JPH09176116A

JPH09176116A - 複素環誘導体およびその医薬用途

Info

Publication number: JPH09176116A
Application number: JP34018195A
Authority: JP
Inventors: Tsuneo Saito; 常雄齊藤; Toshiya Takahashi; 俊也高橋; Norio Kawabe; 紀雄川辺; Yoshiko Moriya; 佳子守屋; Toshiaki Tanaka; 利明田中
Original assignee: Toray Industries Inc
Current assignee: Toray Industries Inc
Priority date: 1995-12-27
Filing date: 1995-12-27
Publication date: 1997-07-08

Abstract

(57)【要約】【課題】抗炎症薬、抗リウマチ薬、抗アレルギー薬な
どの医薬として有用な新規化合物を提供することを目的
とする。【解決手段】下記式【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規な複素環誘導
体およびその医薬用途に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】抗炎症薬としてこれまでに種々の非ステ
ロイド性抗炎症薬とよばれる薬剤が見いだされている。
しかし、これら非ステロイド性抗炎症薬の主作用はシク
ロオキシゲナーゼを阻害することによるプロスタグラン
ジン類の合成阻害である。非ステロイド性抗炎症薬はプ
ロスタグランジン類の合成阻害により、ブラジキニンな
どの起炎あるいは発痛物質に対するプロスタグランジン
類の増強効果を消失させ抗炎症ならびに鎮痛効果を発現
する。従って炎症に対して間接的に作用するため急性炎
症には効果があるものの、慢性関節リウマチ等の慢性炎
症に対しその進展を防ぐ効果を有していない。また非ス
テロイド性抗炎症薬は長期間の投与により、副作用とし
て胃腸障害が高頻度で発症し、そのほかにも腎や造血系
に対する障害にをもたらすことが知られている。したが
って炎症の本質的改善効果を有し、副作用のない新規な
作用メカニズムをもつ抗炎症薬が求められている。

【０００３】炎症反応では、白血球が血管中から血管壁
に存在する血管内皮細胞の隙間を通り抜け血管外へと浸
潤し炎症局所へ遊走する。血管中の白血球が血管外に浸
潤する際、まず白血球は血管内皮細胞に接着しその後に
血管内皮細胞の隙間を通って血管外に浸潤する。この白
血球と血管内皮細胞の接着に関わっているのが白血球お
よび血管内皮細胞の表面に発現している接着分子といわ
れる蛋白質分子群である。従って炎症反応ではこの接着
分子を介した血管内皮細胞と白血球の接着が鍵反応であ
る。すなわちこの接着を阻害することができれば炎症を
抑えることができると考えられる。

【０００４】炎症が起こっているときには血管内皮細胞
は活性化されておりその表面に発現するインターセルラ
ーアドヒージョンモレキュール−１(ICAM-1)、ヴァスキ
ュラーセルアドヒージョンモレキュール−１(VCAM-1)な
どの接着分子の発現量は増加する。この発現した接着分
子が白血球の血管外へ浸潤に関わるので血管内皮細胞か
らの接着分子発現を抑制すれば、炎症の鍵反応を阻害す
ることになる。

【０００５】血管内皮細胞からの接着分子の発現を抑制
する化合物としてこれまでに、３ーデアザアデノシン
（C.H.Jurgensen 等, J. Immunol., 144, 653 (1990);
R. Shanker等, J. Biol. Chem., 267, 9376 (1992)）、
スタウロスポリンやＨ−７（T.A.Lane等, Biochem. Bio
phys. Res. Commun ., 172, 1273 (1990) ）、FK506
（J.Liversidge等, Transplant. Proc., 23, 3339 (199
1)）などが知られている。しかしながら３ーデアザアデ
ノシンは核酸誘導体でありＳーアデノシルホモシステイ
ンハイドロラーゼ阻害などの作用（T.P.Zimmerman 等,
J. Biol. Chem., 25 9, 1122 (1984)）、スタウロスポリ
ンやＨ−７はプロテインキナーゼＣ阻害作用、FK506 は
免疫抑制作用を有しており、これら接着分子発現抑制作
用以外の他の生理活性によって、抗炎症効果以外の作用
も発現する化合物である。

【０００６】これまでに接着分子発現抑制を主作用とし
た抗炎症薬は知られていない。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】従来抗炎症薬として用
いられている非ステロイド性抗炎症薬は炎症に対し間接
的に作用し急性炎症には効果があるものの、慢性炎症で
は病態の本質的改善作用を持たず、また副作用として高
頻度で発症する胃腸障害や腎や造血系に対する障害が起
こるという問題があった。

【０００８】一方、これまで接着分子発現抑制作用を有
することが報告されている３−デアザアデノシンはＳー
アデノシルホモシステインハイドロラーゼ阻害などの作
用を持っており、接着分子発現抑制作用だけでなく他の
生理活性を有し、抗炎症効果以外の作用も発現する。

【０００９】本発明者らは白血球と血管内皮細胞の接着
阻害がこれまでの非ステロイド性抗炎症薬に代わる新規
抗炎症薬の作用メカニズムとなると考えた。そして３−
デアザアデノシンのもつ接着分子発現阻害作用に着目
し、その接着分子発現阻害作用を選択的に発現する化合
物の探索を行ってきた。

【００１０】本発明の目的は接着分子発現抑制作用を有
し、選択的に抗炎症作用を発現する薬剤として有用な新
規化合物を提供するものである。

【００１１】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、ヒドロキ
シベンジル基を有する一般式（Ｉ）で表される複素環化
合物が、接着分子発現抑制作用を有しこれが抗炎症作用
につながることを見いだした。すなわち本発明は、一般
式（Ｉ）

【化４】［式中、Ｘは、窒素原子あるいは炭素原子を表し、Ｙは
Ｘが窒素原子のとき、窒素原子あるいは炭素原子を表
し、Ｘが炭素原子のとき、水素、炭素数１〜４のアルキ
ル基、炭素数６〜１５のアリール基、もしくは炭素７〜
１６のアリールアルキル基を有する窒素原子、硫黄原
子、あるいは酸素原子を表し、Ｒ_１は水素、アミノ基、
炭素数１〜４のアルキル基、炭素数６〜１５のアリール
基、もしくは炭素７〜１６のアリールアルキル基を有す
る置換アミノ基、チオール基、あるいは水酸基を表し、
Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４はそれぞれ独立して水素、水酸基、ア
ミノ基、あるいはチオール基を表す］で表される複素環
誘導体およびその薬理的に許容できる塩であり、該誘導
体を有効成分とする抗炎症薬、抗アレルギー薬、抗リウ
マチ薬に関するものである。

