JPH07500591A

JPH07500591A - 三環性キノキサリンジオン化合物

Info

Publication number: JPH07500591A
Application number: JP5507609A
Authority: JP
Inventors: 龍永田; 丹野　紀彦; 透高堂
Original assignee: 住友製薬株式会社
Priority date: 1991-10-23
Filing date: 1992-10-22
Publication date: 1995-01-19
Anticipated expiration: 2016-12-25
Also published as: WO1993008188A1; AU2793992A; KR100255414B1; JP3241381B2; JPH05117276A; EP0642508A1; CA2120915A1; US5616586A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】二環性キノキサリンジオン化合物産業上の利用分野本発明はＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−〇−アスパラギン酸）受容体やＡＭＰＡ（２− アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキサゾールプロピオン駿）受容体などのグルタミン酸受容体の選択的拮抗剤である新規な二環性キノキサリンジオン類に関する。特に、本発明により供される化合物はＮＭＤＡ受容体のストリキニンー非感受性グリシン調節サイトにおけるグリシン作用を拮抗し、そのため虚血状態あるいは低酸素状態例えば脳卒中、低血糖症、心停止、あるいは物理的外傷により生じる中枢神経系の損傷を軽減するのに特に有用である（Ｊ、マツキュロック、Ｂｒ、Ｊ、ＣＩ　ｉｎ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、３４．１０６（１９９２）参照）。

本化合物はまたてんがん、ハンチントン舞踏病、パーキンソン氏病、アルツハイマー病などの多（の神経細胞変性障害の治療に有用である（Ｇ、ジョンソン、Ａｎｎｕ、Ｒｅｐ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、２４．４１（１９８９）およびＧ、ジョンソンおよびＣ，Ｆ、ビッグ、同上、２６．１１．（１９９１））。本化合物は近年の研究、例えば、Ａ、ＨディッケンランおよびＥアイダール、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ　Ｌｅｔｔ、、１２１．２６３（１９９１）、ＲドルラスおよびＰ、スフルニツク、ＥｕｒＪ、Ｐｈａｒｍａｃｏ１．．１８５．１（１９９０）、Ｊ、Ｈケーンら、Ｅｕ　ｒ、　Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、］、９３．２８３（１９９１）、Ｐ、Ｈハントノンら、Ｂｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、１０３．２０３７（１９９１）に示される様に、そのＮＭＤＡ−グリノン拮抗反応に基づく鎮痛、抗うっ、抗不安、抗分裂作用も有しうる。これらの研究ではＮＭＤＡ受容体のグリノン結合サイトに影響をあたえる試薬はこのような作用を示した。ンナプトゾームがらのグルタミン酸および／あるいはグリノンの過剰な放出はＮＭＤＡ受容体−Ｃａ　”ｆヤネル複合体の過剰励起、ついで細胞内への膨大なＣａ ’“流入を起こし、そのため神経細胞死が起こる。本発明で述べるＮＭＤＡ−グリノン拮抗剤はＮＭＤＡ受容体−チャネル複合体のグリノン調節サイトからのＣａ”流入量を明らかに調整して神経細胞の正常な活性を維持する。従って、本発明の化合物は上記の疾病の他にグルタミン酸および／またはグリシンの過剰放出により起こるヒトを含む動物の種々の疾病の強力な治療薬非置換二環性キノキサリンジオン類である６、７−シヒドローＬＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅコキノキサリン−２，３−ジオンおよび５．６−シヒドローＩＨ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ−キノキサリン−２，３−ジオンはＡ　リチャードノン。

ジュニアとＥＤ、アムスツッツのＪ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、２５．１１３８とＡ、リチャードノン、ジュニアの同、２５．２５８９（１９６５）に各々開示されている。アミン置換五環性キノキサリンジオンである６、７−シヒドロー６−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−１８，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅｌキノキサリン−２，３−ジオンはＷｏ　９０／１５０５８とＭ、ＷムーンらのＪ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、３５．１０７６（１９９２）に、ドパミン様およびセロトニン様活性のある一連のイミダゾキノリノン類と関連化合物の一例として開示されており、特に選択的かつ強力なり。

作動薬として開示されている。そこに開示の化合物は現在のところグルタミン酸受容体に対する拮抗作用があるとは予測されておらず、またグルタミン酸受容体とドパミン受容体の両者に交差親和性を示す化合物は知られていない。

ある種のキノキサリンジオン類とベンゾ［１，２−ｆ］キキノサリンノオン類はＡＭＰＡ受容体やＮＭＤＡ受容体のグリシン調節サイトを含むグルタミン酸受容体に対して拮抗作用を持つことが知られている（例えば、ＤＥ、ペリグリニージアンビニトロらのＢｒ、Ｊ、Ｐｈａ　ｒｍａｃｏ　Ｌ、９８．１２８０１９８９）、Ｍ。

Ｊ　、　ノエ７ダウンらのＥｕｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、１ヱ４．１９７（１９８９）。

Ｙヨネダとに、オギ久Ｂｉｏｃｈｅｒｎ、Ｂｉｏｐｈｙｓ、Ｒｅｓ、Ｃｏｍｍｕｎ、。

１６４．８４１（１９８９）およびＭ、Ｊノエアダウンらの５ｃｉｅｎｃｅ、２４７゜５７１（１９９０））。

発明の開示本発明は化学式１て示される新規キノキサリン７オン類およびその薬理的に許容しつる塩に関する。

式中、Ｘはアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、水酸基、アミノ基、アルキノげミノ基、アルコキシ基、アルカノイル基、アルコキノカルボニル基、スルファモイル基、カルバモイル基、アルキルカルバモイル基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルファモイル基、アルキルスルホニルアミノ基、またはアシルアミノ基。

Ｒ１は水素原子、アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、アルコキン基、アルカノイル基、アルコキンカルボニル基、スルファモイル基、カルバモイル基、アルキルカルバモイル基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルファモイル基、アルキルスルホニルアミノ基、またはアシルアミノ基。

Ｒ２は水素原子、アルキル基、ノクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、／クロアルキルアルキル基、了り−ルアルキル基、置換されたアリールアルキル基、アリール基、または置換されたアリール基；Ｗは水素Ｉｌｌ、ＣＯ２Ｒ’ 、ＣＯ２Ｙ　、　ＣＯＮ　Ｒ３Ｒ’、Ｃ０ＮＲ３Ｙ、Ｃ０Ｎ（ＯＲ３）Ｒ４、ＣＯＲ３、ＣＮ、テトラゾリル基、または置換されたアルキル基：Ｒ３とＲ４は独立して水素原子、アルキル基、ノクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ノクロアルキルアルキル基、アリールアルキル基、置換されたアリールアルキル基、アリール基、置換されたアリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアリール基、置換されたヘテロアリール基、ｌｔ換されたヘテロアリールアルキル基、またはヘテロシクロアルキル基；Ｙはモノ置換アルキル基またはジ置換アルキル基：およびｎは０か１の整数。

ここで用いる「アルキル基」は炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖アルキル基を含む。その具体例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、５ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルである。

ここで用いる「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含み、特に塩素と臭素である。

ここで用いる「アルコキン」は炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖アルコキシ基を含み、その具体例はメトキン、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキン、５ｅＣ −ブトキン、ｔｅｒｔ−ブトキン、ネオベントキノ、ペントキシおよびヘキソキンである。

ここで用いる「アルカノイル基は炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖アルカノイル基を含み、その具体例はホルミル、アセチル、プロパノイル、ｎ−ブタノイルおよびピバロイルである。

ここで用いる「アルコキノカルボニル」は炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖アルコキンカルボニル基を含み、その具体例はメトキノカルボニル、エトキノカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキンカルボニル、５ｅｃ−ブトキンカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキンカルボニルである。

ここで用いる「アルキルチオ」は炭素数１〜６の＠鎖または分枝鎖アルキルチオ基を含み、その具体例はメチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、５ｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ネオペンチルチオ、ｎ −ペンチルチオおよびｎ−へキンルチオである。

ここで用いる「アルキルスルフィニル」は炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖アルキルスルフィニル基を含み、その具体例はメチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、５ｅｃ−ブチルスルフィニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル、ネオペンチルスルフィニル、ｎ −ペンチルスルフィニルおよびｎ−へキノルスルフィニルである。

ここで用いる「アルキルスルホニル」は炭素数１〜６の直鎮または分枝鎖アルキルスルホニル基を含み、その具体例はメチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ −プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、５ｅｃ−ブチルスルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ネオペンチルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニルおよびｎ−へキンルスルホニルである。

ここで用いる「アルキルカルバモイル」はそのアルキル部分が炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖アルキル基であるモノまたはジアルキルカルバモイル基を含み、その具体例はメチルカルバモイル、メチルエチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、ジイソプロピルカルバモイルおよびヘキシルカルバモイルである。

ここで用いる「アルキルスルファモイル」は１個または２個の炭素数１〜６のｔｉｅまたは分枝鎖アルキル基で置換されたスルファモイル基を含み、その具体例はメチルスルファモイル、メチルエチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、プロピルスルファモイル、ノイソプロビルスルファモイルおよびヘキシルスルファモイルである。

ここで用いる「アルキルスルホニルアミノ」は炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖アルキルスルホニルアミノ基を含み、その具体例はメチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、ｎ−プロピルスルホニルアミノ、インプロピルスルホニルアミノ、５ｅｃ−ブチルスルホニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノ、ネオペンチルスルホニルアミノ、ｎ−ペンチルスルホニルアミノおよびｎ− ヘキシルスルホニルアミノである。

ここで用いる「アノルアミノ」は炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖アルカノイルアミノ基を含む。ここで用いる「アシルアミノ」は炭素数７〜１１のアロイルアミノ基を含む。その具体例はホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ、５ｅＣ−ブタノイルアミノ、ｎ−ペンタノイルアミノ、ｎ−ヘキサノイルアミノ、ベンゾイルアミノおよび１−または２−ナフトイルアミノである。

ここで用いる「ンクロアルキル」は炭素数３〜７のンクロアルキル基を含み、その具体例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロへブチルである。

ここで用いる「アルケニル」は炭素数２〜６の直鎖または分枝鎖アルケニル基を含み、その具体例はビニル、アリル、１−プロペニルおよび１−．２−、または３−ブテニルである。

ここで用いる「アルキニル」は炭素数２〜６の直鎖または分枝鎖アルキニル基を含み、その具体例はエチニル、プロパルギル、１−プロピニル、ブチニルおよびペンチニルである。

ここで用いる「シクロアルキルアルキル」はシクロアルキル基と結合した直鎖または分枝鎖アルキル基で１３個以下の炭素原子を含むものを含み、その具体例はノクロブロビルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチルおよびシクロへキンルブロビルである。

ここで用いる「アリールアルキル」はアリール基の結合した直鎖または分枝鎖アルキル基で１５以下の炭素原子を含むものを含み、その具体例はベンジル、フェニルエチル、１−または２−ナフチルメチル、および１−または２−ナフチルプロピルである。

ここで用いる「アリール」は１０以下の炭素原子を含むアリール基を含み、その具体例はフェニル、および１−または２−ジメチルである。

ここで用いる「ヘテロアリール」は４以下の窒素原子を含む５または６員環ヘテロアリール基、あるいは２以下の窒素原子、１以下の酸素原子、および／または１以下のイオウ原子を含む５または６員環へテロアリール基を含む。「ヘテロアリールＪはまた３以下の窒素原子、１以下の酸素原子、および／または１以下のイオウ原子を含むベンゼン環縮合５また６員環へテロアリール基を含む。その具体例はビリノル、キノリル、イソキノリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ビラノニル、ピロリル、インドリル、ピラニル、フリル、ベンゾフリル、チェニル、ベンゾチェニル、イミダゾリル、オキサシリル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ベンゾオキサシリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリルおよびベンゾトリアゾリルである。

ここで用いる［ヘテロアリールアルキル」基はへテロアリール基が結合した６以下の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルキル基を含む。ヘテロアリール基は前記と同意義である。具体例はピリジルメチル、キノリルエチル、イソキノリルプロピル、ピリダジニルメチル、ピリミジニルエチル、ピラジニルプロピル、ピロリルメチル、インドリルエチル、ピラニルプロピル、フリルメチル、ベンゾフリルエチル、チェミノげロピル、ベンゾチェニルメチル、イミダゾリルエチル、オキサシリルプロピル、チアゾリルメチル、イソキサゾリルメチル、イソチアゾリルエチル、オキサジアゾリルエチル、チアジアゾリルプロピル、テトラゾリルメチル、ベンゾオキサシリルエチル、ベンゾチアジンルプロビル、ベンゾイソキサゾリルメチル、ベンゾイソチアゾリルエチル、ベンゾイミダゾリルプロビルおよびベンゾトリアゾリルメチルである。

ここで用いる「ヘテロシクロアルキル」基は６以下の炭素原子と窒素原子、酸素原子およびイオウ原子がら選ばれる１〜２個の異項原子を含むヘテロシクロアルキル基を含む。具体例はピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニルおよびジチアニルである。

ここで用いる「ヘテロシクロアルキル」はまた１０以下の炭素原子と窒素原子、酸素原子およびイオウ原子がら遍ばれる１〜２個の異項原子を含む、ベンゼン環の縮合したヘテロシクロアルキル基も含む。具体例はインドリニル、インインドリニル、テトラヒドロ−１−キノリニルおよびテトラヒトＤ−２−キノリニル、テトラヒドロキノキサリニルである。

ここで用いる「アルキルアミノ」基はそのアルキル部分が炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖アルキル基であるモノ−およびシアルキノげミノ基を含む。具体例はメチノげミノ、メチルアミノげミノ、ジェチノげミノ、プロピノげミノ、ジイソプロピルアミノおよびヘキソルアミノである。

Ｗの定義で用いた「置換アルキル」基とＹの定義で用いた「モノ置換アルキル」基のアルキル基は炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖アルキル基を含む。具体例はメチル、エチル、プロピルおよびブチルである。

Ｗの定義で用いた「置換アルキル」基の置換基としては、ＣＯ２Ｒ１、ｃｏｚｙ。

ＣＯＮＲ３Ｒ４、Ｃ０ＮＲ”ＹＳＣＯＮ（ＯＲすＲ４、ＣＯＲ３、ＣＮ５ＮＲ” ＣＯ２Ｒ４゜ＮＲ”Ｃ０ＮＲ’Ｒ’、フタルイミド、ヘテロアリール、置換へテロアリール、ヘテｏ　シフｏ　７／ｌ／＋／Ｉ／、ＮＲ３Ｒ４、Ｎ　Ｒ’　Ｓ　Ｏｔ　Ｒ’、ＮＲ３ＣＯＲ’、ＮＲ”ＣＯＹ。

ＮＲ”Ｃ０Ｃ０＊Ｒ’、ＮＲ”Ｃ０ＣＯＮＲ’Ｒ’、ＮＲ”Ｃ０ＣＯＲ’、ＯＲ３，０ＣＯＲ”、０ＣＯＹ、０ＣＯｚＲ３，０ＣＯＮＲ”Ｒ４，０ＣＯＣＯｔＲ ”、ｏｃｏｃ。

Ｒ３，０ＣＯＣＯＮＲ’Ｒ’、０３ＯｔＲ”、ＰＯ（ＯＲ”）２、ＳＲ”、ＳＯＲ”、５ｏｔＲ３、ＳＯ，Ｒ”、Ｓ　Ｏ！　Ｎ　Ｒ３Ｒ’、Ｃ１、ＢｒおよびＩを含み、式中、Ｈｓ、ＲａおよびＲ８は独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリール、１換アリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、置換へテロアリール、置換へテロアリールアルキルあるいはへテロシクロアルキル。

Ｙはモノ置換アルキル、またはジ置換アルキルである。

ここでＹの定義に用いた「モノ置換アルキル」基の置換基はＣＯ２Ｒ３、Ｃ０ＮＲＳ　Ｒ４、Ｃ０Ｒ１、ＣＮ、ＮＲｊＣＯｔＲ’、ＮＲ３Ｃ０２Ｒ４Ｒｊ、フタルイミド、ＮＲ”Ｒ４、ＮＲ，’ＳＯ，Ｒ４、ＮＲ’ＣＯＲ’、ＯＲコ、ＯＣα Ｒ’、　ＯＣＯｘ　Ｒ’および０ＣＯＮＲ３Ｒ４を含み、式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前記と同意義である。

Ｙの定義に用いた「ジ置換アルキル」基のアルキル基は、炭素数１〜４のｉＩｉ［鎮または分枝鎖アルキル基を含み、具体例は１．１−）置換メチル、１．１− ジ置換エチル、１．２−ジ置換エチルおよび２，２−ジ置換エチルである。

Ｙの定義に用いた「ジ置換アルキル」基の置換基はそれぞれ独立してＣ０２Ｒ” 、ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＣＯＲ３、ＣＮ、ＮＲ３Ｃ０２Ｒ’、ＮＲ３Ｃ０ＮＲ’Ｒ’ 、フタルイミド基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基、Ｎ　Ｒ３Ｒ１、ＮＲ３５Ｏ２Ｒ４、ＮＲ３ＣＯＲ’、ＯＲ３，０ＣＯＲ，３，０ＣＯｔＲｓおよｒＦＯＣＯＮＲ”Ｒ” ｅ含ｈ、式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前記と同意義である。

置換アリール基、置換子り−ルアルキル基、置換へテロアリール基あるいは置換ヘテロアリールアルキル基の置換基数はそれぞれ３以下であり、置換基としてはアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、水酸基、メルカプト基、アミノ基、アルキルアミノ基、アルコキシ基、アルカノイル基、アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、スルファモイル基、カルバモイル基、アルキルカルバモイル基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルファモイル基、アルキルスルホニルアミノ基、アシルアミノ基、置換アルキル基、置換アルケニル基および置換アルキニル基を含み、式中、「置換アルキル」基のアルキル基は炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖アルキルを含み、「置換アルキル」基の置換基は、アミノ、アルキルアミノ、アルコキンカルボニル、カルボキンおよびカルバモイルを含む。「置換アルキル」の具体例はメトキシカルボニルメチル、カルボキシメチル、α−エトキンカルボニルエチル、β−エトキシカルボニルエチル、α−カルボキシエチル、β−カルボキシエチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、α−アミノエチル、β−アミノエチル、α−メチルアミノエチル、β−エチルアミノエチル、α−エチルアミノエチルおよびカルバモイルメチルである。［置換アルケニルｊ基のアルケニル基は炭素数２〜５の直鎖または分枝鎖アルケニル基を含み、「置換アルケニルＪ基の置換基としてはアミン、アルキルアミノ、アルコキンカルボニル、カルボキノおよびカルバモイルを含む。「置換アルケニル」基の具体例はメトキンカルボニルビニル、カルボキシビニル、ａ−エトキシカルボニルビニル、α−カルボキシビニル、３−アミノプロペニル、３−メチルアミノプロペニル、３−ジエチルアミンプロペニルおよび４−カルバモイルブテニルが挙げられる。「置換アルキニル」基のアルキニル基は炭素数２〜５の直鎖または分枝鎖アルキニル基を含み、「置換アルキニル」基の置換基はアミノ、アルキルアミノ、アルコキンカルボニル、カルボキンおよびカルバモイルを含む。「置換アルキニル」基の具体例はメトキンカルボニルエチニル、カルボキノエチニル、３− アミノ−１−プロピニル、３−メチルアミノ−１−プロピニル、３−ジエチルアミノ−１−プロピニルおよび４−カルバモイル−１−ブチニルが挙げられる。

「薬理的に許容しうる塩」とは、非毒性酸付加塩または塩基付加塩を示す。

化学式１で示される化合物と非毒性塩を生成する酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸等の無機酸や酢酸、ノユウ酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マロン酸、フマル酸、マレイン酸等の有機酸が挙げられる。一方、非毒性塩基付加塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、アルミニウム、バリウム塩等の無機金属塩やアンモニウム、トリエチルアンモニウム、テトラブチルアンモニウム、ピリジニウム、ピロリジニウム、ピペリジニウム塩等の有機四級アンモニウム塩が挙げられる。

本発明の化合物は少な（とも１つの不斉中心を有しうる。そのような化合物はエナンチオマーとして存在する。本発明の化合物が２つ以上の不斉中心を有する場合は、ノアステレオマ−としても存在し得る。これらの化合物の異性体、エナンチオ−およびジアステレオマー混合物もまた本発明に包含される。

本発明の範囲内の化合物の例と１）ては、以下のものが挙げられる。

８−ブロモ−５，６−ジヒドｏ−ＩＨ−ピｏｏ［１，２，３−ｄ　ｅｌキノキサリン−２，３−′）オン；８−ブロモ−５−メトキンカルボニル−５，６−シヒドローＩＨ−ピロロ［１゜２．３−ｄｅｌキノキサリン−２，３−ジオン。

８−ブロモ−５−カルボキン−５，６−シヒドローＩＨ−ピロロ［１，２，３− ｄｅ］キノキサリン−２，３−ジオン；８−ブロモ−５−フタルイミドメチル−５，６−シヒドローＩＨ−ピロロ［１゜２．３−ｄｅ］キノキサリン−２，３−ジオン。

８−ブロモ−５−ベンジルカルバモイル−５，６−ンヒドローＩＨ−ピロロ［１゜２．３−ｄｅコキノキサリン−２，３−ジオン；８−ブロモ−５−（２−フェニルエチルカルバモイル）−５，６−シヒドローＩＨ−ピｏｐ［１，２，３−ｄ　ｅｌキノキサリン−２，３−ジオン：８−ブロモ−５−（フェニルカルバモイル）−５，６−ンヒドローＩＨ−ピロロ［１゜２．３−ｄｅｌキノキサリン−２，３−ジオン。

８−ブロモ−５−アミノメチル−５，６−シヒドローＩＨ−ピロロ［１，２，３ −ｄｅ］キノキサリン−２，３−ジオン塩酸塩；８−ブロモ−５−メトキシカルボニルメチル−５，６−シヒドローＩＨ−ピロ０［１，２゜３−ｄｅコキノキサリン−２，３−ジオン；８−ブロモ−５−カルボキシメチル−５，６−シヒドローＩＨ−ピロロ［１，２゜３−ｄｅコキノキサリン−２，３−ジオン。

８−ブロモ−５−カルバモイルメチル−５，６−シヒドローＩＨ−ピロロ［１゜２．３−ｄｅ］キノキサリン−２，３−ジオン。

８−ブロモ−５−フェニルカルバモイルメチル−５，６−シヒドローＩＨ−ピｏｏ［１，２，３−ｄ　ｅ］キキノサリン−２，３−ジオン。

８−ブロモ−５−ベンジルカルバモイルメチル−５，６−シヒドローＩＨ−ピ’ Ｏ［１，２，３−ｄ　ｅコキノキサリン−２，３−ジオン：８−ブロモ−５−（Ｎ’　−フェニルウレイドメチル）−５，６−シヒドローＩＨ−ピロｏ［ｌ、　２．３−ｄ　ｅ］キキノサリン−２，３−ジオン；８−ブロモ−５−ベンゾイルアミノメチル−５，６−シヒドローＩＨ−ピロロ［１゜２．３−ｄｅｌキノキサリン−２，３−ジオン。

８−ブロモ−５−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチル）−５，６−シヒドローＩＨ−ピｏｏ［ｌ、　２．３−ｄ　ｅ３キノキサリン−２，３−ジオン；９−ブロモ−５−メトキンカルボニル−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキノサリン−２，３−ジオン：９−ブロモ−５−カルボキン −６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２゜３−ｄｅｌキノキサリン− ２，３−ジオン：９−ブロモ−５−フェニルカルバモイル−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキノサリン−２，３−ジオン；９ −ブロモ−５−ベンジルカルバモイル−６，７−ンヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキノサリン−２，３−ジオン。

９−ブロモ−５−フェネチルカルバモイル−６，７−ノヒドローＬＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキノサリン−２，３−ジオン：９−ブロモ−５− メトキシカルボニルメチル−６，７−ジヒドロ〜ＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキノサリン−２，３−ジオン；９−ブロモ−５−カルボキシメチル−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１゜２．３−ｄｅ］キノキサリン −２，３−ジオン：９−ブロモ−５−カルバモイル−６，７−ノヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２゜３−ｄｅコキノキサリン−２，３−ジオン：９−ブロモ −５−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル）−６，７−シヒドローＩＨ１５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキノサリ：／−２，３−ジオン：９−ブロモ−５− フェニルカルバモイルメチル−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキノサリン２．３−’）ｋン；９−ブロモ−５−フタルイミドメチル−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキノサリン−２，３−ジオン：９−ブロモ−５−アミノメチル−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２゜３−ｃｌｅ］キノキサリン−２，３−ジオン塩酸塩；９−ブロモ−５−ベンゾイルアミノメチル−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ −ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキノサリン−２，３−ジオン：９−ブロモ− ５−（Ｎ’　−フェニルウレイドメチル）−６，７−シヒドローＩＨ。

５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキノサリ：／−２，３−ジオン。

９−ブロモ−５−エトキシカルボニルエチル−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ− ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキノサリン〜２．３−ジオン：９−ブロモ−５ −カルボキンエチル−６，７−シヒドローＬＨ，５Ｈ−ピリド［１゜２．３−ｄｅ］キノキサリン−２，３−ジオン：９−ブロモ−５−ンクロへキノルカルバモイルー６．７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ビリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキノサリン−２，３−ジオン；９−ブロモ−５−ヒドロキシメチル−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１゜２．３−ｄｅｌキノキサリン−２，３−ジオン。

９−ブロモ−５−メチルスルホニルオキシメチル−６，７−シヒドローＩＨ１５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキノサリン−２，３−ジオン。

９−ブロモ−５−ヨードメチル−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２゜３−ｄｅｌキノキサリン−２，３−ジオン；９−ブロモ−５−（０−２−テトラヒドロピラニル−Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチル）−６，７−ジヒド０ −ＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキノサリン−２，３−ジオン：９−ブロモ−５−［（Ｉｓ）−１−メトキシカルボニル−２−フェニルエチルカルバモイル］−６，７−ジヒド０−ＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキノサリン−２，３−ジオン；９−ブロモ−５−［（ＩＲ）−１−メトキンカルボニル−２−フェニルエチルカルバモイル］−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅｌキノキサリン−２，３−ジオン；９−ブロモ−５−二トキサリルアミノメチル−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ− ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキノサリン−２，３−ジオン：９−ブロモ−５ −オキサロアミノメチル−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３ −ｄｅ］キノキサリン−２，３−ジオン：９−ブロモ−５−ンクロプロピルカルバモイル〜６．７−シヒドローＬＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキノサリン−２，３−ジオン；９−ブロモ−５−（ｍ−エトキンカルボニルフェニルカルバモイル）−６，７−ジヒドｏ−ＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−２，３−ジオン。

９−ブロモ−５−（ｍ−カルボキンフェニルカルバモイル）−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキノサリン−２，３−ジオン：９−ブロモ−５−［（Ｉｓ）−１−カルボキシ−２−フェニルエチルカルバモイル］−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキノサリン−２゜３−ジオン：９−ブロモ−５−［（ＩＲ）−１−カルボキシ−２−フェニルエチルカルバモイル］−６，７−ジヒドＤ−ＬＨ，５Ｈ−ピリド［１゜２．３−ｄｅｌキノキサリン−２゜３−ジオン。

９−ブロモ−５−ベンジルカルバモイルメチル−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ −ピリド［１，２，３−ｄｅｌキノキサリン−２，３−ジオン：９−ブロモ−５ −ベンジルメチルカルバモイルメチル−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３−ジオン：９−ブロモ−５−シクロプロピルカルバモイルメチル−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１゜２．３−ｄｅｌキノキサリン−２，３−ジオン；９−ブロモ−５−（ｍ−エトキンカルボニルフェニルカルバモイルメチル）−６゜７−ジヒドｏ−ＩＨ，５Ｈ− ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３−ジオン：９−ブロモ−５−（ｐ−エトキシカルボニルフェニルカルバモイルメチル）−６゜７−ジヒドｏ−ＬＨ，５Ｈ−ピリド［１，２゜３−ｄｅｌキノキンリ：／−２，３−ジオン：９−ブロモ−５−（０−エトキンカルボニルフェニルカルバモイルメチル）−６゜７−ジヒドｏ−ＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅｌキノキサリン−２，３−ジオン。

９−ブロモ−５−（０−カルボキンフェニルカルバモイルメチル）−６，７−シヒドローＬＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３−ジオン；９−ブロモ−５−（ｍ−カルボキンフェニルカルバモイルメチル）−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−２，３ −ジオン；９−ブロモ−５−（ｐ−カルボキンフェニルカルバモイルメチル）− ６，７−ジヒド［：Ｉ−ＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリ：／−２，３−ジオン；９−ブロモ−５−カルバモイルメチル−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３−ジオン；９−ブロモ−５−メチルフェニルカルバモイルメチル−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３−ジオン。

９−ブロモ−５−ノクロヘキシルカルバモイルメチル−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｃ３　ｅ］キキンサリン−２，３−ジオン。

９−ブロモ−５−（０−スルファモイルフェニルカルシくそイルメチル）−６，７−ジヒドｏ−ＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３−ジオン：９−ブロモ−５−（ｍ−スルファモイルフェニルカルバモイルメチル）−６，７ −ジヒドｏ−ＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３ −ジオン：９−ブロモ−５−（ｐ−スルファモイルフェニルカルバモイルメチル）−６，７ −ジヒドｏ−ＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−２，３− ジオン：９−ブロモ−５−（ｏ−メトキンフェニルカルバモイルメチル）−６，７−ジヒド０−ＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅｌキノキサリン−２，３−ジオン；９−ブロモ−５−（ｍ−メトキンフェニルカルバモイルメチル）−６，７− ジヒドｏ−１，Ｈ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３ −ジオン；９−ブロモ−５−（ｐ−メトキンフェニルカルバモイルメチル）−６，７−ジヒドｏ−ＬＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅｌキノキサリン−２，３−ジオン；９−ブロモ−５−（０−アセチルフェニルカルバモイルメチル） −６，７−シヒドローＬＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン −２，３−ジオン：９−ブロモ−５−（ｍ−アセチルフェニルカルバモイルメチル）−６，７−ジヒドｏ−ＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３−ジオン：９−ブロモ−５−（ｐ−アセチルフェニルカルバモイルメチル）−６，７−ジヒドｏ−１）（，５）（−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅｌキノキサリン−２，３−ジオン：９−ブロモ−５−（Ｎ−ヒドロキノカルバモイルメチル）−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３−ジオン；９−ブロモ−５−（Ｏ−メチル−Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチル）−６，７−ジヒドｏ−ＬＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３− ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３−ジオン：トランス−９−ブロモ−５−メトキンカルボニルメチル−６−メチル−６，７− シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３− ジオン。

トランス−９−ブロモ−５−カルボキンメチル−６−メチル−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３−ジオン：トランス−９−ブロモ−６−メチル−５−フェニルカルバモイルメチル−６゜７ −ジヒドｏ−ＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−２，３− ジオン：シス−９−ブロモ−５−メトキンカルボニルメチル−６−メチル−６，７−ジヒドｏ−ＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，、２，３−ｄ　ｅ］キキンサリ：／−２，３− ジオン；メス−９−ブロモ−５−カルボキシメチル−６−メチル−６，７−シヒドローＬＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３−ジオン。

シス−９−ブロモ−６−メチル−５−フェニルカルバモイルメチル−６，７−ジヒドｏ−ＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−２，３−ジオン：トランス−９−ブロモ−５−メトキノカルポニルメトキン−７−メチル−６゜７−シヒドローＬＨ，５Ｈ−ピリド［１，，２，３−ｄｅ］キノキサリン−２，３−ジオン：トランス−９−ブロモ−５−カルボキシメチル−７−メチル−６，７−ジヒドｏ −ＬＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅｌキノキサリン−２，３−ジオン；トランス−９−ブロモ−７−メチル−５−フェニルカルバモイルメチル−６゜７ −シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３ −ジオン：メス−９−ブロモ−５−メトキノカルボニルメチル−７−メチル−６，７−ジヒドｏ−ＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３−ジオン。

ノスー９−ブロモー５−カルボキノメチル−７−メチル−６，７−シヒドロー１、Ｈ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３−ジオン１ンスー９−ブロモ−７−メチル−５−フェニルカルバモイルメチル−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３−ジオン：９−ブロモ−５−（０−ベンツルーＮ−ヒドロキノカルバモイルメチル）− ６゜７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅコキノキサリン−２，３−ジオン。

９−ブロモ−５−（２−ピリジルカルバモイルメチル）−６，７−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−２，３−ジオン；９−ブロモ−５−（３−ピリジルカルバモイルメチル）−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅｌキノキサリン−２，３−ジオン；９−ブロモ −５−（４−ピリジルカルバモイルメチル）−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ− ピリド［１，２，３−ｄｅコキノキサリン−２，３−ジオン。

９−ブロモ−５−（０−メチル−Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチル）−６，７ −ンヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅｌキノキサリン−２，３− ジオン。

９−ブロモ−５−（２−チアゾイルカルバモイルメチル）−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３−ジオン：９ −ブロモ−５−（２−ノアノエチルカルバモイルメチル）−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３−ジオン１９ −ブロモ−５−（２−テトラゾリルカルバモイルメチル）−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３−ジオン。

９−ブロモ−５−（Ｎ−ヒドロキシ−フェニルカルバモイルメチル）−６，７− ジヒドｏ−ＬＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３− ジオン；９−ブロモ−５−（ｐ−シアノフェニルカルバモイルメチル）−６，７ −ジヒドｏ−ＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３ −ジオン：９−ブロモ−５−（ｐ−カルバモイルフェニルカルバモイルメチル） −６，７−ジヒドｏ−ＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン −２，３−ジオン：９−ブロモ−５−（ｐ−トリフルオロメチルフェニルカルバモイルメチル）−６゜７−ノヒドローｉＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３−ジオン。

９−ブロモ−５−（ｐ−アセチルアミノフェニルカルバモイルメチル）−６，７ −ノヒドｏ−ＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリ：／−２，３−ジオン。

９−ブロモ−５−（ｐ−メトキンカルボニル−ｍ−クロロフェニルカルバモイルメチル）−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キノキサリシー２．３−ジオン：９−ブロモ−５−（ｐ−カルポキ／−ｍ−クロロフェニルカルバモイルメチル） −６，７−ジヒド０−ＬＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン −２，３−ジオン。

９−ブロモ−５−（ｐ−ニトロフェニルカルバモイルメチル）−６，７−ンヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３−ジオン：９−ブロモ−５−（Ｏ−ヒドロキシフェニルカルバモイルメチル）−６，７− シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅコキノキサリン−２，３−ジオン；９−ブロモ−５−（０−アミノフェニルカルバモイルメチル）−６，７− シヒドローＬＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅコキノキサリン−２，３−ジオン；９−ブロモー５−（ｐ−メトキノカルボニルメチルフェニルカルバモイルメチル）−６，７−ンヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，、２，３−ｄ　ｅｌキノキサリン−２゜３−ジオン。

９−ブロモ−５−（ｐ−カルボキノメチルフェニルカルバモイルメチル）−６゜７−ノヒドｏ−ＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｃ３　ｅ］キキンサリン−２，３−ジオン；トランス−９−ブロモ−６−メチル−５−（ｐ−スルファモイルフェニルカルバモイルメチル）−６，７−ジヒドｏ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−２，３−ジオン。

トランス−９−ブロモ−５−（ｐ−エトキンカルボニルフェニルカルシくそイルメチル）−６−メチル−６，７−ジヒド０−ＬＨ，５Ｈ−ピリドＨ，２，３−ｄｅ］キノキサリン−２，３−ジオン。

トランス−９−ブロモ−５−（ｐ−カルポキンフェニルカルシくモイルメチル） −６−メチル−６，７−、、；ヒトｏ−ＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−２，３−７オン。

トランス−９−ブロモ−５−（０−エトキノカルボニルフェニルカルシくモイルメチル）−６−メチル−６，７−ジヒド０−ＬＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３− ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３−ジオン。

トランス−９−ブロモ−５−（ｏ−カルボキシフェニルカルバモイルメチル）− ６−メチル−６，７−ノヒド０−ＬＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３−ジオン：９−ブロモ−５−メトキンカルボニルメチル−５−メチル−６，７−シヒドローＬＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅｌキノキンリ：／−２，３−ジオン：９ −ブロモ−５−カルボキシメチル−５−メチル−６，７−シヒドローＩＨ１５Ｈ −ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３−ジオン：９−ブロモ− ５−メチル−５−フェニルカルバモイルメチル−６，７−ジヒド０−ＬＨ，５Ｈ −ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ３キノキサリン−２，３−ジオン：９−ブロモ− ５−（ｐ−アミノフェニルカルバモイルメチル）−６，７−ジヒドｏ−ＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅｌキノキサリン−２，３−ジオン；９−ブロモ −５−（ｐ−１−メトキノカルボニルエチルフェニルカルバモイルメチル）−６，７−シヒドローＬＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−２，３−ジオン。

９−ブロモ−５−（ｐ−１−カルボキシエチルフェニルカルバモイルメチル）− ６，７−ジヒドｏ−ＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン− ２，３−ジオン：９−ブロモ−５−（１−メトキンカルボニルエチル）−６，７−シヒドローＩＨ。

５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３−ジオン（比較的極性小）。

９−ブロモ−５−（１−メトキノカルボニルメチル）−６，７−シヒドローＩＨ。

５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３−ジオン（比較的極性大）。

９−ブロモ−５−（１−カルボキノエチル）−６，７−シヒドローＬＨ，５Ｈ− ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３−ジオン（比較的極性小）；９−ブロモ−５−（１−カルボキンエチル）−６，７−シヒドローＬＨ，５Ｈ −ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３−ジオン（比較的極性大）。

９−ブロモ−５−（１−フェニルカルバモイルエチル）−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３−ジオン（比較的極性小）。

９−ブロモ−５−（１−フェニルカルバモイルエチル）−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅコキノキサリン−２，３−ジオン（比較的極性大）；９−ブロモ−５−（２−ベンゾイミダゾリルメチル）−６，７−シヒドローＩＨ。

