EA028626B1 - БЕНЗИМИДАЗОЛЫ, МОДУЛИРУЮЩИЕ TNF-α - Google Patents

БЕНЗИМИДАЗОЛЫ, МОДУЛИРУЮЩИЕ TNF-α Download PDF

Info

Publication number
EA028626B1
EA028626B1 EA201401350A EA201401350A EA028626B1 EA 028626 B1 EA028626 B1 EA 028626B1 EA 201401350 A EA201401350 A EA 201401350A EA 201401350 A EA201401350 A EA 201401350A EA 028626 B1 EA028626 B1 EA 028626B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
group
mmol
pyridinyl
compound
Prior art date
Application number
EA201401350A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201401350A1 (ru
Inventor
Даниел Кристофер Брукингс
Марк Даниел Калмиано
Эллен Оливия Галлимор
Хелен Трейси Хорсли
Мартин Клайв Хатчингс
Джеймс Эндрью Джонсон
Борис Кроплин
Фабьен Клод Лекомте
Мартин Александер Лоу
Тимоти Джон Норман
Джон Роберт Портер
Джоанна Рейчел Куинси
Джеймс Томас Рюберсон
Маттью Данкан Селби
Майкл Алан Шо
Чжоанин Чжу
Анне Марие Фоули
Original Assignee
Юсб Байофарма Спрл
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB201210233A external-priority patent/GB201210233D0/en
Application filed by Юсб Байофарма Спрл filed Critical Юсб Байофарма Спрл
Publication of EA201401350A1 publication Critical patent/EA201401350A1/ru
Publication of EA028626B1 publication Critical patent/EA028626B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

В изобретении описывается серия производных бензимидазола формулы (IIB)которые являются активными модуляторами активности TNF-α человека и поэтому полезны для лечения и/или предупреждения различных заболеваний человека, включая аутоиммунные и воспалительные нарушения; неврологические и нейродегенеративные нарушения; боль и ноцицептивные нарушения; сердечно-сосудистые нарушения; метаболические нарушения; глазные нарушения и онкологические нарушения.