【００１２】

【発明の実施の形態】置換基Ｙとして用いられる窒素原
子の有する炭素数１〜４のアルキル基は、直鎖でも分岐
鎖のアルキル基でも良く、たとえばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチ
ル、などが挙げられる。またアリール基は好ましくは炭
素数６〜１５であり、フェニル、置換フェニル、ナフチ
ルなどが挙げられる。アリールアルキル基は好ましくは
炭素数７〜１６でありベンジル、置換ベンジルなどが挙
げられる。

【００１３】置換基Ｒ_１として用いられる炭素数１〜４
のアルキル基は、直鎖でも分岐鎖のアルキル基でも良
く、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチルなどが挙げられ
る。

【００１４】式（Ｉ）の化合物はＲ_１が水酸基、アミノ
基、あるいは置換アミノ基の場合互変異性体で存在する
ことができ、本発明は式（Ｉ）の化合物の互変異性体な
らびに式（Ｉ）の化合物に関するものである。

【００１５】式（Ｉ）は薬理学的に許容される酸付加体
あるいは水酸基から導かれる陰イオン種と薬理学的に許
容される陽イオンの塩でも良い。この場合薬理的に許容
される酸としては、鉱酸、たとえば塩酸、硫酸、臭化水
素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸、ならびに有機酸、た
とえば酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酒石
酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、安息香酸、
グリコール酸、グルコン酸、コハク酸、およびメタンス
ルホン酸、アリールスルホン酸、たとえばｐ−トルエン
スルホン酸が含まれる。

【００１６】陽イオンは金属陽イオン、アンモニウムイ
オンＮＬ_４（ただし、Ｌは水素または炭素数１〜７の直
鎖あるいは分岐鎖のアルキル基である）をさし、特に好
ましい金属陽イオンは、アルカリ金属類、例えばリチウ
ム、ナトリウム、カリウムなど、およびアルカリ土類金
属類、例えばマグネシウム、カルシウムなどの陽イオン
である。しかし、他の金属、例えばアルミニウム、亜
鉛、鉄などの陽イオンも本発明に含まれる。アンモニウ
ムイオンとしては、アンモニア、メチルアミン、ジメチ
ルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチル
アミン、トリエチルアミン、プルピルアミン、ジプロピ
ルアミン、イソプロピルアミン、ジイソプロピルアミ
ン、ブチルアミン、ジブチルアミン、イソブチルアミ
ン、ｔ−ブチルアミン、モノエタノールアミン、ジエタ
ノールアミン、トリエタノールアミン、などのアンモニ
ウムイオンおよびテトラメチルアンモニウム、テトラエ
チルアンモニウムなどが挙げられる。なかでもナトリウ
ム、カリウム、アンモニア、アルキルアミンの陽イオン
が好ましい。

【００１７】本発明の複素環誘導体は、当該分野におけ
る次の反応式で示される方法によって製造することがで
きる。

【化５】

【００１８】使用される出発物質は複素環(IV)（ここで
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ_１は前記定義と同じ）および官能基
が保護されたベンジルハライド(V) （ここでＲ_５、
Ｒ_６、Ｒ_７はそれぞれ独立して水素原子、あるいは、保
護基たとえばメチル基、置換メチル基、ベンジル基、置
換ベンジル基で保護された水酸基、アミノ基、チオール
基）である。この複素環(IV)とベンジルハライド(V) を
塩基、たとえば水素化ナトリウム、グリニャール試薬、
アルキルリチウム、あるいはルイス酸たとえば塩化亜鉛
を用いて反応させ化合物(VI)としたのち、官能基の保護
基の脱保護をたとえば酸加水分解反応あるいは水素添加
反応で行い複素環誘導体(I) とする。

【００１９】反応温度および反応時間は使用される試薬
によって変わる。たとえば反応温度は０℃と溶媒あるい
は溶媒混合物の沸点との間であり、反応時間は１０分か
ら数日の間で選択される。

【００２０】炎症反応では、血管中を流れる白血球が血
管内皮細胞に接着したのち、血管壁を通り抜け血管外へ
と浸潤し炎症局所へ遊走する。この白血球と血管内皮細
胞の接着は白血球および血管内皮細胞の表面に発現する
接着分子と呼ばれる蛋白質分子を介して行われる。白血
球と血管内皮細胞の接着ではまず、白血球が血管内皮細
胞の上を転がるローリングという現象が起こりその後に
白血球と血管内皮細胞の強い接着が起こる。血管内皮細
胞上に発現するICAM-1あるいはVCAM-1などはこの接着に
関わる接着分子であり、リウマチなどの炎症時にはICAM
-1あるいはVCAM-1などの発現量は増加しており、接着分
子を介して接着が起こり白血球が炎症局所に次々と浸潤
する。このように白血球と血管内皮細胞の接着は炎症反
応のキーステップである。従ってこの接着を阻害するこ
とができれば、炎症反応を抑えることができると考えら
れる。

【００２１】本発明の化合物は炎症に関わる血管内皮細
胞上の接着分子の発現を抑制する活性を有しており、白
血球の血管内皮細胞への接着を阻害する。

【００２２】血管内皮細胞上の接着分子の発現抑制能は
培養したヒト臍帯静脈由来血管内皮細胞をサイトカイン
などの刺激剤、たとえばIL-1、IL-4、TNF αなどにより
発現する接着分子、たとえばICAM-1、VCAM-1などの発現
量の増加に対する抑制能により示すことができる。接着
分子の発現量はたとえば１次抗体として抗接着分子抗体
を、２次抗体としてＦＩＴＣラベル化抗ＩｇＧ抗体を反
応させた後、間接蛍光抗体法にて測定することができ
る。

【００２３】炎症反応においては活性化された血管内皮
細胞は接着分子を発現するとともに、ケモカインたとえ
ばIL-8を産生する。このケモカインは好中球や他の白血
球の遊走活性を有し炎症反応に関与する。従って、ケモ
カイン産生を抑制することも抗炎症作用に関わる。本発
明の化合物は血管内皮細胞からのケモカイン産生抑制作
用を有する。