５Ｈ−ピリドＥ１．２．３−ｄ　ｅｌキノキサリン−２，３−ジオン塩酸塩：９ −ブロモ−５−（ｐ−トリルカルバモイルメチル）−６，７−シヒドローＩＨ。

５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３−ジオン。

９−ブロモ−５−［（ｏ−メトキノカルボニルメチルフェニル）カルバモイルメチル］−６．７−シヒドローＬＨ，５８−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３−ジオン；９−ブロモ−５−［（ｏ−カルボキンメチルフェニル）カルバモイルメチル］− ６゜７−ジヒドｏ−ＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅｌキノキサリン−２，３−ジオン。

９−ブロモ−５（ｐ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル−カルバモイルメチル）−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３−ジオン：９−ブロモ−５−［（ｐ−アミノメチルフェニル）カルバモイルメチル］−６．７−ノヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３−ジオン塩酸塩；９−ブロモ−５−（１−ナフチルカルバモイルメチル）−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅコキノキサリンー２．３−ジオン。

９−ブロモ−５−（８−キノリルカルバモイルメチル）−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３−ジオン。

９−ブロモ−５−（ｏ−カルバモイルフェニルカルバモイルメチル）−６，７− ノヒドｏ−１）（，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−２，３− ジオン。

９−ブロモ−５−（２−ベンゾチアゾリルカルバモイルメチル）−６，７−ンヒドローｌＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３−ジオン：９−ブロモ−５−（Ｎ、Ｏ−ツメチル−Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチル）−６，７−ジヒド０−ＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅコキキンサリ：／−２，３−ジオン；９−ブロモ−５−ｔ［ｐ−２−メトキシカルボニル−（Ｅ）−エチニルフェニル］カルバモイルメチルｌ−６，７−シヒドローＬＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３ −ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３−ジオン。

９−ブロモ−５−ｉ［ｐ−２−カルボキン−（Ｅ）−エチニルフェニル］カルバモイルメチルｌ　−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３−ジオン。

９−クロロ−５−メトキンカルボニルメチル−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ− ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリ：／−２，３−ジオン；９−クロロ− ５−カルボキシメチル−６，７−シヒドローＩ　Ｈ，，５Ｈ−ピリド［１゜２．３−ｄｅ］キノキサリン−２，３−ジオン：９−クロロ−５−フェニルカルバモイルメチル−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅコキノキサリン−２，３−ジオン；９−シアノ−５−メトキノカルボニルメチル−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅコキノキサリン−２，３ −ジオン；ノアノー５−カルボキンメチル−６，７−ノヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２゜３−ｄｅ］キノキサリン−２，３−ジオン。

９−シアノ−５−フェニルカルバモイルメチル−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ −ピリド［１，２，３−ｄｅコキノキサリン−２，３−ジオン。

９−ヨード−５−メトキンカルボニルメチル−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ− ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン　２．３−ジ、ｔン；９−ヨードー５−カルボキンメチル−６，７−ノヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１゜２．３− ｄｅ］キノキサリン−２，３−ジオン。

５−メトキノ力ルポニルメチルー９−ニトロ−６，７−シヒドローＬＨ，５Ｈ− ピリド［１，２，３−ｄｅコキノキサリン−２，３−ジオン：９−ブロモ−６，７−ンヒド０−ＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅｌキノキサリン−２，３−ジオン。

９−ブロモ−５−ソアノメチル−６，７−′）ヒドロ−ＬＨ，５Ｈ−ピリド［１，２゜３−ｄｅｌキノキサリン−２，３−ジオン。

９−ブロモ−５−ホルミル−６，７−シヒドローＬＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−２，３−ジオン１９−ブロモ−５−ペンノルアミノメチル−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，，２，３−ｄｅ］キノキサリンー２，３−ジオン塩酸塩。

およびそれらの塩。

上記の新規二環性キノキサリン系に用いた番号づけは下記の化学式で示した通り本発明の二環性キノキサリッジオン化合物は経口投与用の錠剤、力剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、懸濁剤、乳剤等、あるいは無菌の注射液あるし）は直腸投与用の座剤等の通常の医薬製剤に製剤される。錠剤などの固体製剤は有効成分を乳酸やノヨ糖などの通常の賦形剤、トウモロキノ澱粉などの結合剤、ジャガ芋澱粉などの崩壊剤、ステアリン酸などの滑沢剤、あるいは保存剤と混合して通常的；こ調製される。注射剤投与には、有効成分は水、生理食塩水、油あるいはデキストロース溶液などの生理的に許容しうる薬理的担体に溶解またはせ濁され、さらに要すれば乳化剤、安定剤、浸透圧を調整する塩、あるいは緩衝剤などの添加剤を含有していてもよい。投与量は治療する疾病の程度、患者の年令、体重、性別、あるいは投与方法により広範囲に変動するが、一般に効果のある投与量は、成人の経口投与て１〜１．ｏｏＯｍｇ／日、好ましくは１０〜５００ｍｇ／日であり、１日１回または数回にて投与される。注射剤投与では、投与量は邑者１人あｔこり０．１．、−５００ｍｇ／日、さらに好ましくは３−１００ｍｇ／日を１日１回まｆ、−は数回に分けて投与される。

それ自身もまた本発明の目的化合物である化学式７で示される重要な中間体化合物は下記の反応式に示すように合成される。

式中、Ｒ１、Ｒ：、ｎおよびＸは前記と同意義である。

１）化学式２の化合物はクロログリオキサル酸エチルと塩化メチル、クロロホルム、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、酢酸エチルなどの不活性溶媒中、−１０℃ 〜３０℃で反応させることにより、化学式３の化合物に変換される。化学式２の化合物は文献記載の方法により容易に合成される。例えば、テ［・ラヒドロキシリンー２−カルボン酸メチルエステルはキナルノン酸をメタノール中酸化白金で水素添加し、ついで室温〜還流温度でメタノール中塩化チオニルで処理するか、またはキナルジン酸メチルエステルを酢酸中で直接水素添加して合成される。別法として、テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステルはキナルジン酸メチルエステルを塩化ニッケルと水素化ホウ素ナトリウムの混合物でメタノール中０°Ｃ〜室温で還元して合成される。化合物２に含まれるＲ１および／またはＲ２−置換テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステルは以下の工程で合成される。ａ）カルボキシル基をＲ１および／またはＲ”ｆｔ換キノリン環のＣ−２位にライサート反応と加水分解により導入する（Ｖｉ’、　ＥマノクイウエンとＲ，Ｉ−ソノ−２−カルボン酸をメチル化し、ついで還元して上記の対応するテト・ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステルとする。Ｒ１および／またはＲ２−置換キノリン類は市販品を使用、あるいはスクロウブ反応を用いて容易に合成される（Ｒ，Ｈ，Ｆ　マンスフとＭクルカ、Ｏｒｇ、Ｒｅｃｔ、、７．５９（１９５３））。同様に、インドリノ−２−カルボン酸塩誘導体（ｎ＝ｏ）は例えばＪ、Ｌ　スタントンら、ＪＪｌｅｄ、Ｃｈｅｍ、、２６．１２６７（１９８３）に記載の方法により合成される。Ｒ２が水素原子でない場合は、化合物２はノアステレオマ−混合物として存在しうる。そのようなノアステレオマ−は通常のカラムクロマト・グラフィー法により純粋な異性体に容易に分離できる。

２）化合物３は通常の芳香族求電子置換反応法（例えばＡｄｖａｎｃｅｄ　Ｏｒｇａｎ　ｉ　ｃ　Ｃｈｅｍｉ　ｓ　ｔ　ｒｙ、シェリー　マーチ編、１３章、５７６参照）を用いて化合物４に変換される。Ｘが臭素の場合は、化合物３を塩化メチレノなどのハロゲン化溶媒中、ｔ９．粉などの触媒の存在下または非存在下臭素と反応させ、化学式４に含まれる臭素化された化合物が得られる。Ｘが臭素の場合、化合物４はまた化合物３をＮ−プロモスクノンイミドでジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中直接臭素化し、ついでクロログリオキサル酸エチルでアノル化しても合成される。

３）化合物４１４０６Ｃ〜室温で発煙硝酸で処理か、０℃〜室温で１硫酸中硝酸またはイソプロピル硝酸で処理か、室温〜還流温度でクロロホルム、塩化メチレンなどのハロゲン化溶媒中無水トリフルオロ酢酸と硝酸アンモニウムの混合試薬で処理か、クロロホルム、塩化メチレンなとのハロゲン化溶媒中室温でテトラフルオロホウ酸ニトロニウムで処理等、通常のニトロ化反応条件により化合物５に変換される。

４）化合物５の化合物６への還元閉環反応はメタノール、エタノールおよび酢酸などのプロト〉性溶媒あるいはアセトン、ＴＨＦ、１ＢＩＦなどの非プロ［ン性溶媒中、０℃〜室温で水性三塩化チタンにより実施される。二塩化スズ、亜鉛、鉄粉、ギ酸−バラ、ウム／′炭素などの他の還元剤も閉環反応に用いることができる。

５）カルボッ酸７（謔化合物６を加水分解することによりＩＮされる。加水分解条件は水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属の水酸化物や炭酸塩と、水とメタノール、エタノール、ＴＨＦなどのプロトン性あるいは非プロトン溶媒との混合溶媒中、０〜５０℃での処理、またはＩＮ〜１２Ｎ塩酸、５〜４８％臭化水素酸などの水性強酸と、酢酸、ノオキサンなどのプロトンまたは非プロ］・ン溶媒中、室温〜１００℃での処理を含む。

Ｒ２がＣ−２位に結合している化学式２の化合物は下記方法にて合成できる。

式中、Ｒ１、Ｒ２およびｎは前記と同意義である。

１）化合物８を化合物２から３への変換工程で述べたと同様の通常のアノル化反応条件により無水トリフルオロ酢酸で保護して対応するトリフルオロ酢酸誘導体９を得る。

２）トリフルオロ酢酸誘導体９を一７８℃でジエチルエーテル、ＴＨＦなどの不活性溶媒中、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムへギサメチルジノラジドなどの強塩基を用い脱ブロトノシ、一ついでＲｌｒで示されるヨウ化物で処理して化合物１０を得る。

３）化合物１０の酸加水分解により化合物２に含まれるＲ２をＣ−２位にもつ化合物を得る。

化学式１２で示される本発明の化合物は化合物２から化合物６への変換に用いた方法に同様の方法にて化合物１１から調製できる。

式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎおよびＸは前記と同意義である。

化合物１１は市販品として入手可能かあるいは容易に調製できる。例えば、テトラヒドロキノリン誘導体は対応するキノリン誘導体を酸化白金で水素添加するか、または水素化ホウ素ナトリウム−塩化ニッケルで還元して得られる。インドリン誘導体は例えば対応する０−ブロモエチルアニリンを閉環して合成できる。

カルボン酸７とＲ”Ｒ’ＮＨＣＮＨｓも含む）、Ｒ’（Ｒ’０）ＮＨ，Ｒ３ＹＮＨ，Ｒ３０Ｈ１またはＹＯＨで表される適当なアミンあるいはアルコールとの縮合反応により、それぞれ、化学式１の置換基Ｗとして−ＣＯＮＲ３Ｒ’（−ＣＯＮＨｚを含む）、−ＣＯＮ（ＯＲ’）Ｒ’、　ＣＯＮ　Ｒ’　Ｙ　、ＣＯ２Ｒ３、または−Ｃ○２Ｙをもつ化合物を得る。縮合反応はＤＭＦ、ＴＨＦ、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中、０℃〜室温で１−エチル−３−（３’　−ツメチルアミノプロピル）カルボキノイミド−ヒドロキノベンゾトリアゾール、クロロギ酸イソブチル−トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロリド−トリエチルアミンなどの通常の縮合剤の存在下実施できる。

Ｗが−ＣＯＲ３である化学式１の化合物は対応するＮ、Ｏ−ツメチルヒドロキサメート（−ＣＯＮＭｅＯＭｅ）とグリニヤ試薬Ｒ”ＭｇＢｒあるいはオルガノリチウム試薬Ｒ’Ｌｉ（Ｒ３は水素原子でない）、あるいは水素化イソブチルアルミニウム（−ＣＨＯとするために）を、ＴＨＦなどの非プロトン溶媒中、０℃〜室温で反応させて得られる（ＳナームとＳ、Ｍウエインレブ、ＴｅｔｒａｈｙｄｒｏｎＬｅｔｔ、、２２．３８１９（１９８１））。Ｎ、Ｏ−ツメチルヒドロキサメートは対応するカルホン酸７とＮ、○−ツメチルヒドロキルアミンを前述のように縮合して容易に合成できる。

Ｗが−ＣＯＲ”である化学式１の化合物は置換基Ｗとして−ＣＨ（ＯＨ）Ｒ３基を持つ対応するアルコールを、ｐｃｃ、デス−マーチン試薬などの適当な酸化剤で酸化して得られる。このアルコールの合成は後述する。

Ｗがシアニド基である化学式１の化合物は対応するアミド（ＷがＣ０ＮＨ１）をＰＯＣｌ３などの適当な脱水剤で室温〜加熱下で脱水反応させることにより得られる。このアミドは化合物７をアンモニアと上記のように縮合して得られる。

Ｗがテトラゾリル基である化学式１の化合物は上記のように合成した対応するノアニドをＤＭＦなどの非プロトン溶媒中５０〜８０℃の温度範囲でナトリウムアンドと反応させて得られる。

本発明の化合物を製造するためのもうひとつの重要な中間体であるカルボン酸化合物１３は下記のように通常の炭素伸長方法により調製される。

式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎおよびＸは前記と同意義であり、Ｑは直鎖または分枝鎖アルキレン基である。

化合物１３のＱとして−ＣＨ，−基を持つ化合物１８は下記反応式で調製できる。

式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎおよびＸは前記と同意義である。

１）化合物２をノアチルエーテル、ＴＨＦなどの不活性溶媒中Ｏ℃〜還流温度で水素化リチウムアルミニウムで還元して対応するアルコール１４を得る。

２）化合物１４は２工程で化合物１５に変換される；ａ）トリフェニルホスフィン−イミダゾール−ヨウ素でトルエン中、あるいはトルエン−アセトニトリルの混合溶媒中０℃〜室温で処理して対応するヨウ化物を得、ｂ）該ヨウ化物をＤＭＦ中室温〜約８０°Ｃでノアン化ナトリウムでノアン化物に置換し化合物１５を得る。

３）化合物１５を１２Ｎ塩酸などの強酸による加熱下での加水分解、ついで得られたカルボン酸をメタノール中塩化チオニルでメチル化することにより、化合物１６を得る。

４）化合物１６から化合物１７への閉環反応は化合物２から化合物６を得る工程で説明したようにして実施できる。

５）化合物］７を化合物６から化合物７への工程と同様に加水分解して化合物１８を得る。

Ｑとして分枝鎖アルキレン基　−ＣＨ（ＣＨ２Ａ２）−を持つ化合物２４は下記の反応式に示したようにして合成できる。

式中、Ｒ１，Ｒ２、ｎおよびＸは前記と同意義、Ａ１はメチル、エチルなどの適当なアルキル基であり、Ａ２は水素原子またはＡＩを示す。

例えば、ｎが１の時、化合物１９から合成を開始することができる。化合物１９は対応するメチルキノリン−２−カルボン酸誘導体と酢酸エチルをナトリウムエトキシドの存在下クライゼン縮合反応により容易に得られる。

１）化合物１９を水素化ナトリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基でＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中００Ｃ〜室温で脱プロトン化し、ついでＡｌｌあるいはＡ’ＯＴｓで処理して化合物２０を得る。

２）１２Ｎ塩酸などの強酸で加熱下に化合物１９か２０を加水分解して化合物２１を得る。

３）化合物２１を酢酸、エタノールなどのプロトン性溶媒中、酸化白金で水素添加することにより、直接中間体２２（ｎは１である）を得る。

同様に、インドリン−２−カルボン酸メチルエステル誘導体３（ｎはＯである）を出発原料として、酢酸エチルとのクライゼン縮合反応、ＡｌｌあるいはＡ１０Ｔｓでのアルキル化反応、酸加水分解、ついでメタノール中での水素化ホウ素ナトリラムによる還元の一連の反応により化合物２２（ｎは０である）を得ることができる。

化合物２２から化合物２３を経由したカルボン酸２４への変換は化合物１４の化合物１８への変換工程で示したようにして実施できる。

Ｑとして直鎖または分枝鎖アルキレン基ニーＣＨｚＣＨ（Ａ”）−を持つ化合物３０は下記の反応式で示したようにして合成できる。

式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、Ａ’およびＸは前記と同意義である。

１）化合物１４をまずトリメチルノリルクロリドでついでクロログリオギサル酸エチルでトリメチルアミンの存在下／クロロメタンなどのハロゲン化溶媒中Ｏ℃ で連続処理して選択的にＮ−アノル化し、化合物２５を得る。

２）化合物２５をデスーマーチンバーイオーディナン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔ　１ｎｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）で塩化メチレン中トリフルオロ酢酸の存在下酸化してアルデヒド化合物２６を得る（Ｄ、　Ｂ、デスとＪ、Ｃ，７−チン、Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ。

Ｓｏｃ、、よ↓λ、７２７７（１９９１））。

３）アルデヒド化合物２６とジエチルホスボッ酢酸エチルエステル誘導体のアニオンとのＴＨＦなとの不活性溶媒中、ｏ℃〜室温でのビーティッヒーホーナ〜反応により化合物２７を得る。

４）オレフィン化合物２７を酢酸エチル、エタノールなどの不活性溶媒中パラジウム炭素上水素添加して容易に化合物２８を得る。

５）化合物２８の化合物２９ついで化合物３ｏへの変換は化合物３を化合物６を経由して化合物７へ変換する反応に準じて実施できる。

このように、上記の種々の反応を用いることにより、化学式１３のＱとして所望の炭素数の直鎮または分枝鎖アルキレン基を有するものが得られる。

化学式１３のカルボ〉酸を、カルボン酸７をＷが−ＣＣｈＲ”、−ｃｏ！ｙ、− ＣＯＮＲ３Ｒ’、−ＣＯＮＲ３Ｙ、−ＣＯＮ（ＯＲ’）Ｒ４、−ＣＯＲ３、−ＣＮあるいはテトラゾリル基である化学式１の化合物に変換する工程と同様の方法により処理シテ、Ｗ＃Ｌ−Ｑ−ＣＯ，Ｒ”、−Ｑ−ＣＯ２Ｙ、−Ｑ−ＣＯＮＲ’ Ｒ’、−Ｑ−Ｃ○ＮＲ’Ｙ、−Ｑ−ＣＯＮ（ＯＲ３）Ｒ１、−Ｑ！−ＣＯＲ３、 −Ｑ−ＣＮ、−Ｑ−ｙトラゾリル基等である化学式１の化合物を得る。

Ｗが−ＣＨ，ＯＨ基である化学式ｌの化合物は化合物７より調製できる。すなわち、化合物７はＮ−ヒドロキシスフノンイミドと１−エチル−３−（３’−ジメチルアミンプロピル）カルボキノイミドなどの縮合剤を用いて、ＤＭＦなどの非プロトノ性溶媒中縮合し、次いでＴ　Ｉ−（Ｆ中ｏ℃で水素化ホウ素ナトリウムで処理して、化学式］の置換基Ｗが−ＣＨ２０Ｈ基であるアルコール化合物を得る。

同様に、化学式１の置換基Ｗが−Ｑ−ＣＨ２０Ｈ基である本発明のアルコール化合物は化学式１３で示されるカルボッ酸化合物から得られる。

化学式１の置換基Ｗとして−ＣＯＡ３、−Ｑ−ＣＯＡ３基を持っケトン化合物とアルデヒド化合物をメタノール中水素化ホウ素ナトリウムで還元して、Ｗとして各々−ＣＨ（ＯＨ）Ａ３、−Ｑ−ＣＨ（ＯＨ）Ａ３基を持つアルコール化合物を得る。

反応式１のＷとして−ＣＯＡ！あるいは一〇−ＣＯＡ３基をもつ化合物（Ａ”は水素原子またはアルキル基である）は化学式１のＷとして−Ｃ，ＯＲ３あるいは −Ｑ−ＣＯＲ３基をもつ化合物の合成で説明した方法と同様の方法で調製される。

上記のように、化学式３２で示すアルコール化合物は容易に入手できる。

式中、Ｒ１，Ｒ２、ｎおよびＸは前記と同意義であり、Ｑ２は−ＣＨｚ−１−Ｑ −ＣＨ”、−ＣＨ（Ａ３）−１−Ｑ−ＣＨ（Ａ３）−（ＱとＡ３は前記と同意義である）を含むｒ！Ｌ鎖または分枝鎖アルキレン基を示す。

このように得られた化合物３２の水酸基は例えば下記のように通常の方法により種々の置換基と相互変換可能である。

本発明のアルコール化合物３２をＲ３Ｃ０ｚＨ，ＹＣ○２　Ｈ、Ｒ３０ＣＯＣＯ２Ｈ１Ｒ’ＣＯＣ○２Ｈ１またはＲ３Ｒ４ＮＣＯＣｌｄ（で示される適当なカルホン酸と縮合することにより、化学式］のＷとしてそれぞれ−Ｑ２−ＯＣＯＲ３、Ｑ２ＱＣＯ”ｌ’、　Ｑ　２０　ＣＯＣＯ２Ｒ３、−Ｑ２−ＯＣＯＣＯＲ”、または０ＣＯＣＯＮＲ’Ｒ″基を持つ対応するエステル化合物を得る。縮合反応は１−エチル−３−（３’−ツメチルアミノプロピル）カルボキノイミドーヒドロキシベノゾトリアゾール、イソ酪酸無水物＝トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ビス（２−オキソ−３〜オキサゾリンニル）−ボスフィン酸クロリド−トリエチルアミンなどの縮合剤の存在下ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中００Ｃ〜室温で実施できる。別法として、上記と同じエステル化合物はアルコール化合物３２をＲ３ＣＯＣｌ、ＹＣＯＣＬ　Ｒ３０ＣＯＣＯＣ１，Ｒ’Ｃ０ＣＯＣｌ、またはＲ３Ｒ４ＮＣＯＣｌＣｌなどの適当な酸クロリドと、Ｄ４ｔＩＦ、ＴＨＦ、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下室温で反応させることにより得られる、本発明のアルコール化合物３２をＲ３ＮＣ０で示される適当なイソシアネートとトリエチルアミンなどの適当な有機塩基の存在下ＤＭＦ、ＴＨＦ、ノクロ口メタンなどの不活性溶媒中室温〜加熱温度で反応させることにより、反応式１のＷとして−Ｑ”−０ＣＯＮＨＲ’基をもつ対応するカルバメート化合物を得る。

本発明のアルコール化合物３２をＲ３Ｒ４ＮＣＯＣｌあるいはＲ”０ＣＯＣＩで示される適当なりロロホルメートとトリエチルアミンなどの適当な有機塩基の存在下ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中室温〜加熱温度で反応させることにより、反応式１のＷとして各々−Ｑ’−０ＣＯＮＲ’Ｒ’基あるいは−Ｑ”−０ＣＯ，Ｒ’基をもつ対応するカルバメート化合物あるいはカルボン酸化合物を得る。

化学式３２で示されるアルコール化合物のヨウ化物３４とアミン化合物３１への相互変換反応は下記のように実施される。

式中、Ｒ１，Ｒ２、ｎ、Ｑ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸは前記と同！！義である。

例えば、化合物３２はメタンスルホニルクロリドとトリエチルアミンなどの適当な塩基の存在下ＴＨＦ、ノクロロメタンなどの不活性溶媒中反応して対応するメタ〉・スルホネートを得、ついてこれをヨウ化すトリウムなどの金属ヨウ化物とＤＭＦなどの非プロトン性溶媒中加軌温度で処理してヨウ化物３４を得る。

化学式１のＷが一〇’−ＮＲ’Ｒ″基（−Ｑ”ＮＨＲ３を含む）である化合物３１は化合物３４をＨＮＲ３Ｒ’（Ｈ２ＮＲ”を含む）とＤＭＦ、ＴＨＦなどの極性溶媒中トリエチルアミン、炭酸カリウムなどの塩基の存在下または非存扛下室温〜加熱温度で反応することにより得られる。別法として、化学式１のＷとして −ＣＯＡ、　”あるいは−〇−ＣＯＡ３基を持つ化合物を水素化ホウ素ナトリウムあるいは水素化シアノホウ素ナトリウムを用いメタノール中Ｉ（Ｎ　Ｒ”　Ｒ ’　（Ｈ２Ｎ　Ｒ３を含む）で還元アミノ化反応させることにより化合物１のＷとして−ＣＨ（Ａ３）ＮＲ３Ｒ’基、または−Ｑ−ＣＨ（Ａ’）ＮＲ３Ｒ’基（ −ＣＨ（Ａ’）ＮＨＲ３あるいは−Ｑ−ＣＨ（Ａ”）ＮＨＲ”基を含む）である化合物を得る。これは化学式３１で示される化合物に含まれる。

化合物３１に含まれる、化学式１のＷとして−Ｑ”−ＮＨＲ３基をもつ化合物をＲ”　ＣＯ２ＨＳＹ　ＣＯ２ＨＳＲ’　ＯＣＯＣＯ２Ｈ、Ｒ’　ＣＯＣＯ２Ｈ、またはＲ’Ｒ５ＮＣ０Ｃ０２Ｈで示される適当なカルボン酸で縮合反応させて化学式１のＷとして各々−Ｑ２−ＮＲ’Ｃ０ＲＩ、−Ｑ　２Ｎ　Ｒ３ＣＯＹ　、Ｑ　”　Ｎ　Ｒ’　ＣＯＣＯ２Ｒ’、−Ｑ２−ＮＲ３ＣＯＣＯＲ４、または−〇” −ＮＲ３ＣＯＣＯＮＲ’Ｒ’基を持つ対応するアミド化合物を得る。縮合反応は１−エチル−３−（３’　−ジメチルアミノプロピル）カルボキンイミド−ヒドロキノベンゾトリアゾール、イソ酪酸無水物−トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスフィン酸クロリド−トリエチルアミンなどの縮合剤の存在下ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中０℃〜室温下で実施できる。別法として、上記と同じアミド化合物はアミン化合物３１をＲ’Ｃ０ＣＬ　ＹＣＯＣｌ、Ｒ４０ＣＯＣｌＣＩ、Ｒ４Ｃ０ＣＯＣｌ、マタＩｉＲ’Ｒ’Ｎ　ＣＯＣＯＣｌ　”’Ｃ７に’ｔＬルＲ当すＭクロリドとトリエチルアミンなどの適当な有機塩基の存在下ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中室温で反応することにより得られる。

化合物３１に含まれる、化学式１のＷとして−Ｑ２−ＮＨＲ３基をもつ化合物をＲ’ＮＧＯで示される適当なイソノアネートとトリエチルアミンなどの適当な有機塩基の存在下ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中室温〜加熱温度で反応させることにより、化合物１のＷとして一〇”−ＮＲ３ＣＯＮＨＲ４基をもつ対応する尿素化合物を得る。Ｃ３化合物３１に含まれる、化学式１のＷとして−Ｑ２−ＮＨＲ３基をもつ化合物をＲ４Ｃ０ＣＯＣｌあるいはＲ’０ＣＯＣｌで示される適当なりロロぎ酸誘導体とトリエチルアミンなどの適当な有機塩基の存在下ＤＭＦ、ＴＨＦ、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中室温〜加熱温度で反応させることにより、化合物１のＷとして一〇’−ＮＲ３ＣＯＮＲ”Ｒ５基あるいは−Ｑ２−ＮＲ３ＣＯ２Ｒ４基をもつ対応する尿素化合物あるいはカルバメート化合物をそれぞれ得ることができる。

ヨウ化物３４の合成工程でメタンスルホネート化合物を調製する方法と同様の方法により、アルコール化合物３２をＲＩＳＯＩＣＩと反応させることにより、化学式１のＷとして−Ｑ’−０３Ｏ２Ｒ”基をもつ対応するスルホネート化合物を得る。同様に、化合物３１に含まれる、化学式１のＷとして−Ｑ”−ＮＨＲ”基をもつ化合物とＲ４５Ｏ２ＣＩの反応によりまた化学式１のＷとして−Ｑ−ＮＲ ”ＳＯ。

Ｒ′をもつ化合物を得る。

ヨウ化物３４をＮａＣＮ、Ｐ（ＯＲ３）ｓ、Ｒ’ＯＮａ、Ｒ”５Ｎａ（Ｈ３Ｎａを含む）、Ｒ３５ＯｔＮａ、Ｈ３Ｏ５ＮａＳＬｉ　ＣＬあるいはＬｉＢｒと、ＴＨＦ、ＤＭＦなどの極性溶媒中加熱温度で反応させることにより、−Ｑ’−ＣＮ、−Ｑ２ＰＯ（ＯＲ３）２、−Ｑ’−０Ｒ３、−０２−５Ｒ１、−０２−３Ｏ，Ｒ３、−Ｑ！−３Ｏ，Ｈｌ−Ｑ”−ＣＩ、−Ｑ”−Ｂｒ基を持つ種々の化合物がそれぞれ得られる。

ヨウ化合物３４は化学式１のＷとして−Ｑ２−１−ピペラジニル基や−Ｑ２−１ −モルホリニル基などの−Ｑ２−へテロシクロアルキル基をもつ化合物に、ＴＨＥなどの極性溶媒中加熱温度でピペリジンあるいはモルホリンと各々反応させることにより、変換できる。

５０〜８０℃でＤＭＦ中フタフタルイミドカリウムウ化合物３４を処理することにより、化学式１のＷとして−Ｑ！−フタルイミド基をもつ化合物を得る。フタルイミド化合物の酸加水分解により化学式１のＷとして−Ｑ２−ＮＨ２基をもつ化合物を得ることができる。酸加水分解条件は、酢酸、ジオキサンなどのプロトン性または非プロトン性溶媒中５０〜１００℃の温度範囲で６Ｎ〜１２Ｎ塩酸、２５〜４８％水素化臭素酸などの水性強酸で処理することを含む。

別法として、Ｗのフタルイミド基は下記に示す本発明の化合物の合成の初期段階で分子に導入できる（ここでは化学式１のＷとして−ＣＨ，−フタルイミド基をもつ化合物の合成を代表的に例示している）。

式中、Ｒ１、Ｒ２、ｎおよびＸは前記と同意義である。

１）化合物１４は２段階反応により化合物３３に変換できる。ａ）トリフェニルホスフィン−イミダゾール−ヨウ素でトルエン中あるいはトルエン−アセトニトリルの混合溶媒中、０°Ｃ〜室温で処理し対応するヨウ化物を得、ついでｂ）該ヨウ化物をＤＭＦ中、室温〜約８０℃でフタルイミドカリウムでフタルイミド化合物にして化合物３３が得られる。別法として、化合物３３は化合物２から３段階反応により合成される　ａ）メタノール中アンモニアで化合物２を処理して対応するアミド化合物を得、ｂ）該アミド化合物をＴＨＦ中還流温度で水素化リチウムアルミニウムで対応する第１級アミンとし、ついでＣ）ジアミンをトルーエン中共沸条件で無水フタル酸と縮合する。

２）化合物３３の化学式１のＷが−ＣＨ２−フタルイミド基である化合物１への変換は、化合物２から化合物６へ変換する方法と同様に実施できる。

Ｗがスルホキッド　−Ｑ２−３ＯＲ３である化合物１は対応するスルフィド、− 〇Ｉ　ＳＲ３を過酸化水素のような適当な酸化剤を用いて酸化すること１こより容易に調製できる。さらに、ＷがスルフォンニーＱ２−３Ｏ２Ｒ３である化合物１１マ、対応するスルフィド　−０２ＳＲ３あるいはスルホキッド：　−Ｑ’− ３ＯＲ３をｍ−クロロ過安い、香酸のような適当な酸化剤で酸化することにより容易に調製できる。

Ｗがスルホン酸−〇２Ｓ○３Ｈである式１の化合物は、ピリジンの存在下五塩化１ルと反応させることにより式１のＷとして一〇”−８Ｏ２Ｃ１をもつ対応するスルホニルクロリド化合物に変換できる。スルホニルクロリド化合物をＲ３０ＨまたはＲ３Ｒ’ＮＨでＴＨＦやジクロロメタンなどの不活性溶媒中トリエチルアミンの様な塩基の存在下処理することにより、式１のＷがスルホネート基ニーＱ！５ＯｚＲ”あるいはスルホンアミド　−Ｑ”−Ｓｏ！ＮＲ３Ｒ４である化合物を得ることができる。

Ｗが−Ｑ２−ヘテロアリール基（あるいは−Ｑ！−置換へテロアリール基）である式１の化合物は一般的にヨウ化物３４をヘテロアリール（あるいは置換へテロアリール）銅試薬か、ヘテロアリール（あるいは置換へテロアリール）グリニヤー臭化銅混合試薬でＴＨＦ、ノエチルエーテルなどの不活性溶媒中０℃〜室温で反応させることにより合成できる。そのような条件下、式１のＷが一〇’−０Ｔｆであるトリフルオロメタンスルホネートを化合物３４の替わりに用いることもできる。トリフルオロメタンスルホネートはトリエチルアミンの存在下ＴＨＦやジクロロメタンなどの不活性溶媒中−２０〜０℃で化合物３２と無水トリフルオロメタンスルホン酸を反応させることにより合成できる。

式１のＷが−Ｑ−へテロアリール基である化合物の他の例として、−Ｑ−２−ベンゾイミダゾリル基を持つ化合物の合成が挙げられる。すなわち、カルボン酸１３とオルト−フェニレンジアミンを縮合し、ついでＴＨＦなどの不活性溶媒中塩酸などの酸存在下加熱することにより、式１のＷが一〇−２−ベンゾイミダゾリル基である対応するベンゾイミダゾリル誘導体を得ることができる。

式１のＷがへテロアリールアルキルである化合物１に含まれるＷが一〇−テトラゾリル基である化合物１の合成は前記で述べた通りである。

ＸがＢｒである式１の化合物１は特に有用である。なぜなら、Ｘの置換基Ｂｒは容易に種々の置換基例えばＣ１，１，ＣＮ、ＣＨｓ、ＣＦｓなどにそれぞれ塩化銅−ジメチルスルホキッド−１５０℃、ヨウ化銅−ヨウ化カリウム−へキサメチルホスホラストリアミド−１５０℃、ＣｕＣＮ−ジメチルスルホキッド−１５０ ℃、メチル銅−ＴＨＦ−０°Ｃ，ＣＦｘＣ０ｚＮａ−ヨウ化銅−Ｎ−メチルピロリドン−１６０℃の条件下で置換することができる。式１のＸの置換基ＢｒはＩ（ラジウム／炭素を用いてメタノール中接触水素添加を行って脱ブロム化し、ついで前述の標準的ニトロ化により、Ｎｏ、に置換できる。

前述の方法によれば、本発明の化合物はラセミ体として得られる。しかしながら、本発明の化合物は合成工程中に適当なラセミの中間体を、あるいは本発明の化合物そのものを分割して光学的に純品として得ることもできる。分割は、塩基性基をもつ化合物と光学的純粋な酸例えば（＋）−酒石酸と塩形成するか、または酸性基をもつ化合物とキニン、キニジンなどの光学的純粋なアミンと塩形成し、次いで分割再結晶と親代合物の再生を含む。分割技術はまたカルボン酸、アミン、アルコールをもつ化合物とキラルオーキンリアリ−（ａｕｘ　ｉ　Ｉ　］ａｒｙ）とのアミドあるいはエステル形成後、次いでクロマトグラフィーで分離し、該オーキシリアリーを除くことを含む。

本発明のある化合物は前述の合成過程で、要すればまたは望ましければ、通常の保護−脱保護技術を用いることにより得られる。そのような技術は、Ｔ、Ｗ、グリーン、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　ＯｒｇａｒＢｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、ジョンウィリーアンドサンズ、　１．９８１に記載されている。

本発明のキノキ勺すンノオン化合物はラット脳シナプス膜標品に対する［３Ｈ］ＭＫ、−８０１結合および［’Ｈ］グリノン結合の両名を強力に阻害する。このことはこれらの化合物がＮＭＤＡ（Ｎ−メチルＤ−アスパラギン酸）受容体のストリキニー不−非感受性グリノン調節サイトに対する強力な拮抗剤であることを示している（例えばＡ、Ｃ）＊４ターら、Ｍｏ１．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、４１．．９１４（１９９２）参昭）。キノキサリンンオン化合物の活性は以下に示した［’Ｈ，ＩＭＫ−８０１と〔３Ｈ１グリノンの結合阻害実験により測定した。

［１Ｈ］グリノン結合実験粗うット脳ノナブス膜標品を５０ｍＭ）リス酢酸緩衝液（ｐＨ７，４）で５０．０００×９で３０分間遠心分離して３回洗浄した。得られたベレットを０．２３Ｍノヨ糖溶液にシ濁し、−８０’Ｃで保存した。結合実験のため、凍結懸濁液を溶融し、０．０８％トリトノＸ−１００で２℃１０分間処理し、前記の遠心分離にて２回洗浄しこ。こうして得たノナブス膜（１５０〜２００μ９蛋白）を１０ｎＭ［’Ｈ］グリノン（４０キュリー／：、リモル）、試験化合物（１，０１１９／　＋ｆｌ−１ｎｇ／ｄ：）と５０ｍＭトリス酢酸緩衝液（ｐＨ７，４）中２ ℃で１０分間イノキュベートした。インキュベーションはワットマノＧ　Ｆ’　／’　Ｂグラスフィルターを用いた吸引濾過で終了させた。フィルター上の膜に結合した放射能活性をシンチレーションカウンターにて測定した。非特異的結合は０．１ｍＭＤ−セリンの存在下でのインキュベーション下で測定した放射能活性で算出した。［３Ｈ］グリシン結合は０．１ｍＭｍトスキニーネ添加では阻害されなかった。

［’Ｈ］ＭＫ、−８０１結合実験粗凍結ラント脳膜標品を溶融し、５０ｍＭトリス酢酸緩衝液（ｐＨ７，４）で５０、０００　Ｘ９で３０分間遠心分離して１回洗浄した。得られたベレット（約２゜０〜３００１１ｇ蛋白）を５ｕＭ［３Ｈ］ＭＫ−８０１（２９，４キユリ一／ミリモル）と試験化合物（１０１ｇ／ｍｌ〜１１００ｎ／ｍ／）と５０ｍＭトリス酢酸緩衝液（ｐＨ７，４）中３０℃で３０分間インキュベートした。インキュベーションはワットマンＧＦ／Ｂガラスフィルターを用いた吸引濾過にて終了させた。フィルター上の膜に結合した放射能活性をシンチレーションカウンターにて測定した。非特異的結合は０．１ｍＭ　ＭＫ−８０１の存在下でのインキュベーションで測定した放射能活性で算出した。

