딘-3-아민 대신 퀴놀린-8-아민을 사용하여 중간체-144의 스텝-1, 스텝-2, 스텝-3과 유사한 방식으로 3개 단계에 걸쳐 수율 25%의 표제 화합물 (연노란색 고체)을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11.08 (1H, br s), 8.82 (1H, dd, J = 4.1, 1.8 Hz), 8.53 (1H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz), 8.18 (1H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz), 7.93 (1H, dd, J = 7.3, 1.4 Hz), 7.80 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 8.2, 4.1 Hz), 7.09 (1H, d, 7.8 Hz), 7.02 (1H, td, J = 7.8, 0.9 Hz), 6.87 (1H, td, J = 7.8, 0.9 Hz), 6.40 (1H, d, J = 7.8 Hz).
MS (ESI) m/z: 262.4 (M+H)+.
중간체-150:
1-(이소퀴놀린-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
4,6-디메틸피리딘-3-아민 대신 이소퀴놀린-4-아민을 사용하여 중간체-144의 스텝-1, 스텝-2, 스텝-3과 유사한 방식으로 3개 단계에 걸쳐 수율 25%의 표제 화합물 (연노란색 고체) 을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11.33 (1H, br s), 9.51 (1H, s), 8.64 (1H, s), 8.33 (1H, dd, J = 5.9, 2.7 Hz), 7.85-7.76 (2H, m), 7.52 (1H, dd, J = 6.9, 2.7 Hz), 7.16 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.93 (1H, td, J = 7.8, 1.4 Hz), 6.94 (1H, td, J = 7.8, 1.4 Hz), 6.57 (1H, d, J = 7.8 Hz).
MS (ESI) m/z: 262.4 (M+H)+.
중간체-151:
N,4-디메틸-5-(7-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피콜린아미드
<스텝-1>: 메틸 4-메틸-5-((2-메틸-6-니트로페닐)아미노)피콜리네이트
메틸 5-아미노피콜리네이트 대신 메틸 5-아미노-4-메틸피콜리네이트 (100 mg, 0.602 mmol) 를 사용하여 중간체-101의 스텝-1과 유사한 방식으로 수율 34% (61 mg, 갈색 검)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 302.4 (M+H)+.
<스텝-2>: 메틸 5-((2-아미노-6-메틸페닐)아미노)-4-메틸피콜리네이트
MeOH (1 mL)에 메틸 4-메틸-5-((2-메틸-6-니트로페닐)아미노)피콜리네이트 (61 mg, 0.20 mmol, 중간체-151의 스텝-1), 염화주석(II) (347 mg, 1.83 mmol) 에 혼합한 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 100% MeOH로 용리된 아미노 관능성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 고체인 표제 화합물 60 mg (정량수율) 을 얻는다.
MS (ESI) m/z: 272.5 (M+H)+.
<스텝-3>: 메틸 4-메틸-5-(7-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피콜리네이트
메틸 5-((2-아미노페닐)아미노)-4-메틸피콜리네이트 대신 메틸 5-((2-아미노-6-메틸페닐)아미노)-4-메틸피콜리네이트 (60 mg, 0.22 mmol, 중간체-151의 스텝-2) 를 사용하여 중간체-105의 스텝-3과 유사한 방식으로 수율 59% (39 mg, 노란색 고체)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 298.4 (M+H)+.
<스텝-4>: N,4-디메틸-5-(7-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피콜린아미드
메틸 5-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피콜리네이트 대신 메틸 4-메틸-5-(7-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피콜리네이트 (39 mg, 0.13 mmol, 중간체-151의 스텝-3) 를 사용하여 중간체-87과 유사한 방식으로 정량수율 (43 mg, 갈색 고체)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 297.4 (M+H)+.
중간체-152:
2-(옥세탄-3-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸
<스텝-1>: 5-브로모-2-(옥세탄-3-일)-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸 및 5-브로모-1-(옥세탄-3-일)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸
DMF (1 mL)에 5-브로모-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸 (100 mg, 0.505 mmol), 3-요오도옥세탄 (111 mg, 0.606 mmol), 탄산세슘 (247 mg, 0.757 mmol) 을 혼합한 혼합물을 100 ℃에서 하룻밤 동안 교반한다. 해당 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가한다. 그 결과로 얻은 혼합물을 DCM로 추출하고 농축한다. 해당 혼합물을 n-헥산 내 4-66% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연노란색 고체인 5-브로모-2-(옥세탄-3-일)-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸 22 mg (수율 17%, 고극성more plare) 과 무색 검인 5-브로모-1-(옥세탄-3-일)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸 61 mg (수율 48%, 저극성less polar)을 얻는다.
5-브로모-2-(옥세탄-3-일)-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.32-8.25 (1H, m), 7.74 (1H, dd, J = 8.9, 1.0 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 8.9, 1.6 Hz), 6.11-5.99 (1H, m), 5.33-5.22 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 254.3 (M+H)+.
5-브로모-1-(옥세탄-3-일)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸: 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.11-8.05 (1H, m), 7.78 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.54-7.46 (1H, m), 6.10-5.95 (1H, m), 5.31 (2H, t, J = 7.0 Hz), 5.19 (2H, t, J = 7.0 Hz).
<스텝-2>: 2-(옥세탄-3-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸
1,4-디옥산 (1.5 mL)에 5-브로모-2-(옥세탄-3-일)-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸 (21 mg, 0.083 mmol, 중간체-152의 스텝-1), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보로란) (25 mg, 0.099 mmol), Pd(dppf)Cl2 (7 mg, 0.00827 mmol), 아세트산칼륨 (24 mg, 0.248 mmol) 을 혼합한 혼합물을 80 ℃에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축한다. 잔여물을 n-헥산 내 0-50% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연노란색 오일인 표제 화합물 17 mg (수율 65%) 을 얻는다.
MS (ESI) m/z: 302.4 (M+H)+.
중간체-153:
1-(옥세탄-3-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸
5-브로모-2-(옥세탄-3-일)-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸 대신 5-브로모-1-(옥세탄-3-일)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸 (44 mg, 0.173 mmol, 중간체-152의 스텝-1) 을 사용하여 중간체-152의 스텝-2와 유사한 방식으로 수율 69% (36 mg, 연노란색 고체)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 302.4 (M+H)+.
중간체-154:
1-(이소퀴놀린-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민 대신 이소퀴놀린-5-아민을 사용하여 중간체-140의 스텝-1, 스텝-2, 스텝-3과 유사한 방식으로 3개 단계에 걸쳐 수율 80%의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 262.4 (M+H)+.
중간체-155:
1-(퀴놀린-6-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민 대신 퀴놀린-6-아민을 사용하여 중간체-140의 스텝-1, 스텝-2, 스텝-3과 유사한 방식으로 3개 단계에 걸쳐 수율 84%의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 262.3 (M+H)+.
중간체-156:
1-(퀴놀린-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민 대신 퀴놀린-5-아민을 사용하여 중간체-140의 스텝-1, 스텝-2, 스텝-3과 유사한 방식으로 3개 단계에 걸쳐 수율 82%의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 262.3 (M+H)+.
중간체-157:
1-(퀴놀린-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민 대신 퀴놀린-3-아민을 사용하여 중간체-140의 스텝-1, 스텝-2, 스텝-3과 유사한 방식으로 3개 단계에 걸쳐 정량수율의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 262.4 (M+H)+.
중간체-158:
1-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민 대신 1-메틸-1H-인다졸-4-아민을 사용하여 중간체-140의 스텝-1, 스텝-2, 스텝-3과 유사한 방식으로 3개 단계에 걸쳐 정량수율의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7.56 (1H, d, J = 0.9 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 8.7, 7.3 Hz), 7.23 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.08 (1H, td, J = 7.8, 0.9 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 7.8, 0.9 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 6.78 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.09 (3H, s). NH로 인한 신호는 관측되지 않았다.
MS (ESI) m/z: 265.4 (M+H)+.
중간체-159:
5-클로로-2-(2,2-디플루오로에틸)니코틴산
1-브로모-2-메톡시에탄 대신 1,1-디플루오로-2-요오도에탄을 사용하여 중간체-141의 스텝-2 및 스텝-3과 유사한 방식으로 2개 단계에 걸쳐 수율 47%의 표제 화합물 (연노란색 검) 을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 222.3 (M+H)+.
중간체-160:
1-(이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
4,6-디메틸피리딘-3-아민 대신 이미다조[1,2-a]피리딘-5-아민을 사용하여 중간체-144의 스텝-1, 스텝-2, 스텝-3과 유사한 방식으로 3개 단계에 걸쳐 수율 36%의 표제 화합물 (연갈색 고체) 을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 251.3 (M+H)+.
중간체-161:
1-(퀴놀린-6-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온
4-(피리딘-4-일옥시)아닐린 및 1-브로모-2-니트로벤젠 대신, 3-브로모-2-니트로피리딘 및 퀴놀린-6-아민을 사용하여 중간체-112의 스텝-1, 스텝-2, 스텝-3과 유사한 방식으로 3개 단계에 걸쳐 수율 63%의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11.97 (1H, br s), 8.97 (1H, dd, J = 4.1, 1.8 Hz), 8.48 (1H, dd, J = 8.7, 1.4 Hz), 8.22 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.18 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 5.0, 1.4 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 7.8, 5.0 Hz).
MS (ESI) m/z: 263.3 (M+H)+.
중간체-162:
1-(퀴놀린-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온
4-(피리딘-4-일옥시)아닐린 및 1-브로모-2-니트로벤젠 대신, 3-브로모-2-니트로피리딘 및 퀴놀린-3-아민을 사용하여 중간체-112의 스텝-1, 스텝-2, 스텝-3과 유사한 방식으로 3개 단계에 걸쳐 수율 63%의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 12.00 (1H, br s), 9.12 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.63 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.10 (2H, t, J = 6.8 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 5.5, 1.4 Hz), 7.85 (1H, ddd, J = 8.3, 6.8, 1.4 Hz), 7.71 (1H, ddd, J = 8.3, 7.8, 0.9 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 8.3, 1.4 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 8.3, 5.5 Hz).
MS (ESI) m/z: 263.3 (M+H)+.
중간체-163:
3-(퀴놀린-6-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온
4-메톡시아닐린 대신 퀴놀린-6-아민을 사용하여 중간체-99의 스텝-1 및 스텝-2와 유사한 방식으로 2개 단계에 걸쳐 정량수율의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 9.26 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.71 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.10 (1H, dd, J = 5.1, 1.4 Hz), 8.08 (1H, d, J = 4.1 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 5.1, 1.4 Hz), 7.82 (1H, ddd, J = 8.2, 6.9, 1.4 Hz), 7.68 (1H, ddd, J = 8.2, 7.3, 1.4 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 7.3, 1.4 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 7.3, 5.5 Hz). NH로 인한 신호는 관측되지 않았다.
MS (ESI) m/z: 263.3 (M+H)+.
중간체-164:
1-(2-클로로페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온
2,3-디히드로-1H-인덴-5-아민 및 2-클로로니코틴산 대신, 2-클로로아닐린 및 4-클로로니코틴산을 사용하여 중간체-98의 스텝-1 및 스텝-2와 유사한 방식으로 2개 단계에 걸쳐 수율 48%의 표제 화합물 (연노란색 고체) 를 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9.33 (1H br s), 8.44 (1H, s), 8.31 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.69-7.62 (1H, m), 7.55-7.50 (3H, m), 6.71 (1H, dd, J = 5.5, 0.9 Hz).
MS (ESI) m/z: 246.3 (M+H)+.
중간체-165:
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
메실레이트-1 대신 메실레이트-4를 사용하여 실시예 9의 스텝-1 및 스텝-2와 유사한 방식으로 2개 단계에 걸쳐 수율 86%의 표제 화합물 (연노란색 고체) 을 제조한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 10.81 (1H, s), 8.82 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.63 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.14 (1H, s), 7.30-6.90 (4H, m), 3.75-3.61 (3H, m), 1.95-1.85 (2H, m), 2.82-2.70 (1H, m), 2.70-2.60 (2H, m), 1.20-1.10 (4H, m). NH로 인한 신호는 관측되지 않았다.
MS (ESI) m/z: 435.3 (M+H)+.
중간체-166:
1-(퀴놀린-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민 대신 퀴놀린-4-아민을 사용하여 중간체-140의 스텝-1, 스텝-2, 스텝-3과 유사한 방식으로 3개 단계에 걸쳐 수율 98%의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 9.10 (1H, d, J = 4.6 Hz), 8.19 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.86 (1H, ddd, J = 8.2, 5.9, 1.8 Hz), 7.71 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.65-7.60 (2H, m), 7.18-7.07 (2H, m), 6.96 (1H, td, J = 7.8, 1.4 Hz), 6.65 (1H, d, J = 7.8 Hz). NH로 인한 신호는 관측되지 않았다.
MS (ESI) m/z: 262.3 (M+H)+.
중간체-167:
1-(이소퀴놀린-6-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민 대신 이소퀴놀린-6-아민을 사용하여 중간체-140의 스텝-1, 스텝-2, 스텝-3과 유사한 방식으로 3개 단계에 걸쳐 수율 20%의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 262.3 (M+H)+.
중간체-168:
1-(4-(히드록시메틸)페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
(4-플루오로페닐)보론산 대신 (4-(히드록시메틸)페닐)보론산을 사용하여 중간체-4의 스텝-1 및 스텝-2와 유사한 방식으로 2개 단계에 걸쳐 수율 13%의 표제 화합물 (회백색 고체) 을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 241.0 (M+H)+.
중간체-169:
3-(p-톨릴)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온
2,3-디히드로-1H-인덴-5-아민 대신 p-톨루이딘을 사용하여 중간체-98의 스텝-1 및 스텝-2와 유사한 방식으로 2개 단계에 걸쳐 수율 78%의 표제 화합물 (연노란색 고체) 을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11.35 (1H, s), 7.92 (1H, dd, J = 5.0, 1.4 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 7.8, 5.0 Hz), 2.38 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 226.3 (M+H)+.
중간체-170:
1-(1,8-나프티리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
<스텝-1>: N-(2-니트로페닐)-1,8-나프티리딘-3-아민
4-(피리딘-4-일옥시)아닐린 대신1,8-나프티리딘-3-아민 (144 mg, 0.99 mmol) 을 사용하여 중간체-112의 스텝-1과 유사한 방식으로 수율 8% (20 mg)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 267.3 (M+H)+.
<스텝-2>: N1-(1,8-나프티리딘-3-일)벤젠-1,2-디아민
N-(2-니트로페닐)크로만-3-아민 대신 메틸 N-(2-니트로페닐)-1,8-나프티리딘-3-아민 (20 mg, 0.075 mmol, 중간체-170의 스텝-1) 을 사용하여 중간체-88의 스텝-2와 유사한 방식으로 정량수율 (44 mg)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 237.3 (M+H)+.
<스텝-3>: 메틸 4-메틸-5-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피콜리네이트
THF (2 mL) 내의 N1-(1,8-나프티리딘-3-일)벤젠-1,2-디아민 (50 mg, 0.21 mmol) 용액에 디(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메타논 (104 mg, 0.64 mmol) 을 실온에서 첨가한다. 해당 혼합물을 하룻밤 동안 교반한다. 혼합물에 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하고, EtOAc로 추출하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 여과하고 농축한다. 잔여물을 n-헥산 내 50-90% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 20 mg (수율 36%) 을 얻는다.
MS (ESI) m/z: 266.3 (M+H)+.
중간체-171:
1-(퀴나졸린-6-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
1,8-나프티리딘-3-아민 대신 퀴나졸린-6-아민을 사용하여 중간체-170의 스텝-1, 스텝-2, 스텝-3과 유사한 방식으로 3개 단계에 걸쳐 수율 17%의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 9.28 (1H, d, J = 2.8 Hz), 9.12 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.71 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.57 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.71 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.11 (2H, d, J = 4.1 Hz), 7.07-7.02 (1H, m). NH로 인한 신호는 관측되지 않았다.
MS (ESI) m/z: 263.3 (M+H)+.
중간체-172:
1-(퀴놀린-7-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민 대신 퀴놀린-7-아민을 사용하여 중간체-140의 스텝-1, 스텝-2, 스텝-3과 유사한 방식으로 3개 단계에 걸쳐 수율 87%의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 9.73 (1H, br s), 8.89 (1H, dd, J = 4.6, 1.4 Hz),8.32 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.25 (1H, dd, J = 8.2, 0.9 Hz), 8.01 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 8.2, 4.1 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 7.3, 1.4 Hz), 7.18-7.06 (3H, m).
MS (ESI) m/z: 262.0 (M+H)+.
중간체-173:
1-(이소퀴놀린-7-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민 대신 이소퀴놀린-7-아민을 사용하여 중간체-140의 스텝-1, 스텝-2, 스텝-3과 유사한 방식으로 3개 단계에 걸쳐 수율 30%의 표제 화합물을 조제한다
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 9.40 (1H, s), 8.55 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.32 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.13 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 7.90 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.14 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.12-7.08 (2H, m), 7.05-7.00 (1H, m). NH로 인한 신호는 관측되지 않았다.
MS (ESI) m/z: 262.0 (M+H)+.
중간체-174:
3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온
4-메톡시아닐린 대신 4-플루오로-3-메톡시아닐린을 사용하여 중간체-99의 스텝-1 및 스텝-2와 유사한 방식으로 2개 단계에 걸쳐 정량수율의 표제 화합물 (연노란색 고체) 을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11.40 (1H, br s), 7.94 (1H, dd, J = 5.5, 1.4 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 7.7, 2.3 Hz), 7.42-7.33 (2H, m), 7.26-7.18 (1H, m), 7.09 (1H, dd, J = 7.7, 5.5 Hz), 3.84 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 260.3 (M+H)+.
중간체-175:
3-(4-아세틸페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온
4-메톡시아닐린 대신 1-(4-아미노페닐)에타논을 사용하여 중간체-99의 스텝-1 및 스텝-2와 유사한 방식으로 2개 단계에 걸쳐 수율 83%의 표제 화합물 (연노란색 고체) 을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11.53 (1H, br s), 8.12 (2H, d, J = 8.9Hz), 7.98 (1H, dd, J = 5.0, 1.4 Hz), 7.95 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 7.8, 5.0 Hz), 2.63 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 254.2 (M+H)+.
중간체-176:
3-(3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온
2,3-디히드로-1H-인덴-5-아민 대신 3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시아닐린 을 사용하여 중간체-98의 스텝-1 및 스텝-2와 유사한 방식으로 2개 단계에 걸쳐 수율 8%의 표제 화합물 (연노란색 고체) 을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11.30 (1H, s), 7.92 (1H, dd, J = 5.5, 1.4 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.19 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 7.8, 2.7 Hz), 7.09-7.04 (2H, m), 4.75 (1H, br s), 3.80 (3H, s), 2.92-2.80 (2H, m), 2.80-2.68 (4H, m), 2.62-2.52 (2H, m).
MS (ESI) m/z: 326.3 (M+H)+.
중간체-177:
3-(4-에톡시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온
2,3-디히드로-1H-인덴-5-아민 대신 4-에톡시아닐린을 사용하여 중간체-98의 스텝-1 및 스텝-2와 유사한 방식으로 2개 단계에 걸쳐 수율 16%의 표제 화합물 (연노란색 고체) 을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11.30 (1H, br s), 7.91 (1H, dd, J = 5.5, 1.4 Hz), 7.50 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 7.3, 1.4 Hz), 7.10-7.03 (3H, m), 4.08 (2H, q, J = 6.9 Hz), 1.36 (3H, t, J = 6.9 Hz).
MS (ESI) m/z:256.3 (M+H)+.
중간체-178:
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실산
<스텝-1>: 에틸 1-메틸-5-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트
퀴녹살린-6-아민 대신 에틸 6-아미노-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트 (336 mg, 1.54 mmol) 를 사용하여 중간체-179의 스텝-1, 스텝-2, 스텝-3과 유사한 방식으로 3개 단계에 걸쳐 수율 26%의 표제 화합물 (검은색 고체) 을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 336.4 (M+H)+.
<스텝-2>: 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실산
메틸 2-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조에이트 대신 에틸 1-메틸-5-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트 (93 mg, 0.28 mmol, 중간체-178의 스텝-1) 를 사용하여 중간체-3의 스텝-3 및 스텝-4와 유사한 방식으로 2개 단계에 걸쳐 정량수율의 표제 화합물 (회백색 고체) 을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 8.53 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.40 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.82 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.79 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.75 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.31 (1H, s), 7.13 (1H, td, J = 7.8, 0.9 Hz), 7.04 (1H, td, J = 7.8, 0.9 Hz), 6.94 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.09 (3H, s), 3.79 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.71 (1H, br s), 2.47 (3H, s), 1.95-1.73 (5H, m), 1.28-1.17 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 572.0 (M+H)+.
중간체-179:
1-(퀴녹살린-6-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
<스텝-1>: N-(2-니트로페닐)퀴녹살린-6-아민
2-브로모-1-메틸-3-니트로벤젠 및 메틸 5-아미노피콜리네이트 대신, 1-브로모-2-니트로벤젠 (200 mg, 0.99 mmol) 및 퀴녹살린-6-아민 (144 mg, 0.99 mmol) 을 사용하여 중간체-101의 스텝-1과 유사한 방식으로 수율 93% (244 mg, 빨간색 고체)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 267.4 (M+H)+.
<스텝-2>: N1-(퀴녹살린-6-일)벤젠-1,2-디아민
N-(2-니트로페닐)크로만-3-아민 대신 N-(2-니트로페닐)퀴녹살린-6-아민 (244 mg, 0.92 mmol, 중간체-179의 스텝-1) 을 사용하여 중간체-88의 스텝-2와 유사한 방식으로 정량수율 (230 mg, 검은색 고체)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 239.3 (M+H)+.
<스텝-3>: 1-(퀴녹살린-6-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
N1-(2,4-디플루오로페닐)벤젠-1,2-디아민 대신 N1-(퀴녹살린-6-일)벤젠-1,2-디아민 (230 mg, 0.97 mmol, 중간체-179의 스텝-2) 을 사용하여 중간체-20의 스텝-3과 유사한 방식으로 정량수율 (255 mg, 회백색 고체)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11.34 (1H, br s), 9.03 (1H, d, J = 4.1 Hz), 9.02 (1H, d, J = 4.1 Hz), 8.28 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.27 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.11 (1H, dd, J = 9.1, 2.3 Hz), 7.22 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.15-7.12 (2H, m), 7.09-7.04 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 263.0 (M+H)+.
중간체-180:
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피콜린산
메실레이트-1 대신 메실레이트-3을 사용하여 중간체-36의 스텝-4와 유사한 방식으로 수율 90% (고체)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 8.98 (1H, br), 8.87 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.58 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.30-8.18 (3H, m), 7.39 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.31-7.17 (2H, m), 7.12 (1H, t, J = 7.5 Hz), 3.80 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.75-3.60 (1H, br), 2.00-1.60 (5H, m), 1.33-1.05 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 573.9 (M+H)+.
중간체-181:
3-(2,4-디클로로페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온
2,3-디히드로-1H-인덴-5-아민 대신 2,4-디클로로아닐린을 사용하여 중간체-98의 스텝-1 및 스텝-2와 유사한 방식으로 2개 단계에 걸쳐 수율 11% 의 표제 화합물 (연노란색 고체) 을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 280.2 (M+H)+.
중간체-182:
1-(이미다조[1,5-a]피리딘-7-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
5-브로모-2,3-디메틸-2H-인다졸 대신 7-브로모이미다조[1,5-a]피리딘 (98 mg, 0.50 mmol)을 사용하여 중간체-95의 스텝-2와 유사한 방식으로 정량수율 (138 mg, 초록색 고체)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 251.3 (M+H)+.
중간체-183:
1-(6-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
DMF (2 mL)에 1-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (60 mg, 0.26 mmol, 중간체-135의 스텝-1), 2-메톡시에탄올 (60 mg. 0.79 mmol) 을 혼합한 혼합물에 칼륨 tert-부톡시드 (88 mg, 0.79 mmol)를 실온에서 첨가한다. 해당 혼합물을 80 ℃에서 하룻밤 동안 교반한다. 혼합물을H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 여과하고 농축한다. 잔여물을 n-헥산 내 40-100% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 37 mg (수율 50%) 을 얻는다.
MS (ESI) m/z: 286.0 (M+H)+.
중간체-184:
1-(2-메틸-2H-인다졸-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-아민 대신 2-메틸-2H-인다졸-4-아민 (109 mg, 0.74 mmol) 을 사용하여 중간체-140의 스텝-1, 스텝-2, 스텝-3과 유사한 방식으로 3개 단계에 걸쳐 수율 80%의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 8.13 (1H, s), 7.67 (1H, dd, J = 8.7, 0.9 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 8.7, 7.3 Hz), 7.12 (1H, 1H, d, J = 7.6 Hz), 7.09-7.02 (2H, m), 6.95 (1H, ddd, J = 8.7, 7.3, 1.4 Hz), 6.77 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.12 (3H, s). NH로 인한 신호는 관측되지 않았다.
MS (ESI) m/z: 265.4 (M+H)+.
중간체-185:
1-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
퀴녹살린-6-아민 대신 1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민을 사용하여 중간체-179의 스텝-1, 스텝-2, 스텝-3과 유사한 방식으로 3개 단계에 걸쳐 수율 80%의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9.23 (1H, br s), 8.48 (1H,d, J = 2.3 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.47 (1H,d, J = 2.3 Hz), 7.16-7.04 (3H, m), 6.96 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.60 (1H, d, J = 3.7 Hz), 5.73 (2H, s), 3.60 (2H, t, J = 8.2 Hz), 0.95 (2H, t, J = 8.2 Hz), -0.03 (9H, s).
MS (ESI) m/z: 381.3 (M+H)+.
중간체-186:
1-(3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
퀴녹살린-6-아민 대신 3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민을 사용하여 중간체-179의 스텝-1, 스텝-2, 스텝-3과 유사한 방식으로 3개 단계에 걸쳐 수율 85%의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9.63 (1H, br s), 8.44 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.01 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.23 (1H, d, J = 0.9 Hz), 7.17-7.04 (3H, m), 6.94 (1H, d, J = 7.8 Hz), 5.67 (2H, s), 3.57 (2H, t, J = 8.2 Hz), 2.33 (3H, d, J = 0.9 Hz), 0.95 (2H, t, J = 8.2 Hz), 0.03 (9H, s).
MS (ESI) m/z: 395.3 (M+H)+.
중간체-187:
3-(3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온
<스텝-1>: 3-메틸-N-(3-니트로피리딘-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민
2-브로모-1-메틸-3-니트로벤젠 및 메틸 5-아미노피콜리네이트 대신, 3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민 (190 mg, 1.11 mmol, 중간체-229의 스텝-2) 및 2-브로모-3-니트로피리딘 (132 mg, 0.65 mmol) 을 사용하여 중간체-101의 스텝-1과 유사한 방식으로 수율 68% (175 mg)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 400.3 (M+H)+.
<스텝-2>: N2-(3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피리딘-2,3-디아민
N-(2-니트로페닐)크로만-3-아민 대신 3-메틸-N-(3-니트로피리딘-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민 (175 mg, 0.79 mmol, 중간체-187의 스텝-1) 을 사용하여 중간체-88의 스텝-2와 유사한 방식으로 정량수율 (204 mg)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 370.0 (M+H)+.
<스텝-3>: 3-(3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온
N1-(1,8-나프티리딘-3-일)벤젠-1,2-디아민 대신 N2-(3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)피리딘-2,3-디아민 (176 mg, 0.48 mmol, 중간체-187의 스텝-2) 을 사용하여 중간체-170의 스텝-3과 유사한 방식으로 정량수율 (188 mg)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 10.28 (1H, br s), 8.55 (1H, ,d J = 2.3 Hz), 8.09 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 5.0, 1.4 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.21 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 7.8, 5.0 Hz), 5.65 (2H, s), 3.56 (2H, dd, J = 8.2, 7.8 Hz), 2.34 (3H, d, J = 1.4 Hz), 0.94 (2H, dd, J = 8.2, 7.8 Hz), -0.02 (9H, s).
MS (ESI) m/z: 395.9 (M+H)+.
중간체-188:
(R)-1-(6-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에탄올 대신 (R)-테트라히드로푸란-3-올 (38 mg, 0.44 mmol) 을 사용하여 중간체-24와 유사한 방식으로 수율 85% (55 mg)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 298.3 (M+H)+.
중간체-189:
1-(6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에탄올 대신 2-메틸프로판-1,2-디올 (39 mg, 0.44 mmol) 을 사용하여 중간체-24와 유사한 방식으로 수율 69% (45 mg)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 300.3 (M+H)+.
중간체-190:
(S)-1-(6-((테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에탄올 대신 (S)-테트라히드로푸란-3-올 (38 mg, 0.44 mmol) 을 사용하여 중간체-24와 유사한 방식으로 수율 80% (52 mg)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 298.2 (M+H)+.
중간체-191:
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
메실레이트-1 대신 메실레이트-4를 사용하여 중간체-54와 유사한 방식으로 수율 96% (고체)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.64 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.46 (1H, br d, J = 1.6 Hz), 8.04 (1H, ddd, J = 8.8, 6.6, 2.8 Hz), 7.91 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.20 (1H, td, J = 7.7, 1.1 Hz), 7.17-7.04 (4H, m), 6.86 (1H, t, J = 54.8 Hz), 6.01 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.06-3.88 (1H, m), 3.81 (2H, d, J = 7.3 Hz), 2.15 (2H, d, J = 9.6 Hz), 2.04-1.81 (3H, m), 1.41-1.11 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 529.9 (M+H)+.
중간체-192:
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드
<스텝-1>: 6-플루오로-4-메틸-N-(2-니트로페닐)피리딘-3-아민
THF (1 mL)에 1-플루오로-2-니트로벤젠 (100 mg, 0.505 mmol), 6-플루오로-4-메틸피리딘-3-아민 (111 mg, 0.606 mmol), 칼륨 tert-부톡시드 (247 mg, 0.757 mmol) 를 혼합한 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 해당 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가한다. 그 결과로 얻은 혼합물 EtOAc로 추출한다. 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 미가공물인 표제 화합물 390 mg 을 얻는다. 해당 화합물은 추가 정제 없이 다음 반응에서 사용한다.
MS (ESI) m/z: 248.3 (M+H)+.
<스텝-2>: N1-(6-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)벤젠-1,2-디아민
메틸 4-메틸-5-((2-메틸-6-니트로페닐)아미노)피콜리네이트 대신 6-플루오로-4-메틸-N-(2-니트로페닐)피리딘-3-아민 (354 mg, 중간체-192의 스텝-1)을 사용하여 중간체-151의 스텝-2와 유사한 방식으로 수율 82%(256 mg, 갈색 고체)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 218.3 (M+H)+.
<스텝-3>: 1-(6-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
메틸 5-((2-아미노페닐)아미노)-4-메틸피콜리네이트 대신 N1-(6-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)벤젠-1,2-디아민 (256 mg, 1.18 mmol, 중간체-192의 스텝-2) 을 사용하여 중간체-105의 스텝-3과 유사한 방식으로 수율 21% (60 mg, 갈색 고체)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 244.3 (M+H)+.
<스텝-4>: 5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드
DMSO (1 mL)에 ((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸 메탄술포네이트 (20 mg, 0.055 mmol, 메실레이트-1), 1-(6-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (14 mg, 0.055 mmol, 중간체-192의 스텝-3), 탄산세슘 (45 mg, 0.139 mmol) 을 혼합한 혼합물을 80 ℃에서 하룻밤 동안 교반한다. 해당 혼합물을 포화 염화나트륨 수용액으로 희석하고, THF로 추출한다. 유기층을 농축한다. 그 결과로 얻은 혼합물을 물로, 이어서 디이소프로필 에테르로 세정하여 갈색 검인 표제 화합물 30 mg (정량수율) 을 얻는다.
MS (ESI) m/z: 508.2 (M+H)+.
중간체-193:
1-(6-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
<스텝-1>: N5-(2-니트로페닐)-N2-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-2,5-디아민
1-메틸-1H-인다졸-5-아민 대신 N2-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-2,5-디아민 (157 mg, 0.821 mmol) 을 사용하여 중간체-73의 스텝-1과 유사한 방식으로 수율 52% (134 mg, 갈색 고체)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9.25 (1H, s), 8.20 (1H, dd, J = 8.7, 2.5 Hz), 8.08 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.44-7.30 (2H, m), 6.88 (1H, dd, J = 8.5, 1.1 Hz), 6.82-6.67 (1H, m), 6.59 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.26-3.99 (2H, m).
MS (ESI) m/z: 313.2 (M+H)+.
<스텝-2>: N5-(2-아미노페닐)-N2-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-2,5-디아민
메틸 4-메틸-5-((2-메틸-6-니트로페닐)아미노)피콜리네이트 대신 N5-(2-니트로페닐)-N2-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-2,5-디아민 (134 mg, 0.429 mmol, 중간체-193의 스텝-1) 을 사용하여 중간체-151의 스텝-2와 유사한 방식으로 수율 73% (88 mg, 갈색 검)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 283.3 (M+H)+.
<스텝-3>: 1-(6-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
MeCN (1 mL)에 N5-(2-아미노페닐)-N2-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-2,5-디아민 (88 mg, 0.31 mmol, 중간체-193의 스텝-2) 및 CDI (76 mg, 0.47 mmol) 을 혼합한 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축한 후, 그 결과로 얻은 혼합물을 물, 이어서 디이소프로필 에테르로 세정하여 갈색 고체인 표제 화합물 37 mg (수율 39%) 을 얻는다.
MS (ESI) m/z: 309.2 (M+H)+.
중간체-194:
1-(6-((2,2-디플루오로에틸)아미노)피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
N2-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-2,5-디아민 대신 N2-(2,2-디플루오로에틸)피리딘-2,5-디아민을 사용하여 중간체-193의 스텝-1, 스텝-2, 스텝-3과 유사한 방식으로 3개 단계에 걸쳐 수율 28%의 표제 화합물 (갈색 고체)을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 291.2 (M+H)+.
중간체-195:
1-(1,5-나프티리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
2-브로모-4-플루오로-1-니트로벤젠 및 메틸 5-아미노피콜리네이트 대신, 1,5-나프티리딘-3-아민 및 1-브로모-2-니트로벤젠을 사용하여 중간체-102의 스텝-1, 스텝-2, 스텝-3과 유사한 방식으로 3개 단계에 걸쳐 수율 51%의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11.40 (1H, br s), 9.25 (1H, d, J = 2.7 Hz), 9.09 (1H, dd, J = 4.1, 1.8 Hz), 8.61 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.53 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 8.2, 4.1 Hz), 7.23 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.15-7.13 (2H, m), 7.09-7.03 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 263.0 (M+H)+.
중간체-196:
1-(퀴나졸린-7-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
2-브로모-4-플루오로-1-니트로벤젠 및 메틸 5-아미노피콜리네이트 대신, 퀴나졸린-7-아민 및 1-브로모-2-니트로벤젠을 사용하여 중간체-102의 스텝-1, 스텝-2, 스텝-3과 유사한 방식으로 3개 단계에 걸쳐 수율 76%의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11.34 (1H, br s), 9.68 (1H, s), 9.35 (1H, s), 8.37 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.17 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.04 (1H, dd, J= 8.7, 2.3 Hz), 7.27-7.24 (1H, m), 7.15-7.13 (2H, m), 7.09-7.05 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 263.0 (M+H)+.
중간체-197:
3-(2-플루오로페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온
2,3-디히드로-1H-인덴-5-아민 대신 2-플루오로아닐린을 사용하여 중간체-98의 스텝-1 및 스텝-2와 유사한 방식으로 2개 단계에 걸쳐 수율 65%의 표제 화합물 (연노란색 고체)을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11.44 (1H, s), 7.90 (1H, dd, J = 5.0, 1.4 Hz), 7.62-7.53 (2H, m), 7.50-7.35 (3H, m), 7.09 (1H, dd, J = 7.8, 5.0 Hz).
MS (ESI) m/z: 230.3 (M+H)+.
중간체-198:
3-(2-클로로-4-메틸페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온
<스텝-1>: N-(2-클로로-4-메틸페닐)-3-니트로피리딘-2-아민
1-브로모-2-니트로벤젠 및 4-(피리딘-4-일옥시)아닐린 대신, 2-브로모-3-니트로피리딘 (150 mg, 0.74 mmol) 및 2-클로로-4-메틸아닐린 (105 mg, 0.74 mmol)을 사용하여 중간체-112의 스텝-1과 유사한 방식으로 수율 73% (135 mg)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 264.0 (M+H)+.
<스텝-2>: N2-(2-클로로-4-메틸페닐)피리딘-2,3-디아민
2-브로모-N-(2-니트로페닐)피리딘-4-아민 대신 N-(2-클로로-4-메틸페닐)-3-니트로피리딘-2-아민 (194 mg, 0.94 mmol, 중간체-198의 스텝-1) 을 사용하여 중간체-43의 스텝-2와 유사한 방식으로 수율 73% (135 mg)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 233.9 (M+H)+.
<스텝-3>: 3-(2-클로로-4-메틸페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온
N1-(2,4-디플루오로페닐)벤젠-1,2-디아민 대신 N2-(2-클로로-4-메틸페닐)피리딘-2,3-디아민 (135 mg, 0.84 mmol, 중간체-198의 스텝-2) 을 사용하여 중간체-20의 스텝-3과 유사한 방식으로 수율 50% (89 mg)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11.37 (1H, br s), 7.85 (1H, dd, J = 5.5, 1.4 Hz), 7.52 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.45 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 7.3, 1.4 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 7.3, 1.4 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 7.3, 5.5), 2.40 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 259.9 (M+H)+.
중간체-199:
3-(2-클로로-5-메톡시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온
2-클로로-4-메틸아닐린 대신 2-클로로-5-메톡시아닐린을 사용하여 중간체-198의 스텝-1, 스텝-2, 스텝-3과 유사한 방식으로 3개 단계에 걸쳐 수율 6%의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11.39 (1H, br s), 7.86 (1H, d, J = 5.0, 1.4 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.39 (1H,dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 3.2 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 8.7, 3.2 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 7.8, 5.0 Hz), 3.79 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 275.9 (M+H)+.
중간체-200:
3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온
2-클로로-4-메틸아닐린 대신 2-클로로-5-플루오로아닐린을 사용하여 중간체-198의 스텝-1, 스텝-2, 스텝-3과 유사한 방식으로 3개 단계에 걸쳐 수율 24%의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 11.46 (1H, br s), 7.88 (1H, dd, J = 7.8, 5.5 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 8.7, 5.5 Hz), 7.67 (1H, ddd, J = 9.1, 5.5, 2.7 Hz), 7.48 (1H, ddd, J = 9.1, 5.5, 2.7 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 7.8, 5.5 Hz).
MS (ESI) m/z: 263.8 (M+H)+.
중간체-201:
3-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온
3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민 대신 1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민을 사용하여 중간체-187의 스텝-1, 스텝-2, 스텝-3과 유사한 방식으로 3개 단계에 걸쳐 수율 85%의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 381.9 (M+H)+.
중간체-202:
3-(2-페녹시에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온
<스텝-1>: 3-니트로-N-(2-페녹시에틸)피리딘-2-아민
2-클로로-3-니트로피리딘 (150 mg, 0.95 mmol), 2-페녹시에탄아민 (130 mg, 0.95 mmol), DIEA (0.50 mL, 2.84 mmol) 의 혼합물을 70 ℃에서 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후 농축한다. 잔여물을 n-헥산 내 0-40% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체인 표제 화합물 181 mg (수율 74%) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.55 (1H, br s), 8.45-8.40 (2H, m), 7.32-7.25 (2H, m), 7.00-6.91 (3H, m), 6.68 (1H, dd, J = 8.2, 5.0 Hz), 4.22 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.07 (2H, q, J = 5.5 Hz).
MS (ESI) m/z: 260.2 (M+H)+.
<스텝-2>: N2-(2-페녹시에틸)피리딘-2,3-디아민
N-(2-니트로페닐)크로만-3-아민 대신 3-니트로-N-(2-페녹시에틸)피리딘-2-아민 (181 mg, 0.70 mmol, 중간체-202의 스텝-1)을 사용하여 중간체-88의 스텝-2와 유사한 방식으로 정량수율 (160 mg, 연갈색 검)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 230.3 (M+H)+.
<스텝-3>: 3-(2-페녹시에틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온
N1-(1,8-나프티리딘-3-일)벤젠-1,2-디아민 대신 N2-(2-페녹시에틸)피리딘-2,3-디아민 (160 mg, 0.70 mmol, 중간체-202의 스텝-2) 을 사용하여 중간체-170의 스텝-3과 유사한 방식으로 수율 16% (32 mg, 연노란색 고체)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11.15 (1H, s), 7.93 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.30-7.21 (3H, m), 7.00 (1H, dd, J = 7.8, 5.0 Hz), 6.95-6.85 (3H, m), 4.32 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.20 (2H, t, J = 5.5 Hz).
MS (ESI) m/z: 256.3 (M+H)+.
중간체-203:
1-(6-(이소프로필아미노)피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
N2-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-2,5-디아민 대신 N2-이소프로필피리딘-2,5-디아민을 사용하여 중간체-193의 스텝-1, 스텝-2, 스텝-3과 유사한 방식으로 3개 단계에 걸쳐 수율 19%의 표제 화합물 (갈색 고체) 을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 269.3 (M+H)+.
중간체-204:
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
DMSO (1 mL)에 ((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미도)시클로헥실)메틸 메탄술포네이트 (20 mg, 0.050 mmol, 메실레이트-4), 메틸 1-(6-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (12 mg, 0.050 mmol, 중간체-192의 스텝-3), 탄산세슘 (32 mg, 0.097 mmol) 을 혼합한 혼합물을 100 ℃에서 4.5시간 동안 교반한다. 해당 혼합물을 포화 염화나트륨 수용액으로 희석하고, THF로 추출한다. 유기층을 농축한다. 그 결과로 얻은 혼합물을 DCM에 용해시키고 물로 세정한다. 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여 미가공물인 표제 화합물 31 mg을 얻는다. 해당 화합물은 추가 정제 없이 다음 반응에서 사용한다.
MS (ESI) m/z: 544.2 (M+H)+.
중간체-205:
1-(6-((3,3-디플루오로프로필)아미노)피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
<스텝-1>: N2-(3,3-디플루오로프로필)-N5-(2-니트로페닐)피리딘-2,5-디아민
1-메틸-1H-인다졸-5-아민 대신 N2-(3,3-디플루오로프로필)피리딘-2,5-디아민 (24 mg, 0.13 mmol) 을 사용하여 중간체-73의 스텝-1과 유사한 방식으로 수율 94% (37 mg, 갈색 검)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 309.2 (M+H)+.
<스텝-2>: N5-(2-아미노페닐)-N2-(3,3-디플루오로프로필)피리딘-2,5-디아민
메틸 4-메틸-5-((2-메틸-6-니트로페닐)아미노)피콜리네이트 대신 N2-(3,3-디플루오로프로필)-N5-(2-니트로페닐)피리딘-2,5-디아민 (37 mg, 0.12 mmol) 을 사용하여 중간체-151의 스텝-2와 유사한 방식으로 수율 92% (31 mg, 갈색 검)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 279.3 (M+H)+.
<스텝-3>: 1-(6-((3,3-디플루오로프로필)아미노)피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
MeCN (1 mL)에 N5-(2-아미노페닐)-N2-(3,3-디플루오로프로필)피리딘-2,5-디아민 (31 mg, 0.11 mmol, 중간체-205의 스텝-2) 및 CDI (27 mg, 0.17 mmol) 를 혼합한 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔여물에 물을 첨가한다. 그 결과로 얻은 혼합물을 EtOAc로 추출하고 농축한다. 그 결과 얻은 잔여물을 n-헥산 내 24-100% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 검인 표제 화합물 14 mg (수율 42%) 을 얻는다.
MS (ESI) m/z: 305.2 (M+H)+.