【００２４】本発明の化合物の抗炎症剤としての活性
は、たとえばネズミのような動物に対して一般に炎症を
惹起することが知られている刺激剤によりもたらされる
浮腫の抑制効果を測定することにより示すことができ
る。刺激剤としては例えばアラキドン酸、ホルボールミ
リステートアセテート、キシレン、カプサイシン、カラ
キーナ、オキサゾロン、ジニトロフルオロベンゼンなど
である。

【００２５】本発明の化合物の対象とする疾患は、炎症
性疾患、アレルギー性疾患、疼痛性疾患である。例え
ば、（慢性）関節リウマチ、リウマチ様多発関節炎、変
形性関節症腰痛症、腱・腱鞘炎、骨関節炎、筋肉痛、神
経痛、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、乾癬、糸球体腎
炎、紅斑性狼瘡、硬皮症、喘息、手術後・外傷後の炎症
・腫脹、虚血再灌流傷害、Adult respirotory distress
syndrome などの治療・予防活性の優れた薬剤の提供に
ある。

【００２６】本発明の複素環誘導体を、先に述べた本発
明の用途に用いる場合、そのままもしくは自体公知の薬
学的に許容されうる担体、賦形剤、溶剤、外用基材など
と混合した医薬組成物として使用に供される。担体、賦
形剤としては例えばデンプン類、セルロース類、ラクト
ース、白糖、ブドウ糖、マンニトール、デキストリン、
炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、
アラビアゴム、トラガントゴム、ゼラチン、ポリビニル
アルコール、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグ
ネシウム、タルクなどがあげられ、溶剤、外用基材とし
ては例えば注射用水、プロピレングリコール、ポリエチ
レングリコール４００、エタノール、オリーブ油、ダイ
ズ油、ゴマ油、リン脂質、グリセリン、白色ワセリン、
プラスチレース、ポリスチレングリコール４０００、ス
テアリルアルコール、精製ラノリン、流動パラフィン、
シリコンゴム、アクリル酸ポリマー、カカオ脂、ウィテ
プゾルなどがあげられる。投与は、錠剤、カプセル剤、
散剤、細粒剤、顆粒剤、丸剤、シロップ剤などの経口投
与、注射剤、軟膏剤、テープ剤、スプレー剤、エアゾー
ル剤、坐剤などの非経口投与のいずれであってもよい。

【００２７】投与量は、投与対象、投与ルート、症状な
どによっても異なるが、約０．１ｍｇ〜５ｇ程度、好ま
しくは１ｍｇ〜１ｇ程度であり、これを１日１〜数回に
分けて、経口あるいは非経口投与する。

【００２８】

【実施例】以下実施例により本発明を詳細に説明する。
尚、次の実施例は本発明を説明するために挙げるもので
あって、本発明を制限するものではない。

【００２９】実施例１３- （３, ４- ジヒドロキシベンジル）ベンゾ［b ］チ
オフェン上記化合物（１）を下記方法により合成した。

【化６】

【００３０】（ａ）３- （３, ４- ジメトキシベンジ
ル）ベンゾ［b ］チオフェンの合成塩化亜鉛0.34g(2.5mmol)を減圧下加熱乾燥した後、ベン
ゾ［b ］チオフェン1.67g (12.5mmol)のクロロホルム溶
液(9ml) を加え、これに３, ４- ジメトキシベンジルク
ロリド 1.87g(10mmol)のクロロホルム溶液(9ml) を滴下
した。溶液を４時間加熱環流した後、1N塩酸を加え反応
を停止し、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥し溶媒を留去して得られた残渣をカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝97／
3 →95／5 ）で精製した。さらに酢酸エチル- ヘキサン
から再結晶し、３- （３, ４- ジメトキシベンジル）ベ
ンゾ［b ］チオフェン7 82.3mg(0.849mmol) を得た。収
率28％¹ H NMR(400MHz, CDCl_3, δ): 3.82(s, 3H), 3.86(s, 3
H), 4.14(s, 2H), 6.78-6.83(m, 3H), 6.99(s, 1H), 7.
31-7.37(m, 2H), 7.69-7.73(m, 1H), 7.83-7.87(m, 1
H).

【００３１】（ｂ）３- （３, ４- ジヒドロキシベンジ
ル）ベンゾ［b ］チオフェンの合成３- （３, ４- ジメトキシベンジル）ベンゾ［b ］チオ
フェン300mg(1.05mmol)の酢酸(10ml)-48 ％臭化水素酸
（3ml ）混合溶液を3.25時間加熱環流した。溶液を冷却
し蒸留水を加えエーテルで抽出した。有機層を飽和塩化
ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し溶媒を留去して得られた残渣をカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン／酢酸エチル＝95／5 →85/15 ）で精
製し、さらにローバーカラム(LiChroprep, Bタイプ)
（ヘキサン／酢酸エチル＝2 ／1 ）で精製した。活性炭
処理し、ジクロロメタンーヘキサンから再結晶して３-
（３, ４- ジヒドロキシベンジル）ベンゾ［b ］チオフ
ェン216mg (0.842mmol) を得た。収率80% 。

【００３２】mp: 52-54 ℃.¹ H NMR(400MHz, CDCl_3, δ): 4.06(s, 2H), 5.22(brs,
2H), 6.68-6.82(m, 3H), 7.01 (s, 1H), 7.29-7.36(m,
2H), 7.64-7.69(m, 1H), 7.82-7.88(m, 1H). IR(cm^-1): 1520, 1446, 1282, 1261, 1110, 766. MS(EI): 256. 元素分析（Ｃ₁₅Ｈ₁₂Ｏ₂Ｓとして）計算値（％）: Ｃ70.29 Ｈ4.72 測定値（％）: Ｃ72.45 Ｈ4.50

【００３３】実施例２３- （３, ４- ジヒドロキシベンジル）- １- メチルイ
ンドール上記化合物（２）を下記方法により合成した。

【化７】

【００３４】（ａ）３- （３, ４- ジベンジルオキシベ
ンジル）インドールの合成氷冷下インドール898mg(7.67mmol) のベンゼン溶液(15m
l)にエチルマグネシウムブロミド（THF 溶液）9.1ml(0.
93N, 8.4mmol) を加え10分撹拌した溶液に３,４- ジベ
ンジルオキシベンジルクロリド2.00g(5.90mmol) のベン
ゼン溶液(10ml)を加え20時間撹拌した。飽和塩化アンモ
ニウム水溶液を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出
し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して得られた残
渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル
＝19／1 ）で精製した。さらに酢酸エチル- ヘキサンか
ら再結晶し、３- （３, ４- ジベンジルオキシベンジ
ル）インドール773mg(1.84mmol) を得た。収率31％¹ H NMR(400MHz, CDCl_3, δ): 4.00(s, 2H), 5.09(s, 2
H), 5.12(s, 2H), 6.60-7.50(m, 18H).