発明を実施するための最良の形態本発明の化合物の合成は下記の実施例で示すが、それに限定されるものではない。

因島８−ブロモ−５，６−ジヒドＤ−１，８−ピｏｏ［ｌ、　２．３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３−ジオン１）Ｎ−エトキザリルインドリンインドリン２．Ｏｇ（ｉ６．８ミリモル）とトリエチルアミン５ｍ／のジクロロメタン３０讃ｌ溶液にゆっくりとクロロオギサル酸エヂル２．３ｗ１Ｃ２０，１ミリモル）を０℃で加えた。混合物をｏｏｃで１０分間攪拌し、ついで室温で１時間撹拌した。

食塩水を加え、有機層を分離した。有機層を希塩酸と食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮してＮ〜エトキサリルインドリン４．０９（１，００％）を得た。

’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ、）６８．１８（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）。

７．２２（ｒｎ、２Ｈ）、７．１０（ｄｄ、１．ｌ−１，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、　４．３８’（ｑ、　２Ｈ，Ｊ　＝７Ｈｚ）、４．２２（ｔ、２Ｈ’、Ｊ＝８Ｈｚ）、３．２０（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、１．４０（ｔ、３Ｈｊ＝７Ｈｚ）２）５−ブロモ−Ｎ−エトキサリルインドリンＮ−エトキサリルインドリン４９（１８，３ミリモル）と鉄粉０．４０ｑのジクロロメタン４０ＩＮの混合物に、臭素１．４３＠Ａ’（２７，７ミリモル）を０℃で滴下した。

混合物を室温で４時間攪拌し、濾過した。濾液をチオ硫酸ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して５−ブロモ−Ｎ−エトキサリルインドリン５．２４ｇ（９５％）を得た。

’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣＩ３）δ８．’０７（ｄ、１）（、Ｊ＝８Ｈｚ）、７３５（ｄ　ｄ、　２Ｈ，Ｊ　＝８．１Ｈｚ）、　４．３８（ｑ、　２Ｈ，Ｊ　＝７Ｈｚ）、　４．２７（ｔ、　２Ｈ。

Ｊ＝８Ｈｚ）、３．２０（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、１．４１（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）３）５−ブロモ−７−二トローＮ−工ｌ・キサリルインドリン５−ブロモ−Ｎ−エトキサリルインドリン５．２３９（］、　７．５ミリモル）の濃硫酸溶液にゆっくりと硝酸イソプロピル１．８７＊ｆｆ（１８，５ミリモル）を０℃ で加えた。混合物を０℃で１時間攪拌し、水と粉砕した水との混合物に注いだ。

混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。粗残渣をノリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーで精製して５ −ブロモ−７−ニトロ−Ｎ−工トキサリルイントリン５．０２ｇ（８３％）を得た。

’Ｈ！’ＪＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌｉ）δ７．９１（ｄ、］、Ｈ，Ｊ　＝Ｈ（ｚ）、７．６２（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝ＩＨｚ）、４．３９（ｔ、２Ｂ、Ｊ＝ＢＨｚ）、４．３８（ｑ、２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、３．２２（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、１．３９（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）・４）８−ブロモ−５６−ノヒドローＩＨ −ピロロ（１，２，３ｄｅ］キノキサリン−２，３〜ノオン５−ブロモ−７−ニトローＮ−工トキサリルインドリン２．０９（５，８３ミリモル）のＴｌ−１Ｆ　５０ａｔ、水ＩＱｍｆおよび酢酸１（１／との混合溶液に、２０％三塩化チタン水溶１（Ｉ３１＋ｕ：（４０，８Ｅ　Ｕモル）を加え、混合物を室温で４時間攪拌した。

生じた沈殿物を濾取し、希塩酸水溶液上蒸留水で順次洗浄し、真空乾燥して標記化合物７７２ｕ（５０％）を得た。

ｍｐ＞３００℃ ’ＨＩ’ＪＭＲ，（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄａ）δ１１．９１（ｂ　ｓ、　Ｉ　Ｈ）、　７．２１（ｄ。

ＩＨ，Ｊ＝ＩＨｚ）、７．０２（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝ＩＨｚ）、４．２２（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）。

３．３２（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）寡産珂２８−ブロモ−５−メトキンカルボニル−５，６−シヒドローＩＨ−ピロロ［１，２゜３−ｄｅ］キノキンリン〜２．３−ジオン２−メトキノカルボニルインドリンを出発原料どして実施例１と同様に処理して標記化合物を得た。

ｍｐ２６６．５〜２６７．５°Ｃ（分解）’ＨＮ〜ｉＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄｓ）６１２．１１（ｂｓ、ＩＨ）、７．２４（ｄ。

ＬＨ，Ｊ＝ＩＨｚ）、７．０９（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝ＩＨｚ）、５．３１（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１１゜５Ｈｚ）、３．７９（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１７．１１Ｈｚ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．３９（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ）！寒西１８−ブロモ−５−カルボキン−５，６−シヒドローＩＨ−ピロロ［１，，２，３ −ｄｅ］キノキサリン−２，３−ジオン８−ブロモ−５−メトキノカルボニル−５，６−ノヒドロー］Ｈ−ピロロ［１゜２．３−ｄｅｌキノキサリン−２，３−ジオ：／２５６１＋９（０，７６ミリモル）のＴＨＦ５ｍｌとメタノール５ｍｌ溶液に］Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２５舅ｌを加え、混合物を室温で１２時間攪拌した。１Ｎ塩酸水溶液を加え、混合物を約５ｍｌまで濃縮した。生じた沈殿物を濾取し、蒸留水で洗浄し、真空乾燥して標記化合物２５６１９（定量的）を得た。

ｍｐ２８５°Ｃ（分解） ’１１ＮＭＲ，（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄｓ）６１３．４５（ｂｓ、ＩＨ）、１２．０９（ｓ、　ＩＨ）、　７．２２（ｄ、　ＩＨ，Ｊ　＝ＩＨｚ）、　７．０８（ｄ、　］、Ｈ，Ｊ　＝ＩＨｚ）、　５．１８（ｄｄ、ＩＨＪ−＝、１１．４）（ｚ）、３．７９（ｄｄ、ＩＨｊ＝１７．１１．Ｈｚ＞３．３３（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ）実施例４８−ブロモ−５−フタルイミドメチル−５，６−シヒドローＩＨ−ピロロ［１゜２．３−ｄｅｌキノキサリン−２，３−ジオン１）２−カルバモイルインドリン２−メトキシカルボニルインドリン２２．７３３９（０，１２８ミリモル）のメタノール２３０ｍ／溶液に飽和するまで室温でアンモニアガスを吹き込んだ。混合物を室温で６時間攪拌した。生じた沈殿物を分離し、メタノールで洗浄し、真空乾燥して２−カルバモイルインドリン１７．７８９（８５％）を得た。

’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ　３）δ７．３０（ｂｓ、ＩＨ）、７．１１（ｂｓ、ＩＨ）、７．０１（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝７Ｈｚ）、６．９３（ｄｔ、ＩＨ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）、６．５６（ｍ、２Ｈ）、５．８７（ｂｓ、ＩＨ）、４．１２（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、３．２５（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１６．１０Ｈｚ）、２．９３（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ）２）２−アミノメチルインドリン水素化リチウムアルミニウム６、０９（０，１５７モル）のＴＨＦ２０（ｂＪ懸濁液に２−カルバモイルインドリン１７．０９（０，１０５モル）のＴＨＦ７００＋＋７＠濁液を５０分間要して滴下した。混合物を５時間還流し、ついで水素化リチウムアルミニウム６．０９をさらに加えた。還流をさらに６時間続け、混合物を水浴で冷却後１０％ＴＨＦ水溶液で処理した。ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液を加え、混合物をジエチルエーテルとＴＨＦの混合溶媒で抽出した。有機層を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して２−アミノメチルインドリン１３゜９１９（９０％）を得た。

’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ　３）δ７．１１（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。

７．０１（ｄ　ｔ、ＩＨ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）、６．６８（ｄ　ｔ、ＩＨ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）、６．６１（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝７Ｈｚ）、３．８４（ｍ、ＩＨ）、３．１１（ｄｅｌ、ＩＨ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ）、２．８６（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、２．７０（ｍ、２Ｈ）３）２−フタルイミドメチルインドリン２−アミノメチルインドリン６、０９（４０，４８ミリモル）と無水フタル酸６３Ｏｖ（４２，５１ミリモル）のトルエン６００１１混合物を４時間還流し、その間生じた水分をディーンスターク蒸留装置を用いて共沸して除いた。混合物を濃縮し粗２−フタルイミドメチルインドリン１１．８４９を得、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。

’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣ１５）６７、８２（ｍ、　２Ｈ）、　７．７０ｍ、　２Ｈ）。

７．０３（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝７Ｈｚ）、６．９５（ｄｔ、ＬＨ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）、６．６１（ｍ。

２Ｈ）、４．１９（ｍ、ＩＨ）、３．８６（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３．１８（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ）、２．９３（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ）４）８−ブロモ−５−フタルイミドメチル−５，６−ノヒドローＩＨ−ピロロ −［１゜２．３−ｄｅｌキノキサリン−２，３−ジオン２−フタルイミドメチルインドリンを実施例１と同様に処理して標記化合物を得た。

ｍｐ２６７℃（分解） ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄｓ）δ１１．９１（ｓ、ＩＨ）、７．８３（ｂｓ、４Ｈ）、７．１５（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝ＩＨｚ）、６．９９（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝ＩＨ）、５．１３〜５．２６（ｍ、ＬＨ）、４．０７（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１４，６Ｈ）、３．９９（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ）、３．５０（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝１７．１０Ｈｚ）、３．１１（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝８−ブロモ−５−ベンジルカルバモイル−５，６−シヒドローＩＨ−ピロロ［１゜２．３−ｄｅｌキノキサリン−２，３−ジオン８−ブロモ−５−カルボキシ−５，６−シヒドローＩＨ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−２，３−ジオン３０　（ｂｖ（０，９６ミリモル）とペンノルアミン１１４翼９（１，０６ミリモル）のＤＭＦ３ｍＡ’溶液に１−エチル−３−（３’　−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド１６４ｍｇ（１，０６ミリモル）とＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール１６２■９（１，０６ミリモル）を０℃で加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、０．ＩＮ塩酸水溶液を加えた。生じた沈殿物を濾取し、蒸留水で洗浄し、真空乾燥して標記化合物３８４ｕ（９９％）を得た。

ｍｐ１５２．５〜１５３℃ ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄｓ）δ１２．０１（ｓ、ＬＨ）、１１．５２（ｔ。

ＩＨ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、７．３４（ｍ、５Ｈ）、７．２１（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝ＩＨｚ）、７．０７（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝ＩＨ）、５．１７（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１７．１０Ｈｚ）、４．３２（ｄ、２Ｈ。

Ｊ＝５．６Ｈｚ）、３．７４（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１７．１０Ｈｚ）、３．２０（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ）実施例６８−ブロモ−５−（２−フェニルエチルカルバモイル）−５，６−シヒドローＩＨ−ピｏ口［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３−ジオン８−ブロモ− ５−カルボキン−５，６−シヒドローＩＨ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−２，３−ジオン３００翼９（０，９６ミリモル）とβ−フェネチルアミン１３３μ］（１，０６１ミリモル）を実施例５と同様な方法で処理して標記化合物３８３−９（９６％）を得た。

ｍｐ２４６〜２４９℃（分解） ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄｓ）δ１２．０１（ｓ、ＩＨ）、８．４１（ｔ。

ＩＨ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、７．２５（ｍ、５Ｈ）、７．２２（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝ＩＨｚ）、７．０７（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝ＩＨ）、５．０７（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、３．６５（ｄｄ、ＩＨ。

Ｊ＝１７．１０Ｈｚ）、３．３０（ｄ　ｔ、２Ｈ，Ｊ＝５．６．７Ｈｚ）、３．０４（ｄｄ、ＩＨ。

Ｊ＝１７．５Ｈｚ）、２．７１（ｔ、２Ｈｊ＝７Ｈｚ）実施例７８−ブロモ−５−（フェニルカルバモイル）−５，６−シヒドローＩＨ−ピロロ［１゜２．３　ｄｅ］キノキサリン−２，３−ジオン８−ブロモ−５−カルボキノ−５，６−シヒドローＩＨ−ピロロ［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３−ジオン３００窮９（０，９６ミリモル）とアニリン９７μｌ（１゜０６１ミリモル）を実施例５と同様な方法で処理して標記化合物２７４１９（７４％）を得た。

ｍｐ＞３００℃ ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄｓ）δ１２．０９（ｓ、　Ｉ　Ｈ）、　１０．４５（ｓ。

ＬＨ）、７．５９（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．３４（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７゜２３（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝ＩＨｚ）、７．１０（ｔ、ＩＨ，Ｊ＝７．５Ｈ）、７．０７（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝ＩＨｚ）、５．３０ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、４．３２（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、３．７８（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝１７．１０Ｈｚ）、３．３５（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１７．５Ｈ実施例８８−ブロモ−５−アミノメチル−５，６−シヒドローＩＨ−ピロロ［１，２，３ −ｄｅ］キノキサリン−２，３−ジオン塩酸塩８−ブロモ−５−フタルイミドメチル−５，６−シヒドローＩＨ−ピロロ［１゜２．３−ｄｅ］キノキサリン−２，３−ジオン１００辞の酢酸６ｍｌと濃塩酸６■ｌ溶液を４５時間還流し濃縮した。残渣を少量のメタノールを含む塩化メチレンでトリチュレートした。沈殿物を濾取し、塩化メチレンで洗浄し、真空乾燥して標記化合物６０冒ｇ（６０％）を得た。

ｍｐ２６８℃（分解） ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄａ）δ１１．９８（ｓ、ＩＨ）、８．０７（ｂｒ、３Ｈ）、７．２３（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝ＩＨｚ）、７．０７（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝ＩＨｚ）、５．０２〜５．１２（ｍ、　ＩＨ）、　３．５６（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ＝１７．１０Ｈｚ）、　３．２８〜３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．１１（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１７．３８）実施例９８−ブロモ−５−メトキンカルボニルメチル−５，６−ノヒドローＩＨ−ピロｏ［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３−ジオン１）２−ヒドロキシメチルインドリン水素化リチウムアルミニウム４．６５９（０，１２２モル）のＴＨＦ１００ｍｆ懸濁液に２−メトキノカルボニルインドリン１０．８５９（０，０６１３モル）のＴＨＦ２６０冨１溶液を室温で滴下した。混合物を３．５時間還流し、過剰の試薬を水性ＴＨＦを添加して分解した。混合物にＩＮ水酸化ナトリウム水溶液５０ｍ１、水ＩＱＱｍＡおよびジエチルエーテルＩＯＭを順次加えた。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して２−ヒドロキシメチルインドリン８．７７９（９６％）を得た。

’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌｓ）δ７．０８（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．Ｑ２（ｔ、ＩＨ，Ｊ＝７Ｈ）、６．７１（ｔ、ＩＨ，Ｊ＝７Ｈｚ）、６．６４（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝７Ｈｚ）、４．０２（ｍ、ＩＨ）、３．７０（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ）、３．５６（ｄｄ。

ＩＨ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．０９（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１６，９Ｈ）、２．８Ｈｄｄ、ＩＨ。

１６．８Ｈｚ）２）２−ノアツメチルインドリン２−ヒドロキシメチルインドリンフ、　７７９（５２，０８ミリモル）、イミダゾール８．８６ｇ（１３０，２ミリモル）、トリフェニルホスフィン３４．１５ｇ（１３０２ミリモル）のトルエン５００１７混合液にヨウ素２６．４４ｇ（１０４，１６ミリモル）のア七ト二トリル１００ｍ６溶液を０℃で加えた。混合液を１０分間攪拌し水を加えた。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残渣をノエチルエーテルでトリチュレートし、不溶物を濾過して除いた。

濾液を濃縮して粗２−ヨードメチルインドリンを得た。粗２−ヨードメチルインドリンをＤＭＦ　１．３０ｇｆｆに溶解し、シアン化カリウム４．０７９（６２，５ミリモル）を加えた。混合液を８０℃で１２時間加熱し、さらにシアン化カリウム４．０７９を加えたあと、さらに５時間加熱しこ。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネ／ラム上で乾燥し、濃縮した。残漬をノリカゲル力ラムクロマトグラフイー（溶媒、ヘキサン／酢酸エチル−３１〜２　ゴ）で精製して２−ノアツメチルインドリン３０４ｇ（３７％）を得た。

’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ　５）６７、０３（ｍ、　２Ｈ）、６．７７（ｔ、ＩＨ。

Ｊ＝７Ｈ）、６．５４（ｔ、ＩＨ，Ｊ＝７Ｈｚ）、４．４２（ｍ、ＩＨ）、４．１３（ｂｓ、ＩＨ）。

３．０７（ｍ、１）］）、２．８１（ｄｔ、ＩＨ，Ｊ＝１６．４＋−１ｚ）、２．２２（ｍ、２Ｈ）３）２−メトキノカルボニルメチルインドリン２−ノアツメチルインドリン２．９５９（１８，６５ミリモル）の濃塩酸１５真ｌ溶液を１時間還流し、真空濃縮レニ。残渣をメタノール５Ｑ＊ｌに溶解し、塩化チオニル２．５ｍ１（３３，９９Ｅリモル）を０℃でゆっくりと加えた。混合物を５０℃で２．５時間加熱し、溶媒を真空除去した。残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分散させ、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して２−メトキンカルボニルメチルインドリン２．２２ｇ（６２％）を得た。

’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ　５）６６．９９（ｔ、ＬＨ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６゜９５（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．６４（ｔｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．６．ＩＨｚ）、６．５８（ｄ。

ＩＨ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、４．３５（ｂｓ、ＩＨ）、４．０３（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．９．４Ｈｚ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、２．７４〜２．８２（ｍ、２Ｈ）、２．２２〜２．３３（ｍ、ＩＨ）。

１．９３〜２．０６（ｍ、ＩＨ）４）８−ブロモ−５−メトキノカルボニルメチル−５，６−ンヒドローＩＨ−ピロロ［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３−ジオン２−メトキノカルボニルメチルインドリンを実施例１と同様に処理して標記化合物を得た。

ｍｐ２４４．５〜２４８℃（分解） ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯδ６）δ１２．２６（ｓ、ＩＨ）、７．２１（ｓ。

２Ｈ）、５．２！Ｊ−５，３５（ｍ、１．８）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、２．８７（ｄｍ、ＬＨ，Ｊ＝１８Ｈｚ）、２．６０（ｄｍ、ＩＨ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、２．４６（ｍ、ＬＨ，Ｊ＝１４Ｈｚ）。

２、ＯＯ〜２．１６（ｍ、１−Ｈ）実施例１０８−ブロモ−５−カルボキンメチル−５，６−シヒドローＩＨ−ピロロ［１，２゜３−ｄｅ〕キノキサリン−２，３−ジオン８−ブロモ−５−メトキノカルボニルメチル−５，６−ンヒドローＩＨ−ピロロ［１，２，３−ｄ　ｅコキンキサリン−２，３−ジオン６８０即（２，０１ミリモル）を実施例３と同様に加水分解して標記化合物６４０−９（９８％）を得た。

ｍｐ２６５℃（分解） ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ（Ｌ）δ１３．３８（ｂｒ、ＩＨ）、１２．２３（ｓ、ＩＨ）、７．２０（ｓ、２Ｈ）、５．１９〜５．２５（ｍ、　コ　）（）、　２．８８（ｄｍ、　ＩＨ。

Ｊ＝１８）（ｚ）、２．６３（ｄｍ、ＩＨｊ＝１４Ｈｚ）、２．４３（ｍ、ＩＨ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、１．９６〜２．１２（ｍ、ＩＨ）実施例１１８−ブロモ−５−カルバモイルメチル−５，６−シヒドローＩＨ−ピロロ［１゜２．３−ｄｅ］キノキサリン−２，３−ジオン８−ブロモ−５−カルボキンメチル−５，６−シヒドローＩＨ−ピロロ［１，２゜３−ｄｅ］キノキサリン−２，３−ジオン１００−９（０，３０８ミリモル）（７）ＤＭＦ２■ｌ溶液にトリエチルアミノ６４ｃｌＣ０，４６１ミリモル）存在下クロロギ酸イソブチル４４μ ／（０，３３８ミリモル）を−２０℃で加えた。１０分間攪拌後、２８％アンモニア水９４ｕｌＣＬ　５３８ミリモル）を−２０℃で加えた。室温でさらに３０分間攪拌し、０．ＩＮ塩酸２０ｍ１を加えた。生じた沈殿物を濾取し、水洗し、再び炭酸水素ナトリウム水溶液に懸濁した。懸濁液のｐＨを１Ｎ塩酸を加えて７゜０に調整し、酢酸エチル／ＴＨＦ（２：　１）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、塩化マグネ／ラム上で乾燥し、濃縮した。得られた固体様残渣をジクロロメタンで洗浄し標記化合物１４−９（１，４％）を得た。

ｍｐ＞３００℃ ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄｓ）δ１２．１０（ｂｓｉ、Ｈ）、７．６６（ｓ。

ＩＨ）、　７．２９（ｓ、　１．８）、　７．１７（ｓ、　２Ｈ）、　５．０４ −５．１０（ｍ、　ＩＨ）、　２．８０（ｄｍ、ＩＨ，Ｊ＝１８Ｈｚ）、２．５８（ｄｍ、ＬＨ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、２．４０ｍ、ＩＨ，Ｊ＝１４１（ｚ）、１．８５−２．００（ｍ、１．Ｈ）実施例１２８−ブロモ−５−フェニルカルバモイルメチルー５．６−７ヒドローＩＨ−ピロ０［１，２，３−ｄｅ］キノキンリ：／−２，３−フォノ８−ブロモ−５−カルボキンメチル−５，６−シヒドローＩＨ−ピロロ［１，２゜３−ｄｅｌキノキンリノ−２，３−ジオン１３０禦９（０，４０ミリモル）とアニリン４　ＣｈｉＣｏ、　４４　Ｅリモル）を実施例５と同様に処理して標記化合物８２ｍ９（５１％）を得た。

ｍｐ１８６℃（分解） ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、Ｄｈイ５ｏ−ｄ、）δ１２．２３（ｓ、ＬＨ）、１０．３４（ｓ。

ＩＨ）、７．５５（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．３２（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２２（ｓ。

２Ｈ）、７．０７（ｔ、ＩＨ，Ｊ＝８Ｈｚ）、５．３０〜５．３６（ｍ、ＩＨ）、２．８６（ｄｍ。

ＩＨ，Ｊ＝１−８Ｈｚ）、２．７５（ｄｍ、ＩＨ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、２．６２（ｍ、ＩＨ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、２．０２〜２．１８（ｍ、ＩＨ）実施例１３８−ブロモ−５−ベンジルカルバモイルメチル−５，６−シヒドローＩＨ−ピｏｏ［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３−ジオン８−ブロモ−５−カルボキンメチル−５，６−シヒドローＩＨ−ピロロ［１，２゜３−ｄｅ］キノキサリン−２，３−ジオン１３０１℃ｇ（０，４０ミリモル）とベンジルアミン４８ａｌ（０，４４ミリモル）を実施例５と同様に処理して標記化合物８２菖９（５１％）を得た。

ｍｐ２５２℃（分解） ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄａ）６１２．１３（ｓ、ＩＨ）、８．６９（ｔ。

１）（、Ｊ＝６Ｈｚ）、７．１８〜７．３４（ｍ、５Ｈ）、７．２０（ｓ、２Ｈ）、５．１６〜５゜２２（ｍ、ＬＨ）、４．２７（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、２．８０（ｄｍ、ＩＨ，Ｊ＝１８Ｈｚ）。

２、５５（ｄｍ、　ＩＨ，Ｊ　〜１４）１ｚ）、　２．４６（ｍ、　１．Ｈ，Ｊ　〜１４．Ｈｚ）、　１．８７〜２．０３（ｍ、ＩＨ）実施例１４８−ブロモ−５−（Ｎ’　−フェニルウレイドメチル）−５，６−シヒドローＩＨ−ビｏｏ［ｌ、２．３−ｄ　ｅｌキノキサリン−２，３−ジオン８−ブロモ− ５−アミノメチル−５，６−シヒドローＩＨ−ピロロ［１，２，３−ｄｅコキノキサリンー２．３−ジオン塩酸塩１３４１９（０，４０５ミリモル）、トリエチルアミン１３６ａｌ（０，９７２ミリモル）およびフェニルイソシアネート５３＊／（０，４８６ミリモル）のＤ　Ｍ　Ｆ　（２ｗｆ）混合物を３時間攪拌し、０．ＩＮ塩酸２０菖ｌを加えた。生じた沈殿物を濾取し、蔭留水で洗浄し、真空乾燥した。沈殿物を少量のメタノールを含むジクロロメタンで洗浄して標記化合物７９冒ｇ（４７％）を得た。

ｍｐ１７５−１７９°Ｃ（分解） ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ＠）６１１．９３（ｂｓ、ＬＨ）、８．３１（ｓ。

ＩＨ）、７．３Ｈｄ、２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．１９（ｓ、ＬＨ）、７．１８（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、　７．０１（ｓ、　ＩＨ）、　６．８７（ｔ、　ＩＨ，Ｊ＝８Ｈｚ）、　６．４２（ｔ、　ＩＨ，Ｊ−６Ｈｚ）、　４．８６−４．９５（ｍ、　ＩＨ）、　３．６３〜３．７５（ｍ、　２Ｈ）、　３．４５（ｄｄ、ＩＨＪ＝１７．１０Ｈｚ）、３．１９（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ）実施例１５８−ブロモ−５−ベンゾイルアミノメチル−５，６−シヒドローＩＨ−ピロロ［１゜２．３−ｄｅ］キノキサリン−２，３−ジオン８−ブロモ−５−アミノメチル−５，６−シヒドローＩＨ−ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキンリ：／−２，３−ジオン塩酸塩１３４ｕ（０，４０５ミリモル）、トリエチルアミン１２４ｐｌ（０，８９２ミリモル）、安息香酸５４１９（０，４４６ミリモル）、１− エチル−３−（３’　−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド６９ｍＩＦ（領４４６ミリモル）およびＮ−ヒドロキノベンゾトリアゾール６８■ｇ（０，４４６ミリモル）のＤＭＦ（６ｍｌ）混合物を２０時間室温で攪拌し、０．ＩＮ塩酸２０ｍ１を加えた。生じた沈殿物を濾取し、蒸留水で洗浄し、真空乾燥して標記化合物８７富９（５２％）を得た。

ｍｐ１８０．５〜１８２℃ ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄｓ）δ１１．８６（ｓ、ＩＨ）、８．５６（ｔ。

ＩＨ，Ｊ　＝６Ｈｚ）、　７．３４〜７．５４（ｍ、　５Ｈ）、　７．１２（ｓ、　ＬＨ）、　７．１７（ｓ。

２Ｈ）、　４．９６−５．０６（ｍ、　ＩＨ）、　３．９０−４．　ＯＯ（ｍ、　ＩＨ）、　３．７２−３．８２（ｍ、ＬＨ）、３．４３（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１７．１０Ｈｚ）、３．１９（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝８−ブロモ−５−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチル）−５，６−シヒドローＩＨ−ピｏｏ［ｌ、　２．３−ｄ　ｅｌキノキサリン−２，３−ジオン８−ブロモ−５−カルボキノメチル−５，６−シヒドローＩＨ−ピロロ［１，２゜３−ｄｅ］キノキサリン−２，３−ジオンｌ　００１９（０，３０８ミリモル）のＤＭＦ（２諺ｌ）溶液に、トリエチルアミン６４＃ｌ（０，４６１ミリモル）の存在下クロロギ酸イソブチル４４μｌ（０，３３８ミリモル）を−２０℃で加えた。１０分間攪拌後、ヒドロキシアミン塩酸塩４３１１９（０，６１５ミリモル）とトリエチルアミン１０７ａ／（０７６９ミリモル）のＤＭＦ／水（１０：　１）１．１露ｌ溶液を一２０℃で加えた。室温で３０分間攪拌後、０．ＩＮ塩酸２Ｑｍｌを加えた。生じた沈殿物を濾取し、水洗し、炭酸水素ナトリウム水溶液に懸濁した。懸濁液のｐＨをＩＮ塩酸を添加して７．０に調整し、酢酸エチル／ＴＨＦ（２：　１）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、塩化マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残渣をジクロロメタンで洗浄して標記化合物１５肩ｇ（１４％）を得た。

ｍｐ　２４９．５℃（分解） ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄａ）δ１２．０８（ｂｓ、ＬＨ）、１０．７８（ｓ、ＩＨ）、８．９６（ｓ、ＩＨ）、７．１７（ｓ、２Ｈ）、５．０４〜５．１０（ｍ、ＩＨ）、２゜８０（ｃｌｍ、ＬＨ，Ｊ＝１８Ｈｚ）、２．６０（ｄｍ、ＩＨ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、２．３９（ｍ。

ＩＨ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、１．８３〜１．９８（ｍ、ＬＨ）実施例１７９−ブロモ−５−メトキシカルボニル−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３−ジオン２−メトキンカルボニルテトラヒドロキノリンを実施例１と同様に処理して標記化合物を得た。

ｍｐ２４０℃ ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄｓ）δ１２．２４（ｂｓ、ＩＨ）、７．２１（ｂＳ、２Ｈ）、５．３０（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、２．８８（ｂｄ。

ＩＨ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、　２．５−２．６３（ｍ、　ＩＨ）、　２．４〜２．４６（ｍ、　ＬＨ）、　２．０３〜２．１４（ｍ、　Ｉ　Ｈ）実施例１８９−ブロモ−５−カルボキシ−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２゜３−ｄｅコキノキサリン−２，３−ジオン９−ブロモ−５−メトキンカルボニル−６，７−ノヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３−ジオン１．５ｅ（４，４２ミリモル）を実施例３と同様に処理して標記化合物１．４５ｇ（定量的）を得た。

ｍｐ＞２７０℃ ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄｓ）δ１２．２３（ｂ　ｓ、　Ｉ　Ｈ）、　７．２０（ｂｓ、２Ｈ）、５．２１（ｍ、ＩＨ）、２．８９（ｄｍ、ＩＨ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、２．３７〜２゜６５（ｍ、２Ｈ）、１．９８〜２．１１（ｍ、ＩＨ）実施例１９９−ブロモ−５−フェニルカルバモイル−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３−ジオン９−ブロモ−５−カルボキン−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２゜３−ｄｅ］キノキサリン−２，３−ジオン３００諺９（０，９２ミリモル）とアニリン９３１９（１，０ミリモル）を実施例５と同様に処理して標記化合物３１０１９（８４％）を得た。

ｍｐ＞２５０℃ ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄａ）δ１２．２５（ｓ、ＩＨ）、１０．３６（ｓ。

ＩＨ）、　７．５６（ｄ、　２Ｈ，Ｊ　＝８Ｈｚ）、　７．３３（ｔ、２Ｈ，Ｊ　〜８．０Ｈｚ）、　７．２４（ｂ　ｓ、　ＬＨ）、　７．２２（ｂ　ｓ、　ＩＨ）、　７．０９（ｔ、　ＩＨ，Ｊ　＝８Ｈ）、　５．３２〜５．３６（ｍ、ＩＨ）、２．８９（ｄｍ、ＩＨ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、２．５８−２．８１（ｍ、２Ｈ）。

２．０５〜２．２２（ｍ、ＬＨ）衷奥珂λＷ９−ブロモ−５−ベンジルカルバモイル−６，７−シヒドローＬＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅコキノキサリン−２，３−ジオン９−ブロモ−５−カルボキン−６，７−ノヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２゜３−ｄｅコキノキサリンー２，３−ジオン３００１９（０，９２ミリモル）とベンジルアミン１０７− ９（１，０ミリモル）を実施例５と同様に処理して標記化合物３１０票ｇ（８１％）を得た。

ｍｐ＞２５０℃ ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄａ）δ１２．１２（ｓ、ＩＨ）、８．６８（ｔｌｌＨ，Ｊ　〜６．１Ｈｚ）、　７．１２−７：　３１（ｍ、　７Ｈ）、　５．１３−５．１９（ｍ、　ＩＨ）。

４．２６（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、２．７８（ｄｍ、ＩＨ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、２．３９〜２．６０ｍ、２Ｈ）、１．８５〜２．００（ｍ、ＩＨ）実施例２１９−ブロモ−５−フェネチルカルバモイル−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリドＨ，２，３−ｄｅ］キノキサリン−２，３−ジオン９−ブロモ−５−カルボキシ−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２゜３−ｄｅ］キノキサリン−２，３−ジオン３００謙９（０，９２ミリモル）とフェネチルアミン１２１ ■ｇ（１０ミリモル）を実施例５と同様に処理して標記化合物３３０麿９（８４％）を得た。

ｍｐ＞２５０℃ ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄｏ）６１２．１２（ｓ、ＬＨ）、８．２１（ｔ。

ＩＨ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、７．０９〜７．３９（ｍ、７Ｈ）、５．０７（ｍ、ＩＨ）、３．２４〜３、３３（ｍ、　２Ｈ）、　２．６４〜２．７３（ｍ、　３Ｈ）、　２．２５〜２．３２（ｍ、　２Ｈ）、　１゜８０〜１．９５（ｍ、　Ｉ　Ｈ）実施例２２９−ブロモ−５−メトキンカルボニルメチル−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ− ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３−ジオン１）２−ヒドロキシメチルテトラヒドロキシリン２−メトキンカルボニルテトラヒドロキノリン３４．１５９（０，１５モル）を実施例９−１と同様に還元して、２−ヒドロキノメチルテトラヒドロキノリン２８゜１９（定量的）を得た。

’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、　ＣＤＣＩ　３）６６、９５〜７．　ＯＯ（ｍ、２Ｈ）、　６．６３（ｔ。

ＬＨ，Ｊ　＝７．４Ｈｚ）、　６．５４（ｄ、　ＩＨ，Ｊ　＝７．４Ｈｚ）、　３．７４（ｄｄ、’ｌＨ，Ｊ＝１０．２．３．６Ｈｚ）、３．５６（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝１０．２．８．６Ｈｚ）、３．４１〜３、４９（ｍ、　ＬＨ）、　２．７０−２．８５（ｍ、　２Ｈ）、　１．８５〜１．９０（ｍ、　ＬＨ）、　１゜６８〜１．７７（ｍ、　ＩＨ）２）２−ノアツメチルテトラヒドロキノリン２−ヒドロキノメチルテトラヒドロヒドロキノキノリン５４ｇ（０，３３モル）、イミダゾール５６ｇ（０，８２５モル）およびトリフェニルホスフィン２１６９（０゜８２５モル）のトルエン／アセトニトリル（１０：１）２．２リツトル溶液に、ヨウ素１６７９（０，６６モル）を室温で加えた。混合物を同温度で３０分間攪拌し、チオ硫酸ナトリウム水溶液３００＊１を加えた。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートシ、不溶物を濾別した。濾液を濃縮し、油状残渣をＤＭＦ６００ｍ／に溶解した。シアン化ナトリウム３３９（０，６７モル）を加え、８０℃で４時間加熱した。

得られた混合物を氷水に注ぎエーテルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して粗生成物１４０ｇを得、これを精製することなく次の工程に用いｔこ。定性のための試料はこの粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ジクロロメタン（１１）〜１００％ジクロロメタン）で精製して得た。

’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、　ＣＤＣＩ　３）δ６．９７−７．０４（ｍ、２Ｈ）、６．６８（ｔ。

Ｉ　Ｈ，Ｊ　＝７．４Ｈｚ）、６．５４（ｄ、　Ｉ　Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、４．０３（ｂ　ｒ、　ＬＨ）、３７０（ｍ、　ＩＨ）、　２．７０〜２．８６（ｍ、　２Ｈ）、　２．５４（ｄ、　ＩＨ，Ｊ　〜６．６Ｈｚ）。

２．０２−２．１３（ｍ、１．）（）、１．７８〜１．９１（ｍ、１．Ｈ）３）２−メトキノカルボニルメチルテトラヒドロキノリン塩酸塩上記で得た粗２−ノアツメチルテトラヒドロキシリン１４０ｇを濃塩酸２８０１１に溶解し、５時間還流した。濃塩酸８０＋＋６をさらに加え、さらに１時間還流した。混合物を水５０（ｂｒで希釈し、酢酸エチル５００ｍ１×２で抽出した。有機層を３Ｎ塩酸溶液を洗浄後陣いた。集めた水層を水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ３に調整し、ジクロロメタン５００ｍ１と３００１１で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｆｋ酸マダイ、／ラム土で乾燥し、ａ縮した。残渣８０９をメタノール５００１１に溶解し、塩化チオニル４８ｍｒを００Ｃでゆっくりと加えた。混合物を室温で一晩攪拌しａ縮した。生じた沈殿物をアセトンで洗浄し、真空乾燥して標記化合物４３９（５４％）を得た。

’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ　３）６７、６９−７．７２（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、　７．２３’〜７．３８（ｍ、３Ｈ）、３．９６−４．０５（ｍ、ＩＨ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．４８−３．５５（ｍ、ＩＨ）、２．９６〜３．１２（ｍ、３Ｈ）、２．１９〜２．４１（ｍ、ＩＨ）４）６−ブロモ−２−メトキシカルボニルメチルテトラヒドロキノリン炭酸カリウム３０ｇと酢酸エチルの水溶液に２−メトキシカルボニルメチルテトラヒドロキノリン塩酸塩２４．８９（０，１モル）を分散した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をＤＭＦ４００ｍｌに溶解しＮ−プロモスクノンイミド２１．３６ｇ（０，１２モル）のＤＭＦ　４００ｍｌ溶液を０℃で滴下した。混合物を室温で５時間攪拌し、水２５０１／中に注ぎ、次いでエーテル２５Ｑｍｌで抽出した。

有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して粗標記化合物３６ｇ（定量的）を得、これを精製することなく次の工程に用いた。定性のための試料は、該粗標記化合物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン。