중간체-206:
3-(3-클로로피리딘-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온
<스텝-1>: N-(3-클로로피리딘-4-일)-3-니트로피리딘-2-아민
메틸 5-아미노피콜리네이트 및 2-브로모-1-메틸-3-니트로벤젠 대신, 2-브로모-3-니트로피리딘 (150 mg, 0.74 mmol) 및 3-클로로피리딘-4-아민 (95 mg, 0.74 mmol)을 사용하여 중간체-101의 스텝-1과 유사한 방식으로 수율 76% (141 mg)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 10.9 (1H, br s), 8.78 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.65 - 8.59 (3H, m), 8.44 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.11-7.05 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 250.9 (M+H)+.
<스텝-2>: N2-(3-클로로피리딘-4-일)피리딘-2,3-디아민
2-브로모-N-(2-니트로페닐)피리딘-4-아민 대신 N-(3-클로로피리딘-4-일)-3-니트로피리딘-2-아민 (141 mg, 0.56 mmol, 중간체-206의 스텝-1)을 사용하여 중간체-43의 스텝-2와 유사한 방식으로 수율 33% (41 mg)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 220.9 (M+H)+.
<스텝-3>: 3-(3-클로로피리딘-4-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온
N1-(1,8-나프티리딘-3-일)벤젠-1,2-디아민 대신 N2-(3-클로로피리딘-4-일)피리딘-2,3-디아민 (41 mg, 0.19 mmol, 중간체-206의 스텝-2) 을 사용하여 중간체-170의 스텝-3과 유사한 방식으로 정량수율 (46 mg)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 246.9 (M+H)+.
중간체-207:
N-((1r,4r)-4-((3-(6-브로모피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드
메실레이트-1 대신 메실레이트-4, tert-부틸 3-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 대신 중간체-39를 각각 사용하여, 중간체-54와 유사한 방식으로 수율 86% (고체)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.68-8.61 (2H, m), 7.92 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.25-7.16 (1H, m), 7.12 (2H, d, J = 4.0 Hz), 7.08 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.86 (1H, t, J = 54.7 Hz), 5.97 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.04-3.88 (1H, m), 3.81 (2H, d, J = 6.9 Hz), 2.21-2.09 (2H, m), 2.02-1.80 (3H, m), 1.41-1.14 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 591.9 (M+H)+.
중간체-208:
4-메톡시-2-(2-옥소-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-3(2H)-일)벤조니트릴
<스텝-1>: 4-메톡시-2-((3-니트로피리딘-2-일)아미노)벤조니트릴
DMSO (3 mL)에 2-플루오로-3-니트로피리딘 (90 mg, 0.63 mmol), 2-아미노-4-메톡시벤조니트릴 (94 mg, 0.63 mmol), Cs2CO3 (619 mg, 1.90 mmol) 을 혼합한 혼합물을 실온에서 하루 동안 교반한다. 해당 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후 농축한다. 잔여물을 n-헥산 내 0-50% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 주황색 고체인 표제 화합물 62 mg (수율 36%) 을 얻는다.
MS (ESI) m/z: 271.3 (M+H)+.
<스텝-2>: 2-((3-아미노피리딘-2-일)아미노)-4-메톡시벤조니트릴
N-(2-니트로페닐)크로만-3-아민 대신 4-메톡시-2-((3-니트로피리딘-2-일)아미노)벤조니트릴 (62 mg, 0.23 mmol, 중간체-208의 스텝-1) 을 사용하여 중간체-88의 스텝-2와 유사한 방식으로 정량수율 (55 mg, 연노란색 검)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 241.3 (M+H)+.
<스텝-3>: 4-메톡시-2-(2-옥소-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-3(2H)-일)벤조니트릴
N1-(2,4-디플루오로페닐)벤젠-1,2-디아민 대신 2-((3-아미노피리딘-2-일)아미노)-4-메톡시벤조니트릴 (55 mg, 0.23 mmol, 중간체-208의 스텝-2) 을 사용하여 중간체-20의 스텝-3과 유사한 방식으로 정량수율 (61 mg, 연노란색 검)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11.52 (1H, s), 7.99 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 5.0, 1.4 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.34 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 7.8, 5.0 Hz), 3.88 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 267.3 (M+H)+.
중간체-209:
1-(1-(피리딘-3-일)피페리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
1,4-디옥산 (2 mL)에 1-(피페리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (200 mg, 0.921 mmol), 3-요오도피리딘 (189 mg, 0.921 mmol), 칼륨 tert-부톡시드 (207 mg, 1.84 mmol), 아세트산 팔라듐(II) (41 mg, 0.18 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (107 mg, 0.184 mmol) 을 혼합한 혼합물을 100 ℃에서 하루 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축하고, 그 결과 얻은 잔여물을 EtOAc 내 0-30% MeOH로 용리한 아미노 관능성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 검인 표제 화합물 27 mg (수율 10%) 을 얻는다.
MS (ESI) m/z: 295.3 (M+H)+.
중간체-210:
1-(6-((2,2-디플루오로프로필)아미노)피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
N2-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-2,5-디아민 대신 N2-(2,2-디플루오로프로필)피리딘-2,5-디아민을 사용하여 중간체-193의 스텝-1, 스텝-2, 스텝-3과 유사한 방식으로 3개 단계에 걸쳐 수율 38%의 표제 화합물 (갈색 고체) 을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 305.2 (M+H)+.
중간체-211:
5-(4-브로모피리딘-2-일)옥사졸
MeOH (20 mL) 내의 4-브로모피콜린알데히드 (0.25 g, 1.34 mmol) 용액에 탄산칼륨 (0.557 g, 4.03 mmol) 과 TosMIC (0.315 g, 1.61 mmol)을 첨가한다. 그 결과 얻은 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 증발시켜 건조하고, 물로 희석하고 EtOAc로 2회 추출한다. 합한 유기상을 물과 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 여과하고 증발시킨다. 잔여물을 n-헥산 내 30% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 196 mg (수율 65%) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.45 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.99 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.73 (1H, s), 7.41 (1H, dd, J = 5.5, 1.8 Hz).
중간체-212:
1-(5-클로로-6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
<스텝-1>: tert-부틸 3-(5-클로로-6-플루오로피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트
(4-플루오로페닐)보론산 대신 (5-클로로-6-플루오로피리딘-3-일)보론산 (75 mg, 0.43 mmol) 을 사용하여 중간체-4의 스텝-1과 유사한 방식으로 수율 11% (17 mg, 연노란색 검)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.31 (1H, dd, J = 2.5, 1.6 Hz), 8.08 (1H, dd, J = 7.8, 2.5 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.25-7.18 (2H, m), 6.98 (1H, dd, J = 6.4, 2.7 Hz), 1.69 (9H, s).
<스텝-2>: 1-(5-클로로-6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
NMP (0.5 mL)에 tert-부틸 3-(5-클로로-6-플루오로피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (17 mg, 0.046 mmol, 중간체-212의 스텝-1), 메틸아민염산염 (39 mg, 0.58 mmol), DIEA (0.101 mL, 0.581 mmol) 을 혼합한 혼합물을 마이크로파 조사 하에220 ℃에서 35분간 교반한다. 반응 혼합물에 물을 첨가한다. 그 결과로 얻은 혼합물을 EtOAc/THF (50:50) 로 추출하고 농축한다. 그 결과 얻은 잔여물을 강음이온 교환 카트리지 (ISOLUTE (등록상표) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage) 로 정제하여 갈색 고체인 표제 화합물 11 mg (수율 85%) 을 얻는다.
MS (ESI) m/z: 275.1 (M+H)+.
중간체-:213
1-(1,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
퀴녹살린-6-아민 대신 1,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민을 사용하여 중간체-179의 스텝-1, 스텝-2, 스텝-3과 유사한 방식으로 3개 단계에 걸쳐 수율 72%의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11.15 (1H, br s), 8.30 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.06 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.41 (1H, d, J = 0.9 Hz), 7.10-7.03 (2H, m), 6.98 (1H, td, J = 7.8, 1.8 Hz), 6.85 (1H, d, J = 7.8 Hz), 3.82 (3H, s), 2.27 (3H, d, J = 0.9 Hz).
MS (ESI) m/z: 279.3 (M+H)+.
중간체-214:
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
DMSO (5 mL)에 ((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미도)시클로헥실)메틸 메탄술포네이트 (500 mg, 1.26 mmol, 메실레이트-4), 3-(2,4-디메톡시벤질)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온 (359 mg, 1.26 mmol, 중간체-122), 탄산세슘 (1.23 g, 3.78 mmol) 을 혼합한 혼합물을 80 ℃에서 하룻밤 동안 교반한다. 해당 혼합물을 물 (30 mL) 로 희석하여 현탁액을 얻는다. 침전물을 여과로 회수하고, 디이소프로필 에테르 (10 mL) 로 세정한 후 진공에서 건조한다. TFA (20 mL) 내의 고형물을 75 ℃에서 하룻밤 동안 교반한다. 혼합물을 농축하고, n-헥산 내 50-85% EtOAc로 용리한 아미노 관능성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 고체인 표제 화합물 420 mg (수율 76%) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11.51 (1H, br s), 8.80 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.62 (1H, br d, J = 7.8 Hz), 8.12 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 5.1, 1.4 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.11 (1H, t, J = 53 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 5.1, 2.7 Hz), 3.70-3.62 (1H, m), 3.63 (2H, d, J = 6.9 Hz), 1.91-1.84 (2H, m), 1.80-1.69 (1H, m), 1.69-1.59 (2H, m), 1.23-1.04 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 435.8 (M+H)+.
중간체-215:
N-메틸-5-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피라진-2-카르복사미드
<스텝-1>: tert-부틸 3-(5-(메톡시카르보닐)피라진-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트
DMSO (3 mL)에 메틸 5-클로로피라진-2-카르복실레이트 (100 mg, 0.58 mmol), tert-부틸 2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (136 mg, 0.58 mmol), Cs2CO3 (283 mg, 0.87 mmol) 을 혼합한 혼합물을 실온에서 하루 동안 교반한다. 해당 혼합물을 10% 구연산수용액으로 희석한다. 침전물을 회수하고 디이소프로필 에테르로 세정하여 연노란색 고체인 표제 화합물 178 mg (수율 83%) 을 얻는다.
MS (ESI) m/z: 371.2 (M+H)+.
<스텝-2>: N-메틸-5-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피라진-2-카르복사미드
메틸 5-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피콜리네이트 대신 tert-부틸 3-(5-(메톡시카르보닐)피라진-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (178 mg, 0.48 mmol, 중간체-215의 스텝-1) 를 사용하여 중간체-87과 유사한 방식으로 수율 57% (74 mg, 연분홍색 고체)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 9.51 (1H, d, J = 1.4 Hz), 9.12 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.88 (1H, q, J = 5.0 Hz), 8.09 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.11 (2H, d, J = 7.8 Hz), 2.85 (3H, d, J = 5.0 Hz). NH로 인한 신호는 관측되지 않았다.
MS (ESI) m/z: 270.2 (M+H)+.
중간체-216:
1-(6-(시클로프로필아미노)피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
N2-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-2,5-디아민 대신 N2-시클로프로필피리딘-2,5-디아민을 사용하여 중간체-193의 스텝-1, 스텝-2, 스텝-3과 유사한 방식으로 3개 단계에 걸쳐 수율 30%의 표제 화합물 (갈색 고체) 을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 267.2 (M+H)+.
중간체-217:
1-(4-메틸-6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
tert-부틸 3-(5-클로로-6-플루오로피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 대신 1-(6-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (13 mg, 0.053 mmol, 중간체-192의 스텝-3) 을 사용하여 중간체-212의 스텝-2와 유사한 방식으로 수율 52% (26 mg, 갈색 검)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 255.2 (M+H)+.
중간체-218:
3-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온
2,3-디히드로-1H-인덴-5-아민 대신 1-메틸-1H-인다졸-5-아민을 사용하여 중간체-98의 스텝-1 및 스텝-2와 유사한 방식으로 2개 단계에 걸쳐 수율 74%의 표제 화합물 (회백색 고체) 을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11.30 (1H, br s), 8.12 (1H, s), 7.94 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 5.1, 1.4 Hz) 7.74 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.06 (1H ,dd, J = 7.8, 2.3 Hz), 4.08 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 265.9 (M+H)+.
중간체-219:
5-(4-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸피콜린아미드
2-브로모-1-메틸-3-니트로벤젠 대신 1-브로모-3-플루오로-2-니트로벤젠을 사용하여 중간체-101의 스텝-1, 스텝-2, 스텝-3, 스텝-4와 유사한 방식으로 4개 단계에 걸쳐 수율 52%의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11.91 (1H, br s), 8.86 (1H, t, J = 1.4 Hz), 8.84 (1H, br d, J = 5.0 Hz), 8.20 (2H, d, J = 1.4 Hz), 7.08-6.97 (3H, m), 2.85 (3H, d, J = 5.0 Hz).
MS (ESI) m/z: 287.3 (M+H)+.
중간체-220:
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피콜린산
<스텝-1>:
메틸 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피콜리네이트
메실레이트-1 및 메틸 2-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조에이트 대신, 메실레이트-4 및 메틸 5-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피콜리네이트 (102 mg, 0.38 mmol, 중간체-36의 스텝-3) 를 사용하여 중간체-3의 스텝-3 및 스텝-4와 유사한 방식으로 수율 75%의 표제 화합물 (고체) 을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9.04 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.64 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.33 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.18 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 7.92 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.26-7.19 (2H, m), 7.19-7.06 (2H, m), 6.85 (1H, t, J = 54.7 Hz), 5.89 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.06 (3H, s), 4.03-3.90 (1H, m), 3.83 (2H, d, J = 6.9 Hz), 2.17 (2H, br d, J = 11.9 Hz), 2.05-1.82 (3H, m), 1.42-1.16 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 569.8 (M+H)+.
<스텝-2>: 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피콜린산
MeOH (3 mL)에 중간체-220의 스텝-1 (162 mg, 0.28 mmol) 을 혼합한 혼합물에, 2 M 수산화나트륨 수용액 (2 mL)을 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반한다. 해당 혼합물에 2 M 염산을 첨가하고, 고형물을 침전시킨다. 침전한 고형물을 회수하고 물로 세정하여 수율 84% (133 mg, 고체)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 8.98 (1H, t, J = 1.6 Hz), 8.83 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.68 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.25 (2H, d, J = 1.4 Hz), 8.16 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.40 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.35 (1H, br), 7.28-7.17 (2H, m), 7.15 (1H, t, J = 54.0 Hz), 7.15-7.07 (1H, m), 3.80 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.77-3.65 (1H, m), 2.02-1.68 (5H, m), 1.37-1.11 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 555.8 (M+H)+.
중간체-221:
3-클로로-N-메틸-5-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피콜린아미드
<스텝-1>: 메틸 3-클로로-5-((2-니트로페닐)아미노)피콜리네이트
1,4-디옥산 (3 mL)에 1-브로모-2-니트로벤젠 (50 mg, 0.248 mmol), 메틸 5-아미노-3-클로로피콜리네이트 (46 mg, 0.248 mmol), Pd2(dba)3 (11 mg, 0.012 mmol), Xantphos (14 mg, 0.025 mmol), K3PO4 (105 mg, 0.495 mmol) 를 혼합한 혼합물을 80 ℃에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후 농축한다. 잔여물 n-헥산 내 0-33% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체인 표제 화합물 58 mg (수율 76%) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9.38 (1H, br s), 8.53 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.26 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.71 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.60-7.52 (1H, m), 7.47-7.42 (1H, m), 7.09-7.03 (1H, m), 4.02 (3H, s). MS (ESI) m/z: 308.1 (M+H)+.
<스텝-2>: 메틸 5-((2-아미노페닐)아미노)-3-클로로피콜리네이트
MeOH (3 mL)에 메틸 3-클로로-5-((2-니트로페닐)아미노)피콜리네이트 (58 mg, 0.189 mmol, 중간체-221의 스텝-1) 를 혼합한 혼합물을 배기하고 N2 가스를 주입한다. 여기에 알루미나 상의 5% 백금 (10 mg)을 첨가한다. 혼합물을 배기하고 H2 가스를 주입한 후 H2 분위기 하에 실온에서 교반한다. 2.5시간 후, 반응 혼합물을 배기하고 N2 가스를 주입한 다음, 셀라이트 패드로 여과한다. 여과물을 진공에서 농축하여 적갈색 오일인 표제 화합물 52 mg (수율 99%) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.12 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.19-7.09 (2H, m), 6.91 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.88-6.78 (2H, m), 5.77 (1H, br s), 3.95 (3H, s), 3.78 (2H, br s). MS (ESI) m/z: 278.2 (M+H)+.
<스텝-3>: 메틸 3-클로로-5-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피콜리네이트
THF (3 mL)에 메틸 5-((2-아미노페닐)아미노)-3-클로로피콜리네이트 (52 mg, 0.189 mmol, 중간체-221의 스텝-2) 및 CDI (91 mg, 0.562 mmol) 를 혼합한 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축한다. 잔여 고형물을 IPE (10 mL)로 현탁한다. 침전물을 여과로 회수하고, IPE로 세정하여 베이지색 고체인 표제 화합물 25 mg (수율 44%) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11.43 (1H, br s), 8.87 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.39 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.57 (1H, s), 7.25 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.18-7.03 (2H, m), 3.93 (3H, s). MS (ESI) m/z: 304.1 (M+H)+.
<스텝-4>: 3-클로로-N-메틸-5-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피콜린아미드
메틸 5-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피콜리네이트 대신 메틸 3-클로로-5-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피콜리네이트 (25 mg, 0.082 mmol, 중간체-221의 스텝-3) 를 사용하여 중간체-87과 유사한 방식으로 수율 99% (24 mg, 연주황색 고체)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 8.81 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.74-8.66 (1H, m), 8.32 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.21-7.02 (4H, m), 2.81 (3H, d, J = 4.8 Hz). MS (ESI) m/z: 303.1 (M+H)+. NH로 인한 신호는 관측되지 않았다.
중간체-222:
N,6-디메틸-5-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피콜린아미드
<스텝-1>: 메틸 6-메틸-5-((2-니트로페닐)아미노)피콜리네이트
1,4-디옥산 (3 mL)에 1-브로모-2-니트로벤젠 (50 mg, 0.248 mmol), 메틸 5-아미노-6-메틸피콜리네이트 (41 mg, 0.248 mmol), Pd2(dba)3 (11 mg, 0.012 mmol), Xantphos (14 mg, 0.025 mmol), K3PO4 (105 mg, 0.495 mmol) 를 혼합한 혼합물을 100 ℃에서 1.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후 농축한다. 잔여물을 n-헥산 내 0-50% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 주황색 고체인 표제 화합물 53 mg (수율 75%) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9.40 (1H, br s), 8.26 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.78 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.53-7.46 (1H, m), 7.19 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz), 7.01-6.93 (1H, m), 4.02 (3H, s), 2.68 (3H, s). MS (ESI) m/z: 288.2 (M+H)+.
<스텝-2>: 메틸 5-((2-아미노페닐)아미노)-6-메틸피콜리네이트
MeOH (3 mL) 내의 메틸 6-메틸-5-((2-니트로페닐)아미노)피콜리네이트 (53 mg, 0.184 mmol, 중간체-222의 스텝-1) 용액을 배기하고 N2 가스를 주입한다. 여기에 10% Pd/C (10 mg)를 첨가한다. 혼합물을 배기하고 H2 가스를 주입한 후 H2 분위기 하에 실온에서 교반한다. 2시간 후, 반응 혼합물을 배기하고 N2 가스를 주입한 다음, 셀라이트 패드로 여과한다. 여과물을 진공에서 농축하여 표제 화합물 47 mg (수율 99%) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7.87 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.17-7.07 (2H, m), 6.87-6.75 (3H, m), 5.45 (1H, br s), 3.96 (3H, s), 3.75 (2H, br s), 2.64 (3H, s). MS (ESI) m/z: 258.2 (M+H)+.
<스텝-3>: 메틸 6-메틸-5-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피콜리네이트
THF (3 mL)에 메틸 5-((2-아미노페닐)아미노)-6-메틸피콜리네이트 (47 mg, 0.184 mmol, 중간체-222의 스텝-2) 및 CDI (89 mg, 0.548 mmol) 를 혼합한 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축한다. 잔여물을 IPE (3 mL) 및 THF (3 mL)에 붓는다. 혼합물을 농축한다. 잔여 고형물을 IPE (10 mL)로 현탁시킨다. 얻은 고형물을 IPE로 세정하여 베이지색 고체인 표제 화합물 51 mg (수율 99%) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11.30 (1H, br s), 8.11-8.04 (2H, m), 7.14-7.07 (2H, m), 7.03-6.96 (1H, s), 6.73 (1H, d, J = 7.6 Hz), 3.93 (3H, s), 2.37 (3H, s). MS (ESI) m/z: 284.2 (M+H)+.
<스텝-4>: N,6-디메틸-5-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피콜린아미드
6-메틸 5-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피콜리네이트 대신 메틸 6-메틸-5-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피콜리네이트 (51 mg, 0.180 mmol, 중간체-222의 스텝-3) 를 사용하여 중간체-87과 유사한 방식으로 수율 99% (51 mg, 적갈색 오일)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 12.01 (1H, br s), 8.78-8.73 (1H, m), 8.05-7.98 (2H, m), 7.17-7.07 (2H, m), 7.03-6.97 (1H, m), 6.72 (1H, d, J = 7.6 Hz), 2.86 (3H, d, J = 4.8 Hz), 2.38 (3H, s). MS (ESI) m/z: 283.2 (M+H)+.
중간체-223:
2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-3-카르복실산
<스텝-1>: 메틸 2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-3-카르복실레이트
DMF (4 mL)에 메틸 1H-인다졸-3-카르복실레이트 (260 mg, 1.45 mmol), 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (411 mg, 1.77 mmol) 및 K2CO3 (408 mg, 2.95 mmol) 을 혼합한 혼합물을 60 ℃에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출한다. 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과하고 농축한다. 잔여물을 n-헥산 내 10% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체인 표제 화합물 (229 mg, 수율 60%)을 얻는다.
MS (ESI) m/z: 259.1 (M+H)+.
<스텝-2>: 2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-3-카르복실산
메틸 3-((3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조에이트대신 메틸 2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-3-카르복실레이트 (113 mg, 0.44 mmol, 중간체-223의 스텝-1)을 사용하여 중간체-2의 스텝-4와 유사한 방식으로 정량수율 (110 mg, 회백색 고체)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 245.1 (M+H)+.
중간체-224:
N-((1r,4r)-4-((3-(6-브로모-4-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드
<스텝-1>: 6-브로모-4-메틸-N-(2-니트로페닐)피리딘-3-아민
THF (30 mL)에 6-브로모-4-메틸피리딘-3-아민 (1.0 g, 5.4 mmol), 1-플루오로-2-니트로벤젠 (777 mg, 5.5 mmol) 을 혼합한 혼합물에, 칼륨 tert-부톡시드 (1.2 g, 10.7 mmol)를 0 ℃에서 첨가하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반한다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고 EtOAc로 추출한 후, 황산나트륨에 통과시킨다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 고형물을 이소프로필 에테르 로 연화(triturated)하고 여과하여 수율 81% (1.33 g, 고체)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9.17 (1H, s), 8.32 (1H, s), 8.24 (1H, dd, J = 7.2, 1.2 Hz), 7.48 (1H, s), 7.41 (1H, ddd, J = 8.4, 6.8, 1.6 Hz), 6.86 (1H, ddd, J = 8.8, 6.8, 0.8 Hz), 6.78 (1H, dd, J = 8.7, 1.4 Hz), 2.27 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 307.8 (M+H)+.
<스텝-2>: N1-(6-브로모-4-메틸피리딘-3-일)벤젠-1,2-디아민
에탄올 (30 mL) 및 H2O (10 mL)에 6-브로모-4-메틸-N-(2-니트로페닐)피리딘-3-아민 (1.33 g, 4.3 mmol, 중간체-224의 스텝-1), Fe (723 mg, 13.0 mmol), 염화암모늄 (693 mg, 13.0 mmol) 을 혼합한 혼합물을 90 ℃에서 하룻밤 동안 교반한다. 해당 혼합물을 셀라이트에 통과시키고 DCM로 세정한다. 혼합물에 물을 첨가하고 DCM로 추출한 후, 황산나트륨에 통과시킨다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 미가공 생성물을 이소프로필 에테르로 연화하고 여과하여 수율 84% (1.01 g, 고체)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7.66 (1H, s), 7.22 (1H, s), 7.17-6.89 (2H, m), 6.86-6.67 (2H, m), 4.97 (1H, s), 3.63 (2H, br), 2.23 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 277.9 (M+H)+.
<스텝-3>: 1-(6-브로모-4-메틸피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
THF (20 mL)에 N1-(6-브로모-4-메틸피리딘-3-일)벤젠-1,2-디아민 (1.01 g, 3.6 mmol) 을 혼합한 혼합물에, CDI (942 mg, 5.8 mmol)를 첨가하고 실온에서 2일간 교반한다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, DCM으로 추출한 후 황산나트륨에 통과시킨다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔여물을 이소프로필 에테르로 세정하고 여과하여 수율 75% (826 mg, 고체)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 10.50 (1H, s), 8.38 (1H, s), 7.60 (1H, s), 7.20-7.11 (2H, m), 7.11-7.03 (1H, td, J = 7.3, 1.8 Hz), 6.72 (1H, d, J = 7.8 Hz), 2.26 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 303.8 (M+H)+.
<스텝-4>: N-((1r,4r)-4-((3-(6-브로모-4-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드
중간체-39 대신 1-(6-브로모-4-메틸피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (중간체-224의 스텝-3) 을 사용하여 중간체-207과 유사한 방식으로 수율 80%의 표제 화합물 (고체) 을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.64 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.33 (1H, s), 7.92 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.56 (1H, s), 7.22-7.14 (1H, m), 7.12-7.04 (2H, m), 6.86 (1H, t, J = 54.8 Hz), 6.78-6.72 (1H, m), 5.97 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.05-3.88 (1H, m), 3.83 (2H, d, J = 6.9 Hz), 2.21 (3H, s), 2.20-2.08 (2H, m), 2.05-1.81 (3H, m), 1.42-1.16 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 605.8 (M+H)+.
중간체-225:
1-(5-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)피라진-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
1-(6-클로로피리다진-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 대신 1-(5-클로로피라진-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (중간체-57의 스텝-1) 을 사용하여 중간체-42와 유사한 방식으로 정량수율 (연노란색 고체)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 357.1 (M+H)+.
중간체-226:
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-클로로피리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드
<스텝-1>: tert-부틸 3-(2-클로로피리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트
1,2-디클로로에탄 (2 mL)에 tert-부틸 2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (28 mg, 0.12 mmol), 아세트산 구리(II) (54 mg, 0.30 mmol), 피리딘 (0.029 mL, 0.36 mmol), (2-클로로피리딘-4-일)보론산 (47 mg, 0.30 mmol) 을 혼합한 혼합물을 60 ℃에서 하룻밤 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축하고 그 결과 얻은 잔여물을 n-헥산 내 4-100% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연노란색 고체인 표제 화합물 5.2 mg (수율 13%) 을 얻는다.
MS (ESI) m/z: 346.1 (M+H)+.
<스텝-2>: 5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-클로로피리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드
DMSO (1 mL)에 ((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸 메탄술포네이트 (14 mg, 0.038 mmol, 메실레이트-1), tert-부틸 3-(2-클로로피리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (5.2 mg, 0.14 mmol, 중간체-226의 스텝-1), 탄산세슘 (24 mg, 0.074 mmol) 을 혼합한 혼합물을 100 ℃에서 2시간 동안 교반한다. 해당 혼합물을 포화 염화나트륨 수용액으로 희석하고, THF로 추출한다. 유기층을 농축한 후, 그 결과 얻은 잔여물을 강음이온 교환 카트리지 (ISOLUTE (등록상표) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage) 로 정제하여 미가공물인 표제 화합물 17mg을 얻는다. 해당 화합물은 추가 정제 없이 다음 반응에서 사용한다.
MS (ESI) m/z: 510.0 (M+H)+.
중간체-227:
3-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인다졸
1,4-디옥산 (0.5 mL)에 6-브로모-3-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸 (136 mg, 0.46 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (234 mg, 0.92 mmol), 아세트산칼륨 (90 mg, 0.92 mmol), 아세트산 팔라듐(II) (10 mg, 0.046 mmol), 2-(디시클로헥실포스피노)비페닐 (32 mg, 0.092 mmol)을 혼합한 혼합물을 80 ℃에서 하룻밤 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축하고 그 결과 얻은 잔여물을 n-헥산 내 6-50% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 시럽인 표제 화합물 127 mg (수율 81%) 을 얻는다.
MS (ESI) m/z: 342.9 (M+H)+.
중간체-228:
N-메틸-5-(4-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피콜린아미드
2-브로모-1-메틸-3-니트로벤젠 대신 1-브로모-3-메틸-2-니트로벤젠을 사용하여 중간체-101의 스텝-1, 스텝-2, 스텝-3, 스텝-4와 유사한 방식으로 4개 단계에 걸쳐 수율 36%의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11.41 (1H, br s), 8.86 (1H, t, J = 5.0 Hz), 8.83 (1H, br s), 8.19 (2H, d, J = 1.8 Hz), 6.97-6.92 (3H. m), 2.85 (3H, d, J = 5.0 Hz), 2.35 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 283.3 (M+H)+.
중간체-229:
1-(3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온
<스텝-1>: 3-메틸-5-니트로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
DMF (7 mL) 내의 3-메틸-5-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (300 mg, 1.84 mmol) 용액에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중에 60% 분산, 73.6 mg, 1.84 mmol) 을 0 ℃에서 첨가하고 교반한다. 30분 후, 해당 혼합물에 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로리드 (0.49 mL, 2.76 mmol) 를 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반한다. 포화 염화암모늄 수용액 (10 mL)으로 반응을 켄칭하고, EtOAc로 추출한다. 유기상을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축한다. 잔여물을 n-헥산 내 40-100% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 400 mg (수율 70%) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9.21 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.71 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.23 (1H, s), 5.66 (2H, s), 3.54-3.50 (2H, m), 2.37 (3H, s), 0.94-0.89 (2H, m), -0.07 (9H, s).
MS (ESI) m/z: 308.3 (M+H)+.
<스텝-2>: 3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-아민
MeOH (2 mL)에 3-메틸-5-니트로-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (400 mg. 1.30 mmol, 중간체-229의 스텝-1) 및 10% Pd/C (143 mg) 를 혼합한 혼합물을 H2 분위기 하에서 4시간 동안 교반한다. 해당 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고, 여과물을 농축하여 표제 화합물 350 mg (수율 97%) 을 얻는다.
MS (ESI) m/z: 278.3 (M+H)+.
<스텝-3>: 1-(3-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온
2-브로모-3-니트로피리딘 대신 3-브로모-2-니트로피리딘을 사용하여 중간체-187의 스텝-1, 스텝-2, 스텝-3과 유사한 방식으로 3개 단계에 걸쳐 수율 33%의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 395.9 (M+H)+.
중간체-230:
4-(4-브로모페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸
3-메틸-5-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 대신 4-(4-브로모페닐)-1H-피라졸 (100 mg, 0.45 mmol) 을 사용하여 중간체-229의 스텝-1과 유사한 방식으로 수율 65% (205 mg, 연노란색 오일)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7.77 (2H, d, J = 3.7 Hz), 7.47 (2H, d, J = 6.4 Hz), 7.34 (2H, d, J = 6.4 Hz), 5.43 (2H, s), 3.78 (2H, dd, J = 9.1, 8.2 Hz), 0.90 (2H, dd, J = 9.1, 8.2 Hz), -0.03 (9H, s).
MS (ESI) m/z: 354.8 (M+H)+.
중간체-231:
5-클로로-2-(플루오로메틸)니코틴산
<스텝-1>: 벤질 5-클로로-2-(히드록시메틸)니코티네이트
물 (0.18 mL)에 3-클로로푸로[3,4-b]피리딘-5(7H)-온 (113 mg, 0.67 mmol) 및 2 M 수산화나트륨 수용액 (0.18 mL, 0.36 mmol) 을 혼합한 혼합물을 80 ℃에서 2시간 동안 교반한다. 냉각한 후, 혼합물을 농축한다. DMF (1 mL) 내의 잔여물에 브롬화벤질 (0.050 mL, 0.42 mmol)을 0 ℃에서 첨가한다. 해당 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한다. 혼합물을 2 M 염산으로 중화하고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출한다. 유기상을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축한다. 잔여물을 n-헥산 내 50-100% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 고체인 표제 화합물 50 mg (수율 27%) 을 얻는다.
MS (ESI) m/z: 277.9 (M+H)+.
<스텝-2>: 벤질 5-클로로-2-(플루오로메틸)니코티네이트
DCM (1 mL) 내의 벤질 5-클로로-2-(히드록시메틸)니코티네이트 (10 mg, 0.022 mmol, 중간체-231의 스텝-1) 용액에 비스(2-메톡시에틸)아미노유황 트리플루오리드 (0.012 mL, 0.067 mmol) 를 0 ℃에서 첨가하고, 0.5시간 동안 교반한다. 해당 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 희석하고, EtOAc로 추출한다. 유기상을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하여 갈색 고체인 표제 화합물 11 mg (정량수율) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.74 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.28 (1H, dd, J = 2.3, 0.9 Hz), 7.47 - 7.38 (5H, m), 5.81 (2H, d, J = 46.7 Hz), 5.39 (2H, s).
MS (ESI) m/z: 279.9 (M+H)+.
<스텝-3>: 5-클로로-2-(플루오로메틸)니코틴산
메틸 3-((3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조에이트 3-메틸-5-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 대신 벤질 5-클로로-2-(플루오로메틸)니코티네이트 (10 mg, 0.023 mmol, 중간체-231의 스텝-2) 를 사용하여 중간체-2의 스텝-4와 유사한 방식으로 정량수율 (8.5 mg, 회백색 고체)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 189.9 (M+H)+.
중간체-232:
1-(3-메틸벤조[d]이속사졸-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
1-(2-(메톡시메톡시)에틸)-3-메틸-1H-인다졸-5-아민 (중간체-116의 스텝-2) 대신 3-메틸벤조[d]이속사졸-5-아민을 사용하여 중간체-116의 스텝-3, 스텝-4, 스텝-5와 유사한 방식으로 3개 단계에 걸쳐 수율 85%의 표제 화합물 (고체) 을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.22 (1H, brd, J = 5.5 Hz), 7.86-7.83 (1H, m), 7.73-7.70 (1H, m), 7.19-7.02 (3H, m), 6.98 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.51 (1H, dd, J = 5.0, 1.4 Hz), 2.62 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 266.3 (M+H)+.
중간체-233:
3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-2(1H)-온
<스텝-1>: 6-메톡시-N-(2-니트로벤질)피리딘-3-아민
DCM (2 mL)에 2-니트로벤즈알데히드 (50 mg, 0.329 mmol), 6-메톡시피리딘-3-아민 (49 mg, 0.394 mmol) 및 아세트산 (0.019 mL, 0.329 mmol) 을 혼합한 혼합물에, 트리아세톡시 수소화붕소나트륨 (105 mg, 0.493 mmol) 를 첨가하고 실온에서 하룻밤 동안 교반한다. 반응 혼합물을 2 M 수산화나트륨 수용액으로 세정하고, MgSO4로 건조한 후, 여과하고 농축한다. 잔여물을 n-헥산 내 5-80% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 점성오일인 표제 화합물 67 mg (수율 79%) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.06 (1H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 7.5, 1.1 Hz), 7.58 (1H, td, J = 7.5, 1.4 Hz), 7.51 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.47-7.41 (1H, m), 6.95 (1H, dd, J = 8.7, 3.2 Hz), 6.60 (1H, d, J = 9.6 Hz), 4.67 (2H, s), 4.08 (1H, br s), 3.84 (3H, s).
<스텝-2>: N-(2-아미노벤질)-6-메톡시피리딘-3-아민
EtOAc 내의 중간체-233의 스텝-1의 생성물 (42 mg, 0.162 mmol) 용액을 배기하고 N2 가스를 주입한다 (3회). 여기에 Pt-알루미나 (5%) (10 mg)를 첨가한다. 이어서 혼합물을 배기하고 H2 를 주입한 후 실온에서 1시간 동안 격렬하게 교반한다. 반응 혼합물을 배기하고 N2 가스를 주입한 후, 해당 혼합물을 셀라이트 패드로 여과한다. 여과물을 농축한다. 그 결과 얻은 잔여물을 EtOAc 내 0-10% MeOH로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 검인 표제 화합물 37 mg (정량수율) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7.69 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.18-7.12 (2H, m), 7.07 (1H, dd, J = 8.7, 3.2 Hz), 6.78-6.70 (2H, m), 6.65 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.22-4.15 (4H, m), 3.88 (3H, s), 3.41 (1H, s).
<스텝-3>: 3-(6-메톡시피리딘-3-일)-3,4-디히드로퀴나졸린-2(1H)-온
THF (1 mL) 내의 중간체-233의 스텝-2의 생성물 (37 mg, 0.161 mmol) 용액에 CDI (49 mg, 0.302 mmol) 를 첨가하고 실온에서 하룻밤 동안 교반한다. 반응 혼합물에 CDI (92 mg, 0.568 mmol) 를 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반한다. 여기에 CDI (102 mg, 0.629 mmol) 를 첨가하고 실온에서 30분 동안 교반한다. 여기에 CDI (102 mg, 0.629 mmol) 를 재차 첨가하고 실온에서 30분 동안 교반한다. 해당 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 MgSO4로 건조한 후, 여과하고 농축한다. 그 결과 얻은 잔여물을 n-헥산 내 15-50% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 상아색 고체인 표제 화합물 30 mg (73%) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.18 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 8.9, 3.0 Hz), 7.26-7.20 (1H, m), 7.10-7.08 (2H, m), 7.03-6.97 (1H, m), 6.79 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.74 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.81 (2H, s), 3.95 (3H, s).
중간체-234:
3-(4-클로로페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온
2,3-디히드로-1H-인덴-5-아민 대신 4-클로로아닐린을 사용하여 중간체-98의 스텝-1 및 스텝-2와 유사한 방식으로 2개 단계에 걸쳐 수율 66%의 표제 화합물 (연노란색 고체)을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 246.2 (M+H)+.
중간체-235:
tert-부틸 7-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
<스텝-1>: tert-부틸 7-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
5-브로모-2,3-디메틸-2H-인다졸 대신 tert-부틸 7-브로모-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (310 mg, 0.99 mmol) 를 사용하여 중간체-95의 스텝-2와 유사한 방식으로 수율 52% (188 mg, 연노란색 고체) 의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7.38-7.30 (3H, m), 7.18-6.97 (4H, m), 4.67 (2H, br s), 3.70 (2H, br s), 2.91 (2H, br s), 1.51 (9H, s). NH로 인한 신호는 관측되지 않았다.
MS (ESI) m/z: 367.2 (M+H)+.
<스텝-2>:
tert-부틸 7-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
메실레이트-1 및 1-(5-클로로피라진-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 대신, 메실레이트-4 (85 mg, 0.21 mmol) 및 tert-부틸 7-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (78 mg, 0.21 mmol, 중간체-235의 스텝-1) 를 사용하여 중간체-57의 스텝-2와 유사한 방식으로 수율 97% (138 mg, 연노란색 고체)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 666.4 (M+H)+.
중간체-236:
3-(6-메틸퀴놀린-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온
2,3-디히드로-1H-인덴-5-아민 대신 6-메틸퀴놀린-3-아민을 사용하여 중간체-98의 스텝-1 및 스텝-2와 유사한 방식으로 2개 단계에 걸쳐 수율 83%의 표제 화합물 (회색 고체) 을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.14 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.58 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.01-7.97 (2H, m),7.85 (1H, s), 7.66 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 7.8, 5.0 Hz), 2.54 (3H, s). NH로 인한 신호는 관측되지 않았다.
MS (ESI) m/z: 277.0 (M+H)+.
중간체-237:
3-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온
2-클로로-4-메틸아닐린 대신 2-클로로-4-플루오로아닐린을 사용하여 중간체-198의 스텝-1, 스텝-2, 스텝-3과 유사한 방식으로 3개 단계에 걸쳐 수율 29%의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 11.42 (1H, br s), 7.87 (1H, dd, J = 5.5, 1.4 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 8.7, 3.2 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 8.6, 5.9 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.7, 3.2 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.7, 3.2 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 7.8, 2.3 Hz).
MS (ESI) m/z: 263.8 (M+H)+.
중간체-238:
3-(3-클로로-4-메틸페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온
2,3-디히드로-1H-인덴-5-아민 대신 3-클로로-4-메틸아닐린을 사용하여 중간체-98의 스텝-1 및 스텝-2와 유사한 방식으로 2개 단계에 걸쳐 수율 97%의 표제 화합물 (연노란색 고체) 을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11.47 (1H, br s), 7.96 (1H, dd, J = 5.0, 1.4 Hz), 7.79 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.7, 1.4 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 7.8, 5.0 Hz), 2.40 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 260.2 (M+H)+.
중간체-239:
2-(2-옥소-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-3(2H)-일)벤조니트릴
2-아미노-4-메톡시벤조니트릴 대신 2-아미노벤조니트릴을 사용하여 중간체-208의 스텝-1, 스텝-2, 스텝-3과 유사한 방식으로 3개 단계에 걸쳐 수율 29%의 표제 화합물 (연노란색 고체) 을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11.55 (1H, br s), 8.09 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.95-7.88 (2H, m), 7.76 (1H, dd, J = 7.3, 1.4 Hz), 7.71 (1H, td, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 7.8, 5.0 Hz).
MS (ESI) m/z: 237.4 (M+H)+.
중간체-240:
5-플루오로-1-(6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
1-브로모-2-니트로벤젠 대신 1-브로모-4-플루오로-2-니트로벤젠을, N2-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-2,5-디아민 대신 N2-메틸피리딘-2,5-디아민을 사용하여, 중간체-193의 스텝-1, 스텝-2, 스텝-3과 유사한 방식으로 3개 단계에 걸쳐 수율 70%의 표제 화합물 (갈색 고체) 을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 259.2 (M+H)+.
중간체-241:
6-플루오로-1-(6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
1-브로모-2-니트로벤젠 대신 2-브로모-4-플루오로-1-니트로벤젠을, N2-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-2,5-디아민 대신 N2-메틸피리딘-2,5-디아민을 사용하여 중간체-193의 스텝-1, 스텝-2, 스텝-3과 유사한 방식으로 3개 단계에 걸쳐 수율 49%의 표제 화합물 (갈색 고체) 을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 259.2 (M+H)+.
중간체-242:
5-(7-메톡시-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸피콜린아미드
1,2-디플루오로-3-니트로벤젠 대신 2-플루오로-1-메톡시-3-니트로벤젠을 사용하여 중간체-118의 스텝-1, 스텝-2, 스텝-3, 스텝-4와 유사한 방식으로 4개 단계에 걸쳐 수율 30%의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 299.1 (M+H)+.
중간체-243:
1-(2-클로로-5-메톡시페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온
2,3-디히드로-1H-인덴-5-아민 및 2-클로로니코틴산 대신, 2-클로로-5-메톡시아닐린 및 4-클로로니코틴산을 사용하여 중간체-98의 스텝-1 및 스텝-2와 유사한 방식으로 2개 단계에 걸쳐 수율 29%의 표제 화합물 (연노란색 검) 을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11.47 (1H, br s), 8.31 (1H, s), 8.17 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.63 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.28 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 9.1, 3.2 Hz), 6.75 (1H, d, J = 5.5 Hz), 3.81 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 276.2 (M+H)+.
중간체-244:
1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온
2,3-디히드로-1H-인덴-5-아민 및 2-클로로니코틴산 대신, 2-클로로-5-플루오로아닐린 및 4-클로로니코틴산을 사용하여 중간체-98의 스텝-1 및 스텝-2와 유사한 방식으로 2개 단계에 걸쳐 수율 47%의 표제 화합물 (연노란색 고체) 을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11.54 (1H, br s), 8.33 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.82 (1H, dd. J = 9.1, 5.5 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 9.1, 3.2 Hz), 7.52 (1H, ddd, J = 9.1, 8.2, 3.2 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 5.5, 0.9 Hz).