Description

Настоящее изобретение относится к классу производных бензимидазола и к их применению в терапии. Эти соединения являются модуляторами передачи сигнала ΤΝΡ-α и поэтому полезны для применения в качестве фармацевтических средств, в особенности для лечения неблагоприятных воспалительных и аутоиммунных нарушений, неврологических и нейродегенеративных нарушений, боли и ноцицептивных нарушений, сердечно-сосудистых нарушений, метаболических нарушений, глазных нарушений и онкологических нарушений.
ΤΝΡ-α является прототипическим представителем надсемейства белков фактора некроза опухоли (ΤΝΡ), которые общей сходной основной функцией, регулированием жизнеспособности клеток и гибели клеток. Одной особенностью структуры, общей для всех известных представителей надсемейства ΤΝΡ, является образование тримерных комплексов, которые связываются с конкретными рецепторами надсемейства ΤΝΡ и активируют их. Например, ΤΝΡ-α существует в растворимой и трансмембранной формах и передает сигнал через два рецептора, известные как ΤΝΡΚ.1 и ΤΝΡΚ.2, в разные функциональные конечные точки.
В продаже уже имеются различные продукты, обеспечивающие модулирование активности ΤΝΡ-α. Все они утверждены к применению для лечения воспалительных и аутоиммунных нарушений, таких как ревматоидный артрит и болезнь Крона. Все в настоящее время утвержденные к применению продукты являются макромолекулярными и действуют путем ингибирования связывания ΤΝΡ-α человека с его рецептором. Типичные макромолекулярные ингибиторы ΤΝΡ-α включают антитела к ΤΝΡ-α и растворимые белки слияния рецептора ΤΝΡ-α. Примеры имеющихся в продаже антител к ΤΝΡ-α включают полные антитела человека, такие как адалимумаб (гумира®) и голимумаб (симпони®), химерные антитела, такие как инфликсимаб (ремикаде®), и пэгилированные фрагменты Ραό'. такие как цертолизумабпегол (цимзия®). Примером имеющегося в продаже растворимого белка слияния рецептора ΤΝΡ-α является этанерцепт (энбрел®).
Представители надсемейства ΤΝΡ, включая сам ΤΝΡ-α, участвуют в различных физиологических и патологических функциях, которые предположительно играют роль в ряде патологических состояний, имеющих важное значение в медицине (см., например, М.С. Τаηδеу & Ώ.Ε. 5>/утко\У5кк Эгид Ойсоуегу Τούαν, 2009, 14, 1082-1088 и Ρ.δ. Сагиепо е! а1., ί. 8ехиа1 Мебюше, 2010, 7, 3823-3834).
Поэтому соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, являющиеся активными модуляторами активности ΤΝΡ-α человека, полезны для лечения и/или предупреждения различных заболеваний человека. Они включают аутоиммунные и воспалительные нарушения; неврологические и нейродегенеративные нарушения; боль и ноцицептивные нарушения; сердечно-сосудистые нарушения; метаболические нарушения; глазные нарушения и онкологические нарушения.
Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут быть полезны для использования в качестве фармакологических стандартов при разработке новых биологических тестов и при поиске новых фармакологических средств. Так, в одном варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать в качестве радиолигандов при анализах, предназначенных для обнаружения фармакологически активных соединений. В альтернативном варианте осуществления некоторые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать для присоединения к флуорофору с получением флуоресцентных конъюгатов, которые можно использовать при анализах (например, в исследование поляризации флуоресценции) для обнаружения фармакологически активных соединений.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, эффективно подавляют активность ΤΝΡ-α в имеющихся в продаже полученных из ΗΕΚ-293 клетках репортерной линии, известной как НЕК-В1ие™ 00400 Клетки этой линии являются стабильными трансфектантами, экспрессирующими δΕΛΡ (секретируемая щелочная фосфатаза) при регулировании минимальным промотором ΙΡΝβ, слитым с 5 связывающими центрами ΝΡ-κΒ. Секреция δΕΛΡ этими клетками с помощью ΤΝΡ-α стимулируется зависимым от концентрации образом. По данным биологического исследования ΗΕΚ-293 соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, характеризуются значением 1С50, равным 50 мкМ или менее, в общем случае 20 мкМ или менее, обычно 5 мкМ или менее, в типичном случае 1 мкМ или менее, предпочтительно 500 нМ или менее, в идеальном случае 100 нМ или менее и более предпочтительно 20 нМ или менее (специалист в данной области техники должен понимать, что более низкое значение 1С50 означает более активное соединение).
- 1 028626
Настоящее изобретение относится к соединению формулы (ΙΙΒ) или его фармацевтически приемлемой соли:
в которой Е обозначает -Ν(Κ4)-, -СН2-, -СН(СН3)- или -СН(СН2СН3)-;
О обозначает -СН2-, -СН2О-, -СН2§- или -СН2ОСН2-;
Ζ обозначает водород, фтор, трифторметил, метил, этил, н-пропил, изопропил, изобутил, трет-бутил, циклопропил, циклопентил, циклогексил, оксоциклогексил, фенил, бромфенил, цианофенил, нитрофенил, метоксифенил, дифторметоксифенил, трифторметоксифенил, метилендиоксифенил, метилсульфонилфенил, диметиламинофенил, ацетиламинофенил, метилсульфониламинофенил, карбоксифенил, аминокарбонилфенил, метиламинокарбонилфенил, диметиламинокарбонилфенил, аминокарбониламинофенил, тетрагидрофуранил, оксопирролидинил, диметиламинопирролидинил, трет-бутоксикарбонилпирролидинил, индолинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, этилпиперидинил, трет-бутоксикарбонилпиперидинил, аминокарбонилпиперидинил, 2-оксо-3,4-дигидрохинолинил, морфолинил, азоканил, оксотиазолинил, фурил, гидроксиметилфурил, тиенил, метилпиразолил, диметилпиразолил, 4,5,6,7-тетрагидроиндазолил, бензоксазолил, метилизоксазолил, диметилизоксазолил, метилтиазолил, аминотиазолил, бензотиазолил, метилбензотиазолил, аминобензотиазолил, имидазолил, метилимидазолил, метилбензимидазолил, диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинил, диметиламиноэтилтетразолил, пиридинил, фторпиридинил, хлорпиридинил, цианопиридинил, метилпиримидинил, (циано)(метил)пиридинил, трифторметилпиридинил, оксопиридинил, метоксипиридинил, диметиламинометилпиридинил, ацетиламинопиридинил, карбоксипиридинил, метоксикарбонилпиридинил, аминокарбонилпиридинил, (аминокарбонил)(фтор)пиридинил, метиламинокарбонилпиридинил, диметиламинокарбонилпиридинил, гидразинокарбонилпиридинил, хинолинил, изохинолинил, (метил)(оксо)фталазинил, пиримидинил, пиразинил, оксопирролидинилфенил, диоксопирролидинилфенил, (гидрокси)(оксо)пирролидинилфенил, (амино)(оксо)пирролидинилфенил, (оксо)оксазолидинилфенил, оксоимидазолидинилфенил, имидазолидинилфенил, метилтиазолилфенил, формилтиазолилфенил, имидазолилфенил, тетразолилфенил, фенилпирролидинил, гидроксифенилпиперазинил, (метил)(фенил)пиразолил, оксоимидазолидинилтиазолил, гидроксифенилтриазолил, морфолинилтетразолил, оксопирролидинилпиридинил, (оксо)оксазолидинилпиридинил, оксоимидазолидинилпиридинил, пиридинилтиазолил, пиридинилтетразолил, морфолинилкарбонилфенил, дифторметил, аминокарбониламинометил, дифторфенил, хлорфенил, метилфенил, диметилфенил, диметоксифенил, (метилтио)фенил, метилсульфинилфенил, (бром)(метилсульфонил)фенил, (метил)(метилсульфонил)фенил, цианометиламинокарбонилфенил, триоксодигидробензотиенил, пирролидинил, метилпирролидинил, оксодигидроизоиндолинил, оксопиперидинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, аминосульфонилпиразолил, циклопропилуреидотиазолил, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинил, гидроксипиридинил, диметиламинопиридинил, +ацетил+метиламинопиридинил, ^метил-^(метилсульфонил)аминопиридинил, пиридазинил, оксопиримидинил, (амино)(диметил)пиримидинил, (оксо)(тиооксо)триазинил, пиридинилпиперазинил, пиримидинилпиперазинил, оксопирролидинилтиазолил, оксоазетидинилпиридинил, (метил)(оксо)пирролидинилпиридинил, (гидрокси)(оксо)пирролидинилпиридинил, (гидроксиметил)(оксо)пирролидинилпиридинил, (амино)(оксо)пирролидинилпиридинил, диоксоизотиазолидинилпиридинил, оксопиперидинилпиридинил, (метил)(оксо)пиперазинилпиридинил, оксоморфолинилпиридинил, оксо-6-азабицикло[3.2.0]гептанйлпмридивиС-окс:сил-^^а-6-азаспиро[3.4]октанилпиридинил или этокситриазолилпиридинил;
К4 обозначает водород или С1-С6-алкил;
К12 обозначает водород, фтор, хлор, трифторметил или метил;
К15 и К16 независимо обозначают водород, галоген, цианогруппу, нитрогруппу, С1-С6-алкил, трифторметил, гидроксигруппу, С1-С6-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, С1-С6-алкилтиогруппу, С1-Сб-алкилсульфинил, С1-С6-алкилсульфонил, аминогруппу, С1-С6-алкиламиногруппу, ди(С1-С6)алкиламиногруппу, ариламиногруппу, С2-С6-алкилкарбониламиногруппу, С1-С6-алкилсульфониламиногруппу, формил, С2-С6-алкилкарбонил, С3-С6-циклоалкилкарбонил, С3-С6-гетероциклоалкилкарбонил, карбоксигруппу, С2-С6-алкоксикарбонил, аминокарбонил, С1-С6-алкиламинокарбонил, ди(С1-С6)алкиламинокарбонил, аминосульфонил, С1-С6-алкиламиносульфонил или ди(С1-С6)алкиламиносульфонил;
К21 обозначает водород, галоген, цианогруппу, С1-С6-алкил, трифторметил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, гидроксигруппу, гидрокси(С1-С6)алкил, С1-С6-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, трифторэтоксигруппу, С1-С6-алкокси(С1-С6)алкил, С1-С6-алкилтиогруппу, С1-С6-алкилсульфонил, аминогруппу, С1-С6-алкиламиногруппу, ди(С1-С6)алкиламиногруппу,
- 2 028626 гидрокси(С1 -Сб)алкиламиногруппу, (С3 -С6)алкокси(С1 -Сб)алкиламиногруппу, [(С1 -С6)алкокси] (гидрокси)(С1-Сб)алкиламиногруппу, Ы-[(С1-С6)алкил]-М-[гидрокси(С1-С6)алкил]аминогруппу, [(С1 -С6)алкилтио] (гидрокси)(С1 -С6)алкиламиногруппу, ди(С1 -С6)алкиламино(С1 -С6)алкиламиногруппу, Ы-[ди(С1 -С6)алкиламино(С1 -С6)алкил]-Ы-[гидрокси(С1 -С6)алкил]аминогруппу, гидрокси(С1 -С6)алкил(С3С7)циклоалкиламиногруппу, (гидрокси)[(С3-С7)циклоалкил(С1-С6)алкил]аминогруппу, (С3-С7)гетероциклоалкил(С1 -С6)алкиламиногруппу, оксо(С3-С7)гетероциклоалкил(С1 -С6)алкиламиногруппу, (С1 -С6)алкилгетероариламиногруппу, гетероарил(С1 -С6)алкиламиногруппу, (С1 -С6)алкилгетероарил(С1 С6)алкиламиногруппу, С2-С6-алкилкарбониламиногруппу, Ы-[(С1 -С6)алкил] -Ы-[(С2С6)алкилкарбонил]аминогруппу, бис-[(С3-С6)алкенилкарбонил]аминогруппу, Ы-[карбокси(С1-С6)алкил]Ы-[(С1 -С6)алкил]аминогруппу, С2-С6-алкоксикарбониламиногруппу, С2-С6-алкоксикарбонил(С1 -С6)алкиламиногруппу, С1 -С6-алкилсульфониламиногруппу, Ы-[(С1 -С6)алкил] -Ы-[(С1 -С6)алкилсульфонил] аминогруппу, формил, С2-С6-алкилкарбонил, карбоксигруппу, С2-С6-алкоксикарбонил, аминокарбонил, С1-С6-алкиламинокарбонил, гидрокси(С1-С6)алкиламинокарбонил, ди(С1-С6)алкиламинокарбонил, аминокарбонил(С1-С6)алкил, аминосульфонил, С1-С6-алкиламиносульфонил или ди(С1-С6)алкиламиносульфонил или
К21 обозначает (С3-С7)циклоалкил, (С3-С7)циклоалкил(С1-С6)алкил, (С4-С7)циклоалкенил, (С4-С9)бициклоалкил, (С3-С7)гетероциклоалкил, (С3-С7)гетероциклоалкил(С1-С6)алкил, (С3-С7)гетероциклоалкенил, (С4-С9)гетеробициклоалкил или (С4-С9)спирогетероциклоалкил, и каждая из этих групп необязательно может содержать 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей циано(С1-С6)алкил, трифторэтил, гидроксигруппу, С1-С6-алкилсульфонил, (С1-С6)алкилсульфонил(С1-С6)алкил, оксогруппу, С2-С6-алкилкарбонил, карбокси(С1-С6)алкил, С2-С6-алкоксикарбонил, С2-С6-алкоксикарбонил(С1-С6)алкил, галоген, С1-С6-алкил, дифторэтил, гидрокси(С1-С6)алкил, С1-С6-алкоксигруппу, С1-С6-алкокси(С1-С6)алкил, аминогруппу, ди(С1-С6)алкиламиногруппу, карбоксигруппу и аминокарбонил;
К22 обозначает водород, галоген или С1-С6-алкил;
К23 обозначает водород или С1-С6-алкил;
арильные группы, которые указаны выше, выбраны из фенила и нафтила;
гетероциклоалкильные группы, которые указаны выше, означают насыщенные моноциклические кольца, содержащие от 3 до 7 атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей кислород, серу и азот, и могут содержать их сконденсированные с бензолом аналоги;
гетероциклоалкенильные группы, которые указаны выше, означают мононенасыщенные или полиненасыщенные моноциклические кольца, содержащие от 3 до 7 атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей кислород, серу и азот, и могут содержать их сконденсированные с бензолом аналоги;
гетеробициклоалкильные группы, которые указаны выше, выбраны из группы, включающей хинуклидинил, 3-азабицикло[3.1.0]-гексанил, 5-аза-2-оксабицикло[2.2.1]гептанил, 6-азабицикло [3.2.0] гептанил, 3 -азабицикло [4.1.0] гептанил, 5 -аза-2-оксабицикло [2.2.2] октанил,
3-азабицикло[3.2.1]октанил, 8-азабицикло[3.2.1]октанил, 3,8-диазабицикло[3.2.1]октанил и 3,9-диазабицикло[4.2.1]нонанил;
спирогетероциклоалкильные группы, которые указаны выше, выбраны из группы, включающей 5-азаспиро[2.4]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.4]октанил, 2-окса-6азаспиро[3.5]нонанил, 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонанил и 7-окса-2-азаспиро[3.5]нонанил;
гетероарильные группы, которые указаны выше, выбраны из группы, включающей фурильную, бензофурильную, дибензофурильную, тиенильную, тиено[2,3-с]пиразолильную, тиено[3,4Ь][1,4]диоксинильную, бензотиенильную, дибензотиенильную, пирролильную, индолильную, пирроло[2,3-Ь]пиридинильную, пирроло[3,4-Ь]пиридинильную, пирроло[3,2-с]пиридинильную, пиразолильную, пиразоло[1,5-а]пиридинильную, пиразоло[3,4-й]пиримидинильную, индазолильную, 4,5,6,7тетрагидроиндазолильную, оксазолильную, бензоксазолильную, изоксазолильную, тиазолильную, бензотиазолильную, изотиазолильную, имидазолильную, бензимидазолильную, имидазо[2,1-Ь]тиазолильную, имидазо[1,2-а]пиридинильную, имидазо[4,5-Ь]пиридинильную, пуринильную, имидазо[1,2а]пиримидинильную, имидазо[1,2-а]пиразинильную, оксадиазолильную, тиадиазолильную, триазолильную, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинильную, бензотриазолильную, тетразолильную, пиридинильную, хинолинильную, изохинолинильную, нафтиридинильную, пиридазинильную, циннолинильную, фталазинильную, пиримидинильную, хиназолинильную, пиразинильную, хиноксалинильную, птеридинильную, триазинильную и хроменильную группы.
- 3 028626
Соединения согласно изобретению являются подгруппой соединений формулы (I)
в которой Е обозначает ковалентную связь; или
Е обозначает -δ(Ο)2- или -Ν(Κ4)-; или
Е обозначает необязательно замещенную линейную или разветвленную С1-С4-алкиленовую цепь;
О обозначает ковалентную связь; или ф обозначает -О-, -δ-, -8(0)-, -8(0)2-, -Ν(Κ5)-, -Γ(Ο)Ν(Η')-. -Ν(Η')Γ(Ο)-. ζΟί-ΝίΚΪ или -Ν(Κ5)δ(Ο)2-; или
О обозначает необязательно замещенную линейную или разветвленную С1-С6-алкиленовую цепь, необязательно содержащую 1, 2 или 3 включающих гетероатом мостика, независимо выбранных из группы, включающей -О-, -δ-, -δ(Ο)-, -δ(Ο)2-, -Ν(Κ5)-, -С(С))\(Н')-. -\(Н')С(С))-. -δ(Ο)2Ν(Κ5)- и -Ν(Κ5)δ(Ο)2-;
Υ обозначает С3-С7-циклоалкил, арил, С3-С7-гетероциклоалкил или гетероарил, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей;
Ζ обозначает водород, галоген или трифторметил; или
Ζ обозначает С1-С6-алкил, С3-С7-циклоалкил, арил, С3-С7-гетероциклоалкил, С3-С7-гетероциклоалкенил или гетероарил, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей; или
Ζ обозначает -Ζ1-Ζ2 или -Ζ'-Ε(Ο)-Ζ2. и каждый из этих фрагментов необязательно может содержать один или большее количество заместителей;
Ζ1 обозначает двухвалентный радикал, образованный из арильной, С3-С7-гетероциклоалкильной или гетероарильной группы;
Ζ2 обозначает арил, С3-С7-гетероциклоалкил, С3-С7-гетероциклоалкенил, (С4-С9)гетеробициклоалкил, (С4-С9спирогетероциклоалкил или гетероарил;
К1, К2 и К3 независимо обозначают водород, галоген, цианогруппу, нитрогруппу, гидроксигруппу, трифторметил, трифторметоксигруппу, -ΟΚα, -δΚα, -δΟΚα, -δΟ2Κα, -ΟδΟ2Κα, -δΡ5, -ΝΚ5Κ°, -ΝΕΥΌΚ'1, -\ΚΤΟ;Κ1 -\ΙΙ(Ό\Κ Κ\ -ΝΚ°δΟ2Κ6, -Ν(δΟ2Κ)2, -ΜΙδΟΥΚ Κ\ -(ΌΕ; -(ΌΥ, -(Ό\Κ К\
-ΕΟΝ(ΟΚ3)Κ3 или -δΟ2ΝΚΙ:ι Кс или С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, С3-С7-циклоалкил, С4-С7-циклоалкенил, С3-С7-циклоалкил(С1-С6)алкил, арил, арил(С1-С6)алкил, С3-С7-гетероциклоалкил, С3-С7-гетероциклоалкил(С1-С6)алкил, С3-С7-гетероциклоалкенил, С4-С9-гетеробициклоалкил, гетероарил, гетероарил(С1-С6)алкил, (С3-С7)гетероциклоалкиларил-, (С3-С7)гетероциклоалкил(С1-С6)алкиларил-, гетероарил-(С3-С7)гетероциклоалкил-, (С3-С7)циклоалкилгетероарил-, (С3-С7)циклоалкил-(С1-С6)алкилгетероарил-, (С4-С7)циклоалкенилгетероарил-, (С4-С9)бициклоалкилгетероарил-, (С3-С7)гетероциклоалкилгетероарил-, (С3-С7)гетероциклоалкил(С1-С6)алкилгетероарил-, (С3-С7)гетероциклоалкенилгетероарил-, (С4-С9)гетеробициклоалкилгетероарил-, (С4-С9)спирогетероциклоалкилгетероарил- или (С3-С7)гетероциклоалкилгетероарил(С1-С6)алкил-, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей;
К4 и К5 независимо обозначают водород или С1-С6-алкил;
Ка обозначает трифторметил или С1-С6-алкил, С3-С7-циклоалкил, С3-С7-циклоалкил(С1-С6)алкил, арил, арил(С1-С6)алкил, С3-С7-гетероциклоалкил, С3-С7-гетероциклоалкил(С1-С6)алкил, гетероарил или гетероарил(С1-С6)алкил, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей;
К1 и Кс независимо обозначают водород или трифторметил или С1-С6-алкил, С3-С7-циклоалкил, С3-С7-циклоалкил(С1-С6)алкил, арил, арил(С1-С6)алкил, С3-С7-гетероциклоалкил, С3-С7-гетероциклоалкил(С1-С6)алкил, гетероарил или гетероарил(С1-С6)алкил, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей; или
К1 и Кс вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, обозначают азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, оксазолидин-3-ил, изоксазолидин-2-ил, тиазолидин-3-ил, изотиазолидин-2-ил, пиперидин1-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, пиперазин-1-ил, гомопиперидин-1-ил, гомоморфолин-4-ил или гомопиперазин-1-ил, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей;
К4 обозначает водород или С1-С6-алкил, С3-С7-циклоалкил, арил, С3-С7-гетероциклоалкил или гетероарил, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей; и
Ке обозначает С1-С6-алкил, арил или гетероарил, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
- 4 028626
Также описаны соединения формулы (ΙΙΒ), предназначенные для применения для лечения и/или предупреждения нарушений, для которых показано введение модулятора функции ΤΝΡ-α.
Другим объектом настоящего изобретения является соединение формулы (ΙΙΒ), определенной выше, или его Ν-оксид, или его фармацевтически приемлемая соль, предназначенное для применения для лечения и/или предупреждения воспалительного или аутоиммунного нарушения.
Также описан способ лечения и/или предупреждения нарушений, для которых показано введение модулятора функции ΤΝΡ-α, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы (ΙΙΒ), определенной выше, или его Ν-оксида, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или его глюкуронидного производного, или его совместного кристалла в эффективном количестве.
Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения и/или предупреждения воспалительного или аутоиммунного нарушения, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы (ΙΙΒ), определенной выше, или его фармацевтически приемлемой соли в эффективном количестве.
Если для любой группы, содержащейся в соединениях формулы (ΙΙΒ), приведенной выше, указано, что она является необязательно замещенной, эта группа может являться незамещенной или содержать один или большее количество заместителей. Обычно такие группы являются незамещенными или содержат 1 или 2 заместителя.
Для применения в медицине соли соединений формулы (ΙΙΒ) должны быть фармацевтически приемлемыми солями. Однако для получения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, или их фармацевтически приемлемых солей можно использовать другие соли. Подходящие фармацевтически приемлемые соли соединений, применимых в настоящем изобретении, включают соли присоединения с кислотами, которые, например, можно приготовить путем смешивания раствора соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, такой как хлористоводородная кислота, серная кислота, метансульфоновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, уксусная кислота, бензойная кислота, лимонная кислота, винная кислота или фосфорная кислота. Кроме того, если соединения, применимые в настоящем изобретении, содержат кислотный фрагмент, например карбоксигруппу, то их подходящие фармацевтически приемлемые соли могут включать соли щелочных металлов, например соли натрия или калия; соли щелочно-земельных металлов, например соли кальция или магния; и соли, образованные с подходящими органическими лигандами, например четвертичные аммониевые соли.
Также описаны сольваты соединений формулы (ΙΙΒ), приведенной выше. Такие сольваты можно получить с обычными органическими растворителями, например углеводородными растворителями, такими как бензол или толуол; хлорированными растворителями, такими как хлороформ или дихлорметан; спиртовыми растворителями, такими как метанол, этанол или изопропанол; простыми эфирными растворителями, такими как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран; или сложноэфирными растворителями, такими как этилацетат. Альтернативно, сольваты соединений формулы (ΙΙΒ) можно получить с водой, и в этом случае они будут являться гидратами.
Также описаны совместные кристаллы соединений формулы (ΙΙΒ). Технический термин совместный кристалл используют для описания случая, когда нейтральные молекулярные компоненты содержатся в кристаллическом соединении при определенном стехиометрическом соотношении. Получение фармацевтических совместных кристаллов позволяет модифицировать кристаллическую форму активного фармацевтического ингредиента, что, в свою очередь, может изменить его физико-химические характеристики без ухудшения его необходимой биологической активности (см. публикацию РЬаттасеибса1 8аЙ5 апб Со-сту81а18, еб. 1. ХУоШегз & Ь. Онеге. К8С РиЬйзЫпд, 2012). Типичные примеры веществ, образующих совместные кристаллы, которые могут содержаться в совместном кристалле вместе с активным фармацевтическим ингредиентом, включают Ь-аскорбиновую кислоту, лимонную кислоту, глутаровую кислоту, мочевину и никотинамид.
Подходящие алкильные группы, которые могут содержаться в соединениях, применимых в настоящем изобретении, включают обладающие линейной и разветвленной цепью С1-Сб-алкильные группы, например С1-С4-алкильные группы. Типичные примеры включают метильную и этильную группы и обладающие линейной или разветвленной цепью пропильную, бутильную и пентильную группы. Предпочтительные алкильные группы включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, 2,2-диметилпропил и 3-метилбутил. Являющиеся производными выражения, такие как С1-С6-алкоксигруппа, С1-С6-алкилтиогруппа, С1-С6-алкилсульфонил и С1-С6-алкиламиногруппа, образуются соответствующим образом.
Выражение С1-С4-алкиленовая цепь означает двухвалентную линейную или разветвленную алкиленовую цепь, содержащую от 1 до 4 атомов углерода. Типичные примеры включают метилен, этилен, метилметилен, этилметилен и диметилметилен.
Подходящие С2-С6-алкенильные группы включают винил и аллил.
Подходящие С2-С6-алкинильные группы включают этинил и пропаргил.
- 5 028626
Подходящие Сз-С7-циклоалкильные группы, которые могут включать их сконденсированные с бензолом аналоги, включают циклопропил, циклобутил, бензоциклобутенил, циклопентил, инданил, циклогексил и циклогептил.
Подходящие С4-С7-циклоалкенильные группы включают циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил и циклогептенил.
Типичные бициклоалкильные группы включают бицикло[3.1.0]гексанил.
Подходящие арильные группы включают фенил и нафтил, предпочтительно фенил.
Подходящие арил(С1-С6)алкильные группы включают бензил, фенилэтил, фенилпропил и нафтилметил.
Термин С3-С7-гетероциклоалкил при использовании в настоящем изобретении означает насыщенные моноциклические кольца, содержащие от 3 до 7 атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей кислород, серу и азот, и могут содержать их сконденсированные с бензолом аналоги. Подходящие гетероциклоалкильные группы включают оксетанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, дигидробензофуранил, дигидробензотиенил, пирролидинил, индолинил, изоиндолинил, оксазолидинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, имидазолидинил, тетрагидропиранил, хроманил, тетрагидротиопиранил, пиперидинил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, пиперазинил, 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинил, гомопиперазинил, морфолинил, бензоксазинил, тиоморфолинил, диазепанил и азоканил.
Термин С3-С7-гетероциклоалкенил при использовании в настоящем изобретении означает мононенасыщенные или полиненасыщенные моноциклические кольца, содержащие от 3 до 7 атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей кислород, серу и азот, и могут содержать их сконденсированные с бензолом аналоги. Подходящие гетероциклоалкенильные группы включают тиазолинил, имидазолинил, дигидропиранил, дигидротиопиранил и 1,2,3,6тетрагидропиридинил.
Типичные гетеробициклоалкильные группы включают хинуклидинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 5 -аза-2-оксабицикло [2.2.1] гептанил, 6-азабицикло [3.2.0] гептанил, 3 -азабицикло [4.1.0] гептанил,
5-аза-2-оксабицикло[2.2.2]октанил, 3-азабицикло[3.2.1]октанил, 8-азабицикло[3.2.1]октанил, 3,8-диазабицикло[3.2.1]октанил и 3,9-диазабицикло[4.2.1]нонанил.
Подходящие спирогетероциклоалкильные группы включают 5-азаспиро[2.4]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.4]октанил, 2-окса-6-азаспиро[3.5]нонанил, 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонанил и 7-окса-2-азаспиро[3.5]нонанил.
Подходящие гетероарильные группы включают фурильную, бензофурильную, дибензофурильную, тиенильную, тиено[2,3-с]пиразолильную, тиено[3,4-Ь][1,4]диоксинильную, бензотиенильную, дибензотиенильную, пирролильную, индолильную, пирроло[2,3-Ь]пиридинильную, пирроло[3,4Ь]пиридинильную, пирроло[3,2-с]пиридинильную, пиразолильную, пиразоло[1,5-а]пиридинильную, пиразоло[3,4-б]пиримидинильную, индазолильную, 4,5,6,7-тетрагидроиндазолильную, оксазолильную, бензоксазолильную, изоксазолильную, тиазолильную, бензотиазолильную, изотиазолильную, имидазолильную, бензимидазолильную, имидазо[2,1-Ь]тиазолильную, имидазо[1,2-а]пиридинильную, имидазо[4,5Ь]пиридинильную, пуринильную, имидазо[1,2-а]пиримидинильную, имидазо[1,2-а]пиразинильную, оксадиазолильную, тиадиазолильную, триазолильную, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинильную, бензотриазолильную, тетразолильную, пиридинильную, хинолинильную, изохинолинильную, нафтиридинильную, пиридазинильную, циннолинильную, фталазинильную, пиримидинильную, хиназолинильную, пиразинильную, хиноксалинильную, птеридинильную, триазинильную и хроменильную группы.
Термин галоген при использовании в настоящем изобретении включает атомы фтора, хлора, брома и йода, обычно фтора, хлора или брома.
Если соединения формулы (I) содержат один или большее количество асимметрических центров, то они могут существовать в виде соответствующих энантиомеров. Если соединения, применимые в настоящем изобретении, содержат два или большее количество асимметрических центра, то они также могут существовать в виде диастереоизомеров. Следует понимать, что настоящее изобретение включает все такие энантиомеры и диастереоизомеры и их смеси в любом соотношении, включая рацематы. Формула (I) и формулы, приведенные ниже в настоящем изобретении, включают все отдельные стереоизомеры и все их возможные смеси, если не указано или не представлено иное. Кроме того, соединения формулы (I) могут существовать в виде таутомеров, например, таутомеров кетон (СН2С=О)^енол (СН=СНОН) или таутомеров амид (ПНС=О)-^тидроксиимин (Ы=СОН). Формула (I) и формулы, приведенные ниже в настоящем изобретении, включают все отдельные таутомеры и все их возможные смеси, если не указано или не представлено иное.
Следует понимать, что каждый отдельный атом, содержащийся в формуле (I) или в формулах, представленных ниже в настоящем изобретении, в действительности может содержаться в форме любого из его изотопов, встречающихся в природе, причем наиболее часто встречающийся изотоп (изотопы) является предпочтительным. Так, например, каждый отдельный атом водорода, содержащийся в формуле (I) или в формулах, представленных ниже в настоящем изобретении, может содержаться в виде атома
- 6 028626 'Н. 2Н (дейтерий) или 3Н (тритий), предпочтительно в виде 'Н. Аналогичным образом, например, каждый отдельный атом углерода, содержащийся в формуле (I) или в формулах, представленных ниже в настоящем изобретении, может содержаться в виде атома 12С, 13С или 14С, предпочтительно в виде 12С.
Если соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, содержат необязательно замещенную линейную или разветвленную алкиленовую цепь, то ее типичные значения включают метилен (-СН2-), (метил)метилен, этилен (-СН2СН2-), (этил)метилен, (диметил)метилен, (метил)этилен, пропилен (-СН2СН2СН2-), (пропил)метилен и (диметил)этилен, и каждая из этих цепей необязательно может содержать один или большее количество заместителей. Предпочтительно, если такие цепи являются незамещенными, монозамещенными или дизамещенными. Обычно такие цепи являются незамещенными или монозамещенными. В одном варианте осуществления такие цепи являются незамещенными. В другом варианте осуществления такие цепи являются монозамещенными. В другом варианте осуществления такие цепи являются дизамещенными.
Примеры типичных заместителей алкиленовой цепи, которая может содержаться в соединении, предлагаемом в настоящем изобретении, включают галоген, трифторметил, оксогруппу, гидроксигруппу, С1-С6-алкоксигруппу, трифторметоксигруппу, аминогруппу, С1-С6-алкиламиногруппу, ди(С1-С6)алкиламиногруппу, аминокарбонил, С1-С6-алкиламинокарбонил и ди(С1-С6)алкиламинокарбонил.
Примеры подходящих заместителей алкиленовой цепи, которая может содержаться в соединении, предлагаемом в настоящем изобретении, включают галоген, трифторметил, гидроксигруппу, С1-С6-алкоксигруппу и аминогруппу.
Конкретные примеры подходящих заместителей алкиленовой цепи, которая может содержаться в соединении, предлагаемом в настоящем изобретении, включают фтор, трифторметил, гидроксигруппу, метоксигруппу и аминогруппу.
Подходящие значения Е включают -Ν(Κ4)-, -СН2-, -СН(СН3)- и -СН(СН2СН3)-.
В первом варианте осуществления Е обозначает -Ν(Κ4)-.
Во втором варианте осуществления Е обозначает -СН2-.
В третьем варианте осуществления Е обозначает -СН(СН3)-. В предпочтительном воплощении этого варианта осуществления мостик -СН(СН3)-, представленный с помощью Е, обладает стереохимической конфигурацией (§).
В четвертом варианте осуществления Е обозначает -СН(СН2СН3)-.
Предпочтительные значения О включают -СН2-, -СН2О-, -СН2§- и -СН2ОСН2-. В первом варианте осуществления О обозначает -СН2-. Во втором варианте осуществления О обозначает -СН2О-. В третьем варианте осуществления О обозначает -СН2§-. В четвертом варианте осуществления О обозначает -СН2ОСН2-.
В одном варианте осуществления Ζ обозначает водород.
В другом варианте осуществления Ζ отличается от водорода.
Типичные значения Ζ включают водород, фтор, трифторметил, метил, этил, н-пропил, изопропил, изобутил, трет-бутил, циклопропил, циклопентил, циклогексил, оксоциклогексил, фенил, бромфенил, цианофенил, нитрофенил, метоксифенил, дифторметоксифенил, трифторметоксифенил, метилендиоксифенил, метилсульфонилфенил, диметиламинофенил, ацетиламинофенил, метилсульфониламинофенил, карбоксифенил, аминокарбонилфенил, метиламинокарбонилфенил, диметиламинокарбонилфенил, аминокарбониламинофенил, тетрагидрофуранил, оксопирролидинил, диметиламинопирролидинил, третбутоксикарбонилпирролидинил, индолинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, этилпиперидинил, третбутоксикарбонилпиперидинил, аминокарбонилпиперидинил, 2-оксо-3,4-дигидрохинолинил, морфолинил, азоканил, оксотиазолинил, фурил, гидроксиметилфурил, тиенил, метилпиразолил, диметилпиразолил, 4,5,6,7-тетрагидроиндазолил, бензоксазолил, метилизоксазолил, диметилизоксазолил, метилтиазолил, аминотиазолил, бензотиазолил, метилбензотиазолил, аминобензотиазолил, имидазолил, метилимидазолил, метилбензимидазолил, диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинил, диметиламиноэтилтетразолил, пиридинил, фторпиридинил, хлорпиридинил, цианопиридинил, метилпиримидинил, (циано)(метил)пиридинил, трифторметилпиридинил, оксопиридинил, метоксипиридинил, диметиламинометилпиридинил, ацетиламинопиридинил, карбоксипиридинил, метоксикарбонилпиридинил, аминокарбонилпиридинил, (аминокарбонил)(фтор)пиридинил, метиламинокарбонилпиридинил, диметиламинокарбонилпиридинил, гидразинокарбонилпиридинил, хинолинил, изохинолинил, (метил)(оксо)фталазинил, пиримидинил, пиразинил, оксопирролидинилфенил, диоксопирролидинилфенил, (гидрокси)(оксо)пирролидинилфенил, (амино)(оксо)пирролидинилфенил, (оксо)оксазолидинилфенил, оксоимидазолидинилфенил, имидазолидинилфенил, метилтиазолилфенил, формилтиазолилфенил, имидазолилфенил, тетразолилфенил, фенилпирролидинил, гидроксифенилпиперазинил, (метил)(фенил)пиразолил, оксоимидазолидинилтиазолил, гидроксифенилтриазолил, морфолинилтетразолил, оксопирролидинилпиридинил, (оксо)оксазолидинилпиридинил, оксоимидазолидинилпиридинил, пиридинилтиазолил, пиридинилтетразолил и морфолинилкарбонилфенил. Дополнительные значения включают дифторметил, аминокарбониламинометил, дифторфенил, хлорфенил, метилфенил, диметилфенил, диметоксифенил, (метилтио)фенил, метилсульфинилфенил, (бром)(метилсульфонил)фенил, (метил)(метил- 7 028626 сульфонил)фенил, цианометиламинокарбонилфенил, триоксодигидробензотиенил, пирролидинил, метилпирролидинил, оксодигидроизоиндолинил, оксопиперидинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, аминосульфонилпиразолил, циклопропилуреидотиазолил, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинил, гидроксипиридинил, диметиламинопиридинил, Ы-ацетил-Ы-метиламинопиридинил, Ы-метил-Ы-(метилсульфонил)аминопиридинил, пиридазинил, оксопиримидинил, (амино)(диметил)пиримидинил, (оксо)(тиооксо)триазинил, пиридинилпиперазинил, пиримидинилпиперазинил, оксопирролидинилтиазолил, оксоазетидинилпиридинил, (метил)(оксо)пирролидинилпиридинил, (гидрокси)(оксо)пирролидинилпиридинил, (гидроксиметил)(оксо)пирролидинилпиридинил, (амино)(оксо)пирролидинилпиридинил, диоксоизотиазолидинилпиридинил, оксопиперидинилпиридинил, (метил)(оксо)пиперазинилпиридинил, оксоморфолинилпиридинил, оксо-6-азабицикло[3.2.0]гептанилпиридинил, оксо-2-окса-6-азаспиро[3.4]октанилпиридинил и этокситриазолилпиридинил.
Предпочтительные значения Ζ включают водород, метил, метилсульфонилфенил, пиридинил, оксопирролидинилфенил, (гидрокси)(оксо)пирролидинилфенил и (оксо)оксазолидинилфенил. В первом варианте осуществления Ζ обозначает водород. Во втором варианте осуществления Ζ обозначает метил. В третьем варианте осуществления Ζ обозначает метилсульфонилфенил. В одном воплощении этого варианта осуществления Ζ обозначает 3-(метилсульфонил)фенил. В четвертом варианте осуществления Ζ обозначает пиридинил. В одном воплощении этого варианта осуществления Ζ обозначает пиридин-4ил. В пятом варианте осуществления Ζ обозначает оксопирролидинилфенил. В одном воплощении этого варианта осуществления Ζ обозначает 3-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил. В шестом варианте осуществления Ζ обозначает (гидрокси)(оксо)пирролидинилфенил. В одном воплощении этого варианта осуществления Ζ обозначает 3-(3-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил)фенил. В другом воплощении этого варианта осуществления Ζ обозначает 3-(4-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил)фенил. В седьмом варианте осуществления Ζ обозначает (оксо)оксазолидинилфенил. В одном воплощении этого варианта осуществления Ζ обозначает 3 -(2-оксооксазолидинил-3 -ил)фенил.
Выражение изостер карбоновой кислоты или пролекарственный фрагмент означает любую функциональную группу, структура которой отличается от структуры фрагмента карбоновой кислоты, которую биологическая система распознает, как сходную с карбоновой кислотой, и, таким образом, она способна имитировать фрагмент карбоновой кислоты или легко преобразовываться биологической системой во фрагмент карбоновой кислоты ίη νίνο. Краткий обзор некоторых обычных изостеров карбоновых кислот приведен в публикации Ν.Α. Мсап\ус11 ίη ί. Меб. СЬет., 2011, 54, 2529-2591 (в частности, см. фиг. 25 и 26). Типичные примеры подходящих изостеров карбоновых кислот или пролекарственных фрагментов, представленных с помощью Ω, включают функциональные группы формул (ί)-(χΐί):
- 8 028626
в которых знак (*) обозначает положение присоединения к остальной части молекулы; η равно 0, 1 или 2;
X обозначает кислород или серу;
Кг обозначает водород, С1-С6-алкил или -СН2СН(ОН)СН2ОН;
К6 обозначает С1-С6-алкил, трифторметил, -СН2СН2Р, -СН2СНР2, -СН2СР3 или -СР2СР3;
Кь обозначает водород, цианогруппу или -СО2КН. где К4 является таким, как определено выше; и К1 обозначает водород или галоген.
В одном варианте осуществления η равно 0. В другом варианте осуществления η равно 1. В другом варианте осуществления η равно 2.
В одном варианте осуществления X обозначает кислород. В другом варианте осуществления X обозначает серу.
- 9 028626
В одном варианте осуществления Кг обозначает водород. В другом варианте осуществления Кг обозначает С1-Сб-алкил, предпочтительно метил. В другом варианте осуществления Кг обозначает -СН2СН(ОН)СН2ОН.
В одном варианте осуществления К6 обозначает С1-С6-алкил, предпочтительно метил. В другом варианте осуществления К6 обозначает трифторметил, -СН2СН2Р, -СН2СНР2, -СН2СР3 или -СР2СР3. В первом воплощении этого варианта осуществления Кд обозначает трифторметил. Во втором воплощении этого варианта осуществления Кд обозначает -СН2СН2Р. В третьем воплощении этого варианта осуществления Кд обозначает -СН2СНР2. В четвертом воплощении этого варианта осуществления Кд обозначает СН2СР3. В пятом воплощении этого варианта осуществления Кд обозначает -СР2СР3.
В одном варианте осуществления Кь обозначает водород. В другом варианте осуществления Кь обозначает цианогруппу. В другом варианте осуществления Кь обозначает -СО2К4, предпочтительно метоксикарбонил.
В одном варианте осуществления К1 обозначает водород. В другом варианте осуществления & обозначает галоген, предпочтительно хлор.
В выбранном варианте осуществления Ω обозначает тетразолил, предпочтительно присоединенный через атом С тетразолильный фрагмент формулы (χχίν) или (χχν), представленной выше, предпочтительно формулы (χχίν), представленной выше.
В другом варианте осуществления Ω обозначает С1-С6-алкилсульфониламинокарбонил, т.е. фрагмент формулы (ίίί), представленной выше, в которой Кд обозначает С1-С6-алкил.
В другом варианте осуществления Ω обозначает С1-С6-алкиламиносульфонил, т.е. фрагмент формулы (х), представленной выше, в которой Кд обозначает С1-С6-алкил.
В другом варианте осуществления Ω обозначает (С1-С6)алкилкарбониламиносульфонил, т.е. фрагмент формулы (ν), представленной выше, в которой Кд обозначает С1-С6-алкил.
Предпочтительно, если К4 обозначает водород или метил.
В первом варианте осуществления К4 обозначает водород. Во втором варианте осуществления К4 обозначает С1-С6-алкил, предпочтительно метил.
К12 обозначает водород, фтор, хлор, трифторметил или метил.
К15 и К16 независимо обозначают водород, галоген, цианогруппу, нитрогруппу, С1-С6-алкил, трифторметил, гидроксигруппу, С1-С6-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, С1-С6-алкилтиогруппу, С1-С6-алкилсульфинил, С1-С6-алкилсульфонил, аминогруппу,
С1-С6-алкиламиногруппу, ди(С1-С6)алкиламиногруппу, ариламиногруппу, С2-С6-алкилкарбониламиногруппу, С1-С6-алкилсульфониламиногруппу, формил, С2-С6-алкилкарбонил, С3-С6-циклоалкилкарбонил, С3-С6-гетероциклоалкилкарбонил, карбоксигруппу, С2-С6-алкоксикарбонил, аминокарбонил, С1-С6-алкиламинокарбонил, ди(С1-С6)алкиламинокарбонил, аминосульфонил, С1-С6-алкиламиносульфонил или ди(С1-С6)алкиламиносульфонил.
В первом варианте осуществления К12 обозначает водород. Во втором варианте осуществления К12 обозначает фтор или хлор. В одном воплощении этого варианта осуществления К12 обозначает фтор. В другом воплощении этого варианта осуществления К12 обозначает хлор. В третьем варианте осуществления К12 обозначает трифторметил. В четвертом варианте осуществления К12 означает незамещенный метил. В другом воплощении этого варианта осуществления К12 обозначает незамещенный этил.
Подходящие значения К12 включают водород, фтор, хлор, трифторметил и метил.
Обычно К15 и К16 могут независимо обозначать водород, фтор, хлор, бром, цианогруппу, нитрогруппу, метил, изопропил, трифторметил, гидроксигруппу, метоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, аминогруппу, метиламиногруппу, трет-бутиламиногруппу, диметиламиногруппу, фениламиногруппу, ацетиламиногруппу, метилсульфониламиногруппу, формил, ацетил, циклопропилкарбонил, азетидинилкарбонил, пирролидинилкарбонил, пиперидинилкарбонил, пиперазинилкарбонил, морфолинилкарбонил, карбоксигруппу, метоксикарбонил, аминокарбонил, метиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, аминосульфонил, метиламиносульфонил и диметиламиносульфонил.
Типичные значения К15 включают водород, галоген, С1-С6-алкил, трифторметил, С1-С6-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу и трифторметоксигруппу.
В первом варианте осуществления К15 обозначает водород. Во втором варианте осуществления К15 обозначает галоген. В первом воплощении этого варианта осуществления К15 обозначает фтор. Во втором воплощении этого варианта осуществления К15 обозначает хлор. В третьем варианте осуществления К15 обозначает С1-С6-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления К15 обозначает метил. В четвертом варианте осуществления К15 обозначает трифторметил. В пятом варианте осуществления К15 обозначает С1-С6-алкоксигруппу. В одном воплощении этого варианта осуществления К15 обозначает метоксигруппу. В шестом варианте осуществления К15 обозначает дифторметоксигруппу. В седьмом варианте осуществления К15 обозначает трифторметоксигруппу.
Выбранные значения К15 включают водород, фтор, хлор, метил, трифторметил, метоксигруппу, дифторметоксигруппу и трифторметоксигруппу.
- 10 028626
Типичные значения К16 включают водород, галоген, Ц-Сб-алкил, трифторметил, дифторметоксигруппу и аминогруппу.
В первом варианте осуществления К16 обозначает водород. Во втором варианте осуществления К16 обозначает галоген. В первом воплощении этого варианта осуществления К16 обозначает фтор. Во втором воплощении этого варианта осуществления К16 обозначает хлор. В третьем варианте осуществления К16 обозначает С1-С6-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления К16 обозначает метил. В четвертом варианте осуществления К16 обозначает трифторметил. В пятом варианте осуществления К16 обозначает дифторметоксигруппу. В седьмом варианте осуществления К16 обозначает аминогруппу.
Выбранные значения К16 включают водород, фтор, хлор, метил, трифторметил, дифторметоксигруппу и аминогруппу.
В предпочтительном варианте осуществления К16 присоединен к фенильному кольцу в параположении по отношению к фрагменту К15.
Соединения согласно изобретению представлены формулой (ΙΙΒ) и их фармацевтически приемлемыми солями:
(Го) в которой V обозначает С-К22 или Ν;
К21 обозначает водород, галоген, цианогруппу, С1-С6-алкил, трифторметил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, гидроксигруппу, гидрокси(С1-С6)алкил, С1-С6-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, трифторэтоксигруппу, С1-С6-алкокси(С1-С6)алкил, С1-С6-алкилтиогруппу, С1-С6-алкилсульфонил, аминогруппу, С1-С6-алкиламиногруппу, ди(С1-С6)алкиламиногруппу, гидрокси(С1 -С6)алкиламиногруппу, (С1 -С6)алкокси(С1 -С6)алкиламиногруппу, [(С1 -С6)алкокси] (гидрокси)(С1 С6)алкиламиногруппу, Ж(С+С0алкил|^-|гидрокси(С1-С6)алкил|аминогруппу. [(С1-С6)алкилтио](гидрокси)(С1 -С6)алкиламиногруппу, ди(С1 -С6)алкиламино(С1 -С6)алкиламиногруппу, ^[ди(С -С6)алкиламино(С1-С6)алкил]-^[гидрокси(С1-С6)алкил]аминогруппу, гидрокси(С1-С6)алкил(С3-С7)циклоалкиламиногруппу, (гидрокси)[(С3-С7)циклоалкил(С1-С6)алкил]аминогруппу, (С3-С7)гетероциклоалкил(С1С6)алкиламиногруппу, оксо(С3-С7)гетероциклоалкил(С1 -С6)алкиламиногруппу, (С1 -С6)алкилгетероариламиногруппу, гетероарил(С1 -С6)алкиламиногруппу, (С1 -С6)алкилгетероарил(С1 -С6)алкиламиногруппу, С2-С6-алкилкарбониламиногруппу, ^[(С1-С6)алкил]-^[(С2-С6)алкилкарбонил]аминогруппу, бис-[(С3-С6)алкенилкарбонил]аминогруппу, ^[карбокси(С1-С6)алкил]-^[(С1-С6)алкил]аминогруппу,
С2-С6-алкоксикарбониламиногруппу, С2-С6-алкоксикарбонил(С1 -С6)алкиламиногруппу, С1 -С6-алкилсульфониламиногруппу, ^[(С1-С6)алкил]-Щ(С1-С6)алкилсульфонил]аминогруппу, формил,
С2-С6-алкилкарбонил, карбоксигруппу, С2-С6-алкоксикарбонил, аминокарбонил, С1-С6-алкиламинокарбонил, гидрокси(С1-С6)алкиламинокарбонил, ди(С1-С6)алкиламинокарбонил, аминокарбонил(С1С6)алкил, аминосульфонил, С1-С6-алкиламиносульфонил или ди(С1-С6)алкиламиносульфонил или
К21 обозначает (С3-С7)циклоалкил, (С3-С7)циклоалкил(С1-С6)алкил, (С4-С7)циклоалкенил, (С4-С9)бициклоалкил, (С3-С7)гетероциклоалкил, (С3-С7)гетероциклоалкил(С1-С6)алкил, (С3-С7)гетероциклоалкенил, (С4-С9)гетеробициклоалкил или (С4-С9)спирогетероциклоалкил, каждая из этих групп необязательно может содержать 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей циано(С1-С6)алкил, трифторэтил, гидроксигруппу, С1-С6-алкилсульфонил, (С1-С6)алкилсульфонил(С1С6)алкил, оксогруппу, С2-С6-алкилкарбонил, карбокси(С1-С6)алкил, С2-С6-алкоксикарбонил, С2-С6-алкоксикарбонил(С1-С6)алкил, галоген, С1-С6-алкил, дифторэтил, гидрокси(С1-С6)алкил, С1-С6-алкоксигруппу, С1-С6-алкокси(С1-С6)алкил, аминогруппу, ди(С1-С6)алкиламиногруппу, карбоксигруппу и аминокарбонил;
К22 обозначает водород, галоген или С1-С6-алкил;
К23 обозначает водород или С1-С6-алкил;
Е, ф, Ζ, К12, К15 и К16 являются такими, как определено выше; арильные группы, которые указаны выше, выбраны из фенила и нафтила;
гетероциклоалкильные группы, которые указаны выше, означают насыщенные моноциклические кольца, содержащие от 3 до 7 атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей кислород, серу и азот, и могут содержать их сконденсированные с бензолом аналоги;
гетероциклоалкенильные группы, которые указаны выше, означают мононенасыщенные или полиненасыщенные моноциклические кольца, содержащие от 3 до 7 атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей кислород, серу и азот, и могут содержать их сконденсированные с бензолом аналоги;
- 11 028626 гетеробициклоалкильные группы, которые указаны выше, выбраны из группы, включающей хинуклидинил, 3-азабицикло[3.1.0]-гексанил, 5-аза-2-оксабицикло[2.2.1]гептанил, 6-азабицикло[3.2.0]гептанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил, 5-аза-2-оксабицикло[2.2.2]октанил, 3-азабицикло[3.2.1] октанил, 8-азабицикло[3.2.1]октанил, 3,8-диазабицикло[3.2.1]октанил и 3,9-диазабицикло[4.2.1] нонанил;
спирогетероциклоалкильные группы, которые указаны выше, выбраны из группы, включающей 5-азаспиро[2.4]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.4]октанил, 2-окса-6азаспиро[3.5]нонанил, 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонанил и 7-окса-2-азаспиро[3.5]нонанил;
гетероарильные группы, которые указаны выше, выбраны из группы, включающей фурильную, бензофурильную, дибензофурильную, тиенильную, тиено[2,3-с]пиразолильную, тиено[3,4Ь][1,4]диоксинильную, бензотиенильную, дибензотиенильную, пирролильную, индолильную, пирроло[2,3-Ь]пиридинильную, пирроло[3,4-Ь]пиридинильную, пирроло[3,2-с]пиридинильную, пиразолильную, пиразоло[1,5-а]пиридинильную, пиразоло[3,4-б]пиримидинильную, индазолильную, 4,5,6,7тетрагидроиндазолильную, оксазолильную, бензоксазолильную, изоксазолильную, тиазолильную, бензотиазолильную, изотиазолильную, имидазолильную, бензимидазолильную, имидазо[2,1-Ь]тиазолильную, имидазо[1,2-а]пиридинильную, имидазо[4,5-Ь]пиридинильную, пуринильную, имидазо[1,2а]пиримидинильную, имидазо[1,2-а]пиразинильную, оксадиазолильную, тиадиазолильную, триазолильную, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинильную, бензотриазолильную, тетразолильную, пиридинильную, хинолинильную, изохинолинильную, нафтиридинильную, пиридазинильную, циннолинильную, фталазинильную, пиримидинильную, хиназолинильную, пиразинильную, хиноксалинильную, птеридинильную, триазинильную и хроменильную группы.
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (ΙΙΒ), представленной выше, или его фармацевтически приемлемой соли, в которой
К21 обозначает водород, галоген, цианогруппу, С1-С6-алкил, трифторметил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, гидроксигруппу, гидрокси(С1-С6)алкил, С1-С6-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, трифторэтоксигруппу, С1-С6-алкилтиогруппу, С1-С6-алкилсульфонил, аминогруппу, С1-С6-алкиламиногруппу, ди(С1-С6)алкиламиногруппу, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкиламиногруппу, М-[(С1-С6)алкил]-Н-[гидрокси(С1-С6)алкил]аминогруппу, С2-С6-алкилкарбониламиногруппу,
С2-С6-алкоксикарбониламиногруппу, С1-С6-алкилсульфониламиногруппу, формил, С2-С6-алкилкарбонил, карбоксигруппу, С2-С6-алкоксикарбонил, аминокарбонил, С1-С6-алкиламинокарбонил, ди(С1-С6)алкиламинокарбонил, аминокарбонил(С1-С6)алкил, аминосульфонил, С1-С6-алкиламиносульфонил или ди(С1-С6)алкиламиносульфонил; или
К21 обозначает (С3-С7)циклоалкил, (С3-С7)циклоалкил(С1-С6)алкил, (С4-С7)циклоалкенил, (С3-С7)гетероциклоалкил, (С3-С7)гетероциклоалкенил, (С4-С9)гетеробициклоалкил или (С4-С9)спирогетероциклоалкил, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей;
К12 обозначает водород;
Е, О. Ζ, V, К15, К16 и К23 являются такими, как определено выше.
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (ΙΙΒ), представленной выше, или его фармацевтически приемлемой соли, в которой
V обозначает СН или Ν;
К21 обозначает водород, галоген, цианогруппу, С1-С6-алкил, трифторметил, С2-С6-алкенил, С2-С6-алкинил, гидроксигруппу, С1-С6-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, трифторэтоксигруппу, С1-С6-алкилтиогруппу, С1-С6-алкилсульфонил, аминогруппу, С1-С6-алкиламиногруппу, ди(С1-С6)алкиламиногруппу, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкиламиногруппу, №[(С1-С6)алкил]-№ [гидрокси(С1 -С6)алкил]аминогруппу, С2-С6-алкилкарбониламиногруппу, С2-С6-алкоксикарбониламиногруппу, С1-С6-алкилсульфониламиногруппу, формил, С2-С6-алкилкарбонил, карбоксигруппу, С2-С6-алкоксикарбонил, аминокарбонил, С1-С6-алкиламинокарбонил, ди(С1-С6)алкиламинокарбонил, аминосульфонил, С1-С6-алкиламиносульфонил или ди(С1-С6)алкиламиносульфонил; или
К21 обозначает (С4-С7)циклоалкенил, (С3-С7)гетероциклоалкил, (С3-С7)гетероциклоалкенил, (С4-С9)гетеробициклоалкил или (С4-С9)спирогетероциклоалкил, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей;
К12 и К23, все, обозначают водород; и
Е, О, Ζ, К15 и К16 являются такими, как определено выше.
В одном варианте осуществления V обозначает С-К22. В другом варианте осуществления V обозначает Ν.
Предпочтительно, если К21 обозначает водород, галоген, цианогруппу, С1-С6-алкил, трифторметил, С2-С6-алкенил, гидроксигруппу, гидрокси(С1-С6)алкил, С1-С6-алкоксигруппу, трифторэтоксигруппу, аминогруппу, ди(С1-С6)алкиламиногруппу, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкиламиногруппу, №[(С1-С6)алкил]-№ [гидрокси(С1-С6)алкил]аминогруппу, карбоксигруппу или аминокарбонил(С1-С6)алкил; или
К21 обозначает (С3-С7)циклоалкил, (С3-С7)циклоалкил(С1-С6)алкил, (С3-С7)гетероциклоалкил или (С4-С9)спирогетероциклоалкил, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или боль- 12 028626 шее количество заместителей.
Кроме того, К21 может обозначать С1-С6-алкокси(С1-С6)алкил, С1-С6-алкилсульфонил, С1 -С6-алкиламиногруппу, гидрокси(С1 -С6)алкиламиногруппу, [(С1 -С6)алкокси] (гидрокси)(С1 -С6)алкиламиногруппу, [(С1 -С6)алкилтио] (гидрокси)(С1 -С6)алкиламиногруппу, ди(С1 -С6)алкиламино(С1 -С6)алкиламиногруппу, Ы-[ди(С1 -С6)алкиламино(С1 -С6)алкил]-Ы-[гидрокси(С1 -С6)алкил]аминогруппу, гидрокси(С1 -С6)алкил(С3-С7)циклоалкиламиногруппу, (гидрокси) [(С3-С7)циклоалкил(С1 С6)алкил]аминогруппу, (С3-С7)гетероциклоалкил(С1 -С6)алкиламиногруппу, оксо(С3С7)гетероциклоалкил(С1 -С6)алкиламиногруппу, (С1 -С6)алкилгетероариламиногруппу, гетероарил(С1 С6)алкиламиногруппу, (С1 -С6)алкилгетероарил(С1 -С6)алкиламиногруппу, С2-С6алкилкарбониламиногруппу, Ы-[(С1-С6)алкил]-Н-[(С2-С6)алкилкарбонил]аминогруппу, бис-[(С3С6)алкенилкарбонил]аминогруппу, Ы-[карбокси(С1-С6)алкил]-М-[(С1-С6)алкил]аминогруппу, С2-С6алкоксикарбонил(С1-С6)алкиламиногруппу, Ы-[(С1-С6)алкил]-Н-[(С1-С6)алкилсульфонил]аминогруппу, аминокарбонил, С1-С6-алкиламинокарбонил, гидрокси(С1-С6)алкиламинокарбонил или ди(С1С6)алкиламинокарбонил; или
К21 может обозначать (С4-С7)циклоалкенил, (С4-С9)бициклоалкил, (С4-С9)гетеробициклоалкил или (С3-С7)гетероциклоалкил(С1-С6)алкил, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Обычно К21 обозначает водород, галоген, цианогруппу, С1-С6-алкил, трифторметил, С2-С6-алкенил, гидроксигруппу, С1-С6-алкоксигруппу, трифторэтоксигруппу, аминогруппу, ди(С1-С6)алкиламиногруппу, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкиламиногруппу, Ы-[(С1-С6)алкил]-М-[гидрокси(С1-С6)алкил]аминогруппу или карбоксигруппу или К21 обозначает (С3-С7)гетероциклоалкил или (С4-С9)спирогетероциклоалкил, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Если К21 обозначает необязательно замещенную (С3-С7)циклоалкильную группу, то типичные значения включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Если К21 обозначает необязательно замещенную (С3-С7)циклоалкил(С1-С6)алкильную группу, то типичные значения включают циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил и циклогексилметил, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Если К21 обозначает необязательно замещенную (С4-С7)циклоалкенильную группу, то типичные значения включают циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил и циклогептенил, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Если К21 обозначает необязательно замещенную (С4-С9)бициклоалкильную группу, то типичным значением является бицикло[3.1.0]гексанил, и эта группа необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Если К21 обозначает необязательно замещенную (С3-С7)гетероциклоалкильную группу, то типичные значения включают оксетанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, изотиазолидинил, имидазолидинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил и диазепанил, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Если К21 обозначает необязательно замещенную (С3-С7)гетероциклоалкил(С1-С6)алкильную группу, то типичные значения включают азетидинилметил, пиперазинилметил, морфолинилметил и тиоморфолинилметил, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Если К21 обозначает необязательно замещенную (С3-С7)гетероциклоалкенильную группу, то типичным значением является необязательно замещенный 1,2,3,6-тетрагидропиридинил.
Если К21 обозначает необязательно замещенную (С4-С9)гетеробициклоалкильную группу, то типичные значения включают хинуклидинил, 5-аза-2-оксабицикло[2.2.1]гептанил, 3 -азабицикло [3.1.0] гексанил, 3 -азабицикло [4.1.0] гептанил, 5 -аза-2-оксабицикло [2.2.2] октанил,
3-азабицикло[3.2.1]октанил, 8-азабицикло[3.2.1]октанил, 3,8-диазабицикло[3.2.1]октанил и 3,9-диазабицикло[4.2.1]нонанил, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Если К21 обозначает необязательно замещенную (С4-С9)спирогетероциклоалкильную группу, то типичные значения включают 5-азаспиро[2.4]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.4]октанил, 2-окса-6-азаспиро[3.5]нонанил, 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонанил и 7-окса-2-азаспиро[3.5]нонанил, и каждая из этих групп необязательно может содержать один или большее количество заместителей.
Выбранные примеры необязательных заместителей для К21 включают 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей циано(С1-С6)алкил, трифторэтил, гидроксигруппу, С1-С6-алкилсульфонил, (С1-С6)алкилсульфонил(С1-С6)алкил, оксогруппу, С2-С6-алкилкарбонил, карбокси(С1-С6)алкил, С2-С6-алкоксикарбонил и С2-С6-алкоксикарбонил(С1-С6)алкил. Дополнительные примеры включают галоген, С1-С6-алкил, дифторэтил, гидрокси(С1-С6)алкил, С1-С6-алкоксигруппу, С1-С6-алкокси(С1-С6)алкил, аминогруппу, ди(С1-С6)алкиламиногруппу, карбоксигруппу и аминокарбо- 13 028626 нил.
Примеры предпочтительных заместителей для К21 включают цианоэтил, трифторэтил, гидроксигруппу, метилсульфонил, метилсульфонилэтил, оксогруппу, ацетил, карбоксиметил, карбоксиэтил, третбутоксикарбонил, этоксикарбонилметил и этоксикарбонилэтил. Дополнительные примеры включают фтор, метил, дифторэтил, гидроксиметил, гидроксиэтил, метоксигруппу, метоксиметил, аминогруппу, диметиламиногруппу, карбоксигруппу, метоксикарбонил и аминокарбонил.
Предпочтительно, если К21 обозначает водород, фтор, цианогруппу, метил, этил, трифторметил, этенил, гидроксигруппу, гидроксиэтил, гидроксиизопропил, метоксигруппу, изопропоксигруппу, трифторэтоксигруппу, аминогруппу, диметиламиногруппу, метоксиэтиламиногруппу, ^(гидроксиэтил)-Ы(метил)аминогруппу, карбоксигруппу, аминокарбонилметил, циклобутил, циклопропилметил, пирролидинил, гидроксипирролидинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, ацетилпиперидинил, метилсульфонилпиперидинил, пиперазинил, цианоэтилпиперазинил, трифторэтилпиперазинил, метилсульфонилпиперазинил, метилсульфонилэтилпиперазинил, оксопиперазинил, ацетилпиперазинил, третбутоксикарбонилпиперазинил, карбоксиметилпиперазинил, карбоксиэтилпиперазинил, этоксикарбонилметилпиперазинил, этоксикарбонилэтилпиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, оксотиоморфолинил, диоксотиоморфолинил, оксодиазепанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2-окса-6азаспиро[3.4]октанил, 2-окса-6-азаспиро[3.5]нонанил или 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонанил. Кроме того, К21 может обозначать изопропил, изобутил, метоксиметил, метоксиэтил, метилсульфонил, этиламиногруппу, гидроксиэтиламиногруппу, гидроксипропиламиногруппу, (гидрокси)(метил)пропиламиногруппу, (гидрокси)(метокси)(метил)пропиламиногруппу, (гидрокси)(метилтио)бутиламиногруппу, диметиламиноэтиламиногруппу, (диметиламино)(метил)пропиламиногруппу, ^(диметиламиноэтил)-Ы(гидроксиэтил)аминогруппу, гидроксиметилциклопентиламиногруппу, гидроксициклобутилметиламиногруппу, (циклопропил)(гидрокси)пропиламиногруппу, морфолинилэтиламиногруппу, оксопирролидинилметиламиногруппу, этилоксадиазолиламиногруппу, метилтиадиазолиламиногруппу, тиазолилметиламиногруппу, тиазолилэтиламиногруппу, пиримидинилметиламиногруппу, метилпиразолилметиламиногруппу, ацетиламиногруппу, ^ацетил-Ы-метиламиногруппу, бис-(этенилкарбонил)аминогруппу, №(карбоксиметил)-Ы-метиламиногруппу, N-(карбоксиэтил)-N-метиламиногруппу, метоксикарбонилэтиламиногруппу, N-метил-N-(метилсульфонил)аминогруппу, аминокарбонил, метиламинокарбонил, гидроксиэтиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, циклопропил, гидроксициклобутил, циклопентил, карбоксициклогексил, карбоксициклогексенил, карбоксибицикло[3.1.0]гексанил, гидроксиоксетанил, гидроксиазетидинил, гидроксиметилазетидинил, (трет-бутоксикарбонил)(гидрокси)азетидинил, тетрагидрофуранил, гидроксиметилпирролидинил, метоксиметилпирролидинил, оксопирролидинил, (метил)(оксо)пирролидинил, диметиламинопирролидинил, диоксоизотиазолидинил, оксоимидазолидинил, гидрокситетрагидропиранил, гидроксипиперидинил, гидроксиметилпиперидинил, метоксипиперидинил, оксопиперидинил, карбоксипиперидинил, (карбокси)(метил)пиперидинил, (амино)(карбокси)пиперидинил, (этоксикарбонил)(метил)пиперидинил, аминокарбонилпиперидинил, дифторэтилпиперазинил, гидроксиэтилпиперазинил, (метил)(оксо)пиперазинил, метилморфолинил, оксоморфолинил, гидроксиметилазетидинилкарбонил, пиперазинилкарбонил, метилпиперазинилкарбонил, морфолинилметил, морфолинилкарбонил, тиоморфолинилкарбонил, диоксотиоморфолинилкарбонил, карбокси-3 -азабицикло [3.1.0] гексанил, метоксикарбонил-3 -азабицикло [3.1.0] гексанил, карбокси-3 азабицикло [4.1.0] гептанил, карбокси-3 -азабицикло [3.2.1]октанил, дифтор-5 -азаспиро [2.4] гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.4]октанил или 7-окса-2-азаспиро[3.5]нонанил.
Обычно К21 обозначает водород, фтор, цианогруппу, метил, трифторметил, этенил, гидроксигруппу, метоксигруппу, изопропоксигруппу, трифторэтоксигруппу, аминогруппу, диметиламиногруппу, метоксиэтиламиногруппу, N-(гидроксиэтил)-N-(метил)аминогруппу, карбоксигруппу, пирролидинил, гидроксипирролидинил, пиперидинил, ацетилпиперидинил, пиперазинил, цианоэтилпиперазинил, трифторэтилпиперазинил, метилсульфонилпиперазинил, метилсульфонилэтилпиперазинил, оксопиперазинил, ацетилпиперазинил, трет-бутоксикарбонилпиперазинил, карбоксиметилпиперазинил, карбоксиэтилпиперазинил, этоксикарбонилметилпиперазинил, этоксикарбонилэтилпиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, оксотиоморфолинил, диоксотиоморфолинил, оксодиазепанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2окса-6-азаспиро[3.4]октанил, 2-окса-6-азаспиро[3.5]нонанил или 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонанил.
В предпочтительном варианте осуществления К21 обозначает гидрокси(С1-С6)алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления К21 обозначает гидроксиизопропил, предпочтительно 2-гидроксипроп-2-ил.
Обычно К22 обозначает водород или С1-С6-алкил.
Предпочтительно, если К22 обозначает водород, хлор или метил.
Обычно К22 обозначает водород или метил.
В одном варианте осуществления К22 обозначает водород. В другом варианте осуществления К22 обозначает С1-С6-алкил, предпочтительно метил. В другом варианте осуществления К22 обозначает галоген, предпочтительно хлор.
Обычно К23 обозначает водород или метил.
- 14 028626
В одном варианте осуществления К23 обозначает водород. В другом варианте осуществления К23 обозначает С1-С6-алкил, предпочтительно метил.
Предпочтительная подгруппа соединений формулы (ΙΙΒ), приведенной выше, представлена соединениями формулы (ПС), (ΙΙΌ) и (ΙΙΕ), и их Ν-оксидами, и их фармацевтически приемлемыми солями, и сольватами, и их глюкуронидными производными, и их совместными кристаллами:
в которой Т обозначает -СН2- или -СН2СН2-;
А обозначает О, 8, 8(0), 8(0)2, Ы(К31) или С(К32)(К33);
К31 обозначает водород, гидрокси(С1-С6)алкил, циано(С1-С6)алкил, С1-С6-алкил, трифторметил, дифторэтил, трифторэтил, С1-С6-алкилсульфонил, (С1-С6)алкилсульфонил(С1-С6)алкил, формил, С2-С6-алкилкарбонил, карбоксигруппу, карбокси(С1-С6)алкил, С2-С6-алкоксикарбонил, С2-С6-алкоксикарбонил(С1-С6)алкил, изостер карбоновой кислоты или пролекарственный фрагмент Ω, -(СгС’ОалкилЫ аминокарбонил, С1-С6-алкиламинокарбонил, ди(С1-С6)алкиламинокарбонил, аминосульфонил или ди(С1 -С6)алкиламиносульфонил;
К32 обозначает галоген, С1-С6-алкоксигруппу, карбоксигруппу, карбокси(С1-С6)алкил, С2-С6-алкоксикарбонил, С2-С6-алкоксикарбонил(С1-С6)алкил, аминокарбонил, изостер карбоновой кислоты или пролекарственный фрагмент Ω, или -Щ-СДалкил^;
К33 обозначает водород, галоген, С1-С6-алкил или аминогруппу;
V, Е, О. Ζ, К12, К15, К16, К23 и Ω являются такими, как определено выше.
В первом варианте осуществления Т обозначает -СН2-. Во втором варианте осуществления Т обозначает -СН2СН2-.
Обычно А обозначает О, 8, 8(0), 8(0)2, Ы(К31) или СР2; Предпочтительно, если А обозначает О, 8, 8(0), 8(0)2 или Ы(К31).
В первом варианте осуществления А обозначает О. Во втором варианте осуществления А обозначает 8. В третьем варианте осуществления А обозначает 8(0). В четвертом варианте осуществления А обозначает 8(0)2- В пятом варианте осуществления А обозначает Ы(К31). В шестом варианте осуществления А обозначает С(К32)(К33). В одном воплощении шестого варианта осуществления А обозначает СР2.
Обычно К31 обозначает водород, циано(С1-С6)алкил, С1-С6-алкил, трифторметил, трифторэтил, С1-С6-алкилсульфонил, (С1-С6)алкилсульфонил(С1-С6)алкил, формил, С2-С6-алкилкарбонил, карбоксигруппу, карбокси(С1-С6)алкил, С2-С6-алкоксикарбонил, С2-С6-алкоксикарбонил-(С1-С6)алкил, изостер карбоновой кислоты или пролекарственный фрагмент Ω, -(О-СЦалкил^, аминокарбонил, С1-С6-алкиламинокарбонил, ди(С1-С6)алкиламинокарбонил, аминосульфонил или ди(С1-С6)алкиламиносульфонил.
Предпочтительно, если К31 обозначает водород, циано(С1-С6)алкил, трифторэтил, С1-С6-алкилсульфонил, (С1-С6)алкилсульфонил(С1-С6)алкил, С2-С6-алкилкарбонил, карбокси(С1С6)алкил, С2-С6-алкоксикарбонил или С2-С6-алкоксикарбонил(С1-С6)алкил. Кроме того, К31 может обозначать гидрокси(С1-С6)алкил или дифторэтил.
Предпочтительные значения К31 включают водород, цианоэтил, метил, этил, изопропил, трифторметил, трифторэтил, метилсульфонил, метилсульфонилэтил, формил, ацетил, карбоксигруппу, карбок- 15 028626 симетил, карбоксиэтил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, этоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил, аминокарбонил, метиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, аминосульфонил, метиламиносульфонил и диметиламиносульфонил. Дополнительные значения включают гидроксиэтил и дифторэтил.
Выбранные значения К31 включают водород, цианоэтил, трифторэтил, метилсульфонил, метилсульфонилэтил, ацетил, карбоксиметил, карбоксиэтил, трет-бутоксикарбонил, этоксикарбонилметил и этоксикарбонилэтил. Дополнительные значения включают гидроксиэтил и дифторэтил.
Обычно К32 обозначает галоген, карбоксигруппу, карбокси(С1-С6)алкил, С2-С6-алкоксикарбонил, С2-С6-алкоксикарбонил(С1-С6)алкил, изостер карбоновой кислоты или пролекарственный фрагмент Ω, или -(С1-С6)алкил^.
Обычно К32 обозначает карбоксигруппу, С2-С6-алкоксикарбонил или тетразолил. Кроме того, К32 может обозначать С1 -С6-алкоксигруппу или аминокарбонил.
Типичные значения К32 включают фтор, карбоксигруппу, карбоксиметил, карбоксиэтил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, метоксикарбонилметил, метоксикарбонилэтил, этоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил, тетразолил, тетразолилметил и тетразолилэтил. Дополнительные значения включают метоксигруппу и аминокарбонил.
Предпочтительные значения К32 включают карбоксигруппу, метоксикарбонил, этоксикарбонил и тетразолил. Дополнительные значения включают метоксигруппу и аминокарбонил.
В выбранном варианте осуществления К32 обозначает карбоксигруппу.
Обычно К33 обозначает водород, галоген или С1-С6-алкил.
Предпочтительно, если К33 обозначает водород или С1-С6-алкил.
В первом варианте осуществления К33 обозначает водород. Во втором варианте осуществления К33 обозначает галоген. В одном воплощении этого варианта осуществления К33 обозначает фтор. В третьем варианте осуществления К33 обозначает С1-С6-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления К33 обозначает метил. В четвертом варианте осуществления К33 обозначает аминогруппу.
Другая подгруппа соединений формулы (ΙΙΒ), приведенной выше, представлена соединениями формулы (ΙΙΡ), и их Ν-оксидами, и их фармацевтически приемлемыми солями и сольватами, и их глюкуронидными производными, и их совместными кристаллами:
в которой К34 обозначает водород, галоген, гидроксигруппу, С1-С6-алкоксигруппу, С1-С6-алкилтиогруппу, С1-С6-алкилсульфинил, С1-С6-алкилсульфонил, аминогруппу, С1-С6-алкиламиногруппу или ди(С1-С6)алкиламиногруппу;
Е, О. Ζ, V, А, К12, К15, К16 и К23 являются такими, как определено выше.
В первом варианте осуществления К34 обозначает водород. Во втором варианте осуществления К34 обозначает галоген. В одном воплощении этого варианта осуществления К34 обозначает фтор. В третьем варианте осуществления К34 обозначает гидроксигруппу. В четвертом варианте осуществления К34 обозначает С1-С6-алкоксигруппу, предпочтительно метоксигруппу. В пятом варианте осуществления К34 обозначает С1-С6-алкилтиогруппу, предпочтительно метилтиогруппу. В шестом варианте осуществления К34 обозначает С1-С6-алкилсульфинил, предпочтительно метилсульфинил. В седьмом варианте осуществления К34 обозначает С1-С6-алкилсульфонил, предпочтительно метилсульфонил. В восьмом варианте осуществления К34 обозначает аминогруппу. В девятом варианте осуществления К34 обозначает С1-С6-алкиламиногруппу, предпочтительно метиламиногруппу. В десятом варианте осуществления К34 обозначает ди(С1-С6)алкиламиногруппу, предпочтительно диметиламиногруппу.
Выбранные значения К34 включают водород, фтор, гидроксигруппу, метоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, аминогруппу, метиламиногруппу и диметиламиногруппу.
Предпочтительно, если К34 обозначает водород или гидроксигруппу.
- 16 028626
Другая подгруппа соединений формулы (ΙΙΒ), приведенной выше, представлена соединениями формулы (ΙΙΟ), (ΙΙΗ), (Ш), (ΙΙΚ) и (ПЬ), и их Ν-оксидами, и их фармацевтически приемлемыми солями и сольватами, и их глюкуронидными производными, и их совместными кристаллами:
в которой -М- обозначает -СН2- или -СН2СН2-;
Е, О, Ζ, V, К12, К15, К16, К23 и К34 являются такими, как определено выше.
В одном варианте осуществления -М- обозначает -СН2-. В другом варианте осуществления -М- обозначает -СН2СН2-.
Предпочтительные новые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включают все соединения, получение которых описано в прилагающихся примерах 25, 27, 28, 33, 37, 38, 54, 56, 57, 59-62, 64-72, 74, 78, 81, 83, 85-98, 100, 102, 104, 106, 109-112, 222, 224-226, 228-236, 238-241, 324, 326, 345, 364, 365, 367, 381, 389, 390, 392, 401, 403 - 405, 412, 414, 415, 417, 418, 420, 424, 432, 437-439, 443, 445, 447, 449, 450, 452, 455-459, 461, 462, 464, 465, 467, 468, 471, 474, 475, 478, 479, 480, 482-485, 490-498, 500-518, 524, 525, 528, 532-557, 561-565, 567-570, 573-576, 580, 582, 589, 591, 592, 595, 596, 599- 601, 603, 608, 610, 612, 620, 622, 623, 627, 630 - 636, 638, 641, 642, 645, 647, 648, 675, 715-741, 758, 779, 780, 783-787, 789, 790, 795, 797, 799, 801-826, 834-840, 843, 845-847, 849-852, 854-856, 858-867, 883-920, 997, 1007-1010, 1028, 1029, 1032, 1033, 1035, 1036, 1051, 1052, 1056, 1059-1072, 1074, 1083, 1084, 1100 и 1101, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, и их совместные кристаллы.
Соединения, предлагаемые настоящем изобретении, полезны для лечения и/или предупреждения различных заболеваний человека. Они включают аутоиммунные и воспалительные нарушения; неврологические и нейродегенеративные нарушения; боль и ноцицептивные нарушения; сердечно-сосудистые нарушения; метаболические нарушения; глазные нарушения и онкологические нарушения.
Воспалительные и аутоиммунные нарушения включают системные аутоиммунные нарушения, аутоиммунные эндокринные нарушения и органоспецифические аутоиммунные нарушения. Системные аутоиммунные нарушения включают системную красную волчанку (СКВ), псориаз, псориатическую артропатию, васкулит, полимиозит, склеродермию, рассеянный склероз, системный склероз, анкилозирующий спондилит, ревматоидный артрит, неспецифический воспалительный артрит, ювенильный воспалительный артрит, ювенильный идиопатический артрит (включая его олигосуставный и полисуставный тип), анемию при хроническом заболевании (АХЗ), болезнь Стилла (возникающую в юношестве
- 17 028626 и/или у взрослых), болезнь Бехчета и синдром Шегрена. Аутоиммунные эндокринные нарушения включают тиреоидит. Органоспецифические аутоиммунные нарушения включают болезнь Аддисона, гемолитическую или злокачественную анемию, острое повреждение почек (ОПП; включая индуцированную цисплатином ОПП), диабетическую нефропатию (ДН), обструктивную уропатию (включая индуцированную цисплатином обструктивную уропатию), гломерулонефрит (включая синдром Гудпасчера, опосредуемый иммунным комплексом гломерулонефрит и ассоциированный с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (АНЦА) гломерулонефрит), волчаночный нефрит (ВН), болезнь минимальных изменений, болезнь Грейвса, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, воспалительную болезнь кишечника (включая болезнь Крона, язвенный колит, колит неопределенной этиологии и паучит), пузырчатку, атопический дерматит, аутоиммунный гепатит, первичный билиарный цирроз, аутоиммунный пневмонит, аутоиммунный кардит, злокачественную миастению, самопроизвольное бесплодие, остеопороз, остеопению, эрозивное заболевание кости, хондрит, дистрофию и/или разрушение хрящей, фиброзные нарушения (включая различные типы фиброза печени и легких), астму, ринит, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), респираторный дистресс-синдром, сепсис, лихорадку, мышечную дистрофию (включая мышечную дистрофию Дюшенна) и отторжение трансплантата органа (включая отторжение аллотрансплантата почки).
Неврологические и нейродегенеративные нарушения включают болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, ишемию, удар, боковой амиотрофический склероз, повреждение спинного мозга, травму головы, припадки и эпилепсию.
Сердечно-сосудистые нарушения включают тромбоз, гипертрофию сердца, гипертензию, нерегулярные сердечные сокращения (например, при сердечной недостаточности) и сексуальные нарушения (включая эректильную дисфункцию и женскую половую дисфункцию). Модуляторы функции ΤΝΡ-α также можно применять для лечения и/или предупреждения инфаркта миокарда (см. 1.1. \Уи е! а1., 1ΛΜΆ, 2013, 309, 2043-2044).
Метаболические нарушения включают диабет (включая инсулинозависимый сахарный диабет и юношеский диабет), дислипидемию и метаболический синдром.
Глазные нарушения включают ретинопатию (включая диабетическую ретинопатию, пролиферативную ретинопатию, непролиферативную ретинопатию и ретролетальную фиброплазию), отек желтого пятна (включая диабетический отек желтого пятна), возрастную дегенерацию желтого пятна (ВДЖП), васкуляризацию (включая васкуляризацию роговицы и неоваскуляризацию), окклюзию вены сетчатки и разные типы увеита и кератита.
Онкологические нарушения, которые могут быть острыми или хроническими, включают пролиферативные нарушения, в особенности рак и связанные с раком осложнения (включая осложнения со стороны скелета, кахексию и анемию). Конкретные категории рака включают гематологические злокачественные заболевания (включая лейкоз и лимфому) и негематологические злокачественные заболевания (включая солидные опухоли, саркому, менингиому, мультиформную глиобластому, нейробластому, меланому, карциному желудка и почечноклеточную карциному). Хронический лейкоз может быть миелоидным или лимфоидным. Целый ряд лейкозов включает лимфобластный Т-клеточный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз (ХМЛ), хронический лимфоцитарный/лимфоидный лейкоз (ХЛЛ), волосатоклеточный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), острый миелогенный лейкоз (ОМЛ), миелодиспластический синдром, хронический нейтрофильный лейкоз, острый лимфобластный Т-клеточный лейкоз, плазмоцитому, иммунобластный крупноклеточный лейкоз, лейкоз из клеток зоны мантии, множественную миелому, острый мегакариобластный лейкоз, острый мегакариоцитарный лейкоз, промиелоцитарный лейкоз и эритролейкоз. Целый ряд лимфом включает злокачественную лимфому, ходжкинскую лимфому, неходжкинскую лимфому, лимфобластную Т-клеточную лимфому, лимфому Беркитта, фолликулярную лимфому, МАЬТ1-лимфому и лимфому краевой зоны. Целый ряд негематологических злокачественных заболеваний включает рак предстательной железы, легких, молочной железы, прямой кишки, толстой кишки, лимфатических узлов, мочевого пузыря, почек, предстательной железы, печени, яичников, матки, шейки матки, головного мозга, кожи, кости, желудка и мышц. Модуляторы функции ΤΝΡ-α также можно использовать для повышения безопасности активного противоракового воздействия ΤΝΡ (см. Ρ.ν. Нашуегтейеп е! а1., 1. С1ш. 1иуе81., 2013, 123, 2590-2603).
Настоящее изобретение также относится фармацевтической композиции, которая содержит соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, определенное выше, или его фармацевтически приемлемую соль, или сольват совместно с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых носителей.
Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, могут находиться в форме, пригодной для перорального, трансбуккального, парентерального, назального, местного, глазного или ректального введения, или в форме, пригодной для введения путем ингаляции или вдувания.
Фармацевтические композиции, предназначенные для перорального введения, могут находиться, например, в форме таблеток, лепешек или капсул, приготовленных по обычным методикам с использованием фармацевтически приемлемых инертных наполнителей, таких как связующие (например, предва- 18 028626 рительно желатинизированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза); наполнители (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или гидрофосфат кальция); смазывающие вещества (например, стеарат магния, тальк или диоксид кремния); разрыхлители (например, картофельный крахмал или натриевая соль гликолята крахмала); или смачивающие агенты (например, лаурилсульфат натрия). На таблетки можно нанести покрытия по методикам, хорошо известным в данной области техники. Жидкие препараты, предназначенные для перорального введения, могут находиться, например, в форме растворов, сиропов или суспензий или они могут представлять собой сухой препарат, предназначенный для проводимого перед использованием восстановления водой или другим подходящим разбавителем. Такие жидкие препараты можно приготовить по обычным методикам с использованием фармацевтически приемлемых добавок, таких как суспендирующие агенты, эмульгирующие агенты, неводные растворители или консерванты. Эти препараты также могут содержать соли, оказывающее буферное воздействие, вкусовые добавки, красители или подсластители, если это является целесообразным.
Препараты, предназначенные для перорального введения, можно готовить в таком виде, чтобы обеспечить регулируемое высвобождение активного соединения.
Композиции, предназначенные для трансбуккального введения, могут находиться, например, в форме таблеток или лепешек, приготовленных обычным образом.
Соединения формулы (I) можно приготовить для парентерального введения путем инъекции, например инъекции ударной дозы вещества или путем вливания. Препараты для инъекции могут поставляться в разовой дозированной форме, например в стеклянных ампулах или содержащих множество доз контейнерах, например в стеклянных флаконах. Композиции для инъекции могут находиться в таких формах, как суспензии, растворы или эмульсии в масле или водных разбавителях и могут содержать применяющиеся для приготовления препаратов средства, такие как суспендирующие, стабилизирующие, консервирующие и/или диспергирующие средства. Альтернативно, активный ингредиент может находиться в порошкообразной форме для проводимого перед применением восстановления с помощью подходящего разбавителя, например, стерильной апирогенной воды.
В дополнение к препаратам, описанным выше, соединения формулы (I) также можно приготовить в виде препаратов-депо. Такие препараты пролонгированного действия можно вводить путем имплантации или внутримышечной инъекции.
В случае назального введения или введения путем ингаляции соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обычным образом можно приготовить в виде материалов для распыления с использованием в упаковках под давлением или устройствах типа небулайзер с применением подходящего пропеллента, например, дихлордифторметана, фтортрихлорметана, дихлортетрафторэтана, диоксида углерода или другого подходящего газа или смеси газов.
При необходимости композиции можно использовать в упаковке или дозирующем устройстве, которое может включать одну или большее количество разовых дозированных форм, содержащих активный ингредиент. К упаковке или дозирующему устройству могут прилагаться инструкции по введению.
В случае местного введения соединения, предназначенные для применения в настоящем изобретении, обычным образом можно приготовить в виде подходящей мази, содержащей активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или большем количестве фармацевтически приемлемых носителей. Предпочтительные носители включают, например, минеральное масло, жидкие нефтепродукты, пропиленгликоль, полиоксиэтилен, полиоксипропилен, эмульгирующийся воск и воду. Альтернативно, соединения, предназначенные для применения в настоящем изобретении, можно приготовить в виде подходящего лосьона, содержащего активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или большем количестве фармацевтически приемлемых носителей. Предпочтительные носители включают, например, минеральное масло, сорбитанмоностеарат, полисорбат 60, воск на основе цетиловых эфиров, цетеариловый спирт, бензиловый спирт, 2-октилдодеканол и воду.
В случае введения в глаза соединения, предназначенные для применения в настоящем изобретении, обычным образом можно приготовить в виде тонкоизмельченных суспензий в изотоническом, обладающем необходимым значением рН стерильном физиологическом растворе, без добавления или с добавлением консерванта, такого как бактерицидное или фунгицидное средство, например фенилмеркурнитрат, бензилалконийхлорид или хлоргексидинацетат. Альтернативно, в случае введения в глаза соединения можно приготовить в виде мази, такой как на основе вазелинового масла.
В случае ректального введения соединения, предназначенные для применения в настоящем изобретении, обычным образом можно приготовить в виде суппозиториев. Их можно приготовить путем смешивания активного компонента с подходящим, не оказывающим раздражающего воздействия инертным наполнителем, который является твердым при комнатной температуре, но жидким при ректальной температуре и поэтому плавится в прямой кишке с высвобождением активного компонента. Такие вещества включают, например, масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.
Количество соединения, предназначенного для применения в настоящем изобретении, необходимое для профилактики или лечения конкретного патологического состояния, будет меняться в зависимости от выбранного соединения и состояния подвергающегося лечению пациента. Однако обычно суточные
- 19 028626 дозы могут составлять примерно от 10 нг/кг до 1000 мг/кг, обычно от 100 нг/кг до 100 мг/кг, например приблизительно от 0,01 до 40 мг/(кг массы тела) при пероральном или трансбуккальном введении, от примерно 10 нг/кг до 50 мг/(кг массы тела) при парентеральном введении и от примерно 0,05 до примерно 1000 мг, например от приблизительно 0,5 до примерно 1000 мг, при назальном введении или введении путем ингаляции или вдувания.
При необходимости соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, можно вводить совместно с другим фармацевтически активным средством, например противовоспалительным средством, таким как метотрексат или преднизолон.
Соединения формулы (I), приведенной выше, можно получить по методике, которая включает реакцию соединения формулы Ζ-Ο-Οϋ2Η или его карбоксилата (например, карбоксилата щелочного металла, такого как литий, натрий или калий) с соединением формулы (III)
в которой Е, О, Υ, Ζ, К1, К2 и К3 являются такими, как определено выше.
Реакцию можно с успехом провести в присутствии реагента реакции сочетания с образованием пептида, такого как О-(7-азабензотриазол-1-ил)-П,Ы,№,№-тетраметилуронийгексафторфосфат (ГАТУ), необязательно в присутствии подходящего основания, например органического основания, такого как Ν,Ν-диизопропилэтиламин. Реакцию обычно проводят при температуре окружающей среды или при повышенной температуре в подходящем растворителе, например Ν,Ν-диметилформамиде или хлорированном растворителе, таком как дихлорметан. Полученный таким образом продукт предпочтительно обработать кислотой, в идеальном случае органической кислотой, такой как уксусная кислота, или неорганической кислотой, такой как хлористо-водородная кислота, обычно при повышенной температуре.
Альтернативно, реакцию можно с удобством провести в присутствии реагента сочетания, такого как 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорид (ЭДХ), обычно при температуре окружающей среды в подходящем растворителе, например хлорированном растворителе, таком как дихлорметан, в присутствии подходящего основания, например органического основания, такого как триэтиламин.
Альтернативно, реакцию можно с удобством провести при повышенной температуре в присутствии неорганической кислоты, например хлористо-водородной кислоты.
Альтернативно, реакцию можно с удобством провести при повышенной температуре в присутствии низшего алканола, например С1-С4-алканола, такого как метанол.
В альтернативной методике соединения формулы (I), приведенной выше, в которой Е обозначает ковалентную связь или необязательно замещенную линейную или разветвленную С1-С4-алкиленовую цепь, можно получить по методике, которая включает реакцию соединения формулы Ε1-Ε1-Υ с соединением формулы (IV)
в которой О, Υ, Ζ, К1, К2 и К3 являются такими, как определено выше;
Е1 обозначает ковалентную связь или необязательно замещенную линейную или разветвленную С1-С4-алкиленовую цепь;
Ь1 обозначает подходящую отщепляющуюся группу.
Отщепляющаяся группа Ь1 обычно обозначает атом галогена, например хлора или брома.
Реакцию обычно проводят при температуре окружающей среды или при повышенной температуре в подходящем растворителе, например Ν,Ν-диметилформамиде, или хлорированном растворителе, таком как дихлорметан. Реакцию можно провести в присутствии подходящего основания, например неорганического основания, такого как карбонат калия, карбонат цезия или гидрид натрия.
- 20 028626
Промежуточные продукты формулы (IV), приведенной выше, можно получить по реакции соединения формулы Ζ-φ-СОгН или его карбоксилата (например, карбоксилата щелочного металла, такого как литий, натрий или калий) с соединением формулы (V)
в которой О. Ζ, К1, К2 и К3 являются такими, как определено выше;
при условиях, аналогичных описанным выше для реакции соединения (III) и соединения формулы Ζ-φ-ΟΘ2Η или его карбоксилата.
Промежуточные продукты формулы (III), приведенной выше, можно получить путем восстановления соединения формулы (VI)
в которой Е, Υ, К1, К2 и К3 являются такими, как определено выше.
Превращение обычно проводят путем каталитического гидрирования соединения (VI), которое обычно включает обработку соединения (VI) газообразным водородом в присутствии катализатора реакции гидрирования, такого как палладий на угле.
Альтернативно, восстановление соединения (VI) можно провести путем обработки элементарным железом или цинком, обычно при повышенной температуре в присутствии хлорида аммония.
Альтернативно, восстановление соединения (VI) можно провести путем обработки хлоридом олова(П), обычно при повышенной температуре в присутствии неорганической кислотой, такой как хлористо-водородная кислота.
Промежуточные продукты формулы (VI), в которой Е обозначает ковалентную связь или необязательно замещенную линейную или разветвленную С1 -С4-алкиленовую цепь, можно получить по реакции соединения формулы Ε1-Ε1-Υ с соединением формулы (VII)
в которой Ε1, Υ, К1, К2, К3 и Ь1 являются такими, как определено выше;
при условиях, аналогичных описанным выше для реакции соединения (IV) и соединения формулы Ε1-Ε1-Υ.
Альтернативно, промежуточные продукты формулы (VI), в которой Е обозначает ковалентную связь или необязательно замещенную линейную или разветвленную С1-С4-алкиленовую цепь, можно получить по реакции соединения формулы Υ -Е1 -ΝΗ2 с соединением формулы (VIII)
в которой Ε1, Υ, К1, К2 и К3 являются такими, как определено выше.
Реакцию обычно проводят при температуре окружающей среды или при повышенной температуре в подходящем растворителе, например 1-метил-2-пирролидиноне (ΝΜΡ), простом циклическом эфире, таком как тетрагидрофуран, или дипольном апротонном растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид. Реакцию можно провести в присутствии подходящего основания, например неорганического основания, такого как карбонат калия.
- 21 028626
В другой методике соединения формулы (I), приведенной выше, в которой О обозначает группу формулы -СНЮЩ-О1-, можно получить по методике, которая включает реакцию альдегида формулы ΟΗ^-Ζ с соединением формулы (IX)
в которой Е, Υ, Ζ, К1, К2 и К3 являются такими, как определено выше.
Реакцию обычно проводят в присутствии сильного основания, например, н-бутиллития или диизопропиламида лития (ДАЛ). Реакцию проводят в подходящем растворителе, например простом циклическом эфире, таком как тетрагидрофуран.
Промежуточные продукты формулы (IX), приведенной выше, в которой Е обозначает ковалентную связь или необязательно замещенную линейную или разветвленную С1-С4-алкиленовую цепь, можно получить по реакции соединения формулы Ь1 -Е1 -Υ с соединением формулы (X)
в которой Е1, Υ, К1, К2, К3 и Ь1 являются такими, как определено выше;
при условиях, аналогичных описанным выше для реакции соединения (IV) и соединения формулы Ρ-Ξΐ-Υ.
Альтернативно, промежуточные продукты формулы (IX), приведенной выше, можно получить по реакции соединения формулы (III), определенного выше, с муравьиной кислотой, в идеальном случае при температуре окружающей среды.
Промежуточные продукты формулы (IX), приведенной выше, в которой Е обозначает -Ν(Η)-, можно получить по реакции соединения формулы Р-Υ с соединением формулы (XI)
в которой Υ, К1, К2 и К3 являются такими, как определено выше; и
Ь2 обозначает подходящую отщепляющуюся группу; в присутствии катализатора на основе переходного металла.
Отщепляющаяся группа Ь2 обычно обозначает атом галогена, например брома.
Катализатором на основе переходного металла, подходящим для использования в указанной выше реакции, является трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0), в этом случае реакцию обычно проводят в присутствии 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенила. Реакцию предпочтительно проводят при повышенной температуре в подходящем растворителе, например Ν,Ν-диметилформамиде, обычно в присутствии основания, например неорганического основания, такого как карбонат цезия.
В другой методике соединения формулы (I), приведенной выше, в которой Ζ обозначает 1Н-[1,2,3]триазол-1-ильный фрагмент, необязательно замещенный в положении 4, можно получить по методике, которая включает реакцию соединения формулы Н-С^С-К2 с соединением формулы (XII)
в которой Е, О, Υ, К1, К2 и К3 являются такими, как определено выше;
К2 обозначает необязательный заместитель, присоединенный к Ζ.
Реакцию обычно проводят в присутствии пентагидрата сульфата меди и аскорбата натрия. Предпочтительно, если реакцию проводят при температуре окружающей среды в подходящем растворителе, например простом циклическом эфире, таком как тетрагидрофуран, обычно в смеси с водой.
Промежуточные продукты формулы (XII), приведенной выше, в которой Е обозначает ковалентную связь или необязательно замещенную линейную или разветвленную С1-С4-алкиленовую цепь, можно
- 22 028626 получить по реакции соединения формулы (XIII)
в которой О, К1, К2 и К3 являются такими, как определено выше;
Ь3 обозначает подходящую отщепляющуюся группу; с азидом натрия;
с последующей реакцией полученного соединения с соединением формулы Ь1-Е1-У при условиях, аналогичных описанным выше для реакции соединения (IV) и соединения формулы Ь1 -Е1 -Υ.
Отщепляющаяся группа Ь3 обычно обозначает атом галогена, например хлора.
Реакцию соединения (XIII) с азидом натрия обычно проводят при температуре окружающей среды в подходящем растворителе, например Ν,Ν-диметилформамиде.
Соединения формулы (I), приведенной выше, в которой О обозначает -8-, можно получить по методике, которая включает реакцию соединения формулы Ζ-8-Ζ с соединением формулы (IX), определенной выше.
Реакцию обычно проводят при температуре окружающей среды в подходящем растворителе, например Ν,Ν-диметилформамиде. Реакцию можно провести в присутствии подходящего основания, например неорганического основания, такого как карбонат калия.
В другой методике соединения формулы (I), приведенной выше, можно получить по методике, которая включает циклизацию соединения формулы (XIV)
в которой Е, О, Υ, Ζ, К1, К2 и К3 являются такими, как определено выше.
Реакцию циклизации обычно проводят путем нагревания соединения (XIV) в уксусной кислоте. Промежуточные продукты формулы (XIV), приведенной выше, можно получить по методике, которая включает реакцию производного альдегида формулы Υ-Ε+СНО с соединением формулы (XV)
в которой О, Υ, Ζ, К1, К2 и К3 являются такими, как определено выше;
-Е2-СН2- обозначает группу Е, определенную выше; в присутствии восстановительного реагента.
Восстановительным реагентом, использующимся в указанной выше реакции, предпочтительно является триацетоксиборогидрид натрия или борогидрид натрия.
В другой методике соединения формулы (I), приведенной выше, в которой -0-Ζ обозначает диметиламиногруппу, можно получить по методике, которая включает реакцию соединения формулы (III), определенной выше, с (дихлорметилен)диметиламмонийхлоридом.
Реакцию обычно проводят в подходящем растворителе, например хлорированном растворителе, таком как дихлорметан, обычно в присутствии основания, например органического основания, такого как Ν,Ν-диизопропилэтиламин.
Следует понимать, что соединения формулы (IX), приведенной выше, соответствуют соединениям формулы (I), в которой О обозначает ковалентную связь и Ζ обозначает водород.
Если они не имеются в продаже, то исходные вещества формулы (V), (VII), (VIII), (X), (XI), (XIII) и (XV) можно получить по методикам, аналогичным описанным в прилагаемых примерах, или по стандартным методикам, хорошо известным в данной области техники.
Следует понимать, что любое соединение формулы (I), первоначально полученное по любой из приведенных выше методик, затем можно, если это является целесообразным, превратить в другое соединение формулы (I) по методикам, известным в данной области техники. В качестве примера соединение формулы (I), которое содержит гидроксигруппу, можно алкилировать путем обработки соответствующим алкилгалогенидом в присутствии основания, например гидрида натрия, или карбоната цезия, или оксида серебра. Соединение формулы (I), в которой -0-Ζ обозначает -СН2ОН, можно арилировать по двухстадийной методике, которая включает (ί) обработку тионилхлоридом и (ίί) обработку полученного
- 23 028626 таким образом хлорпроизводного соответствующим гидроксиарилом или гидроксигетероарилом. Соединение формулы (Ι), в которой -Ц-Ζ обозначает -СН2ОН, можно превратить в соответствующее соединение формулы (Ι), в которой О обозначает -СН2З-, по двухстадийной методике, которая включает (ί) обработку тионилхлоридом и (и) обработку полученного таким образом хлорпроизводного соответствующим соединением формулы Ζ-ЗН, обычно в присутствии основания, например, неорганического основания, такого как карбонат калия. Соединение формулы (Ι), которое содержит гидроксигруппу, можно превратить в соответствующее фторзамещенное соединение путем обработки диэтиламинотрифторидом серы (ДАТС). Соединение формулы (Ι), которое содержит гидроксигруппу, можно превратить в соответствующее дифторзамещенное соединение по двухстадийной методике, которая включает (ί) обработку окислительным реагентом, например диоксидом марганца; и (ίί) обработку полученного таким образом карбонилсодержащего соединения с помощью ДАТС.
Соединение формулы (Ι), в которой -Ц-Ζ обозначает -СН2ОН, можно превратить в соответствующее соединение, в котором -Ц-Ζ обозначает -СН(ОН^, по двухстадийной методике, которая включает (ί) окисление подходящим окислительным реагентом, например перйодинаном Десса-Мартина или оксидом марганцаО V); и (ίί) обработку полученного таким образом альдегида реагентом Гриньяра, например соединение формулы Ζ-Μ§Βγ или Ζ-МдСР
Соединение формулы (Ι), в которой -Ц-Ζ обозначает -СН2ОН, можно превратить в соответствующее соединение, в котором -Ц-Ζ обозначает -СН(ОН)СР3, по двухстадийной методике, которая включает (ί) окисление подходящим окислительным реагентом, например перйодинаном Десса-Мартина или оксидом марганцаО V); и (ίί) обработку полученного таким образом альдегида (трифторметил)триметилсиланом и фторидом цезия.
Соединение формулы (Ι), которое содержит фрагмент Ν-Н, можно алкилировать путем обработки соответствующим алкилгалогенидом, обычно при повышенной температуре в органическом растворителе, таком как ацетонитрил, необязательно в присутствии основания, например неорганического основания, такого как гидрид натрия. Альтернативно, соединение формулы (Ι), которое содержит фрагмент Ν-Н, можно алкилировать путем обработки соответствующим алкилтозилатом, необязательно в присутствии основания, например неорганического основания, такого как гидрид натрия, или органического основания, такого как 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ДБУ).
Соединение формулы (Ι), которое содержит фрагмент Ν-Н, можно превратить в соответствующее соединение, в котором атом азота замещен С1-С6-алкилсульфонилом, например метилсульфонилом, путем обработки соответствующим С1-С6-алкилсульфонилгалогенидом, например
С1-С6-алкилсульфонилхлоридом, таким как метансульфонилхлорид, обычно при температуре окружающей среды в присутствии основания, например органического основания, такого как триэтиламин.
Соединение формулы (Ι), которое содержит фрагмент -ОН, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее фрагмент -ОЗО2Ка, путем обработки соответствующим сульфонилгалогенидом, например сульфонилхлоридом формулы КаЗО2С1, обычно в присутствии основания, например органического основания, такого как триэтиламин.
Соединение формулы (Ι), содержащее фрагмент -З-, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее фрагмент -З(О)-, путем обработки 3-хлорпероксибензойной кислотой. Аналогичным образом, соединение формулы (Ι), содержащее фрагмент -З(О)-, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее фрагмент -З(О)2-, путем обработки 3-хлорпероксибензойной кислотой.
Соединение формулы (Ι), содержащее ароматический атом азота, можно превратить в соответствующее Ν-оксидное производное путем обработки 3-хлорпероксибензойной кислотой.
Бромфенилпроизводное формулы (Ι) можно превратить в соответствующее необязательно замещенное 2-оксопирролидин-1-илфенил- или 2-оксооксазилидин-3-илфенилпроизводное путем обработки пирролидин-2-оном или оксазолидин-2-оном или их соответствующим образом замещенным аналогом. Реакцию обычно проводят при повышенной температуре в присутствии йодида медиЦ), транс-Н,№-диметилциклогексан-1,2-диамина и неорганического основания, такого как карбонат калия.
Соединение формулы (Ι), в которой К1 обозначает галоген, например бром, можно превратить в соответствующее соединение, в котором К1 обозначает необязательно замещенный арильный или гетероарильный фрагмент, путем обработки соответствующим образом замещенной арил- или гетероарилбороновой кислотой или ее циклическим эфиром, образованным с органическим диолом, например пинаколом, 1,3-пропандиолом или неопентилгликолем. Реакцию обычно проводят в присутствии катализатора на основе переходного металла, например [1,Г-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П) или тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0), и основания, например неорганического основания, такого как карбонат натрия или карбонат калия.
Соединение формулы (Ι), в которой К1 обозначает галоген, например бром, можно превратить в соответствующее соединение, в котором К1 обозначает необязательно замещенный арильный или гетероарильный фрагмент, по двухстадийной методике, которая включает (ί) реакцию с бис-(пинаколято)дибором и (ίί) реакцию полученного таким образом соединения с соответствующим образом замещенным бромарил- или бромгетероарильным производным. Стадию (ί) обычно проводят в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как
- 24 028626 [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П). Стадию (ίί) обычно проводят в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0), и основания, например, неорганического основания, такого как карбонат натрия.
Соединение формулы (Ι), в которой К1 обозначает галоген, например бром, можно превратить в соответствующее соединение, в котором К1 обозначает необязательно замещенный имидазол-1-ильный фрагмент, путем обработки соответствующим образом замещенным производным имидазола, обычно в присутствии ацетата меди(П) и органического основания, такого как Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилэтилендиамин (ТМЭДА).
Соединение формулы (Ι), в которой К1 обозначает галоген, например бром, можно превратить в соответствующее соединение, в котором К1 обозначает 2-(метоксикарбонил)этил, по двухстадийной методике, которая включает (ί) реакцию с метилакрилатом и (ίί) каталитическое гидрирование полученного таким образом производного алкенила, обычно проводимое путем обработки катализатором реакции гидрирования, таким как, например, палладий на древесном угле, в атмосфере газообразного водорода. Стадию (ί) обычно проводят в присутствии катализатора на основе переходного металла, например ацетата палладия(П), и такого реагента, как три(ортотолил)фосфин.
Соединение формулы (Ι), в которой К1 обозначает 6-метоксипиридин-3-ил, можно превратить в соответствующее соединение, в котором К1 обозначает 2-оксо-1,2-дигидропиридин-5-ил, путем обработки пиридингидрохлоридом.
Соединение формулы (Ι), в которой К1 обозначает 2-оксо-1,2-дигидропиридин-5-ил, можно превратить в соответствующее соединение, в котором К1 обозначает 2-оксопиперидин-5-ил, путем каталитического гидрирования, обычно проводимого путем обработки газообразным водородом в присутствии катализатора реакции гидрирования, такого как оксид платины(+).
Соединение формулы (Ι), содержащее сложноэфирный фрагмент, например С2-С6-алкоксикарбонильную группу, такую как метоксикарбонил или этоксикарбонил, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее карбоксильный фрагмент (-СО2Н), путем обработки кислотой, например неорганической кислотой, такой как хлористо-водородная кислота. Альтернативно, превращение можно провести путем обработки основанием, обычно неорганическим основанием, таким как гидроксид щелочного металла, например гидроксид натрия или гидроксид лития; или органическим основанием, таким как метоксид натрия.
Соединение формулы (Ι), содержащее Ν-Сгрет-бутоксикарбонильный) фрагмент, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее фрагмент Ν-Н, путем обработки кислотой, например неорганической кислотой, такой как хлористо-водородная кислота, или органической кислотой, такой как трифторуксусная кислота.
Соединение формулы (Ι), в которой К1 обозначает заместитель, содержащий по меньшей мере один атом азота, где этот заместитель присоединен к остальной части молекулы через атом азота, можно получить по реакции соединения формулы (Ι), в которой К1 обозначает галоген, например бром, с соответствующим соединением формулы К1-Н [например, 1-(пиридин-3-ил)пиперазином]. Реакцию обычно проводят при содействии катализатора на основе переходного металла, например трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0), в присутствии лиганда для реакции аминирования, такого как 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (ХРЬок), и основания, например неорганического основания, такого как трет-бутоксид натрия.
Соединение формулы (ΙΙΑ), в которой К11 обозначает галоген, например бром, можно превратить в соответствующее соединение формулы (ΙΙΒ), в которой V обозначает Ν и К23 обозначает метил, по четырехстадийной методике, которая включает (ί) реакцию с изопропинилацетатом; (ίί) обработку фторидом калия; (ίίί) обработку полученного таким образом 2-оксопропильного производного диметилацеталем Ν,Ν-диметилформамида, в идеальном случае при повышенной температуре и (ίν) реакцию полученного таким образом вещества с соответствующим производным амидина формулы К21-С(МН)МН2. Стадию (ί) обычно проводят при содействии катализатора на основе переходного металла, например ацетата палладия(П), обычно в присутствии метоксида три-н-бутилолова и такого реагента, как три(ортотолил)фосфин. Стадию (ίν) обычно проводят при повышенной температуре в подходящем растворителе, например С1-С4-алканоле, таком как метанол или этанол, в присутствии основания, например алкоксида щелочного металла, такого как этоксид натрия или трет-бутоксид калия, или карбоната щелочного металла, такого как карбонат калия.
Соединение формулы (ΙΙΒ), в которой К21 обозначает этенил, можно получить по реакции соединения формулы (ΙΙΒ), в которой К21 обозначает галоген, например хлор, с винилтрифторборатом калия. Реакцию обычно проводят в присутствии катализатора на основе переходного металла, например [1,Г-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(П), и основания, например органического основания, такого как триэтиламин.
Соединение формулы (ΙΙΒ), в которой К21 обозначает заместитель, содержащий по меньшей мере один атом азота, где этот заместитель присоединен к остальной части молекулы через атом азота, можно получить по реакции соединения формулы (ΙΙΒ), в которой К21 обозначает галоген, например хлор, с соответствующим соединением формулы К21-Н [например, 2-метоксиэтиламином, пирролидин-3-олом,
- 25 028626
1-(метилсульфонил)пиперазином, пиперазин-2-оном, тиоморфолином, 1,4-диазепан-5-оном или соответствующим образом замещенным азаспироалканом] в присутствии основания, например, органического основания, такого как триэтиламин.
Соединение формулы (I), содержащее атом галогена, например хлор, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее фрагмент -Ы-С(О)- или -Ν-δ(Θ)2-, путем обработки соответствующим производным амида или сульфонамида, содержащим функциональную группу -ΝΗ-Ο(Θ)- или -ΝΗ-δ(Θ)2-, при повышенной температуре в присутствии соли переходного металла, например ацетата палладия(11), 2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафталина (БИНАФ) и основания, обычно неорганического основания, например карбоната, такого как карбонат цезия.
Соединение формулы (I), содержащее карбоксильный фрагмент (-СО2Н), можно превратить в соответствующее соединение, содержащее фрагмент -СОМКьКс, путем обработки соответствующим амином формулы Η-Ν^Κ0 в присутствии О-(7-азабензотриазол-1-ил)-^^№,№-тетраметилуронийгексафторфосфата (ГАТУ) и основания, обычно органического основания, такого как Ν,Ν-диизопропилэтиламин.
Если при использовании любой из описанных выше методик получения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, образуется смесь продуктов, то искомый продукт можно из нее выделить на подходящей стадии с помощью обычных методик, таких как препаративная ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) или колоночная хроматография с использованием, например, диоксида кремния и/или оксида алюминия вместе с подходящей системой растворителей.
Если при использовании описанных выше методик получения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, образуется смесь стереоизомеров, то эти изомеры можно разделить по обычным методикам. В частности, когда необходимо получить конкретный энантиомер соединения формулы (I), то его можно получить из соответствующей смеси энантиомеров по любой обычной методике разделения энантиомеров. Так, например, диастереоизомерные производные, например соли, можно получить по реакции смеси энантиомеров формулы (I), например рацемата с соответствующим хиральным соединением, например, хиральным основанием. Затем диастереоизомеры можно разделить по любым обычным методикам, например путем кристаллизации и выделить необходимый энантиомер, например путем обработки кислотой, если диастереоизомер является солью. В другой методике разделения рацемат формулы (I) можно разделить с помощью хиральной ВЭЖХ. Кроме того, при необходимости конкретный энантиомер можно получить путем использования подходящего хирального промежуточного продукта в одной из методик, описанных выше. Альтернативно, конкретный энантиомер можно получить путем проведения энантиомерно специфического биологического превращения, например гидролиза сложного эфира с использованием эстеразы с последующей очисткой только энантиомерно чистой образовавшейся вследствие гидролиза кислоты от непрореагировавшего антипода - сложного эфира. Если необходимо получить конкретный геометрический изомер, предлагаемый в настоящем изобретении, то для промежуточных продуктов или конечных продуктов можно использовать хроматографию, перекристаллизацию и другие обычные методики разделения.
В ходе проведения любой из указанных выше последовательностей синтеза может оказаться необходимой и/или желательной защита чувствительных или реакционноспособных групп в любой из участвующих в реакциях молекул. Это можно выполнить с помощью обычных защитных групп, таких как описанные в публикациях РгоЮсЛус Отоирв ίη Огдашс СНспиЛгу. ей. 1Р.^. МсОт1е, Р1епит Ртевв, 1973; и Т.^. Отеепе & Р.О.М. ^и15, РгоЮсЛуе Отоирв ίη Огдатс 8уйЪе515, ίοΐιη \УПеу & §оп8, 3 еййюп, 1999. Защитные группы можно удалить на любой подходящей последующей стадии по методикам, известным в данной области техники.
Приведенные ниже примеры иллюстрируют получение соединений, предлагаемых в настоящем изобретении.
По данным описанного ниже исследования соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, эффективно ингибируют индуцированную с помощью ΤΝΕ-α активацию ΝΕ-κΒ.
Ингибирование индуцированной с помощью ΤΝΕ-α активации ΝΕ-κΒ.
Стимулирование клеток ΗΕΚ-293 с помощью ΤΝΕ-α приводит к активации пути ΝΕ-κΒ. Клетки репортерной линии, использовавшиеся для определения активности ΤΝΕ-α, приобретали у фирмы ШущоОеп. НЕК-В1ие™ СЭ40Ь является стабильным трансфектантом, экспрессирующим §ЕАР (секретируемая щелочная фосфатаза) при регулировании минимальным промотором ΓΡΝβ, слитым с 5 связывающими центрами ΝΕ-κΒ. Секреция §ЕАР этими клетками стимулируется зависимым от дозы образом с помощью ΤΝΕ-α (0,5 нг/мл). Разведения соединений готовили из 10 мМ исходных растворов в ДМСО (конечная концентрация при исследовании: 0,3%) и получали построенную по 10 точкам зависимость для 3-кратных серийных разведений (конечная концентрация: от 30000 до 2 нМ). Их смешивали с клетками и стимулирующим лигандом в 384-луночном микропланшете для титрования и инкубировали в течение 18 ч. Активность §ЕАР определяли в надосадочной жидкости с использованием субстрата для колориметрического исследования 0υΑΝΤ!-Β1ικ™ (ЧшауоОеп). Выраженное в процентах ингибирование для разведений соединений рассчитывали путем сопоставления значений для ДМСО-контроля и зна- 26 028626 чений максимального ингибирования (при избытке контрольного соединения) и значения Ю0 рассчитывали с помощью ХЬЙ1™ (4-параметрическая логистическая модель) с использованием программного обеспечения Ас1М1уВа8е.