ヘキサン＝１．１〜１００％ジクロロメタン）で得た。

’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、　ＣＤＣＩ　３）６７、０２〜７．０６（ｍ、　２Ｈ）、　６．３８（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ　〜１．７．７．３Ｈｚ）、４．５３（ｂ　ｒ、　ＩＨ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．７２〜３．７５（ｍ、　４Ｈ）、　２．７０−２．８５（ｍ、　２Ｈ）、２．４９〜２．５３（ｍ、ＩＨ）。

１．８９〜１．９９（ｍ、ＩＨ）、１．６１〜１．７５（ｍ、ＩＨ）５）６−ブロモ−２−メトキノカルボニルメチル−Ｎ−エトキサリルテトラヒドロギノリン上記で得た６−ブロモ−２−メ１−キノカルボニルメチルテトラヒドロキノリン３６９を実施例１−１と同様の方法で処理して標記化合物４０９（定量的）を得た。

’ＨＮＭＲ（２７０ＭＩ（ｚ、　ＣＤＣＩ　り６７．３６（ｓ、ＩＨ）、７．３０（ｄ、１．Ｈ。

Ｊ　〜８．３Ｈｚ）、　６．９２（ｄ、　１．Ｈ，Ｊ　〜８．３Ｈｚ）、　４．９４−５．　Ｏ１，（ｍ、　Ｉ　Ｈ）。

４、１３−４．１６（ｍ、　２Ｈ）、　３．６４（ｓ、　３Ｈ）、　２．４３− ２．７５（ｍ、　６Ｈ）、　１゜１１〜］、、２６（ｍ、３Ｈ）６）６・−ブロモ−２−メトキンカルボニルメチル−８−ニトロ−Ｎ−エトキサリルテトラヒドロキノリン６−ブロモー２−メトキノカルボニルメチル−Ｎ−エトキサリルテトラヒドロキノリン４０９と硝酸アンモニウム８９（０，１モル）のクロロホルムｉｏｏｍ１の還流溶液に無水トリフルオロ酢酸５６．５ｍ１（０，４モル）を４０分間かけて滴下した。

さらに９０分間還流を続け、粉砕した氷を加えた。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、１縮して標記化合物４６９（定量的）に得た。

’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ　１）δ８１１および７．９９（ｄおよびｄ、ＩＨ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７．６６および７．６１　（ｄおよびｄ、ＩＨ，Ｊ＝２Ｈｚ）、５．０３〜５１６および４．７４−４．．８５（ｍおよびｍ、　］、　）Ｉ）、　４．３７〜４．４９および４．１３（ｍおよびＱ、２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．７２および３．６２（ｓおよびＳ。

３Ｈ）、２．４４−３．０２（ｍ、５Ｈ）、１．６５−１．．８０および１．５０〜１．６０（ｍおよびｍ、　Ｉ　Ｈ）、　１．４２および１．２３（ｔおよびｔ、　３Ｈ，Ｊ　＝７．２および７２Ｈｚ）７）９−ブロモ−５−メトキンカルボニルメチル−６，７−ジヒｌ粕−ＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３−ジオン２０％三塩（２チタン水溶液５４．０９（０，７モル）、水５００１１！およびアセトン５ＱＱｔＩの混合液に上記で得た６−ブロモ−２−メ］・キノカルボニルメチル−８ −ニトロ−Ｎ−エトキサリルテトラヒドロキノリンキノリン４６９のアセトン５００ｍ１溶液を０℃で１時間か１ブて滴下した。０℃で３時間攪拌し、水１１で希釈し、ジクロロメタン１ｆと５０（ｂｒで抽出した。有機層をＩＮ塩酸、水および食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。固体様残渣をヘキサンとトルエン（１］）の混合液４００＋＋Ｉｆで洗浄し標記化合物］、７．４９（２−メトキシカルボニルメチルテトラヒドロキノリン塩酸塩を基にして４９％）を得た。

ｍｐ　１．８５−１８７°Ｃ ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ’　ｄｓ）δ１２．０４（ｂｓ、ＬＨ）、７．２０（ｄ。

］Ｈ，Ｊ　＝２Ｈｚ）、　７．１５Ｃｄ、　ＬＨ，Ｊ　＝２Ｈｚ）、　５．０４ −５．１３（ｍ、　１．）Ｉ）。

３．６２（ｓ、３）１）、２．９４（ｄｄｄ、ＩＨ１＝１７．１．１３．５．４．５Ｈｚ）、２７８（ｄｍ、　ＩＨ，Ｊ　〜１７．　Ｈ（ｚ）、　２．６３（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ　〜１８．７．２Ｈｚ）、　２５７（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ−］、８．３．６Ｈｚ）、２．０９（ｄｍ、ＬＨ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、１８０−１．、、９５．（ｍ、　１．８）９−ブロモ−５−カルボキシメチル−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１゜２．３−ｄｅ］キノキサリン−２，３−ジオン９− ブロモ−５−メトキンカルボニルメチル−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−２，３−ジオ：／１０．４９（０，０３モル）を実施例３と同様に加水分解し標記化合物９ｇ（９０％）を得た。

ｍｐ〉２７Ｑ℃ ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄｓ）δ１２．０６（ｂｓ、ＬＨ）、７．２０（ｄ。

１、Ｈ，Ｊ　＝２Ｈｚ）、　７．１５（ｄ、　ＩＨ，Ｊ−２Ｈｚ）、　５．０２〜５．１２（ｍ、　ＬＨ）。

２．９５（ｄｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１７．１．１３．５．４．５Ｈｚ）、２．７９（ｄｍ、　ＩＨ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ）、２．４３〜２．６１（ｍ、２Ｈ）、２．１２（ｄｍ、１．Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、　１．、７８−１．９６（ｍ、　Ｌ　Ｈ）実施例２４９−ブロモ−５−カルバモイル−６，７−シヒドローＮ（，５１（−ピリド［１，２゜３−ｄｅｌキノキサリン−２，３−ジオン９−ブロモ−５−カルボキノ− ６，７−シヒドロー１．８．５Ｈ−ピリド［１，２゜３−ｄｅ］キノキサリン− ２，３−ジオンを実施例１１と同様に処理して標記化合物を得た。

ｍｐ＞２５０℃ ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄａ）６７．６７（ｂｓ、ＬＨ）、７．３０（ｂｓ、　Ｉ　Ｈ）、　７．１３（ｂ　ｓ、２Ｈ）、　５．０２−５．１０（ｍ、　ＩＨ）、　２．８０（ｄｍ、　ＩＨ。

Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、２．３７−２．６５（ｍ、２Ｈ）、１．８３−２．００（ｍ、ＩＨ）寒町艷（４９−ブロモ−５−（Ｎ−ヒドロキノカルバモイル）−６，７−７ヒドローＩＨ１５Ｈ−ピリド［］、、］２．３−ｄｅ］キノキサリ：／−２３−ジオン９−ブロモ−５−カルボキン−６，７−ンヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［ｉ、、２゜３− ｄｅ］キノキサリン−２，３−ジオンを実施例１６と同様に処理して標記化合物を得た。

ｍｐ１４３〜１４６℃ ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄａ）δ１２．０９（ｓ、ＬＨ）、１０．７８（ｓ。

ＬＨ）、　８．９６（ｓ、　ＩＨ）、　７．１７（ｂ　ｓ、　２Ｈ）、　５．０４−５．１０（ｍ、　ＩＨ）、　２゜８０（ｄｍ、　ＬＨ，Ｊ　〜１６．８Ｈｚ）、　２．３５〜２．６７（ｍ、　２Ｈ）、　１．８３〜２．０９−ブロモ−５ −フェニルカルバモイルメチル−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３−ジオン９−ブロモ−５−カルボキンメチル−６，７−シヒドローＬＨ，５Ｈ−ピリド［１゜２．３−ｄｅ］キノキサリン−２，３−ジオンを実施例５と同様に処理して標記化合物を得た。

ｍｐ＞２７０℃ ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄａ）δ１２．０７（ｂｓ、ＬＨ）、１０．０１（ｓ、　ＬＨ）、　７．５６（ｄ、　２Ｈ，Ｊ　＝７．４Ｈｚ）、　７．３０（ｔ、２Ｈ，Ｊ　＝７．９Ｈｚ）。

７、２４（ｄ、　ＩＨ，Ｊ　＝２Ｈｚ）、　７．１７（ｄ、　ＩＨ，Ｊ　＝２Ｈｚ）、　７．０５（ｔ、　ＩＨ。

Ｊ　＝７．５Ｈｚ）、　５．１６〜５．２６（ｍ、　ＬＨ）、　３．０７（ｄｄｄ、　ＩＨ，Ｊ＝１７．１゜１３、５．４．５Ｈｚ）、　２．８３（ｄｍ、　ＩＨ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ）、２．６３（ｄｄ、　ＬＨ。

Ｊ＝１３．５．３．６Ｈｚ）、　２．５７（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ＝１３．５．４．５Ｈｚ）、　２．１２（ｄｍ、　ＬＨ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、１．７８−１．９６（ｍ、ＩＨ）実施例２７９−ブロモ−５−フタルイミドメチル−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３−ジオン１）２−フタルイミドメチルテトラヒドロキノリン２−ヒドロキノメチルテトラヒドロキノリン１０９（６１ミリモル）、イミダノール１０．０９（１４７ミリモル）およびトリフェニルホスフィン１９．０ｖ（７２，４ミリモル）のトルエン／アセトニトリル（５ °１）３６（ｂ／溶液にヨウ素１６８５９（６６，４ミリモル）を０６Ｃで添加した。０°Ｃで２時間攪拌し、チオ硫酸ナト１ノウム水溶液を添加した。有機層を分離し、水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、不溶物を濾別した。濾液を濃縮し、残渣をＤＭＦ６０諺ｌに溶解し、フタルイミドカリウム１３、６９（７３，４８ミリモル）を添加した。６０℃で２時間攪拌し、水２００＋＋ｊ’で希釈した。混合物をトルエン／酢酸エチル混液（１：　１）２００ｍｌ！Ｘ２で抽出した。

有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０：１〜６：１）で精製して２−フタルイミドメチルテトラヒドロキノリン１０．２５９（７５％）を得た。

’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣＩｇ）δ７．８６（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｍ、２Ｈ）。

６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．５９（ｔ、ＩＨ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．４９（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８Ｈｚ）。

３．９１（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ）、３．７８（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ）、３゜６８（ｍ、ＩＨ）、２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．００（ｍ、ＩＨ）、１．６９（ｍ、ＩＨ）２）９−ブロモ−５−フタルイミドメチル−６，７ −シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３ −ジオン２−フタルイミドメチルテトラヒドロキノリンを実施例２２−４〜７と同様に処理して標記化合物を得た。

ｍｐ＞３００℃ ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄａ）δ１２．０２（ｂｓ、ＬＨ）、７．８４（ｂｓ、２Ｈ）、７．２６（ｓ、ＬＨ）、７．１８（ｓ、ＩＨ）、５．２１〜５．３２（ｍ、ＩＨ）、３゜８６（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ）、３．７５（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ）、３．１０（ｄｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１７．１．１３．５．４．５Ｈｚ）、２．８６（ｄｍ、ＩＨ，Ｊ＝１７゜１Ｈｚ）、２．２５（ｄｍ、ＩＨ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、１．７７〜１．９５（ｍ、ＩＨ）実施例２８９−ブロモ−５−アミノメチル−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｃｌｅ］キノキサリン−２，３−ジオン塩酸塩［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３−ジオン１．６４９（３，８ミリモル）を実施例８と同様に加水分解して標記化合物を得た。

ｍｐ２４６〜２５５°Ｃ（分解） ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、　ＤＭＳ　０−ｄａ）δ１２．１０（ｂ　ｓ、　Ｉ　Ｈ）、　８．１２（ｂｓ、２Ｈ）、７．２３（ｓ、２Ｈ）、５．０５〜５．１７（ｍ、ＬＨ）、２．８５〜３．１０（ｍ。

３Ｈ）、２．７８（ｄｍ、ＩＨ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ）、２．２５（ｄｍ、ＩＨ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、１．７７〜１．９５（ｍ、ＩＨ）実施例２９９−ブロモ−５−ベンゾイルアミノメチル−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅコキノキサリン−２，３−ジオン９−ブロモ−５−アミノメチル−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２゜３−ｄｅ］キノキサリン−２，３−ジオン塩酸塩８００窮９（２，３１ミリモル）と安息香酸３１２ｕ（２，５６ミリモル）を実施例１５と同様に処理して標記化合物５６４１９（５９に）を得た。

ｍｐ１６９〜１７５℃（分解） ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄｓ）δ１２．０３（ｓ、ＬＨ）、８．６６（ｔ。

ＩＨ，Ｊ−５，４Ｈｚ）、７．７７（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４１− ７．５６（ｍ。

３Ｈ）、７．２４（ｓ、ＩＨ）、７．１９（ｓ、ＬＨ）、５．０３〜５．１３（ｍ、ＩＨ）、３．６２（ｄｔ、ＩＨ，Ｊ−１１，６，５Ｈｚ）、３．２８〜３．４０（ｍ、ＬＨ）、３．１０（ｄｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝１７．１．１３．５．４．５Ｈｚ）、２．７８（ｄｍ、ＩＨ，Ｊ＝１７．ＩＨ２）。

２．１４（ｄｍ、ＩＨ，１３，５Ｈｚ）、１．７３−１．８９（ｍ、１．８）実施例３０９−ブロモ−５−（Ｎ’　−フェニルウレイドメチル）−６，７−ノヒドローＩＨ。

５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅコキノキサリン−２，３−ジオン９−ブロモ− ５−アミノメチル−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２゜３−ｄｅコキノキサリンー２．３−ジオン塩酸塩２５ｕ（０，０８ミリモル）とフェニルイソ／アネート１３４μ４（０，０９６ミリモル）を実施例１４と同様に処理後、ノリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／酢酸＝２０°１）で精製して標記化合物１０ｕ（２９％）を得た。

ｍｐ＞２７０℃ ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄｓ）６１２．０３（ｓ、ＩＨ）、８．８９（ｂＳ、　ＩＨ）、　７．３９（ｄ、　ＬＨ，Ｊ　＝’８．６Ｈｚ）、　７．２１（ｔ、　ＩＨ，Ｊ　〜８．６Ｈｚ）。

７．１９（ｓ、ＩＨ）、７．１４（ｓ、ＩＨ）、６．８９（ｔ、ＩＨ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．８９（ｂｓ、ＩＨ）、４．８４〜４．９４（ｍ、ＬＨ）、３．１０〜３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．０６（ｄｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝１７．１．１３．５，４．５Ｈｚ）、２．７６（ｄｍ、ＬＨ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ）、２．１８（ｄｍ、ＩＨ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、１．７２〜１．８８（ｍ、ＬＨ）実施例３１９−ブロモ−５−エトキシカルボニルエチル−６，７−シヒドローＬＨ，５Ｈ− ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３−ジオン１）Ｎ−エトキャリルー２−トリメチルシリルオキシメチルテトラヒドロキシリ２−ヒドロキノメチルテトラヒドロキノリン７、８６９（４８，１６ミリモル）のトリエチルアミン！　（ｂｌ（７２，２３ミリモル）を含むジクロロメタン８０Ｒ１溶液にトリエチルンリルクロリド６．７ｍ／（５２，９７ミリモル）を０℃で加えた。０℃ で１０分間攪拌後、トリエチルアミンｌＱ＊Ｊとクロロンユウ酸エチル５．９謳１ｃ５２．９７ミリモル）を加えた。０℃で３０分間攪拌後木登加えた。有機層を分広水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮してＮ−エトキャリルー２−トリメチルノリルオキツメチルテトラヒドロキノリン１５．６９（１０６％）を得た。

’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣＩｇ）δ６．９７〜７．１６（ｍ、４Ｈ）、４．６８（ｍ。

ＬＨ）、４．０９（ｑ、’２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、３．７２（ｍ、ＬＨ）、３．５４（ｍ、ＩＨ）、２゜６５（ｍ、２Ｈ）、２．３７（ｍ、ＩＨ）、１．６９（ｍ、ＩＨ）、１．０６（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、０．０３（ｓ、９Ｈ）２）Ｎ−エトキャリルー２−ホルミルテトラヒドロキノリンＮ−エトキャリルー２−トリメチルシリルオキシメチルテトラヒドロキシリン１５．５５ｇ（５０，９２ミリモル）とデス−マーチン試薬３２．４ｇ（７６，３７ミリモル）のジクロロメタン１６０１混合物をトリフルオロ酢酸の存在下室温で１時間攪拌する。

チオ硫酸ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を順次加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮してＮ−エトキャリルー２−ホルミルテトラヒドロキノリン１１２３９（８４％）を得た。

’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）δ９．５７（ｓ、　Ｉ　Ｈ）、　７．１９（ｍ、　４　Ｈ）。

５．０７（ｔ、ＩＨ，Ｊ＝８Ｈｚ）、４．１９（ｑ、２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、２．７６（ｍ、２Ｈ）。

２．４５（ｍ、ＩＨ）、１．９６（ｍ、ＩＨ）、１．１５（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）３）Ｎ−エトキササル−２−エトキシ力ルポニルエテニルテトラヒドロキノリンジエチルホスホ酢酸ジエチルエステル１０．６９（４７，１ミリモル）のＴＨＦ　ＩＱＱｄ溶液にカリウムｔ−ブトキシド５．０４９（４４，９ミリモル）を０℃で加えた。室温で２０分間攪拌し、Ｎ−エトキサクルー２−ホルミルテトラヒドロキノリン１．１　、１８ｇ（４，２，８ミリモル）のＴＨＦ１２０ｍｌ溶液を０℃で滴下した。滴下終了後、混合液を室温で１５分間攪拌し、水と少量の希塩酸を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し濃縮した。残渣をノリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４：１〜３１）で精製してＮ−エトキサツルー２−エトキンカルボニルエチニルテトラヒドロキノリン７、６３９（５４％）を得た。

’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣ］３）６７、１５（ｍ、　４　Ｈ）、　６．７９（ｄ　ｄ、　Ｉ　Ｈ。

Ｊ＝１６．５Ｈｚ）、３．８９（ｄｄ、１．Ｈｊ＝１６．２Ｈｚ）、５．３１（ｍ、ＬＨ）、４゜１２（ｑ、　２Ｈ，Ｊ　＝７Ｈｚ）、　２．７３（ｔ、２Ｈ，Ｊ　＝６Ｈｚ）、　２．４７（ｍ、　ＩＨ）、　１゜６９（ｍ、ＩＨ）、１．２５（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．．１．Ｈｔ、３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）４）Ｎ−エトキャリルー２−エトキノカルボニルエチルテトラヒドロキノリンＮ−エトキサツルー２−エトキンカルボニルエチニルテトラヒドロキノリン４ｙ（１，２，１ミリモル）のエタノール１００肩を溶液を１０％パラジウム−炭素５００１１を用い水素常圧下、室温で１時間水素添加を行った。混合液をセライト上で濾過し、濾液を濃縮してＮ−エトキャリルー２−エトキノカルボニルエチルテトラヒドロキノリン３．８３９（９５％）を得た。

’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨ２，ＣＤＣｌ５）６７．０３〜？、１．９（ｍ、４Ｈ）、４．７８（ｍ。

１、Ｈ）、　４．１１（ｑ、　４Ｈ，Ｊ　７Ｈｚ）、　２．７３（ｔ、２Ｈ，Ｊ　＝６Ｈｚ）、　２．４７（ｍ。

１）（）、１．６９（ｍ、　ＩＨ）、１．２５（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．１１（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）５）９−ブロモ−５−エトキ／カルボニルエチル−６，７〜ノヒドローＬＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅコキノキサリン−２，３−ジオンＮ−エトキサジルインドリンの代わりにＮ−エトキサクルー２−エトキシカルボニルエチルテトラヒドロキノリンを実施例１−２〜１−４と同様に処理して標記化合物を得た。

ｍｐ１８５℃ ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤ５ＯＤ）６７．２３（ｓ、　ＩＨ）、７．１９（ｓ、ＬＨ）。

５．００−５．０９（ｍ、ＩＨ）、４．０９（ｑ、２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、　３．０４（ｄ　ｄ　ｄ。

ＩＨ，Ｊ　〜１７．１．１３．５．４．５Ｈｚ）、　２．８８（ｄｍ、　ＬＨ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ）。

２、４５（ｔ、　２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、　２．１８（ｄｍ、　ＬＨ，Ｊ＝１．３．５Ｈｚ）、　１．８０−２．０８（ｍ、　３Ｈ）実施例３２９−ブロモ−５−カルボキノエチル−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１゜２．３−Ｃ１ｅ］キノキサリ＞−２，３−ジオン９−ブロモ−５−エトキンカルボニルエチル−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３−ジオンを実施例３と同様に加水分解して標記化合物を得た。

ｍｐ２７５〜２７６℃ ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−δ６）δ１２．０３（ｂｓ、ＩＨ）、７．１９（ｓ。

ＩＨ）、７．１．４（ｓ、ＩＨ）、４．８Ｃ）−４，９２（ｍ、］、Ｈ）、２．９３（ｄｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝１７．１．１３．５．４．５Ｈｚ）、２．７７（ｄｍ、ＩＨ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ）、２．２０−２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｄｍ、ＩＨ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、１．６２−１．８８（ｍ。

３Ｈ）実施例３３９−ブロモ−５−ソクロヘキシルカルバモイル−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ −ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリ：／−２，３−ジオン９−ブロモ− ５−カルボキノ−６，７−ノヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２゜３−ｄｅｌキノキサリン−２，３−ノオ：／３００１９（０，９２ミリモル）とンクロヘキシルアミン１００−ｇ（１，０ミリモル）を実施例５と同様に処理して標記化合物３４０１９（９１％）を得た。

ｍｐ＞２７０℃ ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯｄｓ）６１２．１４（ｓ、ＩＨ）、８．０３（ｄ。

ＩＨｊ＝７．９Ｈｚ）、７．１６（ｂｓ、ＩＨ）、７．１４（ｂｓ、ＩＨ）、５．０８〜５１３（ｍ、　ＩＨ）、　３．４２−３．５９（ｍ、　ＩＨ）、　２．７９（ｄｍ、　ＩＨ，Ｊ　〜１６．８Ｈｚ）。

２、４５−２．６３　（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、２．３６（ｄｍ、ＩＨｊ＝１３．５Ｈｚ）、１．８５〜２゜０２（ｍ、　１Ｉ（）、　１．６３−１．７４（ｍ、　４Ｈ）、　１．０５〜１．３３（ｍ、６Ｈ）実施例３４９−ブロモ−５−ヒドロキシメチル−６，７−シヒドローＬＨ，５Ｈ−ピリド［１゜２．３−ｄｅ］キノキサリン−２，３−ジオン９−ブロモ−５−カルボキン −６，７−シヒドロー１．Ｈ，５Ｈ−ピリド［１，２゜３−ｄｅ〕キノキサ１ルー２，３−ジオン９．８　ｇ（３０，１，４ミリモル）のＤＭＦ６５１１１’溶液にトリエチルアミン４．８ｓＪ（３４，５ミリモル）存在下クロロギ酸イソブチル２．１１＠ｌ（３５，４９ミリモル）を−１５℃で添加した。同温度で４時間攪拌後、Ｎ−ヒドロキシスフノンイミド１３．４６ｇ（１１６，９５ミリモル）とジメチルアミノピリジン９０（ｂｐを加えた。混合液を０℃で４時間攪拌し、酢酸６−を加え次いで水１２１中に注ぎ生じた沈殿物を濾取した。沈殿物を水洗し、真空乾燥して活性エステル１．０．６５ｇ（８４％）を得た。活性エステｌし１０　ｇ（２３６９ミリモル）をＴＨＦ２００１ｆに懸濁し水素化ホウ素ナトリウム（計１．８　ｇ。

４７、４５　ミリモル）を−１５℃で攪拌しながら３時間かけて加えプこ。混合液を０℃になるまで放置し、３０分間攪拌後、水５０ｏ＠ｌ中に注も＼だ。混合液を３Ｎ塩酸で酸悸に腰酢酸エチル５００ｍ４で３回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して標記化合物７．９６　ｇ（定量的）を得ｔこ。さらにノリカゲルカラム知マドグラフィー（溶媒、１〜３％酢酸／酢酸エチル）で精製して純品を得た。

ｍｐ２０２−２０６℃（分解） ’ＨＮＮｉＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄｓ）δ１２．０３（ｂｓ、ＩＨ）、７．１９（ｓ。

Ｎ（）、　７．１６（ｓ、　１８）、　４．９８（ｔ、　ｌ］、、Ｈ，Ｊ　〜６．５Ｈｚ）、　４．６８−４．７７（ｍ。

ＬＨ）、　３．４０〜３．５５（ｍ、　２Ｈ）、　２．９８（ｃｌｄｄ、　ＩＨ，Ｊ＝１７．１．１３．５゜４、５Ｈｚ）、　２．７６（ｄｍ、　ＩＨ，Ｊ−１７，１Ｈｚ）、　２．３２（ｄｍ、　ＩＨ，Ｊ　〜１３゜５Ｈｚ）、１．６６〜１．８３（ｍ、ＩＨ）実施例３５９−ブロモ−５−メチルスルホニルオキシメチル−６，７−シヒドローＩＨ１５Ｈ−ピリドＤ、２．３−ｄｅ］キノキサリン−２，３−ジオン９−ブロモ−５− ヒドロキシメチル−６，７−シヒドローＬＨ，５）１−ピリド（１゜２．３−ｄｅ］キノキサリン−２，３−ジオン３　ｇ（９，６５ミリモル）とトリエチルアミン１．２８ｇ（１２，ロアミリモル）のＴＨＦ２００ｍｌ溶液にメタンスルホニルクロリド１．４４　ｇ（１２，５７ミリモル）を−２０℃で加えた。混合液を同温度で１．５時間攪拌後、トリエチノげミリ０６１Ｎとメタンスルホニルクロリド０．４筺ｅを加えた。混合液を一２０℃で１時間、さらに０℃で３０分間攪拌後、水５０ＯＴｌｌ中に注いだ。混合液を３Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチル５０ｏｍｚで３回抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し濃縮した。残渣を７リカゲルカラムクロマトグラフイー（１〜５％酢酸／酢酸エチル）で精製して標記化合物２．４２　ｇ（６４％）を得た。

ｍｐ１２５〜１３０℃（分解） ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯδ６）δ１２．０５（ｂｓ、ＩＨ）、７．２０（ｓ。

ＬＨ）、７．１５（ｓ、ＩＨ）、４．９７−５．０６（ｍ、ＩＨ）、４．２８（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝７゜５Ｈｚ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、２．９７（ｄｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１７．１．１３゜５，４．５Ｈｚ）、　２．８３（ｄｍ、　ＬＨ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ）、　２．２７（ｄｍ、　ＩＨ，Ｊ　〜１３．５Ｈｚ）。

１、．８１〜１．９７（ｍ、ＬＨ）実施例３６９−ブロモ−５−ヨードメチル−６，７−シヒドロー１．Ｈ，５Ｈ−ピリド［１，，２゜３−ｄｅｌキノキサリン−２，３−ジオン９−ブロモ−５−メチルスルホニルオキツメチル−６，７−ノヒドローＩＨ１５Ｈ−ピリド［コ、２．３−ｃｕｅ］キノキ勺り：／−２．３−ジオン２．３　ｇ（５，９］ミ「ノモル）とヨウ化ナトリウム７、９　ｇ（５２，７ミリモル）のＤＭＦ３０ｄ混合液を６０℃ で２２時間加熱し水４００ｄ中に注いだ。生成した沈殿物を濾取し、水洗し、真空乾燥して標記化合物１．９５　ｇ（７８％）を得た。

ｍｐ２６０〜２７０．５℃ ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤ５ＯＤ）６７．２２（ｓ、ＩＨ）、７．１９（ｓ、ＬＨ）。

４．９５〜５．０７（ｍ、ＩＨ）、３．５０（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１０．２．４Ｈｚ）、３．２４（ｄ。

ＬＨ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ）、２．９７（ｄｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１７．１，１３．５，４．５Ｈｚ）。

２．８４（ｄｍ、ＩＨ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ）、２．７０（ｄｍ、ＩＨ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、１゜９０〜２．０７（ｍ、ＩＨ）実施例３７９−ブロモ−５−（０−２−テトラヒドロピラニル−Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメヂル）−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３−ジオン９−ブロモ−５−カルボキンメチル−６，７−）ヒドロ−ＩＨ，５Ｈ−ピリド［１゜２．３−ｄｅコキノキサリン−２，３−ジオン３００ｎ（０，９２ミリモル）とＯ−テトラヒドロピラニル−ヒドロキシアミン１２０１９（１，０３ミリモル）を実施例５と同様に処理して標記化合物１１０吋を得た。

ｍｐ１４９〜１５１℃ ’　ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤｓ　ＯＤ）δ７．２２（ｓ、ＩＨ）、７．１９（ｓ、ＩＨ）。

５．２５−５．３９（ｍ、ＩＨ）、４．９２（ｂｓ、ＩＨ）３．９１〜４．０３（ｍ、ＩＨ）、３゜５４−３．６４（ｍ、ＩＨ）、３．０２〜３．１８（ｍ、ＬＨ）、２．８６（ｄｙｎ、ＩＨ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ）、２．５２〜２．６０ｍ、ＬＨ）、２．２５（ｄｍ、ＬＨ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）。

１．９２〜２．０７（ｍ、ＬＨ）、１．５０−１．８５（ｍ、６Ｈ）実施例３８９−ブロモ−５−［（ＩＳ）−１−メトキシカルボニル−２−フェニルエチルカルバモイル］−６，７−シヒドローＩＨ，５８−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３−ジオン９−ブロモ−５−カルボキノ−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２゜３−ｄｅ］キノキサリン−２，３−ジオン３００ｇ１９（０，９２ミリモル）と（Ｌ）−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩２１５ｍｇ（１，０ミリモル）を実施例５と同様に処理して標記化合物のジアステレオマー混合物３９０ｍｇ（８７％）を得た。ｍｐ１７０〜１７４℃。混合物３００−ｇをプレパラティブ薄層シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％酢酸／酢酸エチル）で分離して比較的極性の小さい生成物１１０＊ｆと比較的極性の大きい生成物１２０即を得た。

比較的極性の小さい生成物 ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ、）６１２．１２（ｓ、ＩＨ）、８．５９（ｄ。

ＩＨ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．０６〜７．２６（ｍ、７Ｈ）、５．１４〜５．２２（ｍ、ＩＨ）。

４、４０〜４．５０ｍ、　ＩＨ）、　３．５８（ｓ、　３Ｈ）、　３．０３（ｄ　ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝１３．５゜４．５Ｈｚ）、２．８９（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１３．５．９Ｈｚ）、２．６４（ｄｍ、ＬＨ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、２．３７（ｄｍ、ＩＨ１Ｊ＝１２．６Ｈｚ）、２．１４〜２．２８（ｍ、ＩＨ）。

１．７８−１．９３（ｍ、ＬＨ）比較的極性の大きい生成物 ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄａ）６１２．１４（ｓ、ＩＨ）、８．７７（ｄ。

ＩＨ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．１９〜７．３４（ｍ、５Ｈ）、７．１５（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝２Ｈｚ）。

７．０６（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝２Ｈｚ）、５．１３〜５．１８（ｍ、ＬＨ）、４．４７〜４．５８（ｍ。

ＬＨ）、３．６３（ｓ、３Ｈ）、３．１０（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ−１３，５，５，４Ｈｚ）、２．８５（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝１３．５．９．９Ｈｚ）、２．４４〜２．５６（ｍ、ＬＨ）、２．１０（ｄｍ、ＩＨ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ）、１．７５〜２．０２（ｍ、２Ｈ）実施例３９９−ブロモ−５−［（ＩＲ，）−１−メトキシカルボニル−２−フェニルエチルカルバモイル］−６，７−ジヒドｏ−ＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−２，３−ジオン（Ｄ）−フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩を実施例３８と同様に処理して比較的極性の小さい生成物と比較的極性の大きい生成物を得た。

実施例４０９−ブロモ−５−二トキサリルアミノメチル−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ− ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３−ジオン９−ブロモ−５− アミノメチル−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２゜３−ｄｅ］キノキサリン−２，３−ジオン塩酸塩３００吋（０，８６６ミリモル）のジクロロメタンとＤＭＦ（１：　１）混液１０冨ｌ溶液にトリエチルアミン０．３ｍＪ（２゜１６ミリモル）存在下クロロンユウ酸エチル０．１０２ｄＣ０，９０９ミリモル）を０℃で加えた。混合物を０℃で１５分間攪拌し、ついで室温で１０時間攪拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。水層をＩＮ塩酸でｐＨ１の酸性とし、酢酸エチルで抽出した。集めた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。固体様残漬をエタノール−エーテルで再結晶して標記化合物７５１９（２１％）を得た。

ｍｐ２１４．５〜２２０．５℃ ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄｏ）６１２．０１（ｓ、ＩＨ）、９．１１および９．０４（２個のトリブレット、ＩＨ，Ｊ＝６Ｈｚ）、７．１９（ｓ、ＩＨ）、７．１４（ｓ。

Ｉ　Ｈ）、　４．９８−５．０７（ｍ、　Ｉ　Ｈ）、　４．２１（ｑ、２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．１７〜３．５７（ｍ、　２Ｈ）、　３．０Ｈｄｄｄ、　ＩＨ，Ｊ＝１７．１．１３．５．４．５Ｈｚ）、　２゜７４（ｄｍ、ＬＨ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ）、２．１０（ｄｍ、ＬＨ，１３，５Ｈｚ）、１．７０〜１．８５（ｍ、ＩＨ）、１．２６（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）実施例４１９−ブロモ−５−オキサロアミノメチル−６，７−ンヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３−ジオン９−ブロモ−５−二トキサリルアミノメチル−６，７−シヒドローＬＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３− ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３−ジオ：／４　（ｂｇ（０，ＯＯ９８ミリモル）を実施例３と同様に加水分解して標記化合物２１ｍｇ（５６％）を得た。

ｍｐ１９８〜２１７℃ ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄａ）δ１２．０２（ｓ、ＬＨ）、９．０４（ｔ。

ＬＨ，Ｊ＝６Ｈｚ）、７．１９（ｓ、ＩＨ）、７．１４（ｓ、ＬＨ）、４．９８〜５．０７（ｍ。

ＬＨ）、３．　１７−３．５７（ｍ、２Ｈ）−，３，００（ｄｄｄ、ＩＨ，Ｊ− １７，１，１３，５゜４．５Ｈｚ）、２．７４（ｄｍ、ＩＨ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ）、２．１０（ｄｍ、ＩＨ，１３，５Ｈｚ）、１．７０−１．８４（ｍ、ＬＨ）実施例４２９−ブロモ−５−シクロプロピルカルバモイル−６，７−シヒドローＬＨ，５Ｈ −ピリド［１，２，３−ｄ　ｅＥキキンサリン−２，３−ジオン９−ブロモ−５ −カルボキシ−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２゜３−ｄｅ］＋／−１−ザリン−２，３−ジオン３００ｍｇ（０，９２ミリモル）とシクロプロピノげミノ１００＊７（１，０ミリモル）を実施例５と同様に処理して標記化合物３１０■ｇ（９３％）を得た。

ｍｐ２２２〜２２５℃ ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄｏ）δ１２．１３（ｓ、ＩＨ）、８．２２（ｄ。

ＩＨ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、７．１８（ｂｓ、ＩＨ）、７．１６（ｂｓ、ＬＨ）、５．０２〜５．０６（ｍ、ＩＨ）、２．７９（ｄｍ、ＩＨ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、２．４５〜２．６２（ｍ、２Ｈ）。

２．３６（ｄｍ、ＩＨ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、１．８１〜１．９７（ｍ、ＩＨ）、０．６２（ｄｍ、２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．３３〜１．４１（ｍ、２Ｈ）実施例４３９−ブロモ−５−（ｍ−エトキシカルボニルフェニルカルバモイル）−６，７− シヒドローＬＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅｌキノキサリン−２，３− ジオン９−ブロモ−５−カルボキン−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２゜３−ｄｅコキノキサリン−２，３−ジオン３００哩（０，９２ミリモル）とｍ−エトキンカルボニルアニリン２００璽ｗ（１，２ミリモル）を実施例５と同様に処理して標記化合物４１　Ｃｂｇ（９４％）を得た。

ｍｐ２６２〜２６５℃ ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭｓｏ−ｄａ）δ１２．２（ｂ　ｒ、　Ｉ　Ｈ）、　１０．６０（ｓ。

ＩＨ）、　８．２３（ｂ　ｓ、　ＬＨ）、　７．８１（ｄ、　ＩＨ，Ｊ　〜８．０Ｈｚ）、　７．６７（ｄ、　ＩＨ。

Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４７（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２２（ｂｓ、ＩＨ）、７．１９（ｂｓ、ＬＨ）、５．２’１Ｊ−５，３４（ｍ、ＩＨ）、４．３０（ｑ、２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２゜８５（ｄｍ、　ＩＨ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、　２．５０−２．８２（ｍ、　２Ｈ）、　２．０３〜２．２０（ｍ、ＩＨ）、１．３０（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）９−ブロモ−５−（ｍ−カルボキシフェニルカルバモイル）−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３ −ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３−ジオン９−ブロモ−５−（ｍ−エトキシカルボニルフェニルカルバモイル）−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−２，３−ジオン２８０−ｇ（０，５９ミリモル）を実施例３と同様に加水分解して標記化合物２１０−ｖ（８０％）を得た。

ｍｐ２４５〜２４７℃ ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄａ）δ１２．２３（ｓ、ＩＨ）、１０．５１（ｓ。

ＩＨ）、８．１９（ｂｓ、ＩＨ）、７．７８（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．６５（ｄ、ＩＨ。

Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４５（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２２（ｂｓ、２Ｈ）、７．１９（ｂｓ、ＩＨ）、５．２９〜５．３４（ｍ、ＬＨ）、２．８５（ｄｍ、ＩＨ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ）。

２．３５〜２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．０３〜２．２０（ｍ、ＩＨ）実施例４５９−ブロモ−５−［（Ｉｓ）−１−カルボキン−２−フェニルエチルカルバモイル］−６，７−ジヒド０−ＩＨ，５Ｈ−ピリド〔１，２，３−ｄｅｌキノキサリン−２゜３−ジオン９−ブロモ−５−［（Ｉｓ）−１−メトキノカルボニル−２−フェニルエチルカルバモイルコ−６，７−ジヒド０−ＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリノー２．３−ジオンを実施例３と同様に加水分解して標記化合物の純粋なジアステレオマーをそれぞれ得た。