MS (ESI) m/z: 264.2 (M+H)+.
중간체-245:
N-((1r,4r)-4-((3-(6-브로모피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드
1-(5-클로로피라진-2-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 및 메실레이트-1 대신, 중간체-39 및 메실레이트-3을 사용하여 중간체-57의 스텝-2와 유사한 방식으로 수율 87% (고체)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.67 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.64 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.24-7.16 (1H, m), 7.14-7.10 (2H, m), 7.08 (1H, d, J = 7.6 Hz), 5.69 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.02-3.88 (1H, m), 3.81 (2H, d, J = 6.9 Hz), 2.15 (2H, br d, J = 9.6 Hz), 2.00-1.82 (3H, m), 1.41-1.12 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 609.7 (M+H)+.
중간체-246:
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드
메실레이트-1 대신 메실레이트-3 (100 mg, 0.241 mmol)을 사용하여 중간체-54와 유사한 방식으로 수율 85% (112 mg, 노란색 고체)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 8.66 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.37 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.28 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.07-8.00 (2H, m), 7.22 (1H, dd, J = 8.7, 3.2 Hz), 7.15 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.01-6.93 (1H, m), 6.91-6.85 (2H, m), 3.57 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.54-3.38 (1H, m), 1.75-1.66 (2H, m), 1.66-1.50 (3H, m), 1.11-0.88 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 548.2 (M+H)+.
중간체-247:
4-플루오로-1-(6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
1-브로모-2-니트로벤젠 대신 1-브로모-3-플루오로-2-니트로벤젠을, N2-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-2,5-디아민 대신 N2-메틸피리딘-2,5-디아민을 사용하여, 중간체-193의 스텝-1, 스텝-2, 스텝-3과 유사한 방식으로 3개 단계에 걸쳐 수율 57% 의 표제 화합물 (갈색 고체) 을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11.42 (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 6.84-6.71 (2H, m), 6.68-6.60 (1H, m), 6.47 (1H, dd, J = 7.3, 1.4 Hz), 6.39 (1H, d, J = 8.8 Hz), 2.62 (3H, d, J = 4.6 Hz).
MS (ESI) m/z: 259.2 (M+H)+ .
중간체-248:
2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
<스텝-1>: 5-브로모-2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
THF (1 mL) 및 DMF (1 mL) 내의 5-브로모-2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (100 mg, 0.47 mmol) 용액에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중에 60% 분산, 20 mg, 0.50 mmol) 을 0 ℃에서 첨가한다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 해당 혼합물에 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로리드 (0.10 mL, 0.57 mmol) 를 0 ℃에서 첨가한다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물로 0 ℃에서 희석하고, EtOAc로 추출한다. 유기상을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축한다. 잔여물을 n-헥산 내 0-15% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 161 mg (정량수율) 을 얻는다.
MS (ESI) m/z: 342.8 (M+H)+.
<스텝-2>: 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
1,4-디옥산 (2.5 mL) 내의 5-브로모-2-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (72 mg, 0.19 mmol, 중간체-248의 스텝-1), 비스(피나콜라토)디보론 (57 mg, 0.22 mmol), 아세트산칼륨 (55 mg, 0.56 mmol), 이염화[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (15 mg, 0.019 mmol) 용액을 80 ℃에서 하룻밤 동안 교반한다. 혼합물을 농축한다. 잔여물을 n-헥산 내 0-20% EtOAc로 용리한 아민겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연노란색 시럽인 표제 화합물 13 mg (수율 16%) 을 얻는다.
중간체-249:
1-(2-클로로-5-메톡시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온
<스텝-1>: N-(2-클로로-5-메톡시페닐)-2-니트로피리딘-3-아민
2-브로모-1-메틸-3-니트로벤젠 및 메틸 5-아미노피콜리네이트 대신, 3-브로모-2-니트로피리딘 (250 mg, 1.23 mmol) 및 2-클로로-5-메톡시아닐린 (162 mg, 1.03 mmol)을 사용하여 중간체-101의 스텝-1과 유사한 방식으로 수율 79% (228 mg, 연노란색 고체)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9.16 (1H, br s), 8.07 (1H, dd, J = 4.1, 1.4 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 8.7, 1.4 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.7, 4.1 Hz), 7.42 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.93 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.78 (1H, dd, J = 9.2, 2.7 Hz), 3.81 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 280.2 (M+H)+.
<스텝-2>: N3-(2-클로로-5-메톡시페닐)피리딘-2,3-디아민
2,4-디플루오로-N-(2-니트로페닐)아닐린 대신 메틸 N-(2-클로로-5-메톡시페닐)-2-니트로피리딘-3-아민 (228 mg, 0.82 mmol, 중간체-249의 스텝-1)을 사용하여 중간체-20의 스텝-2와 유사한 방식으로 정량수율 (204 mg, 갈색 검)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 250.2 (M+H)+.
<스텝-3>: 1-(2-클로로-5-메톡시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온
THF (3 mL)에 N3-(2-클로로-5-메톡시페닐)피리딘-2,3-디아민 (204 mg, 0.82 mmol, 중간체-249의 스텝-2) 및 CDI (331 mg, 2.04 mmol) 을 혼합한 혼합물을 실온에서 하루 동안 교반한다. 해당 혼합물을 10% 구연산수용액으로 급랭한다. 침전물을 회수하고 디이소프로필 에테르로 세정하여 연노란색 고체인 표제 화합물 194 mg (수율 96%) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11.88 (1H, s), 7.99 (1H, dd, J = 4.1, 2.3 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.29 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.01 (1H, s), 7.00 (1H, d, J = 2.3 Hz), 3.80 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 276.2 (M+H)+.
중간체-250:
1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온
2-클로로-5-메톡시아닐린 대신 2-클로로-5-플루오로아닐린을 사용하여 중간체-249의 스텝-1, 스텝-2, 스텝-3과 유사한 방식으로 3개 단계에 걸쳐 수율 82%의 표제 화합물 (연노란색 고체) 을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11.95 (1H, s), 8.01 (1H, dd, J = 5.0, 1.4 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 9.1, 5.5 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 9.1, 3.2 Hz), 7.51 (1H, ddd, J = 9.1, 7.8, 3.2 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 7.8, 5.0 Hz).
MS (ESI) m/z: 264.2 (M+H)+.
중간체-251:
1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온
2-클로로-5-메톡시아닐린 대신 4-플루오로-3-메톡시아닐린을 사용하여 중간체-249의 스텝-1, 스텝-2, 스텝-3과 유사한 방식으로 3개 단계에 걸쳐 수율 76%의 표제 화합물 (연노란색 고체) 을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11.85 (1H, br s), 7.99 (1H, dd, J = 5.0, 1.4 Hz), 7.42-7.31 (3H, m), 7.14-7.10 (1H, m), 7.03 (1H, dd, J = 7.8, 5.0 Hz), 3.87 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 260.2 (M+H)+.
중간체-252:
N-((1r,4r)-4-((3-(2-브로모피리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드
<스텝-1>: 2-브로모-N-(2-니트로페닐)피리딘-4-아민
2,4-디플루오로아닐린 대신 2-브로모피리딘-4-아민 (200 mg, 1.42 mmol)을 사용하여 중간체-20의 스텝-1과 유사한 방식으로 수율 50% (208 mg, 갈색 고체)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9.20 (1H, s), 8.28-8.19 (2H, m), 7.64-7.56 (2H, m), 7.32 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.15-7.07 (1H, m), 7.05 (1H, dd, J = 5.7, 2.4 Hz).
MS (ESI) m/z: 296.0 (M+H)+.
<스텝-2>: N1-(2-브로모피리딘-4-일)벤젠-1,2-디아민
메틸 4-메틸-5-((2-메틸-6-니트로페닐)아미노)피콜리네이트 대신 2-브로모-N-(2-니트로페닐)피리딘-4-아민 (208 mg, 0.707 mmol, 중간체-252의 스텝-1) 을 사용하여 중간체-151의 스텝-2와 유사한 방식으로 수율 99% (185 mg, 주황색 고체)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 264.0 (M+H)+.
<스텝-3>: 1-(2-브로모피리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
N5-(2-아미노페닐)-N2-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-2,5-디아민 대신 N1-(2-브로모피리딘-4-일)벤젠-1,2-디아민 (185 mg, 0.700 mmol, 중간체-252의 스텝-2) 을 사용하여 중간체-193의 스텝-3과 유사한 방식으로 수율 88% (178 mg, 연노란색 고체)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11.24 (1H, s), 8.33 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.75 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 5.3, 1.8 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.01-6.79 (3H, m).
MS (ESI) m/z: 292.1 (M+H)+.
<스텝-4>: N-((1r,4r)-4-((3-(2-브로모피리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드
메틸 2-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조에이트 대신 1-(2-브로모피리딘-4-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (89 mg, 0.31 mmol, 중간체-252의 스텝-3) 을 사용하여 중간체-3의 스텝-3과 유사한 방식으로 수율 94% (160 mg, 연노란색 고체)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.52 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 5.4, 2.0 Hz), 7.61 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.32 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.25-7.20 (1H, m), 7.16 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.09 (1H, d, J = 7.8 Hz), 5.54 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.01-3.89 (1H, m), 3.81 (2H, d, J = 6.9 Hz), 2.61 (3H, s), 2.24-2.10 (2H, m), 1.98-1.86 (3H, m), 1.39-1.12 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 556.0 (M+H)+.
중간체-253:
3-(2-클로로-5-메톡시페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온
3-브로모-2-니트로피리딘 대신 3-브로모-4-니트로피리딘을 사용하여 중간체-249의 스텝-1, 스텝-2, 스텝-3과 유사한 방식으로 3개 단계에 걸쳐 수율 82%의 표제 화합물 (연노란색 고체) 을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11.72 (1H, br s), 8.23 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.87 (1H, s), 7.63 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.20-7.13 (2H, m), 3.81 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 276.2 (M+H)+.
중간체-254:
3-(3-플루오로페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온
2-클로로-5-메톡시아닐린 및 3-브로모-2-니트로피리딘 대신, 2-클로로-5-플루오로아닐린 및 3-브로모-4-니트로피리딘을 사용하여 중간체-249의 스텝-1, 스텝-2, 스텝-3과 유사한 방식으로 3개 단계에 걸쳐 수율 82%의 표제 화합물 (연노란색 고체) 을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11.78 (1H, br s), 8.30 (1H, s), 8.26 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.66-7.59 (1H, m), 7.53 (1H, dt, J = 10.1, 2.3 Hz), 7.50-7.47 (1H, m), 7.31 (1H, td, J = 10.1, 2.7 Hz), 7.16 (1H, d, J = 4.6 Hz).
MS (ESI) m/z: 230.3 (M+H)+.
중간체-255:
5-브로모-2-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘
0 ℃의 질소분위기 하에서, THF (2 mL) 내의 5-브로모-2-(1H-이미다졸-2-일)피리딘 (100 mg, 0.446 mmol) 용액을 수소화나트륨 (미네랄 오일 중에 60% 분산, 20 mg, 0.491 mmol)을 조금씩 첨가하여 처리한다. 0 ℃에서 30분 동안 교반한 후, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로리드 (0.103 mL, 0.580 mmol)를 첨가하고 해당 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후 진공 하에서 농축하여 미가공 생성물을 얻는다. 미가공 생성물을 n-헥산 내 0-100% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 137 mg (수율 87%) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.63 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.11 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.22 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.17 (1H, d, J = 1.4 Hz), 6.00 (2H, s), 3.56-3.52 (2H, m), 0.91-0.86 (2H, m), -0.07 (9H, s).
중간체-256:
4-(3-브로모페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸
5-브로모-2-(1H-이미다졸-2-일)피리딘 대신 4-(3-브로모페닐)-1H-피라졸 (66 mg, 0.291 mmol) 을 사용하여 중간체-255와 유사한 방식으로 수율 64% (67 mg)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7.82 (1H, d, J = 0.9 Hz), 7.80 (1H, br), 7.65 (1H, dd, J = 1.8, 1.8 Hz), 7.44-7.41 (1H, m), 7.38-7.35 (1H, m), 7.26-7.22 (1H, m), 5.46 (2H, s), 3.62-3.58 (2H, m), 0.95-0.91 (2H, m), -0.01 (9H, s).
중간체-257:
tert-부틸 4-(4-브로모피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트
1,4-디옥산 (3 mL)에 tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.340 mmol), 2,4-디브로모피리딘 (81 mg, 0.340 mmol), Pd(PPh3)4 (39 mg, 0.034 mmol), Cs2CO3 (332 mg, 1.020 mmol) 을 혼합한 혼합물을 80 ℃에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후 농축한다. 잔여물을 n-헥산 내 0-50% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일인 표제 화합물 23 mg (수율 21%) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.59 (1H, d, J = 0.7 Hz), 8.44-8.41 (1H, m), 8.20 (1H, d, J = 0.7 Hz), 7.72-7.69 (1H, m), 7.36 (1H, dd, J = 5.3, 1.8 Hz), 1.68 (9H, s). MS (ESI) m/z: 324.0 (M+H)+.
중간체-258:
4-브로모-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘
1,4-디옥산 (2 mL)에 1-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸 (44 mg, 0.211 mmol), 2,4-디브로모피리딘 (50 mg, 0.211 mmol), Pd(PPh3)4 (24 mg, 0.021 mmol), Cs2CO3 (206 mg, 0.633 mmol) 을 혼합한 혼합물을 80 ℃에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축한다. 잔여물을 n-헥산 내 0-50% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연노란색 오일인 표제 화합물 33 mg (수율 66%) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.42 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.11 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.42 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 5.2, 1.6 Hz), 6.86 (1H, d, J = 2.2 Hz), 3.99 (3H, s). MS (ESI) m/z: 238.0 (M+H)+.
중간체-259:
N-((1r,4r)-4-((3-(2-브로모피리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드
((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸 메탄술포네이트 대신 ((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미도)시클로헥실)메틸 메탄술포네이트 (122 mg, 0.307 mmol, 메실레이트-4) 를 사용하여 중간체-252의 스텝-4와 유사한 방식으로 수율 91% (165 mg, 갈색 고체)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.64 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.51 (1H, d, J = 5.4 Hz), 7.92 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 5.4, 2.0 Hz), 7.32 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.25-7.21 (1H, m), 7.16 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.08 (1H, d, J = 6.9 Hz), 6.84 (1H, t, J = 54.7 Hz), 5.86 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.04-3.88 (1H, m), 3.80 (2H, d, J = 6.9 Hz), 2.16 (2H, d, J = 11.0 Hz), 2.00-1.83 (3H, m), 1.39-1.10 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 592.0 (M+H)+.
중간체-260:
3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온
4-메톡시아닐린 대신 3-플루오로-4-메톡시아닐린을 사용하여 중간체-99의 스텝-1 및 스텝-2와 유사한 방식으로 2개 단계에 걸쳐 정량수율의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 7.73 (1H, dd, J = 13.3, 2.3 Hz), 7.67-7.63 (2H, m), 7.24 (1H, t, J = 9.6 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 7.3, 1.4 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 7.3, 5.0 Hz), 3.87 (3H, s). NH로 인한 신호는 관측되지 않았다.
MS (ESI) m/z: 260.1 (M+H)+.
중간체-261:
1-(6-(3-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로필)피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
<스텝-1>:1-(6-(3-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
DMF (3 mL)에 1-(6-브로모피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (50 mg, 0.17 mmol, 중간체-39), 2-(프로프-2-인-1-일옥시)테트라히드로-2H-피란 (48 mg, 0.35 mmol), CuI (7 mg, 0.034 mmol), 이염화[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로로메탄 부가물 (28 mg, 0.034 mmol), TEA (0.096 mL, 0.69 mmol) 를 혼합한 혼합물을 65 ℃에서 하루 동안 교반한다. 해당 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출한다. 유기상을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하여 미가공물인 표제 화합물을 얻는다. 해당 미가공물을 정제하지 않고 다음 스텝에서 사용한다.
MS (ESI) m/z: 349.8 (M+H)+.
<스텝-2>: 1-(6-(3-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로필)피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
MeOH (1 mL) 및 THF (0.5 mL)에 1-(6-(3-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로프-1-인-1-일)피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (미가공물, 0.17 mmol, 중간체-261의 스텝-1) 및 10% Pd/C (37 mg) 를 혼합한 혼합물을 H2 분위기 하에서 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 셀라이트 패드로 여과하고 여과물을 농축하여 미가공물인 표제 화합물을 얻는다. 해당 미가공물을 정제하지 않고 다음 스텝에서 사용한다.
MS (ESI) m/z: 353.9 (M+H)+.
중간체-262:
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((6-플루오로-3-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
6-브로모-4-메틸피리딘-3-아민 및 1-플루오로-2-니트로벤젠 대신, 6-플루오로피리딘-3-아민 및 1,4-디플루오로-2-니트로벤젠을 사용하여 중간체-224의 스텝-1, 스텝-2, 스텝-3, 스텝-4와 유사한 방식으로 4개 단계에 걸쳐 31%의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.64 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.44 (1H, br d, J = 1.4 Hz), 8.02 (1H, ddd, J = 8.4, 6.8, 2.8 Hz), 7.92 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 8.7, 3.2 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 9.1, 4.1 Hz), 6.89-6.77 (2H, m), 6.85 (1H, t, J = 54.4 Hz), 5.97 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.09-3.88 (1H, m), 3.78 (2H, d, J = 6.9 Hz), 2.17 (2H, d, J = 10.5 Hz), 2.04-1.80 (3H, m), 1.43-1.11 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 547.8 (M+H)+.
중간체-263:
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-클로로피리딘-4-일)-6-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드
<스텝-1>: 1-(2-클로로피리딘-4-일)-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
N2-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-2,5-디아민 및 1-브로모-2-니트로벤젠 대신, 2-클로로피리딘-4-아민 및 1-브로모-4-플루오로-2-니트로벤젠을 사용하여 중간체-193의 스텝-1, 스텝-2, 스텝-3과 유사한 방식으로 3개 단계에 걸쳐 수율 37%의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11.43 (1H, s), 8.36 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.62 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 5.5, 1.6 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 8.7, 4.6 Hz), 6.79 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 6.76-6.66 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 264.1 (M+H)+.
<스텝-2>: 5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-클로로피리딘-4-일)-6-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드
메틸 2-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조에이트 및 메실레이트-1 대신, 1-(2-클로로피리딘-4-일)-5-플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (중간체-263의 스텝-1) 및 메실레이트-4를 사용하여 중간체-3의 스텝-3과 유사한 방식으로 수율 97%의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 564.0 (M+H)+.
중간체-264:
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((6-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
<스텝-1>: tert-부틸 5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트
N5-(2-아미노페닐)-N2-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리딘-2,5-디아민 대신 tert-부틸 (2-아미노-4-플루오로페닐)카바메이트를 사용하여 중간체-193의 스텝-3과 유사한 방식으로 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11.21 (1H, s), 7.42 (1H, dd, J = 8.8, 4.8 Hz), 6.73-6.68 (1H, m), 6.65 (1H, dd, J = 8.8, 2.3 Hz), 1.38 (9H, s).
MS (ESI) m/z: 251.2 (M-H)-.
<스텝-2>: 5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((6-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
tert-부틸 2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 및 메실레이트-1 대신, tert-부틸 5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (중간체-264의 스텝-1) 및 메실레이트-4를 사용하여 실시예 9의 스텝-1 및 스텝-2와 유사한 방식으로 2개 단계에 걸쳐 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 551.1 (M-H)-.
중간체-265:
N-((1r,4r)-4-((3-(5-브로모피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드
6-브로모-4-메틸피리딘-3-아민 대신 5-브로모피리딘-2-아민을 사용하여 중간체-224의 스텝-1, 스텝-2, 스텝-3, 스텝-4와 유사한 방식으로 4개 단계에 걸쳐 수율 29%의 표제 화합물 (연노란색 고체) 을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 592.0 (M+H)+.
중간체-266:
3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온
2-클로로-4-메틸아닐린 및 2-브로모-3-니트로피리딘 대신, 2-클로로-5-플루오로아닐린 및 3-브로모-4-니트로피리딘을 사용하여 중간체-198의 스텝-1, 스텝-2, 스텝-3과 유사한 방식으로 3개 단계에 걸쳐 수율 11%의 표제 화합물 (연노란색 고체) 을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 264.1 (M+H)+.
중간체-267:
3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온
3-브로모-2-니트로피리딘 및 2-클로로-5-메톡시아닐린 대신, 3-브로모-4-니트로피리딘 및 3-플루오로-4-메톡시아닐린을 사용하여 중간체-249의 스텝-1, 스텝-2, 스텝-3과 유사한 방식으로 3개 단계에 걸쳐 수율 72%의 표제 화합물 (연노란색 고체) 을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11.64 (1H, br s), 8.24 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.18 (1H, s), 7.53 (1H, dd, J = 12.4, 1.8 Hz), 7.41-7.31 (2H, m), 7.13 (1H, d, J = 5.5 Hz), 3.92 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 260.2 (M+H)+.
중간체-268:
1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온
2-클로로-5-메톡시아닐린 대신 2-플루오로-5-메톡시아닐린을 사용하여 중간체-249의 스텝-1, 스텝-2, 스텝-3과 유사한 방식으로 3개 단계에 걸쳐 수율 31%의 표제 화합물 (연노란색 고체) 을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11.43 (1H, br s), 7.90 (1H, dd, J = 5.0, 1.4 Hz), 7.43-7.34 (2H, m), 7.17 (1H, dd, J = 5.9, 3.2 Hz), 7.13-7.07 (2H, m), 3.78 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 260.2 (M+H)+.
중간체-269:
3-(2-클로로페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온
2-클로로-4-메틸아닐린 및 2-브로모-3-니트로피리딘 대신, 2-클로로아닐린 및 3-브로모-4-니트로피리딘을 사용하여 중간체-198의 스텝-1, 스텝-2, 스텝-3과 유사한 방식으로 3개 단계에 걸쳐 수율 14%의 표제 화합물 (연노란색 고체) 을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 246.1 (M+H)+.
중간체-270:
1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온
2-클로로-5-메톡시아닐린 대신 3-플루오로-4-메톡시아닐린을 사용하여 중간체-249의 스텝-1, 스텝-2, 스텝-3과 유사한 방식으로 3개 단계에 걸쳐 수율 49%의 표제 화합물 (연노란색 고체) 을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11.39 (1H, br s), 7.94 (1H, dd, J = 5.1, 1.4 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 12.6, 2.4 Hz), 7.49-7.45 (1H, m), 7.39 (1H, dd, J = 7.7, 1.4 Hz), 7.31 (1H, J = 9.1 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 7.7, 5.3 Hz), 3.90 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 260.2 (M+H)+.
중간체-271:
3-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온
3-브로모-2-니트로피리딘 및 2-클로로-5-메톡시아닐린 대신, 3-브로모-4-니트로피리딘 및 2-플루오로-5-메톡시아닐린을 사용하여 중간체-249의 스텝-1, 스텝-2, 스텝-3과 유사한 방식으로 3개 단계에 걸쳐 수율 55%의 표제 화합물 (연노란색 고체) 을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11.72 (1H, br s), 8.24 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.02 (1H, s), 7.43 (1H, t, J = 9.6 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 6.4, 3.2 Hz), 7.17-7.08 (2H, m), 3.79 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 260.2 (M+H)+.
중간체-272:
1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온
2,3-디히드로-1H-인덴-5-아민 및 2-클로로니코틴산 대신, 3-플루오로-4-메톡시아닐린 및 4-클로로니코틴산을 사용하여 중간체-98의 스텝-1 및 스텝-2와 유사한 방식으로 2개 단계에 걸쳐 정량수율의 표제 화합물 (연노란색 고체) 을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 260.2 (M+H)+.
중간체-273:
3-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온
2,3-디히드로-1H-인덴-5-아민 대신 2-플루오로-5-메톡시아닐린을 사용하여 중간체-98의 스텝-1 및 스텝-2와 유사한 방식으로 2개 단계에 걸쳐 수율 85%의 표제 화합물 (연노란색 고체) 을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 260.2 (M+H)+.
중간체-274:
1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온
2,3-디히드로-1H-인덴-5-아민 및 2-클로로니코틴산 대신, 2-플루오로-5-메톡시아닐린 및 4-클로로니코틴산을 사용하여 중간체-98의 스텝-1 및 스텝-2와 유사한 방식으로 2개 단계에 걸쳐 수율 89%의 표제 화합물 (연노란색 고체) 을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 260.2 (M+H)+.
중간체-275:
N-메틸-4-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피콜린아미드
3-플루오로이소니코티노니트릴 대신 4-클로로-N-메틸피콜린아미드를 사용하여 중간체-137과 유사한 방식으로 수율 29%의 표제 화합물을 조제한다. 반응은 120 ℃에서 실시한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11.43 (1H, s), 8.89 (1H, br dd, J = 9.2, 4.0 Hz), 8.78 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.29 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 5.3, 2.1 Hz), 7.32 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.21-7.06 (3H, m), 2.86 (3H, d, J = 4.6 Hz).
MS (ESI) m/z: 269.0 (M+H)+.
중간체-276:
1-(3-플루오로페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온
2-클로로-5-메톡시아닐린 대신 3-플루오로아닐린을 사용하여 중간체-249의 스텝-1, 스텝-2, 스텝-3과 유사한 방식으로 3개 단계에 걸쳐 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 230.2 (M+H)+.
중간체-277:
N-((1r,4r)-4-((3-(5-브로모피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드
2-브로모피리딘-4-아민 대신 5-브로모피리딘-2-아민을 사용하여 중간체-252의 스텝-1, 스텝-2, 스텝-3, 스텝-4와 유사한 방식으로 4개 단계에 걸쳐 수율 16%의 표제 화합물 (연노란색 고체) 을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 8.52 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.32 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.19 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz), 7.91 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.78 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.57 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.15 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.04-6.96 (1H, m), 6.96-6.84 (1H, m), 3.58 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.50 (1H, s), 2.25 (3H, s), 1.77-1.47 (5H, m), 1.09-0.91 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 556.0 (M+H)+.
중간체-278:
N-((1r,4r)-4-((3-(6-브로모피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드
2-브로모피리딘-4-아민 대신 6-브로모피리딘-2-아민을 사용하여 중간체-252의 스텝-1, 스텝-2, 스텝-3, 스텝-4와 유사한 방식으로 4개 단계에 걸쳐 수율 31%의 표제 화합물 (연노란색 고체) 을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 8.33 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.01 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.83-7.77 (1H, m), 7.76 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.59 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.43 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.18 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.04 (1H, td, J = 7.8, 1.4 Hz), 6.98 (1H, td, J = 7.7, 1.2 Hz), 3.60 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.56-3.42 (1H, m), 2.26 (3H, s), 1.77-1.46 (5H, m), 1.10-0.93 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 556.0 (M+H)+.
중간체-279:
N-((1r,4r)-4-((3-(6-브로모피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드
6-브로모-4-메틸피리딘-3-아민 대신 6-브로모피리딘-2-아민을 사용하여 중간체-224의 스텝-1, 스텝-2, 스텝-3, 스텝-4와 유사한 방식으로 4개 단계에 걸쳐 수율 46%의 표제 화합물 (갈색 고체) 을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 8.62 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.44 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.01 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.94 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.83-7.70 (2H, m), 7.42 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.17 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.11-6.75 (3H, m), 3.59 (2H, d, J = 7.3 Hz), 3.54-3.42 (1H, m), 1.76-1.45 (5H, m), 1.11-0.90 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 592.0 (M+H)+.
중간체-280:
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(5-클로로피라진-2-일)-6-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드
1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 대신 5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((6-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드 (중간체-264) 를 사용하여 중간체-57의 스텝-1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 조제한다.
합성의 실시예
합성의 실시예에 있어서 각 화학구조는 유리염기로서 기재한다.
A1법의 대표적 절차
하기 실시예 1의 조제법은 A1법에 해당한다.
실시예 1:
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
{화학식 18}
Figure pct00028
DMSO (0.5 mL)에 ((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸 메탄술포네이트 (25 mg, 0.069 mmol, 메실레이트-1), 1-페닐-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (15 mg, 0.069 mmol), 탄산세슘 (45 mg, 0.14 mmol) 을 혼합한 혼합물을 80 ℃에서 5시간 동안 교반한다. 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 농축한다. 잔여물을 강음이온 교환 카트리지 (ISOLUTE (등록상표) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage)로 정제하고, 이어서 조제용 LC-MS로 정제하여 표제 화합물 7.4 mg (수율 22%) 을 얻는다.
B법의 대표적 절차
하기 실시예 4의 조제법은 B법에 해당한다.
실시예 4:
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(메틸카르바모일)벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
{화학식 19}
Figure pct00029
DCM (2 mL)에 3-((3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조산 (22 mg, 0.041 mmol, 중간체-2), THF (0.5 mL) 내의 2 M 메탄아민, HBTU (31 mg, 0.083 mmol), TEA (0.029 mL, 0.21 mmol) 를 혼합한 혼합물을 실온에서 하루 동안 교반한다. 해당 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후 농축한다. 잔여물을 아미노 관능성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 이어서 조제용 LC-MS로 정제하여 표제 화합물 2.2 mg (수율 10%) 을 얻는다.
C1법의 대표적 절차
하기 실시예 9의 조제법은 C1법에 해당한다.
실시예 9:
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(4-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드
{화학식 20}
Figure pct00030
<스텝-1>: tert-부틸 3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트
DMSO (1 mL)에 ((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸 메탄술포네이트 (500 mg, 1.39 mmol, 메실레이트-1), tert-부틸 2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (325 mg, 1.39 mmol), 탄산세슘 (903 mg, 2.77 mmol) 을 혼합한 혼합물을 80 ℃에서 6시간 동안 교반한다. 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 농축한다. 잔여물을 n-헥산 내 0-70% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 검인 표제 화합물 487 mg (수율 70%) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.47 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 7.8, 0.9 Hz), 7.60 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.21 (1H, td, J = 7.8, 0.9 Hz), 7.13 (1H, td, J = 7.8, 1.4 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 7.8, 0.9 Hz), 5.66 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.00-3.88 (1H, m), 3.71 (2H, d, J = 6.9 Hz), 2.60 (3H, s), 2.17-2.09 (2H, m), 1.98-1.80 (3H, m), 1.68 (9H, s), 1.37-1.12 (4H, m). MS (ESI) m/z: 499.2 (M+H)+.
<스텝-2>: 5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
tert-부틸 3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (487 mg, 0.98 mmol, 실시예 9의 스텝-1) 를 사용하여 중간체-1의 스텝-2와 유사한 방식으로 정량수율 (477 mg, 연노란색 고체)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 399.1 (M+H)+.
<스텝-3>: 5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(4-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드
DMSO (0.5 mL)에 5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드 (25 mg, 0.057 mmol, 실시예 9의 스텝-2), 2-브로모-1-(4-메톡시페닐)에타논 (13 mg, 0.057 mmol), 탄산세슘 (37 mg, 0.12 mmol) 을 혼합한 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 농축한다. 잔여물을 강음이온 교환 카트리지 (ISOLUTE (등록상표) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage)로 정제하고, 이어서 조제용 LC-MS로 정제하여 표제 화합물 5.6 mg (수율 18%) 을 얻는다.
D법의 대표적 절차
하기 실시예 11의 조제법은 D법에 해당한다.
실시예 11:
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(히드록시메틸)벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드
{화학식 21}
Figure pct00031
THF (1 mL)에 2-((3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조산 (34 mg, 0.064 mmol, 중간체-3) 및 CDI (16 mg, 0.096 mmol) 를 혼합한 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한다. 해당 혼합물에 물 (0.5 mL) 내의 수소화붕소나트륨 (10 mg, 0.26mmol)을 실온에서 첨가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 물로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후 농축한다. 잔여물을 아미노 관능성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 이어서 조제용 LC-MS로 정제하여 표제 화합물 7 mg (수율 21%) 을 얻는다.
C2법의 대표적 절차
하기 실시예 12의 조제법은 C2법에 해당한다.
실시예 12:
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(2,4-디플루오로페닐)-2-옥소에틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드
{화학식 22}
Figure pct00032
DMF (0.5 mL)에 5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드 (25 mg, 0.057 mmol, 실시예 9의 스텝-2), 2-브로모-1-(2,4-디플루오로페닐)에타논 (19 mg, 0.069 mmol), 탄산칼륨 (16 mg, 0.12 mmol)을 혼합한 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한다. 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 농축한다. 잔여물을 강음이온 교환 카트리지 (ISOLUTE (등록상표) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage)로 정제하고, 이어서 조제용 LC-MS로 정제하여 표제 화합물 3.2 mg (수율 10%) 을 얻는다.
E법의 대표적 절차
하기 실시예 19의 조제법은 E법에 해당한다.
실시예 19: 5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1-히드록시에틸)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드
{화학식 23}
Figure pct00033
MeOH (1 mL)에 N-((1r,4r)-4-((3-(4-아세틸페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드 (20 mg, 0.039 mmol, 실시예 18) 를 혼합한 혼합물에, 수소화붕소나트륨 (3 mg, 0.077 mmol)을 실온에서 첨가한다. 해당 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 혼합물을 물로 희석하고 DCM으로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후 농축한다. 잔여물을 조제용 LC-MS로 정제하여 표제 화합물 4.5 mg (수율 22%) 을 얻는다.
실시예 40:
2-(2-히드록시에틸)-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(p-톨릴)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2H-인다졸-3-카르복사미드
{화학식 24}
Figure pct00034
<스텝-1>: 메틸 2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-2H-인다졸-3-카르복실레이트
DMSO (5 mL)에 메틸 1H-인다졸-3-카르복실레이트 (300 mg, 1.70 mmol), (2-브로모에톡시)(tert-부틸)디메틸실란 (489 mg, 2.04 mmol) 을 혼합한 혼합물을 80 ℃에서 5시간 동안 교반한다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc:n-헥산 (1:1) 으로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후 농축한다. 잔여물을 n-헥산 내 0-25% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연노란색 오일인 표제 화합물 163 mg (수율 29%) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.02 (1H, dt, J = 8.7, 0.9 Hz), 7.78 (1H, dt, J = 8.7, 0.9 Hz), 7.38-7.33 (1H, m), 7.30-7.25 (1H, m), 5.08 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.09 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.03 (3H, s), 0.78 (9H, s), -0.13 (6H, s). MS (ESI) m/z: 335.3 (M+H)+.
<스텝-2>: 2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-2H-인다졸-3-카르복실산
THF (1 mL) 및 MeOH (1 mL)에 메틸 2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-2H-인다졸-3-카르복실레이트 (163 mg, 0.49 mmol, 실시예 40의 스텝-1) 및 2 M 수산화나트륨 수용액 (2 mL) 을 혼합한 혼합물을 50 ℃에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 2 M 염산으로 산성화하고, EtOAc로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 여과한다. 여과물을 농축하여 노란색 고체인 표제 화합물 141 mg (수율 90%) 을 얻는다.
MS (ESI) m/z: .321.3 (M+H)+.
<스텝-3>: (1r,4r)-메틸 4-(2-(2-히드록시에틸)-2H-인다졸-3-카르복사미도)시클로헥산카르복실레이트
DCM (2 mL)에 2-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-2H-인다졸-3-카르복실산 (167 mg, 0.52 mmol, 실시예 40의 스텝-2), (1r,4r)-메틸 4-아미노시클로헥산카르복실레이트 히드로클로리드 (101 mg, 0.52 mmol), TEA (0.29 mL, 2.01 mmol) 를 혼합한 혼합물에, EtOAc (0.61 mL, 1.04 mmol) 내의 1.7 M T3P (등록상표) 를 실온에서 첨가한다. 해당 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 급랭하고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후 농축한다. 잔여물을 n-헥산 내 0-80% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연노란색 고체인 표제 화합물 70 mg (수율 39%) 을 얻는다.
MS (ESI) m/z: 346.3 (M+H)+.
<스텝-4>: (1r,4r)-메틸 4-(2-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)-2H-인다졸-3-카르복사미도)시클로헥산카르복실레이트
DCM (1 mL) 내의(1r,4r)-메틸 4-(2-(2-히드록시에틸)-2H-인다졸-3-카르복사미도)시클로헥산카르복실레이트 (70 mg, 0.20 mmol, 실시예 40의 스텝-3), DIEA (0.11 mL, 0.61 mmol) 및 DMAP (2 mg, 0.02 mmol) 용액에 tert-부틸클로로디페닐실란 (0.08 mL, 0.30 mmol) 를 실온에서 첨가한다. 해당 혼합물을 실온에서 3일간 교반한다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 급랭하고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후 농축한다. 잔여물을 n-헥산 내 0-50% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연노란색 고체인 표제 화합물 111 mg (수율 94%) 을 얻는다.
<스텝-5>: 2-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)-N-((1r,4r)-4-(히드록시메틸)시클로헥실)-2H-인다졸-3-카르복사미드
THF (4 mL)에 (1r,4r)-메틸 4-(2-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)-2H-인다졸-3-카르복사미도)시클로헥산카르복실레이트 (111 mg, 0.19 mmol, 실시예 40의 스텝-4) 를 혼합한 혼합물에, 수소화리튬알루미늄 (11 mg, 0.29 mmol) 을 0 ℃에서 첨가한다. 해당 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 2 M 염산으로 산성화하고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 여과한다. 여과물을 농축하여 연노란색 고체인 표제 화합물 101 mg (수율 96%) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7.78 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.40-7.31 (7H, m), 7.28-7.17 (5H, m), 5.94 (1H, d, J = 5.5 Hz), 5.06 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.19 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.95-3.82 (1H, m), 3.49 (2H, d, J = 6.4 Hz), 2.11-2.00 (2H, m), 1.90-1.80 (2H, m), 1.52-1.40 (1H, m), 1.20-1.08 (4H, m), 0.93 (9H, s). OH로 인한 신호는 관측되지 않았다. MS (ESI) m/z: 556.4 (M+H)+.
<스텝-6>: ((1r,4r)-4-(2-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)-2H-인다졸-3-카르복사미도)시클로헥실)메틸 메탄술포네이트
DCM (3 mL)에 2-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)-N-((1r,4r)-4-(히드록시메틸)시클로헥실)-2H-인다졸-3-카르복사미드 (101 mg, 0.18 mmol, 실시예 40의 스텝-5), TEA (0.05 mL, 0.36 mmol) 를 혼합한 혼합물에, 메탄술폰산 무수물 (48 mg, 0.27 mmol) 을 실온에서 첨가한다. 해당 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 급랭하고 DCM으로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 여과한다. 여과물을 농축하여 연주황색 고체인 표제 화합물 122 mg (정량수율) 을 얻는다.
MS (ESI) m/z: 634.5 (M+H)+.
<스텝-7>: 2-(2-히드록시에틸)-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(p-톨릴)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2H-인다졸-3-카르복사미드
DMSO (0.5 mL)에 ((1r,4r)-4-(2-(2-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)에틸)-2H-인다졸-3-카르복사미도)시클로헥실)메틸 메탄술포네이트 (30 mg, 0.047 mmol, 실시예 40의 스텝-6), 1-(p-톨릴)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (11 mg, 0.047 mmol), 탄산세슘 (31 mg, 0.095 mmol) 을 혼합한 혼합물을 80 ℃에서 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 농축한다. 잔여물을 강음이온 교환 카트리지 (ISOLUTE (등록상표) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage)로 정제하고, 이어서 조제용 LC-MS로 정제하여 표제 화합물 4.3 mg (수율 17%) 을 얻는다.
실시예 50:
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-히드록시에톡시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드
{화학식 25}
Figure pct00035
<스텝-1>: 5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(6-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
DMF (2 mL)에 ((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸 메탄술포네이트 (249 mg, 0.69 mmol, 메실레이트-1), 1-(6-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (245 mg, 0.69 mmol, 중간체-24), 탄산세슘 (449 mg, 1.38 mmol) 을 혼합한 혼합물을 80 ℃에서 하루 동안 교반한다. 해당 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후 농축한다. 잔여물을 n-헥산 내 0-100% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 고체인 표제 화합물 395 mg (수율 92%) 을 얻는다.
MS (ESI) m/z: 620.4 (M+H)+.
<스텝-2>: 5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-히드록시에톡시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드
MeOH (3 mL) 및 물 (1 mL)에 5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(6-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드 (395 mg, 0.64 mmol, 실시예 50의 스텝-1) 및 p-톨루엔술폰산 (20 mg, 0.11 mmol) 을 혼합한 혼합물을 70 ℃에서 3시간 동안 교반한다. 해당 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 희석하고 DCM으로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후 농축한다. 잔여물을 DCM 내 0-90% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연노란색 고체인 표제 화합물 207 mg (수율 61%) 을 얻는다.
실시예 62: 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피콜린아미드
{화학식 26}
Figure pct00036
DMF (2 mL)에 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피콜린산 (25 mg, 0.048 mmol, 중간체-36), 암모니아 염산염 (13 mg, 0.24 mmol), HBTU (55 mg, 0.14 mmol), TEA (0.034 mL, 0.24 mmol) 를 혼합한 혼합물을 실온에서 하루 동안 교반한다. 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후 농축한다. 잔여물을 강음이온 교환 카트리지 (ISOLUTE (등록상표) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage)로 정제하고, 이어서 조제용 LC-MS로 정제하여 표제 화합물 7.4 mg (수율 30%) 을 얻는다.
실시예 63: 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸피콜린아미드
{화학식 27}
Figure pct00037
DMF (2 mL)에 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피콜린산 (25 mg, 0.048 mmol, 중간체-36), 메탄아민염산염 (16 mg, 0.24 mmol), HBTU (55 mg, 0.14 mmol), TEA (0.034 mL, 0.24 mmol) 를 혼합한 혼합물을 실온에서 하루 동안 교반한다. 해당 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후 농축한다. 잔여물을 강음이온 교환 카트리지 (ISOLUTE (등록상표) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage)로 정제하고, 이어서 조제용 LC-MS로 정제하여 표제 화합물 3.3 mg (수율 13%) 을 얻는다.
실시예 69: 5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-히드록시에톡시)피리다진-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드
{화학식 28}
Figure pct00038
DMSO (0.5 mL)에 ((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸 메탄술포네이트 (25 mg, 0.069 mmol, 메실레이트-1), 1-(6-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)피리다진-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (15 mg, 0.069 mmol, 중간체-42), 탄산세슘 (68 mg, 0.21 mmol) 을 혼합한 혼합물을 90 ℃에서 5시간 동안 교반한다. 해당 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 농축한다. MeOH (1 mL) 및 물 (1 mL) 내의 잔류오일 및 p-톨루엔술폰산 (25 mg) 을 80 ℃ 에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후 농축한다. 잔여물을 강음이온 교환 카트리지 (ISOLUTE (등록상표) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage)로 정제하고, 이어서 조제용 LC-MS로 정제하여 표제 화합물 12 mg (수율 32%) 을 얻는다.
F법의 대표적 절차
하기 실시예 70의 조제법은 F법에 해당한다.
실시예 70: 5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(6-비닐피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
{화학식 29}
Figure pct00039
교반기 바를 장비한 마이크로파 약병(vial)을 N-((1r,4r)-4-((3-(6-브로모피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드 (100 mg, 0.18 mmol, 실시예 66), 탄산세슘 (176 mg, 0.541 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보로란 (36.1 mg, 0.234 mmol), 아세트산 팔라듐(II) (2.0 mg, 0.009 mmol), XPhos (8.59 mg, 0.018 mmol)로 충전하고, 1회용 격막을 덧댄 캡으로 봉한다. 이어서 약병을 진공 하에서 배기하고 질소분위기로 퍼지한다. 무수 THF (1 mL) 및 물 (0.1 mL) 을 주사기로 첨가하고 그 결과 얻은 혼합물을 80 ℃에서 하룻밤 동안 교반하고 가열한다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물로 추출한다. 유기층을 건조하고 (황산나트륨) 진공에서 농축한다. 잔여물을 강음이온 교환 카트리지 (ISOLUTE (등록상표) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage) 로 정제하여 표제 화합물 85 mg (수율 94%) 을 얻는다.
G법의 대표적 절차
하기 실시예 72의 조제법은 G법에 해당한다.