【００３５】（ｂ）３- （３, ４- ジベンジルオキシベ
ンジル）- １- メチルインドールの合成水素化ナトリウム21mg(0.524mmol) のTHF 懸濁液(1ml)
に３- （３, ４- ジベンジルオキシベンジル）インドー
ル200mg(0.477mmol)のDMF 溶液(4ml) を滴下し１時間撹
拌した。ヨウ化メチル29.7μl(0.477mmol)を加え、1 時
間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を
停止し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を留去して得られた残渣をカラムクロマト
グラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝19/1）で精製して
３- （３, ４- ジベンジルオキシベンジル）- １- メチ
ルインドール146mg(0.337mmol)を得た。収率71％¹ H NMR(400MHz, CDCl_3, δ):3.70(s, 3H), 3.98(s, 2
H), 5.09(s, 2H), 5.12(s, 2H), 6.64(s, 1H), 6.76-6.
99(m, 3H), 7.04-7.08(m, 1H), 7.18-7.48(m, 12H).

【００３６】（ｃ）３- （３, ４- ジヒドロキシベンジ
ル）- １- メチルインドールの合成３- （３, ４- ジベンジルオキシベンジル）- １- メチ
ルインドール143mg (0.329mmol) をエタノール3ml 、酢
酸エチル1.5ml に溶解しパラジウム炭素存在下１時間常
圧で水素添加した。反応溶液をろ過し、溶媒を留去して
得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／
酢酸エチル＝8/2 →10/3）で精製した後、ジクロロメタ
ン- ヘキサンから再結晶して３- （３, ４- ジヒドロキ
シベンジル）- １- メチルインドール41.6mg(0.164mmo
l) を得た。収率50％。

【００３７】mp: 96.6-100.5℃.¹ H NMR(400MHz, CDCl_3, δ): 3.73(s, 3H), 3.99(s, 2
H), 4.89(s, 1H), 4.93(s, 1H), 6.69-6.79(m, 4H), 7.
06(dt, J=1.0, 7.6Hz, 1H), 7.21(dt, J=1.0, 7.6Hz, 1
H), 7.26-7.29(m, 1H), 7.49(d, J=7.8Hz, 1H). IR(cm^-1): 1520, 1284, 741. MS(EI): 253. 元素分析（Ｃ₁₆Ｈ₁₅ＮＯ₂として）計算値（％）: Ｃ75.87 Ｈ5.97 Ｎ5.53 測定値（％）: Ｃ76.06 Ｈ5.83 Ｎ5.75

【００３８】実施例３４- アミノ- １- （３, ４- ジヒドロキシベンジル）イ
ミダゾ［4,5-c ］ピリジン塩酸塩上記化合物（３）を下記方法により合成した。

【化８】

【００３９】（ａ）４- アミノ- １- （３, ４- ジベン
ジルオキシベンジル）イミダゾ［4,5-c ］ピリジンの合
成水素化ナトリウム107mg(2.66mmol) のTHF 懸濁液(3ml)
に４- アミノイミダゾ［4,5-c ］ピリジン２塩酸塩184m
g(0.888mmol)のDMF 溶液を滴下し１時間撹拌した。３，
４- ジベンジルオキシベンジルクロリド301mg(0.888mmo
l)を加え、19時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶
液を加え反応を停止し、クロロホルムで抽出し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して得られた残渣
をカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノー
ル＝98／2 ）で精製した。さらにクロロホルム- ヘキサ
ンから再結晶し、４- アミノ- １- （３, ４- ジベンジ
ルオキシベンジル）イミダゾ［4,5-c ］ピリジン183mg
(0.418mmol)を得た。収率47％。

【００４０】¹H NMR(400MHz, CDCl_3, δ):5.08(s, 2
H), 5.13(s, 2H), 5.15(s, 2H), 6.54(d, J=5.9Hz, 1
H), 6.67-6.73(m, 2H), 6.88(d, J=7.8Hz, 1H), 7.26-
7.44(m, 10H), 7.69(s, 1H), 7.80(d, J=5.9Hz, 1H). IR(cm^-1): 1651, 1605, 1518, 1481, 1270, 737.

【００４１】（ｂ）４- アミノ- １- （３, ４- ジヒド
ロキシベンジル）イミダゾ［4,5-c ］ピリジン塩酸塩の
合成４- アミノ- １- （３, ４- ジベンジルオキシベンジ
ル）イミダゾ［4,5-c ］ピリジン130mg (0.298mmol) を
メタノール7ml 、6N塩酸5ml 、アセトン5ml に溶解しパ
ラジウム炭素存在下１時間常圧で水素添加した。反応溶
液をろ過し、溶媒を留去して得られた残渣を活性炭処理
した後、メタノール- エーテルから再結晶して４- アミ
ノ- １- （３, ４- ジヒドロキシベンジル）イミダゾ
［4,5-c ］ピリジン41.6mg(0.164mmol) を得た。収率87
％。

【００４２】mp: 187-190 ℃.¹ H NMR(400MHz, DMSO-d_8, δ): 5.00(brs, 2H), 5.36
(s, 2H), 6.65(dd, J=1.9, 7.8Hz1H), 6.70-6.73(m, 2
H), 7.19(d, J=5.8Hz, 1H), 7.72(d, J=5.8Hz, 1H), 8.
53(s, 2H), 8.58(s, 1H), 13.3(s, 1H). IR(cm^-1): 1698, 1632, 1292, 1270, 1195, 590. MS(FAB): 257(M+1). 元素分析（Ｃ₁₃Ｈ₁₃Ｎ₄Ｏ₂Ｃｌとして）計算値（％）: Ｃ53.34 Ｈ4.47 Ｎ19.14 測定値（％）: Ｃ53.01 Ｈ4.73 Ｎ18.87

【００４３】実施例４４- アミノ- １- （４- ヒドロキシベンジル）イミダゾ
［4,5-c ］ピリジン上記化合物（４）を下記方法により合成した。

【化９】

【００４４】（ａ）４- アミノ- １- （４- ベンジルオ
キシベンジル）イミダゾ［4,5-c ］ピリジンの合成実施例３（ａ）と同様の方法により、４- アミノイミダ
ゾ［4,5-c ］ピリジン２塩酸塩200mg(0.965mmol)と４-
ベンジルオキシベンジルクロリド225mg(0.965mmol)より
４- アミノ- １- （４- ベンジルオキシベンジル）イミ
ダゾ［4,5-c ］ピリジン73mg(0.221mmol) を得た。収率
23％¹ HNMR(90MHz, CDCl_3, δ):5.05(s, 2H), 5.16(brs, 2
H), 5.22(s, 2H), 6.65(d, J=6Hz1H), 6.87-7.50(m, 9
H), 7.75(s, 1H), 7.84(d, J=6Hz, 1H). IR(cm^-1): 1630, 1516, 1485, 1450, 1369, 1241, 117
6, 1042, 741.