比較的極性の小さいメチルエステルからのカルボン酸’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯδ６）６１２．７４（ｂｒ、ＩＨ）、１２．１２（ｓ、　ＩＨ）、　８．４６（ｄ、　ＩＨ，Ｊ　＝７．９Ｈｚ）、　７．０６−７、２６（ｍ、　７Ｈ）、　５．１３〜５．２０（ｍ、１．８）、４．３４〜４．４５（ｍ、ＩＨ）、３．０３（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝１３、５．４．５Ｈｚ）、　２．８４（ｄ　ｄ、　ＩＨ，Ｊ−１３，５，９Ｈｚ）、　２．６　Ｈｄｍ、　ＩＨ。

Ｊ　〜１６．８Ｈｚ）、　２．３８（ｄｍ、　ＩＨ，Ｊ　〜１２．６Ｈｚ）、　２．１．２−２．２７（ｍ。

ＩＨ）、１．７６〜１．９１（ｍ、ＩＨ）’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄＪδ１２．１３（ｓ、ＩＨ）、８．６６（ｄ。

ＩＨ，Ｊ　＝７．６Ｈｚ）、　７．１８〜７．３２（ｍ、　５Ｈ）、　７．１４（ｄ、　ＩＨ，Ｊ　＝２Ｈｚ）。

７、０３（ｄ、　ＬＨ，Ｊ＝２Ｈｚ）、　５．１２−５．１７（ｍ、　ＩＨ）、　４．４２〜４．５３（ｍ。

Ｉ　Ｈ）、　３．１０（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ＝１３．５．５．４Ｈｚ）、　２．８２（ｄ　ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝１３、５．９．９Ｈｚ）、　２．４３−２．５６（ｍ、　ＩＨ）、　２．０９（ｄｍ、　ＬＨ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ）、１．７５〜２．０２（ｍ、２Ｈ）実施例４６９−ブロモ−５−［（ＩＲ）−１−カルボキシ−２−フェニルエチルカルバモイル］−６，７−ジヒドＣ’−ＩＨ，５Ｈ−ピリドＥｌ、２．３−ｄｅコキノキサリン−２゜３−ジオン９−ブロモ−５−［（ＩＲ）−１−メトキンカルボニル−２−フェニルエチルカルバモイル］−６，７−ジヒドｏ−ＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−２，３−ジオンの各ジオステレオマ−を実施例４５と同様に加水分解して標記化合物の純粋なジアステレオマーをそれぞれ得た。

実施例４７９−ブロモ−５−ペンノルカルバモイルメチル−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ −ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３−’）オン９−ブロモ− ５−カルボキンメチル−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１゜２．３− ｄｅ］キノキサリン−２，３−ジオン１５０−９（０，４４ミリモル）とベンジルアミン５４ａｌ（０，５ミリモル）を実施例５と同様に処理して標記化合物１７０翼ｇ（８９％）を得た。

ｍｐ２２０〜２２３℃ ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄＪδ１２．０４（ｂｓ、ＩＨ）、８．４６〜８．５５（ｍ、ＩＨ）、７．１９〜７．３７（ｍ、６Ｈ）、７．１４（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝２Ｈｚ）。

５．０９〜５．１９（ｍ、ＩＨ）、４．２１〜４．３５（ｍ、２Ｈ）、３．０４（ｄｄｄ、ＩＨ。

Ｊ＝１７．１．１３．５．４．５’Ｈｚ）、２．７７（ｄｍ、ＬＨ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ）、２．４１−２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．００（ｄｍ、ＩＨ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、１．７２〜１．９０（ｍ、　Ｉ　Ｈ）実施例４８９−ブロモ−５−ペンノルメチルカルバモイルメチル−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３−ジオン９−ブロモ−５−カルボキシメチル−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１゜２．３−ｄｅ’ｌキノキサリン−２，３−ジオン１５　（ｂｖ（０，４４ミリモル）とベンジルメチルアミン６５＃７（０，５ミリモル）を実施例５と同様に処理して標記化合物１７０ｍｇ（８７％）を得た。

ｍｐ１２０〜１２５℃ ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄｓ）６１２．０９および１２．０４（２個のｓ、　ＬＨ）、　７．１０−７．４１（ｍ、　７Ｈ）、　５．０９〜５．２　Ｈｍ、　ＩＨ）、　４．６３（ｓ）。

４．５８（ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ）および４．４７（ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ）の計２Ｈ，２゜９５−３．１２（ｍ、ＩＨ）、Ｊ＝２．９２および２．８２（２個ｃ７）ｓ、　３Ｈ）、２．７８（ｄｍ、　１．Ｈ，Ｊ　〜１．７．１Ｈｚ）、　２．６１〜２．７３（ｍ、　２Ｈ）、　２．２２（ｄｍ、　ＩＨ，Ｊ−１３，５Ｈｚ）、１．７９〜１．９４（、ｍ、ＬＨ）実施例４９９−ブロモ−５−シクロプロピルカルバモイルメチル−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３−ジオン９−ブロモ−５−カルボキシメチル−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１゜２．３−ｄｅ］キノキサリン−２，３−ジオン１５　（ｈｐ（０，４４ミリモル）とシクロプロビルアミン５０ｕｌＣ０，５ミリモル）を実施例５と同様に処理して標記化合物１４３鳳ｇ（８６％）を得ｔこ。

ｍｐ２６５〜２６８℃ ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯδ６）δ１２．０４　ｂｓ、ＬＨ）、８．０４（ｄ。

１、Ｈ，Ｊ　＝４Ｈｚ）、　７．２０（ｄ、　ＩＨ，Ｊ　＝２Ｈｚ）、　７．１４（ｄ、　ＬＨ，Ｊ＝２Ｈｚ）。

５．０５−５．１４（ｍ、　ＬＨ）、２．９７（ｄｄｄ、ＩＨ，Ｊ　〜１７．１．１３．５．４．５Ｈｚ）、　２．７７（ｄｍ、　１．Ｈ，Ｊ　〜１７’、　ＩＨｚ）、　２．５４−２．６４（ｍ、　２Ｈ）　、　２゜３５（ｄｄ、ＩＨｊ＝１６．２．４．５Ｈｚ）、２．２５（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１６．２．１１．。

７Ｈｚ）、２．００（ｄｍ、ＬＨ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、１．７３〜１．８７（ｍ、ＩＨ）、Ｏ。

５６〜０．６４（ｍ、　２Ｈ）、　０．３２〜０．４１（ｍ、　２Ｈ）実施例５０９−ブロモ−５−（ｍ−エトキシカルボニルフェニルカルバモイルメチル）−６゜７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３−ジオン９−ブロモ−５−カルボキシメチル−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１゜２．３−ｄｅ］キノキサリン−２，３−ジオン４００ｍｗ（１，１８ミリモル）とｍ−エトキンカルボニルアニリン２５０ｘ／（１，５ミリモル）を実施例５と同様に処理して標記化合物５１０叩（８９％）を得た。

ｍｐ＞２７０℃ ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄａ）δ１２．０７（ｂｓ、ＩＨ）、１０．２５（ｓ、ＬＨ）、８．２０（ｂｓ、ＬＨ）、７．８５（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．６５（ｄ。

ＩＨ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．３０（ｔ、１．Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．２４（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝２Ｈｚ）、　７．１７（ｄ、　ＬＨ，Ｊ　＝２Ｈｚ）、　５．１６〜５．２７（ｍ、　ＩＨ）、　４．３２（Ｑ。

２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．０５（ｄｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１７．１，１３．５．４．５Ｈｚ）。

２、８３（ｄｍ、　ＩＨ，Ｊ　〜１７．１Ｈｚ）、　２．５５〜２．６８（ｍ、　２Ｈ）、　２．１２（ｄｍ、ＩＨ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、１．８１〜１．９７（ｍ、ＩＨ）、１．３３（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝９−ブロモ−５−（ｐ−エトキノカルボニルフェニルカルバモイルメチル）−６゜７−シヒドローＩＨ，５）（−ピリド［１，２，３−ｄｅコキノキサリン−２，３−ジオ９−ブロモ−５−カルボキンメチル−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１゜２．３−ｄｅ］キノキサリン−２，３−ジオン３４０１９（１ミリモル）とトリエチルアミン１４０ｐｌ（１ミリモル）のＤＭＦ５ｍ７！溶液にクロロギ酸イソブチル１３０ｇ／（０９ミリモル）を−１０℃で加えた。１５分間攪拌後、ｐ−エトキシカルボニルアニリン２００−９（１，２ミリモル）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、０゜２Ｎ塩酸を加えた。生成した沈殿物を濾取し、水洗し、真空乾燥した。粗生成物をメタノール−水で洗浄し、真空乾燥して標記化合物２３０富ｇ（４６％）を得た。

ｍｐ＞２７０℃ ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄａ）δ１２．０７（ｓ、ＩＨ）、１０．３５（ｓ。

ＩＨ）、７．９２（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．７０（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝９Ｈｚ）、？、２４（ｄ。

ＩＨ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７．１７（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、５．１６〜５．２８（ｍ、ＩＨ）。

４．２８（ｑ、２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、３．０４（ｄｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１７．１．１３．５゜４．５Ｈｚ）、２．８３（ｄｍ、ＩＨ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、２．６５（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．１０（ｄｍ、ＩＨ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、１．８０〜１．９７（ｍ、ＩＨ）、１．３１（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）実施例５２９−ブロモ−５−（ｏ−エトキンカルボニルフェニルカルバモイルメチル）−６゜７−シヒドローＬＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリ：／− ２，３−ジオン９−ブロモ−５−カルボキシメチル−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１゜２．３−ｄｅ］キノキサリン−２，３−ジオン３４０ｍｇ（１ミリモル）、〇−エトキシカルボニルアニリン１５０ａｌ（１ミリモル）およびトリエチルアミン２８０ｊｆ（２ミリモル）のジクロロメタン３■ｌ溶液にＮ、Ｎ−ビス（２ −オキソ−３−オキサジノルジニル）ホスフィン酸クロリド２５４■９（１ミリモル）を０℃で加えた。室温で一晩攪拌し、０．２Ｎ塩酸を加えた。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した。集めた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。固体様残渣をジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥して標記化合物２９０窮ｇ（５８％）を得た。

ｍ　ｐ　＞　２６５〜ｂ ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄａ）δ１２．０５（ｂｓ、ＩＨ）、１０．５５（ｓ、　１．Ｈ）、　８．１４（ｄ、　ＩＨ，Ｊ　〜８．１Ｈｚ）、　７．８９（ｄ、　２Ｈ，Ｊ　〜８．１Ｈｚ）。

７、６０（ｔ、　ＩＨ，Ｊ　〜８．１Ｈｚ）、　７．２３（ｄ、　ＩＨ，Ｊ　＝２Ｈｚ）、　７．２２（ｔ、　ＩＨ，Ｊ　〜８．１Ｈｚ）、　７．１６（ｄ、　ＬＨ，Ｊ　＝２Ｈｚ）、　５．１．４〜５．２６（ｍ、　ＩＨ）。

４、２９（ｑ、　２Ｈ，Ｊ　＝７．２Ｈｚ）、　３．０６（ｄｄｄ、　ＩＨ，Ｊ　〜１７．１．１３．５゜４．５Ｈｚ）、２．８２（ｄｍ、ＩＨ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ）、２．６２〜２．７６（ｍ、２Ｈ）。

２．１８（ｄｍ、ＩＨ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、１．８０〜１．９７（ｍ、ＩＨ）、１．３２（ｔ。

３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）実施例５３９−ブロモ−５−（ｏ−カルボキシフェニルカルバモイルメチル）−６，７−ジヒドｏ−ＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３−ジオン９−ブロモ−５−（０−エトキシカルボニルフェニルカルバモイルメチル） −６゜７−シヒドローＬＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅｌキノキサリン− ２，３−ジオン１５０冒９（０，３ミリモル）を実施例３と同様に処理して標記化合物１１０諺ｅ（８０％）を得た。

ｍｐ１９７〜２００℃ 宜ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄｓ）δ１２．０５（ｂｓ、ＩＨ）、１１．０３（ｓ、ＬＨ）、８．３７（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．９６（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）。

７．６０（ｔ、ＬＨ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．１６〜７．２Ｈｍ、３Ｈ）、５．１６〜５．２Ｈｍ、ＩＨ）、３．０８（ｄｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝１７．１，１３．５，４．５Ｈｚ）、２．８２（ｄｍ、ＩＨ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ）、２．６２〜２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．１８（ｄｍ、ＬＨ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、１．８０〜１．９６（ｍ、ＩＨ）実施例５４９−ブロモ−５−（ｍ−カルボキンフェニルカルバモイルメチル）−６，７−ジヒドｏ−ＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３−ジオン９−ブロモ−５−（ｍ−エトキシカルボニルフェニルカルバモイルメチル） −６゜７−ジヒドｏ−ＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン− ２，３−ジオン２５０１１９（０，５１４ミリモル）を実施例３と同様に加水分解して標記化合物２１０ｍｇ（８９％）を得た。

ｍｐ＞２７０℃ ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄａ）δ１２．０７（ｓ、ＩＨ）、１０．２１（ｓ。

ＩＨ）、８．２０（ｂｓ、ＬＨ）、７．８１（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．６３（ｄ、ＩＨ。

Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４３（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２４（ｂｓ、ＩＨ）、７．１９（ｂｓ、ＬＨ）、５．１７〜５．２８（ｍ、ＩＨ）、３．０６（ｄｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１７．１，１３．５．４．５Ｈｚ）、２．８３（ｄｍ、ＬＨ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、２．５５〜２．７０（ｍ。

２Ｈ）、２．１２（ｄｍ、ＩＨ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、１．８０−１．９７（ｍ、ＩＨ）実施例５５９−ブロモ−５−（ｐ−カルボキシフェニルカルバモイルメチル）−６，７−ジヒドｏ−ＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３−ジオン９−ブロモ−５−（ｐ−エトキシカルボニルフェニルカルバモイルメチル） −６゜７−ジヒドｏ−ＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン− ２，３−ジオン１３０１９（０，２６ミリモル）を実施例３と同様に加水分解して標記化合物１１５−ｇ（９６％）を得た。

ｍｐ＞２７０℃ ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄａ）δ１２．７１（ｂｓ、ＩＨ）、１２．０７（ｓ、ＬＨ）、１０．３１（ｓ、ＩＨ）、７．８９（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．６８（ｄ、ＩＨ。

Ｊ＝９Ｈｚ）、７．２４（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７．１７（６，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、５゜１７〜５．２７（ｍ、ＩＨ）、３．０５（ｄｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１７．１．１３．５，４．５Ｈｚ）。

２．８３（ｄｍ、ＬＨ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、２．６４（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、２．ＩＨｄｍ、ＩＨ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、１．８２〜１．９７（ｍ、ＬＨ）実施例５６９−ブロモ−５−カルバモイルメチル−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３−ジオン９−ブロモ−５−カルボキノメチル−６，７−シヒドロー１．Ｈ，５Ｈ−ピリド［１゜２．３−ｄｅ］キノキサリン−２，３−ジオン１７　（ｂｇ（０，５ミリモル）を実施例１１と同様に処理して標記化合物１３０１９（７７％）を得た。

ｍｐ＞２７０℃ ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄｏ）６１１．９５（ｂｓ、ＩＨ）、７．４５（ｂｓ、ＩＨ）、７．２Ｈｄ、ＬＨ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７．１．５（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝２Ｈｚ）、６．９９（ｂ　ｓ、　ＩＨ）、　５．０３−５．１４（ｍ、　ＩＨ）、　３．００（ｄｄｄ、　ＩＨ，Ｊ−１７，１，１３，５，４，５Ｈｚ）、２．７８（ｄｍ、ＩＨ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ）、２．２６−２．４４（ｍ。

２Ｈ）、２．０７（ｄｍ、ＩＨ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、１．７４〜１．９０（ｍ、ＩＨ）実施例５７９−ブロモ−５−メチルフェニルカルバモイルメチル−６，７−シヒドローＩ８．５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３−ジオン９−ブロモ−５−カルボキシメチル−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド〔１゜２．３−ｄｅ］キノキサリン−２，３−ジオン１７０叩（０，５ミリモル）およびＮ −メチルアニリン６０＊Ｉ（０，５５ミリモル）を実施例５１と同様に処理して標記化合物１２０肩ｇ（５６％）を得た。

ｍｐ１３６〜１３９℃ ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ＠）δ１１．９７（ｂｓ、ＩＨ）、７．３３〜７．４４（ｍ、５Ｈ）、７．１１（ｓ、ＩＨ）、７．０７（ｓ、ＩＨ）、５．０５〜５．１５（ｍ。

ＬＨ）、３．１７（ｓ、３Ｈ）、２．６０〜２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．１８〜 ’２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．１３（ｄｍ、ＬＨ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、１．７１〜１．８９（ｍ、ＬＨ）実施例５８９−ブロモ−５−シクロへキソルカルバモイルメチル−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３−ジオン９−ブロモ−５−カルボキノメチル−６，７・−ンヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１゜２．３−ｄｅコキノキサリン−２，３−ジオン１５０ｍｇ（０，４４２ミリモル）およびシクロヘキシルアミン５０−ｓ＋（０，５１ミリモル）を実施例５と同様に処理して標記化合物１６０ｍｇ（８６％）を得た。

ｍｐ＞２７０℃ ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄｓ）δ１２．０４ｂｓ、ＩＨ）、７．８６（ｄ。

ＩＨｊ＝７．６Ｈｚ）、７．２１（ｓ、ＬＨ）、７．１５（ｓ、ＩＨ）、５．０３〜５．１８（ｍ。

ＩＨ）、　３．４３〜３．６０（ｍ、　ＬＨ）、３．０３（ｄｄｄ、　ＩＨ，Ｊ＝１７．１．１３．５゜４．５Ｈｚ）、２．７６（ｄｍ、ＩＨ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ）、２．３６（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝１６゜２．４．５Ｈｚ）、２．２８（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１６．２．１１．７Ｈｚ）、１．９８（ｄｍ、ＩＨ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、１．５０−１．８６（ｍ、５Ｈ）、１．０３〜１．３６（ｍ、６Ｈ）９− ブロモ−５−（ｏ−スルファモイルフェニルカルバモイルメチル）−６，７−シヒドローＬＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３−ジオン９−ブロモ−５−カルボキノメチル−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１゜２．３−ｄｅ〕キノキサリン−２，３−ジオン３４０婁ｇ（１ミリモル）および０−スルファモイルアニリン１８０諺ｅ（１，０５ミリモル）を実施例５１と同様に処理し粗生成物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（１％酢酸／酢酸エチル）で精製して標記化合物８５ｍｇ（１７％）を得た。

ｍｐ＞２７０℃ ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄａ）δ１２．０６（ｂｓ、ＩＨ）、９．３６（ｓ。

ＩＨ）、８．０１（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．８５（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７゜６０（ｔ、　ＩＨ，Ｊ　〜８．１Ｈｚ）、　７．５８（ｓ、　２Ｈ）、　７．３２（ｔ、　ＩＨ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．２３（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７．１６（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝２Ｈｚ）、５．１７〜５２７（ｍ、ＩＨ）、３．０７（ｄｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１７．１．１３．５．４．５Ｈｚ）、２．８２（ｄｍ、ＩＨ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ）、２．７１〜２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．１２（ｄｍ、ＩＨ。

Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、１．７８〜１．９６（ｍ、ＩＨ）実施例６０９−ブロモ−５−（ｍ−スルファモイルフェニルカルバモイルメチル）−６，７ −ノヒドロー１）（，５）１−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３−ジオン９−ブロモ−５−カルボキノメチル−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１゜２．３−ｄｅｌキノキサリン−２，３−ジオン１７０１９（０，５ミリモル）およびｍ−スルファモイルアニリン１００ｗｇ（０，５８ミリモル）を実施例５１と同様に処理して標に己化合物２０９ｕ（８５％）を得た。

ｍｐ〉２７０℃ ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯＣＬ）δ１２．０７（ｓ、ＩＨ）、１０．３３（ｓ。

Ｉ　Ｈ）、　８．１３（ｓ、　１）（）、　７．７０−７．７８（ｍ、　ＩＨ）、　７．４５〜７．５５（ｍ、　２Ｈ）、７．２４（ｂｓ、ＬＨ）、７．１５（ｂｓ、ＩＨ）、５．１５〜５．２８（ｍ、ＩＨ）、３゜０６（ｄｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１７．１．１３．５．４．５Ｈｚ）、２．８３（ｄｍ、ＩＨ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、２．６５（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１８．１３．５Ｈｚ）、２．５８（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１８．５．４Ｈｚ）、２．１２（ｄｍ、ＬＨ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、１．８０〜１．９７（ｍ。

ＩＨ）実施例６１９−ブロモ−５−（ｐ−スルファモイルフェニルカルバモイルメチル）−６，７ −シヒドローＬＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３ −ジオン９−ブロモ−５−カルボキシメチル−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ− ピリド［１゜２．３−ｄｅ］キノキサリン−２，３−ジオン１７０＋＋ｇ（０，５ミリモル）およびｐ−スルファモイルアニリン８７−９（０，５０６ミリモル）を実施例５１と同様に処理して標記化合物１９０ｗｅ（７７％）を得た。

ｍｐ２６３〜２６７℃ ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄａ）δ１２．０７（ｓ、ＩＨ）、１０．２１（ｓ。

ＩＨ）、８．２０（ｂｓ、ＩＨ）、７．８Ｈｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．６３（ｄ、ＩＨ。

Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２４（ｂｓ、２Ｈ）、７．１９（ｂｓ、２Ｈ）、５．１７−５．２８（ｍ。

ＬＨ）、　３．０６（ｄｄｄ、　ＩＨ，Ｊ−１７，１，１３，５，４，５Ｈｚ）、　２．８３（ｄｍ、　ＩＨ，Ｊ　〜１６．８Ｈｚ）、　２．５５〜２．７０（ｍ、　２Ｈ）、　２．１２（ｄｍ、　ＬＨ，Ｊ＝１３゜５Ｈｚ）、１．８０−１．９７（ｍ、ＬＨ）実施例６２９−ブロモ−５−（ｏ−メトキンフェニルカルバモイルメチル）−６，７−ジヒドｏ−ＩＨ１５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−２，３−ジオン９−ブロモ−５−カルボキシメチル−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１゜２．３−ｄｅコキノキサリン−２，３−ジオン１５０ｍｇ（０，４４２ミリモル）および０−メトキシアニリン７６ｗ９（０，６２ミリモル）を実施例５と同様に処理して標記化合物１７０す（８６％）を得た。

ｍｐ〉２７０℃ ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄｇ）６１２．０６（ｂｓ、ＩＨ）、９．２７（ｓ。

ＩＨ）、７．８８（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．２４（ｓ、ＩＨ）、７．１７（ｓ、ＬＨ）。

７、０８（ｔ、　ＩＨ，Ｊ　〜８．１Ｈｚ）、　７．０３（ｄ、　ＬＨ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、　６．９０（ｔ。

ＬＨ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、５．１６〜５．２７（ｍ、　ＩＨ）、　３．８１（ｓ、３Ｈ）、　３．１２（ｄｄｄ、　ＩＨ，Ｊ＝１７．１．１３．５．４．５Ｈｚ）、２．８１（ｄｍ、　ＩＨ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ）、　２．７７（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ　〜１３．５．１０．８Ｈｚ）、２．６２（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ＝１３゜５．５．４Ｈｚ）、２．１１（ｄｍ、ＩＨ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、１．７７〜１．９５（ｍ、ＬＨ）実施例６３９−ブロモ−５−（ｍ−メトキノフェニルカルバモイルメチル）−６，７−ノヒドｏ−ＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅｌキノキサリン−２，３−ジオン９−ブロモ−５−カルボキンメチル−６，７−ジヒドロ−１，Ｈ，５Ｈ−ピリド［１゜２．３−ｄｅ］キノキサリン−２，３−ジオン１５０ｎ（０，４４２ミリモル）およびｍ−メトキンアニリン７６１９（０，６２ミリモル）を実施例５と同様に処理して標記化合物１９０１９（９５％）を得た。

ｍｐ１５１〜１５４℃ ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨ２，ＤＭＳＯｄｓ）６１２．０７（ｓ、ＩＨ）、１０．０Ｏ（ｓ。

ＩＨ）、７．２７（ｄ、１．Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７．２４（ｂｓ、ＬＨ）、７．２０（ｔ、ＩＨ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、　７．１６（ｂ　ｓ、　ＩＨ）、　６．６４（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ　〜８．１．２Ｈｚ）、　６８８（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、５．１６−５．１７（ｍ、ＩＨ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３゜０５（ｄｄｃｉ、　ＩＨ，Ｊ＝１７．１．１３．５．４．５Ｈｚ）、２．８２（ｄｍ、　ＩＨ，Ｊ＝１６、８Ｈｚ）、　２．５５−２．６５（ｍ、　２Ｈ）、　２．０９（ｄｍ、　ＩＨ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）。

１、８　Ｃ１−１，９６（ｍ、　Ｉ　Ｈ）実施例６４９−ブロモ−５−（ｐ−メトキノフェニルカルバモイルメチル）−６，７−ジヒドｏ−１．Ｈ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−２，３−ジオン９−ブロモ−５−カルボキノメチル−６，７−ノヒドローＬＨ，５Ｈ−ピリド［１゜２．３−ｄｅ］キノキサリン−２，３−ジオン１５０−ｅ（０，４４２ミリモル）およびｐ−メトキノアニリン７０ｕ（０，５７Ｅリモル）を実施例５と同様に処理して標記化合物１７９吋（９１に）を得た。

ｍり＞２７Ｑ℃ ’ＨＮＭＲ（２７０Ｍｔ（ｚ、ＤＭｓｏ　ｄａ）δ１２．０６（ｓ、ＩＨ）、９．８６（ｓ。

１．８）、７．４６（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．２４（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７．１６（ｄ。

ＩＨ，Ｊ＝２Ｈｚ）、６．８８（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、５．１５〜５．２５（ｍ、ＩＨ）。

３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．０５（ｄｄｄ、ＩＨ，Ｊ−１７，１，１３，５，４，５Ｈｚ）、２゜８３（ｄｍ、ＬＨ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、２．５０〜２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．０９（ｄｍ。

ＩＨ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、１．７８−１．９４（ｍ、ＬＨ）実施例６５９−ブロモ−５−（０−アセチルフェニルカルバモイルメチル）−６，７−ジヒドＥｌ）−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３− ジオン９−ブロモ−５−カルボキンメチル−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１゜２．３−ｄｅ］キノキサリン−２，３−ジオン１７０ｍｇ（１ミリモル）および〇−アセチルアニリン９０ｍｇ（０，６７ミリモル）を実施例５１と同様に処理し、粗生成物をノリ力ゲルカラムクロマトグライ−（溶媒、１％酢酸／酢酸エチル）にて標記化合物５０ｍｇ（２１％）を得た。

ｍｐ＞２７０℃ ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄｓ）δ１２．０６（ｓ、ＩＨ）、１１．１２（ｓ。

ＩＨ）、８．２０（ｂｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．９６（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７゜６０（ｔ、ＩＨ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．２３（ｔ、ＬＨ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．２３（ｄ、ＩＨ，Ｊ　＝２Ｈｚ）、　７．１７（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝２Ｈｚ）、　５．１４〜５．２６（ｍ、　ＩＨ）、　３゜０４（ｄｄｄ、１）（、Ｊ＝１７．１．１３．５．４．５Ｈｚ）、２．８３（ｄｍ、ＩＨ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ）、２．６４−２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、２．１６（ｄｍ、ＩＨ。

Ｊ＝１３．５Ｈｚ）！、、８２−１．９７（ｍ、ＬＨ）実施例６６９−ブロモ−５−（ｍ−アセチルフェニルカルバモイルメチル）−６，７−ジヒドｏ−ＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅコキノキサリンー２．３−ジオン９−ブロモ−５−カルボキシメチル−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１゜２．３−ｄｅ］キノキサリン−２，３−ノオ：／１７０ｍｇ（０，５ミリモル）およびｍ−アセチルアニリン８０ｍｇ（０，５９ミリモル）を実施例５１と同様に処理して標記化合物２００ｍｇ（８５％）を得た。

ｍｐ＞２７０℃ ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄａ）６１２．０７（ｂｓ、ＩＨ）、１０．２３（ｓ、　ＩＨ）、　８．１２（ｂ　ｓ、　ＩＨ）、　７．８５（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、　７．６８（ｄ。

ＩＨ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４７（ｔ、ＩＨ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．２４（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７．１７（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝２Ｈｚ）、５．１８〜５．２８（ｍ、ＩＨ）、３．０６（ｄｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１７．１，１３．５，４．５Ｈｚ）、２．８３（ｄｍ、ＩＨ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ）、　２．５５〜２．７０（ｍ、　２Ｈ）、　２．５６（ｓ、３Ｈ）、　２．１２（ｄｍ、　ＩＨ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、１．８１〜１．９６（ｍ、ＩＨ）実施例６７９−ブロモ−５−（ｐ−アセチルフェニルカルバモイルメチル）−６，７−ジヒドｏ−ＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３−ジオン９−ブロモ−５−カルボキシメチル−６，７−シヒドローＬＨ，５Ｈ−ピリド［１゜２．３−ｄｅｌキノキサリン−２，３−ジオン１７０ｍｇ（０，５ミリモル）およびｐ−アセチルアニリン８０ｍｇ（０，５９ミリモル）を実施例５１と同様に処理して標記化合物９０ｍｇ（３８％）を得た。

ｍｐ＞２７０℃ 宜ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄａ）δ１２．０７（ｓ、ＩＨ）、１０．３５（ｓ。

ＬＨ）、７．９３（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．７０（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝９８’ ｚ）、７．２４（ｄ。

ＩＨ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７．１７（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、５．１７〜５．２７（ｍ、ＩＨ）。

３．０５（ｄｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝１７．１．１３．５．４．５Ｈｚ）、２．８３（ｄｍ、ＩＨ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、２．６５（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、２．１２（ｄｍ、ＩＨ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、１．８０〜１．９７（ｍ、ＩＨ）実施例６８９−ブロモ−５−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチル）−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅｌキノキサリン−２，３−ジオン９− ブロモ−５−（０−テトラヒドロピラニル−Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチル）−６，７−ノヒドｏ−ＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３−ジオン（実施例３７）６０ｍｇ（０，１３６ミリモル）のメタノール５ｍｌ溶液を濃塩酸数滴で処理し、真空濃縮して標記化合物４６ｍｇ（９６％）を得た。

ｍｐ１２４〜１２６℃（分解） ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄａ）δ１２．０８（ｂｓ、ＩＨ）、１０．２０（ｂｓ、ＩＨ）、１０．００（ｂｓ、ＩＨ）、７．２０（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７．１６（ｄ。

ＩＨ，Ｊ＝２Ｈｚ）、５．０３〜５．１４（ｍ、ＩＨ）、２．９５（ｄｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝１７゜１．１３．５，４．５Ｈｚ）、２．７７（ｄｍ、ＬＨ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ）、２．４０〜２．６９−ブロモー５−（０−メチル−Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチル）−６，７−シヒドローＩＨ１５Ｈ−ピリド［１，２，３− ｄｅ］キノキサリン−２，３−ジオン９−ブロモ−５−カルボキシメチル−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１゜２．３−ｄｅ］キノキサリン−２，３ −ジオン３４０ｍｇ（１，０ミリモル）とＮ、０−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩１２０ｍｇ（１，２３ミリモル）を実施例５１と同様に処理して標記化合物２１０ｍｇ（５５％）を得た。

ｍｐ１４７〜１５１℃ 夏ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄｓ）　δ１２．２５（ｂｓ、ＩＨ）、７．２１（ｂｓ、ＩＨ）、’７．１９（ｂｓ、ＩＨ）、５．５４−５．６０（ｍ、ＩＨ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）。

２．８９（ｓ、３Ｈ）、２．８４（ｄｍ、ＩＨ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ）、２．５０〜２．７０（ｍ。

ＩＨ）、２．３４（ｄｍ、ＩＨ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、２．００−２．１６（ｍ、ＩＨ）実施例７０トランス−９−ブロモ−５−メトキンカルボニルメチル−６−メチル−６，７− ノヒド０−ＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−２，３−ジオン；１）Ｎ−ベンゾイル−２−シアノ−３−メチル−１，２−ジヒドロキノリンシアン化カリウム６８．２２　ｇ（１，０４８ミリモル）と３−メチルキノリン５０ｇ（０，３４４９モル）の水２００ｍ１とジクロロメタン５００ｍ１溶液に塩化ベンゾイル８１・ｍ　！　（０，６９８ミリモル）を室温で２時間かけて滴下した。室温で４゜５時間攪拌°し、有機層を分離した。該層を水３００ｍ１．ＩＮ塩酸水溶液および水２００ｍ１＜２回）で順次洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮してＮ−ベンゾイル−２−シアノ−３−メチル−１，２−ジヒドロキシリン１０３．０５ｇ（１０８％）を得た。

’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）δ７．３４（ｍ、６Ｈ）、７．１６（ｄｄ、ＬＨ。

Ｊ＝７．６．１．３Ｈｚ）、　７．０７（ｄ　ｔ、ＩＨ，Ｊ＝１．３．７．６Ｈｚ）、　６．８７（ｄ　ｔ。

ＩＨ，Ｊ＝１．３．７．６Ｈｚ）、６．５３（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ−７，６，１，３Ｈｚ）、２．１２（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）２）２−メトキンカルボニル−３−メチルキノリンＮ−ベンゾイル−２−シアノ −３−メチル−１，２−ジヒドロキシリン１０３゜０５ｇの濃塩酸３００ｍ１溶液をさらに濃塩酸４００ｍ１を時々少量づつ添加しながら１９時間還流した。混合液を減圧濃縮して痕跡量の水と揮発性の不純物をトルエンと共沸して除いた。

残渣をアセトン５００ｍ１で洗浄し、真空乾燥して、メタノール８００ｍ１に溶解した。塩化チオニル８８．３３　ｇ（０，７４３モル）を０℃で３０分間かけて滴下し、混合液を６時間還流した。溶媒を留去後、残渣を水に溶解し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ８に調整した。混合液を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して２−メトキシカルボニル−３−メチルキノリン３６．８５ｇ（３−メチルキノリンから５２％）を得た。

’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤ３０Ｄ）６９．２７（ｓ、ＬＨ）、８．５４（ｄｄ、ＬＨ。

Ｊ＝８．９．１Ｈｚ）、　８．３４（ｄ、　１．Ｈ，Ｊ　〜８．９Ｈｚ）、　８．１９（ｄ　ｔ、　ＩＨ，Ｊ＝コ、８．９Ｈｚ）、５．１１（ｄ　ｔ、ＩＨ，Ｊ＝１．８．９Ｈｚ）、４．２２（ｓ、３Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ，Ｊ＝ＩＨｚ）３）シス−２−メトキンカルボニル−３−メチルテトラヒドロキノリン２−メトキノカルボニル−３−メチルキノリン３０ｇ（０，１４９モル）の酢酸３００ｍ１溶液を酸化プラチナ１ｇを用いて水素富圧下室温で、理論量の水素が消費されるまで水素添加を行った。混合物をセライト上で濾過し、減圧１縮した。

残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２０　＋　１〜１０１）で精製しラス−２−メトキノカルボニル−３−メチルテトラヒドロキノリン２３．９３　ｇ（７８％）を得た。

宜ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）δ６．９９（ｍ、２Ｈ）、６．６４（ｔ、ＬＨ。

Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．５８（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、４．３４（ｓ、ＬＨ）、４．０９（ｔ。

ＩＨ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、３．０６（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１６．９，５．８Ｈｚ）、２．５５（ｍ。

ＩＨ）、２．５０（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝１６．９，３．５Ｈｚ）、０．８８（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）４）トランス−２−メトキシカルボニル−３−メチルテトラヒドロキノリンシス −２−メトキシカルボニル−３−メチルテトラヒドロキノリン８．３６　ｇ（４０，７ミリモル）のメタノール６５ｍ１溶液にナトリウムメトキシド１４，８ミリモルのメタノール２０ｍ１溶液を室温で加えた。混合液を３時間還流し室温まで放冷した。塩化チオニル７．２３ｍ１（９９，２ミリモル）を加え、混合物を３時間還流した。溶媒を留去した後、残渣を水に溶解し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いてｐＨ８に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１５：１．）で精製してシス−２−メトキシカルボニル−３−メチルテトラヒドロキノリン３．９４　ｇ（４７％）と、トランス−２−メトキシカルボニル−３−メチルテトラヒドロキノリン３．１７　ｇ（３８％）を得た。

’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ５）δ７．００（ｔｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．３．ＩＨｚ）。

６．９３（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．３．１Ｈｚ）、６．６５（、ｔｄ、ＬＨ，Ｊ＝７．３．ＩＨｚ）。

６．５８（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．３．１Ｈｚ）、４．２２（ｓ、ＬＨ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３゜７０（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝５．９．２．１Ｈｚ）、２．７９（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１５．８，４．６Ｈｚ）、２．４４（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１５．８．６．３Ｈｚ）、２．３５（ｑｄｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝６．６．６．３．５．９．４．６Ｈｚ）、］、、１１（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）５）トランス−９− ブロモ−５−メトキノカルボニルメチル−６−メチル−６，７−ジヒドｏ−ＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３−ジオントランス −２−メトキンカルボニル−３−メチルテトラヒドロキノリンを実施例２２と同様に処理して標記化合物を得た。実施例２２−５のニトロ化工程では、硝酸アンモニウム−無水トリフルオロ酢酸のクロロホルム中での還流条件の代わりに、室温でテトラフルオロホウ酸ニトロニウムをジクロロメタン中で用いる条件を使った。

ｍｐ１９３〜１９５℃ ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄｓ）δ１２．０７（ｂ　ｓ、　Ｉ　Ｈ）、　７．１８（ｓ。