실시예 72: 5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-에틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드
{화학식 30}
Figure pct00040
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(6-비닐피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드 (13 mg, 0.026 mmol)의 에탄올 (1 mL) 용액에 알루미나(1 mg) 상의 5% 백금을 첨가하고, 그 결과 얻은 혼합물을 실온에서 수소분위기 하에 3시간 동안 교반한다. 촉매를 여과로 제거하고 여과물을 농축한다. 그 결과 얻은 미가공 생성물을 강음이온 교환 카트리지 (ISOLUTE (등록상표) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage)로 정제하고, 이어서 조제용 LC-MS로 정제하여 표제 화합물 5.7 mg (수율 44%) 을 얻는다.
실시예 74: 5-클로로-2-메틸-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-모르폴린-2-일메톡시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
{화학식 31}
Figure pct00041
<스텝-1>: (R)-tert-부틸 2-(((5-(3-(((1r,4R)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리딘-2-일)옥시)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트
메틸 3-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조에이트 대신 (R)-tert-부틸 2-(((5-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리딘-2-일)옥시)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (46 mg, 0.11 mmol, 중간체-45) 를 사용하여 중간체-2의 스텝-3과 유사한 방식으로 수율 46% (68 mg, 연노란색 검)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 691.8 (M+H)+.
<스텝-2>: 5-클로로-2-메틸-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-모르폴린-2-일메톡시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
DCM (1 mL) 및 TFA (1 mL) 내의 (R)-tert-부틸 2-(((5-(3-(((1r,4R)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리딘-2-일)옥시)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (28 mg, 0.041 mmol, 실시예 74의 스텝-1) 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 해당 혼합물을 농축한다. 잔여물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 염기화하고 DCM으로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 여과한 후, 여과물을 농축한다. 잔여물을 조제용 LC-MS로 정제하여 표제 화합물 6.2 mg (수율 11%) 을 얻는다.
H법의 대표적 절차
하기 실시예 75의 조제법은 H법에 해당한다.
실시예 75: 5-클로로-2-메틸-N-((1S,4r)-4-((3-(6-(((S)-4-메틸모르폴린-2-일)메톡시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
{화학식 32}
Figure pct00042
DCM (2 mL)에 5-클로로-2-메틸-N-((1S,4r)-4-((3-(6-((S)-모르폴린-2-일메톡시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드 (10 mg, 0.017 mmol, 중간체-46), 파라포름알데히드 (5 mg) 를 혼합한 혼합물에, 트리아세톡시 수소화붕소나트륨 (18 mg, 0.085 mmol) 을 실온에서 첨가한다. 해당 혼합물을 실온에서 하루 동안 교반한다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 염기화하고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 여과한 후, 여과물을 농축한다. 잔여물을 조제용 LC-MS로 정제하여 표제 화합물 6.8 mg (수율 66%) 을 얻는다.
실시예 77: N-((1R,4r)-4-((3-(6-(((R)-4-아세틸모르폴린-2-일)메톡시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드
{화학식 33}
Figure pct00043
DCM (1 mL)에 5-클로로-2-메틸-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-모르폴린-2-일메톡시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드 (22 mg, 0.037 mmol, 실시예 74의 스텝-2) 및 TEA (0.025 mL, 0.18 mmol) 를 혼합한 혼합물에, 무수아세트산 (0.01 mL, 0.11 mmol)을 첨가한다. 해당 혼합물을 실온에서 하루 동안 교반한다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 염기화하고 DCM으로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 여과한 후, 여과물을 농축한다. 잔여물을 조제용 LC-MS로 정제하여 표제 화합물 8.1 mg (수율 35%) 을 얻는다.
실시예 78: N-((1r,4r)-4-((3-(6-((1-아세틸아제티딘-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드
{화학식 34}
Figure pct00044
DCM (1 mL)에 N-((1r,4r)-4-((3-(6-(아제티딘-3-일옥시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드 (20 mg, 0.037 mmol, 중간체-47) 및 TEA (0.025 mL, 0.18 mmol) 를 혼합한 혼합물에, 무수아세트산 (0.01 mL, 0.11 mmol)을 첨가한다. 해당 혼합물을 실온에서 하루 동안 교반한다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 염기화하고 DCM으로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 여과한 후, 여과물을 농축한다. 잔여물을 조제용 LC-MS로 정제하여 표제 화합물 6.2 mg (수율 29%) 을 얻는다.
실시예 79: N-((1r,4r)-4-((3-(6-((1-아세틸아제티딘-3-일)메톡시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드
{화학식 35}
Figure pct00045
DCM (1 mL)에 N-((1r,4r)-4-((3-(6-(아제티딘-3-일메톡시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드 (21 mg, 0.037 mmol, 중간체-48) 및 TEA (0.025 mL, 0.18 mmol) 를 혼합한 혼합물에, 무수아세트산 (0.01 mL, 0.11 mmol) 을 첨가한다. 해당 혼합물을 실온에서 하루 동안 교반한다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 염기화하고 DCM으로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 여과한 후, 여과물을 농축한다. 잔여물을 조제용 LC-MS로 정제하여 표제 화합물 3.9 mg (수율 18%) 을 얻는다.
실시예 85: 5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(1',2',3',6'-테트라히드로-[2,4'-비피리딘]-5-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
{화학식 36}
Figure pct00046
교반기 바를 장비한 마이크로파 약병을 N-((1r,4r)-4-((3-(6-브로모피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드 (20 mg, 0.036 mmol, 실시예 66), 탄산세슘 (35.2 mg, 0.108 mmol), tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (14.5 mg, 0.047 mmol), 아세트산 팔라듐(II) (0.41 mg, 0.0018 mmol), XPhos (1.72 mg, 0.0036 mmol)로 충전하고, 1회용 격막을 덧댄 캡으로 봉한다. 이어서 약병을 진공 하에서 배기하고 질소분위기로 퍼지한다. 무수 THF (1 mL) 및 물 (0.1 mL) 을 주사기로 첨가하고 그 결과 얻은 혼합물을 90 ℃에서 하룻밤 동안 교반하고 가열한다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물로 추출한다. 유기층을 건조하고 (황산나트륨) 진공에서 농축한다. 잔여물을 강음이온 교환 카트리지 (ISOLUTE (등록상표) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage) 로 정제하여 tert-부틸 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-5',6'-디히드로-[2,4'-비피리딘]-1'(2'H)-카르복실레이트 (22 mg, 0.033 mmol, 수율 93%) 를 얻는다. 이어서, 1,4-디옥산 (1 mL) 내 4 M 염산 내의 tert-부틸 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-5',6'-디히드로-[2,4'-비피리딘]-1'(2'H)-카르복실레이트 (22 mg, 0.033 mmol) 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축하고 아세트산에틸-포화 중탄산나트륨 수용액으로 추출한다. 유기층을 식염수로 세정하고, 건조한 후 (황산나트륨) 농축하여 표제 화합물 (18 mg, 수율 97%) 을 얻는다.
A2법의 대표적 절차
하기 실시예 86의 조제법은 A2법에 해당한다.
실시예 86: 5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-시클로프로필피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드
{화학식 37}
Figure pct00047
NMP (0.2 mL)에 메실레이트-1 (4.3 mg, 0.012 mmol), 중간체-51 (3 mg, 0.012 mmol), 탄산세슘 (9.7 mg, 0.030 mmol)을 혼합한 혼합물을 80 ℃에서 4시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 MgSO4로 건조한 후, 여과하고 농축한다. 잔여물을 조제용 LC-MS로 정제하여 표제 화합물 2.2 mg (수율 36%) 을 얻는다.
I법의 대표적 절차
하기 실시예 89의 조제법은 I법에 해당한다.
실시예 89: 5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(6-페닐피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
{화학식 38}
Figure pct00048
1,4-디옥산 (0.7 mL) 및 포화 중탄산나트륨 수용액(0.7 mL)에 N-((1r,4r)-4-((3-(6-브로모피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드 (25 mg, 0.045 mmol, 실시예 66), 페닐보론산 (11 mg, 0.09 mmol), 디클로로메탄 (4 mg, 0.004 mmol)을 가지는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) 착체를 혼합한 혼합물을 80 ℃에서 3시간 동안 교반한다. 해당 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후 농축한다. 잔여물을 강음이온 교환 카트리지 (ISOLUTE (등록상표) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage)로 정제하고, 이어서 조제용 LC-MS로 정제하여 표제 화합물 9.6 mg (수율 39%) 을 얻는다.
J법의 대표적 절차
하기 실시예 91의 조제법은 J법에 해당한다.
실시예 91: 5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
{화학식 39}
Figure pct00049
NMP (2 mL)에 5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드 (25 mg, 0.051 mmol, 중간체-54), 디메틸아민염산염 (27 mg, 0.51 mmol), DIEA (0.088 mL, 0.51 mmol) 를 혼합한 혼합물에 마이크로파를 220 ℃에서 30분간 조사한다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 농축한다. 잔여물을 강음이온 교환 카트리지 (ISOLUTE (등록상표) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage)로 정제하고, 이어서 조제용 LC-MS로 정제하여 표제 화합물 10 mg (수율 40%) 을 얻는다.
K법의 대표적 절차
하기 실시예 93의 조제법은 K법에 해당한다.
실시예 93: 5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-히드록시에틸)아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드
{화학식 40}
Figure pct00050
2-프로판올 (0.5 mL)에 실시예 66 (15 mg, 0.027 mmol), 2-아미노에탄올 (5.0 mg, 0.081 mmol), TEA (0.02 mL, 0.14 mmol) 를 혼합한 혼합물을 마이크로파 조사 하에 100 ℃에서 20분 동안, 150 ℃에서 3.5시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세정하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축한다. 잔여물을 조제용 LC-MS로 정제하여 표제 화합물 6.8 mg (수율 47%) 을 얻는다.
실시예 97: 5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드
{화학식 41}
Figure pct00051
<스텝-1>: N-((1r,4r)-4-((3-(6-(tert-부톡시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드
1-메틸-2-피롤리돈 (0.5 mL)에 실시예 66 (40 mg, 0.072 mmol) 및 칼륨 tert-부톡시드 (24.3 mg, 0.216 mmol) 를 혼합한 혼합물을 80 ℃에서 하룻밤 동안 교반한다. 해당 혼합물에 칼륨 tert-부톡시드 (24.3 mg, 0.216 mmol) 를 첨가하고 90 ℃에서 교반한다. 출발물질을 완전히 소진한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각한다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 1 M 염산으로 세정하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축한다. 잔여물을 n-헥산 내 20-90% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 10 mg (수율 25%) 을 얻는다.
MS (ESI) m/z: 548.5 (M+H)+.
<스텝-2>: 5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
DCM (0.2 mL) 및 TFA (0.5 mL) 내의 N-((1r,4r)-4-((3-(6-(tert-부톡시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드 (10 mg, 0.018 mmol) 용액을 실온에서 30분 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축하고 잔여물을 강음이온 교환 카트리지 (ISOLUTE (등록상표) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage) 로 정제하여 미가공 생성물인 표제 화합물을 얻는다 (11 mg). 해당 화합물은 추가 정제 없이 다음의 스텝-3에서 사용한다.
MS (ESI) m/z: 492.3 (M+H)+.
<스텝-3>: 5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드
아세토니트릴 (1 mL)에 5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드 (10 mg, 0.020 mmol) 및 클로로디플루오로아세트산 나트륨 (4.7 mg, 0.030 mmol) 을 혼합한 혼합물을 85 ℃에서 하룻밤 동안 교반한다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세정한다. 유기층을 강음이온 교환 카트리지 (ISOLUTE (등록상표) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage)로 정제하고, 이어서 조제용 LC-MS로 정제하여 표제 화합물 3.0 mg (수율 27%) 을 얻는다.
실시예 98: N-((1r,4r)-4-((3-(6-아세트아미도피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드
{화학식 42}
Figure pct00052
1,4-디옥산 (0.5 mL)에 실시예 66 (20 mg, 0.036 mmol), 아세트아미드 (3.2 mg, 0.054 mmol), Xantphos (2 mg, 0.0036 mmol), 아세트산 팔라듐(II) (1 mg, 0.0044 mmol), 탄산세슘 (23 mg, 0.072 mmol) 을 혼합한 혼합물을 100 ℃에서 하룻밤 동안 교반한다. 해당 혼합물에 XPhos (4 mg, 0.0084 mmol) 및 아세트산 팔라듐(II) (1 mg, 0.0044 mmol) 을 첨가하고 100 ℃에서 하룻밤 동안 교반한다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 EtOAc와 물로 희석한다. 불용성 물질을 셀라이트 패드로 여과해 제거한다. 여과물을 EtOAc로 추출한다. 유기층을 강음이온 교환 카트리지 (ISOLUTE (등록상표) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage)로 정제하고, 이어서 조제용 LC-MS로 정제하여 표제 화합물 3.0 mg (수율 16%) 을 얻는다.
L법의 대표적 절차
하기 실시예 99의 조제법은 L법에 해당한다.
실시예 99: 5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-(히드록시메틸)모르폴리노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드
{화학식 43}
Figure pct00053
2-프로판올 (0.5 mL)에 모르폴린-2-일메탄올 (22 mg, 0.184 mmol), 중간체-54 (18 mg, 0.036 mmol), TEA (0.102 mL, 0.729 mmol) 를 혼합한 혼합물을 마이크로파 조사 하에 160 ℃에서 3시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 농축한다. 잔여물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세정하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고 농축한다. 잔여물을 조제용 LC-MS로 정제하여 표제 화합물 10.4 mg (수율 48%) 을 얻는다.
실시예 100: 5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드
{화학식 44}
Figure pct00054
<스텝-1>: 5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-포르밀피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드
DCM (2 mL) 내의 실시예 70 (100 mg, 0.199 mmol) 용액에서 -78 ℃ 온도로 오존 거품을 일으켜, 반응용액이 연파란색이 될 때까지 계속한다. N2 거품을 일으켜서 푸른색을 제거하고, 디메틸술폰 (0.087 mL, 1.20 mmol) 을 반응 혼합물에 첨가하여 -78 ℃에서 20분 동안 교반하고, 이어서 실온에서 하룻밤 동안 교반한다. 용매를 제거한 후, 잔여물을 아세트산에틸-물로 추출한다. 유기층을 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후 농축한다. 잔여물을 n-헥산 내 30-100% EtOAc와 EtOAc 내 0-10% MeOH로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연노란색 고체인 표제 화합물 65 mg (수율 65%) 을 얻는다.
MS (ESI) m/z: 504.5 (M+H)+.
<스텝-2>: 5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드
DCM (0.5 mL) 내의 5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-포르밀피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드 (20 mg, 0.040 mmol) 용액에 디옥소플루오르deoxofluor (40 microL, 0.217 mmol) 를 -50 ℃에서 첨가하고, 0 ℃에서 30분 동안, 이어서 실온에서 하룻밤 동안 교반한다. 0 ℃로 냉각한 후, 포화 중탄산나트륨 수용액으로 반응을 켄칭한다. 그 결과 얻은 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 유기상을 MgSO4로 건조한 후, 여과하고 농축한다. 잔여물을 조제용 LC-MS로 정제하여 표제 화합물 5.8 mg (수율 28%) 을 얻는다.
실시예 101: 5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(시클로프로필아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드
{화학식 45}
Figure pct00055
NMP (2 mL)에 5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드 (25 mg, 0.051 mmol, 중간체-54) 및 시클로프로필아민 (29 mg, 0.51 mmol) 을 혼합한 혼합물에, 수소화나트륨 (미네랄 오일 중에 60% 분산, 22 mg, 0.15 mmol) 을 실온에서 첨가한다. 해당 혼합물을 실온에서 하루 동안 교반한다. 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 농축한다. 잔여물을 강음이온 교환 카트리지 (ISOLUTE (등록상표) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage)로 정제하고, 이어서 조제용 LC-MS로 정제하여 표제 화합물 2.1 mg (수율 8%) 을 얻는다.
실시예 102: 5-클로로-2-메틸-N-((1R,4r)-4-((3-(6-(((R)-4-메틸모르폴린-3-일)메톡시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
{화학식 46}
Figure pct00056
<스텝-1>: (R)-tert-부틸 3-(((5-(3-(((1r,4R)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리딘-2-일)옥시)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트
DMF (2 mL)에 5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드 (25 mg, 0.051 mmol, 중간체-54), (S)-tert-부틸 3-(히드록시메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (11 mg, 0.51 mmol) 를 혼합한 혼합물에, 수소화나트륨 (미네랄 오일 중에 60% 분산, 8 mg, 0.20 mmol) 을 실온에서 첨가한다. 해당 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 농축한다. 잔여물을 강음이온 교환 카트리지 (ISOLUTE (등록상표) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage) 로 정제하여 연노란색 검인 표제 화합물 23 mg (수율 66%) 을 얻는다.
MS (ESI) m/z: 691.6 (M+H)+.
<스텝-2>: 5-클로로-2-메틸-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-모르폴린-3-일메톡시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드 히드로클로리드
(R)-tert-부틸 3-(((5-(3-(((1r,4R)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리딘-2-일)옥시)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (23 mg, 0.033 mmol, 실시예 102의 스텝-1) 를 사용하여 중간체-1의 스텝-2와 유사한 방식으로 정량수율 (21 mg, 연노란색 검)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 591.5 (M+H)+.
<스텝-3>: 5-클로로-2-메틸-N-((1R,4r)-4-((3-(6-(((R)-4-메틸모르폴린-3-일)메톡시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
DCM (2 mL)에 5-클로로-2-메틸-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-모르폴린-3-일메톡시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드 히드로클로리드 (21 mg, 0.033 mmol, 실시예 102의 스텝-2), 파라포름알데히드 (10 mg) 를 혼합한 혼합물에, 트리아세톡시 수소화붕소나트륨 (18 mg, 0.085 mmol)을 실온에서 첨가한다. 해당 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 염기화하고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 여과한 후, 여과물을 농축한다. 잔여물을 강음이온 교환 카트리지 (ISOLUTE (등록상표) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage)로 정제하고, 이어서 조제용 LC-MS로 정제하여 표제 화합물 1.9 mg (수율 9%)을 얻는다.
실시예 103:
5-클로로-2-메틸-N-((1S,4r)-4-((3-(6-(((S)-4-메틸모르폴린-3-일)메톡시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
{화학식 47}
Figure pct00057
<스텝-1>: (S)-tert-부틸 3-(((5-(3-(((1r,4S)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리딘-2-일)옥시)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트
DMF (2 mL)에 5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드 (25 mg, 0.051 mmol, 중간체-54), 및 (R)-tert-부틸 3-(히드록시메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (11 mg, 0.51 mmol) 를 혼합한 혼합물에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중에 60% 분산, 8 mg, 0.20 mmol) 를 실온에서 첨가한다. 해당 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 농축한다. 잔여물을 강음이온 교환 카트리지 (ISOLUTE (등록상표) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage) 로 정제하여 연노란색 검인 표제 화합물 23 mg (수율 66%) 을 얻는다.
MS (ESI) m/z: 691.6 (M+H)+.
<스텝-2>: 5-클로로-2-메틸-N-((1S,4r)-4-((3-(6-((S)-모르폴린-3-일메톡시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드 히드로클로리드
(S)-tert-부틸 3-(((5-(3-(((1r,4S)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리딘-2-일)옥시)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (23 mg, 0.033 mmol, 실시예 103의 스텝-1) 를 사용하여 중간체-1의 스텝-2와 유사한 방식으로 정량수율 (21 mg, 연노란색 검)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 591.5 (M+H)+.
<스텝-3>: 5-클로로-2-메틸-N-((1S,4r)-4-((3-(6-(((S)-4-메틸모르폴린-3-일)메톡시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
DCM (2 mL)에 5-클로로-2-메틸-N-((1S,4r)-4-((3-(6-((S)-모르폴린-3-일메톡시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드 히드로클로리드 (21 mg, 0.033 mmol, 실시예 103의 스텝-2), 파라포름알데히드 (10 mg) 를 혼합한 혼합물에, 트리아세톡시 수소화붕소나트륨 (18 mg, 0.085 mmol) 을 실온에서 첨가한다. 해당 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 염기화하고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 여과한 후, 여과물을 농축한다. 잔여물을 강음이온 교환 카트리지 (ISOLUTE (등록상표) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage)로 정제하고, 이어서 조제용 LC-MS로 정제하여 표제 화합물 2.8 mg (수율 14%) 을 얻는다.
실시예 104: 5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(메틸아미노)피리다진-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
{화학식 48}
Figure pct00058
NMP (2 mL)에 5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-클로로피리다진-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드 (23 mg, 0.045 mmol, 중간체-55), 메탄아민염산염 (30 mg, 0.45 mmol), DIEA (0.079 mL, 0.45 mmol) 를 혼합한 혼합물에 마이크로파를 200 ℃에서 30분 동안 조사한다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 농축한다. 잔여물을 강음이온 교환 카트리지 (ISOLUTE (등록상표) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage)로 정제하고, 이어서 조제용 LC-MS로 정제하여 표제 화합물 3.2 mg (수율 14%) 을 얻는다.
M법의 대표적 절차
하기 실시예 105의 조제법은 M법에 해당한다.
실시예 105: 5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((시클로프로필메틸)아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드
{화학식 49}
Figure pct00059
NMP (2 mL)에 5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-플루오로피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드 (25 mg, 0.051 mmol, 중간체-54), 시클로프로필메탄아민 (36 mg, 0.51 mmol), DIEA (0.088 mL, 0.51 mmol), DBU (0.038 mL, 0.25 mmol) 를 혼합한 혼합물에, 마이크로파를 220 ℃에서 30분 동안 조사한다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 농축한다. 잔여물을 강음이온 교환 카트리지 (ISOLUTE (등록상표) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage)로 정제하고, 이어서 조제용 LC-MS로 정제하여 표제 화합물 5.1 mg (수율 18%) 을 얻는다.
실시예 111: 5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(6-(2-옥소피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
{화학식 50}
Figure pct00060
1,4-디옥산 (0.5 mL)에 실시예 66 (20 mg, 0.036 mmol), 피롤리딘-2-온 (6.1 mg, 0.072 mmol), XPhos (5.2 mg, 0.011 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (5.0 mg, 0.0054 mmol), 나트륨 tert-펜톡시드 (7.9 mg, 0.072 mmol) 를 혼합한 혼합물을 100 ℃에서 하룻밤 동안 교반한다. 실온으로 냉각한 후, 해당 혼합물을 EtOAc와 물로 희석하고, 이어서 EtOAc로 추출한다. 유기층을 강음이온 교환 카트리지 (ISOLUTE (등록상표) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage)로 정제하고, 이어서 조제용 LC-MS로 정제하여 표제 화합물 10.4 mg (수율 52%) 을 얻는다.
N법의 대표적 절차
하기 실시예 112의 조제법은 N법에 해당한다.
실시예 112: 5-클로로-N-(4-((3-(6-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드
{화학식 51}
Figure pct00061
THF에 중간체-54 (20 mg, 0.040 mmol), 시클로프로필메탄올 (20 mg, 0.277 mmol), 나트륨 tert-펜톡시드 (14 mg, 0.127 mmol)를 혼합한 혼합물을 90 ℃에서 11시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물과 식염수로 세정하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고 농축한다. 잔여물을 조제용 LC-MS로 정제하여 표제 화합물 11.1 mg (수율 50%) 을 얻는다.
실시예 128:
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
{화학식 52}
Figure pct00062
<스텝-1>: 5-브로모-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘
톨루엔 (2 mL)에 5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (202 mg, 1.02 mmol), 3,4-디히드로-2H-피란 (0.187 mL, 2.04 mmol), p-톨루엔술폰산 (19 mg, 0.10 mmol) 을 혼합한 혼합물을 100 ℃에서 4시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 n-헥산 내 10-60% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 직접 정제하여 연노란색 오일인 표제 화합물 281 mg (수율 98%) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.61 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.21 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.17 (1H, dd, J = 1.8, 0.9 Hz), 5.70 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 4.04-3.96 (1H, m), 3.81-3.71 (1H, m), 2.54-2.38 (1H, m), 2.22-2.07 (2H, m), 1.88-1.65 (3H, m).
<스텝-2>: 1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘
N2 가스로 탈기한 후, 1,4-디옥산 (3 mL)에 5-브로모-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (230 mg, 0.815 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (621 mg, 2.45 mmol), Pd(dppf)Cl2 (60 mg, 0.082 mmol), 아세트산칼륨 (240 mg, 2.45 mmol) 을 혼합한 혼합물을 100 ℃에서 3시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 n-헥산 내 10-60% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 직접 정제하여 갈색 오일인 표제 화합물 200 mg (수율 75%) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.89 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.51 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.08 (1H, d, J = 0.9 Hz), 6.18 (1H, dd, J = 10.7, 2.5 Hz), 4.17-4.09 (1H, m), 3.89-3.81 (1H, m), 2.75-2.53 (1H, m), 2.20-2.09 (1H, m), 2.02-1.94 (1H, m), 1.88-1.72 (2H, m), 1.69-1.59 (1H, m), 1.37 (12H, s). MS (ESI) m/z: 330.3 (M+H)+.
<스텝-3>: tert-부틸 2-옥소-3-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트
DCM (3 mL)에 tert-부틸 2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (100 mg, 0.427 mmol), 아세트산 구리(II) (116 mg, 0.640 mmol), TEA (0.089 mL, 0.640 mmol), 1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (200 mg, 0.608 mmol), MS 4A (100 mg) 를 혼합한 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반한다. 반응 혼합물에 아세트산 구리(II) (116 mg, 0.640 mmol) 와 TEA (0.089 mL, 0.640 mmol) 를 첨가하고, 실온에서 하룻밤 동안 교반한다. 혼합물을 n-헥산 내 5-60% EtOAc로 용리한 아미노 관능성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 직접 정제하여 흰색 고체인 표제 화합물 127 mg (수율 68%) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.67 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.16 (1H, s), 7.95 (1H, dd, J = 7.5, 1.8 Hz), 7.24-7.14 (2H, m), 6.89 (1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 6.18 (1H, dd, J = 10.5, 2.3 Hz), 4.20-4.10 (1H, m), 3.92-3.79 (1H, m), 2.75-2.60 (1H, m), 2.26-2.11 (1H, m), 2.09-2.00 (1H, m), 1.88-1.77 (2H, m), 1.73-1.61 (10H, m). MS (ESI) m/z: 436.2 (M+H)+.
<스텝-4>: 5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
NMP (1 mL)에 메실레이트-1 (100 mg, 0.277 mmol), tert-부틸 2-옥소-3-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (127 mg, 0.292 mmol), 탄산세슘 (226 mg, 0.693 mmol) 을 혼합한 혼합물을 80 ℃에서 하룻밤 동안 교반한다. 해당 혼합물에 메실레이트-1 (22 mg, 0.061 mmol) 을 첨가하고 80 ℃에서 16시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 세정한다. 유기층을 MgSO4로 건조한 후, 여과하고 농축한다. 잔여물을 n-헥산 내 30-100% EtOAc와 EtOAc 내 0-10% MeOH로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 103 mg (수율 62%) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.73 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.24 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.16 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.22-7.17 (1H, m), 7.13-7.07 (2H, m), 7.04-7.00 (1H, m), 6.18 (1H, dd, J = 10.5, 2.7 Hz), 5.57 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.20-4.12 (1H, m), 4.04-3.80 (4H, m), 2.80-2.52 (4H, m), 2.25-2.12 (3H, m), 2.10-1.76 (6H, m), 1.73-1.62 (1H, m), 1.44-1.07 (4H, m). MS (ESI) m/z: 600.4 (M+H)+.
<스텝-5>: 5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
DCM (0.5 mL) 및 TFA (1 mL) 내의 5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드 (103 mg, 0.172 mmol) 용액을 실온에서 1.5시간 교반한다. 반응 혼합물을 농축한 후, 잔여물을 DCM에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액로 세정하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고 농축한다. 그 결과 얻은 잔여물의 3분의 1을 조제용 LC-MS로 정제하여 표제 화합물 8.8 mg (수율 29%) 을 얻는다.
O법의 대표적 절차
하기 실시예 130의 조제법은 O법에 해당한다.
실시예 130: 5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(옥세탄-3-일카르바모일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
{화학식 53}
Figure pct00063
DMF (1 mL)에 4-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)벤조산 (25 mg, 0.048 mmol, 중간체-9), 옥세탄-3-아민 (7 mg, 0.096 mmol), HBTU (37 mg, 0.096 mmol), TEA (0.034 mL, 0.24 mmol) 를 혼합한 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 해당 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후 농축한다. 잔여물을 강음이온 교환 카트리지 (ISOLUTE (등록상표) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage)로 정제하고, 이어서 조제용 LC-MS로 정제하여 표제 화합물 5.9 mg (수율 21%) 을 얻는다.
실시예 134: 5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-히드록시프로폭시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드
{화학식 54}
Figure pct00064
THF (0.5 mL)에 중간체-54 (15 mg, 0.030 mmol), 프로판-1,3-디올 (3.5 mg, 0.046 mmol), 나트륨 tert-펜톡시드 (8.4 mg, 0.076 mmol) 를 혼합한 혼합물을 마이크로파 조사 하에 120 ℃에서 30분 동안 교반한다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물에 MeOH를 첨가하고 침전물을 용해한다. 그 결과 얻은 용액을 강음이온 교환 카트리지 (ISOLUTE (등록상표) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage)로 정제하고, 이어서 조제용 LC-MS로 정제하여 표제 화합물 6.0 mg (수율 36%) 을 얻는다.
실시예 135: 5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드
{화학식 55}
Figure pct00065
프로판-1,3-디올 대신 2-메틸프로판-1,2-디올 (4.1 mg, 0.046 mmol) 을 사용하여 실시예 134와 유사한 방식으로 수율 26% (4.3 mg)의 표제 화합물을 조제한다.
실시예 140:
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(옥세탄-3-일옥시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
{화학식 56}
Figure pct00066
프로판-1,3-디올 대신 옥세탄-3-올 (3.4 mg, 0.046 mmol) 을 사용하여 실시예 134와 유사한 방식으로 수율 65% (10.8 mg)의 표제 화합물을 조제한다.
실시예 143:
N-((1r,4r)-4-((3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드
{화학식 57}
Figure pct00067
<스텝-1>: N-((1r,4r)-4-((3-(6-아지도피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드
DMSO에 중간체-54 (15 mg, 0.030 mmol) 및 아지드화나트륨 (4.0 mg, 0.061 mmol) 을 혼합한 혼합물을 100 ℃에서 하룻밤 동안 교반한다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세정하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고 농축한다. 잔여물을 n-헥산 내 30-100% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 베이지색 고체인 표제 화합물 10 mg (수율 64%) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9.22-9.20 (1H, m), 8.49 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.20 (1H, dd, J = 9.6, 0.9 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 9.6, 1.8 Hz), 7.62 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.31-7.24 (1H, m), 7.21-7.17 (2H, m), 7.14 (1H, d, J = 7.8 Hz), 5.63 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.06-3.90 (1H, m), 3.85 (2H, d, J = 6.9 Hz), 2.61 (3H, s), 2.23-2.12 (2H, m), 2.04-1.82 (3H, m), 1.47-1.11 (4H, m).
<스텝-2>: N-((1r,4r)-4-((3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드
THF (1 mL) 및 물 (0.1 mL)에 트리페닐포스핀 (6.1 mg, 0.023 mmol) 및 N-((1r,4r)-4-((3-(6-아지도피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드 (10 mg, 0.019 mmol) 를 혼합한 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한다. 여기에 2 M 염산을 첨가하고 실온에서 5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 2 M 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 혼합물을 중화한다. 그 결과로 얻은 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 유기상을 MgSO4로 건조한 후, 여과하고 농축한다. 잔여물을 조제용 LC-MS로 정제하여 표제 화합물 4.6 mg (수율 48%) 을 얻는다.
실시예 149:
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드
{화학식 58}
Figure pct00068
<스텝-1>: 6-플루오로-2-메틸-N-(2-니트로페닐)피리딘-3-아민
2,4-디플루오로아닐린 대신 6-플루오로-2-메틸피리딘-3-아민 (500 mg, 3.96 mmol) 을 사용하여 중간체-20의 스텝-1과 유사한 방식으로 수율 64% (562 mg, 주황색 고체)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9.20 (1H, s), 8.25 (1H, dd, J = 8.5, 1.6 Hz), 7.68 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.42-7.36 (1H, m), 6.88 (1H, dd, J = 7.8, 3.7 Hz), 6.85-6.80 (1H, m), 6.65 (1H, dd, J = 8.7, 1.4 Hz), 2.45 (3H, s).
<스텝-2>: N1-(6-플루오로-2-메틸피리딘-3-일)벤젠-1,2-디아민
2,4-디플루오로-N-(2-니트로페닐)아닐린 대신4-플루오로-2-메틸-N-(2-니트로페닐)아닐린 (562 mg, 2.27 mmol, 실시예 149의 스텝-1) 을 사용하여 중간체-20의 스텝-2와 유사한 방식으로 정량수율 (494 mg)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7.03 (1H, td, J = 7.5, 1.4 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 8.7, 6.9 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 7.5, 1.4 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 7.5, 1.4 Hz), 6.76 (1H, td, J = 7.5, 1.4 Hz), 6.63 (1H, dd, J = 8.7, 3.7 Hz), 4.92 (1H, s), 3.73 (2H, s), 2.46 (3H, s).
<스텝-3>: 1-(6-플루오로-2-메틸피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
N1-(2,4-디플루오로페닐)벤젠-1,2-디아민 대신 N1-(6-플루오로-2-메틸피리딘-3-일)벤젠-1,2-디아민 (494 mg, 2.27 mmol, 실시예 149의 스텝-2) 을 사용하여 중간체-20의 스텝-3과 유사한 방식으로 수율 92% (511 mg, 회백색 분말)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9.19 (1H, s), 7.78 (1H, dd, J = 8.5, 7.3 Hz), 7.18-7.12 (2H, m), 7.10-7.05 (1H, m), 6.97 (1H, dd, J = 8.5, 3.2 Hz), 6.67 (1H, d, J = 7.3 Hz), 2.40 (3H, s).
<스텝-4>: 5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-플루오로-2-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드
NMP (0.5 mL)에 메실레이트-1 (50 mg, 0.139 mmol), 1-(6-플루오로-2-메틸피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (40 mg, 0.166 mmol), 탄산세슘 (113 mg, 0.346 mmol)을 혼합한 혼합물을 80 ℃에서 5시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각한 후, 해당 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 MgSO4로 건조한 후, 여과하고 농축한다. 잔여물을 n-헥산 내 30-100% EtOAc, EtOAc 내 0-10% MeOH로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 베이지색 고체인 표제 화합물 42 mg (수율 60%) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.49 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.75 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.61 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.21-7.16 (1H, m), 7.12-7.05 (2H, m), 6.95 (1H, dd, J = 7.8, 3.4 Hz), 6.71-6.67 (1H, m), 5.56 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.05-3.89 (1H, m), 3.84 (2H, d, J = 6.9 Hz), 2.61 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.22-2.10 (2H, m), 2.03-1.82 (3H, m), 1.43-1.14 (4H, m).
<스텝-5>: 5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드
MeOH에 5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-플루오로-2-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드 (20 mg, 0.039 mmol) 및 나트륨 메톡시드 (4.3 mg, 0.079 mmol) 를 혼합한 혼합물을 120 ℃에서 30분 동안, 이어서 150 ℃에서 30분 동안 교반한다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 강음이온 교환 카트리지 (ISOLUTE (등록상표) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage)로 정제하고, 이어서 조제용 LC-MS로 정제하여 표제 화합물 9.1 mg (수율 44%) 을 얻는다.
실시예 150:
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(2-메틸-6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
{화학식 59}
Figure pct00069
2-프로판올 (0.5 mL)에 5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-플루오로-2-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드 (20 mg, 0.039 mmol, 실시예 149의 스텝-4), THF (0.039 mL, 0.079 mmol) 내의 2 M 메틸아민, DBU (0.030 mL, 0.197 mmol), TEA (0.027 mL, 0.197 mmol) 를 혼합한 혼합물을 마이크로파 조사 하에 160 ℃에서 3시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 농축한다. 잔여물을 EtOAc에 용해시키고, 물로 세정하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고 농축한다. 잔여물을 조제용 LC-MS로 정제하여 표제 화합물 5.1 mg (수율 25%) 을 얻는다.
실시예 152:
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드
{화학식 60}
Figure pct00070
<스텝-1>: tert-부틸 3-(1-(tert-부톡시카르보닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트
2,3-디메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)피리딘 대신 tert-부틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트 (222 mg, 0.640 mmol) 를 사용하여 중간체-58과 유사한 방식으로 수율 31% (60 mg, 무색 점성오일)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.32 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.93-7.89 (1H, m), 7.59-7.56 (1H, m), 7.21-7.08 (2H, m), 6.96-6.91 (1H, m), 4.15-4.08 (2H, m), 3.13 (2H, t, J = 8.5 Hz), 1.69 (9H, s), 1.58 (9H, s).
<스텝-2>: tert-부틸 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트
1-(6-플루오로-2-메틸피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 대신 3-(1-(tert-부톡시카르보닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (60 mg, 0.133 mmol)를 사용하여 실시예 149의 스텝-4와 유사한 방식으로 수율 49% (40 mg, 베이지색 고체)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 617.2 (M+H)+.
<스텝-3>: 5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드
DCM (0.5 mL) 및 TFA (1 mL) 내의 tert-부틸 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트 (40 mg, 0.065 mmol) 용액을 실온에서 30분 동안 교반하고, 반응 혼합물을 농축한다. 잔류오일을 n-헥산 내 50-100% EtOAc와 EtOAc 내 0-10% MeOH로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체인 표제 화합물 19 mg (수율 57%) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.48 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.61 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.36 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.14 (1H, td, J = 7.7, 0.9 Hz), 7.10-7.02 (2H, m), 6.98 (1H, dd, J = 7.7, 0.9 Hz), 5.67 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.68 (1H, s), 4.05-3.87 (1H, m), 3.79 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.72 (2H, t, J = 8.5 Hz), 3.14 (2H, t, J = 8.5 Hz), 2.22-2.09 (2H, m), 2.03-1.83 (3H, m), 1.44-1.12 (4H, m).
실시예 154:
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(1-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
{화학식 61}
Figure pct00071
실시예 152 (10 mg, 0.019 mmol), 포름산 (0.2 mL), 37% 포르말린 (0.2 mL) 의 혼합물을 80 ℃에서 하룻밤 동안 교반한다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 농축한다. 잔여물을 강음이온 교환 카트리지 (ISOLUTE (등록상표) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage)로 정제하고, 이어서 조제용 LC-MS로 정제하여 표제 화합물 6.9 mg (수율 67%) 을 얻는다.
실시예 155:
N-((1r,4r)-4-((3-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드
{화학식 62}
Figure pct00072
피리딘에 실시예 152 (7 mg, 0.014 mmol), 무수아세트산 (0.010 mL, 0.106 mmol), DMAP (0.5 mg, 0.004 mmol) 를 혼합한 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축한 후, 그 결과 얻은 잔여물을 EtOAc에 용해시키고, 물로 세정하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고 농축한다. 잔여물을 조제용 LC-MS로 정제하여 표제 화합물 5.1 mg (수율 67%) 을 얻는다.
O법의 대표적 절차
하기 실시예 158의 조제법은 O법에 해당한다.
실시예 158:
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
{화학식 63}
Figure pct00073
<스텝-1>: 5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
DMSO (0.5 mL)에 메실레이트-1 (8.3 mg, 0.023 mmol), 중간체-82 (30 mg, 0.062 mmol), Cs2CO3 (16 mg, 0.048 mmol) 을 혼합한 혼합물을 80 ℃에서 5시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세정하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고 농축한다. 잔여물을 EtoAc 내 0-10% MeOH로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 40 mg (정량수율) 을 얻는다.
MS (ESI) m/z: 645.2 (M+H)+.
<스텝-2>: 5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
DCM (0.5 mL) 내의 5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드 (30 mg, 0.046 mmol) 용액에 실온에서 TFA (1 mL) 를 첨가하고 교반한다. 30분 후, 반응 혼합물을 농축한다. 잔여물을 강음이온 교환 카트리지 (ISOLUTE (등록상표) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage)로 정제하고, 이어서 조제용 LC-MS로 정제하여 표제 화합물 7.8 mg (수율 33%) 을 얻는다.
실시예 159:
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드
{화학식 64}
Figure pct00074
중간체-82 대신 중간체-83을 사용하여 실시예 158의 스텝-1 및 스텝-2와 유사한 방식으로 2개 단계에 걸쳐 수율 37%의 표제 화합물을 조제한다.
P법의 대표적 절차
하기 실시예 161의 조제법은 P법에 해당한다.
실시예 161:
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드
{화학식 65}
Figure pct00075
2-프로판올 (0.5 mL)에 중간체-54 (15 mg, 0.030 mmol), N,N-디메틸아제티딘-3-아민 디히드로클로리드 (7.9 mg, 0.046 mmol), DBU (0.014 mL, 0.091 mmol), DIEA (0.016 mL, 0.091 mmol) 를 혼합한 혼합물을 마이크로파 조사 하에 120 ℃에서 1시간 동안 교반한다. 여기에 N,N-디메틸아제티딘-3-아민 디히드로클로리드 (2.0 mg, 0.012 mmol), DBU (0.014 mL, 0.091 mmol), DIEA (0.016 mL, 0.091 mmol) 를 첨가하고 마이크로파 조사 하에 120 ℃에서 1시간 동안 교반한다. 여기에 N,N-디메틸아제티딘-3-아민 디히드로클로리드 (2.0 mg, 0.012 mmol), DBU (0.014 mL, 0.091 mmol), DIEA (0.016 mL, 0.091 mmol) 를 첨가하고 마이크로파 조사 하에 120 ℃에서 30분 동안 교반한다. 그 결과로 얻은 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세정하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고 농축한다. 잔여물을 조제용 LC-MS로 정제하여 표제 화합물 8.1 mg (수율 46%) 을 얻는다.
실시예 172:
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(3-메틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
{화학식 66}
Figure pct00076
중간체-82 대신 중간체-93를 사용하여 실시예 158의 스텝-1 및 스텝-2와 유사한 방식으로 2개 단계에 걸쳐 수율 43%의 표제 화합물을 조제한다.
Q법의 대표적 절차
하기 실시예 173의 조제법은 Q법에 해당한다.
실시예 173:
5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피콜린아미드
{화학식 67}
Figure pct00077
DMF (1 mL)에 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피콜린산 (20 mg, 0.038 mmol, 중간체-36), 1-메틸-1H-피라졸-3-아민 (5.6 mg, 0.058 mmol), DIEA (0.027 mL, 0.15 mmol) 를 혼합한 혼합물에, HATU (29 mg, 0.077 mmol) 를 첨가한다. 해당 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한다. 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후 농축한다. 잔여물을 강음이온 교환 카트리지 (ISOLUTE (등록상표) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage)로 정제하고, 이어서 조제용 LC-MS로 정제하여 표제 화합물 7.8 mg (수율 33%) 을 얻는다.
MS (ESI) m/z: 599.2 (M+H)+.
실시예 188:
N-((1r,4r)-4-((3-(2-아세틸이소인돌린-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드
{화학식 68}
Figure pct00078
<스텝-1>: 5-브로모-2-((2-니트로페닐)술포닐)이소인돌린
MeCN (3 mL)에 5-브로모이소인돌린 히드로클로리드 (500 mg, 2.13 mmol), 2-니트로벤젠술포닐 클로리드 (709 mg, 3.20 mmol), 탄산칼륨 (884 mg, 6.40 mmol) 을 혼합한 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축한 후, 잔여물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가한다. 그 결과로 얻은 혼합물을 물로 세정하여 연노란색 고체인 표제 화합물 996 mg을 얻는다. 해당 화합물은 추가 정제 없이 다음 반응에서 사용한다.
MS (ESI) m/z: 382.9 (M+H)+.