При исследовании по описанной выше методике установлено, что все соединения, приведенные в прилагающихся примерах, обладают значениями ΙΟ50, равными 50 мкМ или менее.
Примеры
В описании используются следующие сокращения и аббревиатуры:
ДХМ: дихлорметан,
ДИПЭА: Ν,Ν-диизопропилэтиламин,
ДАТС: диэтиламинотрифторид серы,
ДМФ: Ν,Ν-диметилформамид,
ДМСО: диметилсульфоксид,
ДБУ: 1,8-диазабицикло [5.4.0]ундец-7-ен,
ЕЮН: этанол,
ЕЮАс: этилацетат,
Е120: диэтиловый эфир,
МеС№ ацетонитрил,
Ме0Н: метанол,
ТГФ: тетрагидрофуран,
ДАЛ: диизопропиламид лития,
МХПБК: 3-хлорпероксибензойная кислота,
Рб(0Ас)2: ацетат палладия(П),
ΝΜΡ: 1-метил-2-пирролидинон,
ТФК: трифторуксусная кислота,
ДМЭ: 1,2-диметоксиэтан,
ПТСК: п-толуолсульфоновая кислота,
ТБАФ: тетра-н-бутиламмонийфторид,
8Ю2: диоксид кремния, ч: час(ы),
КТ: комнатная температура,
ВУ: время удерживания,
Ьг: широкий,
М: масса,
ВЭЖХ: высокоэффективная жидкостная хроматография,
ЖХМС: жидкостная хроматография-масс-спектрометрия,
ЭР+: ионизация электрораспылением в режиме положительных ионов, рассол: водный раствор хлорида натрия,
ЭДХ: 1 -(3 -диметиламинопропил)-3 -этилкарбодиимидгидрохлорид,
Г АТУ: О-(7-азабензотриазол-1 -ил)-N,N,N',N'-тетраметилуронийгексафторфосфат,
ТМЭДА: Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилэтилендиамин,
Рб(РРЬ3)4: тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0),
Рб(РРЬ3)2С12: бис-(трифенилфосфин)дихлорпалладий(П),
РбС12(бррГ): [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П),
Рб2(бЬа)3: трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0),
ХРЬок: 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил,
БИНАФ: 2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафталин.
Номенклатура.
Названия соединений получены с помощью программного обеспечения АСЮ/Ште Ва1сЬ (№1\уогк) уегаон 11.01 и/или Ассе1гук Όγ;·ι\υ 4.0.
Условия проведения анализа.
Все спектры ЯМР снимали при 300 или 400 МГц.
Все реакции, в которых использовали реагенты, чувствительные к воздействию воздуха или влаги, проводили в атмосфере азота с использованием высушенных растворителей и стеклянной посуды.
Если не указано иное, то данные аналитической ЖХМС получали с использованием приведенной ниже методики 1 или 2.
Препаративную ВЭЖХ всех промежуточных продуктов 1-31 и соединений примеров 1-55, для которых это было необходимо, проводили с использованием приведенной ниже методики 3. Препаративную ВЭЖХ всех описанных в литературе соединений проводили с использованием приведенной ниже методики 4.
Препаративную ЖХМС соединений, синтезированных по методике 1, проводили с использованием приведенной ниже методики 5.
- 27 028626
Данные аналитической ЖХМС для соединений примеров 56-403, 410-443, 446-488, 500-507, 512, 519-523 и 525-528 получали с использованием приведенной ниже методики 6. Данные аналитической ЖХМС для соединений примеров 404-409, 444, 445, 489-499, 508-511, 513-518 и 524 получали с использованием приведенной ниже методики 7.
Все указанные значения ВУ для ЖХМС и ВУ для КК (контроль качества) приведены в минутах.
Методика 1.
Колонка: ^а!егк Х-Впбде, С18, 2,1x20 мм, 2,5 мкм.
Подвижная фаза А: 10 мМ формиата аммония в воде + 0,1% муравьиной кислоты.
Подвижная фаза В: ацетонитрил + 5% подвижной фазы А + 0,1% муравьиной кислоты.
Программа градиентного режима (скорость потока: 1,0 мл/мин, температура колонки: 40°С):
Методика 2.
Колонка: ^а!егк ХВпбде, С18, 2,1x20 мм, 2,5 мкм.
Подвижная фаза А: 10 мМ формиата аммония в воде + 0,1% раствора аммиака.
Подвижная фаза В: ацетонитрил + 5% растворителя А2 + 0,1% раствора аммиака. Программа градиентного режима (скорость потока: 1,0 мл/мин, температура колонки: 40°С): Время
Методика 3.
Колонка: Ьипа С18, 21,2 мм, 5 мм, рН 2,5.
Подвижная фаза А: 99,92% воды и 0,08% муравьиной кислоты.
Подвижная фаза В: 99,92% ацетонитрила и 0,08% муравьиной кислоты.
Программа градиентного режима (скорость потока: 25 мл/мин, температура колонки: температура окружающей среды): переменный градиентный режим.
Методика 4.
Колонка: ^а!егк ХВпбде Ргер МС С18 ΟΌΒ, 30x50 мм, 5 мкм.
Подвижная фаза А: вода.
Подвижная фаза В: ацетонитрил.
Подвижная фаза С: ΝΗ..|Ηί'.Ό2 в воде (40 г/5 л).
Программа градиентного режима (скорость потока: от 35 до 60 мл/мин):
Скорость потока
Методика 5.
Колонка: ^а!егк Х-§е1ес1 С-18, 150x19 мм, 5 мкм ΟΌΒ в комбинации с ^а!егк Х-§е1ес1 диагб С-18, 10x19 мм, 5 мкм.
Элюент А: 99% ацетонитрила + 1% 10 мМ раствор бикарбоната аммония (рН 9,5) в воде Μί11ίφ. Элюент В: 10 мМ раствор бикарбоната аммония (рН 9,5) в воде Μί11ίφ.
- 28 028626
Скорость потока: 25 мл/мин.
Сбор данных: масса и УФ-излучение.
Градиентный режим: 0 мин 70% В, 3,0 мин 70% В, 10,0 мин 30% В, 10,01 мин 0% В, 17,5 мин 0% В, 17,51 мин 70% В, 19,5 мин 70% В.
Методика 6. \Уа1ег5 АсциНу δφΌ (КК ЖХМС).
Система \Уа1ег5 АсциНу δφΌ включает ФДМ (фотодиодная матрица) АсциНу, устройство для управления колонкой АссцШу, пробоотборник АсциНу и устройство для управления образцами АсциНу, устройство для подачи двух растворителей АсциНу и масс-спектрометр \Уа1сг5 δφΌ. Системой управляют с помощью МаккЬупх 4.1.
ФДМ: С1ШРИ846А.
Устройство для управления колонкой: С11ИРМ180О.
Пробоотборник: М10ИРА441М.
Устройство для управления образцами: Е11ИРО132М.
Устройство для подачи двух растворителей: Е11ИРВ007А
Масс-спектрометр δφΌ: ЬВА746.
Масс-спектрометр δφΌ: источник ИЭР (ионизация электрораспылением).
Напряжение на капилляре: 0,56 кВ.
Напряжение на конусе: 55 В.
Напряжение на экстракторе: 6 В.
Объектив КЕ: 0,2 В.
Температура источника: 150°С.
Температура десольватации: 350°С.
Газ для десольватации: 700 л/ч.
Газ на конусе: 0 л/ч.
Диапазон масс: 150-650 ат. ед. массы.
Длительность сканирования: 0,1с.
Хроматография.
Колонка: \Уа1егк АссцШу ИРЬС ВЕН С18, 2,1x50 мм, 1,7 мкм.
Инжектируемый объем: 1-5 мкл.
Диапазон УФ-излучения: от 210 до 400 нм.
Температура образца: температура окружающей среды.
Температура колонки: 40°С.
Скорость потока: 1 мл/мин.
Растворитель А2: 10 мМ раствор формиата аммония + 0,1 % аммиака.
Растворитель В2: 95% МеСN + 5% Н2О + 0,1% аммиака.
Градиентный режим:
Время А% В%
0,00 95,0 5,0
0,50 95,0 5,0
1,75 5,0 95,0
2,00 5,0 95,0
2,25 95,0 5,0
Методика .:
Колонка: Х-8е1ес1 (50x2,1 мм, 3,5 мкм).
Скорость потока: 0,8 мл/мин.
Температура колонки: 25°С.
Элюент А: 95% ацетонитрила + 5% 10 мМ раствора бикарбоната аммония.
Элюент В: 10 мМ раствор бикарбоната аммония в воде.
Линейный градиентный режим: 0 мин 5% А, 3,5 мин 98% А, 6 мин 98% А.
Детектирование: ДДМ (детектор с диодной матрицей) (220-320 нм).
Детектирование: МСД (масс-селективный детектор) (ИЭР в режиме положительных/отрицательных ионов), диапазон масс: 100-800.
Промежуточный продукт 1.
(1Н-Бензимидазол-2-ил)метанол.
К смеси бензол-1,2-диамина (5,0 г, 46,3 ммоль) и гликолевой кислоты (10,5 г, 138,0 ммоль) добавляли 4н. раствор НС1 (30 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником при 95°С в течение 2 ч, затем охлаждали до 0°С и нейтрализовывали насыщенным водным раствором ΝαΟΗ. Осадившееся твердое вещество выделяли фильтрованием и сушили в вакууме и получали искомое соединение (5 г, 73%) в виде почти белого твердого вещества.
- 29 028626 1Н ЯМР (ДМСО-Ц6): δΗ 12,20 (Ьг 5, 1Н), 7,49-7,47 (ЦЦ, 1=5,8, 3,2 Гц, 2Н), 7,13-7,11 (ЦЦ, 1=5,8, 3,2 Гц, 2Н), 4,68 (5, 2Н).
ЖХМС (ЭР+) 149 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 2.
1- (2,5-Диметилбензил)-1Н-бензимидазол.
Карбонат цезия (22,0 г, 100,0 ммоль) и н-бутиламмониййодид (12,5 г, 34,0 ммоль) при 0°С добавляли к раствору бензимидазола (4,0 г, 34,0 ммоль) в ДМФ (60 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин и затем добавляли 2,5-диметилбензилбромид (6,7 г, 34,0 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до КТ и ее перемешивали в течение 3 ч. Реакцию останавливали охлажденной льдом водой (50 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (3x40 мл). Органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и растворитель удаляли в вакууме и получали искомое соединение (8,0 г, 75%) в виде почти белого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-Ц6): δΗ 8,23 (5, 1Н), 7,68-7,66 (т, 1Н), 7,43-7,41 (т, 1Н), 7,21-7,19 (т, 2Н), 7,10 (Ц, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,01 (Ц, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,67 (5, 1Н), 5,45 (5, 2Н), 2,25 (5, 3Н), 2,14 (5, 3Н).
ЖХМС (ЭР+) 237 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 3.
2- (Азидометил)-1-(2,5-диметилбензил)-1Н-бензимидазол.
Азид натрия (0,22 г, 3,30 ммоль) добавляли к раствору 2-(хлорметил)-1Н-бензимидазола (0,50 г, 3,00 ммоль) в ДМФ (3 мл) и перемешивали при КТ в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли
2,5-диметилбензилбромид (0,72 г, 3,60 ммоль), затем карбонат калия (1,04 г, 7,50 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч. Добавляли воду (10 мл) и смесь выливали в смесь этилацетат/вода. Органический слой отделяли, сушили (М§§04) и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (824 мг, 94%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-Ц6): 5Н 7,73 (т, 1Н), 7,37 (т, 1Н), 7,24 (т, 2Н), 7,13 (Ц, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,98 (т, 1Н), 6,15 (5, 1Н), 5,50 (5, 2Н), 4,70 (5, 2Н), 2,32 (5, 3Н), 2,06 (5, 3Н).
ЖХМС (ЭР+) 292 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 4.
2-(Пиридин-4-илметил)-1Н-бензимидазол.
Бензол-1,2-диамин (0,67 г, 6,18 ммоль) и гидрохлорид пиридин-4-илуксусной кислоты (1,61 г, 9,25 ммоль) перемешивали в 5 М растворе НС1 (5 мл) при 110°С в течение 18 ч. Реакционную смесь нейтрализовывали насыщенным водным раствором карбоната натрия и подвергали распределению с этилацетатом. Органический слой отделяли, сушили (М§§04) и концентрировали в вакууме и получали коричневое масло. Масло повторно растворяли минимальном количестве горячего этилацетата и раствор оставляли охлаждаться и получали искомый продукт в виде бледных кристаллов. Осадок отфильтровывали и сушили в вакууме и получали искомое соединение (285 мг, 22%) в виде бледно-желтых кристаллов.
'Н ЯМР (ДМСО-Ц6): 5Н 12,34 (5, 1Н), 8,51 (т, 2Н), 7,48 (т, 2Н), 7,34 (Ц, 1=5,8 Гц, 2Н), 7,15 (ЦЦ, 1=6,0,
2.5 Гц, 2Н), 4,22 (5, 2Н).
ЖХМС (ЭР+) 210 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 5.
Ν-(2,5 -Диметилбензил) -2 -нитроанилин.
Гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 7,81 г, 195,0 ммоль) при перемешивании при 0°С добавляли к раствору 2-нитроанилина (30,0 г, 217,0 ммоль) в ДМФ (20 мл). Через 10 мин добавляли
2,5-диметилбензилбромид (43,28 г, 217,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч, реакцию останавливали водой и смесь экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Органический слой отделяли, сушили (М§§04) и концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (δί02, 5% ЕЮАс/гексан) и получали искомое соединение (30,0 г, 54%) в виде желтого твердого вещества.
'Н ЯМР (ДМСО-Ц6): 5Н 8,40 (1, 1=5,2 Гц, 1Н), 8,09 (ЦЦ, 1=8,4, 1,2 Гц, 1Н), 7,48 (1, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,09 (Ц, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,03 (5, 1Н), 6,99 (Ц, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,89 (Ц, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,69 (Ш, 1=7,6, 1,2 Гц, 1Н), 4,53 (Ц, 1=5,6 Гц, 2Н), 2,28 (5, 3Н), 2,20 (5, 3Н).
Промежуточный продукт 6.
Ν1 -(2,5-Диметилбензил)бензол-1,2-диамин.
РЦ-С (20% мас./мас., 0,176 г) при перемешивании добавляли к раствору промежуточного продукта 5 (8,8 г, 34,0 ммоль) в этилацетате (100 мл) и смесь перемешивали в атмосфере Н2 при КТ в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и концентрировали в вакууме и получали остаток, который очищали с помощью колоночной хроматографии (§Ю2, 15% ЕЮАс/гексан), и получали искомое соединение (10,8 г, 90%) в виде коричневого твердого вещества.
'II ЯМР (ДМСО-Ц6): 5Н 7,10 (5, 1Н), 7,05 (Ц, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,95 (Ц, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,55 (ЦЦ, 1=7,2,
1.6 Гц, 1Н), 6,46-6,38 (т, 2Н), 6,32 (ЦЦ, 1=7,2, 1,6 Гц, 1Н), 4,77 (Ц, 1=5,2 Гц, 1Н), 4,56 (5, 2Н), 4,16 (Ц, 1=5,6 Гц, 1Н), 2,28 (5, 3Н), 2,21 (5, 3Н).
- 30 028626
ЖХМС (ЭР+) 357 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 7.
1- [1-(2,5-Диметилбензил)-1Н-бензимидазол-2-ил]этанол.
К промежуточному продукту 6 (0,25 г, 1,11 моль), растворенному в 5 М растворе НС1 (5 мл), добавляли лактат натрия (1,24 г, 11,1 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 4,5 ч. Реакционную смесь нейтрализовывали насыщенным водным раствором карбоната натрия (10 мл) и подвергали распределению с этилацетатом (20 мл). Органический слой отделяли, сушили (Μ§δΟ4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (δίΟ2, 1:1 ЕЮЛс/гексан) и получали искомое соединение (0,17 г, 55%) в виде коричневого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-й6): δΗ 7,66 (й, 1=7,1 Гц, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 7,15 (т, 3Н), 6,95 (й, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,15 (5, 1Н), 5,60 (й, 1=6,3 Гц, 1Н), 5,55 (5, 2Н), 4,91 (квинтет, 1=6,5 Гц, 1Н), 2,35 (5, 3Н), 2,03 (5, 3Н), 1,53 (й, 1=6,5 Гц, 3Н).
ЖХМС (ЭР+) 281 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 8.
2- Нитро-N-( 1 -фенилэтил)анилин.
Триэтиламин (20 мл, 141,0 ммоль) при перемешивании при 0°С добавляли к раствору
1-фтор-2-нитробензола (10,0 г, 70 ммоль) и α-метилбензиламина (17,1 г, 141,0 ммоль) в этаноле (50 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 6 ч и концентрировали в вакууме и остаток экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Органический слой промывали насыщенным рассолом (2x20 мл), экстрагировали, сушили (Μ§δΟ4) и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (12,0 г, 70%) в виде желтого твердого вещества.
'Н ЯМР (СОС13): δΗ 8,42 (Ьг 5, 1Н), 8,17 (йй, 1=8,4, 0,8 Гц, 1Н), 7,34-7,23 (т, 6Н), 6,64-6,58 (т, 2Н), 4,72-4,65 (т, 1Н), 1,64 (й, 1=6,8 Гц, 3Н).
Промежуточный продукт 9.
Ν-(1 -Фенилэтил)бензол-1,2-диамин.
Цинк (61,56 г, 941,0 ммоль) и формиат аммония (49,2 г, 780,0 моль) при перемешивании при 0°С добавляли к раствору промежуточного продукта 8 (38,0 г, 156,0 ммоль) в метаноле (300 мл). Реакционную смесь нагревали до КТ и перемешивали в течение 5 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и концентрировали в вакууме и получали остаток, который очищали с помощью колоночной хроматографии (δίΟ2, 10% ЕЮЛс/гексан), и получали искомое соединение (25 г, 75%) в виде коричневого твердого вещества.
'II ЯМР (ДМСО-й6): δΗ 7,35 (й, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,27 (1, 1=7,6 Гц, 2Н), 7,16 (1, 1=7,6 Гц, 2Н), 6,50 (й, 1=7,2 Гц, 1Н), 6,33-6,26 (т, 2Н), 6,15 (й, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,83 (й, 1=6,4 Гц, 1Н), 4,63 (5, 2Н), 4,46 (1, 1=6,8 Гц, 1Н), 1,44 (й, 1=7,2 Гц, 3Н).
ЖХМС (ЭР+) 213 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 10 (методика А).
[1-(1-Фенилэтил)-1Н-бензимидазол-2-ил]метанол.
Смесь промежуточного продукта 9 (20,0 г, 94,0 ммоль) и гликолевой кислоты (21,5 г, 282,0 моль) в метаноле (20 мл) нагревали при 80°С в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток растирали с диэтиловым эфиром и получали искомое соединение (15,0 г, 63%) в виде почти белого твердого вещества.
'II ЯМР (ДМСО-й6): δυ 7,58 (й, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,36-7,28 (т, 4Н), 7,11-6,97 (т, 4Н), 6,14-6,08 (т, 1Н), 5,76 (1, 1=5,6 Гц, 1Н), 4,82 (й, 1=5,6 Гц, 2Н), 1,93 (й, 1=6,8 Гц, 3Н).
ЖХМС (ЭР+) 253 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 11.
1-(1-Фенилэтил)-1Н-бензимидазол.
Гидрид натрия (4,40 г, 110,0 ммоль) при 0°С добавляли к раствору бензимидазола (11,8 г, 100,0 ммоль) в ДМФ (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, затем добавляли α-метилбензилбромид (100,0 ммоль, 18,5 г) и реакционной смеси давали нагреться до КТ и ее нагревали при 60°С в течение 1 ч. Реакцию останавливали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (3x40 мл). Органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (δίΟ2, 20-100% ЕЮЛс/изогексан) и получали искомое соединение (0,85 г, 7%) в виде белого твердого вещества.
'Н ЯМР (ДМСО-й6): δΗ 8,54 (5, 1Н), 7,67-7,63 (т, 1Н), 7,43-7,40 (т, 1Н), 7,33-7,25 (т, 5Н), 7,17-7,12 (т, 2Н), 5,48 (д, 1=7,1 Гц, 1Н), 1,96 (й, 1=7,1 Гц, 3Н).
- 31 028626
Промежуточный продукт 12.
5-Бром-2-нитро-^( 1 -фенилэтил)анилин.
Триэтиламин (37,9 мл, 272,0 ммоль) при перемешивании при 0°С добавляли к раствору 4-бром-2фтор-1-нитробензола (30,0 г, 136,0 ммоль) и α-метилбензиламина (32,9 г, 272,0 ммоль) в этаноле (200 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 6 ч, затем охлаждали и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в ЕЮАс (90 мл) и промывали насыщенным рассолом (2x30 мл). Объединенные органические вещества экстрагировали и сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали светло-желтое твердое вещество. Остаток растирали с изогексаном и получали искомое соединение (32,0 г, 74%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (СОС13): δΗ 8,43 (Ьг 5, 1Н), 8,01 (б, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,48-7,26 (т, 5Н), 6,83 (5, 1Н), 6,70 (б, 1=8,8 Гц, 1Н), 4,68-4,61 (т, 1Н), 1,64 (б, 1=6,8 Гц, 3Н).
Промежуточный продукт 13.
-Бром-Ν1 -(1 -фенилэтил)бензол- 1,2-диамин.
Цинк (13,4 г, 205,0 ммоль) и формиат аммония (10,79 г, 171,0 ммоль) при перемешивании при 0°С добавляли к раствору промежуточного продукта 12 (11,0 г, 34,2 моль), в МеОН (150 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 5 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и концентрировали в вакууме и получали остаток, который очищали с помощью колоночной хроматографии (8Ю2, 10% ЕЮАс/изогексан), и получали искомое соединение (9,0 г, 90%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-б6): бН 7,35-7,16 (т, 5Н), 6,42 (5, 2Н), 6,20 (5, 1Н), 5,13 (б, 1=6,4 Гц, 1Н), 4,86 (Ьг 5, 2Н), 4,46-4,43 (т, 1Н), 1,43 (б, 1=6,4 Гц, 3Н).
ЖХМС (ЭР+) 291 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 14.
[6-Бром-1-(1-фенилэтил)-1Н-бензимидазол-2-ил]метанол.
Искомое соединение получали из промежуточного продукта 13 и гликолевой кислоты в соответствии с методикой А.
'Н ЯМР (ДМСО-б6): бН 7,69 (т, 1Н), 7,53 (бб, 1=8,6, 1,7 Гц, 1Н), 7,41 (т, 6Н), 6,18 (ф 1=7,1 Гц, 1Н), 4,96 (т, 2Н), 1,97 (б, 1=7,1 Гц, 3Н).
ЖХМС (ЭР+) 333 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 15.
5-Бром-2-нитроанилин.
2-Фтор-4-бром-1-нитробензол (0,5 г, 2,2 ммоль) добавляли к метанольному раствору аммиака (10 мл) и перемешивали при КТ в течение 18 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток растирали с изогексаном и получали искомое соединение (0,48 г, 97%) в виде желтого твердого вещества.
'Н ЯМР (ДМСО-б6): бН 7,88 (б, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,53 (Ьг 5, 2Н), 7,25 (б, 1=3,0 Гц, 1Н), 6,75 (бб, 1=9,2, 2,0 Гц, 1Н).
Промежуточный продукт 16.
5-Бром-^(2,5-диметилбензил)-2-нитроанилин.
Гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 0,82 г, 20,7 ммоль) при перемешивании при 0°С добавляли к раствору промежуточного продукта 15 (5,0 г, 23,0 ммоль) в ДМФ (50 мл). Добавляли
2,5-диметилбензилбромид (4,56 г, 23,0 ммоль) и реакционную смесь нагревали до КТ и перемешивали в течение 5 ч. Реакцию останавливали насыщенным водным раствором хлорида аммония, смесь экстрагировали этилацетатом (3x50 мл), промывали водой (2x30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (8Ю2, 5% ЕЮАс/изогексан) и получали искомое соединение (4,89 г, 63%) в виде желтого твердого вещества.
'Н ЯМР (ДМСО-б6): бН 8,42 (Ьг 5, 1Н), 8,01 (б, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,12-6,86 (т, 4Н), 6,85 (б, 1=7,2, 1,6 Гц, 1Н), 4,54 (б, 1=5,6 Гц, 2Н), 2,28 (5, 3Н), 2,21 (5, 3Н).
Промежуточный продукт 17.
5-Бром-У-(2,5-диметилбензил)бензол-1,2-диамин.
8иС12 (20,2 г, 89,4 ммоль) при перемешивании добавляли к раствору промежуточного продукта 16 (10,0 г, 29,8 ммоль) в ЕЮН (200 мл) и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 5 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток нейтрализовывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали с помощью ДХМ (3x100 мл). Объединенные органические вещества промывали водой (2x50 мл), экстрагировали, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (8Ю2, 5% МеОН/ДХМ) и получали искомое соединение (5,4 г, 69%) в виде темно-коричневого масла.
'Н ЯМР (ДМСО-б6): бН 7,08 (5, 1Н), 7,06 (б, 1=7,6 Гц, 2Н), 6,97 (б, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,53 (бб, 1=8,4, 2,0 Гц, 1Н), 6,47 (б, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,45 (б, 1=2,0 Гц, 1Н), 5,06 (1, 1=5,4 Гц, 1Н), 4,77 (Ьг 5, 2Н), 4,15 (б, 1=5,2 Гц, 1Н), 2,27 (5, 3Н), 2,22 (5, 3Н).
ЖХМС (ЭР+) 305 (М+Н)+.
- 32 028626
Промежуточный продукт 18.
[6-Бром-1-(2,5-диметилбензил)-1Н-бензимидазол-2-ил]метанол.
Искомое соединение получали из промежуточного продукта 17 и гликолевой кислоты в соответствии с методикой А.
1Н ЯМР (ДМСО-й6): 5Н 7,60 (т, 2Н), 7,33 (йй, 1=7,2, 1,2 Гц, 1Н), 7,12 (й, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,97 (й, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,09 (5, 1Н), 5,66 (1, 1=5,6 Гц, 1Н), 5,52 (5, 2Н), 4,60 (й, 1=6,0 Гц, 2Н), 2,32 (5, 3Н), 2,04 (5, 3Н).
ЖХМС (ЭР+) 347 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 19.
-(Хлорметил) -1-(2,5 -диметилбензил) -1Н-бензимидазол.
Тионилхлорид (33,3 г, 281,0 ммоль) при перемешивании при 0°С добавляли к раствору соединения примера 1 (25,0 г, 93,0 ммоль) в ДХМ (500 мл). Реакционную смесь нагревали до КТ и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток растирали с эфиром и получали искомое соединение (16,0 г, 71%) в виде почти белого твердого вещества.
Ή ЯМР (ДМСО-й6): 5Н 7,79 (й, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,42-7,35 (т, 3Н), 7,14 (й, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,00 (й, 1=7,2 Гц, 1Н), 6,30 (5, 1Н), 5,64 (5, 2Н), 5,15 (5, 2Н), 2,33 (5, 3Н), 2,06 (5, 3Н).
ЖХМС (ЭР+) 285 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 20 (методика О).
И-{4-Бром-2-[(2,5-диметилбензил)амино]фенил}-2-(пиридин-4-илметил)ацетамид.
Гидрохлорид 4-пиридилуксусной кислоты (14,8 г, 108,0 моль) при перемешивании при 0°С добавляли к раствору промежуточного продукта 17 (22,0 г, 72,0 ммоль) в ДХМ (400 мл), затем добавляли ГАТУ (41,1 г, 108,0 ммоль) и ДИПЭА (24,8 мл, 144,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч. Добавляли воду (100 мл) и органический слой промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органические вещества экстрагировали, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (δίθ2, 7% МеОН/ДХМ) и получали искомое соединение (31,0 г, 85%) в виде желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (ДМСО-й6): 5Н 9,56 (Ьг 5, 1Н), 8,67 (й, 1=6,0 Гц, 2Н), 7,68 (й, 1=6,0 Гц, 2Н), 7,09-7,07 (т, 3Н), 6,98 (й, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,71 (йй, 1=7,2, 2,0 Гц, 1Н), 6,64 (й, 1=2,0 Гц, 1Н), 5,68 (Ьг 5, 1Н), 4,22 (5, 2Н), 3,90 (5, 2Н), 2,26 (5, 3Н), 2,20 (5, 3Н).
ЖХМС (ЭР+) 424 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 21 (методика Н).
6-Бром-1-(2,5-диметилбензил)-2-(пиридин-4-илметил)-1Н-бензимидазол.
4н. раствор НС1 (45 мл) добавляли к промежуточному продукту 20 (30,0 г, 70,0 ммоль) и смесь нагревали при 80°С в течение 5 ч, затем охлаждали до 0°С и нейтрализовывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом (2x200 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (§Ю2, 4% МеОН/ДХМ) и получали искомое соединение (22,0 г, 89%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (ДМСО-й6): 5Н 8,38 (йй, 1=6,4, 1,2 Гц, 2Н), 7,65 (й, 1=1,2 Гц, 1Н), 7,64 (йй, 1=13,6, 3,6 Гц, 1Н), 7,34-7,31 (т, 2Н), 7,18 (й, 1=4,8 Гц, 1Н), 7,07 (й, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,90 (й, 1=7,6 Гц, 1Н), 5,78 (5, 1Н), 5,47 (5, 2Н), 4,23 (5, 2Н), 2,29 (5, 3Н), 1,92 (5, 3Н).
ЖХМС (ЭР+) 408 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 22.
И-{4-Бром-2-[(1-фенилэтил)амино]фенил}-2-(пиридин-4-ил)ацетамид.
Искомое соединение получали из промежуточного продукта 13 и гидрохлорида 4-пиридилуксусной кислоты в соответствии с методикой О.
Ή ЯМР (ДМСО-й6): 5Н 9,60 (Ьг 5, 1Н), 8,53 (й, 1=4,8 Гц, 2Н), 7,40-7,19 (т, 7Н), 7,07 (й, 1=8,8 Гц, 1Н), 6,65 (йй, 1=8,4, 1,6 Гц, 1Н), 6,47 (й, 1=1,6 Гц, 1Н), 5,38 (й, 1=6,4 Гц, 1Н), 4,55-4,52 (т, 1Н), 3,77 (5, 2Н), 1,39 (й, 1=6,8 Гц, 3Н).
ЖХМС (ЭР+) 410 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 23.
6-Бром-1-(1-фенилэтил)-2-(пиридин-4-илметил)-1Н-бензимидазол.
Искомое соединение получали из промежуточного продукта 22 в соответствии с методикой Н.
Ή ЯМР (ДМСО-й6): 5Н 8,47 (й, 1=5,2 Гц, 2Н), 7,55 (й, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,34-7,14 (т, 8Н), 6,01-5,96 (т, 1Н), 4,41 (5, 2Н), 1,76 (й, 1=6,8 Гц, 3Н).
ЖХМС (ЭР+) 394 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 24.
(Бензимидазол-1-ил)(2,5-диметилфенил)амин.
Бензимидазол-1-иламин (0,55 г, 4,1 ммоль), 2-бром-1,4-диметилбензол (0,84 г, 4,5 ммоль), карбонат цезия (2,67 г, 8,3 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,19 г, 0,21 ммоль) и
2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (0,39 г, 0,83 ммоль) растворяли в безводном
- 33 028626
ДМФ (40 мл). Реакционную смесь дегазировали и затем нагревали при 100°С в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и подвергали распределению между водой (50 мл) и этилацетатом (50 мл). Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (δίθ2, 5% МеОН/ДХМ) и получали искомое соединение (0,54 г, 55%) в виде белого твердого вещества.
'II ЯМР (ДМСО-Д6): δΗ 8,95 (5, 1Н), 8,34 (5, 1Н), 7,77-7,70 (т, 1Н), 7,29-7,22 (т, 3Н), 7,03 (ύ, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,62-6,58 (т, 1Н), 5,67 (5, 1Н), 2,28 (5, 3Н), 1,99 (5, 3Н).
ЖХМС (ЭР+) 238 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 25.
Этиловый эфир 2-(пиридин-4-ил)пропионовой кислоты.
Йодметан (0,39 мл, 6,4 ммоль) и гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 0,23 г,
6,4 ммоль) добавляли к раствору этил-4-пиридилацетата (1,0 г, 6,1 ммоль) в безводном ТГФ (60 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч и затем концентрировали в вакууме. Оставшееся масло подвергали распределению между ДХМ (100 мл) и водным раствором NаΗСОз (100 мл). Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (δίθ2, 5% МеОН/ДХМ) и получали искомое соединение (0,34 г, 31%) в виде прозрачного масла.
'II ЯМР (ДМСО-а6): 5Н 8,54-8,50 (т, 2Н), 7,32-7,29 (т, 2Н), 4,08 (ςύ, 1=7,1, 1,2 Гц, 2Н), 3,84 (ц, 1=7,1 Гц, 1Н), 1,40 (ύ, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,14 (!, 1=7,1 Гц, 3Н).
ЖХМС (ЭР+) 180 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 26.
{1-[2-Метил-5-(трифторметил)бензил]-1Н-бензимидазол-2-ил}метанол.
Искомое соединение получали из промежуточного продукта 1 и 2-метил-5(трифторметил)бензилхлорида в ДХМ в соответствии с методикой В.
ЖХМС (ЭР+) 321 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 27.
[1-(2-Хлор-5-нитробензил)-1Н-бензимидазол-2-ил]метанол.
Искомое соединение получали из промежуточного продукта 1 и 2-хлор-5-нитробензилхлорида в ДХМ в соответствии с методикой В.
ЖХМС (ЭР+) 318 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 28.
[1-(5-Амино-2-хлорбензил)-1Н-бензимидазол-2-ил]метанол.
К промежуточному продукту 27 (0,10 г, 0,32 ммоль), растворенному в этаноле (10 мл), в атмосфере газообразного водорода, добавляли Ρύ/С (0,01 г) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч. Катализатор отфильтровывали и реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой и получали искомое соединение (0,04 г, 49%) в виде белого твердого вещества.
'Н ЯМР (ДМСО-а6): 5Н 7,65 (т, 1Н), 7,31 (т, 1Н), 7,20 (т, 2Н), 7,11 (ύ, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,46 (ύύ, 1=8,5, 2,3 Гц, 1Н), 5,80 (ύ, 1=2,0 Гц, 1Н), 5,64 (!, 1=4,8 Гц, 1Н), 5,50 (5, 2Н), 5,13 (5, 2Н), 4,68 (ύ, 1=4,6 Гц, 2Н).
ЖХМС (ЭР+) 288 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 29.
6-Бром-1-(2,5-диметилбензил)-1Н-бензимидазол.
Смесь промежуточного продукта 17 (0,40 г, 1,31 ммоль) и муравьиной кислоты (10 мл) перемешивали при КТ в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток подвергали распределению между этилацетатом и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (δίθ2, 20-75% Е!ОАс/изогексан) и получали искомое соединение (0,20 г, 48%) в виде белого твердого вещества.
'Н ЯМР (ДМСО-ύ^: 5Н 8,24 (5, 1Н), 7,74 (ύ, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,64 (ύ, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,34 (ύύ, 1=8,6, 1,9 Гц, 1Н), 7,12 (ύ, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,02 (ύ, 1=7,8 Гц, 1Н), 6,61 (5, 1Н), 5,47 (5, 2Н), 2,24 (5, 3Н), 2,15 (5, 3Н).
ЖХМС (ЭР+) 316 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 30.
[6-Бром-1-(2,5-диметилбензил)-1Н-бензимидазол-2-ил](пиридин-4-ил)метанол.
К диизопропиламину (2,8 мл) в ТГФ (10 мл), охлажденному до 0°С, добавляли и-ВиЫ (12,5 мл,
1,6 М в гексанах) и полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин. Аликвоту этого свежеприготовленного ДАЛ (1,8 мл, 1,62 ммоль) при -78°С добавляли к раствору промежуточного продукта 29 (0,25 г, 0,81 ммоль) в ТГФ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 2 ч, затем добавляли пиридин-4-карбоксальдегид (0,15 мл, 1,62 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 78°С в течение 10 мин. Реакцию останавливали насыщенным водным раствором хлорида натрия и смеси давали нагреться до КТ. Смесь экстрагировали этилацетатом (3x40 мл). Органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной
- 34 028626 хроматографии (8Ю2, 0-10% МеОН/ДХМ) и получали искомое соединение (0,18 г, 51%) в виде белого твердого вещества.
ЖХМС (ЭР+) 423 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 31.
1- (2,5-Диметилбензил)-2-(фенилсульфанил)-1Н-бензимидазол.
Искомое соединение получали из промежуточного продукта 2 и дифенилдисульфида в ТГФ в соответствии с методикой В.
1Н ЯМР (ДМСО-а6): 5Н 7,69-7,65 (т, 1Н), 7,46-7,44 (т, 2Н), 7,39-7,31 (т, 4Н), 7,26-7,20 (т, 2Н), 7,10 (а, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,94 (а, Д=7,6 Гц, 1Н), 6,10 (5, 1Н), 5,50 (5, 2Н), 2,33 (5, 3Н), 1,99 (5, 3Н).
ЖХМС (ЭР+) 345 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 32.
5- (3-Фтор-4-нитрофенил)-2-метоксипиридин.
6- Метоксипиридин-3-илбороновую кислоту (40,0 г, 262 ммоль), 4-бром-2-фтор-1-нитробензол (52,3 г, 238 ммоль) и №-ьСО3, (76 г, 713 ммоль) смешивали в 1,2-диметоксиэтане (1200 мл) и воде (300 мл). Реакционную смесь продували аргоном. Добавляли Ра(РРЬ3)2С12 (8,34 г, 11,89 ммоль) и смесь нагревали при 90°С в течение 1,5 ч. Добавляли ОАс и воду. Органическую фазу отделяли и водную фазу дважды экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенные органические слои сушили над №28О4, затем растворитель удаляли в вакууме. Остаток перекристаллизовывали из толуола и получали искомое соединение (42,00 г, 169,2 ммоль, 71%).
МС [ИЭР+] т/ζ: 249 [М+Н]+.
Промежуточный продукт 33.
^[2-(Дифторметокси)бензил] -5 -(6-метоксипиридин-3 -ил)-2-нитроанилин.
2- (Дифторметокси)бензиламин (2,093 г, 12,09 ммоль) растворяли в ΝΜΡ (20 мл). Добавляли промежуточный продукт 32 (2 г, 8,06 ммоль) и К2СО3 (1,336 г, 9,67 ммоль). Эту смесь нагревали микроволновым излучением при 150°С в течение 30 мин. Добавляли ЕЮАс и воду. Органическую фазу отделяли и водную фазу дважды экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали трижды водой и дважды рассолом. После сушки над №28О4 растворитель удаляли в вакууме. Остаток перекристаллизовывали из смеси гептан/ЕЮАс (100/25 мл) и получали искомое соединение (2,513 г, 6,26 ммоль, 78%).
МС [ИЭР+] т/ζ: 402 [М+Н]+.
Промежуточный продукт 34.
^-[2-(Дифторметокси)бензил]-5-(6-метоксипиридин-3-ил)бензол-1,2-диамин.
Палладий на угле (1,10 г, 10 мас.%) добавляли к раствору промежуточного продукта 33 (2,512 г, 6,26 ммоль) в ЕЮАс (150 мл), продуваемому аргоном. Атмосферу заменяли на атмосферу Н2 и реакционную смесь перемешивали при давлении Н2, равном 1 бар, в течение 1 ч. Смесь фильтровали через слой кизельгура. Фильтрат концентрировали в вакууме. Очистка с помощью колоночной флэшхроматографии с использованием 7-60% ЕЮАс в гептане давала искомое соединение (2,07 г, 5,57 ммоль, 89%).
МС [ИЭР+] т/ζ: 372 [М+Н]+.
Промежуточный продукт 35.
5-{4-Амино-3-[2-(дифторметокси)бензиламино]фенил}пиридин-2(1Н)-он.
Пиридингидрохлорид (10,64 г, 92 ммоль) добавляли к промежуточному продукту 34 (6,84 г, 18,42 ммоль). Реакционную смесь нагревали в открытом сосуде при 165°С в течение 3 мин. Добавляли воду и смесь обрабатывали ультразвуком. Осадок отфильтровывали и затем растирали с кипящим ацетонитрилом. Отфильтровывание осадка давало искомое соединение (3,822 г, 9,95 ммоль, 54%).
МС [ИЭР+] т/ζ: 358 [М+Н]+.
Промежуточный продукт 36.
^[(5-Хлор-2-метилтиазол-4-ил)метил]-5-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-нитроанилин.
При перемешивании к смеси (5-хлор-2-метилтиазол-4-ил)метанамина (14,2 г, 77 ммоль) и К2СО3 (15,93 г, 115 ммоль) в ΝΜΡ (250 мл) добавляли промежуточный продукт 32 (19,07 г, 77 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч. Реакционную смесь при перемешивании выливали в воду (1,5 л), затем добавляли изопропиловый эфир (200 мл) и ЕЮАс (20 мл) и продолжали перемешивание. Через 2 ч полученный осадок собирали фильтрованием. Растирание с изопропиловым эфиром (200 мл) давало искомое соединение (31,07 г, 71,5 ммоль, 93%).
'II ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6): 5Н 2,62 (5, 3Н), 3,92 (5, 3Н), 4,71 (а, 2Н, 1=5,4 Гц), 6,97 (а, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,05 (аа, 1Н, 1=1,8, 9,0 Гц), 7,32 (а, 1Н, 1=1,8 Гц), 8,18 (т, 2Н), 8,58 (а, 1Н, 1=2,4 Гц), 8,68 (т, 1Н).
МС [ИЭР+] т/ζ: 392 [М+Н]+.
- 35 028626
Промежуточный продукт 37.
М‘-[(5-Хлор-2-метилтиазол-4-ил)метил] -5 -(6-метоксипиридин-3 -ил)бензол-1,2-диамингидрохлорид.
При перемешивании к раствору ХН4С1 (16,97 г, 317 ммоль) в воде (400 мл) добавляли порошкообразное железо (17,72 г, 317 ммоль). Добавляли раствор промежуточного продукта 36 (31,0 г, 79 ммоль) в смеси метанол/ТГФ (1:1, 400 мл). Полученную смесь перемешивали при 70°С. При перемешивании добавляли воду (1 л), метанол (1 л) и ЕЮАс (1 л). Затем смесь фильтровали через кизельгур. Слои разделяли и водный слой экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над Ыа28О4 и концентрировали в вакууме. Остаток перемешивали в ДХМ (100 мл) и затем фильтровали для удаления солей. При перемешивании добавляли хлористо-водородную кислоту (80 мл, 1 М раствор в Е12О). Осадок отфильтровывали и затем растирали с водой в течение ночи (150 мл). Отфильтровывание осадка давало искомое соединение (9,85 г, 23,55 ммоль, 30%).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): 5Н 2,62 (5, 3Н), 4,40 (5, 2Н), 6,92 (б, 1Н, 1=8,7 Гц), 6,98 (б, 1Н, 1=1,8 Гц), 7,14 (б, 1Н, 1=1,8 Гц), 7,30 (б, 1Н, 1=8,1 Гц), 7,97 (бб, 1Н, 1=2,4, 8,7 Гц), 8,45 (б, 1Н, 1=2,3 Гц), 9,71 (Ьг 5, 2Н).
Сигнал 3Н ОМе маскируется посредством ДМСО.
МС [ИЭР+] т/ζ: 362 [М+Н]+.
Промежуточный продукт 38.
5-{4-Амино-3-[(5-хлор-2-метилтиазол-4-илметил)амино]фенил}-1Н-пиридин-2-он.
Искомое соединение можно синтезировать из промежуточного продукта 37 по методике получения промежуточного продукта 35.
Промежуточный продукт 39.
3-[2-(Дифторметокси)бензиламино]-4-нитробензонитрил.
3- Фтор-4-нитробензонитрил (19,19 г, 116 ммоль) добавляли к смеси [2-(дифторметокси)фенил]метанамина (20 г, 116 ммоль) и К2СО3 (19,16 г, 139 ммоль) в ТГФ (200 мл). Через 16 ч реакционную смесь разбавляли с помощью ДХМ до полного объема, равного 1 л, и затем фильтровали через кизельгур. Фильтрат концентрировали в вакууме и очищали с помощью изопропилового эфира и получали искомое соединение (36,8 г, 115 ммоль, 100%).
МС [ИЭР+] т/ζ: 320 [М+Н]+.
Промежуточный продукт 40.
4- Амино-3-[2-(дифторметокси)бензиламино]бензонитрил.
Палладий на угле (1 г, 10 мас.%) добавляли к раствору промежуточного продукта 39 (36,8 г, 115 ммоль) в ЕЮАс (800 мл), продуваемому аргоном. Атмосферу аргона заменяли на атмосферу Н2 и реакционную смесь перемешивали при давлении Н2, равном 1 бар, в течение 16 ч. Смесь фильтровали через кизельгур и фильтрат концентрировали в вакууме. Затем остаток растирали с изопропиловым эфиром (200 мл). Отфильтровывание осадка давало искомое соединение (25,4 г, 88 ммоль, 76%).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): 5Н 4,33 (б, 2Н, 1=5,7 Гц), 5,44 (1, 1Н, 1=5,7 Гц), 5,64 (5, 2Н), 6,49 (б, 1Н, 1=1,5 Гц), 6,60 (б, 1Н, 1=8,3 Гц), 6,86 (бб, 1Н, 1=1,8, 8,1 Гц), 7,23 (т, 2Н), 7,26 (1, 1Н, 1=74,3 Гц), 7,35 (т, 2Н).
МС [ИЭР+] т/ζ: 290 [М+Н]+.
Промежуточный продукт 41.
3- (2,5-Дихлорбензиламино)-4-нитробензонитрил.
К2СО3 (9,42 г, 68,2 ммоль) добавляли к смеси (2,5-дихлорфенил)метанамина (10,00 г, 56,8 ммоль) и 3-фтор-4-нитробензонитрила (9,44 г, 56,8 ммоль) в ТГФ (200 мл). Через 16 ч добавляли Е12О и воду. Органическую фазу отделяли и водную фазу дважды экстрагировали с помощью Е12О. Объединенные органические слои сушили над Ыа28О4, затем растворитель удаляли в вакууме. Водный слой дважды экстрагировали с помощью Е1ОАс и объединенные органические экстракты сушили над Ыа28О4, затем к остатку, полученному после первого выпаривания, добавляли растворитель. Затем растворитель удаляли в вакууме и получали искомое соединение (17,94 г, 52,3 ммоль, 92%).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): 5Н 4,72 (б, 2Н, 1=6,6 Гц), 7,09 (бб, 1Н, 1=1,8, 8,7 Гц), 7,41 (т, 3Н), 7,54 (бб, 1Н, 1=4,2, 5,1 Гц), 8,24 (б, 1Н, 1=8,7 Гц), 8,64 (1, 1Н, 1=6,3 Гц).
МС [ИЭР+] т/ζ: 323 [М+Н]+.
Промежуточный продукт 42.
4- Амино-3-(2,5-дихлорбензиламино)бензонитрил.
Палладий на угле (0,2 г, 10 мас.%) добавляли к раствору промежуточного продукта 41 (10 г, 31,0 ммоль) и бромида цинка (6,88 г, 31,0 ммоль) в Е1ОАс (200 мл), продуваемому аргоном. Атмосферу аргона заменяли на атмосферу Н2 и реакционную смесь перемешивали при давлении Н2, равном 1 бар, в течение 5 ч. Затем атмосферу Н2 заменяли на атмосферу аргона, добавляли палладий на угле (0,4 г, 10 мас.%) и реакцию продолжали в атмосфере Н2 в течение 5 ч. Реакционную смесь фильтровали через кизельгур и затем фильтрат промывали водой и рассолом. После сушки над Ыа28О4 растворитель выпаривали в вакууме. Остаток растирали с изопропиловым эфиром (150 мл). Осадок собирали фильтрованием и получали искомое соединение (6,98 г, 23,9 ммоль, 77%).
- 36 028626 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6): 5Н 4,38 (ά 2Н, 1=5,7 Гц), 5,56 (!, 1Н, 1=5,7 Гц), 6,49 (ά 1Н, 1=1,5 Гц), 6,63 (ά, 1Н, 1=8,1 Гц), 6,89 (άά, 1Н, 1=1,5, 8,1 Гц), 7,39 (т, 2Н), 7,53 (т, 1Н).
МС [ИЭР+] т/ζ: 293 [М+Н]+.
Промежуточный продукт 43.
(К)-4-Нитро-3 -(1 -фенилэтиламино)бензонитрил.
3-Фтор-4-нитробензонитрил (15,00 г, 90 ммоль) добавляли к раствору (К)-1-фенилэтанамина (10,94 г, 90 ммоль) в ТГФ (300 мл). Добавляли К2СО3 (14,98 г, 108 ммоль). Через 16 ч добавляли (К)-1-фенилэтанамин (2,189 г, 18,06 ммоль). Через 1 ч добавляли Е!ОАс и воду. Органическую фазу отделяли и водную фазу дважды экстрагировали с помощью Е!ОАс. Объединенные органические слои сушили над №28О4, затем растворитель удаляли в вакууме. Остаток растирали с Е!2О. Осадок отфильтровывали и получали искомое соединение (14,86 г, 55,6 ммоль, 62%).
Промежуточный продукт 44.
(К)-4-Амино-3 -(1 -фенилэтиламино)бензонитрил.
Палладий на угле (8,23 г, 10 мас.%) добавляли к раствору промежуточного продукта 43 (13,78 г,
51,6 ммоль) в Е!ОАс (1000 мл), продуваемому аргоном. Атмосферу аргона заменяли на атмосферу Н2 и реакционную смесь перемешивали при давлении Н2, равном 1 бар, в течение 3 ч. Смесь фильтровали через кизельгур и фильтрат концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (11,98 г, 50,5 ммоль, 98%).
!Н ЯМР (СБС1з, 300 МГц): 5Н 1,55 (ά, 3Н, 1=6,9 Гц), 3,63 (5, 1Н), 3,83 (5, 2Н), 4,45 (т, 1Н), 6,62 (ά, 1Н, 1=1,5 Гц), 6,66 (ά, 1Н, 1=7,8 Гц), 6,94 (άά, 1Н, 1=1,8, 7,8 Гц), 7,28 (т, 5Н).
МС [ИЭР+] т/ζ: 238 [М+Н]+.
Промежуточный продукт 45.
(8)-4-Нитро-3 -(1 -фенилэтиламино)бензонитрил.
3-Фтор-4-нитробензонитрил (15 г, 90 ммоль) добавляли к раствору (8)-1-фенилэтанамина (11,49 мл, 90 ммоль) в ТГФ (150 мл). Добавляли К2СО3 (18,72 г, 135 ммоль). Через 2 ч добавляли (8)-1-фенилэтанамин (3 мл, 23,57 ммоль). Через 16 ч реакционную смесь при перемешивании разбавляли с помощью ДХМ до полного объема, равного 1 л. Через 15 мин осадившиеся соли удаляли фильтрованием через кизельгур. Фильтрат концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (24,14 г, 90 ммоль, 100%).
Промежуточный продукт 46.
(8)-4-Амино-3 -(1 -фенилэтиламино)бензонитрил.
Палладий на угле (1 г, 10 мас.%) добавляли к раствору промежуточного продукта 45 (24,06 г, 90 ммоль) в Е!ОАс (500 мл), продуваемому аргоном. Атмосферу аргона заменяли на атмосферу Н2 и реакционную смесь перемешивали при давлении Н2, равном 1 бар, в течение 5 ч. Смесь фильтровали через кизельгур и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток растирали с изопропиловым эфиром (100 мл). Отфильтровывание осадка давало искомое соединение (19,2 г, 81 ммоль, 90%).
!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ά^): 5Н 1,46 (ά, 3Н, 1=6,6 Гц), 4,54 (ц, 1Н, 1=6,6 Гц), 5,32 (ά, 1Н, 1=6,3 Гц), 5,74 (5, 2Н), 6,34 (ά, 1Н, 1=1,5 Гц), 6,55 (ά, 1Н, 1=7,8 Гц), 6,76 (άά, 1Н, 1=1,7, 8,0 Гц), 7,19 (т, 1Н), 7,32 (т, 4Н).
МС [ИЭР+] т/ζ: 238 [М+Н]+.
Промежуточный продукт 47 (Методика К).
6-Бром-1-(2-дифторметоксибензил)-2-метил-1Н-бензимидазол.
Стадия 1.
К раствору 2-(дифторметокси)бензиламина (5,00 г, 28,9 ммоль) в ДМФ (50 мл) добавляли 4-бром-2фторнитробензол (6,68 г, 30,3 ммоль) и карбонат калия (4,80 г, 34,68 ммоль). Смесь перемешивали при 100°С в течение ночи. Затем смесь разбавляли водой (100 мл) и охлаждали до комнатной температуры. Полученный твердый осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакууме и получали
5-бром-Н-[2-(дифторметокси)бензил]-2-нитроанилин (10,00 г, 93%) в виде желтого твердого вещества.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^: 5Н 8,64 (!, 1=6,1 Гц, 1Н), 8,02 (ά, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,35-7,41 (т, 2Н), 7,32 (!, 1=74,0 Гц, 1Н), 7,21-7,28 (т, 2Н), 7,09 (ά, 1=1,8 Гц, 1Н), 6,86 (άά, 1=9,1, 1,9 Гц, 1Н), 4,66 (ά, 1=6,2 Гц, 2Н).
Стадия 2.
К раствору полученного выше вещества (3,00 г, 8,04 ммоль) в этаноле (30 мл) и 10% растворе НС1 (15 мл) добавляли хлорид олова(11) (4,57 г, 24,12 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Затем смесь подщелачивали 10% водным раствором №ОН (25 мл) и смесь охлаждали до комнатной температуры. Затем смесь экстрагировали с помощью Е!ОАс (4x100 мл) и объединенные органические слои сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии (§Ю2; 5-30% ЕЮАс/гексан) и получали 5-бром-Н!-[2(дифторметокси)бензил]бензол-1,2-диамин (1,74 г, 63%) в виде желтого масла.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^): 5Н 7,32-7,39 (т, 2Н), 7,27 (!, 1=74,2 Гц, 1Н), 7,20-7,25 (т, 2Н), 6,486,56 (т, 2Н), 6,34 (ά, 1=2,0 Гц, 1Н), 5,33 (!, 1=5,8 Гц, 1Н), 4,76 (5, 2Н), 4,30 (ά, 1=5,8 Гц, 2Н).
- 37 028626
ЖХМС (ЭР+) 344 (М+Н)+, ВУ 2,44 мин.
Стадия 3.
Раствор полученного выше вещества (545 мг, 1,59 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл) нагревали при 80°С в течение 18 ч. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды, летучие вещества удаляли в вакууме и неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии (8ίΟ2; 20-60% ЕЮЛс/гексан) и получали искомое соединение (479 мг, 82%) в виде коричневого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): 5Н 7,68 (б, 6=1,8 Гц, 1Н), 7,52 (б, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,37-7,47 (т, 1Н), 7,32 (1, 1=74,2 Гц, 1Н), 7,25-7,33 (т, 2Н), 7,17 (1б, 1=7,68, 0,9 Гц, 1Н), 6,75 (бб, 1=7,6, 1,2 Гц, 1Н), 5,49 (к, 2Н),
2,48 (к, 3Н).
ЖХМС (ЭР+) 368 (М+Н)+, ВУ 2,67 мин.
Промежуточный продукт 48.
6-Бром-1-(2,5-дихлорбензил)-2-метил-1Н-бензимидазол.
Получали из 2,5-дихлорбензиламина в соответствии с методикой К.
Промежуточный продукт 49.
6-Бром-1-[5-хлор-2-(дифторметокси)бензил]-2-метил-1Н-бензимидазол.
Получали из 5-хлор-2-(дифторметокси)бензиламина в соответствии с методикой К.
Промежуточный продукт 50.
6-Бром-1-[2-(дифторметокси)бензил]-5-фтор-2-метил-1Н-бензимидазол.
Получали из 4-бром-2,5-дифторнитробензола и 2-(дифторметокси)бензиламина в соответствии с методикой К.
Промежуточный продукт 51.
6-Бром-1-(2,5-дихлорбензил)-5-фтор-2-метил-1Н-бензимидазол.
Получали из 4-бром-2,5-дифторнитробензола и 2,5-дихлорбензиламина в соответствии с методикой К.
Промежуточный продукт 52.
2-(Хлорметил)-1-[2-(дифторметокси)бензил]-1Н-бензимидазол-6-карбонитрил.
Соединение примера 488 (2,5 г, 7,2 ммоль) обрабатывали тионилхлоридом (6 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток подвергали распределению между ДХМ и насыщенным водным раствором №-ьСО3. Водную фазу экстрагировали дополнительным количеством ДХМ и объединенные органические фракции сушили путем пропускания через картридж для разделения фаз, затем выпаривали в вакууме и получали искомое соединение (2,7 г, 98%) в виде почти белого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): 5Н 8,08 (б, 1Н, 1=0,9 Гц), 7,88 (б, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,65 (бб, 1Н, 1=8,4,
1,5 Гц), 7,41 (т, 1Н), 7,10 (1, 1Н, 1=73,8 Гц), 7,25 (т, 1Н), 7,17 (т, 1Н,), 6,84 (т, 1Н), 5,70 (к, 2Н), 5,08 (к, 2Н).
ЖХМС (ЭР+) 348 (М+Н)+, ВУ 3,5 мин.
Промежуточный продукт 53.
2-{ [(3 -Бромфенил)сульфанил]метил}-1-[2-(дифторметокси)бензил] -1Н-бензимидазол-6карбонитрил.
Раствор промежуточного продукта 52 (500 мг, 1,44 ммоль) в ДМФ (10 мл) обрабатывали с помощью К2СО3 (397 мг, 2,88 ммоль) и 3-бромбензолтиолом (550 мг, 2,88 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток подвергали распределению между ЕЮЛс и водой. Водную фазу экстрагировали дополнительным количеством ЕЮЛс и объединенные органические фракции промывали рассолом. После сушки, проводимой путем пропускания через картридж для разделения фаз, органический слой выпаривали в вакууме и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (§Ю2, 0-50% ЕЮЛс в ДХМ) и получали искомое соединение (256 мг, 36%) в виде воскообразного твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО): 5Н 8,00 (б, 1Н, 1=0,9 Гц), 7,75 (б, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,60 (т, 2Н), 7,30 (т, 6Н), 7,12 (т, 1Н), 6,70 (бб, 1Н, 1=7,6, 1,2 Гц), 5,67 (к, 2Н), 4,62 (к, 2Н).
ЖХМС (ЭР+) 501 (М+Н)+, ВУ 2,80 мин.
Промежуточный продукт 54.
5-Бром-Ш(2,5-дихлорбензил)-2-нитроанилин.
Получали из 4-бром-2-фторнитробензола и 2,5-дихлорбензиламина в соответствии с методикой, описанной для получения промежуточного продукта 47, стадия 1.
Промежуточный продукт 55.
N-(2,5 -Дихлорбензил)-2 -нитро-5 -(пиридин-4 -ил)анилин.
Промежуточный продукт 54 (12,5 г, 33,6 ммоль), пиридин-4-илбороновую кислоту (5,0 г, 40,3 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (1,95 г, 1,3 ммоль) растворяли в смеси насыщенного водного раствора №-ьСО3 (50 мл) и 1,4-диоксана (250 мл). Раствор дегазировали азотом и затем нагревали при 120°С в течение 5 ч. 1,4-Диоксан удаляли в вакууме и затем полученное масло подвергали распределению между ЕЮЛс (200 мл) и водой (200 мл). Органический слой отделяли, сушили и концен- 38 028626 трировали в вакууме и получали искомое соединение (9,95 г) в виде неочищенного масла, которое использовали без проведения хроматографии.
Промежуточный продукт 56.
N2-(2,5-Дихлорбензил)-4-(пиридин-4-ил)бензол-1,2-диамин.
Промежуточный продукт 55 (9,95 г, 26,6 ммоль) растворяли в этаноле (100 мл). К реакционной смеси последовательно добавляли хлорид олова(П) (15,1 г, 80 ммоль) и НС1 (10% раствор, 49 мл), затем ее нагревали при 100°С. Через 5 ч добавляли 2 М водный раствор №ЮН (50 мл) и реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры. Этот раствор экстрагировали с помощью ЕЮАс (3x200 мл), органические слои объединяли и сушили и растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученное масло растирали с ΜеСN и получали искомое соединение (5,1 г, 55%) в виде палевого твердого вещества.
'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): 5Н 8,44 (т, 2Н), 7,52 (т, 2Н), 7,43 (т, 2Н), 7,36 (бб, 1Н, 6=8,5, 2,7 Гц), 6,98 (бб, 1Н, 1=8,0, 2,0 Гц), 6,68 (т, 2Н), 5,44 (т, 1Н), 5,09 (к, 2Н), 4,48 (б, 2Н, 1=5,9 Гц).
ЖХМС (ЭР+) 346,2 (М+Н)+, ВУ 1,39 мин (рН 10).
Промежуточный продукт 57.
1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Нбензимидазол.
Промежуточный продукт 47 (4,00 г, 10,9 ммоль), бис-(пинаколято)дибор (3,87 г, 15,3 ммоль), ацетат калия (3,23 г, 32,8 ммоль) и РбС12(бррЦ (400 мг, 5 мол.%) растворяли в ДМСО (25 мл) и нагревали при 100°С в течение 30 мин. Смесь разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (250 мл). Органический слой промывали насыщенным рассолом (100 мл), сушили Ща2804) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии (диоксид кремния, 50% ЕЮАс, градиентный режим: от 50% изогексана до 100% ЕЮАс) и получали искомое соединение (2,50 г, 55%) в виде почти белого твердого вещества.
'II ЯМР (ДМСО-б6): 5Н 7,69 (к, 1Н), 7,57 (б, 1Н, 1=8,0 Гц), 7,51 (т, 1Н), 7,37 (т, 1Н), 7,34 (1, 1Н, 1Н-Р=73,9 Гц), 7,28 (б, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,13 (б1, 1Н, 1=7,6, 1,0 Гц), 6,53 (бб, 1Н, 1=7,7, 1,1 Гц), 5,53 (к, 2Н),
2,49 (к, 3Н замаскирован сигналом б6-ДМСО), 1,28 (к, 12Н).
ЖХМС (ЭР+) 415 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 58.
трет-Бутил-4-(5-{1-[2-(дифторметокси)бензил]-2-метил-1Н-бензимидазол-6-ил}пиридин-2ил)пиперазин-1-карбоксилат.
Описанный ниже эксперимент проводили параллельно три раза и неочищенные реакционные смеси объединяли для обработки и очистки.
Смесь трет-бутил-4-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил]пиперазин-1илкарбоксилата (20 г, 54,5 ммоль), промежуточного продукта 47 (24,5 г, 63,14 ммоль), РбС12(бррЦ (0,8 г, 1,1 ммоль) и 2 М водного раствора карбоната натрия (25 мл) в 1,4-диоксане (200 мл) дегазировали и кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота в течение ночи. Охлажденные реакционные смеси объединяли, разбавляли с помощью Е10Ас и дважды промывали рассолом. Органический слой сушили (М§804) и растворитель удаляли путем выпаривания в роторном испарителе. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием колонки Vе^каΡ1акЬ при элюировании смесью Е10Ас-гексан (3:2, затем 1:1, затем 2:1), затем с помощью 100% Е10Ас. Полученное вещество растирали с эфиром, фильтровали, промывали дополнительным количеством эфира и сушили и получали искомое соединение (50,5 г, 56%) в виде кремового твердого вещества.
'Н ЯМР (ДМСО-б6): 5Н 8,44 (б, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,85 (бб, ф=8,9 Гц, 12=2,6 Гц, 1Н), 7,66 (б, 1=1,3 Гц, 1Н), 7,60 (б, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,41 (т, 2Н), 7,35 (1, 1Н,Р=76 Гц, 1Н), 7,27 (т, 1Н), 7,16 (т, 1Н), 6,92 (т, 1Н), 6,79 (т, 1Н), 5,54 (к, 2Н), 3,52 (т, 4Н), 3,44 (т, 4Н), 2,50 (к, 3Н), 1,43 (к, 9Н).
ЖХМС (ЭР+) 550 (М+Н)+, ВУ 1,61 мин.
Промежуточный продукт 59.
6-(6-Хлорпиридин-3-ил)-1-[2-(дифторметокси)бензил]-2-(метоксиметил)-1Н-бензимидазол.
Суспензию 6-хлорпиридин-3-илбороновой кислоты (2,3 г, 18 ммоль), соединения примера 444 (3,5 г, 8,8 ммоль) и 2н. водного раствора К3Р04 (25 мл) в ДМФ (50 мл) обрабатывали тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (61 мг, 0,53 ммоль) и нагревали в атмосфере Ν2 при 65°С. Добавляли дополнительное количество ДМФ (20 мл) и получали оранжевый/желтый раствор. Смесь нагревали при 65°С в течение 2 ч. Реакционную смесь обрабатывали дополнительным количеством тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (200 мг, 1,72 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 71°С в течение 1 ч, затем ей давали охладиться до температуры окружающей среды. Смесь разбавляли этилацетатом (100 мл) и водой (200 мл) и слои разделяли. Водную фазу экстрагировали дополнительным количеством этилацетата (100 мл) и объединенные органические слои промывали водой (100 мл) и рассолом (100 мл) и сушили над М§804. Удаление растворителя в вакууме давало неочищенное желтое твердое вещество, которое очищали с помощью колоночной хроматографии на 8Ю2 при элюировании смесью дихлорметан:этилацетат (объемное отношение 1:1), и получали светло-желтое твердое вещество (1 г). Дополни- 39 028626 тельная очистка с помощью колоночной хроматографии на δίΟ2 при элюировании смесью дихлорметан:этилацетат (объемное отношение 1:1) давала искомое соединение (0,65 г, 17%) в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6): δΗ 8,71 (ά, 1Н), 8,14 (άά, 1Н), 7,86 (к, 1Н), 7,78 (ά, 1Н), 7,56-7,65 (т, 3Н), 7,33-7,38 (т, 1Н), 7,25 (ά, 1Н), 7,12 (ί, 1Н), 6,74 (ά, 1Н), 5,64 (к, 2Н), 4,66 (к, 2Н), 3,25 (к, 3Н).
ЖХМС (методика: 6120В, 3 мин, рН 10) т/ζ 430,2, ВУ 1,15 мин.
Промежуточный продукт 60.
5- Бром-^(2,5-диметилбензил)-2-нитроанилин.
Получали из 4-бром-2-фторнитробензола и 2,5-диметилбензиламина в соответствии с методикой, описанной для получения промежуточного продукта 47, стадия 1.
Промежуточный продукт 61.
4-Бром-^(2,5-диметилбензил)бензол-1,2-диамин.
Порошкообразный цинк (5,8 г, 89,2 ммоль) при перемешивании добавляли суспензии промежуточного продукта 60 (10 г, 29,9 ммоль) и насыщенного раствора хлорида аммония (60 мл) в этаноле (180 мл) и смесь перемешивали при 50°С. Через 1,5 ч ЖХМС показывала, что превращение прошло на 50%. Затем добавляли дополнительное количество цинковой пыли (5 г) и перемешивание продолжали при такой же температуре до тех пор, пока ЖХМС не показывала, что реакция завершилась (в течение еще 1 ч). Реакционную смесь фильтровали через целит и твердое вещество тщательно промывали с помощью ДХМ. Затем объединенный фильтрат промывали 2 М водным раствором гидроксида натрия и сушили (Мд§О4). Растворитель удаляли путем выпаривания в роторном испарителе и получали искомое соединение (5,2 г, 100%) в виде коричневого сиропообразного вещества, которое использовали без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (СБС13): δυ 7,15 (т, 2Н), 7,13 (т, 1Н), 7,07 (т, 1Н), 6,84 (т, 1Н), 6,81 (т, 1Н), 6,62 (ά, 1=8,0 Гц, 1Н), 4,19 (к, 2Н), 3,53 (Ьг к, 1Н), 3,28 (Ьг к, 1Н), 2,36 (к, 3Н), 2,34 (к, 3Н).
ЖХМС (ЭР+) 306 и 307 (М+Н)+, ВУ 162 мин.
Промежуточный продукт 62.
^{4-Бром-2-[(2,5-диметилбензил)амино]фенил}-2-(пиридин-4-ил)ацетамид.
Смесь гидрохлорида 2-(пиридин-4-ил)уксусной кислоты (4,0 г, 23,1 ммоль) и ГАТУ (11,6 г,
30,5 ммоль) в ДХМ (75 мл) перемешивали в бане со льдом. Добавляли ДИПЭА (15,5 мл, 89,9 ммоль) и смесь перемешивали в течение 10 мин, затем постепенно добавляли раствор промежуточного продукта 61 (6,2 г, 20,3 ммоль) в ДХМ (40 мл) и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью ДХМ и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, затем сушили (Мд§О4) и концентрировали путем выпаривания в роторном испарителе. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании смесью ЕЮАс-гексан (1:1, затем 2:1), затем кристаллизовали из диэтилового эфира и получали искомое соединение (2,64 г, 31%) в виде почти белого твердого вещества.
!Н ЯМР (ДМСО-ά,·,): δΗ 9,51 (к, 1Н), 8,48 (т, 2Н), 7,33 (ά, 1=5,9 Гц, 2Н), 7,10 (т, 3Н), 7,00 (т, 1Н), 6,72 (άά, +=8,3 Гц, 12=2,1 Гц, 1Н), 6,69 (т, 1Н), 5,56 (ί, 1=5,4 Гц, 1Н), 4,22 (ά, 1=5,4 Гц, 2Н), 3,72 (к, 2Н), 2,27 (к, 3Н), 2,23 (к, 3Н).
ЖХМС (ЭР+) 424 и 426 (М+Н)+, ВУ 1,51 мин.
Промежуточный продукт 63.
6- Бром-1-(2,5-диметилбензил)-2-(пиридин-4-илметил)бензимидазол.
Суспензию промежуточного продукта 62 (2,64 г, 6,23 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (50 мл) перемешивали при 100°С в течение 1 ч до тех пор, пока анализ с помощью ЖХМС не указывал на завершение реакции.
Реакционную смесь концентрировали и остаток растворяли в ДХМ, затем дважды промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу сушили (Мд§О4) и концентрировали. Добавляли диэтиловый эфир и полученный кристаллический продукт отфильтровывали, промывали дополнительным количеством диэтилового эфира и сушили и получали искомое соединение (2,3 г, 91%) в виде почти белого твердого вещества.
!Н ЯМР (ДМСОД6): δυ 8,39 (т, 2Н), 7,64 (т, 2Н), 7,34 (άά, +=8,5 Гц, 12=1,9 Гц, 1Н), 7,20 (т, 2Н), 7,08 (ά, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,92 (ά, 1=7,6 Гц, 1Н), 5,81 (к, 1Н), 5,48 (к, 2Н), 4,24 (к, 2Н), 2,31 (к, 3Н), 1,95 (к, 3Н).
ЖХМС (ЭР+) 407 и 408 (М+Н)+, ВУ 1,49 мин.
Промежуточный продукт 64.
трет-Бутил-4-({4-[1-(2,5-диметилбензил)-2-(пиридин-4-илметил)-1Н-бензимидазол-6ил] фенил}метил)пиперазин-1 -карбоксилат.
Смесь промежуточного продукта 63 (230 мг, 0,57 ммоль), трет-бутил-4-{[4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенил]метил}пиперазин-1-карбоксилата (320 мг, 0,79 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (33 мг, 0,028 ммоль) и 2 М водного раствора карбоната натрия (1 мл) в
1,4-диоксане (4 мл) дегазировали и кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота в течение ночи.
- 40 028626
ЖХМС показывала, что реакция завершилась. Охлажденную реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали рассолом. Органический экстракт сушили (М§8О4) и концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании смесью ЕЮАс-МеОН (30:1, затем 20:1) и получали искомое соединение (300 мг, 88%) в виде бледножелтого сиропа.
1Н ЯМР (ДМСО-а6): 5Н 8,39 (т, 2Н), 7,72 (ά, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,66 (ά, 1=1,2 Гц, 1Н), 7,60 (ά, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,52 (άά, 11=8,4 Гц, 12=1,6 Гц, 1Н), 7,35 (ά, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,22 (ά, 1=5,9 Гц, 2Н), 7,08 (т, 1Н), 6,90 (άά, 11=7,4 Гц, 12=0,2 Гц, 1Н), 5,92 (5, 1Н), 5,53 (т, 2Н), 4,26 (5, 2Н), 3,50 (т, 2Н), 3,32 (т, 4Н), 2,33 (т, 7Н), 1,94 (5, 3Н), 1,39 (5, 9Н).
ЖХМС (ЭР+) 602 (М+Н)+, ВУ 1,61 мин.
Промежуточный продукт 65.
6-(2-Хлорпиримидин-5-ил)-1-[2-(дифторметокси)бензил]-2-метил-1Н-бензимидазол.
К промежуточному продукту 47 (1,0 г, 2,72 ммоль) в атмосфере азота добавляли 2-хлорпиримидин5-илбороновую кислоту (533 мг, 3,27 ммоль), Ρά(ΡΡΗ3)4 (158 мг, 0,136 ммоль), 2 М водный раствор карбоната натрия (13 мл) и 1,4-диоксан (60 мл). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при 105°С в течение 18 ч. Затем добавляли ΡάΟ2(άρρΓ) (100 мг, 5 мол.%) и дополнительное количество 2-хлорпиримидин-5-илбороновой кислоты (266 мг, 0,5 экв.). Нагревание продолжали при 105°С в течение 5 ч. Реакционную смесь обрабатывали путем добавления воды (50 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (2x100 мл) и объединенные органические слои концентрировали в вакууме и получали черное масло. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на диоксиде кремния (10-50% этилацетата/ДХМ) и получали искомое соединение (460 мг, 42%) в виде розового твердого вещества.
1Н ЯМР +6-ДМСО. 400 МГц): 5Н 9,12 (2Н, 5), 8,01 (1Н, ά, 1=1,3 Гц), 7,72 (1Н, ά, 1=8,4 Гц), 7,66-7,53 (2Н, 1Н), 7,40-7,35 (1Н, 1Н), 7,27 (1Н, ά, 1=7,5 Гц), 7,19-7,13 (1Н, 1Н), 6,73-6,71 (1Н, 1Н), 5,58 (2Н, 5), не наблюдали сигнал 3Н (СН3), при 2,50 част./млн замаскирован сигналом +-ДМСО.
ЖХМС (рН 3) 401,6, МН+, ВУ 1,67 мин, УФ 100%.
ЖХМС (рН 10) 401,6, МН+, ВУ 2,09 мин, УФ 94,9%.
Промежуточный продукт 66.
[1-(Бицикло[4.2.0]окта-1(6),2,4-триен-7-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]метанол.
Искомое соединение получали из промежуточного продукта 1 и 1-бромбензоциклобутена в соответствии с методикой В.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСОД6): 5Н 7,60 (ά, 1Н, 1=8,0 Гц), 7,47 (т, 1Н), 7,35 (т, 2Н), 7,19 (ά, 1Н, 1=7,2 Гц), 7,12 (т, 1Н), 6,98 (т, 1Н), 6,58 (ά, 1Н, 1=8,2 Гц), 6,38 (άά, 1Н, 1=4,8, 2,4 Гц), 5,67 (1, 1Н, 1=5,8 Гц), 4,82 (т, 2Н), 3,89 (άά, 1Н, 1=14,4, 5,2 Гц), 3,59 (т, 1Н).
ЖХМС (ЭР+) 251 (М+Н)+, ВУ 1,87 мин (методика 2).
Промежуточный продукт 67.
1-(Бицикло[4.2.0]окта-1(6),2,4-триен-7-ил)-1Н-бензимидазол.
Искомое соединение получали из бензимидазола и 1-бромбензоциклобутена в соответствии с методикой В, затем его использовали без дополнительной очистки.
Промежуточный продукт 68.
1-(1-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилбензимидазол-6-ил)пропан-2-он.
Промежуточный продукт 47 (1,1 г, 3,0 ммоль), метоксид три-н-бутилолова (2,8 г, 8,6 ммоль), изопропинилацетат (0,86 г, 8,6 ммоль), ацетат палладия(П) (0,065 г, 0,29 ммоль) и три-о-толилфосфин (0,91 г, 3,0 ммоль) в толуоле (7,5 мл) нагревали микроволновым излучением при 100°С в течение 2 ч. Затем реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс (10 мл) и добавляли 4 М водный раствор фторида калия (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Реакционную смесь фильтровали через целит, затем трижды промывали с помощью ЕЮАс. Объединенные органические слои разделяли и сушили (№28О4), затем фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученное темное масло очищали с помощью хроматографии (8Ю2; 50-100% ЕЮАс/гексан, элюирование в градиентном режиме) и получали искомое соединение (0,60 г, 58%) в виде коричневого масла.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-ά/: 5Н 7,49 (ά, 1Н, 1=8,2 Гц), 7,34-7,41 (т, 1Н), 7,34 (1, 1Н, 1=73,8 Гц), 7,23-7,29 (т, 1Н), 7,21 (ά, 1Н, 1=0,8 Гц), 7,14 (ίά, 1Н, 1=7,6, 1,0 Гц), 6,97 (άά, 1Н, 1=8,2, 1,5 Гц), 6,65 (άά, 1Н, 1=7,6, 1,2 Гц), 5,44 (5, 2Н), 3,76 (5, 2Н), 2,47 (5, 3Н), 2,06 (5, 3Н).
ЖХМС (ЭР+) 345 (М+Н)+, ВУ 1,68 мин (рН 10) и (ЭР+) 345 (М+Н)+, ВУ 1,32 мин (рН 3).
Промежуточный продукт 69.
^)-3-(1-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилбензимидазол-6-ил)-4-(диметиламино)бут-3-ен2-он.
Промежуточный продукт 68 (0,56 г, 1,7 ммоль) и диметилацеталь Ν,Ν-диметилформамида (3 мл) нагревали при 60°С в течение 4 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, затем ее концентрировали в вакууме. Полученное вещество очищали путем растирания с Е12О (5 мл), затем фильтровали и сушили в вакууме и получали искомое соединение (0,426 г, 62%) в виде бледно- 41 028626 желтого твердого вещества.
'ΐΐ ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): 5Н 7,45 (б, 1Н, 6=10,3 Гц), 7,45 (5, 1Н), 7,33-7,40 (т, 1Н), 7,31 (ΐ, 1Н, 1=98,4 Гц), 7,22-7,27 (т, 1Н), 7,13 (1б, 1Н, 1=10,2, 1,4 Гц), 7,05 (б, 1Н, 1=1,2 Гц), 6,89 (бб, 1Н, 1=10,7, 2,0 Гц), 6,72 (бб, 1Н, 1=10,2, 1,7 Гц), 5,44 (5, 2Н), 2,47-2,54 (т, 9Н), 1,84 (5, 3Н).
ЖХМС (ЭР+) 400 (М+Н)+, ВУ 1,75 мин (рН 10) и (ЭР+) 400 (М+Н)+, ВУ 1,29 мин (рН 3).
Промежуточный продукт 70.
трет-Бутил-4-карбамимидоилпиперидин-1-карбоксилат.
К раствору трет-бутил-4-карбамоилпиперидин-1-карбоксилата (1,0 г, 4,4 ммоль) в безводном ДХМ (10 мл), охлажденному до 0°С, добавляли триметилоксонийтетрафторборат (0,65 г, 4,4 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Затем добавляли раствор аммиака в метаноле (7 М; 11 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (1,4 г, количественный выход) в виде желтого вспененного вещества.
'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): 5Н 8,25-8,56 (т, 3Н), 4,02-4,14 (т, 2Н), 2,63-2,79 (т, 2Н), 2,58 (й, 1=12,4, 3,4 Гц, 1Н), 1,73-1,80 (т, 2Н), 1,52-1,64 (т, 2Н), 1,41 (5, 9Н).
ЖХМС (ЭР+) 228 (М+Н)+, ВУ 1,06 мин (рН 10) и (ЭР+) 228 (М+Н)+, ВУ 0,87 мин (рН 3).
Промежуточный продукт 71.
трет-Бутил-4 - [5-(1-{[2 -(дифторметокси) фенил] метил } -2 -метилбензимидазо л-6 -ил) -4 метилпиримидин-2-ил] пиперидин-1-карбоксилат.
Промежуточный продукт 70 (0,22 г, 0,56 ммоль), промежуточный продукт 69 (0,27 г, 1,2 ммоль) и этоксид натрия (0,058 г, 0,84 ммоль) в этаноле (4 мл) нагревали микроволновым излучением при 80°С в течение 6 ч, затем при 100°С в течение 2 ч, затем при 130°С в течение 11ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Затем остаток растворяли в ДХМ (20 мл) и промывали водой (20 мл). Слои разделяли и затем водный слой подвергали обратной экстракции с помощью ДХМ (3x20 мл). Органические слои объединяли, пропускали через устройство для разделения фаз и концентрировали в вакууме. Затем полученное коричневое масло очищали с помощью хроматографии (§Ю2; элюирование в градиентном режиме: 50-100% ЕЮАс/гексан, затем 0-20% МеОН/ЕЮАс) и получали искомое соединение (0,13 г, 43%) в виде почти белого твердого вещества.
'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): 5Н 8,51 (5, 1Н), 7,66 (б, 1Н, 1=8,2 Гц), 7,52 (б 1Н, 1=1,2 Гц), 7,35-7,41 (т, 1Н), 7,31 (ΐ, 1Н, 1=73,7 Гц), 7,21-7,27 (т, 2Н), 7,14-7,19 (т, 1Н), 6,82-6,89 (т, 1Н), 5,51 (5, 2Н), 2,643,06 (т, 4Н), 2,53 (5, 3Н), 2,37 (5, 3Н), 2,18-2,30 (т, 1Н), 1,89-1,98 (т, 2Н), 1,60-1,73 (т, 2Н), 1,42 (5, 9Н).
ЖХМС (ЭР+) 564 (М+Н)+, ВУ 2,68 мин (рН 10) и (ЭР+) 508 (М+Н-Ши)+, ВУ 2,43 мин (рН 3).
Промежуточный продукт 72.
6-(2-Хлорпиримидин-5-ил)-1-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-5-фтор-2-метилбензимидазол.
Смесь промежуточного продукта 50 (0,5 г, 1 ммоль), (2-хлорпиримидин-5-ил)бороновой кислоты (0,3 г, 2 ммоль), Рб(брр1)С12 (0,03 г, 0,04 ммоль) и 2 М водного раствора карбоната натрия (2 мл) в
1,4-диоксане (8 мл) дегазировали и перемешивали при 110°С. Через 6 ч добавляли дополнительное количество (2-хлорпиримидин-5-ил)бороновой кислоты (60 мг) и Рб(бррТ)С12 (10 мг) и реакционную смесь дегазировали и перемешивали при такой же температуре в течение 4 ч. Охлажденную реакционную смесь подвергали распределению между ЕЮАс и рассолом, затем органический слой сушили (Мд§О4) и концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (гексаны:ЕЮАс, от 3:2 до 1:1) и получали искомое соединение (200 мг, 40%) в виде белого кристаллического твердого вещества.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): 5Н 8,98 (б, 1=1,5 Гц, 2Н), 7,86 (б, 1=6,8 Гц, 1Н), 7,61 (т, 1Н), 7,39 (т, 1Н), 7,34 (ΐ, 1=72, 76 Гц, 1Н), 7,26 (б, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,16 (т, 1Н), 6,76 (бб, 1=7,7, 1,3 Гц, 1Н), 5,56 (5, 1Н),
2,50 (5, 3Н).
ЖХМС (рН 10) МН+ 419, ВУ 1,53 мин.
Промежуточный продукт 73.
Этил-3-[5-(1-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-5-фтор-2-метилбензимидазол-6-ил)пиримидин-2ил]бицикло[3.1.0]гекс-2-ен-6-карбоксилат.
Смесь промежуточного продукта 72 (0,2 г, 0,5 ммоль), промежуточного продукта 172 (0,2 г, 0,7 ммоль), Рб(бррТ)С12 (20 мг, 24,5 мкмоль), и 2 М водного раствора карбоната натрия (2 мл) в
1,4-диоксане (8 мл) дегазировали и перемешивали при 110°С в течение 1,5 ч. Охлажденную реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали рассолом, затем органический слой сушили (Мд§О4) и концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (ЕЮАс:гексаны, 2:1) и получали искомое соединение (150 мг, 60%) в виде бесцветного смолообразного вещества.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): 5Н 8,96 (б, 1=1,6 Гц, 2Н), 7,83 (б, 1=6,8 Гц, 1Н), 7,63 (т, 1Н), 7,38 (ΐ, 1=72, 76 Гц, 1Н), 7,44 (т, 1Н), 7,32 (т, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 7,17 (б, 1=1,8 Гц, 1Н), 6,89 (бб, 1=7,5, 0,9 Гц, 1Н), 5,60 (5, 2Н), 4,12 (т, 2Н), 3,19 (т, 1Н), 3,05 (т, 1Н), 2,62 (т, 1Н), 2,50 (5, 3Н), 2,39 (т, 1Н), 1,33 (т, 1Н), 1,26 (т, 4Н).
- 42 028626
ЖХМС (рН 10) МН+ 535, ВУ 1,61 мин.
Промежуточный продукт 74.
Этил-3-[5-(1-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-5-фтор-2-метилбензимидазол-6-ил)пиримидин-2ил] бицикло [3.1.0] гексан-6-карбоксилат.
10% палладий на древесном угле (20 мг) добавляли к раствору/суспензии промежуточного продукта 73 (150 мг, 0,28 ммоль) и триэтиламина (40 мкл, 0,287 ммоль) в этаноле (4 мл). Реакционную смесь продували водородом и гидрировали при нормальном давлении в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (Е1ОАе:гексаны, 3:2) и получали искомое соединение (0,14 г, 93%) в виде прозрачного смолообразного вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): δΗ 8,94 (т, 2Н), 7,83 (т, 1Н), 7,58 (т, 1Н), 7,38 (т, 1Н), 7,33 (1, 1=72, 76 Гц, 1Н), 7,27 (т, 1Н), 7,16 (т, 1Н), 6,79 (т, 1Н), 5,56 (5, 2Н), 4,01 (т, 2Н), 3,74 (т, 1Н), 2,50 (5, 3Н), 2,42 (т, 3Н), 1,88 (т, 2Н), 1,42 (т, 1Н), 1,14 (т, 4Н).
ЖХМС (рН 10) МН+ 537, ВУ 1,61 мин.
Промежуточный продукт 75.
6-Бром-1-{[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]метил}-5-фтор-2-метилбензимидазол.
Стадия 1.
При перемешивании к раствору 1-бром-2,5-дифтор-4-нитробензола (9,8 г, 0,04 моль) и [5-хлор-2(дифторметокси)фенил]метанамингидрохлорида (10 г, 0,04 моль) в этаноле (100 мл) при 0°С добавляли триэтиламин (12,47 г, 0,123 моль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Неочищенную смесь очищали путем промывки гексаном (2x100 мл) и получали 5-бром-Ы-[5-хлор-2-(дифторметокси)бензил]-4-фтор-2-нитроанилин (15 г, 88%) в виде желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): 5Н 8,22 (Ьг 5, 1Н), 7,99 (б, 1=6,4 Гц, 1Н), 7,33-7,31 (т, 2Н), 7,15 (б, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,99 (б, 1=6,0 Гц, 1Н), 6,60 (1, 1=72,8 Гц, 1Н), 4,54 (б, 1=6,4 Гц, 2Н).
Стадия 2.
При перемешивании к раствору полученного выше вещества (15 г, 0,035 моль) в МеОН (100 мл) при 0°С добавляли цинк (13,76 г, 0,211 моль) и формиат аммония (13,34 г, 0,211 моль). Реакционную смесь перемешивали при 25-28°С в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали метанолом (200 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием силикагеля 100-200 меш и с использованием в качестве элюента 10% этилацетата в гексане и получали 5-бром-Х1-[5-хлор-2-(дифторметокси)бензил]-4-фторбензол1,2-диамин (12,1 г) в виде коричневого смолообразного вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): 5Н 7,39 (б, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,29-7,27 (т, 1Н), 7,11 (б, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,69 (б, 1=6,4 Гц, 2Н), 6,56 (1, 1=73,2 Гц, 1Н), 4,25 (5, 2Н), 3,55 (Ьг 5, 3Н).
ЖХМС М+ 397, ВУ 3,24 мин.
Стадия 3.
Раствор полученного выше вещества (12,10 г, 0,0306 моль), в уксусной кислоте (150 мл) кипятили с обратным холодильником при 100°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток подщелачивали водным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x500 мл). Органический слой сушили над безводным Ыа28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный таким образом остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием силикагеля 100-200 меш и с использованием в качестве элюента 60% этилацетата в гексане и получали искомое соединение (6 г, 50%) в виде коричневого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 5Н 7,48 (б, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,33-7,29 (т, 2Н), 7,16 (б, 1=8,4 Гц, 1Н), 6,63 (1, 1=72,8 Гц, -ОСНР2, 1Н), 6,53 (б, 1=2,8 Гц, 1Н), 2,54 (5, 3Н), 2,04 (5, 2Н).
ЖХМС М+ 421,0, ВУ 2,73 мин.
Промежуточный продукт 76.
Этил-4-[5-(1-{[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]метил}-5-фтор-2-метилбензимидазол-6ил)пиримидин-2-ил]циклогекс-3-ен-1-карбоксилат.
Смесь промежуточного продукта 75 (1 г, 2,383 ммоль), промежуточного продукта 178 (1,195 г, 3,336 ммоль), Рб(брр1)С12 (0,0496 г, 0,0595 ммоль) и 2 М водного раствора карбоната натрия (2,5 мл) в
1,4-диоксане (15 мл) дегазировали и перемешивали при 110°С в течение 2 ч. Реакционную смесь подвергали распределению между Е1ОАс и рассолом, затем водный слой экстрагировали с помощью Е1ОАс. Объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили (М§§О4) и концентрировали. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (Е1ОАс:гексаны, от 1:1 до 3:2) и получали кристаллический остаток, который растирали с диэтиловым эфиром, фильтровали, промывали смесью диэтиловый эфир/гексаны и сушили и получали искомое соединение (1,1 г, 81%) в виде бледножелтого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): 5Н 8,95 (б, 1=1,6 Гц, 2Н), 7,83 (б, 1=6,8 Гц, 1Н), 7,58 (т, 1Н), 7,49 (т, 1Н), 7,33 (1, 1=72, 76 Гц, 1Н), 7,31 (т, 2Н), 6,87 (б, 1=2,6 Гц, 1Н), 5,55 (5, 2Н), 4,12 (т, 2Н), 2,79 (т, 1Н),
- 43 028626
2,65 (т, 1Н), 2,50 (5, 3Н), 2,55 (т, 3Н), 2,12 (т, 1Н), 1,73 (т, 1Н), 1,21 (т, 3Н).
ЖХМС (рН 10) МН+ 571, ВУ 1,68 мин.
Промежуточный продукт 77.
Этил-4-[5-(1-{[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]метил}-2-метилбензимидазол-6-ил)пиримидин-2ил] циклогекс-3 -ен-1 -карбоксилат.
Смесь промежуточного продукта 49 (1 г, 2,490 ммоль), промежуточного продукта 178 (1,249 г,
3,487 ммоль), Рй(йррГ)С12 (0,0519 г, 0,0623 ммоль) и 2 М водного раствора карбоната натрия в
1,4-диоксане (15 мл) дегазировали и перемешивали при 110°С в течение 5 ч. Реакционную смесь подвергали распределению между ЕЮЛс и рассолом, затем водный слой экстрагировали с помощью ЕЮЛс. Объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили (Μ§δΟ4), концентрировали и очищали на колонке (ЕЮЛагексаны, от 2:1 до 3:1). Полученное вещество кристаллизовали из диэтилового эфира, выдерживали в холодильнике в течение ночи, отфильтровывали, затем промывали смесью диэтиловый эфир/гексаны и сушили и получали искомое соединение (1,16 г, 84%) в виде почти белого твердого вещества.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δΗ 9,09 (5, 2Н), 7,96 (й, 1=1,1 Гц, 1Н), 7,70 (т, 1Н), 7,63 (т, 1Н), 7,48 (йй, 1=8,8, 2,6 Гц, 1Н), 7,36 (1, 1=72, 76 Гц, 1Н), 7,33 (т, 1Н), 7,27 (т, 1Н), 6,83 (й, 1=2,5 Гц, 1Н), 5,57 (5, 2Н), 4,12 (т, 2Н), 2,78 (т, 1Н), 2,67 (т, 1Н), 2,50 (5, 3Н), 2,49 (т, 3Н), 2,12 (т, 1Н), 1,74 (т, 1Н), 1,22 (1, 1=7,1 Гц, 3Н).
ЖХМС (рН 10) МН+ 553, ВУ 1,63 мин.
Промежуточный продукт 78.
Этил-4-[5-(1-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-5-фтор-2-метилбензимидазол-6-ил)пиримидин-2ил]циклогекс-3 -ен-1 -карбоксилат.
Смесь промежуточного продукта 50 (0,35 г, 0,91 ммоль), промежуточного продукта 178 (0,46 г,
1,3 ммоль), Рй(йрр£)С12 (19 мг, 0,023 ммоль) и 2 М водного раствора карбоната натрия (4 мл) в
1,4-диоксане (10 мл) дегазировали и перемешивали при 110°С в течение 1,5 ч. Охлажденную реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮЛс и промывали рассолом, затем органический слой сушили (Μ§δΟ4) и концентрировали. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (ЕЮЛслексаны, от 1:1 до 3:2). Полученное вещество кристаллизовали из диэтилового эфира, отфильтровывали, промывали смесью диэтиловый эфир/гексаны и сушили и получали искомое соединение (0,245 г, 50%) в виде кремового твердого вещества.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δΗ 8,93 (й, 1=1,5 Гц, 2Н), 7,79 (й, 1=6,8 Гц, 1Н), 7,57 (т, 1Н), 7,40 (т,
1Н), 7,33 (1, 1=72, 76 Гц, 1Н), 7,27 (т, 2Н), 7,17 (т, 1Н), 6,82 (т, 1Н), 5,56 (5, 2Н), 4,11 (т, 2Н), 2,76 (т, 1Н), 2,66 (т, 1Н), 2,50 (т, 3Н), 2,49 (т, 3Н), 2,12 (т, 1Н), 1,74 (т, 1Н), 1,21 (1, 1=7,1 Гц, 3Н).
ЖХМС (рН 10) МН+ 537, ВУ 1,62 мин.
Промежуточный продукт 79.
Этил-4-[5-(1-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-5-фтор-2-метилбензимидазол-6-ил)пиримидин-2ил]циклогексанкарбоксилат.
Промежуточный продукт 78 (245 мг, 0,47 ммоль) и 10% палладий на древесном угле (50 мг) в
ΜеΟΗ (12 мл) дегазировали и гидрировали при нормальном давлении в течение 40 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали с помощью ΜеΟΗ. Объединенный фильтрат и промывочные растворы концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии (ЕЮЛслексаны, от 1:1 до 3:2) и получали искомое соединение (0,24 г, 98%) в виде бесцветного смолообразного вещества. 'Н ЯМР (ядерный магнитный резонанс) указывал на наличие двух изомеров при отношении количеств, составляющем 2,5:1.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δΗ 8,90 (т, 2Н), 7,79 (т, 1Н), 7,57 (т, 1Н), 7,39 (т, 1Н), 7,32 (1, 1=72,
Гц, 1Н), 7,26 (т, 1Н), 7,18 (т, 1Н), 6,79 (т, 1Н), 5,55 (5, 2Н), 4,09 (т, 2Н), 2,99 (т, 1Н), 2,66 (т, 1Н),
2,50 (5, 3Н), 1,99 (т, 4Н), 1,84 (т, 2Н), 1,69 (т, 2Н), 1,20 (т, 3Н).
ЖХМС (рН 10) МН+ 539, ВУ 1,62 мин.
Промежуточный продукт 80.
Метил-4-[5-(1-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-2-метилбензимидазол-6-ил)пиримидин-2ил]циклогекс-3 -ен-1 -карбоксилат.
Смесь промежуточного продукта 65 (0,15 г, 0,37 ммоль), промежуточного продукта 177 (0,15 г,
0,56 ммоль), Рй(йррГ)С12 (8 мг, 0,001 ммоль) и 2 М водного раствора карбоната натрия (2 мл) в
1,4-диоксане (8 мл) дегазировали и перемешивали при 110°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь подвергали распределению между ЕЮЛс и рассолом, затем органический экстракт сушили (Μ§δΟ4). Вещество кристаллизовалось при выпаривании растворителя и его растирали с диэтиловым эфиром, отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром и сушили и получали искомое соединение (0,164 г, 87%) в виде почти белого твердого вещества.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δΗ 9,08 (5, 2Н), 7,93 (й, 1=1,2 Гц, 1Н), 7,70 (т, 1Н), 7,62 (т, 1Н), 7,38 (т, 1Н), 7,27 (й, 1=7,6 Гц, 2Н), 7,16 (т, 1Н), 7,35 (1, 1=72, 76 Гц, 1Н), 6,80 (т, 1Н), 5,57 (5, 2Н), 3,65 (5, 3Н), 2,70 (т, 2Н), 2,59 (5, 3Н), 2,49 (т, 3Н), 2,11 (т, 1Н), 1,73 (т, 1Н).
- 44 028626
ЖХМС (рН 10) МН+ 505, ВУ 1,50 мин.
Промежуточный продукт 81.
Метил-4-[5-(1-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-2-метилбензимидазол-6-ил)пиримидин-2ил]циклогексанкарбоксилат.
Промежуточный продукт 80 (0,164 г, 0,325 ммоль) и 10% палладий на древесном угле (20 мг) в МеОН (8 мл) дегазировали и гидрировали при нормальном давлении в течение ночи. Добавляли дополнительное количество 10% палладия на древесном угле (30 мг) и реакционную смесь дегазировали и гидрировали при 50°С в течение 6 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, концентрировали и очищали на колонке сначала с помощью смеси ЕкОАс-гексан состава 4:1, затем с помощью ЕкОАс и получали искомое соединение (130 мг, 79%) в виде бесцветного смолообразного вещества.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): 5Н 9,03 (т, 2Н), 7,90 (а, 1=1,2 Гц, 1Н), 7,69 (т, 1Н), 7,58 (т, 1Н), 7,39 (т, 1Н), 7,35 (к, 1=72, 76 Гц, 1Н), 7,26 (т, 1Н), 7,16 (т, 1Н), 6,78 (а, 1=7,6 Гц, 1Н), 5,56 (5, 2Н), 3,61 (5, 3Н), 2,98 (т, 1Н), 2,68 (т, 1Н), 2,50 (5, 3Н), 1,98 (т, 4Н), 1,82 (т, 2Н), 1,68 (т, 2Н).
ЖХМС (рН 10) МН+ 507, ВУ 1,48 мин.
Промежуточный продукт 82.
Этил-3-[5-(1-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-2-метилбензимидазол-6-ил)пиримидин-2-ил]-3азабицикло [4.1.0] гептан-1 -карбоксилат.
Смесь промежуточного продукта 47 (0,16 г, 0,44 ммоль), [2-(1-этоксикарбонил-3азабицикло[4.1.0]гептан-3-ил)пиримидин-5-ил]бороновой кислоты (0,19 г, 0,65 ммоль), Ра(аррГ)С12 (0,0091 г, 0,011 ммоль) и 2 М водного раствора карбоната натрия (2 мл) в 1,4-диоксане (8 мл) дегазировали и перемешивали при 110°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь подвергали распределению между ЕкОАс и рассолом. Органический слой сушили (М§8О4) и концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (ЕкОАс:гексаны, от 2:1 до 4:1) и вещество кристаллизовали из диэтилового эфира, отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром/гексаны и сушили и получали искомое соединение (0,14 г, 60%) в виде белого кристаллического твердого вещества.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): 5Н 8,68 (т, 2Н), 7,69 (а, 1=1,2 Гц, 1Н), 7,61 (т, 1Н), 7,43 (аа, 1=8,3, 1,6 Гц, 1Н), 7,39 (т, 1Н), 7,35 (к, 1=72, 76 Гц, 1Н), 7,27 (т, 1Н), 7,17 (т, 1Н), 6,79 (т, 1Н), 5,54 (т, 2Н), 4,35 (т, 1Н), 4,27 (т, 1Н), 4,09 (т, 2Н), 3,70 (т, 1Н), 3,41 (т, 1Н), 2,50 (5, 3Н), 2,11 (т, 1Н), 1,81 (т, 1Н), 1,72 (т, 1Н), 1,27 (т, 1Н), 1,19 (к, 1=7,1 Гц, 3Н), 0,83 (аа, 1=6,4, 4,5 Гц, 1Н).
ЖХМС (рН 10) МН+ 534, ВУ 1,58 и 1,55 мин.
Промежуточный продукт 83.
Метил-(1К)-3-[5-(1-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-2-метилбензимидазол-6-ил)пиримидин-2ил] -3 -азабицикло [3.1.0] гексан-1 -карбоксилат.
Смесь промежуточного продукта 65 (0,2 г, 0,5 ммоль), метил-(1К)-3-азабицикло[3.1.0]-гексан-1карбоксилатгидрохлорида (0,1 г, 0,6 ммоль) и триэтиламина (0,1 г, 1 ммоль) в этаноле (6 мл) перемешивали при 80°С в течение 5 ч. Добавляли дополнительное количество триэтиламина (0,1 мл) и реакционную смесь перемешивали при такой же температуре в течение еще 8 ч. Реакционную смесь концентрировали и остаток подвергали распределению между ЕкОАс и рассолом. Органический слой еще раз промывали рассолом, затем сушили (М§8О4) и получали искомое соединение (0,23 г, 90%) в виде белого вспененного вещества.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6): 5Н 8,66 (5, 2Н), 7,68 (5, 1Н), 7,61 (а, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,39 (т, 2Н), 7,35 (к, 1=78 Гц, 1Н), 7,27 (а, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,16 (т, 1Н), 6,80 (а, 1=7,6 Гц, 1Н), 5,53 (5, 2Н), 3,96 (т, 1Н), 3,86 (т, 2Н), 3,67 (5, 3Н), 3,59 (т, 1Н), 2,50 (5, 3Н), 2,25 (т, 1Н), 1,55 (аа, 1=8,3, 4,5 Гц, 1Н), 0,96 (к, 1=5,0 Гц, 1Н).
ЖХМС (рН 10) МН+ 506, ВУ 1,51 мин.
Промежуточный продукт 84 [удален].
Промежуточный продукт 85.
{2-[(1К,58,8К)-8-Метоксикарбонил-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]пиримидин-5-ил}бороновая кислота.
Метил-(1К,58,8К)-3-(трет-бутоксикарбонил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат (9,0 г, 35,3 ммоль) суспендировали в растворе НС1 (2,25 М в МеОН) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционной смеси давали охладиться до КТ и затем ее концентрировали в вакууме и получали белое твердое вещество. Добавляли (2-хлорпиримидин-5-ил)бороновую кислоту (5,58 г, 35,2 ммоль) и смесь суспендировали в ЕкОН (130 мл). Добавляли триэтиламин (9,90 мл, 70,5 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 5 ч. Реакционной смеси давали охладиться до КТ и затем добавляли воду (30 мл). Реакционную смесь концентрировали примерно до одной трети ее объема, затем добавляли дополнительное количество воды (100 мл). Осаждалось почти белое твердое вещество, которое отфильтровывали и промывали водой (2x30 мл), и получали искомое соединение (8,9 г, 86%) в виде почти белого порошкообразного вещества.
'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6): 5Н 8,59 (2Н, 5), 8,02 (2Н, 5), 4,45 (2Н, аа, 1=13,1, 3,4 Гц), 3,62 (3Н, 5), 2,98 (2Н, Ьг а, 1=12,4 Гц), 2,77 (1Н, 5), 2,59 (2Н, Ьг 5), 1,66-1,63 (2Н, т), 1,38-1,33 (2Н, т).
ВЭЖХ-МС (рН 10): МН+ т/ζ 292, ВУ 0,97 мин.
- 45 028626
Промежуточный продукт 86.
Метил-(1К,5§,8К)-3-[5-(1-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-5-фтор-2-метилбензимидазол-6ил)пиримидин-2-ил]-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат.
Промежуточный продукт 50 (500 мг, 1,17 ммоль), промежуточный продукт 85 (510 мг, 1,75 ммоль) и 2 М водный раствор К3Р04 (2,0 мл) суспендировали в 1,4-диоксане (12 мл). Смесь дегазировали (сосуд 3 раза откачивали и повторно заполняли азотом). Добавляли комплекс бис-[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железа и дихлорпалладия с дихлорметаном (48 мг, 0,06 ммоль) и смесь повторно дегазировали, затем нагревали при 90°С в течение 36 ч. Смесь охлаждали до КТ, разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали водой (20 мл), сушили над №2804 и очищали с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью 35-100% этилацетата в изогексане и получали искомое соединение (325 мг, 50%) в виде почти белого твердого вещества.
'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-Ц6): 5Н 8,50 (2Н, Ц, 1=1,7 Гц), 7,60 (т, Ц, 1=7,0 Гц), 7,48 (т, Ц, 1=11,4 Гц), 7,40-7,34 (1Н, т), 7,32 (1Н, 1, 1=73,8 Гц), 7,25 (1Н, ЦЦ, 1=8,2, 0,7 Гц), 7,16 (1Н, 1Ц, 1=7,6, 1,1 Гц), 6,80 (1Н, ЦЦ, 1=8,0, 1,9 Гц), 5,51 (2Н, 5), 4,46-4,40 (2Н, т), 3,63 (3Н, 5), 3,28 (3Н, 5), 3,03 (2Н, Ьг Ц, 1=12,7 Гц), 2,79 (1Н, Ьг 5), 2,62 (2Н, Ьг 5), 1,70-1,65 (2Н, т), 1,43-1,38 (2Н, т).
ЖХМС (рН 10): МН+ т/ζ 552, ВУ 2,35 мин.
Промежуточный продукт 87.
трет-Бутил-4-этил-4-метилпиперидин-1,4-дикарбоксилат.
К трет-бутил-4-этилпиперидин-1,4-дикарбоксилату (10,03 г, 39,0 ммоль), растворенному в ТГФ (50 мл) и охлажденному до 0°С в бане со льдом, в атмосфере азота по каплям добавляли ДАЛ (2 М раствор в ТГФ; 25,0 мл, 50 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 40 мин. Затем добавляли йодметан (3,2 мл, 51 ммоль) и смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч, затем нагревали до КТ. Реакционную смесь выдерживали при КТ в течение 2 ч. Добавляли Е10Ас (150 мл) и смесь промывали рассолом (2x100 мл). Органический слой отделяли, сушили (№2804) и фильтровали при пониженном давлении. Растворитель удаляли в вакууме и получали коричневое масло, которое очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на диоксиде кремния, используя от 100% изогексана до 100% Е10Ас, затем концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (7,92 г, 75%) в виде оранжевого масла.
'II ЯМР (300 МГц, ДМСО-Ц6): 5Н 4,10 (ц, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,60 (Ц1, 1=13,6, 4,4 Гц, 2Н), 2,94 (Ьй, 1=11,7 Гц, 2Н), 1,95-1,84 (т, 2Н), 1,39 (5, 9Н), 1,30 (ЦЦЦ, 1=14,0, 10,2,4,1 Гц, 2Н), 1,18 (1, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,14 (5, 3Н).
Промежуточный продукт 88.
Этил-4-метилпиперидин-4-карбоксилат.
К промежуточному продукту 87 (7,92 г, 29,2 ммоль), растворенному в ДХМ (50 мл), добавляли 2 М раствор НС1 в диэтиловом эфире (31,0 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме и получали искомое соединение (6,16 г, 102%) в виде оранжевого/коричневого твердого вещества.
'II ЯМР (300 МГц, ДМСО-Ц6): 5Н 8,70 (Ьг 5, 2Н), 4,13 (1, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,24-3,11 (т, 2Н), 2,93-2,75 (т, 2Н), 2,13-2,02 (т, 2Н), 1,61 (ЦЦЦ, 1=14,5, 10,6, 4,1, 2Н), 1,20 (1, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,19 (5, 3Н).
Промежуточный продукт 89.
[2-(4-Этоксикарбонил-4-метилпиперидин-1-ил)пиримидин-5-ил]бороновая кислота.
К (2-хлорпиримидин-5-ил)бороновой кислоте (4,00 г, 25,3 ммоль) добавляли промежуточный продукт 88 (4,09 г, 23,9 ммоль) и этанол (40 мл). Добавляли триэтиламин (9,0 мл, 64 ммоль) и смесь нагревали при 80°С в течение 3 ч, затем концентрировали в вакууме. Смесь подвергали распределению между водой (100 мл) и Е10Ас (100 мл). Водный слой отделяли и повторно экстрагировали с помощью Е10Ас (2x100 мл). Органические слои объединяли и промывали рассолом (100 мл), затем отделяли, сушили (№2804), фильтровали при пониженном давлении и растворитель удаляли в вакууме. Полученное коричневое вспененное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на диоксиде кремния, используя от 100% ДХМ до 30% Ме0Н/ДХМ, и получали искомое соединение (4,00 г, чистота 74%) в виде коричневого масла.
ЖХМС (рН 10): МН+ т/ζ 294, ВУ 0,65 мин (74%).
Промежуточный продукт 90.
6-Бром-1-{[2-хлор-6-(дифторметокси)фенил]метил}-2-метилбензимидазол.
Искомое соединение синтезировали в соответствии с методикой, описанной для получения промежуточного продукта 47, с использованием в качестве исходного вещества 6-хлор-2-(дифторметокси)бензиламина.
ЖХМС (рН 10): (М+Н)+ т/ζ 403 и 401, ВУ 3,58 мин.
- 46 028626
Промежуточный продукт 91.
4-[(6-Бром-2-метилбензимидазол-1-ил)метил]-2-метил-5-(трифторметил)тиазол.
Искомое соединение синтезировали в соответствии с методикой, описанной для получения промежуточного продукта 47, с использованием в качестве исходного вещества [2-метил-5-(трифторметил)тиазол-4-ил]метанамина.
ЖХМС (рН 10): (М+Н)+ т/ζ 390 и 391, ВУ 2,65 мин.
Промежуточный продукт 92.
Метил-(18,5К,8К)-3-[5-(1-{[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]метил}-5-фтор-2-метилбензимидазол6 -ил] пиримидин-2 -ил] -3 -азабицикло [3.2.1] октан-8 -карбо ксилат.
Промежуточный продукт 75 (501 мг, 1,19 ммоль), промежуточный продукт 85 (523 мг, 1,80 ммоль) и комплекс 1,1'- бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладий(11)дихлорида с дихлорметаном (50 мг, 0,061 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане (10 мл) и 2 М водном растворе трикалийфосфата (2 мл). Реакционную смесь дегазировали (вакуумирование/продувка азотом) и затем нагревали в атмосфере азота при 100°С в течение 3 ч. Реакционную смесь в течение ночи охлаждали до КТ. Затем реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс (50 мл) и промывали водой (2x50 мл). Водный слой подвергали обратной экстракции с помощью ЕЮАс (2x50 мл). Объединенный органический слой промывали рассолом (50 мл), сушили Ща28О4), фильтровали и концентрировали в вакууме и получали коричневое вспененное вещество. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (§Ю2, 25-75% ЕЮАс в гексанах) и полученное вещество сушили вымораживанием из смеси ацетонитрил/вода и получали искомое соединение (488 мг, 69%) в виде почти белого твердого вещества.
ΊI ЯМР (ДМСО-ύ^: 5Н 8,52 (ύ, 2Н, 1=1,7 Гц), 7,64 (ύ, 1Н, 1=7,0 Гц), 7,44-7,53 (т, 2Н), 7,32 (!, 1Н, 1=73,4 Гц), 7,27-7,32 (т, 1Н), 6,83 (ύ, 1Н, 1=2,5 Гц), 5,51 (5, 2Н), 4,44 (ύύ, 2Н, 1=13,0, 3,5 Гц), 3,63 (5, 3Н), 3,27-3,33 (т, 3Н) (сигнал группы СН3 находится под сигналом воды, подтверждено при ослаблении сигнала О2О), 3,00-3,07 (т, 2Н), 2,79-2,81 (5, 1Н), 2,59-2,66 (т, 2Н), 1,63-1,72 (т, 2Н),1,36-1,46 (т, 2Н).
ЖХМС (ЭР+) 587 (М+Н)+, ВУ 2,81 мин.
Промежуточный продукт 93.
6-(6-Хлор-4-метилпиридин-3-ил)-1-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-2-метилбензимидазол.
Промежуточный продукт 47 (2,01 г, 5,47 ммоль) и (6-хлор-4-метилпиридин-3-ил)бороновую кислоту (1,12 г, 6,53 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (20 мл). Добавляли трифосфат калия (1 мл, 2,0 ммоль) и смесь дегазировали путем проведения трех циклов вакуумирование-продувка азотом. После добавления тетракис-(трифенилфосфин)палладия(0) (3 мол.%), реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 3 ч. Добавляли дополнительное количество (6-хлор-4-метилпиридин-3-ил)бороновой кислоты (935 мг, 5,45 ммоль) и реакционную смесь нагревали в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через целит, промывая этилацетатом. Добавляли воду и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенную органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка с помощью колоночной флэш-хроматографии (Вю1аде §NАР 100 г, 15о1ега) при элюировании смесью 5-10% ЕЮН/ДХМ давала искомое соединение (1,57 г, 69%).
Ίί ЯМР (300 МГц, ДМСО-ύ^): 5Н 8,19 (5, 1Н), 7,64 (ύ, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,49 (5, 1Н), 7,45 (ύ, 1=1,1 Гц, 1Н), 7,37 (т, 1Н), 7,32 (!, 1=73,8 Гц, 1Н), 7,24 (ύύ, 1=8,1, 0,6 Гц, 1Н), 7,17 (ύύ, 1=8,3, 1,6 Гц, 2Н), 6,83 (ύύ, 1=7,6, 1,4 Гц, 1Н), 5,51 (5, 2Н), 2,52 (5, 3Н), 2,21 (5, 3Н).
ЖХМС (рН 3) МН+ т/ζ 414,2, ВУ 1,40 мин.
ЖХМС (рН10) МН+ т/ζ 414,2, ВУ 1,52 мин.
Промежуточный продукт 94.
1-(5-Боронопиримидин-2-ил)-4-(трет-бутоксикарбониламино)пиперидин-4-карбоновая кислота.
Искомое соединение можно получить по реакции 4-(трет-бутоксикарбониламино)пиперидин-4карбоновой кислоты с (2-хлорпиримидин-5-ил)бороновой кислотой в соответствии с методикой, описанной для получения промежуточного продукта 89.
Промежуточный продукт 95.
1-[(2,5-Диметилфенил)метил]бензимидазол-6-карбонитрил.
Искомое соединение можно синтезировать из 4-циано-2-фторнитробензола и
2,5-диметилбензиламина в соответствии с методикой, описанной для получения промежуточных продуктов 41 и 42, с последующей циклизацией с муравьиной кислотой в соответствии с методикой 1.
Промежуточный продукт 96.
Метил-3-(2,5-диметилбензиламино)-4-нитробензоат.
Получали из метил-3-фтор-4-нитробензоата и 2,5-диметилбензиламина по методике, описанной для получения промежуточного продукта 16. Искомое соединение (2 г, 63%) получали в виде желтого твердого вещества.
11 ЯМР (300 МГц, ДМСО-ύ^: 5Н 8,45 (Ъг 5, 1Н), 8,19 (ύ, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,44 (ύ, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,15 (ύύ, 1=8,8, 1,6 Гц, 1Н), 7,11 (5, 1Н), 7,09 (ύ, 1=6,0 Гц, 1Н), 6,99 (ύ, 1=7,2 Гц, 1Н), 4,57 (ύ, 1=6,0 Гц, 2Н), 3,83 (5, 3Н), 2,32 (5, 3Н), 2,21 (5, 3Н).
- 47 028626
Промежуточный продукт 97.
Метил-4-амино-3-(2,5-диметилбензиламино)бензоат.
Получали из промежуточного продукта 96 по методике, описанной для получения промежуточного продукта 17, искомое соединение (1 г, 56%) получали в виде почти белого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): 5Н 7,14 (б, 1=8,0 Гц,1Н), 7,11 (5, 1Н), 7,07 (б, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,97 (б, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,94 (5, 1Н), 6,55 (б, 1=7,6 Гц, 1Н), 5,51 (Ьг 5, 2Н), 5,00 (1, 1=5,2 Гц, 1Н), 4,19 (б, 1=4,8 Гц, 2Н), 3,69 (5, 3Н), 2,29 (5, 3Н), 2,22 (5, 3Н).
ЖХМС [М+Н]+ т/ζ 285, ВУ 3,45 мин.
Промежуточный продукт 98.
Метил-1-(2,5-диметилбензил)-2-(гидроксиметил)-1Н-бензо[б]имидазол-6-карбоксилат.
Получали путем циклизации промежуточного продукта 97 с гликолевой кислотой в соответствии с методикой 1, искомое соединение (0,7 г, 70%) получали в виде коричневого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): 5Н 7,95 (5, 1Н), 7,84 (бб, 1=8,6, 1,2 Гц, 1Н), 7,75 (б, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,13 (б, 1=7,2 Гц, 1Н), 6,97 (б, 1=6,8 Гц, 1Н), 6,12 (5, 1Н), 5,68 (Ьг 5, 1Н), 5,61 (5, 2Н), 4,66 (б, 1=6,0 Гц, 2Н), 3,81 (5, 3Н), 2,34 (5, 3Н), 2,63 (5, 3Н).
ЖХМС т/ζ 325, ВУ 2,95 мин.
Промежуточный продукт 99.
1-[(2,5-Диметилфенил)метил]-2-(гидроксиметил)бензимидазол-6-карбоновая кислота.
При перемешивании к раствору промежуточного продукта 98 (0,72 г, 0,002 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли ЫОН (0,281 г, 0,007 ммоль) в воде (5 мл), затем перемешивали при 25-31°С в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток переносили в воду (15 мл) и промывали этилацетатом (тремя порциями по 20 мл). Водный слой подкисляли путем добавления водного раствора НС1. Полученный твердый осадок собирали фильтрованием и сушили в вакууме и получали искомое соединение (0,51 г, 73%) в виде розового твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): 5Н 7,92 (5, 1Н), 7,82 (б, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,71 (б, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,13 (б, 1=7,2 Гц, 1Н), 6,96 (б, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,11 (5, 1Н), 5,59 (5, 2Н), 4,68 (5, 2Н), 2,35 (5, 3Н), 2,02 (5, 3Н).
ЖХМС т/ζ 311, ВУ 2,39 мин.
Промежуточный продукт 100.
1-[(2,5-Дихлорфенил)метил]-2-метилбензимидазол-6-карбоновая кислота.
Искомое соединение можно синтезировать по методикам, аналогичным описанным для синтеза промежуточного продукта 99, с использованием в качестве исходного вещества 2,5-дихлорбензиламина.
Промежуточный продукт 101.
1-[(2,5-Дихлорфенил)метил]-2-метилбензимидазол-6-ол.
При перемешивании к раствору соединения примера 1013 (3 г, 0,009 моль), в ДХМ (20 мл), охлажденному до -78°С, добавляли ВВг3 (2,65 мл, 0,028 моль), и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 10 мин, затем при 25-28°С в течение 3 ч. Реакцию останавливали насыщенным раствором бикарбоната натрия и смесь экстрагировали с помощью ДХМ (3x30 мл). Объединенный органический слой сушили над Ыа28О4 и концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием силикагеля 100-200 меш и с использованием в качестве элюента 3% метанола в ДХМ и получали искомое соединение (2,5 г, 87%) в виде розового твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-б6): 5Н 10,05 (Ьг 5, 1Н), 7,66-7,63 (т, 2Н), 7,52 (бб, 1=6,4, 2,0 Гц, 1Н), 7,29 (5, 1Н), 7,04 (бб, 1=6,8, 2,0 Гц, 1Н), 6,82 (б, 1=2,0 Гц, 1Н), 5,69 (5, 2Н), 2,82 (5, 3Н).
ЖХМС т/ζ 307, ВУ 2,43 мин.
Промежуточный продукт 102.
трет-Бутил-3-{ 1-[(2,5-дихлорфенил)метил] -2-метилбензимидазол-6-ил}оксиазетидин-1 карбоксилат.
К раствору промежуточного продукта 101 (0,2 г, 0,65 ммоль) в ДМФ (4 мл) добавляли С52СО3 (0,635 г, 1,95 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 10 мин, затем добавляли трет-бутил3-йодазетидин-1-карбоксилат (0,174 г, 0,781 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Объединенный органический слой промывали рассолом (2x20 мл), сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием силикагеля 100-200 меш и с использованием в качестве элюента 5% МеОН в ДХМ.
Промежуточный продукт 103.
1-[(2,5-Дихлорфенил)метил]-2-метилбензимидазол-5-ол.
Искомое соединение получали из 1-фтор-4-метокси-2-нитробензола по методике, описанной для получения промежуточного продукта 101.
ЖХМС [М+Н]+ т/ζ 307, ВУ 1,92 мин.
- 48 028626
Промежуточный продукт 104. трет-Бутил-2-(2-хлорпиридин-4-илокси)ацетат.
2-Хлорпиридин-4-ол (12 г, 93 ммоль) растворяли в ДМФ (450 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли NаΗ (4,45 г, 111 ммоль) и смесь перемешивали в течение 30 мин. По каплям добавляли трет-бутил-2бромацетат (19,51 г, 100 ммоль) и полученный раствор перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали 3 порциями ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали рассолом (3 раза), сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали на силикагеле (0-10% МеОН в ДХМ) и получали искомое соединение (17,1 г, выход 70%, чистота 92%) в виде желтоватого масла.
ЖХМС (кислота): [М+Н]+ 244, ВУ 1,97 мин.
Промежуточный продукт 105.
Соль 2-[(2-хлорпиридин-4-ил)окси]уксусной кислоты с трифторуксусной кислотой.
Промежуточный продукт 104 (9,6 г, 39,4 ммоль) растворяли в ДХМ (100 мл). Добавляли ТФК (65,1 г, 571 ммоль, 44 мл) и раствор перемешивали в течение 48 ч. Смесь концентрировали в вакууме и выпаривали с толуолом и получали искомое соединение (19,0 г, 61%) в виде желтого масла.
ЖХМС (основание): [М+Н]+ 188, ВУ 0,49 мин.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): 5Н 15,00-12,00 (Ьг 5, 4Н), 8,22 (б, 1=5,8 Гц, 1Н), 7,13 (б, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,01 (бб, 1=2,2, 5,8 Гц, 1Н), 3,88 (5, 2Н).
Промежуточный продукт 106.
Метил-2-[(2-хлорпиридин-4-ил)окси]ацетат.
Промежуточный продукт 105 (6,84 г, 22,68 ммоль) растворяли в безводном толуоле (200 мл), безводном МеСN (200 мл) и ДМФ (0,094 мг, 1,286 мкмоль, 0,1 мл). Добавляли тионилхлорид (113 г, 950 ммоль) и раствор нагревали при 80°С в течение 18 ч. После концентрирования в вакууме и выпаривания с толуолом полученное вещество растворяли в сухом МеСN (150 мл). Этот раствор добавляли к охлажденному льдом раствору метанола (158 г, 4931 ммоль) и триэтиламина (48,0 г, 474 ммоль). После перемешивания в течение 20 мин смесь концентрировали в вакууме. Добавляли ЕЮАс (250 мл) и раствор промывали насыщенным водным раствором NаΗСОз (100 мл) и рассолом (100 мл). Органический слой отделяли, наносили на НубготаЫх и очищали на силикагеле (80 г, 5-35% ЕЮАс в гептане) и получали искомое соединение (3,4 г, выход 74%, чистота >95%) в виде оранжевого твердого вещества.
ЖХМС (основание): [М+Н]+ 202, ВУ 1,84 мин.
Промежуточный продукт 107.
2-[(2-Хлорпиридин-4-ил)окси]ацетат лития.
Промежуточный продукт 106 (3,40 г, 16,86 ммоль) растворяли в ТГФ (40 мл), воде (20 мл) и метаноле (20 мл). Добавляли моногидрат гидроксида лития (0,849 г, 20,24 ммоль) и раствор перемешивали при КТ в течение 36 ч. Смесь концентрировали в вакууме и выпаривали с толуолом и получали искомое соединение (3,3 г) в виде желтого твердого вещества.
ЖХМС (основание): [М+Н]+ 188, ВУ 0,3 мин.
Промежуточный продукт 108.
4-[({[(2-Хлорпиридин-4-ил)окси]метил}карбонил)амино]-3-[2-(дифторметокси)бензиламино]бензонитрил.
Промежуточный продукт 40 (4,60 г, 15,9 ммоль) растворяли в сухом ДМФ (100 мл) и добавляли промежуточный продукт 107 (3,30 г, 17,05 ммоль). После добавления ГАТУ (13,30 г, 35,0 ммоль) смесь перемешивали в атмосфере азота при КТ в течение 18 ч. Смесь концентрировали, растворяли в ЕЮАс (250 мл) и промывали водой (100 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали с помощью ЕЮАс (100 мл). Органические слои объединяли, промывали водой (100 мл) и рассолом (100 мл), сушили над сульфатом натрия и наносили на Нубготайгх. Нанесенное вещество очищали на силикагеле (80 г, 10-60% ЕЮАс в гептане) и получали искомое соединение (6,2 г, выход 85%, чистота >95%) в виде коричневатого вспененного вещества.
ЖХМС (основание): [М+Н] 459, ВУ 2,27 мин.
Промежуточный продукт 109.
2-{[(2-Хлорпиридин-4-ил)окси]метил}-1-[2-(дифторметокси)бензил]-1Н-бензо[б]имидазол-6карбонитрил.
Промежуточный продукт 108 (0,7 г, 1,21 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (20 мл) и перемешивали в атмосфере азота при 80°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали и остаток растворяли в ЕЮАс (100 мл). Раствор промывали насыщенным водным раствором NаΗСОз (50 мл), разбавляли водным раствором NаΗСОз (смесь насыщенный водный раствор NаΗСОз/вода состава 1:1, 50 мл) и рассолом (100 мл). Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом натрия и выпаривали досуха. Неочищенное вещество очищали на силикагеле (12 г, 10-70% ЕЮАс в гептане) и получали искомое соединение (100 мг, выход 19%, чистота >95%) в виде бежевого твердого вещества.
ЖХМС (основание): [М-Н]- 439, ВУ 2,24 мин.
- 49 028626
Промежуточный продукт 110.
6-(6-Хлорпиридин-3-ил)-1-[2-(дифторметокси)бензил]-2-метил-1Н-бензо[й]имидазол.
Промежуточный продукт 47 (400 мг, 1,089 ммоль) и (6-хлорпиридин-3-ил)бороновую кислоту (171 мг, 1,089 ммоль) растворяли ДМЭ (15 мл). Добавляли раствор карбоната цезия (1065 мг, 3,27 ммоль) в воде (5 мл) и смесь дегазировали аргоном, затем добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(11)дихлорид (89 мг, 0,109 ммоль). Реакционную смесь нагревали микроволновым излучением при 100°С в течение 0,5 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (2x50 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, выпаривали в вакууме и очищали на силикагеле (100 г, 0-10% МеОН в ДХМ) и получали искомое соединение в виде почти белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): 5Н 8,56 (й, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,82 (й, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,81 (й, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,43 (йй, 1=1,6, 8,3 Гц), 7,36 (й, 1=8,4 Гц), 7,37-7,29 (т, 2Н), 7,19 (й, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,09 (1, 1=7,7 Гц), 6,846,48 (1, 1=73,2 Гц, 1Н), 6,67 (й, 1=-6,3 Гц, 1Н), 5,44 (5, 2Н), 2,61 (5, 3Н).
ЖХМС (кислота): [М+Н]+ 400, ВУ 1,85 мин.
Промежуточный продукт 111.
5-(2,5-Дифтор-4-нитрофенил)-2-метоксипиридин.
Суспензию 1-бром-2,5-дифтор-4-нитробензол (25 г, 105 ммоль), (6-метоксипиридин-3ил)бороновой кислоты (19,28 г, 126 ммоль) и карбоната натрия (33,4 г, 315 ммоль) в ДМЭ (800 мл) и воде (200 мл) дегазировали аргоном. Добавляли бис-(трифенилфосфин)хлорид палладия(11) (3,69 г, 5,25 ммоль) и смесь нагревали при 80°С в течение 1 ч. После охлаждения добавляли Е1ОАс и воду, слои разделяли и водную фазу дважды экстрагировали с помощью Е1ОАс. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и выпаривали в вакууме и получали искомое соединение (29,3 г, выход 92%, чистота 88%).
ЖХМС (кислота): [М+Н]+ 267, ВУ 2,19 мин.
Промежуточный продукт 112.
(8)-4-Фтор-М-[1-(4-фторфенил)этил]-5-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-нитроанилин.
Промежуточный продукт 111 (5 г, 18,78 ммоль) и (§)-1-(4-фторфенил)этиламин (4,44 г, 31,9 ммоль, 4,3 мл) растворяли в сухом ТГФ (80 мл). Добавляли карбонат калия (3,12 г, 22,54 ммоль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 8 дней. Реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали с помощью Е1ОАс (3x100 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и выпаривали в вакууме и получали искомое соединение (7,8 г, выход 89%, чистота 82%) в виде оранжевого твердого вещества.
ЖХМС (основание): [М+Н]+ 386, ВУ 2,59 мин.
Промежуточный продукт 113.
(8)-4-Фтор-Ы1-[1-(4-фторфенил)этил]-5-(6-метоксипиридин-3-ил)бензол-1,2-диамин.
Промежуточный продукт 112 (5 г, 12,97 ммоль) суспендировали в метаноле (50 мл). Добавляли хлорид аммония (3,47 г, 64,9 ммоль) в воде (150 мл), затем добавляли порошкообразное железо (3,62 г, 64,9 ммоль). Реакционную смесь энергично перемешивали при 80°С в течение 16 ч, затем фильтровали через кизельгур. Фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в воде (20 мл) и промывали с помощью Е1ОАс (3x50 мл). Органические слои объединяли, сушили над сульфатом натрия и выпаривали в вакууме. Неочищенное вещество очищали на силикагеле (120 г, 0-50% Е1ОАс в гептане) и получали искомое соединение (3,15 г, выход 68%, чистота 98%) в виде коричневого масла.
ЖХМС (основание): [М+Н]+ 356, ВУ 2,38 мин.
Промежуточный продукт 114.
2-(6-Хлорпиридин-3-ил)-Ы-{5-фтор-2-[1-(4-фторфенил)этиламино]-4-(6-метоксипиридин-3ил) фенил } ацетамид.
Промежуточный продукт 113 (5 г, 14,07 ммоль), 6-хлор-3-пиридинуксусную кислоту (4,83 г, 28,1 ммоль) и ДИПЭА (5,46 г, 42,2 ммоль, 7,23 мл) растворяли в ДМЭ (100 мл). Добавляли хлорангидрид бис-(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфиновой кислоты (3,58 г, 14,07 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали, разбавляли с помощью Е1ОАс (50 мл) и промывали насыщенным водным раствором ЫаНСО3 (50 мл). Слои разделяли и водную фазу промывали с помощью Е1ОАс (2x100 мл). Объединенные органические слои выпаривали в вакууме и получали искомое соединение (8,7 г) в виде коричневого масла.
ЖХМС (основание): [М+Н] 509, ВУ 2,40 мин.
Промежуточный продукт 115.
(8)-2-[(6-Хлорпиридин-3 -ил)метил] -5-фтор-1-[1 -(4-фторфенил)этил] -6-(6-метоксипиридин-3 -ил)1Н-бензо [й] имидазол.
Промежуточный продукт 114 (8,7 г, 17,09 ммоль) растворяли в уксусной кислоте (200 мл) и нагревали при 110°С в течение 3 ч. Уксусную кислоту выпаривали и неочищенное вещество наносили на Нуйготайх, затем очищали на силикагеле (40 г, 0-100% Е1ОАс в гептане) и получали искомое соединение (4,36 г, выход 52%, чистота 98%) в виде белого твердого вещества.
- 50 028626
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): 5Н 8,31 (б, 1=2,3 Гц, 1Н), 8,11 (б, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,66-7,63 (б1, 1=2,2, 8,6 Гц, 1Н), 7,60-7,57 (бб, 1=2,5, 5,8 Гц, 1Н), 7,53 (б, 1=10,7 Гц, 1Н), 7,27 (б, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,08-6,96 (т, 4Н), 6,89 (б, 1=6,6 Гц, 1Н), 6,78 (б, 1=8,6 Гц, 1Н), 5,68 (б, 1=7,0 Гц, 1Н), 4,35-4,25 (бб, 1=16,2, 5,2 Гц, 2Н), 3,96 (к, 3Н), 1,81 (б, 1=7,1 Гц, 3Н).
ЖХМС (основание): [М+Н]+ 491, ВУ 2,40 мин.
Промежуточный продукт 116.
1-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-6-(6-метоксипиридин-3-ил)бензимидазол-2-карбальдегид/
Искомое соединение можно синтезировать из соединения примера 238 путем обработки перйодинаном Десса-Мартина в дихлорметане.
Промежуточный продукт 117.
{2-[4-(Метилсульфонил)пиперазин-1-ил]пиримидин-5-ил}бороновая кислота.
Искомое соединение синтезировали из (2-хлорпиримидин-5-ил)бороновой кислоты и 1-(метилсульфонил)пиперазина по методике, описанной для получения промежуточного продукта 89.
Промежуточный продукт 118.
6-Бром-1-[(2,5-диметилфенил)метил]бензимидазол.
Искомое соединение можно синтезировать из промежуточного продукта 17 и муравьиной кислоты в соответствии с методикой 1.
Промежуточный продукт 119.
{1-[(1К)-1-Фенилэтил]бензимидазол-2-ил}метанол.
Искомое соединение синтезировали в соответствии с методикой, описанной для получения промежуточного продукта 10, с использованием в качестве исходного вещества (К)-1-фенилэтиламина.
Промежуточный продукт 120.
4-[(6-Бром-1Н-бензимидазол-2-ил)метокси]бензамид.
Получали из 4-бром-1,2-фенилендиамина и 2-(4-карбамоилфенокси)уксусной кислоты в соответствии с методикой 1, искомое соединение (2,80 г, 72%) получали в виде бледно-коричневого твердого вещества.
Ή ЯМР (ДМСО-б6): 5Н 7,87-7,76 (т, 4Н), 7,53 (б, 1Н, 1=8,5 Гц), 7,34 (бб, 1Н, 1=8,5, 1,7 Гц), 7,22-7,13 (т, 3Н), 5,39 (к, 2Н).
Промежуточный продукт 121.
трет-Бутил-4-(1-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-2-метилбензимидазол-5-ил)пиперидин-1карбоксилат.
Искомое соединение получали из промежуточного продукта 47 и трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-карбоксилата по методике Ь с последующим гидрированием с использованием 5 мол.% палладия на угле в этаноле.
Промежуточный продукт 122.
1-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метил-6-(пиперидин-4-ил)бензимидазол.
Можно получить из промежуточного продукта 121 путем растворения соединения в смеси дихлорметана и трифторуксусной кислоты (5:1 об.:об.) и перемешивания при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Летучие вещества можно удалить в вакууме и получить искомое соединение в виде трифторацетата.
Промежуточный продукт 123.
Метил-(2§,3§,4§,5К,6§)-3,4,5-триацетокси-6-{[5-(1-{ [2-(дифторметокси)фенил]метил}-2метилбензимидазол-6-ил)пиридин-2-ил]окси}тетрагидропиран-2-карбоксилат.
Соединение примера 405 (100 мг, 0,26 ммоль) и карбонат серебра (290 мг, 1,04 ммоль) суспендировали в толуоле (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин и затем порциями добавляли метиловый эфир ацетобром-а-Э-глюкуроновой кислоты (110 мг, 0,28 ммоль) в толуоле (5 мл). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Суспензию фильтровали в вакууме для удаления твердых веществ и осадок на фильтре промывали с помощью Е1ОАс (3x25 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме, затем остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и сушили вымораживанием из смеси ацетонитрил/вода и получали искомое соединение (49 мг, 26%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (ДМСО-б6): 5Н 8,48-8,51 (т, 1Н), 8,07 (бб, 1Н, 1=8,6, 2,5 Гц), 7,77 (б, 1Н, 1=1,3 Гц), 7,64 (б, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,48 (бб, 1Н, 1=8,4, 1,6 Гц), 7,33-7,40 (т, 1Н), 7,35 (1, 1Н, 1=73,8 Гц), 7,23-7,29 (т, 1Н), 7,14 (1б, 1Н, 1=7,6, 1,1 Гц), 6,96 (б, 1Н, 1=8,6 Гц), 6,75 (бб, 1Н, 1=7,7, 1,3 Гц), 6,47 (б, 1Н, 1=8,2 Гц), 5,61 (1, 1Н, 1=9,5 Гц), 5,54 (к, 2Н), 5,14 (бб, 1Н, 1=9,5, 8,1 Гц), 5,06 (1, 1Н, 1=9,7 Гц), 4,71 (б, 1Н, 1=9,8 Гц), 3,61 (к, 3Н), 2,48-2,52 (т, 3Н), 2,01 (к, 3Н), 1,99 (к, 3Н), 1,96 (к, 3Н).
ЖХМС (ЭР+) 698 (М+Н)+, ВУ 2,33 мин.
Промежуточный продукт 124.
[(Амино)(3 -оксопиперазин-1 -ил)метилен] хлорид аммония.
Пиперазин-2-он (200 мг, 2,00 ммоль) и 1Н-пиразол-1-карбоксамидингидрохлорид (293 мг, 2,00 ммоль) растворяли в этаноле (5 мл) и нагревали при 80°С в течение 4,5 ч. Реакционную смесь охла- 51 028626 ждали до 40°С и фильтровали и получали искомое соединение (213 мг, 60%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
% ЯМР (ДМСО-й6): δΗ 8,31 (β, 1Η), 7,56 (в, 4Η), 3,94 (в, 2Η), 3,53-3,59 (т, 2Η), 3,25-3,32 (т, 2Η).
Промежуточный продукт 125.
трет-Бутил-{(К,Е)-[2-(дифторметокси)фенил]метиленамино}оксидосульфоний.