ＩＨ）、７．１５（ｓ、ＬＨ）、４．７８〜４．８８（ｍ、ＩＨ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、３．１１（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ−１７，５，４，６Ｈｚ）、２．４０〜２．６５（ｍ、３Ｈ）、２．３０〜２．４０（ｍ、１１（）、０．８６（ｄ、３Ｈｊ＝６．９Ｈｚ）実施例７１トランス−９−ブロモ−５−カルボキンメチル−６−メチル−６，７−ノヒドｏ −ＬＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリ：／−２，３−ジオントランス−９−ブロモ−５−メトキノカルボニルメチル−６−メチル−６，７− ジヒドｏ−１）−１，５）（−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３−ジオン３６０ｍｇ（０，９８ミリモル）を実施例３と同様に加水分解して標記化合物３３５ｍｇ（９７％）を得た。

ｍｐ２６２．５〜２６５５℃ ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤ３０Ｄ）δ７．２１（ｓ、２Ｈ）、４．９８− ５．０８（ｍ。

ＩＨ）、３．２４（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１７．３．５．４Ｈｚ）、２．７０（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ−１５，３，４，８Ｈｚ）、２．６３（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１７．３，１．６Ｈｚ）、２．５３（ｄｄ。

ＩＨ，Ｊ＝１５．３．４．８Ｈｚ）、２．４５−２．５７（ｍ、１．８）、０．８６（ｄ、３Ｈ，Ｊトランス−９−ブロモ−６−メチル−５−フェニルカルバモイルメチル−６゜７−ジヒドｏ−ＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−２，３−）オドランス−９−ブロモ−５−カルボキンメチル−６−メチル−６，７−シヒドローＬＨ，５Ｈ−ピリド〔１，２，３−ｄｅコキノキサリン−２，３−ノオ：／１００ｍｇ（０，２８３ミリモル）とアニリン２８ｍ１（０，３１１ミリモル）を実施例５と同様に処理して標記化合物１］２ｍｇ（９２％）を得た。

ｍｐ＞３００℃ ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄｓ）６１２．０８（ｓ、　ＬＨ）、　９．９９（ｓ。

ＩＨ）、　７．５５（ｄ、　２Ｈ，Ｊ　＝７．６Ｈｚ）、　７．３０（ｔ、２Ｈ，Ｊ　＝７．６Ｈｚ）、　７゜２１（ｓ、　ＩＨ）、　７．１７（ｓ、　ＩＨ）、　７．０２（ｔ、　ＩＨ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、　４．９２〜５．０２（ｍ、　ＩＨ）、　３．２５（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ　〜１７．８．５．９Ｈｚ）、　２．５０〜２．６６（ｍ、３Ｈ）、２．２８〜２．４２（ｍ、ＩＨ）、０．８６（ｄ、３Ｈ，Ｊ　〜６．９Ｈｚン実施例７３メス−９−ブロモ−５−メトキノカルボニルメチル−６−メチル−６，７−ノヒド０−ＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅコキノキサリン−２，３−ジオントランス−２−メトキシカルボニル−３−メチルテトラヒドロキノリンを実施例２２と同様に処理して標記化合物を得た。実施例２２−６のニトロ化工程において、硝酸アンモニウム−無ホトリフルオロ酢酸とクロロホルム中での還流する代わりに、室温でテトラフルオロホウ酸ニトロニウムをジクロロメタン中で用いた。

ｍｐ１９０〜１９８℃（分解） ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨ２，ＣＤＣｌ２）６１１．４０（ｂ　ｓ、　Ｉ　Ｈ）、　７．３４（ｓ、　ＬＨ）、　７．１５（ｓ、　ＩＨ）、　５．３３〜５．４３（ｍ、　ＩＨ）、　３．６６（ｓ、　３Ｈ）、　２．７９（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１７．５．５．６Ｈｚ）、２．６２−２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．２９（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１．３．９．７．９Ｈｚ）、２．２０〜２．３８（ｍ、ＩＨ）、１．２４（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝ノスー９−ブロモ−５−カルボキシメチル−６−メチル−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅｌキノキサリン−２，３−ジオンメス−９−ブロモ−５−メトキンカルボニルメチル−６−メチル− ６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン− ２，３−ジオン２゜２９ｇ（６，２４ミリモル）を実施例３と同様に加水分解して標記化合物２．２４ｇ（］０００％を得た。

ｍｐ　２５８．５−２６６．５８Ｃ ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＣＤ３０Ｄ）δ７．１９（ｓ、２Ｈ）、５．３３（ｄｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝６．６，６．３．４．３Ｈｚ）、２．８Ｈｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１７．２．６．１Ｈｚ）。

２．７４（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝１７゜２．１１．３Ｈｚ）、２．６３（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝１４．８゜６．３Ｈｚ）、２．３０（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝１４．８．６．６Ｈｚ）、２．２２−２．３８（ｍ。

ＩＨ）、１．２１（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）実施例７５ラス−９−ブロモ−６−メチル−５−フェニルカルバモイルメチル−６，７−ンヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリ：／−２，３− ジオノンスー９−ブロモー５−カルボキノメチル−６−メチル−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３−ジオン１００ｍｇ（０゜２８３ミリモル）とアニリン２８μ＋　（０，３１１ミリモル）を実施例５と同様に処理して標記化合物１０８ｍｇ（８９に）を得た。

ｍｐ＞３００℃ ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、　ＤＭＳ　Ｏｄａ）δ１２．０３（ｓ、ＩＨ）、９．８９（ｓ。

１．８）、　７．４５（ｄ、　２Ｈ，Ｊ　＝７．６Ｈｚ）、　７．２７（ｔ、　２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、　７゜１９（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７．１７（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７．０２（ｔ、ＩＨ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、５．１６−５．２６（ｍ、ＩＨ）、２．７０〜２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．６３（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１４．２．５．９１（ｚ）、２．２４（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝１４．２，６．６Ｈ２）、２．１０−２．２６（ｍ、１．８）、１．１３（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）実施例７６トランスー９−ブロモ−５−メトキンカルボニルメチル−７−メチル−６，７− ノヒドＤ−ＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅコキノキサリン−２，３−ジオン１）シス−２−メトキフカルボニル−４−メチルテトラヒドロキノリン２− メトキノカルボニル−４−メチルキノリン°ＩＬ１９ｇ（８５，４３ミリモル）のメタノール２００ｍ１溶液に塩化ニッケル６水和物３．６６ｇ（１５，３８ミリモル）存在下水素化ホウ素ナトリ・クム９．７０ｇ（２５６，２９ミリモル）を少しづつ０℃で加えた。混合物を２時間攪拌し、未反応試薬をＩＮ塩酸を加えて分解した。混合物のｐＨをアンモニア水を用いてｐＨ１１とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残渣を７す力ゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン／酢酸エチル＝２Ｑ：ｌ〜１０：１）で精製してシス−２−メトキシカルボニル−４−メチルテトラヒドロキノリン７２７ｇと原料化合物２．４１　ｇを得た。

’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、　ＣＤＣＩ　ｓ）δ７．１２（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。

７．０１（ｄ　ｔ、　ＩＨ，Ｊ　〜１．７Ｈｚ）、６．６９（ｄ　ｔ、　ＬＨ，Ｊ　〜１．７Ｈｚ）、　６．５８（ｄｃｌ、ＩＨ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、４．３８（ｂｓ、ＩＨ）、４．１１（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、２．９８（ｄｃ！Ｑ、ＩＨ，Ｊ＝１１．５．６Ｈｚ）、２．３５（ｄｄｄ、ＩＨ，Ｊ−１３，５，４Ｈｚ）、１．６６（ｑ、ＩＨ，Ｊ＝１１Ｈｚ）、１．３４（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）：’Ｆ、Ｄ、ポツプら、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、、２６．４９３０（１９６１）。

２）トランスル２−メトキシカルボニル−４−メチルテトラヒドロキシリンノス −２−メトキンカルボニル−４−メチルテトラヒドロキノリン１４．１６ｇ（０，０６９モル）を実施例７０−４と同様にエピマー化してシス−およびトランス −２−メトキンカルボニル−４−メチルテトラヒドロキノリンの１・１混合物１４．７５ｇを得た。該混合物の７リカゲルカラムクロマトグラフイーよす純粋なトランス−２−メトキノカルボニル−４−メチルテトラヒドロキノリン２゜０２ｇを得た。

’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ　り６７．０３（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）。

７．０］、（ｄ　ｔ、ＬＨ，Ｊ＝１．．７Ｈｚ）、６．６７（ｄ　ｔ、ＩＨ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）、７．６１（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ−１，，７Ｈｚ）、４．４１（ｂｓ、ＩＨ）、４．０８（ｔ、　ＩＨ，Ｊ＝７Ｈｚ）、　３．７８（ｓ、　３Ｈ）、　２．９４（ｄｄｑ、　ＬＨ，Ｊ＝１２．５．７Ｈｚ）、　２．０２（ｍ。

２Ｈ）、１．３０（ｄ、３Ｈｊ＝７Ｈｚ）３）トランス−９−ブロモ−５−メトキノカルボニルメチル−７−メチル−６，７−ジヒド０−ＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ３キノキサリン−２，３−ジオントランス−２−メトキノカルボニル−４−メチルテトラヒドロキノリンを実施例２２と同様に処理して標記化合物を得た。実施例２２−６のニトロ化工程では、硝酸アンモニウム−無水トリフルオロ酢酸とクロロホルム中での還流する代わりに室温でテトラフルオロホウ酸ニトロニウムをジクロロメタン中で用いた。

ｍｐ１９４〜１９５℃ ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄｏ）δ１１．２０（ｂｓ、ＩＨ）、７．３４（ｓ。

ＩＨ）、　７．３　Ｈｓ、　ＩＨ）、　５．３４〜５．４４（ｍ、　ｉＨ）、　３．７０（ｓ、　３Ｈ）、　３．０７（ｄｄｑ、ＬＨ，Ｊ＝１２．５，４．６．６．６Ｈｚ）、２．８３（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ−１４゜８．５．０Ｈｚ）、２．５８（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１４．８，９．５Ｈｚ）、２．３０（ｄｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１４．２．４゜６．２．３Ｈｚ）、１．７８（ｄｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１４．２．１２．５゜４．９Ｈｚ）、１．４３（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）実施例７７トランスー９−ブロモ−５−カルボキンメチル−７−メチル−６，７−ンヒドｏ −ＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３−ジオントランス−９−ブロモ−５−メトキシカルボニルメチル−７−メチル−６，７−ジヒドｏ−ＬＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅｌキノキサリン−２，３−ジオン２００ｍｇ（０，５４５ミリモル）を実施例３と同様に加水分解して標記化合物１９２ｍｇ（１００％）を得た。

ｍｐ２８７〜２９１℃（分解） ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄａ）δ１１．２０（ｂｓ、ＬＨ）、７．３４（ｓ。

ＬＨ）、７．２２（ｓ、ＬＨ）、５．２１−５．３１（ｒｒ＋、ＩＨ）３．１５（ｄｄｑ、ＩＨ，Ｊ＝１２．２．４．６．６．６Ｈｚ）、２．７５（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１５．５．４．３Ｈｚ）、２．６１（ｄｄ、　］、Ｈ，Ｊ＝１５．５．９．９Ｈｚ）、　２．３　Ｈｄｄｄ、　ＩＨ，Ｊ　〜１４．２．４６．２．３Ｈｚ）、１．７７（ｄｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝１４．２．１２．５．４．９Ｈｚ）、１．４１（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）実施例７８トランス−９−ブロモ−７−メチル−５−フェニルカルシくそイルメチル−６゜７−ジヒドＣ１−ＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−２，３−ジオトランス−９−ブロモ−５−カルボキンメチル−７−メチル−６，７− シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３− ジオン９　Ｑｍｇ（０，２５５ミリモル）とアニリン２５μ＋（０，２８ミリモル）を実施例５と同様に処理して標記化合物９６ｍｇ（８８％）を得た。

ｍｐ＞３００℃ ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ＠）δ１２．０９（ｂｓ、ＬＨ）、７．５６（ｄ。

２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．３２（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７．３０（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝７゜３Ｈｚ）、７．２Ｈｑ、ＬＨ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７．０５（ｔ、ＬＨ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、５．１５〜５．２５（ｍ、ＬＨ）、３．１９（ｄｄｑ、ＩＨ，ｊ＝１２．５．４．６，６．６Ｈｚ）、２゜５５〜２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．１３（ｄｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１４．２．４．６．２．３Ｈｚ）。

１．６７（ｄｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１４．２，１２．５．４．９Ｈｚ）、１．３３（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝ンスー９−ブロモ−５−メトキノカルボニルメチル−７−メチル −６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン −２，３−ジオンシス−２−メトキシカルボニル−４−メチルテトラヒドロキノリンを実施例７０−５と同様に処理して標記化合物を得た。

ｍｐ１７４〜１７５℃ ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄａ）δ１１．９０（ｂｓ、ＩＨ）、７．３７（ｄ。

１、Ｈ，Ｊ　＝２Ｈｚ）、　７．２０（ｄ、　ＬＨ，Ｊ　＝２Ｈｚ）、　５．２２−５．３２（ｍ、　ＩＨ）。

３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．００−３．１６（ｍ、ＩＨ）、３．００（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１５．７゜５、３Ｈｚ）、　２．７０（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ　〜１５．７．９．２Ｈｚ）、　２．３０（ｄ　ｔ、　ＬＨ，Ｊ＝１４．０．５，３Ｈｚ）、２．１５（ｄｔ、ＩＨ，Ｊ＝１４．０．２．０Ｈｚ）、１．４７（ｄ。

３Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）実施例８０シス−９−ブロモ−５−カルボキシメチル−７−メチル−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ３キノキサリン−２，３−ジオンシス− ９−ブロモ−５−メトキシカルボニルメチル−７−メチル−６，７−ジヒド０− ＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ３キノキサリン−２，３−ジオン４００ｍｇ（１，０９ミリモル）を実施例３と同様に加水分解して標記化合物３９７ｍｇ（１００％）を得た。

ｍｐ２８７．５〜２８８℃（分解） ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄｓ）δ１２．４６（ｂ　ｓ、’ｌ　Ｈ）、　１２．０６（ｂｓ、ＬＨ）、７．２７（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．１５（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）。

４．９２−５．０２（ｍ、ＩＨ）、３．００−３．１６（ｍ、ＩＨ）、２．７５（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝１６．２．４．６Ｈｚ）、２．５０ｄｄ、］、Ｈ，Ｊ＝１６．２．９．９Ｈｚ）、２．１８（ｄｔ、ＩＨ，Ｊ＝１４．７，５．６Ｈｚ）、２．０３（ｄ　ｔ、ＩＨ，Ｊ＝１４．７．２Ｈｚ）、１゜４０（ｓ、３Ｈ，Ｊ−７，３Ｈｚ）実施例８１シス−９−ブロモーフーメチル−５−フェニルカルバモイルメチル−６，７−シヒドローＬＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅｌキノキサリン２．３−’）オンシス−９−ブロモ−５−カルボキンメチル−７−メチル−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３−ジオン１５０ｍｇ（０４２５ミリモル）とアニリン４２μＩ（０４７ミリモル）を実施例５と同様に処理して標記化合物１７０ｍｇ（９３％）を得た。

ｍｐ２７６．５℃（分解） ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄｓ）δ１２．ＩＨｂｓ、１１（）、７．５５（ｄ。

２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、　７．３０（ｔ、２Ｈ，ｊ＋７．６Ｈｚ）、　７．２９（ｄ、　ＬＨ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．２０（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．０４（ｔ、ｉＨ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）。

５、１１〜５．２０ｍ、　ＩＨ）、　２．９９−３．１５（ｍ、　Ｈ（）、　２．８０（ｄｄ、　Ｈ（、Ｊ＝１５．２．５．６Ｈｚ）、２．６７（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝１５．２．８．９Ｈｚ）、２．２０（ｄｔ、ＬＨ，Ｊ＝１４．５．６．０Ｈｚ）、２．０４（ｄ　ｔ、ｉＨ，Ｊ＝１４．５．２Ｈｚ）、１４５（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）実施例８２９−ブロモ−５−（Ｏ−ベンツルーＮ−ヒドロキシカルバモイルメチル）−６゜７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３ｄｅｌキノキサリン−２，３− ジオ９−ブロモ−５−カルボキシメチル−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１゜２．３−ｄｅｌキノキサリン−２，３−ジオン１５０ｍｇ（０，４２５ミリモル）と〇−ベンジルヒドロキシアミン１００ｍｇ（０，６２７ミリモル）を実施例５と同様に処理して標記化合物１２０ｍｇ（６１％）を得た。

ｍｐ１４４〜１４６℃ ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄａ）δ１２．０５（ｂｓ、ＩＨ）ｉ、１．１０（ｓ、ＩＨ）、７．２８〜７．４８（ｍ、５Ｈ）、７．２０（ｂｓ、ＩＨ）、７．１５（ｂｓ、ＩＨ）。

５、０４〜５．１６（ｍ、　ＬＨ）、　４．８０（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、　４．７７（ｄ、　ＬＨ，Ｊ＝１．０．８Ｈｚ）、２．９０（ｄｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝１７．１，１３．５．４．５Ｈｚ）。

２．７６（ｄｍ、ＩＨ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ）、２．３３（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、２．１６（ｄ、ＬＨ，１４，４Ｈｚ）、１．９６（ｄｍ、ＩＨ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、１．７３〜１゜８９（ｍ、ＩＨ）実施例８３９−ブロモ−５−（２−ピリジルカルバモイルメチル）−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３−ジオン９−ブロモ−５−カルボキノメチル−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１゜２．３−ｄｅ］キノキサリン−２，３−ジオン６８０ｍｇ（２ミリモル）と２−アミノピリジン２００ｍｇ（２ミリモル）を実施例５２と同様に処理して標記化合物４６０ｍｇ（５５％）を得た。

ｍｐ＞２７０℃ ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄａ）δ１２．０８（ｂｓ、ＩＨ）、１０．５８（ｓ、ＬＨ）、８．３１（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）、８．０７（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）。

７、７９（ｔ、　ＩＨ，Ｊ　〜８．１．Ｈｚ）、　７．２４（ｄ、　ＬＨ，Ｊ　＝２Ｈｚ）、　７．１７（ｄ、　ＩＨ，Ｊ　＝２Ｈｚ）、　７．１．０（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ＝４．６．８．１Ｈｚ）、　５．１７〜５．２７（ｍ。

ＬＨ）、３．０６（ｄｄｄ、ＬＨ，Ｊ−１７，１，１３，５，４，５Ｈｚ）、２．８Ｈｄｍ、ＩＨ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ）、２．７６（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝１３．５．７．２Ｈｚ）、２．５７（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１３．５．５．４Ｈｚ）、２．０７（ｄｍ、ＩＨ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、１．８０−１．９４（ｍ、　ＬＨ）９−ブロモ−５−（３−ピリジルカルバモイルメチル）−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３−ジオン９−ブロモ−５−カルボキノメチル−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１゜２．３−ｄｅ］キノキサリアー２．３−ジオン１７０ｍｇ（０，５ミリモル）と３ −アミノピリジン６０ｍｇ（０，６４ミリモル）を実施例５１と同様に処理して標記化合物１７０ｍｇ（８０％）を得た。

ｍｐ＞２７０℃ ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄｓ）δ１２．０８（ｂｓ、ＩＨ）、１０．５８（ｓ、ＬＨ）、８．３１（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）、８．０７（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）。

７．７９（ｔ、ＩＨ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．２４（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７．１７（ｄ、ＩＨｊ　＝２Ｈｚ）、　７．１０（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ　〜４．６．８．１Ｈｚ）、５．１７〜５．２７（ｍ。

ＩＨ）、３．０６（ｄｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１７．１．１３．５．４．５Ｈｚ）、２．８１（ｄｍ、ＩＨ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ）、２．７６（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１３．５，７．２Ｈｚ）、２．５７（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ　〜１３．５．５．４Ｈｚ）、２．０７（ｄｍ、　ＩＨ，Ｊ−１３，５Ｈｚ）、　１．８０〜１．９４（ｍ、ＩＨ）実施例８５９−ブロモ−５−（４−ピリジルカルバモイルメチル）−６゜７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３−ジオン９−ブロモ−５−カルボキノメチル−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１゜２．３−ｄｅｌキノキサリン−２，３−ジオン１７０ｍｇ（０，５ミリモル）と４ −アミノピリジン５Ｑｍｇ（０，６４ミリモル）を実施例５１と同様に処理して標記化合物１４４ｍｇ（６９％）を得た。

ｍｐ＞２７０℃ ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄｓ）６１２．１０（ｂｓ、ＩＨ）、１０．９０（ｓ、１．Ｈ）、９．０４（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝２Ｈｚ）、８．５０（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、８゜３Ｈｄ、ＩＨ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．７８（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝５．４．９Ｈｚ）、７．２４（ｄ。

ＩＨ，Ｊ＝２Ｈ２）、７．１９（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝２Ｈｚ）、５．１７−５．２８（ｍ、　ＩＨ）。

３．０５（ｄｄｄ、　ＩＨ，Ｊ　〜１７．１．１３．５．４．５Ｈｚ）、　２．８３（ｄｍ、　ＩＨ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ）、２．６９（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．１３（ｄｍ、ＩＨ，Ｊ＝１３゜５Ｈｚ）、１．８０−１．９６（ｍ、ＬＨ）実施例８６９−ブロモ−５−（○−メチルーＮ−ヒドロキシカルバモイルメチル）−６，７ −ノヒドｏ−ＬＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ３キノキサリン−２，３− ジオン９−ブロモ−５−カルボキシメチル−６，７−ンヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１゜２．３−ｄｅ］キノキサリン−２，３−ジオン１７０ｍｇ（０，５ミリモル）とＯ−メチル−ヒドロキシアミン塩酸塩５０ｍｇ（０，６０ミリモル）を実施例５と同様に処理して標記化合物１７０ｍｇ（８０％）を得た。

ｍｐ１４７〜１５１℃ ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄａ）δ］、　２．０５（ｓ、　ＬＨ）、　１１．１２（ｓ。

ＩＨ）、７．２Ｈｄ、ＩＨ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７．１５（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝２Ｈｚ）、５．０３〜５．１４（ｍ、ＩＨ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、２．９６（ｄｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１７．１．１３゜５．４．５Ｈｚ）、２．７９（ｃｌｍ、ＩＨ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ）、２．３２（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝１３．５．５．４Ｈｚ）、２．１６（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１３．５．９．９Ｈｚ）、２．０３（ｄｍ。

ＩＨｊ＝１３．５Ｈｚ）、１．７４〜１．９３（ｍ、ＩＨ）実施例８７９−ブロモ−５−（２−チアゾリルカルバモイルメチル）−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリ：／−２，３−ジオン９ −ブロモ−５−カルボキンメチル−６，７−シヒドローＬＨ，５Ｈ−ピリド［１゜２．３−ｄｅコキノキサリン−２，３−ジオン１．７０ｍｇ（０，５ミリモル）と２−アミノチアゾール６０ｍｇ（０，６０ミリモル）を実施例５１と同様に処理して標記化合物１８５ｍｇ（８８％）を得た。

ｍｐ＞２７０℃ ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄａ）δ１２．２０（ｓ、ＩＨ）、１２．０７（ｓ。

ＩＨ）、７．４７（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）、７．２３（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）、７゜２２（ｂｓ、ＩＨ）、７．１７（ｂｓ、ＩＨ）、５．１７〜５．２８（ｍ、ＬＨ）、３．０４（ｄｄｄ、　ＩＨ，Ｊ＝１７．１．１３．５．４．５Ｈｚ）、　２．６４−２．８９（ｍ、　３Ｈ）、　２．０６（ｄｍ、ＩＨ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、１．８１〜１．９７（ｍ、　ＬＨ）実施例８８９−ブロモ−５−（２−シアノエチルカルバモイルメチル）−６，７−シヒドローＬＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３−ジオン９ −ブロモ−５−カルボキシメチル−６，７−シヒドローＬＨ，５Ｈ−ピリド［１゜２．３−ｄｅコキノキサリン−２，３−ジオン３００ｍｇ（０，８８２ミリモル）と２＝アミノプロピオニトリル８０ｍｇ（１，１４ミリモル）を実施例５１と同様；二処理して標記化合物２７５ｍｇ（８０％）を得た。

ｍｐ＞２７Ｑ℃ ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄａ）δ１２．０５（ｓ、　ＬＨ）、　８．４２（ｂｓ、　１．Ｈ，Ｊ　〜５．６Ｈｚ）、　７．２１（ｄ、　ＬＨ，Ｊ　＝２Ｈｚ）、　７．１５（ｄ、　ＩＨ，Ｊ　＝２Ｈｚ）、　５．０７−５．１３（ｍ、　ＩＨ）、　３．２０−３．２９（ｍ、　２Ｈ）、　３．　ＯＨｄ　ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ＝１７．１．１．３．５．４．５Ｈｚ）、　２．８０（ｄｍ、　ＬＨ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ）。

２．５５−２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１４．４．５．４Ｈｚ）、２．３５（ｄ　ｄ、　ＩＨ，Ｊ−１４，４，１０，８）（ｚ）、　２．０４（ｄｍ、　ＩＨ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）。

１、７４−１．８９（ｍ、　Ｉ　Ｈ）実施例８９９−ブロモ−５−（５−テトラゾールカルノくそイルメチル）−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３−ジオン９−ブロモ−５−カルボキンメチル−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ビ１ノド［１゜２．３−ｄｅ］キノキサリン−２，３−ジオン１７０ｍｇ（０，５ミリモル）とアミノテトラゾール５０ｍｇ（０，５９ミリモル）を実施例５１と同様に処理して標８己化合物１７０ｍｇ（８４％）を得た。

ｍｐ２４６〜２４７℃ ’ＨＮＭＲ（２７ＯＮ４Ｈｚ、ＤＭＳＯｄｓ）δ１２．１２（ｂ　ｓ、　ＩＨ）、　１．２．０８（ｓ、ＩＨ）、７．２４（ｄ、Ｈ（、Ｊ　＝’２Ｈｚ）、７．１７（ｄ、ＩＨ，Ｊ　＝２Ｈｚ）、５．１９−５．２８（ｍ、　ＬＨ）、　３．０１（ｄｄｄ、　ＩＨ，Ｊ　〜１７．１．１３．５．４．５Ｈｚ）。

２、８４（ｃｊｍ、　ＬＨ，Ｊ　〜１７．１Ｈｚ）、　２．６６〜２．７５（ｍ、　２Ｈ）、　２．１２（ｄｍ、　ＩＨ，Ｊ　〜１３．５Ｈｚ）、　１．８３〜１．９７（ｍ、　ＬＨ）実施例９０９−ブロモ−５−（Ｎ−ヒドロキシ−フェニルカルバモイルメチル）−６，７− シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅコキノキサリン−２，３−ジオン９−ブロモ−５−カルボキシメチル−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１゜２．３−ｄｅ］キノキサリン−２，３−ジオ：ｚ１５０ｕ（０，４４ミリモル）とＮ７ｚニルヒドロキンアミン８０１９（０，７３ミリモル）を実施例５と同様に処理し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２％酢酸／酢酸エチル）で精製して標記化合物５０ｕ（２６に）を得た。

ｍｐ＞２７０℃ ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄＪδ１２．０４（ｓ、ＩＨ）、１０．０１（ｓ。

ＩＨ）、７．５６（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．３０（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７２４（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７．１７（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７．０５（ｔ、ＩＨ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、　５．１７〜５．２６（ｍ、　ＬＨ）、　３．０６（ｄ　ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ　〜１７．１゜１３．５，４．５Ｈｚ）、２．８３（ｄｍ、ＩＨ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ）、２．５８〜２．６２（ｍ。

２Ｈ）、２．０９（ｄｍ、ＬＨ，Ｊ−１３，５Ｈｚ）、］、、８１〜１．９５（ｍ、ＩＨ）実施例９１９−ブロモ−５−（ｐ−シアノフェニルカルバモイルメチル）−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３−ジオン９−ブロモ−５−カルボキンメチル−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１゜２．３−ｄｅ］キノキサリン−２，３−ジオン１７０−ｅ（０，５ミリモル）とｐ−シアノアニリン６０１１９（０，５１ミリモル）を実施例５２と同様に処理して標記化合物９０麓９（４１％）を得た。

ｍｐ＞２７０℃ ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄａ）δ１−２．０６（ｓ、ＬＨ）、１０．４４（ｓ。

ＩＨ）、７．７７（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．７４（ｄ、２Ｈ，Ｊ−９，２Ｈｚ）、７２３（ｂｓ、］ＩＨ，７，１７（ｂｓ、ＩＨ）、５．１８〜５．２６（ｍ、ＩＨ）、３．０３（ｄｄｄ、　ＩＨ，Ｊ＝１７．１．１３．５．４．５Ｈｚ）、２．８３（ｄｍ、　ＬＨ，Ｊ　〜１７．１Ｈｚ）、　２．６５（ｄ、　２Ｈ，Ｊ　＝７．６Ｈｚ）、　２．１１（ｄｍ、　ＩＨ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、　１゜８３〜１．９６（ｍ、ＬＨ）実施例９２９−ブロモ−５−（ｐ−カルバモイルフェニルカルバモイルメチル）−６，７− シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−２，３−ジオン９−ブロモ−５−カルボキシメチル−６，７−シヒドローＬＨ，５Ｈ−ピリド［１゜２．３−ｄｅ］キノキサリン−２，３−ジオン１７　（ｂｇ（０，５ミリモル）とｐ−カルバモイルアニリン７０１９（０，５１ミリモル）を実施例５２と同様に処理して標記化合物１３０１９（５７％）を得た。

ｍｐ＞２７０℃ 電ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄｓ）　δ１２．０５（ｓ、ＩＨ）　、１０．２３（ｓ。

ＩＨ）、　７．８５（ｂ　ｓ、　ＩＨ）、　７．８３（ｄ、　２Ｈ，Ｊ　〜８．６Ｈｚ）、　７．６２（ｄ、　２．Ｈ。

Ｊ＝８．６Ｈｚ）、　７．２３（ｂｍ、　２Ｈ）、　７．１７（ｂ　ｓ、　ＬＨ）、　５．２０〜５．２７（ｍ。

ＬＨ）、　３．０６（ｄｄｄ、　ＩＨ，Ｊ　〜１７．１．１３．５，４．５Ｈｚ）、　２．８４（ｄｍ、　ＩＨ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ）、　２．６３（ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、　２．１２（ｄｍ、　ＬＨ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、１．８２〜１．９６（ｍ、ＩＨ）実施例９３９−ブロモ−５−（ｐ−）リフルオロメチルフェニルカルシくモイルメチル７− ジヒドｏ−ＩＨ．５Ｈ−ピリド［１．　２．　３−ｄ　ｅ］キキンサリ：／−２．３−ジオ９−ブロモ−５−カルボキシメチル−６、７−シヒドローＩＨ，５Ｈ −ピ「ノド［１。

２、３−ｄｅｌキノキサリン−２．３−ジオン１　７　０＋＋ｇ（０．　５ミリモル）とｐ−ト１ノフルオロメチルアニリン８３窟９（０．　５１ミリモル）を実施例５２と同様者＝処理して標記化合物１７５ｍｇ（７３％）を得た。

ｍｐ＞２７０℃ ’Ｈ　ＮＭＲ（２　７　０　ＭＨ　ｚ．　ＤＭＳ　Ｏ　ｄ　ａ）６１２．　０　７（ｓ．　ＩＨ）、　１０．　３８（ｓ。

ＬＨ）、７．７７（ｄ．２Ｈ．Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．７４（ｄ．２Ｈ．Ｊ＝８、６Ｈｚ）、７。

２４（ｂ　ｓ．　ＬＨ）、　７．　１　７（ｂ　ｓ．　ＬＨ）、　５．　１８− ５．　２　７（ｍ．　ＩＨ）、３．　０６（ｄｄｄ．ＬＨ，Ｊ＝１７．１，１３．５．４．５Ｈｚ）、２．８５（ｄｍ，ＩＨ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ）、２．６５（ｄ，２Ｈ．Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．Ｉ　Ｈｄｍ，ＩＨ，Ｊ＝１３、５Ｈｚ）、１。

８　２　〜１．　９　６（ｍ，　Ｌ　Ｈ）実施例９４９−ブロモ−５−（ｐ−アセチルアミノフェニルカルバモイルメチル）−６．７ −ジヒドｏーＩＨ，５Ｈーピリド［１，２．３−ｄｅ］キノキサリン−２．３− ジオン９−ブロモ−５−カルボキシメチル−６、７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１。

２、３−ｄｅ］キノキサリン−２．３−ジオン１５０ｕ（０．４４ミリ−１１− ／し）とｐ−７セチルアミノアニリン７５＋＋９（０．５ミリモル）を実施例５と同様に処理して標記化合物１９０冨ｇ（９１％）を得た。

ｍｐ＞２７０℃ ’Ｈ　ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ．ＤＭＳＯ　ｄｓ）δ１２．０６（ｓ．ＩＨ）、９．９４（ｓ。

ＩＨ）、９．８７（ｓ．ＩＨ）、７．４４−７．５２（ｍ，４Ｈ）、７．２３（ｂｓ，ＩＨ）、７。

１　７（ｂ　ｓ．　Ｉ　Ｈ）、　５．　１　８　〜５．　２　６（ｍ、ＩＨ）、３．０７（ｄｄｄ．ＩＨ．Ｊ＝１７１、　１　３．　５．　４．　５Ｈｚ）、　２．　８３（ｄｍ，　ＩＨ．　Ｊ　〜１７．　１Ｈｚ）、　２．　５５〜２．６４（ｍ．２Ｈ）、２．１０（ｄｍ，ＩＨ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）、１．８０−１．　９　６（ｍ．　Ｉ　Ｈ）実施例９５９−ブロモ−５−（ｐ−メトキシカルボニル−ｍ−クロロフェニルカルバモイルメチル）−６．７−ジヒドｏ−ＩＨ．５Ｈ−ピリド［１．　２．　３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２．３−ジオン９−ブロモ−５−カルボキシメチル−６、７−シヒドローＬＨ．５Ｈーピリド［１。

２、３−ｄｅコキノキサリン−２，３−ジオン３４０真ｑ（１ミリモル）とｍ− クロロ−ｐ−メトキシカルボニルアニリン２０（ｂｇ（１．０８ミリモル）を実施例５２と同様に処理して標記化合物２３（ｂｇ（４５％）を得た。

ｍｐ１６７℃（分解） ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ．ＤＭＳＯ　ｄｓ）δ１２．０４（ｂｓ，ＩＨ）、１０．４８（ｓ．１．Ｈ）、７．８９（ｄ．ＩＨ．Ｊ＝２Ｈｚ）、７．８６（ｄ．２Ｈ．Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７。

５３（ｄｄ．ＩＨ．Ｊ＝８．６．２Ｈｚ）、７．２４（ｄ．ＬＨ．Ｊ＝２Ｈｚ）、７．１　７（ｄ。

ＩＨ．Ｊ＝２Ｈｚ）、５．１７　〜５．２６（ｍ．ＩＨ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．０４（ｄｄｄ．ＩＨ．Ｊ＝１７．１．１３．５．４．５Ｈｚ）、２、８４（ｄｍ．ＩＨ．Ｊ＝１７．１Ｈｚ）。

２、５７　〜２．６９（ｍ．２Ｈ）、２．１２（ｄｍ，ＩＨ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、１．８３　〜１。

９７（ｍ，ＩＨ）実施例９６９−ブロモ−５−（ｐ−カルボキシ−ｍ−クロロフェニルカルバモイルメチル） −６．７−ジヒドｏーＩＨ，５Ｈーピリド［１，　２．　３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２．３−ジオン９−ブロモ−５−（ｐ−メトキンカルボニル−ｍ−クロロフェニルカルバモイルメチル）−６．７−ジヒドｏ−ＩＨ．５Ｈ−ピリド［１．　２．　３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２．３−ジオン１５　５−９（０．　３ミリモル）を実施例３と同様に加水分解して標記化合物１　４　５１９（９　８％）を得た。

ｍｐ２６２〜２６３℃（分解）蔦Ｈ　ＮＭＲ（２　７　０ＭＨ　ｚ．　ＤＭＳ　〇−ｄｓ）　δ１２．０８（ｓ．ＩＨ）、１０．４２（ｓ。

ＬＨ）、７、８６（ｄ．ＩＨ．Ｊ＝２Ｈｚ）、７．８３（ｄ．２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．５０（ｄ　ｄ．　ＩＨ．　Ｊ　〜８．　６．　２Ｈｚ）、　７．　２３（ｄ．　ＩＨ．　Ｊ　＝２Ｈｚ）、　７．　１．７（ｄ．　ｉＨ。

Ｊ＝２Ｈｚ）、５．１７−５．２６（ｍ．ＬＨ）、３．０４（ｄｄｄ．ＩＨ，Ｊ＝１７．１．１３、５．　４．　５Ｈｚ）、　２．　８３（ｄｍ．　１１−１．　Ｊ＝１　７．　１．Ｈｚ）、　２．　５７　〜２．　６９（ｍ。

２Ｈ）、２．１２（ｄｍ．ＬＨ．Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、１．８１−１．９６（ｍ．　ＩＨ）実施例９７９−ブロモ−５−（ｐ−ニトロフェニルカルバモイルメチル）−６．７−ノヒド０−ＩＨ．５Ｈ−ピリド［１．　２．　３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２．３−ジオン９−ブロモ−５−カルボキンメチル−６、７−シヒドローｌＨ，５Ｈ−ピリド［１。

２、３−ｄｅ］キノキガリン−２．３−ジオン１　７　（ｂｓ＋（０．　５ミリモル）とｐ−ニトロアニリン７０冨９（０　５１ミリモル）を実施例５２と同様に処理して標記化合物８０吋（３５％）を得た。

ｍｐ＞２７０６Ｃ ’Ｈ　ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ．ＤＭＳＯ　ｄｓ）δ１２．０７（ｓ．ＩＨ）、１０、６　５（ｓ。

ＩＨ）、８．２３（ｄ．２Ｈ．Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．３０（ｄ，２Ｈｊ＝９．２Ｈｚ）、７。

２４（ｂｓ．ＩＨ）、７．１８（ｂｓ．ＩＨ）、５．２０−５．２９（ｍ．ＩＨ）、３．０４（ｄｄｄ．１．Ｈ，Ｊ−１７．１，１３．５，４．５Ｈｚ）、２．８３（ｄｍ．ＩＨ．Ｊ＝１７．１Ｈｚ）、２．６８（ｄ，２Ｈ．Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．１１（ｄｍ．ＩＨ．Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、１。

