KR20160021290A - 인돌린-2-온 또는 피롤로-피리딘/피리미딘-2-온 유도체 - Google Patents

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한스 힐퍼트
사비네 콜체브스키
안야 림베르그
제시카 말버그
에릭 프린쎈
클라우스 리머
바바니 지 산카르
테오도르 스톨
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 2-옥소-2,3-다이하이드로-인돌뿐만 아니라 이의 약학적으로 허용가능한 염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체이성질체에 관한 것이다:
Figure pct00223
I
상기 식에서,
Ar은, N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴 기이고;
R1은 수소, 저급 알킬, 할로겐, 아미노, 다이메틸아미노, 시아노, 할로겐에 의해 치환된 저급 알킬, 하이드록시에 의해 치환된 저급 알킬, CH(OH)CF3, (CH2)o-저급 알콕시, 임의로 CF3에 의해 치환되는 사이클로알킬,　또는 임의로 저급 알킬에 의해 치환되는 헤테로사이클로알킬이고;
R2는 수소, 저급 알킬, (CH2)o-사이클로알킬, (CH2)o-0-사이클로알킬, (CH2)o-저급 알콕시, 할로겐에 의해 치환된 (CH2)o-저급 알콕시, 임의로 저급 알킬에 의해 치환되는 (CH2)o-헤테로사이클로알킬, (CH2)o-S(0)2-사이클로알킬, 1 또는 2개의 하이드록시에 의해 치환된 저급 알킬, 1 또는 2개의 저급 알콕시에 의해 치환된 저급 알킬, (CH2)o-S(0)2-저급 알킬, 할로겐에 의해 치환된 저급 알킬, 또는 CH2CH(OH)CF3이고;
R3은　할로겐 또는 저급 알킬이고;
X는 CH 또는 N이고;
X1은 CH 또는 N이고;
n은 1 또는 2이고;
o는 0, 1, 2 또는 3이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
점선은 결합이거나 결합이 아니다.
상기 화합물은 정신분열증의 양성적(정신병) 증상 및 음성적 증상, 약물 남용, 알콜 및 약물 중독, 강박 장애, 인지 손상, 양극성 장애, 기분 장애, 주 우울증, 치료 저항성 우울증, 불안 장애, 알쯔하이머병, 자폐증, 파킨슨병, 만성 통증, 경계 인격 장애, 수면 장애, 만성 피로 증후군, 경직, 관절염에서의 항염증 영향 및 균형 장애인 특정의 중추 신경계 장애의 치료에 사용될 수 있다.

Description

인돌린-2-온 또는 피롤로-피리딘/피리미딘-2-온 유도체{INDOLIN-2-ONE OR PYRROLO-PYRIDIN/PYRIMIDIN-2-ONE DERIVATIVES}
본 발명은 하기 화학식 I의 인돌린-2-온 또는 피롤로-피리딘/피리미딘-2-온 유도체뿐만 아니라 이의 약학적으로 허용가능한 염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체이성질체에 관한 것이다:
Figure pct00001
I
상기 식에서,
Ar은 N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴 기이고;
R1은 수소, 저급 알킬, 할로겐, 아미노, 다이메틸아미노, 시아노, 할로겐에 의해 치환된 저급 알킬, 하이드록시에 의해 치환된 저급 알킬, CH(OH)CF3, (CH2)o-저급 알콕시, 임의로 CF3에 의해 치환되는 사이클로알킬,　또는 임의로 저급 알킬에 의해 치환되는 헤테로사이클로알킬이고;
R2는 수소, 저급 알킬, (CH2)o-사이클로알킬, (CH2)o-0-사이클로알킬, (CH2)o-저급 알콕시, 할로겐에 의해 치환된 (CH2)o-저급 알콕시, 임의로 저급 알킬에 의해 치환되는 (CH2)o-헤테로사이클로알킬, (CH2)o-S(0)2-사이클로알킬, 1 또는 2개의 하이드록시에 의해 치환된 저급 알킬, 1 또는 2개의 저급 알콕시에 의해 치환된 저급 알킬, (CH2)o-S(0)2-저급 알킬, 할로겐에 의해 치환된 저급 알킬, 또는 CH2CH(OH)CF3이고;
R3은　할로겐 또는 저급 알킬이고;
X는 CH 또는 N이고;
X1은 CH 또는 N이고;
n은 1 또는 2이고;
o는 0, 1, 2 또는 3이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
점선은 결합이거나 결합이 아니다.
W0 9106545는 적혈구 및 혈소판 모두의 응집을 방지하기 위한 Ar 대신 페닐 치환된 이미다졸 잔기를 함유하는 매우 가까운 구조를 기술하고 있다. EP 2108641 및 WO 2008046083은 각각 염증 질환 및 양성 전립선 비대증의 치료를 위한 p38 질소 활성화된 단백질 키나아제의 억제제인 유사 화합물의 매우 넓은 범위를 개시하고 있다.
화학식 I의 화합물은 CNS 질환의 치료에 사용될 수 있다는 것이 밝혀졌다.　 기재된 화합물은 L-687,414((3R,4R)-3-아미노-1-하이드록시-4-메틸-피롤리딘-2-온, NMDA 글리신 부위 길항제) 유도된 과운동성{정신분열증 에 대한 거동 약역학적 마우스 모델, 문헌[D. Alberati et al. in Pharmacology, Biochemistry and Behavior, 97 (2010), 185-191] 참조}을 반전시키는 것으로 나타났다. 저자들은, L-687,414에 의해 유발된 과운동성은 일련의 공지된 항정신병 약물에 의해 억제된다고 기술하고 있다. 화학식 I의 화합물은 이 모델에서 현저한 활성을 나타낸다.　 이러한 발견은 본 발명의 화합물에 대한 항정신병 활성을 예측하여 상기 화합물이 정신분열증의 양성(정신병) 및 음성 증상, 약물 남용, 알코올 및 약물 중독, 강박 장애, 인지 손상, 양극성 장애, 기분 장애, 주요 우울증, 내성 우울증, 불안 장애, 알츠하이머 병, 자폐증, 파킨슨병, 만성 통증, 경계성 인격 장애, 수면 장애, 만성 피로 증후군, 경직, 관절염의 소염 효과 및 균형 장애의 치료에 유용하게 한다. 결과를 표 1에 나타내었다.
전술한 바와 같은 L-687,414 유도된 과운동성 실험의 반전 이외에, 본 발명의 일부 화합물은 스마트큐브(SmartCube)®에서 시험되었으며, 스마트큐브®는, 여러 번의 시험에 대한 반응에서의 화합물-처리된 마우스의 거동이 디지털 비디오로 수집되어 컴퓨터 알고리즘에 의해 분석되는 자동화된 시스템이다(문헌[Roberds et al., Frontiers in Neuroscience, 2011, Vol. 5, Art. 103, 1-4]). 이런 방식으로, 시험 화합물의 신경-약리학적 효과는 주요 부류의 화합물, 예컨대 항정신병약, 항불안제 및 항우울제에 대한 유사성에 의해 예측될 수 있다. 실시예 13, 54, 58 및 71은, 비전형 항정신병 약물과 유사성을 보였다. 결과를 표 2에 나타내었다.
정신분열증은 전형적으로 청소년기 후기 또는 성인기 초기에 발병하는 복합 정신 장애로서 성인 인구의 약 1%로 세계적으로 만연해 있으며, 이는 막대한 사회적 및 경제적 충격을 준다. 정신분열증 진단에 대한 유럽 정신과 의사 협회(ICD) 및 미국 정신과 의사 협회(DSM)의 기준은 하기와 같은 특징적 증상이 2개 이상 존재할 것을 요구한다: 망상, 환각, 와해된 언변(disorganized speech), 심하게 와해된 또는 긴장된 행동(양성적 증상), 또는 음성적 증상(무논리증, 정동성 둔마, 동기 결여, 무쾌감증). 집단적으로, 정신분열증을 가진 사람은, 유년기에 시작하여 성인 시기 전체에 걸쳐 지속할 수 있으며 대부분의 환자가 정상적 고용을 유지할 수 없게 하거나 다르게는 정상적 사회적 직능을 가질 수 없게 하는 기능적 손상을 갖는다. 이들은 또한 일반 인구에 비해 짧은 수명을 갖고, 항정신병약 치료 이전에 약물 남용, 강박성 증상 및 비정상 불수의 운동을 비롯한 매우 다양한 신경정신병적 증후군의 유병률 증가를 겪는다. 정신분열증은 또한 폭 넓은 인지 손상, 양극성 장애, 주 우울증 및 불안 장애와 관련되며, 이의 심각성은 정신병 증상이 잘 제어되는 경우조차도 환자의 기능성을 제한한다. 정신분열증의 1차적 치료는 항정신병약이다. 그러나, 항정신병약, 예컨대 리스페리돈, 올란자핀은 음성적 증상 및 인지 손상를 상당하게 경감시키지 못한다.
항정신병약은 하기의 질환의 치료에서의 임상적 효능을 보여 왔다:
섬유근육통: 여러 가지 신체 증상, 예컨대 수면 장애, 피로, 경직, 균형 장애, 물리적 및 정신적 환경 자극에 대한 과민증, 우울증 및 불안과 연관된 일반화된 만성 통증을 특징으로 하는 증후군(문헌[CNS Drugs, 2012, 26(2): 135-53]).
분열정동 장애: 정신병 및 정동 증상을 포함하며, 이 장애는 양극성 장애(우울 및 조병 에피소드, 알코올 및 약물 중독, 약물 남용)와 정신분열증 사이의 스펙트럼에 포함된다. 문헌[J. Clin. Psychiatry, 2010, 71, Suppl. 2, 14-9], [Pediatr. Drugs 2011, 13 (5), 291-302].
주 우울증: 문헌[BMC Psychiatry 2011, 11, 86].
치료 내성 우울증: 문헌[Journal of Psychopharmacology, 0(0) 1- 16].
불안: 문헌[European Neuropsychopharmacology, 2011, 21, 429-449].
양극성 장애: 문헌[Encephale, International J. of Neuropsychopharmacology, 2011, 14, 1029-1049], [International J. of Neuropsychopharmacology, 2012, pages 1-12], [J. of Neuropsychopharmacology, 2011, 0(0), 1- 15].
기분 장애: 문헌[J. Psychopharmacol. 2012, Jan 11], [CNS Drugs, 2010, Feb. 24(2), 131-61],
자폐증: 문헌[Current opinion in pediatrics, 2011, 23:621-627], [J. Clin. Psychiatry, 2011, 72(9), 1270-1276].
알츠하이머병: 문헌[J. Clin. Psychiatry, 2012, 73(1), 121-128].
파킨슨병: 문헌[Movement Disorders, Vol. 26, No. 6, 2011].
만성 피로 증후군: 문헌[European Neuropsychopharmacology, 2011, 21, 282-286].
경계성 인격 장애: 문헌[J. Clin. Psychiatry, 2011, 72 (10), 1363-1365], [J. Clin. Psychiatry, 2011, 72 (10), 1353-1362].
관절염에서의 항염증 영향: 문헌[European J. of Pharmacology, 678, 2012, 55-60].
본 발명의 목적은 신규의 화학식 I의 화합물, 및 정신분열증의 양성적 증상(정신병) 및 음성적 증상, 약물 남용, 알코올 및 약물 중독, 강박 장애, 인지 손상, 양극성 장애, 기분 장애, 주 우울증(major depression), 내성 우울증, 불안 장애, 알츠하이머병, 자폐증, 파킨슨병, 만성 통증, 경계성 인격 장애, 수면 장애, 만성 피로 증후군, 경직, 관절염에서의 항염증 영향 및 균형 장애와 관련된 CNS 질환의 치료를 위한, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도이다.
본 발명의 추가의 목적은 이런 신규 화합물을 함유하는 약제뿐만 아니라 화학식 I의 화합물의 제조 방법, 화학식 I의 화합물과 시판되는 항정신병약, 항우울제, 항불안제 또는 기분 안정제의 병용제, 및 전술된 CNS 장애의 치료 방법이다.
본 발명에는 화학식 I의 화합물의 상응하는 전구약물이 포함된다.
도 1은, 비전형 항정신병약과 유사한 시그너쳐를 보이는 화합물 13, 54, 58 및 71(25 mg/kg에서)의 스마트큐브(등록상표) 시그너쳐이다.
도 2는, 비전형 항정신병약 올란자핀 및 리스페리돈(각각 2가지 투여량에서)의 스마트큐브(등록상표) 시그너쳐이다.
정신분열증의 치료를 위한 통상의 항정신병약은 올란자핀이다. 올란자핀(자이프렉사)은 비전형 항정신병약으로 공지된 약물 부류에 속한다. 이들 부류의 다른 것들은 예컨대 클로자핀(클로자릴), 리스페리돈(리스퍼달), 아리피프라졸(아빌리파이) 및 지프라시돈(지오돈)을 포함한다.
올란자핀은 정신병 장애의 치료, 양극성 장애의 장기간 치료, 및 플루옥세틴과 병용으로 양극성 장애와 관련된 우울 에피소드의 치료 및 저항성 우울증의 치료용으로 승인되었다.
본 발명의 화합물은, 항정신병 약물, 예컨대 올란자핀(자이프렉사), 클로자핀(클로자릴), 리스페리돈(리스퍼달), 아리피프라졸(아빌리파이), 아미술프라이드(솔리안), 아세나핀(사프리스), 블로난세린(로나센), 클로티아핀(엔투민), 일로페리돈(파납트), 루라시돈(라투다), 모사프라민(크레민), 팔리페리돈(인베가), 페로스피론(룰란), 퀘티아핀(세로?), 레목시프라이드(록시암), 서틴돌(서돌렉트), 설피라이드(설피리드, 에글로닐), 지프라시돈(지오돈, 젤독스), 조테핀(니폴렙트), 할로페리돌(할돌, 세레네이스), 드로페리돌(드롤렙탄), 클로르프로마진(토라진, 라각틸), 플루페나진(프롤릭신), 퍼페나진(트릴라폰), 프로클로르페라진(콤파진), 티오리다진(멜라릴, 멜러릴), 트라이플루오페라진(스텔라진), 트라이플루프로마진(베스프린), 레보메프로마진(노지난), 프로메타진(페너간), 피모자이드(오랩) 및 사이아메마진(터시안)과 병용될 수 있다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시양태는 병용제이며, 이때 시판되는 항정신병약으로는 올란자핀(자이프렉사), 클로자핀(클로자릴), 리스페리돈(리스퍼달), 아리피프라졸(아빌리파이) 또는 지프라시돈이 있다.
또한, 본 발명의 화합물은, 항우울제, 예컨대 선택적 세로토닌 재흡수 억제제[시탈로프람(셀렉사), 에스시탈로프람(렉사프로, 시프랄렉스), 파록세틴(팍실, 세록사트), 플루옥세틴(프로작), 플루복사민(루복스), 서트랄린(졸로프트, 루스트랄)], 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제 [둘록세틴(사임발타), 밀나시프란(익셀, 사벨라), 벤라팍신(이펙소르), 데스벤라팍신(프리스티크), 트라마돌(트라말, 울트람), 시부트라민(메리디아, 리덕틸)], 세로토닌 길항제 및 재흡수 억제제[에토페리돈(악시오민, 에토닌), 루바조돈(YM-992, YM-35,995), 네파조돈(서존, 네파다르), 트라조돈(데사이렐)], 노르에피네프린 재흡수 억제제[리복세틴(에드로낙스), 빌록사진(바이발란), 아토목세틴(스트라테라)], 노르에피네프린-도파민 재흡수 억제제[부프로피온(웰부트린, 자이반), 덱세틸페니데이트(포칼린), 메틸페니데이트(리탈린, 콘서타)], 노르에피네프린-도파민 방출제[암페타민(아데랄), 덱스트로암페타민(덱세드린), 덱스트로메트암페타민(데속사인), 리스덱삼페타민(바이반스)], 트라이사이클릭 항우울제[아미트립틸린(엘라빌, 엔뎁), 클로미프라민(아나프라닐), 데시프라민(노르프라민, 퍼토프란), 도술레핀[도티에핀](프로티아덴), 독세핀(아다핀, 시네콴), 이미프라민(토프라닐), 로페프라민(페프라팍스, 가마닐, 로몬트), 노르트립틸린(파멜로), 프로트립틸린(비박틸), 트리미프라민(서몬틸), 테트라사이클릭 항우울제[아목사핀(아센딘), 마프로틸린(루디오밀), 미안세린(볼비돈, 노발, 톨본), 미르타자핀(레메론)], 모노아민 옥시다아제 억제제[이소카복사지드(마플란), 모클로베마이드(오로릭스, 마네릭스), 페넬진(나르딜), 셀레질린 [L-데프레닐](엘데프릴, 젤라파, 엠삼), 트라닐사이프로민(파네이트), 피르린돌(피라지돌)], 5-HT1A 수용체 작용제[부스피론(부스파), 탄도 스피론(세딜), 빌라조돈(비이브라이드)], 5-HT2 수용체 길항제[아고멜라틴(발독산), 네파조돈(네파다, 서존), 선택적 세로토닌 재흡수 증진제[티아넵틴]과 병용될 수 있다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시양태는 병용제이며, 이때 시판되는 항우울제로는 시탈로프람(셀렉사), 에스시탈로프람(렉사프로, 시프랄렉스), 파록세틴(팍실, 세록사트), 플루옥세틴(프로작), 서트랄린(졸로프트, 루스트랄) 둘록세틴(사임발타), 밀나시프란(익셀, 사벨라), 벤라팍신(이펙소르), 또는 미르타자핀(레메론)이 있다.
화합물은 또한 항불안제, 예컨대 알프라졸람(헬렉스, 잔낙스, 잔노르, 오낙스, 알프록스, 레스틸, 타필, 팍살), 브레타제닐, 브로마제팜(렉토팜, 렉소타닐, 렉소탄, 브로맘), 브로티졸람(렌도민, 도멕스, 신토날, 녹틸란), 클로로다이아제폭사이드(리브륨, 리솔리드, 엘레늄), 시놀라제팜(제로돔), 클로나제팜(리보트릴, 클로노핀, 익토리빌, 팍삼), 클로라제페이트(프란젠, 트란질륨), 클로티아제팜(베라트란, 클로잔, 라이즈), 클록사졸람(세파존, 올카딜), 델로라제팜(다두미르), 다이아제팜(안테넥스, 아파우린, 압제팜, 아포제팜, 헥살리드, 팍스, 스테솔리드, 스테돈, 발륨, 바이발, 발락소나), 에스타졸람(프로솜), 에티졸람(에틸라암, 파사덴, 데파스), 플루니트라제팜(로하이프놀, 플루스캔드, 플루니팜, 로날, 로하이돔, 플루라제팜(달마돔, 달만), 플루토프라제팜(레스타스), 할라제팜(팍시팜), 케타졸람(안존), 로프라졸람(도모녹트), 로라제팜(아티반, 테메스타, 타보, 로라벤즈), 로메타제팜(로라메트, 녹타미드, 프로녹탄), 메다제팜(노브륨), 미다졸람(도미컴, 버세드, 하이프노벨, 도모니드), 니메타제팜(에리민), 니트라제팜(모가돈, 알로돔, 파시사인, 두몰리드, 니트라자돈), 노다제팜(마다, 스틸나이), 옥사제팜(세레스타, 세락스, 세레니드, 세레팍스, 소브릴, 옥사벤즈, 옥사팍스), 페나제팜(페나제팜), 피나제팜(도마), 프라제팜(라이산시아, 센트락스), 프레마제팜, 퀴아제팜(도랄), 테마제팜(레스토릴, 노미슨, 유힙노스, 테메이즈, 테녹스), 테트라제팜(마일로스탄), 트라이아졸람(할시온, 릴라미르), 클로바잠(프리슘, 어바놀), 에스조피클론(루네스타), 잘레플론(소나타, 스타르녹), 졸피뎀(암비엔, 나이타멜, 스틸녹트, 스틸녹스, 졸뎀, 졸노드), 조피클론(이모반, 로반, 시모반, 질레제, 지모클론, 지모반, 조피탄, 조클론), 프레가발린(라이리카) 및 가바펜틴(파나트렉스, 가바론, 그랄리스, 뉴론틴, 누펜틴)과 병용될 수 있다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시양태는 병용제이며, 이때 시판되는 항불안제는 알프라졸람(헬렉스, 잔낙스, 잔노르, 오낙스, 알프록스, 레스틸, 타필, 팍살), 클로로다이아제폭사이드(리브륨, 리솔리드, 엘레늄), 클로나제팜(리보트릴, 클로노핀, 익토리빌, 팍삼), 다이아제팜(안테넥스, 아파우린, 압제팜, 아포제팜, 헥살리드, 팍스, 스테솔리드, 스테돈, 발륨, 바이발, 발락소나), 에스타졸람(프로솜), 에스조피클론(루네스타), 잘레플론(소나타, 스타르녹), 졸피뎀(암비엔, 나이타멜, 스틸녹트, 스틸녹스, 졸뎀, 졸노드), 프레가발린(라이리카) 또는 가바펜틴(파나트렉스, 가바론, 그랄리스, 뉴론틴, 누펜틴)이다.
본 발명의 추가의 목적은 기분 안정제, 예컨대 카바마제핀(테그레톨), 라모트리진(라믹탈), 리튬(에스칼리트, 리탄, 리토비드), 및 발프로산(데파코트)과의 병용제이다.
화합물은 또한 전인지 화합물, 예컨대 도네페질(아리셉트), 갈란타민(라자다인), 리바스티그민(엑셀론) 및 메만틴(나멘다)과 병용될 수도 있다.
본 발명의 화합물을 사용하는 바람직한 증상은 정신병, 예컨대 정신분열증이다.
본원에 사용된 용어 "저급 알킬"은 1 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 포화 직쇄 또는 분지쇄 기, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, i-부틸, 2-부틸, t-부틸 등을 의미한다. 바람직한 알킬 기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가지는 기이다.
본원에 사용된 용어 "저급 알콕시"는 O 원자를 통해 결합된 상기 정의된 알킬기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "할로겐에 의해 치환된 저급 알킬"은, 알킬 잔기가 상기 정의된 바와 같되 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "할로겐에 의해 치환된 저급 알콕시"는, 알콕시 잔기가 상기 정의된 바와 같되 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 기를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "하이드록시에 의해 치환된 저급 알킬"은, 알킬 잔기가 상기 정의된 바와 같되 하나 이상의 수소 원자가 하이드록시 기로 대체된 기를 나타낸다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 6개의 탄소 고리 원자를 갖는 알킬 고리를 나타낸다.
용어 "할로겐"은 염소, 요오드, 불소 및 브롬을 나타낸다.
용어 "N, S 또는 O로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴"은 사이클로펜타[b]피리딘일, 2,3-다이하이드로-1H-피리돌[2,3-b][1,4]옥사진일, 6,7-다이하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘일, 이미다졸[1,2-a]피리딘일로 이루어진 군으로부터 선택되는, 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는, 피리딘일, 피리미딘일, 피라다진일, 2환형 고리 시스템으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 1 또는 2개의 N-원자를 함유하는, 6원 헤테로아릴 기, 또는 N, S 또는 O로부터 선택되는, 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는, 5원 헤테로아릴 기를 의미하며, 상기 기는 이미다졸, 1,2,4-옥사다이아졸릴, 1,3,4-옥사다이아졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 1,3,4-티아다이아졸릴 또는 피라졸릴이다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 하나 이상의 탄소 원자가 N 또는 O로 대체된 포화된 4, 5 또는 6원 탄소 고리를 의미하고, 예를 들어 피롤리딘일, 모폴린일, 티오모폴린일, 피페리딘일, 피페라진일, 테트라하이드로-피란-4-일, 테트라하이드로-푸란-3-일 또는 옥세탄일이다.
용어 "약학적으로 허용가능한 산 부가 염"은 무기산 또는 유기산, 예를 들어 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄-설폰산, p-톨루엔설폰산 등과의 염을 들 수 있다.
본 발명의 일 실시양태는, Ar이 1 또는 2개의 N-원자를 함유하는 6원 헤테로아릴 기이고, R2가 수소이고, 다른 치환기는 전술한 바와 같은 화학식 I의 화합물이며, 예를 들면 하기 화합물들을 포함한다:
3,3-다이메틸-6-(피리딘-3-일)인돌린-2-온
3,3-다이메틸-6-(피리딘-4-일)인돌린-2-온
3,3-다이메틸-6-(피리미딘-5-일)인돌린-2-온
6-(2-아미노피리미딘-5-일)-3,3-다이메틸인돌린-2-온
3,3-다이메틸-6-(피리다진-4-일)인돌린-2-온
6-(6-아미노피리딘-3-일)-3,3-다이메틸인돌린-2-온
3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리딘-3-일)인돌린-2-온
3,3-다이메틸-6-(3-메틸피리딘-4-일)인돌린-2-온
3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온
3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리딘-4-일)인돌린-2-온
5-(3,3-다이메틸-2-옥소인돌린-6-일)니코티노니트릴
6-(2,4-다이메틸-피리딘-3-일)-3,3-다이메틸-1,3-다이하이드로-인돌-2-온
3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-4-일)인돌린-2-온
6-(2-사이클로프로필피리미딘-5-일)-3,3-다이메틸-인돌린-2-온
3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-온
3,3-다이메틸-6-(6-메틸피리미딘-4-일)인돌린-2-온
3,3-다이메틸-6-(3-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온
3,3-다이메틸-6-(6-메틸-3-피리딜)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-온
3,3-다이메틸-6-(6-메틸피리딘-3-일)인돌린-2-온
6-(4-플루오로피리딘-3-일)-3,3-다이메틸인돌린-2-온
3,3-다이메틸-6-(5-메틸피라진-2-일)인돌린-2-온
6-(2,6-다이메틸피리미딘-4-일)-3,3-다이메틸인돌린-2-온 또는
3,3-다이메틸-6-(6-메틸피리다진-3-일)인돌린-2-온.
본 발명의 일 실시양태는, Ar이 1 또는 2개의 N-원자를 함유하는 6원 헤테로아릴 기이고, R2가 저급 알킬이고, 다른 치환기는 전술한 바와 같은 화학식 I의 또 다른 화합물이며, 예를 들면 하기 화합물들을 포함한다:
1,3,3-트라이메틸-6-(피리딘-4-일)인돌린-2-온
1,3,3-트라이메틸-6-(2-메틸피리딘-4-일)인돌린-2-온
1,3,3-트라이메틸-6-(피리딘-3-일)인돌린-2-온
1,3,3-트라이메틸-6-(피리미딘-5-일)인돌린-2-온
1,3,3-트라이메틸-6-(피리딘-2-일)인돌린-2-온
1,3,3-트라이메틸-6-(2-(피롤리딘-1-일)피리미딘-5-일)인돌린-2-온
6-(2-아미노피리미딘-5-일)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온
6-(2-(다이메틸아미노)피리미딘-5-일)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온
1,3,3-트라이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온
1,3,3-트라이메틸-6-(피리다진-3-일)인돌린-2-온
6-(4-에틸피리미딘-5-일)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온
6-(6-아미노피리딘-3-일)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온
1,3,3-트라이메틸-6-(6-메틸피리다진-3-일)인돌린-2-온
6-(5-아미노피리딘-3-일)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온
6-(3,5-다이메틸-피리딘-4-일)-1,3,3-트라이메틸-1,3-다이하이드로-인돌-2-온
6-(4,6-다이메틸-피리미딘-5-일)-1,3,3-트라이메틸-1,3-다이하이드로-인돌-2-온
6-(2,4-다이메틸-피리딘-3-일)-1,3,3-트라이메틸-1,3-다이하이드로-인돌-2-온
7-플루오로-1,3,3-트라이메틸-6-(피리딘-3-일)인돌린-2-온
1,3,3,7-테트라메틸-6-(피리딘-3-일)인돌린-2-온
5-플루오로-1,3,3-트라이메틸-6-(피리딘-3-일)인돌린-2-온
5-플루오로-1,3,3-트라이메틸-6-(피리딘-4-일)인돌린-2-온
7-플루오로-1,3,3-트라이메틸-6-피리딘-4-일-1,3-다이하이드로-인돌-2-온
5-플루오로-1,3,3-트라이메틸-6-(2-메틸피리딘-4-일)인돌린-2-온
1-이소프로필-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온
5,7-다이플루오로-1,3,3-트라이메틸-6-피리딘-3-일-1,3-다이하이드로-인돌-2-온
5,7-다이플루오로-1,3,3-트라이메틸-6-피리미딘-5-일-1,3-다이하이드로-인돌-2-온
1,3,3,5-테트라메틸-6-(2-메틸-피리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-인돌-2-온
5,7-다이플루오로-1,3,3-트라이메틸-6-(2-메틸-피리미딘-5-일)-1,3-다이하이드로-인돌-2-온
6-(2-사이클로프로필피리미딘-5-일)-1,3,3-트라이메틸-인돌린-2-온
6-(6-사이클로프로필피리다진-3-일)-1,3,3-트라이메틸-인돌린-2-온
1,3,3-트라이메틸-6-(2-메틸-4-피리딜)피롤로[3,2-c]피리딘-2-온
3,3-다이메틸-6-(2-메틸-4-피리딜)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-온
1,3,3-트라이메틸-6-(6-모폴리노피리딘-3-일)인돌린-2-온
1,3,3-트라이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)피롤로[3,2-c]피리딘-2-온
1-에틸-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온
1,3,3-트라이메틸-6-(3-메틸-4-피리딜)피롤로[3,2-c]피리딘-2-온
1,3,3-트라이메틸-6-(6-메틸-3-피리딜)피롤로[3,2-c]피리딘-2-온
6-(2-플루오로-4-피리딜)-1,3,3-트라이메틸-피롤로[3,2-c]피리딘-2-온
1'-메틸-6'-(2-메틸피리딘-4-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[3,2-c]피리딘]-2'(1'H)-온
1'-메틸-6'-(피리딘-3-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[3,2-c]피리딘]-2'(1'H)-온 또는
1,3,3-트라이메틸-6-피리다진-4-일-피롤로[3,2-c]피리딘-2-온.
본 발명의 일 실시양태는, Ar이 1 또는 2개의 N-원자를 함유하는 6원 헤테로아릴 기이고 R2가 (CH2)o-사이클로알킬, (CH2)o-0-사이클로알킬, (CH2)o-저급 알콕시, 할로겐에 의해 치환된 (CH2)o-저급 알콕시, 임의로 저급 알킬에 의해 치환되는 (CH2)o-헤테로사이클로알킬, (CH2)o-S(0)2-사이클로알킬, 1 또는 2개의 하이드록시에 의해 치환된 저급 알킬, 1 또는 2개의 저급 알콕시에 의해 치환된 저급 알킬, (CH2)o-S(0)2-저급 알킬, 할로겐에 의해 치환된 저급 알킬 또는 CH2CH(OH)CF3이고, 다른 치환기는 전술한 바와 같은 화학식 I의 화합물이며, 예를 들면 하기 화합물들을 포함한다:
1-사이클로프로필-5-플루오로-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온
1-(사이클로프로필메틸)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온
1-(사이클로부틸메틸)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온
3,3-다이메틸-6-(2-메틸-피리미딘-5-일)-1-옥세탄-3-일-1,3-다이하이드로-인돌-2-온
1-(3-사이클로프로폭시프로필)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온
3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리딘-4-일)-1-(옥세탄-3-일)인돌린-2-온
3,3-다이메틸-1-(옥세탄-3-일)-6-(피리딘-3-일)인돌린-2-온
3,3-다이메틸-6-(6-메틸-피리다진-3-일)-1-옥세탄-3-일-1,3-다이하이드로-인돌-2-온
1-(3-(사이클로프로필설폰일)프로필)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온
1-(2-하이드록시에틸)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온
1-(3-하이드록시프로필)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온
3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-(2-(메틸설폰일)에틸)인돌린-2-온
1-사이클로프로필-6-(2-사이클로프로필피리미딘-5-일)-3,3-다이메틸-인돌린-2-온
1-사이클로프로필-6-(6-사이클로프로필피리다진-3-일)-3,3-다이메틸-인돌린-2-온
6-(6-사이클로프로필피리다진-3-일)-3,3-다이메틸-1-(옥세탄-3-일)인돌린-2-온
1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(2-메틸-4-피리딜)피롤로[3,2-c]피리딘-2-온
7-사이클로프로필-5,5-다이메틸-2-(2-메틸피리딘-4-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온
1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(6-메틸-3-피리딜)피롤로[3,2-c]피리딘-2-온
1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(3-메틸-4-피리딜)피롤로[3,2-c]피리딘-2-온
1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온
1-(2-메톡시에틸)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온
3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)인돌린-2-온
3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-(2-(트라이플루오로메톡시)에틸)인돌린-2-온
3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-(옥세탄-3-일메틸)인돌린-2-온
3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시프로필)인돌린-2-온
1-(3-플루오로프로필)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온
1-(2-플루오로에틸)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온
1'-사이클로프로필-6'-(2-메틸피리딘-4-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[3,2-c]피리딘]-2'(1'H)-온
1'-사이클로프로필-6'-(피리딘-3-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[3,2-c]피리딘]-2'(1'H)-온
1-(2,3-다이하이드로xy프로필)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온
1-((4S,5R)-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)-3,3-다이메틸-6-(2-에틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온
1-(2,3-다이메톡시프로필)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온 또는
3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-(테트라하이드로푸란-3-일)인돌린-2-온.
본 발명의 일 실시양태는, Ar이 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 2환형 고리 시스템이고, 다른 치환기는 전술한 바와 같은 화학식 I의 또 다른 화합물이며, 예를 들면 하기 화합물들을 포함한다:
6-(6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온
6-(2,3-다이하이드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-7-일)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온
6-(6,7-다이하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-3-일)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온
6-(이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온 또는
6-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온.
본 발명의 일 실시양태는, R1이 N, S 또는 O로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴 기이고, R2가 수소이고, 다른 치환기는 전술한 바와 같은 화학식 I의 화합물이며, 예를 들면 하기 화합물들을 포함한다:
6-이미다졸-1-일-3,3-다이메틸-1,3-다이하이드로-인돌-2-온
3,3-다이메틸-6-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)인돌린-2-온
3,3-다이메틸-6-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)인돌린-2-온
3,3-다이메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)인돌린-2-온
6-(5-사이클로프로필-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3,3-다이메틸인돌린-2-온
6-(4-사이클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-3,3-다이메틸인돌린-2-온
3,3-다이메틸-6-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)인돌린-2-온
6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-3,3-다이메틸인돌린-2-온
6-(1-사이클로프로필-1H-이미다졸-4-일)-3,3-다이메틸인돌린-2-온
6-(4-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)-3,3-다이메틸인돌린-2-온
3,3-다이메틸-6-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]인돌린-2-온
6-(5-에틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3,3-다이메틸-인돌린-2-온
3,3-다이메틸-6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)인돌린-2-온
3,3-다이메틸-6-[5-(옥세탄-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]인돌린-2-온
3,3-다이메틸-6-(2-메틸옥사졸-5-일)인돌린-2-온
6-(4-에틸이미다졸-1-일)-3,3-다이메틸-인돌린-2-온
6-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-5-일)-3,3-다이메틸인돌린-2-온
3,3-다이메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)인돌린-2-온
6-(5-(하이드록시메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3,3-다이메틸인돌린-2-온
3,3-다이메틸-6-[4-(트라이플루오로메틸)이미다졸-1-일]인돌린-2-온
3,3-다이메틸-6-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-에틸)이미다졸-1-일]인돌린-2-온 또는
6-[4-(1-하이드록시에틸)이미다졸-1-일]-3,3-다이메틸-인돌린-2-온.