(К)-2-Метилпропан-2-сульфинамид (40,6 г, 335 ммоль) и 2-(дифторметокси)бензальдегид (160 г, 279 ммоль) в атмосфере азота растворяли в тетрагидрофуране (300 мл). Добавляли этоксид титана (126 мл, 613 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи. Реакцию останавливали водой и смесь фильтровали через кизельгур. Фильтрат разбавляли с помощью ЕЮАс и водой и слои разделяли. Водный слой трижды экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органические слои объединяли и промывали водой и рассолом, сушили над Ыа28О4, концентрировали в вакууме и выпаривали с дихлорметаном и получали искомое соединение (74,7 г) в виде желтого масла.
ЖХМС (рН 3): (М+Н) т/ζ 276, ВУ 2,09 мин.
Промежуточный продукт 126.
(Κ)-Ν-{(Κ или §)-1-[2-(Дифторметокси)фенил]этил}-2-метилпропан-2-сульфинамид (изомер А).
К раствору метилмагнийбромида в ЕьО (127 мл, 381 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (300 мл), в атмосфере аргона при -30°С по каплям добавляли промежуточный продукт 125 (35 г, 127 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (100 мл) (температуру поддерживали ниже -20°С). Смесь перемешивали при -30°С в течение 30 мин. Смесь выливали в насыщенный водный раствор ΝΗ4Ο. Смесь разбавляли с помощью ЕЮАс и водой и слои разделяли. Водный слой 3 раза экстрагировали с помощью ЕЮАс. Органические слои объединяли и промывали водой и рассолом, сушили над Ыа28О4 и концентрировали и получали желтое масло (40,13 г). Смесь очищали с помощью последовательных процедур колоночной хроматографии (50-80% ЕЮАс в гептане, затем 30-70% ЕЮАс в гептане) и получали главный диастереоизомер (изомер А) в виде желтого масла (29 г).
Промежуточный продукт 127.
(Κ- или §)-1-[2-(Дифторметокси)фенил]этанамингидрохлорид (изомер А).
4н. раствор НС1 в метаноле готовили путем проводимого по каплям добавления §ОС12 (17,60 мл, 241 ммоль) к метанолу (118 мл) при 0°С. Раствор добавляли к промежуточному продукту 126 (17,5 г, 60,3 ммоль) в метаноле (100 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Смесь концентрировали, затем 3 раза выпаривали с этанолом и ДХМ и получали желтое масло. Смесь кристаллизовали с использованием диизопропилового эфира и смесь растирали с течение ночи. Смесь фильтровали и промывали диизопропиловым эфиром. Остаток сушили на воздухе и выделяли искомое соединение (11,8 г) в виде белого твердого вещества.
ЖХМС: т/ζ 188 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 128.
трет-Бутил-{(8,Е)-[2-(дифторметокси)фенил]метиленамино}оксидосульфоний.
Искомое соединение получали из (8)-2-метилпропан-2-сульфинамида в соответствии с методикой, описанной для получения промежуточного продукта 125.
ЖХМС (рН 3) т/ζ 276 (М+Н)+, ВУ 2,09 мин.
Промежуточный продукт 129.
(δ)-Ν-{(Κ или §)-1-[2-(Дифторметокси)фенил]этил}-2-метилпропан-2-сульфинамид (изомер В).
Получали из промежуточного продукта 128 в соответствии с методикой, описанной для получения промежуточного продукта 126, искомое соединение получали в виде желтого масла.
Промежуточный продукт 130.
(Κ- или §)-1-[2-(Дифторметокси)фенил]этанамингидрохлорид (изомер В).
Получали из промежуточного продукта 129 в соответствии с методикой, описанной для получения промежуточного продукта 127, искомое соединение (11 г) получали в виде белого твердого вещества.
ЖХМС: т/ζ 188 (М+Н)+.
Промежуточный продукт 131.
5-Бром-Ы1-{1-[2-(дифторметокси)фенил]этил}бензол-1,2-диамин (изомер В).
Промежуточный продукт 130 вводили в реакцию с 4-бром-2-фтор-1-нитробензолом в соответствии с первыми двумя стадиями методики Κ и получали искомое соединение.
ЖХМС (рН 10): 357,0 (М+Н)+, ВУ 1,17 мин.
Промежуточный продукт 132.
5- Бром-Ы-{1-[2-(дифторметокси)фенил]этил}бензол-1,2-диамин (изомер А).
Промежуточный продукт 127 вводили в реакцию с 4-бром-2-фтор-1-нитробензолом в соответствии с первыми двумя стадиями методики Κ и получали искомое соединение.
ЖХМС (рН 10): 357,0 (М+Н)+, ВУ 1,17 мин.
Промежуточный продукт 133.
6- Бром-5-хлор-1-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-2-метилбензимидазол.
Искомое соединение получали из 4-бром-5-хлор-2-фторнитробензола и 2-(дифторметокси)- 52 028626 бензиламина в соответствии с методикой, описанной для получения промежуточного продукта 47.
ЖХМС (рН 10): ВУ 1,57 мин, т/ζ 401,0, 402,0 и 403,0.
Промежуточный продукт 134.
5-Хлор-6-(2-хлорпиримидин-5-ил)-1-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-2-метилбензимидазол. Искомое соединение получали из промежуточного продукта 133 и (2-хлорпиримидин-5ил)бороновой кислоты в соответствии с методикой Ь.
ЖХМС (рН 10): ВУ 1,51 мин, плохая ионизация.
Промежуточный продукт 135.
4- (5-Бромпиридин-2-ил)-1-метилпиперидин-4-ол.
2,5-Дибромпиридин (2 г, 8,44 ммоль) в атмосфере азота при -78°С перемешивали в толуоле (40 мл) и в течение 10 мин по каплям добавляли 2,5 М раствор бутиллития в гексане (3,38 мл). Смесь перемешивали при -78°С в течение 45 мин, затем в течение 10 мин по каплям добавляли 1-метилпиперидин-4-он (1,46 г, 0,013 моль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 45 мин, затем ей давали нагреться до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляли водный раствор хлорида аммония (5%, 75 мл) и продукт экстрагировали этилацетатом (2x75 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (75 мл) и рассолом (75 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с использованием колонки В1о!аде 15о1ега 4, 8ΝΑΡ НР 50 г, при элюировании с помощью 0-10% 7н. раствора аммиака в ДХМ и получали искомое соединение (1,24 г, 54%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
!Н ЯМР (250 МГц, СОС13): 5Н 8,57 (ά, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,83 (άά, 1=8,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,30 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 4,82 (5, 1Н), 2,91-2,73 (т, 2Н), 2,54 (!ά, 1=12,2, 2,5 Гц, 2Н), 2,39 (5, 3Н), 2,11 (!ά, 1=13,0, 4,6 Гц, 2Н), 1,64 (άά, 1=13,6, 2,3 Гц, 2Н).
Промежуточный продукт 136.
5- Бром-2-{1-метил-4-[(триметилсилил)окси]пиперидин-4-ил}пиридин.
Промежуточный продукт 135 (0,5 г, 1,84 ммоль) и имидазол (251 мг, 3,69 ммоль) перемешивали в ДХМ (10 мл) и желтый раствор охлаждали в бане из рассола со льдом. Порциями добавляли триметилсилилхлорид (0,26 мл, 2,03 ммоль), баню со льдом удаляли и реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 35 мин. К реакционной смеси добавляли дополнительное количество триметилсилилхлорида (0,05 мл, 0,37 ммоль) и перемешивание продолжали при 20°С в течение 1 ч. Реакционную смесь промывали водой (2x10 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (644 мг, 101,7%) в виде белого твердого вещества.
!Н ЯМР (250 МГц, СОС13): 5Н 8,59 (ά, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,79 (άά, 1=8,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,40 (ά, 1=8,5 Гц, 1Н), 2,67 (ά, 1=11,1 Гц, 2Н), 2,48 (!ά, 1=11,1, 2,4 Гц, 2Н), 2,33 (5, 3Н), 2,17 (!ά, 1=12,5, 11,3, 4,2 Гц, 2Н), 1,98 (ά, 1=12,5 Гц, 2Н), -0,08 (5, 9Н).
Промежуточный продукт 137.
2-{1-Метил-4-[(триметилсилил)окси]пиперидин-4-ил}-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиридин.
Промежуточный продукт 136 (594 мг, 1,73 ммоль), бис-(пинаколято)дибор (527 мг, 2,1 ммоль) и ацетат калия (509 мг, 5,2 ммоль) перемешивали в 1,4-диоксане (5 мл) и дегазировали потоком азота в течение 10 мин. Добавляли комплекс Ρά(άρρί)Ο2 с ДХМ (71 мг, 0,09 ммоль) и смесь нагревали в герметизированной пробирке при 80°С в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали и фильтровали через целит, промывая этилацетатом (10 мл). Остаток концентрировали в вакууме и получали черное масло, которое подвергали азеотропной перегонке со смесью гептан/трет-бутилметиловый эфир состава 2:1. Затем остаток обрабатывали ультразвуком в смеси гептан/трет-бутилметиловый эфир состава 2:1 (5 мл) в течение 5 мин. Полученный темно-серый осадок отфильтровывали и промывали гептаном (5 мл) и получали искомое соединение (170 мг, 16,4%) в виде серого твердого вещества.
!Н ЯМР (250 МГц, СОС13): 5Н 8,87 (άά, 1=1,7, 0,9 Гц, 1Н), 8,02 (άά, 1=7,9, 1,8 Гц, 1Н), 7,46 (άά, 1=7,9, 0,9 Гц, 1Н), 2,67 (ά, 1=10,8 Гц, 2Н), 2,58-2,39 (т, 2Н), 2,29 (т, 5Н), 1,99 (ά, 1=12,6 Гц, 2Н), 1,34 (5, 12Н), -0,10 (5,9Н).
Промежуточный продукт 138.
({4-[5-(1-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-5-фтор-2-метилбензимидазол-6-ил)-2-пиридил]-1метилпиперидин-4-ил}окси)(триметил)силан.
Промежуточный продукт 137 (50,68 мг, 0,13 ммоль), промежуточный продукт 50 (50 мг, 0,13 ммоль) и 2 М раствор карбоната натрия в воде (0,2 мл) перемешивали в 1,4-диоксане (1 мл) и дегазировали в потоке азота в течение 10 мин. Добавляли комплекс Ρά(άррί)С12 с ДХМ (6 мг, 6,49 мкмоль) и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика Ό) и получали искомое соединение (48 мг, 62%) в виде желтого масла.
!Н ЯМР (500 МГц, СОС13): 5Н 8,64 (5, 1Н), 7,85 (ά!, 1=8,3, 2,0 Гц, 1Н), 7,57-7,48 (т, 2Н), 7,35-7,29 (т, 1Н), 7,18 (ά, 1=6,4 Гц, 2Н), 7,09 (!, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,81-6,47 (т, 2Н), 5,40 (5, 2Н), 2,68 (ά, 1=23,3 Гц, 2Н),
- 53 028626
2,58 (к, 3Н), 2,48 (ί, 1=10,6 Гц, 2Н), 2,32 (к, 3Н), 2,27-2,16 (т, 2Н), 2,04 (ά, 1=12,6 Гц, 2Н), -0,07 (к, 9Н).
Методика Ό, 7 мин, СЭЖХ (сверхэффективная жидкостная хроматография)-МС: МН+ т/ζ 569, ВУ 2,20 мин (92%).
Промежуточный продукт 139.
4- (5-Бромпиримидин-2-ил)-1-метилпиперидин-4-ол.
5- Бром-2-йодпиримидин (2 г, 7,02 ммоль) растворяли в сухом толуоле (30 мл) и охлаждали в атмосфере азота до -78°С. По каплям добавляли 2,5 М раствор н-бутиллития в гексанах (2,95 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, затем по каплям добавляли 1-метилпиперидин-4-он (0,9 мл, 0,01 моль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и ее разбавляли водным раствором хлорида аммония (5%, 50 мл), затем экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (50 мл) и сушили над сульфатом магния, затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенный остаток (1,55 г) обрабатывали ультразвуком в этилацетате (10 мл) и ДХМ (1 мл), затем добавляли гептан. Полученное твердое вещество отфильтровывали и получали искомое соединение (580 мг (29,4%) в виде коричневого твердого вещества.
ЖХМС, методика Е: МН+ т/ζ 272/274, ВУ 1,20 мин (100%).
Промежуточный продукт 140.
5-Бром-2-{1-метил-4-[(триметилсилил)окси]пиперидин-4-ил}пиримидин.
Промежуточный продукт 139 (97%, 570 мг, 2,03 ммоль) и имидазол (280 мг, 4,06 ммоль) перемешивали в смеси ДХМ/ДМФ состава 4:1 (12,5 мл) и раствор охлаждали в бане из рассола со льдом. По каплям добавляли триметилсилилхлорид (0,28 мл, 2,23 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и ее перемешивали в течение 3,5 ч. Реакционную смесь промывали водой (2x10 мл) и рассолом (5 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Полученный липкий остаток обрабатывали ультразвуком в этилацетате, добавляя гептан. Полученное твердое вещество отфильтровывали и сушили в вакууме при 40°С в течение ночи и получали искомое соединение (316 мг, 45,2%) в виде коричневого твердого вещества.
!Н ЯМР (250 МГц, СОС13): δυ 8,80 (к, 2Н), 3,47 (ά, 1=13,4 Гц, 2Н), 3,32-3,10 (т, 2Н), 2,81 (ά, 1=4,9 Гц, 3Н), 2,77-2,63 (т, 2Н), 2,45 (ά, 1=13,7 Гц, 2Н), -0,09 (ά, 1=1,7 Гц, 9Н).
Промежуточный продукт 141.
2-{1-Метил-4-[(триметилсилил)окси]пиперидин-4-ил}-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)пиримидин.
Промежуточный продукт 140 (316 мг, 0,92 ммоль), бис-(пинаколято)дибор (280 мг, 1,1 ммоль) и ацетат калия (270 мг, 2,75 ммоль) перемешивали в 1,4-диоксане (3 мл) и дегазировали азотом в течение 5 мин. Добавляли комплекс Рά(άррί)С12 с ДХМ (37 мг, 0,05 ммоль). Пробирку герметизировали в атмосфере азота и нагревали при 80°С в течение 5,5 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, промывая этилацетатом (10 мл), и концентрировали и получали черное масло. Затем остаток обрабатывали ультразвуком в смеси гептан/трет-бутилметиловый эфир состава 2:1 (5 мл) в течение 5 мин. Полученный темно-серый осадок отфильтровывали и фильтрат концентрировали и получали неочищенный продукт. Эту процедуру повторяли дважды и получали искомое соединение (232 мг, 26%) в виде серого твердого вещества.
!Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δΗ 9,00 (к, 2Н), 2,60 (к, 4Н), 2,35 (т, 5Н), 2,13 (ά, 1=12,2 Гц, 2Н), 1,36 (к, 12Н), -0,07 (к, 9Н).
Промежуточный продукт 142.
1-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-5-фтор-2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2ил)бензимидазол.
При перемешивании к раствору промежуточного продукта 50 (86%, 760 мг, 1,7 ммоль) в 1,4-диоксане (35 мл) добавляли бис-(пинаколято)дибор (1,21 г, 4,75 ммоль) и ацетат калия (500 мг, 5,01 ммоль). Смесь при перемешивании дегазировали азотом в течение 10 мин, затем добавляли комплекс Рά(άррί)С12 с ДХМ (70 мг, 0,086 ммоль) и смесь перемешивали при 110°С в течение 5 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, затем разбавляли дихлорметаном (50 мл) и фильтровали через целит, промывая дополнительным количеством дихлорметана (30 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме и получали темное маслообразное твердое вещество (2,47 г), которое суспендировали в смеси диэтиловый эфир/гептан состава 1:2 (15 мл) и обрабатывали ультразвуком в течение 5 мин. Полученную мелкодисперсную суспензию собирали фильтрованием и сушили в вакуумном сушильном шкафу и получали искомое соединение (573 мг, 70%) в виде темно-коричневого твердого вещества.
!Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δυ 7,58 (ά, 1=4,5 Гц, 1Н), 7,39 (ά, 1=9,8 Гц, 1Н), 7,34-7,29 (т, 1Н), 7,19 (ά, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,07 (ί, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,67 (ί, 1=73,2 Гц, 1Н), 6,55 (ά, 1=7,6 Гц, 1Н), 5,39 (к, 2Н), 2,52 (к, 3Н), 1,35 (к, 12Н).
- 54 028626
Промежуточный продукт 143.
-(5-Бромпиримидин-2-ил)оксетан-3 -ол.
5-Бром-2-йодпиримидин (2 г, 7,02 ммоль) растворяли в сухом толуоле (30 мл) и охлаждали в атмосфере Ν2 до -78°С. По каплям добавляли н-бутиллитий в гексанах (2,5 М раствор, 2,95 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, затем по каплям добавление оксетан-3-он (0,452 мл, 7,72 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, затем ей в течение 1 ч давали нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x100 мл). Объединенные органические экстракты последовательно промывали водой и рассолом, затем сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении и получали коричневое маслообразное твердое вещество. Неочищенное вещество абсорбировали на колонке 25 г КР-8П В1о1аде с использованием минимального количества ДХМ и продукт элюировали с использованием Вю1аде Нокга 4 и 10-100% этилацетата в гептанах и получали искомое соединение (687 мг, 42%) в виде кристаллического желтого твердого вещества.
' Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-бе): 5Н 9,07 (к, 2Н), 6,43 (к, 1Н), 4,94 (б, 1=6,5 Гц, 2Н), 4,67 (б, 1=6,5 Гц, 2Н).
Промежуточный продукт 144.
-(5-Бромпиримидин-2-ил)циклобутан-1 -ол.
5-Бром-2-йодпиримидин (1 г, 3,51 ммоль) суспендировали в сухом толуоле (15 мл) и охлаждали в атмосфере азота до -78°С. Добавляли м-ксилол (6 мл) до тех пор, пока реакционная смесь не становилась раствором. По каплям добавляли н-бутиллитий в гексанах (2,5 М, 1,5 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин, затем по каплям добавляли циклобутанон (300 мг, 4,28 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 45 мин и затем ей давали нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x40 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния и растворитель удаляли в вакууме. Полученное коричневое масло растворяли в минимальном количестве ДХМ и загружали в картридж, содержащий 25 г диоксида кремния. Вещество элюировали с использованием В1о1аде Нокга 4 и 0-100% этилацетата в гептанах в градиентном режиме и получали искомое соединение (396 мг, 49%) в виде ярко-желтого твердого вещества.
'Н ЯМР (500 МГц, С'1);01)): 5Н 8,90 (к, 2Н), 2,71-2,63 (т, 2Н), 2,37 (ббб, 1=12,7, 9,8, 8,2 Гц, 2Н), 2,041,86 (т, 2Н).
Промежуточный продукт 145.
2-(5-Бромпиридин-2-ил)пропан-2-ол.
2,5-Дибромпиридин (5 г, 0,021 моль), растворяли в толуоле (100 мл). Смесь охлаждали до -78°С. По каплям добавляли 2,5 М раствор н-бутиллития в гексане (8,44 мл, 0,021 моль). Смесь перемешивали 30 мин, затем добавляли безводный ацетон (10 мл). Смесь перемешивали в течение 45 мин и затем ей в течение 1 ч давали нагреться до комнатной температуры. Смесь промывали водным раствором хлорида аммония (5%, 100 мл) и водой (100 мл), затем рассолом (100 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (при элюировании с помощью 0-10% этилацетата в гептанах) и получали искомое соединение (2,21 г, 48%) в виде желтого масла.
'II ЯМР (500 МГц, СОС13): 5Н 8,57 (б, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,81 (бб, 1=8,4, 2,3 Гц, 1Н), 7,31 (б, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,41 (к, 1Н), 1,53 (к, 6Н).
Промежуточный продукт 146.
5-Бром-2-{2-[(триметилсилил)окси]пропан-2-ил}пиридин.
Промежуточный продукт 145 (1 г, 4,63 ммоль) и имидазол (630 мг, 9,26 ммоль) растворяли в ДХМ (20 мл) и раствор охлаждали в бане со льдом, затем добавляли триметилсилилхлорид (553 мг, 5,09 ммоль). Баню со льдом удаляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,75 ч. Добавляли дополнительное количество триметилсилилхлорида (1,65 экв.) и реакционную смесь перемешивали в течение 45 мин. Реакционную смесь промывали водой (2x20 мл) и сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли при пониженном давлении и получали искомое соединение (1,142 г, 82%) в виде бесцветного масла.
'Н ЯМР (500 МГц, СОС13): 5Н 8,54 (б, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,76 (бб, 1=8,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,56 (б, 1=8,5 Гц, 1Н), 1,58 (к, 6Н), 0,15 (к, 9Н).
Промежуточный продукт 147.
5-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-{2-[(триметилсилил)окси]пропан-2-ил}пиридин.
В пробирке высокого давления раствор промежуточного продукта 146 (200 мг, 0,69 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) при перемешивании обрабатывали бис-(пинаколято)дибором (211 мг, 0,83 ммоль) и ацетатом калия (205 мг, 2,09 ммоль). Смесь при перемешивании дегазировали азотом в течение 10 мин, затем добавляли комплекс Рб(брр1)С12 с ДХМ (29 мг, 0,04 ммоль). Пробирку высокого давления герметизировали и содержимое перемешивали при 80°С в течение 1 ч, затем при 100°С в течение 1 ч. Реакционной смеси давали охладиться и затем ее фильтровали через целит, промывая этилацетатом (30 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме и получали темно-коричневое масло, которое растирали со смесью
- 55 028626 эфир:гептан состава 2:1 (10 мл). Суспензию фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме и получали коричневое масло, которое загружали в картридж, содержащий 10 г НР-диоксида кремния, и элюировали с использованием Вю1аде 15о1ега 4 в градиентном режиме с помощью 0-100% этилацетата в гептанах и получали искомое соединение (185 мг, 80%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
'Н ЯМР (500 МГц, СОС13): 5Н 8,85 (5, 1Н), 8,03 (б, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,64 (б, 1=7,9 Гц, 1Н), 1,61 (5, 6Н), 1,34 (5, 12Н), 0,14 (5, 9Н).
Промежуточный продукт 148.
{1-[5-(1-{ [2-(Дифторметокси)фенил]метил} -5-фтор-2-метилбензимидазол-6-ил)пиридин-2-ил] -1метилэтокси}(триметил)силан
Промежуточный продукт 147 (185 мг, 0,55 ммоль) и промежуточный продукт 50 (175 мг, 0,45 ммоль) растворяли в безводном 1,4-диоксане (8 мл) и добавляли 2 М водный раствор карбоната калия (0,7 мл). Смесь дегазировали в атмосфере азота в течение 5 мин. Добавляли комплекс Рб(брр1)С12 с ДХМ (20 мг, 0,024 ммоль). Смесь перемешивали в атмосфере азота при 100°С в течение 7 ч. Реакционной смеси давали охладиться, ее сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенный продукт в виде темного масла (318 мг). Это вещество загружали в картридж, содержащий 10 г НР-диоксида кремния, и элюировали с использованием Вю1аде 15о1ега 4 в градиентном режиме с помощью 0-70% этилацетата в гептане и получали искомое соединение (166 мг, 71%) в виде бесцветного масла.
'II ЯМР (500 МГц, СОС13): 5Н 8,61 (5, 1Н), 7,85 (б, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,72 (б, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,53 (б, 1=10,8 Гц, 1Н), 7,37-7,29 (т, 1Н), 7,21-7,14 (т, 2Н), 7,13-7,06 (т, 1Н), 6,80-6,45 (т, 2Н), 5,43-5,37 (т, 2Н), 2,61 (5, 3Н), 1,65 (5, 6Н), 0,17 (5, 9Н).
Промежуточный продукт 149.
трет-Бутил-3-(5-бромпиримидин-2-ил)-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилат.
Раствор 5-бром-2-йодпиримидина (2 г, 7,02 ммоль) в безводном толуоле (25 мл) при перемешивании в атмосфере азота охлаждали до -78°С и получали густое пастообразное вещество. Затем в течение 10 мин по каплям добавляли раствор н-бутиллития в гексанах (2,5 М, 2,83 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, затем порциями добавляли твердый трет-бутил-3-оксоазетидин-1карбоксилат (1,33 г, 7,74 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и ее перемешивали в течение 1 ч. Реакцию останавливали насыщенным водным раствором хлорида аммония (20 мл) и смесь дополнительно разбавляли водой (20 мл). Неочищенное вещество экстрагировали этилацетатом (2x30 мл). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали коричневое масло (2,66 г), которое загружали в картридж, содержащий 50 г КР-диоксида кремния, и элюировали в градиентном режиме с помощью 0-90% этилацетата в гептане с использованием Вю1аде 15о1ега 4 и получали искомое соединение (1,083 г, 46,7%) в виде желтого твердого вещества.
'Н ЯМР (500 МГц, СОС13): 5Н 8,84 (5, 2Н), 4,91 (5, 1Н), 4,35 (б, 1=9,0 Гц, 2Н), 4,22 (б, 1=9,1 Гц, 2Н), 1,48 (5, 9Н).
Промежуточный продукт 150.
трет-Бутил-3-(5-бромпиримидин-2-ил)-3-[(триметилсилил)окси]азетидин-1-карбоксилат.
Раствор промежуточного продукта 149 (1,07 г, 3,24 ммоль) и имидазола (265 мг, 3,89 ммоль) в дихлорметане (20 мл) при комнатной температуре обрабатывали триметилсилилхлоридом (0,44 мл, 3,41 ммоль) и перемешивали в атмосфере азота в течение 1 ч. Дополнительно добавляли имидазол (100 мг) и триметилсилилхлорид (0,15 мл) и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение еще 1 ч. Реакционную смесь промывали водой (2x20 мл). Водные промывочные растворы экстрагировали дихлорметаном (20 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное вещество коричневое масло (1,19 г) загружали в картридж, содержащий 25 г КР-диоксида кремния, и элюировали в градиентном режиме с помощью 0-30% этилацетата в гептане с использованием Вю1аде 15о1ега 4 и получали искомое соединение (814 мг, 62%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
'Н ЯМР (500 МГц, СОС13): 5Н 8,82 (5, 2Н), 4,48 (б, 1=9,5 Гц, 2Н), 4,17 (б, 1=9,5 Гц, 2Н), 1,45 (5, 9Н), 0,05 (5, 9Н).
Промежуточный продукт 151.
трет-Бутил-3-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]-3[(триметилсилил)окси]азетидин-1-карбоксилат.
При перемешивании к раствору промежуточного продукта 150 (810 мг, 2,01 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) добавляли бис-(пинаколято)дибор (610 мг, 2,40 ммоль) и ацетат калия (600 мг, 6,11 ммоль). Смесь при перемешивании дегазировали азотом в течение 5 мин, затем добавляли комплекс Рб(бррР)С12 с ДХМ (80 мг, 0,098 ммоль) и смесь перемешивали при 100°С в течение 3 ч. Реакционной смеси давали охладиться и затем фильтровали через целит, промывая этилацетатом (30 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме и получали темное масло, которое загружали в картридж, содержащий 25 г КР-диоксида кремния, и элюировали в градиентном режиме с помощью 0-80% этилацетата в гептане с использовани- 56 028626 ем системы Вю1аде !5о1ега 4 и получали искомое соединение (578 мг, 64%) в виде коричневого твердого вещества.
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): 5Н 9,04 (5, 2Н), 4,52 (ά, 1=9,2 Гц, 2Н), 4,17 (ά, 1=9,2 Гц, 2Н), 1,45 (5, 9Н), 1,36 (5, 12Н), 0,02 (5, 9Н).
Промежуточный продукт 152.
4- (5-Бромпиримидин-2-ил)оксан-4-ол.
5- Бром-2-йодпиримидин (2 г, 7,02 ммоль) растворяли в сухом толуоле (30 мл) и охлаждали в атмосфере Ν2 до -78°С. По каплям добавляли н-бутиллитий в гексанах (2,5 М, 2,95 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин, затем по каплям добавляли тетрагидро-4Н-пиран-4-он (0,77 г, 7,72 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин и затем ей давали нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния и фильтровали, затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученное оранжевое масло (1,91 г) абсорбировали на колонке, содержащей 50 г ΚΡ-δί1, и продукты элюировали с помощью 10-100% этилацетата в гептанах с использованием Вю1аде !5о1ега 4 и получали искомое соединение (762 мг, 42%) в виде желтого масла.
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): 5Н 8,79 (5, 2Н), 4,24 (5, 1Н), 3,99-3,89 (т, 4Н), 2,37 (ίά, 1=12,3, 11,6, 6,3 Гц, 2Н), 1,54 (άά, 1=13,6, 2,0 Гц, 2Н).
Промежуточный продукт 153.
5-Бром-2-{4-[(триметилсилил)окси]оксан-4-ил}пиримидин.
Триметилсилилхлорид (277 мг, 2,55 ммоль) при перемешивании добавляли к раствору промежуточного продукта 152 (85%, 740 мг, 2,43 ммоль) и имидазола (198 мг, 2,91 ммоль) в ДХМ (15 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Добавляли дополнительное количество триметилсилилхлорида (0,25 экв.) и имидазола и перемешивание продолжали в течение 1 ч. Реакционную смесь промывали водой (2x15 мл) и водную фазу повторно экстрагировали с помощью ДХМ (20 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное желтое масло очищали на колонке В1о1аде !5о1ега 8иар, 25 г ΚΡ-δί1, при элюировании с помощью 0-15% этилацетата в гептанах и получали искомое соединение (623 мг, 77%) в виде желтого масла, которое кристаллизовалось при выдерживании.
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): 5Н 8,80 (5, 2Н), 3,90 (ίά, 1=11,0, 2,5 Гц, 2Н), 3,74 (άί, 1=11,4, 4,1 Гц, 2Н), 2,26 (άάά, 1=14,1, 10,4, 4,4 Гц, 2Н), 1,99 (άί, 1=11,6, 2,1 Гц, 2Н), -0,05 (5, 9Н).
Промежуточный продукт 154.
5-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-{4-[(триметилсилил)окси]оксан-4ил}пиримидин.
Раствор промежуточного продукта 153 (623 мг, 1,88 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (25 мл) обрабатывали бис-(пинаколято)дибором (573 мг, 2,26 ммоль) и ацетатом калия (0,35 мл, 5,64 ммоль). Смесь дегазировали с помощью Ν2 в течение 10 мин, затем добавляли комплекс Ρά(άρρί)С12 с ДХМ (77 мг, 0,09 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и повторно растворяли в этилацетате (30 мл), затем промывали 10% мас./об. раствором лимонной кислоты (30 мл). Органическую фазу сушили (сульфат магния) и растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученное неочищенное вещество коричневое масло очищали с использованием Вю1аде !5о1ега (8иар, 25 г ΚΡ-δί1) при элюировании с помощью 10-40% этилацетата в гептанах. Однако хроматография не давала хороших результатов. Фракции, содержащие продукт, объединяли и получали искомое соединение (228 мг, 25%) в виде желтого масла, которое кристаллизовалось при выдерживании.
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): 5Н 9,01 (5, 2Н), 3,91 (ί, 1=9,9 Гц, 2Н), 3,79-3,69 (т, 2Н), 2,38-2,23 (т, 2Н), 1,98 (ά, 1=13,2 Гц, 2Н), 1,36 (5, 12Н), -0,06 (5, 9Н).
Промежуточный продукт 155.
5- Бром-Ы-{[2-(дифторметокси)-5-фторфенил]метил}-4-фтор-2-нитроанилин.
1-Бром-2,5-дифтор-4-нитробензол (2,3 г, 9,66 ммоль), [2-(дифторметокси)-5-фторфенил]метанамин (2 г, 0,01 моль), и триэтиламин (1,48 мл, 0,01 моль), перемешивали в ДМФ (10 мл) при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду (20 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученную желтую жидкость очищали с использованием ВЮаде !5о1ега 4 при элюировании с помощью 0-50% этилацетата гептанах и получали искомое соединение (3,96 г, 100%) в виде желто-оранжевого твердого вещества.
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): 5Н 8,29-8,13 (т, 1Н), 7,99 (ά, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,18-7,07 (т, 3Н), 7,04 (ά, 1=5,7 Гц, 1Н), 6,45 (ί, 1=73,3 Гц, 1Н), 4,56 (ά, 1=5,7 Гц, 2Н).
Промежуточный продукт 156.
6- Бром-1-{[2-(дифторметокси)-5-фторфенил]метил}-5-фтор-2-метилбензимидазол.
Промежуточный продукт 155 (3,96 г, 9,68 ммоль) растворяли в Е1ОН (50 мл) и ледяной уксусной кислоте (4 мл). Добавляли порошкообразное железо (2,69 г, 48,2 ммоль) и реакционную смесь нагревали
- 57 028626 при 70°С в течение 45 мин. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и ее фильтровали через кизельгур, промывая этилацетатом. Коричневый фильтрат концентрировали в вакууме и получали черное смолообразное вещество. Добавляли триметилортоацетат (14 мл, 116,31 ммоль), затем концентрированную НС1 (0,3 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Реакционную смесь разбавляли с помощью ДХМ (100 мл), затем промывали водой (50 мл), насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (80 мл) и рассолом (10 мл). Каждый водный промывочный раствор повторно экстрагировали с помощью ДХМ (20 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученное зеленое/коричневое твердое вещество растирали со смесью этилацетат/гептаны. Полученное зеленое твердое вещество растворяли в этилацетате (10 мл) и гептанах (30 мл) и обрабатывали ультразвуком и получали мелкодисперсную коричневую суспензию, которую собирали фильтрованием, и получали искомое соединение (1,4 г, 36%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, СОС13): 5Н 7,54-7,37 (т, 2Н), 7,18-7,08 (т, 2Н), 6,54 (5, 1Н), 6,36 (1, 1=73,0 Гц, 1Н), 5,33 (5, 2Н), 2,64 (5, 3Н).
Промежуточный продукт 157.
5- Бром-Ы-{(1К или 1§)-1-[2-(дифторметокси)фенил]этил}-4-фтор-2-нитроанилин (изомер В).
Смесь 1-бром-2,5-дифтор-4-нитробензола (800 мг, 3,36 ммоль), промежуточного продукта 130 (800 мг, 3,58 ммоль) и ДИПЭА (1,2 мл, 7,24 ммоль) в ДМФ (10 мл) перемешивали при 55°С в течение 7 ч, затем выдерживали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл) и промывали водой (3x50 мл). Водный слой отделяли и дополнительно экстрагировали этилацетатом (40 мл). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученное оранжевое масло (2,3 г) загружали в картридж, содержащий 25 г КР-диоксида кремния, и элюировали в градиентном режиме с помощью 0-30% этилацетата в гептанах с использованием В1о1аде !5о1ега 4 и получали искомое соединение (1,20 г, 86%) в виде оранжевого масла.
1Н ЯМР (500 МГц, СОС13): 5Н 8,26 (б, 1=6,0 Гц, 1Н), 7,93 (б, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,36-7,28 (т, 2Н), 7,227,15 (т, 2Н), 6,88 (б, 1=5,8 Гц, 1Н), 6,69 (1, 1=73,3 Гц, 1Н), 5,03 (бц, 1=6,6 Гц, 1Н), 1,63 (б, 1=6,7 Гц, 3Н).
Промежуточный продукт 158.
6- Бром-1-{(1К или 1§)-1-[2-(дифторметокси)фенил]этил}-5-фтор-2-метилбензимидазол (изомер В). Раствор промежуточного продукта 157 (1,2 г, 2,90 ммоль) в смеси этанола (20 мл) и ледяной уксусной кислоты (2 мл) обрабатывали порошкообразным железом (810 мг, 14,5 ммоль) и смесь перемешивали при 70°С в течение 45 мин. Реакционной смеси давали охладиться и затем ее фильтровали через целит, промывая этилацетатом (100 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме. Полученное темное масло растворяли в триметилортоацетате (4,5 мл), обрабатывали концентрированной НС1 (0,1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Реакционную смесь разбавляли с помощью ДХМ (50 мл) и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (40 мл). Органический слой/суспензию отделяли и фильтровали через целит. Фильтрат сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученное коричневое масло загружали в картридж, содержащий 10 г КР-диоксида кремния, и элюировали в градиентном режиме с помощью 0-90% этилацетата в гептане с использованием В1о1аде Но1ега 4 и получали искомое соединение (249 мг, 19%) в виде коричневого твердого вещества.
ЖХМС рН 10: МН+: т/ζ 399/401, ВУ 1,93 мин (89%).
Промежуточный продукт 159.
5- Бром-Ы-{(1К или 1§)-1-[2-(дифторметокси)фенил]этил}-4-фтор-2-нитроанилин (изомер А).
Смесь 1-бром-2,5-дифтор-4-нитробензола (2,0 г, 8,40 ммоль), промежуточного продукта 127 (2 г,
8,94 ммоль) и ДИПЭА (3 мл, 18,11 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (25 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч, затем перемешивали при 50°С в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (80 мл) и промывали водой (3x50 мл). Объединенные водные слои дополнительно экстрагировали этилацетатом (40 мл). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученное оранжевое масло (3,60 г) загружали в картридж, содержащий 50 г КР-диоксида кремния, и элюировали в градиентном режиме с помощью 0-30% этилацетата в гептане с использованием В1о1аде !5о1ега 4 и получали искомое соединение (3,1 г, 85,6%) в виде оранжевого масла.
1Н ЯМР (500 МГц, СОС13): 5Н 8,26 (б, 1=6,0 Гц, 1Н), 7,93 (б, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,35-7,28 (т, 2Н), 7,227,16 (т, 2Н), 6,88 (б, 1=5,8 Гц, 1Н), 6,69 (1, 1=73,4 Гц, 1Н), 5,03 (бц, 1=6,6 Гц, 1Н), 1,62 (б, 1=6,7 Гц, 3Н).
Промежуточный продукт 160.
6- Бром-1-{(1К или 1§)-1-[2-(дифторметокси)фенил]этил}-5-фтор-2-метилбензимидазол (изомер А). Раствор промежуточного продукта 159 (3,1 г, 7,65 ммоль) в смеси этанола (50 мл) и ледяной уксусной кислоты (4 мл) обрабатывали порошкообразным железом (2 г, 35,81 ммоль) и смесь перемешивали при 70°С в течение 45 мин. Реакционной смеси давали охладиться и затем ее фильтровали через целит, промывая этилацетатом (100 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме и получали темное масло, которое растворяли в триметилортоацетате (11 мл), обрабатывали концентрированной НС1 (0,3 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном
- 58 028626 (100 мл) и промывали водой (50 мл), затем насыщенным раствором бикарбоната натрия (80 мл). Органический слой/суспензию отделяли и фильтровали через целит. Фильтрат сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали коричневое твердое вещество, которое суспендировали в горячем этилацетате (10 мл). Суспензию разбавляли гептанами (30 мл) и ей давали охладиться. Полученный осадок собирали фильтрованием и сушили в вакуумном сушильном шкафу и получали искомое соединение (2,26 г, 77,9%) в виде бледно-бежевого твердого вещества.
ЖХМС, методика В: МН+: т/ζ 399/401, ВУ 1,83 мин (99%).
Промежуточный продукт 161.
3-[5-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]оксетан-3-ол.
Искомое соединение получали из промежуточного продукта 143 и бис-(пинаколято)дибора в соответствии с методикой, описанной для получения промежуточного продукта 154.
Промежуточный продукт 162.
1-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-6-(6-метоксипиридин-3-ил)бензимидазол-2-карбальдегид.
Соединение примера 238 (2,80 г, 9,25 ммоль) суспендировали в 1,4-диоксане (100 мл) и дихлорметане (30 мл). Смесь дегазировали и добавляли активированный оксид марганца(Ш) (8,05 г, 92,5 ммоль). Смесь перемешивали и нагревали в атмосфере азота при 30°С в течение 6 ч. Еще теплую реакционную смесь фильтровали через слой целита и тщательно промывали 1,4-диоксаном. Органические слои концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (2,05 г, 74%) в виде бледно-пурпурного твердого вещества.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Ц6): 5Н 10,02 (5, 1Н), 8,54 (т, 1Н), 8,03 (т, 3Н), 7,67 (т, 1Н), 7,25 (т, 4Н),
6,92 (т, 1Н), 6,72 (т, 1Н), 5,97 (5, 2Н), 3,89 (5, 3Н).
ЖХМС (рН10): МН+ 410,6, ВУ 2,48 мин, чистота по данным УФ 97%.
Промежуточный продукт 163.
Метил-1-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-2-метилбензимидазол-6-карбоксилат.
Получали по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 47, с использованием в качестве исходного вещества метил-3-фтор-4-нитробензоата, искомое соединение (12,7 г, 83%) получали в виде коричневого твердого вещества.
ЖХМС (рН 10) т/ζ 347 [М+Н]+, ВУ 2,32 мин.
Промежуточный продукт 164.
(1-{ [2-(Дифторметокси)фенил]метил} -2-метилбензимидазол-6-ил)метанол.
При перемешивании к раствору алюмогидрида лития (2,55 г 0,067 моль), в ТГФ (20 мл) при 0°С по каплям добавляли промежуточный продукт 163 (11,7 г, 0,033 моль), растворенный в ТГФ (10 мл), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь охлаждали до 0°С и реакцию останавливали путем добавления этилацетата и воды. Остаток отфильтровывали, затем фильтрат сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (6,8 г, 63%) в виде желтого твердого вещества.
ЖХМС (рН 10) т/ζ 319 [М+Н]+, ВУ 1,72 мин.
Промежуточный продукт 165.
6-(Хлорметил)-1-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-2-метилбензимидазол.
При перемешивании к раствору промежуточного продукта 164 (7,5 г, 0,02 моль), в ДХМ (40 мл), охлажденному до 0°С, добавляли тионилхлорид (8,3 г, 0,07 моль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и получали неочищенное твердое вещество, которое промывали эфиром и получали искомое соединение (7,8 г, 98%) в виде почти белого твердого вещества.
ЖХМС (рН 10) т/ζ 337 [М+Н]+, ВУ 2,45 мин.
Промежуточный продукт 166.
5-(Хлорметил)-1-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-2-метилбензимидазол.
Искомое соединение получали по методикам, аналогичным использованным для получения промежуточного продукта 165, с использованием в качестве исходного вещества метил-4-фтор-3нитробензоата.
Промежуточный продукт 167.
(трет-Бутил)(циклопент-3-ен-1-илокси)диметилсилан.
Циклопент-3-ен-1-ол (10 г, 118,9 ммоль) при 0°С растворяли в ДМФ (100 мл), затем добавляли 1Н-имидазол (17,29 мл, 261,5 ммоль), затем (трет-бутил)(хлор)диметилсилан (21,5 г, 142,7 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться, затем ее перемешивали при комнатной температуре в течение 14 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (300 мл) и промывали 5% водным раствором ЫС1 (2x100 мл) и рассолом (50 мл), затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии при элюировании с помощью 0-10% Е10Ас в гексане и получали искомое соединение (17,2 г, 73%) в виде бесцветное прозрачной жидкости.
'Н ЯМР (250 МГц, СИС13): 5Н 5,66 (5, 2Н), 4,53 (й, 1=7,0, 3,6 Гц, 1Н), 2,57 (ЦЦ, 1=15,2, 6,8 Гц, 2Н), 2,27 (ЦЦ, 1=15,3, 3,6 Гц, 2Н), 0,89 (5, 9Н), 0,06 (5, 6Н).
- 59 028626
Промежуточный продукт 168.
Этил-3 - [(трет-бутилдиметилсилил)окси] бицикло [3.1.0] гексан-6-карбоксилат.
В атмосфере азота при комнатной температуре 1-(2-этокси-2-оксоэтилиден)диазений (6,07 мл,
48.4 ммоль) в ДХМ (4 мл) при перемешивании в течение 6 ч шприцевым насосом медленно добавляли к раствору промежуточного продукта 167 (8 г, 40,3 ммоль) и ацетата родия(11) (178,24 мг, 0,4 ммоль) в ДХМ (150 мл). Смесь перемешивали в течение 14 ч, затем фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное светло-коричневое масло очищали с помощью колоночной хроматографии при элюировании с помощью 5-30% этилацетата в гептане и получали искомое соединение (7,15 г, 59%), смесь изомеров (экзо:эндо; 2,5:1), в виде бесцветного прозрачного масла.
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): 5Н 4,12-4,03 (т, 2Н), 2,13 (бб, 1=13,0, 7,2 Гц, 1Н), 2,05 (ббб, 1=13,2, 5,8,
3.4 Гц, 1Н), 1,88-1,69 (т, 4Н), 1,51 (б, 1=14,7 Гц, 1Н), 1,28-1,19 (т, 4Н), 0,88-0,82 (т, 9Н), 0,04-0,03 (т, 6Н).
Промежуточный продукт 169.
Этил-3-гидроксибицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилат ТБАФ (1 М раствор, 68,13 мл) при перемешивании при комнатной температуре по каплям добавляли к раствору промежуточного продукта 168 (чистота 95%, 10,2 г, 34,06 ммоль) в ТГФ (100 мл), затем смесь нагревали при 50°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Полученное светлокоричневое масло разбавляли этилацетатом (300 мл) и промывали водой (2x100 мл) и рассолом (50 мл), затем сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (неочищенное, 9,4 г, предположительно 100% превращение) в виде светло-красного масла.
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): 5Н 4,15-4,05 (т, 2Н), 2,26 (бб, 1=13,1, 7,1 Гц, 1Н), 2,20-2,11 (т, 1Н), 1,991,93 (т, 1Н), 1,92-1,84 (т, 4Н), 1,84-1,75 (т, 1Н), 1,64-1,53 (т, 1Н), 1,30-1,20 (т, 3Н).
Промежуточный продукт 170.
Этил-(1К,5§,6§)-3-оксобицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилат.
Промежуточный продукт 169 (чистота 60%, 9,4 г, 33,14 ммоль) растворяли в ДХМ (100 мл), затем одной порцией добавляли перйодинан Десса-Мартина (28,11 г, 0,07 моль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Смесь разбавляли с помощью ДХМ (200 мл) и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2x100 мл), водой (100 мл) и рассолом (50 мл), затем сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное почти белое липкое твердое вещество очищали с помощью флэш-хроматографии при элюировании с помощью 30-100% этилацетата в гептане и получали искомое соединение (3,15 г, 56%) в виде светлокоричневого масла.
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): 5Н 4,15 (д, 1=7,1 Гц, 2Н), 2,66 (бб1, 1=18,5, 3,9, 1,6 Гц, 2Н), 2,31 (б, 1=1,8 Гц, 1Н), 2,27 (б, 1=1,7 Гц, 2Н), 2,18 (1б, 1=3,4, 1,6 Гц, 2Н), 1,31-1,23 (т, 4Н).
Промежуточный продукт 171.
Этил-( 1 δ,5δ,6Κ)-3 -(трифторметансульфонилокси)бицикло [3.1.0]гекс-2-ен-6-карбоксилат.
Промежуточный продукт 170 (3 г, 17,84 ммоль) растворяли в сухом толуоле (60 мл), добавляли ДИПЭА (12,5 мл, 71,35 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 45°С. Добавляли ангидрид трифторметансульфокислоты (12 мл, 71,35 ммоль), и температура повышалась до 70°С. Реакционную смесь охлаждали с помощью бани со льдом. Смесь перемешивали при 45°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (200 мл) и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2x100 мл). Водные промывочные растворы экстрагировали этилацетатом (200 мл) и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (2x100 мл). Водные промывочные растворы экстрагировали (100 мл), затем органические экстракты объединяли, промывали рассолом (50 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии при элюировании с помощью 0-20% этилацетата в гептане и получали искомое соединение (2,73 г, 51%).
Ή ЯМР (250 МГц, СОС13): 5Н 5,87 (б, 1=1,9 Гц, 1Н), 4,14 (д, 1=7,1 Гц, 2Н), 3,00 (бб, 1=17,2, 6,2 Гц, 1Н), 2,75-2,60 (т, 1Н), 2,46-2,31 (т, 1Н), 2,23-2,11 (т, 1Н), 1,39-1,32 (т, 1Н), 1,32-1,16 (т, 3Н).
Промежуточный продукт 172.
Этил-(18,58,6К)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бицикло[3.1.0]гекс-2-ен-6карбоксилат.
Промежуточный продукт 171 (2,73 г, 9,09 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (60 мл) и дегазировали азотом в течение 5 мин. Добавляли бис-(пинаколято)диборан (3,46 г, 13,64 ммоль), ацетат калия (2,68 г, 27,28 ммоль), 1,1'-бис-(дифенилфосфанил)ферроцен (0,15 г, 0,27 ммоль) и комплекс Рб(бррГ)С12 с дихлорметаном (0,22 г, 0,27 ммоль) и реакционную смесь нагревали в атмосфере азота при 90°С в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (200 мл) и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2x100 мл). Водные промывочные растворы повторно экстрагировали этилацетатом (50 мл). Органические экстракты объединяли, промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии при элюировании с помощью 0-40% этилацетата в гептане и получали искомое соединение (2,0 г, 59%), содержащее примесь
- 60 028626 бис-(пинаколято)диборана.
Ή ЯМР (250 МГц, СЭС13): 5Н 6,66 (б, 1=1,9 Гц, 1Н), 4,11 (ц, 1=7,1 Гц, 2Н), 2,88-2,73 (т, 1Н), 2,662,44 (т, 2Н), 2,33-2,22 (т, 1Н), 1,34-1,18 (т, 16Н).
Промежуточный продукт 173.
6-Бром-1-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-5-фтор-2-(метоксиметил)бензимидазол.
Искомое соединение получали по методике, аналогичной методике К, используя в качестве исходных веществ 1-бром-2,5-дифтор-4-нитробензол и 2-(дифторметокси)бензиламин и обеспечивая образование бензимидазола с помощью метоксиуксусной кислоты.
ЖХМС (рН 10) т/ζ 417,6 [М+Н]+, ВУ 2,46 мин.
Промежуточный продукт 174.
2-Метил-1-(1-фенилэтил)бензимидазол-6-ол.
Искомое соединение можно получить по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 101, с использованием в качестве исходного вещества 2-фтор-4-метокси-1нитробензол и 1-фенилэтанамин, в соответствии с методикой получения промежуточного продукта 47, с последующим деметилированием в соответствии с методикой получения промежуточного продукта 101.
КК ЖХМС т/ζ 253 (М+Н)+, ВУ 1,65 мин.
Промежуточный продукт 175.
{6-Бром-1 - [(2,5-диметилфенил)метил] бензимидазол-2 -ил}(фенил)метанол.
Искомое соединение синтезировали из бензальдегида по методике, описанной для получения промежуточного продукта 30.
Промежуточный продукт 176.
1-[(2,5-Диметилфенил)метил]-5-(трифторметил)бензимидазол.
Искомое соединение можно синтезировать из 1-фтор-2-нитро-4-(трифторметил)бензола и (2,5-диметилфенил)метанамина в соответствии с первыми двумя стадиями методики К и последующей циклизацией с муравьиной кислотой.
Промежуточный продукт 177.
Этил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)циклогекс-3-ен-1-карбоксилат.
Гексаметилдисилазид лития в смеси ТГФ/этилбензол (1 М, 5,55 мл) при перемешивании в инертной атмосфере при -78°С по каплям добавляли к раствору этил-4-оксоциклогексанкарбоксилата (900 мг,
5,29 ммоль) в безводном ТГФ (5 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч. В течение 5 мин добавляли
1.1.1- трифтор-Шфенил-Ш[(трифторметил)сульфонил]метансульфонамид (1,98 г, 5,55 ммоль) в ТГФ (5 мл) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 12 ч. Реакцию останавливали с помощью NаΗ§Ο4 и смесь разбавляли этилацетатом (250 мл), затем промывали с помощью 0,5 М водным раствором №ЮН (2x20 мл), насыщенным водным раствором N^01 (20 мл) и рассолом (20 мл). Затем органическую фракцию сушили над Мд§О4 и концентрировали при пониженном давлении. Полученное вещество (1,9 г, 83%) растворяли в
1,4-диоксане (30 мл), добавляли 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)1.3.2- диоксаборолан (1,68 г, 6,6 ммоль) и 1,1'-бис-(дифенилфосфанил)ферроцен (73 мг, 0,13 ммоль) и смесь дегазировали в помощью Ν2 в течение 5 мин. Добавляли комплекс бис-[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железа и дихлорпалладия с дихлорметаном (108 мг, 0,13 ммоль) и смесь нагревали при 90°С в течение 18 ч. Смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (50 мл), сушили над Мд§О4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью 10-20% этилацетата в гептане и получали две порции искомого соединения (440 мг, 26%, чистота 73% и 362 мг, 12%, чистота 42%) в виде бесцветного масла.
ВЭЖХ-МС, методика В: МН+ т/ζ 281, ВУ 2,37 мин (73%).
Промежуточный продукт 178.
Этил-4-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]циклогекс-3-ен-1карбоксилат.
При перемешивании смесь промежуточного продукта 177 (13,6 г, 48,5 ммоль),
5-бром-2-йодпиримидина (13,83 г, 48,5 ммоль) и карбоната натрия (15,43 г, 146 ммоль) в
1.2- диметоксиэтане (300 мл) и воде (100 мл) продували аргоном (три цикла вакуумирование-продувка аргоном). Добавляли 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладий(П) дихлорид (1,189 г, 1,456 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 90°С в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и реакцию останавливали водой (500 мл). При перемешивании добавляли рассол (200 мл) и Е1ОАс (200 мл). Слои разделяли и водный слой трижды экстрагировали с помощью Е1ОАс. Объединенные экстракты промывали рассолом, сушили над №28О4 и концентрировали в вакууме. Полученное коричневое маслообразное твердое вещество (20,8 г) непосредственно использовали без дополнительной очистки. При перемешивании смесь полученного выше вещества (12,9 г, 20,73 ммоль, 50%), бис-(пинаколято)дибора (12,9 г, 22,86 ммоль, 45%) и ацетата калия (6,10 г, 62,2 ммоль) в безводном
1,4-диоксане (120 мл) продували аргоном (три цикла вакуумирование-продувка аргоном) в течение
- 61 028626 мин. Добавляли 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладий(П)дихлорид (0,508 г, 0,622 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 90°С в течение 1 ч и получали темную черно-коричневую суспензию. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой кизельгура, который промывали с помощью ЕЮАс. Фильтрат концентрировали в вакууме и получали неочищенное твердое вещество, которое растирали в кипящей смеси гептан/диизопропиловый эфир (1:1, 100 мл). Всю смесь фильтровали через кизельгур и промывали горячей смесью гептан/диизопропиловый эфир (3x100 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (11,0 г) в виде бледнобежевого твердого вещества.
ЖХМС (рН 10): т/ζ 277 (масса иона для производного бороновой кислоты), ВУ 1,76 мин.
Следующие примеры являются соединениями формулы (Ι) и не все соединения являются соединениями формулы (ΙΙΒ). Соединения формулы (ΙΙΒ) включают соединения примеров 25, 27, 28, 33, 37, 38, 54, 56, 57, 59-62, 64-72, 74, 78, 81, 83, 85-98, 100, 102, 104, 106, 109-112, 222, 224-226, 228-236, 238-241, 324, 326, 345, 364, 365, 367, 381, 389, 390, 392, 401, 403-405, 412, 414, 415, 417, 418, 420, 424, 432, 437439, 443, 445, 447, 449, 450, 452, 455-459, 461, 462, 464, 465, 467, 468, 471, 474, 475, 478, 479, 480, 482485, 490-498, 500-518, 524, 525, 528, 532-557, 561-565, 567-570, 573-576, 580, 582, 589, 591, 592, 595, 596, 599-601, 603, 608, 610, 612, 620, 622, 623, 627, 630-636, 638, 641, 642, 645, 647, 648, 675, 715-741, 758, 779, 780, 783-787, 789, 790, 795, 797, 799, 801-826, 834-840, 843, 845-847, 849-852, 854-856, 858-867, 883-920, 997, 1007-1010, 1028, 1029, 1032, 1033, 1035, 1036, 1051, 1052, 1056, 1059-1072, 1074, 1083, 1084, 1100 и 1101.
Пример 1 (методика В).
[1-(2,5-Диметилбензил)-1Н-бензимидазол-2-ил]метанол.
К раствору промежуточного продукта 1 (20,0 г, 135,0 ммоль) в ДМФ (60 мл) добавляли
2,5-диметилбензилхлорид (20,9 г, 135,0 ммоль) и карбонат калия (37,3 г, 270,0 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч. Добавляли воду (50 мл) и смесь выливали в смесь этилацетат/вода. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О4) и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (21,6 г, 60%) в виде почти белого твердого вещества.
Ίί ЯМР (ДМСО-б6): 5Н 7,64 (б, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,26 (б, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,20-7,13 (т, 2Н), 7,11 (б, 1=7,2 Гц, 1Н), 6,96 (б, 1=7,2 Гц, 1Н), 6,19 (5, 1Н), 5,61 (ΐ, 1=5,6 Гц, 1Н), 5,50 (5, 2Н), 4,63 (б, 1=6,0 Гц, 2Н), 2,32 (5, 3Н), 2,03 (5, 3Н).
ЖХМС (ЭР+) 267 (М+Н)+.
Пример 2 (методика С).
[ 1 -(2,5-Диметилбензил)-1Н-бензимидазол-2-ил] (пиридин-4-ил)метанол.
К раствору промежуточного продукта 2 (0,25 г, 1,06 ммоль) в ТГФ (10 мл) при -78°С медленно по каплям добавляли 1,6 М раствор н-бутиллития (0,79 мл, 1,27 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин. По каплям медленно добавляли изоникотиновый альдегид (0,17 г, 1,59 ммоль) в ТГФ (1 мл). Еще через 10 мин реакцию останавливали водой (1 мл) и смеси давали нагреться до КТ. Реакционную смесь выливали в смесь этилацетат/вода. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (§Ю2, 0-30% МеОН/ДХМ) и получали искомое соединение (0,2 г, 55%) в виде почти белого твердого вещества.
ΊI ЯМР (СИС13): 5Н 8,31 (б, 1=5,9 Гц, 2Н), 7,69 (б, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,28-7,16 (т, 4Н), 7,00-6,95 (т, 2Н), 6,87-6,85 (т, 1Н), 6,16 (5, 1Н), 5,84 (5, 1Н), 5,35-5,09 (бб, 1АВ=17,0 Гц, 2Н), 2,25 (5, 3Н), 1,89 (5, 3Н).
ЖХМС (ЭР+) 344 (М+Н)+.
Примеры 3А и 3В.
(К)-[1-(2,5-Диметилбензил)-1Н-бензимидазол-2-ил](фенил)метанол и (З)-[1-(2,5-диметилбензил)1Н-бензимидазол-2-ил](фенил)метанол.
Получали из промежуточного продукта 2 и бензальдегида в соответствии с методикой С.
Ίί ЯМР (СИС13): 5Н 7,77 (б, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,26-7,13 (т, 7Н), 6,99-6,95 (т, 2Н), 6,86-6,84 (т, 1Н),
5,93 (5, 2Н), 5,06 (бб, 1ан=11,5 Гц, 2Н), 2,12 (5, 3Н), 1,93 (5, 3Н).
ЖХМС (ЭР+) 342 (М+Н)+.
Два энантиомера разделяли с помощью хиральной препаративной хроматографии (СЫга1рак ΛΌ, 100x500, 300 мл/мин, гептан/изопропанол 95:5), ВУ 7,91 мин и 10,75 мин.
Сравнительный пример 4.
1-[1-(2,5-Диметилбензил)-1Н-бензимидазол-2-ил]пропан-1-ол.
Искомое соединение приобретали у фирмы Зрес5 & Бю5рес5 Βν, Ие1й, №Дег1апб5.
ЖХМС (ЭР+) 295 (М+Н)+.
- 62 028626
Примеры 5-10.
Приведенные ниже соединения синтезировали из промежуточного продукта 2 и соответствующим образом замещенного альдегида в соответствии с методикой С.
Пример № Название соединения ЖХМС
5 трет-Бутил-4-{ [ 1 -(2,5-диметилбензил)-1Нбензимидазол-2- ил1(гидрокси)метил} пиперидин-1 -карбоксилат ЖХМС (ЭР+) 450 (М+Н)+.
6 [4-(Диметиламино)фенил][1 -(2,5- диметилбензил)-1Н-бензимидазол-2- ил]метанол ЖХМС (ЭР+) 386 (М+Н)+.
7 (1,3-Бензодиоксол-5-ил)[ 1-(2,5- диметилбензил)-1Н-бензимидазол-2- ил1метанол ЖХМС (ЭР+) 387 (М+Н)+.
8 [ 1 -(2,5-Диметилбензил)-1 Н-бензимидазол-2ил][6-(трифторметил)пиридин-3-ил]метанол ЖХМС (ЭР+) 412 (М+Н)+.
9 1-[ 1-(2,5-Диметилбензил )-1Н-бензимидазол-2ил]-3-фенилпропан-1-ол ЖХМС (ЭР+) 371 (М+Н)+.
10 [ 1 -(2,5-Диметилбензил)-1 Н-бензимидазол-2ил](фуран-2-ил (метанол ЖХМС (ЭР+) 333 (М+Н)+
Пример 11.
3-(1-{[1-(2,5-Диметилбензил)-1Н-бензимидазол-2-ил]метил}-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил)фенол.
3-Этинилфенол (0,07 мл, 0,7 ммоль) и СиδΟ4·5Η2Ο (0,02 г, 0,7 ммоль) добавляли к раствору промежуточного продукта 3 (0,2 г, 0,7 ммоль) в смеси ТГФ/вода (1:1, 4 мл). Добавляли каталитическое количество аскорбата натрия и смесь перемешивали при КТ в течение 5 мин. Затем реакционную смесь выливали в смесь ДХМ/вода. Органический слой отделяли, сушили (Μ§δΟ4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (δίΟ2, 0-40% ЕЮЛс/ДХМ) и получали искомое соединение (0,06 г, 21%) в виде бледно-коричневого твердого вещества.
!Н ЯМР (ДМСО-й6): δυ 9,47 (5, 1Н), 8,48 (5, 1Н), 7,68 (й, 1=3,5 Гц, 1Н), 7,35 (й, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,267,17 (т, 4Н), 7,17 (й, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,88 (й, 1=7,3 Гц, 1Н), 6,71 (й, 1=7,2 Гц, 1Н), 5,95 (5, 3Н), 5,59 (5, 2Н), 2,35 (5, 3Н), 1,94 (5, 3Н).
ЖХМС (ЭР+) 410 (М+Н)+.
Пример 12 (методика Ό).
1-(2,5-Диметилбензил)-2-[(пиридин-4-илметокси)метил]-1Н-бензимидазол.
Гидрид натрия (60% дисперсия в масле, 0,022 г, 0,56 ммоль) при перемешивании при 0°С добавляли к раствору соединения примера 1 (0,05 г, 0,19 ммоль) и 4-(бромметил)пиридингидробромида (0,06 г, 0,23 ммоль) в ДМФ (1,5 мл) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в смесь этилацетат/вода. Органический слой отделяли, сушили (Μ§δΟ4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (δίΟ2, 0-40% ЕЮЛс/ДХМ) и получали искомое соединение (0,05 г, 83%) в виде белого твердого вещества.
!Н ЯМР (ДМСО-й6): δΗ 8,43 (й, 1=5,6 Гц, 2Н), 7,71 (т, 1Н), 7,33 (т, 1Н), 7,23 (т, 2Н), 7,11 (т, 2Н),
6,94 (й, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,17 (5, 1Н), 5,52 (5, 2Н), 4,83 (5, 2Н), 4,57 (5, 2Н), 2,32 (5, 3Н), 1,96 (5, 3Н).
ЖХМС (ЭР+) 358 (М+Н)+.
Пример 13.
1-(2,5-Диметилбензил)-2-[(пиридин-3-илметокси)метил]-1Н-бензимидазол.
Синтезировали из соединения примера 1 и 3-(бромметил)пиридингидробромида в соответствии с методикой Ό.
ЖХМС (ЭР+) 358 (М+Н)+.
Пример 14.
1-(2,5-Дихлорбензил)-2-(пиридин-4-илметил)-1Н-бензимидазол.
Искомое соединение получали из промежуточного продукта 4 и 2,5-дихлорбензилбромида в соответствии с методикой В и его выделяли в виде желтого твердого вещества.
!Н ЯМР (ДМСО-й6): δΗ 8,36 (й, 1=5,9 Гц, 2Н), 7,69 (т, 1Н), 7,50 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,37 (т, 1Н), 7,31 (йй, 1=8,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,22 (т, 4Н), 6,15 (й, 1=2,4 Гц, 1Н), 5,58 (5, 2Н), 4,35 (5, 2Н).
ЖХМС (ЭР+) 368 (М+Н)+.
Пример 15.
1-(2,5-Диметилбензил)-2-(пиридин-4-илметил)-1Н-бензимидазол.
Искомое соединение получали из промежуточного продукта 4 и 2,5-диметилбензилбромида в соответствии с методикой В и его выделяли в виде желтого твердого вещества.
!Н ЯМР (ДМСО-й6): δυ 8,39 (т, 2Н), 7,65 (т, 1Н), 7,32 (т, 1Н), 7,19 (т, 4Н), 7,08 (й, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,91 (й, 1=7,6 Гц, 1Н), 5,89 (5, 1Н), 5,46 (5, 2Н), 4,27 (5, 2Н), 2,31 (5, 3Н), 1,93 (5, 3Н).
ЖХМС (ЭР+) 328 (М+Н)+.
- 63 028626
Пример 16.
1-(2,5-Диметилбензил)-2-[1-(пиридин-4-илметокси)этил]-1Н-бензимидазол.
Искомое соединение получали из промежуточного продукта 7 и 4-(бромметил)пиридингидробромида в соответствии с методикой Ό.
ЖХМС (ЭР+) 372 (М+Н)+.
Пример 17 (методика Е).
1-(2,5-диметилбензил)-2-{[(2-нитробензил)окси]метил}-1Н-бензимидазол.
Смесь соединения примера 1 (0,20 г, 0,75 ммоль), 2-нитробензилбромида (0,16 г, 0,75 ммоль) и оксида серебра (0,52 г, 2,25 ммоль) перемешивали в ДХМ в темноте при КТ в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и концентрировали в вакууме и получали остаток, который очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, и получали искомое соединение.
ЖХМС (ЭР+) 402 (М+Н)+.
Пример 18.
1- (1 -Фенилэтил)-2-[(пиридин-4-илметокси)метил] -1Н-бензимидазол.
Искомое соединение получали из промежуточного продукта 10 и 4-(бромметил)пиридингидробромида в ДМФ в соответствии с методикой Е.
ЖХМС (ЭР+) 344 (М+Н)+. Пример 19.
2- [(Дифтор)(пиридин-4-ил)метил]-1-(2,5-диметилбензил)-1Н-бензимидазол МпО2 (1,3 г, 14,6 ммоль) добавляли к раствору соединения примера 2 (0,25 г, 0,73 ммоль) в ДХМ (10 мл) и смесь перемешивали при КТ в течение 15 мин. Реакционную смесь фильтровали через слой целита, промывая несколько раз с помощью ДХМ, и затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в ДХМ (10 мл), добавляли ДАТС (0,2 мл, 1,46 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч. Реакционную смесь выливали в смесь 2 М водный раствор ЫаОН (15 мл)/ДХМ, затем органический слой отделяли, сушили (Мд§О4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (§Ю2, 0-30% Е1ОАс/ДХМ) и получали искомое соединение (0,04 г, 14%) в виде бледно-коричневого твердого вещества.
Ή ЯМР (СБС13): 5Н 8,64 (й, 1=5,6 Гц, 2Н), 7,77 (й, 1=6,1 Гц, 1Н), 7,44 (й, 1=5,9 Гц, 2Н), 7,27-7,20 (т, 2Н), 7,07 (й, 1=6,9 Гц, 1Н), 7,02 (й, 1=7,7 Гц, 1Н), 6,89 (й, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,01 (5, 1Н), 5,48 (5, 2Н), 2,29 (5, 3Н), 1,97 (5, 3Н).
ЖХМС (ЭР+) 364 (М+Н)+.
Пример 20.
[1-(1-Фенилэтил)-1Н-бензимидазол-2-ил](пиридин-4-ил)метанол Искомое соединение получали из промежуточного продукта 11 и изоникотинового альдегида в соответствии с методикой С.
ЖХМС (ЭР+) 330 (М+Н)+.
Пример 21.
(8)-[1 -(2,5-Диметилбензил)-1Н-бензимидазол-2-ил] (фенил)метанамин.
ДИПЭА (0,20 мл, 1,0 ммоль), ГАТУ (0,4 г, 1,0 ммоль) и (§)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2фенилуксусную кислоту (0,25 г, 1,0 ммоль) добавляли к раствору промежуточного продукта 6 (0,22 г, 1,0 ммоль) в ДХМ (5 мл) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 4 ч. Реакционную смесь подвергали распределению между ДХМ и 5% водным раствором НС1 и органические вещества промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органический слой экстрагировали, сушили (Мд§О4) и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в уксусной кислоте (5 мл) и нагревали при 60°С в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (§Ю2, 0-50% Е1ОАс/изогексан). Извлеченное вещество растворяли в ДХМ (2 мл) и 4н. растворе НС1 в 1,4-диоксане (2 мл) и перемешивали при КТ в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (0,05 г, 7%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (ДМСО-й6): 5Н 7,69 (й, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,32 (т, 2Н), 7,19 (т, 5Н), 7,07 (й, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,89 (й, 1=7,6 Гц, 1Н), 5,83 (5, 1Н), 5,42 (т, 2Н), 5,29 (5, 1Н), 2,30 (5, 3Н), 1,91 (5, 3Н).
ЖХМС (ЭР+) 342 (М+Н)+.
Пример 22.
6-Бром-1-(1-фенилэтил)-2-[(пиридин-4-илметокси)метил]-1Н-бензимидазол.
Искомое соединение получали из промежуточного продукта 14 и 4-(бромметил)пиридингидробромида в ДМФ в соответствии с методикой Е.
Ή ЯМР (ДМСО-й6): 5Н 8,82 (й, 1=6,6 Гц, 2Н), 7,86 (й, 1=6,4 Гц, 2Н), 7,66 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,34 (т, 7Н), 6,14 (т, 1Н), 5,07 (5, 2Н), 4,93 (5, 2Н), 1,95 (й, 1=7,1 Гц, 3Н).
ЖХМС (ЭР+) 424 (М+Н)+.
Пример 23 (методика Р).
1-{4-[1-(2,5-Диметилбензил)-2-(гидроксиметил)-1Н-бензимидазол-6-ил]фенил}этанон.
4-Ацетилфенилбороновую кислоту (0,05 г, 0,31 ммоль) и 2 М водный раствор карбоната натрия (1 мл) добавляли к раствору промежуточного продукта 18 (0,10 г, 0,29 ммоль) в смеси 1,4-диоксан:вода
- 64 028626 (4:1, 5 мл) и реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин. Добавляли ΡύΟ2(ύρρί) (0,01 мг, 0,05 ммоль) и реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин, затем нагревали в микроволновом реакторе Вю1аде при 100°С в течение 60 мин. Добавляли этилацетат и смесь фильтровали через слой целита. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества.
ЖХМС (ЭР+) 385 (М+Н)+.
Примеры 24-28.
Приведенные ниже соединения синтезировали из промежуточного продукта 18 и соответствующей бороновой кислоты в соответствии с методикой Ρ.
Пример № Название соединения ЖХМС
24 [ 1-(2,5-Диметилбензил )-6-(пиридин-4-ил)-1Нбензимидазол-2-ил] метанол ЖХМС (ЭР+) 344 (М+Н)+
25 [1-(2,5-Диметилбензил)-6-(6-фторпиридин-3- ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]метанол ЖХМС (ЭР+) 362 (М+Н)+
26 [1-(2,5-Диметилбензил)-6-(хинолин-6-ил)-1Нбензимидазол-2-ил] метанол ЖХМС (ЭР+) 394 (М+Н)+
27 {6-[6-(Диметиламино)пиридин-3-ил]-1-(2,5диметилбензил)-1Н-бензимидазол-2ил} метанол ЖХМС (ЭР+) 387 (М+Н)+.
28 [6-(6- Аминопиридин-3-ил )-1-(2,5 диметил бенз ил)-1 Н-бензимидазол-2ил!метанол ЖХМС (ЭР+) 359 (М+Н)+
Пример 29.
7-{[1-(2,5-Диметилбензил)-1Н-бензимидазол-2-ил]метокси}изохинолин.
Искомое соединение получали из промежуточного продукта 19 и 7-гидроксиизохинолина в соответствии с методикой Ό.
ЖХМС (ЭР+) 394 (М+Н)+.
Пример 30.
1- (2,5-Диметилбензил)-2-{[(2-метилпиридин-3-ил)окси]метил}-1Н-бензимидазол.
Искомое соединение получали из промежуточного продукта 19 и 2-метилпиридин-3-ола в соответствии с методикой Ό.
ЖХМС (ЭР+) 358 (М+Н)+.
Пример 31.
2- ({[1-(2,5-Диметилбензил)-1Н-бензимидазол-2-ил]метил}сульфанил)бензотиазол.
При перемешивании к раствору 2-меркаптобензотиазола (0,12 г, 0,7 ммоль) в ДМФ (6 мл) добавляли карбонат калия (0,19 г, 1,40 ммоль), затем промежуточный продукт 19 (0,20 г, 0,7 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3-4 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток разбавляли этилацетатом (10 мл). Органический слой промывали водой (10 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение.
ЖХМС (ЭР+) 416 (М+Н)+.
Пример 32.
4-{[1-(2,5-Диметилбензил)-1Н-бензимидазол-2-ил]метил}-N,N-диметиланилин.
2-[4-(Диметиламино)фенил]уксусную кислоту (0,18 мг, 1,0 ммоль) при перемешивании при 0°С добавляли к раствору промежуточного продукта 6 (0,20 г, 0,88 ммоль) в ДХМ (6 мл), ЭДХ (0,19 г, 0,97 ммоль) и триэтиламину (0,37 мл, 2,65 ммоль) и перемешивали при КТ в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (60 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение.
ЖХМС (ЭР+) 370 (М+Н)+.
- 65 028626
Примеры 33-35.
Приведенные ниже соединения синтезировали из промежуточного продукта 21 и соответствующей бороновой кислоты в соответствии с методикой Р.
Пример № Название соединения ЖХМС
33 1-(2,5-Диметилбензил)-6-(6-фторпиридин-3- ил)-2-(пиридин-4-илметил)-1Н-бензимидазол ЖХМС (ЭР+) 423 (М+Н)+.
34 1-(2,5-Диметилбензил)-6-(пиридин-4-ил)-2- (пиридин-4-илметил)-1Н-бензимидазол ЖХМС (ЭР+) 405 (М+Н)+.
35 1 -(2,5-Диметилбензил)-6-(3,5- диметил изоксазол-4-ил )-2-(пиридин-4- илметил)-1 Н-бензимидазол ЖХМС (ЭР+) 423 (М+Н)+
Примеры 36-39.
Приведенные ниже соединения синтезировали из промежуточного продукта 23 и соответствующей бороновой кислоты в соответствии с методикой Р.
Пример Ха Название соединения ЖХМС
36 1-{4-[1-(1-Фенилэтил)-2-(пиридин-4-илметил)- 1Н-бензимидазол-6-ил]фенил}этанон ЖХМС (ЭР+) 432 (М+Н)+
37 5-[ 1 -(1 -Фенилэтил)-2-(пиридин-4-илметил)1Н-бензимидазол-6-ил]пиридин-2-амин ЖХМС (ЭР+) 406 (М+Н)+.
38 Т4,1Ч-Диметил-5-[ 1 -(1 -фенилэтил)-2-(пиридин4-илметил)-1Н-бензимидазол-6-ил]пиридин-2амин ЖХМС (ЭР+) 434 (М+Н)+
39 4-Г 1 -(1 -Фенилэтил)-2-(пиридин-4-илметил)- ЖХМС (ЭР+) 433
1Н-бензимидазол-6-ил]бензамид (М+Н)+.
Пример 40.
[1-(2,5-Диметилфениламино)-1Н-бензимидазол-2-ил](пиридин-4-ил)метанол.
Искомое соединение получали из промежуточного продукта 24 и изоникотинового альдегида в соответствии с методикой С.
'Н ЯМР (ДМСО-а6): 5Н 8,84 (5, 1Н), 8,48-8,42 (т, 2Н), 7,70-7,66 (т, 1Н), 7,40-7,35 (т, 2Н), 7,27-7,17 (т, 2Н), 7,14-7,08 (т, 1Н), 7,01 (а, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,58-7,53 (т, 1Н), 6,44 (а, 1=6,0 Гц, 1Н), 5,97 (а, 1=6,0 Гц, 1Н), 5,51 (5, 1Н), 2,32 (5, 3Н), 1,91 (5, 1Н).
ЖХМС (ЭР+) 345 (М+Н)+.
Пример 41.
1-(2,5-Диметилбензил)-2-[1-(пиридин-4-ил)этил]-1Н-бензимидазол.
Промежуточный продукт 25 (0,34 г, 1,91 ммоль) растворяли в ТГФ (5 мл), и добавляли раствор гидроксида лития (0,09 г, 2,10 ммоль) в воде (5 мл). Полученный раствор перемешивали при КТ в течение 18 ч и затем концентрировали в вакууме и получали неочищенный карбоксилат. Затем это вещество добавляли к раствору промежуточного продукта 6 (0,47 г, 2,11 ммоль) и ГАТУ (0,88 г, 2,30 ммоль) в ДМФ (20 мл). Реакционную смесь нагревали до 50°С и перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток растворяли в ледяной уксусной кислоте (20 мл) и нагревали при 90°С в течение еще 3 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и оставшееся масло подвергали распределению между ДХМ (50 мл) и водным раствором NаНСОз (50 мл). Органический слой отделяли и сушили над сульфатом натрия и полученный раствор концентрировали в вакууме и получали прозрачное масло. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (8Ю2, 5% МеОН/ДХМ) и получали искомое соединение (0,08 г, 12%) в виде прозрачного масла.
'Н ЯМР (ДМСО-а6): 5Н 8,35-8,32 (т, 2Н), 7,73 (аа, 1=7,0, 1,1 Гц, 1Н), 7,30-7,26 (т, 1Н), 7,24-7,12 (т, 4Н), 7,06-7,00 (т, 1Н), 6,88-6,83 (т, 1Н), 5,68 (5, 1Н), 5,46 (а, 1=17,5 Гц, 1Н), 5,30 (а, 1=17,5 Гц, 1Н), 4,48 (Я, 1=6,9 Гц, 1Н), 2,28 (5, 3Н), 1,84 (5, 3Н), 1,67 (а, 1=6,9 Гц, 3Н).
ЖХМС (ЭР+) 342 (М+Н)+.
Пример 42.
1-[2-Метил-5-(трифторметил)бензил]-2-[(пиридин-4-илметокси)метил]-1Н-бензимидазол.
Искомое соединение получали из промежуточного продукта 26 и 4-(бромметил)пиридингидробромида в соответствии с методикой Ό.
ЖХМС (ЭР+) 412 (М+Н)+.
Пример 43.
4-Хлор-3 -({2-[(пиридин-4-илметокси)метил]-1Н-бензимидазол-1-ил}метил)анилин.
Искомое соединение получали из промежуточного продукта 28 и 4-(бромметил)пиридингидробромида в соответствии с методикой Ό.
- 66 028626
ЖХМС (ЭР+) 379 (М+Н)+.
Пример 44.
[1-(2,5-Диметилбензил)-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил](пиридин-4ил)метанол.
Искомое соединение получали из промежуточного продукта 30 и 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола в соответствии с методикой Е.
!Н ЯМР (ДМСО-ά^): δΗ 8,39 (άά, 1=4,5, 1,6 Гц, 2Н), 8,03 (к, 1Н), 7,76 (к, 1Н), 7,64 (ά, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,44-7,41 (т, 2Н), 7,28 (ά, 1=5,6 Гц, 2Н), 7,06 (ά, 1=7,7 Гц, 1Н), 6,87 (ά, 1=6,8 Гц, 1Н), 6,70 (ά, 1=5,5 Гц, 1Н), 6,01 (ά, 1=5,5 Гц, 1Н), 5,83 (к, 1Н), 5,63-5,43 (т, 2Н), 3,82 (к, 3Н), 2,33 (к, 3Н), 1,92 (к, 3Н).
ЖХМС (ЭР+) 424 (М+Н)+.
Пример 45.
[1-(2,5-Диметилбензил)-6-{1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1Н-пиразол-4-ил}-1Н-бензимидазол-2ил](пиридин-4-ил)метанол.
Искомое соединение получали из промежуточного продукта 30 и 4-{2-[4-(4,4,5,5тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил]этил}морфолина в соответствии с методикой Р.
!Н ЯМР (ДМСО-ά^): δΗ 8,40 (άά, 1=4,5, 1,6 Гц, 2Н), 8,08 (к, 1Н), 7,77 (к, 1Н), 7,64 (ά, 1=8,9 Гц, 1Н), 7,43 (т, 2Н), 7,28 (ά, 1=5,8 Гц, 2Н), 7,06 (ά, 1=7,7 Гц, 1Н), 6,87 (ά, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,70 (ά, 1=5,5 Гц, 1Н), 6,02 (ά, 1=5,5 Гц, 1Н), 5,84 (к, 1Н), 5,63-5,43 (т, 2Н), 4,20 (ί, 1=6,6 Гц, 2Н), 3,53 (ί, 1=4,6 Гц, 4Н), 2,70 (ί, 1=6,4 Гц, 2Н), 2,39 (ί, 1=4,6 Гц, 4Н), 2,34 (к, 3Н), 1,92 (к, 3Н).
ЖХМС (ЭР+) 523 (М+Н)+.
Пример 46 (методика Ι).
1- (2,5-Диметилбензил)-2-[(метилсульфанил)метил]-1Н-бензимидазол.
2- (Метилсульфанил)уксусную кислоту (0,11 г, 1,06 ммоль) при перемешивании при 0°С добавляли к раствору промежуточного продукта 6 (0,20 г, 0,88 ммоль) в ДХМ (6 мл), ЭДХ (0,19 г, 0,97 ммоль) и триэтиламину (0,37 мл, 2,65 ммоль) и перемешивали при КТ в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (60 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме и получали неочищенный продукт, который очищали с помощью препаративной ВЭЖХ, и получали искомое соединение.
ЖХМС (ЭР+) 297 (М+Н)+.
Пример 47.
1-(2,5-Диметилбензил)-2-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]-1Н-бензимидазол Искомое соединение получали из промежуточного продукта 6 и 3-(1Н-имидазол-4-ил)пропановой кислоты в соответствии с методикой Ι.
ЖХМС (ЭР+) 331 (М+Н)+.
Пример 48.
1-(2,5-Диметилбензил)-2-[(фтор)(пиридин-4-ил)метил]-1Н-бензимидазол.
К раствору соединения примера 2 (0,15 г, 0,44 ммоль) в хлороформе (10 мл) добавляли ДАТС (0,11 мл, 0,88 ммоль). Смесь нагревали при 50°С в течение 30 мин и затем реакционную смесь выливали в смесь 2 М водный раствор №ЮН (15 мл)/ДХМ. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (§Ю2, 0-30% ЕЮАс/ ДХМ) и получали искомое соединение (0,05 г, 33%) в виде белого твердого вещества.
!Н ЯМР (СБС13): δΗ 8,55 (ά, 1=5,8 Гц, 2Н), 7,90 (ά, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,38-7,25 (т, 4Н), 7,16 (ά, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,06 (ά, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,95 (ά, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,87 (ά, 1НР 46 Гц, 1Н), 6,07 (к, 1Н), 5,33 (άά, 1^=17,0 Гц, 2Н), 2,30 (к, 3Н), 2,03 (к, 3Н).
ЖХМС (ЭР+) 346 (М+Н)+.
Пример 49.
1-(2,5-Диметилбензил)-2-(фенилсульфинил)-1Н-бензимидазол.
К раствору промежуточного продукта 31 (0,20 г, 0,58 ммоль) в ДХМ (10 мл) при 0°С добавляли МХПБК (0,210 г, 1,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Затем реакцию останавливали насыщенным водным раствором тиосульфата натрия (10 мл) и смеси давали нагреться до температуры окружающей среды. Реакционную смесь выливали в смесь ДХМ/насыщенный водный раствор карбоната натрия. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (§Ю2, 0-20% ЕЮАс/ДХМ) и получали искомое соединение (0,20 г, 96%) в виде белого твердого вещества.
!Н ЯМР (ДМСО-ά^): δΗ 7,92 (ά, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,60-7,57 (т, 2Н), 7,37-7,24 (т, 5Н), 7,04 (ί, 1=8,5 Гц, 2Н), 6,86 (ά, 1=7,7 Гц, 1Н), 5,70 (ά, 1^=16,9 Гц, 2Н), 5,65 (к, 1Н), 2,33 (к, 3Н), 1,86 (к, 3Н).
ЖХМС (ЭР+) 361 (М+Н)+.
- 67 028626
Пример 50.
1-(2,5-Диметилбензил)-2-(фенилсульфонил)-1Н-бензимидазол.
К раствору соединения примера 49 (0,10 г, 0,28 ммоль) в ДХМ (10 мл) при 0°С добавляли МХПБК (0,50 г, 2,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Затем реакцию останавливали насыщенным водным раствором тиосульфата натрия (10 мл) и смеси давали нагреться до температуры окружающей среды. Реакционную смесь выливали в смесь ДХМ/насыщенный водный раствор карбоната натрия. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (§Ю2, 0-20% ЕЮАс/ДХМ) и получали искомое соединение (0,04 г, 38%) в виде белого твердого вещества.
'II ЯМР (СБС1з): δΗ 7,98-7,96 (т, 1Н), 7,83 (й, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,54-7,51 (т, 1Η), 7,40-7,33 (т, 4Н), 7,21-7,19 (т, 1Η), 7,12 (й, 1=7,7 Гц, 1Η), 6,92 (й, 1=7,6 Гц, 1Η), 5,81 (в, 2Н), 5,72 (в, 1Η), 2,44 (в, 3Н), 1,85 (5, 3Н).
ЖХМС (ЭР+) 377 (М+Н)+.
Пример 51.
Метил-3-{1-(2,5-диметилбензил)-2-[(гидрокси)(пиридин-4-ил)метил]-1Н-бензимидазол-6ил}пропаноат.
К раствору 5-бромбензимидазола (10,0 г, 50,8 ммоль) в ДМФ (60 мл) добавляли 2,5-диметилбензилхлорид (7,9 г, 50,8 ммоль) и карбонат калия (14,0 г, 102,0 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч. Добавляли воду (50 мл) и смесь выливали в смесь этилацетат/вода. Органический слой отделяли, сушили (М§§О4) и концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (§Ю2, 0-20% ЕЮАс/ДХМ) и получали бледно-коричневое твердое вещество (6,7 г, 42%). К раствору полученного вещества (2,0 г, 6,3 ммоль) в ТГФ (20 мл) при -78°С в течение 1 мин добавляли свежеприготовленный ДАЛ (0,9М в ТГФ, 14,0 мл, 12,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч и затем в течение 1 мин добавляли раствор изоникотинового альдегида (1,35 г, 12,6 ммоль) в ТГФ (2 мл). Еще через 10 мин реакцию останавливали водой (1 мл) и смеси давали нагреться до КТ Реакционную смесь выливали в смесь этилацетат/вода и органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (§Ю2, 0-20% МеОН/ДХМ) и получали бледно-коричневое твердое вещество (1,9 г, 70%). К раствору полученного вещества (0,20 г, 0,48 ммоль) в ДМФ (5 мл) добавляли метилакрилат (0,08 мл, 0,96 ммоль), Рй(ОАс)2 (0,006 г, 0,024 ммоль), Р(о-толил)3 (0,020 г, 0,048 ммоль) и триэтиламин (4 мл). Смесь дегазировали в атмосфере азота и кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в смесь этилацетат/вода и органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (§Ю2, 0-20% ЕЮАс/ДХМ), и получали желтое масло. Полученное вещество растворяли в смеси ЕЮН/ЕЮАс (10 мл/5 мл) и добавляли Рй/С Щедивва, 5 мас.%, ~300 мг). Суспензию дегазировали и перемешивали в атмосфере Н2 (подавали из баллона) при КТ в течение 18 ч. Смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение.
'II ЯМР (СБС13): δΗ 8,28 (й, 1=4,5 Гц, 2Н), 7,59 (й, 1=8,3 Гц, 1Η), 7,12 (й, 1=6,0 Гц, 2Н), 7,05 (йй, 1=8,3, 1,4 Гц, 1Η), 6,93 (й, 1=7,7 Гц, 1Η), 6,79-6,82 (т, 2Η), 5,94 (в, 1Η), 5,78 (в, 1Η), 5,09 (йй, ЙАБ=17,2 Гц, 2Η), 3,51 (в, 3Η), 2,91 (ΐ, 1=7,6 Гц, 2Н), 2,51 (ΐ, 1=7,6 Гц, 2Η), 2,16 (в, 3Η), 1,86 (в, 3Н).
ЖХМС (ЭР+) 430 (М+Н)+.
Пример 52.
Метил-3-{1-(2,5-диметилбензил)-2-[(гидрокси)(пиридин-4-ил)метил]-1Н-бензимидазол-5ил}пропаноат.
Искомое соединение получали в виде отдельного региоизомера по реакции, описанной в примере 51.
'II ЯМР (СБС13): δΗ 8,31 (й, 1=4,5 Гц, 2Н), 7,49 (в, 1Η), 7,13 (й, 1=5,9 Гц, 2Н), 6,81-6,99 (т, 4Н), 5,94 (в, 1Н), 5,85 (в, 1Н), 5,10 (йй, 1^=17,1 Гц, 2Н), 3,60 (в, 3Н), 2,99 (ΐ, 1=7,6 Гц, 2Н), 2,60 (ΐ, 1=7,6 Гц, 2Н), 2,15 (в, 3Н), 1,87 (в, 3Н).
ЖХМС (ЭР+) 430 (М+Н)+.
Пример 53.
[1-(2,5-Диметилбензил)-6-(1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил](пиридин-4-ил)метанол.
Искомое соединение получали из промежуточного продукта 30 и 1Н-пиразол-4-илбороновой кислоты в соответствии с методикой Ε.
'Η ЯМР (ДМСО-й6): δΗ 12,85 (в, ΝΗ, 1Н), 8,40 (йй, 1=4,5, 1,5 Гц, 2Н), 8,10 (в, 1Н), 7,82 (в, 1Н), 7,64 (й, 1=8,8 Гц, 1Η), 7,47-7,49 (т, 2Н), 7,28 (й, 1=5,8 Гц, 1Η), 7,16 (й, 1=8,0 Гц, 1Η), 7,07 (й, 1=7,7 Гц, 1Н), 6,85 (т, 1Н), 6,70 (й, 1=5,5 Гц, 1Н), 6,01 (й, 1=5,4 Гц, 1Н), 5,85 (в, 1Η), 5,54 (йй, ЙАБ=36,0 Гц, 2Н), 2,34 (в, 3Η), 1,92 (в, 3Η).
ЖХМС (ЭР+) 410 (М+Н)+.
- 68 028626
Пример 54.
{1-(2,5-Диметилбензил)-6-[6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]-1Н-бензимидазол-2-ил}(пиридин-4ил)метанол.
Искомое соединение получали из промежуточного продукта 30 и 1-[5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ил]пиперазина в соответствии с методикой Ρ.
!Н ЯМР (СОС13): 8Н 8,30 (άά, 1=1,5, 4,6 Гц, 2Н), 8,23 (ά, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,70 (ά, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,48 (άά, 1=2,6, 8,8 Гц, 1Н), 7,35 (άά, 1=1,6, 8,4 Гц, 1Н), 7,19-7,16 (т, 2Н), 6,96 (5, 1Н), 6,91 (ά, 1=7,7 Гц, 1Н), 6,806,78 (т, 1Н), 6,53 (ά, 1=8,9 Гц, 1Н), 6,03 (5, 1Н), 5,82 (5, 1Н), 5,15 (ά, 1АВ=17,1 Гц, 2Н), 3,44-3,40 (т, 4Н), 2,90-2,88 (т, 4Н), 2,17 (5, 3Н), 1,84 (5, 3Н).
ЖХМС (ЭР+) 505 (М+Н)+.
Пример 55.
{1-(2,5-Диметилбензил)-5-[4-(пиперазин-1-ил)фенил]-1Н-бензимидазол-2-ил}(пиридин-4ил)метанол.
К раствору 5-бромбензимидазола (10,0 г, 50,8 ммоль) в ДМФ (60 мл) добавляли 2,5-диметилбензилхлорид (7,9 г, 50,8 ммоль) и карбонат калия (14,0 г, 102,0 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч. Добавляли воду (50 мл) и смесь выливали в смесь этилацетат/вода. Органический слой отделяли, сушили (Мд§О4) и концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (§Ю2, 0-20% Е!ОАс/ДХМ) и получали бледно-коричневое твердое вещество (6,7 г, 42%). К раствору полученного вещества (2,0 г, 6,3 ммоль) в ТГФ (20 мл) при -78°С в течение 1 мин добавляли свежеприготовленный ДАЛ (0,9 М в ТГФ, 14 мл, 12,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч и затем в течение 1 мин добавляли раствор изоникотинового альдегида (1,35 г, 12,6 ммоль) в ТГФ (2 мл). Еще через 10 мин реакцию останавливали водой (1 мл) и смеси давали нагреться до КТ Реакционную смесь выливали в смесь этилацетат/вода и органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (§Ю2, 0-20% МеОН/ДХМ) и получали бледно-коричневое твердое вещество (1,87 г, 70%). К раствору полученного вещества (0,20 г, 0,47 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) добавляли пинаколиновый эфир 4-[4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазинил]фенилбороновой кислоты (0,36 г, 0,95 ммоль) и Ρά(ΡΡ1ι3,).·ι (0,03 г, 0,026 ммоль), затем 2 М водный раствор №2СО3 (2 мл). Смесь дегазировали в атмосфере азота и кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в смесь этилацетат/вода. Органический слой отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (§Ю2, 0-60% Е!ОАс/ДХМ). Полученное твердое вещество растворяли в ДХМ (5 мл) и добавляли 4н. раствор НС1 в 1,4-диоксане (1 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч, затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (0,04 г, 15%) в виде почти белого твердого вещества.
!Н ЯМР (ДМСО-ά^: 5Н 8,41 (άά, 1=4,6, 1,5 Гц, 2Н), 7,85 (5, 1Н), 7,56-7,53 (т, 2Н), 7,43 (ά, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,32 (ά, 1=5,4 Гц, 2Н), 7,20 (ά, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,06 (ά, 1=7,7 Гц, 1Н), 6,96 (ά, 1=8,9 Гц, 1Н), 6,87 (ά, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,75 (ά, 1=5,0 Гц, 1Н), 6,11 (ά, 1=4,3 Гц, 1Н), 5,90 (5, 1Н), 5,51 (άά, 1АВ=11,6 Гц, 2Н), 3,083,03 (т, 4Н), 2,86-2,84 (т, 4Н), 2,31 (5, 3Н), 1,92 (5, 3Н).
ЖХМС (ЭР+) 504 (М+Н)+.
Примеры 56-106 (методика 1).
Соответствующую карбоновую кислоту (2 экв.) добавляли к раствору ГАТУ (2 экв.) в ДМФ (2 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин. В случаях, в которых использовали соли с НС1, добавляли ДИПЭА (3 экв.). Добавляли раствор соответствующего промежуточного продукта (1 экв.) в ДМФ (2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Затем температуру повышали до 50°С и перемешивание продолжали в течение 24 ч. Растворитель выпаривали и остаток растворяли в уксусной кислоте (4 мл) и нагревали при 80°С в течение 5 ч. Уксусную кислоту удаляли путем выпаривания. Остаток подвергали распределению между водой и хлороформом (1:1, 6 мл) при 50°С. Слои разделяли с помощью устройства для разделения фаз. Водный слой промывали хлороформом (4 мл) и органический слой выпаривали досуха. Остаток переносили в ДМСО (1 мл) и очищали с помощью препаративной ЖХМС и получали искомый продукт.
Приведенные ниже соединения синтезировали из промежуточного продукта 35 и соответствующей карбоновой кислоты в соответствии с приведенной выше методикой.
- 69 028626
Пример Название соединения КК, ВУ Масса иона
56 5-{ 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2[(дифторметокси)метил]-1Н-бензимидазол-6ил}пиридин-2( 1Н)-он 1,33 448
57 5-({ 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-6-(6-оксо1,6-дигидропиридин-3-ил)-1Н-бензимидазол2-ил}метокси)-3-метилпиридин-2карбонитрил 1,36 514
58 5-{ 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-(2метоксипропан-2-ил)-1Н-бензимидазол-6ил}пиридин-2( 1Н)-он 1,38 440
59 5-{2-[(Циклогексилокси)метил]-1 -[2- (дифторметокси)бензил]-1Н-бензимидазол-6- ил}пиридин-2(1Н)-он 1,51 481
60 5-{ 1-[2-(Дифторметокси)бензнл]-2-[(пропан2-илокси)метил]-1Н-бензимидазол-6ил}пиридин-2( 1Н)-он 1,39 440
61 5-{ 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2- [(тетрагидрофуран-3-илметокси)метил]-1Н- бензимидазол-6-ил}пиридин-2(1Н)-он 1,29 482
62 5-( 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-{[(23)-5- оксопирролидин-2-ил]метил}-1Н- бензимидазол-6-ил)пиридин-2(1Н)-он 1,17 465
63 5-{ 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-(2метоксиэтил)-1Н-бензимидазол-6ил}пиридин-2( 1Н)-он 1,28 426
64 5-{2-[(Циклопентилокси)метил]-1-[2- (дифторметокси)бензил]-1Н-бензимидазол-6- ил}пиридин-2(1Н)-он 1,46 466
- 70 028626
65 5-{1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-[(3,5диметилизоксазол-4-ил)метил]-1Нбензимидазол-6-ил }пнридин-2(1Н)-он 1,31 477
66 5-{ 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-(пиразин2-илметил)-1 Н-бензимидазол-6-ил} пиридин2(1Н)-он 1,21 460
67 5-(1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-{[(5метилизоксазол-3-ил)окси] метил }-1Нбензимидазол-6-ил)пиридин-2( 1 Н)-он 1,34 479
68 Ν-[5-({ 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-6-(6оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1Нбензимидазол-2-ил} метокси)пиридин-2и л] ацетамид 1,24 533
69 5-] 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-[(2-метил1,3 -тиазол-4-ил)метил] -1 Н-бензимидазол-6ил ] пиридин-2( 1 Н)-он 1,32 480
70 5-{ 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2(этоксиметил)-1Н-бензимидазол-6ил! пиридин-2( 1 Н)-он 1,32 426
71 5-] 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2(морфолин-4-илметил)-1 Н-бензимидазол-6ил} пиридин-2( 1 Н)-он 1,27 467
72 5-{1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2(пиперидин-1-илметил)-1Н-бензимидазол-6ил [ пиридин-2( 1 Н)-он 1,48 466
73 5 - ] 1 -[2-(Дифторметокси)бензил] -2-[( 18)-1 метоксиэтил]-1Н-бензимидазол-6ил ] пиридин-2( 1 Н)-он 1,30 426
74 5-] 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)-1Нбензимидазол-6-ил ] пиридин-2( 1Н)-он 1,29 466
75 5-{ 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-[(1К)-1- метоксиэтил]-1Н-бензимидазол-6- ил} пиридин-2( 1 Н)-он 1,30 426
76 5-] 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-(1метоксипропил)-1Н-бензимидазол-6ил [ пиридии-2( 1 Н)-он 1,36 440
77 5-{ 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-[(2метоксиэтокси)метил]-1 Н-бензимидазол-6ил ] пиридин-2( 1 Н)-он 1,26 456
78 5-]2-(трет-Бутоксиметил)-1-[2(дифторметокси)бензил]-1Н-бензимидазол-6ил} пиридин-2( 1 Н)-он 1,43 454
79 5-{ 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2(тетрагидрофуран-2-ил)-1Н-бензимидазол-6ил [ пиридин-2( 1 Н)-он 1,33 438
- 71 028626
80 5-} 1-[2-(Диφτορмеτοκси)бензил]-2(τеτρагидροφуρан-3-ил)-1Η-бензимидазοл-6ил} пиридин-2( 1 Н)-он 1,25 438
81 5-(1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-{[5(пиридин-4-ил)-2Н-тетразол-2-ил]метил}-1Нбензимидазол-6-ил)пиридин-2( 1 Н)-он 1Д5 527
82 Ы-(2-{ 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-6-(6оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)-1 Нбензимидазол-2-ил}этил)фуран-3карбоксамид 1,24 505
83 5-(1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-{[4(трифторметокси)фенокси] метил} -1Нбензимидазол-6-ил)пиридин-2( 1 Н)-он 1,55 558
84 5-} 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-(1гидроксипропил)-1 Н-бензимидазол-6ил} пиридин-2( 1 Н)-он 1,24 426
85 5-( 1 -[2-(Дифторметокси)бензил]-2-{ [4-( 1Нтетразол-1 -ил)фенокси] метил} -1Нбензимидазол-6-ил)пиридин-2( 1 Н)-он 1,30 543
86 5-} 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-[(2метилпропокси)метил]-1Н-бензимидазол-6ил} пиридин-2( 1 Н)-он 1,45 454
87 5-(1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-}[5- (морфолин-4-ил)-2Н-тетразол-2-ил]метил}- 1Н-бензимидазол-6-ил)пиридин-2(1Н)-он 1,25 536
88 5-} 2-[(Циклопропилметокси)метил]-1-[2(дифторметокси)бензил]-1Н-бензимидазол-6ил} пиридин-2( 1 Н)-он 1,38 452
89 5-(1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-{[3-(2оксопирролидин-1-ил)фенокси] метил} -1Нбензимидазол-6-ил)пиридин-2( 1 Н)-он 1,34 558
90 5-(1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-}[3(метилсульфонил)фенокси] метил }-1Нбензимидазол-6-ил)пиридин-2( 1 Н)-он 1,30 553
91 5-} 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-[4(трифторметокси)бензил]-1Н-бензимидазол-6ил} пиридин-2( 1 Н)-он 1,53 542
92 5- } 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-[4(метилсульфонил)бензил]-1Н-бензимидазол- 6- ил}пиридин-2(1Н)-он 1,26 537
93 5- } 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-[3(метилсульфонил)бензил]-1Н-бензимидазол- 6- ил}пиридин-2(1Н)-он 1,27 537
94 5-} 1-[2-(Диφτορмеτοκси)бензил]-2-[4(диφτορмеτοκси)бензил]-1Η-бензимидазοл-6ил} пиридин-2( 1 Н)-он 1,44 524
95 5-{ 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-[4-(2метил-1,3-тиазол-4-ил)бензил]-1Нбензимид азол-6-ил }пиридин-2(1Н)-он 1,46 556
96 5-( 1 -[2-(Дифторметокси)бензил]-2-} [(4оксоциклогексил)окси]метил} -1Нбензимидазол-6-ил)пиридин-2(1Н)-он 1,26 495
97 5-} 1-[2-(Диφτορмеτοκси)бензил]-2-[(5,7димеτил-[1,2,4]τρиазοлο[1,5-а]πиρимидин-2ил)меτил]- 1 Н-бензимидазол-6-ил} пиридин2(1Н)-он 1,20 529
98 5-( {1-[2-(Дифторметокси)бензил]-6-(6-оксо1,6-дигидропиридин-3-ил)-1Н-бензимидазол2-ил }метокси)-3-фторпиридин-2-карбоксамид 1,18 536
99 5-( 1 -[2-(Дифторметокси)бензил]-2-} 2-[(4оксо-4,5 -дигидро-1,3 -тиазол-2ил)амино]этил} - 1Н-бензимидазол-6ил)пиридин-2(1Н)-он 1,14 511
- 72 028626
100 5-{1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2[(метилсульфанил)метил]-1Нбензимидазол-6-ил !пиридин-2(1Н)-он 1,31 428
101 5-{1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2- (трифторметил)-1Н-бензимидазол-6- ил]пиридин-2(1Н)-он 1,42 436
102 5-{1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2(гидроксиметил)-1Н-бензимидазол-6ил (пиридин-2(1Н)-он 1,14 398
103 5-{1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-(2,2,2трифтор-1 -гидроксиэтил)-1Нбензимидазол-6-ил} пиридин-2( 1 Н)-он 1,28 466
104 5-{1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2(пирид ин-4-илмет ил)- 1Н-бензимид азол-бил |пиридин-2(1Н)-он 1,21 459
105 5-{1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2(дифторметил)-1 Н-бензимидазол-6ил)пиридин-2(1Н)-он 1,33 418
106 5-{ 1 -[2-(Дифторметокси)бензил]-2- пропил-1Н-бензимидазол-6-ил}пиридин- 2(1Н)-он 1,35 410
Примеры 107 и 108.
Приведенные ниже соединения синтезировали из промежуточного продукта 38 и соответствующей карбоновой кислоты в соответствии с методикой 1.
Пример Название соединения ЖХМС, ВУ Масса иона
107 5-{ 1 -[(5-Хлор-2-метил-1,3-тиазол-4ил)метил]-2-(пиридин-4-илметил)-1Нбензимидазол-6-нл | пиридин-2( 1 Н)-он 1,18 448
108 5 - {1 -[(5-Хлор-2-метил-1,3-тиазол-4ил)метил]-2-(метоксиметил)-1Нбензимидазол-6-ил) пиридин-2( 1 Н)-он 1,21 401
Примеры 109-112.
Эти соединения можно синтезировать путем проведения последовательности стадий, соответствующих получению промежуточных продуктов 33, 34 и 35, с последующим проведением методики 1 с использованием соответствующих амина и карбоновой кислоты. Получали следующие соединения.
Пример Название соединения ЖХМС, ВУ Масса иона
109 5-{1-[5-Хлор-2-(дифторметокси)бензил]- 2-[(дифторметокси)метил]-1Н- бензимидазол-6-ил)пиридин-2(1Н)-он 1,42 482
110 5-{1-[5-Хлор-2-(дифторметокси)бензил]2-(метоксиметил)-1Н-бензимидазол-6ил) пиридин-2( 1 Н)-он 1,31 446
111 5-{ [1 -(2,5-Дихлорбензил)-6-(6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)-1 Н-бензимидазол2-ил1метокси}пиридин-2-карбоксамид 1,25 521
112 5-[ 1 -(2,5-Дихлорбензил)-2(метоксиметил)-1Н-бензимидазол-6ил1пиридин-2( 1Н)-он 1,28 415
Примеры 113-221.
Эти соединения можно синтезировать из промежуточного продукта 40, 42, 44 или 46 и соответствующей карбоновой кислоты в соответствии с методикой 1. Получали следующие соединения.
Пример Название соединения ЖХМС, ВУ Масса иона
113 М-[3-({6-Циано-1-[2- (дифторметокси)бензил]-1Н- бензимидазол-2- ил)метокси)фенил1метансульфонамид 1,40 500
- 73 028626
114 ]Ч-[3-({6-Циано-1-[2- (дифторметокси)бензил]-1Н- бензимидазол-2- ил Ϊ метокси)фенил!ацетамид 1,45 463
115 1-(2,5-Дихлорбензил)-2[(дифторметокси)метил]-ΙΗбенз имид азол-6-карбонитрил 1,57 383
116 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-[(3,5- диметил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-1Н- бензимидазол-6-карбонитрил 1,37 408
117 И-[5-({6-Циано-1-[2(дифторметокси)бензил]-1Нбензимидазол-2-ил |метокси)пиридин-2ил]ацетамид 1,40 464
118 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2[(тетрагидрофуран-З-илметокси)метил]1 Н-бензимидазол-6-карбонитрил 1,46 414
119 1 -(2,5-Дихлорбензил)-2-[(2-метил-1Н- бензимидазол-5-ил)метил]-1Н- бензимидазол-6-карбонитрил 1,38 447
120 2-{ [6-Циано-1 -(2,5-дихлорбензил)-1Нбенз имид азол-2-ил! метокси! ацетамид 1,34 390
121 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2- [(дифторметокси)метил]-1Н- бензимидазол-6-карбонитрил 1,50 380
122 2-[(Циклопентилокси)метил]-1-(2,5диxлορбензил)-1Η-бензимидазοл-6карбонитрил 1,76 401
123 2-{ [3 -(3-Амино-2-оксопирролидин-1ил)фенокси] метил }-1 -[2(дифторметокси)бензил]-1Нбензимидазол-6-карбонитрил 1,41 505
124 1 -[2-(Дифторметокси)бензил] -2-( {[3 -(2оксопирролидин-1ил)фенил]амино} метил)-1Нбензимидазол-6-карбонитрил 1,49 489
125 Метил-4-({6-циано-1-[2(дифторметокси)бензил]-1Нбензимидазол-2-ил} метокси)пиридин-2карбоксилат 1,43 465
126 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-({ [2-(2οκсοπиρροлидин-1-ил)πиρидин-4ил]окси) метил)- 1Н-бенз имидазол-6карбонитрил 1,49 490
127 2-{[(2-Хлорпиридин-4-ил)окси]метил} -1 [2-(дифторметокси)бензил]-1Нбензимидазол-6-карбонитрил 1,53 442
- 74 028626
128 1-[2-{Дифторметокси)бензил]-2-{[3-(2формил-1,3-тиазол-4-ил)фенокси]метил}1Н-бензимидазол-6-карбонитрил 2,71 518
129 1 -[2-(Дифторметокси)бензил]-2-( {[2-(2оксоимидазолидин-1 -ил)пиридин-4ил]окси) метил)-1Н-бензимидазол-6карбонитрил 1,42 491
ВО 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-([3-{2,5- диоксопирролидин-1-ил)фенокси]метил)- 1Н-бензимидазол-6-карбонитрил 1,48 503
131 1 -[2-(Дифторметокси)бензил]-2-({[2-(2оксо-1,3-оксазолидин-3-ил)пиридин-4ил]окси)метил)-1Н-бензимидазол-6карбонитрил 1,47 492
132 2-[4-(2-Метил-1,3-тиазол-4-ил)бензил]-1[(18)-1 -фенилэтил] - 1Н-бензимидазол-6карбонитрил 1,64 436
133 Ν-(5-{ [6-Циано-1 -(2,5-дихл0рбензил)-1 Нбензимидазол-2-ил] метокси[пиридин-2ил)ацетамид 1,43 467
134 2-{[(6-Циано-5-метилпиридин-3- ил)окси] метил )-1-(2,5-дихлорбензил)-1 Нбензимидазол-6-карбонитрил 1,57 449
135 1-[(1 К)-1-Фенилэтил]-2-{ [2-(пиридин-3ил)-1,3-тиазол-4-ил] метил} -1Нбензимидазол-6-карбонитрил 1,47 423
136 2- {[(6-Оксо-1,6-дигидропиридин-З ил)окси] метил )-1-((18)-1 -фенилэтил]-1Нбензимидазол-6-карбонитрил 1,28 371
137 2-[(Дифторметокси)метил] -1 -[(18)-1 фенилэтил]-1Н-бе из им идазол-6карбонитрил 1,49 328
138 2-[(Циклопентилокси)метил]-1 -[(18)-1 фенилэтил]-1 Н-бензимидазол-6карбонитрил 1,68 346
139 5-({ 6-Циано-1 -[(18)-1 -фенилэтил]-1 Н- бензимидазол-2-ил)метокси)-3- фторпиридин-2-карбоксамид 1,33 416
140 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-{[5- (морфолин-4-ил)-2Н-тетразол-2- ил]метил)-1Н-бензимидазол-6- карбонитрил 1,43 467
141 2-{[3-(2-Оксопиррол идин-1- ил)фенокси]метил{ -1 -[(1К.)- 1-фенилэтил]1Н-бензимидазол-6-карбонитрил 1,52 438
- 75 028626
142 2-[(2-Метилпропокси)метил]-1 -[(18)-1 фенилэтил]-1 Н-бензимидазол-6карбонитрил 1,65 334
143 2-{ [(6-Циано-5-метилпиридин-Зил)окси]метил} -1 -[2(дифторметокси)бензил]-1Нбензимидазол-б-карбонитрил 1,51 446
144 1 -[(18)-1 -Фенилэтил]-2-[(пропан-2илокси)метил]-1Н-бензимидазол-6карбонитрил 1,54 320
145 2-[(5,7-Диметил[1,2,4]триазоло[1,5а]пиримидин-2-ил)метил]-1 -[(13)-1фенилэтил]-1 Н-бензимидазол-6карбонитрил 1,36 408
146 1-[(18)-1-Фенилэтил]-2-[4(трифторметокси)бензил]-1Нбензимидазол-6-карбонитрил 1,71 422
147 2-((2 -Метоксиэтокси)метил] -1-((13)-1фенилэтил]-1 Н-бензимидазол-6карбонитрил 1,41 336
148 2-{[(5-Метилизоксазол-3-ил)окси]метил }1 -[(18)-1 -фенилэтил]-1 Н-бензимидазол-6карбонитрил 1,49 359
149 1-((18)-1-Фенилэтили-^Эпиридин-З- илрЕЗ-тиазолй-илЫетил)-!!!- бензимидазол-6-карбонитрил 1,47 423
150 2-[(2-Мет ил-1,3 -тиазол-4-ил)метил]-ΙΙΟ 8)-1-фенилэтил]-1 Н-бензимидазол-6карбонитрил 1,48 359
151 2-((3,5-Диметилизоксазол-4-ил)метил]-1[(18)-1 -фенилэтил] -1 Н-бензимидазол-6карбонитрил 1,46 357
152 2-(Этоксиметил)-1 -[(18)-1 -фенилэтил] - 1Нбензимидазол-6-карбонитрил 1,51 306
153 1 -(2,5 -Дихлорбензил)-2-{ [(6-оксо-1,6дигидропир идин-3-ил)окси] метил }-1Нбензимидазол-6-карбонитрил 1,32 426
154 2-{[2-(2-Оксоимидазолидин-1-ил)-1,3тиазол-4-ил]метил}-1 -[(18)-1 -фенилэтил] 1 Н-бензимидазол-6-карбонитрил 1,36 430
155 2-{[3-(Метилсульфонил)фенокси]метил}1 -[(18)-1 -фенилэтил]-1 Н-бензимидазол-6карбонитрил 1,48 433
156 2-([3-(2-Оксопир роли дин-1- ил)фенокси]метил]-1-[(13)-1-фенилэтил]- 1Н-бензимидазол-6-карбонитрил 1,52 438
- 76 028626
157 2-(2-Метоксиэтил)-1-[( 15)-1 -фенилэтил]1 Н-бензимидазол-6-карбонитрил 1,41 306
158 2-((3,5-Диметил-1Н-пиразол-4-ил)метил]1 -[(15)-1 -фенилэтил]-1 Н-бензимидазол-6карбонитрил 1,35 356
159 2-][5-(Морфолин-4-ил)-2Н-тетразол-2ил] метил }-1 -((15)-1 -фенилэтил]-1Нбензимидазол-6-карбонитрил 1,43 415
160 2-((1 К)-1 -Метоксиэтил]-1 -[(15)-1 фенилэтил]-1Н-бензимидазол-6карбонитрил 1,48 306
161 1-(2,5-Дихлорбензил)-2-(пиридин-4- илметил)-1Н-бензимидазол-6-карбонитрил 2,02 394
162 1-(1-Фенилэтил)-2-(пиридин-4-илметил)- 1Н-бензимидазол-6-карбонитрил 1,89 339
163 1-(2,5-Дихлорбензил)-2-(4,5,6,7тетрагидро-1 Н-индазол-5-илметил)-1Нбензимидазол-6-карбонитрил 1,47 437
164 5-(1-{6-Циано-1-[2- (дифторметокси)бензил] -1Н- бензимидазол-2-ил}этокси)пиридин-2- карбоксамид 1,39 464
165 2-[(3-Бромфенокси)метил]-1 -[2(дифторметокси)бензил] -1Нбензимидазол-6-карбонитрил 1,70 485
166 1 -{[6-Циано-1 -(2,5-дихлорбензил)-1Н- бензимидазол-2-ил]метил}пиперидин-4- карбоксамид 2,85 442
167 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-[(2-метил1,3-тиазол-4-ил)метил]-1Н-бензимидазол6-карбонитрил 3,02 411
168 1-(2,5-Дихлорбензил)-2-[(пропан-2- илокси)метил]-1Н-бензимидазол-6- карбонитрил 3,47 374
169 1 -(2,5-Дихлорбензил)-2-[(2-метил-1,3тиазол-4-ил)метил] -1 Н-бензимидазол-6карбонитрил 3,12 413
170 1 -[2-(Дифторметокси)бензил] -2- {[3 (метилсульфонил)фенокси] метил ] -1Нбензимидазол-6-карбонитрил 3,05 484
171 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-{[3-(2- оксопирролидин-1-ил)фенокси]метил}- 1Н-бензимидазол-6-карбонитрил 3,10 489
172 1-(2,5-Дихлорбензил)-2- [(тетрагидрофуран-З-илметокси)метил]- 1Н-бензимидазол-6-карбонитрил 3,16 416
- 77 028626
173 1-(4-{ [6-Циано-1 -(2,5-дихлорбензил)-1Н- бензимидазол-2- ил]метил [ фенил)мочевина 2,88 450
174 1-(2,5-Дихлорбензил)-2-[4-(2-метил-1,3- тиазол-4-ил)бензил]-1Н-бензимидазол-6- карбонитрил 3,54 489
175 1-(2,5-Дихлорбензил)-2-(этоксиметил)-1Н- бензимидазол-6-карбонитрил 3,33 361
176 1-(2,5-Дихлорбензил)-2-] [2-(пиридин-3ил)-1,3-тиазол-4-ил] метил }-1Нбензимидазол-6-карбонитрил 3,14 477
177 1-[4-({6-Циано-1-[2(дифторметокси)бензил]-1Нбензимидазол-2- ил | метил) фенил] мочевина 2,78 448
178 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-{[2-(2оксоимидазолидин-1 -ил)-1,3-тиазол-4ил]метил ! - 1Н-бензимидазол-6карбонитрил 2,80 481
179 1-(2,5-Дихлорбензил)-2-(пиразин-2- илметил)-1Н-бензимидазол-6-карбонитрил 2,94 394
180 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-{[2- (пиридин-3-ил)-1,3-тиазол-4-ил]метил)- 1Н-бензимидазол-6-карбонитрил 3,01 474
181 1-(2,5-Дихлорбензил)-2-[4(дифторметокси)бензил]-1Нбензимидазол-6-карбонитрил 3,52 458
182 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-[(2-метил- 1Н-бензимидазол-5-ил)метил]-1Н- бензимидазол-6-карбонитрил 2,82 444
183 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-[4-(2метил-1,3-тиазол-4-ил)бензил] -1Нбензимидазол-6-карбонитрил 3,41 488
184 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-[(2- метилпропокси)метил]-1Н-бензимидазол- 6-карбонитрил 3,42 386
185 1 -[2-(Дифторметокси)бензил]-2-[4-( 1Нтетразол-1 -ил)бензил]- 1Н-бензимидазол6-карбонитрил 3,00 458
186 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-[4(трифторметокси)бензил] -1Нбензимидазол-6-карбонитрил 3,58 474
187 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-[4(метилсульфонил)бензил] -1Нбензимидазол-6-карбонитрил 2,96 468
- 78 028626
188 2-[(Циклопропилметокси)метил]-1-[2- (дифторметокси)бензил]-1Н- бензимидазол-6-карбонитрил 3,24 384
189 2-[(Циклопропилметокси)метил]-1-{2,5- дихлорбензил)-1Н-бензимидазол-6- карбонитрил 3,49 386
190 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-{[(5метилизоксазол-3 -ил)окси] метил} -1Нбензимидазол-6-карбонитрил 3,13 411
191 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-[(2-метил- 1Н-имидазол-1-ил)метил]-1Н- бензимидазол-6-карбонитрил 2,73 394
192 1-(2,5-Дихлорбензил)-2-{[2-(2оксоимидазолидин-1 -ил)-1,3-тиазол-4ил] метил} -1 Н-бензимидазол-6карбонитрил 2,89 483
193 1 -{2,5-Дихлорбе нзил)-2-[(2-метил- ΙΗимидазол- 1 -ил)метил] - 1Н-бензимидазол6-карбонитрил 2,86 396
194 2-[(Циклогексилокси)метил] -1 -[2- (дифторметокси)бензил]-1Н- бензимидазол-6-карбонитрил 3,55 412
195 1 -{2,5-Дихлорбе нзил)-2-[(2- метоксиэтокси)метил]-1Н-бензимидазол- 6-карбонитрил 3,15 390
196 2-[(2-Амино-1,3-бензотиазол-6-ил)метил]1-{2,5-дихлорбензил)-1Н-бензимидазол-6карбонитрил 2,99 464
197 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-[4- (дифторметокси)бензил]-1Н- бензимидазол-6-карбонитрил 3,36 456
198 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2- (этоксиметил)-1Н-бензимидазол-6- карбонитрил 3,09 358
199 1-(2,5-Дихлорбензил)-2-[(2метилпропокси)метил]-1 Н-бензимидазол6-карбонитрил 3,69 388
200 2-[(Циклопентилокси)метил]-1 -[2- <дифторметокси)бензил]-1Н- бензимидазол-6-карбонитрил 3,45 398
201 1-(2,5-Дихлорбе нзил)-2-{[(2-оксо-1,2,3,4тетрагидрохинолин-б-ил)окси] метил} - ΙΗбенз имидазол-6-карбонитрил 1,46 478
202 1-{2,5-Дихлорбе нзил)-2-{ [(5метилизоксазол-3-ил)окси] метил }-1Нбензимидазол-6-карбонитрил 1,57 414
- 79 028626
203 1-(2,5-Дихлорбензил)-2-{[4(трифторметокси)-фенокси]метил }-1Нбензимидазол-6-карбонитрил 1,79 493
204 1 -(2,5-Дихлорбензил )-2-[4(трифторметокси)бензил]-1Нбензимидазол-6-карбонитрил 1,76 477
205 1-(2,5-Дихлорбензил)-2-{[3- (метилсульфонил)фенокси]метил)-1Н- бензимидазол-6-карбонитрил 1,52 487
206 1-(2,5-Дихлорбензил)-2-{[3-(2оксопирролидин-1 -ил)фенокси]метил) 1 Н-бензимидазол-б-карбонитрил 1,56 492
207 2-[(Циклогексилокси)метил]-1-(2,5дихлорбензил)-1 Н-бензимидазол-бкарбонитрил 1,81 415
208 5-({6-Циано-1-[2- (дифторметокси)бензил]-1Н- бензимидазол-2-ил}метокси)пиридин-2- карбогидразид 1,84 465
209 1-(2,5-Дихлорбензил)-2-[1-(пиридин-3илокси)этил]-1 Н-бензимидазол-бкарбонитрил 1,51 424
210 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-({[3-(2оксопирролидин-1ил)фенил]сульфанил} метил)-1Нбензимидазол-6-карбонитрил 1,53 506
211 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-({3-[(38)3 -гидрокси-2-оксопирролидин-1 ил] фенокси) метил)- Ш-бензимидазол-6карбонитрил 1,42 505
212 5-1 [6-Циано-1 -(2,5-дихлорбензил)- 1Нбензимид азол-2-ил] метокси }пиридин-2карбоксамид 1,44 453
213 1-(2,5-Дихлорбензил)-2-(метоксиметил)1 Н-бензимидазол-б-карбонитрил 1,49 347
214 - - -
215 1 -[2-(Дифторметокси)бензил]-2[(пиридин-3-илокси)метил]-1Нбензимидазол-6-карбонитрил 1,39 407
216 5-({6-Циано-1-[2- (дифторметокси)бензил]-1Н- бензимидазол-2-ил}метокси)пиридин-2- карбоксамид 1,33 450
217 1-(2,5-Дихлорбензил)-2-(2-метоксиэтил)1 Н-бензимидазол-б-карбонитрил 3,77 360
218 2-[(2-Амино-1,3-тиазол-4-ил)метил]-1(2,5-дихлорбензил)-1 Н-бензимидазол-бкарбонитрил 3,53 414
219 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-((3-[(48)4-гидрокси-2-оксопиррол идин-1ил]фенокси} метил)-1 Н-бензимидазол-бкарбонитрил 1,40 505
220 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-{ [3-(2оксо-1,3-оксазолидин-3ил)фенокси]метил} -1 Н-бензимидазол-бкарбонитрил 1,50 491
221 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-({3-[(4К)4-гидрокси-2-оксопирролидин-1ил]фенокси} метил)-1 Н-бензимидазол-бкарбонитрил 1,39 505
Пример 165. Альтернативная методика получения.
2-[(3 -Бромфенокси)метил]-1-[2-(дифторметокси)бензил] -1Н-бензимидазол-6-карбонитрил.
Раствор промежуточного продукта 52 (2,5 г, 7,2 ммоль) в ДМФ (50 мл) обрабатывали с помощью
К2СО3 (2,7 г, 14,4 ммоль) и 3-бромфенолом (2,5 г, 14,4 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток подвергали распределению между ДХМ и водой. Водную фазу экстрагировали дополнительным количеством ДХМ и объединенные органические фракции промывали 10% раствором гидроксида натрия. После сушки (с помощью устройства для разделения фаз) органический слой выпаривали в вакууме и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (§Ю2, 0-50% ЕЮАс в ДХМ) и получали искомое соединение (2,7 г, 77%) в виде воскообразного твердого вещества.
- 80 028626 'ΐΐ ЯМР (300 МГц, ДМСО): δΗ 8,15 (й, 1Η, 1=0,9 Гц), 7,89 (й, 1Η, 1=8,4 Гц), 7,65 (йй, 1Η, 1=8,4,
1,5 Гц), 7,19 (т, 7Н), 6,84 (т, 1Η), 6,65 (йй, 1Η, 1=7,6, 1,2 Гц), 5,67 (в, 2Η), 5,46 (в, 2Η).
ЖХМС (ЭР+) 485 (М+Н)+, ВУ 3,00 мин.
Пример 210. Альтернативная методика получения.
1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-({[3-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил]сульфанил}метил)-1Нбензимидазол-6-карбонитрил.
Получали в соответствии с методикой Р, искомое соединение (67 мг, 33%) получали в виде белого порошкообразного вещества.
% ЯМР (400 МГц, ДМСО): δΗ 8,00 (й, 1Η, 1=0,9 Гц), 7,79 (й, 1Η, 1=8,4 Гц), 7,57 (т, 3Н), 7,29 (т, 6Н), 6,75 (т, 1Η), 5,65 (в, 2Η), 4,56 (в, 2Η), 3,76 (ΐ, 2Η, 1=7,0 Гц), 2,47 (т, 2Η), 2,04 (т, 2Η).
ЖХМС (ЭР+) 505 (М+Н)+, ВУ 2,30 мин.
Пример 211. Альтернативная методика получения (методика Р).
1-[(2-Дифторметокси)бензил]-2-({3-[(3§)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил]фенокси}-метил)-1Нбензимидазол-6-карбонитрил.
Смесь соединения примера 165 (100 мг, 0,21 ммоль), СЫ (8 мг, 0,042 ммоль), транс-Ν,Ν'диметилциклогексан-1,2-диамина (6 мг, 0,042 ммоль), К2СО3 (55 мг, 0,42 ммоль) и (3§)-3-гидрокси-2пирролидинона (35 мг, 0,35 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) при перемешивании нагревали микроволновым излучением при 140°С в течение 2 ч. Затем реакционную смесь подвергали распределению между ЕЮАс и Н2О. Органическую фазу сушили путем пропускания через картридж для разделения фаз и выпаривали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (§Ю2, 20-100% ЕЮАс в гексане) и получали искомое соединение (42 мг, 40%) в виде белого порошкообразного вещества.
% ЯМР (300 МГц, ДМСО): δΗ 8,14 (й, 1Η, 1=0,9 Гц), 7,89 (т, 1Η), 7,65 (йй, 1Η, 1=8,4, 1,5 Гц), 7,25 (т, 7Н), 6,71 (т, 2Н), 5,77 (й, 1Η, 1=5,8 Гц), 5,69 (в, 2Η), 5,43 (в, 2Н), 4,28 (т, 1Η), 3,64 (т, 2Η), 1,81 (йй, 1Η, 1=12,5, 9,2 Гц).
ЖХМС (ЭР+) 505 (М+Н)+, ВУ 2,10 мин.
Пример 219. Альтернативная методика получения.
1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-({3-[(4§)-4-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил]фенокси}-метил)-1Нбензимидазол-6-карбонитрил.
Получали в соответствии с методикой Р, искомое соединение (75 мг, 48%) получали в виде белого порошкообразного вещества.
% ЯМР (400 МГц, ДМСО): δΗ 8,13 (й, 1Η, 1=0,9 Гц), 7,90 (й, 1Η, 1=8,4 Гц), 7,65 (йй, 1Η, 1=8,4,
1,5 Гц), 7,38 (т, 1Η), 7,25 (т, 4Η), 7,10 (т, 2Η), 6,74 (йй, 1Η, 1=7,5, 1,1 Гц), 6,68 (т, 1Η), 5,69 (в, 2Η), 5,43 (в, 2Н), 5,33 (й, 1Η, 1=3,6 Гц), 4,38 (т, 1Η), 3,97 (йй, 1Η, 1=10,6, 5,2 Гц), 3,52 (й, 1Η, 1=10,4 Гц), 2,82 (йй, 1Η, 1=17,0, 6,2 Гц), 2,30 (йй, 1Η, 1=17,0, 1,7 Гц).
ЖХМС (ЭР+) 505 (М+Н)+, ВУ 2,00 мин.
Пример 220. Альтернативная методика получения.
1-[2-(Дифторметокси)бензил] -2-{[3 -(2-оксо-1,3-оксазолидин-3 -ил)фенокси]метил} -1Нбензимидазол-6-карбонитрил.
Получали в соответствии с методикой Р, искомое соединение получали в виде белого порошкообразного вещества.
% ЯМР (300 МГц, ДМСО): δΗ 8,14 (й, 1Η, 1=0,9 Гц), 7,89 (й, 1Η, 1=8,4 Гц), 7,65 (йй, 1Η, 1=8,4,
1,5 Гц), 7,33 (т, 5Η), 7,08 1Η, 1=7,6, 1,0 Гц), 6,99 (т, 1Η), 6,69 (т, 2Η), 5,69 (в, 2Η), 5,44 (в, 2Η), 4,42 (т, 2Η), 3,97 (т, 2Η).
ЖХМС (ЭР+) 491,6 (М+Н)+, ВУ 2,26 мин φΗ 10).
Пример 221. Альтернативная методика получения.
1-[2-(Дифторметокси)бензил] -2-({3-[(4К)-4-гидрокси-2-оксопирролидин-1 -ил] фенокси}-метил)-1Нбензимидазол-5 -карбонитрил.
Получали в соответствии с методикой Р, искомое соединение (60 мг, 38%) получали в виде белого порошкообразного вещества.
% ЯМР (300 МГц, ДМСО): δΗ 8,13 (й, 1Η, 1=0,9 Гц), 7,89 (йй, 1Η, 1=8,4, 0,3 Гц), 7,64 (йй, 1Η, 1=8,4,
1,5 Гц), 7,41 (т, 1Н), 7,24 (т, 4Η), 7,10 (т, 2Η), 6,70 (т, 2Η), 5,69 (в, 2Η), 5,43 (в, 2Η), 5,33 (й, 1Η, 1=3,7 Гц), 4,37 (т, 1Η), 3,96 (йй, 1Η, 1=10,6, 5,2 Гц), 3,51 (йй, 1Η, 1=10,5, 0,6 Гц), 2,81 (йй, 1Η, 1=17,0, 6,1 Гц), 2,29 (йй, 1Η, 1=16,8, 1,9 Гц).
ЖХМС (ЭР+) 505 (М+Н)+, ВУ 2,00 мин.
Примеры 222-241.
Эти соединения можно синтезировать путем проведения последовательности стадий, соответствующих получению промежуточных продуктов 33 и 34, с последующим проведением методики I с использованием соответствующих амина и карбоновой кислоты. Получали следующие соединения.
- 81 028626
Пример Название соединения КК, ВУ Масса иона
222 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2- [(дифторметокси)метил]-6-(6- метоксипиридин-3-ил)-1Н-бензимидазол 1,59 462
223 1-[(5-Хлор-2-метил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-6(6-метоксипиридин-З -ил)-2-(пиридин-4илметил)-1 Н-бензимидазол 1,48 463
224 1-[3-(Дифторметокси)бензил]-2(метоксиметил)-б-(б-метоксипиридин-З-ил)1 Н-бензимидазол 1,54 426
225 1-[2-Хлор-6-(дифторметокси)бензил]-2(метоксиметил)-б-(б-метоксипиридин-З-ил)1 Н-бензимидазол 1,59 461
226 1-(2,6-Дифторбензил)-2-(метоксиметил)-6-(6метоксипир идин-3-ил)-1 Н-бензимидазол 1,52 396
227 1-[(5-Хлор-2-метил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-2(метоксиметил)-б-(б-метоксипиридин-З-ил)1 Н-бензимидазол 1,54 416
228 1-[5-Хлор-2-(дифторметокси)бензил]-6-(6метоксипиридин-3-ил)-2-(пиридин-4илметил)-1 Н-бензимидазол 1,55 508
229 1-(2,6-Дихлорбензил)-2-(метоксиметил)-6-(6метоксипиридин-3-ил)-1 Н-бензимидазол 1,62 429
230 1-[2-Фтор-5-(трифторметокси)бензил]-2(метоксиметил)-б-(б-метоксипиридин-З-ил)1 Н-бензимидазол 1,63 462
231 1-(5-Хлор-2-фторбензил)-2-(метоксиметил)6-(6-метоксипиридин-3-ил)-1 Н-бензимидазол 1,59 413
232 2-(Метоксиметил)-6-(6-метоксипиридин-3ил)-1-[2-(трифторметил)бензил]- ΙΗбензимидазол 1,64 428
233 1-[5-Хлор-2-(трифторметил)бензил]-2(метоксиметил)-б-(б-метоксипиридин-З-ил)1 Н-бензимидазол 1,69 463
234 1-[2,5-Бис(трифторметил)бензил]-2(метоксиметил)-б-(б-метоксипиридин-З-ил)1 Н-бензимидазол 1,69 496
235 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2(метоксиметил)-б-(б-метоксипиридин-З-ил)1 Н-бензимидазол 1,55 426
236 1-[5-Хлор-2-(дифторметокси)бензил]-2- [(дифторметокси)метил]-6-(6- метоксипиридин-3-ил)-1Н-бензимидазол 1,64 496
237 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-6-(6метоксипиридин-3-ил)-2-(трифторметил)-ΙΗбензимидазол 1,71 450
238 {1-[2-(Дифторметокси)бензил]-6-(6метоксипиридин-3-ил)-1Н-бензимидазол-2ил}метанол 1,45 412
239 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-6-(6метоксипиридин-3-ил)-2-(пиридин-4илметил)-1 Н-бензимидазол 1,50 473
240 1-[5-Хлор-2-(дифторметокси)бензил]-2(метоксиметил)-б-(б-метоксипиридин-З-ил)1 Н-бензимидазол 1,61 460
241 2-(Метоксиметил)-6-(6-метоксипиридин-3ил)-1-[2-(трифторметокси)бензил]-ΙΗбензимидазол 1,66 444
Примеры 242-280.
Эти соединения можно синтезировать путем проведения последовательности стадий, соответствующих получению промежуточных продуктов 32, 33 и 34, с последующим проведением методики 1 с использованием пиридин-4-илбороновой кислоты, соответствующего амина и соответствующей карбоновой кислоты. Получали следующие соединения.
- 82 028626
Пример Название соединения КК, ВУ Масса иона
242 [1-(2,5-ДихлОрбензил)-6-(пиридин-4-ил)-1Н- бензимидазол-2-ил]метанол 1,84 385
243 1-(2,5-Дихлорбензил)-6-(пиридин-4-ил)-2-[1(пиридин-4-ил)этил1-1 Н-бензимидазол 2,03 460
244 1-(2,5-Дихлорбензил)-6-(пиридин-4-ил)-2(пиридин-4-илметил)-1 Н-бензимидазол 1,99 446
245 1-(2,6-Диметилбензил)-6-(пиридин-4-ил)-2(пир идин-4-ил метил)-1 Н-бензимидазол 1,95 406
246 1-(2,5-Дихлорбензил)-2-}[(6метоксипиридин-3-ил)окси]метил} -6(пиридин-4-ил)-1 Н-бензимидазол 2,44 492
247 5-{[1-(2,5-Дихлорбензил)-6-(пиридин-4-ил)1Н-бензимидазол-2-ил]метокси}пиридин-2карбоновая кислота 1,29 506
248 2-{[(5-Хлорпиридин-2-ил)окси]метил}-1-(2,5дихлорбензил)-6-(пиридин-4-ил)-1Нбензимидазол 2,74 497
249 5-{[1-(2,5-Дихлорбензил)-6-(пиридин-4-ил)- 1Н-бензимидазол-2-ил]метокси}пиридин-2- карбонитрил 2,31 487
250 5-{ [ 1 -(2,5-Дихлорбензил)-6-(пиридин-4-ил)1Н-бензимидазол-2-ил]метокси}пиридин-2карбоксамид 1,38 505
251 1-(2,5-ДихлОрбензил)-6-(пиридин-4-ил)-2-[2(пир идин-3-ил )этил1-1 Н-бензимидазол 2,08 460
252 1-(2,5-Дихлорбензил)-2-{ [(6-фторпиридин-Зил)окси]метил(-6-(пиридин-4-ил)-ΙΗбензимидазол 2,30 480
253 1-(2,5-Дихлорбензил)-2-( метоксиметил )-6(пиридин-4-ил)-1 Н-бензимидазол 1,54 399
254 4-{ [ 1 -(2,5-Дихлорбензил)-6-(пиридин-4-ил)1 Н-бензимидазол-2-ил]метокси} -Ν,Νдиметилбензамид 2,21 532
255 4-{[1-(2,5-Дихлорбензил)-6-(пиридин-4-ил)1Н-бензимидазол-2-ил]метокси} бензойная кислота 1,46 505
256 1-(2,5-Дихлорбензил)-6-(пиридин-4-ил)-2{[4-(2Н-тетр азол- 5-ил)фенокси] метил} -1Нбензимидазол 1,56 529
- 83 028626
257 5-{ [ 1 -(2,5-Дихлорбензил)-6-(пиридин-4-ил(- 1Н-бензимидазол-2-ил]метокси}-М- метилпиридин-2-карбоксамид 2,13 519
258 1-(2,5-Дихлорбензил)-6-(пиридин-4-ил)-2[(пиридин-3-илокси)метил1-1 Н-бензимидазол 2,16 462
259 5-{ [ 1 -(2,5-Дихлорбензил)-6-(пиридин-4-ил(- 1Н-бензимидазол-2-ил]метокси(-М,Т<- диметилпирндин-2-карбоксамид 2,06 533
260 4-{[1-(2,5-ДихлОрбензил)-6-(пиридин-4-ил(1 Н-бензимидазол-2-ил ] метокси (-Νметилбензамид 2,14 518
261 4-{ [ 1 -(2,5-Дихлорбензил)-6-(пиридин-4-ил(1 Н-бензимидазол-2-ил1 метокси (бензамид 1,38 504
262 (4-{[1-(2,5-Дихлорбензил)-6-(пиридин-4-ил)- 1Н-бензимидазол-2- ил1 метокси! фенил)!морфолин-4-ил)метанон 2,16 574
263 1-(2,5-Диметилбензил )-2-(метоксиметил)-6(пиридин-4-ил)-1 Н-бензимидазол 1,41 358
264 1-[(1К)-1-Фенилэтил]-6-(пиридин-4-ил)-2(пиридин-4-илметил )-1Н-бензимидазол 1,88 391
265 1-[(18)-1-Фенилэтил]-6-(пиридин-4-ил)-2(пиридин-4-илметил)-1Н-бензимидазол 1,87 391
266 1-(2,5-Дихлорбензил)-6-(пиридин-4-ил)-2(пиримидин-4-илметил)-1 Н-бензимидазол 1,91 447
267 2-Циклопропил-1-(2,5-дихлорбензил)-6(пиридин-4-ил)-1 Н-бензимидазол 2,39 395
268 1-(2,5-Дихлорбензил)-2-[(2-метоксипиридин4-ил)метил]-6-(пиридин-4-ил)-ΙΗбензимидазол 2,26 476
269 3 - {[ 1 -(2,6-Диметилбензил)-6-(пиридин-4-ил)1 Н-бензимидазол -2 -ил ] метокси(бензон итрил 1,59 446
270 4-{ [ 1 -(2,6-Диметилбензил)-6-(пиридин-4-ил)- 1Н-бензимидазол-2-ил]метокси}бензойная кислота 1,44 465
271 2-(4-{[ 1 -(2,6-Диметилбензил)-6-(пиридин-4- ил)-1Н-бензимидазол-2- ил] метокси (фенил (ацетамид 1,39 478
272 1 -(2,6-Диметилбензил)-2- {[4-( 1 Н-имидазол-1 ил)фенокси] метил (-6-(пиридин-4-ил)- ΙΗбензимидазол 1,48 487