８２〜１．９７（ｍ．ＩＨ）実施例９８９−ブロモ−５−（０−ヒドロキシフェニルカルバモイルメチル）−６．７−シヒドローＩＨ．５Ｈーピリド［１，　２．　３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３ −ジオン９−ブロモ−５−カルボキシメチル−６、７−シヒドローＩＨ．５Ｈーピリド［１。

２、３−ｄｅｌキノキサリン−２．３−ジオン３　０　（ｂｇ（０．　８　８ミリモル）と０−アミノフェノール１１０菖９（１ミリモル）を実施例５と同様に処理して標記化合物３７５ｕ（９８％）を得た。

ｍ９１５５℃（分解） ’Ｈ　ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ．ＤＭＳＯ　ｄａ）δ１２．０７（ｓ．ＩＨ）、９．７１（ｂｓ．ＩＨ）、９．３６（ｓ．ＩＨ）、７．７２（ｄ．ＬＨ．Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．２４（ｂｓ．ＩＨ）、７．１７（ｂｓ．］、Ｈ）、６．９５（ｄｔ．ＩＨ．Ｊ＝２．７．２Ｈｚ）、６．８５（ｄｄ。

ＬＨ．Ｊ＝２．７．２Ｈｚ）、６．７６（ｄｔ．ＬＨ．Ｊ＝７．２．２Ｈｚ）、５．１７〜５。

２６（ｍ．　ＩＨ）、　３．　１　４（ｄｄｄ．　ＩＨ．　Ｊ＝１　７．　１，　１　３．５．　４．　５Ｈｚ）、　２．８０（ｄｍ．ＬＨ．Ｊ＝１７．１Ｈｚ）、２．７８（ｄｄ．ＩＨ．Ｊ＝１４．４．９Ｈｚ）、２．６４（ｄｄ．ＩＨ．Ｊ＝１４．４．４．５Ｈｚ）、２．１０（ｄｍ．ＩＨ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ）。

１、７８−１．９２（ｍ．ＩＨ）実施例９９９−ブロモ−５−（０−アミノフェニルカルバモイルメチル）−６．７−ジヒドｏ−ＩＨ．５Ｈ−ピリド［１．　２．　３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２．３−ジオン９−ブロモ−５−カルボキシメチル−６、７−シヒドローＬＨ．５Ｈーピリド［１。

２、３−ｄｅ］キノキサリン−２．３−ジオン３　０　０−９（０．　８　８ミリモル）とＯ−フェニレンジアミン１１０冨９（１ミリモル）を実施例５と同様に処理して標記化合物３７０菖９（９８％）を得た。

ｍｐ＞２７０℃ ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄｓ）δ１２．０７（ｓ、ＩＨ）、９．２３（ｓ。

ＩＨ）、７．２５（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７．１７（ｄ、　ＩＨ，Ｊ−２Ｈｚ）、７．１３（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ　＝８．１Ｈｚ）、　６．９１（ｄ　ｔ、　ＩＨ，Ｊ　＝２．８．１Ｈｚ）、　６．７２（ｄｄ。

ＩＨ，Ｊ＝２．８．１Ｈｚ）、６．５４（ｄ　ｔ、ＩＨ，Ｊ＝８．１．２Ｈｚ）、５．１９〜５゜２７（ｍ、ＬＨ）、４．８５（ｂ　ｒ、２Ｈ）、３．１０（ｄｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１７．１．１３．５゜４．５Ｈｚ）、２．８５（ｄｍ、ＩＨ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ）、２．６Ｈｄ、２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．１２（ｄｍ、ＩＨｊ＝１３．５Ｈｚ）、１．８１−１．９５（ｍ、ＬＨ）実施例１００９−ブロモ−５−（ｐ−メトキノカルボニルメチルフェニルカルバモイルメチル）−６，７−ジヒドｏ−ＩＨ，５Ｈ〜ピリド［１，２，３−ｄ　ｅｌキノキサリン−２゜３−ジオン９−ブロモ−５−カルボキノメチル−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１゜２．３−ｃｕｅ］キノキサリン−２，３−ジオ：’３４０１９（１ミリモル）とｐ−メトキンカルボニルメチルアニリン２１５ｍｅ（１，３ミリモル）を実施例５２と同様に処理して標記化合物３９５ｘ９（８１％）を得た。

ｍｐ２６２℃（分解） ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄｏ）δ１０．０２（ｓ、　Ｉ　Ｈ）、　７．５０（ｄ。

２Ｈ，Ｊ−８，３Ｈｚ）、７．２３（ｂｓ、ＬＨ）、７．１８（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７１７（ｂ　ｓ、　Ｉ　Ｈ）、　５．１７−５．２６（ｍ、　１．８）、３．６１−３．６２（ｍ、　５Ｈ）、　３０６（ｄｄｄ、　ＩＨ，Ｊ　；１７．１．１３．５．４．５Ｈｚ）、２．８４（ｄｍ、　ＩＨ，Ｊ　＝１７．０（ｚ）、２．５６−２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．１１（ｄｍ、ＩＨ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）。

１．７６〜１．．９４（ｍ、　１．８）実施例１０１９−ブロモ−５−（ｐ−カルボキンメチルフェニルカルバモイルメチル）−６゜７−ンヒドｏ−］Ｈ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３−ジオン９−ブロモ−５−（ｐ−メトキンカルボニルメチルフェニルカルバモイルメチル）−６，７−ジヒドｏ−ＩＨ，５Ｈ−ピリドＥ１．２．３−ｄ　ｅＪキキンサリン−２゜３−ジオン２５０ｍ９（０，５ミリモル）を実施例３と同様に加水分解して標記化合物２３０吋（９７％）を得た。

ｍｐ＞２７０℃ ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄａ）δ１２．２７（ｓ、　Ｉ　Ｈ）、　１２．０６（ｓ。

ＩＨ）、９．９９（ｓ、ＩＨ）、７．４９（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．２４（ｂｓ、ＩＨ）。

７．１７（ｄ、ＩＨ）、７．１６（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、５．１７〜５．２７（ｍ、ＩＨ）。

３、５１（ｓ、　２Ｈ）、　３．０７（ｄ　ｄｄ、　ＬＨ，Ｊ＝１７．１．１３．５．４．５Ｈｚ）、２゜８３（ｄｍ、　ＩＨ，Ｊ　＝１７．１Ｈｚ）、　２．５６〜２．６８（ｍ、　２Ｈ）、　２．０９（ｄｍ。

ＩＨ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、１．８０〜１．９４（ｍ、ＩＨ）実施例１０２トランス−９−ブロモ−６−メチル−５−（ｐ−スルファモイルフェニルカル／＜モイルｌ　チｈ’）　６　、７−ノヒドｏ−ＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３ −ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３−ジオントランス−９−ブロモ−５−カルボキシメチル−６−メチル−６，７−′）ヒドロ−ＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３−ジオン５（ｂｆ（０゜１４ミリモル）とｐ−スルファモイルアニリン２５ｍｅ（０，１５ミリモル）を実施例５２と同様に処理して標記化合物４２１９（５８％）を得た。

ｍｐ２７９．５〜２９５°Ｃ（分解） ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄｓ）δ１２．０９（ｓ、ＩＨ）、１０．３２（ｓ。

ＬＨ）、７．７６（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．７０（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７゜２３（ｓ、２Ｈ）、７．２１（ｓ、ＩＨ）、７．１８（ｓ、ＩＨ）、４．９５〜５．０５（ｍ、ＩＨ）。

３．２１（ｄ　ｄ、　ＩＨ，Ｊ　＝１７．８．５．９Ｈｚ）、　２．５２−２．６６（ｍ、　３Ｈ）、　２．２８〜２．４２（ｍ、ＩＨ）、０．８７（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）実施例１０３トランス−９−ブロモ−５−（ｐ−エトキノカルボニルフェニルカルバモイルメチル）−６−メチル−６，７−ジヒドｏ−ＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３−ジオントランス−９−ブロモ−５−カルボキシメチル−６−メチル−６，７−ジヒドｏ −ＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅコキノキサリン−２，３−ジオン５０１９（０゜１４ミリモル）とｐ−エトキンカルボニルアニリン施例５２と同様に処理して標記化合物５８１９（８２％）を得た。

ｍ＋）２８２〜２９２℃ ’Ｈ　ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ．ＤＭＳＯ　ｄｏ）６１２．０９（ｓ，ＩＨ）、１０．３３（ｓ。

ＩＨ）、７．９０（６．２Ｈ．Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．７０（ｄ．２Ｈ．Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７。

２１（ｓ．ＩＨ）、７．１８（ｓ．ｉＨ）、４．９２〜５．０２（ｍ．ＩＨ）、４．２８（ｑ．２Ｈ。

Ｊ　＝６．　９Ｈｚ）、　３．　２０（ｄｄ．　ＩＨ．　Ｊ　＝１　７．８．　５．　９Ｈｚ）、　２．　５２−２．　６６（ｍ．　３Ｈ）、　２．　２８−２．　４　２（ｍ．　ＩＨ）、　１．　３　２（ｔ．３Ｈ．　Ｊ　＝６．　９Ｈｚ）、　０．　８７（ｄ．３Ｈ．Ｊ＝６．９Ｈｚ）実施例１０４トランス−９−ブロモ−５−（ｐ−カルボキシフェニルカルバモイルメチル）− ６−メチル−６、７−シヒドローＩＨ．５Ｈーピリド［１．２．３　ｄｅ］キノキサリン−２．３−ジオントランス−９−ブロモ−５−（ｐ−エトキシカルボニルフェニルカルバモイルメチル）−６−メチル−６、７−ジヒドｏ−ＩＨ．５Ｈ−ピリド［１．　２．　３ −ｄ　ｅ］キキンサリン−２．３−ジオン４　０−ｖ（０．　０　８ミリモル）を実施例３と同様に加水分解して標記化合物３０−９（７９％）を得た。

ｍｐ２８０　〜２８４°Ｃ ’Ｈ　ＮＭＲ（２　７　０ＭＨ　ｚ．　ＤＭＳＯ　δ６）δ１２．　０　８（ｓ．　ＬＨ）、　１　０．　２　９（ｓ。

ＩＨ）、７．８８（６．２）（、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．６７（ｄ．２Ｈ．Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７２２（ｓ．ＩＨ）、７．１８（ｓ．ＬＨ）、４．９２　〜５．０２（ｍ．ＩＨ）、４．２８（ｑ．２Ｈ。

Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．２４（ｄｄ．ＩＨ．Ｊ＝１７．８．５．９Ｈｚ）、２．６５〜２　７０（ｍ．３Ｈ）、２．２８〜２．４２（ｍ．ＩＨ）、１．３２（ｔ．３Ｈ．Ｊ＝６．９Ｈｚ）、０．８７（ｄ．３Ｈｊ＝６．９Ｈｚ）トランス−９−ブロモ−５−（０−エトキシカルボニルフェニルカルバモイルメチル）−６−メチル−６、７−ｕヒドロ−ＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，　２．　３ −ｄ　ｅ］キキンサリン−２．３−ジオントランス−９−ブロモ−５−カルボキシメチル−６−メチル−６、７−ジヒドｏー１，Ｈ，５Ｈ−ピリド［１．　２．　３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２．３−ジオン３ｏｏＩｆ（０．　８　４　９ミリモル）および０−エトキシカルボニルアニリン１　４　７−９（０．　８　９１ミリモル）を実施例５２と同様に処理して標記化合物１　５　３−ｙ（３　６％）を得た。

ｍｐ２３８〜２４８℃ ’Ｈ　ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ．ＤＭＳＯ　ｄｓ）６１１．３９（ｓ．ＩＨ）、１１．３１（ｓ。

ＩＨ）、８．６６（ｄ．２Ｈ．Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．０４（ｄｄ．ＩＨ，Ｊ＝８．４．１．７Ｈｚ）、７．５５（ｔｄ．ＩＨ．Ｊ＝８．４．１．７Ｈｚ）、７．３５（ｄ．ＩＨ．Ｊ＝１．９Ｈｚ）。

７、１９（ｄ．ＩＨｊ＝１．９Ｈｚ）、７．１１（ｔｄ．ＩＨ．Ｊ＝８．４．１．７Ｈｚ）、５１！Ｉｔ−５．２９（ｍ．ＬＨ）、４．３７（ｑ．２Ｈ．Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．２９（ｄｄ．ＩＨ。

Ｊ＝１　７．　０．　５．　１Ｈｚ）、２．　９７（ｄｄ．　ＩＨ，　Ｊ　＝１　４．５．　４．　６Ｈｚ）、２．５５−２．７０（ｍ．３Ｈ）、１．４０（ｔ．３Ｈ．Ｊ＝７．３Ｈｚ）、０．８８（ｄ．３Ｈ．Ｊ＝６。

トランス−９−ブロモ−５−（ｏ−カルボキンフェニルカルバモイルメチル）− ６−メチル−６、７−ノヒドローＩＨ．５Ｈーピリド［１．　２．　３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２．３−ジオントランス−９−ブロモ−５−（ｏ−エトキンカルボニルフェニルカルバモイルメチル）−６−メチル−６、７−ジヒドｏ−ＩＨ．５Ｈ−ピリド［１，２、３−ｄｅ］キノキサリン−２．３−ジオン１　１　０ｎ（０．　２　２ミリモル）を実施例３と同様に加水分解して標記化合物８６＊ｖ（８３％）を得た。

ｍｐ２７４〜２７５℃（分解） ’Ｈ　ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ．ＤＭＳＯ　ｄｏ）δ１２．０６（ｓ．ＬＨ）、１．１．０９（ｓ。

ＩＨ）、８．３８（ｄ．２Ｈｊ＝８、４１（ｚ）、７．９５（ｄｄ．ＬＨ．Ｊ＝８．４．１．７Ｈｚ）、７．５８（ｔｄ．ＩＨ．Ｊ＝８．４．１．７Ｈｚ）、７．１９（ｓ．ＩＨ）、７．１７（ｓ。

ＬＨ）、　７．１６（ｔ　ｄ、　ＩＨ，Ｊ　〜８．４．１．７Ｈｚ）、　４．９０〜５．００（ｍ、　ＩＨ）。

３．２４（ｄｄ、　ＬＨ，Ｊ　〜１７．０．５．１Ｈｚ）、　２．７２（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ＝１４．９゜５．３Ｈｚ）、２．５７〜２．６５（ｍ、２Ｈ）、　２．３５〜２．５０（ｍ、　ＩＨ）、　０．８８（ｄ。

３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈ２）実施例１０７９−ブロモ−５−メトキシカルボニルメチル−５−メチル−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−２，３−ジオン１）Ｎ −トリフルオロアセチル−２−メトキシカルボニルテトラヒドロキノリン２−メトキンカルボニルテトラヒドロキノリン７、３　ｇ（３２，１ミリモル）のトリエチルアミン１２１１１と少量の４−ジメチルアミノピリジンを含むジクロロメタン１０〇−溶液に無水トリフルオロ酢酸４．８８諺１（３５，３ミリモル）を０℃でゆっくりと加えた。室温で６時間攪拌後、ＩＮ塩酸水溶液を加えた。有機層を分離し、水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ＝（ヘキサン／酢酸エチル＝１５：１〜５：１）で精製してＮ−トリフルオロアセチル−２−メトキシカルボニルテトラヒドロキノリン８．８０　ｇ（９６％）を得た。

’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、　ＣＤＣ］　３）δ７．２３（ｍ、　４Ｈ）、　５．１５（ｍ、　ＩＨ）。

３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．６３−２．７６（ｍ、３Ｈ）、１．７５（ｍ、ＩＨ）２）２−メチル−Ｎ−トリフルオロアセチル−２−メトキンカルボニルテトラヒドロキノリンＮ−１−リフルオロアセチル−２−メトキンカルボニルテトラヒドロキシ１ノン８。

７　ｇ（３　０．　３ミリモル）のＴＨＦ１００ｍｊ’溶液に０．５Ｎカリウムヘキづ′メチル／ラジドのトルエン溶液６　６．　６ｇｊ！（３　３．　３ミリモル）を−７８℃で１５分間力１（すてゆっくりと加えた。混合液を１０分間攪拌し、同温度でヨードメタン２．３ｍ６（３６４ミリモル）を添加した。混合液を室温になるまで放置し、５時間攪拌し、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。

抽出液を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して２−メチル−Ｎ−トリフルオロアセチル−２−メトキシカルボニルテトラヒドロキノリン８．　９　８　ｇ（９　８％）を得た。

’Ｈ　ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ．ＣＤＣ１ｓ）δ７．　１　８（ｍ．　３Ｈ）、　７．　０　７（ｍ，　ＩＨ）。

３、７１（ｓ．３Ｈ）、２．９０（ｔｄ．ＬＨ．Ｊ＝１３．９，３．３Ｈｚ）、２．５０（ｄｔ。

ＩＨ．Ｊ＝１３．９．３．３Ｈｚ）、２．２８（ｄｔ．ＩＨ，Ｊ＝１３．９，３．３Ｈｚ）、１。

５６（ｓ．３Ｈ）、１．５３（ｔｄ，ＩＨ．Ｊ＝１３．９．３．３Ｈｚ）３）２ −ヒドロキシメチル−２−メチルテトラヒドロキノリン水素化リチウムアルミニウム１．１２ｇ（２９．５ミリモル）のＴＨＦＩＱｍ／懸濁液に２−メチル−Ｎ −）リフルオロアセチル−２−メトキシカルボニルテトラヒドロキノリン８．８８ｇ（２９．５ミリモル）のＴＨＦ９０１／溶液を２５分間かけて滴下した。その間、反応温度は４０〜４５℃に保った。混合液を６０℃で１時間加熱し、過剰の試薬を水性ＴＨＦを０℃でゆっくり添加して分解した。水酸化ナトリウム水溶液を添加し、３０分間攪拌し、ついでジエチルエーテルを添加した。

有機層を分離し、食塩水で３回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。

残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３　：　１）で精製して２−ヒドロキシメチル−２−メチルテトラヒドロキノリン４．　９　７　ｇ（９５％）を得た。

’Ｈ　ＮＭＲ．（２７０ＭＨｚ．ＣＤＣＩ，）６６、９８（ｍ．２Ｈ）、６．６４（ｔｄ．ＬＨ。

Ｊ＝７．３．１Ｈｚ）、３．７３（ｂｓ．ＩＨ）、３．４７（ｓ．２Ｈ）、２．７６（ｍ，２Ｈ）。

１、９３（ｂ　ｓ．　ＩＨ）、　１．　８６（ｍ．　ＩＨ）、　１．　６１（ｍ．　ＩＨ）、　１．　１　９（ｓ，　３Ｈ）４）９−ブロモ−５−メトキンカルボニルメチル−５−メチル−６、７−シヒドローＩＨ．５Ｈーピリド−１．２．３−ｄｅ］キノキサリン−２．３−ジオン２−ヒドロキシメチル−２−メチルテトラヒドロキノリンを実施例２２−２〜６と同様に処理して標記化合物を得た。

実施例２２−６のニトロ化工程では、硝酸アンモニウム／無水トリフルオロ酢酸とクロロホルム中で還流する代わりに、テトラフルオロホウ酸ニトロニウムをジクロロメタン中で室温で用いた。

ｍｐ２５４．５〜２５７．５℃ ’Ｈ　ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ．ＤＭＳＯ　ｄＪδ１２．０２（ｂｓ．ＩＨ）、７．１５（ｓ。

２Ｈ）、　３．　６　４（ｄ．、　ＩＨ．　Ｊ　〜１５．　８Ｈ　ｚ）、　３．　５　０（ｓ．３Ｈ）、　２．　９　４（６．　１−Ｈ。

Ｊ＝１５．８Ｈｚ）、２．７７−２．８７（ｍ．２Ｈ）、２．０３　〜２．１９（ｍ．ＩＨ）、１。

８４　〜２．００（ｍ．ＬＨ）、１．６２（ｓ．３Ｈ）実施例１０８９−ブロモ−５−カルボキンメチル−５−メチル−６、７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１．　２．　３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２．３−ジオン９−ブロモ−５−メトキシカルボニルメチル−５−メチル−６、７−シヒドローＬＨ．５Ｈーピリド［１．２．３−ｄｅ］キノキサリン−２．３−ジオン８００ｕ（２。

２６ミリモル）を実施例３と同様に加水分解して標記化合物７　０　６ｕ（９　２％）を得た。

ｍｐ２９８℃（分解） ’Ｈ　ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ．ＤＭＳＯ　ｄａ）δ１２．１３（ｂｓ．ＩＨ）、１２．０１（ｓ．　ＩＨ．）、　７．　１　４（ｂ　ｓ．　ＬＨ）、　３．　６１（ｄ．　ＩＨ．　Ｊ＝１　６Ｈｚ）、　２．　７４〜２。

８４（ｍ．　２Ｈ）、　２．　８０（ｄ．　ＩＨ，　Ｊ　〜１　６Ｈｚ）、　２．　１：２−２．　２８（ｍ．　ＩＨ）、　１８４−２．００（ｍ．Ｈ（）、１．６０（ｓ．３Ｈ）実施例１０９９−ブロモ−５−メチル−５−フェニルカルバモイルメチル−６、７−ジヒドｏ −ＩＨ．５Ｈ−ピリド［１．　２．　３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２．３−ジオン９−ブロモ−５−カルボキノメチル−５−メチル−６、７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１．　２．　３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２．３−ジオン１　０　０−９（０．　２　８ミリモル）とアニリン２８μｌ（０．３１Ｅリモル）を実施例５２と同様に処理して標記化合物８９肩ｇ（７３％）を得た。

ｍｐ１５５〜１６２℃（分解） ’Ｈ　ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ　ｄａ）δ１２．００（ｓ．ＩＨ）、９．９２（ｓ。

ＬＨ．）、　７．　４　６（ｄ．　２Ｈ．　Ｊ　＝８Ｈｚ）、　７．　２３（ｔ．２Ｈ．　Ｊ　＝８Ｈｚ）、　７．　１　４（ｂｓ．　２Ｈ）、６．　９９（ｔ．　ＩＨ．　Ｊ＝８Ｈｚ）、　３．　６３（ｄ．　ＬＨ．　Ｊ＝１５Ｈｚ）、　２．　９０（ｄ．　ＩＨ．　Ｊ　〜１　５Ｈｚ）、　２．　８　０〜２．　９０（ｍ．　２Ｈ）、　２．　２　５−２．　４　０（ｍ。

ＩＨ）、１．８５−２．００（ｍ．ＩＨ）、、１．６８（ｓ．３Ｈ）実施例１１０９−ブロモ−５−（ｐ−アミノフェニルカルバモイルメチル）−６．７−シヒドローＩＨ．５Ｈーピリド［１．２．　３−ｄ　ｅ］キ／＃−サ’）　：／−２．　３−’）＊ン９ーブロモー５ーカルボキシメチル−６、７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１。

２、３−ｄｅ］キノキサリン−２．３−ジオン１　５　０ｗｅ（０．　４　４ミリモル）とｐ−フェニレンジアミン５　４　０ｕ（５　ミリモル）を実施例５と同様に処理して標記化合物１１５講ｇ（６１％）を得た。

ｍｐ＞２７０℃ ’Ｈ　ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ　ｄｏ）δ１２．　Ｉ　Ｈｓ，　ＬＨ）、　１０．　３　２（ｓ。

ＩＨ．）、９．９３（ｂｒ，２Ｈ）、７．６７（ｄ．ＩＨ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．２９（ｄ，２Ｈ。

Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．５０（ｄｄ，２Ｈ．Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．２３（ｂｓ，ＩＨ）、７．２０（ｂｓ．ＬＨ）、５．１８−５．２７（ｍ．ＩＨ）、３．０８（ｄｄｄ．ＩＨ，Ｊ＝１７．１。

１３、５．４．５Ｈｚ）、２．８３（ｄｍ．ＩＨ．Ｊ＝１７．１Ｈｚ）、２．５６〜２．７０（ｍ。

２Ｈ）、２．０８（ｄｍ．ＬＨ．Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、１．８２〜１．９６（ｍ，ＩＨ）実施例１１１９−ブロモ−５−（ｐ−１−メトキシカルボニルエチルフェニルカルバモイルメチル）−６．７−ジヒドｏ−ＬＨ．５Ｈ−ピリド［１．　２．　３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２．３−ジオン９−ブロモ−５−カルボキンメチル−６、７−シヒドローＩＨ．５Ｈーピリド［１。

２、３−ｄｅ］キノキサリン−２，３−ジオン３４（ｌ舞ｅ（１ミリモル）とｐ −ｌ−メトキノカルボニルエチルフェニルアニリン２　０　０−ｙ（１．　１　ミリモル）を実施例５２と同様に処理して標記化合物４　１　５１１９（８　３％）を得た。

ｍｐ２５２〜２５３℃（分解） ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ．ＤＭＳＯ　ｄａ）δ１２．　０　６（ｓ．　Ｉ　Ｈ）、　１０．　０　２（ｓ。

ＩＨ）、７．５Ｈｄ．２Ｈ．Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．２４（ｂｓ，ＬＨ）、７．２１（’ｄ，２Ｈ。

Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．１７（ｂｓ．１．Ｈ）、５．１　７”５．２６（ｍ．ＩＨ）、３．７５（Ｑ。

ＩＨ．Ｊ＝７Ｈｚ）、３．５８（ｓ．３Ｈ）、３．０６（ｄｄｄ．ＩＨ．Ｊ＝１７．１，１３。

５、４．５Ｈｚ）、２．８３（ｄｍ．ＩＨ．Ｊ＝１７．１Ｈｚ）、２．５６−２．６８（ｍ．２Ｈ）、２．０９（ｄｍ，ＩＨ．Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、１．８１− １．９４（ｍ．ＩＨ）、１．３７（ｄ．３Ｈｊ＝７Ｈｚ）実施例１１２９−ブロモ−５−（ｐ−１−カルボキンエチルフェニルカルバモイルメチル）− ６，７−ジヒド０−ＬＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリ：／ −２，３−ジオン９−ブロモ−５−（ｐ−１−メトキンカルボニルエチルフェニルカルバモイルメチル）−６，７−ノヒドローＬＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３−ジオン２５０−９（０，５ミリモル）を実施例３と同様に加水分解して標記化合物２４５ｕ（定量的）を得た。

ｍｐ＞２７０℃ ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄａ）δ１２．２４（ｂｓ、ＩＨ）、１２．０６（ｓ、　ＩＨ，）、　１．０．００（ｓ、　ＬＨ）、　７．５０（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、　７．１７〜７２３（ｍ、４Ｈ）、５．１７−５．２６（ｍ、ＩＨ）、３．６１（ｑ、ＩＨ，Ｊ＝７Ｈｚ）、３゜０６（ｄｄｄ、　ＩＨ，Ｊ＝１７．１．１．３．５．４．５Ｈｚ）、　２．８３（ｄｍ、　ＩＨ，Ｊ　＝１７．１Ｈｚ）、２．５６−２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．０８（ｄｍ、ＩＨ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）。

１．８２〜１．９６（ｍ、ＩＨ）、１．３４（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）実施例１１３９−ブロモ−５−（１−メトキンカルボニルエチル）−６，７−シヒドローｌＨ。

５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３−ジオン１）２−エトキノカルボニルメチルカルボニルキノリンキナルジン酸エチル５８．０　ｇ（０，２８８ミリモル）、酢酸エチル４２．６１／（０４３２ミリモル）およびナトリウムエトキンド２９．４ｇ（０，４３２モル）のトルエン１１混合液を２時間還流温度で加熱した。混合液を希塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１５１〜３１）で精製して２−エトキンカルボニルメチルカルボニルキノリン３２．３４　ｇ（４６に）を得た。

’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、　ＣＤＣＩ　３）６８．２８（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、８１、７（ｄｄ、　］、）（、Ｊ＝８．２．　］、Ｈｚ）、　８．１４（ｄ、　Ｉ　Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、　７．８４（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．２．１Ｈｚ）、７．７９（ｔｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．２．ＩＨｚ）、７．６６（ｔｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．２．１Ｈｚ）、４．３６（ｓ、２Ｈ）、４．２２（ｑ、２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。

１．２４（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）２）２−アセチルキノリン２−エトキサリルメチル力ルポニルキノリン３２．２４　ｇ（０，１３２モル）の濃塩酸３０Ｃｂｊ！溶液を４時間還流し、減圧濃縮した。残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン／酢酸エチル＝２０１〜７．１）で精製して２−アセチルキノリン２１．７２　ｇ（９６％）を得た。

’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ　ｓ）δ８．２５（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８１９（ｄ　ｄ、　ＩＨ，Ｊ　＝８．３．１Ｈｚ）、　８．１３（ｄ、Ｉ　Ｈ，Ｊ　＝８．６Ｈｚ）、　７．８６（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．３．１Ｈｚ）、７．７８（ｔｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．３．１Ｈｚ）、７．６４（ｔｄ、　Ｉ　Ｈ，Ｊ　＝８．３．１Ｈｚ）、　２．８７（ｓ、　３Ｈ）３）２−（１−ヒドロキシエチル）テトラヒドロキノリン２−アセチルキノリン２１．０ｇ（０，１２３モル）と酢酸２１０ｆｆｉ／を酸化白金１゜０ｇを用いて水素富圧下室温で、理論量の水素が消費されるまで水素添加した。

混合物をセライトで濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル−５，１〜１１）で精製し２−（１−ヒドロキシエチル）テトラヒドロキノリン］、６．８５ｇ（７８％）を得た。

’ＨＮＭＲ，（２７０ＭＨｚ、　ＣＤＣＩ　、’）６６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．６２（ｔｄ、ＩＨ。

Ｊ＝７．３．１Ｈｚ）、６．５１（ｄｄ、　１．Ｈ，Ｊ　＝７．３．１Ｈｚ）、　３．８１（ｄｑ、　ＬＨ。

Ｊ−１０，２，６，６Ｈｚ）、］、、８７（ｍ、ＩＨ）、１．７６（ｍ、ＬＨ）、１．２０（ｄ、３Ｈ。

Ｊ”６．６Ｈｚ）４）６−ブロモ−Ｎ−エトキサリル−２−（１−メトキンカルボニルエチル）テトラヒドロキノリン２−（１−ヒドロキシエチル）テトラヒドロキノリンを実施例２２−２〜５と同様に処理して標記化合物を得た。ノアステレオマ−混合物１４１ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５・１）で分離し比較的極性の小さい生成物８．９２ｇ（６７％）と比較的極性の大きい生成物３．２９　ｇ（２５％）を得た。

比較的極性の小さい生成物 ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ　５）６７．３５（ｓ、ＩＨ）、７．２９（ｄ、ＩＨ。

Ｊ　＝８．３Ｈｚ）、　６．８９（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、　４．８７（ｄｄ、　Ｉ　Ｈ，Ｊ　＝１４゜９、７．３Ｈｚ）、　４．１４（ｑ、　２Ｈ，Ｊ　＝７．３Ｈｚ）、　３．５７（ｓ、３Ｈ）、　２．７１（ｍ。

３Ｈ）、３．３４（ｍ、ＩＨ）、１．７３（ｍ、ＬＨ）、１．１６（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。

１．１４（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）比較的極性の大きい生成物 ’ＨＮＭＲ，（２７０ＭＨｚ、　ＣＤＣ］　３）６７、３５（ｓ、　１．　Ｈ）、　７．３　Ｈｄ、　ＬＨ。

Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．９４（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、４．３３（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１４゜９．７．３Ｈｚ）、４．１１（ｑ、２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．６８（ｓ、３Ｈ）、２．９３（ｍ。

ＩＨ）、２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．３１（ｍ、ＩＨ）、１．１２（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。

１．０３（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）５）９−ブロモ−５−（１−メトキンカルボニルエチル）−６，７−シヒドローＩＨ。

５Ｈ−ピリドｒ、１．２．３−ｄｅ］キノキサリン−２，３−ジオン（比較的極性小）６−ブロモ−Ｎ−エトキサリル−２−（１−メトキノカルボニルエチル）テトラヒドロキノリン（比較的極性の小さい）を実施例２２−６と同様に処理して標記化合物を得た。実施例２２−６のニトロ化工程において、硝酸アンモニウム−無水トリフルオロ酢酸とクロロホルム中還流する代わりに室温でテトラフルオロホウ酸ニトロニウムをジクロロメタン中で用いた。

ｍｐ２４２℃ ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯδ６）６１２．０８（ｓ、ＩＨ）、７．２１（ｓ。

ＩＨ）、７．１７（ｓ、ＬＨ）、４．９３（ｂｄ、ＩＨ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）。

２．８９（ｄｄｄ、　ＩＨ，Ｊ−］、　７．１．　］、　３．５．４．５Ｈｚ）、　２．８０（ｄｍ、　１８．　Ｊ＝１７．１Ｈｚ）、２．６０（ｑｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．１．０Ｈｚ）、２．２３（ｄｍ、ＩＨ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、１．．７２−１．９１（ｍ、ＩＨ）、１．１１（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）実施例１１４９−ブロモ−５−（１−メトキシカルボニルエチル）−６，７−シヒドローＩＨ。

５Ｈ−ピリドＥ１．２．３−ｄ　ｅｌキノキサリン−２，３−ジオン（比較的極性大）６−ブロモ−Ｎ−エトキサリル−２−（１−メトキンカルボニルエチル）テトラヒドロキノリン（比較的極性の大きい化合物）を実施例２２−６〜７と同様に処理して標記化合物を得た。実施例２２−６のニトロ化工程において、硝酸アンモニウム−無水トリフルオロ酢酸とクロロホルム中で還洸して用いる代わりに室温でテトラフルオロホウ酸ニトロニウムをジクロロメタン中で用いた。

ｍｐ２５６−２５７°Ｃ ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄｓ）δ１２．１２（ｓ、　ＩＨ）、　７．１９（ｓ。

Ｉ　Ｈ）、　７．１６（ｓ、　Ｉ　Ｈ）、５．１１（ｂｄ、ＩＨ，Ｊ＝９Ｈｚ）、３．５８（ｓ、３Ｈ）、２゜８９（ｄｄｄ、　ＩＨ，Ｊ＝１７．１．１３．５．４．５Ｈｚ）、　２．７２〜２．８７（ｍ、　２Ｈ）。

２、０３（ｄｍ、　ＬＨ，Ｊ　＝１３．５Ｈｚ）、　１．７６−１．９４（ｍ、　］、Ｈ）、　０．９７（ｄ。

３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）実施例１１５９−ブロモ−５−（１−カルボキノエチル）−６，７−シヒドローＬＨ，５Ｈ− ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３−ジオン（比較的極性小）９−ブロモ−５−（１−メトキノカルボニルエチル）−６，７−シヒドローＩＨ９５Ｈ−ピリド［１，、２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３−ジオン（比較的極性小）２゜０９（５，４５ミリモル）を実施例３と同様に加水分解して標記化合物１．９６　ｇ（定量的）を得た。

ｍｐ＞３００℃ ’ＨＮＭＲ（２７０Ｍ）（ｚ、ＤＭｓｏ　ｄｓ）６１２．５９（ｂ　ｓ、　１．Ｈ）、　１２．１０（ｓ、１Ｂ）、７．２０（ｓ、ＩＨ）、７．１６（ｓ、ＩＨ）、５．１１（ｂｄ、ＩＨ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、２．９７（ｃｌｄｄ、］、、Ｈ，Ｊ＝１７．１．１３゜５．４．５Ｈｚ）、　２．８０（ｄｍ、　Ｉ　Ｈ。

Ｊ＝１７．１Ｈｚ）、２．６４（ｑｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ）、２．０９（ｄｍ、ＩＨ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、１．７６−１．９６（ｍ、ＩＨ）、０．９５（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）９−ブロモ−５−（１−カルボキシエチル）−６，７ −シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅｌキノキサリン−２，３− ジオン（比較的極性大）９−ブロモ−５−（１−メトキシカルボニルエチル）− ６，７−シヒドローＩＨ。

５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−２，３−ジオン（比較的極性大）０゜７ｇ（１，９１ミリモル）を実施例３と同様に加水分解して標記化合物５８８−＋ｙ（８７％）を得た。

ｍｐ２８１．５〜２８７℃ ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄａ）６１２．２５（ｂｓ、ＩＨ）、１２．０４（ｓ、ＬＨ）、７．１９（ｓ、ＩＨ）、７．１６（ｓ、ＩＨ）、４．９８（ｂｄ、ＩＨ，Ｊ＝１０Ｈｚ）、２．９０（ｄｄｄ、ＩＨ，Ｊ−１７，１，１３，５，４，５Ｈｚ）、２．８８（ｄｍ、ＩＨ。

Ｊ＝１７．１Ｈｚ）、２．５Ｈｑｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ）、２．２４（ｄｍ、ＩＨ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、１．７３〜１．９３（ｍ、ＩＨ）、１．０７（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）実施例１１７９−ブロモ−５−（１−フェニルカルバモイルエチル）−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３−ジオン（比較的極性小）９−ブロモ−５−（１−カルボキンエチル）−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅコキノキサリン−２，３−ジオン（比較的極性小）１００ｇｗ（０゜２８ミリモル）とアニリン２８μｌ（０，３１ミリモル）を実施例５２と同様に処理して標記化合物７０１９（５８％）を得た。

ｍ、ｐ＞３００°Ｃ ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄｓ）δ１２．０７（ｓ、ＬＨ）、１０．００（ｓ。

ＩＨ）、７．５２（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２９（ｔ、ＬＨ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．１９（ｓ。

Ｈ）、７．１７（ｓ、ＩＨ）、７．０５（ｔ、ＩＨ，Ｊ＝８Ｈｚ）、５．１９（ｂｓ、ＩＨ，Ｊ＝９Ｈｚ）、　３．１０（ｄｄｄ、　ＩＨ，Ｊ−１７，１，１３，５，４，５Ｈｚ）、　２．６７〜２゜８４（ｍ、２Ｈ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ）、２．ＯＨｄｍ、ＩＨ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、１．７２〜１．９２（ｍ、ＬＨ）、１．０２（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）実施例１１８９−ブロモ−５−（１−フェニルカルバモイルエチル）−６，７−シヒドロー１Ｈ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−２，３−ジオン（比較的極性大）９−ブロモ−５−（１−カルボキシエチル）−６，７−シヒドローＬＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］＋／＋”ｌ　ン−２，３−’）ｔンｃ比較的極性大）１００ｍｇ（０゜２８ミリモル）とアニリン２８μｊ（０，３１ミリモル）を実施例５２と同様に処理して標記化合物５０ｍｖ（５８％）を得た。

ｍｐ＞３００℃ ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄｓ）δ１１．９２（ｓ、ＩＨ）、９．４６（ｓ。