【００４５】（ｂ）４- アミノ- １- （４- ヒドロキシ
ベンジル）イミダゾ［4,5-c ］ピリジン5/4 塩酸塩の合
成実施例３（ｂ）と同様の方法により４- アミノ- １-
（４- ベンジルオキシベンジル）イミダゾ［4,5-c ］ピ
リジン46mg(0.139mmol) より４- アミノ- １- （４- ヒ
ドロキシベンジル）イミダゾ［4,5-c ］ピリジン5/4 塩
酸塩35.7mg(0.124mmol) を得た。収率90％。

【００４６】mp: 212-214 ℃.¹ H NMR(400MHz, DMSO-d_8, δ): 5.42(s, 2H), 6.75(d,
J=8.6Hz, 2H), 7.22(d, J=8.6Hz, 2H), 7.24(d, J=6.6
Hz, 1H), 7.72(d, J=6.6Hz, 1H), 8.53(s, 2H),8.60(s,
1H), 9.62(brs, 1H), 13.31(brs, 1H). IR(cm^-1): 1688, 1632, 1613, 1518, 787, 754, 700. MS(FAB): 241(M+1). 元素分析（Ｃ₁₃Ｈ_13.25Ｃｌ_1.25Ｎ₄Ｏとして）計算値（％）: Ｃ54.62 Ｈ4.67 Ｎ19.60 測定値（％）: Ｃ54.43 Ｈ4.93 Ｎ19.85

【００４７】実施例５４- アミノ- １- （３- ヒドロキシベンジル）イミダゾ
［4,5-c ］ピリジン上記化合物（５）を下記方法により合成した。

【化１０】

【００４８】（ａ）４- アミノ- １- （３- ベンジルオ
キシベンジル）イミダゾ［4,5-c ］ピリジンの合成実施例３（ａ）と同様の方法により、４- アミノイミダ
ゾ［4,5-c ］ピリジン２塩酸塩300mg(1.45mmol) と３-
ベンジルオキシベンジルブロミド402mg(1.45mmol) より
４- アミノ- １- （３- ベンジルオキシベンジル）イミ
ダゾ［4,5-c ］ピリジン281mg(0.849mmol)を得た。収率
74％¹ H NMR(400MHz, DMSO-d_8, δ): 5.01(s, 2H), 5.17(s,
2H), 5.24(s, 2H), 6.62(d, J=5.9Hz, 1H), 6.74(d, J
=2.4Hz, 1H), 6.76(d, J=7.8Hz, 1H), 6.93(dd,J=2.4,
7.8Hz, 1H), 7.24-7.38(m, 6H), 7.77(s, 1H), 7.82(d,
J=5.9Hz, 1H). IR(cm^-1): 1657, 1595, 1489, 1452, 1290, 1243, 770.

【００４９】（ｂ）４- アミノ- １- （３- ヒドロキシ
ベンジル）イミダゾ［4,5-c ］ピリジン塩酸塩の合成実施例３（ｂ）と同様の方法により４- アミノ- １-
（３- ベンジルオキシベンジル）イミダゾ［4,5-c ］ピ
リジン200mg(0.605mmol)より４- アミノ- １- （３- ヒ
ドロキシベンジル）イミダゾ［4,5-c ］ピリジン塩酸塩
119mg(0.430mmol)を得た。収率71％。

【００５０】mp: 265 ℃(dec).¹ H NMR(400MHz, DMSO-d_8, δ): 5.48(s, 2H), 6.63-6.
76(m, 3H), 7.11-7.22(m, 2H), 7.72(d, J=6.8Hz, 1H),
8.54(s, 2H), 8.61(s, 1H), 9.57(brs, 1H), 13.27(br
s, 1H). IR(cm^-1): 1692, 1682, 1624, 1591, 1483, 1348, 756,
743. MS(FAB): 241(M+1). 元素分析（Ｃ₁₃Ｈ₁₃ＣｌＮ₄Ｏとして）計算値（％）: Ｃ56.42 Ｈ4.73 Ｎ20.24 測定値（％）: Ｃ56.17 Ｈ4.47 Ｎ20.47

【００５１】実施例６４- アミノ- １- （３，４，５- トリヒドロキシベンジ
ル）イミダゾ［4,5-c］ピリジン上記化合物（６）を下記方法により合成した。

【化１１】

【００５２】（ａ）４- アミノ- １- （３，４，５- ト
リベンジルオキシベンジル）イミダゾ［4,5-c ］ピリジ
ンの合成実施例３（ａ）と同様の方法により、４- アミノイミダ
ゾ［4,5-c ］ピリジン２塩酸塩300mg(1.45mmol) と３，
４，５- トリベンジルオキシベンジルクロリド225mg(0.
965mmol)より４- アミノ- １- （３，４，５- トリベン
ジルオキシベンジル）イミダゾ［4,5-c ］ピリジン362m
g(0.668mmol ) を得た。収率46％¹ H NMR(400MHz, CDCl_3, δ):5.01(s, 4H), 5.05(s, 2
H), 5.11(s, 2H),5.14(s, 2H), 67(s, 2H), 6.49(d, J=
5.9Hz, 1H), 7.25-7.42(m, 15H), 7.68(s, 1H),7.80(d,
J=5.9Hz, 1H).