273 1-(2,6-Диметилбензил)-2-] [(6-метилпиридин3-ил)окси] метил }-6-( пиридин-4-ил)- ΙΗбензимидазол 1,48 436
274 4-{ [ 1 -(2,6-Диметилбензил)-6-(пиридин-4-ил)1 Н-бензимидазол-2-ил1 метокси (бензонитрил 1,58 446
275 5-{ [ 1 -(2,6-Диметилбензил)-6-(пиридин-4-ил)1 Н-бензимидазол-2-ил] метокси} -2-метил-1,3бензотиазол 1,63 492
276 7-{ [ 1 -(2,6-Диметилбензил)-6-(пиридин-4-ил)1Н-бензимидазол-2-ил1метокси( изохинолин 1,54 472
277 7-{ [ 1 -(2,6-Диметилбензил)-6-(пиридин-4-ил)1Н-бензимидазол-2-ил]метокси(хинолин 1,56 472
278 1 -(2,6-Диметилбензил)-2- {[(2-метилпиридин3-ил)окси] метил (-6-(пиридин-4-ил)-1Нбензимидазол 1,46 436
279 1-(2,6-Диметилбензил)-2-][(1оксидопиридин-3-ил)окси]метил(-6(пир идин-4-ил)-1 Н-бензимидазол 1,28 438
280 4-{2-[ 1-(2,5-Дихлорбензил)-6-(пиридин-4ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]этил( бензамид 2,16 502
Пример 253. Альтернативная методика получения.
1-(2,5-Дихлорбензил)-2-(метоксиметил)-6-(пиридин-4-ил)-1Н-бензимидазол.
Промежуточный продукт 56 (150 мг, 0,43 ммоль) растворяли в 2-метоксиуксусной кислоте (1 мл) и нагревали при 100°С в течение 5 ч. Реакцию останавливали путем добавления водного раствора NаΗСΟз (25 мл) и органическое вещество экстрагировали с помощью ДХМ (25 мл). Органический слой отделяли и сушили и растворитель удаляли в вакууме и получали палевое масло. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой давала искомое соединение (40 мг, 34%) в виде белого твердого вещест- 84 028626 ва.
'ΐΐ ЯМР (300 МГц, ДМСО): 5Н 8,61 (а, 2Н, 1=5,8 Гц), 8,03 (а, 1Н, 1=1,2 Гц), 7,84 (т, 1Н), 7,73 (т, 3Н), 7,60 (а, 1Н, 1=8,6 Гц), 7,41 (аа, 1Н, 1=8,6, 2,5 Гц), 6,52 (а, 1Н, 1=2,5 Гц), 5,72 (5, 2Н), 4,68 (5, 2Н), 3,23 (5, 3Н).
ЖХМС (ЭР+) 398,0 (М+Н)+, ВУ 2,28 мин (рН 10).
Примеры 281-319.
Эти соединения можно синтезировать путем проведения последовательности стадий, соответствующих получению промежуточных продуктов 32, 33 и 34, с последующим проведением методики 1 с использованием 1-метил-1Н-пиразол-4-бороновой кислоты, соответствующего амина и соответствующей карбоновой кислоты. Получали следующие соединения.
Пример Название соединения КК, ВУ Масса иона
281 1 -(2,5-Дихлорбензил)-6-( 1 -метил-1Нпиразол-4-ил)-2-)[(2-метилпиридин-Зил)окси1метил} -1 Н-бензимидазол 2,07 479
282 7-{ [1 -(2,5-Диметилбензил)-6-( 1 -метил-1 Нпиразол-4-ил)-1 Н-бензимидазол-2ил1метокси[хинолин 2,51 475
283 3-(4-{[1-(2,5-Диметилбензил)-6-(1-метил1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензимидазол-2ил1метил | пиперазин-1 -ил)фенол 2,42 508
284 1-(2,5-Диметилбензил)-2-{[4-( ΙΗимидазол- 1 -ил)фенокси]метил )-6-(1метил-1Н-пиразол-4-ил)-1 Н-бензимидазол 2,31 490
285 2-(2,3 -Дигидро-1 Н-индол-1 -илметил)-1 (2,5 -диметилбензнл)-6-( 1 -метил-1Нпиразол-4-ил)-1 Н-бензимидазол 2,91 449
286 7-{ [1 -(2,5-Диметилбензил)-6-( 1 -метил-1Нпиразол-4-ил)-1Н-бензимидазол-2ил1метокси[изохинолин 2,46 475
287 5-{ [1 -(2,5-Диметилбензил)-6-{ 1 -метил-1 Нпиразол-4-ил)-1Н-бензимидазол-2ил]метокси' -2-метил-1,3 -бензотиазол 2,69 495
288 2-[5-({[ 1 -(2,5-Диметилбензил)-6-( 1 -метил1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензимидазол-2ил]метил}сульфанил)-1Н-тетразол-1-ил]Ν,Ν-диметилэтанамин 2,19 503
289 2-( {[ 1 -(2,5 -Диметилбензил)-6-( 1 -метил-1Нпиразол-4-ил)-1 Н-бензимидазол-2ил1метил) сульфанил)-1,3-бензоксазол 2,70 481
290 1-(2,5-Диметилбензил)-2-{ [(1 -метил-1Ηбензимидазοл-2-ил)сульφанил]меτил}-6(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-1Нбензимидазол 2,43 494
291 2-({ [1-(2,5-Диметилбензил)-6-(1 -метил- 1Нпиразол-4-ил)-1Н-бензимидазол-2ил1метил) сульфанил)-1,3-бензотиазол 2,80 497
292 6- {[ 1 -(2,5-Диметилбензил)-6-( 1 -метил-1 Нпиразол-4-ил)-1 Н-бензимидазол-2ил]метокси[хинолин 2,23 475
293 (3 8)-1 -{[ 1 -(2,5-Диметилбензил)-6-( 1 метил-1Н-пиразол-4-ил)-1 Н-бензимидазол2-ил]метил} -Ν,Ν-диметилпирролидин-Замин 2,11 444
294 2-{ [3 -(4,5-Дигидро- 1Н-имидазол-2ил)фенокси]метил[-1-(2,5-диметилбензил)6-( 1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-ΙΗбензимидазол 2,13 492
295 2-[(Бензилсульфанил)метил]-1-(2,5диметилбензил)-6-(1-метил-1Н-пиразол-4ил)-1 Н-бензимидазол 2,70 454
- 85 028626
296 1 -(2,5-Диметилбензил)-6-( 1 -метил-1Н- пиразол-4-ил)-2-[(пиримидин-2- илсульфанил)метил]-1Н-бензимидазол 2,13 442
297 1 -(2,5-Диметилбензил)-6-( 1 -метил-1Нпиразол-4-ил)-2-[(пиридин-3илокси)метил1- 1Н-бензимидазол 2,03 425
298 4- {[ 1 -(2,5-Диметилбензил)-б-( 1 -метил-1 Нпиразол-4-ил)-1Н-бензимидазол-2ил]метокси^бензойная кислота 1,58 468
299 1 -(2,5-Диметилбензил)-6-( 1 -метил-1Нпиразол-4-ил)-2-{ [(пиридин-4илметил)сульфанил]метил}-ΙΗбензимидазол 2,15 455
300 4- {[ 1 -(2,5-Диметилбензил)-6-( 1 -метил-1 Нпиразол-4-ил)-1 Н-бензимидазол-2ил]метокси [бензамид 1,93 467
301 1 -[ 1 -(2,5-Диметилбензил)-6-( 1 -метил-1Нпиразол-4-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил]-]Хметил-Ν-ί пир идин-3-илметил)метанамин 2,13 452
302 1 -(2,5-Диметилбензил)-2-{[(4метоксибензил)-сульфанил]метил}-6-{1метил-1Н-пиразол-4-ил)-1 Н-бензимидазол 2,66 484
303 4- {[ 1 -(2,5-Диметилбензил)-6-( 1 -метил-1 Нпиразол-4-ил)-1Н-бензимидазол-2ил]метокси[бензонитрил 2,39 449
304 1 -(2,5-Диметилбензил)-6-( 1 -метил-1Нпиразол-4-ил)-2-{[(6-метилпиридин-3ил)окси1метил) - 1Н-бензимидазол 2,12 439
305 1 -(2,5-Диметилбензил)-6-( 1 -метил-1Н- пиразол-4-ил)-2-[(пиридин-2- илсульфанил)метил1-1Н-бензимидазол 2,37 441
306 1-(2,5-Дихлорбензил)-6-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)-2-(пиридин-4-илметил)-ΙΗбензимидазол 1,91 449
307 4- {[ 1 -(2-Хлорбензил)-6-( 1 -метил-1Нпиразол-4-ил)-1 Н-бензимидазол-2ил]метокси [бензамид 1,94 473
308 2-{[(6-Метоксипиридин-3-ил)окси]метил [6-( 1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)- 1 -[(2-метил1,3 -тиазол-4-ил)метил1-1 Н-бензимидазол 1,94 448
309 4-{ [1 -(2,5-Дихлорбензил)-6-( 1 -метил- 1Нпиразол-4-ил)-1Н-бензимидазол-2ил]метокси} бензамид 2,02 507
310 1-(2,5-Диметилбензил)-2-(метоксиметил)6-( 1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-ΙΗбензимидазол 1,43 361
- 86 028626
311 1-(2-Хлорбензил)-2-{ [(6-метоксипиридин- 3- ил)окси]метил | -6-( 1 -метил-1 Н-пиразол- 4- ил)-1Н-бензимидазол 1,50 461
312 1 -(2-Хлор-5-фторбензил)-6-(1 -метил- 1Нпиразол-4-ил)-2-[( пиридин-3илокси)метил]-1Н-бензимидазол 1,38 449
313 1-(2-Хлор-5-фторбензил)-2-![(6метоксипиридин-3 -ил)окси] метил }-6-(1метил-1 Н-пиразол-4-ил)- 1Н-бензимидазол 2,30 479
314 4- {[ 1 -(2-Хлор-5-фторбензил)-6-( 1 -метил1Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензимидазол-2ил|метокси} бензамид 1,98 491
315 4-( 16-( 1 -Метил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 -[(2- метил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-1Н- бензимидазол-2-ил)метокси)бензамид 1,60 460
316 6-( 1 -Метил-1 Н-пиразол-4-ил)-1 -[(2-метил- 1,3-тиазол-4-ил)метил]-2-[(пиридин-3- илокси)метил]-1Н-бензимидазол 1,68 417
317 1-(2,5-Дихлорбензил)-2[(дифторметокси)метил]-6-( 1 -метил-1Нпиразол-4-ил)-1Н-бензимидазол 1,50 438
318 1-(2-Хлорбензил)-6-( 1 -метил-1 Н-пиразол- 4-ил)-2-[(пиридин-3-илОкси)метил]-1Н- бензимидазол 2,04 431
319 1-(2,5-Дихлорбензил)-6-(1 -метил-1 Н- пиразол-4-ил)-2-[(пиридин-3- илокси)метил!-1Н-бензимидазол 2,13 465
Примеры 320-403.
Эти соединения можно синтезировать путем проведения последовательности стадий, соответствующих получению промежуточных продуктов 32, 33 и 34, с последующим проведением методики ί с использованием соответствующей бороновой кислоты, соответствующего амина и соответствующей карбоновой кислоты. Аналогичным образом, 6-бромпроизводные можно синтезировать путем проведения последовательности стадий, соответствующих получению промежуточных продуктов 33 и 34, с последующим проведением методики ί с использованием соответствующего амина и соответствующей карбоновой кислоты. Соединения примеров 354 и 355 получают с использованием в качестве исходного вещества 2-фторнитробензола. Ν-Оксидные производные можно получить путем окисления с помощью МХПБК. Получали следующие соединения.
- 87 028626
Пример Название соединения ЖХМС, ВУ Масса иона
320 1 -(2,5-Диметилбензил)-6-( 1 Н-индол-6-ил)2-(пиридин-4-илметил)-1Н-бензимидазол 2,78 444
321 6-[1-(1-Фенилэтил)-2-(пиридин-4илметил)-1 Н-бензимидазол-6-ил1хинолин 2,45 442
322 1-(2,5-Диметилбензил)-2-(пирндин-4илметил)-б-(тиофен-З-ил)-ΙΗбензимидазол 2,90 411
323 6-Бром-1 -(2,5-диметилбензил)-2[(пиридин-4-илметокси)метил]-114бензимидазол 2,55 437
324 5-[ 1-(2,5 - Диметилбензил)-2-(пиридин-4илметил)-1 Н-бензимидазол-б-илЗ-Ν,Νдиметилпиридин-2-амин 2,38 449
325 2-{[6-Бром- 1-(1-фенилэтил)-1 Нбензимидазол-2-ил]метил} -4метилфталазин-1 (2Н)-он 2,42 474
326 1-(2,5-Диметилбензил)-2-(пиридин-4илметил)-6-(пиримидин-5-ил)-1 Нбензимидазол 1,77 406
327 1 -(1 -Фенилэтил)-6-[4-( 1Н-пиразол-5ил)фенил]-2-(пиридин-4-ил мет ил)-ΙΗбензимидазол 2,00 457
328 1 -(1 -Фенилэтил)-2-(пиридин-4-илметил)6-[4-(пирролидин-1 -илметил )фенил]-ΙΗбензимидазол 2,41 474
329 1-(2,5-Диметилбензил)-6-( 1,3-диметил-1Нпиразол-4-ил)-2-(пиридин-4-илметил)-ΙΗбензимидазол 1,89 423
330 1-(2,5-Диметилбензил)-2-(пиридин-4- илметил)-6-[4-(пирролидин-1- илметил)фенил1-1Н-бензимидазол 1,73 488
331 1-(2,5-Диметилбензил)-2-(пирндин-4илметил)-6-[3-(пирролидин-1илметил)фенил1-1 Н-бензимидазол 2,49 488
332 1 -(2,5-Дихлорбензил)-2-( [(2метилпиридин-3-ил)окси]метил)-6-{ 1-[2(морфолин-4-ил)этил]-1 Н-пиразол-4-ил} 1 Н-бензимидазол 2,04 579
333 6-(2-ХлОрфенил)-1-(2,5-диметилбензил)-2(пиридин-4-илметил)-1 Н-бензимидазол 2,92 439
334 4-[ 1-(2,5-Диметилбензил)-2-(пиридин-4илметил)-1 Н-бензимидазол-6-ил]-2-метил2Н-индазол 2,30 459
335 6-( 1 -Бензофуран-5 -ил)-1-(2,5диметилбензил)-2-(пиридин-4-илметил)1 Н-бензимидазол 2,86 445
- 88 028626
336 4-[ 1 -(2,5-Диметилбензил)-2-(пиридин-4илметил)-1 Н-бензимидазол-6-ил]-1-метил1Н-индазол 2,51 459
337 5- {[6-Бром-1 -(1 -фенилэтил)-1Нбензимид азол-2-ил]метокси} -2-метил-1,3бензотиазол 3,12 479
338 6-Бром-2-{[3-(4,5-дигидро-1Н-имидазол2-ил)фенокси]метил} -1 -(1 -фенилэтил)-1Нбензимидазол 2,91 476
339 4- {[6-Бром-1 -(1 -фенилэтил)-1Нбензимидазол-2-ил]метокси)бензонитрил 2,99 433
340 6-Бром-2-{[(2-метилпиридин-3ил)окси]метил} -1 -(1 -фенилэтил)- ΙΗбензимидазол 2,69 423
341 1-(2,5-Дихлорбензил)-6-(2-метилпиридин4-ил)-2-(пиридин-4-илметил)-1 Нбензимидазол 2,01 460
342 4-[1-(2,5-Дихлорбензил)-2-(пиридин-4- илметил)-1Н-бензимидазол-6-ил]пиридин- 2-амин 1,81 461
343 1-(2,5-Дихлорбензил)-6-(3-метилпиридин4-ил)-2-(пиридин-4-илметил)-1 Нбензимидазол 2,04 460
344 2-[5-({[6-Бром-1-(1-фенилэтил)-1Нбензимидазол-2-ил] метил} сульфанил)-1Нтетразол-1 -ил1-М,М-диметилэтанамин 2,50 487
345 1-(2,5-Дихлорбензил)-6-(пиридин-3-ил)-2(пиридин-4-илметил)-1 Н-бензимидазол 1,99 446
346 1 -(3-{ [6-Бром-1 -(1 -фенилэтил)-1Н- бензимидазол-2-ил]метокси}пиридин-2- ил)-М,1Ч-диметилметанамин 2,36 466
347 2-(Агосаи-1 -илметил)-6-бром-1 -(1 фенилэтил)-1 Н-бензимидазол 3,44 427
348 Ν- {[б-Бром-1 -(1 -фенилэтил)-1Н- бензимидазол-2-ил]метил}-М-(пнридин-4- илметил)этанамин 2,62 450
349 6-Бром-1 -(1 -фенилэтил)-2-[[(пиридин-4илметил)сул ьфанил] метил} - ΙΗбензимидазол 2,52 439
350 1 -(4-{ [6-Бром-1 -(1 -фенилэтил)- 1Нбензимидазол-2- ил1 метил) фенил)имидазолидин-2-он 2,38 476
351 6-Бром-2-[(2-этилпиперидин-1-ил)метил]1-(1-фенилэтил)-1Н-бензимидазол 3,44 427
352 6-Бром-1 -(1 -фенилэтил)-2-[(3фенилпирролидин-1-ил)метил]-ΙΗбензимидазол 3,31 461
- 89 028626
353 1 -(2,5-Дихлорбензил )-6-(2,6диметилпиридин-4-ил)-2-(пиридин-4илметил)-1 Н-бензимидазол 2,15 474
354 трет-Бутил-3[1-(2,5-дихлорбензил)-1Нбензимид азол-2-ил] метокси {пирролидин1-карбоксилат 2,81 477
355 2- {[(2-Хлорпиридин-4ил)метокси]метил} -1 -(2,5-дихлорбензил)1 Н-бензимидазол 2,56 434
356 1 -(2,5-Дихлорбензил )-2-(пиридин-4- илметил)-6-(пиримидин-4-ил)-1Н- бензимидазол 1,90 447
357 1-(2,5-Дихлорбензил)-6-(пиридин-2-ил)-2(пиридин-4-илметил)-1 Н-бензимидазол 2,19 446
358 4-[1-(2,5-Дихлорбензил)-2-(пиридин-4илметил)-1 Н-бензимидазол-6ил1пиримидин-2-амин 1,80 462
359 6-Бром-1-[1-(2-фторфенил)этил]-2[(пиридин-4-илметокси)метил]-1Нбензимидазол 2,43 441
360 1-(2,5-Дихлорбензил )-6-( 1Н-пиразол-4ил)-2-(пиридин-4-илметил)-1Нбензимидазол 1,79 435
361 4-[ 1 -(2,5-Дихлорбензил)-2-(пиридин-4илметил)-1 Н-бензимидазол-6-ил]пиридин2-карбонитрил 2,25 471
362 6-Бром-1-(2,5-дихлорбензил)-2-[(пирндин- 3-илокси)метнл]-1Н-бензимндазол 2,67 464
363 4-{1-(2,5-Дихлорбензил)-2-[(пиридин-3илокси)метил] -1 Н-бензимидазол-6ил}пиридин-2-амин 2,08 477
364 5-{ 1-(2>5-Дихлорбензил)-2-[(пиридин-3илокси)метил]-1Н-бензимидазол-6-ил}Ν,Ν-диметилпир идин-2-амин 2,64 505
365 4-(!1-(2-Хлорбензил)-6-[6- (диметиламино)-пиридин-3-ил]-1Н- бензимидазол-2-ил}метокси)бензамид 2,39 513
366 4- {[ 1 -(2-Хлорбензил)-6-( 1 оксидопиридин-4-ил)-1Н-бензимидазол-2ил1метокси (бензамид 1,62 486
367 4-(!1-(2,5-Дихлорбензил)-6-[6- (диметиламино)-пиридин-3-ил]-1Н- бензимидазол-2-ил}метокси)бензамид 2,50 547
368 5-(2-{ [(6-Метоксипир идин-3- ил)окси] метил }-1 -[(2-метил-1,3-тиазол-4- ил)метил]-1Н-бензимидазол-6-ил)-М,1Ч- диметилпиридин-2-амин 2,38 488
- 90 028626
369 6-Бром-1 -[ 1 -(пиридин-4-ил)этил]-2[(пиридин-4-илметокси)метил]-ΙΗбензимидазол 1,89 424
370 4-{[1-(2,5-Дихлорбензил)-6-(пиримидин4-ил)- 1Н-бензимидазол-2ил1метокси) бензамид 2,01 505
371 6-Бром-1-(1-фенилпропил)-2-[(пиридин-4- илметокси)метил]-1Н-бензимидазол 2,59 437
372 6-Бром-1 -[ 1 -(пиридин-3-ил)этил]-2[ (пиридин-4-илметокси)метил] -1Нбензимидазол 1,91 424
373 6-Бром-1 -[ 1 -(2-метоксифенил)этил] -2[(пиридин-4-илметокси)метил]-ΙΗбензимидазол 2,55 453
374 6-Бром-1 -[ 1 -(4-фторфенил)этил]-2[(пиридин-4-илметокси)метил]- ΙΗбензимидазол 2,52 441
375 6-Бром-1 -[ 1 -(3-фторфенил)этил]-2[(пиридин-4-илметокси)метил]- ΙΗбензимидазол 2,48 441
376 6-Бром-1 -[ 1 -(4-метилфенил)этил] -2[(пиридин-4-илметокси)метил]-ΙΗбензимидазол 2,68 437
377 6-Бром-1 -[2-(дифторметокси)бензил]-2[(метилсульфанил)метил]-ΙΗбензимидазол 1,62 414
378 6-Бром-1 -[2-(дифторметокси)бензил]-2пропил-1Н-бензимидазол 1,65 396
379 6-Бром-1 -[2-(дифторметокси)бензил]-2(пиридин-4-илметил)-1 Н-бензимидазол 1,52 445
380 6-Бром-1 -[2-(дифторметокси)бензил]-2[(дифторметокси)метил1-1 Н-бензимидазол 1,61 434
381 5-{1-(2-Хлор-5-фторбензил)-2-[(пиридин- 3-илокси)метил]-1Н-бензимидазол-6-ил}- 14,Н-диметилпиридин-2-амин 1,57 489
382 1-(2-Хлорбензил)-2-{[(6-метоксипиридин- 3-ил)окси]метил}-6-(1-оксидопиридин-4ил)-1 Н-бензимидазол 1,35 474
383 4-{[1-(2-Хлор-5-фторбензил)-6(пиримидин-4-ил)-1Н-бензимидазол-2ил]метокси {бензамид 1,33 489
384 6-Бром-1 -[(5-хлор-2-метил-1,3-тиазол-4ил)метил]-2-([(6-метоксипиридин-3ил)окси! метил) - 1Н-бенз имидазол 1,80 481
385 [6-Бром-1 -(2,6-диметилбензил)- 1Нбензимидазол-2-ил]метанол 1,46 346
- 91 028626
386 6-Бром-1 -[(1К)-1 -фенилэтил]-2-[( пиридин4-илметокси)метил1-1Н-бензимидазол 1,57 423
387 6-Бром-1 -[(1 δ)-1 -фенилэтил]-2-[(пиридин4-илметокси)метил1-1Н-бензимидазол 1,55 423
388 5 - {[1 -(2,5-Дихлорбензил)-6-( 1 Оксидопиридин-4-ил)-1 Н-бензимидазол-2ил]метокси {пиридин-2-карбоксамид 1,19 521
389 4-({1-(2-Хлор-5-фторбензил)-6-[6(диметиламино)пиридин-3-ил]-1Нбензимидазол-2-ил [метокси)бензамид 2,38 531
390 5 -[ 1 -(2-Хлор-5-фторбензил)-2-{ [(6- метоксипиридин-3-ил)окси]метил}-1Н- бензимидазол-6-ил]-Ы,К- диметилпиридин-2-амин 2,79 519
391 1 -(2-Хлорбензил )-2-[(пир идин-3 - илокси)метил]-6-(пиримидин-4-ил)-1Н- бензимидазол 2,02 429
392 5 -[ 1 -(2-Хлорбензил)-2- {[(6- метоксипиридин-3-ил)окси]метил}-1Н- бензимидазол-6-ил]-М,М- диметилпиридин-2-амин 2,81 501
393 1 -(2-Хлорбензил )-6-( 1 -оксидопиридин-4ил)-2-[(пиридин-3-илокси)метил]-1Нбензимидазол 1,69 444
394 Ν,Ν-Диметил-5- {1 -[(2-метил-1,3-тиазол-4ил)метил]-2-[(пиридин-3-илокси)метил]1Н-бензимидазол-6-ил [пиридин-2-амин 2,10 458
395 4-({6-[6-(Диметиламино)пиридин-3-ил]-1[(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-1Нбензимидазол-2-ил [ метокси)бензамид 2,05 500
396 - - -
397 4-{ [1 -(2-Хлор-5-фторбензил)-6-( 1 оксидопиридин-4-ил)-1 Н-бензимидазол-2ил]метокси} бензамид 1,17 504
398 1 -(2-Хлорбензил )-2-{ [(6-метоксипир идин3-ил)окси]метил) -б-(пиримидин-4-ил)- ΙΗбензимидазол 2,05 459
399 1 -(2,5-Дихлорбензил)-6-( 1 Оксидопиридин-4-ил)-2-[(пиридин-3илокси)метил1- 1Н-бензимидазол 1,78 478
400 4-{[1 -(2,5-Дихлорбензил)-6-(1оксидопиридин-4-ил)-1 Н-бензимидазол-2ил1метокси{бензамид 1,73 520
401 5-{ 1-(2-ХлОрбензил)-2-[(пиридин-3илокси)метил]- 1Н-бензимидазол-6-ил! К,?4-диметилпиридин-2-амин 2,52 471
— -
402 [6-Бром-1 -(2,5-диметилбензил)- 1Нбензимидазол-2-ил1метанол 1,52 346
403 1 -[2-(Дифторметокси)бензил] -2- [(дифторметокси)метил]-6-[6-(пиперазин- 1-ил)пиридин-3-ил|-1Н-бензимидазол 1,47 517
Пример 404 (методика Ь).
1-[2-(Дифторметокси)бензил]-6-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-метил-1Н-бензимидазол.
Смесь промежуточного продукта 47 (476 мг, 1,30 ммоль), 6-метоксипиридин-3-илбороновой кислоты (1,56 ммоль) и Рб(РРЬ3)4 (45 мг, 0,039 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) и 2 М водном растворе №ьСО3 (2 мл) трижды дегазировали и продували с помощью Ν2. Реакционную смесь при перемешивании нагревали при 90°С до тех пор, пока анализ с помощью ТСХ (тонкослойная хроматография) или ЖХМС не указывал на завершение реакции. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и ее выпаривали в вакууме. Неочищенный остаток суспендировали в Е1ОАс (30 мл) и промывали водой. Водные фазы экстрагировали дополнительным количеством Е1ОАс (4x30 мл) и объединенные органические слои сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии (§Ю2; 2-50% Е1ОАс в ДХМ) и получали искомое соединение.
1Н ЯМР (МеОО-б4, 400 МГц): 5Н 8,32 (бб, 1=2,5, 0,5 Гц, 1Н), 7,91 (бб, 1=8,7, 2,6 Гц, 1Н), 7,67 (б, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,52-7,54 (т, 1Н), 7,47 (бб, 1=8,4, 1,7 Гц, 1Н), 7,35-7,42 (т, 1Н), 7,24-7,28 (т, 1Н), 7,17 (1б, 1=7,6, 1,1 Гц, 1Н), 6,97 (1, 1=73,6 Гц, 1Н), 6,89-6,93 (т, 1Н), 6,87 (бб, 1=8,7, 0,6 Гц, 1Н), 5,58 (5, 2Н), 3,95 (5, 3Н), 2,61 (5, 3Н).
ЖХМС (ЭР+) 396 (М+Н)+, ВУ 2,28 мин.
- 92 028626
Пример 405 (методика М).
5-{1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-метил-1Н-бензимидазол-6-ил}пиридин-2(1Н)-он.
Соединение примера 404 (11,37 г, 28,8 ммоль) и пиридингидрохлорид (13,29 г, 115 ммоль) помещали в небольшую круглодонную колбу и ее помещали в предварительно нагретую до 160°С песчаную баню. После расплавления твердых веществ смесь нагревали при 160°С в течение еще 10 мин. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и при энергичном перемешивании добавляли воду со льдом. Полученное твердый продукт собирали фильтрованием. Неочищенное вещество растирали с 2-пропанолом и сушили в вакууме и получали искомое соединение (3,20 г, 29%) в виде коричневого твердого вещества.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^: 5Н 11,22-12,16 (т, 1Н), 7,82 (άά, 1=9,6, 2,8 Гц, 1Н), 7,61-7,66 (т, 2Н), 7,57 (ά, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,32-7,40 (т, 2Н), 7,35 (!, 1=73,9 Гц, 1Н), 7,24-7,29 (т, 1Н), 7,11-7,16 (т, 1Н), 6,666,70 (т, 1Н), 6,41 (ά, 1=9,5 Гц, 1Н), 5,52 (5, 2Н), 2,46 (5, 3Н).
ЖХМС (ЭР+) 382 (М+Н)+, ВУ 1,55 мин.
Пример 406 (методика Ν).
1-(2,5-Дихлорбензил)-2-метил-6-[4-(пиридин-3-ил)пиперазин-1-ил]-1Н-бензимидазол.
Смесь промежуточного продукта 48 (50 мг, 0,14 ммоль), 1-(пиридин-3-ил)пиперазина (44 мг, 0,27 ммоль), лиганда ХР1о5 (12,9 мг, 0,027 ммоль), Ρά2(άό;·ι)3, (12,4 мг, 0,0135 ммоль) и трет-бутоксида натрия (26 мг, 0,27 ммоль) в толуоле (2,5 мл) трижды дегазировали и продували с помощью Ν2. Реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 18 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и летучие вещества удаляли в вакууме. Остаток разбавляли смесью 5% МеОН/ДХМ (2 мл) и промывали водой (1 мл). Органическую фазу пропускали через устройство для разделения фаз и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с отбором по массе и получали искомое соединение (6,6 мг, 10%) в виде белого твердого вещества.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ά^: 5Н 8,36 (ά, 1=2,9 Гц, 1Н), 8,02 (άά, 1=4,6, 1,2 Гц, 1Н), 7,61 (ά, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,42-7,48 (т, 2Н), 7,36-7,41 (т, 1Н), 7,24 (άά, 1=8,4, 4,6 Гц, 1Н), 7,04 (ά, 1=2,1 Гц, 1Н), 6,97 (άά, 1=8,7, 2,2 Гц, 1Н), 6,45 (ά, 1=2,5 Гц, 1Н), 5,51 (5, 2Н), 3,32-3,37 (т, 4Н), 3,22-3,27 (т, 4Н), 2,41 (5, 3Н).
ЖХМС (ЭР+) 453 (М+Н)+, ВУ 1,25 мин.
Примеры 407-409.
Приведенные ниже соединения синтезировали из промежуточного продукта 48 и соответствующего амина в соответствии с методикой Ν.
Пример Название соединения ЖХМС, ВУ Масса иона
407 1-(2,5-Дихлорбензил)-2-метил-6-[4- (пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]-1Н- бензимидазол 2,62 453 (М+Н)+
408 1-(2,5-Дихлорбензил)-2-метил-6-[4(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]-1 ίίбензимидазол 2,16 454 (М+Н)+
409 1-(2,5-Дихлорбензил)-2-метил-6(морфолин-4-ил)-1 Н-бензимидазол 2,08 377 (М+Н)+
Примеры 410-433.
Эти соединения можно синтезировать из промежуточного продукта 48 и соответствующей бороновой кислоты или ее эфира (например, пинаколинового эфира) в соответствии с методикой Ь. При необходимости в качестве альтернативного катализатора можно использовать ΡάΟ12(άρρί). В реагентах, содержащих группы ΝΉ, эти группы можно защитить путем получения производных, содержащих группу Ν-ВОС, и на следующей подходящей стадии провести удаление защитной группы путем обработки трифторуксусной кислотой или хлористо-водородной кислотой. Получали следующие соединения.
- 93 028626
Пример Название соединения ЖХМС, ВУ Масса иона
410 6-[1-(2,5-Дихлорбензил)-2-метил-1Н- бензимидазол-6-ил1пиридазин-3-ол 1,26 386 (М+Н)+
411 5-[1-(2,5-Дихлорбензил)-2-метил-1Н- бензимидазол-6-ил1пиразин-2-ол 0,97 386 (М+Н)+
412 1-(2,5 -Дихлорбензил)-6-(б- метоксипиридин-3-ил)-2-метил-1Н- бензимидазол 2,58 399 (М+Н)+
413 1-(2,5-Дихлорбензил)-2-метил-б-(пиридин- 4-ил)-1Н-бензимидазол 2,04 369 (М+Н)+
414 5-[1-(2,5-Дихлорбензил)-2-метил-1Н- бензимидазол-6-ил]-4-метилпиридин- 2(1Н)-он 1,31 399 (М+Н)+
415 5-[1-(2,5-Дихлорбензил)-2-метил-1Н- бензимидазол-6-ил]-3-метилпиридин-2- карбонитрил 1,54 408 (М+Н)+
416 1-(2,5 -Дихлорбензил)-6-(5- метоксипиридин-3-ил)-2-метил-1Н- бензимидазол 1,49 399 (М+Н)+
417 1-(2,5 -Дихлорбензил)-2-метил-6-[6(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]-ΙΗбензимидазол 2,01 453 (М+Н)+
418 1 -(2,5-Дихлорбензил)-6-(2метоксипиримидин-5 -ил)-2-метил-1Нбензимидазол 1,27 400 (М+Н)+
419 трет-Бутил-4-[ 1 -(2,5-дихлорбензил )-2метил-1Н-бензимидазол-6-ил]-3,6дигидропиридин-1 (2Н)-карбоксилат 2,96 473 (М+Н)+
420 5-[ 1-(2,5 - Дихлорбензил)-2-метил-1Нбензимидазол-6-ил]пиримидин-2(1Н)-он 1,12 386 (М+Н)+
421 5-[ 1-(2,5-Дихлорбензил)-2-метил-1Нбензимидазол-6-ил]-1-метилпиридин2(1Н)-он 1,39 399 (М+Н)+
422 1 -(2,5-Дихлорбензил )-6-(3,5диметилизоксазол-4-ил)-2-метил-ΙΗбензимидазол 1,58 387 (М+Н)+
423 5-[ 1-(2,5-Дихлорбензил)-2-метил- 1Нбензимидазол-6-ил]-6-метилпиридин2(1Н)-он 1,27 399 (М+Н)+
424 1-(2,5-Дихлорбензил)-2-метил-6- (пиримидин-5-ил)-1Н-бензимидазол 1,36 370 (М+Н)+
425 1 -(2,5-Дихлорбензил)-2-метил-6-( 1 -метил1Н-пиразол-5-ил)-1 Н-бензимидазол 1,41 372 (М+Н)+
426 1 -(2,5-Дихлорбенз ил )-6-(3,5-диметил-1Нпиразол-4-ил)-2-метил-1 Н-бензимидазол 1,34 386 (М+Н)+
427 5-[ 1-(2,5-Дихлорбензил)-2-метил-1Нбензимидазол-6-ил1пир идин-3-амин 1,31 384 (М+Н)+
428 1 -(2,5-Дихлорбенз ил )-2-метил-6-[4(пирролидин-1-илметил)фенил]-1Нбензимидазол 1,60 451 (М+Н)+
429 1 -(2,5-Дихлорбенз ил )-6-( 1,3-диметил-1Нпиразол-4-ил)-2-метил-1 Н-бензимидазол 1,39 386 (М+Н)+
430 4-[1-(2,5-Дихлорбензил)-2-метил-1Н- бензимидазол-6-ил1пиридин-2-амин 1,35 384 (М+Н)+
431 1 -(2,5-Дихлорбенз ил )-6-( 1,5-диметил-1Нпиразол-4-ил)-2-метил-1 Н-бензимидазол 1,40 386 (М+Н)+
432 5-[ 1-(2,5 - Дихлорбензил)-2-метил-1Нбензимидазол-6-ил1пиридин-2( 1 Н)-он 1,29 385 (М+Н)+
433 5-[ 1-(2,5-Дихлорбензил)-2-метил- 1Н- бензимидазол-6-ил]-4,6-диметилпиридин- 2(1Н)-он 1,36 413 (М+Н)+
Пример 434.
1-(2,5-Дихлорбензил)-2-метил-6-(1-оксидопиридин-4-ил)-1Н-бензимидазол Искомое соединение получали из соединения примера 413 путем окисления с помощью МХПБК в ДХМ.
ЖХМС 385 (М+Н)+, ВУ 1,72 мин.
Пример 435.
5-[1-(2,5-Дихлорбензил)-2-метил-1Н-бензимидазол-6-ил]пиперидин-2-он Искомое соединение получали из соединения примера 432 путем восстановления с использованием водорода (100 фунт-сила/дюйм2) и каталитического количества Р102.
ЖХМС 389 (М+Н)+, ВУ 1,27 мин.
- 94 028626
Пример 436.
1-(2,5-Дихлорбензил)-2-метил-1Н-бензимидазол.
Получали из 2-фторнитробензола и 2,5-дихлорбензиламина в соответствии с методикой Κ.
ЖХМС 292 (М+Н)+, ВУ 2,27 мин.
Пример 437.
1-[5-Хлор-2-(дифторметокси)бензил]-6-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-метил-1Н-бензимидазол.
Искомое соединение получали из промежуточного продукта 49 и 6-метоксипиридин-3-илбороновой кислоты в соответствии с методикой Ь.
ЖХМС 430 (М+Н)+, ВУ 1,58 мин.
Пример 438.
5-{1-[5-Хлор-2-(дифторметокси)бензил]-2-метил-1Н-бензимидазол-6-ил}пиридин-2(1Н)-он.
Искомое соединение получали из соединения примера 437 в соответствии с методикой М.
ЖХМС 416 (М+Н)+, ВУ 1,28 мин.
Пример 439.
5- {1-[2-(Дифторметокси)бензил]-5-фтор-2-метил-1Н-бензимидазол-6-ил}пиридин-2(1Н)-он.
Искомое соединение получали из промежуточного продукта 50 и пинаколинового эфира
6-гидроксипиридин-3-илбороновой кислоты в соответствии с методикой Ь.
ЖХМС 400 (М+Н)+, ВУ 1,25 мин.
Пример 440.
6- Бром-1-[(5-хлор-2-метил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-2-метил-1Н-бензимидазол.
Искомое соединение получали из (5-хлор-2-метил-1,3-тиазол-4-ил)метиламина в соответствии с методикой К.
ЖХМС 357 (М+Н)+, ВУ 1,54 мин.
Пример 441.
5-{1-[(5-Хлор-2-метил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-2-метил-1Н-бензимидазол-6-ил}пиридин-2(1Н)-он.
Искомое соединение получали из соединения примера 440 и пинаколинового эфира 6-гидроксипиридин-3-илбороновой кислоты в соответствии с методикой Ь.
ЖХМС 371 (М+Н)+, ВУ 1,17 мин.
Пример 442.
1-(2,5-Дихлорбензил)-2-метил-1Н-бензимидазол-6-карбонитрил.
Искомое соединение получали из 3-фтор-4-нитробензонитрила и 2,5-дихлорбензиламина в соответствии с методикой К.
ЖХМС 317 (М+Н)+, ВУ 1,45 мин.
Пример 443.
5- [1-(2,5-Дихлорбензил)-5-фтор-2-метил-1Н-бензимидазол-6-ил]пиридин-2(1Н)-он.
Искомое соединение получали из промежуточного продукта 51 и пинаколинового эфира 6-гидроксипиридин-3-илбороновой кислоты в соответствии с методикой Ь.
ЖХМС 403 (М+Н)+, ВУ 1,28 мин.
Пример 444.
6- Бром-1-[2-(дифторметокси)бензил]-2-(метоксиметил)-1Н-бензимидазол.
Раствор 5-бром-Ы1-[2-(дифторметокси)бензил]бензол-1,2-диамина (промежуточный продукт 47, стадия 2) (8,3 г, 24 ммоль) в ДХМ (50 мл) обрабатывали с помощью ДИПЭА (8,4 мл, 48 ммоль) и метоксиуксусной кислотой (2,2 мл, 29 ммоль), затем с помощью ГАТУ (11 г, 29 ммоль) и смесь перемешивали в атмосфере Ν2 при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Затем смесь разбавляли с помощью ДХМ (100 мл) и промывали водой (100 мл). Водный слой экстрагировали дихлорметаном (200 мл) и объединенные органические слои промывали рассолом (100 мл) и сушили над М§8О4 Удаление растворителя в вакууме давало неочищенное смолообразное вещество (23 г), которое переносили в уксусную кислоту (30 мл) и нагревали в атмосфере Ν2 при 100°С в течение 3 ч. Смесь концентрировали в вакууме и остаток суспендировали в №-ьСО3, (10% водный раствор, 200 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x150 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (150 мл) и сушили над М§8О4. Удаление растворителя в вакууме давало неочищенное твердое вещество, которое очищали с помощью хроматографии с использованием тонкого слоя силикагеля (загружали в виде раствора в дихлорметане, элюировали смесью этилацетат:изогексан при отношении объемов 2:3), и получали искомое соединение (6,2 г, 65%) в виде белого твердого вещества.
5Н 7,69 (ά, 1Н), 7,63 (ά, 1Н), 7,32-7,39 (т, 3Н), 7,25 (ά, 1Н), 7,14 (ί, 1Н) 6,71 (ά, 1Н), 5,56 (5, 2Н), 4,64 (5, 2Н), 3,23 (5, 3Н).
ЖХМС (методика: 6120В, 3 мин, рН 10) т/ζ 397,2, ВУ 1,04 мин.
- 95 028626
Пример 445 (методика О).
1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-(метоксиметил)-6-[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-5-ил]-1Нбензимидазол.
К соединению примера 444 (50 мг, 0,12 ммоль) добавляли 4-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]морфолин (44 мг, 0,144 ммоль), Ρά(ΡΡ13)4 (7,5 мг, 0,006 ммоль), 2 М водный раствор №2СО3 (0,5 мл) и 1,4-диоксан (2,5 мл). Реакционную смесь продували азотом и нагревали в атмосфере азота при 105°С в течение 18 ч. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды, добавляли смолу МР-ТМТ (тримеркаптотриазин, связанный с подложкой из макропористого полистирола) (Вю!аде, 0,76 ммоль/г, 300 мг, 0,25 ммоль) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли этилацетат (20 мл) и смесь пропускали через картридж, содержащий слой диоксида кремния, при элюировании дополнительным количеством этилацетата (2x5 мл) и в заключение 20% раствором метанола в этилацетате (2x10 мл). Объединенные органические фазы концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой и получали искомое соединение (17 мг, 30%) в виде белого твердого вещества.
ЖХМС (рН 3) М+Н 483, ВУ 1,92 мин, чистота по данным УФ 100%; ЖХМС (рН 10) М+Н 483, ВУ 2,23 мин, чистота по данным УФ 100%.
Примеры 446-462.
Эти соединения можно синтезировать из промежуточного продукта 444 и соответствующей бороновой кислоты или ее эфира (например, пинаколинового эфира) в соответствии с методикой О. В реагентах, содержащих группы МН, эти группы можно защитить путем получения производных, содержащих группу Ν-ВОС, и на следующей подходящей стадии провести удаление защитной группы путем обработки трифторуксусной кислотой или хлористо-водородной кислотой. Получали следующие соединения.
Пример Название соединения ЖХМС, ВУ Масса иона
446 4-{1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2(метоксиметил)-1Н-бензимидазол-6ил)фенол 2,07 411 (М+Н)+
447 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2(метоксиметил)-6-[2-( пиперазин-1 ил)пиримидин-5-ил]-1 Н-бензимидазол 1,40 481 <М+Н)+
448 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2(метоксиметил)-6-[4-(пиперазин-1 илметил)фенил1-1 Н-бензимидазол 1,49 493 (М+Н)+
449 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2(метоксиметил)-6-[6-( пиперазин-1 ил)пиридин-3-ил1-1 Н-бензимидазол 1.41 480 (М+Н)+
450 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2- (метоксиметил)-6-[6-(пропан-2- илокси)пиридин-3-ил1-1Н-бензимидазол 1,69 454 (М+Н)+
451 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2(метоксиметил)-6-[4-( пирролидин-1 илметил)фенил1-1 Н-бензимидазол 1,70 478 (М+Н)+
452 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2(метоксиметил)-6-[6-(пиперидин-1 ил)пиридин-3-ил1-1 Н-бензимидазол 1,71 479 <М+Н)+
453 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2(метоксиметил)-6-| 1-[2-(морфолин-4ил)этил]-1 Н-пиразол-4-ил) -1Нбензимидазол 1,36 498 (М+Н)+
454 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2- (метоксиметил)-6-[5-(морфолин-4- илметил)тиофен-3-нл1-1Н-бензимидазол 1,54 500 (М+Н)+
455 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2(метоксиметил)-6-[6(трифторметил)пиридин-З-ил]-ΙΗбензимидазол 1,61 464 (М+Н)+
456 трет-Бутил-4-(5-{ 1-[2(дифторметокси)бензил]-2(метоксиметил)-1Н-бензимидазол-6ил) пиримидин-2-ил )пиперазин-1 карбоксилат 1,70 581 (М+Н)+
457 1-[4-(5-{ 1-[2-(Диφτορмеτοκ¢и)бензил]-2(меτοκсимеτил)-1Η-бензимидазοл-6ил }пирндин-2-ил)пиперазин-1-ил]этанон 1,40 522 <М+Н)+
458 5-{1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2(метоксиметил)-1Н-бензимидазол-6ил|пиридин-2-карбоновая кислота 1,03 440 (М+Н)+
- 96 028626
459 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2(метоксиметил)-6-[6-(морфолин-4ил)пиридин-3-ил1-1 Н-бензимидазол 1,50 481 (М+Н)+
460 3-{ 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2(метоксиметил)-1Н-бензимидазол-6ил)хинолин 1,55 446 (М+Н)+
461 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2(метоксиметил)-б-(б-метилпиридин-З-ил)1 Н-бензимидазол 1,46 410 (М+Н)+
462 5-| 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2(метоксиметил)-1Н-бензимидазол-6ил) пиридин-2(1Н)-он 1,22 412 (М+Н)+
Пример 463.
Метил-1-[2-(дифторметокси)бензил]-2-метил-1Н-бензимидазол-6-карбоксилат.
Получали из метил-3-фтор-4-нитробензоата в соответствии с методикой Κ и получали искомое соединение. ЖХМС: масса иона 347, ВУ 1,44 мин.
Примеры 464-487.
Эти соединения можно синтезировать путем проведения последовательности стадий, соответствующих методике К, с последующим проведением методики Ь с использованием соответствующей бороновой кислоты или ее эфира (например, пинаколинового эфира), соответствующего амина и соответствующей карбоновой кислоты. В реагентах, содержащих группы ΝΗ, эти группы можно защитить путем получения производных, содержащих группу Ν-БОС, и на следующей подходящей стадии провести удаление защитной группы путем обработки трифторуксусной кислотой или хлористо-водородной кислотой. Ν-Оксидные можно получить путем окисления с помощью МХПБК. Получали следующие соединения.
Пример Название соединения ЖХМС, ВУ Масса иона
464 1-[1-(4-Хлорфенил)этил]-6-(6- метоксипиридин-3-ил)-2-метил-1Н- бензимидазол 1,60 378
465 1 -(2,6-Диметилбензил)-6-(6- метоксипиридин-3-ил)-2-метил-1Н- бензимидазол 1,58 358
- 97 028626
466 1 -[2-(Дифторметокси)бенз ил]-6-(2,6диметилпиридин-4-ил)-2-метил-ΙΗбензимидазол 1,45 394
467 1 -(2,6-Дихлорбензил)-6-(6метоксипиридин-3-ил)-2-метил-ΙΗбензимидазол 1,59 399
468 6-(6-Метоксипиридин-3-ил)-2-метил-1-(1фенилпропил)-1 Н-бензимидазол 1,57 358
469 1-[(5-Хлор-2-метил-1,3-тиазол-4- ил)метил]-2-метил-6-[6-(пиперазин-1- ил)пиридин-3-ил1-1Н-бензимидазол 1,29 439
470 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-6-(2,6диметил-1-оксидопиридин-4-ил)-2-метил1Н-бензимидазол 1,31 410
471 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-метил-б- {6-[4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1ил1пиридин-3-ил (-1 Н-бензимидазол 1,64 532
472 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-метил-6- [6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил]- 1Н-бензимидазол 1,67 464
473 трет -Бутил-4-{1-[2- (дифторметокси)бензил]-2-метил-1Нбензимидазол-б-ил} -3,6-дигидропиридин1 (2Н)-карбоксилат 1,67 470
474 - - -
475 5-{1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-метил1Н-бензимидазол-6-ил}-Ν,Νдиметилпиримидин-2-амин 1,50 410
476 1-[2-(Дифторметокси)бензнл]-2-метил-6- [4-метил-6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин- З-ил+Н-бензимидазол 1,69 478
477 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-6-(6метоксипиридин-3-ил)-1 Н-бензимидазол 1,48 382
478 трет-Бутил-4-(5-{ 1-[2- (дифторметокси)бензил]-2-метил-1Нбензимидазол-6-ил (-4-метилпиридин-2ил)пиперазин-1 -карбоксилат 1,93 564
479 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-метил-6[4-метил-6-(пиперазин-1 -ил)пиридин-3ил1-1 Н-бензимидазол 0,96 464
480 1-[2-(Дифторметокси)бензнл]-6-(6- метокси-4-метилпиридин-3-ил)-2-метил- 1Н-бензимидазол 1,53 410
481 1 -(2,5-Дихлорбензил)-2-этил-6-(пиридин4-ил)-1 Н-бензимидазол 2,28 383
482 6-(6-Метоксипиридин-3-ил)-2-метил-1 ((18)-1 -фенилэтил1- 1Н-бензимидазол 1,53 344
483 5-{2-Метил-1-[( 18)-1-фенилэтил]-1Нбензимидазол-6-ил (пиридин-2( 1 Н)-он 1,20 330
484 1 -[(18)-1 -(3 -Хлорфенил)этил] -6-(6метоксипиридин-3-ил)-2-метил-1Нбензимидазол 2,42 378
485 1-Бензил-6-(6-метоксипиридин-3-ил)-2- метил-1Н-бензимидазол 2,16 330
486 2-Метил-1 -[(1 К)-1 -фенилэтил]-6(пиридин-4-ил)-1 Н-бензимидазол 1,90 314
487 2-Метил-1 -[(15)-1 -фенилэтил] -6(пиридин-4-ил)-1 Н-бензимидазол 1,90 314
Пример 471. Альтернативная методика получения.
1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-метил-6-{6-[4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-ил}1Н-бензимидазол.
Соединение примера 490 (67 мг, 0,13 ммоль), ДБУ (38 мкл, 0,25 ммоль) и 2,2,2-трифторэтил-птолуолсульфонат (71 мг, 0,28 ммоль) растворяли в ацетонитриле (1 мл) и нагревали микроволновым излучением при 180°С в течение 2 ч. ЖХМС указывала на 24% превращение в искомый продукт. Дополнительно нагревали микроволновым излучением при 200°С в течение 2 ч, затем при 215°С в течение 1 ч и ЖХМС указывала на 40% превращение. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали с помощью хроматографии (диоксид кремния, градиентный режим: от 0 до 7% МеОН в дихлорметане) и получали искомое соединение (19 мг, 26%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (ДМСО-ά/: 5Н 8,41 (ά, 1Н, 1=2,3 Гц), 7,82 (άά, 1Н, 1=8,8, 2,4 Гц), 7,64-7,57 (т, 2Н), 7,48-7,37 (т, 2Н), 7,35 (ί, 1Н, 1Н-Р=73,8 Гц), 7,26 (ά, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,15 (ί, 1Н, 1=7,5 Гц), 6,90 (ά, 1Н, 1=8,8 Гц), 6,77
- 98 028626 (а, 1Н, 1=6,7 Гц), 5,52 (5, 2Н), 3,54-3,51 (т, 4Н), 3,23 (ц, 2Н, 1Н-Р=10,2 Гц), 2,73-2,69 (т, 4Н), 2,49 (5, 3Н замаскированы сигналом ДМСО).
ЖХМС (ЭР+) 532 (М+Н)+.
Пример 472. Альтернативная методика получения.
1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-метил-6-[6-(2,2,2-трифторэтокси)пиридин-3-ил]-1Н-бензимидазол.
Соединение примера 405 (250 мг, 0,65 ммоль) растворяли в сухом ТГФ (5 мл) и добавляли КаН (60% дисперсия в масле, 29 мг, 0,71 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин до прекращения выделения газа. Затем добавляли 2,2,2-трифторэтил-п-толуолсульфонат (182 мг, 0,71 ммоль) и смесь нагревали при 80°С в течение 18 ч. Смесь охлаждали, разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (75 мл). Органическую фазу сушили (№28О4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии (диоксид кремния, градиентный режим: от 0 до 7% МеОН в ДХМ) и получали искомое соединение (31 мг, 10%) в виде белого твердого вещества.
'Н ЯМР (ДМСО-а6): 5Н 8,41 (аа, 1Н, 1=2,5, 0,5 Гц), 8,02 (аа, 1Н, 1=8,6, 2,5 Гц), 7,70 (а, 1Н, 1=0,5 Гц), 7,56 (а, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,41 (аа, 1Н, 8,4, 1,7 Гц), 7,32 (т, 1Н), 7,28 (к, 1Н, 1Н-Р=73,8 Гц), 7,19 (а, 1Н, 1=7,5 Гц), 7,08 (ак, 1Н, 1=7,5, 1,2 Гц), 6,99 (аа, 1Н, 1=8,6, 0,5 Гц), 6,68 (аа, 1Н, 7,5, 1,4 Гц), 5,48 (5, 2Н), 4,96 (с.|. 2Н, 1Н-Р=9,1 Гц), 2,49 (5, 3Н замаскированы сигналом ДМСО).
ЖХМС (ЭР+) 464 (М+Н)+.
Пример 488.
1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-(гидроксиметил)-1Н-бензимидазол-5-карбонитрил.
Синтезировали из промежуточного продукта 40 и гликолевой кислоты в соответствии с методикой 1.
Пример 489.
1-[2-(Дифторметокси)бензил] -2-метил-6-(4-метилимидазол-1-ил)-1Н-бензимидазол.
К смеси промежуточного продукта 57 (250 мг, 0,67 ммоль), 4-метилимидазола (82 мг, 1,00 ммоль) и Си(ОАс)2 (122 мг, 0,67 ммоль) в смеси метанол:вода (4:1, 30 мл) добавляли ТМЭДА (0,20 мл, 1,34 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (8Ю2, градиентный режим: от 0 до 10% МеОН в дихлорметане). Содержащие продукт фракции концентрировали в вакууме. Полученное вещество дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и сушили вымораживанием и получали искомое соединение (45 мг, 18%) в виде белого твердого вещества.
'Н ЯМР (ДМСО-а6): 5Н 8,01 (а, 1Н, 1=1,0 Гц), 7,71 (а, 1Н, 1=2,0 Гц), 7,64 (а, 1Н, 1=8,5 Гц), 7,40-7,35 (т, 3Н), 7,35 (к, 1Н, 1Н-Р=73,8 Гц), 7,27 (а, 1Н, 1=8,0 Гц), 7,15 (т, 1Н), 6,73 (а, 1Н, 1=7,2 Гц), 5,53 (5, 2Н), 2,47 (5, 3Н), 2,15 (5, 3Н).
ЖХМС (ЭР+) 369 (М+Н)+.
Пример 490.
1-[2-(Дифторметокси)бензил] -2-метил-6-[6-(пиперазин-1 -ил)пиридин-3 -ил]-1Н-бензимидазол.
Приведенный ниже эксперимент проводили параллельно два раза.
Трифторуксусную кислоту (100 мл) порциями добавляли к охлажденному (0°С) раствору промежуточного продукта 58 (25,25 г, 46 ммоль) в ДХМ (50 мл) и перемешивали в бане со льдом в течение 30 мин. Каждую реакционную смесь выпаривали и получали жидкий сироп, его при перемешивании выливали в смесь МаНСО3/лед/вода и перемешивали в течение 1 ч. Твердое вещество отфильтровывали, несколько раз промывали водой и сушили с отсасыванием. Твердое вещество перекристаллизовали из смеси 2-пропанола и 1-бутанола состава 1:1 и получали искомое соединение (34 г, 82%) в виде кремового твердого вещества.
'Н ЯМР (ДМСО-а6): 5Н 8,41 (а, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,81 (аа, 1ι=8,9 Гц, 12=2,6 Гц, 1Н), 7,64 (а, 1=1,3 Гц, 1Н), 7,59 (т, 1Н), 7,40 (т, 2Н), 7,35 (к, 1Н-Р=76 Гц, 1Н), (т, 1Н), 7,16 (т, 1Н), 6,86 (а, 1=8,9 Гц, 1Н), 6,78 (т, 1Н), 5,53 (5, 2Н), 3,43 (т, 4Н), 2,79 (т, 4Н), 2,50 (5, 3Н).
ЖХМС (ЭР+) 450 (М+Н)+, ВУ 1,30 мин.
Пример 491 (методика О).
Этил-2-[4-(5-{1-[2-(дифторметокси)бензил]-2-метил-1Н-бензимидазол-6-ил}пиридин-2ил)пиперазин-1-ил] ацетат.
Соединение примера 490 (450 мг, 1,00 ммоль) и этилбромацетат (167 мг, 1,00 ммоль) растворяли в ацетонитриле (15 мл) и нагревали при 70°С в течение 5 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали с помощью хроматографии (диоксид кремния, градиентный режим: от 0 до 6% МеОН в ДХМ) и получали бледно-желтое масло. Дополнительную очистку проводили с помощью препаративной ВЭЖХ и после сушки вымораживанием получали искомое соединение (143 мг, 26%) в виде белого твердого вещества.
'Н ЯМР (ДМСО-а6): 5Н 8,44 (а, 1Н, 1=2,4 Гц), 7,86 (аа, 1Н, 1=8,7, 2,2 Гц), 7,70 (5, 1Н), 7,63 (а, 1Н, 1=8,1 Гц), 7,47 (а, 1Н, 1=8,1 Гц), 7,39 (т, 1Н), 7,35 (к, 1Н, 1Н-Р=73,8 Гц), 7,27 (а, 1Н, 1=8,1 Гц), 7,17 (т, 1Н), 6,94 (а, 1Н, 1=8,9 Гц), 6,86 (а, 1Н, 1=7,6 Гц), 5,57 (5, 2Н), 4,14 (ц, 2Н, 1=7,1 Гц), 3,59 (т, 2Н), 2,80-2,60 (Ьг т, 8Н), 2,54 (5, 3Н), 1,24 (к, 3Н, 1=7,1 Гц).
- 99 028626
ЖХМС (ЭР+) 536 (М+Н)+.
Пример 492.
Соль 2-[4-(5-{1-[2-(дифторметокси)бензил]-2-метил-1Н-бензимидазол-6-ил}пиридин-2ил)пиперазин-1-ил]уксусной кислоты с НС1.
Соединение примера 491 (120 мг, 0,22 ммоль) растворяли в ТГФ (3 мл) и воде (4 мл) и добавляли концентрированную НС1 (2 мл). Смесь нагревали при 60°С в течение 18 ч, затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (рН 3) и после сушки вымораживанием получали искомое соединение (45 мг, 37%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (ДМСО-б6): 5Н 8,42 (б, 1Н, ί=2,4 Гц), 7,82 (бб, 1Н, ί=8,8, 2,5 Гц), 7,64 (б, 1Н, >1,0 Гц), 7,59 (б, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,42-7,35 (т, 2Н), 7,35 (1, 1Н, 1Н-Р=73,8 Гц), 7,26 (б, 1Н, Л=8,3 Гц), 7,16 (т, 1Н), 6,90 (б, 1Н, 1=9,0 Гц), 6,78 (б, 1Н, Л=7,3 Гц), 5,53 (5, 2Н), 3,22 (5, 2Н), 2,70-2,62 (т, 8Н), 2,50 (5, 3Н, замаскированы сигналом ДМСО).
ЖХМС (ЭР+) 508 (М+Н)+.
Пример 493 (методика К).
4-(5-{1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-(метоксиметил)-1Н-бензимидазол-6-ил}пиридин-2ил)пиперазин-2-он.
В герметичном сосуде раствор промежуточного продукта 59 (50 мг, 0,12 ммоль), триэтиламина (33 мкл, 0,23 ммоль) и пиперазин-2-она (35 мг, 0,35 ммоль) в ДМСО (0,2 мл) нагревали микроволновым излучением при 190°С в течение 10 мин и затем при 220°С в течение 10 мин. Неочищенную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (7 мг) в виде белого твердого вещества.
ЖХМС (рН 10) т/ζ 495, ВУ 1,96 мин.
Пример 494.
4-(5-{1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-(метоксиметил)-1Н-бензимидазол-6-ил}пиридин-2ил)тиоморфолин.
В герметизированной раствор промежуточного продукта 59 (300 мг, 0,7 ммоль), триэтиламина (197 мкл, 1,40 ммоль) и тиоморфолина (211 мкл, 2,09 ммоль) в ДМСО (1,2 мл) нагревали микроволновым излучением при 190°С в течение 10 мин, затем нагревали при 200°С в течение 15 мин и нагревали при 205°С в течение 15 мин. Неочищенную реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (80 мг) в виде белого воскообразного твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): 5Н 8,40 (б, 1Н), 8,81 (бб, 1Н), 7,59-7,71 (т, 2Н), 7,47 (б, 1Н), 7,33-7,38 (1, 2Н), 7,26 (б, 1Н), 7,13 (1, 1Н), 6,91 (б, 1Н), 6,76 (б, 1Н), 5,60 (5, 2Н), 4,65 (5, 2Н), 3,93 (т, 4Н), 3,25 (5, 3Н), 2,59 (т, 4Н).
ЖХМС (рН 10) 498 (М+Н)+, ВУ 2,49 мин.
Пример 495.
1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-(метоксиметил)-6-[6-(1-оксидотиоморфолин-4-ил)пиридин-3-ил]1Н-бензимидазол.
Раствор соединения примера 494 (70 мг, 0,14 ммоль) в дихлорметане (20 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали с помощью МХПБК (75%, 32 мг, 0,14 ммоль), которую добавляли порциями в течение 1 мин. Смеси в течение 1 ч давали нагреться до температуры окружающей среды, затем реакцию останавливали метабисульфитом натрия (5% водный раствор, 50 мл). Слои разделяли и органическую фазу концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (17 мг) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): 5Н 8,45 (б, 1Н), 7,86 (бб, 1Н), 7,59-7,72 (т, 2Н), 7,49 (бб, 1Н), 7,327,38 (т, 2Н), 7,26 (б, 1Н), 7,03-7,15 (т, 2Н), 6,76 (б, 1Н), 5,61 (5, 2Н), 4,66 (5, 2Н), 4,17 (б, 2Н), 3,95 (1, 2Н), 3,25 (5, 3Н), 2,87 (1, 2Н), 2,68 (1, 2Н).
ЖХМС (рН 10) т/ζ 513,7, ВУ 1,88 мин.
Пример 496.
1-[2-(Дифторметокси)бензил] -6-[6-(1,1 -диоксидотиоморфолин-4-ил)пиридин-3 -ил] -2(метоксиметил)-1Н-бензимидазол.
Раствор соединения примера 494 (70 мг, 0,14 ммоль) в дихлорметане (20 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали с помощью МХПБК (75%, 32 мг, 0,14 ммоль), которую добавляли порциями в течение 1 мин. Смеси в течение 1 ч давали нагреться до температуры окружающей среды, затем реакцию останавливали метабисульфитом натрия (5% водный раствор, 50 мл). Слои разделяли и органическую фазу концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (10 мг) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): 5Н 8,45 (б, 1Н), 7,90 (бб, 1Н), 7,59-7,73 (т, 2Н), 7,50 (бб, 1Н), 7,247,38 (т, 3Н), 7,09-7,15 (т, 2Н), 6,76 (б, 1Н), 5,61 (5, 2Н), 4,66 (5, 2Н), 4,09 (5, 4Н), 3,25 (5, 3Н), 3,11 (5, 4Н).
ЖХМС (рН 10) т/ζ 529,6, ВУ 2,09 мин.
- 100 028626
Пример 497.
5-{1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-(метоксиметил)-1Н-бензимидазол-6-ил}-^(2метоксиэтил)пиридин-2-амин.
В герметичном сосуде раствор промежуточного продукта 59 (50 мг, 0,12 ммоль), триэтиламина (33 мкл, 0,23 ммоль) и 2-метоксиэтиламина (30 мкл, 0,35 ммоль) в ДМСО (0,2 мл) нагревали микроволновым излучением при 170°С в течение 10 мин и затем при 190°С в течение 10 мин. Неочищенную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (3 мг) в виде белого твердого вещества.
ЖХМС (рН 10) 469,8 (М+Н)+, ВУ 2,14 мин.
Пример 498.
1-(5-{1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-(метоксиметил)-1Н-бензимидазол-6-ил}пиридин-2-ил)-1,4диазепан-5-он.
В герметичном сосуде раствор промежуточного продукта 59 (50 мг, 0,12 ммоль), триэтиламина (49 мкл, 0,35 ммоль) и 1,4-диазепан-5-она (40 мг, 0,35 ммоль) в ДМСО (0,2 мл) нагревали микроволновым излучением при 205°С в течение 25 мин, затем смеси давали охладиться. Неочищенную реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (8 мг) в виде белого твердого вещества.
'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): 5Н 8,41 (б, 1Н), 7,82 (бб, 1Н), 7,70 (б, 1Н), 7,62 (т, 2Н), 7,47 (бб, 1Н), 7,33-7,38 (т, 1Н), 7,34 (ί, 1Н), 7,26 (б, 1Н), 7,12-7,15 (т, 1Н), 6,90 (б, 1Н), 6,77 (б, 1Н), 5,60 (5, 2Н), 4,66 (5, 2Н), 4,76-3,83 (т, 4Н), 3,29 (5, 2Н), 3,26 (5, 3Н), 3,15-3,20 (т, 2Н).
ЖХМС (рН 10) т/ζ 494,8, ВУ 1,96 мин.
Пример 499.
1-(2,5-Диметилбензил)-6-[4-(пиперазин-1-илметил)фенил]-2-(пиридин-4-илметил)-1Нбензимидазол.
Раствор хлорида водорода в 1,4-диоксане (4 н.; 4 мл) при перемешивании добавляли к раствору промежуточного продукта 64 (300 мг, 0,5 ммоль) в ДХМ (1 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч. ЖХМС указывала на завершение реакции. Растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли в ДХМ, дважды промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили (Мд§О4) и концентрировали досуха путем выпаривания в роторном испарителе. Полученное твердое вещество растирали с диэтиловом эфиром, отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром и сушили с отсасыванием и получали искомое соединение (205 мг, 82%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
'Н ЯМР (ДМСО-б6): 5Н 8,39 (т, 2Н), 7,72 (б, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,66 (б, 1=1,2 Гц, 1Н), 7,60 (б, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,52 (бб, ί1=8,4 Гц, ί2=1,6 Гц, 1Н), 7,35 (б, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,22 (б, 1=5,9 Гц, 2Н), 7,08 (т, 1Н), 6,90 (бб, ί1=7,4 Гц, .1-0,2 Гц, 1Н), 5,92 (5, 1Н), 5,53 (т, 2Н), 4,26 (5, 2Н), 3,43 (т, 2Н), 2,67 (т, 4Н), 2,30 (5, 3Н), 2,23 (т, 4Н), 1,92 (5, 3Н).
ЖХМС (ЭР+) 503 (М+Н)+, ВУ 1,31 мин.
Примеры 500-502.
Эти соединения можно синтезировать из соединения примера 490 и соответствующего алкилирующего реагента в соответствии с методикой О. Получали следующие соединения (алкилирующими реагентами для соединений примеров 501 и 502 являлись метансульфонилэтен и акрилонитрил соответственно).
Пример Название соединения ЖХМС, ВУ Масса иона
500 Этил-3-[4-(5-| 1-[2(дифторметокси)бензил]-2-метил-1Нбензимидазол-6-ил}пиридин-2ил)пиперазин-1 -ил1пропаноат 1,54 550 (М+Н)+
501 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-метил-6- (6-{4-[2- (метилсульфонил)этил]пиперазин -1 ил} пиридин-З-ил)-1 Н-бензимидазол 1,38 556
502 3-[4-(5-{1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2метил-1Н-бензимидазол-6-ил }пиридин-2ил)пиперазин-1-ил!пропаннитрил 2,14 503
Пример 503.
3-[4-(5-{1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-метил-1Н-бензимидазол-6-ил}пиридин-2-ил)пиперазин-1ил]пропионовая кислота.
Получали путем гидролиза соединение примера 500 по методике, описанной в примере 495. ЖХМС, ВУ 1,40 мин.
Примеры 504-507.
Приведенные ниже соединения синтезировали из промежуточного продукта 59 и соответствующего амина в соответствии с методикой К.
- 101 028626
Пример Название соединения ЖХМС, ВУ Масса иона
504 (ЗК)-1-(5-)1 -[2-(Дифторметокси)бензил]- 2-(метоксиметил)-1Н-бензимидазол-6- ил)пиридин-2-ил)пирролидин-3-ол 1,39 481
505 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2(метоксиметил)-6-{ 6-[4(метилсульфонил)пиперазин-1 ил1пиридин-3-ил}-1Н-бензимидазол 1,48 558
506 2-[Ц-(5-)1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2(метоксиметил)-1Н-бензимидазол-6ил 1пиридин-2-ил)-Т4-(метил)амино1этанол 1,43 469
507 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2(метоксиметил)-6-[6-( пирролидин-1 ил)пиридин-3-ил1-1 Н-бензимидазол 1,60 465
Пример 508.
1-(5-{1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-метил-1Н-бензимидазол-6-ил}-3',4',5',6'-тетрагидро-2'Н[2,4']бипиридинил-1'-ил)этанон.
К промежуточному продукту 57 (458 мг, 1,11 ммоль) добавляли 1-(5-бром-3',4',5',6'-тетрагидро-2'Н[2,4']бипиридинил-1'-ил)этанон (376 мг, 1,33 ммоль), Ρύ(ΡΡΗ3)4 (64 мг, 0,055 ммоль), 2 М водный раствор №-ьС.’О3 (7 мл) и 1,4-диоксан (35 мл). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере Ν2 при 105°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x100 мл) и объединенные органические слои концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на диоксиде кремния при элюировании смесью 0-20% МеОН/этилацетат и получали искомое соединение (348 мг, 64%).
Ίΐ ЯМР (300 МГц, ДМСО-ύ^: 5Н 8,78 (т, ύ, 1=2,2 Гц), 7,90 (т, ύύ, 1=8,2, 2,5 Гц), 7,77 (т, ύ, 1=1,3 Гц), 7,64 (т, ύ, 1=8,4 Гц), 7,49 (т, ύύ, 1=8,3, 1,6 Гц), 7,40-7,34 (3Н, 1Н, включая 1Н, ΐ, 1=73,8 Гц), 7,25 (т, ύ, 1=7,6 Гц), 7,15 (т, ύΐ, 1=7,5, 1,1 Гц), 6,76 (т, ύύ, 1=7,6, 1,2 Гц), 5,55 (2Н, 5), 4,53-4,43 (т, 1Н), 4,04-3,90 (1Н, 1Н), 3,27-3,11 (1Н, 1Н), 3,01-2,92 (1Н, 1Н), 2,73-2,58 (1Н, 1Н), не наблюдали сигнал 3Н (СН3), при 2,50 част./млн замаскирован сигналом фз-ДМСО, 2,03 (3Н, 5), 1,90-1,81 (2Н, 1Н), 1,80-1,46 (2Н, 1Н).
ЖХМС (рН 3) 491,8, МН+, ВУ 1,47 мин, УФ 100%.
ЖХМС (рН 10) 491,8, МН+, ВУ 2,05 мин, УФ 100%.
Пример 509.
5-{1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-метил-1Н-бензимидазол-6-ил}-3-метилпиридин-2(1Н)-он.
К промежуточному продукту 57 (140 мг, 0,34 ммоль) добавляли 5-бром-3-метилпиридин-2-ол (76 мг, 0,41 ммоль), Ρύ(ΡΡΗ3)4 (20 мг, 0,016 ммоль), 2 М водный раствор №-ьС.’О3, (2 мл) и 1,4-диоксан (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при 105°С в течение 4 ч. Дополнительно добавляли Ρύ(ΡΡΗ3)4 (20 мг, 0,016 ммоль) и раствор №3СО3 (1 мл) и реакционную смесь перемешивали при 105°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли водой (1 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x20 мл). Объединенные органические слои концентрировали в вакууме и неочищенный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на диоксиде кремния (0-10% МеОН/ДХМ) и затем с помощью препаративной ВЭЖХ и после сушки вымораживанием получали искомое соединение (3 мг, 2%) в виде белого твердого вещества.
Ίί ЯМР (ДМСО-ύ^: 5Н 11,59-11,25 (1Н, Ъг 5), 7,72 (1Н, ύ, 1=1,4 Гц), 7,63-7,49 (3Н, 1Н), 7,40-7,33 (3Н, 1Н), 7,26 (1Н, ύ, 1=7,6 Гц), 7,16-7,11 (1Н, 1Н), 6,68-6,65 (1Н, 1Н), 5,52 (2Н, 5), 2,45 (3Н, 5), 2,00 (3Н, 5).
ЖХМС (рН 3) 396,8, МН+, ВУ 1,33 мин, УФ 100%.
ЖХМС (рН 10) 396,8, МН+, ВУ 1,66 мин, УФ 100%.
Пример 510 (методика 8).
4-(5-{1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-метил-1Н-бензимидазол-6-ил}пиримидин-2-ил)пиперазин-2он.
К раствору промежуточного продукта 65 (76 мг, 0,19 ммоль) в этаноле (2 мл) добавляли пиперазин2-он (19 мг, 0,19 ммоль) и триэтиламин (19 мг, 0,19 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 85°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и добавляли воду (2 мл). Полученный осадок собирали фильтрованием и очищали с помощью колоночной флэшхроматографии на диоксиде кремния (при элюировании с помощью 5-10% МеОН в этилацетате) и получали искомое соединение (30 мг, 34%) в виде белого твердого вещества.
ΊI ЯМР (300 МГц, ДМСО-ύ^: 5Н 8,74 (2Н, 5), 8,13 (т, 5), 7,74 (т, ύ, 1=1,3 Гц), 7,62 (т, ύ, 1=8,5 Гц), 7,47-7,43 (т, 1Н), 7,37-7,34 (2Н, 1Н), 7,25 (т, ύ, 1=7,5 Гц), 7,18-7,11 (т, 1Н), 6,78-6,75 (т, 1Н), 5,53 (2Н, 5), 4,21 (2Н, 5), 3,95-3,92 (2Н, т), 3,34-3,30 (2Н, т), не наблюдали сигнал 3Н (СН3) при 2,50 част./млн, замаскирован сигналом Ф-ДМСО.
ЖХМС (рН 3) 465,8, МН+, ВУ 1,38 мин, УФ 100%.
- 102 028626
ЖХМС (рН 10) 465,7, МН+, ВУ 1,69 мин, УФ 100%.
Пример 511.
1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-метил-6-{2-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]пиримидин-5-ил}1Н-бензимидазол.
К раствору промежуточного продукта 65 (50 мг, 0,125 ммоль) в этаноле (2 мл) добавляли 1-(метилсульфонил)пиперазин (22 мг, 0,125 ммоль) и триэтиламин (17 мкл). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 18 ч, затем охлаждали до температуры окружающей среды. Добавляли воду (2 мл). Полученный осадок собирали фильтрованием и очищали с помощью колоночной флэшхроматографии (диоксид кремния) при элюировании с использованием от 100% этилацетата до 3% метанола в этилацетате и получали искомое соединение (22 мг, 33%) в виде почти белого твердого вещества.
'II ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6): 5Н 8,72 (2Н, 5), 7,72 (1Н, а, 1=1,3 Гц), 7,65-7,51 (2Н, 1Н), 7,46-7,35 (2Н, 1Н), 7,25 (1Н, а, 1=7,6 Гц), 7,18-7,11 (т, 1Н), 6,78-6,75 (т, 1Н), 5,53 (2Н, 5), 3,90 (4Н, к, 1=5,0 Гц), 3,19 (4Н, к, 1=5,0 Гц), 2,89 (3Н, 5), не наблюдали сигнал 3Н (СН3), замаскирован сигналом а6-ДМСО при
2,50 част./млн.
ЖХМС (рН 3) 529,8, МН+, ВУ 1,67 мин, УФ 100%.
ЖХМС (рН 10) 529,7, МН+, ВУ 2,15 мин, УФ 99,4%.
Примеры 512-518.
Приведенные ниже соединения синтезировали из промежуточного продукта 65 и соответствующего амина в соответствии с методикой 8.
Пример Название соединения ЖХМС, ВУ Масса иона
512 (35)-1-(5-) 1-[2-(Дифторметокси)бензил]2-метил-1Н-бензимидазол-6ил}пиримидин-2-ил)пирролидин-3-ол 1,30 452
513 5- {1 -[2-(Дифторметокси)бензил]-2-метил- 1Н-бензимидазол-6-ил}-Ы-(2- метоксиэтил)пиримидин-2-амин 1,82 440
514 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-метнл-6- [2-(2-окса-6-азаспиро[3.3]гепт-6- ил)пиримидин-5-ил1-1Н-бензимидазол 1,85 464
515 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-метил-б- [2-(2-окса-7-азаспиро[3.5]нон-7- ил)пиримидин-5-ил1-1Н-бензимидазол 2,22 492
516 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-метил-6- [2-(2-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6- ил)пиримидин-5-ил)-1Н-6ензимидазол 1,99 478
517 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-метил-6[2-(2-окса-6-азаспиро[3.5]нон-6ил)пиримидин-5-ил)-1Н-бензимидазол 2,32 492
518 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-метил-6[2-(тиоморфолин-4-ил)пиримидин-5-ил]1 Н-бензимидазол 2,03 468
Примеры 519-522.
Эти соединения можно синтезировать из промежуточного продукта 2 и соответствующим образом замещенного альдегида в соответствии с методикой С. В реагентах, содержащих гидроксигруппы, эти группы можно защитить путем получения производных, содержащих третбутилдиметилсиланилоксигруппу, и на следующей подходящей стадии провести удаление защитной группы.
Пример Название соединения ЖХМС, ВУ Масса иона
519 [ 1 -(2,5-Диметилбензил)-1 Н-бензимидазол- 2-ил][5-(гидроксиметил)фуран-2- ил] метанол 2,22 363
520 [ 1 -(2,5-Диметилбензил)-1 Н-бензимидазол2-ил1(1 -метил- 1Н-пиразол-4-ил)метанол 2,15 347
521 [ 1 -(2,5-Диметилбензил)-1 Н-бензимидазол2-ил1(тиофен-3-ил)метанол 2,70 349
522 [ 1 -(2,5-Диметилбензил)-1 Н-бензимидазол2-ил](3 -метил- 1-фенил-1 Н-пиразол-4ил)метанол 2,80 423
Пример 523.
1-[2-(Дифторметокси)бензил] -2-метил-6-(2-метил-1Н-имидазол-1 -ил)-1Н-бензимидазол.
Искомое соединение получали из промежуточного продукта 57 по методике получения соединения примера 489 с использованием 2-метилимидазола.
ЖХМС 369 (М+Н)+, ВУ 1,32 мин.
- 103 028626
Пример 524.
1-[2-(Дифторметокси)бензил]-6-(6-этинилпиридин-3-ил)-2-(метоксиметил)-1Н-бензимидазол.
К раствору промежуточного продукта 59 (118 мг, 0,27 ммоль) в изопропаноле (6 мл) добавляли винилтрифторборат калия (35 мг, 1,2 экв.), триэтиламин (40 мкл, 1,1 экв.) и РйС12(йррГ) (5%). Смесь дегазировали и кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 3 ч. Затем смесь давали охладиться до комнатной температуры. Добавляли воду (5 мл) и смесь перемешивали в течение еще 10 мин. Реакционную смесь выливали в смесь этилацетат/вода и слои разделяли. Затем органический слой промывали трижды рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на диоксиде кремния при элюировании в градиентном режиме с помощью 0-60% этилацетата в ДХМ, затем с помощью препаративной хроматографии и получали искомое соединение (20 мг, 17%) в виде белого твердого вещества.
% ЯМР (400 МГц, СОС13): δΗ 8,77 (й, 1=1,9 Гц, 1Η), 7,89 (й, 1=8,3 Гц, 1Η), 7,83 (йй, 1=8,1, 2,4 Гц, 1Н), 7,52 (йй, 1=8,4, 1,7 Гц, 1Η), 7,39-7,42 (т, 2Η), 7,25-7,35 (т, 1Η), 7,19-7,35 (т, 1Η), 7,11 (άί, 1=7,7,
1.1 Гц, 1Η), 6,76-6,89 (т, 2Η), 6,64 (ΐ, 1=73,3 Гц, 1Η), 6,23 (й, 1=17,5 Гц, 1Η), 5,61 (в, 2Η), 5,50 (йй, 1=10,8,
1.2 Гц, 1Η), 4,77 (в, 2Η), 3,40 (в, 3Н).
ЖХМС (ЭР+) (М+Η)' 348, ВУ 2,06 мин (методика 1); (М+Щ+ 423, ВУ 2,30 мин (методика 2).
Примеры 525-528.
Эти соединения можно синтезировать путем проведения последовательности стадий, соответствующих получению промежуточных продуктов 32, 33 и 34, с последующим проведением методики I с использованием 6-[4-(трет-бутилоксикарбонил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-илбороновой кислоты, соответствующего амина и соответствующей карбоновой кислоты. Удаление защитной группы ВОС можно провести на следующей подходящей стадии путем обработки трифторуксусной кислотой или хлористоводородной кислотой. Получали следующие соединения.
Пример Название соединения ЖХМС, ВУ Масса иона
525 } 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-6-[6(пиперазин-1 -ил)пиридин-3-ил] -1Нбензимидазол-2-ил) метанол 1,25 466
526 1-[(5-Хлор-2-метил-1,3-тиазол-4- ил)метил]-2-(метоксиметил)-6-[6- (пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]-1Н- бензимидазол 1,32 470
527 1-[(5-Хлор-2-метил-1,3-тиазол-4- ил)метил]-2-[(дифторметокси)метил]-6-[6- (пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]-1Н- бензимидазол 1,40 506
528 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-6-[6(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]-2-[(2,2,2трифторэтокси)метил!-1 Н-бензимидазол 1,48 548
Пример 529.
1-(Бицикло[4,2.0]окта-1(6),2,4-триен-7-ил)-2-[(пиридин-4-илметокси)метил]-1Нбензимидазолдигидрохлорид
Искомое соединение получали из промежуточного продукта 66 и 4-(бромметил)пиридингидробромида в соответствии с методикой Ό.
% ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6): δΗ 8,80 (й, 2Η, 1=6,1 Гц), 7,81 (й, 2Η, 1=5,6 Гц), 7,75 (й, 2Η, 1=8,2 Гц),
7,51 (т, 1Η), 7,31 (т, 3Н), 7,18 (т, 2Н), 6,78 (й, 1Η, 1=8,0 Гц), 6,42 (т, 1Η), 5,15 (т, 2Н), 4,91 (т, 2Η), 3,90 (т, 1Η), 3,60 (т, 1Η).
ЖХМС (ЭР+) 342 (М+Н)+, ВУ 2,29 мин (методика 2).
Пример 530.
[1-(Бицикло[4.2.0]окта-1(6),2,4-триен-7-ил)-1Н-бензимидазол-2-ил](пиридин-4-ил)метанол.
Искомое соединение получали из промежуточного продукта 67 и 4-пиридинкарбоксальдегида в соответствии с методикой С.
% ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6): δΗ 8,58 (й, 2Н, 1=6,0 Гц), 7,64 (й, 1Η, 1=2,9 Гц), 7,45 (т, 4Η), 7,16 (т, 2Η), 6,91 (т, 2Η), 6,62 (т, 1Η), 6,41 (т, 1Η), 6,26 (т, 2Η), 3,75 (т, 1Η), 3,21 (т, 1Η).
ЖХМС (ЭР+) 328 (М+Η)'. ВУ 2,09 мин (методика 2).
Пример 531.
1-(1 -Циклопентилэтил)-6-(6-метоксипиридин-3 -ил)-2-метил-1Н-бензимидазол.
Синтезировали путем проведения последовательности стадий, соответствующих получению промежуточных продуктов 33 и 34, с последующим проведением методики I с использованием 1-циклопентилэтиламина и уксусной кислоты, и получали искомое соединение.
ЖХМС т/ζ 336 (М+Н)+, ВУ 2,47 мин (методика 6).
- 104 028626
Пример 532.
1-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метил-6-[4-метил-2-(пиперидин-4-ил)пиримидин-5ил]бензимидазол.
К раствору промежуточного продукта 71 (0,13 г, 0,24 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли 4 М раствор НС1 в 1,4-диоксане (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч и затем реакционную смесь подщелачивали путем добавления 10% водного раствора №ЮН. Метанол выпаривали в вакууме и оставшийся водный раствор экстрагировали этилацетатом (4x50 мл). Объединенные органические слои сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии (§Ю2; 2%/18%/80%-4%/36%/60% NΗз/МеОΗ/ ДХМ) и полученное твердое вещество сушили вымораживанием из смеси ацетонитрил/вода/метанол и получали искомое соединение (0,062 г, 56%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): 5Н 8,49 (5, 1Н), 7,65 (б, 1Н, 1=8,2 Гц), 7,51 (б, 1Н, 1=1,1 Гц), 7,34-7,41 (т, 1Н), 7,31 (1, 1Н, 1=73,9 Гц), 7,13-7,27 (т, 3Н), 6,83 (бб, 1Н, 1=7,5, 1,4 Гц), 5,51 (5, 2Н), 2,98-3,08 (т, 2Н), 2,80-2,92 (т, 1Н), 2,55-2,66 (т, 2Н), 2,52 (5, 3Н), 2,36 (5, 3Н), 1,78-1,89 (т, 2Н), 1,64-1,76 (т, 2Н).
ЖХМС (ЭР+) 464 (М+Н)+, ВУ 1,91 мин (рН 10) и (ЭР+) 464 (М+Н)+, ВУ 1,11 мин (рН 3).
Пример 533.
1- {[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метил-6-{4-метил-2-[1-(метилсульфонил)пиперидин-4ил]пиримидин-5-ил}бензимидазол.
К раствору соединения примера 532 (0,048 г, 0,10 ммоль) в ДХМ (2 мл) добавляли триэтиламин (22 мкл, 0,16 ммоль) и метансульфонилхлорид (8,8 мкл, 0,11 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь промывали рассолом (2 мл). Органический слой отделяли путем пропускания через устройство для разделения фаз, затем концентрировали в вакууме. Полученное твердое вещество сушили вымораживанием из смеси ацетонитрил/вода. Полученное бледно-желтое твердое вещество очищали с помощью хроматографии (§Ю2; 0-18% МеОН/ДХМ, элюирование в градиентном режиме), затем дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (0,022 г, 39%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): 5Н 8,53 (5, 1Н), 7,66 (б, 1Н, 1=8,3 Гц), 7,52 (б, 1Н, 1=1,2 Гц), 7,34-7,41 (т, 1Н), 7,32 (1, 1Н, 1=73,8 Гц), 7,20-7,27 (т, 2Н), 7,16 (1б, 1Н, 1=7,6, 1,1 Гц), 6,83 (бб, 1Н, 1=7,6, 1,3 Гц),
5,51 (5, 2Н), 3,61-3,70 (т, 2Н), 2,82-3,01 (т, 6Н), 2,53 (5, 3Н), 2,38 (5, 3Н), 2,04-2,15 (т, 2Н), 1,74-1,90 (т, 2Н).
ЖХМС (ЭР+) 542 (М+Н)+, ВУ 2,07 мин (рН 10); и (ЭР+) 542 (М+Н)+, ВУ 1,71 мин (рН 3).
Пример 534.
2- [5-(1-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилбензимидазол-6-ил)-4-метилпиримидин-2ил]ацетамид.
К раствору промежуточного продукта 69 (0,1 г, 0,25 ммоль) в Е1ОН (3 мл) добавляли этоксид натрия (0,025 г, 0,38 ммоль). Смесь перемешивали в течение 10 мин, затем добавляли гидрохлорид
3-амино-3-иминопропанамида (0,057 г, 0,53 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, затем остаток разбавляли водой (3 мл) и экстрагировали этилацетатом. Полученный раствор сушили над безводным №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме и после очистки с помощью препаративной ВЭЖХ получали искомое соединение (20 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): 5Н 7,70 (б, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,50 (5, 1Н), 7,31 (1, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,17 (б, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,14-7,00 (т, 3Н), 6,67 (б, 1=7,7 Гц, 1Н), 6,63 (5, 2Н), 6,46 (5, 2Н), 5,78 (Ьг 5, 1Н), 5,37 (5, 2Н), 2,58 (5, 3Н), 2,26 (5, 3Н).
ЖХМС т/ζ 438, ВУ 1,83 мин.
Пример 535.
2-[5-(1-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилбензимидазол-6-ил)-4-метилпиримидин-2ил]пропан-2-ол.
К раствору промежуточного продукта 69 (0,20 г, 0,50 ммоль) в МеОН (3 мл) добавляли К2СО3 (0,20 г, 1,51 ммоль). Смесь перемешивали в течение 10 мин, затем добавляли 2-гидрокси-2метилпропанамидин (0,108 г, 1,1 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 16 ч. Летучие вещества удаляли в вакууме, затем остаток разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным №-ьЗО4. фильтровали и концентрировали в вакууме и после очистки с помощью препаративной ВЭЖХ получали искомое соединение (48 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС13): 5Н 8,49 (5, 1Н), 7,81 (б, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,38-7,28 (т, 1Н), 7,19 (ббб, 1=8,0, 6,3, 1,5 Гц, 2Н), 7,14-7,06 (т, 2Н), 6,71-6,64 (т, 1Н), 6,63 (5, 1Н), 5,41 (5, 2Н), 4,91 (Ьг 5, 1Н), 2,62 (5, 3Н), 2,44 (5, 3Н), 1,61 (5, 6Н).
ЖХМС т/ζ 439, ВУ 2,10 мин.
- 105 028626
Пример 536.
1-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-6-(2-этил-4-метилпиримидин-5-ил)-2-метилбензимидазол.
К раствору промежуточного продукта 69 (0,2 г, 0,50 ммоль) в МеОН (3 мл) добавляли К2СО3 (0,21 г, 1,50 ммоль). Смесь перемешивали в течение 10 мин, затем добавляли пропионамидингидрохлорид (0,12 г, 1,06 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, затем остаток разбавляли водой (3 мл) и экстрагировали этилацетатом. Полученный раствор сушили над безводным №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме и после очистки с помощью препаративной ВЭЖХ получали искомое соединение (48 мг).
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 5Н 8,43 (5, 1Н), 7,80 (б, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,39-7,29 (т, 1Н), 7,24-7,14 (т, 2Н),
7.13- 6,99 (т, 2Н), 6,68 (б, 1=7,7 Гц, 1Н), 6,63 (5, 1Н), 5,40 (5, 2Н), 2,97 (ф 1=7,6 Гц, 2Н), 2,62 (5, 3Н), 2,41 (5, 3Н), 1,38 (ΐ, 1=7,6 Гц, 3Н).
ЖХМС т/ζ 409, ВУ 2,14 мин.
Пример 537.
1-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метил-6-[4-метил-2-(тетрагидропиран-4-ил)пиримидин-5ил]бензимидазол.
К раствору промежуточного продукта 69 (0,2 г, 0,50 ммоль) в МеОН (3 мл) добавляли К2СО3 (0,21 г, 1,50 ммоль). Смесь перемешивали в течение 10 мин, затем добавляли тетрагидро-2Н-пиран-4карбоксамидингидрохлорид (0,174 г, 1,063 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, затем остаток разбавляли водой (3 мл) и экстрагировали этилацетатом. Полученный раствор сушили над безводным №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме и после очистки с помощью препаративной ВЭЖХ получали искомое соединение (27 мг).
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13): 5Н 8,45 (5, 1Н), 7,80 (б, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,40-7,28 (т, 1Н), 7,24-7,15 (т, 1Н),
7.14- 7,06 (т, 2Н), 6,71-6,65 (т, 2Н), 6,63 (5, 1Н), 5,41 (5, 2Н), 4,10 (ббб, 1=11,7, 4,3, 2,0 Гц, 2Н), 3,57 (ϊ6, 1=11,6, 2,4 Гц, 2Н), 3,11 (й, 1=11,4, 4,1 Гц, 1Н), 2,62 (5, 3Н), 2,41 (5, 3Н), 2,12-1,90 (т, 4Н).
ЖХМС т/ζ 465, ВУ 2,11 мин.
Пример 538.
6-(2-Циклобутил-4-метилпиримидин-5-ил)-1-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-2метилбензимидазол.
К раствору промежуточного продукта 69 (0,2 г, 0,50 ммоль) в МеОН (3 мл) добавляли К2СО3 (0,207 г, 1,50 ммоль). Смесь перемешивали в течение 10 мин, затем добавляли циклобутанкарбоксамидингидрохлорид (0,14 г, 1,06 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, затем остаток разбавляли водой (3 мл) и экстрагировали этилацетатом. Полученный раствор сушили над безводным №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме и после очистки с помощью препаративной ВЭЖХ получали искомое соединение (67 мг).
'Н ЯМР (400 МГц, СО3ОП): 5Н 8,45 (5, 1Н), 7,70 (б, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,41-7,32 (т, 2Н), 7,24 (ϊ6, 1=5,6, 2,9 Гц, 2Н), 7,17 (ΐ, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,00-6,90 (т, 2Н), 5,56 (5, 2Н), 3,80 (т, 1=8,7 Гц, 1Н), 2,63 (5, 3Н), 2,582,30 (т, 7Н), 2,21-1,88 (т, 2Н).
ЖХМС т/ζ 435, ВУ 2,48 мин.
Пример 539.
6-[2-(Циклопропилметил)-4-метилпиримидин-5-ил]-1-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-2метилбензимидазол.
К раствору промежуточного продукта 69 (0,2 г, 0,50 ммоль) в МеОН (3 мл) добавляли К2СО3 (0,21 г, 1,50 ммоль). Смесь перемешивали в течение 10 мин, затем добавляли 2-(циклопропил)ацетамидингидрохлорид (0,14 г, 1,06 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, затем остаток разбавляли водой (3 мл) и экстрагировали этилацетатом. Полученный раствор сушили над безводным №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме и после очистки с помощью препаративной ВЭЖХ получали искомое соединение (14 мг).
'Н ЯМР (400 МГц, СО3ОП): 5Н 8,45 (5, 1Н), 7,71 (б, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,37 (ф 1=7,4, 5,8 Гц, 2Н), 7,297,20 (т, 2Н), 7,17 (ΐ, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,96 (б, 1=7,7 Гц, 1Н), 6,93 (5, 1Н), 5,56 (5, 2Н), 2,80 (б, 1=7,0 Гц, 2Н), 2,63 (5, 3Н), 2,40 (5, 3Н), 1,23 (66ϊ, 1=10,4, 7,6, 4,5 Гц, 1Н), 0,59-0,45 (т, 2Н), 0,30 (т, 1=4,6 Гц, 2Н).
ЖХМС т/ζ 435, ВУ 2,33 мин.
Пример 540.
1-[5-(1-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилбензимидазол-6-ил)-4-метилпиримидин-2ил]этанол.
К раствору промежуточного продукта 69 (0,2 г, 0,50 ммоль) в ЕЮН (3 мл) добавляли трет-бутоксид калия (0,11 г, 1,00 ммоль). Смесь перемешивали в течение 10 мин, затем добавляли 2-гидроксипропионамидингидрохлорид (0,13 г, 1,06 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, затем остаток разбавляли водой (3 мл) и экстрагировали этилацетатом. Полученный раствор сушили над безводным №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме и после очистки с помощью препаративной ВЭЖХ получали искомое соедине- 106 028626 ние (5 мг).
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОП): 5Н 8,51 (й, 1=1,8 Гц, 1Н), 7,71 (йй, 1=8,2, 1,7 Гц, 1Н), 7,36 (й, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,30-7,19 (т, 2Н), 7,17 (1, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,99-6,90 (т, 2Н), 5,56 (5, 2Н), 4,10 (т, 1Н), 2,64 (й, 1=1,7 Гц, 3Н), 2,42 (й, 1=1,6 Гц, 3Н), 1,54 (йй, 1=6,6, 1,7 Гц, 3Н).
ЖХМС т/ζ 425, ВУ 1,90 мин.
Примеры 541 и 542.
(1К,5§)-3-[5-(1-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-5-фтор-2-метилбензимидазол-6-ил)пиримидин2-ил] бицикло [3.1.0] гексан-6 -карбоксилат натрия.
Водный раствор гидроксида натрия (количество эквивалентно 10,5 мг, 0,26 ммоль) добавляли к раствору промежуточного продукта 74 (0,14 г, 0,26 ммоль) в смеси ТГФ-МеОН-вода (1:1:1; 6 мл) и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 4 ч, затем при 70°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли водой и фильтровали через целит для устранения помутнения. Полученный прозрачный бесцветный водный раствор сушили вымораживанием и получали белое лиофилизированное твердое вещество (90 мг, 70%), состоящее из двух стереоизомеров, которые разделяли с помощью препаративной ВЭЖХ.
Изомер А (22 мг, 37%) получали в виде белого лиофилизированного твердого вещества. 'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6): 5Н 8,88 (й, 1=1,7 Гц, 2Н), 7,76 (й, 1=6,9 Гц, 1Н), 7,57 (т, 1Н), 7,37 (т, 1Н), 7,32 (1, 1=72, 76 Гц, 1Н), 7,26 (т, 1Н), 7,16 (т, 1Н), 6,79 (т, 1Н), 5,54 (5, 2Н), 3,14 (т, 1Н), 2,50 (5, 3Н), 2,21 (т, 4Н), 1,86 (5, 2Н), 1,63 (1, 1=2,8 Гц, 1Н).
ЖХМС (рН 10) МН+ 509, ВУ 1,44 мин.
Изомер В (17 мг, 28%) получали в виде белого лиофилизированного твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й6): 5Н 8,88 (й, 1=1,5 Гц, 2Н), 7,77 (т, 1Н), 7,56 (т, 1Н), 7,38 (т, 1Н), 7,32 (1, 1=72, 76 Гц, 1Н), 7,26 (т, 1Н), 7,16 (т, 1Н), 6,80 (йй, 1=7,7, 0,8 Гц, 1Н), 5,55 (5, 2Н), 3,15 (т, 1Н), 2,50 (5, 3Н), 2,26 (т, 2Н), 2,17 (т, 2Н), 1,87 (т, 2Н), 1,64 (1, 1=2,8 Гц, 1Н).
ЖХМС (рН 10) МН+ 509, ВУ 1,84 мин.
Пример 543.
4-[5-(1-{[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]метил}-5-фтор-2-метилбензимидазол-6-ил)пиримидин-2ил] циклогекс-3 -ен-1 -карбоновая кислота.
М раствор гидроксида натрия (0,350 мл, 0,70 ммоль) добавляли к раствору промежуточного продукта 76 (200 мг, 0,35 ммоль) в смеси ТГФ-МеОН-вода (1:1:1; 6 мл) и перемешивали при КТ в течение 3 дней. Реакционную смесь концентрировали, затем добавляли воду со льдом и смесь нейтрализовывали уксусной кислотой. Твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили с отсасыванием. Фракцию очищали с помощью ВЭЖХ и получали искомое соединение (12 мг, 6%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): 5Н 8,94 (й, 1=1,7 Гц, 2Н), 7,82 (т, 1Н), 7,58 (т, 1Н), 7,47 (йй, 1=8,8, 2,6 Гц, 1Н), 7,32 (1, 1=72, 76 Гц, 1Н), 7,29 (т, 2Н), 6,86 (т, 1Н), 5,54 (5, 2Н), 2,75 (т, 1Н), 2,50 (5, 3Н), 2,45 (т, 4Н), 2,10 (т, 1Н), 1,70 (т, 1Н).
ЖХМС (рН 10) МН+ 543, ВУ 2,19 мин.
Пример 544.
4-[5-(1-{[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]метил}-2-метилбензимидазол-6-ил)пиримидин-2ил]циклогекс-3 -ен-1 -карбоновая кислота.
М раствор гидроксида натрия (0,375 мл, 0,75 ммоль) добавляли к раствору промежуточного продукта 77 (200 мг, 0,36 ммоль) в смеси ТГФ-МеОН-вода (1:1:1; 6 мл) и перемешивали при КТ в течение 3 дней. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, затем добавляли воду со льдом и смесь нейтрализовывали уксусной кислотой. Полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали холодной водой и сушили с отсасыванием и получали искомое соединение (0,2 г, 100%) в виде почти белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): 5Н 12,2 (Ьг, 1Н, СООН), 9,09 (5, 2Н), 7,96 (й, 1=1,1 Гц, 1Н), 7,70 (т, 1Н), 7,63 (йй, 1=8,4, 1,5 Гц, 1Н), 7,48 (йй, 1=8,8, 2,6 Гц, 1Н), 7,35 (1, 1=72, 76 Гц, 1Н), 7,33 (т, 1Н), 7,26 (т, 1Н), 6,83 (й, 1=2,5 Гц, 1Н), 5,56 (5, 2Н), 2,77 (т, 1Н), 2,50 (5, 3Н), 2,49 (т, 4Н), 2,11 (т, 1Н), 1,72 (т, 1Н).
ЖХМС (рН 10) МН+ 526, ВУ 1,32 мин.
Пример 545.
4-[5-(1-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-5-фтор-2-метилбензимидазол-6-ил)пиримидин-2ил]циклогексанкарбоксилат натрия.
Промежуточный продукт 79 (0,1 г, 0,186 ммоль) растворяли в МеОН (5 мл) и добавляли метоксид натрия (2 экв.) в метаноле. Прозрачный раствор перемешивали при 60°С в течение ночи, затем перемешивали при такой же температуре в течение еще 24 ч. Добавляли воду (1 мл) и перемешивали при такой же температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали и сушили вымораживанием. Белое лиофилизированное твердое вещество растворяли в воде, затем загружали в колонку С18 и элюировали водой, 10%, 20% и в заключение 30% раствором МеОН. Чистые фракции концентрировали и сушили вымораживанием и получали искомое соединение (61 мг, 60%) в виде белого лиофилизированного твер- 107 028626 дого вещества. Отношение количеств двух изомеров составляло 3:1.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): 5Н 8,88 (т, 2Н), 7,78 (т, 1Н), 7,57 (т, 1Н), 7,38 (т, 1Н), 7,26 (т, 1Н), 7,32 (1, 1=72, 76 Гц, 1Н), 7,16 (т, 1Н), 6,79 (т, 1Н), 5,55 (к, 2Н), 2,77 (т, 1Н), 2,50 (к, 3Н), 2,07 (т, 1Н), 1,94 (т, 3Н), 1,83 (т, 1Н), 1,56 (т, 2Н), 1,39 (т, 2Н).
ЖХМС (рН 10) МН+ 511, ВУ 1,72 мин (главный изомер) и ВУ 2,01 мин (второстепенный изомер).
Пример 546.
4-[5-(1-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилбензимидазол-6-ил)пиримидин-2ил]циклогексанкарбоксилат натрия
Промежуточный продукт 81 (130 мг, 0,257 ммоль) растворяли в МеОН (2 мл) и добавляли метоксид натрия (2 экв.) и перемешивали при 70°С в течение 44 ч. Реакционную смесь концентрировали для удаления МеОН, разбавляли водой и промывали диэтиловым эфиром. Водный слой сушили вымораживанием. Лиофилизированное твердое вещество растворяли в воде и очищали с помощью ОФ (обращенная фаза) колоночной хроматографии (40% МеОН). Выделенное чистое вещество концентрировали и сушили вымораживанием и получали искомое соединение (98 мг, 74%) в виде белого лиофилизированного твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): 5Н 8,99 (т, 2Н), 7,88 (б, 1=0,8 Гц, 1Н), 7,69 (т, 1Н), 7,56 (т, 1Н), 7,38 (т, 1Н), 7,35 (1, 1=72, 76 Гц, 1Н), 7,27 (т, 1Н), 7,16 (т, 1Н), 6,79 (б, 1=7,1 Гц, 1Н), 5,56 (к, 2Н), 2,78 (т, 1Н), 2,50 (к, 3Н), 1,98 (т, 4Н), 1,82 (т, 1Н), 1,57 (т, 2Н), 1,40 (т, 2Н).
ЖХМС (рН 10) МН+ 493, ВУ 1,58 и 1,94 мин.
Пример 547.
(18,6К)-3-[5-(1-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилбензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил]-3азабицикло [4.1.0] гептан-1 -карбоксилат натрия.
Смесь промежуточного продукта 82 (134 мг, 0,25 ммоль) и гидроксида натрия (10 мг, 0,25 ммоль) в смеси ТГФ-МеОН-вода (1:1:1; 6 мл) перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли водой и промывали диэтиловым эфиром. Водный слой сушили вымораживанием и получали искомое соединение (0,135 г, 98%) в виде белого лиофилизированного твердого вещества. 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): 5Н 8,35 (к, 2Н), 7,42 (к, 1Н), 7,35 (т, 1Н), 7,15 (т, 2Н), 7,10 (1, 1=72, 76 Гц, 1Н), 7,01 (б, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,92 (т, 1Н), 6,54 (т, 1Н), 5,27 (т, 2Н), 3,96 (т, 2Н), 3,40 (т, 1Н), 3,05 (т, 1Н), 2,5 (к, 3Н), 1,72 (т, 1Н), 1,47 (т, 1Н), 1,12 (т, 1Н), 0,67 (т, 1Н), -0,04 (т, 1Н).
ЖХМС (рН 10) МН+ 506, ВУ 1,17 мин.
Пример 548.
(1К,5К)-3-[5-[1-[[2-(Дифторметокси)фенил]метил]-2-метилбензимидазол-6-ил]пиримидин-2-ил]-3азабицикло [3.1.0] гексан-1 -карбоксилат натрия/
Промежуточный продукт 83 (0,24 г, 0,47 ммоль) растворяли в смеси ТГФ-МеОН-вода (1:1:1; 4 мл), добавляли гидроксид натрия (21 мг, 0,47 ммоль) и смесь перемешивали при 70°С в течение 2 ч. Прозрачный раствор концентрировали, разбавляли водой и промывали с помощью Е1ОАс. Водный слой сушили вымораживанием и получали искомое соединение (0,23 г, 95%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): 5Н 8,61 (к, 2Н), 7,66 (к, 1Н), 7,60 (т, 1Н), 7,38 (т, 2Н), 7,35 (1, 1=74 Гц, 1Н), 7,27 (б, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,16 (т, 1Н), 6,80 (б, 1=7,5 Гц, 1Н), 5,52 (к, 2Н), 3,87 (т, 1Н), 3,74 (т, 2Н), 3,52 (бб, 1=11,1, 4,4 Гц, 1Н), 2,50 (к, 3Н), 1,68 (т, 1Н), 1,31 (т, 1Н), 0,33 (т, 1Н).
ЖХМС (рН 10) МН+ 492, ВУ 1,53 мин.
Пример 549.
(1К,58,8К)-3-[5-(1-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-5-фтор-2-метилбензимидазол-6ил)пиримидин-2-ил]-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновая кислота.
Промежуточный продукт 86 (365 мг, 0,66 ммоль) растворяли в ТГФ (10 мл) и воде (5 мл). Добавляли моногидрат гидроксида лития (111 мг, 2,65 ммоль) и смесь перемешивали при КТ в течение 6 ч. Смесь подвергали распределению между водой (50 мл) и Е1ОАс (50 мл) и фазы разделяли. Водный слой подкисляли 2 М раствором НС1 до рН 3-4. Образовывался осадок и его отфильтровывали и получали искомое соединение (182 мг, 51%) в виде почти белого твердого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): 5Н 12,20 (т, к), 8,50 (2Н, б, 1=1,7 Гц), 7,61-7,56 (1Н, 1Н), 7,48 (1Н, б, 1=11,3 Гц), 7,41-7,34 (1Н, 1Н), 7,32 (1Н, 1, 1=73,9 Гц), 7,27-7,22 (1Н, 1Н), 7,18-7,13 (1Н, 1Н), 6,81-8,78 (1Н, к), 5,51 (2Н, к), 4,45-4,40 (2Н, 1Н), 3,28 (3Н, к), 3,03-2,99 (2Н, 1Н), 2,66 (т, к), 2,59 (2Н, Ьг к), 1,71-1,66 (2Н, 1Н), 1,42-1,36 (2Н, 1Н).
ЖХМС (рН 10): МН+ т/ζ 538, ВУ 1,98 мин (100%).
ЖХМС (рН 3): МН+ т/ζ 538, ВУ 2,14 мин (100%).
Пример 550.
1-[5-(1-{[2-Хлор-6-(дифторметокси)фенил]метил}-2-метилбензимидазол-6-ил)пиримидин-2-ил]-4метилпиперидин-4-карбоновая кислота.
В сосуде для микроволновой печи к промежуточному продукту 90 (258 мг, 0,642 ммоль) добавляли [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(11) (45,5 мг, 0,062 ммоль) и реакционную смесь дегазировали путем проведения 3 циклов вакуумирование-продувка азотом. К сухим реагентам добавля- 108 028626 ли 2 М водный раствор карбоната калия (0,63 мл, 1,26 ммоль) и промежуточный продукт 89 (269 мг, 0,68 ммоль) растворяли в ТГФ (4 мл). Реакционную смесь дегазировали путем проведения 3 циклов вакуумирование-продувка азотом и нагревали микроволновым излучением при 100°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ и выдерживали в течение ночи. Реакционную смесь подвергали распределению между водой (5 мл) и ДХМ (5 мл) и фильтровали через картридж для разделения фаз. Раствор концентрировали в вакууме. Полученное вещество очищали с помощью колоночной флэшхроматографии на диоксиде кремния с использованием от 50% ЕЮАс/изогексан до 100% ЕЮАс. К полученному коричневому маслу (187 мг, 0,328 ммоль, 51%) добавляли ТГФ (4 мл), воду (1 мл) и моногидрат гидроксида лития (66,5 мг, 1,585 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 3 дней. Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 3 ч. Добавляли ТГФ (4 мл) и смесь нагревали при 70°С в течение ночи. Добавляли МеОН (1 мл) и реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ и затем подкисляли 2 М водным раствором хлористо-водородной кислоты до рН ~3. Смесь подвергали распределению между ЕЮАс (20 мл) и водой (20 мл). Водный слой удаляли и органический слой промывали водой (20 мл). Органический слой отделяли, сушили (Ыа28О4) и фильтровали при пониженном давлении. Растворитель удаляли в вакууме и получали коричневое масло. Реакционную смесь очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (40,9 мг, 23%) в виде белого твердого вещества, которое сушили вымораживанием из смеси вода/ацетонитрил в течение ночи.
!Н ЯМР (300 МГц, ДМС.’ОЮ6): δΗ 8,49 (к, 2Н), 7,60-7,01 (т, 7Н), 5,58 (к, 2Н), 4,26 (Ьг ά, 1=13,4 Гц, 2Н), 3,36-3,22 (т, 2Н), 2,59 (к, 3Н), 2,01 (Ьг ά, 1=12,5 Гц, 2Н), 1,39-1,24 (т, 2Н), 1,16 (к, 3Н).
ЖХМС (рН 3): МН+ т/ζ 543, ВУ 1,80 мин (94%).
ЖХМС (рН 10): МН+ т/ζ 543, ВУ 1,99 мин (97,8%).
Пример 551.
1-[5-(1-{ [2-(Дифторметокси)фенил]метил} -2-метилбензимидазол-6-ил)пиримидин-2-ил] -4метилпиперидин-4-карбоновая кислота.
Получали из промежуточного продукта 47 и промежуточного продукта 89 в соответствии с методикой, описанной для получения соединения примера 550, искомое соединение (57 мг) получали в виде белого твердого вещества.
!Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-ά,·,): δΗ 8,64 (к, 2Н), 7,67 (к, 1Н), 7,59 (к, 1Н), 7,41 (άά, 1=8,4, 1,2 Гц, 1Н), 7,38-7,32 (т, 1Н), 7,36 (ί, 1=82,3 Гц, 1Н), 7,26 (ά, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,15 (ί, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,79 (ά, 1=7,1 Гц, 1Н), 5,52 (к, 2Н), 4,24 (άί, 1=14,0, 4,3 Гц, 2Н), 3,36-3,24 (т, 2Н), 2,49 (к, замаскирован сигналом ДМСО, 3Н), 2,05-1,94 (т, 2Н), 1,42-1,29 (т, 2Н), 1,16 (к, 3Н).
ЖХМС (рН 3): МН+ т/ζ 509, ВУ 1,64 мин (100%).
ЖХМС (рН 10): МН+ т/ζ 509, ВУ 1,27 мин (100%).
Пример 552.
4-Метил-1-[5-(2-метил-1-{[2-метил-5-(трифторметил)тиазол-4-ил]метил}бензимидазол-6ил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-карбоновая кислота.
Получали из промежуточного продукта 91 и промежуточного продукта 89 в соответствии с методикой, описанной для получения соединения пример 550, искомое соединение (30 мг) получали в виде белого твердого вещества.
!Н ЯМР (300 МГц, ДМС’О-ά,·,): δΗ 12,35 (Ьг к, 1Н), 8,58 (к, 2Н), 7,56 (ά, 1=1,3 Гц, 1Н), 7,51 (ά, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,34 (άά, 1=8,2, 1,7 Гц, 1Н), 5,58 (к, 2Н), 4,25-4,14 (т, 2Н), 3,30-3,19 (т, 2Н замаскирован сигналом воды), 2,51 (ά, 1=0,7 Гц, 3Н), 2,48 (к, 3Н), 1,99-1,88 (т, 2Н), 1,36-1,24 (т, 2Н), 1,11 (к, 3Н).
ЖХМС (рН 3): МН+ т/ζ 532, ВУ 2,02 мин (94%).
ЖХМС (рН 10): МН+ т/ζ 532, ВУ 2,06 мин (94%).
Пример 553.
(18,5К)-3-[5-(1-{[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]метил}-5-фтор-2-метилбензимидазол-6ил)пиримидин-2-ил]-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновая кислота.
При перемешивании к раствору промежуточного продукта 92 (487 мг, 0,83 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли моногидрат гидроксида лития (144 мг, 3,4318 ммоль) в воде (8 мл) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч. Реакционную смесь подкисляли 2 М водным раствором НС1, разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (7x25 мл). Объединенный органический слой промывали рассолом (100 мл), сушили (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (§Ю2, 0-100% МеОН в ДХМ) и полученное вещество сушили вымораживанием из смеси ацетонитрил/вода и получали искомое соединение (105 мг, 22%) в виде почти белого твердого вещества.
!Н ЯМР (ДМС’О-ά,··,): δΗ 12,03-12,61 (т, 1Н), 8,51 (ά, 2Н, 1=1,7 Гц), 7,64 (ά, 1Н, 1=7,0 Гц), 7,49 (ά, 1Н, 1=11,2 Гц), 7,47 (άά, 1Н, 1=8,8, 2,8 Гц), 7,32 (ί, 1Н, 1=73,4 Гц), 7,29 (ά, 1Н, 1=8,8 Гц), 6,83 (ά, 1Н, 1=2,6 Гц),
5,51 (к, 2Н), 4,43 (άά, 2Н, 1=12,9, 3,2 Гц), 3,01 (ά, 2Н, 1=12,1 Гц), 2,56-2,65 (т, 3Н), 2,48-2,53 (т, 3Н) (сигнал группы СН3 замаскирован сигналом ДМСО), 1,65-1,74 (т, 2Н), 1,33-1,43 (т, 2Н).
ЖХМС (ЭР+) 573 (М+Н)+, ВУ 1,80 мин.
- 109 028626
Пример 554.
4-[5-(1-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилбензимидазол-6-ил)-4-метилпиридин-2ил]тиоморфолин.
Промежуточный продукт 93 (840 мг, 2,03 ммоль), триэтиламин (0,57 мл, 4,06 ммоль) и тиоморфолин (0,62 мл, 6,09 ммоль) растворяли в NМР (2,5 мл) и нагревали микроволновым излучением при 200°С в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенную органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, концентрировали и растворитель удаляли в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (Βίο1а§е §NАР 50 г) при элюировании с помощью 0-100% ДХМ/МеОΗ/NΗз (9/1/0,1 об./об./об.) в ДХМ. Дополнительная очистка с помощью препаративной ВЭЖХ давала искомое соединение (205 мг, 21%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): 5Н 7,91 (5, 1Н), 7,59 (б, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,38 (1, 1=7,4 Гц, 1Н), 7,32 (1, 1=74,0 Гц, 1Н), 7,31 (5, 1Н), 7,26 (б, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,17 (1, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,11 (бб, 1=8,2, 1,1 Гц, 1Н), 6,84 (б, 1=7,3 Гц, 1Н), 6,76 (5, 1Н), 5,49 (5, 2Н), 3,92 (т, 4Н), 2,60 (т, 4Н), 2,53 (5, 3Н), 2,13 (5, 3Н).
ЖХМС (рН 3) МН+ т/ζ 481,8, ВУ 1,52 мин.
ЖХМС (рН 10) МН+ т/ζ 481,8, ВУ 2,33 мин.
Пример 555.
4-[5-(1-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилбензимидазол-6-ил)-4-метилпиридин-2-ил]-1,4тиазинан 1-оксид/
Соединение примера 554 (425 мг, 0,88 ммоль) растворяли в ДХМ (10 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (228 мг, 1,32 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 90 мин, затем реакцию останавливали 5% раствором метабисульфита натрия. Водный слой экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенную органическую фазу промывали водным раствором бикарбоната натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка с помощью колоночной флэш-хроматографии (Вюйде §NАР 50 г, 15о1ега) при элюировании с помощью 050% ДХМ/МеОΗ/NΗз (9/1/0,1 об./об./об.) в ДХМ и последующее концентрирование в вакууме давали искомое соединение (160 мг, 36%).
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): 5Н 7,95 (5, 1Н), 7,59 (б, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,38 (1, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,32 (1, 1=73,9 Гц, 1Н), 7,31 (5, 1Н), 7,26 (б, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,17 (1, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,12 (б, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,91 (5, 1Н), 6,85 (б, 1=7,5 Гц, 1Н), 5,58 (5, 2Н), 4,13 (т, 2Н), 3,95 (т, 2Н), 2,88 (т, 2Н), 2,65 (т, 2Н), 2,54 (5, 3Н), 2,15 (5, 3Н).
ЖХМС (рН 3) МН+ т/ζ 497,6, ВУ 1,22 мин.
ЖХМС (рН10) МН+ т/ζ 497,8, ВУ 1,88 мин.
Пример 556.
4-[5-(1-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилбензимидазол-6-ил)-4-метилпиридин-2ил]пиперазин-2-он.
Промежуточный продукт 93, триэтиламин (0,23 мл, 1,65 ммоль) и пиперазин-2-он (246 мг, 2,46 ммоль) растворяли в NМР (2,5 мл) и нагревали микроволновым излучением при 200°С в течение 5 ч. Добавляли еще 1 экв. пиперазин-2-она (82 мг, 0,82 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 200°С в течение еще 3 ч. Затем реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенную органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, концентрировали и растворитель удаляли в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной флэшхроматографии (Вюйде §NАР 50 г) при элюировании с помощью 50-90% ДХМ/МеОΗ/NΗз (9/1/0,1 об./об./об.) в ДХМ. Концентрирование в вакууме давало желтое масло, к которому добавляли воду и ацетонитрил. Фильтрование давало искомое соединение (285 мг, 73%).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): 5Н 8,07 (Ьг 5, 1Н), 7,92 (5, 1Н), 7,58 (б, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,37 (1, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,32 (1, 1=73,9 Гц, 1Н), 7,31 (5, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 7,16 (1б, 1=7,5, 1,0 Гц, 1Н), 7,10 (бб, 1=8,2, 1,6 Гц, 1Н), 6,85 (бб, 1=7,6, 1,3 Гц, 1Н), 6,76 (5, 1Н), 5,49 (5, 2Н), 4,00 (5, 2Н), 3,73 (т, 2Н), 3,28 (т, 2Н), 2,52 (5, 3Н), 2,13 (5, 3Н).
ЖХМС (рН 3) МН+ т/ζ 478,8, ВУ 1,14 мин.
ЖХМС (рН 10) МН+ т/ζ 478,8, ВУ 1,67 мин.
Пример 557.
4-[5-(1-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилбензимидазол-5-ил)-4-метилпиридин-2ил]морфолин.
Промежуточный продукт 93 (680 мг, 1,64 ммоль), триэтиламин (0,46 мл, 3,28 ммоль) и морфолин (0,43 мл, 4,92 ммоль) растворяли в NМР (2,5 мл) и нагревали микроволновым излучением при 200°С в течение 5 ч. Затем реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенную органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия, концентрировали и растворитель удаляли в вакууме. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ давала искомое соединение (490 мг, 64%).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): 5Н 7,92 (5, 1Н), 7,58 (б, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,37 (т, 1Н), 7,31 (1, 1=74,1 Гц, 1Н), 7,30 (б, 1=1,1 Гц, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 7,16 (1б, 1=7,6, 1,1 Гц, 1Н), 7,09 (бб, 1=8,2, 1,6 Гц, 1Н), 6,84 (бб,
- 110 028626
1=7,6, 1,3 Гц, 1Н), 6,75 (к, 1Н), 5,49 (к, 2Н), 3,70 (т, 4Н), 3,43 (т, 4Н), 2,53 (к, 3Н), 2,12 (к, 3Н).
ЖХМС (рН 3) МН+ т/ζ 465,8, ВУ 1,38 мин.
ЖХМС (рН 10) МН+ т/ζ 465,8, ВУ 1,90 мин.
Примеры 558-615.
Приведенные ниже соединения можно синтезировать из 2-(дифторметокси)бензиламина и 4-бром2-фторнитробензола с использованием последовательности реакций синтеза, описанной на стадиях 1 и 2 получения промежуточного продукта 47, с последующей циклизацией с соответствующей карбоновой кислотой в соответствии с методикой 1 и (за исключением тех случаев, когда заместителем в положении 6 является бром) последующей реакцией с соответствующей бороновой кислотой или ее эфиром в соответствии с методикой Ь.
Пример Название соединения КК ЖХМС, ВУ (мин) Масса иона (М+Н)+
558 5-{1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2[(метилсульфонил)метил]-1Нбензимидазол-6-ил }пиридин-2(1Н)-он 1,18 460
559 5-{ 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2[(метилсульфинил)метил]-1Нбензимидазол-6-ил} пиридин-2( 1Н)-он 1,11 444
560 6-Бром-1 -[2-(дифторметокси)бензил]-2[(1 -оксид опиридин-4-ил)мети л] -ΙΗбензимидазол 1,38 461
561 5-{1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-[(2- оксопиперидин-1-ил)метил]-1Н- бензимидазол-6-ил}пиридин-2(1Н)-он 1,24 479
562 5-{2-(Циклогексилметил)-1-[2(дифторметокси)бензил]-1Нбензимидазол-6-ил }пиридин-2(1Н)-он 1,55 465
563 5-{1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2- (тетрагидро-2Н-пиран-3-илметил)-1Н- бензимидазол-6-ил}пиридин-2(1Н)-он 1,32 466
564 5- { 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2(2,2,2-трифторэтил)-1 Н-бензимидазол- 6- ил) пиридин-2{ 1Н)-он 1,34 450
- 111 028626
565 5-{2-{[(2-Хлорпнрндин-4- ил)окси]метил}-1-[2- (дифторметокси)бензил]-1Н- бензимидазол-6-ил)пиридин-2(1Н)-он 1,35 509 и 511
566 - - -
567 5-( 1 -[2-(Дифторметокси)бензил] -2- {[2(пиридин-3-ил)-1,3-тиазол-4-ил] метил}1 Н-бензимидазол-6-ил)пиридин-2( 1Н)он 1,31 542
568 5-(1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-{[4- (пиримидин-2-ил)пиперазин-1- ил]метил)-1Н-бензимидазол-6- ил)пиридин-2(1Н)-он 1,38 544
569 5-(1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-{[4(2-оксопирролидин-1 ил)фенокси]метил}-1Н-бензимидазол-6ил)пиридин-2(1Н)-он 1,33 557
570 5-{1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2- [(трифторметокси)метил]-1Н- 6ензимидазол-6-ил}пиридин-2(1Н)-он 1,39 466
571 1-[3-(|б-Бром-1-[2- (дифторметокси)бензил]-1Н- бензимидазол-2- ил }метокси)фенил1пирролидин-2-он 1,59 542 и 544
572 1-[3-({ 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-6[4-(пирролидин-1-шшетил)фенил]-1Нбензимидазол-2- ил! метокси)фенил1пирролидин-2-он 1,7 623
573 5-{ 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-[4(метилсульфонил)бензил]-1Нбензимидазол-6-ил}пиридин-2карбоксамид 1,89 563
574 1-[3-(| 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-6- (б-метоксипиридин-3-ил)-1Н- бензимидазол-2- илί метокси)фенил1пирролидин-2-он 2,52 571
575 Ν-(5-{ 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2[4-(метилсульфонил)бензил]-1Н6ензимидазол-6-ил}пиримидин-2-ил)Ν-метилметансульфонамид 2,16 628
576 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-6-(6метоксипиридин-3-ил)-2-[4(метилсульфонил)бензил]-ΙΗбензимидазол 2,35 550
- 112 028626
577 1-[3-(| 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-6[4-( метил сульфонил)фенил]-ΙΗбенз и мидаз о л -2 - ил }метокси)фенил!пирролидин-2-он 1,5 618
578 1-[3-({ 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-6(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-1Нбенз и мидаз о л -2 - ил} метокси)фенил|пирролидин -2-он 1,41 544
579 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-6-(1- метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(пиридин-4- илметил)-1Н-бензимидазол 1,31 446
580 5- { 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2(пиридин-4-илметил)-1Н-бензимидазол- 6- ил}пиридин-2-карбоксамид 1,28 489
581 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-6-[4- (метилсульфонил)фенил]-2-(пиридин-4- илметил)-1Н-бензимидазол 1,38 520
582 5-( 1 -[2-(Дифторметокси)бензил]-2- {[3(2-оксопирролидин-1 ил)фенокси]метил}-1Н-бензимидазол-6ил)пиридин-2-карбоксамид 1,4 584
583 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-[4(метилсульфонил)бензил]-6-[4(метилсульфонил)фенил]-ΙΗбензимидазол 1,43 597
584 1 -[2-(Дифторметокси)бензил]-6-( 1 метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-[4(метилсульфонил)бензил]-1Нбензимидазол 1,36 523
585 5-{ 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-[4(метилсульфонил)бензил]-1Нбензимидазол-6-ил}-1-метилпиридин2(1Н)-он 1,3 550
586 5-( 1 -[2-(Дифторметокси)бензил]-2- {[3(2-оксопирролидин-1 ил)фенокси]метил}-1Н-бензимндазол-6ил)-1-(дифторметил)пиридин-2(1Н)-он 1,5 607
587 5-(1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-{[3(2-оксопирролидин-1 ил)фенокси]метил}-1Н-бензимидазол-6ил)-1-метоксипиридин-2(1Н)-он 1,39 587
588 5-( 1 -[2-(Дифторметокси)бензил]-2- {[3(2-оксопирролидин-1 ил)фенокси]метил}-1Н-бензимидазол-6ил)-1-метилпиридин-2(1Н)-он 1,37 571
- 113 028626
589 5-{1-[2-(Дифторметокси)6ензил]-2-[4(метилсульфонил)бензил]-1Нбензимидазол-6-ил Ι-Ν-метилпиридин2-карбоксамид 1,39 577
590 5-{ 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-[4(метилсульфонил)бензил]-1Нбензимидазол-6-ил} -1 (дифторметил)пиридин-2( 1 Н)-он 1,43 586
591 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-6- [6-(трифторметил)пиридин-3-ил]-1Н- бензимидазол-2- ил}метокси)фенил1пирролидин-2-он 1,66 609
592 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-[4(метилсульфонил)бензил] -6-[6(трифторметил)пирнднн-З-ил]-ΙΗбензимидазол 1,59 588
593 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-[4(метилсульфонил)бензил]-6-[3(метилсульфонил)фенил] - ΙΗбензимидазол 1,45 597
594 4-{ 1-[2-(Диφτοрмеτοκ¢и)бензил]-2-[4(меτил¢ульφοнил)бензил] -1Нбензимидазол-6-ил}бензолсульфонамид 1,37 598
595 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-[4(метилсульфонил)бензил] -6-[6(метилсульфонил)пиридин-3-ил]-1Нбензимидазол 1,39 598
596 2-(5-{ 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2[4-(метилсульфонил)бензил] -1Нбензимидазол-6-ил}пиримидин-2ил)пропан-2-ол 1,41 579
597 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-6-[4(метилсульфинил)фенил]-2-[4(метилсульфонил)бензил] -1Нбензимидазол 1,36 581
598 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-6-[2метил-4-(метилсульфонил)фенил]-2-[4(метилсульфонил)бензил] -1Нбензимидазол 1,46 611
599 5-{ 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-[4(метилсульфонил)бензил] -1Нбензимидазол-6-ил}пиримидин-2(1Н)он 1,17 537
600 Ν-(5-{ 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2[4-(метилсульфонил)бензил]-1Нбензимидазол-6-ил }пиримидин-2-ил)Ν-метил ацетамид 1,4 592
- 114 028626
601 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-[4- (метилсульфонил)бензил]-6-[2- (метилсульфонил)пиримидин-5-ил]-1Н- бензимидазол 1,36 599
602 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-[3метил-4-(метилсульфонил)бензил]-6-[4(метилсульфонил)фенил]-1Нбензимидазол 1,41 611
603 Ν-(5-{ 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2- (пиридин-4-илметнл)-1Н-бензимидазол- 6-ил}пиримидин-2-ил)-М- метилметансульфонамид 1,35 551
604 2-[3-Бром-4-(метилсульфонил)бензил]· 1-[2-(дифторметокси)бензил]-6-[4(метилсульфонил)фенил]-ΙΗбензимидазол 1,44 675 и 677
605 5-( {1-[2-(Дифторметокси)бензил]-6-[4(метилсульфонил)фенил]-1Нбензимидазол-2-ил} метил)-1бензотиофен-3(2Н)-он-1,1-диоксид 1,29 623
606 5-{ 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-[4- (метилсульфонил)бензил]-1Н- бензимидазол-6-ил}-1-метоксипиридин- 2(1 Н)-он 1,29 566
607 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-[4- (метилсульфонил)бензил]-6-[2- (метилсульфонил)пиридин-4-ил]-1Н- бензимидазол 1,39 598
608 5-{ 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-[4(метилсульфонил)бензил]-1Нбензимидазол-6-ил }-3-метилпиридин-2карбоксамид 1,33 577
609 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-[2- метил-4-(метилсульфонил)бензил]-6-[4(метилсульфонил)фенил]- ΙΗбензимидазол 1,4 611
610 5-{ 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-[4(метилсульфонил)бензил]-1Нбензимидазол-6-ил}-Ν,Νдим етилпиридин-2-карбоксамид 1,32 591
611 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-6-[3- метил-4-(метилсульфонил)фенил]-2-[4- (метилсульфонил)бензил]-1Н- бензимидазол 1,47 611
612 Ν-[5-{ 1 -[2-(Дифторметокси)бензил]-2{[3-{2-оксопирролидин-1ил)фенокси]метил} -1 Н-бензимидазол-6ил)пиримидин-2-ил]-14метил метансульфонамид 1,46 649
613 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-[3(метилсульфонил)бензил]-6-[4(метилсульфонил)фенил]- ΙΗбензимидазол 1,39 597
614 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-6-[2мети л-3-(метил су л ьфонил )фенил]-2-[4(метилсульфонил)бензил]-ΙΗбензимидазол 1,43 611
615 3-{ 1-[2-(ДиφτΌрмеτοκси)бензил]-2-[4(меτилсульφοнил)бензил]-1Ηбензимидазοл-б-ил }-5,б-дигидро-7Нпирроло[3,4-Ь]пиридин-7-он 1,26 575
Примеры 616-625.
Приведенные ниже соединения можно синтезировать из 5-хлор-2-(дифторметокси)бензиламина и 4-бром-2-фторнитробензола с использованием последовательности реакций синтеза, описанной на стадиях 1 и 2 получения промежуточного продукта 47, с последующей циклизацией с соответствующей карбоновой кислотой в соответствии с методикой 1 и последующей реакцией с соответствующей бороновой кислотой в соответствии с методикой Ь.
- 115 028626
Пример Название соединения КК ЖХМС, ВУ (мин) Масса иона (М+Н)+
616 1-[5-Хлор-2-(дифторметокси)бензил]-2[4-(метилсульфонил)бензил]-6-[4(метилсульфонил)фенил]-ΙΗбензимидазол 1,41 631 и 633
617 1-[5-Хлор-2-(дифторметокси)бензил]-6(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-2-[4(метилсульфонил)бензил]-ΙΗбензимидазол 1,35 557 и 559
618 1-[5-Хлор-2-(дифторметокси)бензил]-6[4-(метилсульфонил)фенил]-2(пирид ин-4-ил метил )-1 Н-бензимидазол 1,37 554 и 556
619 1-[3-({1-[5-Хлор-2- (дифторметокси)бензил]-6-[4- (метилсульфонил)фенил]-1Н- бензимидазол-2- ил)метокси)фенил1пирролидин-2-он 1,48 652 и 654
620 5-{1-[5-Хлор-2- (дифторметокси)бензил]-2-(пиридин-4- илметил)-1Н-бензимидазол-6- ил ΐ пиридин-2( 1 Н)-он 1,19 492 и 494
621 1-[5-Хлор-2-(дифторметокси)бензил]-6(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-2-(пиридин4-илметил)-1 Н-бензимидазол 1,31 480 и 482
622 5-(1-[5-Хлор-2- (дифторметокси)бензил]-2-{[3-(2ОКСОПИррОЛ идин-1 -ил)фенокси] метил }1Н-бензимидазол-6-ил)пиридин-2(1Н)он 1,32 591 и 593
623 5-{1-[5-Хлор-2(дифторметокси)бензил]-2-[4(метилсульфонил)бензил]-1Нбензимидазол-6-ил} пиридин-2( 1Н)-он 1,24 570 и 572
624 1-[5-Хлор-2-(дифторметокси)бензил]-2метил-6-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-ΙΗбензимидазол 1,35 402 и 404
625 1-[3-({1-[5-Хлор-2- (дифторметокси)бензил]-6-(1-метил-1Н- пиразол-4-ил)-1Н-бензимидазол-2- ил}метокси)фенил1пирролидин-2-он 1,43 578 и 580
Примеры 626-645.
Приведенные ниже соединения можно синтезировать из (8)-1-(4-фторфенил)этиламина и 4-бром-2-фторнитробензола или 4-циано-2-фторнитробензола с использованием последовательности реакций синтеза, описанной на стадиях 1 и 2 получения промежуточного продукта 47, с последующей циклизацией с соответствующей карбоновой кислотой в соответствии с методикой I и (за исключением тех случаев, когда заместителем в положении 6 является бром или цианогруппа) последующей реакцией с соответствующей бороновой кислотой или ее эфиром в соответствии с методикой Ь.
- 116 028626
Пример Название соединения КК ЖХМС, ВУ (мин) Масса иона (М+Н)+
626 3-[3-({6-Бром-1-[(18)-1-(4- фторфенил)этил]-1Н-бензимидазол-2- ил}метокси)фенил]-1,3-оксазолидин-2- он 1,6 510 и 512
627 3-[3 -({1 -[(1 $)-1 -(4-Фторфенил)этил]-б(6-метоксипиридин-3-ил)-1Нбензимидазол-2-ил}метокси)фенил]1,3-оксазолидин-2-он 1,57 539
628 6-Бром-1-[(18)-1-(4-фторфенил)этил]-2[4-(метилсульфонил)бензил]-ΙΗбензимидазол 1,58 487 и 489
629 1-[3-({6-Бром-1-[(18)-1-(4- фторфенил)этил]-1Н-бензимидазол-2- ил}метокси)фенил1пирролидин-2-он 1,66 508 и 510
630 Ν-(5-{ 1-[(18)-1-(4-Фторфенил)этил]-2метил-1Н-бензимидазол-6ил }пиримидин-2-ил)^метилметансульфонамид 2,06 440
631 5-(1-[(15)-1-(4-Фторфенил)этил]-2-{[3(2-оксопирролидин-1ил)фенокси]метил) -1 Н-6ензимидазол-6ил)пиридин-2(1Н)-он 1,87 523
632 5-| 1-((18)-1-(4-Фторфенил)этил]-2-[4(метилсульфонил)бензил]- 1Нбензимидазол-6-ил )пиридин-2(1Н)-он 1,64 502
633 5-(1-((18)-1 -(4-Фторфенил)этил]-2- метил-1Н-бензимидазол-6-ил}пиридин- 2(1Н)-он 1,56 348
634 Ν-[5-( 1-((18)-1 -(4-Фторфенил)этил]-2{[3-(2-оксопирролидин-1ил)фенокси]метил} -1 Н-бензимидазол-6ил)пиримидин-2-ил]-Ыметилметансульфонамид 2,37 615
635 1-[( 13)-1-(4-Фторфенил)этил]-6-(6метоксипиридин-3-ил)-2-[4(метилсульфинил)бензил]-ΙΗбензимидазол 2,27 500
636 3-[4-({ 1-[(18)-1-(4-Фторфенил)этил]-6(6-метоксипиридин-3-нл)-1Нбензимидазол-2-ил}метил)фенил]-173оксазолидин-2-он 2,41 523
637 1-((18)-1-(4-Фторфенил)этил]-2-[4(метилсульфонил)бензил]- 1Нбензимидазол-6-карбонитрил 1,42 434
638 1-[(18)-1-(4-Фторфенил)этил]-6-(6метоксипиридин-3-ил)-2-[4(метилсульфонил)бензил]- ΙΗбензимидазол 1,52 516
639 1-[(13)-1-(4-Фторфенил)этил]-2(пиридин -4-илметил)- 1Н-бензимидазол6-карбонитрил 1,35 357
640 1 -((18)-1 -(4-Фторфенил)этил]-2-{ [3-(2оксопирролидин-1-ил)фенокси]метил}1Н-бензимид азол-6-карбонитрил 1,51 455
641 1-[3-({ 1-[(13)-1-(4-Фторфенил)этил]-6- (6-метоксипиридин-3-ил)-1Н- бензимидазол-2- ил}метокси)фенил1пирролидин-2-он 1,62 537
642 1 -((18)-1 -(4-Фторфенил)этил]-6-(6- метоксипиридин-3-ил)-2-(пиридин-4- илметил)-1Н-бензимидазол 1,49 439
643 1-((13)-1 -(4-Фторфенил)этил]-6-( 1 метил- 1Н-пиразол-4-ил )-2-(4(метилсульфонил)бензил]-1Нбензимидазол 1,36 489
644 1 -((18)-1 -(4-Фторфенил)этил]-2-[4(метилсульфонил)бензил]-6-[4(метилсульфонил)фенил] - ΙΗбензимидазол 1,38 563
645 5-( 1 -[(18)-1 -(4-Фторфенил)этил]-2-{ [3(2-оксо-1,3-оксазолидин-3ил)фенокси]метил}-1Н-бензимидазол-6ил)пиридин-2(1Н)-он 1,28 525
- 117 028626
Примеры 646-648.
Приведенные ниже соединения можно синтезировать из 6-хлор-(2-дифторметокси)бензиламина и 4-бром-2-фторнитробензола с использованием последовательности реакций синтеза, описанной на стадиях 1 и 2 получения промежуточного продукта 47, с последующей циклизацией с соответствующей карбоновой кислотой в соответствии с методикой I и реакцией с соответствующей бороновой кислотой или ее эфиром в соответствии с методикой Ь.
Пример Название соединения КК ЖХМС, ВУ (мин) Масса иона (М+Н)+
646 1-[3-({1-[2-Хлор-6- (дифторметокси)бензил]-6-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)-1 Н-бензимидазол-2ил)метокси)фенил1пирролидин-2-он 1,46 578 и 580
647 5-{1-[2-Хлор-6- (дифторметокси)бензил]-2-метил-1Н- бензимидазол-6-ил)пиридин-2(1Н)-он 1,25 415 и 417
648 5-(1-[2-Хлор-6- (дифторметокси)бензил]-2-{[3-(2- оксопирролидин-1-ил)фенокси]метил)- 1Н-бензимидазол-6-ил)пиридин-2(1Н)- он 1,3 591 и 593
Примеры 649-741.
Приведенные ниже соединения можно синтезировать путем проведения последовательности стадий, соответствующих получению промежуточного продукта 34, с последующим проведением методики I с использованием соответствующей бороновой кислоты (за исключением тех случаев, когда заместителем в положении 6 является бром), соответствующего амина и соответствующей карбоновой кислоты. Соединения примеров 649, 687, 689, 690, 693, 695, 698-700, 702, 707 и 712-714 получали с использованием в качестве исходного вещества 2-фторнитробензола.
Пример Название соединения КК ЖХМС, ВУ (мин) Масса иона (М+Н)+
649 1-Метил-3-Ц2-[(пиридин-4илметокси)метил]-1Н-бензимидазол-1ил }метил)-1Н-индазол 1,97 384
650-669 - - -
670 [6-Бром-1-(1 -фенилэтил)- 1Нбензимидазол-2-ил1-метанол 2,15 331 и 333
671 1-(1-Фенилэтил)-6-(1Н-пиразол-4-ил)-2- (пиридин-4-илметил)-1Н-бензимидазол 1,78 380
672 6-(2-Фторпиридин-3 -ил)-1 -(1 - фенилэтил)-2-(пиридин-4-илметил)-1Н- бензимидазол 2,34 409
673 6-(1Н-Индол-6-ил)-1-(1-фенилэтил)-2- (пиридин-4-илметил)-1Н-бензимидазол 2,62 429
674 1-(1-Фенилэтил)-2-(пиридин-4илметил)-б-(тиофен-З-ил)-ΙΗбензимидазол 2,73 396
675 6-(6-Фторпиридин-3 -ил)-1 -(1 - фенилэтил)-2-(пиридин-4-илметил)-1Н- бензимидазол 2,43 409
676 8-[1-(1-Фенилэтил)-2-(пиридин-4- илметил)-1Н-бензимидазол-6- ил]хинолин 2,19 441
677 2-Метил-5-[1-(1-фенилэтил)-2- (пиридин-4-илметил)-1Н-бензимидазол- 6-ил1-2Н-индазол 2,09 444
- 118 028626
678 6-(4-Метилтиофен-3-ил)-1-(1фенилэтил)-2-(пиридин-4-илметил)-ΙΗбензимидазол 2,56 410
679 6-Бром-1-(1-фенилЭтил)-2-[2-(пиразин2-ил)-этил1 -1 Н-бензимидазол 2,52 408
680 2-Метил-6-[ 1 -(1 -фенилэтил)-2- (пир идин-4-илметил )-1Н-бензимидазол- 6-ил]-2Н-индазол 2,15 444
681 6-[3-(Морфолин-4-илметил)фенил]-1(1-фенилэтил )-2-(пиридин-4-илметил)1Н-бензимидазол 2,45 489
682 6-Бром-2-[2-( 1 Н-имидазол-1 -ил)этил] -1 (1 -фенилэтил)-1 Н-бензимидазол 2,31 395 и 397
683 6-(2,3-Дигидротиено[3,4Ь][1,4]диоксин-5-ил)-1-(2,5диметилбензил)-2-(пиридин-4илметил)-1 Н-бензимидазол 2,61 468
684 1 -1 [6-Бром-1 -(1 -фенилэтил)-1Н- бензимидазол-2-ил]метил}пиримидин- 2(1Н)-он 2,08 409 и 411
685 6-Бром-1 -(2,5-дихлорбензил)-2(пиридин-4-илметил)-1 Н-бензимидазол 2,39 447 и 449
686 4-[ [6-Бром-1-(1-фенилэтил)-1Нбензимидазол-2-ил]метокси (бензойная кислота 1,9 451 и 453
687 2-[ 1 -(2,5-Дихлорбензил)-1Нбензимидазол-2-ил]-2-фенилэтанол 2,58 397, 399 и 401
688 6-Бром-1 -[(1К.)-1-фенилэтил]-2(пиридин-4-илметил)-1 Н-бензимидазол 2,28 392 и 394
689 1-(2,5-Дихлорбензил)-2-{[(1- метилпирролидин-3-ил)окси]метил}- 1Н-бензимидазол 2,3 390, 392 и 394
690 1-(2,5-Дихлорбензил)-2-[(пирролидин3-илокси)метил]-1 Н-бензимидазол 2,1 376, 378 и 400
691 1-(2,5-ДихлОрбензил)-6-(пиридин-4-ил)- 1Н-бензимидазол 2,05 354, 356 и 358
692 1- (2,5-Дихлорбензил)-6-(пиридин-4-ил)- 2- (трифторметил)-1 Н-бензимидазол 2,68 422, 424 и 426
693 4-({[1-(2,5-Дихлорбензил)-1Н- бензимидазол-2-ил]метокси}метил)- 1<,М-диметилпиридин-2-амин 2,6 441, 443 и 445
694 1- (2,5 -Дихлорбензил)-6-(пиридин-4-ил)- 2- ({[6-(трифторметил)пиридин-3ил1окси } метил)-1 Н-бензимидазол 2,57 529, 531 и 533
695 1-[( 1К)-1 -ФенилЭтил]-2-[(пиридин-4илметокси)метил1-1Н-бензимидазол 2,14 343
- 119 028626
696 14-(Цианометил)-4- {[1-(2,5дихлорбензил)-6-(пиридин-4-ил)-1Нбензимидазол-2-ил{метокси} бензамид 1,61 542, 544 и 546
697 6-Бром-2-{ [(6-метоксипиридин-Зил)окси]метил}-1-[(2-метил-1,3-тиазол4-ил)метил1-1 Н-бензимидазол 1,53 445 и 447
698 [1-(5-Фтор-2-метоксибензил)-1Нбензимидазол-2-ил! метанол 1,88 287
699 1-(2,5-Дихлорбензил)-2-{[(6метоксипир идин-3 -ил)окси]метил{ -1Нбензимидазол 1,66 414, 416 и 418
700 4-{ [1 -(2,5-Дихлорбензил)- 1Нбензимидазол-2-ил1 метокси {бензамид 1,48 426, 428 и 430
701 5-{ [6-Бром-1-(2,5-дихлорбензил)-1Нбензимидазол-2-ил] метокси { пиридин-2карбоксамид 1,58 506, 508 и 510
702 5-{ [1 -(2,5-ДихлОрбензил)- 1Нбензимидазол-2-ил] метокси }пиридин-2карбоксамид 1,47 427, 429 и 431
703 1 -[(2-Метил-1,3-тиазол-4-ил)метил] -6(1-оксидопиридин-4-ил)-2-[(пиридин-3илокси)метил!-1 Н-бензимидазол 1,11 430
704 4-({ 1-[(2-Метил-1,3-тиазол-4ил)метил]-6-(1-оксидопиридин-4-ил)1 Н-бензимидазол-2- ил)метокси)бензамид 1,07 472
705 4-({1-[(2-Метил-1,3-тиазол-4- ил)метил]-6-(пиримидин-4-ил)-1Н- бензимидазол-2-ил)метокси)бензамид 1,19 457
706 1-[(2-Метил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-2- [(пиридин-3-илокси)метил]-6- (пиримидин-4-ил)-1Н-бензимидазол 1,23 415
707 (1 - {[ 1 -Метил-3 -(трифторметил)- 1Нтиено[2,3-с] -пиразол-5-ил]метил}-1Нбензимидазол-2-ил)метанол 1,4 367
708 1-(2,6-Диметилбензил)-6-(пиридин-4- ил)-2-[(пиридин-3-илокси)метил]-1Н- бензимидазол 1,24 421
709 3- { [1 -(2,6-Диметилбензил)-6-(пиридин- 4- ил)-1 Н-бензимидазол-2ил1метокси}пириднн-2-карбоксамид 1,3 464
710 {1 -[(2-Метил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-6(пиридин-4-ил)-1Н-бензимидазол-2ил{метанол 1,15 337