ＩＨ）、７．３２（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２３（ｔ、ＩＨ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２１（ｓ。

ＩＨ）、７．１９（ｓ、ＩＨ）、６．９９（ｔ、ＩＨ，Ｊ＝８Ｈｚ）、５．１３（ｂｄ、ＩＨ，Ｊ＝９Ｈｚ）、　２．７３〜２．９９（ｍ、　２Ｈ）、　２．５９（ｑ　ｄ、　ＩＨ，Ｊ　〜９．７Ｈｚ）、　２゜２８（ｄｍ、ＬＨ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、１．７２〜１．９２（ｍ、ＩＨ）、１．１３（ｄ、３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）実施例１１９９−ブロモ−５−（２−ベンゾイミダゾリルメチル）−６，７−シヒドローＩＨ。

５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３−ジオン塩酸塩９− ブロモ−５−（ｏ−アミノフェニルカルバモイルメチル）−６，７−ジヒド０− ＬＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリ：／−２，３−ジオン（実施例９９）２５０−ｇ（０，５ミリモル）のアセトニトリル１０＠ｌと濃塩酸２■ｌ溶液を５０℃で５時間加熱し濃縮した。残渣を蒸留水とジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥して標記化合物１５０ｍｇ（７３％）を得た。

ｍｐ＞２７０℃ ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄｓ）δ１２．１５（ｓ、ＩＨ）、７．８０（ｄｄ、　２Ｈ，Ｊ　〜６．３．３Ｈｚ）、　７．５４（ｄ　ｄ、　２Ｈ，Ｊ＝６．３．３Ｈｚ）、　７．２８（ｂｓ、ＩＨ）、７．２５（ｂｓ、ＬＨ）、５．２６〜５．３５（ｍ、ＬＨ）、３．４１〜３．５０（ｍ。

２Ｈ）、３．０７（ｄｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝１７．１．１３．５．４．５Ｈｚ）、２．９０（ｄｍ、ＩＨ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ）、２．１９（ｄｍ、ＩＨ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、１．９０〜２．０５（ｍ。

ＬＨ）９−ブロモ−５−（ｐ−トリルカルバモイルメチル）−６，７−シヒドローＩＨ。

５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−２，３−ジオン９−ブロモ− ５−カルボキシメチル−６，７−シヒドローＬＨ，５Ｈ−ピリド［１゜２．３− ｄｅ］キノキサリン−２，３−ジオン１５０ｍｐ（０，４４ミリモル）とｐ−メチルアニリン１０７ｍ９（１ミリモル）を実施例５と同様に処理して標記化合物１８０■ｇ（９５％）を得た。

ｍｐ＞２７０℃ ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄｓ）６１２．０６（ｓ、ＩＨ）、９．９１（ｓ。

ＩＨ）、７．４４（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．２３（ｂｓ、ＩＨ）、７．１７（ｂｓ、ＩＨ）、７．１０（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、５．１６〜５．２６（ｍ、ＩＨ）、３．０７（ｄｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝１７．１，１３．５，４．５Ｈｚ）、２．８３（ｄｍ、ＩＨ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ）、２．５５〜２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．０９（ｄｍ、ＩＨ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、１．８０−１．９４（ｍ、ＩＨ）実施例１２１９−ブロモ−５−［（ｏ−メトキシカルボニルメチルフェニル）カルバモイルメチル］−６．７−ノヒドロー１）（，５）（−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３−ジオン９−ブロモ−５−カルボキシメチル−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１゜２．３−ｄｅコキノキサリン−２，３−ジオン３４０翼９（１ミリモル）と０−メトキンカルボニルメチルアニリン１８０１９（１ミリモル）を実施例５２と同様に処理して標記化合物３４（ｂｖ（７０％）を得た。

ｍｐ２０６〜２０７℃（分解） ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄａ）δ１２．０６（ｂｓ、ＩＨ）、９．５１（ｓ。

ＬＨ）、７．３６（ｂｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．２６−７．２９（ｍ、３Ｈ）、７．１６〜７．１９（ｍ、２Ｈ）、５．１６〜５．２５（ｍ、ＬＨ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、３．５９（ｓ。

３Ｈ）、３．０７（ｃｌｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝１７．１．１３．５．４．５Ｈｚ）、２．８３（ｄｍ、ＩＨ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ）、２．６０（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．１１（ｄｍ、ＩＨ，Ｊ＝］、３．５Ｈｚ）、１．８０−１．９６（ｍ、ＩＨ）実施例１２２９−ブロモ−５−［（ｏ−カルボキシメチルフェニル）カルバモイルメチル］− ６゜７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−２，３−ジオン９−ブロモ−５−［（ｏ−メトキシカルボニルメチルフェニル）カルバモイルメチルツー６．フージヒド０−ＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３−ジオン２４５■９（０，５ミリモル）を実施例３と同様に加水分解して標記化合物２００ｕ（８５％）を得た。

ｍｐ２４３〜２４４℃ ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄｓ）δ１２．０７（ｂ　ｓ、　Ｉ　Ｈ）、　９．５０（ｓ。

ＩＨ）、７．４０（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝６．８．２．５Ｈｚ）、７．２３〜７．２８（ｍ、３Ｈ）。

７．１３〜７．１８（ｍ、２Ｈ）、５．１７〜５．２６（ｍ、ＩＨ）、３．６１（ｓ、２Ｈ）、３゜１０（ｄｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１７．１．１３．５，４．５Ｈｚ）、２．８３（ｄｍ、ＩＨ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ）、２．６２（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．１３（ｄｍ、ＩＨ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、１．８１〜１．９４（ｍ、ＬＨ）実施例１２３９−ブロモ−５−［（ｐ　−ｔ　ｅ　ｒ　ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）カルバモイルメチル］−６．７−ジヒドｏ−ＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３−ジオン９−ブロモ−５−カルボキンメチル−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１゜２．３−ｄｅｌキノキサリン−２，３−ジオン１５０ｕ（０，４４ミリモル）とｐ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルアニリン１３０＋＋ｖ（０，５ミリモル）を実施例５と同様に処理して標記化合物２３０−９（８０％）を得た。

ｍｐ１５６〜１５７℃ ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄｓ）６１２．０６（ｓ、ＩＨ）、９．９８（ｓ。

ＩＨ）、７．４８（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．３４（ｔ、、ＩＨ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、７゜２４（ｂｓ、ＩＨ）、７．１７（ｂｓ、ＬＨ）、７．１５（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、５．１６〜５．２６（ｍ、　ＬＨ）、　４．０６（ｄ、　２Ｈ，Ｊ　〜５．７Ｈｚ）、　３．０６（ｄ　ｄ　ｄ、　ＬＨ。

Ｊ＝１７．１．１３．５．４．５Ｈｚ）、２．８３（ｄｍ、ＬＨ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ）、２．５６〜２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｄｍ、ＩＨ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、１．８１〜１．９６（ｍ、ＩＨ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）実施例１２４９−ブロモ−５−［（ｐ−アミンメチルフェニル）カルバモイルメチル］−６．７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅコキノキサリンー２．３ −ジオン塩酸塩９−ブロモ−５［（ｐ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルフェニル）カルバモイ／ｌ／メチル］−６，７−ジヒドｏ−ＬＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ３キノキサリン−２，３−ジオン１８０ｎ（０，３ミリモル）のＴＨＦ５ｉｊ！溶液に４Ｎ塩酸のノオキサン溶液６ｍ／を加えた。混合液を室温で３時間攪拌し、濃縮した。

残渣を濾別しノエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥して標記化合物１４０■ｇ（９７％）を得た。

ｍｐ＞２７０℃ ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄａ）δ１２．１１（ｓ、ＬＨ）、１０．２７（ｓ。

ＩＨ）、８．２７（ｂｓ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．４０（ｔ、２Ｈ。

Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．２３（ｂｓ、ＩＨ）、７．２０（ｂｓ、ＬＨ）、５．１７〜５．２６（ｍ。

Ｈ（）、３．．９６（、ｂ　ｒ、　２Ｈ）、　３．１０（ｄｄｄ、　ＬＨ，Ｊ　〜１７．１．１３．５．４．５Ｈｚ）、２．８３（ｄｍ、１．Ｈ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ）、２．５６−２．７１（ｍ、２Ｈ）、２．０９（ｄｍ、ＩＨｊ＝１．３．５Ｈｚ）、１．８２〜１．９６（ｍ、ＬＨ）実施例１２５９−ブロモ−５−［１−ナフチルカルバモイルメチル）−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅコキノキサリン−２，３−ジオン９−ブロモ−５−カルボキンメチル−６，７−シヒドローＬＨ，５Ｈ−ピリドし１゜２．３−ｄｅコキノキサリン−２，３−ジオン１フ０翼９（０５ミリモル）と１−ナフチルアミン１５０ｍｇ（１，０５ミリモル）を実施例５２と同様に処理して標記化合物１７０１９（７３％）を得た。

ｍｐ１７１−１７２°Ｃ（分解） ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄａ）δ１２．０６（ｓ、ＬＨ）、１０．０２（ｓ。

ＩＨ）、８．０１−８．０５（ｍ、ＩＨ）、７．９２〜７．９７（ｍ、ＩＨ）、７．７８（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．７０（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、７．５２〜７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．２８（ｓ　ｓ、ＩＨ）、７．２０（ｓ、ＩＨ）。

５．２６〜５．３６（ｍ、ＩＨ）、３．１８（ｄｄｄ、　ＩＨ，Ｊ＝１７．１．１３．５，４．５Ｈｚ）、２．９Ｈｄｍ、ＩＨ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ）、２．７３ −２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．１７〜２．２９（ｍ、ＩＨ）、１．８９〜２．０９（ｍ、ＩＨ）実施例１２６９−ブロモ−５−（８−キノリルカルバモイルメチル）−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリドＥ１．２．３−ｄｅ］キノキサリン−２，３−ジオン９−ブロモ−５−カルボキシメチル−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１゜２．３−ｄｅ］キノキサリン−２，３−ジオン１７０１９（０，５ミリモル）と８− アミノキノリン１５０ｍｗ（１，０４ミリモル）を実施例５２と同様に処理して標記化合物１８０家９（７７％）を得た。

ｍｐ＞２７０℃ ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｃＬ）δ１２．０８（ｂｓ、ＩＨ）、１０．２５（ｓ、ＩＨ）、８．９０（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１．８．４．５Ｈｚ）、８．６１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、８．４Ｈｄ、８．３Ｈｚ）、７，５６　７．７０（ｍ、３Ｈ）、７．２４（ｓ、ＩＨ）、７゜１８（ｓ、　ＩＨ）、　５．２５〜５．３４（ｍ、　ＩＨ）、　３．１８（ｄｄ　ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝１７．１゜１３、５，４．５Ｈｚ）、　３．０３（ｄｄ、　ＬＨ，Ｊ　〜１．４．５．８．９Ｈｚ）、２．７８〜２゜８５（ｍ、２Ｈ）、２．１．７（ｄｍ、ＬＨ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、１．８５〜１．９９（ｍ、ＬＨ）実施例１２７９−ブロモ−５−（〇−カルバモイルフェニルカルバモイルメチル）−６，７− ジヒドｏ−ＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３− ジオン９−ブロモ−５−カルボキンメチル−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１゜２．３−ｄｅコキノキサリン−２，３−ジオン１７０講９（０，５ミリモル）と０−カルバモイルアニリン７５寓ｖ（０，５５ミリモル）を実施例５２と同様に処理して標記化合物１８０ｕ（７９％）を得た。

ｍ＋）１８６℃（分解） ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ、）δ１２．０４（ｂｓ、ＩＨ）、１１．６４（ｓ、ＩＨ）、８．３８（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．７７（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８．１．Ｈｚ）。

７．５０（ｔ、ＬＨ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．２１（ｓ、ＬＨ）、７．１４（ｓ、ＩＨ）、７．１２（ｔ、ＩＨ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、５．１５〜５．２４（ｍ、ＩＨ）、３．０４（ｄｄｄ、ＩＨ，Ｊ−１，７，１，１３，５，４，５Ｈｚ）、２．８３（ｄｍ、ＩＨ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ）、２．６７（ｄｄ、　ＬＨ，Ｊ　〜１４．５．５．０Ｈｚ）、　２．６１（ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ　〜１４．５．９．０Ｈｚ）。

２．１７（ｄｍ、ＩＨ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、１．８１−１．９６（ｍ、ＩＨ）実施例１２８９−ブロモ−５−（２−ベンゾチアゾリルカルバモイルメチル）−６，７−ジヒドｏ−ＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリ：／−２，３−ジオン９−ブロモ−５−カルボキンメチル−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１゜２．３−ｄｅｌキノキサリン−２，３−ジオン１７０ｍｖ（０，５ミリモル）と２−アミノベンゾチアゾール８　（ｂｙ（０，５３ミリモル）を実施例５２と同様に処理して標記化合物１８０諺９（７６％）を得た。

ｍｐ２６４〜２６５℃ ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄａ）δ１２．４６（ｂｓ、ＩＨ）、１２．０９（ｓ、ＩＨ）、７．９９（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．７４（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）。

７．４４（ｄ　ｔ、　ＩＨ，Ｊ＝１．３．７．９Ｈｚ）、　７．３１（ｄ　ｔ、　ＩＨ，Ｊ＝１．３．７．９Ｈｚ）、７．２５（ｓ、ＩＨ）、７．１９（ｓ、ＩＨ）、５．２１−５．３０ｍ、ＩＨ）、３．０４（ｄｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１．．７．１．１．３．５．４．５Ｈｚ）、２．６９〜２．９１（ｍ、３Ｈ）。

２．０９（ｄｍ、ＬＨ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、１．８５−１．９９（ｍ、ＩＨ）実施例１２９９−ブロモ−５−（Ｎ、Ｏ−ジメチル−Ｎ−ヒドロキノカルバモイルメチル６、７−シヒドローＩＨ．５Ｈーピリド［、１．２．３−ｄｅ］キノキサリン−２．３−ジオン９−ブロモ−５−カルボキンメチル−６、７−シヒドローＩＨ．５Ｈーピリド［１。

２、３−ｄｅ］キノキサリン−２，３−ジオン３４０ｍｇ（１ミリモル）とＮ，Ｏ−ン，メチルヒドロキシアミン塩酸塩１２０１９（１．２３ミリモル）を実施例５と同様に処理して酢酸エチルで抽出して標記化合物１７　０＋＋ｖ（５　５％）を得た。

ｍｐ２３１℃ ’Ｈ　ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ．ＤＭＳＯ−ｄｓ）６１２．　０　５（ｂ　ｓ．　Ｉ　Ｈ）、　７．　２　０（ｓ。

ＩＨ）、７．１６（ｓ．ＩＨ）、５．１０〜５．１７（ｍ，ＬＨ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、３．１０（ｓ．３Ｈ）、２．９６（ｄｄｄ．ＩＨ，Ｊ＝１７．１．１３．５．４．５Ｈｚ）、２．８０（ｄｍ．ＩＨ．Ｊ＝１７．１Ｈｚ）、２．６０〜２．７４（ｍ．２Ｈ）、２．１５（ｄｍ，ＩＨ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、１．７９＝−１．９４（ｍ．ＬＨ）実施例１３０９−ブロモ−５−ｆ［ｐ−２−メトキシカルボニル＝（Ｅ）−エチニルフェニル］カルバモイルメチルｌ−６．７−ジヒドｏ−ＩＨ．５Ｈ−ピリド［１．　２．　３−ｄ　ｅ３キノキサリン−２，３−ジオン９−ブロモ−５−カルボキシメチル−６、７−シヒドローＩＨ．５Ｈーピリド［１。

２、３−ｄｅｌキノキサリン−２．３−ジオン３４（ｂｇ（１ミリモル）とｐ− ［２−メトキシカルボニル−（Ｅ）−エチニル］アニリン１８５票ｇ（１．０５ミリモル）を実施例５２と同様に処理して標記化合物４　１　０ｕ（８　２％）を得た。

１６６〜１６７℃（分解） ’Ｈ　ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ．ＤＭＳＯ　ｄｇ）δ１　２．　０　８（ｓ，　Ｉ　Ｈ）、　１０．　２　５（ｓ。

ＩＨ）、７．６９（ｄ．２Ｈ．Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．６４（ｄ．２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７６２（ｄ．ＬＨ．Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、７．２４（ｂｓ，ＬＨ）、７．　１　８（ｂ　ｓ．　Ｌ　Ｈ）、　６。

５４（ｄ．ＩＨ．Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、５．１８　〜５．２７（ｍ．ＩＨ）、３．７２（ｓ．３Ｈ）。

３、０６（ｄｄｄ．ＩＨ．Ｊ−１７．１．１３．５．４．５Ｈｚ）、２．８０（ｄｍ．ＩＨ．Ｊ＝１７．１Ｈｚ）、２．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．１０（ｄｍ．ＩＨ．Ｊ＝１３。

５Ｈｚ）、１．８２−１．９６（ｍ、ＩＨ）実施例１３１９−ブロモ−５−　［［ｐ−２−カルボキン−（Ｅ）−エチニルフェニル］カルバモイルメチルｌ−６．７−ジヒドｏ−ＩＨ．５Ｈ−ピリド［１．　２．　３− ｄ　ｅ］キノキサリン−２，３−ジオン９−ブロモ−５−（［ｐ−２−メトキシカルボニル−（Ｅ）−エチニルフェニル］カルバモイルメチルｌ−６，７−ジヒドｏ−ＬＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３ −ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３−ジオン２８０ｍｙＣＯ，５６ミリモル）を実施例３と同様に加水分解して標記化合物２５０ｍｇ（８９％）を得た。

ｍｐ２４２〜２４３℃ ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄｓ）６１２．０８（ｓ、ＩＨ）、１０．２３（ｓ。

ＩＨ）、７．５９〜７．６６（ｍ、４Ｈ）、７．５３（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ）、７．２４（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７．１８（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝２Ｈｚ）、６．４２（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ）、５．１７〜５．２５（ｍ、ＩＨ）、３．０５（ｄｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１７．１，１３．５．４．５Ｈｚ）、２．８３（ｄｍ、ＩＨ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ）、２．６３（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．１０（ｄｍ、ＩＨ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、１．８１〜１．９４（ｍ、ＩＨ）実施例１３２９−クロロ−５−メトキシカルバモイルメチル−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ −ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３−ジオン９−ブロモ−５ −メトキシカルボニルメチル−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅコキノキサリン−２，３−ジオン５３０℃１ｇ（１，５０ミリモル）と塩化銅１．０ｇ（１０，１ミリモル）のジメチルスルホキシド５票！混合液を１６０℃で４．５時間加熱しＩＮ塩化アジアンモニウム水溶液２００８１中いだ。混合液をＴＨＦと酢酸エチル混液６００■！で抽出した。抽出液をＩＮ塩化アンモニウム水溶液２００ｓ＋ｆで２回と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残渣をエタノールから再結晶して標記化合物１２５ｍｇ（２７％）を得た。

ｍｐ２１８〜２２０℃（分解） ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−（］＋）δ１２．０８（ｂｓ、ＩＨ）、７．０８（ｄ。

ＩＨ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７．０２（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝２Ｈｚ）、５．０４〜５．１３（ｍ、ＩＨ）。

３．６２（ｓ、３Ｈ）、２．９４（ｄｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝１７．１，１３．５．４．５Ｈｚ）、２゜７８（ｄｍ、ＬＨ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ）、２．６３（ｄｄ、ＬＨ，Ｊ＝１８．７．２Ｈｚ）、２゜５７（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１８．３．６Ｈｚ）、２．０９（ｄｍ、ＩＨ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、１゜８０〜１．９５（ｍ、ＩＨ）実施例１３３９−クロロ−５−カルボキシメチル−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１゜２．３−ｄｅ］キノキサリン−２，３−ジオン９−クロロ−５−メトキシカルボニルメチル−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−２，３−ジオン２４６鳳ｇ（０，８０ミリモル）を実施例３と同様に加水分解し標記化合物２１０即（８９％）を得た。

ｍｐ＞２８０℃ ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ＠）６１２．０６（ｂｓ、ＩＨ）、７．０８（ｄ。

ＩＨ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７．０２（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝２Ｈｚ）、５．０２〜５．１３（ｍ、ＩＨ）。

２．９５（ｄｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１７．１．１３．５，４．５Ｈｚ）、２．７８（ｄｍ、ＩＨ，Ｊ−１７，１Ｈｚ）、２．４１〜２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．１４（ｄｍ、ＩＨ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、１．８８〜１．９５（ｍ、ＩＨ）実施例１３４９−クロロ−５−フェニルカルバモイルメチル−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ −ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリ：／−２，３−ジ、ｔ：／９−クロロー５−カルボキシメチル−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１゜２．３−ｄｅ］キノキサリン−２，３−ジオン２００ｍｇ（０，６８ミリモル）とアニリン２００−９（２，１５ミリモル）を実施例５と同様に処理して標記化合物１５０ｍｇ（６０％）を得た。

ｍ、ｐ　＞　２８０℃ ’Ｈ’ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄａ）δ１２．０９（ｂｓ、ＩＨ）、１０．０２（ｓ、ＩＨ）、７．５７（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．３０（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）。

７．１４（ｓ、ＬＨ）、７．０６（ｔ、ＩＨ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．０５（ｓ、ＩＨ）、５．１４〜５．２．．９（ｍ、　ＩＨ）、　３．０６（ｄ　ｄｄ、　ＩＨ，Ｊ＝１７．１．１３．５．４．５Ｈｚ）、　２゜８２（ｔｔｍ、ＬＨ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ）、２．５５〜２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｄｍ。

ＩＨ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、１．８０〜１．９６（ｍ、ＩＨ）９−シアノ−５− メトキシカルボニルメチル−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅｌキノキサリン−２，３−ジオン９−ブロモ−５−メトキシカルボニルメチル−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３−ジオン５３０ｍｇ（１，５０ミリモル）とシアン化銅８９０ｍｇ（９，９ミリモル）のジメチルスルホキシド５ｍｌ混合液を１８０℃で８．５時間加熱し、ＩＮ塩化アジアンモニウム水溶液２００８１中いだ。

混合液をＴＨＦと酢酸エチル混液６００■ｌで抽出した。抽出液をＩＮ塩化アンモニウム水溶液２００冨ｌで２回と食塩水２００１１で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残渣をジクロロメタンで洗浄して標記化合物１７６１９（３９％）を得た。

ｍｐ２ｓｓ〜２５８℃（分解） ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄｓ）６１２．２２（ｂｓ、ＩＨ）、７．４７（ｄ。

ＬＨ，Ｊ　；２Ｈｚ）、７．３１（ｔ、ＩＨ，Ｊ＝２Ｈｚ）、５．０２−５．１６（ｍ、ＩＨ）。

３．６３（ｓ、３Ｈ）、２．９５（ｄｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１７．１．１３．５，４．５Ｈｚ）、２゜８５（ｄｍ、　ＬＨ，Ｊ　〜１７．１Ｈｚ）、　２．５５〜２．７２（ｍ、　２Ｈ）、　２．１５（ｄｍ。

ＬＨ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、１．８０〜１．９８（ｍ、ＩＨ）実施例１３６９−シアノ−５−カルボキノメチル−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１゜２．３−ｄｅ］キノキンリ：／−２，３−ジオン９−シアノ−５−メトキシカルボニルメチル−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３−ジオン１５０ｍｇ（０，５ミリモル）を実施例３と同様に加水分解して標記化合物１０５Ｗ９（７３％）を得た。

ｍｐ２２７〜２２９℃（分解） ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯδ６）６１２．４８（ｂｒ、ＩＨ）、１２．２０（ｂｓ、ＩＨ）、７．４７（ｓ、ＬＨ）、７．３Ｈｓ、ＩＨ）、５．０３〜５．１６（ｍ、ＩＨ）、２．９８（ｄｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１７．１．１．３．５．４．５Ｈｚ）、２．８４（ｄｍ、ＩＨ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ）、２．４３〜２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．１６（ｄｍ、ＩＨ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、１．８０−１．９６（ｍ、ＩＨ）実施例１３７９−シアノ−５−フェニルカルバモイルメチル−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ −ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３−ジオン９−シアノ−５ −カルボキシメチル−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１゜２．３−ｄｅ］キノキサリン−２，３−ジオン７（１＋ｖ（０，２４５ミリモル）とアニリン７０１ｇ（０，７５ミリモル）を実施例５と同様に処理して標記化合物６０ｍｇ（６８％）を得た。

ｍｐ１７１〜１７６℃（分解） ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ＠）δ１２．２２（ｂｓ、ＩＨ）、１０．０２（ｓ、ＩＨ）、７．５６（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５２（ｓ、ＩＨ）、７．３３（ｓ、ＬＨ）、７．３０（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈ，ｚ）、７．０５（ｔ、ＩＨ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、５．１８〜５．２９（ｍ、ＬＨ）、３．０８（ｄｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１７．１．１３．５．４．５Ｈｚ）、２、８７（ｄｍ、　ＩＨ，Ｊ　〜１７．１Ｈｚ）、　２．５４〜２．７０（ｍ、　２Ｈ）、　２．１２（ｄｍ、ＩＨ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、１．８０〜１．９７（ｍ、ＩＨ）実施例１３８９−ヨード−５−メトキシカルボニルメチル−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ− ピリド［１，２，３−ｄ　ｅｌキノキサリン−２，３−ジオン９−ブロモ−５− メトキシカルボニルメチル−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド０．２．３ −ｄｅ］キノキサリン−２，３−ジオン５３０ｍｇ（１，５０ミリモル）、ヨウ化カリウム４．９８ｇ（３０ミリモル）およびヨウ化銅２．０　ｇ（１０，５ミリモル）のへキサメチルリン酸トリアミド５膳ｌ混合液を１６０℃で６．５時間加熱し、ＩＮ塩化アンモニウム水溶液２００ｍ／中に注いだ。混合液をＴＨＦと酢酸エチル混液６００ｍＮで抽出し、抽出液をＩＮ塩化アンモニウム水溶液２００ｍ／で２回と食塩水２００＋１で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸／酢酸エチル＝０，７〜１％）で精製して標記化合物４６５ｕ（７８％）を得た。

ｍｐ２４１−２４３℃ ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄｓ）δ１２．０］、（ｂｓ、ＬＨ）、７．３３（ｓ。

ＩＨ）、　７．３１（ｓ、　ＬＨ）、　５．０３〜５．１４（ｍ、　ＩＨ）、　３．６２（ｓ、３Ｈ）、　２．９８（ｄｄｄ、　ＩＨ，Ｊ＝１７．１．１３．５，４．５Ｈｚ）、２．７８（ｄｍ、　ＩＨ，Ｊ　〜１７゜１Ｈｚ）、　２．５４〜２．６９（ｍ、　２Ｈ）、　２．０９（ｄｍ、　ＩＨ，Ｊ　〜１３．５Ｈｚ）、　１゜７９〜１．９６（ｍ、ＩＨ）実施例１３９９−ヨード−５−カルボキシメチル−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ビ１ノド［１゜２．３−ｄｅｌキノキサリン−２，３−ジオン９−ヨード−５−メトキンカルボニルメチル−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅコキキンサＩルー２，３−ジオン３５−９（０，０８７ミ１ノモル）を実施例３と同様に加水分解して標記化合物２４ｍ９（７１％）を得た。

ｍｐ１７８〜１８１℃（分解） ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄｓ）δ１１．９９（ｂ　ｓ、　ＩＨ）、　７．３３（ｓ。

ＩＨ）、　７．３１．（ｓ、　ＩＨ）、　５．００〜５．１０（ｍ、　ＬＨ）、　２．９２（ｄｄｄ、　ＬＨ，Ｊ＝１７．１．１３．５．４．５Ｈｚ）、２．７７（ｄｍ、　ＩＨ，Ｊ　〜１７．１Ｈｚ）、　２．４０〜２．６０（ｍ、　２Ｈ）、２．１１（ｄｍ、ＩＨ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、１．７８〜１．９４（ｍ、ＩＨ）実施例１４０５−メトキノカルボニルメチル−９−ニトロ−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ− ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３−ジオン１）５−メトキノカルボニルメチル−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ビ１ノド［１゜２．３−ｄｅコキノキサリン−２，３−ジオン９−ブロモ−５−メトキンカルボニルメチル −６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサ１ルー２，３−ジオン１．１５ｇ（３，２６ミ１ノモル）のＴＨＦ５ｓＬ　ＤＭＦｍｌおよび酢酸８ミリ混合液をＩくラジウム−炭素を用０て水素富圧下室温で５時間水素添加を行った。混合液をセライトで濾過し濃縮した。

残渣をノリ力ゲル力ラムクロマトグラフイー（酢酸エチル）で精製して５−メトキノカルバモイルメチル−６，７−ジヒドＣ１−ＩＨ，５Ｈ−ビ１ノド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサ１ルー２，３−ジオン７００諺９（７９％）を得た。

２２７〜２２９℃（分解） ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄａ）６１２．００（ｂｓ、ＩＨ）、６．９７〜７、１２（ｍ、　２Ｈ）、　５．０６〜５．１６（ｍ、　ＩＨ）、　３．６３（ｓ、　３Ｈ）、　２．９７（ｄ　ｄｄ、ＩＨ，Ｊ＝１７．１．１３．５，４．５Ｈｚ）、２．７９（ｄｍ、ＬＨ，Ｊ−１７，１Ｈｚ）。

２．５４〜２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．１２（ｄｍ、ＩＨ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、１．８２〜２゜００（ｍ、ＩＨ）２）５−メトキシカルボニルメチル−９−二トロー６．７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−２，３−ジオン５−メトキシカルボニルメチル−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２゜３−ｄｅ］キノキサリン−２，３−ジオン６６ｍｌ＋（０，２４ミリモル）の濃硫酸１，５ｍｌ溶液に硝酸イソプルピル３０μｌｃ０．３ミリモル）を０℃で加えた。混合液を０℃で４５分間攪拌し、氷水中に注ぎ、酢酸エチル１００ｓ＋ｊで２回抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０，１％酢酸／酢酸エチル）で精製して標記化合物３３ｕ（４３％）を得た。

ｍｐ２５４〜２５６℃ ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ、）δ１２．２３（ｂｓ、ＩＨ）、７゜９１（ｄ。

ＩＨ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、７．８５（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）、５．０５〜５．２１（ｍ。

ＩＨ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、２．８５〜３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．５６〜２．７２（ｍ、２Ｈ）、２．１７（ｄｍ、ＩＨ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、１．８０〜２．００（ｍ、ＩＨ）実施例１４１９−ブロモ−６，７−ジヒドｏ−ＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３−ジオンテトラヒドロキノリンを実施例１と同様に処理して標記化合物を得た。

ｍｐ＞２８０℃ ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄａ）δ１２．０（ｂ　ｓ、　ＩＨ）、　７．１７（ｄ。

ＩＨ，Ｊ＝ＩＨｚ）、７．１２（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝ＩＨｚ）、３．９Ｈｔ、２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）。

２．８４（ｔ、２Ｈｊ＝５Ｈｚ）、１．９６（Ｓｅｔ、２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）実施例１４２９−ブロモ−５−シアノメチル−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２゜３−ｄｅｌキノキサリン−２，３−ジオン９−ブロモ−５−ヨードメチル− ６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２゜３−ｄｅ］キノキサリン−２，３−ジオン（実施例３６）６３２Ｉｆ（１，５ミリモル）とシアン化ナトリウム１４７ｕ（３ミリモル）のＤＭＦ５ｍＩｉＩＩ合液を４０℃で１４゜５時間加熱した。混合液を水中に注ぎ、ＩＮ塩酸水溶液で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮した。

残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル〜１に酢酸／酢酸エチル）で精製し、標記化合物１１７１９（２４％）を得た。

ｍｐ＞２８０℃ ’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄａ）δ１２．１０（ｂｓ、ＩＨ）、７．２３（ｓ。

ＬＨ）、７．１６（ｓ、ＩＨ）、４．９７〜５．０７（ｍ、ＩＨ）、２．７４〜３．１０（ｍ、４Ｈ）、２．２０（ｄｍ、ＩＨｊ＝１３．５Ｈｚ）、１．８７〜２．０３（ｍ、ＬＨ）実施例１４３９−ブロモ−５−ホルミル−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅｌキノキサリン−２，３−ジオン９−ブロモ−５−ヒドロキシメチル −６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１゜２．３−ｄｅ］キノキサリン− ２，３−ジオン５２０１９（１，６７ミリモル）とデスーマーチンバーイオーディナン９４５ｍｖ（２，２７ミリモル）のＴＨＦ　１４０ｍｌｆＭ合液を室温で５時間攪拌した。過剰の試薬をエタノールを添加して分解し濃縮した。

固体様残渣をジクロロメタンでトリチュレイトし、不溶物を濾過して除いた。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０，２％酢酸／酢酸エチル）で精製して標記化合物３３０１９（６４％）を得た。

’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ（Ｉｇ）δ１２．３０（ｂ　ｓ、　Ｉ　Ｈ）、　９．５７（ｓ。

１．８）、７．２１（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７．１９（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝２Ｈｚ）、５．３１〜５、３７（ｍ、　ＩＨ）、　２．８５（ｄｍ、　ＩＨ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ）、　２．４５−２．６８（ｍ。

２Ｈ）、　１．９２−２．１０（ｒｎ、　Ｉ　Ｈ）実施例１４４９−ブロモ−５−ベンジルアミノメチル−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−２，３−ジオン塩酸塩９−ブロモ−５− ホルミル−６，７−シヒドローＩＨ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ　ｅ］キキンサリン−２，３−ジオン１５４冒９（０，５ミリモル）とベンジルアミン塩酸塩７９窮ｇ（０，５５ミリモル）のメタノール３ｄ溶液に水素化シアノホウ素ナトリウム１００票ｇ（１，６ミリモル）を少しづつ０℃で加えた。混合液を０℃ 〜室温で４．５時間攪拌し、１／１５Ｍリン酸緩衝液５０ｍ１（ｐＨ７，４）中へ注いだ。

沈殿物を濾過して集め真空乾燥した。固体をジクロロメタンに溶解し飽和塩化水素インプロパツール溶液を加えた。混合液を濃縮し、固体様残渣をジクロロメタンで洗浄し標記化合物９０ｕ（４１％）を得た。

’ＨＮＭＲ（２７０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄＪ６１２．１３（ｂｓ、ＩＨ）、９．１３（ｓ。

ＬＨ）、９．０９（ｓ、ＩＨ）、７．４０〜７．５９（ｍ、５Ｈ）、７．２４（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７．２０（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝２Ｈｚ）、５．３３〜５．２３（ｍ、ＩＨ）、４．２０（ｄ。

ＬＨ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ）、４．１０（ｄ、ＬＨ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ）、３．１８〜３．２９（ｍ。

２Ｈ）、２．７３〜２．９９（ｍ、２Ｈ）、２．２７（ｄｍ、ＩＨ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ）、１．７７〜２．　ＯＯ（ｍ、　Ｉ　Ｈ）フロントページの続き（５１）Ｉｎｔ、Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号ＣＯ７Ｄ　４８７１０６　７０１９−４Ｃ（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、　ＭＲ，ＳＮ、　ＴＤ、　ＴＧ）、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　Ｃ３，ＦＩ、　ＨＵ。

ＪＰ、ＫＲ，ＬＫ、ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、Ｎｏ、ＰＬ、ＲＯ，ＲＵ、ＳＤ、ＵＡ、ＵＳＩ

Claims

【特許請求の範囲】

１．式： ▲数式、化学式、表等があります▼１式中、Ｘはアルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、アルコキシ基、アルカノイル基、アルコキシカルボニル基、スルファモイル基、カルバモイル基、アルキルカルバモイル基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルファモイル基、アルキルスルホニルアミノ基、あるいはアシルアミノ基：Ｒ１は水素、アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、アルコキシ基、アルカノイル基、アルコキシカルボニル基、スルファモイル基、カルバモイル基、アルキルカルバモイル基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アルキルスルファモイル基、アルキルスルホニルアミノ基、あるいはアシルアミノ基；Ｒ２は水素、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキルアルキル基、アリールアルキル基、置換アリールアルキル基、アリール基、あるいは置換アリール基：Ｗは水素、ＣＯ２Ｒ３、Ｃ０２Ｙ、ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＣＯＮＲ３Ｙ、ＣＯＮ（ＯＲ３）Ｒ４、ＣＯＲ３、ＣＮ、テトラゾリル基、あるいは置換アルキル基；Ｒ３およびＲ４は独立して水素、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキルアルキル基、アリールアルキル基、置換アリールアルキル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリールアルキル基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、置換ヘテロアリールアルキル基、あるいはヘテロシクロアルキル基；Ｙはモノ置換アルキル基あるいはジ置換アルキル基；およびｎは０か１の整数、で表されるキノキサリンジオン類あるいはその薬理的に許容しうる塩。
２．Ｗがカルボキシル基か置換メチル基である第１項記載の化合物。
３．ｎが１である第１項記載の化合物。
４．置換メチル基の置換基がＣＯ２Ｒ３、ＣＯＮＲ３Ｒ４、ＣＯＮ（ＯＲ３）Ｒ４およびＮＲ３ＣＯＲ４（式中、Ｒ３とＲ４は第１項と同じ意味を表す）から選ばれる基である第２項記載の化合物。
５．Ｒ２がＣ−６位に結合している第３項記載の化合物。
６．式３５： ▲数式、化学式、表等があります▼３５（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、ｎおよびＷは第１項と同じ意味を表す）の化合物を還元剤で閉環反応させることを特徴とする第１項記載の化合物の製法。
７．有効成分として有効量の第１項記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩および通常の薬理的に許容しうる担体からなることを特徴とする医薬製剤。
８．治療有効量の第１項記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を患者に投与することを特徴とする、虚血または低酸素状態により惹起される中枢神経系の損傷を軽減する方法。
９．治療有効量の第１項記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩を患者に投与することを特徴とする、神経変性症の予防または治療方法。
１０．治療有効量の第１項記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩を患者に投与することを特徴とする、鎮痛作用、抗鬱作用、抗不安作用および抗分裂作用を患者にもたらす方法。
１１．治療有効量の第１項記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩を患者に投与することを特徴とする、グルタミン酸および／またはグリシンの過剰放出により惹起される疾病の治療方法。
１２．グルタミン酸受容体の選択的拮抗剤としての第１項記載の化合物またはその薬理的に許容しうる塩の使用。