【００５３】（ｂ）４- アミノ- １- （３，４，５- ト
リヒドロキシベンジル）イミダゾ［4,5-c ］ピリジン塩
酸塩の合成実施例３（ｂ）と同様の方法により４- アミノ- １-
（４- ベンジルオキシベンジル）イミダゾ［4,5-c ］ピ
リジン300mg(0.553mmol)より４- アミノ- １- （３，
４，５- トリヒドロキシベンジル）イミダゾ［4,5-c ］
ピリジン塩酸塩18.7mg(0.060mmol) を得た。収率11％。

【００５４】mp: 209 ℃.¹ H NMR(400MHz, DMSO-d_8, δ): 5.30(s, 2H), 6.21(s,
2H), 7.15(d, J=7.3Hz, 1H), 71(d, J=7.3Hz, 1H), 8.
49(brs, 2H), 8.54(s, 1H), 13.03(brs, 1H). IR(cm^-1): 1684, 1460, 1038, 785. MS(FAB): 272(M+1). 元素分析（Ｃ₁₃Ｈ₁₃ＣｌＮ₄Ｏ₃として）計算値（％）: Ｃ50.58 Ｈ4.24 Ｎ18.15 測定値（％）: Ｃ50.32 Ｈ4.34 Ｎ18.23

【００５５】実施例７１- （３, ４- ジヒドロキシベンジル）インドール上記化合物（７）を下記方法により合成した。

【化１２】

【００５６】（ａ）１- （３, ４- ジベンジルオキシベ
ンジル）インドールの合成水素化ナトリウム200mg(5.0mmol)のTHF 懸濁液(5ml) に
インドール586mg(5.0mmol)のDMF 溶液(15ml)を滴下し２
時間撹拌した。３, ４- ジベンジルオキシベンジルクロ
リド1.69g(5.0mmol)を加え、30分撹拌した。飽和塩化ア
ンモニウム水溶液を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽
出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して
得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／
酢酸エチル＝9/1 ）で精製した後、酢酸エチル- ヘキサ
ンから再結晶して１- （３, ４-ジベンジルオキシベン
ジル）インドール1.71g(4.08mmol) を得た。収率82％¹ H NMR(400MHz, CDCl_3, δ): 5.03(s, 2H), 5.11(s, 2
H), 5.18(s, 2H), 6.51(s, 1H), 6.63(dd, J=2.0, 8.3H
z, 1H), 6.70(d, J=2.0Hz, 1H), 6.83(d, J=8.3Hz, 1
H), 7.04(s, 1H), 7.08-7.17(m, 2H), 7.23-7.36(m, 11
H), 7.40(d, J=7.3Hz, 2H), 7.64(d, J=8.3Hz1H). IR(cm^-1): 1522, 1433, 1325, 1272, 1139, 745, 731.

【００５７】（ｂ）１- （３, ４- ジヒドロキシベンジ
ル）インドールの合成実施例２（ｃ）と同様の方法により１- （３, ４- ジベ
ンジルオキシベンジル）インドール683mg(1.63mmol) よ
り１- （３, ４- ジヒドロキシベンジル）インドール31
1mg(1.44mmol) を得た。収率88％。

【００５８】mp: 111.6-117.5 ℃.¹ H NMR(400MHz, CDCl_3, δ): 5.12(brs, 2H), 5.20(s,
2H), 6.53(d, J=2.0Hz, 1H), 66(d, J=1.5Hz, 1H), 6.
62(dd, J=2.0, 8.3Hz, 1H), 6.77(d, J=8.3Hz,1H), 6.7
9-7.18(m3H), 7.27(d, J=8.3Hz, 1H), 7.63(d, J=7.8H
z, 1H). IR(cm^-1): 1526, 1450, 1288, 1193, 746. MS(EI): 239. 元素分析（Ｃ₁₅Ｈ₁₃ＮＯ₂として）計算値（％）: Ｃ75.29 Ｈ5.47 Ｎ5.85 測定値（％）: Ｃ75.04 Ｈ5.61 Ｎ5.86

【００５９】実施例８４- アミノ- １- （３, ４- ジヒドロキシベンジル）イ
ンドール上記化合物（８）を下記方法により合成した。

【化１３】

【００６０】（ａ）１- （３, ４- ジベンジルオキシベ
ンジル）- ４- ニトロインドールの合成実施例７（ａ）と同様の方法により４- ニトロインドー
ル500mg(3.08mmol) より１- （３, ４- ジベンジルオ
キシベンジル）- ４- ニトロインドール1.38g(2.96mmo
l) を得た。収率96％¹ H NMR(400MHz, CDCl_3, δ): 5.04(s, 2H), 5.13(s, 2
H), 5.25(s, 2H), 6.59(d, J=2.0Hz, 1H), 6.64(dd, J=
2.0, 8.3Hz, 1H), 6.86(d, J=8.3Hz, 1H), 7.19(t, J=
7.8Hz, 1H)7.24-7.43(m, 12H), 7.50(d, J=8.3Hz, 1H),
8.13(d, J=8.3Hz, 1H). IR(cm^-1): 1518, 1506, 1361, 1321, 1294, 1265, 737.

【００６１】（ｂ）４- アミノ- １- （３, ４- ジヒド
ロキシベンジル）インドールの合成実施例２（ｃ）と同様の方法により１- （３, ４- ジベ
ンジルオキシベンジル）- ４- ニトロインドール1.00g
(2.236mmol)より４- アミノ- １- （３, ４- ジヒドロ
キシベンジル）インドール274mg(1.08mmol) を得た。収
率48％。

【００６２】mp: 187.9-189.3 ℃.¹ H NMR(400MHz, DMSO-d_8, δ): 5.08(s, 2H), 5.18(s,
2H), 6.14(d, J=6.8Hz, 1H), 68-6.53(m, 3H), 6.59
(d, J=7.8Hz, 1H), 6.63(d, J=7.8Hz, 1H), 6.77(t, J=
7.8Hz, 1H), 7.13(d, J=2.9Hz, 1H), 8.76(s, 1H), 8.8
0(s, 1H). IR(cm^-1): 1603, 1499, 1375, 1265, 1114, 743. MS(EI): 254. 元素分析（Ｃ₁₅Ｈ₁₄Ｎ₂Ｏ₂として）計算値（％）: Ｃ70.85 Ｈ5.55 Ｎ11.02 測定値（％）: Ｃ70.62 Ｈ5.66 Ｎ10.80

【００６３】実施例９１- （３, ４- ジヒドロキシベンジル）ベンズイミダゾ
ール上記化合物（９）を下記方法により合成した。

【化１４】

【００６４】（ａ）１- （３, ４- ジベンジルオキシベ
ンジル）ベンズイミダゾールの合成実施例７（ａ）と同様の方法によりベンズイミダゾール
354mg(3.00mmol) より１- （３, ４- ジベンジルオキシ
ベンジル）ベンズイミダゾール1.06g(2.52mmol) を得
た。収率84％¹ H NMR(90MHz, CDCl _3, δ): 5.06(s, 2H), 5.14(s, 2
H), 5.21(s, 2H), 6.71-6.74(m, 2H), 6.87(d, J=7.8H
z, 1H), 7.20-7.43(m, 13H), 7.82(d, J=7.8Hz,1H), 7.
85(s, 1H).