<스텝-2>: 2-((2-니트로페닐)술포닐)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)이소인돌린
6-브로모-3-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸 대신 5-브로모-2-((2-니트로페닐)술포닐)이소인돌린 (실시예 188의 스텝-1) 을 사용하여 중간체-107의 스텝-1과 유사한 방식으로 2개 단계에 걸쳐 수율 72% (663 mg, 갈색 고체) 의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.05-8.00 (1H, m), 7.73 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.71-7.66 (3H, m), 7.64-7.60 (1H, m), 7.24 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.85-4.79 (4H, m), 1.34 (12H, s).
MS (ESI) m/z: 431.1 (M+H)+.
<스텝-3>: 1-(2-((2-니트로페닐)술포닐)이소인돌린-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 대신 2-((2-니트로페닐)술포닐)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)이소인돌린 (361 mg, 1.51 mmol, 실시예 188의 스텝-2) 을 사용하여 중간체-84와 유사한 방식으로 수율 31% (205 mg, 갈색 검)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 437.0 (M+H)+.
<스텝-4>: 5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(2-((2-니트로페닐)술포닐)이소인돌린-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
메틸 2-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조에이트 대신 1-(2-((2-니트로페닐)술포닐)이소인돌린-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (104 mg, 0.074 mmol, 실시예 188의 스텝-3) 을 사용하여 중간체-3의 스텝-3과 유사한 방식으로 수율 38% (64 mg, 갈색 검)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 701.3 (M+H)+.
<스텝-5>: 5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(이소인돌린-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드
MeCN (0.5 mL) 에 5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(2-((2-니트로페닐)술포닐)이소인돌린-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드 (48 mg, 0.068 mmol, 실시예 188의 스텝-4), 1-도데칸티올 (0.033 mL, 0.14 mmol), DBU (0.021 mL, 0.14 mmol) 를 혼합한 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 강음이온 교환 카트리지 (ISOLUTE (등록상표) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage) 로 정제하여 갈색 고체인 표제 화합물 26 mg (수율 75%) 을 얻는다.
MS (ESI) m/z: 516.3 (M+H)+.
<스텝-6>: N-((1r,4r)-4-((3-(2-아세틸이소인돌린-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드
DCM에 5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(이소인돌린-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드 (57 mg, 0.11 mmol, 실시예 188의 스텝-5), 무수아세트산 (0.016 mL, 0.17 mmol), TEA (0.023 mL, 0.17 mmol) 를 혼합한 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축한 후, 그 결과 얻은 잔여물을 강음이온 교환 카트리지 (ISOLUTE (등록상표) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage)와 DCM 내 2-100% MeOH로 용리한 아미노 관능성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제한다. 이어서 잔여물을 조제용 LC-MS로 정제하여 표제 화합물 3.5 mg (수율 6%) 을 얻는다.
R법의 대표적 절차
하기 실시예 195의 조제법은 R법에 해당한다.
실시예 195:
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(시클로프로필메틸)-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드
{화학식 69}
Figure pct00079
DMA (0.3 mL)에 중간체-104 (15 mg, 0.056 mmol), 실시예 9의 스텝-2의 생성물 (15 mg, 0.038 mmol), 요오드화 구리(I) (11 mg, 0.056 mmol), N1,N2-디메틸에탄-1,2-디아민 (0.012 mL, 0.113 mmol), Cs2CO3 (49 mg, 0.150 mmol) 을 혼합한 혼합물을 100 ℃에서 하룻밤 동안 교반한다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 28% 암모니아 수용액으로 세정하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고 농축한다. 잔여물을 조제용 LC-MS로 정제하여 표제 화합물 6.2 mg (수율 28%) 을 얻는다.
실시예 197:
N-((1r,4r)-4-((3-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드
{화학식 70}
Figure pct00080
<스텝-1>: 5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(4-시아노-3-플루오로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드
중간체-104 대신 4-브로모-2-플루오로벤조니트릴 (38 mg, 0.188 mmol) 을 사용하여 실시예 195와 유사한 방식으로 수율 72% (47 mg)의 표제 화합물을 조제한다. 아울러, 정제는 조제용 LC-MS 대신 n-헥산 내 20-100% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 실시한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.49 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 8.5, 7.1 Hz), 7.64-7.58 (2H, m), 7.28-7.07 (5H, m), 5.57 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.01-3.88 (1H, m), 3.81 (2H, d, J = 6.9 Hz), 2.61 (3H, s), 2.16 (2H, d, J = 10.1 Hz), 2.01-1.85 (3H, m), 1.40-1.10 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 518.3 (M+H)+.
<스텝-2>: N-((1r,4r)-4-((3-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드
EtOH (0.5 mL)에 5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(4-시아노-3-플루오로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드 (20 mg, 0.039 mmol) 및 히드라진 수화물 (0.010 mL, 0.193 mmol) 을 혼합한 혼합물을 마이크로파 조사 하에 150 ℃에서 20분간 교반한다. 여기에 히드라진 수화물 (0.010 mL, 0.193 mmol) 을 첨가하고, 마이크로파 조사 하에 150 ℃에서 20분간 교반한다. 실온으로 냉각한 후, 물을 첨가하고 1분간 교반한다. 침전물을 여과로 회수하고, 진공에서 건조하고, 조제용 LC-MS로 정제하여 표제 화합물 4.6 mg (수율 22%) 을 얻는다.
실시예 198:
N-((1r,4r)-4-((3-(3-아미노벤조[d]이속사졸-6-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드
{화학식 71}
Figure pct00081
DMF (0.5 mL) 및 물 (0.1 mL)에 실시예 197의 스텝-1의 생성물 (20 mg, 0.039 mmol), N-히드록시아세트아미드 (8.7 mg, 0.116 mmol), K2CO3 을 혼합한 혼합물을 80 ℃ 에서 2시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세정하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고 농축한다. 잔여물을 조제용 LC-MS로 정제하여 표제 화합물 5.9 mg (수율 29%) 을 얻는다.
실시예 205:
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
{화학식 72}
Figure pct00082
<스텝-1>: 5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(3-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
메틸 2-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조에이트 대신 1-(3-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (85 mg, 0.18 mmol, 중간체-107의 스텝-2) 을 사용하여 중간체-3의 스텝-3과 유사한 방식으로 수율 75% (83 mg, 노란색 검) 의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 613.3 (M+H)+.
<스텝-2>: 5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
TFA (1 mL) 내의 5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(3-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드 (28 mg, 0.045 mmol, 실시예 205의 스텝-1) 를 실온에서 하룻밤 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축한 후, 그 결과 얻은 잔여물을 조제용 LC-MS로 정제하여 표제 화합물 4.8 mg (수율 20%) 을 얻는다.
실시예 210:
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(3-클로로-1H-인다졸-6-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드
{화학식 73}
Figure pct00083
<스텝-1>: 6-브로모-3-클로로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸
톨루엔 (2 mL)에 6-브로모-3-클로로-1H-인다졸 (100 mg, 0.432 mmol), 4-메틸벤젠술폰산 수화물(3.6 mg, 0.019 mmol), 3,4-디히드로-2H-피란 (0.028 mL, 0.302 mmol) 을 혼합한 혼합물을 80 ℃에서 2시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 n-헥산 내 0-70% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체인 표제 화합물 104 mg (76%) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7.77 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 8.7, 1.4 Hz), 5.61 (1H, dd, J = 9.1, 2.7 Hz), 4.06-3.97 (1H, m), 3.80-3.68 (1H, m), 2.57-2.41 (1H, m), 2.20-2.01 (2H, m), 1.83-1.62 (3H, m).
<스텝-2>: 5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(3-클로로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-6-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드
중간체-104 대신 6-브로모-3-클로로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸 (24 mg, 0.075 mmol) 을 사용하여 실시예 195와 유사한 방식으로 수율 42% (10 mg)의 표제 화합물을 조제한다. 아울러, 정제는 조제용 LC-MS 대신 EtOAc 내 0-10% MeOH로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 실시한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.48 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.87-7.75 (2H, m), 7.61 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 8.7, 1.4 Hz), 7.25-7.05 (4H, m), 5.69 (1H, dd, J = 9.1, 2.7 Hz), 5.63 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.08-3.65 (5H, m), 2.70-2.48 (4H, m), 2.23-1.90 (7H, m), 1.84-1.55 (3H, m), 1.50-1.15 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 631.3 (M-H)-.
<스텝-3>: 5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(3-클로로-1H-인다졸-6-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드
실시예 158의 스텝-1의 생성물 대신, 실시예 210의 스텝-2의 생성물 (10 mg, 0.016 mmol) 을 사용하여 실시예 158의 스텝-2와 유사한 방식으로 수율 92% (8 mg)의 표제 화합물을 조제한다.
S법의 대표적 절차
하기 실시예 212의 조제법은 S법에 해당한다.
실시예 212:
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
{화학식 74}
Figure pct00084
<스텝-1>: 5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(3-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
메틸 2-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조에이트 대신 3-(3-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온 (48 mg, 0.13 mmol, 중간체-111) 을 사용하여 중간체-3의 스텝-3과 유사한 방식으로 수율 18% (15 mg, 갈색 고체)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 614.3 (M+H)+.
<스텝-2>: 5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
TFA (1 mL) 내의 5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(3-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드 (15 mg, 0.024 mmol, 실시예 212의 스텝-1) 을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축한 후, 그 결과 얻은 잔여물을 조제용 LC-MS로 정제하여 표제 화합물 5.1 mg (수율 40%) 을 얻는다.
T법의 대표적 절차
하기 실시예 215의 조제법은 T법에 해당한다.
실시예 215:
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
{화학식 75}
Figure pct00085
MeCN (2 mL)에 5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드 (15 mg, 0.038 mmol, 실시예 9의 스텝-2), 3-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)옥사졸로[4,5-b]피리딘-2(3H)-온 (10 mg, 0.038 mmol), 아세트산 구리 (17 mg, 0.094 mmol), TEA (0.016 mL, 0.113 mmol) 를 혼합한 혼합물을 100 ℃에서 2시간 동안 교반한다. 해당 혼합물을 셀라이트 패드로 여과한다. 여과물을 진공에서 농축한다. 잔여물을 강음이온 교환 카트리지 (ISOLUTE (등록상표) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage)로 정제하고, 이어서 조제용 LC-MS로 정제하여 표제 화합물 6.2 mg (수율 30%) 을 얻는다.
MS (ESI) m/z: 547.2 (M+H)+.
실시예 218:
N-((1r,4r)-4-((3-(2-아세틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드
{화학식 76}
Figure pct00086
<스텝-1>: tert-부틸 6-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
4-(피리딘-4-일옥시)아닐린 대신 tert-부틸 6-아미노-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트를 사용하여 중간체-112의 스텝-1, 스텝-2, 스텝-3과 유사한 방식으로 3개 단계에 걸쳐 수율 84%의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11.12 (1H, br s), 7.37-7.31 (3H, m), 7.07-7.04 (2H, m), 7.00-6.97 (2H, m), 4.57 (2H, s), 3.59 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.85 (2H. t. J = 5.9 Hz), 1.44 (9H, s).
MS (ESI) m/z: 365.9 (M+H)+.
<스텝-2>: tert-부틸 6-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
메틸 2-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조에이트 대신 tert-부틸 6-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (101 mg, 0.28 mmol, 실시예 218의 스텝-1) 를 사용하여 중간체-3의 스텝-3과 유사한 방식으로 수율 87% (151 mg)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 630.1 (M+H)+.
<스텝-3>: 5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
1,4-디옥산 (1 mL) 내의 tert-부틸 6-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (164 mg, 0.25 mmol, 실시예 218의 스텝-2) 용액에 실온에서 1,4-디옥산 (5 mL) 내의 4 M HCl을 첨가한다. 해당 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축하여 표제 화합물 142 mg (정량수율) 을 얻는다.
MS (ESI) m/z: 530.0 (M+H)+.
<스텝-4>: N-((1r,4r)-4-((3-(2-아세틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드
디클로로메탄 (2 mL)에 5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드 (25 mg, 0.042 mmol, 실시예 218의 스텝-3) 및 TEA (0.035 mL, 0.25 mmol) 를 혼합한 혼합물에, 무수아세트산 (0.012 mL, 0.13 mmol)을 실온에서 첨가한다. 해당 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액로 급랭하고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 농축한다. 잔여물을 조제용 LC-MS로 정제하여 표제 화합물 8.3 mg (수율 33%) 을 얻는다.
MS (ESI) m/z: 572.2 (M+H)+.
U법의 대표적 절차
하기 실시예 219의 조제법은 U법에 해당한다.
실시예 219:
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-시아노페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드
{화학식 77}
Figure pct00087
DMSO (1 mL)에 5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드 (25 mg, 0.063 mmol, 실시예 9의 스텝-2), 2-플루오로벤조니트릴 (11 mg, 0.094 mmol), Cs2CO3 (41 mg, 0.125 mmol) 을 혼합한 혼합물을 100 ℃에서 4시간 동안 교반한다. 해당 혼합물에 물을 첨가하고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후 농축한다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 미가공 생성물을 조제용 LC-MS로 정제하여 표제 화합물 7.9 mg (수율 25%) 을 얻는다.
실시예 222:
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(3-클로로-1H-인다졸-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드
{화학식 78}
Figure pct00088
<스텝-1>: 5-브로모-3-클로로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸
6-브로모-3-클로로-1H-인다졸 대신 5-브로모-3-클로로-1H-인다졸 (100 mg, 0.432 mmol) 을 사용하여 실시예 210의 스텝-1과 유사한 방식으로 수율 84% (115 mg, 무색 오일)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7.82 (1H, dd, J = 1.8, 0.9 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 9.1, 1.8 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 9.1, 0.9 Hz), 5.64 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 4.01-3.95 (1H, m), 3.76-3.68 (1H, m), 2.55-2.44 (1H, m), 2.20-2.02 (2H, m), 1.82-1.60 (3H, m).
<스텝-2>: 5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(3-클로로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드
6-브로모-3-클로로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸 및 N1,N2-디메틸에탄-1,2-디아민 대신, 5-브로모-3-클로로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸 (59 mg, 0.188 mmol) 및 N1,N1,N2,N2-테트라메틸에탄-1,2-디아민 (0.066 mL, 0.439 mmol) 을 각각 사용하여 실시예 210의 스텝-2와 유사한 방식으로 수율 43% (32 mg, 베이지색 검)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.49 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.84 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.63-7.58 (2H, m), 7.17 (1H, td, J = 7.5, 1.4 Hz), 7.12-7.02 (3H, m), 5.72 (1H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz), 5.57 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.06-3.90 (2H, m), 3.84 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.80-3.70 (1H, m), 2.67-2.45 (4H, m), 2.22-2.08 (4H, m), 2.02-1.88 (3H, m), 1.83-1.63 (3H, m), 1.44-1.15 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 631.3 (M-H)-.
<스텝-3>: 5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(3-클로로-1H-인다졸-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드
실시예 210의 스텝-2의 생성물 대신 실시예 222의 스텝-2의 생성물을 사용하여, 실시예 210의 스텝-3과 유사한 방식으로 수율 27% (3.5 mg) 의 표제 화합물을 조제한다.
실시예 224:
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
{화학식 79}
Figure pct00089
<스텝-1>: 7-브로모-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온
DMF (4 mL)에 7-브로모-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온 (300 mg, 1.31 mmol), (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란 (0.279 mL, 1.57 mmol), Cs2CO3 (854 mg, 2.62 mmol) 을 혼합한 혼합물을 70 ℃에서 2시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세정하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고 농축한다. 잔여물을 n-헥산 내 5-100% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일인 표제 화합물 215 mg (46%) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.12 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.41 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.56 (2H, s), 4.70 (2H, s), 3.72-3.67 (2H, m), 1.00-0.94 (2H, m), -0.02 (9H, s).
<스텝-2>: 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온
1,4-디옥산 (2 mL)에 7-브로모-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온 (100 mg, 0.278 mmol, 실시예 224의 스텝-1), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보로란) (85 mg, 0.334 mmol), Pd(dppf)Cl2-DCM 부가물 (23 mg, 0.028 mmol), 아세트산칼륨 (82 mg, 0.835 mmol) 을 혼합한 혼합물을 마이크로파 조사 하에 120 ℃ 에서 20분 동안 교반한다. 해당 혼합물을 진공에서 농축한다. 잔여물을 n-헥산 내 0-33% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 오일인 표제 화합물 99 mg (수율 88%) 을 얻는다.
H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.40 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.59 (1H, d, J = 1.4 Hz), 5.62 (2H, s), 4.66 (2H, s), 3.75-3.66 (2H, m), 1.34 (12H, s), 0.99-0.93 (2H, m), 0.02 (9H, s). MS (ESI) m/z: 407.4 (M+H)+.
<스텝-3>: 5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
DMA (2 mL)에 5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드 (15 mg, 0.038 mmol, 실시예 9의 스텝-2), 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온 (23 mg, 0.056 mmol, 실시예 224의 스텝-2), 아세트산구리(II) (17 mg, 0.094 mmol), TEA (0.016 mL, 0.113 mmol) 를 혼합한 혼합물을 100 ℃에서 2시간 동안 교반한다. 해당 혼합물에 아세트산 구리 (17 mg, 0.094 mmol) 와 TEA (0.016 mL, 0.113 mmol) 를 첨가하고, 100 ℃에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 셀라이트 패드로 여과한다. 여과물을 진공에서 농축한다. 잔여물을 n-헥산 내 0-66% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(3-옥소-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드 14 mg을 얻는다. 이를 DCM (1.5 mL) 에 용해시킨다. 해당 혼합물에 TFA (0.5 mL) 를 첨가하고 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축한다. 잔여물을 DCM (3 mL)에 용해시킨다. 유기층을 물로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 여과하고 농축한 다음, 조제용 LC-MS로 정제하여 표제 화합물 3.3 mg (수율 16%) 을 얻는다.
MS (ESI) m/z: 547.3 (M+H)+.
실시예 230:
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-히드록시에틸)-3-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드
{화학식 80}
Figure pct00090
<스텝-1>: 5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-(메톡시메톡시)에틸)-3-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드
메틸 2-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조에이트 대신 1-(1-(2-(메톡시메톡시)에틸)-3-메틸-1H-인다졸-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (중간체-116) 을 사용하여 중간체-3의 스텝-3과 유사한 방식으로 수율 92% (오일)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.39 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.75 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.55 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 7.16 (1H, td, J = 7.5, 1.5 Hz), 7.10-7.04 (2H, m), 7.03-6.98 (1H, m), 6.36 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.56-4.51 (4H, m), 3.98 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.98-3.86 (1H, m), 3.81 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.22 (3H, s), 2.56 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.16-2.04 (2H, m), 2.01-1.82 (3H, m), 1.40-1.14 (4H, m)
MS (ESI) m/z: 617.1 (M+H)+.
<스텝-2>: 5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-히드록시에틸)-3-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드
4 M HCl/1,4-디옥산 (1 mL)에 5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-(메톡시메톡시)에틸)-3-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드 (30 mg, 0.049 mmol, 실시예 230의 스텝-1) 를 혼합한 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. N2 가스를 흘려보내 용매를 제거하고, 미가공 생성물을 조제용 LC-MS로 정제하여 표제 화합물 8.8 mg (수율 32%) 을 얻는다.
실시예 241:
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-시아노벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드
{화학식 81}
Figure pct00091
DMSO (1 mL)에 5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드 (20 mg, 0.050 mmol, 실시예 9의 스텝-2), 2-(브로모메틸)벤조니트릴 (11 mg, 0.055 mmol), Cs2CO3 (33 mg, 0.10 mmol) 을 혼합한 혼합물을 80 ℃에서 6시간 동안 교반한다. 해당 혼합물에 물을 첨가하고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후 농축한다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 미가공 생성물을 조제용 LC-MS로 정제하여 표제 화합물 7.6 mg (수율 30%, 고체) 을 얻는다.
실시예 242:
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(3-시아노벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드
{화학식 82}
Figure pct00092
2-(브로모메틸)벤조니트릴 대신 3-(브로모메틸)벤조니트릴을 사용하여 실시예 241과 유사한 방식으로 수율 33% (고체)의 표제 화합물을 조제한다.
실시예 243:
6-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)벤조[d]이속사졸-3-카르복사미드
{화학식 83}
Figure pct00093
<스텝-1>: 메틸 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조[d]이속사졸-3-카르복실레이트
6-브로모-3-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸 대신 메틸 6-브로모벤조[d]이속사졸-3-카르복실레이트 (716 mg) 를 사용하여 중간체-107의 스텝-1과 유사한 방식으로 수율 54% (1.15 g, 노란색 고체)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.14-8.09 (2H, m), 7.84 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.10 (3H, s), 1.38 (12H, s).
MS (ESI) m/z: 304.3 (M+H)+.
<스텝-2>: 메틸 6-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)벤조[d]이속사졸-3-카르복실레이트
MeCN (3.4 mL)에 5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드 (137 mg, 0.345 mmol, 실시예 9의 스텝-2), 아세트산구리(II) (125 mg, 0.689 mmol), TEA (0.096 mL, 0.69 mmol), 메틸 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)벤조[d]이속사졸-3-카르복실레이트 (288 mg, 0.517 mmol, 실시예 243의 스텝-1) 를 혼합한 혼합물을 60 ℃에서 하룻밤 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축하고 그 결과 얻은 잔여물을 n-헥산 내 24-100% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 검인 표제 화합물인 80 mg (수율 40%) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.49 (1H, d, J = 2.5 Hz), 8.27 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.95 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 7.61 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.25-7.18 (2H, m), 7.17-7.07 (2H, m), 5.57 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.12 (3H, s), 4.02-3.90 (1H, m), 3.84 (2H, d, J = 6.9 Hz), 2.61 (3H, s), 2.21-2.12 (2H, m), 1.99-1.87 (3H, m), 1.44-1.15 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 574.4 (M+H)+.
<스텝-3>: 6-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)벤조[d]이속사졸-3-카르복사미드
MeOH (0.5 mL)에 메틸 6-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)벤조[d]이속사졸-3-카르복실레이트 (10 mg, 0.017 mmol, 실시예 243의 스텝-2) 및2 M 암모니아를 혼합한 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축한 후, 그 결과 얻은 잔여물을 조제용 LC-MS로 정제하여 표제 화합물 4.8 mg (수율 51%) 을 얻는다.
실시예 244:
6-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸벤조[d]이속사졸-3-카르복사미드
{화학식 84}
Figure pct00094
MeOH 내의 2 M 암모니아 대신 THF (0.5 mL) 내의 2 M 메틸아민을 사용하여 실시예 243의 스텝-3과 유사한 방식으로 수율 36% (3.5 mg)의 표제 화합물을 조제한다.
실시예 245:
6-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N,N-디메틸벤조[d]이속사졸-3-카르복사미드
{화학식 85}
Figure pct00095
MeOH 내의 2 M 암모니아 대신 THF (0.5 mL) 내의 2 M 메틸아민을 사용하여 실시예 243의 스텝-3과 유사한 방식으로 수율 54% (5.4 mg)의 표제 화합물을 조제한다.
실시예 253:
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드
{화학식 86}
Figure pct00096
<스텝-1>: 5-브로모-1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘
DMF (2 mL)에 5-브로모-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (100 mg, 0.505 mmol), (2-브로모에톡시)(tert-부틸)디메틸실란 (0.119 mL, 0.555 mmol), Cs2CO3 (411 mg, 1.26 mmol) 을 혼합한 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세정하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고 농축한다. 잔여물을 n-헥산 내 5-25% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일인 표제 화합물 119 mg (66%) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.55 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.17 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.96 (1H, s), 4.63 (2H, t, J = 5.7 Hz), 4.08 (2H, t, J = 5.7 Hz), 0.73 (9H, s), -0.15 (6H, s).
<스텝-2>: 5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드
DMA (1.5 mL)에 5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드 (20 mg, 0.050 mmol, 실시예 9의 스텝-2), 5-브로모-1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 (36 mg, 0.100 mmol, 실시예 253의 스텝-1), N1,N2-디메틸에탄-1,2-디아민 (0.030 mL, 0.276 mmol), Cs2CO3 (65 mg, 0.201 mmol), CuI (24 mg, 0.125 mmol) 를 혼합한 혼합물을 100 ℃에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 28% 암모니아 수용액 (3 mL)에 붓고, EtOAc로 추출한다. 유기층을 물로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 여과하고 농축한다. 잔여물을 n-헥산 내 0-90% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드 32 mg을 얻는다. 이 물질을 DCM (1.5 mL)에 용해시킨다. 해당 혼합물에 TFA (0.5 mL) 를 첨가하고 실온에서 0.5시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축한다. 잔여물을 DCM (5 mL)에 용해시킨다. 유기층을 물로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 여과하고 농축하고, 조제용 LC-MS으로 정제하여 표제 화합물 9.0 mg (수율 32%) 을 얻는다.
실시예 260:
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드
{화학식 87}
Figure pct00097
<스텝-1>: 5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(3-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드
DMA (1 mL)에 중간체-132 (32 mg, 0.071 mmol), 5-브로모-3-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸 (31 mg, 0.11 mmol), CuI (27 mg, 0.14 mmol), DMEDA (13 mg, 0.14 mmol), Cs2CO3 (45 mg, 0.21 mmol) 을 혼합한 혼합물을 N2 조건 하에 130 ℃에서 6시간 동안 교반한다. 해당 혼합물에 물을 첨가하고, EtOAc로 추출하고, 황산나트륨/아미노 관능성 실리카겔에 통과시킨다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 표제 화합물을 미가공고형물로서 얻는다. 해당 표제 화합물은 추가 정제 없이 다음 스텝에서 사용한다.
MS (ESI) m/z: 667.5 (M+H)+.
<스텝-2>: 5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(3-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드 (실시예 260의 스텝-1) 의 혼합물에 1/1 비의 DCM/TFA (1 mL) 를 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반한다. N2 가스를 흘려보내 용매를 제거하고, 미가공 생성물을 조제용 LC-MS로 정제하여 표제 화합물 6.0 mg (수율 15%, 총 2개 단계) 를 얻는다.
실시예 261:
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(히드록시메틸)벤조[d]이속사졸-6-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드
{화학식 88}
Figure pct00098
THF에 메틸 6-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)벤조[d]이속사졸-3-카르복실레이트 (40 mg, 0.070 mmol, 실시예 243의 스텝-2), 수소화붕소나트륨 (42 mg, 1.11 mmol), 염화리튬 (71 mg, 1.67 mmol) 을 혼합한 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가한다. 그 결과로 얻은 혼합물을 EtOAc로 추출하고 농축한다. 그 결과 얻은 잔여물을 강음이온 교환 카트리지 (ISOLUTE (등록상표) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage)로 정제한다. 이어서 잔여물을 조제용 LC-MS로 정제하여 표제 화합물 5.1 mg (수율 13%)을 얻는다.
실시예 263:
N-((1r,4r)-4-((3-(2-아미노벤조[d]옥사졸-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드
{화학식 89}
Figure pct00099
<스텝-1>: 5-브로모-N-(2,4-디메톡시벤질)벤조[d]옥사졸-2-아민
THF (1 mL) 내의5-브로모-2-클로로벤조[d]옥사졸 (50 mg, 0.215 mmol) 교반용액에 (2,4-디메톡시페닐)메탄아민 (72 mg, 0.430 mmol)과 TEA (0.090 mL, 0.645 mmol) 를 실온에서 첨가하고 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출한다. 유기상을 MgSO4로 건조한 후, 여과하고 농축한다. 잔여물을 n-헥산 내 5-50% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 상아색 고체인 표제 화합물 30 mg (38%) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7.46 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.26 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.48 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.44 (1H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 5.46 (1H, t, J = 5.9 Hz), 4.56 (2H, d, J = 5.9 Hz), 3.85 (3H, s), 3.80 (3H, s).
<스텝-2>: N-((1r,4r)-4-((3-(2-아미노벤조[d]옥사졸-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드
DMA (1.5 mL)에 5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드 (40 mg, 0.100 mmol, 실시예 9의 스텝-2), 5-브로모-N-(2,4-디메톡시벤질)벤조[d]옥사졸-2-아민 (44 mg, 0.120 mmol, 실시예 263의 스텝-1), N1,N2-디메틸에탄-1,2-디아민 (0.060 mL, 0.552 mmol), Cs2CO3 (131 mg, 0.402 mmol), CuI (48 mg, 0.250 mmol) 를 혼합한 혼합물을 110 ℃에서 21시간 동안 교반한다. 혼합물을 28% 암모니아 수용액 (5 mL)에 붓고, EtOAc로 추출한다. 유기층을 물로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 여과하고 농축한다. 잔여물을 n-헥산 내 0-90% EtOAc로 용리한 아미노 관능성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-((2,4-디메톡시벤질)아미노)벤조[d]옥사졸-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드 14 mg을 얻는다. 이 물질을 DCM (1.5 mL)에 용해시킨다. 해당 혼합물에 TFA (1.5mL)를 첨가하고 45 ℃에서 1.5 시간 교반한다. 혼합물을 농축한다. 잔여물을 강음이온 교환 카트리지 (ISOLUTE (등록상표) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage)로 정제하고, 이어서 조제용 LC-MS로 정제하여 표제 화합물 4.1 mg (수율 38%) 을 얻는다.
실시예 271:
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
{화학식 90}
Figure pct00100
5-브로모-3-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸 및 5-클로로-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드 대신, 5-브로모-3-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘 및 5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드 (실시예 9의 스텝-2) 를 사용하여 실시예 260의 스텝-1 및 스텝-2와 유사한 방식으로 2개 단계에 걸쳐 수율 21%의 표제 화합물을 조제한다.
실시예 273:
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-시아노-5-(디메틸아미노)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드
{화학식 91}
Figure pct00101
1,4-디옥산 (1 mL) 내의 실시예 307 (30 mg, 0.052 mmol), 디메틸아민염산염 (8.5 mg, 0.10 mmol), Pd2(dba)3 (2.4 mg, 0.0026 mmol), Xantphos (1.5 mg, 0.0026 mmol), Cs2CO3 (51 mg, 0.16 mmol) 을 100 ℃에서 12시간 동안 교반한다. 해당 혼합물에 물을 첨가하고, EtOAc로 추출하고, 황산나트륨/아미노 관능성 실리카겔에 통과시킨다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 미가공 생성물을 강음이온 교환 카트리지 (ISOLUTE (등록상표) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage)로 정제하고, 이어서 조제용 LC-MS로 정제하여 표제 화합물 3.6 mg (수율 13%) 을 얻는다.
실시예 276:
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-히드록시에틸)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드
{화학식 92}
Figure pct00102
<스텝-1>: 5-브로모-1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸
수소화나트륨 (미네랄 오일 중에 60% 분산) (45 mg, 1.14 mmol) 과 (2-브로모에톡시)(tert-부틸)디메틸실란 (0.243 mL, 1.14 mmol) 을, DMF 내의 5-브로모-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸 (150 mg, 0.757 mmol) 용액에 0 ℃에서 첨가한다. 그 후, 반응 혼합물을 60 ℃로 데우고 같은 온도에서 하룻밤 동안 교반한다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가한다. 그 결과로 얻은 혼합물을 DCM로 추출하고 농축한다. 그 결과 얻은 잔여물을 n-헥산 내 8-50% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연노란색 검인 표제 화합물 79 mg (수율 29%) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.04 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.74 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 9.4, 1.8 Hz), 4.80 (2H, t, J = 5.7 Hz), 4.25 (2H, t, J = 5.7 Hz), 0.77 (9H, s), -0.09 (6H, s).
MS (ESI) m/z: 356.4 (M+H)+.
<스텝-2>: 5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-히드록시에틸)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드
DMA (1.5 mL)에 5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드 (15 mg, 0.038 mmol, 실시예 9의 스텝-2), 5-브로모-1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸 (20 mg, 0.056 mmol, 실시예 276의 스텝-1), N1,N2-디메틸에탄-1,2-디아민 (0.022 mL, 0.207 mmol), Cs2CO3 (49 mg, 0.150 mmol), CuI (18 mg, 0.094 mmol) 를 혼합한 혼합물을 100 ℃에서 4.5시간 동안 교반한다. 혼합물을 28% 암모니아 수용액 (3 mL)에 붓고, EtOAc로 추출한다. 유기층을 물로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 여과하고 농축한다. 잔여물을 강음이온 교환 카트리지 (ISOLUTE (등록상표) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage)로 정제하고, 이어서 조제용 LC-MS로 정제하여 표제 화합물 2.2 mg (수율 10%) 을 얻는다.
실시예 279:
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-시클로부틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드
{화학식 93}
Figure pct00103
DME (0.3 mL)에 N-((1r,4r)-4-((3-(6-브로모피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드 (30 mg, 0.054 mmol, 실시예 66), 브로모시클로부탄 (37 mg, 0.27 mmol), 염화니켈(II) 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 착체 (1.2 mg, 0.0054 mmol), Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6 (0.6 mg, 0.00054 mmol), 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-비피리딘 (1.5 mg, 0.0054 mmol), 트리스(트리메틸실릴)실란 (40 mg, 0.16 mmol), 2,6-루티딘 (12 mg, 0.11 mmol) 을 혼합한 혼합물을 청색 LED 조사광 하에서 3일 동안 교반한다. 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후 농축한다. 잔여물을 강음이온 교환 카트리지 (ISOLUTE (등록상표) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage)로 정제하고, 이어서 조제용 LC-MS로 정제하여 표제 화합물 2.4 mg (수율 8%) 을 얻는다.
실시예 301:
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-히드록시에톡시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드
{화학식 94}
Figure pct00104
메실레이트-1 대신 메실레이트-3 을 사용하여 실시예 50의 스텝-1 및 스텝-2와 유사한 방식으로 2개 단계에 걸쳐 수율 25%의 표제 화합물을 조제한다.
실시예 305:
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
{화학식 95}
Figure pct00105
<스텝-1>: 7-브로모-4-((4-메톡시벤질)옥시)퀴나졸린
THF (2 mL)에 7-브로모퀴나졸린-4-올 (100 mg, 0.444 mmol), Cs2CO3 (434 mg, 1.33 mmol), 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠 (0.073 mL, 0.533 mmol) 을 혼합한 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한다. 해당 반응 혼합물에 Cs2CO3 (200 mg, 0.614 mmol) 과 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠 (0.073 mL, 0.533 mmol) 을 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 EtOAc과 물로 희석하고, 그 결과로 얻은 혼합물을 EtOAc로 추출한다. 유기상을 식염수로 세정하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고 농축한다. 잔여물을 n-헥산 내 5-50% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체인 표제 화합물 145 mg (95%) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.17 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.09 (1H, s), 7.87 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.7 Hz), 5.11 (2H, s), 3.79 (3H, s).
MS (ESI) m/z: 345.3 (M+H)+.
<스텝-2>: 5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(4-((4-메톡시벤질)옥시)퀴나졸린-7-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드
6-브로모-3-클로로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸 대신 7-브로모-4-((4-메톡시벤질)옥시)퀴나졸린 (39 mg, 0.113 mmol, 실시예 305의 스텝-1) 을 사용하여 실시예 210의 스텝-2와 유사한 방식으로 정량수율 (50 mg, 노란색 검)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.50-8.44 (2H, m), 8.14 (1H, s), 7.93 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.61 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.28-7.23 (1H, m), 7.22-7.16 (1H, m), 7.14-7.04 (2H, m), 6.90 (2H, d, J = 8.7 Hz), 5.58 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.16 (2H, s), 4.02-3.88 (1H, m), 3.83 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.80 (3H, s), 2.61 (3H, s), 2.20-2.10 (2H, m), 2.03-1.82 (3H, m), 1.41-1.15 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 633.7 (M+H)+.
<스텝-3>: 5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
TFA (1 mL) 를 실시예 305의 스텝-2의 생성물 (50 mg, 0.075 mmol) 에 첨가하고 1.5시간 동안 환류한다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 농축한다. 잔여물을 강음이온 교환 카트리지 (ISOLUTE (등록상표) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage)로 정제하고, 이어서 조제용 LC-MS로 정제하여 표제 화합물 4.6 mg (수율 11%) 을 얻는다.
실시예 308:
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(4-시아노-6-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드
{화학식 96}
Figure pct00106
<스텝-1>: N-((1r,4r)-4-((3-(6-브로모-4-시아노피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드
2-플루오로벤조니트릴 대신 2-브로모-5-플루오로이소니코티노니트릴 (66 mg, 0.33 mmol) 을 사용하여 실시예 219와 유사한 방식으로 수율 91% (132 mg, 고체)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.70 (1H, s), 8.48 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.94 (1H, s), 7.60 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.18-7.08 (2H, m), 6.94 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.70 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.02-3.89 (1H, m), 3.84 (2H, br), 2.60 (3H, s), 2.22-2.08 (2H, m), 2.02-1.83 (3H, m), 1.42-1.15 (4H, m)
MS (ESI) m/z: 581.1 (M+H)+.
<스텝-2>: 5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(4-시아노-6-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드
2/1 비의 1,4-디옥산/H2O (3 mL)에 N-((1r,4r)-4-((3-(6-브로모-4-시아노피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드 (30 mg, 0.052 mmol, 실시예 308의 스텝-1), 2,4,6-트리메틸-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리보리난 (10 mg, 0.078 mmol), Pd(PPh3)4 (12 mg, 0.010 mmol), K2CO3 (14 mg, 0.103 mmol) 를 혼합한 혼합물을 100 ℃에서 하룻밤 동안 교반한다. 해당 혼합물에 물을 첨가하고 EtOAc로 추출한 후, 황산나트륨/아미노 관능성 실리카겔에 통과시킨다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 미가공 생성물을 강음이온 교환 카트리지 (ISOLUTE (등록상표) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage)로 정제하고, 이어서 조제용 LC-MS로 정제하여 표제 화합물 2.8 mg (수율 11%) 을 얻는다.
실시예 310:
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(4-시아노-6-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드
{화학식 97}
Figure pct00107
1,4-디옥산 (2 mL)에 N-((1r,4r)-4-((3-(6-브로모-4-시아노피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드 (30 mg, 0.052 mmol, 실시예 308의 스텝-1), 2-메톡시에탄아민 (19 mg, 0.26 mmol) , Pd2(dba)3 (9.5 mg, 0.010 mmol), Xantphos (6.0 mg, 0.010 mmol), Cs2CO3 (34 mg, 0.10 mmol) 을 혼합한 혼합물을 100 ℃에서 하룻밤 동안 교반한다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 미가공 생성물을 강음이온 교환 카트리지 (ISOLUTE (등록상표) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage)로 정제하고, 이어서 조제용 LC-MS로 정제하여 표제 화합물 2.0 mg (수율 6.7%) 을 얻는다.
실시예 319:
N-((1r,4r)-4-((3-(4-아미노피리도[3,2-d]피리미딘-7-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드
{화학식 98}
Figure pct00108
<스텝-1>: 7-브로모-N-(2,4-디메톡시벤질)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민
DMF (2 mL)에 7-브로모-4-클로로피리도[3,2-d]피리미딘 (100 mg, 0.409 mmol), (2,4-디메톡시페닐)메탄아민 (103 mg, 0.614 mmol), K2CO3 (170 mg, 1.23 mmol) 을 혼합한 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 EtOAc 와 물로 희석한다. 표제 화합물인 불용성 물질을 여과로 회수한다. 이어서 여과물을 물과 식염수로 세정하고, MgSO4로 건조한 후, 여과하고 농축한다. 잔여물을 n-헥산 내 5-100% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체인 표제 화합물 (66 mg, 종합 수율 43%) 을 얻는다
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.66 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.63 (1H, s), 8.23 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.49 (1H, br s), 7.30 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.50 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.45 (1H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 4.78 (2H, d, J = 5.9 Hz), 3.88 (3H, s), 3.80 (3H, s).
<스텝-2>: 5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(4-((2,4-디메톡시벤질)아미노)피리도[3,2-d]피리미딘-7-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드
6-브로모-3-클로로-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸 대신, 실시예 319의 스텝-1의 생성물인 7-브로모-N-(2,4-디메톡시벤질)피리도[3,2-d]피리미딘-4-아민 (40 mg, 0.105 mmol) 을 사용하여, 실시예 210의 스텝-2와 유사한 방식으로 수율 62% (30 mg, 베이지색 고체)의 표제 화합물을 조제한다. 아울러, 해당 반응은 150 ℃에서 실시한다.
MS (ESI) m/z: 693.7 (M+H)+.
<스텝-3>: N-((1r,4r)-4-((3-(4-아미노피리도[3,2-d]피리미딘-7-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드
실시예 305의 스텝-2의 생성물 대신 실시예 319의 스텝-2의 생성물 (30 mg, 0.043 mmol) 을 사용하여 실시예 305의 스텝-3과 유사한 방식으로 수율 23% (5.5 mg)의 표제 화합물을 조제한다.
실시예 348:
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(3-페닐-1H-인다졸-5-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
{화학식 99}
Figure pct00109
<스텝-1>: 5-브로모-3-페닐-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸
톨루엔 (1 mL)에 5-브로모-3-페닐-1H-인다졸 (50 mg, 0.18 mmol), 3,4-디히드로-2H-피란 (0.025 mL, 0.28 mmol), p-톨루엔술폰산 (3 mg, 0.02 mmol) 을 혼합한 혼합물을 80 ℃에서 8시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 n-헥산 내 4-33% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연노란색 검인 표제 화합물 64 mg (수율 98%) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.13 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.95-7.88 (2H, m), 7.58-7.45 (4H, m), 7.45-7.38 (1H, m), 5.76 (1H, dd, J = 9.1, 2.7 Hz), 4.10-3.99 (1H, m), 3.82-3.70 (1H, m), 2.70-2.53 (1H, m), 2.27-2.08 (2H, m), 1.88-1.60 (3H, m).
MS (ESI) m/z: 357.2 (M+H)+.
<스텝-2>: 5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(3-페닐-1H-인다졸-5-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
DMA (1.5 mL)에 5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드 (15 mg, 0.038 mmol, 실시예 9의 스텝-2), 5-브로모-3-페닐-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸 (16 mg, 0.045 mmol, 실시예 348의 스텝-1), N1,N2-디메틸에탄-1,2-디아민 (0.022 mL, 0.207 mmol), Cs2CO3 (49 mg, 0.150 mmol), CuI (18 mg, 0.094 mmol) 를 혼합한 혼합물을 120 ℃에서 1.5시간 동안 교반한다. 혼합물을 28% 암모니아 수용액 (3 mL)에 붓고, EtOAc로 추출한다. 유기층을 물로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 여과하고 농축한다. 잔여물을 강음이온 교환 카트리지 (ISOLUTE (등록상표) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage) 로 정제하여 5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(3-페닐-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드 12 mg을 얻는다. 이 물질을 DCM (1 mL)에 용해시킨다. 해당 혼합물에 TFA (1 mL)를 첨가하고 실온에서 1.5 시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축한다. 잔여물을 강음이온 교환 카트리지 (ISOLUTE (등록상표) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage)로 정제하고, 이어서 조제용 LC-MS로 정제하여 표제 화합물 8.8 mg (수율 40%) 을 얻는다.
MS (ESI) m/z: 591.5 (M+H)+.
실시예 355:
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-에틸옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드
{화학식 100}
Figure pct00110
<스텝-1>: 5-브로모-N-(4-메톡시벤질)-3-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-2-아민
THF (3 mL)에 2-아미노-5-브로모피리딘-3-올 (200 mg, 1.058 mmol), 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠 (365 mg, 2.328 mmol) 및 탄산칼륨 (731 mg, 5.29 mmol) 을 혼합한 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반한다. 해당 혼합물을 50 ℃에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 여과하고 농축한다. 잔여물을 n-헥산 내 0-60% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 82 mg (수율 18%) 을 얻는다.
MS (ESI) m/z: 429.3, 431.2 (M+H)+.