본 발명의 일 실시양태는, Ar이 N, S 또는 O로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴 기이고, R2가 저급 알킬이고, 다른 치환기는 전술한 바와 같은 화학식 I의 화합물이며, 예를 들면 하기 화합물들을 포함한다:
1,3,3-트라이메틸-6-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)인돌린-2-온
6-(1H-이미다졸-1-일)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온
1,3,3-트라이메틸-6-(3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)인돌린-2-온
1,3,3-트라이메틸-6-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)인돌린-2-온
1,3,3-트라이메틸-6-(5-메틸-1H-이미다졸-1-일)인돌린-2-온
6-(1,5-다이메틸-1H-이미다졸-2-일)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온
1,3,3-트라이메틸-6-(2-메틸-1H-이미다졸-5-일)인돌린-2-온
6-(1H-이미다졸-4-일)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온
1,3,3-트라이메틸-6-(옥사졸-5-일)인돌린-2-온
1,3,3-트라이메틸-6-(옥사졸-4-일)인돌린-2-온
1,3,3-트라이메틸-6-(2-메틸옥사졸-5-일)인돌린-2-온
1,3,3-트라이메틸-6-(5-메틸-1,3,4-티아다이아졸-2-일)인돌린-2-온
1,3,3-트라이메틸-6-(1,3,4-티아다이아졸-2-일)인돌린-2-온
6-(2-사이클로프로필옥사졸-5-일)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온
1,3,3-트라이메틸-6-(2-(4-메틸피페라진-1-일)옥사졸-5-일)인돌린-2-온
1,3,3-트라이메틸-6-(2-메틸옥사졸-4-일)인돌린-2-온
1,3,3-트라이메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)인돌린-2-온
1,3,3-트라이메틸-6-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)인돌린-2-온
6-(5-사이클로프로필-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온
6-(4-사이클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온
6-(5-사이클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온
6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온
6-(1-사이클로프로필-1H-이미다졸-4-일)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온
1,3,3-트라이메틸-6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)인돌린-2-온
6-(4-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온
6-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온
1,3,3-트라이메틸-6-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-이미다졸-4-일)인돌린-2-온
6-(5-에틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1,3,3-트라이메틸-인돌린-2-온
6-(3-사이클로프로필이소옥사졸-5-일)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온
1,3,3-트라이메틸-6-(3-메틸이소옥사졸-5-일)인돌린-2-온
6-(3-(메톡시메틸)이소옥사졸-5-일)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온
1,3,3-트라이메틸-6-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥사졸-5-일)인돌린-2-온
1,3,3-트라이메틸-6-[5-(옥세탄-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]인돌린-2-온
1,3,3-트라이메틸-6-[4-(트라이플루오로메틸)이미다졸-1-일]인돌린-2-온
6-(4-에틸-1H-이미다졸-1-일)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온
6-(2-(하이드록시메틸)옥사졸-5-일)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온 또는
6-[4-(1-하이드록시에틸)이미다졸-1-일]-1,3,3-트라이메틸-인돌린-2-온.
본 발명의 일 실시양태는, Ar이 N, S 또는 O로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴 기이고, R2가 (CH2)o-사이클로알킬, (CH2)o-0-사이클로알킬, (CH2)o-저급 알콕시, 할로겐에 의해 치환된 (CH2)o-저급 알콕시, 임의로 저급 알킬에 의해 치환되는 (CH2)o-헤테로사이클로알킬, (CH2)o-S(0)2-사이클로알킬, 1 또는 2개의 하이드록시에 의해 치환된 저급 알킬, 1 또는 2개의 저급 알콕시에 의해 치환된 저급 알킬, (CH2)o-S(0)2-저급 알킬, 할로겐에 의해 치환된 저급 알킬 또는 CH2CH(OH)CF3이고, 다른 치환기는 전술한 바와 같은 화학식 I의 화합물이며, 예를 들면 하기 화합물들을 포함한다:
1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)인돌린-2-온
1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)인돌린-2-온
1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(5-메틸-1H-이미다졸-1-일)인돌린-2-온
1-사이클로프로필-6-(4-사이클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-3,3-다이메틸인돌린-2-온
1-사이클로프로필-6-(5-사이클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-3,3-다이메틸인돌린-2-온
1-사이클로프로필-6-(5-사이클로프로필-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3,3-다이메틸인돌린-2-온
1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)인돌린-2-온
1-사이클로프로필-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-3,3-다이메틸인돌린-2-온
1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)인돌린-2-온
1-사이클로프로필-6-(1H-이미다졸-4-일)-3,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온
1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-[5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]인돌린-2-온
1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-[4-(트라이플루오로메틸)이미다졸-1-일]인돌린-2-온
1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-[5-(옥세탄-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]인돌린-2-온
1-사이클로프로필-6-[4-(1-하이드록시에틸)이미다졸-1-일]-3,3-다이메틸-인돌린-2-온 또는
1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-에틸)이미다졸-1-일]인돌린-2-온.
본 발명의 또 하나의 실시양태는, X가 N이고, X1이 CH이고, 다른 치환기는 전술한 바와 같은 화학식 I의 화합물이며, 예를 들면 하기 화합물들을 포함한다:
1,3,3-트라이메틸-6-(2-메틸-4-피리딜)피롤로[3,2-c]피리딘-2-온
3,3-다이메틸-6-(2-메틸-4-피리딜)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-온
1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(2-메틸-4-피리딜)피롤로[3,2-c]피리딘-2-온
3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-온
1,3,3-트라이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)피롤로[3,2-c]피리딘-2-온
1-사이클로프로필-6-(1H-이미다졸-4-일)-3,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온
3,3-다이메틸-6-(3-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온
1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(6-메틸-3-피리딜)피롤로[3,2-c]피리딘-2-온
3,3-다이메틸-6-(6-메틸-3-피리딜)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-온
1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(3-메틸-4-피리딜)피롤로[3,2-c]피리딘-2-온
1,3,3-트라이메틸-6-(3-메틸-4-피리딜)피롤로[3,2-c]피리딘-2-온
1,3,3-트라이메틸-6-(6-메틸-3-피리딜)피롤로[3,2-c]피리딘-2-온
1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온
6-(2-플루오로-4-피리딜)-1,3,3-트라이메틸-피롤로[3,2-c]피리딘-2-온
1'-메틸-6'-(2-메틸피리딘-4-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[3,2-c]피리딘]-2'(1'H)-온
1'-메틸-6'-(피리딘-3-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[3,2-c]피리딘]-2'(1'H)-온
1'-사이클로프로필-6'-(2-메틸피리딘-4-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[3,2-c]피리딘]-2'(1'H)-온
1'-사이클로프로필-6'-(피리딘-3-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[3,2-c]피리딘]-2'(1'H)-온 또는
1,3,3-트라이메틸-6-피리다진-4-일-피롤로[3,2-c]피리딘-2-온.
본 발명의 또 하나의 실시양태는, X가 N이고, X1이 N이고, 다른 치환기는 전술한 바와 같은 화학식 I의 화합물이며, 예를 들면 하기 화합물을 포함한다:
7-사이클로프로필-5,5-다이메틸-2-(2-메틸피리딘-4-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온.
본 발명의 또 하나의 실시양태는, 점선이 결합이고 다른 치환기는 전술한 바와 같은 화학식 I의 화합물이며, 예를 들면 하기 화합물을 포함한다:
1'-메틸-6'-(2-메틸피리딘-4-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[3,2-c]피리딘]-2'(1'H)-온
1'-메틸-6'-(피리딘-3-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[3,2-c]피리딘]-2'(1'H)-온
1'-사이클로프로필-6'-(2-메틸피리딘-4-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[3,2-c]피리딘]-2'(1'H)-온 또는
1'-사이클로프로필-6'-(피리딘-3-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[3,2-c]피리딘]-2'(1'H)-온.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 당해 분야에 공지된 방법, 예를 들어 하기 기재된 방법에 의해 제조될 수 있으며, 이는
a) 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계, 및 필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환하는 단계; 또는
b) 헤테로아릴 치환기의 형성을 위한 표준 반응 순서를 적용하여 하기 화학식 4의 적합한 전구체를 화학식 I의 화합물로 전환하는 단계, 및 필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환하는 단계
를 포함한다:
Figure pct00002
2
Figure pct00003
3
Figure pct00004
4
Figure pct00005
I
상기 식에서,
Y는 할라이드(예컨대, 브롬 또는 요오드)이고,
R'은 수소 또는 저급 알킬(-B(OR')2은 예를 들어 보론산 또는 보론산 피나콜 에스터를 나타낸다)이고,
PC는 -CO2R', -CO2H, -CHO, -CH2OH 또는 -(CO)R'(여기서, R'은 저급 알킬이다)이고, 다른 기들은 전술한 바와 같은 의미를 갖는다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 순차적 또는 수렴적 합성 경로로 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물의 합성을 하기 반응식들에 나타냈다. 반응의 수행 및 생성된 생성물의 정제를 수행하기 위해 요구되는 기술은 당업자에게 공지되어 있다. 하기 방법의 설명에 사용된 치환기 및 지수는 달리 지시하지 않는 한 본원에 주어진 의미를 가진다.
보다 상세히, 화학식 I의 화합물은 하기에 주어진 방법, 실시예에 주어진 방법 또는 유사 방법에 의해 제조될 수 있다. 개별적 반응에 대한 적절한 반응 조건은 당업자에게 공지되어 있다. 반응 순서는 하기 반응식 1에 나타낸 것에 제한되지 않으나, 출발 물질 및 이들 각각의 반응성에 따라 반응 단계의 순서는 자유롭게 변할 수 있다. 출발 물질은 시판 중이거나 하기에 주어진 방법과 유사한 방법, 설명 또는 실시예에 인용된 참고 문헌에 개시된 방법 또는 당분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
반응식 1
Figure pct00006
상기 식에서,
Y는 할라이드(예컨대, 브롬 또는 요오드)이고,
R'은 수소 또는 저급 알킬(-B(OR')2은 예를 들어 보론산 또는 보론산 피나콜 에스터를 나타낸다)이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 상응하는 헤테로아릴 보론산 또는 에스터 3과 할라이드 2의 스즈키 커플링에 의해 또는 보론산 또는 에스터 6과 헤테로아릴 할라이드 5의 스즈키 커플링에 의해 제조될 수 있다(반응식 1 참조).
헤테로아릴보론산 및 에스터 3은 시판되거나, 일반적으로 공지된 절차 예를 들어 팔라듐 촉매의 존재 하에 할라이드 5의 비스(피나콜라토)다이보론에 의한 처리에 의해 상응하는 할라이드 5로부터 제조될 수 있다.　 보론산 및 에스터 6는 일반적으로 공지된 절차 예를 들어 팔라듐 촉매의 존재 하에 비스(피나콜라토)다이보론으로 처리함으로써 상응하는 할라이드 2로부터 제조될 수 있다.
R2　= H인 경우에, 이러한 위치는 예를 들어 적절한 염기의 존재 하에 알킬 할라이드 또는 헤테로사이클로알킬 할라이드를 사용하여 개질될 수 있다. R2는 4-메틸 모폴린 n-옥사이드 일수화물의 존재 하에 오스뮴 테트록사이드로 다이하이드록실화하고 환원적 후처리하고, 이어서 NaH 같은 적절한 염기의 존재 하에 MeI 같은 알킬 할라이드로 추가 알킬화하는 것에 의한 적절한 반응에 의해 개질될 수 있다.　 또는, R2가 예를 들어 4-메톡시벤질 또는 2-트라이메틸실릴에톡시메틸 같은 보호기인 경우, 이를 일반적으로 공지된 방법에 의해 제거하여 R2를 수소로 만들 수 있다.
반응식 2
Figure pct00007
상기 식에서,
Y는 할라이드(예컨대, 브롬 또는 요오드)이고, R'은 저급 알킬(예컨대, 부틸)이다.
다르게는, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 헤테로아릴 스타난 7의 할라이드 2에 의한 팔라듐 촉매를 사용한 스틸(Stille) 커플링에 의해 제조될 수 있다(반응식 2 참조).
반응식 3
Figure pct00008
화학식 Ia의 화합물(반응식 3 참조)(여기서, R1은 R'R"N에 의해 치환된 피리미딜이고, R' 및 R"은 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이다)은 화합물 8로부터 메틸 티오에터를 예컨대 mCPBA로 산화시키고 이어서 메틸 설폰을 아민 R'R"NH에 의해 치환시킴으로써 수득될 수 있다.
반응식 4
Figure pct00009
다르게는, 본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 적당한 전구체 4(여기서, PC는 -CO2R', -CO2H, -CHO, -CH2OH 또는 -(CO)R'이고, R' = 저급 알킬이다)로부터 헤테로아릴 치환기의 형성을 위한 표준 반응 순서를 적용함으로써 제조될 수 있으며(반응식 4 참조) 반응식으로 예시된 바와 같다. 다르게는, 화학식 I의 화합물은 예를 들어 촉매 조건(팔라듐 또는 구리 촉매 등) 하에서 할라이드 2의 헤테로아릴 화합물 10(예컨대, 1H-이미다졸)에 의한 대체 반응에 의해 제조될 수 있다.
반응식 5
Figure pct00010
화학식 Ib의 1,2,4-옥사다이아졸은 예를 들어 CDI의 존재 하에 산 11을 N-하이드록시아미딘 R1C(=NOH)NH2에 의한 축합에 의해 제조될 수 있다(반응식 5 참조).
반응식 6
Figure pct00011
화학식 Ic의 이미다졸은 아닐린 12에 의한 글리옥살, 폼알데하이드 및 암모늄아세테이트의 축합에 의해 제조될 수 있다(반응식 6 참조).
반응식 7
Figure pct00012
화학식 Id의 이미다졸은 팔라듐 촉매의 존재 하에서 시안화물 예를 들어 시안화 아연에 의한 할라이드 2의 치환으로 출발하여 제조될 수 있다.　 니트릴에 LiHMDS를 첨가한 다음 산성 가수분해하여 아미딘 14를 제공하고, 이를 염기의 존재 하에서 α-할로메틸케톤 R1'-C(=O)CH2Y(여기서, Y는 할로겐 예컨대 브롬 또는 염소이고, R1'은 저급 알킬, 할로겐에 의해 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이다)으로 축합하여 이미다졸 Id를 제공할 수 있다(반응식 7 참조).
반응식 8
Figure pct00013
화학식 Ie의 이미다졸은 카복실산 11로부터 출발하여 제조될 수 있다. 바인렙(Weinreb) 아미드 15로의 전환 및 메틸 그리냐르(Grignard) 시약과의 반응은 메틸 케톤 16을 제공하고, 이를 예를 들어 테트라-n-부틸암모늄 트라이브로마이드로 브롬화할 수 있다. 아미딘 R1C(=NH)NH2에 의한 축합은 이미다졸 Ie(여기서, R1은 저급 알킬, 할로겐에 의해 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이다)를 수득하고, 화합물 17을 또한 폼아미드 같은 아미드로 축합하여 이미다졸(여기서, R1은 수소 또는 저급 알킬이다)을 제공할 수 있다. Ie는 예를 들어 찬 램(Chan Lam) 조건 하에서 적합한 염기 또는 보론산 및 구리(II) 공급원의 존재 하에 알킬-할라이드를 사용하여 화학식 Im의 이미다졸(여기서, R1은 저급 알킬이다)로 추가로 전환할 수 있다(반응식 8 참조).
반응식 9
Figure pct00014
화학식 If의 옥사졸은 아지드화 나트륨에 의한 브로마이드 17의 치환 이후 트라이페닐포스핀의 존재 하에서 산 클로라이드 R1C(=O)Cl(여기서, R1은 저급 알킬, 할로겐에 의해 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이다)과의 반응에 의해 제조될 수 있다. R1이 아세톡시에 의해 치환된 저급 알킬인 경우, 이는 추가로 일반적으로 공지된 방법을 사용하여 본 에스터를 절단하여 R1이 하이드록시에 의해 치환된 저급 알킬로 만듦으로써 개질될 수 있다(반응식 9 참조).
반응식 10
Figure pct00015
화학식 Ig의 옥사졸은 환원(예컨대, 보란 테트라하이드로푸란 복합체에 의해)-산화(예컨대, 이산화망간에 의해) 순서로 카복실산 11을 알데하이드 20로 전환하여 제조될 수 있다. 알데하이드를 TOSMIC(토실메틸이소시아나이드)와 반응시켜 옥사졸 Ig를 수득한다. 이 화합물은 폼아미드 같은 아미드와 반응시켜 화학식 Ie의 화합물(여기서, R1은 수소 또는 저급 알킬이다)로 전환한 다음 이미 반응식 8에 기재된 바와 같은 화학식 Im의 화합물로 전환할 수 있다(반응식 10 참조).
반응식 11
Figure pct00016
메틸 케톤 16을 탈릭 아세테이트 및 트라이플루오로메탄설폰산과 반응시켜 화학식 Ih의 옥사졸을 제공한다(반응식 11 참조).
반응식 12
Figure pct00017
화학식 Ik의 화합물(여기서, Ar은 R'R"N(이대 R' 및 R"은 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬을 나타낸다)에 의해 치환된 옥사졸릴이다)은 LiHMDS 같은 염기로 탈보호한 후 예를 들어 헥사클로로에탄으로 옥사졸 Ig(Y = 할로겐)의 할로겐화시킨 다음 통상의 또는 마이크로파 조건 하에서 가열하면서 아민 R'R"NH에 의해 치환하여 제조될 수 있다(반응식 12 참조).
반응식 13
Figure pct00018
화학식 II의 옥사졸은 α-브로모케톤 17을 아미드 R1C(=O)NH2(여기서, R1은 저급 알킬, 할로겐에 의해 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬이다)에 의해 축합하여 제조될 수 있다(반응식 13 참조).
반응식 14
R2 = 메틸인 경우, 화학식 2의 화합물은 예컨대 6-할로-옥신돌 21(Y는 할로겐이다)를 염기 예를 들면 나트륨 하이드라이드의 존재 하에 Me-LG(이때, LG는 이탈기 예컨대 요오다이드, 브로마이드, 클로라이드, 토실레이트이다)로 트라이메틸화시킴으로써 제조될 수 있다(반응식 14 참조).
R2 ≠ 메틸인 경우, 화학식 2의 화합물은 예컨대 6-할로-옥신돌 21을 염기 예를 들면 칼륨 3급-부톡사이드의 존재 하에 및 구리(I) 브로마이드-다이메틸 설파이드 착체의 존재 하에 Me-LG(이때, LG는 이탈기 예를 들면 요오다이드, 브로마이드, 클로라이드, 토실레이트임)로 다이메틸화시킴에 의해 제조될 수 있다. 그 후 다이알킬화된 생성물 2a는, 염기, 예를 들면 나트륨 하이드라이드 또는 세슘 카보네이트의 존재 하에 R2-LG로 알킬화시킴에 의해 또는 금속 촉매반응(예컨대, 팔라듐(0) 또는 구리(II) 촉매반응) 하에 염기, 예컨대, 나트륨 비스(트라이메틸실릴)아미드 또는 나트륨 카보네이트의 존재 하에 붕소산 R2-B(OH)2 또는 붕소산 에스터 R2-B(OR')2(예컨대, R2-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란)과 커플링시킴에 의해 화합물 2로 전환될 수 있다.
R2　= 3-(사이클로프로필티오)프로필이고 LG = 브로마이드인 경우, R2-LG는 염기의 존재 하에서 3-머캅토프로판-1-올을 브로모사이클로프로판과 반응시킨 다음 알코올을 예를 들어 테트라브로모-메탄 및 트라이페닐 포스핀에 의해 브로마이드로 전환함으로써 제조될 수 있다.
반응식 15
Figure pct00020
Y = I, R3' = H 또는 F, R3 " = F인 경우, 화학식 2b의 화합물은 반응식 14와 유사하게 옥신돌 22를 알킬화시키고, 이어서 LDA 및 트라이메틸실릴 클로라이드로 처리하여 오르토실릴화시키고, 이어서 요오드 모노클로라이드를 사용하여 실릴 기를 요오다이드로 교환시킴으로써 제조될 수 있다(반응식 15 참조).
반응식 16
Figure pct00021
화학식 21의 화합물은 예컨대 이사틴 유도체 25를 예컨대 하이드라진으로 환원시킴으로써 제조될 수 있다(여기서, Y는 할로겐이다)(반응식 16 참조).
반응식 17
Figure pct00022
다르게는, 화학식 21a의 화합물(Y = Br)은 예를 들면 4-브로모-1-플루오로-2-니트로-벤젠 유도체 26으로부터 출발하여 염기 예컨대 나트륨 하이드라이드의 존재 하에 플루오라이드를 말로네이트 에스터로 친핵성 치환함으로써 제조될 수 있다(반응식 17 참조). 에스터 가수분해 및 탈카복실화는 예컨대 염산의 존재 하에 가열하여 산 28을 제공함으로써 달성될 수 있다. 아세트산 중에서 예컨대 철로 니트로 환원시킨 후 락탐 21a로 고리화시킨다.
반응식 18
Figure pct00023
중간체 하이드라지드 29는 에스터 30로부터 제조될 수 있다. 메탄올 중의 하이드라진 수화물에 의해 하이드라자이드 31로 변환한 다음 TBTU 커플링 같은 방법에 의해 R1-COOH와 반응시켜 하이드라자이드 29로 변환한다. 또는 화합물 30을 산 11으로 비누화한 다음 HOBt/EDCI 커플링 같은 방법에 의해 R1-하이드라자이드와 반응시킨다. 이어서, 중간체 29를 예를 들어 트라이에틸아민 같은 염기의 존재 하에 p-톨루엔설폰일 클로라이드와 반응시켜 화학식 In의 화합물로 변환할 수 있다(반응식 18 참조)
반응식 19
Figure pct00024
화학식 21b의 화합물은 강염기의 존재 하에서 에틸렌다이브로마이드와 반응시킴으로써 스피로 환형 중간체 31로 변환될 수 있다. 이 화합물을 추가로 반응식 14에 기재된 바와 같이 개질하여 중간체 32를 얻고, 이를 화학식 2의 화합물 같이 사용할 수 있다(반응식 19 참조). Y는 할라이드 예를 들어 브롬 또는 요오드이다.
반응식 20
Figure pct00025
화학식 Io 및 Ip의 화합물(여기서, R1은 저급 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬 또는 이들의 조합임)은 울만(Ullmann) 조건 하에서 화학식 2의 중간체를 화학식 33의 이미다졸과 반응시켜 제조될 수 있다(여기서, 예를 들어 TBMDS로 보호된 하이드록시 기를 갖는 위치 R1은 그 후 탈보호되어 R1을 제공한다). 화학식 33의 화합물은 시판되거나 또는 예를 들어 트라이플루오로아세트알데하이드 메틸 헤미아세탈과 반응시킨 다음 트라이에틸아민 같은 염기의 존재 하에 TBDMS-Cl을 갖는 하이드록시 작용기를 보호함으로써 제조될 수 있다(반응식 20 참조).
반응식 21
Figure pct00026
화학식 Iq의 화합물(여기서, R1 = 저급 알킬 또는 알콕시알킬)은 수소화 나트륨 같은 강염기의 존재 하에서 케톤 16을 R1-에스터와 반응시켜 1,3-다이케톤 34를 제공하고, 이를 이어서 하이드록실아민 하이드로클로라이드로 고리화시킴으로써 제조될 수 있다(반응식 21 참조).
반응식 22
Figure pct00027
화학식 Ig의 화합물은 반응식 10과 달리 팔라듐(II) 아세테이트, 2-다이-t-부틸포스피노-3,4,5,6-테트라메틸-2',4',6'-트라이-i-프로필 바이페닐, 피발산 및 칼륨 카보네이트의 존재 하에 할라이드 2를 옥사졸과 반응시켜 제조될 수 있다. 이를 또한 보란 테트라하이드로푸판 복합체 및 강염기 예컨대 n-부틸 리튬의 존재 하에 알킬 할라이드와 반응시킴으로써 화학식 Ir의 화합물(여기서, R1은 저급 알킬임)로 변환할 수 있다(반응식 22 참조).
반응식 23
Figure pct00028
화학식 Is의 화합물은 다음과 같이 제조할 수 있다. 다이이소프로필에틸 아민 같은 염기의 존재 하에서 에틸 2-(2,4,6-트라이클로로피리미딘-5-일)아세테이트를 R2-NH2와 반응시켜 화학식 35의 중간체를 제공한다. 이를 세슘 카보네이트 같은 염기의 존재 하에서 메틸 요오다이드와 반응시켜 다이메틸화하고 고리화하여 화합물 36을 얻을 수 있다. 이 화합물을 또한 이미 반응식 1에 기재된 수단에 의해 화합물 37로 작용화시킬 수 있다. 최종적으로 화합물 Is의 화합물은 차콜 상에서 팔라듐의 존재 하에 수소화함으로써 수득된다(반응식 23 참조).
실험 파트
다음의 예는 본 발명을 예시하기 위해 제공된다.　 이는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주해서는 안 되며, 단지 본 발명의 대표적인 실시예로 간주해야 한다.
약어
브렛포스(Brettphos), 2-(다이사이클로헥실포스피노)-3,6-다이메톡시-2'-4'-6'-트라이-i-프로필-1,1'-바이페닐;
CBr4, 테트라브로모메탄;
CDCl3, 듀테로 클로로폼;
CDI, 1,1'-카본일다이이미다졸;
CH2Cl2, 다이클로로메탄;
CO, 일산화탄소;
Cs2CO3, 탄산 세슘;
CuI, 구리(I) 요오다이드;
DIPEA, 다이이소프로필 에틸 아민;
DMA, N,N-다이메틸아세트아미드;
DMAP, 4-다이메틸아미노피리딘;
DMF, N,N-다이메틸폼아미드;
DMSO, 다이메틸설폭사이드;
EDCI, N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드;
ESI, 전기 분무 이온화;
EtOAc, 에틸 아세테이트;
H2O, 물;
HATU, O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트;
HCl, 염산;
HOBt, 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올;
HPLC, 고성능 액체 크로마토그래피;
KOH, 수산화 칼륨;
LiBH4, 리튬 보로하이드라이드;
LiHMDS, 리튬 헥사메틸다이실라자이드;
mCPBA, 3-클로로퍼벤조산;
MeI, 메틸 요오다이드;
MeOH, 메탄올;
MS, 질량 스펙트럼;
Na2CO3, 탄산 나트륨;
Na2SO4, 황산 나트륨;
NaH, 수소화 나트륨;
NaHCO3, 중탄산 나트륨;
NaOH, 수산화 나트륨;
NaOtBu, 나트륨 3급-부톡사이드;
NH4Cl, 염화 암모늄;
NMP, 1-메틸-2-피롤리돈;
NMR, 핵자기 공명 스펙트럼;
Pd(dppf)Cl2, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II);
Pd(PPh3)4, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0);
Pd2dba3.CHCl3, 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) 클로로폼 복합체;
SFC, 초임계 유체 크로마토그래피;
TBAF, 테트라부틸암모늄 플루오라이드;
TBDMS-Cl, 3급-부틸다이메틸클로로실란;
TBME, 3급-부틸 메틸 에터;
TBTU, 2-(1H-벤조트라이아졸e-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트;
t-BuOH, 3급-부탄올;
TFA, 트라이플루오로아세트산;
THF , 테트라하이드로푸란;
TPPO, 트라이페닐포스핀 옥사이드;
잔포스(xantphos), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐.
일반:
실리카 겔 크로마토그래피는 예를 들어 텔레다인 이스코 콤비플래쉬(Teledyne Isco CombiFlash(등록상표)) Rf 200 같은 시스템상에서 실리사이클(SiliCycle(등록상표)) 실리아셉(SiliaSep™) OT 실리카 겔 40-63 ㎛ 또는 실리사이클(등록상표) 실리셉 OT 아민 실리카 겔 40-63 ㎛ 같은 예비팩킹된 카트리지를 사용하거나 또는 실리카 겔 60 40-63 ㎛의 자가 팩킹된 유리 칼럼을 사용하여 수행하였다. MS는 워터스 어퀴티(WATERS ACQUITY)-SQD 같은 장치상에서 측정하였다. NMR은 브루커 어드밴스(Bruker Advance) I 300 같은 장치로 측정하였다.
실시예 1
1,3,3- 트라이메틸 -6-(피리딘-4-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00029
a) 6- 브로모 -1,3,3- 트라이메틸인돌린 -2-온
아르곤 분위기 하에서 NaH(미네랄 오일에 대해 60%, 7.32 g, 183 mmol)를 무수 THF(45 mL)에 현탁시켰다.　 온도를 27℃ 이하로 유지하면서 무수 THF(108 mL) 중의 6-브로모인돌린-2-온(10g, 45.7 mmol)의 현탁액을 10분 동안 나누어 가했다.　 반응 혼합물을 25℃로 가온하고 내부 온도를 24 내지 27℃ 사이에서 신중하게 유지한 채 MeI(11.4 mL, 183 mmol)를 1시간 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다.　 포화 NH4Cl 수용액(20 mL)을 조심스럽게 10 내지 15℃에서 가했다.　 혼합물을 EtOAc, H20 및 포화 수성 NaHCO3 용액으로 희석하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 포화 수성 NaHCO3 용액을 가해 세척하고 합치고 Na2S04로 건조하였다.　 용매를 증발시키고 헵탄/에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다.　 표제 화합물은 밝은 적색 고체(7.0 g)로서 수득하였다.　 혼합된 분획을 다시 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 3.1 g을 추가로 수득하였다.
MS ESI (m/z): 254.1, 256.2 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 7.19 (dd, J=1.5, 7.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.99 (d, J=1.6 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 1.35 (s, 6H).
b) 1,3,3- 트라이메틸 -6-(피리딘-4-일) 인돌린 -2-온
다이옥산(3.17 mL) 중의 6-브로모-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온(250 ㎎, 984 μmol) 및 피리딘-4-보론산(121 ㎎, 984 μmol)의 용액에 Na2CO3(1.06 mL)의 2 M 수용액을 가했다.　 반응 용기를 아르곤으로 4회 배기 및 플러슁하고, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(36.0 mg, 49.2 μmol)을 가했다. 반응 혼합물을 24시간 동안 가열 환류하였다.　 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다.　 합한 유기층을 1 M 수성 Na2CO3 용액으로 세척하고 Na2S04　상에서 건조하였다.　 용매를 증발시키고 EtOAc/다이클로로메탄을 용리액으로서 사용하여 잔사를 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다.　 표제 화합물을 황색 고체(138 ㎎)로서 얻었다.
MS ESI (m/z): 253.2 [(M+H)+].
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ = 8.64 (d, J=6.1 Hz, 2H), 7.75 (d, J=5.9 Hz, 2H), 7.55 - 7.39 (m, 3H), 3.22 (s, 3H), 1.31 (s, 6H).
실시예 2
1,3,3- 트라이메틸 -6-(2- 메틸피리딘 -4-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00030
6-브로모-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온 (실시예 1a) 및 2-메틸피리딘-4-보론산으로부터 실시예 1b와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 267.2 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 8.56 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.41 - 7.28 (m, 4H), 7.05 (s, 1H), 3.36 - 3.23 (m, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.42 (s, 6H).
실시예 3
1,3,3- 트라이메틸 -6-(피리딘-3-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00031
6-브로모-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온 (실시예 1a) 및 피리딘-3-보론산으로부터 실시예 1b와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 253.1 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 8.86 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.62 (dd, J=1.4, 4.6 Hz, 1H), 7.88 (td, J=1.9, 7.9 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=4.8, 7.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=1.4, 7.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J=1.2 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 1.42 (s, 6H).
실시예 4
1,3,3- 트라이메틸 -6-(피리미딘-5-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00032
6-브로모-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온 (실시예 1a) 및 피리미딘-5-일보론산으로부터 실시예 1b와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 밝은 적색 고체로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 254.2 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 9.23 (s, 1H), 8.96 (s, 2H), 7.35 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=1.4, 7.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J=1.2 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 1.43 (s, 6H).
실시예 5
1,3,3- 트라이메틸 -6-(피리딘-2-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00033
THF(3 mL) 중의 6-브로모-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온(실시예 1a, 150 ㎎, 590 μmol)을 3회 배기시키고 아르곤으로 플러슁하였다.　 2-(트라이부틸스탄일)피리딘(266 ㎎, 231 μL, 649 μmol), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드(21.1 ㎎, 29.5 μmol) 및 구리(I) 요오다이드(5.62 ㎎, 29.5 μmol)를 가하고, 혼합물을 가열 환류하였다.　 3시간 후 다시 구리(I) 요오다이드(5.62 ㎎, 29.5 μmol) 하에 2-(트라이부틸스탄일)피리딘(266 ㎎, 231 μL, 649 μmol), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드(21.1 ㎎, 29.5 μmol)를 가하고, 혼합물을 환류 하에 60시간 동안 교반하였다.　 혼합물을 실리카 겔 패드를 통해 여과하고 EtOAc로 세척하고 수득된 용액을 진공에서 농축하였다.　 헵탄/에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다.　표제 화합물을 밝은 황색 고체(38 ㎎)로서 얻었다.
MS ESI (m/z): 253.1 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 8.70 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.83 - 7.70 (m, 2H), 7.62 (dd, J=1.4, 7.7 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 1.41 (s, 6H).
실시예 6
3,3- 다이메틸 -6-(피리딘-3-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00034
6-브로모-3,3-다이메틸-인돌린-2-온 (실시예 24a) 및 피리딘-3-보론산으로부터 실시예 1b와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 239.1 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 8.92 (br s, 1H), 8.84 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.61 (dd, J=1.4, 4.6 Hz, 1H), 7.86 (td, J=1.9, 7.9 Hz, 1H), 7.37 (dd, J=4.8, 7.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=1.4, 8.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J=1.2 Hz, 1H), 1.46 (s, 6H).
실시예 7
3,3- 다이메틸 -6-(피리딘-4-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00035
6-브로모-3,3-다이메틸-인돌린-2-온 (실시예 24a) 및 피리딘-4-보론산으로부터 실시예 1b와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 239.1 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 8.72 - 8.63 (m, 2H), 8.41 (br. s., 1H), 7.53 - 7.44 (m, 2H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 1.46 (s, 6H).
실시예 8
3,3- 다이메틸 -6-(피리미딘-5-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00036
6-브로모-3,3-다이메틸-인돌린-2-온 (실시예 24a) 및 피리미딘-5-일보론산으로부터 실시예 1b와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 240.3 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 9.22 (s, 1H), 8.94 (s, 2H), 8.61 (br. s, 1H), 7.35 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=1.6, 7.7 Hz, 1H), 7.14 (d, J=1.4 Hz, 1H), 1.51 - 1.40 (s, 6H).
실시예 9
1,3,3- 트라이메틸 -6-(2-( 피롤리딘 -1-일)피리미딘-5-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00037
a) 1,3,3- 트라이메틸 -6-(2-( 메틸티오 )피리미딘-5-일) 인돌린 -2-온
다이옥산(1.9 mL) 중의 6-브로모-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온(실시예 1a, 0.15 g, 590 μmol) 및 2-(메틸티오)피리미딘-5-보론산 (155 mg, 885 μmol)의 현탁액에 Na2CO3(633 μL)의 2 M 수용액을 가했다.　 반응 용기를 아르곤으로 4회 배기 및 플러슁하고, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(21.6 mg, 29.5 μmol)을 가하고, 배기 및 퍼징을 반복하고, 혼합물을 15시간 동안 가열 환류하였다.　 반응 혼합물을 EtOAc 및 MeOH로 희석시키고, 2 스푼의 실리카 겔을 가하고, 현탁액을 진공에서 농축하였다. 헵탄/에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다.　 표제 화합물을 밝은 황색 고체(158 ㎎)로서 얻었다.
MS ESI (m/z): 300.4 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 8.80 (s, 2H), 7.32 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=1.6, 7.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J=1.4 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.41 (s, 6H).
b) 1,3,3- 트라이메틸 -6-(2-( 메틸설폰일 )피리미딘-5-일) 인돌린 -2-온
다이클로로메탄(3.01 mL) 중의 1,3,3-트라이메틸-6-(2-(메틸티오)피리미딘-5-일)인돌린-2-온(0.09 g, 301 μmol)의 용액에 mCPBA(168 mg, 752 μmol)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 교반하였다.　혼합물을 CH2Cl2, H20 및 1 M 수성 Na2CO3 용액으로 희석하였다.　혼합물을 CH2Cl2로 추출하고, 유기층을 1 M 수성 Na2CO3 용액으로 세척하였다.　합친 유기층을 Na2S04로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다.　표제 화합물을 황색 고체(109 ㎎, 92% 순도)로서 수득하고 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
MS ESI (m/z): 332.1 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 9.11 (s, 2H), 7.39 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.01 (d, J=1.0 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 1.43 (s, 6H).
c) 1,3,3- 트라이메틸 -6-(2-( 피롤리딘 -1-일)피리미딘-5-일) 인돌린 -2-온
피롤리딘(860 ㎎, 1 mL, 12.0 mmol) 중의 1,3,3-트라이메틸-6-(2-(메틸설폰일)피리미딘-5-일)인돌린-2-온(0.107 g, 297 μmol, 92% 순도)의 현탁액을 가열 환류하였다.　30분 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다.　수성 층을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 1 M 수성 Na2CO3 용액으로 세척하였다.　합친 유기층을 Na2S04로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다.　헵탄/에틸 아세테이트를 용리액로서 사용하여 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다.　표제 화합물을 황색 고체(81 ㎎)로서 얻었다.
MS ESI (m/z): 323.3 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 8.56 (s, 2H), 7.26 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=1.5, 7.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J=1.4 Hz, 1H), 3.69 - 3.58 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 2.09 - 1.98 (m, 4H), 1.40 (s, 6H).
실시예 10
6-(2- 아미노피리미딘 -5-일)-1,3,3- 트라이메틸인돌린 -2-온
Figure pct00038
1,3,3-트라이메틸-6-(2-(메틸설폰일)피리미딘-5-일)인돌린-2-온 (실시예 9b) 및 암모늄 하이드록사이드로부터 실시예 9c와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 269.4 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 8.54 (s, 2H), 7.28 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=1.5, 7.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J=1.4 Hz, 1H), 5.12 (br s, 2H), 3.27 (s, 3H), 1.40 (s, 6H).