【００６５】（ｂ）１- （３, ４- ジヒドロキシベンジ
ル）ベンズイミダゾールの合成実施例２（ｃ）と同様の方法により１- （３, ４- ジベ
ンジルオキシベンジル）ベンズイミダゾール600mg(1.43
mmol) より１- （３, ４- ジヒドロキシベンジル）ベン
ズイミダゾール259mg(1.08mmol) を得た。収率76％。

【００６６】mp: 190.5-192.1 ℃¹ H NMR(400MHz, DMSO-d_8, δ): 5.29(s, 2H), 6.61-6.
69(m, 3H), 7.14-7.22(m, 2H), 7.47-7.50(m, 1H), 7.6
2-7.65(m, 1H), 8.32(m, 1H), 8.92(brs, 1H). IR(cm^-1): 1504, 1280, 1197, 750, 741. 元素分析（Ｃ₁₄Ｈ₁₂Ｎ₂Ｏ₂として）計算値（％）: Ｃ69.99 Ｈ5.03 Ｎ11.66 測定値（％）: Ｃ69.48 Ｈ5.08 Ｎ11.45

【００６７】実施例１０５- アミノ- １- （３, ４- ジヒドロキシベンジル）ベ
ンズイミダゾール２塩酸塩および６- アミノ- １-
（３, ４- ジヒドロキシベンジル）ベンズイミダゾール
２塩酸塩上記化合物（１０）および（１１）を下記方法により合
成した。

【００６８】

【化１５】

【化１６】

【００６９】（ａ）１- （３, ４- ジベンジルオキシベ
ンジル）- ５- ニトロベンズイミダゾールおよび１-
（３, ４- ジベンジルオキシベンジル）- ６- ニトロベ
ンズイミダゾールの合成実施例７（ａ）と同様の方法により５- ニトロベンズイ
ミダゾール321mg(1.97mmol) より１- （３, ４- ジベン
ジルオキシベンジル）- ５- ニトロベンズイミダゾール
と１- （３, ４- ジベンジルオキシベンジル）- ６-
ニトロベンズイミダゾールの混合物を得、これをカラム
クロマトグラフィーにより分離し、１-（３, ４- ジベ
ンジルオキシベンジル）- ５- ニトロベンズイミダゾー
ル337mg(0.73mmol) と１- （３, ４- ジベンジルオキシ
ベンジル）- ６- ニトロベンズイミダゾール251mg(0.54
mmol))を得た。収率84％。

【００７０】１- （３, ４- ジベンジルオキシベンジ
ル）- ５- ニトロベンズイミダゾール)¹ H NMR(300MHz, CDCl_3, δ):5.09(s, 2H), 5.16(s, 2
H), 5.25(s, 2H), 6.67(d, J=2.1Hz, 1H), 6.72(dd, J=
1.5, 6.6Hz, 1H), 6.90(d, J=8.4Hz, 1H), 7.21(d, J=
8.9Hz, 1H), 7.26-7.44(m, 10H), 8.02(s, 1H), 8.13(d
d, J=2.2, 6.7Hz,1H), 8.72(d, J=2.2Hz, 1H). IR(cm^-1): 1520, 1338, 1265, 1141, 741.

【００７１】１- （３, ４- ジベンジルオキシベンジ
ル）- ６- ニトロベンズイミダゾール¹ H NMR(300MHz, CDCl_3, δ):5.09(s, 2H), 5.16(s, 2
H), 5.28(s, 2H), 6.69(d, J=2.2Hz, 1H), 6.77(dd, J=
2.2, 6.0Hz, 1H), 6.92(d, J=8.2Hz, 1H), 7.25-7.45
(m, 10H), 7.87(d, J=9.5Hz, 1H), 8.05(s, 1H), 8.18-
8.23(m, 2H). IR(cm^-1): 1518, 1342, 1259, 1141, 735.

【００７２】（ｂ）５- アミノ- １- （３, ４- ジヒド
ロキシベンジル）ベンズイミダゾール２塩酸塩の合成実施例３（ｂ）と同様の方法により１- （３, ４- ジベ
ンジルオキシベンジル）５- ニトロベンズイミダゾール
150mg(0.325mmol)より５- アミノ- １- （３,４- ジヒ
ドロキシベンジル）ベンズイミダゾール65.8mg(0.266mm
ol) を得た。収率69％。

【００７３】mp: 204.9-206.5 ℃(dec.).¹ H NMR(500MHz, DMSO-d_8, δ): 5.43-5.47(m, 2H), 6.
72-6.83(m, 3H), 7.08-7.43(m, 2H), 7.64-7.74(m, 1
H), 9.42(s, 1H). IR(cm^-1): 1531, 1444, 1303, 1238, 820. MS(FAB): 256(M+1). 元素分析（Ｃ₁₄Ｈ₁₅Ｃｌ₂Ｎ₃Ｏ₂として）計算値（％）: Ｃ51.24 Ｈ4.61 Ｎ12.80 測定値（％）: Ｃ50.93 Ｈ4.87 Ｎ12.49

【００７４】（ｃ）６- アミノ- １- （３, ４- ジヒド
ロキシベンジル）ベンズイミダゾール２塩酸塩の合成実施例３（ｂ）と同様の方法により１- （３, ４- ジベ
ンジルオキシベンジル）６- ニトロベンズイミダゾール
150mg(0.325mmol)より６- アミノ- １- （３,４- ジヒ
ドロキシベンジル）ベンズイミダゾール66.9mg(0.229mm
ol) を得た。収率71％。