<스텝-2>: 5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((4-메톡시벤질)아미노)-5-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드
DMA (1 mL)에 5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드 (55 mg, 0.138 mmol, 실시예 9의 스텝-2), 5-브로모-N-(4-메톡시벤질)-3-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-2-아민 (77 mg, 0.179 mmol, 실시예 355의 스텝-1), N1,N2-디메틸에탄-1,2-디아민 (0.037 mL, 0.345 mmol), Cs2CO3 (180 mg, 0.552 mmol), CuI (53 mg, 0.276 mmol) 를 혼합한 혼합물을 100 ℃에서 15 시간 동안 교반한다. 해당 혼합물을 28% 암모니아 수용액에 붓고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후 농축한다. 잔여물을n-헥산 내 0-90% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 90 mg (수율 87%, 연노란색 검) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.49 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.91 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.61 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.35-7.24 (4H, m), 7.19-6.97 (5H, m), 6.93-6.84 (4H, m), 5.56 (1H, d, J = 7.8 Hz), 5.34 (1H, t, J = 6.0 Hz), 4.99 (2H, s), 4.64 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.01-3.91 (1H, m), 3.85-3.78 (2H, m), 3.82 (3H, s), 3.80 (3H, s), 2.61 (3H, s), 2.21-2.13 (2H, m), 2.01-1.88 (3H, m), 1.41-1.15 (4H, m). MS (ESI) m/z: 747.7 (M+H)+.
<스텝-3>: N-((1r,4r)-4-((3-(6-아미노-5-히드록시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((4-메톡시벤질)아미노)-5-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드 (90 mg, 0.120 mmol, 실시예 355의 스텝-2) 의 혼합물을 DCM (0.5 mL)에 용해시킨다. 해당 혼합물에 TFA (1.0 mL)를 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축한다. 잔여물을 강음이온 교환 카트리지 (ISOLUTE (등록상표) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage) 로 정제하여 표제 화합물 50 mg (수율 82%) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 9.93 (1H, br s), 8.53 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.39 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.79 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.56 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.29 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.10 (1H, td, J = 7.8, 0.9 Hz), 7.03 (1H, td, J = 7.8, 0.9 Hz), 6.94-6.89 (2H, m), 5.80 (2H, s), 3.78-3.65 (1H, m), 3.75 (2H, d, J = 6.8 Hz), 1.97-1.68 (5H, m), 1.31-1.14 (4H, m). MS (ESI) m/z: 507.4 (M+H)+.
<스텝-4>: 5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-에틸옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드
1,1,1-트리메톡시프로판 (0.5 mL)에 N-((1r,4r)-4-((3-(6-아미노-5-히드록시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드 (15 mg, 0.030 mmol, 실시예 355의 스텝-3), 4-메틸벤젠술폰산 수화물 (0.6 mg, 0.003 mmol) 을 혼합한 혼합물을 마이크로파 조사 하에 120 ℃에서 0.5 시간 동안 교반한다. 해당 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후 농축한다. 잔여물을 조제용 LC-MS로 정제하여 표제 화합물 3.2 mg (수율 20%) 을 얻는다.
실시예 356:
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(2-메틸옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
{화학식 101}
Figure pct00111
1,1,1-트리메톡시프로판 대신 1,1,1-트리메톡시에탄을 사용하여 실시예 355의 스텝-4와 유사한 방식으로 수율 26% (4.0 mg)의 표제 화합물을 조제한다.
실시예 357:
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-히드록시에톡시)-4-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드
{화학식 102}
Figure pct00112
<스텝-1>: 1-(6-(2-히드록시에톡시)-4-메틸피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
DMF (1 mL)에 1-(6-플루오로-4-메틸피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (80 mg, 0.33 mmol, 중간체-192의 스텝-3), 2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에탄올 (0.134 mL, 0.987 mmol) 및 칼륨 tert-부톡시드 (111 mg, 0.987 mmol) 를 혼합한 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가한다. 그 결과로 얻은 혼합물 EtOAc로 추출한다. 유기층을 MgSO4로 건조한 후, 여과하고 진공에서 농축한다. 그 결과 얻은 잔여물을 n-헥산 내 12-100% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연갈색 검인 표제 화합물 64 mg (수율 69%) 을 얻는다.
MS (ESI) m/z: 286.3 (M+H)+.
<스텝-2>: tert-부틸 3-(6-(2-((tert-부톡시카르보닐)옥시)에톡시)-4-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트
DMF (1 mL)에 1-(6-(2-히드록시에톡시)-4-메틸피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (64 mg, 0.23 mmol, 실시예 357의 스텝-1), 디-tert-부틸 디카보네이트 (0.465 mL, 2.03 mmol), 칼륨 tert-부톡시드 (228 mg, 2.03 mmol) 를 혼합한 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가한다. 그 결과로 얻은 혼합물을 EtOAc로 추출하고 유기층을 농축한다. 그 결과 얻은 잔여물을 n-헥산 내 4-50% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연노란색 검인 표제 화합물 35 mg (수율 32%) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.04 (1H, s), 7.90 (1H, dd, J = 7.1, 2.1 Hz), 7.21-7.09 (2H, m), 6.81 (1H, s), 6.67-6.59 (1H, m), 4.64-4.51 (2H, m), 4.46-4.39 (2H, m), 2.13 (3H, s), 1.69 (9H, s), 1.51 (9H, s).
MS (ESI) m/z: 486.5 (M+H)+.
<스텝-3>: tert-부틸 (2-((5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-4-메틸피리딘-2-일)옥시)에틸) 카보네이트
DMSO (1 mL)에 ((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미도)시클로헥실)메틸 메탄술포네이트 (20 mg, 0.056 mmol, 메실레이트-3), tert-부틸 3-(6-(2-((tert-부톡시카르보닐)옥시)에톡시)-4-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-카르복실레이트 (11 mg, 0.028 mmol, 실시예 357의 스텝-2) 및 탄산세슘 (23 mg, 0.069 mmol) 을 혼합한 혼합물을 100 ℃에서 하룻밤 동안 교반한다. 반응 혼합물에 물을 첨가한다. 그 결과로 얻은 혼합물을 EtOAc로 추출하고 유기층을 농축한다. 그 결과 얻은 잔여물을 n-헥산 내 12-100% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 연노란색 검인 표제 화합물 15 mg (수율 61%) 을 얻는다.
MS (ESI) m/z: 704.5 (M+H)+.
<스텝-4>: 5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-히드록시에톡시)-4-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드
TFA (1 mL) 내의 tert-부틸 (2-((5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-4-메틸피리딘-2-일)옥시)에틸)카보네이트 (15 mg, 0.022 mmol, 실시예 357의 스텝-3) 를 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축한 후, 그 결과 얻은 잔여물을 조제용 LC-MS로 정제하여 표제 화합물 8.3 mg (수율 62%) 을 얻는다.
실시예 365:
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-히드록시에톡시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
{화학식 103}
Figure pct00113
메실레이트-1 및 1-(6-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)피리다진-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 대신, 메실레이트-4 (20 mg, 0.050 mmol) 및 중간체-24 (18 mg, 0.050 mmol)을 실시예 69와 유사한 방식으로 수율 30% (8.7 mg)의 표제 화합물을 조제한다.
실시예 369:
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(3-시아노피라진-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드
{화학식 104}
Figure pct00114
DMSO (0.5 mL)에 5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드 (25 mg, 0.057 mmol, 중간체-165), 3-클로로피라진-2-카르보니트릴 (12 mg, 0.086 mmol), Cs2CO3 (56 mg, 0.17 mmol) 을 혼합한 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 해당 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후 농축한다. 잔여물을 조제용 SFC-MS 로 정제하여 표제 화합물 2.6 mg (수율 8%) 을 얻는다.
실시예 385:
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-히드록시에틸)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
{화학식 105}
Figure pct00115
DMA (1.5 mL)에 5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드 (15 mg, 0.034 mmol, 중간체-165), 5-브로모-1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸 (15 mg, 0.041 mmol, 실시예 276의 스텝-1), N1,N2-디메틸에탄-1,2-디아민 (0.020 mL, 0.190 mmol), Cs2CO3 (45 mg, 0.138 mmol), CuI (16 mg, 0.086 mmol) 를 혼합한 혼합물을 100 ℃에서 15시간 동안 교반한다. 혼합물을 28% 암모니아 수용액 (3 mL)에 붓고, EtOAc로 추출한다. 유기층을 물로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 여과하고 농축한다. 잔여물을 강음이온 교환 카트리지 (ISOLUTE (등록상표) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage) 로 정제하여 불순물을 제거하고 이어서 조제용 LC-MS로 정제하여 표제 화합물 4.0 mg (수율 19.47%) 을 얻는다.
V법의 대표적 절차
하기 실시예 408의 조제법은 V법에 해당한다.
실시예 408:
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
{화학식 106}
Figure pct00116
<스텝-1>: 5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
메틸 2-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조에이트 대신 1-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (21 mg, 0.055 mmol, 중간체-185)을 사용하여 중간체-3의 스텝-3과 유사한 방식으로 수율 64% (24 mg)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 645.1 (M+H)+.
<스텝-2>: 5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
디클로로메탄 (0.5 mL) 내의 5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드 (24 mg, 0.047 mmol, 실시예 408의 스텝-1) 용액에 TFA (1.5 mL)를 첨가한다. 해당 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 농축한다. 28% 암모니아 수용액 (0.5 mL) 및 메탄올 (1.5 mL) 내 2 M 암모니아 내의 잔여물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한다. 혼합물을 농축한다. 잔여물을 강음이온 교환 카트리지 (ISOLUTE (등록상표) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage)로 정제하고, 이어서 조제용 LC-MS로 정제하여 표제 화합물 3 mg (수율 11%) 을 얻는다.
실시예 412:
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-히드록시에틸)티오)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드
{화학식 107}
Figure pct00117
DMSO (1 mL)에 중간체-54 (53 mg, 0.11 mmol), 2-메르캅토에탄올 (25 mg, 0.32 mmol), Cs2CO3 (105 mg, 0.32 mmol) 을 혼합한 혼합물을 50 ℃에서 2시간 동안 교반한다. 해당 혼합물에 물을 첨가하고, EtOAc로 추출하고, 황산나트륨/아미노 관능성 실리카겔에 통과시킨다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 미가공 생성물을 조제용 SFC-MS로 정제하여 표제 화합물 6.7 mg (수율 11%) 을 얻는다.
W법의 대표적 절차
하기 실시예 432의 조제법은 W법에 해당한다.
실시예 432:
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-플루오로에톡시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
{화학식 108}
Figure pct00118
DMF (1 mL)에 중간체-191 (15 mg, 0.028 mmol), 2-플루오로에탄올 (5.4 mg, 0.085 mmol)을 혼합한 혼합물에, 칼륨 tert-부톡시드 (9.5 mg, 0.085 mmol)를 첨가하고 실온에서 하룻밤 동안 교반한다. 해당 혼합물에 물을 첨가하고, EtOAc로 추출하고, 황산나트륨/아미노 관능성 실리카겔에 통과시킨다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 미가공 생성물을 조제용 SFC-MS로 정제하여 표제 화합물 9.9 mg (수율 61%) 을 얻는다.
실시예 438:
5-클로로-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-2-히드록시프로폭시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드
{화학식 109}
Figure pct00119
<스텝-1>: (R)-1-(6-(2-(메톡시메톡시)프로폭시)피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
2-메톡시에탄올 대신 (R)-2-(메톡시메톡시)프로판-1-올 (52 mg, 0.44 mmol) 을 사용하여 중간체-183과 유사한 방식으로 수율 57% (43 mg)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 329.9 (M+H)+.
<스텝-2>: 5-클로로-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-2-(메톡시메톡시)프로폭시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드
메틸 2-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조에이트 대신 (R)-1-(6-(2-(메톡시메톡시)프로폭시)피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (14 mg, 0.042 mmol, 실시예 438의 스텝-1) 을 사용하여 중간체-3의 스텝-3과 유사한 방식으로 정량수율 (23 mg)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 594.1 (M+H)+.
<스텝-3>: 5-클로로-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-2-히드록시프로폭시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드
5-클로로-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-2-(메톡시메톡시)프로폭시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드 (23 mg, 0.042 mmol, 실시예 438의 스텝-2) 와 TFA (1 mL) 의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 해당 혼합물을 농축한다. 잔여물을 강음이온 교환 카트리지 (ISOLUTE (등록상표) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage) 로 정제하고 이어서 조제용 SFC-MS 로 정제하여 표제 화합물 3.4 mg (수율 32%) 을 얻는다.
실시예 439:
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-2-히드록시프로폭시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
{화학식 110}
Figure pct00120
메실레이트-1 대신 메실레이트-4를 사용하여 실시예 438의 스텝-2 및 스텝-3과 유사한 방식으로 2개 단계에 걸쳐 수율 30%의 표제 화합물을 조제한다.
실시예 440:
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1S,4r)-4-((3-(6-((S)-2-히드록시프로폭시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
{화학식 111}
Figure pct00121
<스텝-1>: (S)-1-(6-(2-(메톡시메톡시)프로폭시)피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온
2-메톡시에탄올 대신 (S)-2-(메톡시메톡시)프로판-1-올 (52 mg, 0.44 mmol) 을 사용하여 중간체-183과 유사한 방식으로 수율 63% (45 mg)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 330.0 (M+H)+.
<스텝-2>: 5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1S,4r)-4-((3-(6-((S)-2-(메톡시메톡시)프로폭시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
메틸 2-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조에이트 및 메실레이트-1 대신, (S)-1-(6-(2-(메톡시메톡시)프로폭시)피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (14 mg, 0.042 mmol, 실시예 440의 스텝-1) 및 메실레이트-4 (17 mg, 0.042 mmol) 를 사용하여 중간체-3의 스텝-3과 유사한 방식으로 수율 41% (10 mg)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 694.1 (M+H)+.
<스텝-3>:5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1S,4r)-4-((3-(6-((S)-2-히드록시프로폭시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
5-클로로-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-2-(메톡시메톡시)프로폭시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드 대신, 5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1S,4r)-4-((3-(6-((S)-2-(메톡시메톡시)프로폭시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드 (10 mg, 0.016 mmol, 실시예 440의 스텝-2) 를 사용하여 실시예 438의 스텝-3과 유사한 방식으로 수율 55% (5.3 mg)의 표제 화합물을 조제한다.
실시예 441:
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
{화학식 112}
Figure pct00122
DCM (5 mL)에 N-((1r,4r)-4-((3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드 (22 mg, 0.045 mmol, 실시예 143), 1-메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (4.93 mg, 0.045 mmol), 아세트산 (0.003 mL, 0.045 mmol) 을 혼합한 혼합물을 40 ℃에서 3시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각한 후, 트리아세톡시 수소화붕소나트륨 (18.99 mg, 0.09 mmol) 을 첨가한다. 그 결과 얻은 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 이어서, 해당 혼합물을 물에 붓고, 수성층을 EtOAc로 추출한다. 조합 유기층을 MgSO4로 건조하고 진공에서 농축하여 미가공 생성물을 얻는다. 잔여물을 강음이온 교환 카트리지 (ISOLUTE (등록상표) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage) 로 정제하고 이어서 조제용 SFC-MS로 정제하여 표제 화합물 5.3 mg (수율 20%) 을 얻는다.
실시예 466:
5-클로로-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-2-히드록시프로폭시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드
{화학식 113}
Figure pct00123
메실레이트-1 대신 메실레이트-3을 사용하여 실시예 438의 스텝-2 및 스텝-3과 유사한 방식으로 2개 단계에 걸쳐 수율 29%의 표제 화합물을 조제한다.
실시예 467:
5-클로로-N-((1S,4r)-4-((3-(6-((S)-2-히드록시프로폭시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드
{화학식 114}
Figure pct00124
메실레이트-4 대신 메실레이트-3을 사용하여 실시예 440의 스텝-2 및 스텝-3과 유사한 방식으로 2개 단계에 걸쳐 수율 23%의 표제 화합물을 조제한다.
실시예 479:
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(6-프로피온아미도피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
{화학식 115}
Figure pct00125
DCM (1 mL)에 실시예 143 (20 mg, 0.041 mmol) 과 DIEA (15.8 mg, 0.12 mmol) 을 혼합한 혼합물에, 염화프로피오닐 (7.5 mg, 0.081 mmol)을 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반한다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 미가공 생성물을 강음이온 교환 카트리지 (ISOLUTE (등록상표) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage)로 정제하고, 이어서 조제용 LC-MS로 정제하여 표제 화합물 2.5 mg (수율 11%) 을 얻는다.
실시예 487:
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(메틸아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
{화학식 116}
Figure pct00126
DMA (1.5 mL)에 5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드 (15 mg, 0.038 mmol, 실시예 9의 스텝-2), tert-부틸 (5-브로모피리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (11 mg, 0.038 mmol), N1,N2-디메틸에탄-1,2-디아민 (0.022 mL, 0.207 mmol), Cs2CO3 (49 mg, 0.150 mmol), CuI (18 mg, 0.094 mmol) 를 혼합한 혼합물을 110 ℃에서 3.5 시간 동안 교반한다. 혼합물을 28% 암모니아 수용액 (3 mL)에 붓고, EtOAc로 추출한다. 유기층을 물로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 여과하고 농축한다. 잔여물을 강음이온 교환 카트리지 (ISOLUTE (등록상표) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage) 로 정제하여 tert-부틸 (5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리딘-3-일)(메틸)카바메이트 22 mg을 얻는다. 이 물질을 DCM (1 mL)에 용해시킨다. 해당 혼합물에 TFA (1 mL)를 첨가하고 실온에서 0.5시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축한다. 잔여물을 강음이온 교환 카트리지 (ISOLUTE (등록상표) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage)로 정제하고, 이어서 조제용 LC-MS로 정제하여 표제 화합물 9.8 mg (수율 52%) 을 얻는다.
MS (ESI) m/z: 505.1 (M+H)+.
X법의 대표적 절차
하기 실시예 489의 조제법은 X법에 해당한다.
실시예 489:
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(옥사졸-5-일)피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
{화학식 117}
Figure pct00127
1,4-디옥산 (1.5 mL)에 5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드 (15 mg, 0.038 mmol, 실시예 9의 스텝-2), 5-(6-클로로피리딘-3-일)옥사졸 (7 mg, 0.038 mmol), Pd2(dba)3 (7 mg, 0.0075 mmol), Xantphos (9 mg, 0.015 mmol), Cs2CO3 (25 mg, 0.075 mmol) 을 혼합한 혼합물을 120 ℃에서 4.0 시간 동안 교반한다. 해당 혼합물을 130 ℃에서 1.5 동안 교반하고 농축한다. 잔여물을 강음이온 교환 카트리지 (ISOLUTE (등록상표) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage)로 정제하고, 이어서 조제용 LC-MS로 정제하여 표제 화합물 4.2 mg (수율 21%) 을 얻는다.
Y법의 대표적 절차
하기 실시예 498의 조제법은 Y법에 해당한다.
실시예 498:
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(6-(2-옥소피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
{화학식 118}
Figure pct00128
1,4-디옥산 (1 mL)에 중간체-209 (20 mg, 0.034 mmol), 피롤리딘-2-온 (8.64 mg, 0.102 mmol), CuI (0.65 mg, 0.0034 mmol), DMEDA (0.60 mg, 0.0068 mmol), K2CO3 (33.1 mg, 0.10 mmol) 을 혼합한 혼합물을 100 ℃에서 4시간 동안 교반한다. 해당 혼합물에 물을 첨가하고, EtOAc로 추출하고, 황산나트륨/아미노 관능성 실리카겔에 통과시킨다. N2 가스를 흘려보내 용매를 제거하고, 미가공 생성물을 조제용 SFC-MS로 정제하여 표제 화합물 4.0 mg (수율 20%) 을 얻는다.
실시예 500:
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-(메틸아미노)-2-옥소에톡시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
{화학식 119}
Figure pct00129
<스텝-1>: 에틸 2-((5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리딘-2-일)옥시)아세테이트
THF (2 mL) 내의 중간체-191 (50 mg, 0.094 mmol), 에틸 2-히드록시아세테이트 (30 mg 0.28 mmol), 칼륨 tert-부톡시드 (32 mg, 0.28 mmol) 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한다. N2 가스를 흘려보내 용매를 제거하고, 표제 화합물을 미가공고형물로서 얻는다. 해당 표제 화합물은 추가 정제 없이 다음 스텝에서 사용한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.62 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.27 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.89 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 8.9, 2.5 Hz), 7.17 (1H, td, J = 7.5, 1.1 Hz), 7.11-6.99 (4H, m), 6.89 (1H, t, J = 54.4 Hz), 6.29 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.93 (2H, s), 4.25 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.00-3.86 (1H, m), 3.79 (2H, d, J = 6.9 Hz), 2.12 (2H, brd, J = 10.1 Hz), 2.01-1.78 (3H, m), 1.37-1.14 (7H, m).
MS (ESI) m/z: 614.0 (M+H)+.
<스텝-2>: 2-((5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리딘-2-일)옥시)아세트산
MeOH (2 mL)에 에틸 2-((5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리딘-2-일)옥시)아세테이트 (실시예 500의 스텝-1) 을 혼합한 혼합물에, 2 M 수산화나트륨 수용액 (1 mL) 을 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반한다. 해당 혼합물에 2 M 염산 (1 mL)을 첨가하고 고형물을 침전시킨다. 침전고형물을 회수하여 수율 80% (44 mg, 고체, 총 2개 단계)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 8.83 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.67 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.33 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.16 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.34 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.21-6.91 (5H, m), 4.90 (2H, s), 3.78 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.7-3.64 (1H, m), 2.01-1.87 (2H, m), 1.87-1.67 (3H, m), 1.31-1.13 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 585.9 (M+H)+.
<스텝-3>: 5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-(메틸아미노)-2-옥소에톡시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
DMF (1 mL)에 2-((5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리딘-2-일)옥시)아세트산 (12 mg, 0.020 mmol, 실시예 500의 스텝-2), 메탄아민염산염 (4.2 mg, 0.061 mmol), HBTU (12 mg, 0.033 mmol), DIEA (7.9 mg, 0.061 mmol) 를 혼합한 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한다. 혼합물에 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하고, EtOAc로 추출하고, 황산나트륨에 통과시킨다. N2 가스를 흘려보내 용매를 제거하고, 미가공 생성물을 조제용 SFC-MS로 정제하여 표제 화합물 6.5 mg (수율 53%) 을 얻는다.
실시예 552:
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(5-플루오로-6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드
{화학식 120}
Figure pct00130
1,4-디옥산 (1 mL)에 5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드 (25 mg, 0.063 mmol, 실시예 9의 스텝-2), 5-브로모-3-플루오로-N-메틸피리딘-2-아민 (39 mg, 0.19 mmol), CuI (1.2 mg, 0.0063 mmol), DMEDA (1.1 mg, 0.013 mmol), K2CO3 (26 mg, 0.19 mmol) 을 혼합한 혼합물을 100 ℃에서 하룻밤 동안 교반한다. 해당 혼합물에 물과 25% 암모니아 수용액을 첨가하고, EtOAc로 추출하고, 황산나트륨/아미노 관능성 실리카겔에 통과시킨다. N2 가스를 흘려보내 용매를 제거하고, 미가공 생성물을 조제용 SFC-MS로 정제하여 표제 화합물 24 mg (수율 73%) 을 얻는다.
실시예 553:
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(5-플루오로-6-(2-히드록시에톡시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드
{화학식 121}
Figure pct00131
<스텝-1>:
5-브로모-3-플루오로-2-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)피리딘
DMF (2 mL)에 5-브로모-2,3-디플루오로피리딘 (200 mg, 1.03 mmol), 2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에탄올 (166 mg, 1.13 mmol), Cs2CO3 (504 mg, 1.55 mmol) 을 혼합한 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한다. 해당 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 4/1 비율의 EtOAc/n-헥산으로 추출한 후, 황산나트륨에 통과시킨다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 미가공 생성물을 n-헥산 내 0-20% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 수율 82%(270 mg, 오일) 의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7.97 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 9.4, 2.1 Hz), 4.71 (1H, t, J = 3.6 Hz), 4.61-4.49 (2H, m), 4.13-4.02 (1H, m), 3.94-3.77 (2H, m), 3.57-3.47 (1H, m), 1.89-1.67 (2H, m), 1.67-1.44 (4H, m).
MS (ESI) m/z: 319.8 (M+H)+.
<스텝-2>:
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(5-플루오로-6-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드
1,4-디옥산 (1 mL)에 5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드 (25 mg, 0.063 mmol, 실시예 9의 스텝-2), 5-브로모-3-플루오로-2-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)피리딘 (30 mg, 0.094 mmol, 실시예 553의 스텝-1), CuI (1.2 mg, 0.0063 mmol), DMEDA (1.1 mg, 0.013 mmol), K2CO3 (26 mg, 0.19 mmol) 을 혼합한 혼합물을 100 ℃에서 하룻밤 동안 교반한다. 해당 혼합물에 물과 25% 암모니아 수용액을 첨가하고, EtOAc로 추출하고, 황산나트륨/아미노 관능성 실리카겔에 통과시킨다. N2 가스를 흘려보내 용매를 제거하고, 미가공 생성물 (38 mg, 고체)로서 표제 화합물을 조제한다. 해당 생성물은 추가 정제 없이 다음 스텝에서 사용한다.
MS (ESI) m/z: 638.0 (M+H)+.
<스텝-3>:
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(5-플루오로-6-(2-히드록시에톡시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드
DCM (1 mL)에 5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(5-플루오로-6-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드 (38 mg, 미가공물, 실시예 553의 스텝-2) 을 혼합한 혼합물에 TFA (1 mL)를 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반한다. N2 가스를 흘려보내 용매를 제거하고, 미가공 생성물을 강음이온 교환 카트리지 (ISOLUTE (등록상표) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage) 로 정제하고 이어서 조제용 SFC-MS 로 정제하여 표제 화합물 25 mg (수율 72%, 총 2개 단계) 을 얻는다.
실시예 563:
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(2-히드록시에톡시)피라진-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
{화학식 122}
Figure pct00132
메실레이트-1 및 1-(6-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)피리다진-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 대신, 메실레이트-4 (20 mg, 0.050 mmol) 및 중간체-225 (18 mg, 0.050 mmol) 를 사용하여 실시예 69와 유사한 방식으로 수율 33% (9.4 mg)의 표제 화합물을 조제한다.
실시예 564:
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-히드록시에톡시)피리다진-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
{화학식 123}
Figure pct00133
메실레이트-1 대신 메실레이트-4 (20 mg, 0.050 mmol)를 사용하여 실시예 69와 유사한 방식으로 수율 30% (8.6 mg)의 표제 화합물을 조제한다.
실시예 573:
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(메틸아미노)피리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
{화학식 124}
Figure pct00134
NMP (0.5 mL)에 5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-클로로피리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드 (17 mg, 중간체-226의 스텝-2), 메틸아민염산염 (25 mg, 0.37 mmol), DIEA (0.066 mL, 0.37 mmol) 를 혼합한 혼합물을 마이크로파 조사 하에 220 ℃에서 140분 동안 교반한다. 해당 혼합물을 포화 염화나트륨 수용액으로 희석하고, THF로 추출한다. 그 결과 얻은 잔여물을 강음이온 교환 카트리지 (ISOLUTE (등록상표) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage)로 정제한다. 그 결과 얻은 잔여물을 조제용 LC-MS로 정제하여 표제 화합물 1.6 mg (수율 8%, 중간체-226의 스텝-2, 2개 단계) 을 얻는다.
실시예 574:
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(메틸아미노)피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
{화학식 125}
Figure pct00135
<스텝-1>:
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(5-니트로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
DMSO (1 mL)에 5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드 (30 mg, 0.075 mmol, 실시예 9의 스텝-2), 2-플루오로-5-니트로피리딘 (14 mg, 0.098 mmol), 탄산세슘 (49 mg, 0.15 mmol) 을 혼합한 혼합물을 100 ℃에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액으로 희석한다. 침전물을 회수하고 물, 이어서 디이소프로필 에테르로 세정하여 연노란색 고체인 표제 화합물 34 mg (수율 86%) 을 얻는다.
MS (ESI) m/z: 521.2 (M+H)+.
<스텝-2>: N-((1r,4r)-4-((3-(5-아미노피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드
MeOH (1 mL)에 5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(5-니트로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드 (34 mg, 0.064 mmol, 실시예 574의 스텝-1), 염화주석(II) (110 mg, 0.58 mmol) 을 혼합한 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반한다. 혼합물을 100% MeOH로 용리된 아미노 관능성 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 미가공물인 표제 화합물 37 mg을 얻는다. 해당 화합물은 추가 정제 없이 다음 반응에서 사용한다.
MS (ESI) m/z: 491.1 (M+H)+.
<스텝-3>: 5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(메틸아미노)피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
오르토포름산 트리에틸 (0.5 mL)에 N-((1r,4r)-4-((3-(5-아미노피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드 (19 mg, 실시예 574의 스텝-2), TFA (0.002 mL, 0.003 mmol) 을 혼합한 혼합물을 140 ℃에서 6시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축한 후, EtOH (1 mL) 와 수소화붕소나트륨 (7.3 mg, 0.19 mmol) 를 결과적으로 얻은 잔여물에 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반한다. 혼합물을 농축한 후, 그 결과 얻은 잔여물을 강음이온 교환 카트리지 (ISOLUTE (등록상표) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage) 로 정제한다. 그 결과 얻은 잔여물을 조제용 LC-MS로 정제하여 표제 화합물 4.0 mg (수율 25%, 2개 단계) 을 얻는다.
실시예 575:
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
{화학식 126}
Figure pct00136
DMA (1 mL) 내의 5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드 (20 mg, 0.046 mmol, 중간체-214), 3-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인다졸 (16 mg, 0.046 mmol, 중간체-227), 아세트산구리(II) (20 mg, 0.11 mmol), TEA (0.019 mL, 0.14 mmol) 용액을 100 ℃에서 하룻밤 동안 교반한다. 해당 혼합물을 셀라이트 패드로 여과한다. 여과물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출한다. 유기상을 황산나트륨으로 건조하고, 아미노 관능성 실리카겔의 단(short)컬럼으로 여과한 후, 농축한다. 디클로로메탄 (0.5 mL) 내의 잔여물에 TFA (1.5 mL) 를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축한다. 잔여물을 강음이온 교환 카트리지 (ISOLUTE (등록상표) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage) 로 정제하고 농축한다. 잔여물을 조제용 LC-MS로 정제하여 표제 화합물 7.8 mg (수율 26%) 을 얻는다.
MS (ESI) m/z: 566.0 (M+H)+.
실시예 581:
N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-피라졸-4-일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드
{화학식 127}
Figure pct00137
DMA (1.5 mL)에 5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드 (20 mg, 0.050 mmol, 실시예 9의 스텝-2), 4-(4-브로모페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸 (18 mg, 0.050 mmol, 중간체-230), N1,N2-디메틸에탄-1,2-디아민 (0.030 mL, 0.28 mmol), 탄산세슘 (65 mg, 0.20 mmol), CuI (24 mg, 0.13 mmol) 를 혼합한 혼합물을 120 ℃에서 하룻밤 동안 교반한다. 28% 암모니아 수용액으로 반응을 켄칭하고, EtOAc로 추출한다. 유기층을 물로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 여과하고 농축한다. DCM (0.5 mL) 내의 잔여물에 TFA (1 mL) 를 첨가하고 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축한다. 잔여물을 강음이온 교환 카트리지 (ISOLUTE (등록상표) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage)로 정제하고, 이어서 조제용 LC-MS로 정제하여 표제 화합물 7.7 mg (수율 28%) 을 얻는다.
MS (ESI) m/z: 541.0 (M+H)+.
실시예 588:
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-3-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드
{화학식 128}
Figure pct00138
<스텝-1>: 2-(5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-3-메틸-1H-인다졸-1-일)에틸 메탄술포네이트
DCM (4 mL)에 실시예 230 (226 mg, 0.39 mmol)를 혼합한 혼합물에 메탄술폰산 무수물 (124 mg, 0.71 mmol) 을 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반한다. 해당 혼합물에 물을 첨가하고, DCM으로 추출한 후 황산나트륨에 통과시킨다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 미가공 생성물 (233 mg, 고체) 로서 91%의 표제 화합물을 조제한다. 해당 생성물은 추가 정제 없이 다음 스텝에서 사용한다.
MS (ESI) m/z: 651.2 (M+H)+.
<스텝-2>: 5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-3-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드
THF (2 mL)에 2-(5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-3-메틸-1H-인다졸-1-일)에틸 메탄술포네이트 (25 mg, 0.038 mmol, 실시예 588의 스텝-1), 2 M 암모니아를 혼합한 혼합물을 80 ℃에서 하룻밤 동안 교반한다. N2 가스를 흘려보내 용매를 제거하고, 미가공 생성물을 조제용 LC-MS로 정제하여 표제 화합물 8.5 mg (수율 37%) 을 얻는다.
실시예 589:
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(3-메틸-1-(2-모르폴리노에틸)-1H-인다졸-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
{화학식 129}
Figure pct00139
디메틸아민 대신 모르폴린을 사용하여 실시예 588의 스텝-2와 유사한 방식으로 수율 26% (고체)의 표제 화합물을 조제한다.
실시예 591:
N-((1r,4r)-4-((3-(3-아미노벤조[d]이속사졸-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드
{화학식 130}
Figure pct00140
<스텝-1>: 2-플루오로-5-((2-니트로페닐)아미노)벤조니트릴
1,4-디옥산 (6 mL)에 1-브로모-2-니트로벤젠 (163 mg, 0.808 mmol), 5-아미노-2-플루오로벤조니트릴 (110 mg, 0.808 mmol), Pd2(dba)3 (22 mg, 0.024 mmol), Xantphos (28 mg, 0.048 mmol), 탄산세슘 (527 mg, 1.616 mmol) 을 혼합한 혼합물을 100 ℃에서 1.5 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후 농축한다. 잔여물을 n-헥산 내 0-33% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 주황색 고체인 표제 화합물 170 mg (수율 81%) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 9.35 (1H, br s), 8.24 (1H, dd, J = 8.6, 1.4 Hz), 7.57-7.42 (3H, m), 7.32-7.21 (1H, m), 7.10 (1H, dd, J = 8.6, 1.4 Hz), 6.93-6.86 (1H, m). MS (ESI) m/z: 256.3 (M-H)-.
<스텝-2>: 5-((2-아미노페닐)아미노)-2-플루오로벤조니트릴
MeOH (7 mL) 및 THF (7 mL) 내의 2-플루오로-5-((2-니트로페닐)아미노)벤조니트릴 (170 mg, 0.661 mmol, 실시예 591의 스텝-1) 용액을 배기하고 N2 가스를 주입한다. 여기에 10% Pd/C (35 mg) 를 첨가한다. 해당 혼합물을 배기하고 H2 가스를 주입한 후 H2 분위기 하에 실온에서 교반한다. 1시간 후, 반응 혼합물을 배기하고 N2를 주입한 후, 혼합물을 셀라이트 패드로 여과한다. 여과물을 진공에서 농축하여 갈색 고체인 표제 화합물 146 mg (수율 97%) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 7.12-6.97 (3H, m), 6.92-6.87 (1H, m), 6.85-6.76 (3H, m), 5.26 (1H, br s). NH2 로 인한 신호는 관측되지 않았다.
MS (ESI) m/z: 228.3 (M+H)+.
<스텝-3>: 2-플루오로-5-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)벤조니트릴
THF (5 mL)에 5-((2-아미노페닐)아미노)-2-플루오로벤조니트릴 (146 mg, 0.643 mmol, 실시예 591의 스텝-2), CDI (208 mg, 1.285 mmol) 를 혼합한 혼합물을 실온에서 3.5 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후 농축한다. 잔여 고형물을 IPE (5 mL)로 현탁한다. 얻은 고형물을 IPE 및 EtOAc/n-헥산으로 세정하여 베이지색 고체인 표제 화합물 100mg (수율 62%) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.85 (1H, br s), 7.91-7.83 (2H, m), 7.42 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.21-7.10 (3H, m), 7.07-7.03 (1H, m). MS (ESI) m/z: 254.3 (M+H)+.
<스텝-4>: 5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(3-시아노-4-플루오로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드
DMSO (6 mL)에 ((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸 메탄술포네이트 (114 mg, 0.316 mmol, 메실레이트-1), 2-플루오로-5-(2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)벤조니트릴 (80 mg, 0.316 mmol, 실시예 591의 스텝-3), 탄산세슘 (309 mg, 0.948 mmol) 을 혼합한 혼합물을 80 ℃에서 15시간 동안 교반한다 반응 혼합물을 물에 붓고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후 농축한다. 잔여물을 n-헥산 내 0-80% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일인 표제 화합물 80 mg (수율 49%) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.49 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.90-7.82 (2H, m), 7.61 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.40 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.30-7.05 (4H, m), 5.56 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.01-3.90 (1H, m), 3.81 (2H, d, J = 6.8 Hz), 2.61 (3H, s), 2.21-2.13 (2H, m), 2.02-1.87 (3H, m), 1.41-1.15 (4H, m). MS (ESI) m/z: 518.3 (M+H)+.
<스텝-5>: N-((1r,4r)-4-((3-(3-아미노벤조[d]이속사졸-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드
DMF/물 (5/1, 1.8 mL)에 5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(3-시아노-4-플루오로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드 (50 mg, 0.097 mmol, 실시예 591의 스텝-4), N-히드록시아세트아미드 (22 mg, 0.290 mmol), 탄산칼륨 (80 mg, 0.579 mmol) 을 혼합한 혼합물을 80 ℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물에 붓고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 물로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 여과하고 농축한다. 잔여물을 조제용 LC-MS로 정제하여 표제 화합물 8.3 mg (수율 16%) 을 얻는다.
실시예 594:
6-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(2-히드록시에틸)벤조[d]이속사졸-3-카르복사미드
{화학식 131}
Figure pct00141
암모니아 대신 2-아미노에탄올 (53 mg, 0.872 mmol) 을 사용하여 실시예 243의 스텝-3과 유사한 방식으로 수율 48% (9.8 mg)의 표제 화합물을 조제한다.
실시예 595:
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(4-시아노피리다진-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드
{화학식 132}
Figure pct00142
3-클로로피라진-2-카르보니트릴 및 중간체-165 대신, 3-클로로피리다진-4-카르보니트릴 (12 mg, 0.083 mmol) 및 5-클로로-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드 (25 mg, 0.055 mmol, 중간체-132) 를 사용하여, 실시예 369와 유사한 방식으로 수율 24% (7.4 mg)의 표제 화합물을 조제한다.
실시예 604:
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
{화학식 133}
Figure pct00143
MeOH (1 mL)에 tert-부틸 7-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (138 mg, 0.21 mmol, 중간체-235) 및 1,4-디옥산 (2 mL) 내 4 M 염화수소를 혼합한 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축하여 연노란색 고체인 표제 화합물 (HCl염) 125 mg (정량수율) 을 얻는다. 해당 고형물 (25 mg)을 조제용 LC-MS로 정제하여 표제 화합물 2.3 mg (수율 9%) 을 얻는다.
실시예 605:
N-((1r,4r)-4-((3-(2-아세틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드
{화학식 134}
Figure pct00144
DCM (1 mL)에 5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드 (HCl 염, 30 mg, 0.050 mmol, 실시예 604) 및 TEA (0.028 mL, 0.20 mmol) 를 혼합한 혼합물에, 염화아세틸 (8 mg, 0.10 mmol)을 0 ℃에서 첨가한다. 해당 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 급랭하고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 여과한 후 농축한다. 잔여물을 조제용 LC-MS로 정제하여 표제 화합물 8.8 mg (수율 29%) 을 얻는다.
실시예 610:
5-클로로-N-((1S,4r)-4-((3-(6-((S)-2-히드록시프로폭시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드
{화학식 135}
Figure pct00145
메실레이트-4 대신 메실레이트-1을 사용하여 실시예 440의 스텝-2 및 스텝-3과 유사한 방식으로 2개 단계에 걸쳐 수율 53%의 표제 화합물을 조제한다.
실시예 618:
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-메톡시아세트아미도)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
{화학식 136}
Figure pct00146
피롤리딘-2-온 대신 2-메톡시아세트아미드를 사용하여 실시예 498과 유사한 방식으로 수율 15% (고체)의 표제 화합물을 조제한다.
실시예 633:
N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드
{화학식 137}
Figure pct00147
DMA (1.5 mL)에 5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드 (15 mg, 0.038 mmol, 실시예 9의 스텝-2), 4-(4-브로모페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸 (13 mg, 0.038 mmol), N1,N2-디메틸에탄-1,2-디아민 (0.022 mL, 0.207 mmol), 탄산세슘 (49 mg, 0.150 mmol), CuI (18 mg, 0.094 mmol) 를 혼합한 혼합물을 120 ℃에서 7.5 시간 동안 교반한다. 해당 혼합물을 28% 암모니아 수용액 (3 mL)에 붓고, EtOAc로 추출한다. 유기층을 물로 세정하고, 황산나트륨으로 건조한 후, 여과하고 농축한다. 잔여물을 강음이온 교환 카트리지 (ISOLUTE(등록상표) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage) 로 정제하여 5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(4-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드 17 mg을 얻는다. 이 물질을 DCM (1 mL)에 용해시킨다. 해당 혼합물에 TFA (1 mL)을 첨가하고 실온에서 2.5 시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축한다. 잔여물을 강음이온 교환 카트리지 (ISOLUTE (등록상표) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage)로 정제하고, 이어서 조제용 LC-MS로 정제하여 표제 화합물 3.8 mg (수율 19%) 을 얻는다.
실시예 638:
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-플루오로-6-(2-히드록시에톡시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
{화학식 138}
Figure pct00148
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드 (실시예 9의 스텝-2) 대신 중간체-165를 사용하여 실시예 553과 유사한 방식으로 수율 32% (고체, 총 2개 단계)의 표제 화합물을 조제한다.
실시예 639:
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-플루오로-6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
{화학식 139}
Figure pct00149
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드 (실시예 9의 스텝-2) 대신 중간체-165를 사용하여 실시예 552와 유사한 방식으로 수율 34% (고체)의 표제 화합물을 조제한다.
실시예 646:
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(메틸아미노)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
{화학식 140}
Figure pct00150
<스텝-1>: 5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(4-니트로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
DMA (1 mL)에 5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드 (19 mg, 0.047 mmol, 실시예 9의 스텝-2), 1-브로모-4-니트로벤젠 (10 mg, 0.047 mmol), N1,N2-디메틸에탄-1,2-디아민 (0.028 mL, 0.26 mmol), 탄산세슘 (62 mg, 0.19 mmol), CuI (23 mg, 0.12 mmol) 를 혼합한 혼합물을 100 ℃에서 하룻밤 동안 교반한다. 해당 혼합물을 28% 암모니아 수용액에 붓고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 농축한다. 그 결과 얻은 잔여물을 n-헥산 내 24-100% EtOAc로 용리한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체인 표제 화합물 12 mg (수율 50%) 을 얻는다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.49 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.41 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.84 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.61 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.26-7.20 (2H, m), 7.18-7.07 (2H, m), 5.55 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.05-3.88 (1H, m), 3.83 (2H, d, J = 6.9 Hz), 2.61 (3H, s), 2.16 (2H, m), 2.02-1.86 (3H, m), 1.43-1.28 (2H, m), 1.27-1.13 (2H, m).
MS (ESI) m/z: 520.1 (M+H)+.
<스텝-2>: N-((1r,4r)-4-((3-(4-아미노페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(5-니트로피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드 대신 5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(4-니트로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드 (12 mg, 0.024 mmol, 실시예 646의 스텝-1) 를 사용하여 실시예 574의 스텝-2와 유사한 방식으로 미가공물 (18mg) 인 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 490.1 (M+H)+.
<스텝-3>: 5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(메틸아미노)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
N-((1r,4r)-4-((3-(5-아미노피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드 대신 N-((1r,4r)-4-((3-(4-아미노페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드 (18 mg, 실시예 646의 스텝-2) 를 사용하여 실시예 574의 스텝-3과 유사한 방식으로2개 단계에 걸쳐 수율 14% (1.7 mg)의 표제 화합물을 조제한다.