711 1-[(5-Метилизоксазол-3-ил)метил]-6-(1метил-1Н-пиразол-4-ил)-2-(пиридин-4илметил)-! Н-бензимидазол 1,18 385
- 120 028626
712 {1-[5-Хлор-2-(дифторметокси)бензил]1 Н-бензимидазол-2-ил) метанол 1,44 338 и 340
713 4-| [1-(2,5-Дихлорбензил)-1Н- бензимидазол-2-ил]метокси]пиридин-2- карбоксамид 1,48 427, 429 и 431
714 1-(2,5-Дихлорбензил)-2-[(пиримидин-5- илокси)метил]-1Н-бензимидазол 1,43 385, 387 и 389
715 1-[(1К)-1-(4-Хлорфенил)этил]-6-(бметоксипиридин-3 -ил)-2-метил-1Нбензимидазол 1,59 377 и 379
716 2-[(Циклопропилметокси)метил]-6-(6метоксипиридин-3-ил)-1 -[(1К)-1 фенилэтил1 -1 Н-бензимидазол 1,7 414
717 6-(6-Метоксипиридин-3-ил)-2-[4(метилсульфонил)бензил]-1 -[(1 К)-1 фенилэтил]-1 Н-бензимидазол 1,55 498
718 6-(6-Метоксипиридин-3 -ил)-1 -[(1 К)-1 фенилэтил]-2-(пиразин-2-илметил)-1Нбензимидазол 1,5 422
719 2-[(3,5-Диметил-1Н-пиразол-4ил)метил]-6-(6-метоксипиридин-3-ил)1 -[(1К>1 -фенилэтил] -1 Н-бензимидазол 1,48 438
720 2- (Этоксиметил)-6-(6-метоксипиридин- 3- ил)-1-[(1 К.)-1-фенилэтил]-ΙΗбензимидазол 1,62 388
721 6-(6-Метоксипиридин-3-ил)-2-[(2метил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-1-[(1К)-1фенилэтил] -1 Н-бензимидазол 1,62 441
722 6-(6-Метоксипиридин-3-ил)-2-[(2метил- 1Н-имидазол-1 -ил)метил]-1Г (1 К)-1 -фенилэтилф 1 Н-бензимидазол 1,45 424
723 6-(6-Метокснпиридин-3-ил)-1-[(1К)-1фенилэтил]-2-(пиридин-4-илметил)-ΙΗбензимидазол 1,5 421
724 6-(6-Метоксипиридин-3-ил)-2-{[3(метилсульфонил)фенокси] метил} -ΙΕ) 15)-1-фенилэтил]-1 Н-бензимидазол 1,61 514
725 1-[3-({6-(6-Метоксипиридин-3-ил)-1[(1 К)-1 -фенилэтил]-1 Н-бензимидазол-2ил)метокси)фенил1пирролидин-2-он 1,64 519
726 6-( {б-(б-Метоксипиридин-З-ил)-1 -[(18)1 -фенилэтил]- 1Н-бензимидазол-2ил]метокси)-3,4-дигидрохинолин2(1Н)-он 1,55 505
727 6-(6-Метоксипиридин-3-ил)-2-[4(метилсульфонил)бензил]-1 -[(18)-1 фенилэтил] - 1Н-бензимидазол 1,51 498
- 121 028626
728 6-({6-(6-Метоксипиридин-3-ил)-1-((18)1 -фенилэтил]-1 Н-бензимидазол-2ил}метокси)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол1-он 1,5 491
729 6-(6-М етоксипиридин-3 -ил)-1-((15)-1фенилэтил]-2-[4-( 1 Н-тетразол-1 ил)бензил1-1 Н-бензимидазол 1,57 488
730 6-(6-М етоксипиридин-3-ил)-1 -((18)-1 фенилэтил]-2-(пиразин-2-илметил)-ΙΗбензимидазол 1,5 422
731 1-(3-() 6-(6-Метоксипиридин-3-ил)-1[(18)-1 -фенилэтил]-1 Н-бензимидазол-2ил1метокси)фенил]пирролидин-2-он 1,64 519
732 6-(6-Метоксипиридин-3-ил)-2-[3(метилсульфонил)бензил]-1 -[(18)-1 фенилэтил]-1 Н-бензимидазол 1,56 498
733 2-[(Дифторметокси)метил]-6-(6метоксипиридин-3-ил)-1-[( 18)-1фенилэтил]-1 Н-бензимидазол 1,62 410
734 4-( {6-(6-Метоксипиридин-3-ил)-1-((18)1-фенилэтил]-1Н-бензимидазол-2ил (метил)-1,3-тиазол-2-амин 1,48 442
735 3-Фтор-5-({6-(6-метоксипиридин-3-ил)- 1- [(18)-1-фенилэтил]-1Н-бензимидазол- 2- ил(метокси)пиридин-2-карбоксамид 1,46 498
736 б-(6-Метоксипиридин-3-ил)-2-[(2метил-1 Н-имидазол-1 -ил)метил]-1 [(18)-1 -фенилэтил]-1 Н-бензимидазол 1,46 424
737 6-(6-Метоксипиридин-3-ил)-2-[(2метил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-1-((18)-1фенилэтил1-1 Н-бензимидазол 1,61 441
738 6-(6-Метоксипиридин-3-ил)-2-{[(5метилизоксазол-3-ил)окси]метил} -1 ((18)-1 -фенилэтил]-1 Н-бензимидазол 2,51 441
739 5-({ 6-(6-Метоксипиридин-3-ил)-1-((18)1-фенилэтил]-1Н-бензимидазол-2ил [метокси)пиридин-2( 1 Н)-он 1,42 453
740 2-[(ЦиклОпропилметокси)метил]-6-(6метоксипиридин-3-ил)-1-((15)-1фенилэтил1-1 Н-бензимидазол 1,73 414
741 2- (Этоксиметил)-6-(6-метоксипиридин- 3- ил)-1-((18)-1-фенилэтил]-ΙΗбензимидазол 1,68 388
Примеры 742-768.
Соединения примеров 742, 748-750 и 757-768 можно синтезировать из промежуточного продукта 17 путем циклизации с соответствующей карбоновой кислотой в соответствии с методикой I и последующей реакции с соответствующей бороновой кислотой или ее эфиром в соответствии с методикой Ь.
Соединения примеров 743-747 и 751-756 можно синтезировать из промежуточного продукта 6 или промежуточного продукта 9, в зависимости от того, который является подходящим, путем циклизации с соответствующей карбоновой кислотой в соответствии с методикой I.
- 122 028626
Пример Название соединения КК ЖХМС, ВУ (мин) Масса иона (М+Н)+
742 1 -(2,5-Диметилбензил)-6-(1 -метил- ΙΗпир азол -4-ил)-2-(пиридин-4-илметил)1 Н-бензимидазол 2,17 408
743 1-(2,5-Диметилбензил)-2-[(пиридин-2илсульфанил)метил1-1 Н-бензимидазол 2,61 360
744 3 -(4-{ [ 1 -(2,5-Диметилбензил)-1 Нбензимидазол-2-ил] метил) пиперазин-1 ил)фенол 2,53 427
745 2-{ [<2,3-Дифторбензил)окси] метил } -1 (2,5-диметилбензил)-1 Н-бензимидазол 2,88 393
746 2-[2-(4-Хлорфенокси)этил]-1-(1фенилэтил)-1 Н-бензимидазол 2,89 377
747 2-( {[ 1 -(2,5-Диметилбензил)- 1Нбензимидазол-2-ил]метил [ сульфанил)1,3-бензоксазол 2,88 400
748 8-[ 1-(2,5-Димет илбензил)-2-(пиридин-4илметил)-1 Н-бензимидазол-6ил1хинолин 2,87 455
749 1-{3-[1-(2,5-Диметилбензил)-2- (пиридин-4-илметил)-1Н-бензимидазол- 6-ил1фенил}этанон 2,74 446
750 1 -(2,5-Диметилбензил)-6-( 1 -метил- ΙΗпир азол -4-ил)-2-(трифторметил)-ΙΗбензимидазол 2,59 385
751 2-[5-({[1-(2,5-Диметилбензил)-1Нбензимидазол-2-ил]метил} сульфанил)1 Н-тетразол-1 -ηπ]-Ν,Ν- диметилэтанамин 2,59 422
752 1-(2,5-Диметилбензил)-2-[(пиридин-4илсульфанил)метил]-1 Н-бензимидазол 2,52 360
753 2-{[(2,5-Диметилбензил )окси]метил {-1(1 -фенилэтил)-1 Н-бензимидазол 3,2 371
- 123 028626
754 7-{[1-(1-Фенилэтил)-1Н-бензимидазол2-ил]метокси }хинолин 2,64 380
755 2-Метил-5-{[ 1 -(1-фенилэтил)- 1Нбензимидазол-2-ил] метокси} -1,3 бензотиазол 2,83 400
756 1-(2,5-Диметилбензил)-2-[(пиридин-3илокси)метил]-1 Н-бензимидазол 2,45 344
757 1 -(2,5-Диметилбензил)-6-(2фторпиридин-3-ил)-2-(пиридин-4илметил)- 1Н-бензимидазол 2,21 423
758 5-[ 1-(2,5-Диметилбензил)-2-(пиридин-4илметил)-1Н-бензимид азол-бил] пиридин-2-амин 1,95 420
759 5-[ 1-(2,5-Димет илбензил)-2-(пиридин-4илметил)- 1Н-бензимидазол-6ил1пиримидин-2,4(1Н,ЗН)дион 1,54 438
760 1 -(2,5-Диметилбензил)-6-( 1 -метил- ΙΗпиразол-4-ил )-2-{ [(2-метилпиридин-Зил)окси]метил} - 1Н-бензимидазол 2,23 438
761 1 -(2,5-Диметилбензил)-6-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)-2-{[4-(пиридин-2ил)пиперазин-1 -ил] метил}-1Нбензимидазол 2,67 492
762 3-{[1-(2,5-Диметилбензил)-6-(1-метил1 Н-пиразол-4-ил)- 1Н-бензимид азол-2ил1метокси}бензонитрил 2,58 448
763 N-Бензил-1-[ 1 -(2,5-диметилбензил)-6(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)-1Нбензимидазол-2-ил]-М-мети л метанамин 2,96 450
764 2-{[1-(2,5-Диметилбензил)-6-(1-метил1 Н-пиразол-4-ил)- 1Н-бензимидазол-2ил] метил} -1,2,3,4- тетраги дроиз ох и но л и н 2,99 462
765 1 -[ 1 -(2,5 -Диметилбензил )-6-( 1 -метил1 Н-пиразол-4-ил)-1Н-бензимидазол-2ил]-Г\Г-метил-1\Г-(пиридин-2илметил)метанамин 2,45 451
766 1 -(1-(2,5-Диметилбензил)-6-(1 -метил1 Н-пиразол-4-ил)- 1Н-бензимидазол-2ид]-Г\Г-(фуран-2-илметил)-1\Гметилметанамин 2,71 440
767 1 -(2,5-Диметилбензил)-6-(1 -метил- ΙΗпиразол-4-ил)-2-{[(1-оксидопиридин-3ил)окси1метил) - 1Н-бензимидазол 1,67 440
768 1-(2,5-Диметилбензил)-6-(1-метил-1Нпиразол-4-ил)-2-{ [(тиофен-2илметил)сульфанил]метил}-1Нбензимидазол 2,66 459
Примеры 769-773.
Приведенные ниже соединения можно синтезировать из промежуточного продукта 18 и соответствующей бороновой кислоты или ее эфира в соответствии с методикой Ь.
Пример Название соединения КК ЖХМС, ВУ (мин) Масса иона (М+Н)+
769 [1-(2,5-Диметилбензил)-6-(1Н-индол-6- ил)-1Н-бензимидазол-2-ил1метанол 2,48 382
770 [6-(2-Хлорфенил)-1-(2,5диметилбензил)-1Н-бензимидазол-2ил]метанол 2,8 376 и 378
771 [1-(2,5-Диметилбензил)-6-(тиофен-3- ил)-1Н-бензимидазол-2-ил1метанол 2,58 349
772 4-[ 1 -(2,5 -Диметилбензил)-2- (гидроксиметил)-1Н-бензимидазол-6- ил]бензамид 1,75 386
773 1 -{3-[ 1-(2,5-Диметилбензил)-2- (гидроксиметил)-1Н-бензимидазол-6- ил1фенил)этанон 2,42 385
Примеры 774 и 775.
Соединение примера 774 можно синтезировать из промежуточного продукта 47 путем обработки соответствующей бороновой кислотой в соответствии с методикой Ь.
Соединение примера 775 можно синтезировать путем проведения последовательности стадий, соответствующей получению промежуточного продукта 47, с использованием в качестве исходного вещества 3-бром-2-фторнитробензола и последующей реакции с соответствующей бороновой кислотой или ее
- 124 028626 эфиром в соответствии с методикой Ь.
Пример 776.
Приведенное ниже соединение можно синтезировать путем проведения последовательности стадий, соответствующей получению промежуточного продукта 47, с использованием в качестве исходного вещества 5-бром-2-фторнитробензола и последующей реакции с соответствующей бороновой кислотой или ее эфиром в соответствии с методикой Ь.
Пример Название соединения КК ЖХМС, ВУ (мин) Масса иона (М+Н)+
776 4-(2-( 1-[2-(Дифторметокси)бенз ил]-2- метил-1Н-бензимидазол-5- ил} пиримидин-5 -ил)пиперазин-2-он 1,31 465
Примеры 777-780.
Приведенные ниже соединения можно синтезировать из промежуточного продукта 49 и соответствующей бороновой кислоты или ее эфира в соответствии с методикой Ь.
Пример Название соединения КК ЖХМС, ВУ (мин) Масса иона (М+Н)+
777 1-[5-Хлор-2-(дифторметокси)бензил]-2метил-6-[4-(метилсульфонил)фенил]1 Н-бензимидазол 1,44 476 и 478
778 4-( 1-[5-Хлор-2- (дифторметокси)бензил]-2-метил-1Нбензимидазол-6-ил 1 бензолсульфонамид 1,37 477 и 479
779 1-(5-( 1-[5-Хлор-2- (дифторметокси)бензил]-2-метил-1Нбензимидазол-6-ил (пиримидин-2ил)пиперидин-4-карбоновая кислота 1,18 527 и 529
780 1-(5-( 1-[5-Хлор-2- (дифторметокси)бензил]-2-метил-1Нбензимидазол-6-ил (пиримидин-2-ил)-4метилпиперидин-4-карбоновая кислота 1,19 541 и 543
Примеры 781-784.
Приведенные ниже соединения можно синтезировать из промежуточного продукта 75 и соответствующей бороновой кислоты или ее эфира в соответствии с методикой Ь.
Пример Название соединения КК ЖХМС, ВУ (мин) Масса иона (М+Н)+
781 1-[5-Хлор-2-(дифторметокси)бензил]-5- фтор-2-метил-6-[4- (метилсульфонил)фенил]-1Н- бензимидазол 1,46 494 и 496
782 4-(1-[5-Хлор-2- (дифторметокси)бензил]-5-фтор-2метил-1 Н-бензимидазол-6ил) бензолсульфонамид 1,39 495 и 497
783 1-(5-| 1-[5-Хлор-2- (дифторметокси)бензил]-5-фтор-2- метил-1Н-бензимидазол-6- ил} пиримидин-2-ил)пиперидин-4- карбоновая кислота 1,2 545 и 547
784 1-(5-{1-[5-Хлор-2- (дифторметокси)6ензил]-5-фтор-2метил-1Н-бензимидазол-6ил !пиримидин-2-ил)-4метилпиперидин-4-карбоновая кислота 1,23 559 и 561
Примеры 785-789.
Приведенные ниже соединения можно синтезировать из промежуточного продукта 50 и соответствующей бороновой кислоты или ее эфира в соответствии с методикой Ь.
- 125 028626
Пример Название соединения КК ЖХМС, ВУ (мин) Масса иона (М+Н)+
785 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-5-фтор-2метил-6-[2-(морфолин-4-ил)пиримидин5-ил!-1 Н-бензимидазол 1,5 470
786 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-5-фтор-2- метил-6-|2-[4- (метилсульфонил)пиперазин-1- ил1пиримидин-5-ил[-1Н-бензимидазол 1,47 547
787 1-(5-{ 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-5фтор-2-метил-1Н-бензимидазол-6ил} пиримидин-2-ил)пиперидин-4карбоновая кислота 1,18 512
788 4-| 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-5фтор-2-метил-1 Н-бензимидазол-6ил! бензолсульфонамид 1,37 462
789 4-(5-{ 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-5фтор-2-метил-1 Н-бензимидазол-6ил | пиримидин-2-ил)пиперазин-2-он 1,31 483
Примеры 790-800.
Соединения примеров 790, 791 и 793-800 можно синтезировать из промежуточного продукта 47 и соответствующей бороновой кислоты или ее эфира в соответствии с методикой Ь.
Соединение примера 792 можно получить по аналогичной методике.
Пример Название соединения КК ЖХМС, ВУ (мин) Масса иона (М+Н)+
790 5-{ 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2метил- 1Н-бензимидазол-6-ил [ пиридин2-карбальдегид 1,44 394
791 N-(4-) 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2- метил-1Н-бензимидазол-6- ил)фенил)проп-2-енамид 1,49 434
792 трет-Бутил-{4-[1-(2,5-диметилбензил)2-метил-1Н-бензимидазол-6ил]фенил [карбамат 1,75 442
793 трет-Бутил-(4-{ 1-[2- (дифторметокси)бензил]-2-метил-1Н- бензимидазол-6-ил[фенил)карбамат 1,63 480
794 (4-{ 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2- метил-1Н-бензимидазол-6- ил}фснил)(фснил)метанон 1,67 469
795 5-{ 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2метил-1Н-бензимидазол-6-ил [ пиридин2-карбоксамид 1,3 409
796 4-{ 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2метил-1Н-бензимидазол-6ил [бензолсульфонамид 1,35 444
797 5-{ 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2метил- 1Н-бензимидазол-6-ил [ -Νметилпиридин-2-карбоксамид 1,37 423
798 1 -[2-(Дифторметокси)бензил]-6-(3,5диметилизоксазол-4-ил)-2-метил-1Нбензимидазол 1,45 384
799 1-(5-{ 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2метил-1 Н-бензимидазол-6ил} пиримидин-2-ил)пиперидин-4карбоновая кислота 1,19 494
800 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-метил6-[4-(метилсульфонил)фенил]-1Нбензимидазол 1,39 443
Примеры 801-840.
Приведенные ниже соединения можно синтезировать из промежуточного продукта 65 и соответствующего амина в соответствии с методикой 8.
- 126 028626
Пример Название соединения КК ЖХМС, ВУ (мин) Масса иона (М+Н)+
801 5-{ 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2метил- 1Н-бензимидазол-6-ил [ -N-(2метоксиэтил)пиримидин-2-амин 1,38 440
802 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-метил6-[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-5-ил]1 Н-бензимидазол 1,49 452
803 1 -[2-(Дифторметокси)бензил]-6-[2-( 1,1диоксидотиоморфолин-4ил)пиримидин-5-ил]-2-метил- ΙΗбензимидазол 1,41 500
804 [1-(5-{1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2- метил-1Н-бензимидазол-6- ил}пиримидин-2-ил)пиперидин-3-ил]- метанол 1,45 480
805 3-[(5-(1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2- метил-1Н-бензимидазол-6- ил}пиримидин-2-ил)амино]пропан-1-ол 1,28 440
806 {1-[(5-{ 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2метил-1Н-бензимидазол-6ил}пиримидин-2-ил)амино]циклопентил}метанол 1,47 480
807 1-(5-(1 -[2-( Дифторметокси)бензил]-2- метил-1Н-бензимидазол-6- ил}пиримидин-2-ил)пиперидин-3-ол 1,38 466
808 2-[(5-(1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2- метил-1Н-бензимидазол-6- ил}пиримидин-2-ил)амино]этанол 1,26 426
809 ΝΓ-{5-{ 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2метил-1Н-бензимидазол-6ил} пиримидин-2-ил)-К,1<-диметилэтан1,2-диамин 1,35 453
- 127 028626
810 5-} 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2метил-1 Н-бензимидазол-6-ил)-N-[2(морфолин-4-ил)этил]пиримидин-2амин 1,34 495
811 Метил-Ъ1-(5-{1-[2- (дифторметокси)бензил]-2-метил-1Нбензимидазол-б-ил} пиримидин-2-ил)-раланинат 1,4 468
812 (38)-1-(5-{ 1-[2- (Дифторметокси)бензил] -2-метил- 1Нбензимидазол-б-ил} пиримидин-2-ил)Ν,Ν-диметилпирролидин-З-амин 1,35 479
813 2-[4-(5-{ 1-[2-(Дифторметокси)бензил]2-метил-1 Н-бензимидазол-6ил [пиримидин-2-ил)пиперазин-1ил]этанол 1Д2 495
814 (ЗК)-1-(5-{1-[2- (Дифторметокси)бензил]-2-метил-1Нбензимидазол-б-ил} пиримидин-2-ил)Ν,Ν-диметилпирролидин-З-амин 1,41 478
815 1- [(5-| 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2метил-1Н-бензимидазол-6ил}пиримидин-2-ил)амино]-3-метокси- 2- метилпропан-2-ол 1,38 484
816 5-{1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2- метил-1Н-бензимидазол-б-ил}-М- (пиримидин-5-илметил)пиримидин-2- амин 1,33 474
817 (28)-2-[(5-{1-[2- (Дифторметокси)бензил]-2-метил-1Нбензимидазол-6-ил} пиримидин-2ил)амино1пропан-1-ол 1,33 440
818 1-[(5-} 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2метил-1Н-бензимидазол-6ил}пиримидин-2-ил)амино]-2метилпропан-2-ол 1,34 454
819 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-б-[2-(4метоксипиперидин-1-ил)пиримидин-5ил]-2-метил-1 Н-бензимидазол 1,54 480
820 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-6-{2- [(28)-2-(метоксиметил)пирролидин-1- ил]пиримидин-5-ил)-2-метил-1Н- бензимидазол 1,55 480
821 2-Циклопропил-1-[(5-{ 1-[2(дифторметокси)бензил]-2-метил-1Нбензимидазол-б-ил} пиримидин-2ил)амино1пропан-2-ол 1,41 480
- 128 028626
822 5-{ 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2метил-1Н-бензимидазол-б-ил}-К[2(1,3 -тиазол-2-ил)этил]пиримидин-2амин 1,4 493
823 1-(5-} 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2метил-1 Н-бензимидазол-бил)пиримидин-2-ил)пиперидин-4карбоксамид 1,32 493
824 (28)-2-[(5-{1-[2- (Дифторметокси)бензил]-2-метил-1Нбензимидазол-6-ил} пиримидин-2ил)амино]-4-(метилсульфанил)бутан-1 ол 1,38 500
825 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-метил6-[2-(2-метилморфолин-4ил)пиримидин-5-ил]-1 Н-бензимидазол 1,52 466
826 [1-(5-] 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2метил-1 Н-бензимидазол-6ил)пиримидин-2-ил)азетидин-3-ил]метанол 1,25 452
827 5-| 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2- метил-1Н-бензимидазол-6-ил}-М- этилпиримидин-2-амин 1,41 410
828 5-{1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2- метил-1Н-бензимидазол-6-ил}-1Я-(5- метил-1,3,4Тиадиазол-2-ил)пиримидин- 2-амин 1,37 480
829 5-} 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2метил-1Н-бензимидазол-б-ил}-14-(5этил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиримидин2-амин 1,3 478
830 4-] [(5-} 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2метил-1Н-бензимидазол-6ил! пиримидин-2-ил)амино]метил)пирролидин-2-он 1,24 479
831 5-{ 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2метил-1Н-бензимидазол-6-ил }-Ν-( 1.3тиазол-2-илметил)пиримидин-2-амин 1,38 479
832 Н-(5-{1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2метил-1Н-бензимидазол-6ил)пиримидин-2-ил)-М-метил аланин 1,13 467
833 [(28)-1-(5-(1-[2- (Дифторметокси)бензил] -2-метил-1Нбензимидазол-6-ил} пиримидин-2-ил)пирролидин-2-ил1метанол 1,4 466
834 Ν-(5-( 1 -[2-(Дифторметокси)бензил]-2- метил-1Н-бензимидазол-6- ил)пиримидин-2-ил)-М-метилглицин 1,12 454
835 1 -[2-(Дифторметокеи)бензил]-2-метил6-[2-(7-окса-2-азаспиро[3 5]нон-2ил)пиримидин-5-ил]-1 Н-бензимидазол 1,39 492
836 N -(5-{1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2метил-1Н-бензимидазол-6ил}пиримидин-2-ил)-М2,Т<2,2триметилпропан-1,2-диамин 1,43 481
837 б-[2-(1,1-Дифтор-5-азаспиро[2.4]гепт-5ил)пиримидин-5-ил]-1-[2(дифторметокси)бензи л]-2-метил-ΙΗбензимидазол 1,58 498
838 5-{ 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2метил- 1Н-бензимидазол-6-ил} -Ν-[( 1 метил- 1Н-пиразол-4- ил)метил1пиримидин-2-амин 1,33 476
839 цис-3-{[(5-{ 1-[2- (Дифторметокси)бензил] -2-метил-1Нбензимидазол-6-ил)пиримидин-2ил)амино!метил (циклобутанол 1,3 466
840 2-{(5-{1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2- метил-1Н-бензимидазол-6- ид}пиримидин-2-ил)[2- (диметиламино)этил!амино}этанол 1,29 497
Примеры 841-859.
трет-Бутил-4-[5-(4-ацетамидо-3-аминофенил)пиридин-2-ил]пиперазин-1-карбоксилат (200 мг, 0,486 ммоль) и соответствующий альдегид растворяли в дихлорметане, затем порциями добавляли три- 129 028626 ацетоксиборогидрид натрия (155 мг, 0,729 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение нескольких часов. При необходимости добавляли борогидрид натрия (45 мг, 1,189 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи. Затем реакцию останавливали водой. Слои разделяли и водный слой дважды экстрагировали с помощью ДХМ. Органический слой сушили над сульфатом натрия и растворитель удаляли в вакууме. Полученное вещество растворяли в уксусной кислоте (2 мл) и нагревали при 80°С в течение 6 ч, затем выпаривали досуха. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на диоксиде кремния. Затем полученное вещество в дихлорметане и обрабатывали 1 М раствором НС1 в диэтиловом эфире (2 мл). Растворители удаляли в вакууме и получали искомое соединение в виде гидрохлорида.
Пример Название соединения КК ЖХМС, ВУ (мин) Масса иона (М+Н)+
841 2- Метил-1 -[ 1 -(2-метил-1,3-тиазол-4ил)этил]-6-[6-(пиперазин-1-ил)пиридин- 3- ил]-1 Н-бензимидазол 1,17 419
842 1-[(2,5-Диметил-1,3-тиазол-4ил)метил]-2-метил-6-[6-(пиперазин-1ил)пиридин-3-ил1-1 Н-бензимидазол 1,51 419
843 1-[2-(Дифторметокси)-6-фторбензил]-2- метил-6-[6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3- ил1-1Н-бензимидазол 1,83 468
844 1-[(5-Этокси-2-метил-1,3-тиазол-4ил)метил]-2-метил-6-[6-(пиперазин-1ил)пиридин-3-ил]-1 Н-бензимидазол 1,56 449
845 1-[2-(Дифторметокси)-3метоксибензил]-2-метил-6-[6(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]-ΙΗбензимидазол 1,32 480
846 1-](1К)-1-[5-Хлор-2(дифторметокси)фенил]этил}-2-метил6-[6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]1 Н-бензимидазол 1,36 497 и 499
847 1- [2-(Дифторметокси)-5-метилбензил]- 2- метил-б-[6-(пиперазин-1-ил)пиридин- 3- ил1-1 Н-бензимидазол 1,35 464
848 1-] [6-(Дифторметокси)-1,3бензодиоксол-5 -ил] метил} -2-метил-6[6-(пипер азин-1-ил)пиридин-3-ил]-ΙΗбензимидазол 1,29 494
849 1-{(13)-1-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]этил}-2-метил6-[б-(пиперазин-1 -ил)пиридин-3-ил]1 Н-бензимидазол 1,36 497 и 499
850 1-[2-(Дифторметокси)-5метоксибензил]-2-метил-6-[6(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]-ΙΗбензимидазол 1,34 480
851 1-[3-Бром-2-(дифторметокси)бензил]-2- метил-6-[6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3- ил!-1Н-бензимидазол 1,38 528 и 530
852 1 -[2-(Дифторметокси)-4метоксибензил]-2-метил-6-[6(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]-ΙΗбензимидазол 1,31 480
- 130 028626
853 1-[3,5-Дихлор-2- (дифторметокси)бензил]-2-метил-6-[6(пипер азин-1-ил)пиридин-3-ил]-ΙΗбензимидазол 1,43 518, 520 и 522
854 1- [2-Хлор-6-(трифторметокси)бензил]- 2- метил-6-[6-(пиперазин-1-ил)пиридин- 3- ил]-1Н-бензимидазол 1,44 501 и 503
855 1-[2-(Дифторметокси)-5-фторбензил]-2метил-6-[6-(пиперазин-1-ил)пир идин-3ил]-1 Н-бензимидазол 1Д9 468
856 1-[2-(Дифторметокси)-3-фторбензил]-2метил-6-[6-(пипераЗин-1-ил)пиридин-3ил] -1 Н-бензимидазол 1,4 468
857 1-[2-(Дифторметокси)-3,5дифторбензил] -2-метил-6-[6(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]-ΙΗбензимидазол 1,41 486
858 1-[2-Хлор-5-(дифторметокси)бензил]-2метил-6-[6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3ил1-1 Н-бензимидазол 1,38 483 и 485
859 1-[2,5-Бис(дифторметокси)бензил]-2метил-6-[6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3ил! -1 Н-бензимидазол 1,36 516
Примеры 860-867.
Приведенные ниже соединения можно синтезировать из промежуточного продукта 69 и соответствующего амидина в соответствии с экспериментальной методикой, описанной для получения соединения примера 534.
Пример Название соединения КК ЖХМС, ВУ (мин) Масса иона (М+Н)+
860 6-(2-Циклопентил-4-метилпиримидин- 5-ил)-1-[2-(дифторметокси)бензил]-2- метил-1Н-бензимидазол 1,63 449
861 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-метил- 6-[4-метил-2-(тетрагидрофуран-2ил)пиримидин-5-ил]-1 Н-бензимидазол 1,4 451
862 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-метил6-[4-метил-2-(пропан-2-ил)пиримидин5-ил1-1 Н-бензимидазол 1,53 423
863 6-(2-Циклопропил-4-метилпиримидин5-ил)-1-[2-(дифторметокси)бензил]-2метил-1 Н-бензимидазол 1,49 421
864 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-6-[2(метоксиметил)-4-метилпиримидин-5ил]-2-метил-1 Н-бензимидазол 1,32 425
865 1 -[2-(Дифторметокси)бензил] -2-метил6-[4-метил-2-(2- метилпропил)пиримидин-5-ил]-ΙΗбензимидазол 1,55 437
866 1- [2-(Дифторметокси)бензил]-6-[2-(2метоксиэтил)-4-метилпиримидин-5-ил]- 2- метил-1Н-бензимидазол 1,37 439
867 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-метил6-[4-метил-2-(морфолин-4илметил)пиримидин-5-ил]-ΙΗбензимидазол 1,31 480
Примеры 868-882.
Приведенные ниже соединения можно синтезировать из промежуточного продукта 40 и соответствующей карбоновой кислоты в соответствии с методикой I.
- 131 028626
Пример Название соединения КК ЖХМС, ВУ (мин) Масса иона (М+Н)+
868 1-({6-Циано-1-[2(дифторметокси)бензил]-1Нбензимидазол-2-ил} метил)пиперидин-4карбоксамид 1,32 440
869 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-[(2,6диметоксифенокси)метил] -1Нбензимидазол-б-карбонитрил 1,60 466
870 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2- (пиразин-2-илметил)-1Н-бензимидазол- 6-карбонитрил 1,36 392
871 1 -[2-(Дифторметокси)бензил]-2- [(пропан-2-илокси)метил]-1Н- бензимидазол-6-карбонитрил 1,55 372
872 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-[( 18)-1- метоксиэтил]-1 Н-бензимидазол-6карбонитрил 1,47 358
873 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-({[6-(5ЭТОКСИ-4Н- 1,2,4-триазол-3-ил)пиридин3-ил] окси (метил)-1 Н-бензимидазол-6карбонитрил 1,4 518
874 1 -[2-( Дифторметокси)бензил] -2-{ [(6оксо-1,6-дигидропиридин-3ил)окси]метил)-1Н-бензимидазол-6карбонитрил 1,29 423
875 2-[(2-Амино-1,3-тиазол-4-ил)метил] -1 - [2-(трифторметокси)бензил]-1Н- бензимидазол-6-карбонитрил 1,46 430
876 1 -[2-( Дифторметокси)бензил] -2-{ [(4оксоциклогексил)окси] метил) - 1Нбензимидазол-6-карбонитрил 1,46 426
877 Ν-(2-{6-Ιφΐ3Ηθ-1-[2- (дифторметокси)бензил]-1Н- бензимидазол-2-ил)этил)фуран-3- карбоксамид 1,42 437
878 1 -[2-(Дифторметокси)бензил]-2- [(трифторметокси)метил]-1Н- бензимидазол-6-карбонитрил 1,57 398
879 1- [4-({6-Циано-1-[2(дифторметокси)бензил]-1Нбензимидазол-2-ил) метил)-1,3-тиазол- 2- ил1-3-циклопропилмочевина 1,42 495
880 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-)[2-(2оксопирролидин-1 -ил)-1,3 -тиазол-4ил]метил) -1 Н-бензимидазол-6карбонитрил 1,51 480
881 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-метил1 Н-бензимидазол-6-карбонитрил 1,39 314
882 1 -[2-(Дифторметокси)бензил]-2- (пиридин-4-илметил)-1Н-бензимидазол- 6-карбонитрил 1,32 391
Примеры 883-896.
В атмосфере азота промежуточный продукт 115 (0,102 ммоль) растворяли в сухом дегазированном толуоле (4 мл). Добавляли БИНАФ (0,020 ммоль), карбонат цезия (0,204 ммоль), соответствующий амид, мочевину или сульфонамид (0,122 ммоль) и ацетат палладия (0,015 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 18 ч. Реакционную смесь выпаривали в вакууме, суспендировали в воде (2 мл) и экстрагировали с помощью ДХМ (2x4 мл). Органические слои выпаривали досуха, растворяли в ДМСО (1 мл) и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с отбором по массе и получали искомое соединение.
- 132 028626
Пример Название соединения КК ЖХМС, ВУ (мин) Масса иона (М+Н)+
883 Ν-[5-( {5-Фтор-1 -[(18)-1 -(4фторфенил)этил]-6-(6-метоксипиридин3-ил)- 1Н-бензимидазол-2- ил (метил)пиридин-2-ил1ацетамид 1,51 514
884 1- [5-({5-Фтор-1-[(18)-1-(4- фторфенил)этил]-6-(6-метоксипиридин3-ил)- 1Н-бензимидазол-2ил)метил)пиридин-2-ил]имидазолидин- 2- он 1,51 540
885 4-[5-({5-Фтор-1-[(15)-1-(4фторфенил)этил]-6-(б-метоксипиридин3-ил)- 1Н-бензимидазол-2- ил!метил)пиридин-2-ил1морфолин-3-он 1,55 556
886 Ν-[5-({5-Φτορ-1-[(15)-1-(4- фторфенил)этил]-6-(б-метоксипиридин- 3-ил)-1Н-бензимидазол-2- ил }метил)пиридин-2-ил]-Мметилметансульфонамид 1,60 564
887 3-[5-({5-Фтор-1-[(18)-1-(4- фторфенил)этил]-6-(6-метоксипиридин3-ил)- 1Н-бензимидазол-2ил [метил)пиридин-2-ил]-1,3оксазолидин-2-он 1,58 542
888 1-[5-({5-Фтор-1-[(18)-1-(4- фторфенил)этил]-6-(6-метоксипиридин- 3-ил)-1Н-бензимидазол-2- ил }метил)пиридин-2-ил]пирролидин-2он 1,6 528
889 Ν-[ 5-( {5-Фтор-1 -[(18)-1 -(4фторфенил)этил]-6-(6-метоксипиридин3-ил)- 1Н-бензимидазол-2- ил }метил)пиридин-2-ил]-Т4метилацетамид 1,51 528
890 2-{ [6-( 1,1-Диоксидоизотиазолидин-2ил)пиридин-3-ил] метил)-5-фтор-1[(18)-1 -(4-фторфенил)этил]-6-(6метоксипиридин-3-ил)-1Нбензимидазол 1,57 576
891 1-[5-({5-Фтор-1-[(15)-1-(4фторфенил)этил]-6-(6-метоксипиридин3-ил)- 1Н-бензимидазол-2- ил)метил)пиридин-2-ил!азетидин-2-он 1,56 526
892 6-[5-({5-Фтор-1-[(15)-1-(4- фторфенил)этил]-6-(б-метоксипиридин- 3-ил)-1Н-бензимидазол-2- ил)метил)пиридин-2-ил]-2-окса-6- азаспиро[3.41октан-7-он 1,54 582
893 1-[5-({5-Фтор-1-[(18)-1-(4- фторфенил)этил]-6-(6-метоксипиридин3-ил)-1Н-бензимидазол-2ил) метил)пиридин-2-ил]-5(гидроксиметил)пирролидин-2-он 1,5 570
894 1-[5-({ 5-Фтор-1-[(13)-1-(4- фторфенил)этил]-6-(6-метоксипиридин- 3-ил)-1Н-бензимидазол-2- ил} метил)пиридин-2-ил]-5метилпирролидин-2-он 1,64 554
895 6-[5-({5-Фтор-1-[(18)-1-(4- фторфенил)этил]-6-(6-метоксипиридин- 3-ил)-1Н-бензимидазол-2- ил} метил)пиридин-2-ил]-6азабициклоГЗ 2.01гептан-7-он 1,66 566
896 1-[5-({5-Фтор-1-[(18)-1-(4- фторфенил)этил]-6-(6-метоксипиридин3-ил)-1Н-бензимидазол-2ил} метил)пиридин-2-ил]-4(гидроксиметил)пирролидин-2-он 1,49 570
Примеры 897-904 (методика Т).
При перемешивании к раствору 5-бромпиридин-2-карбоновой кислоты (0,2 г, 1,0 ммоль) в ДХМ (5 мл) добавляли ГАТУ (0,56 г, 1,4 ммоль) и ДИПЭА (0,3 г, 2,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, затем добавляли соответствующий амин (1,1 ммоль). Реакционную смесь
- 133 028626 перемешивали при 25-28°С в течение 18 ч и затем реакционную смесь разбавляли с помощью ДХМ (50 мл) и промывали водой (двумя порциями по 30 мл). Органический слой сушили над Νο2δΟ2 и концентрировали в вакууме. Полученное вещество использовали без дополнительной очистки в катализируемой палладием реакции сочетания с промежуточным продуктом 57 в соответствии с методикой Ь.
Пример Название соединения КК ЖХМС, ВУ (мин) Масса иона (М+Н)+
897 (5-) 1 -[2-(Дифторметокси)бензил]-2метил-1 Н-бензимидазол-6-ил} пиридин2-ил)(тиоморфолин-4-ил)метанон 1,43 495
898 5-{1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2- метил-1Н-бензимидазол-6-ил}-М,1<- диметилпиридин-2-карбоксамид 1,33 437
899 (5-{1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2- метил-1Н-бензимидазол-6-ил}пиридин- 2-ил)(морфолин-4-ил)метанон 1,31 479
900 (5-{1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2- метил-1Н-бензимидазол-б-ил}пиридин- 2-ил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон 1,29 492
901 (5-{1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2- метил-1Н-бензимидазол-6-ил}пиридин- 2-ил)(пиперазин-1-ил)метанон 1,23 478
902 (5-{1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2метил-1Н-бензимидазол-б-ил}пиридин2-ил)( 1,1 -диоксидотиоморфолин-4ил)метанон 1,33 527
903 5-}1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2- метил-1Н-бензимидазол-6-ил}-К-(2- гидроксиэтил)пиридин-2-карбоксамид 1,3 453
904 (5-{1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2метил-1Н-бензимидазол-6-ил}пиридин2-ил)[3 -(гидроксиметил)азетидин-1 щЦметанон 1,29 479
Примеры 905-920.
Суспензию соответствующего амида, мочевины или сульфонамида (0,150 ммоль), промежуточного продукта 65 или 110 (0,125 ммоль), БИНАФ (0,025 ммоль) и карбоната цезия (0,2 ммоль) в толуоле (5 мл) при перемешивании дегазировали аргоном в течение 15 мин. Добавляли ацетат палладия(П) (0,020 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 18 ч. Реакционную смесь промывали водой (2x2 мл). Органический слой выпаривали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с отбором по массе и получали искомое соединение.
- 134 028626
Пример Название соединения КК ЖХМС, ВУ (мин) Масса иона (М+Н)+
905 1- (5-(1 -[2-(Дифторметокси)бензил]-2метил-1Н-бензимидазол-6-ил}пиридин- 2- ил)-4-метилпиперазин-2-он 1,36 478
906 1 -[2-( Дифторметокси)бензил]-6-[6-( 1,1диоксидо-изотиазолидин-2-ил)пиридин3-ил1-2-метил-1Н-бензимидазол 1,42 485
907 1- (5-( 1-[2-{Дифторметокси)бензил]-2метил-1Н-бензимидазол-6-ил}пиридин- 2- ил)пирролидин-2-он 1,46 449
908 Ν-(5-{ 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2- метил-1Н-бензимидазол-6-ил}пиридин- 2-ил)-М-метилметансульфонамид 1,46 473
909 1-(5-( 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2- метил-1Н-бензимидазол-6- ил (пиримидин-2-ил)пиперидин-2-он 1,35 464
910 1- (5-( 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2метил-1Н-бензимидазол-6-ил}пиридин- 2- ил)имидазолидин-2-он 1,35 450
911 1-(5-( 1-[2-( Дифтор метокси)бензил]-2метил-1 Н-бензимидазол-6ил (пиримидин-2-ил )-5метилпирролидин-2-он 1,39 464
912 Ν-(5-{ 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2- метил-1Н-бензимидазол-6- нл}пиримидин-2-ил)-М-метилацетамид 1,39 438
913 Ν-(5-{ 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2метил-1 Н-бензимидазол-6-ил (пиридин2-ил)ацетамид 1,35 423
914 Ν-(5-{ 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2метил-1Н-бензимидазол-6ил} пиримидин-2-ил)-Мметилметансульфонамид 1,38 474
915 Ν-(5-{ 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2метил-1 Н-бензимидазол-6нл}пиримидин-2-ил)ацетамид 1,26 424
916 6-(5-( 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2метил-1 Н-бензимидазол-6-ил} пиридин2-ил)-2-окса-6-азаспиро-[3.4]октан-7-он 1,36 491
917 4-(5-{ 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2метил-1 Н-бензимидазол-6-ил} пиридин2-ил)морфолин-3-он 1,39 465
918 1 -(5-{ 1 -[2-( Дифторметокси)бензил] -2метил-1 Н-бензимидазол-6ил}пиримидин-2-ил)пирролидин-2-он 1,34 450
919 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-6-[2-(1,1диоксидо-изотиазолидин-2ил)пиримидин-5-ил]-2-метил- ΙΗбензимидазол 1,35 486
920 4-(5-{ 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2метил-1 Н-бензимидазол-6ил(пиримидин-2-ил)морфолин-3-он 1,3 466
Примеры 921-934.
Суспензию соответствующего амида или сульфонамида (0,250 ммоль), промежуточного продукта 109 (0,227 ммоль), БИНАФ (0,045 ммоль) и карбоната цезия (0,340 ммоль) в толуоле (5 мл) при перемешивании дегазировали аргоном в течение 15 мин. Добавляли ацетат палладия(11) (0,034 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 18 ч. Реакционную смесь промывали водой (2x2 мл). Водные слои объединяли и экстрагировали с помощью ЕЮАс (2x3 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (2 мл) и выпаривали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с отбором по массе и получали искомое соединение.
- 135 028626
Пример Название соединения КК ЖХМС, ВУ (мин) Масса иона (М+Н)+
921 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-[({2[(38)-3-гидрокси-2-оксопирролидин-1ил]пиридин-4-ил (окси)метил]-1Нбензимидазол-6-карбонитрил 1,37 506
922 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-({[2-(2- метил-5-оксопирролидин-1- ил)пиридин-4-ил]окси}метил)-1Н- бензимидазол-6-карбонитрил 1,52 504
923 1-[2-(ДиФторметок|;и)бензил]-2-({[2-(4- метил-2-оксопирролидин-1- ил)пиридин-4-ил]окси)метил)-1Н- бензимидазол-6-карбонитрил 1,54 504
924 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-({[2-(4метил-2-оксопиперазин-1-ил)пиридин4-ил]окси (метил)-1 Н-бензимидазол-6карбонитрил 1,38 519
925 19-[4-({6-Циано-1-[2(дифторметокси)бензил]-1Нбензимидазол-2-ил}метокси)пиридин-2ил] ацетамид 1,39 464
926 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-({[2-(2Оксопиперидин-1-ил)пиридин-4ил]окси (метил)-1 Н-бензимидазол-6карбонитрил 1,41 504
927 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-[((2-[2(гидроксиметил)-5-оксопирролидин-1 ил]пиридин-4-ил (окси)метил]-1Нбензимидазол-6-карбонитрил 1,39 520
928 К-[4-((6-Циано-1-[2(дифторметокси)бензил]-1Нбензимидазол-2-ил (метокси)пиридин-2ил|-К-метилметансульфонамид 1,48 514
929 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-({[2-(7оксо-2-окса-6-азаспиро[3.4]окт-6ил)пиридин-4-ил]окси} метил)-1Нбензимидазол-6-карбонитрил 1,42 532
930 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-({[2-(2оксоазетидин-1-ил)пиридин-4ил]окси | метил)-1 Н-бензимидазол-6карбонитрил 1,44 476
931 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-({[2-(7оксо-6-азабицикло[3.2 0]гепт-6ил)пиридин-4-ил]окси}-метил)-1Нбензимидазол-6-карбонитрил 1,55 516
932 2-(([2-(3-Амино-2-оксопирролидин-1ил)пиридин-4-ил]-окси}метил)-1-[2(дифторметокси)бензил] -1Нбензимидазол-6-карбонитрил 1,35 505
933 1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-() [2(1,1 -диоксидо-изотиазолидин-2ил)пиридин-4-ил]окси} метил)- 1Нбензимидазол-6-карбонитрил 1,43 526
934 Ν-[4-( (6-Циано-1-[2(дифторметокси)бензил] -1Нбензимидазол-2-ил}метокси)пиридин-2илЬИ-мет планетами д 1,37 478
Примеры 935-963.
Приведенные ниже соединения можно синтезировать из промежуточного продукта 46 и соответствующей карбоновой кислоты в соответствии с методикой I.
- 136 028626
Пример Название соединения КК ЖХМС, ВУ (мин) Масса иона (М+Н)+
935 2-[(2,б-Диметоксифенокси)метил]-1[(18)-1 -фенилэтил]-1 Н-бензимидазол-6карбонитрил 1,63 414
936 1-((13)-1-Фенилэтил]-2-{[4- (трифторметокси)-фенокси]метил)-1Н- бензимидазол-6-карбонитрил 1,74 438
937 1 -((6-Циано-1 -[(18)-1 -фенилэтил]-1Нбензимидазол-2-ил} метил)-1 Н-пиразол4-сульфонамид 1,3 407
938 2-1 [4-(2-Оксопирролидин-1ил)фенокси]метил) -1 -[(15)-1 фенилэтил]-1Н-бензимидазол-6карбонитрил 1,49 437
939 2-[3-(Метилсульфонил)бензил]-1-((18)1 -фенилэтил]- 1Н-бензимидазол-6карбонитрил 1,45 416
940 2-[(Циклопропилметокси)метил]-1[(18)-1 -фенилэтил]-1 Н-бензимидазол-6карбонитрил 1,59 332
941 2-[4-(Метилсульфонил)бенз ил]-1-((18)1 -фенилэтил]- 1Н-бензимидазол-6карбонитрил 1,43 416
942 1 -[(18)-1 -Фенилэтил]-2-[4-(1Нтетразол-1 -ил)бензил]-1Нбензимидазол-6-карбонитрил 1,46 406
943 1-[4-( (6-Циано-1-[( 18)-1-фенилэтил]- 1 Н-бензимидазол-2- ил} метил)фенил1мочевина 1,35 396
944 1 -[(18)-1 -ФенилЭтил]-2- ([ 1,2,4]триазоло[ 1,5-а] пиримидин-2- илметил)-1Н-бензимидазол-6- карбонитрил 1,3 380
945 1 -[(18)-1 -Фенилэтил]-2-(пиперидин-1 илметил)-1Н-бензимидазол-6карбонитрил 1,71 345
946 2-(Циклопентилметил)-1 -[(18)-1 фенилэтил] -1 Н-бензимидазол-6карбонитрил 1,67 330
947 Ν-[5-( (6-Циано-1-[( 18)-1-фенилэтил]- 1 Н-бензимидазол-2- ил} метокси)пиридин-2-ил]ацетамид 1,4 412
948 2-[(2-Метил-1Н-бензимидазол-5ил)метил]-1 -[(18)-1 -фенилэтил]-1Нбензимидазол-6-карбонитрил 1,36 392
949 2-([(6-Циано-5-метилпиридин-3ил)окси]метил} -1 -[(18)-1 -фенилэтил] 1 Н-бензимидазол-6-карбонитрил 1,54 394
950 1 -[(18)-1 -Фенилэтил]-2-(тетрагидро-2Нпиран-4-илметил)-1 Н-бензимидазол-6карбонитрил 1,46 346
951 2-[(2-Амино-4,6-диметилпиримидин-5ил)метил]-1-[(18)-1-фенилэтил]-1Нбензимидазол-6-карбонитрил 1,35 383
952 2-[2-(5-Оксо-3-тиооксо-2,3,4,5тетрагидро-1,2,4-триазин-6-ил)этил]-1 [(18 )-1 -фенилэтил] -1 Н-бензимидазол-6карбонитрил 1,18 403
953 2-[4-(Дифторметокси)бензил]-1 -[(13)-1 фенилэтил] -1Н-бензимидазол-6карбонитрил 1,63 404
- 137 028626
954 1 -(4-{6-Циано-1 -[(18)-1 -фенилэтил]-1Нбензимидазол-2-ил}бутил)мочевина 1,29 362
955 М-({6-Циано-1 -[(18)-1 -фенилэтил]- 1Н- бензимидазол-2-ил]метил)-5- гидроксипиридин-3-карбоксамид 1.19 398
956 1 -[(18)-1 -Фенилэтил] -2-(пиразин-2- илметил)-1Н-бензимидазол-6- карбонитрил 1,37 340
957 2-{ [(2-Оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин6-ил)окси] метил] -1 -[(18)-1 -фенилэтил]1Н-бензимид азол-6-карбонитрил 1,43 423
958 1Ч-(2-{6-Циано-1-[( 18)-1 -фенилэтил]- 1Н-бензимидазол-2-ил}этил)пиридин-4- карбоксамид 1,34 396
959 1 -[(18)-1 -Фенилэтил]-2-{ [4(пиримидин-2-ил)пиперазин-1ил]метил}-1Н-бензимидазол-6карбонитрил 1,55 424
960 2-( 1-Метоксипропил)-Г[( 18)-1фенилэтил] - ΙΗ-бензимидазол-бкарбонитрил 1,56 320
961 1 -[(18)-1 -Фенилэтил]-2-(тетрагидро-2Н- пиран-3-илметил)-1Н-бензимидазол-6- карбонитрил 1,49 346
962 14-(2-{6-Циано-1-[( 18)-1 -фенилэтил]1Н-бензимид азол-2-ил }этил)фуран-3карбоксамид 1,4 385
963 2-[(2-Амино-1,3-тиазол-4-ил)метил] -1 [(18)-1 -фенилэтил]-ΙΗ-бензимидазол-бкарбонитрил 1,36 360
Примеры 964-973.
Приведенные ниже соединения можно синтезировать путем проведения последовательности стадий, соответствующих получению промежуточного продукта 46, с использованием в качестве исходных веществ 4-циано-2-фторнитробензола и (5-хлор-2-метилтиазол-4-ил)метанамина с последующей циклизацией с соответствующей карбоновой кислотой в соответствии с методикой I.
- 138 028626
Пример Название соединения КК ЖХМС, ВУ (мин) Масса иона (М+Н)+
964 1-[(5-Хлор-2-метил-1,3-тиазол-4ил)метил]-2-[(тетрагидрофуран-3илметокси)метил]-1 Н-бензимидазол-6карбонитрил 1,43 402 и 404
965 1-[(5-Хлор-2-метил-1,3-тиазол-4- ил)метил]-2-[4- (метилсульфонил)бензил]-1Н- бензимидазол-б-карбонитрил 1,4 456 и 458
966 1-[(5-Хлор-2-метил-1,3-тиазол-4ил)метил]-2-[(3,5-диметил- 1Н-пиразол4-ил)метил]-1Н-бензимидазол-6карбонитрил 1,36 396 и 398
967 1-[(5-Хлор-2-метил-1,3-тиазол-4- ил)метил]-2-{[2-(пиридин-3-ил)-1,3- тиазол-4-ил]метил}-1Н-бензимидазол- 6-карбонитрил 1,46 462 и 464
968 1-[(5-Хлор-2-метил-1,3-тиазол-4- ил)метил]-2-{[3- (метилсульфонил)фенокси]метил} -1Нбензимидазол-6-карбонитрил 1,46 472 и 474
969 1-[(5-Хлор-2-метил-1,3-тиазол-4- ил)метил]-2-{[3-(2-оксопирролидин-1- ил)фенокси]метил}-1Н-бензимидазол-6- карбонитрил 1,51 477 и 479
970 1-[(5-Хлор-2-метил-1,3-тиазол-4- ил)метил]-2-([2-(2-оксоимидазолидин- 1-ил)-1,3-тиазол-4-ил]метил}-1Н- бензимидазол-6-карбонитрил 1,34 469 и 471
971 1-[(5-Хлор-2-метил-1,3-тиазол-4ил)метил]-2-{[(3-оксо-2,3-дигидро-1Низоиндол-5-ил)окси] метил}-1Нбензимидазол-6-карбонитрил 1,37 449 и 451
972 1-[(5-Хлор-2-метил-1,3-тиазол-4- ил)метил]-2- [(циклопропилметокси)метил] -1Нбензимидазол-6-карбонитрил 1,57 372 и 374
973 1-[(5-Хлор-2-метил-1,3-тиазол-4- ил)метил]-2-(пиридин-4-илметил)-1Н- бензимидазол-6-карбонитрил 1,32 379 и 381
Примеры 974-986.
Приведенные ниже соединения можно синтезировать из промежуточного продукта 44 и соответствующей карбоновой кислоты в соответствии с методикой 1.
- 139 028626
Пример Название соединения КК ЖХМС, ВУ (мин) Масса иона (М+Н)+
974 2-{[3- (Метилсульфонил)фенокси]метил}-1[(1К)-1 -фенилэтил]-1 Н-бензимидазол-6карбонитрил 1,48 432
975 2-[(2-Метил-1,3 -тиазол-4-ил)метил]-1 [(1К)-1-фенилэтил]-1 Н-бензимидазол-6карбонитрил 1,46 359
976 2-(Этоксиметил)-1 -[(1К.)-1 -фенилэтил] 1Н-бензимидазол-6-карбонитрил 1,51 306
977 2-[(Циклопропилметокси)метил] -1 - [(1 К)-1 -фенилэтил]-1 Н-бензимидазол-6- карбонитрил 1,56 332
978 2-{ [4-(2-Оксопирролидин-1 ил)фенокси]метил]-1-[(1К-)-1фенилэтил]-1Н-бензимидазол-6карбонитрил 1,5 437
979 2-{[(5-Метилизоксазол-3ил)окси]метил} -1 -[(1 К)-1 -фенилэтил] 1 Н-бензимидазол-6-карбонитрил 1,51 359
980 2-[(2-Метил-1 Н-имидазол-1 -ил)метил]1 -[(1К)-1 -фенилэтил]-1 Н-бензимидазол6-карбонитрил 1,32 342
981 1-[(1К)-1-Фенилэтил]-2-(пиразин-2илметил)-1 Н-бензимидазол-6карбонитрил 1,36 340
982 2-{ [(2-Оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолин6-ил)окси]метил} -1 -[(1К)-1 -фенилэтил] 1 Н-бензимидазол-6-карбонитрил 1,45 423
983 2-[3-(Метилсульфонил)бензил] -1 -[(1Е)1-фенилэтил]-1Н-бензимидазол-6карбонитрил 1,44 416
984 2-[4-(Метилсульфонил)бензил] -1 -[(1К)1 -фенилэтил]- 1Н-бензимидазол-6карбонитрил 1,43 416
985 2-(2-Метоксиэтил)-1 -[(1К)-1 фенил этил]-1Н-бензимидазол-6карбонитрил 1,42 306
986 1 -[(1Е.)-1 -Фенилэтил]-2-[4-( ΙΗтетр азол-1-ил)бензил ]-1Нбензимидазол-6-карбонитрил 1,46 406
Примеры 987-995.
Приведенные ниже соединения можно синтезировать из промежуточного продукта 42 и соответствующей карбоновой кислоты в соответствии с методикой ί.
Пример Название соединения КК ЖХМС, ВУ (мин) Масса иона (М+Н)+
987 2-(ЦиклОгексилметил)-1 -(2,5дихлорбензил)-1 Н-бензимидазол-6карбонитрил 1,81 398,400 и 402
988 1-(2,5-Дихлорбензил)-2-{ [4-(1Нтетр азол-1-ил)фенокси]метил)-1Нбензимидазол-6-карбонитрил 1,52 476, 478 и 480
989 1-(2,5-Дихлорбензил)-2-{[4-(2оксопирролидин-1 -ил)фенокси]метил ] 1 Н-бензимидазол-6-карбонитрил 1,54 491, 493 и 495
990 - - -
991 1 -(2,5-Дихлорбензил)-2-( 1 гидроксиэтил)-1 Н-бензимидазол-6карбонитрил 1,42 346, 348 и 350
992 1-(2,5-Дихлорбензил)-2-(дифторметил)1 Н-бензимидазол-6-карбонитрил 1,59 352, 354 и 356
993 1-(2,5-Дихлорбензил)-2-[( 18)-1метоксиэтил]-1 Н-бензимидазол-6карбонитрил 1,57 360, 362 и 364
994 1-(2,5-Дихлорбензил)-2-[(пиперидин-4- илокси)метил]-1Н-бензимидазол-6- карбонитрил 1,33 415, 417 и 419
995 1-(2,5-Дихлорбензил)-2-[(пиперидин-3- илокси)метил]-1Н-бензимидазол-6- карбонитрил 1,4 415, 417 и 419
- 140 028626
Примеры 996-1002.
Приведенные ниже соединения можно синтезировать из промежуточного продукта 48 и соответствующей бороновой кислоты или ее эфира в соответствии с методикой Ь.
Пример Название соединения КК ЖХМС, ВУ (мин) Масса иона (М+Н)+
996 1-(2,5-Дихлорбензил)-2-метил-6- (пиридин-4-ил)-1Н-бензимидазол 2,04 368, 370 и 372
997 1-(2,5-Дихлорбензил)-2-метил-6- (пиридин-3-ил)-1Н-бензимидазол 2,14 368, 370 и 372
998 1 -(2,5-Дихлорбензил)-2-метил-6-(1метил-1 Н-пиразол-4-ил)-1Нбензимидазол 2,04 371, 373 и 375
999 1-(2,5-Дихлорбензил)-2-метил-6-(1- оксидопиридин-3-ил)-1Н-бензимидазол 1,78 384, 386 и 388
1000 4-[ 1 -(2,5-Дихлорбензил)-2-метил-1Нбензимидазол-6-ил]пиридин-2(1Н)-он 1,29 384, 386 и 388
1001 1-(2,5-Дихлорбензил)-2-метил-6(пиразин-2-ил)-1 Н-бензимидазол 1,42 369, 371 и 373
1002 1 -(2,5-Дихдорбензил)-2-метил-6-( 1 метил- 1Н-пиразол-3-ил)- ΙΗбензимидазол 1,42 371, 373 и 375
Примеры 1003-1006.
Приведенные ниже соединения можно синтезировать из промежуточного продукта 2 и соответствующего альдегида в соответствии с методикой С.
Пример Название соединения КК ЖХМС, ВУ (мин) Масса иона (М+Н)+
1003 [ 1-(2,5-Диметилбензил)-ΙΗбе нзимидазол-2-ил1-(фенил)метанол 2,57 343
1004 [ 1-(2,5-Диметилбензил)-ΙΗбе нзимидазол-2-ид](4метилфенил)метанол 1,67 357
1005 [ 1-(2,5-Диметилбензил)-ΙΗбе нзимидазол-2-ил](тиофен-2ил)метанол 2,5 349
1006 [ 1-(2,5-Диметилбензил)-ΙΗбе нзимидазол-2-ил](пиридазин-4ил)метанол 1,87 345
Пример 1007.
Метил-(18,5К,8К)-3-[5-(1-{[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]метил}-2-метилбензимидазол-6ил)пиримидин-2-ил]-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат.
Получали из промежуточного продукта 49 и промежуточного продукта 85 в соответствии с методикой Ь, искомое соединение (510 мг) получали в виде палевого порошкообразного вещества.
'II ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): 5Н 8,66 (к, 2Н), 7,72 (т, Н), 7,62 (б, Н), 7,46 (т, Н), 7,48 (1, 1Н, 1=74 Гц), 7,30 (б, 1Н, 1=8,8 Гц), 6,79 (б, Н, 1=3,0 Гц), 5,51 (к, 2Н), 4,43(бб, 2Н, 1=12,9, 3,4 Гц), 3,63 (к, 3Н), 3,33 (к, 3Н), 3,02 (б, Н, 1=12,1 Гц), 2,78 (к, 1Н), 2,61 (к, 2Н), 1,66 (т, 2Н), 1,40 (т, 2Н).
КК ЖХМС т/ζ 569, ВУ 1,67 мин.
Пример 1008.
(18,5К,8К)-3-[5-(1-{[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]метил}-2-метилбензимидазол-6ил)пиримидин-2-ил]-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат натрия.
Раствор соединения примера 1007 (485 мг, 0,85 ммоль) в ТГФ (5 мл) и метаноле (5 мл) обрабатывали водным раствором №0Н (10% мас./об., 3 мл) и нагревали при 70°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали в вакууме (до объема, равного 3 мл) и подкисляли путем добавления Ас0Н (до рН, равного примерно 4,5), затем осадившееся серое твердое вещество собирали фильтрованием. Неочищенное твердое вещество суспендировали в воде (50 мл) и обрабатывали водным раствором №0Н (10% мас./об., 370 мкл, 0,85 ммоль) и с помощью ΜеСN (20 мл), затем сушили вымораживанием и получали искомое соединение (429 мг, 87%) в виде белого твердого вещества.
КК ЖХМС т/ζ 554, ВУ 1,21 мин.
Пример 1009.
Г идрохлорид 4-амино-1 -[5-(1-{[5 -хлор-2 -(дифторметокси)фенил] метил} -2 -метилбензимидазол-6 ил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-карбоновой кислоты
Получали из промежуточного продукта 49 и промежуточного продукта 94 в соответствии с методикой Ь с последующей обработкой 6 М раствором НС1 в 1,4-диоксане, искомое соединение (315 мг) получали в виде бежевого твердого вещества.
'II ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): 5Н 8,78 (т, 5Н), 8,12 (к, 1Н), 7,87 (к, 2Н), 7,60 (1, 1Н, 1=74 Гц), 7,507,57 (т, 2Н), 7,31 (б 1Н), 5,75 (к, 2Н), 4,11 (т, 2Н), 3,92 (т, 2Н), 2,84 (к, 3Н), 2,10 (т, 2Н), 1,92 (т, 2Н).
КК ЖХМС т/ζ 543, ВУ 1,18 мин.
- 141 028626
Пример 1010.
1-[5-(1-{ (1К)-1-[2-(Дифторметокси)фенил]этил} -2-метилбензимидазол-6-ил)пиримидин-2ил]пиперидин-4-карбоновая кислота.
Искомое соединение можно синтезировать из соединения примера 1058 и 1-(5-боронопиримидин-2ил)пиперидин-4-карбоновой кислоты в соответствии с методикой Ь.
КК ЖХМС т/ζ 509, ВУ 1,17 мин.
Пример 1011.
N-(2,3-Дигидро-1Н-инден-2-ил)-1-(2,5-диметилбензил)-2-(гидроксиметил)-1Н-бензимидазол-6карбоксамид.
При перемешивании к раствору промежуточного продукта 99 (100 мг, 0,32 ммоль) в смеси ДХМ:ДМФ (1:1; 6 мл) при 0°С добавляли ГАТУ (135 мг, 0,35 ммоль), затем добавляли индан-2-амин (42 мг, 0,32 ммоль) и ДИПЭА (49 мкл, 0,48 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25-31°С в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (60 мл) и экстрагировали этилацетатом (тремя порциями по 10 мл). Органический слой концентрировали в вакууме и остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение. КК ЖХМС т/ζ 426, ВУ 2,34 мин.
Пример 1012.
1-(2,5-Дихлорбензил)-2-метил-Н-(пиридин-4-ил)-1Н-бензимидазол-6-карбоксамид.
Искомое соединение получали из промежуточного продукта 100 и 4-аминопиридина по методике, аналогичной описанной для получения соединения примера 1011.
КК ЖХМС т/ζ 412, ВУ 1,34 мин.
Пример 1013.
1-(2,5-Дихлорбензил)-6-метокси-2-метил-1Н-бензимидазол.
Искомое соединение можно синтезировать из 2-фтор-4-метоксинитробензола и 2,5-дихлорбензиламина в соответствии с методикой, описанной для получения промежуточного продукта 47.
!Н ЯМР (ДМСО-й6): δΗ 7,60 (й, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,47-7,01 (т, 3Н), 7,01 (й, 1=2 Гц, 1Н), 6,40 (й, 1=2,4 Гц, 1Н), 5,50 (5, 2Н), 3,72 (5, 3Н), 2,40 (5, 3Н).
КК ЖХМС т/ζ 321 [М+Н]+, ВУ 1,53 мин.
Пример 1014.
1-(2,5-Дихлорбензил)-2-метил-1Н-бензимидазол-6-ил 2-метилпропан-1-сульфонат.
К раствору промежуточного продукта 101 (0,1 г, 0,26 ммоль) в ДХМ (4 мл) при 0°С добавляли триэтиламин (0,077 г, 0,76 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 10 мин, затем добавляли 2-метилпропансульфонилхлорид (97 мг, 0,63 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч и затем реакцию останавливали водой (5 мл) и смесь экстрагировали с помощью ДХМ (10 мл). Объединенный органический слой промывали рассолом (2x20 мл), сушили (Να2δΟ4), и концентрировали. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле при элюировании метанолом в ДХМ (8% об./об.) и получали искомое соединение.
КК ЖХМС т/ζ 427, ВУ 1,61 мин.
Пример 1015.
1-(2,5-Дихлорбензил)-2-метил-1Н-бензимидазол-6-илэтансульфонат.
Искомое соединение получали из промежуточного продукта 101 и этансульфонилхлорида в соответствии с методикой, описанной для получения соединения примера 1014.
КК ЖХМС т/ζ 399, ВУ 1,49 мин.
Пример 1016.
1-(2,5-Дихлорбензил)-2-метил-1Н-бензимидазол-6-ил 3,3,3-трифторпропан-1-сульфонат.
Искомое соединение получали из промежуточного продукта 101 и 3,3,3-трифторпропан-1сульфонилхлорида в соответствии с методикой, описанной для получения соединения примера 1014.
КК ЖХМС т/ζ 467, ВУ 1,59 мин.
Пример 1017.
1-(2,5-Дихлорбензил)-2-метил-1Н-бензимидазол-6-илпропан-1-сульфонат.
Искомое соединение получали из промежуточного продукта 101 и пропан-1-сульфонилхлорида в соответствии с методикой, описанной для получения соединения примера 1014.
КК ЖХМС т/ζ 413, ВУ 1,56 мин.
Пример 1018.
6-(Азетидин-3-илокси)-1-(2,5-дихлорбензил)-2-метил-1Н-бензимидазол.
Раствор промежуточного продукта 102 в дихлорметане обрабатывали трифторуксусной кислотой (5:1 об.:об.) и перемешивали при температуре окружающей среды до завершения реакции. Летучие вещества удаляли в вакууме. Свободное основание выделяли путем растворения остатка в дихлорметане и обработки насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органические вещества дополнительно промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение.
- 142 028626
КК ЖХМС т/ζ 362, ВУ 1,31 мин.
Пример 1019.
трет-Бутил-3-({[1-(2,5-дихлорбензил)-2-метил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси}метил)-пирролидин-1карбоксилат.
Искомое соединение получали из промежуточного продукта 101 и трет-бутил-3-(бромметил)пирролидин-1-карбоксилата по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 102.
КК ЖХМС т/ζ 490, ВУ 1,66 мин.
Пример 1020.
1-[3-({[1-(2,5-Дихлорбензил)-2-метил-1Н-бензимидазол-6-ил]окси}метил)пирролидин-1-ил]этанон.
Получали из соединения примера 1019 путем обработки трифторуксусной кислотой, как это описано для получения соединения примера 1018, с последующей обработкой с помощью 1,5 экв. триэтиламина и уксусным ангидридом в дихлорметане. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды до завершения реакции. Реакцию останавливали водой, органические слои отделяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, затем растворители удаляли в вакууме и получали искомое соединение.
КК ЖХМС т/ζ 432, ВУ 1,39 мин.
Пример 1021.
1-[3-({[1-(2,5-Дихлорбензил)-2-метил-1Н-бензимидазол-5-ил]окси}метил)пирролидин-1-ил]этанон.
Искомое соединение получали из промежуточного продукта 103 по методике, описанной для получения соединения примера 1020.
КК ЖХМС т/ζ 432, ВУ 1,45 мин.
Пример 1022.
1-(2,5 - Дихлорбензил) -5 - [(6-метоксипиридин-3 -ил)окси] -2-метил-1Н-бензимидазол.
Искомое соединение можно получить из промежуточного продукта 103 и 3-бром-6метоксипиридина по катализируемой медью реакции сочетания в соответствии с методикой Р.
КК ЖХМС т/ζ 414, ВУ 1,59 мин.
Пример 1023.
5-{[1-(2,5-Дихлорбензил)-2-метил-1Н-бензимидазол-5-ил]окси}пиридин-2(1Н)-он.
Искомое соединение можно получить из соединения примера 1022 в соответствии с методикой М.
К ЖХМС т/ζ 400, ВУ 1,35 мин.
Пример 1024.
5-{[1-(2,5-Дихлорбензил)-2-метил-1Н-бензимидазол-5-ил]окси}-1-метилпиридин-2(1Н)-он.
Получали путем обработки соединения примера 1023 гидридом натрия в ДМФ с остановкой реакции метилйодидом. Полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды до завершения реакции. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и фильтровали, затем летучие вещества удаляли в вакууме. Полученный неочищенный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ.
КК ЖХМС т/ζ 414, ВУ 1,41 мин.
Пример 1025.
{6-(6-Метоксипиридин-3-ил)-1-[(18)-1-фенилэтил]бензимидазол-2-ил}[4(метилсульфонил)фенил]метанол.
Соединение примера 717 (0,5 г, 1,01 ммоль), Ν-бромсукцинимид (18 мг, 1,01 ммоль) и 2,2'-азо-бис(2-метилпропионитрил) (10 мг, 0,06 ммоль) нагревали в кипящем тетрахлориде углерода (2,5 мл) на открытом воздухе. Через 4 ч летучие вещества удаляли в вакууме и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии и получали искомое соединение (30 мг) в виде почти белого твердого вещества.
ΊI ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): 5Н 8,17 (б, 1Н, 1=2,5 Гц), 7,97 (т, 1Н), 7,89 (т, 1Н), 7,76 (т, 2Н), 7,73 (т, 1Н), 7,69 (бб, 1Н, 1=8,5, 2,4 Гц), 7,35 (т, 4Н), 7,20 (б, 1Н, 1=2,0 Гц), 7,12 (5, 1Н), 7,04 (бб, 1Н, 6=12,3, 1,2 Гц), 6,98 (т, 1Н), 6,79 (б, 1Н, 1=8,6 Гц), 6,41 (б, 1Н, 1=16,3 Гц), 6,18 (т, 1Н), 3,85 (5, 3Н), 3,31 (5, 3Н), 3,19 (б, 3Н, 1=14,7 Гц).
ЖХМС (рН 3) (М+Н)+ 514,7, ВУ 2,13 мин.
ЖХМС (рН 10) (М+Н)+ 514,70, ВУ 1,50 мин.
Пример 1026.
(1-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-6-(6-метоксипиридин-3-ил)бензимидазол-2-ил)-[4(метилсульфанил)фенил]метанол.
Промежуточный продукт 116 (0,5 г, 1,2 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) и охлаждали до 0°С, затем добавляли 4-тиоанизолмагнийбромид (2,9 мл, 1,46 ммоль, 0,50 моль/л). Через 2 ч реакцию останавливали путем добавления насыщенного водного раствора N^01 и смесь экстрагировали с помощью ДХМ. Органические слои сушили над №28О4, фильтровали и выпаривали и получали искомое соединение, образец которого очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле.
- 143 028626
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): 5Н 8,40 (т, 1Н), 7,93 (бб, 1Н, >8,6, 2,6 Гц), 7,74 (б, 1Н, >8,4 Гц), 7,53 (т, 2Н), 7,34 (т), 7,24 (т, 4Н), 7,11 (т, 2Н), 6,93 (т, 1Н), 6,86 (бб, 1Н, >8,6, 0,4 Гц), 6,55 (б, 1Н, >5,2 Гц), 6,30 (бб, 1Н, 1=7,8, 1,1 Гц), 6,05 (б, 1Н, 1=5,1 Гц), 5,60 (т, 2Н), 3,86 (5, 3Н), 2,41 (5, 3Н).
ЖХМС (рН 3) (М+Н)+ 517, ВУ 2,69 мин.
ЖХМС (рН 10) (М+Н)+ 517, ВУ 2,83 мин.
Пример 1027.
(1-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-6-(6-метоксипиридин-3-ил)бензимидазол-2-ил)-[4(метилсульфонил)фенил]метанол.
Соединение примера 1026 (200 мг, 0,375 ммоль) при 0°С растворяли в дихлорметане (10 мл) и добавляли 3-хлорпероксибензойнцю кислоту (136 мг, 0,79 ммоль). Через 2 ч при 0°С реакционную смесь промывали водными растворами тиосульфата натрия и карбоната натрия, сушили над сульфатом натрия и выпаривали на диоксиде кремния. Очистка с помощью колоночной хроматографии давала искомое соединение (100 мг, 47%).
Ή ЯМР (300 МГц, СОС13): 5Н 8,15 (б, 1Н, >2,4 Гц), 7,76 (б, 1Н, >8,4 Гц), 7,65 (т, 2Н), 7,56 (т, 3Н), 7,39 (бб, 1Н, 1=8,4, 1,5 Гц), 7,13 (т, 1Н), 7,01 (т, 2Н), 6,71 (т, 2Н), 6,59 (1, 1Н, 1=73,2 Гц), 6,29 (5, 1Н), 6,04 (б, 1Н, 1=7,4 Гц), 5,55 (т, 1Н), 5,21 (т, 1Н), 3,85 (5, 3Н), 2,93 (5, 3Н).
ЖХМС (рН 3) (М+Н)+ 566, ВУ 2,21 мин.
ЖХМС (рН 10) (М+Н)+ 566, ВУ 2,25 мин.
Пример 1028.
1-(4-{ [6-(6-Метоксипиридин-3 -ил)-1-( 1 -фенилэтил)бензимидазол-2-ил]метил}тиазол-2ил)имидазолидин-2-он.
Искомое соединение можно синтезировать из 6-метоксипиридин-3-илбороновой кислоты, (8)-1-фенилэтиламина и 2-[2-(2-оксоимидазолидин-1-ил)тиазол-4-ил]уксусной кислоты путем проведения последовательности стадий, соответствующих получению промежуточного продукта 34, с последующим проведением методики 1.
КК ЖХМС т/ζ 511 (М+Н)+, ВУ 1,52 мин.
Пример 1029.
5-(2-{[2-(2-Оксоимидазолидин-1-ил)тиазол-4-ил]метил}-1-(1-фенилэтил)бензимидазол-6-ил)-1Нпиридин-2-он.
Соединение примера 1028 (20 мг, 0,04 ммоль) обрабатывали пиридингидрохлоридом (18 мг, 0,16 ммоль) в соответствии с методикой М и получали искомое соединение (10 мг, 51%).
Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): 5Н 11,72 (т, 1Н), 7,57 (т, 3Н), 7,45 (т, 1Н), 7,30 (т, 6Н), 7,07 (5, 1Н), 6,83 (5, 1Н), 6,38 (б, 1Н, 1 9,4 Гц), 6,14 (т, 1Н), 4,37 (б, 2Н, 1=0,4 Гц), 3,89 (т, 2Н), 3,43 (т, 2Н), 1,86 (б, 3Н, 1=7,0 Гц).
ЖХМС (рН 3) (М+Н)+ 497,7, ВУ 1,32 мин.
ЖХМС (рН 10) (М+Н)+ 497,6, ВУ 1,54 мин.
Пример 1030.
1-{ [2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-{ [3-(2-оксопирролидин-1ил)фенил] сульфонилметил} бензимидазол-6 -карбонитрил.
Соединение примера 210 (50 мг, 0,10 ммоль) растворяли в ДХМ (5 мл) и охлаждали с помощью бани со льдом. Добавляли МХПБК (18 мг, 0,10 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью ДХМ (10 мл) и промывали водным раствором карбоната натрия, затем сушили над сульфатом натрия и выпаривали в вакууме. Остаток растворяли в ДХМ (5 мл), добавляли еще 1 экв. МХПБК (18 мг, 0,10 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью ДХМ (10 мл) и промывали водным раствором карбоната натрия, затем сушили над сульфатом натрия и выпаривали в вакууме. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (§Ю2, 1-15% МеОН в ДХМ) и получали искомое соединение (10 мг, 19%) в виде белого порошкообразного вещества.
ЖХМС (ЭР+) 537 (М+Н)+, ВУ 2,10 мин.
Пример 1031.
Этил-4-метил-1-[5-(2-метил-1-{[2-метил-5-(трифторметил)тиазол-4-ил]метил}бензимидазол-6ил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-карбоксилат.
В сосуде для микроволновой печи к промежуточному продукту 91 (250 мг, 0,64 ммоль) добавляли [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(11) (47,1 мг, 0,063 ммоль) и реакционную смесь дегазировали путем проведения 3 циклов вакуумирование-продувка азотом. К сухим реагентам добавляли карбонат калия (0,63 мл, 2 М раствор, 1,26 ммоль) и промежуточный продукт 89 (269 мг, 0,68 ммоль), растворенный в тетрагидрофуране (4 мл). Реакционную смесь дегазировали путем проведения 3 циклов вакуумирование-продувка азотом и нагревали микроволновым излучением при 100°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выдерживали в течение ночи. Реакционную смесь подвергали распределению между водой (5 мл) и дихлорметан (5 мл) и фильтровали через картридж для разделения фаз, затем органический слой концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество
- 144 028626 очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на диоксиде кремния. Элюирование в градиентном режиме с использованием от 50% этилацетата/изогексан до 100% этилацетата давало искомое соединение (154 мг, 43%).
ЖХМС (рН 3): МН+ т/ζ 560, ВУ 2,51 мин (100%).
ЖХМС (рН 10): МН+ т/ζ 560, ВУ 2,84 мин (98%).
Пример 1032.
Этил-1-[5-(1-{ [2-(дифторметокси)фенил]метил} -2-метилбензимидазол-6-ил)пиримидин-2-ил] -4метилпиперидин-4-карбоксилат.
Искомое соединение синтезировали из промежуточного продукта 47 и промежуточного продукта по методике, описанной для получения соединения примера 1031.
ЖХМС (рН 3): МН+ т/ζ 537, ВУ 2,39 мин (100%).
ЖХМС (рН 10): МН+ т/ζ, ионы не наблюдались, ВУ 2,77 мин (98%).
Пример 1033.
Этил-1-[5-(1-{[2-хлор-6-(дифторметокси)фенил]метил}-2-метилбензимидазол-6-ил)пиримидин-2ил]-4-метилпиперидин-4-карбоксилат.
Искомое соединение синтезировали из промежуточного продукта 89 и промежуточного продукта по методике, описанной для получения соединения примера 1031.
ЖХМС (рН 3): МН+ т/ζ 571, ВУ 2,34 мин (93%).
ЖХМС (рН 10): МН+ т/ζ 571, ВУ 2,57 мин (93%).
Пример 1034.
2-Метил-4-[(2-метил-6-{2-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1-ил]пиримидин-5-ил}-бензимидазол-1ил)метил] -5 -(трифторметил)тиазол.
К промежуточному продукту 117 (105 мг, 0,37 ммоль) добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(11) (11,6 мг, 0,016 ммоль) и промежуточный продукт 91 (118,0 мг, 0,30 ммоль). Твердые вещества помещали герметизированный сосуд для микроволновой печи и дегазировали путем проведения 3 циклов вакуумирование-продувка азотом. К смеси добавляли 1,2диметоксиэтан (3 мл) и смесь дегазировали путем проведения 3 циклов вакуумирование-продувка азотом. К смеси добавляли 2 М водный раствор карбоната калия (0,3 мл, 0,6 ммоль) и реакционную смесь дегазировали путем проведения 3 циклов вакуумирование-продувка азотом, затем нагревали при 100°С в течение 3 ч. Реакционную смесь подвергали распределению между водой (5 мл) и дихлорметаном (5 мл), органический слой фильтровали через картридж для разделения фаз и растворитель удаляли в вакууме. Полученное в ходе реакции неочищенное вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (10 мг).
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δυ 8,72 (5, 2Н), 8,46 (5, 4,06Н, формиат), 7,67 (й, 1=1,2 Гц, 1Н), 7,60 (й, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,44 (йй, 1=8,3, 1,6 Гц, 1Н), 5,67 (5, 2Н), 5,59 (5, 1=0,4 Гц, 0,17Н), 3,89-3,95 (т, 4Н), 3,19-3,24 (т, 4Н), 2,91 (т, 3Н), 2,91 (5, 3Н), 2,59 (5, 3Н), 2,56 (5, 3Н).
ЖХМС (рН 3): МН+ т/ζ 553, ВУ 2,14 мин (100%).
ЖХМС (рН 10): МН+ т/ζ 553, ВУ 1,90 мин (100%).
Пример 1035.
-{[2-Хлор-6-(дифторметокси)фенил]метил} -2-метил-6-{2-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1 ил]пиримидин-5-ил}бензимидазол.
Искомое соединение получали из промежуточного продукта 117 и промежуточного продукта 90 по методике, описанной для получения соединения примера 1034.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δΗ 8,58 (5, 2Н), 8,39 (5, формиат, 0,55Н), 7,57 (й, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,477,53 (т, 2Н), 7,36-7,40 (т, 2Н), 7,30 (1, 1=72,3 Гц, 1Н), 7,27 (йй, 1=6,5, 2,4 Гц, 1Н), 5,60 (5, 2Н), 3,88-3,94 (т, 4Н), 3,19-3,24 (т, 4Н), 2,91 (5, 3Н), 2,59 (5, 3Н).
ЖХМС (рН 3): МН+ т/ζ 564, ВУ 1,90 мин (100%).
ЖХМС (рН 10): Μ^π/ζ 564, ВУ 2,11 мин (100%).
Пример 1036.
-{[2-Хлор-5-(дифторметокси)фенил]метил} -2-метил-6-{2-[4-(метилсульфонил)пиперазин-1 ил]пиримидин-5-ил}бензимидазол.
Искомое соединение получали из промежуточного продукта 117 и промежуточного продукта 49 по методике, описанной для получения соединения примера 1034.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6): δΗ 8,75 (5, 2Н), 8,53 (5, формиат, 0,09Н), 7,78 (5, 1Н), 7,62-7,68 (т, 2Н), 7,49 (йй, 1=8,3, 1,2 Гц, 1Н), 7,19 (йй, 1=8,7, 2,7 Гц, 1Н), 7,10 (1, 1=73,5 Гц, 1Н), 6,29 (й, 1=2,6 Гц, 1Н),
5,61 (5, 2Н), 3,88-3,94 (т, 4Н), 3,17-3,24 (т, 4Н), 2,90 (5, 3Н), 2,48 (5, 3Н).
ЖХМС (рН 3): МН+ т/ζ 564, ВУ 2,01 мин (100%).
ЖХМС (рН 10): ВУ 2,24 мин (100%).
- 145 028626
Пример 1037.
4-(1-{6-[5-Хлор-6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]-2-метилбензимидазол-1-ил}этил)-2-метилтиазол.
4-Бром-2-фторнитробензол вводили в реакцию с [5-хлор-6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3ил]бороновой кислотой в соответствии с методикой Ь.
Полученное вещество растворяли в ДМФ и обрабатывали 1-(2-метилтиазол-4-ил)этанамином (1,2 экв.) и карбонатом калия (1,5 экв.). Реакционную смесь нагревали при 60°С до тех пор, пока ЖХМС не указывала на завершение реакции. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали дихлорметаном. Органические слои сушили над сульфатом натрия и фильтровали и летучие вещества удаляли в вакууме. Полученное вещество растворяли в этаноле и обрабатывали цинком (5 экв.) и хлоридом аммония (10 экв.). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды или при 60°С до тех пор, пока ЖХМС не указывала на завершение реакции. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и фильтровали через целит. Органическую фазу промывали рассолом, отделяли, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Летучие вещества удаляли в вакууме. Остаток растворяли в ледяную уксусную кислоту и нагревали при 100 °С до тех пор, пока ЖХМС не указывала на завершение реакции. Летучие вещества удаляли в вакууме и неочищенный остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с отбором по массе и получали искомое соединение (19 мг, 61%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): 5Н 8,47 (б, 1=2,1 Гц, 1Н), 8,01 (б, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,70 (б, 1=0,8 Гц, 1Н), 7,65 (б, 1=1,2 Гц, 1Н), 7,57 (б, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,43 (бб, 1=8,3, 1,6 Гц, 1Н), 5,98 (ц, 1=6,8 Гц, 1Н), 3,18-3,25 (т, 4Н), 2,83-2,90 (т, 4Н), 2,58 (5, 3Н), 2,58 (5, 3Н), 1,96 (б, 1=7,2 Гц, 3Н).
ЖХМС (рН 10): МН+ т/ζ 454, ВУ 1,80 мин (100%).
ЖХМС (рН 3): МН+ т/ζ 454, ВУ 1,07 мин (100%).
Пример 1038.
6-Хлор-5 -{[2-(метоксиметил)-6-(6-метоксипиридин-3 -ил)бензимидазол-1-ил]метил}имидазо [2,1Ь]тиазол.
Искомое соединение можно синтезировать из промежуточного продукта 32 и (6-хлоримидазо[2,1Ь]тиазол-5-ил)метанамина в соответствии с методикой, описанной для получения промежуточного продукта 33, с последующей реакцией с 2-метоксиуксусной кислотой в соответствии с методикой ί.
ЖХМС (рН 3): МН+ т/ζ 440,6, ВУ 1,94 мин (100%).
ЖХМС (рН 10): МН+ т/ζ 440,6, ВУ 2,00 мин (100%).
Пример 1039.
1-(1 -Бензилпирролидин-3 -ил)-6-(6-метоксипиридин-3 -ил)-2-метилбензимидазол.
Искомое соединение синтезировали по методике, описанной для получения соединения примера 1037, с использованием 6-метоксипиридин-3-илбороновой кислоты и 1-бензилпирролидин-3-амина.
ЖХМС (рН 3): МН т/ζ 400, ВУ 1,25 мин (100%).
ЖХМС (рН 10): МН+ т/ζ 400, ВУ 2,58 мин (100%).
Пример 1040.
{6-Бром-1-[(2,5-диметилфенил)метил]бензимидазол-2-ил}(пиридин-4-ил)метанол.
Диизопропиламид лития (10 мл, 7,77 ммоль) при перемешивании при -78°С по каплям добавляли к раствору промежуточного продукта 118 (2,00 г, 6,37 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл). Смесь перемешивали при -78°С в течение 2 ч, затем по каплям добавляли 4-пиридинкарбоксальдегид (1,3 мл, 1,46 г,
13,61 ммоль). Смесь перемешивали в течение 10 мин, затем реакцию останавливали рассолом (20 мл) и смесь нагревали до температуры окружающей среды. Смесь подвергали распределению между этилацетатом (100 мл) и водой (100 мл). Органический слой отделяли и водный слой повторно экстрагировали этилацетатом (4x100 мл). Органические слои объединяли, сушили (№28О4) и фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Полученное темно-коричневое масло растирали со смесью изогексан/этилацетат и получали твердое вещество, которое отфильтровывали при пониженном давлении и промывали изогексаном и получали искомое соединение (1,61 г, 60%) в виде коричневого твердого вещества.
ЖХМС (рН 3): МН+ т/ζ 424, ВУ 1,82 мин (93%).
ЖХМС (рН 10): МН+ т/ζ 424, ВУ 2,32 мин (92%).
Примеры 1041 и 1042.
(К)- и (§)-{1-[(2,5-Диметилфенил)метил]-6-(1-метилпиразол-4-ил)бензимидазол-2-ил}(пиридин-4ил)метанол.
К соединению примера 1040 (1,71 г, 3,73 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (100 мл) добавляли воду (10 мл) и реакционную смесь дегазировали путем проведения 3 циклов вакуумирование-продувка азотом. Добавляли 1-метилпиразол-4-илборонатный эфир (1,26 г, 6,06 ммоль) и смесь дегазировали. Добавляли тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) (480 мг, 0,42 ммоль) и 2 М водный раствор карбоната натрия (4,1 мл, 8,2 ммоль) и смесь дегазировали. Смесь нагревали при 80°С в течение 2 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь разбавляли этилацетатом (200 мл) и промывали водой (100 мл). Органическую фазу отделяли и водную фазу повторно промывали этилацетатом (2x100 мл). Органические слои объединяли, сушили (№28О4) и фильтровали при пониженном давлении и получали коричневое масло, которое очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии на диоксиде кремния (от 20%
- 146 028626 этилацетата/изогексан до 100% этилацетата, от 100% дихлорметана до 20% этанола/дихлорметан), и получали рацемическую смесь. Порцию очищали с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ и получали отдельные энантиомеры искомого соединения в виде почти белых твердых веществ.
Энантиомер А: ЖХМС (рН 3): МН+ т/ζ 424, ВУ 1,40 мин (94%).
ЖХМС (рН 10): МН+ т/ζ 424, ВУ 1,84 мин (100%).
Энантиомер В: ЖХМС (рН 3): МН+ т/ζ 424, ВУ 1,39 мин (100%).
ЖХМС (рН 10): МН+ т/ζ 424, ВУ 1,84 мин (94%).
Пример 1043.
1-[(2,5-Диметилфенил)метил]-2-[(гидрокси)(пиридин-4-ил)метил]бензимидазол-6-карбонитрил.
Искомое соединение можно получить из промежуточного продукта 95 по методике, описанной для получения соединения примера 1040.
'Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-б6): 5Н 8,41 (б, 2Н, 1=6,1 Гц), 7,85-7,91 (т, 1Н), 7,61 (б, 1Н, 1=9,9 Гц) 7,30 (б, 2Н, 1=5,8 Гц), 6,98 (т, 2Н), 6,11 (5, 1Н), 5,72 (5, 1Н), 5,62 (ф 2Н), 2,31 (5, 3Н), 1,91 (5, 3Н).
КК ЖХМС т/ζ 370, ВУ 1,39 мин.
Пример 1044.
1-[(1К)-1-Фенилэтил] -2-(пиридин-4-илметоксиметил)бензимидазол.
К промежуточному продукту 119 (100 мг, 0,40 ммоль) и 4-(бромметил)пиридингидробромиду (96 мг, 0,38 ммоль), растворенным в ДМФ (1,5 мл), добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 46 мг, 1,14 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин и смесь подвергали распределению между водным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и дихлорметаном (20 мл). Органический слой отделяли и водный слой повторно экстрагировали дихлорметаном (20 мл). Органические слои объединяли, сушили (Иа28О4) и фильтровали при пониженном давлении, затем растворитель удаляли в вакууме. Полученное темно-коричневое масло очищали с помощью колоночной флэшхроматографии на ИН-диоксиде кремния (от 100% изогексана до 100% этилацетата) и получали искомое соединение (52 мг, 51%) в виде бледно-желтого смолообразного вещества.
ЖХМС (рН 3): МН+ т/ζ 344, ВУ 1,17 мин (100%).
ЖХМС (рН 10): МН+ т/ζ 344, ВУ 2,08 мин (100%).
Пример 1045.
1-[(18)-1 -Фенилэтил] -2-(пиридин-4-илметоксиметил)бензимидазол.
Получали по методике, аналогичной описанной для получения соединения примера 1044, с использованием в качестве исходного вещества (8)-1-фенилэтиламина. Неочищенное вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (159 мг, 28%) в виде бесцветного смолообразного вещества.
ЖХМС (рН 3): МН+ т/ζ 344, ВУ 1,22 мин (100%).
ЖХМС (рН 10): МН+ т/ζ 344, ВУ 2,08 мин (100%).
Пример 1046.
6-Бром-1-[1-(2-фторфенил)этил] -2-метилбензимидазол.
Искомое соединение получали в соответствии с методикой, описанной для получения соединения примера 1037, без проведения стадии реакции сочетания Судзуки и с использованием в качестве исходного вещества 1-(2-фторфенил)этиламина. На стадии циклизации с уксусной кислотой требовалось последующее нагревание с ПТСК (1,0 экв.) в толуоле при 100°С. После удаления растворителя получали тозилат в виде почти белого твердого вещества.
'Н ЯМР (ДМСО-б6): 5Н 7,94 (т, 1Н), 7,78 (5, 1Н), 7,73 (б, 1Н, 1=8,6 Гц), 7,62 (б, 1Н, 1=8,6 Гц), 7,537,47 (т, 3Н), 7,43-7,37 (т, 1Н), 7,23-7,18 (т, 1Н), 7,11 (б, 2Н, 1=7,8 Гц), 6,39 (ф 1Н, 1=7,1 Гц), 2,83 (5, 3Н), 2,30 (5, 3Н), 2,02 (б, 3Н, 6 7.1 Гц).
ЖХМС (рН 10), МН+ (333/335), ВУ 2,31 мин.
Пример 1047.
4-({6-[6-(Диметиламино)пиридин-3-ил]-1-[(5-метилизоксазол-3-ил)метил]бензимидазол-2ил}метокси)бензамид
Получали за две стадии из промежуточного продукта 120 по методике В с использованием
3-(хлорметил)-5-метилизоксазола с последующей реакцией сочетания Судзуки с
2-(диметиламино)пиридин-5-илбороновой кислотой в соответствии с методикой Ь и последующей очисткой с помощью ВЭЖХ с отбором по массе, искомое соединение получали в виде бледно-розового твердого вещества.
ЖХМС (рН 10), МН+ т/ζ 483, ВУ 2,14 мин.
Пример 1048.
(Циклобутил)(4-{ 1-[2-(дифторметокси)бензил] -2-метил-1Н-бензимидазол-6-ил} -пиперидин-1 ил)метанон.
Искомое соединение получали из промежуточного продукта 122 и циклобутанкарбоновой кислоты в соответствии с методикой С.
КК ЖХМС т/ζ 545, ВУ 1,52 мин.
- 147 028626
Пример 1049.
1-(4-{1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-метил-1Н-бензимидазол-6-ил}пиперидин-1-ил)-2метилпропан-1-он.
Искомое соединение получали из промежуточного продукта 122 и 2-метилпропановой кислоты в соответствии с методикой С.
КК ЖХМС т/ζ 442, ВУ 1,45 мин.
Пример 1050.
1-[2-(Дифторметокси)бензил] -6-[1 -(этилсульфонил)пиперидин-4-ил] -2-метил-1Н-бензимидазол.
Искомое соединение получали по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 533, с использованием промежуточного продукта 122 и этансульфонилхлорида.
КК ЖХМС т/ζ 464, ВУ 1,46 мин.
Пример 1051.
(2§,3§,4§,5К,6§)-6-{[5-(1-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилбензимидазол-6-ил)пиридин2-ил]окси}-3,4,5-тригидрокситетрагидропиран-2-карбоновая кислота.
При перемешивании к раствору промежуточного продукта 123 (43 мг, 0,062 ммоль) в ацетоне (2 мл) добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия (0,5 мл) и воду (0,75 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем реакционную смесь концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и сушили вымораживанием из смеси ацетонитрил/вода и получали искомое соединение (23 мг, 68%) в виде белого твердого вещества.
!Н ЯМР (СО3ОП): 5Н 8,24 (ά, 1Н, 1=2,3 Гц), 7,86 (άά, 1Н, 1=8,6, 2,5 Гц), 7,57 (ά, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,47 (ά, 1Н, 1=1,2 Гц), 7,40 (άά, 1Н, 1=8,4, 1,6 Гц), 7,24-7,31 (т, 1Н), 7,12-7,17 (т, 1Н), 7,07 (ίά, 1Н, 1=7,5, 1,0 Гц), 6,88 (ά, 1Н, 1=8,7 Гц), 6,86 (ί, 1Н, 1=73,6 Гц), 6,84 (άά, 1Н, 1=7,9, 1,4 Гц), 5,66-5,71 (т, 1Н), 5,49 (к, 2Н), 3,79-3,85 (т, 1Н), 3,42-3,50 (т, 3Н), 2,52 (к, 3Н).
ЖХМС (ЭР+) 558 (М+Н)+, ВУ 0,82 мин.
Пример 1052.
4-(5-{1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-метил-1Н-бензимидазол-6-ил}-4-метилпиримидин-2ил)пиперазин-2-он.
При перемешивании к раствору промежуточного продукта 69 (200 мг, 0,50 ммоль) и промежуточного продукта 124 (179 мг, 1,25 ммоль) в этаноле добавляли этоксид натрия (68 мг, 1,25 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 48 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали в вакууме и подвергали распределению между ДХМ (25 мл) и водой (25 мл). Слои разделяли и водную фазу подвергали обратной экстракции смесью 10% МеОН/ДХМ (3x25 мл). Объединенные органические слои пропускали через устройство для разделения фаз и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (§Ю2, 2,5-5% МеОН в ДХМ) и сушили вымораживанием из смеси ацетонитрил/вода и получали искомое соединение (67 мг, 30%) в виде белого твердого вещества.
!Н ЯМР (ДМСО-άΑ 5Н 8,13 (к, 1Н), 8,03-8,06 (т, 1Н), 7,54 (ά, 1Н, 1=8,3 Гц), 7,28-7,35 (т, 2Н), 7,26 (ί, 1Н, 1=73,9 Гц), 7,18 (άά, 1Н, 1=8,0, 0,6 Гц), 7,04-7,13 (т, 2Н), 6,79 (άά, 1Н, 1=7,7, 1,3 Гц), 5,43 (к, 2Н), 4,13 (к, 2Н), 3,86 (ί, 2Н, 1=5,2 Гц), 3,18-3,24 (т, 2Н), 2,46 (к, 3Н), 2,18 (к, 3Н).
ЖХМС (ЭР+) 479 (М+Н)+, ВУ 1,82 мин.
Пример 1053.
1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-(диметиламино)-1Н-бензимидазол-6-карбонитрил.
Промежуточный продукт 40 (200 мг, 0,69 ммоль) растворяли в ДХМ (7 мл), затем последовательно добавляли основание Хюнига (0,13 мл, 0,76 ммоль) и (дихлорметилен)диметиламмонийхлорид (112 мг, 0,69 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали в атмосфере Ν2 в течение 18 ч. Реакционную смесь подвергали распределению между ДХМ (10 мл) и 10% водным раствором NаΗСΟ3 (10 мл). Органический слой отделяли и сушили над №28О4, затем растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученное масло очищали с помощью хроматографии на силикагеле и получали искомое соединение (61 мг, 26%).
ЖХМС (рН 10) 344 (М+Н)+, ВУ 2,34 мин.
Пример 1054.
1-(2,5-Дихлорбензил)-2-[(4-оксоциклогексил)метил]-1Н-бензимидазол-6-карбонитрил.
Промежуточный продукт 42 (1 г, 3,4 ммоль) объединяли с 2-(4-оксоциклогексил)уксусной кислотой (1,06 г, 6,8 ммоль) в соответствии с методикой I и получали искомое соединение (142 мг, 10%).
ЖХМС (рН 10) 412 (М+Н)+, ВУ 2,23 мин.
Пример 1055.
1- {3-[(6-Бром-1-{1-[2-(дифторметокси)фенил]этил}-1Н-бензимидазол-2ил)метокси]фенил}пирролидин-2-он (изомер В)
2- [3-(2-Оксопирролидин-1-ил)фенокси]уксусную кислоту (0,36 г, 1,54 ммоль) вводили в реакцию с промежуточным продуктом 131 в соответствии с методикой I и получали искомое соединение (0,19 г, 24%) в виде палевого твердого вещества.
- 148 028626
ЖХМС (рН 10) 557 (М+Н)+, ВУ 2,66 мин.
Пример 1056.
1- {3-[(1-{1-[2-(Дифторметокси)фенил]этил}-6-(6-оксопиридин-3-ил)бензимидазол-2ил)метокси]фенил}пирролидин-2-он (изомер В).
Соединение примера 1055 вводили в реакцию сочетания с 2-метоксипиридин-5-илбороновой кислотой (0,14 г, 0,91 ммоль) в соответствии с методикой Ь. Затем полученное вещество деметилировали в соответствии с методикой М и получали искомое соединение (37 мг, 16%).
ЖХМС (рН 10) 572 (М+Н)+, ВУ 1,93 мин.
Пример 1057.
-{ 3-[(6-Бром-1-{( 1-[2-(дифторметокси)фенил]этил}-1Н-бензимидазол-2ил)метокси]фенил}пирролидин-2-он (изомер А)
2- [3-(2-Оксопирролидин-1-ил)фенокси]уксусную кислоту (0,36 г, 1,54 ммоль) вводили в реакцию с промежуточным продуктом 132 в соответствии с методикой I и получали искомое соединение (0,45 г, 58%) в виде палевого твердого вещества.
ЖХМС (рН 10) 557 (М+Н)+, ВУ 2,67 мин.
Пример 1058.
6-Бром-1-{(1К или 18)-1-[2-(дифторметокси)фенил]этил}-2-метилбензимидазол (изомер В).
Получали из промежуточного продукта 130 и 4-бром-2-фторнитробензола в соответствии с методикой К, искомое соединение (101 мг) получали в виде почти белого твердого вещества.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): 5Н 7,88 (1Н, бб, 1=7,7, 1,4 Гц), 7,50-7,45 (1Н, т), 7,45-7,37 (2Н, т), 7,28 (1Н, б, 1=1,8 Гц), 7,19 (1Н, бб, 1=8,5, 1,8 Гц), 7,15 (1Н, Ьг б, 1=8,0 Гц), 7,12 (1Н, ί, 1=73,8 Гц), 5,98 (1Н, Я, 1=7,2 Гц), 2,58 (3Н, 5), 1,88 (3Н, б, 1=7,2 Гц).
ЖХМС (рН 3): МН+ т/ζ 212, ВУ 1,79 мин (100%).
ЖХМС (рН 10): МН+ т/ζ 214, ВУ 2,33 мин (100%).
Пример 1059.
4-[5-(5-Хлор-1-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-2-метилбензимидазол-6-ил)пиримидин-2ил]пиперазин-2-он.
Искомое соединение можно получить из промежуточного продукта 134 и пиперазин-2-она в соответствии с методикой 8.
ЖХМС (рН=10): т/ζ 499,2 35С1 (М+Н)+, 502,2 37С1 (М+Н)+, ВУ 1,30 мин.
Пример 1060.
2-[5-(1-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-5-фтор-2-метилбензимидазол-6-ил)пиримидин-2ил]пропан-2-ол.
Смесь промежуточного продукта 50 (0,5 г, 1,543 ммоль), 2-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]пропан-2-ола (0,57 г, 2,16 ммоль), Рб(бррГ)С12 (32 мг, 0,039 ммоль) и 2 М водного раствора карбоната натрия (3 мл) в 1,4-диоксане (12 мл) дегазировали и перемешивали при 110°С. Реакционную смесь подвергали распределению между ЕЮАс и рассолом и органический слой сушили (М§8О4). Растворитель выпаривали и неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии (ЕЮАс:гексаны, от 3:2 до 2:1). Полученное вещество кристаллизовали из смеси диэтиловый эфир/гексаны, отфильтровывали, промывали смесью диэтиловый эфир/гексаны и сушили и получали искомое соединение (0,32 г, 50%) в виде белого твердого вещества.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6): 5Н 8,97 (б, 1=1,6 Гц, 2Н), 7,81 (б, 1=6,8 Гц, 1Н), 7,59 (б, 1=11,4 Гц, 1Н), 7,39 (т, 1Н), 7,33 (ί, 1=72, 76 Гц, 1Н), 7,26 (т, 1Н), 7,17 (т, 1Н), 6,83 (т, 1Н), 5,56 (5, 2Н), 2,50 (5, 3Н),
1,54 (5, 6Н).
ЖХМС (рН 10) МН+ 443, ВУ 2,09 мин.
Пример 1061.
4-[5-(1-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-5-фтор-2-метилбензимидазол-6-ил)пиридин-2-ил]-1метилпиперидин-4-ол.
ТБАФ в ТГФ (1 М, 0,82 мл) добавляли к раствору промежуточного продукта 138 (60%, 128 мг, 0,14 ммоль) в ТГФ (1 мл) и перемешивали при 20°С в течение 2,5 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, разбавляли с помощью Е1ОАс (5 мл) и промывали водой (3x2 мл) и рассолом (2 мл), затем сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика Ό) и получали искомое соединение (16 мг, 25%) в виде бледно-коричневого твердого вещества.
'Н ЯМР (500 МГц, СОС13): 5Н 8,62 (5, 1Н), 7,88 (б1, 1=8,2, 1,9 Гц, 1Н), 7,52 (б, 1=10,9 Гц, 1Н), 7,43 (б, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,35-7,30 (т, 1Н), 7,17 (бб, 1=15,2, 7,2 Гц, 2Н), 7,10 (1, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,81-6,48 (т, 2Н), 5,40 (5, 2Н), 5,23 (5, 1Н), 2,82 (б, 1=11,0 Гц, 2Н), 2,61-2,51 (т, 5Н), 2,39 (5, 3Н), 2,14 (1б, 1=13,0, 4,4 Гц, 2Н), 1,68 (б, 1=11,6 Гц, 2Н).
ЖХМС, методика Ό: МН+ т/ζ 497,1, ВУ 1,41 мин (100%).
- 149 028626
Пример 1062.
4-[5-(1-{ [2-(Дифторметокси)фенил]метил} -5-фтор-2-метилбензимидазол-6-ил)пиримидин-2-ил] -1метилпиперидин-4-ол.
Промежуточный продукт 141 (232 мг, 0,59 ммоль) и промежуточный продукт 50 (150 мг, 0,39 ммоль) перемешивали в 1,4-диоксане (3 мл) и добавляли 2 М водный раствор карбоната натрия (0,61 мл). Смесь дегазировали азотом в течение 5 мин, затем добавляли комплекс Рй(йррГ)С12 с ДХМ (0,02 г, 0,02 ммоль). Пробирку герметизировали и реакционную смесь нагревали при 85°С в течение
1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали и добавляли ТБАФ в ТГФ (1 М, 2,34 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 19 ч. Смесь разбавляли водой (1 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮЛс (3x10 мл), затем промывали рассолом (5 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с использованием Вю1аде 15о1ега 4, колонки δΝΑΡ НР 10 г, при элюировании с помощью 0-10% 7н. метанольного раствора аммиака в ДХМ. Полученное вещество дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика Ό) и получали искомое соединение (28,7 мг, 14,8%) в виде белого твердого вещества.
!Н ЯМР (250 МГц, СОС13): δΗ 8,85 (й, 1=1,6 Гц, 2Н), 7,56 (й, 1=10,8 Гц, 1Н), 7,41-7,29 (т, 1Н), 7,237,06 (т, 3Н), 6,65 (1, 1=73,2 Гц, 1Н), 6,65 (й, 1=5,5 Гц, 1Н), 5,41 (5, 2Н), 4,51 (5, 1Н), 2,83 (й, 1=10,3 Гц, 2Н),
2,61 (5, 3Н), 2,60-2,42 (т, 4Н), 2,39 (5, 3Н), 1,67 (й, 1=11,6 Гц, 2Н).
ЖХМС, методика Ό: ΜΙ I' т/ζ 498,1, ВУ 1,38 мин (100%).
Пример 1063.
3-[5-(1-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-5-фтор-2-метилбензимидазол-6-ил)пиримидин-2ил]оксетан-3-ол.
Промежуточный продукт 142 (146 мг, 0,63 ммоль) и промежуточный продукт 143 (385 мг, 0,76 ммоль) растворяли в безводном 1,4-диоксане (8 мл) и добавляли 2 М водный раствор карбоната калия (0,96 мл). Смесь дегазировали в атмосфере азота в течение 5 мин. Добавляли комплекс Рй(йррГ)С12 с ДХМ (23 мг, 0,032 ммоль). Смесь нагревали в герметизированной пробирке при 105°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали, добавляли этилацетат (10 мл) и смесь фильтровали через слой целита, промывая с помощью ЕЮАс (30 мл). Органический раствор промывали рассолом (15 мл), сушили над сульфатом натрия и фильтровали, затем растворитель удаляли в вакууме. Полученное неочищенное темнокоричневое масло очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика С) и получали искомое соединение (39 мг, 14%) в виде почти белого твердого вещества.
!Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-й6): δΗ 9,05 (й, 1=1,5 Гц, 2Н), 7,82 (й, 1=6,8 Гц, 1Н), 7,59 (й, 1=11,3 Гц, 1Н), 7,38 (1й, 1=8,3, 1,4 Гц, 1Н), 7,33 (1, 1=73,8 Гц, 1Н), 7,25 (й, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,18-7,13 (т, 1Н), 6,81 (й, 1=6,7 Гц, 1Н), 6,39 (5, 1Н), 5,56 (5, 2Н), 5,02 (й, 1=6,6 Гц, 2Н), 4,71 (й, 1=6,5 Гц, 2Н), 3,32 (5, 3Н).
ЖХМС, методика Ό: ΜΙ I' т/ζ 457,1, ВУ 1,99 мин (100%).
Пример 1064.
1- [5-(1-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-5-фтор-2-метилбензимидазол-6-ил)пиримидин-2ил]циклобутанол.
Промежуточный продукт 142 (150 мг, 0,655 ммоль) и промежуточный продукт 144 (598 мг, 1,18 ммоль) растворяли в безводном 1,4-диоксане (8 мл) и добавляли 2 М водный раствор карбоната калия (1,0 мл). Смесь дегазировали в атмосфере азота в течение 5 мин. Добавляли комплекс Рй(йррГ)С12 с ДХМ (24 мг, 0,033 ммоль). Смесь нагревали в герметизированной пробирке при 105°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали, добавляли этилацетат (10 мл) и смесь фильтровали через слой целита, промывая с помощью ЕЮАс (30 мл). Органический раствор промывали рассолом (15 мл), сушили над сульфатом натрия и фильтровали, затем растворитель удаляли в вакууме. Полученное неочищенное темнокоричневое масло очищали с использованием ВЮаде 15о1ега 4 при элюировании с помощью от 5 до 10% ΜеΟΗ в ДХМ. Полученное вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика Ό) и получали искомое соединение (27,8 мг, 9%) в виде белого кристаллического твердого вещества.
!Н ЯМР (500 МГц, СОС13): δΗ 8,89 (5, 2Н), 7,59 (й, 1=10,8 Гц, 1Н), 7,41-7,32 (т, 1Н), 7,22 (й, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,19 (й, 1=6,3 Гц, 1Н), 7,14 (1, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,70 (й, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,67 (1, 1=73,2 Гц, 1Н), 5,44 (5, 2Н), 5,03 (5, 1Н), 2,76-2,66 (т, 2Н), 2,65 (5, 3Н), 2,55 (ф 1=9,9 Гц, 2Н), 2,21-2,11 (т, 1Н), 2,07 (йй1, 1=15,7, 10,4, 4,8 Гц, 1Н).
ЖХМС, методика Ό: ΜΙ I' т/ζ 456,1, ВУ 2,54 мин (100%).
Пример 1065.
2- [5-(1-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-5-фтор-2-метилбензимидазол-6-ил)пиридин-2ил]пропан-2-ол.
При перемешивании к раствору промежуточного продукта 148 (161 мг, 0,31 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли ТБАФ в ТГФ (1 М, 1 мл) и смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали водой (20 мл). Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученное бесцветное масло (138 мг) очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика С) и получали искомое соединение (45 мг, 32%) в виде почти белого твердого вещества.
- 150 028626
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): 5Н 8,61 (5, 1Н), 7,88 (б1, 1=8,2, 2,0 Гц, 1Н), 7,54 (б, 1=10,8 Гц, 1Н), 7,43 (б, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,37-7,31 (т, 1Н), 7,21-7,15 (т, 2Н), 7,11 (1, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,68-6,65 (т, 1Н), 6,65 (1, 1=73,2 Гц, 1Н), 5,41 (5, 2Н), 2,62 (5, 3Н), 1,58 (5, 6Н).
ЖХМС, методика Ό: МН+ т/ζ 442, ВУ 1,98 мин (98%).
Пример 1066.
трет-Бутил-3-[5-(1-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-5-фтор-2-метилбензимидазол-6ил)пиримидин-2-ил] -3 -гидроксиазетидин-1 -карбоксилат.
Промежуточный продукт 151 (570 мг, 1,27 ммоль) и промежуточный продукт 50 (94%, 420 мг, 1,03 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (20 мл) и добавляли 2 М водный раствор карбоната калия (1,7 мл). Смесь дегазировали азотом в течение 5 мин. Добавляли комплекс Рб(брр1)С12 с ДХМ (45 мг, 0,055 ммоль). Смесь перемешивали в атмосфере азота при 100°С в течение 17 ч. Реакционной смеси давали охладиться, ее фильтровали через сульфат натрия и концентрировали в вакууме. Полученное темное масло (810 мг) загружали в картридж, содержащий 25 г КР-диоксида кремния, и элюировали с использованием Вю1аде 15о1ега 4 в градиентном режиме с помощью 0-100% этилацетата в гептане и получали искомое соединение (269 мг, 44,4%) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): 5Н 8,91 (5, 2Н), 7,59 (б, 1=10,7 Гц, 1Н), 7,36 (1, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,23-7,16 (т, 2Н), 7,13 (1, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,71 (б, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,65 (1, 1=73,2 Гц, 1Н), 5,43 (5, 2Н), 5,25 (5, 1Н), 4,41 (б, 1=8,4 Гц, 2Н), 4,25 (б, 1=8,9 Гц, 2Н), 2,65 (5, 3Н), 1,48 (5, 9Н).
ЖХМС, методика Ό: МН+ т/ζ 556, ВУ 2,92 мин (94%).
Пример 1067.
Соль 3-[5-(1-{[2-(дифторметокси)фенил]метил}-5-фтор-2-метилбензимидазол-6-ил)пиримидин-2ил]азетидин-3-ола с муравьиной кислотой.
Раствор соединения примера 1066 (240 мг, 0,43 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) обрабатывали 4 М раствором хлорида водорода в 1,4-диоксане (2 мл). Полученное липкое смолообразное вещество помещали в ультразвуковую ванну на 15 мин, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученную мелкодисперсную суспензию концентрировали в вакууме и остаток растирали со смесью этилацетата и гептанов состава 1:1. Полученное твердое вещество отфильтровывали и сушили в вакуумном сушильном шкафу. Полученное неочищенное почти белое твердое вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика А) и получали искомое соединение (30 мг, 13%) в виде почти белого твердого вещества.
Ή ЯМР (500 МГц, СО3ОЭ): 5Н 9,06 (б, 1=1,5 Гц, 2Н), 8,40 (5, 1Н), 7,61 (б, 1=6,5 Гц, 1Н), 7,51 (б, 1=11,0 Гц, 1Н), 7,38 (1б, 1=8,3, 1,5 Гц, 1Н), 7,24 (б, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,17 (1б, 1=7,6, 0,9 Гц, 1Н), 6,99-6,94 (т, 1Н), 6,97 (1, 1=73,6 Гц, 1Н), 5,60 (5, 2Н), 4,63 (б, 1=11,8 Гц, 2Н), 4,32 (б, 1=11,7 Гц, 2Н), 2,62 (5, 3Н).
ЖХМС, методика Ό: МН+ т/ζ 456, ВУ 1,26 мин (95%).
Пример 1068.
4-[5-(1-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-5-фтор-2-метилбензимидазол-6-ил)пиримидин-2ил]тетрагидропиран-4-ол.
Промежуточный продукт 154 (57 мг, 0,15 ммоль) и промежуточный продукт 50 (52 мг, 0,14 ммоль) растворяли в смеси 2 М водного раствора карбоната калия (0,23 мл) и 1,4-диоксана (1 мл). Раствор дегазировали в потоке азота в течение 10 мин, затем добавляли комплекс РбС'12(бррГ) с ДХМ (12 мг, 15 мкмоль). Реакционную смесь нагревали микроволновым излучением при 110°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и обрабатывали с помощью ТБАФ в ТГФ (1 М, 0,9 мл) в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и инжектировали в Вю1аде 15о1ега 4 (§иар НР-5Й 10 г) при элюировании с помощью 40-100% Е1ОАс в гептанах. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика А) и получали искомое соединение (18,6 мг, 24%) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13): 5Н 8,87 (б, 1=1,2 Гц, 2Н), 7,58 (б, 1=10,7 Гц, 1Н), 7,38-7,31 (т, 1Н), 7,19 (бб, 1=10,6, 7,3 Гц, 2Н), 7,12 (1, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,68 (т, 2Н), 5,42 (5, 2Н), 4,02-3,92 (т, 4Н), 2,63 (5, 3Н), 2,44 (1б, 1=12,8, 6,1 Гц, 2Н), 1,57 (б, 1=11,9 Гц, 2Н).
ЖХМС, методика Ό: МН+ т/ζ 485, ВУ 2,22 мин (95%).
Пример 1069.
2-[5-(1-{[2-(Дифторметокси)-5-фторфенил]метил}-5-фтор-2-метилбензимидазол-6-ил)пиримидин-2ил]пропан-2-ол.
Промежуточный продукт 156 (95%, 200 мг, 0,47 ммоль), 2-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]пропан-2-ол (137 мг, 0,52 ммоль) и 2 М водный раствор карбоната натрия (0,71 мл) растворяли в 1,4-диоксане (10 мл) и смесь дегазировали азотом в течение 15 мин. Добавляли комплекс Рб(бррТ)С12 с ДХМ (19 мг, 0,02 ммоль). Смесь дополнительно дегазировали азотом в течение 5 мин, затем нагревали при 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом (10 мл), затем фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу подвергали распределению и сушили над сульфатом магния, затем фильтровали и фильтрат выпаривали при пониженном
- 151 028626 давлении. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика С) и полученное вещество перекристаллизовывали из смеси этилацетат/гептаны и получали искомое соединение (107 мг, 49%) в виде белого твердого вещества.
'II ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6): 5Н 8,98 (к, 2Н), 7,89 (б, 1=6,8 Гц, 1Н), 7,58 (б, 1=11,2 Гц, 1Н), 7,34 (1, 1=9,3 Гц, 1Н), 7,20 (т, 1Н), 7,10 (1, 1=72,5 Гц, 1Н), 6,86 (бб, 1=5,9, 2,9 Гц, 1Н), 5,61 (к, 2Н), 5,13 (к, 1Н),
2,55 (к, 3Н), 1,54 (к, 6Н).
ЖХМС, методика Ό: МН+ т/ζ 461, ВУ 2,51 мин (100%).
Пример 1070.
2-[5-(1-{(1К или 18)-1-[2-(Дифторметокси)фенил]этил}-5-фтор-2-метилбензимидазол-6ил)пиримидин-2-ил]пропан-2-ол (изомер В).
Раствор 2-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]пропан-2-ола (88 мг, 0,33 ммоль) и промежуточного продукта 158 (124 мг, 0,38 ммоль) в 1,4-диоксане (6 мл) и 2 М водном растворе карбоната калия (0,45 мл) дегазировали азотом в течение 10 мин. Добавляли комплекс Рб(брр1)С12 с ДХМ (12 мг, 0,015 ммоль) и смесь перемешивали в атмосфере азота при 100°С в течение
1,5 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и ее фильтровали через сульфат натрия. Фильтрат концентрировали в вакууме и получали темное масло, которое загружали в картридж, содержащий 10 г НР-диоксида кремния, и элюировали с использованием В1о1аде 1ко1ега 4 (от 0 до 85% этилацетата в гептанах). Полученное неочищенное бесцветное твердое вещество (66 мг) дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика Ό) и получали искомое соединение (43 мг, 32%) в виде бесцветного твердого вещества.
'Н ЯМР (500 МГц, СЭС13): 5Н 8,73 (б, 1=1,4 Гц, 2Н), 7,73-7,67 (т, 1Н), 7,54 (б, 1=10,7 Гц, 1Н), 7,47 (1б, 1=7,8, 1,2 Гц, 1Н), 7,43-7,36 (т, 1Н), 7,11 (б, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,07 (б, 1=6,5 Гц, 1Н), 6,32 (бб, 1=74,5, 72,3 Гц, 1Н), 5,99 (μ, 1=7,2 Гц, 1Н), 4,66 (к, 1Н), 2,78 (к, 3Н), 2,01 (б, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,67 (к, 6Н).
ЖХМС, методика Ό: МН+ т/ζ 457, ВУ 2,26 мин (94%).
Пример 1071.
2- [5-(1-{(1К или 18)-1-[2-(Дифторметокси)фенил]этил}-5-фтор-2-метилбензимидазол-6ил)пиримидин-2-ил]пропан-2-ол (изомер А).
Раствор 2-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]пропан-2-ола (143 мг, 0,54 ммоль) и промежуточного продукта 160 (180 мг, 0,45 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) и 2 М водном растворе карбоната калия (0,7 мл) дегазировали азотом в течение 10 мин. Добавляли комплекс Рб(брр1)С12 с ДХМ (20 мг, 0,024 ммоль) и смесь перемешивали в атмосфере азота при 100°С в течение
1,5 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и ее фильтровали через сульфат натрия. Фильтрат концентрировали в вакууме и получали темное масло (361 мг), которое загружали в картридж, содержащий 10 г НР-диоксида кремния, и элюировали с использованием В1о1аде 1ко1ега 4 (от 0 до 85% этилацетата в гептанах). Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное бесцветное твердое вещество (110 мг) дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика Ό) и получали искомое соединение (71 мг, 34,5%) в виде бесцветного твердого вещества.
'Н ЯМР (500 МГц, СЭС13): 5Н 8,70 (б, 1=1,4 Гц, 2Н), 7,69-7,64 (т, 1Н), 7,50 (б, 1=10,8 Гц, 1Н), 7,45 (1б, 1=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,39-7,32 (т, 1Н), 7,09 (б, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,03 (б, 1=6,5 Гц, 1Н), 6,29 (бб, 1=74,6, 72,3 Гц, 1Н), 5,96 (μ, 1=7,2 Гц, 1Н), 4,65 (к, 1Н), 2,74 (к, 3Н), 1,98 (б, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,64 (к, 6Н).
ЖХМС, методика Ό: МН+ т/ζ 457, ВУ 2,25 мин (100%).
Пример 1072.
3- [5-(1-{[2-(Дифторметокси)-5-фторфенил]метил}-5-фтор-2-метилбензимидазол-6-ил)пиримидин-2ил]оксетан-3-ол.
Промежуточный продукт 156 (200 мг, 0,5 ммоль), промежуточный продукт 161 (50%, 382 мг, 0,55 ммоль) и 2 М раствор карбоната натрия (0,74 мл) растворяли в 1,4-диоксане (10 мл) и смесь дегазировали азотом в течение 15 мин. Добавляли комплекс Рб(брр1)С12 с ДХМ (20 мг, 0,02 ммоль). Смесь дополнительно дегазировали азотом в течение 5 мин, затем нагревали при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом (10 мл), затем фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Неочищенное вещество растворяли в этилацетате (10 мл), затем добавляли ТБАФ (1,24 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь промывали водой (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x10 мл), затем сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Полученное неочищенное вещество (100 мг) очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика С) и получали искомое соединение (46 мг, 19%) в виде белого твердого вещества.
'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6): 5Н 9,04 (б, 1=1,4 Гц, 2Н), 7,89 (б, 1=6,8 Гц, 1Н), 7,57 (б, 1=11,3 Гц, 1Н), 7,31 (1, 1=9,3 Гц, 1Н), 7,20-7,13 (т, 1Н), 7,08 (1, 1=74 Гц, 1Н), 6,84 (бб, 1=6,0, 3,0 Гц, 1Н), 6,38 (Ъг к, 1Н), 5,59 (к, 2Н), 5,00 (б, 1=6,6 Гц, 2Н), 4,70 (б, 1=6,6 Гц, 2Н), 2,53 (к, 3Н).
ЖХМС, методика А: МН+ т/ζ 475, ВУ 3,21 мин (99%).
- 152 028626
Пример 1073.
5-(1-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилбензимидазол-6-ил)-1-(2,2,2-трифторэтил)пиридин2-он.
Получали по методике, описанной выше в примере 472. Альтернативная методика получения. Искомое соединение (56 мг, 18%) получали в виде белого твердого вещества.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Ц6): 5Н 8,02 (Ц, 1Н, 1=2,3 Гц), 7,89 (ЦЦ, 1Н, 1=2,7, 9,6 Гц), 7,64-7,60 (т, 2Н), 7,40-7,25 (т, 3Н), 7,36 (ί, 1Н, 1Н-Р=73,9 Гц), 7,17-7,12 (т, 1Н), 6,69 (ЦЦ, 1Н, 1=1,4, 7,7 Гц), 6,58 (Ц, 1Н, 1=9,6 Гц), 5,52 (5, 2Н), 4,90 (ц, 2Н, .1.... 9.2 Гц), 2,48 (5, 3Н).
ЖХМС (рН 10): МН+ (464), ВУ 2,05 мин, чистота по данным УФ 98%.
Пример 1074.
1-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метил-6-{6-[4-(2,2-дифторэтил)пиперазин-1-ил]пиридин-3ил}бензимидазол.
Соединение примера 490 и 2,2-дифторэтилтозилат (125 мг, 0,53 ммоль) растворяли в ацетонитриле (2 мл) и нагревали микроволновым излучением при 210°С (давление 18 бар) в течение 30 мин. Смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (при элюировании в градиентном режиме с использованием от 0 до 5% метанола в дихлорметане), затем с помощью препаративной ВЭЖХ и после сушки вымораживанием получали искомое соединение (63 мг, 22%) в виде белого твердого вещества.
'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-Ц6): 5Н 8,42 (Ц, 1Н, 1=2,3 Гц), 7,82 (ЦЦ, 1Н, 1=2,5, 8,9 Гц), 7,64 (Ц, 1Н, 1=1,3 Гц), 7,59 (Ц, 1Н, 1=8,3 Гц), 7,43-7,36 (т, 2Н), 7,35 (ί, 1Н, 1Н-Р=73,8 Гц), 7,26 (Ц, 1Н, 1=8,3 Гц), 7,187,14 (т, 2Н), 6,91 (Ц, 1Н, 1=8,9 Гц), 6,78 (ЦЦ, 1Н, 1=1,3, 8,3 Гц), 6,19 (й, 1Н, 1=4,3, 55,7 Гц), 3,55-3,51 (т, 4Н), 2,79 (Ц1, 2Н, 1=4,3, 15,7 Гц), 2,65-2,60 (т, 4Н), 2,48 (5, 3Н).
ЖХМС (рН 10): МН+ (514,8), ВУ 2,42 мин, чистота по данным УФ 96%.
Пример 1075.
1-[1-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-6-(6-метоксипиридин-3-ил)бензимидазол-2-ил]-2,2,2трифторэтанол.
Промежуточный продукт 162 (1,00 г, 2,44 ммоль) растворяли в сухом ТГФ (30 мл) и добавляли трифторметилтриметилсилан (416 мг, 2,93 ммоль), затем фторид цезия (445 мг, 2,93 ммоль). Смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакцию останавливали насыщенным водным раствором хлорида аммония (100 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органический слой сушили (Ыа28О4) и концентрировали в вакууме. Четверть полученного вещества растворяли в метаноле (20 мл) и добавляли 2 М водный раствор карбоната натрия (20 мл). После перемешивания в течение 1 ч смесь экстрагировали с помощью этилацетат и промывали водой. Органический слой сушили (Ыа28О4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (при элюировании в градиентном режиме с использованием от 0 до 6% метанола в дихлорметане) и получали искомое соединение (300 мг, 26%) в виде бледно-пурпурного твердого вещества.
'II ЯМР (400 МГц, ДМСО-Ц6): 5Н 8,43 (Ц, 1Н, 1=2,2 Гц), 7,97 (ЦЦ, 1Н, 1=8,6, 2,6 Гц), 7,82 (Ц, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,60 (т, 2Н), 7,34 (т, 4Н), 7,10 (т, 1Н), 6,89 (Ц, 1Н, 1=8,6 Гц), 6,62 (т, 1Н), 5,73 (5, 2Н), 5,64 (т, 1Н), 3,87 (5, 3Н).
ЖХМС (рН 10): МН+ (480,6), ВУ 2,47 мин, чистота по данным УФ 98%.
Пример 1076.
1-[1-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-6-(6-метоксипиридин-3-ил)бензимидазол-2-ил]-2метилпропан-1-ол.
Промежуточный продукт 162 (112 мг, 0,27 ммоль) растворяли в сухом ТГФ, охлаждали до -15°С в бане со смесью лед/СаС12 и добавляли изопропилмагнийхлорид (2 М раствор в диэтиловом эфире, 160 мкл, 0,32 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Реакцию останавливали водой, смесь экстрагировали этилацетатом и концентрировали в вакууме. Очистка с помощью препаративной ВЭЖХ давала искомое соединение (14 мг, 11%) в виде белого твердого вещества.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Ц6): 5Н 8,43 (ЦЦ, 1Н, 1=2,5, 0,5 Гц), 7,97 (ЦЦ, 1Н, 1=8,6, 2,6 Гц), 7,73 (Ц, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,63 (5, 1Н), 7,49 (ЦЦ, 1Н, 1=8,4, 1,7 Гц), 7,32 (т, 4Н), 7,10 (т, 1Н), 6,88 (ЦЦ, 1Н, 1=8,6, 0,5 Гц),
6,55 (ЦЦ, 1Н, 1=7,8, 1,1 Гц), 5,71 (т, 3Н), 4,38 (ЦЦ, 1Н, 1=8,6, 6,0 Гц), 3,87 (5, 3Н), 2,16 (т, 1Н), 1,01 (Ц, 3Н, 1=6,6 Гц), 0,70 (Ц, 3Н, 1=6,7 Гц).
ЖХМС (рН 10): МН+ (454,7), ВУ 2,48 мин, чистота по данным УФ 95%.
Пример 1077.
1-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-6-[(6-метоксипиридин-2-ил)метил]-2-метилбензимидазол.
Искомое соединение получали из промежуточного продукта 165 и соответствующей бороновой кислоты в соответствии с методикой Ь.
КК ЖХМС т/ζ 410 [М+Н]+, ВУ 1,56 мин.
- 153 028626
Пример 1078.
1-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метил-6-[(2-метилпиридин-4-ил)метил]-бензимидазол.
Искомое соединение получали из промежуточного продукта 165 и соответствующей бороновой кислоты по методике, аналогичной методике Ь.
КК ЖХМС т/ζ 394 [М+Н]+, ВУ 1,41 мин.
Пример 1079.
1-[2-(Дифторметокси)бензил] -2-метил-5-[(2-метилпиридин-4-ил)метил] -1Н-бензимидазол.
Искомое соединение получали из промежуточного продукта 166 и соответствующей бороновой кислоты по методике, аналогичной методике Ь.
КК ЖХМС т/ζ 394 [М+Н]+, ВУ 1,55 мин.
Пример 1080.
1-[2-(Дифторметокси)бензил]-5-[(6-метоксипиридин-3-ил)метил]-2-метил-1Н-бензимидазол.
Искомое соединение получали из промежуточного продукта 166 и соответствующей бороновой кислоты по методике, аналогичной методике Ь.
КК ЖХМС т/ζ 410 [М+Н]+, ВУ 1,51 мин.
Пример 1081.
1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-метил-5-{[6-(морфолин-4-ил)пиридин-3-ил]метил}-1Нбензимидазол.
Искомое соединение получали из промежуточного продукта 166 и соответствующей бороновой кислоты по методике, аналогичной методике Ь.
КК ЖХМС т/ζ 465 [М+Н]+, ВУ 1,53 мин.
Пример 1082.
6-Бром-1-(2,5-дихлорбензил)-5-фтор-2-(метоксиметил)-1Н-бензимидазол.
Искомое соединение получали по методике, аналогичной методике К, используя в качестве исходных веществ 1-бром-2,5-дифтор-4-нитробензол и 2,5-дихлорбензиламин и обеспечивая образование бензимидазола с помощью метоксиуксусной кислоты.
ЖХМС (рН 10): т/ζ 419,5, ВУ 2,85 мин.
Пример 1083.
5-{1-[2-(Дифторметокси)бензил]-5-фтор-2-(метоксиметил)-1Н-бензимидазол-6-ил}пиридин-2(1Н)он.
Искомое соединение получали из промежуточного продукта 173 и 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиридин-2-она в соответствии с методикой Ь.
ЖХМС (рН 10): т/ζ 430,6, ВУ 1,70 мин.
Пример 1084.
5-[1-(2,5-Дихлорбензил)-5-фтор-2-(метоксиметил)-1Н-бензимидазол-6-ил]пиридин-2(1Н)-он.
Искомое соединение получали из соединения примера 1082 и 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиридин-2-она в соответствии с методикой Ь.
ЖХМС (рН 10): т/ζ 432,6 [М+Н]+, ВУ 1,88 мин.
Пример 1085.
Метил-4-{ 1-[2-(дифторметокси)бензил] -2-метил-1Н-бензимидазол-6-ил} пиперидин-1 -карбоксилат.
Искомое соединение получали по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 533, из промежуточного продукта 122 и метилхлорформиата. КК ЖХМС т/ζ 430 [М+Н]+, ВУ 1,46 мин.
Пример 1086.
1-(2,5 - Дихлорбензил) -2 -метил-6 -(1Н-1,2,3 -триазол-1 -илметил) - 1Н-бензимидазол.
Искомое соединение получали из промежуточного продукта 165 и 1,2,3-триазола по методике, аналогичной методике В.
КК ЖХМС т/ζ 372 [М+Н]+, ВУ 1,35 мин.
Пример 1087.
И-{[1-(2,5-Дихлорбензил)-2-метил-1Н-бензимидазол-6-ил]метил}-И,2-диметилпропанамид.
Искомое соединение можно получить из промежуточного продукта 165 путем обработки метиламином с последующим концентрированием в вакууме и последующим ацилированием с использованием
2-метилпропановой кислоты по методике, аналогичной методике С.
КК ЖХМС т/ζ 404 [М+Н]+, ВУ 1,47 мин.
Пример 1088.
1-(2,5-Дихлорбензил)-2-метил-5-[(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)метил]-1Н-бензимидазол.
Искомое соединение получали из промежуточного продукта 166 и 2-метилимидазола по методике, аналогичной методике В.
КК ЖХМС т/ζ 385 [М+Н]+, ВУ 1,41 мин.
- 154 028626
Пример 1089.
1-(2,5-Дихлорбензил)-2-метил-5-(1Н-1,2,3-триазол-1-илметил)-1Н-бензимидазол.
Искомое соединение получали из промежуточного продукта 166 и 1,2,3-триазола по методике, аналогичной методике В.
КК ЖХМС т/ζ 372 [М+Н]+, ВУ 1,39 мин.
Пример 1090.
^{[1-(2,5-Дихлорбензил)-2-метил-1Н-бензимидазол-5-ил]метил}метилциклопропанкарбоксамид
Искомое соединение можно получить из промежуточного продукта 166 путем обработки метиламином с последующим концентрированием в вакууме и последующим ацилированием с использованием циклопропанкарбоновой кислоты по методике, аналогичной методике О.
КК ЖХМС т/ζ 402 [М+Н]+, ВУ 1,48 мин.
Пример 1091.
1-(2,5-Дихлорбензил)-2-метил-1Н-бензимидазол-6-илметансульфонат.
Искомое соединение получали из промежуточного продукта 101 и метансульфонилхлорида в соответствии с методикой получения соединения примера 1014.
КК ЖХМС т/ζ 385 [М+Н]+, ВУ 1,46 мин.
Пример 1092.
1- (2,5-Дихлорбензил)-2-метил-1Н-бензимидазол-6-ил 4-метилбензолсульфонат.
Искомое соединение получали из промежуточного продукта 101 и толуолсульфонилхлорида в соответствии с методикой получения соединения примера 1014.
КК ЖХМС т/ζ 461 [М+Н]+, ВУ 1,66 мин.
Пример 1093.
2- Метил-1-(1-фенилэтил)-1Н-бензимидазол-6-илтрифторметансульфонат.
Искомое соединение получали из промежуточного продукта 174 и трифторметансульфонилхлорида в соответствии с методикой получения соединения примера 1014.
КК ЖХМС т/ζ 385 [М+Н]+, ВУ 1,62 мин.
Пример 1094.
1-(2,5-Дихлорбензил)-^^2-триметил-1Н-бензимидазол-6-карбоксамид
Искомое соединение получали из промежуточного продукта 100 и диметиламина по методике, аналогичной описанной для получения соединения примера 1011.
КК ЖХМС т/ζ 362 [М+Н]+, ВУ 1,35 мин.
Пример 1095.
1- (2,5-Дихлорбензил)-2-метил-5-(оксетан-3-илокси)-1Н-бензимидазол.
Искомое соединение получали из промежуточного продукта 103 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 102.
КК ЖХМС т/ζ 363 [М+Н]+, ВУ 1,47 мин.
Пример 1096.
2- {[1-(2,5-Дихлорбензил)-2-метил-1Н-бензимидазол-5-ил]окси}-^^диметилэтанамин.
Искомое соединение получали из промежуточного продукта 103 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 102.
КК ЖХМС т/ζ 378 [М+Н]+, ВУ 1,45 мин.
Пример 1097.
1-(2,5-Дихлорбензил)-2-метил-1Н-бензимидазол-5-илметансульфонат.
Искомое соединение получали из промежуточного продукта 103 и метансульфонилхлорида в соответствии с методикой получения соединения примера 1014.
КК ЖХМС т/ζ 385 [М+Н]+, ВУ 1,48 мин.
Пример 1098.
5-(Азетидин-3-илокси)-1-(2,5-дихлорбензил)-2-метил-1Н-бензимидазол.
Искомое соединение получали из промежуточного продукта 103 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 102 и соединения примера 1018.
КК ЖХМС т/ζ 362 [М+Н]+, ВУ 1,37 мин.
Пример 1099.
1-(3-{[1 -(2,5-Дихлорбензил)-2-метил-1Н-бензимидазол-5-ил]окси}азетидин-1 -ил)этанон.
Искомое соединение можно получить из соединения примера 1098 по методике получения соединения примера 1020.
КК ЖХМС т/ζ 404 [М+Н]+, ВУ 1,41 мин.
Пример 1100.
5-{1-[2-(Дифторметокси)бензил]-2-метил-1Н-бензимидазол-6-ил}пиридин-2-амин.
Искомое соединение можно получить из промежуточного продукта 47 и соответствующей бороновой кислоты по методике, аналогичной методике Ь.
ЖХМС (рН 10): т/ζ 381 [М+Н]+, ВУ 1,79 мин.
- 155 028626
Пример 1101.
^[5-(1-{[2-(Дифторметокси)фенил]метил}-2-метилбензимидазол-6-ил)пиридин-2-ил]^-(проп-2еноил)проп-2-енамид
Искомое соединение можно получить из соединения примера 1100 путем депротонирования анилина с помощью 2 экв. гидрида натрия и обработки с помощью 2 экв. акрилоилхлорида в тетрагидрофуране.
ЖХМС (рН 10): т/ζ 489 [М+Н]+, ВУ 2,25 мин.
Пример 1102.
{1-[(2,5-Диметилфенил)метил]-6-[4-(пиперазин-1-ил)фенил]бензимидазол-2-ил}(фенил)метанол.
Смесь промежуточного продукта 175 (200 мг, 0,47 ммоль), пинаколинового эфира 4-[4-(третбутоксикарбонил)пиперазинил]фенилбороновой кислоты (364 мг, 0,95 ммоль) и Ρά(ΡΡΗ3)4 (30 мг, 0,026 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) и 2 М водном растворе №-ьСО3 (2 мл) дегазировали и трижды продували с помощью Ν2. Реакционную смесь нагревали при перемешивании при 90°С до тех пор, пока анализ с помощью ТСХ или ЖХМС не указывал на завершение реакции. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и ее выпаривали в вакууме. Неочищенный остаток суспендировали в ЕЮАс (30 мл) и промывали водой. Водные фазы экстрагировали дополнительным количеством ЕЮАс (4x30 мл) и объединенные органические слои сушили (Мд§О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии (§Ю2; 2-50% ЕЮАс в ДХМ). Полученное желтое твердое вещество (160 мг) растворяли в ДХМ (5 мл) и добавляли 4н. раствор НС1 в 1,4-диоксане (1 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч, затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной хроматографии и получали искомое соединение (70 мг, 27%) в виде почти белого твердого вещества.
!Н ЯМР (С1);О1). 400 МГц): 5Н 7,75 (ά, 1=8,46 Гц, 1Н), 7,52 (ά, 1=6,94 Гц, 1Н), 7,39-7,50 (т, 4Н), 7,15-7,25 (т, 4Н), 7,03 (ά, 1=6,96 Гц, 3Н), 6,86 (ά, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,18 (к, 1Н), 5,93 (к, 1Н), 5,50 (άά, 1=17,0 Гц, 2Н), 3,32-3,43 (т, 8Н), 2,27 (к, 3Н), 1,94 (к, 3Н).
ЖХМС (ЭР+) (М+Н)+ 502, ВУ 2,43 мин.
Пример 1103.
{1-[(2,5-Диметилфенил)метил]бензимидазол-2-ил}(3-фторпиридин-4-ил)метанол.
Искомое соединение (162 мг, 19%) синтезировали из промежуточного продукта 2 и 3-фторпиридин4-карбальдегида в соответствии с методикой С.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМС’О-ά,·,): 5Н 8,46 (ά, 1=4,8 Гц, 1Н), 8,43 (ά, 1=1,2 Гц, 1Н), 7,76 (ί, 1=5,6 Гц, 1Н), 7,62-7,68 (т, 1Н), 7,34-7,40 (т, 1Н), 7,20-7,29 (т, 2Н), 7,10-7,12 (т, 1Н), 6,95 (ά, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,20 (к, 1Н), 6,09 (к, 1Н), 5,64 (ά, 1=18,2 Гц, 2Н), 2,36 (к, 3Н), 2,02 (к, 3Н).
ЖХМС (рН 10): (ЭР+) (М+Н)+ 362, ВУ 1,98 мин.
Пример 1104.
{1-[(2,5-Диметилфенил)метил]-6-[4-(пиперазин-1-ил)фенил]бензимидазол-2-ил}(пиридин-4ил)метанол.
Искомое соединение синтезировали из промежуточного продукта 30 в соответствии с методикой, описанной для получения соединения примера 1102.
КК ЖХМС: т/ζ 504 (М+Н)+, ВУ 1,99 мин.
Пример 1105.
{1-[(2,5-Диметилфенил)метил]-5-(трифторметил)бензимидазол-2-ил}(пиридин-4-ил)метанол.
Искомое соединение синтезировали из промежуточного продукта 176 и пиридин-4-карбальдегида в соответствии с методикой С.