【００７５】mp: 186.3-188.2 ℃(dec.).¹ H NMR(500MHz, DMSO-d_8, δ): 5.425(s, 1H), 5.434
(s, 1H), 6.67-6.76(m,3H), 7.07-7.23(m, 2H), 7.63-
7.72(m, 1H), 9.42-9.48(m, 1H). IR(cm^-1): 1508, 1439, 1367, 1280, 1199, 816. MS(FAB): 256(M+1). 元素分析（Ｃ₁₄Ｈ₁₅Ｃｌ₂Ｎ₃Ｏ₂として）計算値（％）: Ｃ51.24 Ｈ4.61 Ｎ12.80 測定値（％）: Ｃ51.33 Ｈ4.84 Ｎ12.58

【００７６】実施例１１血管内皮細胞からの接着分子発現抑制接着分子発現量は間接蛍光抗体法で測定した。ゼラチン
コートしたプラスチック製６穴プレートにヒト臍帯静脈
内皮細胞を培養した。実施例１、２の化合物はジメチル
スルホキシド、実施例３の化合物は精製水に溶解して培
地中に添加した。１０分間３７℃に保った後、IL-1β
３Ｕ/ｍｌ、もしくはTNF α5ng/mlおよびIL-4 0.3Ｕ／
ｍｌを培地に添加し、血管内皮細胞を刺激した。刺激後
２４時間後に細胞を回収し、１次抗体として抗ICAM-1抗
体（８４Ｈ１０）、もしくは抗VCAM-1抗体（１Ｇ１
１）を２次抗体としてＦＩＴＣラベル化マウスＩｇＧ抗
体を反応させた。間接蛍光抗体法にてＦＡＣＳｓｃａｎ
を用いて１００００個の細胞についてその蛍光強度を測
定し、細胞表面の接着分子発現量とした。結果を表１〜
４に示す。

【００７７】

【表１】

【００７８】

【表２】

【００７９】

【表３】

【００８０】

【表４】

【００８１】実施例１２血管内皮細胞からのケモカイン産生抑制ゼラチンコートしたプラスチック製６穴プレートにヒト
臍帯静脈由来血管内皮細胞を培養した。実施例１、２の
化合物はジメチルスルホキシドに溶解して培地中に添加
した。１０分間３７℃に保った後IL-1β ３Ｕ/ ｍｌ、
もしくはTNF α５ｎｇ/ ｍｌおよびIL-4 0.3 Ｕ/ ｍｌ
を培地に添加し、血管内皮細胞を刺激した。

【００８２】狙撃後２４時間後に細胞培養上清を回収
し、ヒトIL-8ＥＬＩＳＡキット（トーレ・フジバイオニ
クス）を用いてIL-8濃度を測定した。結果を表５に示
す。

【００８３】

【表５】

【００８４】実施例１３接触皮膚炎モデルＢＡＬＢ／Ｃマウスの雌、７週齢を使用した。ＤＡＹ−
０、ＤＡＹ−１に0.2％ジニトロフルオロベンゼン（DNF
B）アセトン- オリーブ油（４：１）溶液をマウス背部
に25μｌ塗布し、感作を行った。ＤＡＹ−５に耳の厚さ
を測定後、被験化合物１ｍｇ／ｅａｒ塗布を行い、直後
に0.2 ％DNFB溶液を右耳介に塗布し、２４時間後に耳の
厚さを測定した。耳浮腫率、浮腫抑制率は、下式のよう
に算出した。

【００８５】耳浮腫率（％）＝（惹起後の耳介の厚さ−
惹起前の耳介の厚さ）／惹起前の耳介の厚さ×１００浮腫抑制率（％）＝（化合物投与群の耳浮腫率−対照群
の耳浮腫率）／対照群の耳浮腫率×１００結果を表６に示す。

【００８６】

【表６】

【００８７】

【発明の効果】本発明の化合物は、接着分子発現抑制作
用を有し、医薬、特に抗炎症薬、抗リウマチ薬、抗アレ
ルギー薬として有用である。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 209/12 Ｃ０７Ｄ 209/12 233/56 233/56 235/08 235/08 333/54 333/54 471/04 １０５ 471/04 １０５Ｃ 495/04 １０５ 495/04 １０５Ａ (72)発明者守屋佳子神奈川県鎌倉市手広1111番地東レ株式会社基礎研究所内 (72)発明者田中利明神奈川県鎌倉市手広1111番地東レ株式会社基礎研究所内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）【化１】［式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄはそれぞれ独立して窒素原子あ
るいは炭素原子を表し、Ｘは、窒素原子あるいは炭素原
子を表し、ＹはＸが窒素原子のとき、窒素原子あるいは
炭素原子を表し、Ｘが炭素原子のとき、水素、炭素数１
〜４のアルキル基、炭素数６〜１５のアリール基、もし
くは炭素７〜１６のアリールアルキル基を有する窒素原
子、硫黄原子、あるいは酸素原子を表し、Ｒ_１は水素、
アミノ基、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数６〜１５
のアリール基、もしくは炭素７〜１６のアリールアルキ
ル基を有する置換アミノ基、チオール基、あるいは水酸
基を表し、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４はそれぞれ独立して水素、
水酸基、アミノ基、あるいはチオール基を表す］で表さ
れる複素環誘導体およびその薬理的に許容できる塩。
【請求項２】一般式（Ｉａ）【化２】［式中、Ｂ、Ｄ、Ｘ、Ｙ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、およびＲ
_４は前記定義に同じ］で表される請求項１記載の複素環
誘導体およびその薬理的に許容できる塩。
【請求項３】一般式（Ｉｂ）【化３】［式中、Ｙは水素、炭素数１〜４のアルキル基を有する
窒素原子、硫黄原子、あるいは酸素原子を表し、Ｒ_１は
水素、アミノ基、炭素数１〜４のアルキル基を有するア
ルキルアミノ基、チオール基、あるいは水酸基を表し、
Ｒ_２、Ｒ_３は前記定義に同じ］で表される請求項１記載
の複素環誘導体およびその薬理的に許容できる塩。
【請求項４】請求項１〜３記載の複素環誘導体あるい
はその薬理的に許容できる塩からなる医薬。
【請求項５】請求項１〜３記載の複素環誘導体あるい
はその薬理的に許容できる塩を有効成分とする抗炎症
薬。
【請求項６】請求項１〜３記載の複素環誘導体あるい
はその薬理的に許容できる塩を有効成分とする抗アレル
ギー薬。
【請求項７】請求項１〜３記載の複素環誘導体あるい
はその薬理的に許容できる塩を有効成分とする抗リウマ
チ薬。