실시예 658:
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(6-우레이도피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
{화학식 141}
Figure pct00151
1,4-디옥산 (1 mL)에 중간체-207 (30 mg, 0.051 mmol), 에틸 카바메이트 (14 mg, 0.15 mmol), CuI (1.0 mg, 0.0051 mmol), DMEDA (0.9 mg, 0.010 mmol), K2CO3 (21 mg, 0.15 mmol) 을 혼합한 혼합물을 100 ℃에서 하룻밤 동안 교반한다. 해당 혼합물에 28% 암모니아 수용액과 물을 첨가하고, EtOAc로 추출하고, 황산나트륨/아미노 관능성 실리카겔에 통과시킨다. N2 가스를 흘려보내 용매를 제거하고, 에틸 (5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리딘-2-일)카바메이트를 미가공고형물로서 얻는다. 해당 혼합물에 DMF (1 mL) 와 NH4Cl (190 mg, 10.5 mmol) 을 첨가하고, 140 ℃에서 10시간 동안 교반한다. 해당 혼합물에 물을 첨가하고, EtOAc로 추출하고, 황산나트륨/아미노 관능성 실리카겔에 통과시킨다. . N2 가스를 흘려보내 용매를 제거하고, 미가공 생성물을 조제용 LC-MS로 정제하여 표제 화합물 4.2 mg (수율 15%, 총 2개 단계) 을 얻는다.
실시예 660:
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(메틸아미노)피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
{화학식 142}
Figure pct00152
<스텝-1>: tert-부틸 (6-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리딘-3-일)(메틸)카바메이트
DMA (1 mL)에 5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드 (16 mg, 0.038 mmol, 중간체-165), tert-부틸 (6-브로모피리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (11 mg, 0.038 mmol), N1,N2-디메틸에탄-1,2-디아민 (0.022 mL, 0.21 mmol), 탄산세슘 (49 mg, 0.15 mmol), CuI (18 mg, 0.094 mmol) 를 혼합한 혼합물을 100 ℃에서 하룻밤 동안 교반한다. 해당 혼합물을 28% 암모니아 수용액에 붓고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 농축한다. 그 결과 얻은 잔여물 DCM에 용해시키고 물로 세정한다. 용매를 제거하여 미가공물인 표제 화합물 27 mg을 얻는다. 해당 화합물은 추가 정제 없이 다음 반응에서 사용한다.
MS (ESI) m/z: 641.2 (M+H)+.
<스텝-2>: 5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(메틸아미노)피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
TFA (1 mL) 내의 tert-부틸 (6-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (27 mg, 실시예 660의 스텝-1) 를 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축한 후, 그 결과 얻은 잔여물을 조제용 LC-MS로 정제하여 표제 화합물 5.7 mg (수율 28%, 2개 단계) 를 얻는다.
실시예 661:
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(메틸아미노)피리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
{화학식 143}
Figure pct00153
tert-부틸 (6-브로모피리딘-3-일)(메틸)카바메이트 대신 tert-부틸 (4-브로모피리딘-2-일)(메틸)카바메이트 (11 mg, 0.038 mmol)를 사용하여 실시예 660과 유사한 방식으로 수율 24% (5.0 mg) 의 표제 화합물을 조제한다.
실시예 662:
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(메틸아미노)피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
{화학식 144}
Figure pct00154
tert-부틸 (6-브로모피리딘-3-일)(메틸)카바메이트 대신 tert-부틸 (6-브로모피리딘-2-일)(메틸)카바메이트 (11 mg, 0.038 mmol) 를 사용하여 실시예 660과 유사한 방식으로 수율 33% (6.7 mg) 의 표제 화합물을 조제한다.
실시예 665:
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(메틸아미노)피리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드
{화학식 145}
Figure pct00155
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드 대신 5-클로로-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드 (17 mg, 0.038 mmol, 중간체-132) 를, tert-부틸 (6-브로모피리딘-3-일)(메틸)카바메이트 대신 tert-부틸 (4-브로모피리딘-2-일)(메틸)카바메이트 (11 mg, 0.038 mmol) 를 사용하여, 실시예 660과 유사한 방식으로 수율 20% (4.2 mg) 의 표제 화합물을 조제한다.
실시예 666:
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
{화학식 146}
Figure pct00156
<스텝-1>: 5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
메틸 2-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조에이트 및 메실레이트-1 대신, 1-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (48 mg, 0.13 mmol, 중간체-185) 및 메실레이트-4 (50 mg, 0.13 mmol) 를 사용하여 중간체-3의 스텝-3과 유사한 방식으로 수율 86% (74 mg)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 681.1 (M+H)+.
<스텝-2>: 5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
디클로로메탄 (0.5 mL) 내의 5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드 (60 mg, 0.047 mg, 실시예 666의 스텝-1) 용액에 TFA (1.5 mL)를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 농축한다. 28% 암모니아 수용액 (0.5 mL) 및 메탄올 (1.5 mL) 내 2 M 암모니아 내의 잔여물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한다. 혼합물을 농축하여 표제 화합물 60 mg (정량수율) 을 얻는다.
MS (ESI) m/z: 550.9 (M+H)+.
<스텝-3>: 5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
DMF (1 mL) 내의 5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드 (15 mg, 0.027 mmol, 실시예 666의 스텝-2) 용액에 수소화나트륨 (미네랄 오일 중에 60% 분산, 1.1 mg, 0.040 mmol) 를 0 ℃에서 첨가한다. 해당 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 혼합물에 (2-브로모에톡시)(tert-부틸)디메틸실란 (6.4 mg, 0.027 mmol) 을 첨가한다. 해당 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 포화 염화암모늄 수용액 (10 mL)으로 반응을 켄칭하고, EtOAc로 추출한다. 유기상을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축한다. 잔여물을 강음이온 교환 카트리지 (ISOLUTE (등록상표) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage)로 정제하고 이어서 조제용 SFC-MS 로 정제하여 표제 화합물 2.2 mg (수율 14%) 을 얻는다.
실시예 667:
N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-이미다졸-4-일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드
{화학식 147}
Figure pct00157
4-(4-브로모페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸 대신 4-(4-브로모페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸 (18 mg, 0.050 mmol) 을 사용하여 실시예 633과 유사한 방식으로 수율 22% (6.1 mg) 의 표제 화합물을 조제한다.
실시예 673:
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
{화학식 148}
Figure pct00158
DMA (1 mL) 내의 5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드 (20 mg, 0.046 mmol, 중간체-165), 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (13 mg, 0.032 mmol, 중간체-248), 아세트산구리(II) (20 mg, 0.11 mmol), TEA (0.018 mL, 0.13 mmol) 용액을 100 ℃에서 하룻밤 동안 교반한다. 해당 혼합물을 셀라이트 패드로 여과한다. 여과물을 물 (5 mL)로 희석하고, EtOAc로 추출한다. 유기상을 황산나트륨으로 건조하고, 아미노 관능성 실리카겔의 단(short)컬럼으로 여과한 후, 농축한다. 디클로로메탄 (0.5 mL) 내의 잔여물에 TFA (1.5 mL, 19.5 mmol) 를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축한다. 28% 암모니아 수용액 (0.5 mL) 및 메탄올 (1.5 mL) 내 2 M 암모니아 내의 잔여물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한다. 잔여물을 강음이온 교환 카트리지 (ISOLUTE (등록상표) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage) 로 정제하고 농축한다. 잔여물을 조제용 LC-MS로 정제하여 표제 화합물 3.2 mg (수율 18%) 을 얻는다.
실시예 674:
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(1,2-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
{화학식 149}
Figure pct00159
<스텝-1>: 1,2-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
6-브로모-1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 대신 5-브로모-1,2-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (101 mg, 0.45 mmol) 을 사용하여 중간체-81의 스텝-1과 유사한 방식으로 수율 49% (60 mg, 연노란색 검)의 표제 화합물을 조제한다.
<스텝-2>: 5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(1,2-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
DMA (1 mL) 내의 5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드 (20 mg, 0.046 mmol, 중간체-165), 1,2-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (18 mg, 0.046 mmol, 실시예 674의 스텝-1), 아세트산 구리(II) (20 mg, 0.11 mmol), TEA (0.018 mL, 0.13 mmol) 용액을 100 ℃에서 하룻밤 동안 교반한다. 해당 혼합물을 셀라이트 패드로 여과한다. 여과물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출한다. 유기상을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축한다. 잔여물을 강음이온 교환 카트리지 (ISOLUTE (등록상표) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage)로 정제하고, 이어서 조제용 LC-MS로 정제하여 표제 화합물 3.8 mg (수율 14%) 을 얻는다.
실시예 692:
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(메틸아미노)피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드
{화학식 150}
Figure pct00160
tert-부틸 (4-브로모피리딘-2-일)(메틸)카바메이트 대신 tert-부틸 (6-브로모피리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (11 mg, 0.038 mmol) 를 사용하여 실시예 665와 유사한 방식으로 수율 26% (5.5 mg)의 표제 화합물을 조제한다.
실시예 695:
N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1H-이미다졸-2-일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드
{화학식 151}
Figure pct00161
4-(4-브로모페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸 대신, 5-브로모-2-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘 (13.3 mg, 0.038mmol, 중간체-255) 를 사용하여 실시예 581과 유사한 방식으로 수율 23% (4.7 mg)의 표제 화합물을 조제한다.
실시예 696:
N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1H-피라졸-4-일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드
{화학식 152}
Figure pct00162
4-(4-브로모페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸 대신 4-(3-브로모페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸 (14.6 mg, 41 mmol, 중간체-256) 을 사용하여 실시예 581과 유사한 방식으로 수율 10% (2.0 mg)의 표제 화합물을 조제한다.
실시예 697:
N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1H-피라졸-4-일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드
{화학식 153}
Figure pct00163
4-(4-브로모페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸 및 5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드 대신, 4-(3-브로모페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸 (14.6 mg, 0.041 mmol, 중간체-256) 및 중간체-165 를 사용하여 실시예 581과 유사한 방식으로 수율 12% (2.5 mg)의 표제 화합물을 조제한다.
실시예 698:
N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드
{화학식 154}
Figure pct00164
tert-부틸 (6-브로모피리딘-3-일)(메틸)카바메이트 대신 tert-부틸 4-(4-브로모피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (중간체-257) 를 사용하여 실시예 660과 유사한 방식으로 표제 화합물을 조제한다.
실시예 708:
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(1,2-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
{화학식 155}
Figure pct00165
중간체-165 대신 5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드 (20 mg, 0.046 mmol, 중간체-214) 를 사용하여 실시예 674의 스텝-2와 유사한 방식으로 수율 7% (1.8 mg) 의 표제 화합물을 조제한다.
실시예 709:
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(히드록시메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
{화학식 156}
Figure pct00166
<스텝-1>: 메틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트
5-브로모-2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 대신 메틸 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트를 사용하여 중간체-248의 스텝-1 및 스텝-2와 유사한 방식으로 2개 단계에 걸쳐 수율 57%의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 432.9 (M+H)+.
<스텝-2>: 메틸 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트
5-브로모-2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 대신 메틸 메틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트 (40 mg, 0.092 mmol, 실시예 709의 스텝-1) 를 사용하여 실시예 674의 스텝-2와 유사한 방식으로 수율 57% (65 mg, 갈색 고체)의 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 739.0 (M+H)+.
<스텝-3>: 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실산
MeOH (1.5 mL) 및 THF (1.5 mL)에 메틸 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트 (65 mg, 0.088 mmol, 실시예 709의 스텝-2) 를 혼합한 혼합물에, 2 M 수산화나트륨 수용액 (0.13 mL, 0.26 mmol) 을 첨가한다. 해당 혼합물을 60 ℃에서 1.5시간 동안 교반한다. 혼합물을 2 M 염산으로 중화하고 농축한다. 잔여물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고 여과한다. 여과물을 농축하여 갈색 고체인 표제 화합물 35 mg (수율 55%) 을 얻는다.
MS (ESI) m/z: 725.0 (M+H)+.
<스텝-4>: 5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(히드록시메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
THF (2 mL) 내의 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실산 (35 mg, 0.048 mmol, 실시예 709의 스텝-3) 용액에 CDI (31 mg, 0.19 mmol) 를 실온에서 첨가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 뒤이어, 해당 혼합물에 물 (0.2 ml) 내의 수소화붕소나트륨 (11 mg, 0.29 mmol) 을 실온에서 첨가한다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액으로 급랭하고 EtOAc로 추출한다. 유기층을 농축하여 갈색 고체인 표제 화합물 27 mg (수율 78%) 을 얻는다.
MS (ESI) m/z: 711.0 (M+H)+.
<스텝-5>: 5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(히드록시메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드 대신, 5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(히드록시메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드 (27 mg, 0.038 mmol, 실시예 709의 스텝-4) 를 사용하여 실시예 408의 스텝-2와 유사한 방식으로 수율 6% (1.7 mg)의 표제 화합물을 조제한다.
실시예 711:
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-히드록시프로필)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
{화학식 157}
Figure pct00167
DMSO (1 mL)에 ((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미도)시클로헥실)메틸 메탄술포네이트 (20 mg, 0.050 mmol, 메실레이트-4), 1-(6-(3-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)프로필)피리딘-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 (18 mg, 0.050 mmol, 중간체-261), 탄산세슘 (49 mg, 0.15 mmol) 을 혼합한 혼합물을 80 ℃에서 하루 동안 교반한다. 해당 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출한다. 유기상을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축한다. TFA (2 mL) 내의 잔여물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 농축한다. 잔여물을 강음이온 교환 카트리지 (ISOLUTE (등록상표) SCX-2, 1 g/6 mL, Biotage)로 정제하고, 이어서 조제용 LC-MS로 정제하여 표제 화합물 4.9 mg (수율 17%) 을 얻는다.
실시예 712:
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((6-플루오로-3-(6-(2-히드록시에톡시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
{화학식 158}
Figure pct00168
<스텝-1>: 5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((6-플루오로-2-옥소-3-(6-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
1-(6-클로로피리다진-3-일)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온 대신 중간체-262를 사용하여 중간체-42의 스텝-1과 유사한 방식으로 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 674.0 (M+H)+.
<스텝-2>: 5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((6-플루오로-3-(6-(2-히드록시에톡시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(3-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드 대신, 5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((6-플루오로-2-옥소-3-(6-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드 (실시예 712의 스텝-1) 를 사용하여 실시예 260의 스텝-2와 유사한 방식으로 수율 37%의 표제 화합물을 조제한다.
실시예 714:
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((6-플루오로-3-(2-(2-히드록시에톡시)피리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
{화학식 159}
Figure pct00169
중간체-262 대신 중간체-263을 사용하여 실시예 712의 스텝-1 및 스텝-2와 유사한 방식으로 2개 단계에 걸쳐 표제 화합물을 조제한다.
실시예 715:
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-((2-히드록시에틸)아미노)피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
{화학식 160}
Figure pct00170
<스텝-1>: tert-부틸 (6-브로모피리딘-3-일)(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)카바메이트
5-브로모-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸 대신 tert-부틸 (6-브로모피리딘-3-일)카바메이트 (50 mg, 0.18 mmol) 를 사용하여 실시예 276의 스텝-1과 유사한 방식으로 수율 52% (41 mg, 무색 검)의 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) delta 8.35 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.61-7.53 (1H, m), 7.41 (1H, d, J = 9.1 Hz), 3.80 (2H, t, J = 5.3 Hz), 3.71 (2H, t, J = 5.3 Hz), 1.44 (9H, s), 0.86 (9H, s), 0.03 (6H, s).
MS (ESI) m/z: 433.0 (M+H)+.
<스텝-2>: 5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-((2-히드록시에틸)아미노)피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
tert-부틸 (6-브로모피리딘-3-일)(메틸)카바메이트 대신 tert-부틸 (6-브로모피리딘-3-일)(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)카바메이트 (실시예 715의 스텝-1) 를 사용하여 실시예 660의 스텝-1 및 스텝-2와 유사한 방식으로 2개 단계에 걸쳐 표제 화합물을 조제한다.
실시예 716:
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((6-플루오로-3-(5-(2-히드록시에톡시)피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
{화학식 161}
Figure pct00171
중간체-132 및 5-브로모-3-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸 대신, 중간체-264 및 2-브로모-5-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)피리딘을 사용하여 실시예 260의 스텝-1 및 스텝-2와 유사한 방식으로 2개 단계에 걸쳐 표제 화합물을 조제한다.
실시예 731:
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-히드록시에틸)-3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
{화학식 162}
Figure pct00172
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드 대신 실시예 456을 사용하여 실시예 666의 스텝-3과 유사한 방식으로 표제 화합물을 조제한다.
실시예 732:
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(히드록시메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
{화학식 163}
Figure pct00173
메틸 5-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트 대신 메틸 5-브로모-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트를 사용하여 실시예 709의 스텝-1, 스텝-2, 스텝-3, 스텝-4와 유사한 방식으로 4개 단계에 걸쳐 표제 화합물을 조제한다.
실시예 733:
N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1H-이미다졸-2-일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드
{화학식 164}
Figure pct00174
4-(4-브로모페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸 및 실시예 9의 스텝-2 대신, 5-브로모-2-(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-2-일)피리딘 (중간체-255) 및 중간체-165를 사용하여 실시예 581과 유사한 방식으로 표제 화합물을 조제한다.
실시예 734:
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(히드록시메틸)-1-메틸-1H-인돌-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
{화학식 165}
Figure pct00175
<스텝-1>: 에틸 1-메틸-5-(2-옥소-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-3(2H)-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트
3-브로모-2-니트로피리딘 및 2-클로로-5-메톡시아닐린 대신, 2-브로모-3-니트로피리딘 및 에틸 5-아미노-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트를 사용하여, 중간체-249의 스텝-1, 스텝-2, 스텝-3과 유사한 방식으로 3개 단계에 걸쳐 표제 화합물을 조제한다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) delta 11.36 (1H, br s), 7.91 (1H, dd, J = 5.0, 1.8 Hz), 7.89 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.36 (1H, s), 7.08 (1H, dd, J = 7.8, 5.0 Hz), 4.35 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.09 (3H, s), 1.36 (3H, t, J = 7.3 Hz).
MS (ESI) m/z: 336.9 (M+H)+.
<스텝-2>: 에틸 5-(1-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-3(2H)-일)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트
메틸 2-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조에이트 및 메실레이트-1 대신, 에틸 1-메틸-5-(2-옥소-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-3(2H)-일)-1H-인돌-2-카르복실레이트 (실시예 734의 스텝-1) 및 메실레이트-4를 사용하여, 중간체-3의 스텝-3과 유사한 방식으로 표제 화합물을 조제한다.
<스텝-3>: 5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(히드록시메틸)-1-메틸-1H-인돌-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
메틸 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트 대신, 에틸 5-(1-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-3(2H)-일)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복실레이트 (실시예 734의 스텝-2) 를 사용하여 실시예 709의 스텝-3 및 스텝-4와 유사한 방식으로 2개 단계에 걸쳐 표제 화합물을 조제한다.
실시예 738:
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
{화학식 166}
Figure pct00176
중간체-165 대신 중간체-214를 사용하여 실시예 673과 유사한 방식으로 표제 화합물을 조제한다.
실시예 740:
N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1H-이미다졸-2-일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드
{화학식 167}
Figure pct00177
4-(4-브로모페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸 대신 2-(3-브로모페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸을 사용하여 실시예 581과 유사한 방식으로 표제 화합물을 조제한다.
실시예 741:
N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1H-이미다졸-2-일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드
{화학식 168}
Figure pct00178
4-(4-브로모페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸 및 실시예 9의 스텝-2 대신, 2-(3-브로모페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸 및 중간체-165를 사용하여, 실시예 581과 유사한 방식으로 표제 화합물을 조제한다.
실시예 742:
N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-이미다졸-2-일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드
{화학식 169}
Figure pct00179
4-(4-브로모페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸 대신 2-(4-브로모페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸을 사용하여, 실시예 581과 유사한 방식으로 표제 화합물을 조제한다.
실시예 743:
N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-이미다졸-2-일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드
{화학식 170}
Figure pct00180
4-(4-브로모페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸 및 실시예 9의 스텝-2 대신, 2-(4-브로모페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸 및 중간체-165를 사용하여, 실시예 581과 유사한 방식으로 표제 화합물을 조제한다.
실시예 769:
-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-이미다졸-5-일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드
{화학식 171}
Figure pct00181
실시예 9의 스텝-2 대신 중간체-165를 사용하여, 실시예 667과 유사한 방식으로 표제 화합물을 조제한다.
시예 778:
-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((6-플루오로-3-(5-(2-히드록시에톡시)피라진-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
{화학식 172}
Figure pct00182
중간체-262 대신 중간체-280을 사용하여 실시예 712의 스텝-1 및 스텝-2와 유사한 방식으로 2개 단계에 걸쳐 표제 화합물을 조제한다.
실시예 779:
5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(히드록시메틸)-1H-인돌-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
{화학식 173}
Figure pct00183
<스텝-1>: 에틸 5-아미노-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트
3-메틸-5-니트로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 대신 에틸 5-니트로-1H-인돌-2-카르복실레이트를 사용하여 중간체-229의 스텝-1 및 스텝-2와 유사한 방식으로 2개 단계에 걸쳐 표제 화합물을 조제한다.
MS (ESI) m/z: 452.8 (M+H)+.
<스텝-2>: 에틸 5-(2-옥소-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-3(2H)-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트
3-브로모-2-니트로피리딘 및 2-클로로-5-메톡시아닐린 대신, 2-브로모-3-니트로피리딘 및 에틸 5-아미노-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트 (실시예 779의 스텝-1) 를 사용하여 중간체-249의 스텝-1, 스텝-2, 스텝-3과 유사한 방식으로 3개 단계에 걸쳐 표제 화합물을 조제한다.
<스텝-3>: 에틸 5-(1-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-3(2H)-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트
메틸 2-((2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)벤조에이트 및 메실레이트-1 대신, 에틸 5-(2-옥소-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-3(2H)-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트 (실시예 779의 스텝-2) 및 메실레이트-4를 사용하여, 중간체-3의 스텝-3과 유사한 방식으로 표제 화합물을 조제한다.
<스텝-4>: 5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(히드록시메틸)-1H-인돌-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드
메틸 5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트 대신, 에틸 5-(1-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-3(2H)-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트 (실시예 779의 스텝-3) 를 사용하여 실시예 709의 스텝-3, 스텝-4, 스텝-5와 유사한 방식으로 3개 단계에 걸쳐 표제 화합물을 조제한다.
표 2에 기재된 그 밖의 실시예는, 표 2에 제시한 반응물질을 사용하여, 합성의 실시예에 기재된 대표적 절차(A법~Y법)에 따라 조제한 것이다. 반응물질은 합성공정에 별도로 기재되어 있지 않는 한 시판하는 물질이거나 당업자에게 주지의 기존 수법으로 얻을 수 있는 것이다. 실시예의 각 화학구조는 표 2에 유리염기로서 기재한다.
모든 실시예에 대하여 LC-MS로 관측한 MS(양성 또는 음성 모드) 및 체류 시간을 표 3-1~3-12에 기재하였다.
선정한 실시예의 1H-NMR 데이터는 표 4-1~4-2에 기재하였다.
{표 2-1}
Figure pct00184
{표 2-2}
Figure pct00185
{표 2-3}
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{표 2-4}
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{표 2-5}
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{표 2-6}
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{표 2-7}
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{표 2-8}
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{표 2-9}
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{표 2-10}
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{표 2-11}
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{표 3-1}
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{표 3-10}
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{표 3-11}
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{표 3-12}
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{표 4-1}
Figure pct00282
{표 4-2}
Figure pct00283
약리학적 정량평가
본 발명의 화합물의 CRHR2 또는 CRHR1에 대한 체외 및 체내 저해활성을 다음의 수법으로 판정한다.
인간 CRHR1 및 CRHR2의 cAMP 기능 정량평가
CRHR2 또는 CRHR1 를 억제하는 본 발명의 화합물의 저해능을, 균일시간분해 형광공명 에너지 이동 (TR-FRET) 면역정량평가 (immunoassay)에 기반하는 LANCE Ultra cAMP 평가 키트 (ParkinElmer사) 를 이용하여 세포의 3',5'-환상아데노신일인산 (cAMP) 생성 정도로 평가한다.
인간 CRHR2-alpha (DiscoveRX, Cat. 95-0048C2) 또는 인간 CRHR1-beta (DiscoveRX, Cat. 95-0047C2) 를 안정적으로 발현하는 CHO-K1 (중국햄스터 난소) 세포를 10% 소 태아 혈청 (FBS), 100 단위/mL의 페니실린, 100마이크로그램/mL의 히그로마이신 및 0.5 마이크로그램/mL의 제네티신을 첨가한 HAM의 F12 배지에서, 온도 37℃의 5% CO2 가습 인큐베이터에 넣어 군집률(confluenece)이 80%가 될 때까지 성장시킨다. 7시간 후, 0.1% FBS를 함유하는 배지에서 기아처리(starvation treatment)를 실시하고, 세포를 HBSS (Hank's balanced salt solution) 로 세정하고 동결보존한다.
cAMP 정량평가를 위해, 동결 세포를 해동하고 HBSS로 세정한 후, 정량평가에 적합한 농도에의 정량평가용 완충액 (0.1% 소 혈청 알부민, 0.5 mM 이소부틸메틸크산틴, 5 mM Hepes를 함유하는 HBSS, pH 7.4) 으로 재현탁한다. 세포 현탁액을 384웰 마이크로플레이트 (Greiner Bio-One사)에 1웰당 세포 4,000개의 밀도로 파종한다. 25 ℃에서 30분간 각종 농도의 화합물과 세포를 예비배양한 다음, EC80 농도의 각 효능제를 함유하는 정량평가용 완총액을 첨가하고 세포를 25℃에서 30분간 배양한다. 인간 우로코틴2 (Peptide Institute사) 와 CRF (Peptide Institute사) 을 각각 CRHR2 및 CRHR1에 대한 효능제로 사용한다. 정량평가 완료 시, Lance-Ultra cAMP 검출시약 (Perkin Elmer사)로 제조한 유로피움 표식 cAMP 트레이서와 ULight (등록상표) 염료 표식 cAMP 항체를 플레이트에 첨가하고 25℃에서 60분간 배양한다. 배양 후, EnVision 플레이트 리더 (PerkinElmer)로 TR-FRET 신호를 검출한다. XLfit (ID Business Solutions사) 을 이용하여 저해율을 피팅한 투약량 반응 곡선(dose-response curve)으로부터 화합물의 IC50값을 산출한다.
정량평가 대상 화합물은 상기의 정량평가에서 모두 CRHR2에 대하여 약 1 microM 미만의 IC50값을 나타내었다. 바람직한 화합물은 상기의 정량평가에서 CRHR2에 대하여 약 0.3 microM 미만의 IC50값을 나타내었다.
CRHR2에 대하여 0.3 microM 미만의 IC50값을 가지는 화합물은 다음과 같다.
실시예 2, 5, 9, 10, 12, 13, 15, 18, 25, 27, 30, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 41, 42, 44, 45, 46, 50, 52, 53, 54, 55, 57, 58, 62, 63, 64, 66, 67, 70, 72, 82, 84, 86, 89, 90, 91, 92, 94, 95, 96, 97, 101, 105, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 115, 116, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 130, 133, 134, 140, 141, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 208, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256, 257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 288, 289, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 296, 298, 299, 300, 301, 302, 303, 304, 305, 306, 307, 308, 309, 310, 311, 312, 313, 314, 315, 316, 317, 318, 319, 320, 321, 322, 323, 324, 325, 326, 327, 328, 329, 330, 331, 332, 333, 334, 335, 336, 337, 338, 340, 341, 342, 343, 344, 345, 346, 347, 348, 349, 350, 351, 352, 353, 354, 355, 356, 357, 358, 359, 360, 361, 362, 363, 364, 365, 366, 367, 368, 369, 370, 371, 372, 373, 374, 375, 376, 377, 379, 380, 381, 382, 383, 384, 385, 386, 387, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 409, 410, 411, 412, 413, 415, 416, 417, 418, 419, 420, 421, 422, 423, 424, 425, 427, 428, 429, 430, 431, 432, 435, 436, 437, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446, 447, 448, 449, 450, 451, 452, 453, 454, 455, 456, 458, 459, 460, 461, 462, 463, 464, 465, 466, 467, 468, 469, 470, 471, 472, 474, 476, 477, 478, 479, 480, 481, 482, 483, 484, 485, 486, 487, 488, 489, 490, 491, 492, 493, 494, 495, 496, 497, 498, 499, 500, 501, 502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510, 511, 512, 513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 521, 522, 523, 524, 527, 528, 529, 530, 531, 532, 533, 534, 537, 539, 541, 542, 543, 544, 545, 547, 548, 549, 551, 552, 553, 554, 555, 556, 557, 558, 559, 560, 561, 562, 563, 566, 567, 568, 569, 570, 571, 572, 573, 574, 576, 578, 579, 580, 581, 582, 583, 584, 585, 593, 624, 625, 626, 627, 628, 630, 631, 633, 635, 636, 637, 638, 639, 640, 641, 643, 645, 646, 647, 648, 649, 650, 651, 652, 654, 655, 656, 657, 658, 659, 660, 661, 662, 663, 664, 665, 666, 667, 668, 669, 671, 672, 673, 674, 675, 676, 678, 679, 680, 681, 682, 683, 684, 685, 686, 687, 688, 690, 691, 692, 693, 695, 696, 697, 699, 700, 701, 702, 703, 704, 705, 706, 707, 708, 709,710, 712, 713, 715, 717, 718, 720, 721, 722, 724, 725, 726, 730, 731, 732, 733, 735, 736, 737, 743, 748, 767, 772, 773, 774, 776, 777.
본 발명의 화합물은 바람직한 활성을 보여주며, 따라서 상술한 용도에 적합하다.
정량평가 대상 화합물은 상기의 정량평가에서 모두 CRHR1에 대하여 약 3 microM 미만의 IC50값을 나타내었다. 바람직한 화합물은 상기의 정량평가에서 CRHR1에 대하여 약 1 microM 미만의 IC50값을 나타내었다.
CRHR1에 대하여 1 microM 미만의 IC50값을 가지는 화합물은 다음과 같다.
실시예 3, 15, 18, 21,25, 27, 30, 31, 32, 34, 43, 45, 50, 59, 61, 62, 63, 64, 65, 67, 68, 69, 73, 74, 80, 81, 91, 92, 94, 136.
CRHR2 효능제 부하 마우스의 심장초음파 분석
Charles River Japan사로부터 8주령의 수컷 C57BL/6 마우스를 구매하여, 1 케이지당 6마리로 이루어진 군을 넣고 사료와 물을 자유롭게 섭취할 수 있도록 하는 한편, 명암 사이클을 12시간으로 설정하였다.
의식이 있는 상태에서 경흉강 심장초음파 검사를 Vivo1100 촬상 시스템 (FUJIFILM VisualSonics)을 사용하여 실시하였다. 좌실수축말기직경(LVDs) 및 좌실확장말기직경(LVDd)을 측정하여 M-모드에서의 분획단축률(percent fractional shortening (%FS))을 산출했다. %FS는 다음의 공식에 따라 산출한다. %FS = (LVDd-LVDs) / LVDd x 100. %FS를 측정한 후, 마우스를 마취제 혼합물(메데토미딘, 미다졸람, 부토르파놀)로 마취하고, 마우스 우로코틴 2(Peptide Institute)를 0.11 microL/h (100 ng/g/day)의 주입속도로 방출하는 Alzet (등록상표) 침투압 펌프 (DURECT사) 를 등에 피하 이식하였다. 이식 이틀 후, 우로코틴 2가 유발하는 %FS의 증가를 판정하고자, 전체 군에서 비슷한 숫자의 평가용 마우스를 랜덤으로 선정하였다. 본 발명의 화합물 또는 그 용매(vehicle)를 전신에 투여하였다. 화합물 투여 후 적절한 시점에서 %FS의 값을 측정하였다. 통계분석은 파라메트릭법으로 실시한다.
인간 도페틸리드 결합(dofetilide binding) 정량평가법
인간 HERG 도입 HEK293S 세포를 준비하여 사내에서 성장시켰다. 채집한 세포를 50 mM Tris-HCl(4℃에서 pH 7.4)에 현탁하고 최대 출력으로 설정한 휴대용 Polytron PT 1200 파괴기로 20초간 얼음 위에서 균질화시킨다. 균질현탁액을 20분간 4℃에서 48,000 x g으로 원심기로 분리한다. 펠렛을 유사한 방식으로 다시 한 번 재현탁하고, 균질화시키고 원심기로 분리한다. 최종 펠렛을 적당한 용적의 50 mM Tris-HCl, 10 mM KCl, 1 mM MgCl2 (4℃에서 pH 7.4)에 재현탁하고 균질화시키고 등분한 후 -80℃에서 사용할 때까지 보관한다. 박막유분(membrance fraction)의 분할량은 BCA 단백질 평가키트(PIERCE)와 ARVOsx 플레이트 리더(Wallac)를 사용한 단백질 농도판정에 쓰인다. 384웰 플레이트에서 총 30 microL의 용적으로 결합정량평가법을 실시한다. 형광편광기술을 사용해 PHERAstar (BMG LABTECH)에 의해 활성을 측정한다. 정량평가 대상 화합물 10microL을 실온에서 형광배위자 (6 nM Cy3B 표식 도페틸리드 유도체) 10 microL과 박막균질현탁액 (단백질 6마이크로그램) 10 microL로 120분간 배양한다. 최종농도에서 E4031 10 microM에 의해 비특이적 결합을 판정한다.
본 발명의 정량평가 대상 화합물은 모두 상술한 CRHR1 및/또는 CRHR2 평가 정량평가에서보다 인간 도페틸리드 결합에서 더 높은 IC50값을 나타내었다. 인간 도페틸리드 결합 활성에서의 IC50값이 높으면 심장혈관계에 유해사상이 발생할 위험을 감소시킨다.
대사 안정성 정량평가
인간 간 마이크로솜 (HLM)에서의 반감기
검정 대상 화합물(1 microM)을 96웰 플레이트 상에서 37℃ 온도 하에 100 mM 인산칼륨 완충액 (pH 7.4) 내의 0.78 mg/mL HLM (HL101) 또는 0.74 mg/mL HLM (Gentest UltraPool 150) 를 3.3mM MgCl2와 배양한다. 반응 혼합물을 두 개의 군, 즉 비P450군과 P450군으로 나눈다. P450군의 반응 혼합물에만 NADPH를 첨가한다(NANPH 생성계를 NADPH 대신 사용해도 좋다). P450군의 시료 분할량을 0분, 10분, 30분, 60분 시점에서 채집한다. 0분 시점은 NADPH가 P450군의 반응 혼합물에 첨가된 순간을 가리킨다. 비P450군의 시료 분할량을 -10분 및 65분 시점에서 채집한다. 채집한 분할량을 내부표준을 함유하는 아세토니트릴 용액으로 추출한다. 침전단백질을 원심분리기에서 원심시킨다(2000rpm, 15분). 상청액의 화합물 농도는 LC/MS/MS 시스템으로 측정한다.
반감기값은 화합물/내부표준 대 시간의 피크 면적비의 자연로그(natural logarithm)를 플롯 표기하여 얻는다. 각 점을 통과하는 최적합선의 경사도는 대사율(k)을 나타낸다. 이것은 다음의 수식을 적용하여 반감기값으로 전환할 수 있다.
반감기 = ln 2/k
본 발명의 화합물은 바람직한 안정성을 보여주며, 따라서 상술한 용도에 적합하다.
약물간 상호 작용 평가
해당 방법은 주로, 각 화합물 3microM에 대하여, 프로브(probe) (타크린 (Sigma A3773-1G) 2 microM, 덱스트로메토르판 (Sigma D-9684) 5microM, 디클로페낙 (Sigma D-6899-10G) 5 microM, 미다졸람 (ULTRAFINE UC-429) 2 microM)로부터 대사물질 생성 억제비율을 판정하는 법을 포함한다.
구체적으로 해당 평가는 다음과 같은 수순으로 실시된다. 화합물(60 microM, 10 microL)을 인간 간 마이크로솜 0.1 mg 단백질/mL, 100mM 인산칼륨 완충액(pH 7.4), 1mM MgCl2, 및 프로브를 포함하는 혼합물 170microL을 기질(substrate)로 하여 5분간 예비배양한다. 10mM NADPH 20mircoL (10 mM NADP+, 50 mM DL-이소구연산 및10 U/mL 이소구연산 데히드로게나아제로 이루어진 NADPH 생성계 20 microL를 사용해도 좋다) 를 첨가하여 반응을 개시시킨다. 평가 플레이트를 37℃에서 배양시킨다. 적절한 시점(예를 들어, 8분)에서 배양액에 아세토니트릴을 첨가한다.
상청액에서의 대사물질 농도는 LC/MS/MS 시스템으로 측정한다.
약물간 상호 작용 등급은 정량평가 대상 화합물의 존재 또는 비존재 하에서 대사물질의 생성백분율에 기반하여 분석한다.
본 발명의 화합물은 바람직한 결과를 보여주며, 따라서 상술한 용도에 적합하다.
혈장단백질 결합 평가
정량평가 대상 화합물(1microM)의 혈장단백질 결합은 96웰 플레이트형 장치를 사용하는 평형투석법으로 측정한다. HTD96a(등록상표), 재생 셀룰로오스 박막 (분자량 최대치중단시점은 12,000~14,000, 22 mmX120 mm)을 하룻밤 동안 증류수에 담그고, 30% 에탄올에 15분 담근 후, 마지막으로 투석완충액(Dulbecco의 인산완충식염수, pH 7.4)에 20분간 담근다. 인간, SD 래트, 비글개의 냉동 혈장을 사용한다. 투석장비로 화합물강화 혈장 15microL을 각 웰의 한 면에 첨가하고, 반대면에는 투석완충액 150microL을 첨가한다. 37℃에서 150rmp로 4시간 동안 배양한 후, 혈장과 완충액의 분할량을 시료로서 채취한다. 혈장 및 완충액의 화합물을 내부표준 화합물을 함유한 아세토니트릴 300microL를 사용하여 분석용으로 추출한다. 화합물의 농도는 LC/MS/MS 분석으로 측정한다.
미결합 상태인 화합물의 유분은 다음의 수식 (A) 또는 (B)로 산출할 수 있다.
{수식 1}
Figure pct00284
여기에서 [plasma]eq 및 [buffer]eq는, 각각 혈장과 완충액의 화합물 농도이다.
{수식 2}
Figure pct00285
여기에서 Cp는 혈장 시료에서의 화합물의 피크 면적, Cis,p는 혈장 시료에서의 내부표준의 피크 면적, Cb는 완충액 시료에서의 화합물의 피크 면적, Cis,b는 완충액 시료에서의 내부표준의 피크 면적, 4 및 4/3은 각각 혈장 및 완충액의 희석율의 역수(reciprocal)이다.
본 발명의 화합물은 바람직한 혈장단백질 결합도를 보여주며, 따라서 상술한 용도에 적합하다.
평형 수용해도(equilibrium aqueous solubility)의 연구
각 화합물의 DMSO 용액 (2 microL, 30 mM)을 96웰 유리저면(glass bottom) 플레이트의 각 웰에 분산시킨다. 인산칼륨완충액 (50 mM, 198 microL, pH 6.5)을 각 웰에 첨가하고, 혼합물을 37℃에서 24시간 동안 선회진동시키면서 배양한다. 2000g에서 5분 동안 원심분리기로 원심분리한 후, 폴리카보네이트 아이소포어(isopore) 박막으로 상청액을 여과한다. 시료의 농도는 일반화 구배(general gradient) HPLC법(J. Pharm. Sci. 2006, 95, 2115-2122)으로 판정한다.
본 발명의 화합물은 바람직한 혈장단백질 용해도를 보여주며, 따라서 상술한 용도에 적합하다.
본원에서 인용된 특허, 특허출원, 학술지 기사를 비롯한 모든 출판물은 본문에서 전문을 원용하고 있으나, 이들에 한정되지 않는다. 개시된 실시예를 참조로 하여 본 발명을 설명하고 있으나, 당업자는 특정한 실험의 상세 데이터는 본 발명을 보다 손쉽게 이해하기 위한 목적으로만 쓰이고 있음을 용이하게 이해할 것이다. 본 발명의 취지에서 일탈하지 않는 범위 내라면 개량 및 변형을 얼마든지 실시할 수 있다. 따라서, 본 발명은 후술하는 청구항으로만 한정할 수 있다.
[발명의 적용가능성]
본 발명의 축합 환상 요소 유도체는 광범위한 CRHR1 및/또는 CRHR2 관련 질병의 치료에 유용하다.

Claims (19)

  1. 하기 식 (I)의 화합물에 있어서,
    {화학식 1}
    Figure pct00286

    여기에서,
    A는 아릴 또는 헤테로아릴이고,
    R1은 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) C1-6 알킬, (4) C3-7 시클로알킬, (5) -O-C1-6 알킬, (6) C1-6 알콕시 C1-6 알킬, (7) -NHC1 -6 알킬, (8) -N(C1-6 알킬)2, (9) -NHC3 -7 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서 상기한 C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, -O-C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, -NHC1 -6 알킬, -N(C1-6 알킬)2, 또는 -NHC3-7 시클로알킬은 치환되지 않거나, 할로겐 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되며, 혹은 두 개의 R1이 5~7원 시클로알킬환을 형성해도 좋고,
    p는 1, 2 또는 3이고,
    R2는 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) 히드록실, (4) C1-6 알킬, (5) -O-C1-6 알킬, (6) -CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
    q는 1, 2 또는 3이고,
    Y1, Y2, Y3 및 Y4 는 CH, CR2, N 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
    질소 원자의 수는 동시에 최대 두 개이고,
    X는 화학결합 또는 CH2이고,
    B는 화학결합, -C1-3 알킬렌-, -C1-3 알킬렌-O- 또는 -CH2-(C=O)-이고,
    R3 은 (1) 아릴, (2) O, N, S로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자 1~3개를 가지는 5~6원 헤테로아릴, (3) O, N, S로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자 1~4개를 가지는 8~10원 불포화 또는 부분포화 이환식 헤테로아릴, (4) O, N, S로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자 1~2개를 가지는 5~6원 헤테로시클릴, (5) 8~10원 불포화 또는 부분포화 이환식 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기에서 상기한 아릴, 5~6원 헤테로아릴, 8~10원 불포화 또는 부분포화 이환식 헤테로아릴, 5~6원 헤테로시클릴, 또는 8~10원 불포화 또는 부분포화 이환식 아릴은 치환되지 않거나, R4로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고,
    R4는 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) 히드록실, (4) C1-6 알킬, (5) -O-C1-6 알킬, (6) C2-6 알케닐, (7) C3-7 시클로알킬, (8) -O-C3-7 시클로알킬, (9) C3-7 시클로알킬C1 -6 알콕실, (10) -(C=O)-R5, (11) -(C=O)-NR5R6, (12) -NR5(C=O)R6, (13) -NR5R6, (14) 아릴, (15) O, N, S로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자 1~2개를 가지는 4~7원 부분포화 또는 포화 복소환인 헤테로시클릴, (16) -O-헤테로시클릴, (17) 헤테로시클릴 C1-6 알킬, (18) 헤테로시클릴 C1-6 알콕실, (19) -NR5-S(O)2R6, (20) -S(O)2-R5, (21) -CN, (22) 니트로, (23) 헤테로아릴, (24) -O-헤테로아릴, (25) -S-C1-6 알킬, (26) -O-C1-6 알킬-(C=O)-NR5R6, (27) -(C=O)-NR5OC1 -6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서 상기한 C1-6 알킬, -O-C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, -O-C3-7 시클로알킬, 또는 -S-C1-6 알킬은 치환되지 않거나, 할로겐, 히드록실, -NR5R6, -O-C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고, 또한 여기에서 상기한 아릴, 헤테로시클릴, -O-헤테로시클릴, 헤테로시클릴 C1-6 알킬, 헤테로시클릴 C1-6 알콕실, 헤테로아릴, 또는 -O-헤테로아릴은 치환되지 않거나, 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬, 히드록실 C1-6 알킬, C1-6 알콕실, -(C=O)-R5로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고,
    R5는 (1) 수소 및 (2) C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
    R6은 (1) 수소, (2) C1-6 알킬, (3) C3-7 시클로알킬, (4) 헤테로시클릴, (5) C3-7 시클로알킬C1 -6 알킬, (6) 헤테로시클릴 C1-6 알킬, (7) 아릴, (8) 아릴 C1-6 알킬, (9) 헤테로아릴, (10) 헤테로아릴C1 -6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서 상기한 C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, 헤테로시클릴, C3-7 시클로알킬C1 -6 알킬, 헤테로시클릴 C1-6 알킬, 아릴, 아릴 C1-6 알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴C1 -6 알킬은 치환되지 않거나, 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 히드록시 C1-6 알킬, 히드록시 C1-6 알콕실, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕실, -NR7R8, -(C=O)-NR7R8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되며, 혹은, R5는 질소 원자, 산소 원자, 또는 카르보닐을 포함해도 좋은 R6과 함께 4~7원환을 형성해도 좋고, 혹은, R5는 질소 원자, 산소 원자, 또는 카르보닐을 포함해도 좋은 R6과 함께 7~11원 스피로환을 형성해도 좋으며, 여기에서 상기한 4~7원환 또는 7~11원 스피로환은 치환되지 않거나, 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 히드록시 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고,
    R7 및 R8 은 (1) 수소 및 (2) C1-6 알킬 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 혹은, R7은 질소 원자, 산소 원자, 또는 카르보닐을 포함해도 좋은 R8과 함께 4~7원환을 형성해도 좋으며, 여기에서 상기한 4~7원환은 치환되지 않거나, 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되는, 화합물, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그 프로드러그.