실시예 11
6-(2-( 다이메틸아미노 )피리미딘-5-일)-1,3,3- 트라이메틸인돌린 -2-온
Figure pct00039
에탄올 중의 1,3,3-트라이메틸-6-(2-(메틸설폰일)피리미딘-5-일)인돌린-2-온 (실시예 9b) 및 다이메틸아민으로부터 실시예 9c와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
MS ESI (m/z): 297.4 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 8.56 (s, 2H), 7.26 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=1.4, 7.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J=1.2 Hz, 1H), 3.28 - 3.22 (m, 9H), 1.40 (s, 6H).
실시예 12
1,3,3- 트라이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00040
무수 테트라하이드로푸란(2.2 mL) 중의 1,3,3-트라이메틸-6-(2-(메틸설폰일)피리미딘-5-일)인돌린-2-온(실시예 9b, 0.15 g, 430 μmol)의 현탁액을 0℃로 냉각시켰다. THF(3M, 287 μL, 860 μmol) 중의 메틸 마그네슘 클로라이드를 적가하고, 냉각 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 15시간 교반하였다.　혼합물을 CH2Cl2, H20 및 1M 수성 Na2C03　용액으로 희석하고, 수성 층을 CH2C12로 추출하였다.　합친 유기층을 1 M Na2CO3 용액으로 세척하고, 황산 나트륨으로 여과하고, 진공에서 농축하였다. 다이클로로메탄/에틸 아세테이트를 용리액으로 사용하여 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다.　수득된 물질을 헵탄/에탄올을 용리액으로 사용하여 키랄팩(Chiralpak) AD 칼럼을 분취용 HPLC로 정제하였다.　표제 화합물을 밝은 적색 고체(52 ㎎)로서 얻었다.
MS ESI (m/z): 268.3 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 8.85 (s, 2H), 7.33 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=1.4, 7.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J=1.4 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 1.42 (s, 6H).
실시예 13
1,3,3- 트라이메틸 -6-( 피리다진 -3-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00041
다이옥산(3.9 mL) 중의 1,3,3-트라이메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온(실시예 29a, 297 ㎎, 779 Ｂμmol), 3-브로모-피리다진 하이드로브로마이드(286 ㎎, 1.17 mmol) 및 2 M 수성 Na2C03　용액(1.3 mL)의 현탁액을 3회 배기시키고 아르곤으로 플러슁하였다.　이어서, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(28.5 ㎎, 39.0 μmol)을 가하고, 혼합물을 15시간 동안 가열 환류하였다.　반응 혼합물을 MeOH로 희석시키고, 실리카겔을 가하고, 혼합물을 진공에서 농축시켰다.　조 물질을 다이클로로메탄/메탄올을 용리액으로 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다.　수득된 물질을 다시 물/포름산/메탄올을 용리액으로 사용하여 제미니(Gemini) NX 3u C18 110A 컬럼상에서 분취용 HPLC로 정제하였다.　표제 화합물을 백색 고체(136 ㎎)로서 얻었다.
MS ESI (m/z): 254.2 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 9.18 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.89 (dd, J=1.4, 8.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=1.3, 7.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=4.8, 8.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J=7.5 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 1.43 (s, 6H).
실시예 14
6-(4- 에틸피리미딘 -5-일)-1,3,3- 트라이메틸인돌린 -2-온
Figure pct00042
1,3,3-트라이메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온(실시예 29a) 및 5-브로모-4-에틸피리미딘으로부터 실시예 13과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 282.2 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 9.14 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.29 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.81 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.43 (s, 6H), 1.27 (t, J=7.5 Hz, 3H).
실시예 15
6-(6- 아미노피리딘 -3-일)-1,3,3- 트라이메틸인돌린 -2-온
Figure pct00043
1,3,3-트라이메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온(실시예 29a) 및 2-아미노-5-브로모피리딘으로부터 실시예 13과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 268.3 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 8.32 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=2.3, 8.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=1.4, 7.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J=1.4 Hz, 1H), 6.60 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.55 (br s, 2H), 3.27 (s, 3H), 1.40 (s, 6H).
실시예 16
6-(2- 아미노피리미딘 -5-일)-3,3- 다이메틸인돌린 -2-온
Figure pct00044
6-브로모-3,3-다이메틸-인돌린-2-온(실시예 24a) 및 2-아미노피리미딘-5-보론산, 피나콜 에스터로부터 실시예 24b와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 255.3 [(M+H)+].
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ = 10.40 (s, 1H), 8.49 (s, 2H), 7.33 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.75 (s, 2H), 1.26 (s, 6H).
실시예 17
3,3- 다이메틸 -6-( 피리다진 -4-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00045
a) 3,3- 다이메틸 -6-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일) 인돌린 -2-온
6-브로모-3,3-다이메틸-인돌린-2-온(실시예 24a)으로부터 실시예 29a와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 288.2 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 7.94 (br s, 1H), 7.53 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.21 (d, J=7.3 Hz, 1H), 1.40 (s, 6H), 1.34 (s, 12H)
b) 3,3- 다이메틸 -6-( 피리다진 -4-일) 인돌린 -2-온
3,3-다이메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 및 4-브로모피리다진 하이드로브로마이드 으로부터 실시예 29b와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 240.2 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 9.46 (d, J=1.2 Hz, 1H), 9.25 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.52 (br s, 1H), 7.64 (dd, J=2.4, 5.4 Hz, 1H), 7.36 (s, 2H), 7.23 (s, 1H), 1.47 (s, 6H)
실시예 18
6-(6- 아미노피리딘 -3-일)-3,3- 다이메틸인돌린 -2-온
Figure pct00046
3,3-다이메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온(실시예 17a) 및 2-아미노-5-브로모피리딘으로부터 실시예 29b와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 254.2 [(M+H)+].
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ = 10.35 (s, 1H), 8.16 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=2.5, 8.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.12 (dd, J=1.2, 7.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J=1.2 Hz, 1H), 6.51 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.05 (br. s, 2H), 1.26 (s, 6H)
실시예 19
3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리딘 -3-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00047
6-브로모-3,3-다이메틸-인돌린-2-온(실시예 24a) 및 2-메틸피리딘-3-일보론산으로부터 실시예 24b와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 253.2 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 8.51 (dd, J=1.7, 4.7 Hz, 1H), 7.94 (br s, 1H), 7.51 (dd, J=1.7, 7.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=4.8, 7.7 Hz, 1H), 6.98 (dd, J=1.2, 7.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J=1.2 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.46 (s, 6H).
실시예 20
3,3- 다이메틸 -6-(3- 메틸피리딘 -4-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00048
6-브로모-3,3-다이메틸-인돌린-2-온(실시예 24a) 및 3-메틸피리딘-4-일보론산으로부터 실시예 24b와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 253.2 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 8.51 (s, 1H), 8.47 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.06 (br s, 1H), 7.26 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.99 (dd, J=1.4, 7.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J=1.4 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.46 (s, 6H).
실시예 21
3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00049
6-브로모-3,3-다이메틸-인돌린-2-온(실시예 24a) 및 2-메틸피리미딘-5-일보론산으로부터 실시예 24b와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 254.2 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 8.83 (s, 2H), 8.27 (br s, 1H), 7.32 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=1.4, 7.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J=1.2 Hz, 1H), 2.80 (s, 3H), 1.45 (s, 6H).
실시예 22
1,3,3- 트라이메틸 -6-(6- 메틸피리다진 -3-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00050
1,3,3-트라이메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온(실시예 29a) 및 3-브로모-6-메틸피리다진으로부터 실시예 29b와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 268.2 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 7.82 - 7.74 (m, 2H), 7.61 (dd, J=1.6, 7.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J=7.7 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 1.42 (s, 6H).
실시예 23
6-(6,7- 다이하이드로 -5H- 사이클로펜타[b]피리딘 -3-일)-1,3,3- 트라이메틸인돌린 -2-온
Figure pct00051
1,3,3-트라이메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온(실시예 29a) 및 3-브로모-6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘으로부터 실시예 29b와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 밝은 적색 고체로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 293.1 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 8.57 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.31 - 7.20 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.13 - 2.96 (m, 4H), 2.20 (quin, J=7.6 Hz, 2H), 1.41 (s, 6H).
실시예 24
3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리딘 -4-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00052
a) 6- 브로모 -3,3- 다이메틸 - 인돌린 -2-온
무수 THF(80 mL) 중의 칼륨 3급-부틸레이트(12.8 g, 114 mmol)의 현탁액에 0℃에서 아르곤 분위기 하에서 6-브로모인돌린-2-온(5.0 g, 22.9 mmol)을 적가한 다음 구리(I) 브로마이드-다이메틸설파이드 복합체(470 mg, 2.29 mmol)를 적가했다. 내부 온도를 8℃에서 이하로 유지하면서 MeI(6.82 g, 3.00 mL, 48.0 mmol)를 45분 안에 적가했다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 16시간 동안 이 온도에서 유지했다. 반응 혼합물을 다시 0℃로 냉각시키고 포화 수성 염화 암모늄 용액을 신중하게 가했다. 혼합물을 3급-부틸 메틸 에터 및 물로 희석했다. 수성 층을 3급-부틸 메틸 에터로 추출하고, 합친 유기 상을 황산 나트륨 상에서 건조하고, 용매를 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트/헵탄을 용리액으로 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다 (5.17 g).
MS ESI(m/z): 240.0/ 242.1 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8.12 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 7.09-7.08 (m, 1H), 7.06-7.04 (m, 1H), 1.39 (s, 6H).
b) 3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리딘 -4-일) 인돌린 -2-온
다이옥산(2 mL) 중의 6-브로모-3,3-다이메틸인돌린-2-온(120 mg, 500 μmol) 및 2-메틸피리딘-4-일보론산(105 mg, 750 μmol)의 현탁액에 탄산 나트륨(2M, 667 μl)[1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐(II)(18.3 mg, 25.0 μmol)의 수용액을 아르곤 분위기 하에 가했다. 반응 혼합물을 가열 환류시키고, 이 온도에서 아르곤 분위기 하에서 12시간 동안 교반했다.
혼합물을 에틸 아세테이트 및 탄산 나트륨의 2 M 수용액으로 희석했다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합친 유기 상을 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트/헵탄을 용리액으로 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 회백색 포움(60 mg)으로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 253.1 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 8.55 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.33 (br s, 1H), 7.40 - 7.27 (m, 4H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.45 (s, 6H).
실시예 25
6-(2,3- 다이하이드로 -1H- 피리도[2,3-b][1,4]옥사진 -7-일)-1,3,3- 트라이메틸인돌린 -2-온
Figure pct00053
1,3,3-트라이메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온(실시예 29a) 및 7-브로모-2,3-다이하이드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진으로부터 실시예 29b와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 310.2 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 7.84 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=1.2, 7.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.97 - 6.91 (m, 1H), 4.50 - 4.42 (m, 2H), 3.96 (br s, 1H), 3.52 - 3.42 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 1.40 (s, 6H).
실시예 26
6-(6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[3,4-b]피리딘 -3-일)-1,3,3- 트라이메틸인돌린 -2-온
Figure pct00054
1,3,3-트라이메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온(실시예 29a) 및 3-브로모-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘으로부터 실시예 29b와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 294.2 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 8.65 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.34 - 7.20 (m, 2H), 7.00 (d, J=1.2 Hz, 1H), 4.44 - 4.30 (m, 4H), 3.28 (s, 3H), 2.56 (br s, 1H), 1.42 (s, 6H).
실시예 27
6-(5- 아미노피리딘 -3-일)-1,3,3- 트라이메틸인돌린 -2-온
Figure pct00055
1,3,3-트라이메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온(실시예 29a) 및 5-브로모피리딘-3-아민으로부터 실시예 29b와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 268.2 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 8.26 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=1.6, 7.7 Hz, 1H), 7.17 - 7.13 (m, 1H), 6.99 (d, J=1.2 Hz, 1H), 3.79 (br s, 2H), 3.27 (s, 3H), 1.41 (s, 6H).
실시예 28
6-(3,5- 다이메틸 -피리딘-4-일)-1,3,3- 트라이메틸 -1,3- 다이하이드로 -인돌-2-온 폼에이트
Figure pct00056
무수 THF(20 mL) 중의 4-브로모-3,5-다이메틸피리딘(500 mg, 2.69 mmol)의 용액을 배기시키고 아르곤으로 퍼징하였다. 탄산 세슘(1051mg, 3.22 mmol)을 가한 다음 1,3,3-트라이메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온(실시예 29a, 972 mg, 3.22 mmol)을 가했다. 아르곤으로 퍼징하고 15분 후, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(249 mg, 0.21 mmol)을 가했다. 다시 용기를 아르곤으로 15분 동안 퍼징하고, 반응 혼합물을 15분 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트 층을 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 더 세척하고, 수득된 용액을 진공에서 농축하였다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 수득된 물질을 분취용 HPLC로 최종적으로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체(344 mg)로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 281 [(M+H)+].
실시예 29
6-( 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일)-1,3,3- 트라이메틸인돌린 -2-온
Figure pct00057
a) 1,3,3- 트라이메틸 -6-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일) 인돌린 -2-온
DMSO(10 mL) 중의 6-브로모-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온(실시예 1a, 500 mg, 1.97 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론(757 mg, 2.95 mmol) 및 칼륨 아세테이트(390 mg, 3.94 mmol)의 현탁액을 통해 5분 동안 아르곤을 버블링시켰다. [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐(II)(72 mg, 98.4 μmol)을 가하고, 아르곤을 5분 동안 다시 버블링시켰다. 반응 혼합물을 5시간 동안 110℃로 가열하였다. 물을 가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트/헵탄을 용리액으로 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 백색 고체(607 mg)로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 302.3 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 7.57 (dd, J=0.8, 7.3 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.23 (d, J=7.3 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 1.37 (s, 6H), 1.36 (s, 12H)
b) 6-( 이미다조[1,2-a]피리딘 -7-일)-1,3,3- 트라이메틸인돌린 -2-온
다이옥산(4 mL) 중의 1,3,3-트라이메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온(300 mg, 896 μmol), 7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘(에프 피 맘세터(F.P. Marmsater) 등, WO2008/121687; 212 mg, 1.08 mmol) 및 Na2CO3(2M, 896 μl, 1.79 mmol)의 현탁액을 통해 5분 동안 아르곤을 버블링시켰다. [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐(II)(32.8 mg, 44.8 μmol)을 가하고, 아르곤을 5분 동안 다시 버블링시켰다. 반응 혼합물을12시간 동안 110℃로 가열하였다. 용매를 증발시키고 및 에틸 아세테이트/헵탄 및 다이클로로메탄/메탄올/암모니아를 용리액으로서 사용하여 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 밝은 적색 고체로서 수득하였다 (244 mg).
MS ESI(m/z): 292.2 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 8.20 (dd, J=0.8, 7.1 Hz, 1H), 7.87 - 7.80 (m, 1H), 7.69 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 2H), 7.14 - 7.04 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 1.42 (s, 6H).
실시예 30
6-( 이미다조[1,2-a]피리딘 -6-일)-1,3,3- 트라이메틸인돌린 -2-온
Figure pct00058
6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘으로부터 실시예 29와 유사하게 제조하였다(문헌[M. Yamanaka et al., Chem. Pharm. Bull. 1991, 39(6), 1556 - 1567]). 표제 화합물을 밝은 적색 고체로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 292.1 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 8.33 (dd, J=1.0, 1.8 Hz, 1H), 7.74 - 7.62 (m, 3H), 7.43 (dd, J=1.8, 9.5 Hz, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 7.00 (d, J=1.2 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 1.42 (s, 6H).
실시예 31
6-(4,6- 다이메틸 -피리미딘-5-일)-1,3,3- 트라이메틸 -1,3- 다이하이드로 -인돌-2-온
Figure pct00059
1,3,3-트라이메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온(실시예 29a) 및 5-브로모-4,6-다이메틸피리미딘으로부터 실시예 29b와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 282 [(M+H)+].
실시예 32
6-(2,4- 다이메틸 -피리딘-3-일)-1,3,3- 트라이메틸 -1,3- 다이하이드로 -인돌-2-온
Figure pct00060
1,3,3-트라이메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온(실시예 29a) 및 3-브로모-2,4-다이메틸피리미딘으로부터 실시예 29b와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 281 [(M+H)+].
실시예 33
5-(3,3- 다이메틸 -2- 옥소인돌린 -6-일) 니코티노니트릴
Figure pct00061
3,3-다이메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온(실시예 17a) 및 5-브로모니코티노니트릴로부터 실시예 29b와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 264.1 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 9.02 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.87 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.53 (br. s, 1H), 8.11 (t, J=2.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=1.6, 7.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J=1.2 Hz, 1H), 1.46 (s, 6H).
실시예 34
7- 플루오로 -1,3,3- 트라이메틸 -6-(피리딘-3-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00062
a) 7- 플루오로 -1,3,3- 트라이메틸인돌린 -2-온
테트라하이드로푸란(100 mL) 중의 NaH(8.79 g, 220 mmol)의 현탁액에 7-플루오로인돌린-2-온(8.30 g, 54.9 mmol)을 20분 안에 적가했다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반했다. MeI(31.2 g, 13.7 mL, 220 mmol)를 1.5시간 안에 24 내지 27℃에서 적가했다. 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 10 내지 15℃에서 20 mL 포화 수성 염화 암모늄 용액으로 매우 신중하게 켄칭하고, 이어서 3급-부틸 메틸 에터 및 물로 희석했다. 수성 층을 3급-부틸 메틸 에터로 추출하고, 합친 유기 상을 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 에틸 아세테이트/헵탄을 용리액으로서 사용하여 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 주황색 결정(9.91 g)으로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 194.3 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 6.99-6.97 (m, 3H), 3.43 (d, J = 2.62 Hz, 3H), 1.37 (s, 6H).
b) 7- 플루오로 -1,3,3- 트라이메틸 -6-( 트라이메틸실릴 ) 인돌린 -2-온
아르곤 분위기 하에서 무수 테트라하이드로푸란(23 mL) 중의 다이이소프로필아민(5.4 g, 7.6 mL, 52.8 mmol)의 용액을 -40℃로 냉각시키고, n-BuLI(헥산 중의 1.6 M, 31.6 mL, 50.5 mmol)의 용액을 적가했다. 혼합물을 30분 동안 -40℃에서 교반하고, 이어서 -75℃에서 무수 테트라하이드로푸란(69 mL) 중의 7-플루오로-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온(8.875 g, 45.9 mmol) 및 트라이메틸실릴 클로라이드(5.49 g, 6.46 mL, 50.5 mmol)의 용액을 가했다. 반응 혼합 물을 16시간 안에 실온으로 가온했다. 반응 혼합물을 물(2 mL)로 신중하게 켄칭하고, 에틸 아세테이트 및 물로 희석했다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합친 유기층을 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고, 에틸 아세테이트/헵탄을 용리액으로서 사용하여 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 밝은 황색 오일(8.55 g)로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 266.2 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 7.06-7.02 (m, 1H), 6.99-6.96 (m, 1H), 3.44 (d, J = 3.03 Hz, 3H), 1.36 (s, 6H), 0.33 (s, 9H).
c) 7- 플루오로 -6- 요오도 -1,3,3- 트라이메틸인돌린 -2-온
0℃에서 다이클로로메탄(500 mL) 중의 7-플루오로-1,3,3-트라이메틸-6-(트라이메틸실릴)인돌린-2-온(9.9 g, 37.3 mmol)의 용액에 요오드 모노클로라이드(CH2Cl2 중의 1 M, 37.3 mL, 37.3 mmol)를 가했다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반했다. 나트륨 티오설페이트의 포화 수용액을 반응 혼합물에 가하고, 수성 상을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 증발시키고, 에틸 아세테이트/헵탄을 용리액으로서 사용하여 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 회백색 결정(9.82 g)으로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 320.0 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 7.43-7.39 (m, 1H), 6.77-6.75 (m, 1H), 3.42 (d, J = 3.23 Hz, 3H), 1.36 (s, 6H).
d) 7- 플루오로 -1,3,3- 트라이메틸 -6-(피리딘-3-일) 인돌린 -2-온
7-플루오로-6-요오도-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온 및 피리딘-3-일보론산으로부터 실시예 1b와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 271.2 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 8.81 - 8.74 (m, 1H), 8.63 (dd, J=1.6, 4.8 Hz, 1H), 7.85 (qd, J=2.0, 7.9 Hz, 1H), 7.39 (ddd, J=0.9, 4.9, 7.9 Hz, 1H), 7.12 - 7.03 (m, 2H), 3.48 (d, J=3.2 Hz, 3H), 1.42 (s, 6H).
실시예 35
6-(2,4- 다이메틸 -피리딘-3-일)-3,3- 다이메틸 -1,3- 다이하이드로 -인돌-2-온
Figure pct00063
3,3-다이메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온(실시예 17a) 및 3-브로모-2,4-다이메틸피리딘으로부터 실시예 29b와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 267 [(M+H)+].
실시예 36
1,3,3,7- 테트라메틸 -6-(피리딘-3-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00064
a) 6- 브로모 -7- 메틸 -1,3- 다이하이드로 -인돌-2-온
6-브로모-7-메틸인돌린-2,3-다이온(문헌[G.W. Rewcastle et al., J.Med.Chem. 1991, 34(1), 217-222]; 7.65 g, 31.9 mmol) 및 하이드라진 일수화물(35.9 g, 35 mL, 718 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 130℃로 가열하고, 이어서 10℃로 냉각시켰다. 37% HCl(72.2 g, 60.2 mL, 733 mmol)을 서서히 가했다. 침전물을 소결 유리를 통해 여과하고, 물로 과잉 세척하고, 이어서 헵탄으로 조금 세척하고, 고 진공 하에 건조하였다. 표제 화합물을 황색 결정으로서 수득하고 및 추가 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
b) 6- 브로모 -1,3,3,7- 테트라메틸인돌린 -2-온
6-브로모-7-메틸-1,3-다이하이드로-인돌-2-온으로부터 실시예 1a와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 268.1, 270.4 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 7.29 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.33 (s, 6H).
c) 1,3,3,7- 테트라메틸 -6-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일) 인돌린 -2-온
6-브로모-1,3,3,7-테트라메틸인돌린-2-온으로부터 실시예 29a와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 316.2 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 7.49 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J=7.3 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 1.35 (s, 12H), 1.33 (s, 6H).
d) 1,3,3,7- 테트라메틸 -6-(피리딘-3-일) 인돌린 -2-온
1,3,3,7-테트라메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 및 3-브로모피리딘으로부터 실시예 29b와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 점성 갈색 오일로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 267.2 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 8.61 (dd, J=1.6, 4.8 Hz, 1H), 8.57 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 1H), 7.36 (ddd, J=0.9, 4.8, 7.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J=7.5 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.40 (s, 6H)
실시예 37
5- 플루오로 -1,3,3- 트라이메틸 -6-(피리딘-3-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00065
a) 2-(4- 브로모 -5- 플루오로 -2-니트로- 페닐 )-말론산 다이메틸 에스터/2-(2- 브로모 -5- 플루오로 -4-니트로- 페닐 )-말론산 다이메틸 에스터
다이옥산(233 mL) 중의 NaH(미네랄 오일 중의 60%, 20.2 g, 504 mmol)의 현탁액을 11℃로 냉각시켰다. 다이옥산(467 mL) 중의 1-브로모-2,4-다이플루오로-5-니트로벤젠(50 g, 26.5 mL, 210 mmol) 및 다이메틸 말론에이트(33.3 g, 28.9 mL, 242 mmol)이 용액을11 내지 14℃에서 45분 이내에 신중하게 가했다(기체 방출). 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 추가 시간 동안 12℃로 유지하고, 이어서 실온으로 가온했다. 16시간 후, 반응 혼합물 10℃ 로 냉각하고, 100 mL 포화 수성 염화 암모늄 용액을 가했다. 반응 혼합물을 3급-부틸 메틸 에터, 물 및 포화 수성 염화 암모늄 용액으로 희석했다. 수성 층을 3급-부틸 메틸 에터로 추출하고, 합친 유기 상을 포화 수성 염화 암모늄 용액 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 에틸 아세테이트/헵탄을 용리액으로서 사용하여 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 2.6:1 혼합물로서의 황색 액체(53.7 g) 로서 수득하고, 추가 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
MS ESI(m/z): 348.1/ 350.3 [(M-H)-].
2-(4-브로모-5-플루오로-2-니트로-페닐)-말론산 다이메틸 에스터의 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) of: δ (ppm) = 8.37-8.35 (m, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 5.36 (s, 1H), 3.82 (s, 6H).
2-(2-브로모-5-플루오로-4-니트로-페닐)-말론산 다이메틸 에스터의 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) of: δ (ppm) = 8.33-8.30 (m, 1H), 7.60-7.56 (m, 1H), 5.27 (s, 1H), 3.76 (s, 6H).
b) (4- 브로모 -5- 플루오로 -2- 니트로페닐 )-아세트산/ (2- 브로모 -5- 플루오로 -4-니트로- 페닐 )-아세트산
2-(4-브로모-5-플루오로-2-니트로-페닐)-말론산 다이메틸 에스터/2-(2-브로모-5-플루오로-4-니트로-페닐)-말론산 다이메틸 에스터(2.6:1 혼합물, 53.7 g, 153 mmol) 및 6 M 수성 염산(767 mL)의 혼합물을 가열 환류시키고 7시간 동안 및 이어서 5℃로 냉각시켰다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 n-펜탄으로 세척하고, 이어서 톨루엔으로 3회 공증발시켜 표제 화합물들의 혼합물25.9 g을 백색 고체로서 수득하였다. 모액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합친 유기 상을 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 n-헵탄으로 마쇄하고, 이어서 톨루엔으로 공증발시켜 11.42 g의 표제 화합물들의 혼합물을 회백색 고체로서 수득하였다. 이 물질을 제 1 수득물과 합쳐 총 37.32 g의 표제 화합물을 2.6:1 혼합물로서 수득하고, 이를 추가 정제없이 다음 반응에 사용하였다.
MS ESI(m/z): 232.0/ 233.9 [(M-CO2-H)-].
2-(4-브로모-5-플루오로-2-니트로페닐)아세트산의 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) of: δ (ppm) = 8.50-8.47 (m, 1H), 7.70-7.67 (m, 1H), 4.00 (s, 2H).
(2-브로모-5-플루오로-4-니트로-페닐)-아세트산의 1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz) of: δ (ppm) = 8.40-8.37 (m, 1H), 7.78-7.74 (m, 1H), 3.87 (s, 2H).
c) 6- 브로모 -5- 플루오로인돌린 -2-온
아세트산(671 mL) 중의 (4-브로모-5-플루오로-2-니트로페닐)-아세트산/(2-브로모-5-플루오로-4-니트로-페닐)-아세트산(2.6:1 혼합물, 37.3 g, 134 mmol) 및 철(30.0 g, 537 mmol)의 현탁액을 7시간 동안 100℃로 가열하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 잔류 원소 철을 자석 막대로 제거하였다. 빙수(900 mL)를 반응 혼합물에 가했다. 침전물을 여과하고, 물로 4회 세척하고, 이어서 25% HCl (300 mL) 및 농축 HCl (50 mL)의 빙냉 수용액에 현탁시켰다. 10분 동안 교반한 후 침전물을 여과하고, 물로 4회 세척했다.
침전물을 1 M 수성 Na2CO3(400 mL) 용액 및 0.1 M NaOH(100 mL)의 혼합물 중에 현탁시키고 40분 동안 교반했다. 침전물을 여과하고 0.1 M 수성 NaOH로 4회 세척하고, 물로 3회 세척하고, 다이이소프로필에터로 1회 세척하여 표제 화합물을 밝은 회색 고체(20.5 g)로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 228.0/ 230.0 [(M-H)-].
1H NMR (DMSO-D6, 400 MHz): δ (ppm) = 10.47 (bs, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.01-6.99 (m, 1H), 3.49 (s, 2H).
d) 6- 브로모 -5- 플루오로 -1,3,3- 트라이메틸인돌린 -2-온
테트라하이드로푸란(105 mL) 중의 NaH(5.04 g, 126 mmol)의 현탁액에 6-브로모-5-플루오로인돌린-2-온(7.24 g, 31.5 mmol)을 아르곤 분위기 하에서 적가했다. 기체 발생이 멈춘 후에 메틸 요오다이드(17.9 g, 7.88 mL, 126 mmol)을 50분 이내에 주사기 펌프에 의해 적가하고(발열 반응), 반응 혼합물의 온도를 24℃ 내지 26℃로 유지하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 실온으로 유지하고, 이어서 수성 염화 암모늄 용액으로 신중하게 켄칭하였다.
반응 혼합물을 3급-부틸 메틸 에터, 물 및 포화 수성 염화 암모늄 용액으로 희석하였다. 수성 층을 3급-부틸 메틸 에터로 추출하고, 합친 유기 상을 포화 수성 염화 암모늄으로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고 및 잔사를 헵탄으로 마쇄하여 표제 화합물을 밝은 갈색 고체(7.87 g)로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 272.1, 274.1 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm) = 7.02-6.97 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 1.36 (s, 6H).
e) 5- 플루오로 -1,3,3- 트라이메틸 -6-(피리딘-3-일) 인돌린 -2-온
6-브로모-5-플루오로-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온 및 피리딘-3-일보론산으로부터 실시예 1b와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 271.3 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 8.80 (s, 1H), 8.63 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.88 (qd, J=1.8, 7.9 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=4.8, 7.9 Hz, 1H), 7.08 (d, J=9.5 Hz, 1H), 6.83 (d, J=5.9 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 1.42 (s, 6H).
실시예 38
5- 플루오로 -1,3,3- 트라이메틸 -6-(피리딘-4-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00066
6-브로모-5-플루오로-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온(실시예 37d) 및 피리딘-4-일보론산으로부터 실시예 1b와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 밝은 갈색 포움으로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 271.3 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 8.71 (d, J=5.0 Hz, 2H), 7.49 (d, J=5.0 Hz, 2H), 7.08 (d, J=9.7 Hz, 1H), 6.85 (d, J=5.9 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 1.42 (s, 6H).
실시예 39
7- 플루오로 -1,3,3- 트라이메틸 -6-피리딘-4-일-1,3- 다이하이드로 -인돌-2-온
Figure pct00067
7-플루오로-6-요오도-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온(실시예 34c) 및 피리딘-4-일보론산으로부터 실시예 1b와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 271 [(M+H)+].
실시예 40
5- 플루오로 -1,3,3- 트라이메틸 -6-(2- 메틸피리딘 -4-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00068
6-브로모-5-플루오로-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온(실시예 37d) 및 2-메틸피리딘-4-일보론산으로부터 실시예 1b와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 285.1 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 8.58 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 7.07 (d, J=9.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J=5.9 Hz, 1H), 3.30 - 3.21 (m, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.41 (s, 6H).
실시예 41
1-이소프로필-3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00069
a) 6- 브로모 -1-이소프로필-3,3- 다이메틸 -1,3- 다이하이드로 -인돌-2-온
DMF(18 mL) 중의 6-브로모-3,3-다이메틸인돌린-2-온(실시예 24a, 1.0 g, 4.16 mmol)의 현탁액에 2-브로모프로판(1.28 g, 978 μl, 10.4 mmol) 및 탄산 세슘(2.99 g, 9.16 mmol)을 가했다. 반응 혼합물을 18시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 1 M 수성 HCl 용액으로 처리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 용매를 증발시켰다. 에틸 아세테이트/헵탄을 용리액으로서 사용하여 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 주황색 고체(824 mg)로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 281.1/ 282.9 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 7.20 - 7.11 (m, 2H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 4.60 (spt, J=7.1 Hz,1H), 1.47 (d, J=7.1 Hz, 6H), 1.33 (s, 6H)
b) 1-이소프로필-3,3- 다이메틸 -6-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일) 인돌린 -2-온
DMSO(6.5 mL) 중의 6-브로모-1-이소프로필-3,3-다이메틸인돌린-2-온(400 mg, 1.42 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론(720 mg, 2.84 mmol) 및 칼륨 아세테이트(348 mg, 3.54 mmol)의 현탁액을 통해 5분 동안 아르곤을 버블링시켰다. 다이클로로메탄과의 복합체 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(1:1)(57.9 mg, 70.9 μmol)을 가하고 아르곤을 5분 동안 다시 버블링시켰다. 반응 혼합물을 22시간 동안 110℃로 가열했다. 반응 혼합물을 물로 처리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합치고, Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 증발시키고, EtOAc/헵탄을 용리액으로서 사용하여 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 밝은 황색 고체(660mg, 65% 순도)로서 수득하고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
MS ESI(m/z): 330.2 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 7.53 (dd, J=0.8, 7.3 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.23 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.61 (spt, J=7.0 Hz, 1H), 1.51 (d, J=7.1 Hz, 6H), 1.35 (s, 12H), 1.34 (s, 6H).
c) 1-이소프로필-3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -5-일) 인돌린 -2-온
다이옥산(3.0 mL) 중의 1-이소프로필-3,3-다이메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온(220 mg, 668 μmol), 5-브로모-2-메틸피리미딘(139 mg, 802 μmol) 및 2M 수성 Na2CO3 용액(668 μl, 1.34 mmol)의 현탁액을 통해 5분 동안 아르곤을 버블링시켰다. 다이클로로메탄과의 복합체 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(1:1)(27.3 mg, 33.4 μmol)을 가하고, 아르곤을 5분 동안 다시 버블링시켰다. 반응 혼합물을 20시간 동안 가열하고 110℃로 가열하였다. 용매를 증발시키고, EtOAc/헵탄을 용리액으로서 사용하여 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하고, 이어서 EtOAc/헵탄을 용리액으로서 사용하여 아미노 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 회백색 고체(115 mg)로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 296.3 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 8.83 (s, 2H), 7.32 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 7.12 (d, J=1.4 Hz, 1H), 4.69 (spt, J=7.1 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H), 1.52 (d, J=7.1 Hz, 6H), 1.39 (s, 6H).
실시예 42
5,7- 다이플루오로 -1,3,3- 트라이메틸 -6-피리딘-3-일-1,3- 다이하이드로 -인돌-2-온
Figure pct00070
a) 5,7- 다이플루오로 -6- 요오도 -1,3,3- 트라이메틸 -1,3- 다이하이드로 -인돌-2-온
5,7-다이플루오로-1,3-다이하이드로-인돌-2-온으로부터 실시예 34a-c와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 338 [(M+H)+].
b) 5,7- 다이플루오로 -1,3,3- 트라이메틸 -6-피리딘-3-일-1,3- 다이하이드로 -인돌-2-온
5,7-다이플루오로-6-요오도-1,3,3-트라이메틸-1,3-다이하이드로-인돌-2-온 및 피리딘-3-일보론산으로부터 실시예 1b와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 289.2 [(M+H)+].
실시예 43
5,7- 다이플루오로 -1,3,3- 트라이메틸 -6-피리미딘-5-일-1,3- 다이하이드로 -인돌-2-온
Figure pct00071
5,7-다이플루오로-6-요오도-1,3,3-트라이메틸-1,3-다이하이드로-인돌-2-온(실시예 42a) 및 피리미딘-5-일 보론산으로부터 실시예 1b와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 290.0 [(M+H)+].
실시예 44
1,3,3,5- 테트라메틸 -6-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-1,3- 다이하이드로 -인돌-2-온
1-브로모-4-플루오로-2-메틸-5-니트로벤젠및 2-메틸피리딘-4-일 보론산으로부터 실시예 34a-e와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 289 [(M+H)+].
실시예 45
1- 사이클로프로필 -5- 플루오로 -3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00073
a) 6- 브로모 -5- 플루오로 -3,3- 다이메틸인돌린 -2-온
6-브로모-5-플루오로인돌린-2-온(실시예 37c)으로부터 실시예 24a와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 258.0, 259.9 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 8.52 (br s, 1H), 7.11 (d, J=5.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J=7.7 Hz, 1H), 1.40 (s, 6H).
b) 6- 브로모 -1- 사이클로프로필 -5- 플루오로 -3,3- 다이메틸인돌린 -2-온
테트라하이드로푸란(810 mL) 중의 6-브로모-5-플루오로-3,3-다이메틸인돌린-2-온(10.5 g, 40.7 mmol), 사이클로프로필보론산(6.99 g, 81.4 mmol), DMAP(14.9 g, 122 mmol) 및 구리(II) 아세테이트(11.1 g, 61.0 mmol)의 현탁액에 나트륨 비스(트라이메틸실릴)아미드(THF 중의 40%, 21.3 mL, 42.7 mmol)를 가했다. 혼합물을 통해 건조 공기를 버블링시키면서 반응물을 15시간 동안 60℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 TBME 및 물로 희석하고, 이어서 400 mL 1 M 수성 HCl를 가했다. 수성 상을 TBME로 추출했다. 합친 유기 상을 1 M 수성 HCl 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 수득된 용액을 진공에서 농축하였다. 헵탄/에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다.
표제 화합물을 황색 고체(8.84 g)로서 단리하였다.
MS ESI(m/z): 298.1, 300.0 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 7.23 (d, J=5.7 Hz, 1H), 6.97 (d, J=7.7 Hz, 1H), 2.67 - 2.57 (m, 1H), 1.32 (s, 6H), 1.13 - 1.02 (m, 2H), 0.94 - 0.84 (m, 2H).
c) 1- 사이클로프로필 -5- 플루오로 -3,3- 다이메틸 -6-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일) 인돌린 -2-온
6-브로모-1-사이클로프로필-5-플루오로-3,3-다이메틸인돌린-2-온으로부터 실시예 29a와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 7.34 (d, J=4.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.3 Hz, 1H), 2.72 - 2.61 (m, 1H), 1.38 (s, 12H), 1.32 (s, 6H), 1.14 - 1.03 (m, 2H), 0.96 - 0.86 (m, 2H).
d) 1- 사이클로프로필 -5- 플루오로 -3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -5-일) 인돌린 -2-온
1-사이클로프로필-5-플루오로-3,3-다이메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 및 5-브로모-2-메틸피리미딘으로부터 실시예 29b와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 8.84 (d, J=1.4 Hz, 2H), 7.07 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J=1.0 Hz, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.74 - 2.62 (m, 1H), 1.38 (s, 6H), 1.14 - 1.04 (m, 2H), 0.96 - 0.87 (m, 2H).
실시예 46
5,7- 다이플루오로 -1,3,3- 트라이메틸 -6-(2- 메틸 -피리미딘-5-일)-1,3- 다이하이드로 -인돌-2-온
Figure pct00074
무수 DMSO(5 mL) 중의 5-브로모-2-메틸-피리미딘(247 mg, 1.42 mmol)의 용액에 비스(피나콜라토)다이보란(452 mg, 1.78 mmol) 및 칼륨 아세테이트(233 mg, 2.37 mmol)를 가했다. 이어서 반응 혼합물을 1시간 동안 아르곤으로 버블링하면서 초음파 욕에서 교반하였다. 이어서, [1,1'-비스(다이페닐포스피노) 페로센] 다이클로로팔라듐(II)(44 mg, 0.059 mmol)를 가하고, 추가 15분 동안 아르곤으로 퍼징하고, 이어서 5,7-다이플루오로-6-요오도-1,3,3-트라이메틸-1,3-다이하이드로-인돌-2-온(실시예 42a, 400 mg, 1.18 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 110℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트, 0.1M 수성 염산 용액 및 물로 희석하고, 셀라이트 층을 통해 여과하고, EtOAc로 세척했다. 유기층을 분리하고 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 수득된 물질을 아미노 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 황색 고체(72 mg)로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 304.2 [(M+H)+].
실시예 47
1-( 사이클로프로필메틸 )-3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00075
(브로모메틸)사이클로프로판을 사용하여 실시예 48과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 308.5 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 8.85 (s, 2H), 7.33 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=1.5, 7.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J=1.4 Hz, 1H), 3.67 (d, J=6.9 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 1.42 (s, 6H), 1.23 - 1.07 (m, 1H), 0.61 - 0.32 (m, 4H).
실시예 48
1-( 사이클로부틸메틸 )-3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00076
a) 6- 브로모 -1-( 사이클로부틸메틸 )-3,3- 다이메틸인돌린 -2-온
DMF(17 mL) 중의 6-브로모-3,3-다이메틸인돌린-2-온(실시예 24a, 500 mg, 2.08 mmol)의 용액에 (브로모메틸)사이클로부탄(621 mg, 468 μl, 4.16 mmol) 및 탄산 세슘(1.36 g, 4.16 mmol)을 가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 80℃로 가열하고, 이어서 1 M 수성 HCl 용액으로 처리하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 합친 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시키고, EtOAc/헵탄을 용리액으로서 사용하여 잔사를 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다.
MS ESI(m/z): 308.4/ 310.4 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 7.16 (dd, J=1.6, 7.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J=1.6 Hz, 1H), 3.71 (d, J=7.3 Hz, 2H), 2.74 (quin, J=7.7 Hz, 1H), 2.10 - 1.71 (m, 6H), 1.34 (s, 6H).
b) 1-( 사이클로부틸메틸 )-3,3- 다이메틸 -6-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일) 인돌린 -2-온
DMSO(4 mL) 중의 6-브로모-1-(사이클로부틸메틸)-3,3-다이메틸인돌린-2-온(145 mg, 470 μmol), 비스(피나콜라토)다이보론(239 mg, 941 μmol) 및 칼륨 아세테이트(115 mg, 1.18 mmol)의 용액을 통해 5분 동안 아르곤을 버블링시키고, 다이클로로메탄(19.2 mg, 23.5 μmol)과의 복합체 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)을 가했다. 반응 혼합물을 5시간 동안 120℃로 가열했다. 물을 가하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 합친 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 증발시키고, 헵탄/에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 밝은 황색 고체(200 mg, 약 80% 순도)로서 수득하고, 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
MS ESI(m/z): 356.6 [(M+H)+].
c) 1-( 사이클로부틸메틸 )-3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -5-일) 인돌린 -2-온
1-(사이클로부틸메틸)-3,3-다이메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온(200 mg, 563 μmol), 5-브로모-2-메틸피리미딘(146 mg, 844 μmol), 2M 수용액 Na2CO3(563 μl, 1.13 mmol) 및 다이옥산(5 mL)의 혼합물을 통해 5분 동안 아르곤을 버블링시키고, 다이클로로메탄(1:1) (25.5 mg, 28.1 μmol)과의 복합체 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로 팔라듐(II)을 가했다. 반응 혼합물을4시간 동안 120℃로 가열하고, 이어서 포화 수성 NaHCO3 용액으로 처리했다. 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 합친 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 증발시켰다. 헵탄 /에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하고, 이어서 NH2-실리카 겔 크로마토그래피헵탄/에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 밝은 황색 고체(105 mg)로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 322.5 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 8.83 (s, 2H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 6.96 (d, J=1.4 Hz, 1H), 3.81 (d, J=7.3 Hz, 2H), 2.87 - 2.70 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.13 - 1.78 (m, 6H), 1.40 (s, 6H).
실시예 49
3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸 -피리미딘-5-일)-1- 옥세탄 -3-일-1,3- 다이하이드로 -인돌-2-온
Figure pct00077
a) 6- 브로모 -3,3- 다이메틸 -1-( 옥세탄 -3-일) 인돌린 -2-온
DMF(6.6 mL) 중의 6-브로모-3,3-다이메틸인돌린-2-온(실시예 24a, 500 mg, 2.08 mmol)의 용액에 아르곤 분위기 하에서 3-브로모옥세탄(535 mg, 298 μl, 3.75 mmol) 및 탄산 세슘(1.36 g, 4.16 mmol)을 가했다. 반응 혼합물을 18시간 동안 60℃로 가열하고, 이어서 1M 수성 염화 암모늄 용액으로 처리했다. 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 합친 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 증발시켰다. EtOAc/헵탄을 용리액으로서 사용하여 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 주황색 오일(545 mg)로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 296.5/ 298.5 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 7.71 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.27 (dd, J=1.8, 7.9 Hz, 2H), 7.12 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.56 (tt, J=6.0, 7.8 Hz, 1H), 5.12 - 5.03 (m, 4H), 1.36 (s, 6H).
b) 3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸 -피리미딘-5-일)-1- 옥세탄 -3-일-1,3- 다이하이드로 -인돌-2-온
6-브로모-3,3-다이메틸-1-(옥세탄-3-일)인돌린-2-온으로부터 실시예 48b-c와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 310.5 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 8.87 (s, 2H), 7.75 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=1.4, 7.5 Hz, 1H), 5.63 (tt, J=5.8, 7.9 Hz, 1H), 5.20 - 5.03 (m, 4H), 2.81 (s, 3H), 1.42 (s, 6H).
실시예 50
1-(3- 사이클로프로폭시프로필 )-3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00078
a) 6- 브로모 -1-(3- 사이클로프로폭시프로필 )-3,3- 다이메틸인돌린 -2-온
DMF(10 mL) 중의 6-브로모-3,3-다이메틸인돌린-2-온(실시예 24a, 1.34 g, 5.58 mmol) 및 Cs2CO3 (3.64 g, 11.2 mmol)의 현탁액에 DMF(2.5 mL) 중의 (3-브로모프로폭시)사이클로프로판(2.00 g, 11.2 mmol)의 용액을 가했다. 반응 혼합물을 70℃로 가열하고, 이 온도에서 15시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 수득된 용액을 진공에서 농축시켰다. 헵탄/에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 황색 오일(1.44 g)로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 338.4, 340.4 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 7.17 (dd, J=1.8, 7.7 Hz, 1H), 7.08 - 7.02 (m, 2H), 3.75 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.49 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.29 - 3.20 (m, 1H), 1.92 (quin, J=6.4 Hz, 2H), 1.35 (s, 6H), 0.61 - 0.40 (m, 4H).
b) 1-(3- 사이클로프로폭시프로필 )-3,3- 다이메틸 -6-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일) 인돌린 -2-온
6-브로모-1-(3-사이클로프로폭시프로필)-3,3-다이메틸인돌린-2-온으로부터 실시예 29a와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 황색 점성 오일로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 386.6 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 7.54 (dd, J=0.8, 7.3 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.22 (d, J=7.3 Hz, 1H), 3.81 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.50 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.30 - 3.22 (m, 1H), 1.96 (quin, J=6.5 Hz, 2H), 1.36 (s, 6H), 1.35 (s, 12H), 0.62 - 0.52 (m, 2H), 0.47 - 0.37 (m, 2H).
c) 1-(3- 사이클로프로폭시프로필 )-3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -5-일) 인돌린 -2-온
1-(3-사이클로프로폭시프로필)-3,3-다이메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 및 5-브로모-2-메틸피리미딘으로부터 실시예 29b와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 352.5 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 8.85 (s, 2H), 7.32 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=1.6, 7.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J=1.2 Hz, 1H), 3.85 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.52 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.26 - 3.16 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 1.96 (quin, J=6.4 Hz, 2H), 1.41 (s, 6H), 0.58 - 0.36 (m, 4H).
실시예 51
3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리딘 -4-일)-1-( 옥세탄 -3-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00079
다이옥산(3.8 mL) 및 탄산 나트륨의 2 M 수용액(219 μl, 439 μmol) 중의 6-브로모-3,3-다이메틸-1-(옥세탄-3-일)인돌린-2-온(실시예 49a, 130 mg, 439 μmol) 및 2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(118 mg, 527 μmol)의 현탁액을 통해 5분 동안 아르곤을 버블링시켰다. 다이클로로메탄(1:1) (17.9 mg, 21.9 μmol)와의 복합체 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)을 가하고, 아르곤을 5분 동안 다시 버블링시켰다. 반응 혼합물을2시간 동안 110℃로 가열하였다. 용매를 증발시키고, 1% 암모니아와 함께 다이클로로메탄/메탄올을 용리액으로서 사용하여 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피에 이어 분취용 HPLC로 정제하였다. 표제 화합물을 백색 고체(75 mg)로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 309.5 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 8.56 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.31 (m, 4H), 5.65 (tt, J=5.9, 8.0 Hz, 1H), 5.24 - 5.05 (m, 4H), 2.64 (s, 3H), 1.42 (s, 6H).
실시예 52
3,3- 다이메틸 -1-( 옥세탄 -3-일)-6-(피리딘-3-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00080
3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘을 사용하여 실시예 51과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 295.4 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 8.88 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.63 (dd, J=1.4, 4.8 Hz, 1H), 7.96 - 7.85 (m, 1H), 7.81 - 7.73 (m, 1H), 7.45 - 7.29 (m, 3H), 5.64 (tt, J=5.8, 8.0 Hz, 1H), 5.25 - 5.03 (m, 4H), 1.43 (s, 6H).
실시예 53
3,3- 다이메틸 -6-(6- 메틸 - 피리다진 -3-일)-1- 옥세탄 -3-일-1,3- 다이하이드로 -인돌-2-온
Figure pct00081
3-클로로-6-메틸피리다진을 사용하여 실시예 49와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 310.5 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 8.16 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=1.4, 7.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 2H), 5.60 (tt, J=6.1, 7.9 Hz, 1H), 5.28 - 5.02 (m, 4H), 2.78 (s, 3H), 1.43 (s, 6H).
실시예 54
1-(3-( 사이클로프로필설폰일 )프로필)-3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00082
a) 3-( 사이클로프로필티오 )프로판-1-올
DMSO(30 mL) 중의 3-머캅토프로판-1-올(1.15 g, 1.08 mL, 12.5 mmol), 칼륨 3급-부톡사이드(1.4 g, 12.5 mmol) 및 브로모사이클로프로판(1.51 g, 1 mL, 12.5 mmol)의 용액을 15시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 75 mL 포화 수성 NaHCO3 용액에 붓고 다이에틸 에터로 추출하고 물로 세척했다. 합친 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 수득된 용액을 진공에서 농축시켰다. 표제 화합물을 적색 액체(1.24 g)로서 수득하고 추가 정제없이 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 3.78 (q, J=5.9 Hz, 2H), 2.70 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.00 - 1.81 (m, 3H), 0.95 - 0.75 (m, 2H), 0.61 - 0.47 (m, 2H).
b) (3- 브로모프로필 )( 사이클로프로필 )설판
펜탄(13 mL) 중의 3-(사이클로프로필티오)프로판-1-올(1.68 g, 12.7 mmol) 및 CBr4(5.06 g, 15.2 mmol)의 현탁액에 트라이페닐포스핀(4.00 g, 15.2 mmol)을 빙냉 하에 적가했다. 이 매우 두꺼운 현탁액에 다이클로로메탄(7 mL)을 가하고, 현탁액을 4시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 펜탄으로 세척했다. 수득된 용액을 진공에서 농축시켰다. 표제 화합물을 TPPO와의 혼합물로서 갈색 반고체(6.66 g)로서 수득했다. 이 물질을 추가 정제없이 사용했다.
c) 6- 브로모 -1-(3-( 사이클로프로필티오 )프로필)-3,3- 다이메틸인돌린 -2-온
6-브로모-3,3-다이메틸인돌린-2-온(실시예 24a) 및 (3-브로모프로필)(사이클로프로필)설판으로부터 실시예 50a와 유사하게 제조했다. 표제 화합물을 황색 점성 오일로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 354.4, 356.4 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 7.18 (dd, J=1.8, 7.9 Hz, 1H), 7.10 - 7.01 (m, 2H), 3.79 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.61 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.09 - 1.95 (m, 2H), 1.95 - 1.83 (m, 1H), 1.35 (s, 6H), 0.93 - 0.78 (m, 2H), 0.59 - 0.50 (m, 2H).
d) 1-(3-( 사이클로프로필티오 )프로필)-3,3- 다이메틸 -6-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2-다 이옥사 보롤란-2-일) 인돌린 -2-온
6-브로모-1-(3-(사이클로프로필티오)프로필)-3,3-다이메틸인돌린-2-온으로부터 실시예 29a와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 밝은 황색 점성 오일로서 수득했다.
MS ESI(m/z): 402.6 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 7.55 (dd, J=0.9, 7.4 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.23 (d, J=7.7 Hz, 1H), 3.85 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.62 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.05 (quin, J=7.3 Hz, 2H), 1.90 (tt, J=4.4, 7.4 Hz, 1H), 1.36 (s, 6H), 1.35 (s, 12H), 0.89 - 0.77 (m, 2H), 0.59 - 0.51 (m, 2H).
e) 1-(3-( 사이클로프로필티오 )프로필)-3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -5-일) 인돌린 -2-온
1-(3-(사이클로프로필티오)프로필)-3,3-다이메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 및 5-브로모-2-메틸피리미딘으로부터 실시예 29b와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 적색 점성 오일로서 수득했다.
MS ESI(m/z): 368.6 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 8.85 (s, 2H), 7.33 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.90 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.63 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.13 - 2.00 (m, 2H), 1.95 - 1.81 (m, 1H), 1.41 (s, 6H), 0.91 - 0.75 (m, 2H), 0.61 - 0.43 (m, 2H).
f) 1-(3-( 사이클로프로필설폰일 )프로필)-3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -5-일)인돌린-2-온
메탄올(1.5 mL) 중의 1-(3-(사이클로프로필티오)프로필)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(147 mg, 340 μmol)의 용액에 물(1.5 mL) 중의 옥손(314 mg, 510 μmol)의 용액을 가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 20 mL 2M 수성 탄산 나트륨 용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 수득된 용액을 진공에서 농축하였다. 에틸 아세테이트/메탄올을 용리액으로서 사용하여 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 밝은 황색 고체(35 mg)로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 400.6 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 8.86 (s, 2H), 7.34 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 7.11 (d, J=1.4 Hz, 1H), 3.98 (t, J=7.0 Hz, 2H), 3.18 - 3.07 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.46 - 2.25 (m, 3H), 1.42 (s, 6H), 1.29 - 1.22 (m, 2H), 1.12 - 0.99 (m, 2H).
실시예 55
1-(2-하이드록시에틸)-3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00083
(2-브로모에톡시)(3급-부틸)다이메틸실란을 사용하여 실시예 56과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 298.6 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 8.83 (s, 2H), 7.33 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=1.4, 7.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J=1.4 Hz, 1H), 3.96 (s, 4H), 2.79 (s, 3H), 1.43 (s, 6H).
실시예 56
1-(3- 하이드록시프로필 )-3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00084
a) 1-(3-(3급- 부틸다이메틸실릴옥시 )프로필)-3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -5-일) 인돌린 -2-온
아르곤 분위기 하에서 DMF(2.5 mL) 중의 3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(실시예 21, 140 mg, 553 μmol)의 용액에 (3-브로모프로폭시)(3급-부틸)다이메틸실란(280 mg, 256 μl, 1.11 mmol) 및 탄산 세슘(360 mg, 1.11 mmol)을 가했다. 반응 혼합물 3시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 용매를 증발시켰다. EtOAc/헵탄을 용리액으로서 사용하여 잔사를 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 밝은 갈색 액체(250 mg)로서 수득했다.
MS ESI(m/z): 426.6 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 8.82 (s, 2H), 7.31 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=1.6, 7.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J=1.4 Hz, 1H), 3.87 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.68 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.80 (s, 3H), 1.97 - 1.83 (m, 2H), 1.40 (s, 6H), 0.88 (s, 9H), 0.04 (s, 6H).
b) 1-(3- 하이드록시프로필 )-3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -5-일) 인돌린 -2-온
THF(10 mL) 중의 1-(3-(3급-부틸다이메틸실릴옥시)프로필)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(250 mg, 587 μmol)의 용액을 0℃로 냉각하고, THF(1M, 587 μl, 587 μmol) 중의 TBAF의 용액을 가했다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 3시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물로 처리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 용매를 증발시켰다. 다이클로로메탄/메탄올을 10% 농도 수성 암모니아와 함께 용리액으로서 사용하여 잔사를 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 회백색 왁스성 고체(140 mg)로서 수득했다.
MS ESI(m/z): 312.5 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 8.84 (s, 2H), 7.35 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 7.04 (d, J=1.2 Hz, 1H), 4.00 - 3.90 (m, 2H), 3.62 - 3.51 (m, 2H), 3.02 (t, J=6.8 Hz, 1H), 2.80 (s, 3H), 1.96 - 1.85 (m, 2H), 1.44 (s, 6H).
실시예 57
3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -5-일)-1-(2-( 메틸설폰일 )에틸) 인돌린 -2-온
Figure pct00085
DMF(2 mL) 중의 3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(실시예 21, 100 mg, 395 μmol)의 용액에 메틸설폰일에텐(50.3 mg, 44.9 μl, 474 μmol) 및 탄산 세슘(154 mg, 474 μmol)을 가하고, 반응 혼합물 12시간 동안 실온에서 교반했다. 물을 가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 용매를 증발시켰다. 10% 암모니아와 함께 다이클로로메탄/ 메탄올을 용리액으로서 사용하여 잔사를 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 . 표제 화합물을 백색 고체(126 mg)로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 360.6 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 8.85 (s, 2H), 7.34 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=1.5, 7.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J=1.2 Hz, 1H), 4.28 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.44 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 1.43 (s, 6H).
실시예 58
6- 이미다졸 -1-일-3,3- 다이메틸 -1,3- 다이하이드로 -인돌-2-온
Figure pct00086
1H-이미다졸을 사용하여 실시예 63과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 228.2 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 8.46 (br s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.07 (dd, J=2.0, 7.9 Hz, 1H), 6.97 (d, J=1.8 Hz, 1H), 1.44 (s, 6H).
실시예 59
1,3,3- 트라이메틸 -6-(3- 메틸 -1,2,4- 옥사다이아졸 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00087
a) 1,3,3- 트라이메틸 -2- 옥소인돌린 -6- 카복실산
무수 THF(260 mL) 중의 NaH(미네랄 오일 상의 60%, 12.6 g, 314 mmol)의 현탁액에 메틸 2-옥소인돌린-6-카복실레이트(15 g, 78.5 mmol)를 30분 동안 적가했다. 기체 방출이 멈춘 후, 온도를24℃ 내지 28℃ 사이에서 신중하게 유지하면서 MeI(44.5 g, 19.6 mL, 314 mmol)를 80분 동안 주사기-펌프를 사용하여 적가했다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 물(5.65 mL, 314 mmol) 및 이어서 32% 수성 NaOH 용액(19.6 g, 14.5 mL, 157 mmol)을 매우 신중하게 가해 켄칭하였다. 생성 혼합물을 100 mL TBME에 붓고, 층들을 분리하고, 유기층을 물로 추출하였다. 합친 수성 층을 25% 수성 HCl 용액(20mL)으로 산성화시켰다. 생성 현탁액을 여과했다. 수성 층을 다이클로로메탄으로 역-추출하고, 합친 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고, 진공에서 농축시켰다. 수득된 고체를 여과된 고체와 합쳐서 표제 화합물을 밝은 적색 고체(17.7 g)로서 수득했다.
MS ESI(m/z): 220.2 [(M+H)+].
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ = 12.98 (br. s, 1H), 7.69 (dd, J=1.0, 7.7 Hz, 1H), 7.55 - 7.41 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 1.29 (s, 6H).
b) 1,3,3- 트라이메틸 -6-(3- 메틸 -1,2,4- 옥사다이아졸 -5-일) 인돌린 -2-온
무수 THF(9.03 mL) 중의 1,3,3-트라이메틸-2-옥소인돌린-6-카복실산(200 mg, 912 μmol) 및 CDI(229 mg, 1.37 mmol)의 현탁액을 아르곤 하에서 2시간 동안 가열 환류시켰다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, (Z)-N'-하이드록시아세트이미드아미드(67.6 mg, 912 μmol)를 가하고, 반응물을 24시간 동안 실온에서 아르곤 하에서 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 수득된 잔사를 아세트산(13.4 g, 12.7 mL, 223 mmol)에 용해시켰다. 반응물을 이어서 3시간 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 생성 잔사를 에틸 아세테이트 및 1M 수성 탄산 나트륨 용액에 용해시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 1M 수성 탄산 나트륨 용액으로 세척했다. 합친 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 수득된 용액을 진공에서 농축하였다. 헵탄/에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 수득된 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다.
MS ESI(m/z): 258.2 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 7.86 (dd, J=1.4, 7.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J=7.7 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.42 (s, 6H).
실시예 60
3,3- 다이메틸 -6-(3- 메틸 -1,2,4- 옥사다이아졸 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00088
a) 메틸 3,3- 다이메틸 -2- 옥소인돌린 -6- 카복실레이트
DMF(75.0 mL) 중의 MeI(7.42 g, 3.27 mL, 52.3 mmol)의 용액에 메틸 2-옥소인돌린-6-카복실레이트(5 g, 26.2 mmol)를 가했다. 모두가 용해되었을 때 NaH(미네랄 오일 중의 60%, 1.05 g, 26.2 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반했다. 이어서 다시 NaH(미네랄 오일 중의 60%, 523 mg, 13.1 mmol)를 가하고, 교반 추가 시간 동안 계속했다. 다시 NaH( 미네랄 오일 상의 60%, 523 mg, 13.1 mmol)를 가하고, 교반을 15시간 동안 계속했다. 반응물을 1M 수성 HCl 용액으로 켄칭하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 물로 세척했다. 합친 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 수득된 용액을 진공에서 농축하였다. 생성 고체를 다이이소프로필 에터로 마쇄하고, 여과하고, 수집된 고체를 건조하였다. 표제 화합물을 적색 고체(4.61 g)로서 수득했다.
MS ESI(m/z): 220.3 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 7.98 (br s, 1H), 7.78 (dd, J=1.3, 7.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J=7.7 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 1.42 (s, 6H).
b) 3,3- 다이메틸 -2- 옥소인돌린 -6- 카복실산
25% 수성 HCl 용액(55.1 mL, 423 mmol) 중의 메틸 3,3-다이메틸-2-옥소인돌린-6-카복실레이트(2 g, 9.12 mmol)의 현탁액을18시간 동안100℃로 가열했다. 혼합물을 실온으로 냉각하하고 물로 희석했다. 생성 현탁액을 여과하고, 물 물 헵탄으로 세척하고, 수집된 고체를 건조하였다. 표제 화합물을 적색 고체(1.51 g)로서 수득했다.
MS ESI(m/z): 204.1 [(M-H)+].
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ = 12.90 (br s, 1H), 10.49 (s, 1H), 7.60 (dd, J=1.2, 7.7 Hz, 1H), 7.47 - 7.32 (m, 2H), 1.27 (s, 6H).
c) 3,3- 다이메틸 -6-(3- 메틸 -1,2,4- 옥사다이아졸 -5-일) 인돌린 -2-온
3,3-다이메틸-2-옥소인돌린-6-카복실산을 사용하여 실시예 59b와 유사하게 제조했다. 표제 화합물을 자주색 고체로서 수득했다.
MS ESI(m/z): 244.3 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 7.85 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.67 - 7.56 (m, 2H), 7.34 (d, J=7.7 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.45 (s, 6H).
실시예 61
6-(1H- 이미다졸 -1-일)-1,3,3- 트라이메틸인돌린 -2-온
Figure pct00089
메탄올(1.58 mL) 중의 글리옥살(물 중의 40%, 458 mg, 360 μl, 3.15 mmol) 및 폼알데하이드(물 중의 36%, 658 mg, 603 μl, 7.88 mmol)의 용액에 메탄올(1.58 mL) 중의 6-아미노-1,3,3-트라이메틸-2-옥소인돌린(300 mg, 1.58 mmol)의 용액 및 암모늄 아세테이트(248 mg, 3.15 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 가열 환류시켰다. 3시간 후 혼합물을 10 mL 포화 수성 NaHCO3 용액으로 켄칭했다. 혼합물을 TBME로 추출하고 유기층을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 세척했다. 합친 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 다이클로로메탄/메탄올을 용리액으로서 사용하여 수득된 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 제미니(Gemini) C18 5μ 칼럼 및 메탄올/ 물/ 트라이에틸아민을 용리액으로서 사용하여, 수득된 물질을 분취용 역상 HPLC로 추가로 정제하였다. 표제 화합물을 백색 고체(169 mg)로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 242.3 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 7.85 (s, 1H), 7.33 - 7.20 (m, 3H), 7.07 (dd, J=1.9, 7.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J=1.8 Hz, 1H), 3.30 - 3.22 (m, 3H), 1.41 (s, 6H).
실시예 62
1,3,3- 트라이메틸 -6-(3-( 트라이플루오로메틸 )-1,2,4- 옥사다이아졸 -5-일)인돌린-2-온
Figure pct00090
1,3,3-트라이메틸-2-옥소인돌린-6-카복실산(실시예 59a) 및 2,2,2-트라이플루오로-N-하이드록시-아세트아미딘을 사용하여 실시예 59b와 유사하게 제조했다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 311 [M+]
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 7.94 (dd, J=1.6, 7.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J=7.7 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 1.43 (s, 6H).
실시예 63
3,3- 다이메틸 -6-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00091
NMP(1.6 mL) 중의 6-브로모-3,3-다이메틸인돌린-2-온(실시예 24a, 200 mg, 833 μmol), 4-메틸-1H-이미다졸(342 mg, 4.16 mmol), 칼륨 카보네이트(121 mg, 875 μmol) 및 2-아세틸사이클로헥산온(29.2 mg, 27.1 μl, 208 μmol)의 현탁액을 통해 아르곤을 5분 동안 버블링하고, 구리(I) 클로라이드(8.25 mg, 83.3 μmol)를 가하고, 아르곤을 현탁액을 통해 다시 5분 동안 버블링하였다. 반응 혼합물 16시간 동안 130℃로 가열했다. 반응 혼합물에 4-메틸-1H-이미다졸(342 mg, 4.16 mmol), 칼륨 카보네이트(121 mg, 875 μmol), 2-아세틸사이클로헥산온(29.2 mg, 27.1 μl, 208 μmol) 및 구리(I) 클로라이드(8.25 mg, 83.3 μmol)를 가하고, 추가 24시간 동안 130℃로 가열했다. 혼합물을 EtOAc 및 포화 수성 NaHCO3 용액으로 희석했다. 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 합치고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 헵탄/에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하고, 분취용 HPLC로 정제하고, 이어서 헵탄/에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 NH2-실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 백색 고체(56 mg)로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 242.3 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 7.72 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.70 (bs, 1H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 7.03 (dd, J=1.9, 8.0 Hz, 1H), 6.97 (t, J=1.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J=1.8 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.43 (s, 6H).
실시예 64
1,3,3- 트라이메틸 -6-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00092
6-브로모-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온(실시예 1a)을 사용하여 실시예 63과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 256.3 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 7.75 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.25 - 7.24 (m, 1H), 7.04 (dd, J=2.0, 7.9 Hz, 1H), 7.01 (t, J=1.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J=1.8 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.31 (d, J=0.8 Hz, 3H), 1.40 (s, 6H).
실시예 65
1,3,3- 트라이메틸 -6-(5- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00093
실시예 64에서 작은 이성질체로서 형성하였다. 표제 화합물을 주황색 오일로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 256.3 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 7.59 (s, 1H), 7.29 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.96 (dd, J=1.9, 7.8 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.75 (d, J=1.8 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.20 (d, J=1.0 Hz, 3H), 1.43 (s, 6H).
실시예 66
6-(1,5- 다이메틸 -1H- 이미다졸 -2-일)-1,3,3- 트라이메틸인돌린 -2-온
Figure pct00094
a) 1,3,3- 트라이메틸 -2- 옥소인돌린 -6- 카보니트릴
DMF(13.0 mL) 중의 6-브로모-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온(실시예 1a, 500 mg, 1.97 mmol), 시안화 아연(277 mg, 2.36 mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(227 mg, 197 μmol)의 현탁액을17시간 동안 아르곤 분위기 하에서 80℃로 가열했다. 반응 혼합물을 물로 처리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 용매를 증발시켰다. 헵탄/에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 조 물질을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 백색 고체(371mg)로서 수득하였다.
ESI(m/z): 201.2 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 7.40 (dd, J=1.4, 7.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J=1.2 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 1.39 (s, 6H)
b) 1,3,3- 트라이메틸 -2- 옥소인돌린 -6- 카복스이미드아미드
무수 다이에틸에터(6 mL) 중의 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드(THF 중의 1M)(3.21 mL, 3.21 mmol)의 용액에 1,3,3-트라이메틸-2-옥소인돌린-6-카보니트릴(314 mg, 1.57 mmol)을 0℃에서 아르곤 분위기 하에서 나누어 가했다. 5분 후 냉각 욕을 제거하고 교반을 실온에서 12시간 동안 계속했다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 수성 HCl(6M, 1.57 mL, 9.41 mmol)을 서서히 가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 가온하고, 12시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 다이에틸 에터 및 물로 희석하고, 고체 NaOH를 사용하여 신중하게 pH 14로 염기화하였다. 수성 상을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 용매를 증발시켰다. 표제 화합물을 백색 고체(325mg)로서 수득하였다.
ESI(m/z): 218.3 [(M+H)+].
c) 1,3,3- 트라이메틸 -6-(5- 메틸 -1H- 이미다졸 -2-일) 인돌린 -2-온
THF(10 mL) 중의 1,3,3-트라이메틸-2-옥소인돌린-6-카복스이미드아미드(550 mg, 2.53 mmol)의 용액에 1M 중탄산 나트륨(5.06 mL, 5.06 mmol) 의 수용액을 가하고, 이어서 클로로아세톤(234 mg, 202 μl, 2.53 mmol)을 가했다. 반응 혼합물을 가열 환류시키고 5시간 동안 교반했다. 추가의 클로로아세톤(20 μl) 및 수성 중탄산 나트륨 용액(500 μl)을 가하고, 추가 3시간 동안 환류 하에 계속 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 추출하고, 합친 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 증발시켰다. 다이클로로메탄/ 메탄올(10% 농축 암모니아 용액 사용)을 사용하여 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하고 이어서 분취용 HPLC로 정제하였다. 표제 화합물을 백색 고체(200 mg)로서 수득하였다.
ESI(m/z): 256.3 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 7.46 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J=1.0 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.37 (s, 6H).
d) 6-(1,5- 다이메틸 -1H- 이미다졸 -2-일)-1,3,3- 트라이메틸인돌린 -2-온
무수 DMF(4 mL) 중의 1,3,3-트라이메틸-6-(5-메틸-1H-이미다졸-2-일)인돌린-2-온(195 mg, 764 μmol) 및 탄산 세슘(249 mg, 764 μmol)의 현탁액에 무수 DMF(4 mL) 중의 요오도메탄(97.6 mg, 43.0 μl, 687 μmol)의 용액을 서서히 가하고 실온에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 용매를 증발시켰다. 조 물질을 SFC(CO2사용 초임계 유체 크로마토그래피)로 정제하여 60 mg 6-(1,4-다이메틸-1H-이미다졸-2-일)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온을 밝은 황색 고체로서 수득했다. 다이클로로메탄/메탄올(10% 농축 수성 암모니아 사용)을 용리액으로서 사용하여 혼합 분획을 아미노 실리카 겔 크로마토그래피로 다시 정제하였다. 표제 화합물을 밝은 황색 고체(33 mg)로서 수득하였다.
ESI(m/z): 270.5 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 7.24 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.19 - 7.16 (m, 1H), 6.92 - 6.85 (m, J=1.0 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.28 (d, J=1.0 Hz, 3H), 1.40 (s, 6H).
실시예 67
1,3,3- 트라이메틸 -6-(2- 메틸 -1H- 이미다졸 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00095
THF(324 mL) 중의 아세트이미드아미드하이드로클로라이드(757 mg, 7.77 mmol)의 현탁액에 1M 수성 중탄산 나트륨 용액(14.0 mL, 14.0 mmol)을 가했다. 20분 후 THF(23 mL) 중의 6-(2-브로모아세틸)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온(실시예 70c , 460 mg, 1.55 mmol)의 용액을 서서히 가했다. 반응 혼합물을 18시간 동안 80℃로 가열했다. 용매를 증발시키고 물을 가했다. 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고 용매를 증발시켰다. 조 물질을 다이클로로메탄/ 메탄올(10% 농축 수성 암모니아 사용)을 용리액으로서 사용하여 NH2-실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고 이어서 분취용 역상 HPLC로 정제하였다. 표제 화합물을 백색 포움(143 mg)으로서 수득했다.
ESI(m/z): 256.5 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 7.42 - 7.27 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.18 (d, J=7.7 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 1.73 - 1.48 (m, 1H), 1.38 (s, 6H).
실시예 68
6-(1H- 이미다졸 -4-일)-1,3,3- 트라이메틸인돌린 -2-온
Figure pct00096
폼아미드(11 mL) 중의 1,3,3-트라이메틸-6-(옥사졸-5-일)인돌린-2-온(실시예 69c, 300 mg, 1.24 mmol)의 용액을 밀봉 튜브에서 180℃로 가열하고 이 온도에서 3시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 다이클로로메탄/메탄올을 용리액으로서 사용하여 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 갈색 점성 오일(268 mg)로서 단리하였다.
MS ESI(m/z): 242.5 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 7.73 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.31 (m, 3H), 7.20 (d, J=7.7 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 1.39 (s, 6H).
실시예 69
1,3,3- 트라이메틸 -6-( 옥사졸 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00097
a) 6-( 하이드록시메틸 )-1,3,3- 트라이메틸인돌린 -2-온
테트라하이드로푸란(1 mL) 중의 1,3,3-트라이메틸-2-옥소인돌린-6-카복실산(실시예 59a, 150 mg, 684 μmol)의 현탁액에 보란 테트라하이드로푸란 복합체(1M in THF, 1 mL, 1.00 mmol)를 0℃에서 적가했다. 냉각 욕을 제거하고 반응 혼합물 2시간 동안 실온에서 교반했다. 혼합물을 10 mL 포화 수성 중탄산 나트륨 용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 표제 화합물을 밝은 황색 포움(140 mg)으로서 수득하고 추가 정제없이 사용했다.
MS ESI(m/z): 206.5 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 7.18 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.08 - 7.00 (m, 1H), 6.91 (d, J=0.8 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.23 (s, 3H), 1.37 (s, 6H).
b) 1,3,3- 트라이메틸 -2- 옥소인돌린 -6- 카브알데하이드
다이클로로메탄(2 mL) 중의 6-(하이드록시메틸)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온(140 mg, 682 μmol) 및 이산화 망간(296 mg, 3.41 mmol)의 현탁액을 30℃에서 15시간 동안 교반했다. 다시 이산화 망간(296 mg, 3.41 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류 하에 교반했다. 반응 혼합물을 유리섬유 필터를 통해 여과하고, 다이클로로메탄으로 세척하고, 수득된 용액을 진공에서 농축시켰다. 표제 화합물을 밝은 갈색 고체 (110 mg)로서 수득하고 추가 정제없이 사용하였다.
MS ESI(m/z): 204.5 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 9.99 (s, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 3.31 - 3.24 (m, 3H), 1.41 (s, 6H).
c) 1,3,3- 트라이메틸 -6-( 옥사졸 -5-일) 인돌린 -2-온
메탄올(2 mL) 중의 1,3,3-트라이메틸-2-옥소인돌린-6-카브알데하이드 (110 mg, 541 μmol) 및 칼륨 카보네이트(97.2 mg, 704 μmol)의 현탁액에 토실메틸 이소시아나이드(106 mg, 541 μmol)를 가하고, 반응 혼합물을 1.5시간 동안 80℃로 가열했다. 반응 혼합물을 물에 붓고 다이클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 표제 화합물을 갈색 포움(123 mg)으로서 수득했다.
MS ESI(m/z): 243.6 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 7.93 (s, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 7.10 (d, J=1.4 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 1.40 (s, 6H)
실시예 70
1,3,3- 트라이메틸 -6-( 옥사졸 -4-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00098
a) N- 메톡시 -N,1,3,3- 테트라메틸 -2- 옥소인돌린 -6- 카복스아미드
무수 N,N-다이메틸폼아미드(4.56 mL) 중의 1,3,3-트라이메틸-2-옥소인돌린-6-카복실산(실시예 59a, 0.2 g, 912 μmol)의 용액에 DIPEA(650 μl, 3.65 mmol)을 가하고, 혼합물을 2분 동안 교반했다. 이어서 HATU(347 mg, 912 μmol)을 가하고, 추가 15분 동안 교반을 계속했다. N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(182 mg, 1.82 mmol)를 가하고, 추가 15시간 동안 교반을 계속했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트, 물 및 1M 수성 HCl 용액으로 희석했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 1M 수성 HCl 용액 및 1M 수성 탄산 나트륨 용액으로 세척했다. 합친 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 헵탄/에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 수득된 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 밝은 갈색 점성 오일(237 mg)로서 수득했다.
MS ESI(m/z): 263.1 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 7.40 (dd, J=1.4, 7.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J=1.2 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 1.38 (s, 6H).
b) 6-아세틸-1,3,3- 트라이메틸인돌린 -2-온
테트라하이드로푸란(23.5 mL) 중의 N-메톡시-N,1,3,3-테트라메틸-2-옥소인돌린-6-카복스아미드(5.8 g, 21.0 mmol)의 현탁액을 0℃로 냉각하였다. 온도를 8℃ 이하로 유지하면서 메틸마그네슘 브로마이드(2-메틸테트라하이드로푸란 중의 3.2M, 13.1 mL, 42.0 mmol)를 적가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반했다. 반응물을 신중하게 1.25M 에탄올성 HCl(47 mL)로 켄칭하고 에틸 아세테이트 및 물로 희석했다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 물로 세척했다. 합친 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 수득된 고체를 다시 에틸 아세테이트 및 1M 수성 HCl 용액으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하고 1M 수성 HCl 용액으로 세척했다. 합친 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 표제 화합물을 적색 고체(2.85g)로서 수득했다.
MS ESI(m/z): 218.5 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 7.69 (dd, J=1.4, 7.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J=7.7 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.40 (s, 6H).
c) 6-(2- 브로모아세틸 )-1,3,3- 트라이메틸인돌린 -2-온
THF(33.3 mL) 및 메탄올(22.2 mL) 중의 6-아세틸-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온(1 g, 4.6 mmol)의 용액에 THF(11.1 mL) 중의 테트라-N-부틸암모늄 트라이브로마이드(2.26 g, 4.6 mmol)를 가했다. 반응 혼합물을 3시간 동안 50℃로 가열하고 이어서 진공에서 농축시켰다. 헵탄/에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 수득된 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 회백색 고체(1.08 g)로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 296.4, 298.4 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 7.71 (dd, J=1.4, 7.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 1.40 (s, 6H).
d) 1,3,3- 트라이메틸 -6-( 옥사졸 -4-일) 인돌린 -2-온
압력 튜브에서 6-(2-브로모아세틸)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온(1.05 g, 3.55 mmol)을 폼아미드(12.7 mL, 319 mmol)로 처리하고, 튜브를 밀봉하고 반응 혼합물을 110℃로 가열했다. 2시간 후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트, 물 및 포화 수성 중탄산 나트륨 용액으로 희석했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 포화 수성 중탄산 나트륨 용액으로 세척했다. 합친 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 헵탄/에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 수득된 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다.
MS ESI(m/z): 243.6 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 7.97 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=1.4, 7.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J=7.7 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 1.39 (s, 6H).
실시예 71
1,3,3- 트라이메틸 -6-(2- 메틸옥사졸 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00099
아세토니트릴(2 mL) 중의 탈릭 아세테이트(263 mg, 690 μmol) 및 트라이플루오로메탄설폰산(184 μl, 2.07 mmol)의 용액을 10분 동안 교반했다. 이어서 6-아세틸-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온(실시예 70b, 100 mg, 460 μmol)을 가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 90℃로 가열했다. 다시 탈릭 아세테이트(263 mg, 690 μmol) 및 트라이플루오로메탄설폰산(184 μl, 2.07 mmol)을 가하고, 90℃에서 교반을 15시간 동안 계속했다. 반응 혼합물을 2M 수성 탄산 나트륨 용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 헵탄/에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하수득된 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 여. 표제 화합물을 밝은 갈색 고체(50 mg)로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 257.6 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 7.32 (dd, J=1.6, 7.7 Hz, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 7.05 (d, J=1.2 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.39 (s, 6H).
실시예 72
1,3,3- 트라이메틸 -6-(5- 메틸 -1,3,4- 티아다이아졸 -2-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00100
압력 튜브에서 1,3,3-트라이메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온(실시예 29a, 0.1 g, 332 μmol) 및 2-브로모-5-메틸-1,3,4-티아다이아졸(71.3 mg, 398 μmol)을 다이옥산(2.66 mL)에 현탁시키고 2M 수성 탄산 나트륨 용액(664 μl)을 가했다. 아르곤을 혼합물을 통해 5분 동안 버블링하고, 이어서 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(23.8 mg, 33.2 μmol)을 가하고, 튜브를 밀봉하고, 반응 혼합물 2.5시간 동안 115℃로 가열했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 메탄올로 희석하고, 2 스푼의 실리카 겔 을 가하고, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피헵탄/에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 이 물질을 정제하였다. 표제 화합물을 밝은 갈색 고체(87 mg)로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 247.5 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 7.56 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=1.6, 7.7 Hz, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 1.41 (s, 6H).
실시예 73
1,3,3- 트라이메틸 -6-(1,3,4- 티아다이아졸 -2-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00101
2-브로모-1,3,4-티아다이아졸을 사용하여 실시예 72와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 260.5 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 9.12 (s, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 2H), 7.30 (d, J=7.5 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 1.42 (s, 6H).
실시예 74
6-(2- 사이클로프로필옥사졸 -5-일)-1,3,3- 트라이메틸인돌린 -2-온
Figure pct00102
a) 6-(2- 아지도아세틸 )-1,3,3- 트라이메틸인돌린 -2-온
아세톤(2 mL) 중의 6-(2-브로모아세틸)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온(실시예 70c, 200 mg, 675 μmol) 및 나트륨 아자이드(87.8 mg, 1.35 mmol)의 현탁액을 2시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 50 mL 물에 붓고 다이클로로메탄으로 추출했다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고 진공에서 농축시켰다. 표제 화합물을 밝은 갈색 고체(169 mg) 로서 수득하고 추가 정제없이 사용하였다.
MS ESI(m/z): 259.5 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 7.58 (dd, J=1.6, 7.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 1.40 (s, 6H).
b) 6-(2- 사이클로프로필옥사졸 -5-일)-1,3,3- 트라이메틸인돌린 -2-온
톨루엔(2 mL) 중의 6-(2-아지도아세틸)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온(165 mg, 639 μmol) 및 사이클로프로판카본일 클로라이드(58.0 μl, 639 μmol)의 현탁액에 트라이페닐포스핀(285 mg, 1.09 mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 톨루엔으로 세척했다. 수득된 용액을 진공에서 농축시켰다. 헵탄/에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 밝은 황색 고체(57 mg)로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 283.5 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 7.29 (dd, J=1.6, 7.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.01 (d, J=1.2 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.20 - 2.07 (m, 1H), 1.38 (s, 6H), 1.18 - 1.06 (m, 4H).
실시예 75
1,3,3- 트라이메틸 -6-(2-(4- 메틸피페라진 -1-일) 옥사졸 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00103
a) 6-(2- 클로로옥사졸 -5-일)-1,3,3- 트라이메틸인돌린 -2-온
테트라하이드로푸란(4.5 mL) 중의 1,3,3-트라이메틸-6-(옥사졸-5-일)인돌린-2-온(실시예 69, 310 mg, 1.28 mmol)의 현탁액에 LiHMDS (1.54 mL, 1.54 mmol)를 -70℃ 내지 -68℃에서 적가했다. 10분 동안0℃로 가온한 후, 반응 혼합물을 -70℃ 내지 -64℃로 냉각하고, 헥사클로로에탄(321 mg, 1.34 mmol)을 가했다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 이 온도에서 5시간 동안 유지했다. 반응 혼합물 50 mL 포화 수성 NH4Cl 용액에 부었다. 수성 상을 TBME로 추출했다. 합친 유기층을 H2O로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조했다. 용매를 증발시키고 헵탄/에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 조 물질을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 밝은 황색 결정(271 mg)으로서 수득했다.
MS ESI(m/z): 277.4/ 279.4 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 7.32 - 7.23 (m, 3H), 7.03 (d, J=1.2 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 1.39 (s, 6H).
b) 1,3,3- 트라이메틸 -6-(2-(4- 메틸피페라진 -1-일) 옥사졸 -5-일) 인돌린 -2-온
DMF(2.2 mL) 중의 6-(2-클로로옥사졸-5-일)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온(0.062 g, 224 μmol)의 용액에 1-메틸피페라진(24.9 mg, 27.6 μl, 246 μmol) 및 DIPEA(57.9 mg, 78.3 μl, 448 μmol)를 가했다. 반응 혼합물을 30분 동안 마이크로파 조사 하에 150℃로 가열했다. 반응 혼합물을 농축하고, 이어서 EtOAc, H2O 및 1M 수성 Na2CO3 용액으로 희석했다. 수성 상을 EtOAc로 추출하고, 합친 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 용매를 증발시켰다. 다이클로로메탄/메탄올을 용리액으로서 사용하여 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 회백색 포움(67 mg)으로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 341.5 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 7.21 - 7.15 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.64 - 3.61 (m, 4H), 3.25 (s, 3H), 2.55 - 2.52 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.37 (s, 6H).
실시예 76
1,3,3- 트라이메틸 -6-(2- 메틸옥사졸 -4-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00104
6-(2-브로모아세틸)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온(실시예 70c, 100 mg, 338 μmol) 및 아세트아미드(300 mg, 259 μl, 5.08 mmol)의 혼합물을 밀봉 튜브에 16시간 동안 174℃로 가열했다. 반응 혼합물을 20 mL H2O에 붓고 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합친 유기층을 H2O로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고 용매를 증발시켰다. 헵탄/에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 조 물질을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 백색 결정(26 mg)으로서 수득했다.
MS ESI(m/z): 257.1 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3, 600 MHz): δ = 7.83 (s, 1H), 7.37 (dd, J=1.5, 7.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 1.38 (s, 6H).
실시예 77
6-(2- 사이클로프로필피리미딘 -5-일)-1,3,3- 트라이메틸 - 인돌린 -2-온
Figure pct00105
5-브로모-2-사이클로프로필-피리미딘 및 4시간의 반응 시간을 사용하여 실시예 29b와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 294.2 [(M+H)+].
실시예 78
1- 사이클로프로필 -6-(2- 사이클로프로필피리미딘 -5-일)-3,3- 다이메틸 - 인돌린 -2-온
Figure pct00106
a) 6- 브로모 -1- 사이클로프로필 -3,3- 다이메틸 - 인돌린 -2-온
무수 톨루엔(555 mL) 중의 6-브로모-3,3-다이메틸인돌린-2-온(실시예 24a, 10 g, 41.6 mmol), 사이클로프로필보론산(7.16 g, 83.3 mmol), DMAP(15.6 g, 125 mmol) 및 구리(II) 아세테이트(7.94 g, 43.7 mmol)의 현탁액에 THF(21.9 mL, 43.7 mmol) 중의 2 M 나트륨 비스(트라이메틸실릴)아미드를 가했다. 건조 공기를 반응 혼합물을 통해 버블링시면서 이를15시간 동안 95℃로 가열했다. 실온으로 냉각한 후 혼합물을 TBME로 희석하고, 물로 켄칭하고, 2 M 수성 HCl 용액(약 150mL)로 산성화했다. 혼합물을 TBME로 추출하고 유기층을 1 M 수성 HCl 용액 및 염수로 세척했다. 합친 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 수득된 용액을 진공에서 농축시켰다. 헵탄/에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 밝은 갈색 고체(10.322 g)로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 280.3, 282.3 [(M+H)+].
1H NMR (300MHz, 클로로폼-d) δ = 7.24 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=1.6, 7.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J=7.9 Hz, 1H), 2.67 - 2.57 (m, 1H), 1.32 (s, 6H), 1.13 - 0.98 (m, 2H), 0.98 - 0.84 (m, 2H)
b) 1- 사이클로프로필 -3,3- 다이메틸 -6-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일) 인돌린 -2-온
6-브로모-1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-인돌린-2-온을 사용하여 실시예 29a와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 328.2 [(M+H)+].
c) 1- 사이클로프로필 -6-(2- 사이클로프로필피리미딘 -5-일)-3,3- 다이메틸 - 인돌린 -2-온
1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 및 5-브로모-2-사이클로프로필-피리미딘 및 4시간의 반응 시간을 사용하여 실시예 29b와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 무색 점성 오일로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 320.3 [(M+H)+].
실시예 79
6-(6- 사이클로프로필피리다진 -3-일)-1,3,3- 트라이메틸 - 인돌린 -2-온
Figure pct00107
3-브로모-6-사이클로프로필-피리다진 및 4시간의 반응 시간을 사용하여 실시예 29b와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 294.0 [(M+H)+].
실시예 80
1- 사이클로프로필 -6-(6- 사이클로프로필피리다진 -3-일)-3,3- 다이메틸 - 인돌린 -2-온
Figure pct00108
3-브로모-6-사이클로프로필-피리다진 및 4시간의 반응 시간을 사용하여 실시예 78c와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 밝은 핑크색 고체로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 320.0 [(M+H)+].
실시예 81
6-(6- 사이클로프로필피리다진 -3-일)-3,3- 다이메틸 -1-( 옥세탄 -3-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00109
a) 6- 브로모 -3,3- 다이메틸 -1-( 옥세탄 -3-일) 인돌린 -2-온
DMF(20.0 mL) 중의 6-브로모-3,3-다이메틸인돌린-2-온(실시예 24a, 1.5 g, 6.25 mmol)의 용액에 3-브로모옥세탄(1.6 g, 895 μl, 11.2 mmol) 및 탄산 세슘(4.07 g, 12.5 mmol)을 아르곤 하에서 가하고, 반응 혼합물을17.5시간 동안 60℃로 가열했다. 다시 3-브로모옥세탄(250 μl) 및 탄산 세슘(2 g)를 가하고, 60℃에서 3.5시간 동안 교반을 계속했다. 반응 혼합물을 50 mL 1 M 수성 HCl 용액으로 처리하고 EtOAc로 추출했다. 합친 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 헵탄/에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제했다. 표제 화합물을 백색 고체(1.49 g)로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 296.3, 298.3 [(M+H)+].
1H NMR (300MHz, 클로로폼-d) δ = 7.71 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.23 (m, 1H), 7.12 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.63 - 5.50 (m, 1H), 5.16 - 4.98 (m, 4H), 1.36 (s, 6H)
b) 3,3- 다이메틸 -1-( 옥세탄 -3-일)-6-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 다이옥사보롤란 -2-일) 인돌린 -2-온
6-브로모-3,3-다이메틸-1-(옥세탄-3-일)인돌린-2-온을 사용하여 실시예 29a와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 옅은 백색 고체로서 수득했다.
MS ESI(m/z): 344.2 [(M+H)+].
c) 6-(6- 사이클로프로필피리다진 -3-일)-3,3- 다이메틸 -1-( 옥세탄 -3-일) 인돌린 -2-온
3-브로모-6-사이클로프로필-피리다진 및 4시간의 반응 시간을 사용하여 실시예 29b와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득했다.
MS ESI(m/z): 335.8 [(M+H)+].
실시예 82
3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -4-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00110
3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리딘-4-일)인돌린-2-온(실시예 24a) 및 2.5시간의 반응 시간 을 사용하여 실시예 29b와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 254.1 [(M+H)+].
실시예 83
1,3,3- 트라이메틸 -6-(2- 메틸 -4- 피리딜 ) 피롤로 [3,2-c]피리딘-2-온
Figure pct00111
a) 6- 클로로 -1,3,3- 트라이메틸 -1,3- 다이하이드로 - 피롤로[3,2-c]피리딘 -2-온
THF(15 mL) 중의 6-클로로-1,3-다이하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-2-온(2.0 g, 11.86 mmol)의 교반된 용액에 NaH(60%, 1.9 g, 47.45 mmol)을 0℃에서 적가했다. 반응 혼합물을 이 온도에서 10분 동안 교반하고 이어서 25℃에서 20분 동안 교반했다. 이어서 반응 혼합물에 MeI(3.0 mL, 47.45 mmol)을 0℃에서 서서히 가하고, 이어서 25℃에서 2시간 동안 교반했다. 반응물을 0℃에서 포화 수성 염화 암모늄 용액(10mL)을 가해 켄칭했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 물로 세척했다. 합친 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 수득된 용액을 진공에서 농축시켰다. 헥산/에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 백색 고체(1.5 g)로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 210.9 [(M+H)+].
b) 1,3,3- 트라이메틸 -6-(2- 메틸 -4- 피리딜 ) 피롤로 [3,2-c]피리딘-2-온
압력 튜브에서 6-클로로-1,3,3-트라이메틸-1,3-다이하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-2-온(0.12 g, 0.57 mmol) 및 2-메틸피리딘-4-보론산(0.093 g, 0.68 mmol)을 2M 수성 탄산 나트륨 용액(0.5 mL) 및 다이옥산(4 mL)에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 15분 동안 아르곤으로 퍼징했다. 이어서 Pd(dppf)Cl2(0.042 g, 0.057 mmol)을 가하고, 퍼징을15분 동안 계속했다. 튜브를 밀봉하고 반응 혼합물을 12시간 동안 110℃로 가열했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 물 및 염수로 세척했다. 합친 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 수득된 용액을 진공에서 농축시켰다. 헥산/에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 회백색 고체(55mg)로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 267.8 [(M+H)+].
실시예 84
3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸 -4- 피리딜 )-1H- 피롤로[3,2-c]피리딘 -2-온
Figure pct00112
a) 6- 클로로 -3,3- 다이메틸 -1,3- 다이하이드로 - 피롤로[3,2-c]피리딘 -2-온
6-클로로-1,3-다이하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-2-온으로부터 실시예 24a와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 197.0 [(M+H)+].
b) 3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸 -4- 피리딜 )-1H- 피롤로[3,2-c]피리딘 -2-온
이 화합물은 6-클로로-3,3-다이메틸-1,3-다이하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-2-온으로부터 실시예 83b와 유사하게 제조했다. 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 253.8 [(M+H)+].
실시예 85
1,3,3- 트라이메틸 -6-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00113
압력 튜브에서 1,2-다이메톡시에탄(3.4 mL) 중의 6-브로모-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온(실시예 1a, 75 mg, 295 μmol) 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(95.0 mg, 443 μmol)의 용액에 2 M 수성 탄산 나트륨 용액(0.7 mL) 및 트라이페닐포스핀(18.6 mg, 70.8 μmol)을 가했다. 아르곤을 5분 동안 혼합물을 통해 버블링했다. 이어서 팔라듐(II)아세테이트(9.54 mg, 42.5 μmol)을 가하고, 다시5분 동안 반응 혼합물을 통해 아르곤을 버블링하였다. 튜브를 밀봉하고 반응 혼합물 교반했다 90℃에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄으로 희석하고, 실리카 겔을 가하고, 혼합물을 다시 진공에서 농축시켰다. 헵탄/에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 수득된 물질을 다시 헵탄/에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 아민 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 백색 고체(43 mg)로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 256.5 [(M+H)+].
실시예 86
1- 사이클로프로필 -3,3- 다이메틸 -6-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00114
6-브로모-1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-인돌린-2-온(실시예 78a)을 사용하여 실시예 85와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 밝은 황색 포움으로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 282.6 [(M+H)+].
실시예 87
3,3- 다이메틸 -6-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00115
6-브로모-3,3-다이메틸-1,3-다이하이드로-인돌-2-온(실시예 24a)을 사용하여 실시예 85와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 242.6 [(M+H)+].
실시예 88
6-(2- 사이클로프로필피리미딘 -5-일)-3,3- 다이메틸 - 인돌린 -2-온
Figure pct00116
5-브로모-2-사이클로프로필-피리미딘 및 4시간의 반응 시간을 사용하여 실시예 24b와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 280.3 [(M+H)+].
실시예 89
1- 사이클로프로필 -3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸 -4- 피리딜 ) 피롤로 [3,2-c]피리딘-2-온
Figure pct00117
a) 6- 클로로 -1- 사이클로프로필 -3,3- 다이메틸 -1,3- 다이하이드로 - 피롤로[3,2-c]피리딘 -2-온
6-클로로-3,3-다이메틸-1,3-다이하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-2-온(실시예 84a)으로부터 실시예 78a와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 237.1 [(M+H)+].
b) 1- 사이클로프로필 -3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸 -4- 피리딜 ) 피롤로 [3,2-c]피리딘-2-온
6-클로로-1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-1,3-다이하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-2-온으로부터 실시예 83b와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 294.6 [(M+H)+].
실시예 90
1- 사이클로프로필 -3,3- 다이메틸 -6-(4- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00118
으로부터 실시예 63과 유사하게 제조하였다 6-브로모-1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-인돌린-2-온 (실시예 78a). 표제 화합물을 회백색 포움으로서 수득했다.
MS ESI(m/z): 282.1 [(M+H)+].
실시예 91
1- 사이클로프로필 -3,3- 다이메틸 -6-(5- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00119
표제 화합물을 실시예 90에 대한 반응에서 회백색 포움으로서 단리하였다.
MS ESI(m/z): 282.1 [(M+H)+].
실시예 92
3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -5-일)-1H- 피롤로[3,2-c]피리딘 -2-온
Figure pct00120
2-메틸-피리미딘-5-보론산 및 6시간의 반응 시간을 사용하여 실시예 84b와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 255.0 [(M+H)+].
실시예 93
1,3,3- 트라이메틸 -6-(5- 메틸 -1,3,4- 옥사다이아졸 -2-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00121
a) N'-아세틸-1,3,3- 트라이메틸 -2- 옥소인돌린 -6- 카보하이드라자이드
다이클로로메탄(6 mL) 중의 1,3,3-트라이메틸-2-옥소인돌린-6-카복실산(실시예 59a, 120 mg, 547 μmol)의 용액에 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(HOBt, 118 mg, 876 μmol), N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 하이드로클로라이드(EDCI, 168 mg, 876 μmol), 트라이에틸아민(138 mg, 191 μl, 1.37 mmol) 및 DMF(1 mL)를 아르곤 하에서 가했다. 이어서 아세토하이드라자이드(40.5 mg, 547 μmol)를 가했다. 반응 혼합물을 밀봉 튜브에서 실온에서 16시간 동안 교반했다. 이어서 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄으로 희석하고, 실리카 겔을 가하고, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 다이클로로메탄/메탄올을 용리액으로서 사용하여 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 여전히 HOBt을 함유하는 백색 포움(135 mg)으로서 수득했다. 이 물질을 추가 정제없이 사용하였다.
MS ESI(m/z): 276.1 [(M+H)+].
b) 1,3,3- 트라이메틸 -6-(5- 메틸 -1,3,4- 옥사다이아졸 -2-일) 인돌린 -2-온
아세토니트릴(6 mL) 중의 N'-아세틸-1,3,3-트라이메틸-2-옥소인돌린-6-카보하이드라자이드(129.5 mg, 470 μmol)의 용액에 트라이에틸아민(143 mg, 197 μl, 1.41 mmol) 및 p-톨루엔설폰일 클로라이드(137 mg, 706 μmol)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 15 mL 포화 수성 중탄산 나트륨 용액으로 처리하고 에틸아세테이트로 추출했다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 수득된 용액을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄으로 희석하고, 실리카 겔을 가하고, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 헵탄/에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 밝은 황색 고체(88 mg)로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 258.2 [(M+H)+].
실시예 94
6-(5- 사이클로프로필 -1,3,4- 옥사다이아졸 -2-일)-1,3,3- 트라이메틸인돌린 -2-온
Figure pct00122
사이클로프로판카보하이드라자이드를 사용하여 실시예 93과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 284.2 [(M+H)+].
실시예 95
6-(5- 사이클로프로필 -1,3,4- 옥사다이아졸 -2-일)-3,3- 다이메틸인돌린 -2-온
Figure pct00123
사이클로프로판카보하이드라자이드를 사용하여 3,3-다이메틸-2-옥소인돌린-6-카복실산(실시예 60b) 으로부터 실시예 93과 유사하게 제조했다. 표제 화합물을 밝은 적색 고체로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 270.2 [(M+H)+].
실시예 96
6-(4- 사이클로프로필 -1H- 이미다졸 -1-일)-1,3,3- 트라이메틸인돌린 -2-온
Figure pct00124
4-사이클로프로필-1H-이미다졸을 사용하여 6-브로모-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온(실시예 1a)으로부터 실시예 63과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다.
MS ESI(m/z): 282.2 [(M+H)+].
실시예 97
6-(5- 사이클로프로필 -1H- 이미다졸 -1-일)-1,3,3- 트라이메틸인돌린 -2-온
Figure pct00125
표제 화합물을 실시예 96에 대한 반응에서 백색 포움으로서 수득했다.
MS ESI(m/z): 282.2 [(M+H)+].
실시예 98
1- 사이클로프로필 -6-(4- 사이클로프로필 -1H- 이미다졸 -1-일)-3,3- 다이메틸인돌린 -2-온
Figure pct00126
6-브로모-1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-인돌린-2-온(실시예 78a)으로부터 실시예 96과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 밝은 황색 점성 오일로서 수득했다.
MS ESI(m/z): 308.3 [(M+H)+].
실시예 99
1- 사이클로프로필 -6-(5- 사이클로프로필 -1H- 이미다졸 -1-일)-3,3- 다이메틸인돌린 -2-온
Figure pct00127
표제 화합물을 실시예 98에 대한 반응에서 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 308.3 [(M+H)+].
실시예 100
6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-1,3,3- 트라이메틸인돌린 -2-온
Figure pct00128
a) 1,3,3- 트라이메틸 -6-(1H- 피라졸 -4-일) 인돌린 -2-온
마이크로파 바이알에서 6-브로모-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온(실시예 1a, 200 mg, 787 μmol) 및 3급-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카복실레이트(232 mg, 787 μmol)를 다이옥산(4.5 mL) 및 2 M 수성 탄산 나트륨 용액(787 μl, 1.57 mmol)과 합쳤다. 혼합물을 5분 동안 아르곤으로 살포하였다. 이어서 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) (32.1 mg, 39.4 μmol)을 가하고, 아르곤 살포를 추가 5분 동안 계속했다. 바이알을 이어서 밀봉하고 30분 동안 마이크로파 조사 하에120℃로 가열했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 포화 수성 중탄산 나트륨 용액으로 희석했다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합친 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 수득된 용액을 진공에서 농축시켰다. 헵탄/에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 갈색 점성 오일(115 mg).로서 수득했다.
MS ESI(m/z): 242.5 [(M+H)+].
b) 6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-1,3,3- 트라이메틸인돌린 -2-온
1,3,3-트라이메틸-6-(1H-피라졸-4-일)인돌린-2-온으로부터 실시예 104와 유사하게 제조했다. 표제 화합물을 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 282.2 [(M+H)+].
실시예 101
6-(4- 사이클로프로필 -1H- 이미다졸 -1-일)-3,3- 다이메틸인돌린 -2-온
Figure pct00129
4-사이클로프로필-1H-이미다졸을 사용하여 실시예 63과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 268.1 [(M+H)+].
실시예 102
1- 사이클로프로필 -6-(5- 사이클로프로필 -1,3,4- 옥사다이아졸 -2-일)-3,3- 다이메틸인돌린 -2-온
Figure pct00130
a) 메틸 1- 사이클로프로필 -3,3- 다이메틸 -2- 옥소인돌린 -6- 카복실레이트
반응기에 6-브로모-1-사이클로프로필-3,3-다이메틸인돌린-2-온(실시예 78a, 4 g, 14.3 mmol) 및 트라이에틸아민(4.00 mL, 28.6 mmol)를 배치하고, 이어서 에틸 아세테이트(50 mL) 및 메탄올(50 mL)를 가하고, 반응기를 아르곤 하에 두었다. 이어서 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 다이클로로메탄 부가물(1.17 g, 1.43 mmol)을 가하고, 반응기를 CO로 플러슁하고, 압력을 50바로 조정했다. 반응 혼합물을 100℃로 가열하고 이 온도에서 48시간 동안 CO 하에 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 메탄올로 희석하고, 진공에서 농축시켰다. 헵탄/에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 회백색 고체(3.6 g)로서 수득했다.
MS ESI(m/z): 260.5 [(M+H)+].
1H NMR (300MHz, 클로로폼-d) δ = 7.79 (dd, J=1.5, 7.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J=7.7 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.74 - 2.64 (m, 1H), 1.35 (s, 6H), 1.17 - 1.02 (m, 2H), 1.00 - 0.88 (m, 2H)
b) 1- 사이클로프로필 -3,3- 다이메틸 -2- 옥소인돌린 -6- 카복실산
메탄올(55.5 mL) 중의 메틸 1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-2-옥소인돌린-6-카복실레이트(3.6 g, 13.9 mmol)의 현탁액에 1 M 수성 NaOH 용액(55.5 mL, 55.5 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 TBME 및 물로 희석했다. 층들을 분리하고, 유기층을 0.1 M 수성 NaOH 용액으로 추출하고, 수성 층을 TBME로 세척했다. 합친 수성 층을 25% 수성 HCl 용액으로 산성화시켰다. 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하였다. 합친 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 표제 화합물을 밝은 황색 고체(3.33 g)로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 246.5 [(M+H)+].
1H NMR (300MHz, 클로로폼-d) δ = 7.89 (dd, J=1.4, 7.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J=7.7 Hz, 1H), 2.78 - 2.62 (m, 1H), 1.38 (s, 6H), 1.19 - 1.03 (m, 2H), 1.03 - 0.88 (m, 2H)
c) 1- 사이클로프로필 -6-(5- 사이클로프로필 -1,3,4- 옥사다이아졸 -2-일)-3,3-다 이메틸인 돌린-2-온
사이클로프로판카보하이드라자이드를 사용하여1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-2-옥소인돌린-6-카복실산으로부터 실시예 93과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 310.1 [(M+H)+].
실시예 103
1,3,3- 트라이메틸 -6-(6- 모폴리노피리딘 -3-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00131
6-모폴리노피리딘-3-일보론산 및 3시간의 반응 시간을 사용하여 실시예 1과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 338.2 [(M+H)+]
1H NMR (300MHz, 클로로폼-d) δ = 8.46 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=2.5, 8.8 Hz, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.72 (d, J=8.7 Hz, 1H), 3.92 - 3.79 (m, 4H), 3.63 - 3.49 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 1.40 (s, 6H)
실시예 104
6-(1- 사이클로프로필 -1H- 이미다졸 -4-일)-1,3,3- 트라이메틸인돌린 -2-온
Figure pct00132
1,2-다이클로로에탄(6 mL) 중의 6-(1H-이미다졸-4-일)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온(실시예 68, 120 mg, 497 μmol), 사이클로프로필보론산(107 mg, 1.24 mmol) 및 탄산 나트륨(132 mg, 1.24 mmol)의 현탁액에 1,2-다이클로로에탄(9 mL)(이는 70℃에서 제조됨) 중의 구리(II) 아세테이트(111 mg, 597 μmol) 및 2,2 다이피리딜(94.2 mg, 597 μmol)의 용액을 4분 동안 적가했다. 반응 혼합물을 2.5 70℃에서 2.5시간 동안 교반하고, 이어서 16시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석하고 포화 수성 염화 암모늄 용액 및 염수로 세척했다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 수득된 용액을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄으로 희석하고, 아민 실리카 겔을 가하고, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 크로마토그래피헵탄/에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 조 물질을 아민 실리카 겔로 정제하였다. 표제 화합물을 백색 포움(97 mg)으로서 수득했다.
MS ESI(m/z): 282.2 [(M+H)+].
실시예 105
1- 사이클로프로필 -3,3- 다이메틸 -6-(5- 메틸 -1,3,4- 옥사다이아졸 -2-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00133
1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-2-옥소인돌린-6-카복실산(실시예 102b)으로부터 실시예 93과 유사하게 제조했다. 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득했다.
MS ESI(m/z): 284.1 [(M+H)+].
실시예 106
3,3- 다이메틸 -6-(5- 메틸 -1,3,4- 옥사다이아졸 -2-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00134
3,3-다이메틸-2-옥소인돌린-6-카복실산(실시예 60b)으로부터 실시예 93과 유사하게 제조했다. 표제 화합물을 밝은 적색 포움으로서 수득했다.
MS ESI(m/z): 262.1 [(M+H)+].
실시예 107
1- 사이클로프로필 -6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-3,3- 다이메틸인돌린 -2-온
Figure pct00135
6-브로모-1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-인돌린-2-온(실시예 78a)으로부터 실시예 100과 유사하게 제조했다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 308.6 [(M+H)+].
실시예 108
1,3,3- 트라이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -5-일) 피롤로 [3,2-c]피리딘-2-온
Figure pct00136
다이옥산(2.0 mL) 중의 6-클로로-1,3,3-트라이메틸-1,3-다이하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-2-온(실시예 83a)(0.1 g, 0.475 mmol), 2-메틸피리미딘-5-보론산(0.078 g, 0.57 mmol) 및 NaOtBU(0.068 g, 0.712 mmol)의 혼합물을 마이크로파 용기에서 아르곤으로 15분 동안 살포하였다. 이어서 브렛포스(Brettphos)(0.019, 0.024 mmol)를 반응 혼합물에 가하고, 살포를 15분 동안 계속했다. 바이알을 밀봉하고 반응 혼합물 110℃에서 1시간 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 아세토니트릴/5 mM 수성 암모늄 아세테이트 용액을 용리액으로서 사용하여 조 물질을 X Terra Prep RPC18 250 x 19 mm 10 μ 칼럼에 대해 분취용 역상 HPLC로 정제하였다. 표제 화합물을 회백색 고체(30 mg)로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 268.8 [(M+H)+].
실시예 109
1- 사이클로프로필 -3,3- 다이메틸 -6-(1- 메틸 -1H- 이미다졸 -4-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00137
a) 1- 사이클로프로필 -3,3- 다이메틸 -6-( 옥사졸 -5-일) 인돌린 -2-온
1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-2-옥소인돌린-6-카복실산(실시예 102b)으로부터 실시예 69와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 갈색 점성 오일로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 269.5 [(M+H)+].
b) 1- 사이클로프로필 -6-(1H- 이미다졸 -4-일)-3,3- 다이메틸인돌린 -2-온
1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(옥사졸-5-일)인돌린-2-온 및 15시간의 반응 시간을 사용하여 실시예 68과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 밝은 갈색 포움으로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 268.5 [(M+H)+].
c) 1- 사이클로프로필 -3,3- 다이메틸 -6-(1- 메틸 -1H- 이미다졸 -4-일) 인돌린 -2-온
1-사이클로프로필-6-(1H-이미다졸-4-일)-3,3-다이메틸인돌린-2-온으로부터 실시예 110과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 282.16 [(M+H)+].
실시예 110
1,3,3- 트라이메틸 -6-(1- 메틸 -1H- 이미다졸 -4-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00138
DMF(5 mL) 중의 6-(1H-이미다졸-4-일)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온(실시예 68, 100 mg, 414 μmol)의 용액에 NaH(미네랄 오일 중의 60%, 67.8 mg, 1.7 mmol)를 0℃에서 가했다. 15분 동안 교반 후, 요오도메탄(88.2 mg, 38.7 μl, 622 μmol) 을0℃에서 가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 0℃에서 물을 적가하고, 이어서 혼합물을 염수로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 합치고 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 수득된 용액을 진공에서 농축시켰다. 수득된 물질을 이산화탄소/메탄올/다이에틸아민을 용리액으로서 사용하여 AD-H 20 x 250 mm 5μm 칼럼에 대해 분취용 초임계 유체 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 회백색 고체(47 mg)로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 256.2 [(M+H)+].
실시예 111
1- 사이클로프로필 -6-(1H- 이미다졸 -4-일)-3,3- 다이메틸 -1H- 피롤로[3,2-c]피리딘 -2(3H)-온
Figure pct00139
N,N-다이메틸-4-(트라이부틸스타닐)-1H-이미다졸-1-설폰아미드를 사용하여 6-클로로-1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-1,3-다이하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-2-온(실시예 89a)으로부터 문헌[J. Med. Chem. 2008, vol 51, no 20, pp 6571-6580, 지원 정보 페이지S24/25]과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 269.2 [(M+H)+].
실시예 112
6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-3,3- 다이메틸인돌린 -2-온
Figure pct00140
a) 6- 브로모 -1-(4-메톡시벤질)-3,3- 다이메틸인돌린 -2-온
DMF(8 mL) 중의 6-브로모-3,3-다이메틸인돌린-2-온(실시예 24a, 250 mg, 1.04 mmol)의 용액을 압력 튜브에서 아르곤으로 5분 동안 살포하였다. 이어서 1-(브로모메틸)-4-메톡시벤젠(209 mg, 1.04 mmol) 및 탄산 세슘(679 mg, 2.08 mmol)를 가하고, 아르곤 살포를 5분 동안 계속했다. 바이알을 밀봉하고 반응 혼합물 80℃로 가열했다. 1시간 후 반응 혼합물 물로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 층을 합치고, 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 수득된 용액을 진공에서 농축시켰다. 헵탄/에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 적색 액체(340 mg)로서 수득했다.
MS ESI(m/z): 360.5, 362.5 [(M+H)+].
1H NMR (300MHz, 클로로폼-d) δ = 7.23 - 7.17 (m, 2H), 7.15 (dd, J=1.6, 7.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.89 - 6.82 (m, 3H), 4.81 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.40 (s, 6H)
b) 1-(4-메톡시벤질)-3,3- 다이메틸 -6-(1H- 피라졸 -4-일) 인돌린 -2-온
압력 튜브에서 1,2-다이메톡시에탄(20 mL) 및 2 M 수성 탄산 나트륨 용액(4 mL) 중의 6-브로모-1-(4-메톡시벤질)-3,3-다이메틸인돌린-2-온(750 mg, 2.08 mmol) 및 3급-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카복실레이트(947 mg, 3.12 mmol)의 혼합물에 트라이페닐포스핀(135 mg, 500 μmol)을 가했다. 혼합물을 5분 동안 아르곤으로 살포하고, 이어서 팔라듐(II)아세테이트(67.3 mg, 300 μmol)을 가하고, 아르곤 살포를 추가 5분 동안 계속했다. 바이알을 밀봉하고 반응물을 16시간 동안 100℃로 가열했다. 반응 혼합물에 실리카 겔을 가하고, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 헵탄/에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 밝은 황색 포움(573 mg)으로서 수득했다.
MS ESI(m/z): 348.2 [(M+H)+].
c) 6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-1-(4-메톡시벤질)-3,3- 다이메틸인돌린 -2-온
1-(4-메톡시벤질)-3,3-다이메틸-6-(1H-피라졸-4-일)인돌린-2-온으로부터 실시예 104와 유사하게 제조했다. 표제 화합물을 밝은 황색 점성 오일로서 수득했다.
MS ESI(m/z): 388.3 [(M+H)+].
d) 6-(1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -4-일)-3,3- 다이메틸인돌린 -2-온
밀봉 튜브에서 TFA(2 mL) 중의 6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-1-(4-메톡시벤질)-3,3-다이메틸인돌린-2-온(117 mg, 302 μmol)의 용액을 110℃에서 17시간 동안 교반했다. 다시 TFA(0.5 mL)을 가하고, 반응 혼합물을 추가 22시간 동안 110℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 2 M 수성 탄산 나트륨 용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출했다. 합친 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄으로 희석하고, 아민 실리카 겔을 가하고, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 헵탄/에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여조 물질을 분취용 실리카 겔 크로마토그래피 로 정제하였다. 표제 화합물을 밝은 황색 포움(75 mg)으로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 268.2 [(M+H)+].
실시예 113
6-(1- 사이클로프로필 -1H- 이미다졸 -4-일)-3,3- 다이메틸인돌린 -2-온
Figure pct00141
a) 메틸 1-(4-메톡시벤질)-3,3- 다이메틸 -2- 옥소인돌린 -6- 카복실레이트
6-브로모-1-(4-메톡시벤질)-3,3-다이메틸인돌린-2-온(실시예 112a)을 사용하여 실시예 102a와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 황색 점성 오일로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 340.5 [(M+H)+].
b) 1-(4-메톡시벤질)-3,3- 다이메틸 -2- 옥소인돌린 -6- 카복실산
메틸 1-(4-메톡시벤질)-3,3-다이메틸-2-옥소인돌린-6-카복실레이트를 사용하여 50℃에서 16시간 동안 실시예 102b와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 326.6 [(M+H)+].
c) N- 메톡시 -1-(4-메톡시벤질)-N,3,3- 트라이메틸 -2- 옥소인돌린 -6- 카복스아미드
1-(4-메톡시벤질)-3,3-다이메틸-2-옥소인돌린-6-카복실산을 사용하여 실시예 70a와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 369.5 [(M+H)+].
d) 6-아세틸-1-(4-메톡시벤질)-3,3- 다이메틸인돌린 -2-온
N-메톡시-1-(4-메톡시벤질)-N,3,3-트라이메틸-2-옥소인돌린-6-카복스아미드를 사용하여 실시예 70b와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 주황색 고체로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 324.5 [(M+H)+].
e) 6-(2- 브로모아세틸 )-1-(4-메톡시벤질)-3,3- 다이메틸인돌린 -2-온
6-아세틸-1-(4-메톡시벤질)-3,3-다이메틸인돌린-2-온을 사용하여 실시예 70c와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 밝은 황색 포움으로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 402.2, 404.2 [(M+H)+].
f) 6-(1H- 이미다졸 -4-일)-1-(4-메톡시벤질)-3,3- 다이메틸인돌린 -2-온
밀봉 압력 튜브에서 폼아미드(15 mL) 중의 6-(2-브로모아세틸)-1-(4-메톡시벤질)-3,3-다이메틸인돌린-2-온(718 mg, 1.78 mmol)의 현탁액을 3.5시간 동안 180℃로 가열했다. 열을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 이어서 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄으로 희석하고, 아민 실리카 겔을 가하고, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 에틸 아세테이트 용리액으로서 사용하여 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 여전히 폼아미드를 함유하는 갈색 점성 오일(613 mg)로서 수득했다. 이 물질을 추가 정제없이 사용했다.
MS ESI(m/z): 348.2 [(M+H)+].
g) 6-(1- 사이클로프로필 -1H- 이미다졸 -4-일)-1-(4-메톡시벤질)-3,3- 다이메틸인돌린 -2-온
6-(1H-이미다졸-4-일)-1-(4-메톡시벤질)-3,3-다이메틸인돌린-2-온 및 4.5시간의 반응 시간을 사용하여 실시예 104와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 밝은 적색 포움으로서 수득했다.
MS ESI(m/z): 388.3 [(M+H)+].
h) 6-(1- 사이클로프로필 -1H- 이미다졸 -4-일)-3,3- 다이메틸인돌린 -2-온
6-(1-사이클로프로필-1H-이미다졸-4-일)-1-(4-메톡시벤질)-3,3-다이메틸인돌린-2-온을 사용하여 실시예 112d와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 주황색 고체로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 268.2 [(M+H)+].
실시예 114
7- 사이클로프로필 -5,5- 다이메틸 -2-(2- 메틸피리딘 -4-일)-5H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -6(7H)-온
Figure pct00142
a) 에틸 2-(2,4- 다이클로로 -6-( 사이클로프로필아미노 )피리미딘-5-일)아세테이트
압력 튜브에서 에틸 2-(2,4,6-tri클로로피리미딘-5-일)아세테이트(1.6 g, 5.94 mmol)를 N,N-다이메틸폼아미드(39.6 mL)에 용해시켰다. 이어서 사이클로프로필아민(380 mg, 462 μl, 6.53 mmol) 및 DIPEA(921 mg, 1.24 mL, 7.12 mmol)을 가하고, 튜브를 밀봉하고, 혼합물을 1.5시간 동안 50℃로 가열했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트, 물 및 염수로 희석했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 염수, 1 M 수성 HCl 용액 및 염수로 세척했다. 합친 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 수득된 용액을 진공에서 농축시켰다. 헵탄/에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 밝은 갈색 고체(1.363g)로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 290.0, 292.0, 294.0 [(M+H)+].
1H NMR (300MHz, 클로로폼-d) δ = 6.14 (br. s., 1H), 4.18 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.01 - 2.88 (m, 1H), 1.27 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.97 - 0.83 (m, 2H), 0.62 - 0.50 (m, 2H)
b) 2,4- 다이클로로 -7- 사이클로프로필 -5,5- 다이메틸 -5H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -6(7H)-온
압력 튜브에서 MeI(1.24 g, 548 μl, 8.76 mmol) 을 가했다 to 의 현탁액을 에틸 2-(2,4-다이클로로-6-(사이클로프로필아미노)피리미딘-5-일)아세테이트(1.24 g, 4.27 mmol) 및 탄산 세슘(6.96 g, 21.4 mmol) in 무수 DMF(42.7 mL). 튜브를 밀봉하고 및 반응 혼합물 로 가열했다60℃에서 2시간 동안. 다시 MeI(121 mg, 53.4 μl, 855 μmol)을 가하고, 추가 1.5시간 동안 60℃에서 교반을 계속했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트, 포화 수성 중탄산 나트륨 용액 및 염수 로 희석했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화 수성 탄산 나트륨 용액 및 염수로 세척했다. 합친 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 헵탄/에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 백색 고체(725 mg)로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 272.1, 274.1, 276.1 [(M+H)+]
1H NMR (300MHz, 클로로폼-d) δ = 2.90 - 2.77 (m, 1H), 1.48 (s, 6H), 1.13 - 1.02 (m, 4H)
c) 4- 클로로 -7- 사이클로프로필 -5,5- 다이메틸 -2-(2- 메틸피리딘 -4-일)-5H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -6(7H)-온
2-메틸피리딘-4-보론산 및 2.5시간의 반응 시간을 사용하여 2,4-다이클로로-7-사이클로프로필-5,5-다이메틸-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온으로부터 실시예 1b와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 329.2, 331.2 [(M+H)+]
1H NMR (300MHz, 클로로폼-d) δ = 8.66 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.07 (dd, J=1.1, 5.1 Hz, 1H), 3.03 - 2.91 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 1.53 (s, 6H), 1.21 - 1.10 (m, 4H)
d) 7- 사이클로프로필 -5,5- 다이메틸 -2-(2- 메틸피리딘 -4-일)-5H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -6(7H)-온
메탄올(2.22 mL) 중의 4-클로로-7-사이클로프로필-5,5-다이메틸-2-(2-메틸피리딘-4-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온(0.073 g, 222 μmol)의 현탁액을 함유하는 플라스크를 4회 배기시키고(발포화) 아르곤으로 플러슁하였다. 이어서 10% Pd/C (23.6 mg, 22.2 μmol)을 가하고, 반복해서 탈기했다. 이어서 이 장치를 다시 4회 배기시키고(발포화), 수소로 플러슁하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 수소 분위기 하에서 실온에서 교반했다. 다시 메탄올(2.22 mL) 및 10% Pd/C(23.6 mg, 22.2 μmol)를 가하고, 탈기하고, 수소로 반복해서 플러슁하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트, 물 및 포화 수성 중탄산 나트륨 용액으로 희석했다. 혼합물을 디칼라이트를 통해 여과하고 물 및 에틸 아세테이트로 세척했다. 수득된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 염수로 세척하였다. 합친 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 헵탄/에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 백색 고체(41 mg).로서 수득하였다
MS ESI(m/z): 295.2 [(M+H)+]
1H NMR (300MHz, 클로로폼-d) δ = 8.66 (dd, J=0.6, 5.2 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.08 (dd, J=1.1, 5.1 Hz, 1H), 3.02 - 2.92 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 1.45 (s, 6H), 1.23 - 1.11 (m, 4H)
실시예 115
3,3- 다이메틸 -6-(6- 메틸피리미딘 -4-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00143
4-브로모-6-메틸피리미딘을 사용하여 실시예 17과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 254.2 [(M+H)+]
실시예 116
3,3- 다이메틸 -6-(3- 메틸피리딘 -4-일)-1H- 피롤로[3,2-c]피리딘 -2(3H)-온
Figure pct00144
2-메틸-피리딘-4-보론산을 사용하여 6-클로로-3,3-다이메틸-1,3-다이하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-2-온(실시예 84a)으로부터 실시예 83b와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 254.2 [(M+H)+]
1H NMR (300MHz, 클로로폼-d) δ = 8.55 (s, 1H), 8.53 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.60 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.52 (s, 6H)
실시예 117
1- 사이클로프로필 -3,3- 다이메틸 -6-(6- 메틸 -3- 피리딜 ) 피롤로 [3,2-c]피리딘-2-온
Figure pct00145
압력 튜브에서 다이옥산(4mL) 중의 6-클로로-1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-1,3-다이하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-2-온(실시예 89a, 0.20 g, 0.845 mmol) 및 2-메틸피리딘-5-보론산(0.139 g, 1.014 mmol) 및 탄산 세슘(0.55 g, 1.69 mmol)의 현탁액을 15분 동안 아르곤으로 퍼징했다. 이어서 Pd2(dba)3.CHCl3(0.085 g, 0.084 mmol) 및 잔포스(xantphos)(0.098 g, 0.17 mmol)를 가하고, 퍼징을 15분 동안 계속했다. 튜브를 밀봉하고 반응 혼합물 12시간 동안 110℃로 가열했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 물로 세척하고 이어서 염수로 세척했다. 합친 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 헥산/에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 황색 고체(40 mg)로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 294.0 [(M+H)+]
실시예 118
3,3- 다이메틸 -6-(6- 메틸 -3- 피리딜 )-1H- 피롤로[3,2-c]피리딘 -2-온
Figure pct00146
6-클로로-3,3-다이메틸-1,3-다이하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-2-온(실시예 84a)으로부터 실시예 117과 유사하게 제조했다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 253.8 [(M+H)+]
실시예 119
6-(4-이소프로필-1H- 이미다졸 -1-일)-3,3- 다이메틸인돌린 -2-온
Figure pct00147
4-이소프로필-1H-이미다졸을 사용하여 실시예 63과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 270.3 [(M+H)+]
실시예 120
6-(4-이소프로필-1H- 이미다졸 -1-일)-1,3,3- 트라이메틸인돌린 -2-온
Figure pct00148
4-이소프로필-1H-이미다졸을 사용하여 6-브로모-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온(실시예 1a)으로부터 실시예 63과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 밝은 갈색 오일로서 수득했다.
MS ESI(m/z): 284.2 [(M+H)+]
실시예 121
1-에틸-3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00149
DMF(1.5 mL) 중의 3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(실시예 21, 100 mg, 395 μmol) 및 탄산 세슘(257 mg, 790 μmol)의 현탁액을 브로모에탄(64.5 mg, 592 μmol)으로 처리하고, 현탁액을 20분 동안 60℃로 가열했다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 물로 세척했다. 합친 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/헵탄 1:5로부터 -20℃에서 결정화하였다. 표제 화합물을 회백색 고체(88 mg)로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 282.2 [(M+H)+]
실시예 122
1- 사이클로프로필 -3,3- 다이메틸 -6-(3- 메틸 -4- 피리딜 ) 피롤로 [3,2-c]피리딘-2-온
Figure pct00150
3-메틸피리딘-4-보론산을 사용하여 6-클로로-1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-1,3-다이하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-2-온(실시예 89a)으로부터 실시예 83b와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 294.0 [(M+H)+]
실시예 123
1,3,3- 트라이메틸 -6-(3- 메틸 -4- 피리딜 ) 피롤로 [3,2-c]피리딘-2-온
Figure pct00151
3-메틸피리딘-4-보론산을 사용하여 실시예 83과 유사하게 제조했다. 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 267.8 [(M+H)+]
실시예 124
1,3,3- 트라이메틸 -6-(6- 메틸 -3- 피리딜 ) 피롤로 [3,2-c]피리딘-2-온
Figure pct00152
2-메틸피리딘-5-보론산을 사용하여 실시예 83과 유사하게 제조했다. 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 267.8 [(M+H)+]
실시예 125
1- 사이클로프로필 -3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -5-일)-1H- 피롤로[3,2-c]피리딘 -2(3H)-온
Figure pct00153
a) 2- 메틸 -5-( 트라이메틸스타닐 )피리미딘
압력 튜브에서 5-브로모-2-메틸피리미딘(500 mg, 2.89 mmol) 및 헥사메틸주석(2.9 g, 1.85 mL, 8.67 mmol)을 다이옥산(24 mL)과 조합했다. 혼합물을 2분 동안 아르곤으로 살포하고, 이어서 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드(203 mg, 289 μmol)을 가하고, 튜브를 밀봉했다. 반응 혼합물을 5시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 1 M 수성 칼륨 플루오라이드 용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 1 M 수성 칼륨 플루오라이드 용액으로 세척하고, 합치고, 황산 나트륨으로 건조하고 진공에서 농축시켰다. 헵탄/에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 황색 점성 오일(590 mg)로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 259.0 [(M+H)+] (주 피크, Sn 특정 동위원소 패턴)
b) 1- 사이클로프로필 -3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -5-일)-1H- 피롤로[3,2-c]피리딘 -2(3H)-온
압력 튜브에서 6-클로로-1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온(실시예 89a, 100 mg, 422 μmol) 및 2-메틸-5-(트라이메틸스타닐)피리미딘(130 mg, 507 μmol)을 무수 DMF(2 mL)와 조합했다. 혼합물을 아르곤으로 5분간 살포하였다. 이어서 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(48.8 mg, 42.2 μmol)을 가하고, 튜브를 밀봉하고 반응 혼합물 로 16시간 동안 80℃로 가열했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트, 물 및 포화 수성 중탄산 나트륨 용액으로 희석했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 포화 수성 중탄산 나트륨 용액으로 세척했다. 합친 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 다이클로로메탄/메탄올을 용리액으로서 사용하여 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 수득된 물질을 다이이소프로필에터로 마쇄하였다. 표제 화합물을 황색 고체(75 mg)로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 295.2 [(M+H)+]
실시예 126
1-(2- 메톡시에틸 )-3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00154
DMF(3 mL) 중의 3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(실시예 21, 100 mg, 395 μmol)의 용액에 수소화 나트륨(미네랄 오일 상의 55%, 20.7 mg, 474 μmol)을 0℃에서 가했다. 반응물을 0℃에서 5분 동안 교반하고, 이어서 실온에서 교반했다. 30분 후에 실온에서 1-브로모-2-메톡시에탄(71.3 mg, 48.2 μl, 513 μmol)을 적가하고 반응물을 추가 3시간 동안 실온에서 교반했다. 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합친 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 수득된 용액을 진공에서 농축시켰다. 헵탄/에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 수득된 물질을 -20℃에서 다이에틸에터/헵탄 1:2로부터 결정화하였다. 표제 화합물을 백색 고체(58 mg)로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 312.2 [(M+H)+].
실시예 127
3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -5-일)-1-(2,2,2- 트라이플루오로에틸 ) 인돌린 -2-온
Figure pct00155
2-브로모-1,1,1-트라이플루오로에탄 및 4시간의 반응 시간을 사용하여 실시예 121과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 336.2 [(M+H)+].
실시예 128
3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -5-일)-1-(2-( 트라이플루오로메톡시 )에틸) 인돌린 -2-온
Figure pct00156
1-브로모-2-(트라이플루오로메톡시)에탄 및 3시간의 반응 시간을 사용하여 실온에서 실시예 121과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 366.2 [(M+H)+].
실시예 129
3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -5-일)-1-( 옥세탄 -3- 일메틸 ) 인돌린 -2-온
Figure pct00157
3-(브로모메틸)옥세탄을 사용하여 실시예 126과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 324.3 [(M+H)+].
실시예 130
3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -5-일)-1-(3,3,3- 트라이플루오로 -2- 하이드록시프로필 ) 인돌린 -2-온
Figure pct00158
3-브로모-1,1,1-트라이플루오로프로판-2-올 및 2시간의 반응 시간을 사용하여 100℃에서 실시예 121과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 366.2 [(M+H)+].
실시예 131
1-(3- 플루오로프로필 )-3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00159
1-브로모-3-플루오로프로판을 사용하여 실시예 126과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 314.2 [(M+H)+].
실시예 132
1-(2- 플루오로에틸 )-3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00160
1-브로모-2-플루오로에탄을 사용하여 실시예 126과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 300.2 [(M+H)+].
실시예 133
6-(1-에틸-1H- 이미다졸 -4-일)-1,3,3- 트라이메틸인돌린 -2-온
Figure pct00161
에틸 브로마이드 및 20시간의 반응 시간을 사용하여 6-(1H-이미다졸-4-일)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온(실시예 68)으로부터 실시예 126과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 밝은 갈색 오일로서 수득했다.
MS ESI(m/z): 270.2 [(M+H)+].
실시예 134
1,3,3- 트라이메틸 -6-(1-(2,2,2- 트라이플루오로에틸 )-1H- 이미다졸 -4-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00162
2,2,2-트라이플루오로에틸 트라이플루오로메탄설폰에이트를 사용하여 6-(1H-이미다졸-4-일)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온(실시예 68) 으로부터 실시예 126과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 밝은 갈색 포움으로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 324.2 [(M+H)+].
실시예 135
6-(2- 플루오로 -4- 피리딜 )-1,3,3- 트라이메틸 - 피롤로[3,2-c]피리딘 -2-온
Figure pct00163
다이옥산(10 mL) 및 물(2.5 mL) 중의 6-클로로-1,3,3-트라이메틸-1,3-다이하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-2-온(실시예 83a, 200 mg,0.950 mmol)의 용액에 탄산 나트륨(179.6 mg, 1.695 mmol) 및 2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-피리딘(318mg,1.429mmol)을 가했다. 이 장치를 3회 배기하고 질소로 플러슁하였다. 혼합물을 10분 동안 질소로 살포하고, 이어서 Pd(PPh3)4 (11.1mg, 0.01 mmol)을 가하고, 10분 동안 질소로 계속 살포했다. 반응 혼합물을 격렬히 교반하면서 16시간 동안 110℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 빙수로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하였다. 합친 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 에틸 아세테이트 용리액으로서 사용하여 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 회백색 고체(50 mg)로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 271.7 [(M+H)+].
실시예 136
1'- 메틸 -6'-(2- 메틸피리딘 -4-일) 스피로 [사이클로프로판-1,3'- 피롤로[3,2-c]피리딘 ]-2'(1'H)-온
Figure pct00164
a) 6- 클로로스피로 [1H- 피롤로[3,2-c]피리딘 -3,1'-사이클로프로판]-2-온
THF(60.0 mL) 중의 6-클로로-1,3-다이하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-2-온(2.0 g, 11.905 mmol) 및 다이이소프로필아민(3.553 mL, 25.0 mmol)의 교반된 용액에 in n-BuLI(톨루엔 중의 2.1 M, 22.7 mL, 47.619 mmol)을 -30℃에서 아르곤 하에서 가했다. 이어서 반응 혼합물을30분 동안 교반하고 온도는 0℃에 도달했다. 이 온도에서 THF(5.0 mL) 중의 에틸렌다이브로마이드(3.092 mL, 35.714)를 가했다. 첨가 후 냉각 욕을 제거하고 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 30 mL 포화 수성 염화 암모늄 용액으로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 수득된 용액을 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 헥산으로 마쇄하고, 여과하고, 전조시켰다. 표제 화합물을 갈색 고체(1.7 g)로서 수득하고 추가 정제없이 사용했다.
MS ESI(m/z): 195.6 [(M+H)+].
b) 6'- 클로로 -1'- 메틸 -스피로[사이클로프로판-1,3'- 피롤로[3,2-c]피리딘 ]-2'-온
무수 THF(120 mL) 중의 6-클로로스피로[1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3,1'-사이클로프로판]-2-온(3.8g, 19.522mmol)의 교반된 용액에 NaH(60%, 0.936g,23.427 mmol)을 0℃에서 아르곤 하에서 적가했다. 이어서 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 이어서 온도를 20분 동안 25℃로 증가시켰다. 이어서 반응 혼합물에 MeI(1.465 mL, 23.427mmol)을 0℃에서 서서히 가하고 25℃에서 추가 4시간 동안 교반을 계속했다. 이어서 반응물을 0℃에서 포화 수성 염화 암모늄 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 물로 세척했다. 합친 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 수득된 용액을 진공에서 농축시켰다. 헥산/에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 밝은 황색 고체(1.85g)로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 209.6 [(M+H)+].
c) 1'- 메틸 -6'-(2- 메틸피리딘 -4-일) 스피로 [사이클로프로판-1,3'- 피롤로[3,2-c]피리딘 ]-2'(1'H)-온
2-메틸피리딘-4-보론산을 사용하여 6'-클로로-1'-메틸-스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[3,2-c]피리딘]-2'-온으로부터 실시예 1b와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 266.2 [(M+H)+].
실시예 137
6-(5-에틸-1,3,4- 옥사다이아졸 -2-일)-1,3,3- 트라이메틸 - 인돌린 -2-온
Figure pct00165
프로판하이드라지드를 사용하여 실시예 93과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 272.1 [(M+H)+].
실시예 138
1'- 메틸 -6'-(피리딘-3-일) 스피로 [사이클로프로판-1,3'- 피롤로[3,2-c]피리딘 ]-2'(1'H)-온
Figure pct00166
피리딘-3-보론산을 사용하여 6'-클로로-1'-메틸-스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[3,2-c]피리딘]-2'-온(실시예 136b)으로부터 실시예 1b와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 252.1 [(M+H)+].
실시예 139
1'- 사이클로프로필 -6'-(2- 메틸피리딘 -4-일) 스피로 [사이클로프로판-1,3'-피롤로[ 3,2-c]피리딘 ]-2'(1'H)-온
Figure pct00167
a) 6'- 클로로 -1'- 사이클로프로필 -스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[ 3,2-c]피리딘 ]-2'-온
6-클로로스피로[1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3,1'-사이클로프로판]-2-온(실시예 136a)으로부터 실시예 78a와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 옅은 황색 고체로서 수득했다.
MS ESI(m/z): 234.7 [(M+H)+].
b) 1'- 사이클로프로필 -6'-(2- 메틸피리딘 -4-일) 스피로 [사이클로프로판-1,3'- 피롤로[3,2-c]피리딘 ]-2'(1'H)-온
2-메틸피리딘-4-보론산을 사용하여 6'-클로로-1'-사이클로프로필-스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[3,2-c]피리딘]-2'-온)으로부터 실시예 1b와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 292.1 [(M+H)+].
실시예 140
1'- 사이클로프로필 -6'-(피리딘-3-일) 스피로 [사이클로프로판-1,3'- 피롤로[3,2-c]피리딘 ]-2'(1'H)-온
Figure pct00168
피리딘-3-보론산을 사용하여 6'-클로로-1'-사이클로프로필-스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[3,2-c]피리딘]-2'-온)(실시예 139a)으로부터 실시예 1b와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 278.1 [(M+H)+].
실시예 141
3,3- 다이메틸 -6-[5-[1-( 트라이플루오로메틸 ) 사이클로프로필 ]-1,3,4- 옥사다이아졸 -2-일] 인돌린 -2-온
Figure pct00169
a) 메틸 3,3- 다이메틸 -2-옥소-2,3- 다이하이드로 -1H-인돌-6- 카복실레이트
MeOH( 40 mL) 및 DMF(4 mL) 중의 화합물 6-브로모-3,3-다이메틸-1,3-다이하이드로-인돌-2-온(실시예 24a, 4 g, 16.66 mmol)의 용액을 10분 동안 아르곤으로 살포하였다. 이어서 DIPEA(29.5 mL, 166.6 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (1.36 g, 1.67 mmol)를 가하고, 추가 15분 동안 살포를 계속했다. 이어서 반응 혼합물을 100℃에서 10.3 bar에서 16시간 동안 CO 기체 하에 교반했다. 반응 혼합물 25℃로 냉각하고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 유기 상을 물 및 염수로 세척했다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 헥산/에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 황색 고체(2.8 g)로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 220.2 [(M+H)+].
b) 3,3- 다이메틸 -2-옥소-2,3- 다이하이드로 -1H-인돌-6- 카보하이드라자이드
메탄올(7 mL) 중의 메틸 3,3-다이메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카복실레이트(0.5 g, 2.28 mmol)의 교반된 용액에 하이드라진 수화물(1.1 mL, 22.8 mmol)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 이어서 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 3회 톨루엔을 가하고 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 표제 화합물을 갈색 고체(0.48 g) 로서 수득하고 추가 정제없이 사용했다.
MS ESI(m/z): 220.2 [(M+H)+].
c) N'-[(3,3- 다이메틸 -2-옥소-2,3- 다이하이드로 -1H-인돌-6-일)카본일]-1-(트 라이플루오로메틸 )사이클로프로판-1- 카보하이드라자이드
DMF(2 mL) 중의 1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판-1-카복실산(0.07g, 0.45mmol)의 교반된 용액에 TBTU(022g, 0.68mmol) 및 N-메틸 모폴린(0.15 mL, 1.3mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서 3,3-다이메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카보하이드라자이드(0.1g, 0.73mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄으로 희석하고 포화 수성 중탄산 나트륨 용액 및 물로 세척했다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고 진공에서 농축시켰다. 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 회백색 고체(90 mg) 로서 수득하고 추가 정제없이 사용했다.
MS ESI(m/z): 356.2 [(M+H)+].
d) 3,3- 다이메틸 -6-[5-[1-( 트라이플루오로메틸 ) 사이클로프로필 ]-1,3,4- 옥사다이아졸 -2-일] 인돌린 -2-온
N'-[(3,3-다이메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-일)카본일]-1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로판-1-카보하이드라자이드로부터 실시예 93b와 유사하게 제조했다. 표제 화합물을 옅은 황색 고체로서 수득했다.
MS ESI(m/z): 337.8 [(M+H)+].
실시예 142
6-(3- 사이클로프로필이소옥사졸 -5-일)-1,3,3- 트라이메틸인돌린 -2-온
Figure pct00170
a) 1- 사이클로프로필 -3-(1,3,3- 트라이메틸 -2- 옥소인돌린 -6-일)프로판-1,3- 다이온
THF(8 mL) 중의 6-아세틸-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온(실시예 70b, 326 mg, 1.5 mmol) 및 메틸 사이클로프로판카복실레이트(150 mg, 153 μl, 1.5 mmol)의 용액에 수소화 나트륨(미네랄 오일 상의 55%, 137 mg, 3.15 mmol)을 22℃에서 불활성 분위기 하에서 한 번에 가했다. 현탁액을 22℃에서 39시간 동안 교반했다. 혼합물을 1 M 수성 HCl 용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출했다. 합친 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 수득된 용액을 진공에서 농축시켰다. 헵탄/에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 무색 고체(243 mg)로서 수득했다.
MS ESI(m/z): 286.1 [(M+H)+]
b) 6-(3- 사이클로프로필이소옥사졸 -5-일)-1,3,3- 트라이메틸인돌린 -2-온
압력 튜브에서 에탄올(4.6 mL) 중의 1-사이클로프로필-3-(1,3,3-트라이메틸-2-옥소인돌린-6-일)프로판-1,3-다이온(220 mg, 771 μmol)의 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(53.6 mg, 771 μmol)를22℃에서 아르곤 하에서 가했다. 튜브를 밀봉하고 반응 혼합물을 15시간 동안 85℃로 가열했다. 혼합물을 포화 수성 중탄산 나트륨 용액 및 에틸 아세테이트로 희석했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합친 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 수득된 용액을 진공에서 농축시켰다. 이산화탄소/메탄올을 용리액으로서 사용하여 AD-H 20 x 250 mm 5 μm 칼럼에 대해 분취용 초임계 유체 크로마토그래피로 조 물질을 정제하였다. 표제 화합물을 밝은 적색 오일(65 mg)로서 수득했다.
MS ESI(m/z): 283.1 [(M+H)+]
실시예 143
1,3,3- 트라이메틸 -6-(3- 메틸이소옥사졸 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00171
메틸 아세테이트를 사용하여 실시예 142와 유사하게 제조했다. 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 257.1 [(M+H)+]
실시예 144
6-(3-( 메톡시메틸 ) 이소옥사졸 -5-일)-1,3,3- 트라이메틸인돌린 -2-온
Figure pct00172
메틸 2-메톡시아세테이트를 사용하여 실시예 142와 유사하게 제조했다. 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 290.1 [(M+H)+]
실시예 145
1,3,3- 트라이메틸 -6-(2-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일) 옥사졸 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00173
a) 6-(2- 아지도아세틸 )-1,3,3- 트라이메틸인돌린 -2-온
아세톤(17.5 mL) 중의 6-(2-브로모아세틸)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온(실시예 70c, 1.75 g, 5.9 mmol)의 용액에 나트륨 아자이드(767 mg, 11.8 mmol)를 22℃에서 불활성 분위기 하에서 가하고, 6시간 동안 22℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 물에 붓고 다이클로로메탄으로 추출하고, 합친 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 수득된 용액을 진공에서 농축시켰다. 표제 화합물을 밝은 황색 고체(1.51 g)로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 259.1 [(M+H)+]
b) 1,3,3- 트라이메틸 -6-(2-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일) 옥사졸 -5-일) 인돌린 -2-온
톨루엔(2.5 mL) 중의 트라이페닐포스핀(345 mg, 1.32 mmol)의 무색 용액에 6-(2-아지도아세틸)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온(200 mg, 774 μmol)을 22℃에서 불활성 분위기 하에서 가하고, 이어서 2분 후 테트라하이드로-2H-피란-4-카본일 클로라이드(115 mg, 774 μmol)를 가했다. 반응 혼합물을22℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 헵탄/에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 수득된 물질을 다시 물/아세토니트릴/폼산을 용리액으로서 사용하여 YMC 액터스 트라이아트(Actus Triart) C18 100 x 30 mm 5 μm 12nm 칼럼에 대해 분취용 역상 HPLC로 정제하였다. 표제 화합물을 무색 오일(45 mg)로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 327.2 [(M+H)+]
실시예 146
1,3,3- 트라이메틸 -6- 피리다진 -4-일- 피롤로[3,2-c]피리딘 -2-온
Figure pct00174
다이옥산(12.5 mL) 및 물(3.1 mL) 중의 6-클로로-1,3,3-트라이메틸-1,3-다이하이드로-피롤로[3,2-c]피리딘-2-온(실시예 83a, 250 mg,1.19 mmol)의 용액에 칼륨 카보네이트(329 mg, 2.381 mmol) 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-피리다진(367 mg,1.786 mmol)을 가했다. 장치를 배기시키고 질소로 3회 역충전시켰다. 이어서 혼합물을 10분 동안 질소로 살포했다. 이어서 Pd(dppf)Cl2 을 가하고 혼합물을 다시 10분 동안 질소로 살포하였다. 반응 혼합물을 격렬히 교반하면서 16시간 동안 110℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 빙수로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하였다. 합친 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 수득된 용액을 진공에서 농축시켰다. 에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 회백색 고체(30 mg)로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 254.8 [(M+H)+]
실시예 147
1- 사이클로프로필 -3,3- 다이메틸 -6-[5-( 트라이플루오로메틸 )-1,3,4- 옥사다이아졸 -2-일] 인돌린 -2-온
Figure pct00175
a) 1- 사이클로프로필 -3,3- 다이메틸 -2-옥소-2,3- 다이하이드로 -1H-인돌-6- 카보하이드라자이드
6-브로모-1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-인돌린-2-온(실시예 78a)으로부터 실시예 141a-b와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 260.2 [(M+H)+]
b) 1- 사이클로프로필 -3,3- 다이메틸 -2-옥소-N'-( 트라이플루오로아세틸 )-2,3-다 이하이 드로-1H-인돌-6- 카보하이드라자이드
THF(5 mL) 중의 1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카보하이드라자이드(0.2 g, 0.77 mmol)의 교반된 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(0.33 mL, 2.31 mmol)을 0℃에서 가했다. 이어서 반응 혼합물을25℃에서 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 표제 화합물을 백색 포움(0.22 g)으로서 수득하고, 이를 추가 정제없이 사용했다. LC-MS: 356.2 (M+H).