Claims (14)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (ΙΙΒ) или его фармацевтически приемлемая соль:
    (ПВ) в которой Е обозначает -Ν(Κ4)-, -СН2-, -СН(СН3)- или -СН(СН2СН3)-;
    0 обозначает -СН2-, -СН2О-, -СН2§- или -СН2ОСН2-;
    Ζ обозначает водород, фтор, трифторметил, метил, этил, н-пропил, изопропил, изобутил, третбутил, циклопропил, циклопентил, циклогексил, оксоциклогексил, фенил, бромфенил, цианофенил, нитрофенил, метоксифенил, дифторметоксифенил, трифторметоксифенил, метилендиоксифенил, метилсульфонилфенил, диметиламинофенил, ацетиламинофенил, метилсульфониламинофенил, карбоксифенил, аминокарбонилфенил, метиламинокарбонилфенил, диметиламинокарбонилфенил, аминокарбониламинофенил, тетрагидрофуранил, оксопирролидинил, диметиламинопирролидинил, третбутоксикарбонилпирролидинил, индолинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, этилпиперидинил, третбутоксикарбонилпиперидинил, аминокарбонилпиперидинил, 2-оксо-3,4-дигидрохинолинил, морфолинил, азоканил, оксотиазолинил, фурил, гидроксиметилфурил, тиенил, метилпиразолил, диметилпиразолил, 4,5,6,7-тетрагидроиндазолил, бензоксазолил, метилизоксазолил, диметилизоксазолил, метилтиазолил, аминотиазолил, бензотиазолил, метилбензотиазолил, аминобензотиазолил, имидазолил, метилимидазолил, метилбензимидазолил, диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинил, диметиламиноэтилтетразолил, пиридинил, фторпиридинил, хлорпиридинил, цианопиридинил, метилпиримидинил, (циано)(метил)пиридинил, трифторметилпиридинил, оксопиридинил, метоксипиридинил, диметиламинометилпиридинил, ацетиламинопиридинил, карбоксипиридинил, метоксикарбонилпиридинил, аминокарбонилпиридинил, (аминокарбонил)(фтор)пиридинил, метиламинокарбонилпиридинил, диметиламинокарбонилпиридинил, гидразинокарбонилпиридинил, хинолинил, изохинолинил, (метил)(оксо)фталазинил, пиримидинил, пиразинил, оксопирролидинилфенил, диоксопирролидинилфенил, (гидрокси)(оксо)пирролидинилфенил, (амино)(оксо)пирролидинилфенил, (оксо)оксазолидинилфенил, оксоимидазолидинилфенил, имидазолидинилфенил, метилтиазолилфенил, формилтиазолилфенил, имидазолилфенил, тетразолилфенил, фенилпирролидинил, гидроксифенилпиперазинил, (метил)(фенил)пиразолил, оксоимидазолидинилтиазолил, гидроксифенилтриазолил, морфолинилтетразолил, оксопирролидинилпиридинил, (оксо)оксазолидинилпиридинил, оксоимидазолидинилпиридинил, пиридинилтиазолил, пиридинилтетразолил, морфолинилкарбонилфенил, дифторметил, аминокарбониламинометил, дифторфенил, хлорфенил, метилфенил, диметилфенил, диметоксифенил, (метилтио)фенил, метилсульфинилфенил, (бром)(метилсульфонил)фенил, (метил)(метилсульфонил)фенил, цианометиламинокарбонилфенил, триоксодигидробензотиенил, пирролидинил, метилпирролидинил, оксодигидроизоиндолинил, оксопиперидинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, аминосульфонилпиразолил, циклопропилуреидотиазолил, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинил, гидроксипиридинил, диметиламинопиридинил, N-ацетил-N-метиламинопиридинил, N-метил-N-(метилсульфонил)аминопиридинил, пиридазинил, оксопиримидинил, (амино)(диметил)пиримидинил, (оксо)(тиооксо)триазинил, пиридинилпиперазинил, пиримидинилпиперазинил, оксопирролидинилтиазолил, оксоазетидинилпиридинил, (метил)(оксо)пирролидинилпиридинил, (гидрокси)(оксо)пирролидинилпиридинил, (гидроксиметил)(оксо)пирролидинилпиридинил, (амино)(оксо)пирролидинилпиридинил, диоксоизотиазолидинилпиридинил, оксопиперидинилпиридинил, (метил)(оксо)пиперазинилпиридинил, оксоморфолинилпиридинил, оксо-6-азабицикло[3.2.0]гептанилпиридинил, оксо-2-окса-6-азаспиро[3.4]октанилпиридинил или этокситриазолилпиридинил;
    V обозначает С-К22 или Ν;
    К4 обозначает водород или С1-С6-алкил;
    К12 обозначает водород, фтор, хлор, трифторметил или метил;
    К15 и К16 независимо обозначают водород, галоген, цианогруппу, нитрогруппу, С1-С6-алкил, трифторметил, гидроксигруппу, С1-С6-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, С1-С6-алкилтиогруппу, С1-С6-алкилсульфинил, С1-С6-алкилсульфонил, аминогруппу, С1-С6-алкиламиногруппу, ди(С1-С6)алкиламиногруппу, ариламиногруппу, С2-С6-алкилкарбониламиногруппу, С1-С6-алкилсульфониламиногруппу, формил, С2-С6-алкилкарбонил, С3-С6-циклоалкилкарбонил, С3-С6-гетероциклоалкилкарбонил, карбоксигруппу, С2-С6-алкоксикарбонил, аминокарбонил,
    С1-С6-алкиламинокарбонил, ди(С1-С6)алкиламинокарбонил, аминосульфонил, С1-С6-алкиламиносульфонил или ди(С1-С6)алкиламиносульфонил;
    К21 обозначает водород, галоген, цианогруппу, С1-С6-алкил, трифторметил, С2-С6-алкенил,
    - 157 028626
    С2-С6-алкинил, гидроксигруппу, гидрокси(С1-С6)алкил, С1-С6-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, трифторэтоксигруппу, С1-С6-алкокси(С1-С6)алкил, С1-С6-алкилтиогруппу, С1-С6-алкилсульфонил, аминогруппу, С1-С6-алкиламиногруппу, ди(С1-С6)алкиламиногруппу, гидрокси(С1-С6)алкиламиногруппу, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкиламиногруппу, [(С1-С6)алкокси](гидрокси)(С1С6)алкиламиногруппу, Ы-[(С1-С6)алкил]-М-[гидрокси(С1-С6)алкил]аминогруппу, [(С1-С6)алкилтио](гидрокси)(С1 -С6)алкиламиногруппу, ди(С1 -С6)алкиламино(С1 -С6)алкиламиногруппу, Ы-[ди(С1 -С6)алкиламино(С1-С6)алкил]-Ы-[гидрокси(С1-С6)алкил]аминогруппу, гидрокси(С1-С6)алкил(С3-С7)циклоалкиламиногруппу, (гидрокси)[(С3-С7)циклоалкил(С1-С6)алкил]аминогруппу, (С3-С7)гетероциклоалкил(С1С6)алкиламиногруппу, оксо(С3-С7)гетероциклоалкил(С1 -С6)алкиламиногруппу, (С1 -С6)алкилгетероариламиногруппу, гетероарил(С -С6)алкиламиногруппу, (С1 -С6)алкилгетероарил(С1 -С6)алкиламиногруппу, С2-С6-алкилкарбониламиногруппу, Ы-[(С1-С6)алкил]-Н-[(С2-С6)алкилкарбонил]аминогруппу, бис-[(С3-С6)алкенилкарбонил]аминогруппу, Ы-[карбокси(С1-С6)алкил]-М-[(С1-С6)алкил]аминогруппу,
    С2-С6-алкоксикарбониламиногруппу, С2-С6-алкоксикарбонил(С1 -С6)алкиламиногруппу, С1 -С6-алкилсульфониламиногруппу, Ы-[(С1-С6)алкил]-М-[(С1-С6)алкилсульфонил]аминогруппу, формил,
    С2-С6-алкилкарбонил, карбоксигруппу, С2-С6-алкоксикарбонил, аминокарбонил, С1-С6-алкиламинокарбонил, гидрокси(С1-С6)алкиламинокарбонил, ди(С1-С6)алкиламинокарбонил, аминокарбонил(С1-С6)алкил, аминосульфонил, С1-С6-алкиламиносульфонил или ди(С1-С6)алкиламиносульфонил или
    К21 обозначает (С3-С7)циклоалкил, (С3-С7)циклоалкил(С1-С6)алкил, (С4-С7)циклоалкенил, (С4-С9)бициклоалкил, (С3-С7)гетероциклоалкил, (С3-С7)гетероциклоалкил(С1-С6)алкил, (С3-С7)гетероциклоалкенил, (С4-С9)гетеробициклоалкил или (С4-С9)спирогетероциклоалкил, и каждая из этих групп необязательно может содержать 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей циано(С1-С6)алкил, трифторэтил, гидроксигруппу, С1-С6-алкилсульфонил, (С1-С6)алкилсульфонил(С1С6)алкил, оксогруппу, С2-С6-алкилкарбонил, карбокси(С1-С6)алкил, С2-С6-алкоксикарбонил, С2-С6-алкоксикарбонил(С1-С6)алкил, галоген, С1-С6-алкил, дифторэтил, гидрокси(С1-С6)алкил, С1-С6-алкоксигруппу, С1-С6-алкокси(С1-С6)алкил, аминогруппу, ди(С1-С6)алкиламиногруппу, карбоксигруппу и аминокарбонил;
    К22 обозначает водород, галоген или С1-С6-алкил;
    К23 обозначает водород или С1-С6-алкил;
    арильные группы, которые указаны выше, выбраны из фенила и нафтила;
    гетероциклоалкильные группы, которые указаны выше, означают насыщенные моноциклические кольца, содержащие от 3 до 7 атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей кислород, серу и азот, и могут содержать их сконденсированные с бензолом аналоги;
    гетероциклоалкенильные группы, которые указаны выше, означают мононенасыщенные или полиненасыщенные моноциклические кольца, содержащие от 3 до 7 атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, включающей кислород, серу и азот, и могут содержать их сконденсированные с бензолом аналоги;
    гетеробициклоалкильные группы, которые указаны выше, выбраны из группы, включающей хинуклидинил, 3 -азабицикло [3.1.0] гексанил, 5 -аза-2-оксабицикло [2.2.1] гептанил, 6-азабицикло [3.2.0] гептанил,
    3-азабицикло[4.1.0]гептанил, 5-аза-2-оксабицикло[2.2.2]октанил, 3-азабицикло[3.2.1]октанил, 8азабицикло[3.2.1]октанил, 3,8-диазабицикло[3.2.1]октанил и 3,9-диазабицикло[4.2.1]нонанил;
    спирогетероциклоалкильные группы, которые указаны выше, выбраны из группы, включающей
    5-азаспиро[2.4]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.4]октанил, 2-окса-6азаспиро[3.5]нонанил, 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонанил и 7-окса-2-азаспиро[3.5]нонанил;
    гетероарильные группы, которые указаны выше, выбраны из группы, включающей фурильную, бензофурильную, дибензофурильную, тиенильную, тиено[2,3-с]пиразолильную, тиено[3,4Ь][1,4]диоксинильную, бензотиенильную, дибензотиенильную, пирролильную, индолильную, пирроло[2,3-Ь]пиридинильную, пирроло[3,4-Ь]пиридинильную, пирроло[3,2-с]пиридинильную, пиразолильную, пиразоло[1,5-а]пиридинильную, пиразоло[3,4-б]пиримидинильную, индазолильную, 4,5,6,7тетрагидроиндазолильную, оксазолильную, бензоксазолильную, изоксазолильную, тиазолильную, бензотиазолильную, изотиазолильную, имидазолильную, бензимидазолильную, имидазо[2,1-Ь]тиазолильную, имидазо[1,2-а]пиридинильную, имидазо[4,5-Ь]пиридинильную, пуринильную, имидазо[1,2а]пиримидинильную, имидазо[1,2-а]пиразинильную, оксадиазолильную, тиадиазолильную, триазолильную, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинильную, бензотриазолильную, тетразолильную, пиридинильную, хинолинильную, изохинолинильную, нафтиридинильную, пиридазинильную, циннолинильную, фталазинильную, пиримидинильную, хиназолинильную, пиразинильную, хиноксалинильную, птеридинильную, триазинильную и хроменильную группы.
  2. 2. Соединение по п.1, в котором К21 обозначает гидрокси(С1-С6)алкил.
  3. 3. Соединение по п.2, в котором К21 обозначает 2-гидроксипроп-2-ил.
  4. 4. Соединение по п.1, представленное формулами (11С)-(11К) или (ПЬ), или его фармацевтически приемлемая соль:
    - 158 028626 в которых Т обозначает -СН2- или -СН2СН2-;
    Ж обозначает О, 8, 8(О), 8(О)2, Ν(Κ31) или С(К32)(К33);
    -М- обозначает -СН2- или -СН2СН2-;
    К31 обозначает водород, циано(С1-С6)алкил, трифторэтил, С1-С6-алкилсульфонил, (С1С6)алкилсульфонил(С1-С6)алкил, С2-С6-алкилкарбонил, карбокси(С1-С6)алкил, С2-С6-алкоксикарбонил, С2-С6-алкоксикарбонил(С1-С6)алкил, гидрокси(С1-С6)алкил или дифторэтил;
    - 159 028626
    К32 обозначает карбоксигруппу, С2-С6-алкоксикарбонил, С1-С6-алкоксигруппу или аминокарбонил;
    К33 обозначает водород, галоген, С1-С6-алкил или аминогруппу;
    К34 обозначает водород, галоген, гидроксигруппу, С1-С6-алкоксигруппу, С1-С6-алкилсульфонил, аминогруппу или ди(С1-С6)алкиламиногруппу;
    Е, О, Ζ, V, К12, К15, К16 и К23 являются такими, как определено в п.1.
  5. 5. Соединение по п.4, в котором К34 обозначает водород или гидроксигруппу.
  6. 6. Соединение по любому из предшествующих пунктов, в котором Е обозначает -СН2- или -СН(СН3)-.
  7. 7. Соединение по любому из предшествующих пунктов, в котором К12 обозначает водород или фтор.
  8. 8. Соединение по любому из предшествующих пунктов, в котором К15 обозначает водород, галоген, С1-С6-алкил, трифторметил, С1-С6-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу или трифторметоксигруппу.
  9. 9. Соединение по п.8, в котором К15 обозначает дифторметоксигруппу.
  10. 10. Соединение по любому из предшествующих пунктов, в котором К16 обозначает водород, галоген, С1-С6-алкил, трифторметил, дифторметоксигруппу или аминогруппу.
  11. 11. Соединение по п.10, в котором К16 обозначает водород.
  12. 12. Применение соединения формулы (ΙΙΒ) по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для лечения и/или предупреждения воспалительного или аутоиммунного нарушения.
  13. 13. Фармацевтическая композиция для лечения и/или предупреждения воспалительного или аутоиммунного нарушения, содержащая соединение формулы (ΙΙΒ) по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль совместно с фармацевтически приемлемым носителем.
  14. 14. Способ лечения и/или предупреждения воспалительного или аутоиммунного нарушения, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы (ΙΙΒ) по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли в эффективном количестве.
EA201401350A 2012-06-11 2013-06-11 БЕНЗИМИДАЗОЛЫ, МОДУЛИРУЮЩИЕ TNF-α EA028626B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB201210233A GB201210233D0 (en) 2012-06-11 2012-06-11 Therapeutic agents
GB201221983 2012-12-06
PCT/EP2013/062062 WO2013186229A1 (en) 2012-06-11 2013-06-11 Tnf -alpha modulating benzimidazoles