  2. 제1항에 있어서,
    하기 식 (II)의 화합물이고,
    {화학식 2}
    Figure pct00287

    여기에서,
    R1은 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) C1-6 알킬, (4) C3-7 시클로알킬, (5) -O-C1-6 알킬, (6) C1-6 알콕시 C1-6 알킬, (7) -NHC1 -6 알킬, (8) -N(C1-6 알킬)2, (9) -NHC3 -7 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서 상기한 C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, -O-C1-6 알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, -NHC1 -6 알킬, -N(C1-6 알킬)2, 또는 -NHC3-7 시클로알킬은 치환되지 않거나, 할로겐 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되며, 혹은 두 개의 R1이 5~7원 시클로알킬환을 형성해도 좋고,
    p는 1, 2 또는 3이고,
    R2는 (1) 수소, (2) 할로겐, (4) C1-6 알킬, (6) -CN으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
    q는 1, 2 또는 3이고,
    Y1, Y2, Y3 및 Y4 는 CH, CR2, N 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
    질소 원자의 수는 동시에 최대 두 개이고,
    B는 화학결합, -CH2-, -CH2CH2-, 또는 -CH2-(C=O)-이고,
    R3 은 (1) 아릴, (2) O, N, S로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자 1~3개를 가지는 5~6원 헤테로아릴, (3) O, N, S로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자 1~4개를 가지는 8~10원 불포화 또는 부분포화 이환식 헤테로아릴, (4) O, N, S로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자 1~2개를 가지는 5~6원 헤테로시클릴, (5) 8~10원 불포화 또는 부분포화 이환식 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기에서 상기한 아릴, 5~6원 헤테로아릴, 8~10원 불포화 또는 부분포화 이환식 헤테로아릴, 5~6원 헤테로시클릴, 또는 8~10원 불포화 또는 부분포화 이환식 아릴 치환되지 않거나, R4로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고,
    R4는 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) 히드록실, (4) C1-6 알킬, (5) -O-C1-6 알킬, (6) C2-6 알케닐, (7) C3-7 시클로알킬, (8) -O-C3-7 시클로알킬, (9) C3-7 시클로알킬C1 -6 알콕실, (10) -(C=O)-R5, (11) -(C=O)-NR5R6, (12) -NR5(C=O)R6, (13) -NR5R6, (14) 아릴, (15) O, N, S로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자 1~2개를 가지는 4~7원 부분불포화 또는 포화 복소환인 헤테로시클릴, (16) -O-헤테로시클릴, (17) 헤테로시클릴 C1-6 알킬, (18) 헤테로시클릴 C1-6 알콕실, (19) -NR5-S(O)2R6, (20) -S(O)2-R5, (21) -CN, (22) 니트로, (23) 헤테로아릴, (24) -O-헤테로아릴, (25) -S-C1-6 알킬, (26) -O-C1-6 알킬-(C=O)-NR5R6, (27) -(C=O)-NR5OC1 -6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서 상기한 C1-6 알킬, -O-C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, -O-C3-7 시클로알킬, 또는 -S-C1-6 알킬은 치환되지 않거나, 할로겐, 히드록실, -NR5R6, -O-C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고, 또한 여기에서 상기한 아릴, 헤테로시클릴, -O-헤테로시클릴, 헤테로시클릴 C1-6 알킬, 헤테로시클릴 C1-6 알콕실, 헤테로아릴, 또는 -O-헤테로아릴은 치환되지 않거나, 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬, 히드록실 C1-6 알킬, -(C=O)-R5로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고,
    R5는 (1) 수소 및 (2) C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고,
    R6은 (1) 수소, (2) C1-6 알킬, (3) C3-7 시클로알킬, (4) 헤테로시클릴, (5) C3-7 시클로알킬C1 -6 알킬, (6) 헤테로시클릴 C1-6 알킬, (7) 아릴, (8) 아릴 C1-6 알킬, (9) 헤테로아릴, (10) 헤테로아릴C1 -6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서 상기한 C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, 헤테로시클릴, C3-7 시클로알킬C1 -6 알킬, 헤테로시클릴 C1-6 알킬, 아릴, 아릴 C1-6 알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴C1 -6 알킬은 치환되지 않거나, 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 히드록시 C1-6 알킬, 히드록시 C1-6 알콕실, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕실, -NR7R8, -(C=O)-NR7R8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되며, 혹은, R5는 질소 원자, 산소 원자, 또는 카르보닐을 포함해도 좋은 R6과 함께 4~7원환을 형성해도 좋고, 여기에서 상기한 4~7원환은 치환되지 않거나, 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 히드록시 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고,
    R7 및 R8 은 (1) 수소 및 (2) C1-6 알킬 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 혹은, R7은 질소 원자, 산소 원자, 또는 카르보닐을 포함해도 좋은 R8과 함께 4~7원환을 형성해도 좋으며, 여기에서 상기한 4~7원환은 치환되지 않거나, 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되는, 화합물, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그 프로드러그.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1 은 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서 상기한 C1-6 알킬은 치환되지 않거나, 할로겐 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되는, 화합물,
    또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그 프로드러그.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    {화학식 3}
    Figure pct00288
    또는
    Figure pct00289
    은,
    Figure pct00290
    ,
    Figure pct00291
    ,
    Figure pct00292
    ,
    Figure pct00293
    ,
    Figure pct00294
    , 또는
    Figure pct00295

    인 화합물, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그 프로드러그.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    B는 화학결합 또는 -CH2-이고,
    R3 은 (1) 페닐, (2) 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 피리미딘으로부터 선택된 5~6원 헤테로아릴, (3) O, N, S로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자 1~4개를 가지고, 인돌, 피롤로[2,3-b]피리딘, 피롤로[2,3-c]피리딘, 인다졸, 피라졸로[3,4-b]피리딘, 피라졸로[4,3-b]피리딘, 벤즈옥사졸, 2,3-디히드로-피롤로[2,3-b]피리딘으로부터 선택된 8~10원 불포화 또는 부분포화 이환식 헤테로아릴, 로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기에서 상기한 페닐, 5~6원 헤테로아릴, 또는 8~10원 불포화 또는 부분포화 이환식 헤테로아릴은 치환되지 않거나, R4로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고,
    R4 는 (1) 수소, (2) 할로겐, (3) 히드록실, (4) C1-6 알킬, (5) -O-C1-6 알킬, (7) C3-7 시클로알킬, (8) -O-C3-7 시클로알킬, (10) -(C=O)-R5, (11) -(C=O)-NR5R6, (13) -NR5R6, (14) 아릴, (23) 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서 상기한 C1-6 알킬, -O-C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, 또는 -O-C3-7 시클로알킬은 치환되지 않거나, 할로겐 및 히드록실로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되며, 또한 여기에서 상기한 아릴 또는 헤테로아릴은 치환되지 않거나, 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬, 히드록실 C1-6 알킬, -(C=O)-R5로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고;
    R6은 (1) 수소, (2) C1-6 알킬, (3) C3-7 시클로알킬, (4) 헤테로시클릴, (5) C3-7 시클로알킬C1 -6 알킬, (6) 헤테로시클릴 C1-6 알킬, (7) 아릴, (8) 아릴 C1-6 알킬, (9) 헤테로아릴, (10) 헤테로아릴C1 -6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기에서 상기한 C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, 헤테로시클릴, C3-7 시클로알킬C1 -6 알킬, 헤테로시클릴 C1-6 알킬, 아릴, 아릴 C1-6 알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴C1 -6 알킬은 치환되지 않거나, 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 히드록시 C1-6 알킬, 히드록시 C1-6 알콕실, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕실, -NR7R8, -(C=O)-NR7R8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되며, 혹은, R5는 질소 원자, 산소 원자, 또는 카르보닐을 포함해도 좋은 R6과 함께 4~7원환을 형성해도 좋고, 여기에서 상기한 4~7원환은 치환되지 않거나, 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬, C1-6 알콕실, 히드록시 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕실 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되고,
    R7 및 R8 은 (1) 수소 및 (2) C1-6 알킬 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 혹은, R7은 질소 원자, 산소 원자, 또는 카르보닐을 포함해도 좋은 R8과 함께 4~7원환을 형성해도 좋으며, 여기에서 상기한 4~7원환은 치환되지 않거나, 할로겐, 히드록실, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되는 화합물,
    또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그 프로드러그.
  6. 5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-페닐-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    N-((1r,4r)-4-((3-벤질-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(메틸카르바모일)벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(2-옥소-2-페닐에틸)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(피리딘-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(피리딘-3-일메틸)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(피리딘-4-일메틸)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(4-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(2-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(히드록시메틸)벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(2,4-디플루오로페닐)-2-옥소에틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(4-시아노페닐)-2-옥소에틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(4-플루오로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(3-플루오로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    N-((1r,4r)-4-((3-(3-아세틸페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
    N-((1r,4r)-4-((3-(4-아세틸페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1-히드록시에틸)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(히드록시메틸)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(히드록시메틸)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(히드록시메틸)벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(히드록시메틸)벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-페네틸-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(p-톨릴)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(4-클로로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(4-메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(6-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-플루오로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    2-에틸-N-((1r,4r)-4-((3-(4-메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2H-인다졸-3-카르복사미드;
    2-에틸-N-((1r,4r)-4-((3-(6-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2H-인다졸-3-카르복사미드;
    2-에틸-N-((1r,4r)-4-((3-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2H-인다졸-3-카르복사미드;
    2-(2-히드록시에틸)-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(p-톨릴)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2H-인다졸-3-카르복사미드;
    N-((1r,4r)-4-((3-(4-아세틸페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-에틸-2H-인다졸-3-카르복사미드;
    2-에틸-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1-히드록시에틸)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2H-인다졸-3-카르복사미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-메톡시피리미딘-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(3,4-디메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2,4-디플루오로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(4-플루오로-2-메틸페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(2-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-히드록시에톡시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(3-메틸피리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(6-모르폴리노피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(2-메틸피리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((4-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-메톡시피리딘-3-일)-4-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-(디메틸아미노)에톡시)피리딘-3-일)-4-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-메톡시피리딘-3-일)-7-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1S,4r)-4-((3-(6-((S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피콜린아미드;
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    N-((1r,4r)-4-((3-(6-브로모피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(디메틸아미노)피리다진-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리다진-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-히드록시에톡시)피리다진-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(6-비닐피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    N-((1r,4r)-4-((3-(2-브로모피리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-에틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(2-(디메틸아미노)에톡시)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-모르폴린-2-일메톡시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1S,4r)-4-((3-(6-(((S)-4-메틸모르폴린-2-일)메톡시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1R,4r)-4-((3-(6-(((R)-4-메틸모르폴린-2-일)메톡시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    N-((1R,4r)-4-((3-(6-(((R)-4-아세틸모르폴린-2-일)메톡시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
    N-((1r,4r)-4-((3-(6-((1-아세틸아제티딘-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
    N-((1r,4r)-4-((3-(6-((1-아세틸아제티딘-3-일)메톡시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1S,4r)-4-((3-(6-((S)-3-히드록시피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(2-비닐피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-에틸피리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(1',2',3',6'-테트라히드로-[2,4'-비피리딘]-5-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-시클로프로필피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(6-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(6-페닐피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-(히드록시메틸)페닐)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(에틸아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-히드록시에틸)아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((3-히드록시프로필)(메틸)아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-히드록시피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(4-히드록시피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    N-((1r,4r)-4-((3-(6-아세트아미도피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-(히드록시메틸)모르폴리노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-(4-((3-(6-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(시클로프로필아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1R,4r)-4-((3-(6-(((R)-4-메틸모르폴린-3-일)메톡시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1S,4r)-4-((3-(6-(((S)-4-메틸모르폴린-3-일)메톡시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(메틸아미노)피리다진-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((시클로프로필메틸)아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1S,4r)-4-((2-옥소-3-(6-(((S)-테트라히드로푸란-3-일)아미노)피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1R,4r)-4-((2-옥소-3-(6-(((R)-테트라히드로푸란-3-일)아미노)피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1S,4r)-4-((2-옥소-3-(6-((((S)-테트라히드로푸란-2-일)메틸)아미노)피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1R,4r)-4-((2-옥소-3-(6-((((R)-테트라히드로푸란-2-일)메틸)아미노)피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(6-(2-옥소피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-N-(4-((3-(6-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-(4-((3-(6-시클로프로폭시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-디히드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-7-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(메틸아미노)피라진-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(디메틸아미노)피라진-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1S,4r)-4-((3-(5-((S)-3-히드록시피롤리딘-1-일)피라진-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(5,6-디메톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(5,6-디메틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((4-플루오로-3-(6-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((5-플루오로-3-(6-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((6-플루오로-3-(6-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((7-플루오로-3-(6-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(시클로부틸아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(4-메톡시피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(옥세탄-3-일카르바모일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((5-시아노-3-(6-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(5-메틸-6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-히드록시프로폭시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-페닐-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(p-톨릴)-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((1-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-3(2H)-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(옥세탄-3-일옥시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    N-((1r,4r)-4-((3-(1H-인돌-6-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
    N-((1r,4r)-4-((3-(6-아미노피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-플루오로아제티딘-1-일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(옥세탄-3-일아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(2-메틸-6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-시클로프로필피콜린아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    N-((1r,4r)-4-((3-(벤조[d]옥사졸-6-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(1-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    N-((1r,4r)-4-((3-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드, 로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물,
    또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그 프로드러그.
  7. 제6항에 있어서,
    N-((1r,4r)-4-((3-벤질-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(2-옥소-2-페닐에틸)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(4-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(2-메톡시페닐)-2-옥소에틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(2,4-디플루오로페닐)-2-옥소에틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(4-시아노페닐)-2-옥소에틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(4-플루오로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    N-((1r,4r)-4-((3-(4-아세틸페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(p-톨릴)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(4-메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-플루오로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-에톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(3,4-디메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-메톡시피리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2,4-디플루오로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-히드록시에톡시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(6-모르폴리노피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((4-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-메톡시피리딘-3-일)-4-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피콜린아미드;
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    N-((1r,4r)-4-((3-(6-브로모피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(디메틸아미노)피리다진-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(6-비닐피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-에틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(2-비닐피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-시클로프로필피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(6-페닐피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-(히드록시메틸)페닐)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(에틸아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((3-히드록시프로필)(메틸)아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-히드록시피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(4-히드록시피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(시클로프로필아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((시클로프로필메틸)아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1R,4r)-4-((2-옥소-3-(6-(((R)-테트라히드로푸란-3-일)아미노)피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((3,3-디플루오로시클로부틸)아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1S,4r)-4-((2-옥소-3-(6-((((S)-테트라히드로푸란-2-일)메틸)아미노)피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1R,4r)-4-((2-옥소-3-(6-((((R)-테트라히드로푸란-2-일)메틸)아미노)피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(6-(2-옥소피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-N-(4-((3-(6-(시클로프로필메톡시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-(4-((3-(6-시클로프로폭시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(메틸아미노)피라진-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(디메틸아미노)피라진-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(5,6-디메톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(5,6-디메틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((4-플루오로-3-(6-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((5-플루오로-3-(6-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((6-플루오로-3-(6-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((7-플루오로-3-(6-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(시클로부틸아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(4-메톡시피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(히드록시메틸)-4-메틸페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(옥세탄-3-일카르바모일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(5-메틸-6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-히드록시프로폭시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    트랜스-5-클로로-2-메틸-N-(4-((3-(6-(옥세탄-3-일옥시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    트랜스-5-클로로-2-메틸-N-(4-((3-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    트랜스-5-클로로-N-(4-((3-(6-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    트랜스-5-클로로-N-(4-((3-(6-(3-플루오로아제티딘-1-일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    트랜스-5-클로로-N-(4-((3-(6-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    트랜스-5-클로로-2-메틸-N-(4-((3-(6-(옥세탄-3-일아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    트랜스-5-클로로-2-메틸-N-(4-((3-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    트랜스-5-클로로-N-(4-((3-(6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    트랜스-5-클로로-2-메틸-N-(4-((3-(2-메틸-6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    트랜스-5-(3-((4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-시클로프로필피콜린아미드;
    트랜스-5-클로로-N-(4-((3-(2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    트랜스-N-(4-((3-(벤조[d]옥사졸-6-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
    트랜스-5-클로로-2-메틸-N-(4-((3-(1-메틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    트랜스-N-(4-((3-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(1-메틸-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-6-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(4-메틸-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    N-((1r,4r)-4-((3-(6-(아제티딘-1-일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(1-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(퀴녹살린-6-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    2-에틸-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2H-인다졸-3-카르복사미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(크로만-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((1',2'-디메틸-2-옥소-1'H-[1,5'-비벤조[d]이미다졸]-3(2H)-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((1',3'-디메틸-2,2'-디옥소-2',3'-디히드로-1'H-[1,5'-비벤조[d]이미다졸]-3(2H)-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(3-메틸벤조[d]이속사졸-6-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(3-메틸-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-6-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피콜린아미드;
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(피리딘-2-일)피콜린아미드;
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(피리다진-3-일)피콜린아미드;
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(이속사졸-3-일메틸)피콜린아미드;
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(피리딘-3-일)피콜린아미드;
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(피리미딘-5-일)피콜린아미드;
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(옥사졸-4-일메틸)피콜린아미드;
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)피콜린아미드;
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(피리딘-4-일)피콜린아미드;
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-에틸피콜린아미드;
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(1H-피라졸-3-일)피콜린아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-디메틸-2H-인다졸-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(퀴나졸린-5-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    N-((1r,4r)-4-((3-(2-아세틸이소인돌린-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(4-메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(1,3-디메틸-1H-인다졸-6-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-7-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-6-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-5-메톡시-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(시클로프로필메틸)-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(4-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    N-((1r,4r)-4-((3-(3-아미노-1H-인다졸-6-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
    N-((1r,4r)-4-((3-(3-아미노벤조[d]이속사졸-6-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N,4-디메틸피콜린아미드;
    N-((1r,4r)-4-((3-(벤조[d]티아졸-6-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
    N-((1r,4r)-4-((3-([2,3'-비피리딘]-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
    N-((1r,4r)-4-((3-(4-브로모-2-시아노페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((1'-메틸-2-옥소-1'H-[1,5'-비벤조[d]이미다졸]-3(2H)-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3'-메틸-2-옥소-3'H-[1,5'-비벤조[d]이미다졸]-3(2H)-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(3-클로로-1-메틸-1H-인다졸-6-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((2',3'-디메틸-2-옥소-3'H-[1,5'-비벤조[d]이미다졸]-3(2H)-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(3-클로로-1H-인다졸-6-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    N-((1r,4r)-4-((1-(5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-2-옥소-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-3(2H)-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(1,3-디메틸-1H-인다졸-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    N-((1r,4r)-4-((3-(6'-아미노-[2,3'-비피리딘]-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(4-(피리딘-4-일옥시)페닐)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    N-((1r,4r)-4-((3-(2-아세틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-6-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-시아노페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    N-((1r,4r)-4-((3-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸-2H-인다졸-3-카르복사미드;
    N-((1r,4r)-4-((3-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-2H-인다졸-3-카르복사미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(3-클로로-1H-인다졸-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸벤즈아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
    5-브로모-N-((1r,4r)-4-((3-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-(메톡시메톡시)에틸)-3-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-히드록시에틸)-3-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-시아노-4-메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-6-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(2-니트로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-클로로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-7-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)에틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    2,5-디클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((1-(2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-2-옥소-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-3(2H)-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-시아노피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-시아노벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(3-시아노벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    6-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)벤조[d]이속사졸-3-카르복사미드;
    6-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸벤조[d]이속사졸-3-카르복사미드;
    6-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N,N-디메틸벤조[d]이속사졸-3-카르복사미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-시아노-3-메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-시아노-4-메틸페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(4-시아노피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(3-시아노피리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2,4-디메톡시벤질)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(시클로프로필메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-에틸-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((1-(2-클로로페닐)-2-옥소-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-3(2H)-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-1-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-3(2H)-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-6-메톡시-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-시아노-5-메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(히드록시메틸)벤조[d]이속사졸-6-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(3-클로로피리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    N-((1r,4r)-4-((3-(2-아미노벤조[d]옥사졸-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
    N-((1r,4r)-4-((3-(벤조[d]옥사졸-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-2-시클로프로필-N-((1r,4r)-4-((3-(6-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)벤즈아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(6-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)벤즈아미드;
    5-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(6-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    2,5-디클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)벤즈아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(3-메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-시아노-5-(디메틸아미노)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(이미다조[1,5-a]피리딘-6-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(3-메틸-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-히드록시에틸)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(3-에틸-2-옥소-2,3-디히드로옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    N-((1r,4r)-4-((3-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-시클로부틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(피리딘-4-일메틸)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(피리딘-4-일메틸)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(피리딘-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(피리딘-2-일메틸)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(피리딘-3-일메틸)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(2-옥소-2-페닐에틸)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(2-옥소-2-페닐에틸)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드;
    2,5-디클로로-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(2-옥소-2-페닐에틸)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)벤즈아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-클로로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(3-메틸피리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-시아노페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-시아노-5-메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-시아노피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-메톡시에틸)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-에틸-3-메틸-2H-피라졸로[3,4-b]피리딘-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(이미다조[1,5-a]피리딘-7-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(피리도[2,3-b]피라진-7-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(메틸아미노)피라진-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1S,4r)-4-((2-옥소-3-(6-(((S)-테트라히드로푸란-3-일)아미노)피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1R,4r)-4-((2-옥소-3-(6-(((R)-테트라히드로푸란-3-일)아미노)피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-히드록시에톡시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((4-메틸-3-(6-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)에틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(1-에틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(4-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-7-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-시아노-4-포밀페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    N-((1r,4r)-4-((3-(5-브로모-2-시아노페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(4-시아노-6-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-시아노-3-(디메틸아미노)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(4-시아노-6-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(4-시아노피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(3-시아노피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N,4-디메틸피콜린아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(티아졸-4-일메틸)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-메틸피리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-시클로프로필니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    N-((1r,4r)-4-((3-(4-아미노피리도[3,2-d]피리미딘-7-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(3-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(2-메톡시에틸)니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-시클로부틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((1'-메틸-2-옥소-1'H-[1,5'-비벤조[d]이미다졸]-3(2H)-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(이미다조[1,5-a]피리딘-6-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(디메틸아미노)니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
    5-클로로-2-(메톡시메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(4,6-디메틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-디메틸피리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(3-클로로피리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(메톡시메틸)니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2,5-디메틸피리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(퀴놀린-8-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(이소퀴놀린-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-7-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N,4-디메틸피콜린아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(옥세탄-3-일)-2H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(옥세탄-3-일)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(이미다조[1,5-a]피리딘-7-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(이소퀴놀린-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(퀴놀린-6-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(퀴놀린-5-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(퀴놀린-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(3-페닐-1H-인다졸-5-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(2,2-디플루오로에틸)니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(퀴놀린-6-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(퀴놀린-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(퀴놀린-8-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(이소퀴놀린-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-에틸옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(2-메틸옥사졸로[4,5-b]피리딘-6-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-히드록시에톡시)-4-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-1-(퀴놀린-6-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-3(2H)-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-1-(퀴놀린-3-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-3(2H)-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-1-(퀴놀린-6-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-3(2H)-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-1-(퀴놀린-6-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-3(2H)-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(퀴놀린-6-일)-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N,4-디메틸피콜린아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-디메틸피리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-히드록시에톡시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-클로로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((1-(2-클로로페닐)-2-옥소-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-3(2H)-일)메틸)시클로헥실)-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-시아노피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(3-시아노피라진-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(퀴놀린-4-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(이소퀴놀린-6-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1S,4r)-4-((2-옥소-3-(6-(((S)-테트라히드로푸란-3-일)아미노)피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(4-시아노피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(3-시아노피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(2,6-디메틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-메틸피리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((1-(2,3-디히드로-1H-인덴-4-일)-2-옥소-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-3(2H)-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1R,4r)-4-((2-옥소-3-(6-(((R)-테트라히드로푸란-3-일)아미노)피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-모르폴리노피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(히드록시메틸)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-히드록시에틸)-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((1'-메틸-2-옥소-1'H-[1,5'-비벤조[d]이미다졸]-3(2H)-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    N-((1r,4r)-4-((3-(벤조[d]티아졸-6-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(4-메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(p-톨릴)-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-6-메톡시-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(메틸아미노)피라진-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(퀴놀린-6-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    N-((1r,4r)-4-((3-(1,8-나프티리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(퀴나졸린-6-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(퀴놀린-7-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(이소퀴놀린-7-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(이소퀴놀린-6-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(이소퀴놀린-6-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    N-((1r,4r)-4-((3-(4-아세틸페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(4-에톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-1-메틸-1H-인돌-2-카르복사미드;
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N,1-디메틸-1H-인돌-2-카르복사미드;
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N,N,1-트리메틸-1H-인돌-2-카르복사미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3'-메틸-2-옥소-3'H-[1,5'-비벤조[d]이미다졸]-3(2H)-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(퀴녹살린-6-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(1,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(2-플루오로에틸)피콜린아미드;
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(2,2-디플루오로에틸)피콜린아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-히드록시에틸)티오)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(5-모르폴리노피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2,4-디클로로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(이미다조[1,5-a]피리딘-7-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(이소퀴놀린-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(퀴놀린-8-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(이미다조[1,2-a]피리딘-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-메틸-2H-인다졸-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(퀴놀린-7-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(이소퀴놀린-7-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1R,4r)-4-((2-옥소-3-(6-(((R)-테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1S,4r)-4-((2-옥소-3-(6-(((S)-테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메톡시피콜린아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-플루오로에톡시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-모르폴리노에톡시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-아미노-2-옥소에톡시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(4-메틸-6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(6-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2,2-디플루오로에틸)아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-2-히드록시프로폭시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-2-히드록시프로폭시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1S,4r)-4-((3-(6-((S)-2-히드록시프로폭시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    N-((1r,4r)-4-((3-(1,5-나프티리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(퀴나졸린-7-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(3-모르폴리노페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(이속사졸-3-일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    N-((1r,4r)-4-((3-벤질-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-플루오로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(옥사졸-5-일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(옥사졸-2-일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-클로로-4-메틸페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-클로로-5-메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(2-페녹시에틸)-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2,4-디클로로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(이소프로필아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-메틸-6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(6-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2,2-디플루오로에틸)아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(4-메틸-6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-2-히드록시프로폭시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1S,4r)-4-((3-(6-((S)-2-히드록시프로폭시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
    N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-이미다졸-1-일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
    N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-피라졸-5-일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
    N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
    N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-피라졸-1-일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
    N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1H-이미다졸-1-일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
    N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1H-이미다졸-1-일)피리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-이미다졸-1-일)피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-모르폴리노피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(옥세탄-3-일옥시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(6-프로피온아미도피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((3,3-디플루오로프로필)아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(옥세탄-3-일아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(5-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(5-메톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(옥사졸-5-일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(2-메톡시에톡시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(메틸아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(옥사졸-5-일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(옥사졸-5-일)피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-(3-(((1r,4r)-4-(2-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
    N-메틸-5-(3-(((1r,4r)-4-(2-메틸-5-(트리플루오로메틸)니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피콜린아미드;
    N-메틸-5-(3-(((1r,4r)-4-(5-메틸-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피콜린아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(에틸아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(1,3-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(퀴녹살린-6-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(3-클로로피리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(히드록시메틸)-1-메틸-1H-인돌-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(6-(2-옥소피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-시아노페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-(메틸아미노)-2-옥소에톡시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(6-(2-옥소아제티딘-1-일)피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(시클로프로판카르복사미도)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드;
    N-((1S,4r)-4-((3-(6-(((S)-1-아미노-1-옥소프로판-2-일)옥시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드;
    N-((1R,4r)-4-((3-(6-(((R)-1-아미노-1-옥소프로판-2-일)옥시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(6-(3-옥소모르폴리노)피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(p-톨릴)-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피라진-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-시아노-5-메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드;
    N-((1r,4r)-4-((3-(6-아세트아미도피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(6-(2-옥소피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(6-프로피온아미도피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
    N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(1-(피리딘-3-일)피페리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(이소프로필아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2,2-디플루오로프로필)아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(옥사졸-2-일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(4-(티아졸-2-일)페닐)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(2-모르폴리노피리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1H-이미다졸-1-일)피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(옥사졸-5-일)피리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(5-클로로-6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(6-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-메틸벤조[d]티아졸-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸피라진-2-카르복사미드;
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-7-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-5-메톡시-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-5-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-5-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(트리플루오로메톡시)벤즈아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
    N-메틸-5-(3-(((1r,4r)-4-(2-메틸-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)피콜린아미드;
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(디플루오로메톡시)벤즈아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
    5-(3-(((1r,4r)-4-(2-아미노-5-클로로니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-브로모-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
    N-((1r,4r)-4-((3-(2-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
    N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
    N-((1r,4r)-4-((3-(3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
    N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1H-이미다졸-1-일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
    N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
    N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1H-피라졸-1-일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
    5-(3-(((1r,4r)-4-(2,5-디클로로니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(시클로프로필아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(5-메틸-6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(4-메틸-6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(6-((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-4-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(2-플루오로에틸)피콜린아미드;
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(옥세탄-3-일)피콜린아미드;
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-에틸피콜린아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(5-플루오로-6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(5-플루오로-6-(2-히드록시에톡시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    3-클로로-5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N,6-디메틸피콜린아미드;
    N-((1r,4r)-4-((3-(6-(메틸카르바모일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2H-인다졸-3-카르복사미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(4-메틸-6-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    N-((1r,4r)-4-((3-(6-아세트아미도-4-메틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(4-메틸-6-프로피온아미도피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(4-메틸-6-(2-옥소피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-6-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(2-히드록시에톡시)피라진-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-히드록시에톡시)피리다진-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(시클로프로필아미노)니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-모르폴리노페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(옥사졸-4-일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-이미다졸-1-일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드;
    N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1H-이미다졸-1-일)피리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-히드록시에틸)아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(메틸아미노)피리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(메틸아미노)피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-메틸-1H-인다졸-6-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-4-메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((1-(3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-옥소-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-3(2H)-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(4-(티아졸-5-일)페닐)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-피라졸-4-일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(플루오로메틸)니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-메틸벤조[d]이속사졸-6-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(6-(7-옥소-2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-일)피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-시클로프로필피콜린아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(3-메틸벤조[d]이속사졸-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(3-메틸-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-3-메틸-1H-인다졸-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(3-메틸-1-(2-모르폴리노에틸)-1H-인다졸-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-메톡시피리딘-3-일)-2-옥소-3,4-디히드로퀴나졸린-1(2H)-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    N-((1r,4r)-4-((3-(3-아미노벤조[d]이속사졸-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-플루오로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    6-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(2-히드록시에틸)벤조[d]이속사졸-3-카르복사미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(4-시아노피리다진-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(메틸아미노)니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-모르폴리노피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(4,6-디메틸피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2,3-디메틸피리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(2-메틸-2H-인다졸-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(4-클로로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    N-((1r,4r)-4-((3-(2-아세틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1S,4r)-4-((2-옥소-3-(6-(((S)-테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1R,4r)-4-((2-옥소-3-(6-(((R)-테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1S,4r)-4-((2-옥소-3-(6-(((S)-테트라히드로푸란-3-일)옥시)피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1S,4r)-4-((3-(6-((S)-2-히드록시프로폭시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(6-메틸퀴놀린-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-클로로-4-플루오로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(3-클로로-4-메틸페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2,2-디플루오로프로필)아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-클로로-4-메틸페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-클로로-5-메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-메톡시아세트아미도)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-시아노페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-히드록시아세트아미도)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1H-피라졸-1-일)피리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
    N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((6-플루오로-3-(6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((5-플루오로-3-(6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((5-플루오로-3-(6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-시아노-4-플루오로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-7-플루오로-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
    5-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-7-메톡시-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((1-(2-클로로페닐)-2-옥소-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-3(2H)-일)메틸)시클로헥실)-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((1-(2-클로로-5-메톡시페닐)-2-옥소-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-3(2H)-일)메틸)시클로헥실)-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2-옥소-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-3(2H)-일)메틸)시클로헥실)-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드;
    N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-4-일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
    N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(옥사졸-4-일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    N-((1r,4r)-4-((3-(5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
    N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-플루오로-6-(2-히드록시에톡시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-플루오로-6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(6-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(6-(2-옥소피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
    N-((1r,4r)-4-((3-(6-아세트아미도피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(6-프로피온아미도피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-메틸우레이도)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(2-메틸벤조[d]티아졸-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(4-(메틸아미노)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(디메틸아미노)피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(디메틸아미노)피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(디메틸아미노)피리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(디메틸아미노)피리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    N-((1r,4r)-4-((3-(5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(6-우레이도피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(디메틸아미노)피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(메틸아미노)피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(메틸아미노)피리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(메틸아미노)피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(디메틸아미노)피리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-메톡시에틸)아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(메틸아미노)피리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-히드록시에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-이미다졸-4-일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((7-플루오로-3-(6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2-히드록시-2-메틸프로판아미도)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1R,4r)-4-((3-(6-((R)-2-히드록시프로판아미도)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1S,4r)-4-((3-(6-((S)-2-히드록시프로판아미도)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((7-플루오로-3-(6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(1,2-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((1-(2-클로로-5-메톡시페닐)-2-옥소-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-3(2H)-일)메틸)시클로헥실)-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2-옥소-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-3(2H)-일)메틸)시클로헥실)-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((1-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-2-옥소-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-3(2H)-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-메톡시피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    N-((1r,4r)-4-((3-(4-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드;
    N-((1r,4r)-4-((3-(6-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-모르폴리노피리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(옥사졸-5-일)피리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(옥사졸-2-일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(옥사졸-2-일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(2-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(메틸아미노)피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-클로로-5-메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-플루오로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1H-이미다졸-2-일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
    N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1H-피라졸-4-일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
    N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1H-피라졸-4-일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드;
    N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    N-((1r,4r)-4-((3-(5-(1H-피라졸-1-일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((6-플루오로-3-(6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((5-플루오로-3-(6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(2-(2-옥소피롤리딘-1-일)피리딘-4-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(1,2-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(히드록시메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-히드록시프로필)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((6-플루오로-3-(6-(2-히드록시에톡시)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((6-플루오로-3-(6-((2-히드록시에틸)아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((6-플루오로-3-(2-(2-히드록시에톡시)피리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-((2-히드록시에틸)아미노)피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((6-플루오로-3-(5-(2-히드록시에톡시)피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(5-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)피리딘-2-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-2-옥소-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-3(2H)-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-클로로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-옥소-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-3(2H)-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-옥소-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-3(2H)-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-2-옥소-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-3(2H)-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    4-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
    4-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-메틸니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
    4-(3-(((1r,4r)-4-(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미도)시클로헥실)메틸)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-메틸피콜린아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(1-(2-히드록시에틸)-3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(히드록시메틸)-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1H-이미다졸-2-일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(히드록시메틸)-1-메틸-1H-인돌-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(5-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((6-플루오로-2-옥소-3-(6-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    N-((1r,4r)-4-((3-(2-(1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드;
    N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1H-이미다졸-2-일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
    N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1H-이미다졸-2-일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드;
    N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-이미다졸-2-일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
    N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-이미다졸-2-일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((3-(3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드;
    N-((1r,4r)-4-((3-(3-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-메틸니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-클로로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((1-(2-클로로페닐)-2-옥소-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-3(2H)-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((1-(2-클로로페닐)-2-옥소-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-3(2H)-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-클로로-5-메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((1-(2-클로로-5-메톡시페닐)-2-옥소-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-3(2H)-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((1-(2-클로로-5-메톡시페닐)-2-옥소-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-3(2H)-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-옥소-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-3(2H)-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-2-옥소-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-3(2H)-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2-옥소-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-3(2H)-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((1-(2-클로로-5-플루오로페닐)-2-옥소-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-3(2H)-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-2-옥소-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-3(2H)-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((1-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-2-옥소-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-3(2H)-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(5-(2-옥소피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((1-(3-플루오로페닐)-2-옥소-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-3(2H)-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    N-((1r,4r)-4-((3-(4-(1H-이미다졸-5-일)페닐)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-5-클로로-2-(디플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-((2-히드록시에틸)아미노)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(5-(2-옥소피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(6-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)피리딘-2-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(6-(2-옥소이미다졸리딘-1-일)피리딘-2-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-1-일)피리딘-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-메틸-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(6-(2-옥소피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((2-옥소-3-(6-(2-옥소피롤리딘-1-일)피리딘-2-일)-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-N-((1r,4r)-4-((3-(6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)피리딘-3-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((6-플루오로-3-(5-(2-히드록시에톡시)피라진-2-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드;
    5-클로로-2-(디플루오로메틸)-N-((1r,4r)-4-((3-(2-(히드록시메틸)-1H-인돌-5-일)-2-옥소-2,3-디히드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)시클로헥실)니코틴아미드, 로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물,
    또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그 프로드러그.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 용매화물 또는 조성물의, CRHR1 및/또는 CRHR2 관련증상 또는 질병을 치료하는 약제 제조에서의 용도.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 증상 또는 질병은, 위장장애, 주요 우울장애, 조현병, 퇴행성 신경질환, 통증, 식욕부진 및 섭식장애, 수면장애, 인지장애, 특정 물질에 대한 내성 및 의존성, 염증, 불임, 성기능부전, 조산, 비염증성 비뇨생식기 질환, 알레르기성 질환, 비만세포 활성화증후군, 쿠싱증후군, 구토, 위장장애, 신경독성 손상, 탈모, 심장질환, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 심장질환은, 급성 및 만성 심부전, 심혈관질환, 고혈압, 심근경색, 관상동맥질환, 복부대동맥류로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
  11. 인간을 포함하는 포유류의 CRHR1 및/또는 CRHR2 관련증상 또는 질병을 치료하는 방법에 있어서, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그 프로드러그의 치료 유효량을 상기 치료를 요하는 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 증상 또는 질병은, 위장장애, 주요 우울장애, 조현병, 퇴행성 신경질환, 통증, 식욕부진 및 섭식장애, 수면장애, 인지장애, 특정 물질에 대한 내성 및 의존성, 염증, 불임, 성기능부전, 조산, 비염증성 비뇨생식기 질환, 알레르기성 질환, 비만세포 활성화증후군, 쿠싱증후군, 구토, 위장장애, 신경독성 손상, 탈모, 심장질환, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 심장질환은, 급성 및 만성 심부전, 심혈관질환, 고혈압, 심근경색, 관상동맥질환, 복부대동맥류로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  14. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그 프로드러그, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 의약조성물.
  15. 제14항에 있어서,
    또 다른 약리활성제를 추가로 포함하는, 의약조성물.
  16. CRHR1 및/또는 CRHR2 관련증상 또는 질병의 치료용으로 사용되는 제1항 내지 제 7항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그 프로드러그 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  17. 의약조성물의 제조 공정에 있어서,
    제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그 프로드러그, 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 혼합하는 단계를 포함하는, 공정.
  18. CRHR1 및/또는 CRHR2 길항활성을 가지는 화합물을 동정하는 분석 공정에 있어서, 1주일 동안 외인성 CRHR2 효능제 부하 마우스에게 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하고 심혈관기능을 조사하는 단계를 포함하는, 분석 공정.
  19. CRHR1 및/또는 CRHR2 길항활성을 가지는 화합물을 동정하는 분석 공정에 있어서, 이틀 동안 우로코틴 2 주입 마우스에게 제1항 내지 제 7항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하고 심장초음파 검사로 심기능을 측정하는 단계를 포함하는, 분석 공정.
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW202140480A (zh) * 2020-01-15 2021-11-01 日商拉夸里亞創藥股份有限公司 作為crhr2拮抗劑之螺雜環衍生物
EP3901152A1 (en) * 2020-04-23 2021-10-27 F. Hoffmann-La Roche AG Kv3 enhancers for the treatment of cognitive disorders
TW202229254A (zh) * 2020-09-30 2022-08-01 日商拉夸里亞創藥股份有限公司 作為crhr2拮抗劑之3-羥基吲哚酮衍生物
JP2024515985A (ja) * 2021-04-27 2024-04-11 メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド ６員芳香族ヘテロ尿素環の誘導体及びその使用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004533465A (ja) * 2001-06-12 2004-11-04 グラクソ　グループ　リミテッド コルチコトロピン放出因子アンタゴニスト
JP2007161585A (ja) * 2004-06-25 2007-06-28 Taisho Pharmaceut Co Ltd 環状アミノ基で置換されているピロロピリミジン及びピロロピリジン誘導体
JP2008517060A (ja) * 2004-10-19 2008-05-22 エスビー・ファルムコ・プエルト・リコ・インコーポレイテッド Ｃｒｆ受容体アンタゴニストおよびその製法
WO2011092293A2 (en) 2010-02-01 2011-08-04 Novartis Ag Cyclohexyl amide derivatives as crf receptor antagonists
WO2011095450A1 (en) 2010-02-02 2011-08-11 Novartis Ag Cyclohexyl amide derivatives as crf receptor antagonists

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999057103A1 (fr) 1998-04-30 1999-11-11 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Derive d'imidazole condense et agent therapeutique permettant de traiter une maladie du foie
EP1383747B1 (en) 2001-04-30 2008-02-20 Glaxo Group Limited Fused pyrimidines as antagonists of the corticotropin releasing factor (crf)
WO2007149938A2 (en) 2006-06-21 2007-12-27 The Salk Institute Biological Studies Methods for promoting hair growth
US8273900B2 (en) * 2008-08-07 2012-09-25 Novartis Ag Organic compounds
US20150094310A1 (en) * 2012-04-23 2015-04-02 Holsboermaschmeyer Neurochemie Gmbh Crhr1 antagonists for use in the treatment of patients having crh overactivity

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004533465A (ja) * 2001-06-12 2004-11-04 グラクソ　グループ　リミテッド コルチコトロピン放出因子アンタゴニスト
JP2007161585A (ja) * 2004-06-25 2007-06-28 Taisho Pharmaceut Co Ltd 環状アミノ基で置換されているピロロピリミジン及びピロロピリジン誘導体
JP2008517060A (ja) * 2004-10-19 2008-05-22 エスビー・ファルムコ・プエルト・リコ・インコーポレイテッド Ｃｒｆ受容体アンタゴニストおよびその製法
WO2011092293A2 (en) 2010-02-01 2011-08-04 Novartis Ag Cyclohexyl amide derivatives as crf receptor antagonists
WO2011095450A1 (en) 2010-02-02 2011-08-11 Novartis Ag Cyclohexyl amide derivatives as crf receptor antagonists

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
[NPL 1] Hauger RL, et al., Pharmacol. Rev. 55 (1): 21-6, 2003.
[NPL 2] Grammatopoulos DK, et al., Trends Endocrinol. Metab. 13 (10): 436-44, 2002.
[NPL 3] Aguilera G, et al., Neuroendocrinology. 43 (1): 79-88, 1986.
[NPL 4] Takefuji et al., J. Experimental Medicine, 214, 1877-1888, 2017.

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