MS ESI(m/z): 356.2 [(M+H)+]
c) 1- 사이클로프로필 -3,3- 다이메틸 -6-[5-( 트라이플루오로메틸 )-1,3,4- 옥사다이아졸 -2-일] 인돌린 -2-온
1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-2-옥소-N'-(트라이플루오로아세틸)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카보하이드라자이드로부터 실시예 93b와 유사하게 제조했다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 338.3 [(M+H)+]
실시예 148
3,3- 다이메틸 -6-(6- 메틸피리딘 -3-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00176
6-메틸피리딘-3-보론산을 사용하여 6-브로모-3,3-다이메틸-1,3-다이하이드로-인돌-2-온(실시예 24a)으로부터 실시예 1b와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 253.3 [(M+H)+]
실시예 149
6-(4- 플루오로피리딘 -3-일)-3,3- 다이메틸인돌린 -2-온
Figure pct00177
4-플루오로피리딘-3-보론산 피나콜 에스터를 사용하여 6-브로모-3,3-다이메틸-1,3-다이하이드로-인돌-2-온(실시예 24a)으로부터 실시예 1b와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 257.2 [(M+H)+]
실시예 150
6-(5-에틸-1,3,4- 옥사다이아졸 -2-일)-3,3- 다이메틸 - 인돌린 -2-온
Figure pct00178
a) N'-[(3,3- 다이메틸 -2-옥소-2,3- 다이하이드로 -1H-인돌-6-일)카본일] 프로판하이드라지드
DMF/다이클로로메탄 1:3 (4 mL) 중의 3,3-다이메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카보하이드라자이드(실시예 141b, 0.3 g, 1.37 mmol)의 교반된 용액에 트라이에틸 아민(0.47 mL, 3.42 mmol)을 가하고 이어서 프로피온일 클로라이드(0.15mL,1.64mmol)를 가했다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반했다. 이어서 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시키고 유기층을 포화 수성 중탄산 나트륨 용액 및 물로 세척했다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 수득된 용액을 진공에서 농축시켰다. 표제 화합물을 밝은 갈색 고체(195 mg) 로서 수득하고 추가 정제없이 사용했다.
MS ESI(m/z): 276.2 [(M+H)+]
b) 6-(5-에틸-1,3,4- 옥사다이아졸 -2-일)-3,3- 다이메틸 - 인돌린 -2-온
아세토니트릴/DMF 4:1를 용매로서 사용하여 실시예 93b와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 258.2 [(M+H)+]
실시예 151
3,3- 다이메틸 -6-(1- 메틸 -1H- 이미다졸 -4-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00179
4-브로모-1-메틸-1H-이미다졸을 사용하여 실시예 17과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 242.2 [(M+H)+]
실시예 152
1,3,3- 트라이메틸 -6-[5-( 옥세탄 -3-일)-1,3,4- 옥사다이아졸 -2-일] 인돌린 -2-온
Figure pct00180
a) 메틸 1,3,3- 트라이메틸 -2- 옥소인돌린 -6- 카복실레이트
6-브로모-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온(실시예 1a)으로부터 실시예 141a와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 234.1 [(M+H)+]
b) 1,3,3- 트라이메틸 -6-[5-( 옥세탄 -3-일)-1,3,4- 옥사다이아졸 -2-일] 인돌린 -2-온
옥세탄-3-카복실산을 사용하여 메틸 1,3,3-트라이메틸-2-옥소인돌린-6-카복실레이트로부터 실시예 141과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 300.2 [(M+H)+]
실시예 153
1,3,3- 트라이메틸 -6-[4-( 트라이플루오로메틸 ) 이미다졸 -1-일] 인돌린 -2-온
Figure pct00181
마이크로파 튜브에서 아세토니트릴(2.0mL) 중의 6-브로모-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온(실시예 1a, 25.0 mg, 0.098 mmol), 4-(트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸(20.094 mg, 0.148 mmol) 및 칼륨 카보네이트(40.8 mg, 0.295mmol)의 현탁액을5분 동안 아르곤으로 살포하였다. 이어서 CuI(3.749 mg, 0.02 mmol) 및 N,N'-다이메틸에탄-1,2-다이아민(0.0040 mL, 0.034 mmol)를 가하고, 반복해서 탈기했다. 튜브를 밀봉하고 반응 혼합물을 마이크로파 조사 하에 90℃로 가열했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트로 희석하고 1 M 수성 HCl 용액으로 세척했다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 수득된 용액을 진공에서 농축시켰다. 헥산/에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 회백색 고체(10 mg)로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 310.2 [(M+H)+]
실시예 154
1- 사이클로프로필 -3,3- 다이메틸 -6-[4-( 트라이플루오로메틸 ) 이미다졸 -1-일] 인돌린 -2-온
Figure pct00182
6-브로모-1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-인돌린-2-온(실시예 78a)으로부터 실시예 153과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 336.0 [(M+H)+]
실시예 155
3,3- 다이메틸 -6-(5- 메틸피라진 -2-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00183
2-브로모-5-메틸피라진을 사용하여 실시예 17과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 254.1 [(M+H)+]
실시예 156
6-(2,6- 다이메틸피리미딘 -4-일)-3,3- 다이메틸인돌린 -2-온
Figure pct00184
4-브로모-2,6-다이메틸피리미딘을 사용하여 실시예 17과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 268.2 [(M+H)+]
실시예 157
3,3- 다이메틸 -6-(6- 메틸피리다진 -3-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00185
3-브로모-6-메틸피리다진을 사용하여 실시예 17과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 254.1 [(M+H)+]
실시예 158
1- 사이클로프로필 -3,3- 다이메틸 -6-[5-( 옥세탄 -3-일)-1,3,4- 옥사다이아졸 -2-일] 인돌린 -2-온
Figure pct00186
옥세탄-3-카복실산을 사용하여 1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카보하이드라자이드(실시예 147a)로부터 실시예 141과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 326.3 [(M+H)+]
실시예 159
6-(4-에틸-1H- 이미다졸 -1-일)-1,3,3- 트라이메틸인돌린 -2-온
Figure pct00187
4-에틸-1H-이미다졸을 사용하여 6-브로모-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온(실시예 1a)으로부터 실시예 63과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 270.1 [(M+H)+]
실시예 160
3,3- 다이메틸 -6-[5-( 옥세탄 -3-일)-1,3,4- 옥사다이아졸 -2-일] 인돌린 -2-온
Figure pct00188
옥세탄-3-카복실산을 사용하여 실시예 141과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 286.2 [(M+H)+]
실시예 161
3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸옥사졸 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00189
a) 1-(4-메톡시벤질)-3,3- 다이메틸 -6-( 옥사졸 -5-일) 인돌린 -2-온
반응 튜브에 6-브로모-1-(4-메톡시벤질)-3,3-다이메틸인돌린-2-온(실시예 112a, 144 mg, 400 μmol), 팔라듐(II) 아세테이트(4.49 mg, 20.0 μmol), 2-다이-t-부틸포스피노-3,4,5,6-테트라메틸-2',4',6'-트라이-i-프로필바이페닐(19.2 mg, 40.0 μmol), 피발산(16.3 mg, 18.6 μl, 160 μmol) 및 칼륨 카보네이트(166 mg, 1.2 mmol)를 넣었다. 바이알을 캡핑하고, 배기시키고, 질소로 3회 역충전시켰다. 무수 DMA(1.5 mL)를 주사기로 가하고, 이어서 옥사졸(55.2 mg, 800 μmol)을 가하고, 반응 혼합물을 24시간 동안 110℃로 가열했다. 실온으로 냉각한 후 반응 혼합물을 헵탄/에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 수득된 물질을 다이클로로메탄에 용해시키고 물로 세척했다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 수득된 용액을 진공에서 농축시켰다. 표제 화합물을 밝은 황색 오일(57 mg)로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 349.2 [(M+H)+]
b) 1-(4-메톡시벤질)-3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸옥사졸 -5-일) 인돌린 -2-온
THF(4 mL) 중의 1-(4-메톡시벤질)-3,3-다이메틸-6-(옥사졸-5-일)인돌린-2-온(200 mg, 574 μmol)의 용액에 THF(689 μl, 689 μmol) 중의 1 M 보란 테트라하이드로푸란 복합체를 22℃에서 가하고 이때 기체가 방출되었다. 30분 후에 용액을 -78℃로 냉각하고, 이어서 헥산(431 μl, 689 μmol) 중의 1.6 M n-부틸리튬을 가했다. 15분 후 -78℃에서 요오도메탄(97.8 mg, 43.0 μl, 689 μmol)을 주사기로 가하고, 혼합물을 -20℃로 가온하고 이 온도에서 4시간 동안 교반했다. 혼합물을 에탄올(v/v)(10.3 g, 9.86 mL, 8.61 mmol) 중의 5% 아세트산으로 켄칭하고 22℃에서 16시간 동안 교반했다. 혼합물을 포화 수성 중탄산 나트륨 용액에 붓고 에터로 추출했다. 유기층을 염수로 세척하고, 합치고, 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 수득된 용액을 진공에서 농축시켰다. 헵탄/에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 밝은 황색 오일(36 mg)로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 363.2 [(M+H)+]
c) 3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸옥사졸 -5-일) 인돌린 -2-온
튜브에서 1-(4-메톡시벤질)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸옥사졸-5-일)인돌린-2-온(35 mg, 96.6 μmol)을 트라이플루오로아세트산(661 mg, 446 μl, 5.79 mmol)에 용해시켰다. 튜브를 아르곤 하에 설정하고, 밀봉하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 마이크로파 조사 하에 140℃로 가열했다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 헵탄/에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 밝은 갈색 고체(15.9 mg)로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 243.1 [(M+H)+]
실시예 162
6-(4- 에틸이미다졸 -1-일)-3,3- 다이메틸 - 인돌린 -2-온
Figure pct00190
a) 6- 브로모 -3,3- 다이메틸 -1-(2- 트라이메틸실릴에톡시메틸 ) 인돌린 -2-온
THF(5 mL) 중의 NaH(60%, 0.18 g, 4.58 mmol)의 현탁액에 THF(5 mL) 중의 6-브로모-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-2-온(실시예 24a, 1.0 g, 4.16 mmol)의 용액을 0℃에서 가하고, 반응 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 이 혼합물에 [2-(클로로메톡시)에틸]트라이메틸실란(0.82 mL, 4.58 mmol)을 가하고, 25℃에서 16시간 동안 교반을 계속했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(50 mL)에 용해시키고, 유기층을 물로 세척했다. 분리된 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 수득된 용액을 진공에서 농축시켰다. 헥산/에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 적색 액체(1.3 g)로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 370.2 [(M+H)+]
b) 6-(4- 에틸이미다졸 -1-일)-3,3- 다이메틸 -1-(2- 트라이메틸실릴에톡시메틸 ) 인돌린 -2-온
4-에틸-1H-이미다졸을 사용하여 6-브로모-3,3-다이메틸-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)인돌린-2-온으로부터 실시예 63과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 황색 검으로서 수득했다.
MS ESI(m/z): 385.9 [(M+H)+]
c) 6-(4- 에틸이미다졸 -1-일)-3,3- 다이메틸 - 인돌린 -2-온
다이클로로메탄(5 mL) 중의 6-(4-에틸-1H-이미다졸-1-일)-3,3-다이메틸-1-{[2-(트라이메틸실릴)에톡시]메틸}-2,3-다이하이드로-1H-인돌-2-온(0.16 g, 0.42 mmol)의 교반된 용액에 TFA(2.8 mL, 37.34 mmol)를 0℃에서 가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 다이클로로메탄/메탄올 4:1 (5 mL)의 혼합물에 용해시켰다. 이어서 혼합물에 에틸렌 다이아민(2.8 mL, 41.49 mmol)을 가하고, 이를 25℃에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기층을 물로 세척하고, 분리하고, 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 수득된 용액을 진공에서 농축시켰다. 헥산/에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 황색 점성 고체(30 mg)로서 수득했다.
MS ESI(m/z): 256.0 [(M+H)+]
실시예 163
6-(1,3- 다이메틸 -1H- 피라졸 -5-일)-3,3- 다이메틸인돌린 -2-온
Figure pct00191
a) 1-(1-(4-메톡시벤질)-3,3- 다이메틸 -2- 옥소인돌린 -6-일)부탄-1,3- 다이온
메틸 아세테이트를 사용하여 6-아세틸-1-(4-메톡시벤질)-3,3-다이메틸인돌린-2-온(실시예 113d)으로부터 실시예 142a와 유사하게 제조했다. 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다.
MS ESI(m/z): 366.2 [(M+H)+]
b) 6-(1,3- 다이메틸 -1H- 피라졸 -5-일)-1-(4-메톡시벤질)-3,3- 다이메틸인돌린 -2-온
반응 튜브에서 THF(1.4 mL) 중의 1-(1-(4-메톡시벤질)-3,3-다이메틸-2-옥소인돌린-6-일)부탄-1,3-다이온(135 mg, 369 μmol)의 용액에 메틸하이드라진(85.1 mg, 97.3 μl, 1.85 mmol) 및 p-톨루엔설폰산 일수화물(3.51 mg, 18.5 μmol)을22℃에서 가했다. 튜브를 아르곤으로 플러슁하고, 밀봉하고, 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카 겔에 흡착시키고, 증발시키고, 다이클로로메탄/메탄올을 용리액으로서 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 수득된 물질을 레프로실(Reprosil) 키랄(Chiral)-NR 칼럼 및 헵탄/에탄올 60:40 용리액으로서 사용하여 분취용 순 상 HPLC로 추가 정제하였다. 표제 화합물을 무색 오일(73 mg)로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 376.2 [(M+H)+]
c) 6-(1,3- 다이메틸 -1H- 피라졸 -5-일)-3,3- 다이메틸인돌린 -2-온
6-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-5-일)-1-(4-메톡시벤질)-3,3-다이메틸인돌린-2-온으로부터 실시예 161c와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 무색 고체로서 수득했다.
MS ESI(m/z): 256.1 [(M+H)+]
실시예 164
3,3- 다이메틸 -6-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00192
3-요오도-1-메틸-1H-피라졸을 사용하여 실시예 17과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 242.1 [(M+H)+]
실시예 165
6-(2-( 하이드록시메틸 ) 옥사졸 -5-일)-1,3,3- 트라이메틸인돌린 -2-온
Figure pct00193
a) (5-(1,3,3- 트라이메틸 -2- 옥소인돌린 -6-일) 옥사졸 -2-일) 메틸 아세테이트
2-클로로-2-옥소에틸 아세테이트를 사용하여 실시예 145와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다.
MS ESI(m/z): 315.2 [(M+H)+]
b) 6-(2-( 하이드록시메틸 ) 옥사졸 -5-일)-1,3,3- 트라이메틸인돌린 -2-온
MeOH(0.7 mL) 중의 (5-(1,3,3-트라이메틸-2-옥소인돌린-6-일)옥사졸-2-일)메틸 아세테이트(34 mg, 108 μmol)의 용액에 칼륨 카보네이트(17.9 mg, 130 μmol)를 가하고, 혼합물을 22℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 헵탄/에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 수득된 물질을 또한 물/아세토니트릴/폼산을 용리액으로서 사용하여 YMC 액터스 트라이아트 C18 100 x 30 mm 5 μm 12nm 칼럼 상에서 분취용 역상 HPLC로 정제하였다. 표제 화합물을 무색 오일(12 mg)로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 273.1 [(M+H)+]
실시예 166
6-(5-( 하이드록시메틸 )-1,3,4- 옥사다이아졸 -2-일)-3,3- 다이메틸인돌린 -2-온
Figure pct00194
a) 에틸 2-[2-(3,3- 다이메틸 -2-옥소- 인돌린 -6-카본일) 하이드라지노 ]-2-옥소-아세테이트
DMF:다이클로로메탄 1:3(4 mL) 중의 3,3-다이메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카보하이드라자이드(실시예 141b, 0.2 g, 0.91 mmol)의 교반된 용액에 트라이에틸 아민(0.32 mL, 2.28 mmol)을 가하고, 이어서 에틸옥살릴 클로라이드(0.12 mL, 1.09 mmol)를 가했다. 반응 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반했다. 완료 후 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 EtOAc에 용해시켰다. 유기층을 포화 수성 중탄산 나트륨 용액에 이어서 물로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 수득된 용액을 진공에서 농축시켰다. 헥산/에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 백색 고체(70 mg)로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 318.2 [(M+H)+]
b) 에틸 5-(3,3- 다이메틸 -2-옥소- 인돌린 -6-일)-1,3,4- 옥사다이아졸 -2- 카복실레이트
아세토니트릴/DMF 4:1를 용매로서 사용하여 에틸 2-[2-(3,3-다이메틸-2-옥소-인돌린-6-카본일)하이드라지노]-2-옥소-아세테이트로부터 실시예 93b와 유사하게 제조했다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 302.0 [(M+H)+]
c) 6-(5-( 하이드록시메틸 )-1,3,4- 옥사다이아졸 -2-일)-3,3- 다이메틸인돌린 -2-온
THF(5 mL) 중의 에틸 5-(3,3-다이메틸-2-옥소-인돌린-6-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-카복실레이트(0.35g, 1.16 mmol)의 교반된 용액에 LiBH4(0.127g, 5.81mmol)를 25℃에서 가하고, 반응 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 20% 수성 KOH 용액으로 켄칭하고 잔사를 여과하고 다이클로로메탄/메탄올 9:1로 세척했다. 여액을 진공에서 농축시키고, 헥산/에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 수득된 물질을 또한 시너지(Synergi) 4μ Max-RP 80A° 칼럼 및 아세토니트릴/ 물/ 폼산을 용리액으로서 사용하여 분취용 역상 HPLC로 정제하였다. 표제 화합물을 무색 고체(29 mg)로서 수득했다.
MS ESI(m/z): 260.1 [(M+H)+]
실시예 167
3,3- 다이메틸 -6-[4-( 트라이플루오로메틸 ) 이미다졸 -1-일] 인돌린 -2-온
Figure pct00195
a) 1-[(4- 메톡시페닐 ) 메틸 ]-3,3- 다이메틸 -6-[4-( 트라이플루오로메틸 ) 이미다졸 -1-일] 인돌린 -2-온
4-트라이플루오로메틸-1H-이미다졸을 사용하여 6-브로모-1-(4-메톡시벤질)-3,3-다이메틸인돌린-2-온(실시예 112a)으로부터 실시예 153과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 416.3 [(M+H)+]
b) 3,3- 다이메틸 -6-[4-( 트라이플루오로메틸 ) 이미다졸 -1-일] 인돌린 -2-온
밀봉 튜브에 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-3,3-다이메틸-6-[4-(트라이플루오로메틸)이미다졸-1-일]인돌린-2-온(0.15 g, 0.36 mmol) 및 TFA(5 mL)의 혼합물을 72시간 동안 120℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔사를 EtOAc에 용해하였다. 혼합물을 포화 수성 중탄산 나트륨 용액으로 세척하고, 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 수득된 용액을 진공에서 농축시켰다. 헥산/에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 갈색 고체(77mg)로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 296.0 [(M+H)+]
실시예 168
3,3- 다이메틸 -6-[4-(2,2,2- 트라이플루오로 -1- 하이드록시 -에틸) 이미다졸 -1-일] 인돌린 -2-온
Figure pct00196
a) 2,2,2- 트라이플루오로 -1-(1H- 이미다졸 -5-일)에탄올
이미다졸(4.0g, 58.75mmol) 및 트라이플루오로아세트알데하이드 메틸 헤미아세탈(3.82g, 29.37mmol)의 혼합물을 아르곤 하에서 2시간 동안 150℃에서 가열 환류시키고, 혼합물을 균질화시키고 생성된 메탄올을 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 헥산/에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 조 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 백색 반고체(1.5 g)로서 수득했다.
MS ESI(m/z): 166.8 [(M+H)+]
b) 3급-부틸- 다이메틸 -[2,2,2- 트라이플루오로 -1-(1H- 이미다졸 -5-일) 에톡시 ] 실란
다이클로로메탄(6 mL) 중의 2,2,2-트라이플루오로-1-(1H-이미다졸-5-일)에탄올(300.0mg, 1.807 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(2.507 mL,18.072mmol)을 0℃에서 적가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 이어서 TBDMS-C(817.048mg, 5.422mmol)을 가하고, 교반을 16시간 동안 계속했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출했다. 합친 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 수득된 용액을 진공에서 농축시켰다. 헥산/에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 백색 반고체(150.0mg)로서 수득했다.
MS ESI(m/z): 280.8 [(M+H)+]
c) 6-[4-[1-[3급-부틸( 다이메틸 )실릴] 옥시 -2,2,2- 트라이플루오로 -에틸] 이미다졸 -1-일]-1-[(4- 메톡시페닐 ) 메틸 ]-3,3- 다이메틸 - 인돌린 -2-온
6-브로모-1-(4-메톡시벤질)-3,3-다이메틸인돌린-2-온(실시예 112a) 및 3급-부틸-다이메틸-[2,2,2-트라이플루오로-1-(1H-이미다졸-5-일)에톡시]실란으로부터 실시예 153과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 559.6 [(M+H)+]
d) 3,3- 다이메틸 -6-[4-(2,2,2- 트라이플루오로 -1- 하이드록시 -에틸) 이미다졸 -1-일] 인돌린 -2-온
6-[4-[1-[3급-부틸(다이메틸)실릴]옥시-2,2,2-트라이플루오로-에틸]이미다졸-1-일]-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-3,3-다이메틸-인돌린-2-온으로부터 실시예 167b와 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 326.1 [(M+H)+]
실시예 169
1- 사이클로프로필 -6-[4-(1-하이드록시에틸) 이미다졸 -1-일]-3,3- 다이메틸 -인돌린-2-온
Figure pct00197
a) 3급-부틸-[1-(1H- 이미다졸 -5-일) 에톡시 ]- 다이메틸 - 실란
1-(3H-이미다졸-4-일)-에탄올을 사용하여 실시예 168b와 유사하게 제조했다. 표제 화합물을 무색 액체로서 수득했다.
MS ESI(m/z): 227.0 [(M+H)+]
b) 6-[4-[1-[3급-부틸( 다이메틸 )실릴] 옥시에틸 ] 이미다졸 -1-일]-1- 사이클로프로필 -3,3- 다이메틸 - 인돌린 -2-온
6-브로모-1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-인돌린-2-온(실시예 78a) 및 3급-부틸-[1-(1H-이미다졸-5-일)에톡시]-다이메틸-실란으로부터 실시예 153과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 밝은 갈색 반고체로서 수득했다.
MS ESI(m/z): 426.6 [(M+H)+]
c) 1- 사이클로프로필 -6-[4-(1-하이드록시에틸) 이미다졸 -1-일]-3,3- 다이메틸 - 인돌린 -2-온
메탄올(8 mL) 중의 6-[4-[1-[3급-부틸(다이메틸)실릴]옥시에틸]이미다졸-1-일]-1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-인돌린-2-온(0.09g, 0.212mmol)의 용액에 12 M 수성 HCl 용액(0.5 mL)을 0℃에서 가하고, 혼합물을 25℃에서 24시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄으로 희석하고, 10% 수성 중탄산 나트륨 용액으로 세척했다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 헥산/에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 회백색 반고체(40 mg)로서 수득했다.
MS ESI(m/z): 312.2 [(M+H)+]
실시예 170
1- 사이클로프로필 -3,3- 다이메틸 -6-[4-(2,2,2- 트라이플루오로 -1- 하이드록시 -에틸) 이미다졸 -1-일] 인돌린 -2-온
Figure pct00198
3급-부틸-다이메틸-[2,2,2-트라이플루오로-1-(1H-이미다졸-5-일)에톡시]실란(실시예 168b)을 사용하여 실시예 169b-c와 유사하게 제조했다. 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득했다.
MS ESI(m/z): 366.0 [(M+H)+]
실시예 171
6-[4-(1-하이드록시에틸) 이미다졸 -1-일]-1,3,3- 트라이메틸 - 인돌린 -2-온
Figure pct00199
6-브로모-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온(실시예 1a)으로부터 실시예 169와 유사하게 제조했다. 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 286.2 [(M+H)+]
실시예 172
6-[4-(1-하이드록시에틸) 이미다졸 -1-일]-3,3- 다이메틸 - 인돌린 -2-온
Figure pct00200
a) 6-[4-[1-[3급-부틸( 다이메틸 )실릴] 옥시에틸 ] 이미다졸 -1-일]-3,3- 다이메틸 -1-(2-트 라이메틸실릴에톡시메 틸) 인돌린 -2-온
6-브로모-3,3-다이메틸-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)인돌린-2-온(실시예 162a) 및 3급-부틸-[1-(1H-이미다졸-5-일)에톡시]-다이메틸-실란(실시예 169a)으로부터 실시예 153과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 황색 점착성 고체로서 수득했다.
MS ESI(m/z): 516.1 [(M+H)+]
b) 6-[4-(1-하이드록시에틸) 이미다졸 -1-일]-3,3- 다이메틸 - 인돌린 -2-온
6-[4-[1-[3급-부틸(다이메틸)실릴]옥시에틸]이미다졸-1-일]-3,3-다이메틸-1-(2-트라이메틸실릴에톡시메틸)인돌린-2-온으로부터 실시예 162c와 유사하게 제조했다. 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 272.0 [(M+H)+]
실시예 173
1-(2,3- 다이하이드록시프로필 )-3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00201
a) 1-알릴-3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -5-일) 인돌린 -2-온
알릴 브로마이드를 사용하여 3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(실시예 21)으로부터 실시예 126과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 무색 점성 오일로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 294.1 [(M+H)+]
b) 1-(2,3- 다이하이드록시프로필 )-3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -5-일) 인돌린 -2-온
압력 튜브에서 1-알릴-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(110 mg, 375 μmol), 4-메틸모폴린 n-옥사이드 일수화물(76.0 mg, 562 μmol) 및 오스뮴 테트라옥사이드(596 mg, 596 μl, 93.7 μmol)를 THF(2 mL) 및 t-BuOH(200 μl)와 조합했다. 튜브를 밀봉하고 반응 혼합물을 60℃에서 6시간 동안 교반했다. 반응 혼합물 포화 수성 나트륨 설파이트 용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 수성 나트륨 설파이트 용액으로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 수득된 용액을 진공에서 농축시켰다. 다이클로로메탄/메탄올을 용리액으로서 사용하여 조 물질을 아민 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 백색 포움(94 mg)으로서 수득했다.
MS ESI(m/z): 328.2 [(M+H)+]
실시예 174
1-((4S,5R)-4- 하이드록시 -5-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로푸란 -2-일)-3,3-다 이 메틸-6-(2- 메틸피리미딘 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00202
a) (2R,3S)-5-(3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -5-일)-2- 옥소인돌린 -1-일)-2-((4-메틸벤조일옥시) 메틸 ) 테트라하이드로푸란 -3-일 4- 메틸벤조에이트
아세토니트릴(10.5 mL) 중의 3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(실시예 21, 0.1 g, 395 μmol)의 현탁액에 미네랄 오일 상의 NaH (60%, 19.7 mg, 493 μmol)를 아르곤 하에서 가하고, 실온에서 1시간 동안 반응 혼합물을 교반했다. 이어서 무수 THF(2.63 mL) 중의 3,5-다이-o-(p-톨릴)-2-데옥시-d-리보프라노실 클로라이드(256 mg, 592 μmol)의 현탁액을 가하고, 실온에서 16시간 동안 교반을 계속했다. 이어서 2 스푼의 실리카겔을 상기 반응물에 가하고, 현탁액을 진공에서 농축시켰다. 정제했다헵탄/에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로정제하였다. 표제 화합물을 황색 비정형 고체(132 mg)로서 수득했다.
MS ESI(m/z): 606.3 [(M+H)+]
b) 1-((4S,5R)-4- 하이드록시 -5-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로푸란 -2-일)-3,3-다이메틸-6-(2- 메틸피리미딘 -5-일) 인돌린 -2-온
(2R,3S)-5-(3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-2-옥소인돌린-1-일)-2-((4-메틸벤조일옥시)메틸)테트라하이드로푸란-3-일 4-메틸벤조에이트(0.13 g, 215 μmol)에 메탄올(1.3 mL, 9.1 mmol) 중의 7 M 암모니아를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반했다. 다시 메탄올(1.3 mL, 9.1 mmol) 중의 7 M 암모니아를 가하고, 실온에서 추가 22시간 동안 교반을 계속했다. 이어서 반응물을 3시간 동안 40℃로 가열하고, 이어서 3시간 동안 50℃로 가열했다. 이어서 열을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 다이클로로메탄/메탄올을 용리액으로서 사용하여 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 백색 포움으로서 수득하고, α 및 β 의 혼합물은 2:1을 형성했다.
MS ESI(m/z): 370.2 [(M+H)+]
실시예 175
1-(2,3- 다이메톡시프로필 )-3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -5-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00203
DMF(2.5 mL) 중의 1-(2,3-다이하이드록시프로필)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(실시예 173, 72 mg, 220 μmol)의 혼합물에 NaH(미네랄 오일 상의 60%, 19.4 mg, 484 μmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반했다. 이어서 MeI(78.0 mg, 34.4 μl, 550 μmol)를 가하고, 실온에서 16시간 동안 교반을 계속했다. 이어서 다시 NaH(미네랄 오일 상의 60%, 19.4 mg, 484 μmol) 및 MeI(78.0 mg, 34.4 μl, 550 μmol)를 가하고, 교반을 1.5시간 동안 계속했다. 반응물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물로 세척했다. 합친 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고, 수득된 용액을 진공에서 농축시켰다. 다이클로로메탄/메탄올을 용리액으로서 사용하여 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물을 밝은 황색 점성 오일(52 mg)로서 수득했다.
MS ESI(m/z): 356.2 [(M+H)+]
실시예176
3,3- 다이메틸 -6-(2- 메틸피리미딘 -5-일)-1-( 테트라하이드로푸란 -3-일) 인돌린 -2-온
Figure pct00204
DMF(800 μl) 중의 3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온(실시예 21, 50 mg, 197 μmol), 3-클로로테트라하이드로푸란(42.1 mg, 37.1 μl, 395 μmol) 및 탄산 세슘(129 mg, 395 μmol)의 현탁액을 64시간 동안 실온에서 교반했다. 이어서 반응 혼합물 0℃로 냉각하고 NaH(미네랄 오일 상의 60%, 9.47 mg, 237 μmol)를 가하고, 냉각 욕을 제거하고, 10분 동안 교반했다. 이어서 실온에서 다시 3-클로로테트라하이드로푸란(42.1 mg, 37.1 μl, 395 μmol)을 가하고, 교반을 2시간 동안 계속했다. 이어서 반응물을 85℃로 가열하고 이 온도에서 16시간 동안 교반했다. 다시 NaH(미네랄 오일 상의 60%, 9.47 mg, 237 μmol) 및 3-클로로테트라하이드로푸란(42.1 mg, 37.1 μl, 395 μmol)를 가하고, 교반을 85℃에서 24시간 동안 계속했다. 다시 NaH(미네랄 오일 상의 60%, 9.47 mg, 237 μmol) 및 3-클로로테트라하이드로푸란(42.1 mg, 37.1 μl, 395 μmol)를 가하고, 교반을 24시간 동안 계속했다. 헵탄/에틸 아세테이트를 용리액으로서 사용하여 반응 혼합물을 직접적으로 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 수득된 물질을 또한 아세토니트릴/물/폼산을 용리액으로서 사용하여 페노메넥스 제미니(Phenomenex Gemini) NX 5μ C18 110A 칼럼 상에서 분취용 역상 HPLC로 정제하였다. 표제 화합물을 백색 고체(22 mg)로서 수득하였다.
MS ESI(m/z): 324.2 [(M+H)+]
생물학적 분석 및 데이터
이제, 화학식 I의 화합물이 CNS 질병의 치료에 사용될 수 있음이 확인되었다.
기재된 화학식 I의 화합물은 L-687,414-유도된 과운동성을 감소시킨다. 이는 컴퓨터식 디지스캔(Digiscan) 16 동물 활성 모니터링 시스템(오하이오주 콜럼버스 소재의 옴니테크 일렉트로닉스)을 사용하여 운동 활성을 정량하여 산정되었다. 동물들을 12 시간 명(light)/암(dark) 주기 하에 유지시키고, 실험을 명 기간 동안 수행하였다. 각 활성 모니터링 챔버는, 보이지 않는 수평 및 수직 적외선 센서 빔으로 둘러싸인 플로어 상에 톱밥이 깔린 플렉시글라스(Plaxiglas) 박스(41x41x28 cm; WxLxH)로 구성되었다. 시험 박스를 플렉시글라스 크로스로 분할하여 각 마우스에 20x20 cm의 이동 공간을 제공하였다. 빔 상태 정보를 계속 수집하는 컴퓨터에 연결된 디지스캔 분석기(Digiscan Analyzer)에 케이지를 연결하였다. 개별 동물에 대한 포토셀 빔 중단의 기록을 실험 기간 동안에 걸쳐 5 분 마다 취하고, 최초 6 기간의 합을 최종 파라미터로서 사용하였다. 50 mg/kg의 L-687,414의 피하(s.c.) 주사 전 15 분에 경구(p.o.)로 또는 50 mg/kg의 L-687,414의 피하 주사와 동시에 복강(i.p.) 주사로 화합물을 투여하였다. 그 후 마우스를 홈 케이지로부터 기록 챔버로 15 분의 동화기(habituation phase)로 이동시켜 새로운 환경에서의 자유 탐험을 가능케 하였다. 그 후 수평 활성을 30 분 기간 동안 기록하였다. L-687,414-유도된 과운동성의 억제율(5)을 하기 식에 따라 계산하였다:
((비히클(Veh)+L-687,414 수평 활성 - 약물+L-687,414 수평 활성)/비히클+L-687,414 수평 활성) x 100
각 화합물이 L-687,414-유도된 과운동성의 50% 억제율을 생성하는 투여량으로 정의되는 ID50 값을 엑셀 기반 컴퓨터 피팅 프로그램을 이용한 투여량-반응 데이터의 선형 회귀 분석으로 계산하였다.
데이터가 정상적으로(normally) 분포될 것으로 예상되지 않기 때문에, 시험 화합물로 처리되는 그룹을 단측적 만 휘트니 U 시험(one-tailed Mann Whitney U test)을 이용하여 대조군(비히클-처리)과 통계적으로 비교하였다. 통계학에서, 만-휘트니 U 시험(또한 만-휘트니-윌콕슨(MWW) 또는 윌콕슨 랭크-합(rank-sum) 시험으로 불림)은, 2개의 독립적 관찰 샘플 중 하나가 다른 것보다 큰 값을 갖는 경향을 갖는지를 산정하기 위한 비-파라미터 통계적 가설 시험이다. 이는 가장 알려진 비-파라미터 유의 시험 중 하나이다. p 값은, 두 그룹이 서로 유의하게 상이할 확률을 제공하고, 0.05 미만의 값은 일반적으로 기준으로서 받아들여지며, 이는 두 그룹이 서로 실제로 상이할 가능성이 95%를 초과함을 의미한다. 단지 운동성 감소만이 예상되고 시험되었기 때문에 표 1에 제공된 p 값은 단측적이다 (문헌[Mann, H. B., Whitney, D.　R. (1947), "On a Test of Whether one of Two Random Variables is Stochastically Larger than the Other", Annals of Mathematical Statistics, 18 (1), 50-60]).
표 1
L-687, 414-유도된 과운동성에 대한 화학식 I의 화합물의 효과
Figure pct00205
Figure pct00206
Figure pct00207
Figure pct00208
Figure pct00209
Figure pct00210
Figure pct00211
Figure pct00212
상기에서 언급된 바와 같이, 일부 화합물이 스마트큐브®(사이코제닉스 인코포레이티드(PsychoGenics Inc.)에 의해 개발된 분석 시스템)에서 시험되었다
스마트큐브®는, 증상마다 그룹을 지은 임상적으로 승인된 참고 약물의 대형 세트로부터 수득된 거동 시그너쳐의 데이터베이스와 시험 화합물의 거동 시그너쳐를 비교하기 위해 사용되었다. 이런 방식으로, 시험 화합물의 신경-약리학적 효과는 주요 부류의 화합물, 예컨대 항정신병약, 항불안제 및 항우울제에 대한 유사성에 의해 예측될 수 있다. 이런 방법은 과거에 공지되지 않은 신경약리학적 효과를 가진 현존 약물 또는 약물 후보의 스크린 수집에 이상적으로 적합하며, 이는 정신의학적 장애에 대한 새롭고 예상되지 않은 치료법의 개발을 가속화시킬 수 있다.
본 발명의 일부 화합물을 시험 전 15 분에 상이한 투여량으로 복강 주사하였다. 8마리 이상의 마우스가 각 치료 그룹에서 사용되었다. 치료 대상의 디지털 비디오를 컴퓨터 비젼 알고리즘(computer vision algorithm)으로 처리하여 많은 상이한 거동 상태의 빈도 및 지속을 비롯한 2000개의 종속적 척도(dependent measure)에 대해 추출하였다. 분류의 결과는 각 화합물 및 투여량(mg/kg)에 대해 막대 그래프로서 제공되며, Y-축은 시험 화합물이 특정 CNS 증상에 효능을 보일 상대적 확률을 나타낸다.
실시예 화합물 25 mg/kg의 투여량에서 13, 54, 58 및 71의 막대 그래프가 도 1에 도시되어 있다. 비교를 위해, 비전형 항정신병약 올란자핀 및 리스페리돈의 거동 시그너쳐가 도 2에 도시된다. 본 발명의 화합물은 비전형 항정신병약과 유사한 특징을 보인다. 비분류된 데이터에 대해 독립적 분석을 수행하여 공지의 비전형 항정신병약의 활성 투여량에 대한 실시예 화합물의 유사성을 결정하였다. 이 분석을 위해, 본 발명자들은 2 종의 약물 간의 분리능(즉, 하나의 약물의 다른 약물로부터의 "식별능")의 척도로서 차별률(discrimination rate)을 사용하였다. 50%의 비율(0.5)은 0의 식별능에 상응한다. 경험적(empirical) 데이터는, 신뢰할 수 있는 분리에 대한 문턱 비율이 70%를 초과하여 있음을 보여 주며, 즉, 70% 이하의 차별률을 보이는 2 종의 약물은 유사한 것으로 고려되는 반면, 70%보다 높은 차별률은 2 종의 약물이 비유사함을 의미한다. 하기의 표는 몇몇 비전형 항정신병약에 대한 본 발명의 선택된 화합물의 유사성 분석을 보여 준다. 대부분의 경우, 실시예 화합물은 0.70 이하의 차별률로 리스페리돈, 클로자핀 및 올라자핀에 대한 유사성을 나타낸다.
표 2
스마트큐브(SmartCube(등록상표))에서의 효과를 보여주는 화학식 I의 화합물(25 mg/kg에서)의 유사성 분석
Figure pct00213
그러므로, 본 발명의 화합물이 공지의 비전형 항정신병약과 유사한 효능을 갖는 것으로 추정할 수 있다.
도 1은, 비전형 항정신병약과 유사한 시그너쳐를 보이는 화합물 13, 54, 58 및 71(25 mg/kg에서)의 스마트큐브(등록상표) 시그너쳐이다.
도 2는, 비전형 항정신병약 올란자핀 및 리스페리돈(각각 2가지 투여량에서)의 스마트큐브(등록상표) 시그너쳐이다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약제, 예를 들어 약학적 제제의 형태로 사용될 수 있다. 약학적 제제는 예를 들어 정제, 코팅 정제, 드라제, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 경구 투여될 수 있다. 그러나, 예를 들어 좌제의 형태로 직장내 투여, 또는 주사 용액의 형태로 비경구 투여될 수도 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약학적 제제의 제조를 위해 약학적 불활성, 무기 또는 유기 담체와 함께 가공될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 및 이의 염 등은 예를 들어 정제, 코팅 정제, 드라제 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐용으로 적합한 담체는 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이고; 그러나, 활성 물질의 특성에 따라 담체는 일반적으로 연질 젤라틴 캡슐의 경우에 요구되지 않는다. 용액 및 시럽의 제조를 위해 적합한 담체는 예를 들어 물, 폴리올, 수크로스, 전화당, 글루코스 등이다. 보조제, 예컨대 알코올, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등은 화학식 I의 화합물의 수용성 염의 수성 주사 용액에 사용될 수 있으나, 일반적으로 필요되지 않는다. 좌제용으로 적합한 담체는 예를 들어 천연 및 경화 오일, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학적 제제는 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압 조절용 염, 완충제, 마스킹제 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 또한, 이는 다른 치료적으로 가치있는 물질을 함유할 수 있다.
또한, 상술한 바와 같이, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료적 불활성 부형제를 함유하는 약제는 본 발명의 목적이고, 마찬가지로 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 필요에 따라 하나 이상의 다른 치료적으로 가치있는 물질을 하나 이상의 치료적 불활성 담체와 함께 생약 투여량 형태로 제조하는 단계를 포함하는 이러한 약제의 제조 방법은 본 발명의 목적이다. 상기 활성 화합물은 또한 이의 전구약물 형태로 사용될 수도 있다.
또한, 상술한 바와 같이, 상기에 언급된 질병의 예방 및/또는 치료에 유용한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도는 본 발명의 목적이다.
투여량은 넓은 범위 내에서 변할 수 있고, 물론 각각의 특정 경우에서 개별적 요구에 따라 조정될 것이다. 일반적으로, 경구 또는 경구 투여에 대한 효과적인 투여량은 0.01 내지 20 mg/kg/일이고, 0.1 내지 10 mg/ kg/일의 투여량이 개시된 모든 적응증에 바람직하다. 따라서, 70 kg의 성인 인간에 대한 일일 투여량은 0.7 내지 1400 mg/일, 바람직하게 7 내지 700 mg/일이다.
본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물의 제조:
하기 조성의 정제를 통상적인 방식으로 제조하였다:
Figure pct00214
제조 과정
1. 성분 1, 2, 3 및 4를 혼합하고 정제수로 과립화한다.
2. 상기 과립을 50℃에서 건조시킨다.
3. 상기 과립을 적합한 분쇄 장치에 통과시킨다.
4. 성분 5를 3분 동안 가한다;　적합한 프레스에 압축한다.
하기 조성의 캡슐을 제조한다:
Figure pct00215
제조 과정
1. 성분 1, 2 및 3을 적합한 혼합기에서 30분 동안 혼합한다.
2. 성분 4 및 5를 가하고 3분 동안 혼합한다.
3. 적합한 캡슐에 충전시킨다.
화학식 I의 화합물, 락토스 및 옥수수 전분을 먼저 혼합기에서 혼합하고, 이어서 분쇄기에서 혼합한다.　혼합물을 상기 혼합기로 복귀시키고;　탈크를 가하고, 충분히 혼합한다.　혼합물을 적합한 캡슐 예를 들면 경질 젤라틴 캡슐에 기계로 충전한다.
하기 조성의 주사액을 제조한다:
Figure pct00216
제조 과정
화학식 I의 화합물을 폴리에틸렌 글리콜 400과 주사용 물의 혼합물에 용해시킨다.　아세트산으로 pH를 5.0으로 조정한다.　부피를 나머지 양의 물을 가해 1.0 ml로 조정한다.　용액을 여과하고 적절한 과량을 이용하여 바이알에 충전하고 멸균한다.

Claims (35)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체이성질체:
    Figure pct00217
    I
    상기 식에서,
    Ar은, N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴 기이고;
    R1은 수소, 저급 알킬, 할로겐, 아미노, 다이메틸아미노, 시아노, 할로겐에 의해 치환된 저급 알킬, 하이드록시에 의해 치환된 저급 알킬, CH(OH)CF3, (CH2)o-저급 알콕시, 임의로 CF3에 의해 치환되는 사이클로알킬,　또는 임의로 저급 알킬에 의해 치환되는 헤테로사이클로알킬이고;
    R2는 수소, 저급 알킬, (CH2)o-사이클로알킬, (CH2)o-0-사이클로알킬, (CH2)o-저급 알콕시, 할로겐에 의해 치환된 (CH2)o-저급 알콕시, 임의로 저급 알킬에 의해 치환되는 (CH2)o-헤테로사이클로알킬, (CH2)o-S(0)2-사이클로알킬, 1 또는 2개의 하이드록시에 의해 치환된 저급 알킬, 1 또는 2개의 저급 알콕시에 의해 치환된 저급 알킬, (CH2)o-S(0)2-저급 알킬, 할로겐에 의해 치환된 저급 알킬, 또는 CH2CH(OH)CF3이고;
    R3은　할로겐 또는 저급 알킬이고;
    X는 CH 또는 N이고;
    X1은 CH 또는 N이고;
    n은 1 또는 2이고;
    o는 0, 1, 2 또는 3이고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    점선은 결합이거나 결합이 아니다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    Ar이 1 또는 2개의 N-원자를 함유하는 6원 헤테로아릴 기이고, R2가 수소이고, 다른 치환기는 제 1 항에 기재된 바와 같은, 화학식 I의 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 화합물이
    3,3-다이메틸-6-(피리딘-3-일)인돌린-2-온,
    3,3-다이메틸-6-(피리딘-4-일)인돌린-2-온,
    3,3-다이메틸-6-(피리미딘-5-일)인돌린-2-온,
    6-(2-아미노피리미딘-5-일)-3,3-다이메틸인돌린-2-온,
    3,3-다이메틸-6-(피리다진-4-일)인돌린-2-온,
    6-(6-아미노피리딘-3-일)-3,3-다이메틸인돌린-2-온,
    3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리딘-3-일)인돌린-2-온,
    3,3-다이메틸-6-(3-메틸피리딘-4-일)인돌린-2-온,
    3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온,
    3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리딘-4-일)인돌린-2-온,
    5-(3,3-다이메틸-2-옥소인돌린-6-일)니코티노니트릴,
    6-(2,4-다이메틸-피리딘-3-일)-3,3-다이메틸-1,3-다이하이드로-인돌-2-온,
    3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-4-일)인돌린-2-온,
    6-(2-사이클로프로필피리미딘-5-일)-3,3-다이메틸-인돌린-2-온,
    3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-온,
    3,3-다이메틸-6-(6-메틸피리미딘-4-일)인돌린-2-온,
    3,3-다이메틸-6-(3-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온,
    3,3-다이메틸-6-(6-메틸-3-피리딜)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-온,
    3,3-다이메틸-6-(6-메틸피리딘-3-일)인돌린-2-온,
    6-(4-플루오로피리딘-3-일)-3,3-다이메틸인돌린-2-온,
    3,3-다이메틸-6-(5-메틸피라진-2-일)인돌린-2-온,
    6-(2,6-다이메틸피리미딘-4-일)-3,3-다이메틸인돌린-2-온, 또는
    3,3-다이메틸-6-(6-메틸피리다진-3-일)인돌린-2-온인, 화학식 I의 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    Ar이 1 또는 2개의 N-원자를 함유하는 6원 헤테로아릴 기이고, R2가 저급 알킬이고, 다른 치환기는 제 1 항에 기재된 바와 같은, 화학식 I의 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 화합물이
    1,3,3-트라이메틸-6-(피리딘-4-일)인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(2-메틸피리딘-4-일)인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(피리딘-3-일)인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(피리미딘-5-일)인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(피리딘-2-일)인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(2-(피롤리딘-1-일)피리미딘-5-일)인돌린-2-온,
    6-(2-아미노피리미딘-5-일)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온,
    6-(2-(다이메틸아미노)피리미딘-5-일)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(피리다진-3-일)인돌린-2-온,
    6-(4-에틸피리미딘-5-일)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온,
    6-(6-아미노피리딘-3-일)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(6-메틸피리다진-3-일)인돌린-2-온,
    6-(5-아미노피리딘-3-일)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온,
    6-(3,5-다이메틸-피리딘-4-일)-1,3,3-트라이메틸-1,3-다이하이드로-인돌-2-온,
    6-(4,6-다이메틸-피리미딘-5-일)-1,3,3-트라이메틸-1,3-다이하이드로-인돌-2-온,
    6-(2,4-다이메틸-피리딘-3-일)-1,3,3-트라이메틸-1,3-다이하이드로-인돌-2-온,
    7-플루오로-1,3,3-트라이메틸-6-(피리딘-3-일)인돌린-2-온,
    1,3,3,7-테트라메틸-6-(피리딘-3-일)인돌린-2-온,
    5-플루오로-1,3,3-트라이메틸-6-(피리딘-3-일)인돌린-2-온,
    5-플루오로-1,3,3-트라이메틸-6-(피리딘-4-일)인돌린-2-온,
    7-플루오로-1,3,3-트라이메틸-6-피리딘-4-일-1,3-다이하이드로-인돌-2-온,
    5-플루오로-1,3,3-트라이메틸-6-(2-메틸피리딘-4-일)인돌린-2-온,
    1-이소프로필-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온,
    5,7-다이플루오로-1,3,3-트라이메틸-6-피리딘-3-일-1,3-다이하이드로-인돌-2-온,
    5,7-다이플루오로-1,3,3-트라이메틸-6-피리미딘-5-일-1,3-다이하이드로-인돌-2-온,
    1,3,3,5-테트라메틸-6-(2-메틸-피리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-인돌-2-온,
    5,7-다이플루오로-1,3,3-트라이메틸-6-(2-메틸-피리미딘-5-일)-1,3-다이하이드로-인돌-2-온,
    6-(2-사이클로프로필피리미딘-5-일)-1,3,3-트라이메틸-인돌린-2-온,
    6-(6-사이클로프로필피리다진-3-일)-1,3,3-트라이메틸-인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(2-메틸-4-피리딜)피롤로[3,2-c]피리딘-2-온,
    3,3-다이메틸-6-(2-메틸-4-피리딜)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(6-모폴리노피리딘-3-일)인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)피롤로[3,2-c]피리딘-2-온,
    1-에틸-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(3-메틸-4-피리딜)피롤로[3,2-c]피리딘-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(6-메틸-3-피리딜)피롤로[3,2-c]피리딘-2-온,
    6-(2-플루오로-4-피리딜)-1,3,3-트라이메틸-피롤로[3,2-c]피리딘-2-온,
    1'-메틸-6'-(2-메틸피리딘-4-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[3,2-c]피리딘]-2'(1'H)-온,
    1'-메틸-6'-(피리딘-3-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[3,2-c]피리딘]-2'(1'H)-온, 또는
    1,3,3-트라이메틸-6-피리다진-4-일-피롤로[3,2-c]피리딘-2-온인, 화학식 I의 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    Ar이 1 또는 2개의 N-원자를 함유하는 6원 헤테로아릴 기이고, R2가 (CH2)o-사이클로알킬, (CH2)o-0-사이클로알킬, (CH2)o-저급 알콕시, 할로겐에 의해 치환된 (CH2)o-저급 알콕시, 임의로 저급 알킬에 의해 치환되는 (CH2)o-헤테로사이클로알킬, (CH2)o-S(0)2-사이클로알킬, 1 또는 2개의 하이드록시에 의해 치환된 저급 알킬, 1 또는 2개의 저급 알콕시에 의해 치환된 저급 알킬, (CH2)o-S(0)2-저급 알킬, 할로겐에 의해 치환된 저급 알킬 또는 CH2CH(OH)CF3이고, 다른 치환기는 제 1 항에 기재된 바와 같은, 화학식 I의 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 화합물이
    1-사이클로프로필-5-플루오로-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온,
    1-(사이클로프로필메틸)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온,
    1-(사이클로부틸메틸)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온,
    3,3-다이메틸-6-(2-메틸-피리미딘-5-일)-1-옥세탄-3-일-1,3-다이하이드로-인돌-2-온,
    1-(3-사이클로프로폭시프로필)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온,
    3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리딘-4-일)-1-(옥세탄-3-일)인돌린-2-온,
    3,3-다이메틸-1-(옥세탄-3-일)-6-(피리딘-3-일)인돌린-2-온,
    3,3-다이메틸-6-(6-메틸-피리다진-3-일)-1-옥세탄-3-일-1,3-다이하이드로-인돌-2-온,
    1-(3-(사이클로프로필설폰일)프로필)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온,
    1-(2-하이드록시에틸)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온,
    1-(3-하이드록시프로필)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온,
    3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-(2-(메틸설폰일)에틸)인돌린-2-온,
    1-사이클로프로필-6-(2-사이클로프로필피리미딘-5-일)-3,3-다이메틸-인돌린-2-온,
    1-사이클로프로필-6-(6-사이클로프로필피리다진-3-일)-3,3-다이메틸-인돌린-2-온,
    6-(6-사이클로프로필피리다진-3-일)-3,3-다이메틸-1-(옥세탄-3-일)인돌린-2-온,
    1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(2-메틸-4-피리딜)피롤로[3,2-c]피리딘-2-온,
    7-사이클로프로필-5,5-다이메틸-2-(2-메틸피리딘-4-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온,
    1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(6-메틸-3-피리딜)피롤로[3,2-c]피리딘-2-온,
    1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(3-메틸-4-피리딜)피롤로[3,2-c]피리딘-2-온,
    1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온,
    1-(2-메톡시에틸)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온,
    3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)인돌린-2-온,
    3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-(2-(트라이플루오로메톡시)에틸)인돌린-2-온,
    3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-(옥세탄-3-일메틸)인돌린-2-온,
    3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-(3,3,3-트라이플루오로-2-하이드록시프로필)인돌린-2-온,
    1-(3-플루오로프로필)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온,
    1-(2-플루오로에틸)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온,
    1'-사이클로프로필-6'-(2-메틸피리딘-4-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[3,2-c]피리딘]-2'(1'H)-온,
    1'-사이클로프로필-6'-(피리딘-3-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[3,2-c]피리딘]-2'(1'H)-온,
    1-(2,3-다이하이드로xy프로필)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온,
    1-((4S,5R)-4-하이드록시-5-(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란-2-일)-3,3-다이메틸-6-(2-에틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온,
    1-(2,3-다이메톡시프로필)-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)인돌린-2-온, 또는
    3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1-(테트라하이드로푸란-3-일)인돌린-2-온인, 화학식 I의 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    Ar이 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 2환형 고리 시스템이고, 다른 치환기는 제 1 항에 기재된 바와 같은, 화학식 I의 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 화합물이
    6-(6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딘-3-일)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온,
    6-(2,3-다이하이드로-1H-피리도[2,3-b][1,4]옥사진-7-일)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온,
    6-(6,7-다이하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-3-일)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온,
    6-(이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온, 또는
    6-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온인, 화학식 I의 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    R1이 N, S 또는 O로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴 기이고, R2가 수소이고, 다른 치환기는 제 1 항에 기재된 바와 같은, 화학식 I의 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    상기 화합물이
    6-이미다졸-1-일-3,3-다이메틸-1,3-다이하이드로-인돌-2-온,
    3,3-다이메틸-6-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)인돌린-2-온,
    3,3-다이메틸-6-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)인돌린-2-온,
    3,3-다이메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)인돌린-2-온,
    6-(5-사이클로프로필-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3,3-다이메틸인돌린-2-온,
    6-(4-사이클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-3,3-다이메틸인돌린-2-온,
    3,3-다이메틸-6-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)인돌린-2-온,
    6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-3,3-다이메틸인돌린-2-온,
    6-(1-사이클로프로필-1H-이미다졸-4-일)-3,3-다이메틸인돌린-2-온,
    6-(4-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)-3,3-다이메틸인돌린-2-온,
    3,3-다이메틸-6-[5-[1-(트라이플루오로메틸)사이클로프로필]-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]인돌린-2-온,
    6-(5-에틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3,3-다이메틸-인돌린-2-온,
    3,3-다이메틸-6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)인돌린-2-온,
    3,3-다이메틸-6-[5-(옥세탄-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]인돌린-2-온,
    3,3-다이메틸-6-(2-메틸옥사졸-5-일)인돌린-2-온,
    6-(4-에틸이미다졸-1-일)-3,3-다이메틸-인돌린-2-온,
    6-(1,3-다이메틸-1H-피라졸-5-일)-3,3-다이메틸인돌린-2-온,
    3,3-다이메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)인돌린-2-온,
    6-(5-(하이드록시메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3,3-다이메틸인돌린-2-온,
    3,3-다이메틸-6-[4-(트라이플루오로메틸)이미다졸-1-일]인돌린-2-온,
    3,3-다이메틸-6-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-에틸)이미다졸-1-일]인돌린-2-온, 또는
    6-[4-(1-하이드록시에틸)이미다졸-1-일]-3,3-다이메틸-인돌린-2-온인, 화학식 I의 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    R1이 N, S 또는 O로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴 기이고, R2가 저급 알킬이고, 다른 치환기는 제 1 항에 기재된 바와 같은, 화학식 I의 화합물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    상기 화합물이
    1,3,3-트라이메틸-6-(3-메틸-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)인돌린-2-온,
    6-(1H-이미다졸-1-일)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(3-(트라이플루오로메틸)-1,2,4-옥사다이아졸-5-일)인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(5-메틸-1H-이미다졸-1-일)인돌린-2-온,
    6-(1,5-다이메틸-1H-이미다졸-2-일)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(2-메틸-1H-이미다졸-5-일)인돌린-2-온,
    6-(1H-이미다졸-4-일)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(옥사졸-5-일)인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(옥사졸-4-일)인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(2-메틸옥사졸-5-일)인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(5-메틸-1,3,4-티아다이아졸-2-일)인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(1,3,4-티아다이아졸-2-일)인돌린-2-온,
    6-(2-사이클로프로필옥사졸-5-일)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(2-(4-메틸피페라진-1-일)옥사졸-5-일)인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(2-메틸옥사졸-4-일)인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)인돌린-2-온,
    6-(5-사이클로프로필-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온,
    6-(4-사이클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온,
    6-(5-사이클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온,
    6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온,
    6-(1-사이클로프로필-1H-이미다졸-4-일)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)인돌린-2-온,
    6-(4-이소프로필-1H-이미다졸-1-일)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온,
    6-(1-에틸-1H-이미다졸-4-일)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(1-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-1H-이미다졸-4-일)인돌린-2-온,
    6-(5-에틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-1,3,3-트라이메틸-인돌린-2-온,
    6-(3-사이클로프로필이소옥사졸-5-일)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(3-메틸이소옥사졸-5-일)인돌린-2-온,
    6-(3-(메톡시메틸)이소옥사졸-5-일)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥사졸-5-일)인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-[5-(옥세탄-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]인돌린-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-[4-(트라이플루오로메틸)이미다졸-1-일]인돌린-2-온,
    6-(4-에틸-1H-이미다졸-1-일)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온,
    6-(2-(하이드록시메틸)옥사졸-5-일)-1,3,3-트라이메틸인돌린-2-온, 또는
    6-[4-(1-하이드록시에틸)이미다졸-1-일]-1,3,3-트라이메틸-인돌린-2-온인, 화학식 I의 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서,
    Ar이 N, S 또는 O로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5원 헤테로아릴 기이고, R2가 (CH2)o-사이클로알킬, (CH2)o-0-사이클로알킬, (CH2)o-저급 알콕시, 할로겐에 의해 치환된 (CH2)o-저급 알콕시, 임의로 저급 알킬에 의해 치환되는 (CH2)o-헤테로사이클로알킬, (CH2)o-S(0)2-사이클로알킬, 1 또는 2개의 하이드록시에 의해 치환된 저급 알킬, 1 또는 2개의 저급 알콕시에 의해 치환된 저급 알킬, (CH2)o-S(0)2-저급 알킬, 할로겐에 의해 치환된 저급 알킬 또는 CH2CH(OH)CF3이고, 다른 치환기는 제 1 항에 기재된 바와 같은, 화학식 I의 화합물.
  15. 제 14 항에 있어서,
    상기 화합물이
    1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)인돌린-2-온,
    1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)인돌린-2-온,
    1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(5-메틸-1H-이미다졸-1-일)인돌린-2-온,
    1-사이클로프로필-6-(4-사이클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-3,3-다이메틸인돌린-2-온,
    1-사이클로프로필-6-(5-사이클로프로필-1H-이미다졸-1-일)-3,3-다이메틸인돌린-2-온,
    1-사이클로프로필-6-(5-사이클로프로필-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3,3-다이메틸인돌린-2-온,
    1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)인돌린-2-온,
    1-사이클로프로필-6-(1-사이클로프로필-1H-피라졸-4-일)-3,3-다이메틸인돌린-2-온,
    1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)인돌린-2-온,
    1-사이클로프로필-6-(1H-이미다졸-4-일)-3,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온,
    1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-[5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]인돌린-2-온,
    1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-[4-(트라이플루오로메틸)이미다졸-1-일]인돌린-2-온,
    1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-[5-(옥세탄-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일]인돌린-2-온,
    1-사이클로프로필-6-[4-(1-하이드록시에틸)이미다졸-1-일]-3,3-다이메틸-인돌린-2-온, 또는
    1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-에틸)이미다졸-1-일]인돌린-2-온인, 화학식 I의 화합물.
  16. 제 1 항에 있어서,
    X가 N이고, X1이 CH이고, 다른 치환기는 제 1 항에 기재된 바와 같은, 화학식 I의 화합물.
  17. 제 16 항에 있어서,
    상기 화합물이
    1,3,3-트라이메틸-6-(2-메틸-4-피리딜)피롤로[3,2-c]피리딘-2-온,
    3,3-다이메틸-6-(2-메틸-4-피리딜)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-온,
    1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(2-메틸-4-피리딜)피롤로[3,2-c]피리딘-2-온,
    3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)피롤로[3,2-c]피리딘-2-온,
    1-사이클로프로필-6-(1H-이미다조l-4-일)-3,3-다이메틸-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온,
    3,3-다이메틸-6-(3-메틸피리딘-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온,
    1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(6-메틸-3-피리딜)피롤로[3,2-c]피리딘-2-온,
    3,3-다이메틸-6-(6-메틸-3-피리딜)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-온,
    1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(3-메틸-4-피리딜)피롤로[3,2-c]피리딘-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(3-메틸-4-피리딜)피롤로[3,2-c]피리딘-2-온,
    1,3,3-트라이메틸-6-(6-메틸-3-피리딜)피롤로[3,2-c]피리딘-2-온,
    1-사이클로프로필-3,3-다이메틸-6-(2-메틸피리미딘-5-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2(3H)-온,
    6-(2-플루오로-4-피리딜)-1,3,3-트라이메틸-피롤로[3,2-c]피리딘-2-온,
    1'-메틸-6'-(2-메틸피리딘-4-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[3,2-c]피리딘]-2'(1'H)-온,
    1'-메틸-6'-(피리딘-3-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[3,2-c]피리딘]-2'(1'H)-온,
    1'-사이클로프로필-6'-(2-메틸피리딘-4-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[3,2-c]피리딘]-2'(1'H)-온,
    1'-사이클로프로필-6'-(피리딘-3-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[3,2-c]피리딘]-2'(1'H)-온, 또는
    1,3,3-트라이메틸-6-피리다진-4-일-피롤로[3,2-c]피리딘-2-온인, 화학식 I의 화합물.
  18. 제 1 항에 있어서,
    X가 N이고, X1이 N이고, 다른 치환기는 제 1 항에 기재된 바와 같은, 화학식 I의 화합물.
  19. 제 18 항에 있어서,
    상기 화합물이 7-사이클로프로필-5,5-다이메틸-2-(2-메틸피리딘-4-일)-5H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6(7H)-온인, 화학식 I의 화합물.
  20. 제 1 항에 있어서,
    점선이 결합이고, 다른 치환기는 제 1 항에 기재된 바와 같은, 화학식 I의 화합물.
  21. 제 20 항에 있어서,
    상기 화합물이
    1'-메틸-6'-(2-메틸피리딘-4-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[3,2-c]피리딘]-2'(1'H)-온,
    1'-메틸-6'-(피리딘-3-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[3,2-c]피리딘]-2'(1'H)-온,
    1'-사이클로프로필-6'-(2-메틸피리딘-4-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[3,2-c]피리딘]-2'(1'H)-온, 또는
    1'-사이클로프로필-6'-(피리딘-3-일)스피로[사이클로프로판-1,3'-피롤로[3,2-c]피리딘]-2'(1'H)-온인, 화학식 I의 화합물.
  22. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물과 공지의 시판되는 항정신병약, 항우울제, 항불안제 또는 기분 안정제의 병용제(combination).
  23. 제 22 항에 있어서,
    상기 시판되는 항전신병약이 올란자핀(자이프렉사(Zyprexa)), 클로자핀(클로자릴(Clozaril)), 리스페리돈(리스퍼달(Risperdal)), 아리피프라졸(아빌리파이(Abilify)) 또는 지프라시돈인, 병용제.
  24. 제 22 항에 있어서,
    상기 시판되는 항우울제가 시탈로프람(셀렉사(Celexa)), 에스시탈로프람(렉사프로(Lexapro), 시프랄렉스(Cipralex)), 파록세틴(팍실(Paxil), 세록사트(Seroxat)), 플루옥세틴(프로작(Prozac)), 서트랄린(졸로프트(Zoloft), 루스트랄(Lustral)), 둘록세틴(사임발타(Cymbalta)), 밀나시프란(익셀(Ixel), 사벨라(Savella)), 벤라팍신(이펙소르(Effexor)), 또는 미르타자핀(레메론(Remeron))인, 병용제.
  25. 제 22 항에 있어서,
    상기 시판되는 항불안제가 알프라졸람(헬렉스(Helex), 잔낙스(Xanax), 잔노르(Xanor), 오낙스(Onax), 알프록스(Alprox), 레스틸(Restyl), 타필(Tafil), 팍살(Paxal)), 클로로다이아제폭사이드(리브륨(Librium), 리솔리드(Risolid), 엘레늄(Elenium)), 클로나제팜(리보트릴(Rivotril), 클로노핀(Klonopin), 익토리빌(Iktorivil), 팍삼(Paxam)), 다이아제팜(안테넥스(Antenex), 아파우린(Apaurin), 압제팜(Apzepam), 아포제팜(Apozepam), 헥살리드(Hexalid), 팍스(Pax), 스테솔리드(Stesolid), 스테돈(Stedon), 발륨(Valium), 바이발(Vival), 발락소나(Valaxona)), 에스타졸람(프로솜(ProSom)), 에스조피클론(루네스타(Lunesta)), 잘레플론(소나타(Sonata), 스타르녹(Starnoc)), 졸피뎀(암비엔(Ambien), 나이타멜(Nytamel), 스틸녹트(Stilnoct), 스틸녹스(Stilnox), 졸뎀(Zoldem), 졸노드(Zolnod)), 프레가발린(라이리카(Lyrica)) 또는 가바펜틴(파나트렉스(Fanatrex), 가바론(Gabarone), 그랄리스(Gralise), 뉴론틴(Neurontin), 누펜틴(Nupentin))인, 병용제.
  26. 제 22 항에 있어서,
    상기 시판되는 기분 안정제가 카바마제핀(테그레톨(Tegretol)), 라모트리진(라믹탈(Lamictal)), 리튬(에스칼리트(Eskalith), 리탄(Lithane), 리토비드(Lithobid)), 및 발프로산(데파코트(Depakote))인, 병용제.
  27. a) 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계, 및 필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환하는 단계; 또는
    b) 헤테로아릴 치환기의 형성을 위한 표준 반응 순서를 적용하여 하기 화학식 4의 적합한 전구체를 화학식 I의 화합물로 전환하는 단계, 및 필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환하는 단계
    를 포함하는, 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    Figure pct00218
    2
    Figure pct00219
    3
    Figure pct00220
    4
    Figure pct00221
    I
    상기 식에서,
    Y는 할라이드(예컨대, 브롬 또는 요오드)이고,
    R'은 수소 또는 저급 알킬(-B(OR')2은 예를 들어 보론산 또는 보론산 피나콜 에스터를 나타냄)이고,
    PC는 -CO2R', -CO2H, -CHO, -CH2OH 또는 -(CO)R'(여기서, R'은 저급 알킬이다)이고, 다른 기들은 제 1 항에 기재된 바와 같은 의미를 갖는다.
  28. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 21 항에 따른 제조 방법에 의해 제조되는 화합물.
  29. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  30. 정신분열증의 양성적(positive) 증상(정신병) 및 음성적(negative) 증상, 약물 남용, 알콜 및 약물 중독, 강박 장애, 인지 손상, 양극성 장애, 기분 장애, 주 우울증(major depression), 치료 저항성 우울증, 불안 장애, 알쯔하이머병, 자폐증, 파킨슨병, 만성 통증, 경계 인격 장애, 수면 장애, 만성 피로 증후군, 경직(stiffness), 관절염에서의 항염증 영향 및 균형 장애인 특정한 중추 신경계 장애의 치료를 위한, 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료활성 담체를 포함하는 약학 조성물.
  31. 정신분열증의 양성적(정신병) 증상 및 음성적 증상, 약물 남용, 알콜 및 약물 중독, 강박 장애, 인지 손상, 양극성 장애, 기분 장애, 주 우울증, 저항성 우울증, 불안 장애, 알쯔하이머병, 자폐증, 파킨슨병, 만성 통증, 경계 인격 장애, 수면 장애, 만성 피로 증후군, 경직, 관절염에서의 항염증 영향 및 균형 장애인 특정의 중추 신경계 장애의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체이성질체:
    Figure pct00222
    I
    상기 식에서,
    Ar은, N, O 또는 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴 기이고;
    R1은 수소, 저급 알킬, 할로겐, 아미노, 다이메틸아미노, 시아노, 할로겐에 의해 치환된 저급 알킬, 하이드록시에 의해 치환된 저급 알킬, CH(OH)CF3, (CH2)o-저급 알콕시, 임의로 CF3에 의해 치환되는 사이클로알킬,　또는 임의로 저급 알킬에 의해 치환되는 헤테로사이클로알킬이고;
    R2는 수소, 저급 알킬, (CH2)o-사이클로알킬, (CH2)o-0-사이클로알킬, (CH2)o-저급 알콕시, 할로겐에 의해 치환된 (CH2)o-저급 알콕시, 임의로 저급 알킬에 의해 치환되는 (CH2)o-헤테로사이클로알킬, (CH2)o-S(0)2-사이클로알킬, 1 또는 2개의 하이드록시에 의해 치환된 저급 알킬, 1 또는 2개의 저급 알콕시에 의해 치환된 저급 알킬, (CH2)o-S(0)2-저급 알킬, 할로겐에 의해 치환된 저급 알킬, 또는 CH2CH(OH)CF3이고;
    R3은　할로겐 또는 저급 알킬이고;
    X는 CH 또는 N이고;
    X1은 CH 또는 N이고;
    n은 1 또는 2이고;
    o는 0, 1, 2 또는 3이고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    점선은 결합이거나 결합이 아니다.
  32. 정신분열증의 양성적(정신병) 증상 및 음성적 증상, 약물 남용, 알콜 및 약물 중독, 강박 장애, 인지 손상, 양극성 장애, 기분 장애, 주 우울증, 저항성 우울증, 불안 장애, 알쯔하이머병, 자폐증, 파킨슨병, 만성 통증, 경계 인격 장애, 수면 장애, 만성 피로 증후군, 경직, 관절염에서의 항염증 영향 및 균형 장애인 특정의 중추 신경계 장애의 치료용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 라세미 혼합물, 또는 이의 상응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체 및/또는 입체이성질체의 용도.
  33. 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서,
    정신분열증의 양성적(정신병) 증상 및 음성적 증상, 약물 남용, 알콜 및 약물 중독, 강박 장애, 인지 손상, 양극성 장애, 기분 장애, 주 우울증, 치료 저항성 우울증, 불안 장애, 알쯔하이머병, 자폐증, 파킨슨병, 만성 통증, 경계 인격 장애, 수면 장애, 만성 피로 증후군, 경직, 관절염에서의 항염증 영향 및 균형 장애인 특정의 중추 신경계 장애의 치료에 사용하기 위한 화합물.
  34. 유효량의 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 정의된 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 정신분열증의 양성적(정신병) 증상 및 음성적 증상, 약물 남용, 알콜 및 약물 중독, 강박 장애, 인지 손상, 양극성 장애, 기분 장애, 주 우울증, 치료 저항성 우울증, 불안 장애, 알쯔하이머병, 자폐증, 파킨슨병, 만성 통증, 경계 인격 장애, 수면 장애, 만성 피로 증후군, 경직, 관절염에서의 항염증 영향 및 균형 장애인 특정의 중추 신경계 장애의 치료 방법.
  35. 본원에 전술된 발명
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