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201401350A1 EA201401350A1 (ru) 2015-05-29
EA028626B1 true EA028626B1 (ru) 2017-12-29

Family

ID=48579113

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201401350A EA028626B1 (ru) 2012-06-11 2013-06-11 БЕНЗИМИДАЗОЛЫ, МОДУЛИРУЮЩИЕ TNF-α

Country Status (10)

Country Link
US (1) US9550737B2 (ru)
EP (1) EP2858983B1 (ru)
JP (1) JP6359008B2 (ru)
CN (1) CN104428293B (ru)
BR (1) BR112014030940B1 (ru)
CA (1) CA2874303C (ru)
EA (1) EA028626B1 (ru)
ES (1) ES2675583T3 (ru)
TR (1) TR201807207T4 (ru)
WO (1) WO2013186229A1 (ru)

Families Citing this family (96)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014080290A2 (en) 2012-11-21 2014-05-30 Rvx Therapeutics Inc. Cyclic amines as bromodomain inhibitors
US9765039B2 (en) 2012-11-21 2017-09-19 Zenith Epigenetics Ltd. Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors
MX2015007921A (es) 2012-12-21 2016-03-03 Zenith Epigenetics Corp Compuestos heterociclicos novedosos como inhibidores de bromodominio.
KR102307566B1 (ko) * 2013-06-21 2021-10-05 제니쓰 에피제네틱스 리미티드 신규한 바이사이클릭 브로모도메인 억제제
CN105492439B (zh) 2013-06-21 2019-11-22 齐尼思表观遗传学有限公司 作为溴结构域抑制剂的取代的双环化合物
WO2015015318A2 (en) 2013-07-31 2015-02-05 Zenith Epigenetics Corp. Novel quinazolinones as bromodomain inhibitors
WO2015086523A1 (en) 2013-12-09 2015-06-18 Ucb Biopharma Sprl Fused bicyclic heteroaromatic derivatives as modulators of tnf activity
GB201321749D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321730D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321738D0 (en) * 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic Agents
GB201321741D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321744D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321745D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321742D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321746D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321732D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321733D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321748D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321728D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321734D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic Agents
GB201321737D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic Agents
GB201321739D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321729D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321736D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
CA2930499C (en) 2013-12-09 2021-11-23 Ucb Biopharma Sprl Imidazopyridine derivatives as modulators of tnf activity
GB201321740D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321735D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic Agents
GB201321743D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321731D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
CA2943220C (en) 2014-03-20 2024-01-16 Capella Therapeutics, Inc. Benzimidazole derivatives as erbb tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
US10202398B2 (en) 2014-03-20 2019-02-12 Capella Therapeutics, Inc. Benzimidazole derivatives as ERBB tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
SI3201196T1 (sl) * 2014-10-03 2021-12-31 UCB Biopharma SRL Derivati kondenziranega pentacikličnega imidazola
DE102014115381B4 (de) * 2014-10-22 2017-12-28 Abcr Gmbh Verfahren zur Trifluoromethoxylierung
WO2016087942A1 (en) 2014-12-01 2016-06-09 Zenith Epigenetics Corp. Substituted pyridines as bromodomain inhibitors
US10710992B2 (en) 2014-12-01 2020-07-14 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted pyridinones as bromodomain inhibitors
CN107207474B (zh) 2014-12-11 2021-05-07 恒翼生物医药科技(上海)有限公司 被取代的杂环作为溴结构域抑制剂
US10231953B2 (en) 2014-12-17 2019-03-19 Zenith Epigenetics Ltd. Inhibitors of bromodomains
TW201639811A (zh) 2015-03-13 2016-11-16 佛瑪治療公司 作為ＨＤＡＣ８抑制劑之α－桂皮醯胺化合物與組成物
WO2016149436A1 (en) * 2015-03-18 2016-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Substituted tricyclic heterocyclic compounds
EP3271362B1 (en) 2015-03-18 2020-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic compounds useful as inhibitors of tnf
JP6793658B2 (ja) 2015-03-18 2020-12-02 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｔｎｆ阻害剤として有用な三環式ヘテロ環式化合物
AR104259A1 (es) 2015-04-15 2017-07-05 Celgene Quanticel Res Inc Inhibidores de bromodominio
EP3294726A1 (en) 2015-04-17 2018-03-21 AbbVie Inc. Indazolones as modulators of tnf signaling
AR104291A1 (es) 2015-04-17 2017-07-12 Abbvie Inc Moduladores tricíclicos de la señalización por tnf
US9879016B2 (en) 2015-04-17 2018-01-30 Abbvie Inc. Indazolones as modulators of TNF signaling
GB201509885D0 (en) 2015-06-08 2015-07-22 Ucb Biopharma Sprl Therapeutic agents
GB201509893D0 (en) 2015-06-08 2015-07-22 Ucb Biopharma Sprl Therapeutic agents
GB201509888D0 (en) 2015-06-08 2015-07-22 Ucb Biopharma Sprl Therapeutic agents
GB201510758D0 (en) * 2015-06-18 2015-08-05 Ucb Biopharma Sprl Novel TNFa structure for use in therapy
EA033686B1 (ru) 2015-08-03 2019-11-15 Bristol Myers Squibb Co Гетероциклические соединения, применимые в качестве модуляторов tnf-альфа
JP2018527340A (ja) 2015-08-11 2018-09-20 ネオメド インスティテュートＮｅｏｍｅｄ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ アリール置換ジヒドロキノリノン、その調製及び医薬品としてのその使用
WO2017024406A1 (en) 2015-08-11 2017-02-16 Neomed Institute N-substituted bicyclic lactams, their preparation and their use as pharmaceuticals
KR20180039669A (ko) 2015-08-12 2018-04-18 네오메드 인스티튜트 치환된 벤즈이미다졸, 그의 제조법 및 제약으로서의 그의 용도
WO2017053537A1 (en) 2015-09-23 2017-03-30 Capella Therapeutics, Inc. Benzimidazoles for use in the treatment of cancer and inflammatory diseases
US10501459B2 (en) 2015-10-21 2019-12-10 Neomed Institute Substituted imidazo[1,2-a]pyridines as bromodomain inhibitors
AR107032A1 (es) 2015-12-09 2018-03-14 Padlock Therapeutics Inc Inhibidores bicíclicos de pad4
GB201522394D0 (en) 2015-12-18 2016-02-03 Ucb Biopharma Sprl Antibodies
WO2017127930A1 (en) 2016-01-28 2017-08-03 Neomed Institute Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridines, their preparation and their use as pharmaceuticals
CA3018992A1 (en) * 2016-04-01 2017-10-05 Ucb Biopharma Sprl Fused hexacyclic imidazole derivatives as modulators of tnf activity
EA201892142A1 (ru) * 2016-04-01 2019-04-30 Юсб Байофарма Спрл Конденсированные пентациклические производные имидазола в качестве модуляторов активности tnf
CA3019026A1 (en) * 2016-04-01 2017-10-05 Ucb Biopharma Sprl Fused pentacyclic imidazole derivatives as modulators of tnf activity
CA3018907A1 (en) * 2016-04-01 2017-10-05 Ucb Biopharma Sprl Fused pentacyclic imidazole derivatives as modulators of tnf activity
WO2017207340A1 (de) 2016-05-31 2017-12-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Neue substituierte benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
EA201990347A1 (ru) 2016-07-26 2019-08-30 Басф Се Гербицидные пиримидиновые соединения
WO2018019765A1 (en) 2016-07-27 2018-02-01 Basf Se Herbicidal pyrimidine compounds
CN109561684A (zh) 2016-07-28 2019-04-02 巴斯夫欧洲公司 除草的嘧啶化合物
TW201813963A (zh) 2016-09-23 2018-04-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201815787A (zh) 2016-09-23 2018-05-01 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201825465A (zh) 2016-09-23 2018-07-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
WO2018060174A1 (de) 2016-09-29 2018-04-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte benzimidazole, pharmazeutische präparate diese enthaltend, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
WO2018060072A1 (de) 2016-09-29 2018-04-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Neue substituierte benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln
GB201617630D0 (en) 2016-10-18 2016-11-30 Cellcentric Ltd Pharmaceutical compounds
GB201620948D0 (en) 2016-12-09 2017-01-25 Ucb Biopharma Sprl Therapeutic agents
GB201621907D0 (en) * 2016-12-21 2017-02-01 Ucb Biopharma Sprl And Sanofi Antibody epitope
US11628159B2 (en) 2017-01-10 2023-04-18 Eth Zurich Cell-protective compounds and their use
CN108314680A (zh) * 2017-01-16 2018-07-24 凯惠科技发展(上海)有限公司 一种含芳环化合物、其制备方法、药物组合物及应用
JP7121033B2 (ja) 2017-03-15 2022-08-17 ユーシービー バイオファルマ エスアールエル Ｔｎｆ活性のモジュレーターとしての縮合五環式イミダゾール誘導体
US11066372B2 (en) 2017-03-15 2021-07-20 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Deuterated benzimidazole compound and medical use thereof
PT3615534T (pt) * 2017-04-25 2021-10-21 Sanofi Sa Derivados de imidazol pentacíclico fundido como moduladores da atividade do tnf
WO2019077345A1 (en) 2017-10-18 2019-04-25 Redag Crop Protection Ltd BENZIMIDAZOLE COMPOUNDS AS AGRICULTURAL CHEMICALS
GB201806320D0 (en) 2018-04-18 2018-05-30 Cellcentric Ltd Process
BR112020021967A2 (pt) 2018-05-03 2021-01-26 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. derivados de benzimidazol como moduladores de receptor gama órfão relacionado a retinoides (ror¿) e usos farmacêuticos dos mesmos
WO2020021015A1 (en) * 2018-07-26 2020-01-30 Esteve Pharmaceuticals, S.A. New imidazopyridine derivatives for treating pain and pain related conditions
EP3860998B1 (en) 2018-10-05 2023-12-27 Annapurna Bio Inc. Compounds and compositions for treating conditions associated with apj receptor activity
ES2951837T3 (es) 2018-10-24 2023-10-25 UCB Biopharma SRL Derivados de imidazol pentacíclicos condensados como moduladores de la actividad de TNF
CN112409399B (zh) * 2019-08-20 2022-06-28 德琪(浙江)医药科技有限公司 一种药物中间体化合物的制备方法
US11702404B2 (en) 2019-10-25 2023-07-18 Gilead Sciences, Inc. GLP-1R modulating compounds
MX2022005886A (es) 2019-11-15 2022-06-14 Ildong Pharmaceutical Co Ltd Agonista del receptor glp-1 y uso de este.
JP2023525047A (ja) 2020-05-06 2023-06-14 エイジャックス セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｊａｋ２阻害薬としての６－ヘテロアリールオキシベンゾイミダゾール及びアザベンゾイミダゾール
EP4192817A1 (en) * 2020-08-10 2023-06-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Substituted 1,2,4-oxadiazoles as small molecule inhibitors of ubiquitin-specific protease 28
WO2022109182A1 (en) 2020-11-20 2022-05-27 Gilead Sciences, Inc. Polyheterocyclic glp-1 r modulating compounds
CN114591335B (zh) * 2021-03-29 2023-06-27 浙江大学 吲唑类化合物及其制备方法和应用
EP4320117A2 (en) * 2021-04-04 2024-02-14 Baruch S. Blumberg Institute Novel hepatoselective polyadenylating polymerases inhibitors and their method of use
BR112023021561A2 (pt) 2021-04-21 2023-12-19 Gilead Sciences Inc Compostos de carbóxi-benzimidazol moduladores de glp-1r
CA3234638A1 (en) 2021-11-09 2023-05-19 Ajax Therapeutics, Inc. 6-heteroaryloxy benzimidazoles and azabenzimidazoles as jak2 inhibitors
CN117800969A (zh) * 2023-09-19 2024-04-02 武汉厚先生物医药有限公司 肿瘤坏死因子受体复合物抑制剂及其用途

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1262180A1 (en) * 2000-02-18 2002-12-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Tnf-alpha inhibitors
US7074801B1 (en) * 2001-04-26 2006-07-11 Eisai Co., Ltd. Nitrogen-containing condensed cyclic compound having a pyrazolyl group as a substituent group and pharmaceutical composition thereof
WO2007112093A2 (en) * 2006-03-23 2007-10-04 Synta Pharmaceuticals Corp. Benzimidazolyl-pyridine compounds for inflammation and immune-related uses
US20100069381A1 (en) * 2006-08-03 2010-03-18 Fumio Itoh Gsk-3betainhibitor
US20100222345A1 (en) * 2006-08-09 2010-09-02 Caroline Jean Diaz Novel compounds as antagonists or inverse agonists for opioid receptors

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4908372A (en) 1988-10-13 1990-03-13 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Antihistaminic piperidinyl benzimidazoles
FR2643903A1 (fr) * 1989-03-03 1990-09-07 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives de benzimidazole, leurs procedes de preparation, intermediaires de synthese, compositions pharmaceutiques les contenant, utiles notamment pour le traitement des maladies cardiovasculaires, et des ulceres duodenaux
IL95975A (en) 1989-10-24 1997-06-10 Takeda Chemical Industries Ltd N-benzyl- 2-alkylbenzimidazole derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
WO1993014083A1 (en) * 1992-01-09 1993-07-22 Janssen Pharmaceutica N.V. Pharmaceutically active substituted benzimidazole derivatives
DE4237656A1 (de) * 1992-06-13 1993-12-16 Merck Patent Gmbh Benzimidazolderivate
US5661108A (en) * 1994-06-01 1997-08-26 Fmc Corporation Herbicidal 3-(bicyclic nitrogen-containing heterocycle)-substituted-1-methyl-6-trifluoromethyluracils
JPH09124609A (ja) * 1995-11-07 1997-05-13 Nissan Chem Ind Ltd ベンズイミダゾール誘導体
JPH09176116A (ja) * 1995-12-27 1997-07-08 Toray Ind Inc 複素環誘導体およびその医薬用途
US6166219A (en) * 1995-12-28 2000-12-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
US6025379A (en) * 1996-03-11 2000-02-15 Eli Lilly And Company Methods of treating or preventing interstitial cystitis
AU3102697A (en) * 1996-06-19 1998-01-07 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted azabicylic compounds and their use as inhibitors of the production of tnf and cyclic amp phosphodiesterase
SK283534B6 (sk) * 1996-11-15 2003-09-11 Darwin Discovery Limited Bicyklické arylkarboxamidy a farmaceutický prostriedok s ich obsahom
CA2281927C (en) * 1997-02-25 2004-01-27 Christopher J. Michejda Substituted benzimidazoles as non-nucleoside inhibitors of reverse transcriptase
US6124463A (en) * 1998-07-02 2000-09-26 Dupont Pharmaceuticals Benzimidazoles as corticotropin release factor antagonists
DE19924818A1 (de) 1999-05-29 2000-11-30 Bayer Ag Substituierte Phenylcyclohexancarbonsäureamide
JP2001302512A (ja) * 2000-02-18 2001-10-31 Takeda Chem Ind Ltd ＴＮＦ−α抑制剤
US6489338B2 (en) * 2000-06-13 2002-12-03 Bristol-Myers Squibb Company Imidazopyridine and imidazopyrimidine antiviral agents
ES2251582T3 (es) * 2001-03-09 2006-05-01 Pfizer Products Inc. Compuestos antiinflamatorios de bencimidazol.
ATE338035T1 (de) 2001-06-05 2006-09-15 Boehringer Ingelheim Pharma 1,4-disubstituierte benzokondensierte cycloalkyl harnstoffverbindungen
US6632810B2 (en) 2001-06-29 2003-10-14 Kowa Co., Ltd. Cyclic diamine compound with condensed-ring groups
FR2829765A1 (fr) 2001-09-14 2003-03-21 Lipha Derives imidazolylalkoxylarylalcanoiques leurs applications en therapeutique
US7015217B2 (en) * 2001-10-09 2006-03-21 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic sulfone derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or TNF-α converting enzyme (TACE)
DE10207843A1 (de) * 2002-02-15 2003-09-04 Schering Ag Mikrolia-Inhibitoren zur Unterbrechung von Interleukin 12 und IFN-gamma vermittelten Immunreaktionen
US7320995B2 (en) * 2002-08-09 2008-01-22 Eli Lilly And Company Benzimidazoles and benzothiazoles as inhibitors of map kinase
US7115644B2 (en) * 2002-09-13 2006-10-03 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds
AU2003902860A0 (en) * 2003-06-06 2003-06-26 Daicel Chemical Industries, Ltd Benzimidazole compounds
US7863310B2 (en) * 2004-02-03 2011-01-04 Eli Lilly And Company Kinase inhibitors
WO2006045478A1 (en) 2004-10-27 2006-05-04 F. Hoffmann-La Roche Ag New indole or benzimidazole derivatives
US20060247263A1 (en) * 2005-04-19 2006-11-02 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
EP1986633B1 (en) * 2006-02-10 2014-07-30 Summit Corporation Plc Treatment of duchenne muscular dystrophy
CA2645434A1 (en) * 2006-03-20 2007-09-27 Synta Pharmaceutical Corp. Benzoimidazolyl-parazine compounds for inflammation and immune-related uses
WO2008038841A1 (fr) * 2006-09-30 2008-04-03 Japan Tobacco Inc. Dérivé de thiadiazolone et utilisation de celui-ci
CA2665214A1 (en) * 2006-10-06 2008-05-29 Abbott Laboratories Novel imidazothiazoles and imidazoxazoles
WO2008153701A1 (en) 2007-05-24 2008-12-18 Schering Corporation Compounds for inhibiting ksp kinesin activity
AU2008302295B2 (en) * 2007-09-18 2013-11-28 Stanford University Methods of treating a flaviviridae family viral infection and compositions for treating a flaviviridae family viral infection
CA2709883A1 (en) * 2007-12-19 2009-06-25 The Scripps Research Institute Benzimidazoles and analogs as rho kinase inhibitors
WO2010001869A1 (ja) * 2008-06-30 2010-01-07 武田薬品工業株式会社 ４置換ベンゼン化合物およびその用途
AU2009283195A1 (en) 2008-08-18 2010-02-25 Yale University MIF modulators
UY32138A (es) 2008-09-25 2010-04-30 Boehringer Ingelheim Int Amidas sustituidas del ácido 2-(2,6-dicloro-fenilamino)-6-fluoro-1-metil-1h-bencimidazol-5-carboxílico y sus sales farmacéuticamente aceptables
WO2010120779A2 (en) 2009-04-13 2010-10-21 Viasat, Inc. Digital amplitude control of vector generator
EP2397471A1 (en) 2010-06-16 2011-12-21 China Medical University Benzimidazole compounds and their use
ES2573148T3 (es) 2010-08-25 2016-06-06 Neopharm Co., Ltd. Compuestos y composición de 1H-benzo[d]imidazol-5-ilo para el tratamiento de enfermedades inflamatorias

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1262180A1 (en) * 2000-02-18 2002-12-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Tnf-alpha inhibitors
US7074801B1 (en) * 2001-04-26 2006-07-11 Eisai Co., Ltd. Nitrogen-containing condensed cyclic compound having a pyrazolyl group as a substituent group and pharmaceutical composition thereof
WO2007112093A2 (en) * 2006-03-23 2007-10-04 Synta Pharmaceuticals Corp. Benzimidazolyl-pyridine compounds for inflammation and immune-related uses
US20100069381A1 (en) * 2006-08-03 2010-03-18 Fumio Itoh Gsk-3betainhibitor
US20100222345A1 (en) * 2006-08-09 2010-09-02 Caroline Jean Diaz Novel compounds as antagonists or inverse agonists for opioid receptors

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DONG, Y. ROBERGE, J.Y. WANG, Z. WANG, X. TAMASI, J. DELL, V. GOLLA, R. CORTE, J.R. LIU, Y. FANG, T. ANTHONY, M: "Characterization of a new class of selective nonsteroidal progesterone receptor agonists", STEROIDS, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS, NEW YORK, NY., US, vol. 69, no. 3, 1 March 2004 (2004-03-01), US, pages 201 - 217, XP004502568, ISSN: 0039-128X, DOI: 10.1016/j.steroids.2003.12.007 *
EVANS, D. HICKS, T. WILLIAMSON, W. DAWSON, W. MEACOCK, S. KITCHEN, E.: "Synthesis of a group of 1H-benzimidazoles and their screening for antiinflammatory activity", EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, EDITIONS SCIENTIFIQUE ELSEVIER, PARIS., FR, vol. 31, no. 7, 1 January 1996 (1996-01-01), FR, pages 635 - 642, XP004040240, ISSN: 0223-5234, DOI: 10.1016/0223-5234(96)89560-2 *

Also Published As

Publication number Publication date
WO2013186229A1 (en) 2013-12-19
CA2874303A1 (en) 2013-12-19
CN104428293B (zh) 2018-06-08
EP2858983A1 (en) 2015-04-15
JP2015519381A (ja) 2015-07-09
EP2858983B1 (en) 2018-04-18
BR112014030940A2 (pt) 2017-06-27
ES2675583T3 (es) 2018-07-11
CA2874303C (en) 2020-10-13
EA201401350A1 (ru) 2015-05-29
US20150152065A1 (en) 2015-06-04
TR201807207T4 (tr) 2018-06-21
BR112014030940B1 (pt) 2022-09-06
US9550737B2 (en) 2017-01-24
JP6359008B2 (ja) 2018-07-18
CN104428293A (zh) 2015-03-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA028626B1 (ru) БЕНЗИМИДАЗОЛЫ, МОДУЛИРУЮЩИЕ TNF-α
JP7460593B2 (ja) サイクリン依存性キナーゼ７（ｃｄｋ７）の阻害剤
KR102583317B1 (ko) Malt1 억제제로서의 피라졸 유도체
US20220098183A1 (en) Immunomodulators, compositions and methods thereof
RU2689777C1 (ru) Конденсированные трициклические производные бензимидазолов в качестве модуляторов активности tnf
AU2020257055A1 (en) Cot modulators and methods of use thereof
AU2009313768B2 (en) Pyrazine compounds as phosphodiesterase 10 inhibitors
AU2011251321B2 (en) Nitrogen-containing heterocyclic compound having kynurenine production inhibitory activity
AU2015236428B2 (en) TrkA kinase inhibitors, compositions and methods thereof
EP2763533B1 (en) Triazolyl pde10 inhibitors
AU2016222468A1 (en) SUBSTITUTED N-(1H-INDAZOL-4-YL)IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINE-3-CARBOXAMIDE COMPOUNDS AS TYPE III RECEPTOR TYROSINE KINASE INHIBITORS
EA032713B1 (ru) Терапевтические ингибирующие соединения
WO2014062667A1 (en) Phenyl linked quinolinyl modulators of ror-gamma-t
TW201016676A (en) Heterocyclic derivatives and methods of use thereof
US20170107204A1 (en) Trka kinase inhibitors, compositions and methods thereof
WO2006049304A1 (ja) アリールオキシ置換ベンズイミダゾール誘導体
WO2014109414A1 (ja) 含窒素複素環化合物またはその塩
AU2012318874A1 (en) 1,3-substituted azetidine PDE10 inhibitors
EA030404B1 (ru) Модуляторы flap
WO2012054366A2 (en) Substituted amino-triazolyl pde10 inhibitors
TW202342464A (zh) Rna解旋酶dhx9之抑制劑及其用途
CA3202212A1 (en) Indole derivatives useful in treating conditions associated with cgas
WO2022155419A1 (en) Indazoles and azaindazoles as lrrk2 inhibitors
TW202337457A (zh) 新穎苯并咪唑吡啶衍生物
CA3227194A1 (en) Compounds for the treatment of pain, in particular neuropathic pain, and/or other diseases or disorders that are associated with at2r and/or at2r mediated signaling

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM