KR100255414B1 - 글루탐산염 수용기 길항근으로서의 삼환 퀴녹살린디온 - Google Patents

글루탐산염 수용기 길항근으로서의 삼환 퀴녹살린디온 Download PDF

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Abstract

허혈 또는 저산소 상태로 인한 중추신경계의 손상을 최소화하고, 신경변성 질환을 예방 및/또는 치료하며, 또한 진통제, 항우울제, 불안관해제 및 항 - 정신분열제 등의 용법으로 인간을 포함한 동물의 각종 질병의 치료 또는 예방에 글루탐산염 수용체의 선택적 길항제로서 유용한 하기식의 삼환 퀴녹살린디온 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
〔식중, X는 알킬, 할로겐, 시아노, 트리플루오메틸, 니트로, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 알콕시, 알카노일, 알콕시카르보닐, 술파모일, 카르바모일, 알킬카르바모일, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬술파모일, 알킬술포닐아미노 또는 아실아미노를 나타내고 ; R1은 수소, 알킬, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 알콕시, 알카노일, 알콕시카르보닐, 술파모일, 카르바모일, 알킬카르바모일, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬술파모일, 알킬술포닐아미노 또는 아실아미노를 나타내고, R2는 수소, 아릴, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아릴 또는 치환된 아릴을 나타내고 ; W는 수소 CO2R3, CO2Y, CONR3R4, CONR3Y, CON(OR3)R4, COR3, CN 테트라졸릴 또는 치환된 알킬을 나타내고 ; R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아릴, 치환된 아릴, 복소아릴알킬, 복소아릴, 치환된 복소아릴, 치환된 복소아릴알킬 또는 복소시클로알킬을 나타내고 ; Y는 단일 치환 알킬 또는 이 치환 알킬을 나타내며 ; 및 n은 0 또는 1의 정수이다.〕.

Description

[발명의 명칭]
글루탐산염 수용기 길항근으로서의 삼환 퀴녹살린디온
[기술 배경]
본 발명은 NMDA(N - 메틸 - D - 아스파르트산염) 수용체와 AMPA(2 - 아미노 - 3 - 히드록시 - 5 - 메틸 - 4 - 이속사졸 - 프로피온산) 수용체같은 글루탐산염 수용체의 선택적 길항체인 신규 삼환 퀴녹살린디온에 관한 것이다. 특히, 본 발명에 의해 제공되는 화합물들은 NMDA 수용체의 스트리키닌 - 불감성 글리신 조절자리에서 글리신의 활동을 억제하고 따라서, 뇌졸중, 저혈당증, 심장마비, 및 육체적 손상 같은 허혈 또는 저산소 상태에 의한 중추신경계의 손상을 최소화하는데 특히 유용하다 (참고 : J. McCulloch, Br. J. clin, Pharmacol., 34, 106 (1992)). 이 화합물은 간질, 헌팅턴무도병, 파킨스씨병, 및 알쯔하이머병을 포함한 다수의 신경변성 질환의 치료에 또한 유용하다 (개관 : G. Johnson, Annu, Rep. Med. Chem., 24, 41 (1989) 및 G. Johson & C. F. Bi g ge, ibid., 26, 11, (1991)). 본 화합물은 또한 이러한 NMDA - 글리신 길항작용에 의해 진통성, 항우울성, 불안제거성 및 항-정신분열성 활성을 갖는데, 이것은 최근의 문헌들〔A. H. Dickenson & E. Aydar, Neuroscience Lett., 121, 263 (1991) ; R. Trullas & P. Skolnick, Eur. J. Pharmacol., 185, 1 (1990) ; J. H. Kehne, et al., Eur. J. Pharmacol., 193, 283 (1991) : P. H. Huston, et al, Br. J. Pharmacol., 103, 2037 (1991)〕에 보고되어 있고, 여기에서는, NMDA 수용체의 글리신 - 결합 자리에 해로운 시약이 이러한 활성을 나타낸다. 시냅토솜으로부터 글루탐산 및/또는 글리신의 과도한 방출은 NMDA 수용체 - Ca2+채널 화합물의 지나친 여기상태 및 세포로의 연속적인 Ca2+대량 유입을 초래하는데, 이것은 신경세포를 죽인다. 본 발명에 기재된 NMDA - 글리신 길항체는 NMDA 수용체 - 채널 화합물의 글리신 조절자리로부터 Ca2+유입량을 명백히 조정하여 신경 세포의 정상적인 활성을 유지한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 상기에 기재된 질병에 덧붙여서, 과다한 글루탐산 및/또는 글리신 방출로 유발된 인간을 포함한 동물의 어느 질병에도 치료제로서 효과적으로 사용될 수 있다.
[배경 기술]
비치환 삼환 퀴녹살린디온류, 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 - 〔1, 2, 3 - 데〕 퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 및 5, 6 - 디히드로 - 1H - 피롤로 〔1, 2, 3 - 데〕 퀴녹살린 - 2, 3 - 디온은, 각각 문헌 〔A. Richardson, JR & E. D. Amstutz, J. Or g. Chem. 25 1138 ; A. Richardson, JR., ibid., 25, 2589 (1965)〕에 기재되어 있다. 아민 - 치환 삼환 퀴녹살린디온, 6, 7 - 디히드로 - 6- (디 - n - 프로필아미노) - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온은 문헌〔WO 90/15058; M. W. Moon, et al., J. Med. Chem., 35, 1076 (1992)〕에 이미다조퀴놀리논류 및 도파민성과 세로토닌성의 활성을 지닌 연관 화합물의 일련의 예시로서, 그리고 특히 선택적이고 잠재적인 D2길항체로서 개시되어 있다. 지금까지 글루탐산 염과 도파민 수용체 모두에 대해 교차 친화력을 갖는 화합물들이 나타나지 않았었기 때문에 여기에 기재된 화합물들도 글루탐산염 수용체의 길항 활성을 나타내지 않을 것으로 기대되었었다.
어떤 퀴녹살린디온류 및 벤조〔1, 2 - f〕퀴녹살리디온류는 NMDA 수용체 ALD AMPA 수용채의 글리신 조절자리를 포함한 글루탐산염 수용체에 대하여 길항 활성을 보인다 (참조 : D. E. Pellerini - Giampietro, et al., Br. J. Pharmacol., 98, 1281 (1989) ; M. J. Sheardown, et al., Eur. J. Pharmacol., 174, 197 (1989) ; Y. Yoneda & K. O gita, Biochem. Biophys. Res. Commun., 164, 841 (1989) ; & M. J. Sheardown, et al., Science, 247, 571 (1990).
[발명의 개시]
본 발명은 식 1에 나타나는 신규 퀴녹살린디온 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
식중, X는 알킬, 할로겐, 시아노, 트리플루오메틸, 니트로, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 알콕시, 알카노일, 알콕시카르보닐, 술파모일, 카르바모일, 알킬카르바모일, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬술파모일, 알킬술포닐아미노 또는 아실아미노를 나타내고; R1은 수소, 알킬, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 알콕시, 알카노일, 알콕시카르보닐, 술파모일, 카르바모일, 알킬카르바모일, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬술파모일, 알킬술포닐아미노 또는 아실아미노를 나타내고 ; R2는 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아릴 또는 치환된 아릴을 나타내고 ; W는 수소 CO2R3, CO2Y, CONR3R4, CONR3Y, CON(OR3)R4, COR3, CN 테트라졸릴 또는 치환된 알킬을 나타내고 ; R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아릴, 치환된 아릴, 복소아릴알킬, 복소아릴, 치환된 복소아릴, 치환된 복소아릴알킬 또는 복소시클로알킬을 나타내고; Y는 단일 치환 알킬 또는 이 치환 알킬을 나타내며; 및 n은 0 또는 1의 정수이다.
여기서 “알킬”이란 1∼6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지의 알킬기를 포함한다. 메틸, 에틸, n - 프로필, 이소프로필, sec - 부틸, 네오펜틸, n - 펜틸 및 n - 헥실이 일반적인 예이다.
여기서 “알콕시”란 1∼6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지의 알킬기를 포함한다. 메톡시, 에톡시, 프로톡시, 이소프로폭시, sec - 부톡시, tert - 부톡시, 네오펜톡시, 펜톡시 및 헥속시가 일반적인 예이다.
여기서 “알카노일”이란 1∼6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지의 알카노일기를 포함한다. 포밀, 아세틸, 프로파노일, n - 부타노일 및 피발로일이 일반적인 예이다.
여기서 “알콕시카르보닐”이란 1∼6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지의 알콕시카르보닐기를 포함한다. 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, sec - 부톡시카르보닐 및 tert - 부톡시카르보닐이 일반적인 예이다.
여기서 “알킬티오”란 1∼6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지의 알킬티오기를 포함한다. 메틸티오, 에틸티오, n - 프로필티오, 이소프로필티오, sec - 부틸티오, tert - 부틸티오, 네오펜틸티오, n - 펜틸티오 및 n - 헥실티오가 일반적인 예이다.
여기서 “알킬술피닐”이란 1∼6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지의 알킬술피닐기를 포함한다. 메틸술피닐, 에틸술피닐, n - 프로술피닐, 이소프로필술피닐, sec - 부틸술피닐, tert - 부틸술피닐, 네오펜틸술피닐, n - 펜틸술피닐 및 n - 헥실술피닐이 일반적인 예이다.
여기서 “알킬술포닐”이란 1∼6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지의 알킬술포닐기를 포함한다. 메틸술포닐, 에틸술포닐, n - 프로필술피닐, 이소프로필술포닐, sec - 부틸술포닐, tert - 부틸수포닐, 네오펜틸술포닐, n - 펜틸술포닐 및 n - 헥실술포닐이 일반적인 예이다.
여기서 “알킬카르바모일”이란 알킬부가 1∼6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지인 모노 - 및 디알킬카르바모일이다. 메틸카르바모일, 메틸에틸카르바모일, 디에틸카르바모일, 프로필카르바모일, 디이소프로필카르바모일 및 헥실카르바모일이 일반적인 예이다.
여기서 “알킬술파모일”이란 1∼6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지의 1 또는 2알킬기로 치환된 술파모일기를 포함한다. 메틸술파모일, 메틸에틸술파모일, 디에틸술파모일, 프로필술파모일, 디이소프로필술파모일 및 헥실술파모일이 일반적인 예이다.
여기서 “알킬술포닐아미노”란 1∼6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지의 알킬술포닐아미노기를 포함한다. 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노, n - 프로필술포닐아미노, 이소프로필술포닐아미노, sec - 부틸술포닐아미노, tert - 부틸술포닐아미노, 네오펜틸술포닐아미노, n - 펜틸술포닐아미노, n - 헥실술포닐아미노가 일반적인 예이다.
여기서 “아실아미노”란 1∼6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지의 알카노일아미노기를 포함한다. 또한 여기서 “아실아미노”란 7∼11개의 탄소원자를 갖는 아로일아미노기도 포함한다. 포밀아미노, 아세틸아미노, 프로파노일아미노, 부타노일아미노, sec - 부타노일아미노, n - 펜타노일아미노, n - 헥사노일아미노, 벤조일아미노 및 1 - 또는 2 - 나프토일아미노가 일반적인 예이다.
여기서 “시클로알킬”이란 3∼7개의 탄소원자를 갖는 시클로알킬기를 포함한다. 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸이 일반적인 예이다.
여기서 “알케닐”이란 2∼6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지의 알케닐기를 포함한다. 비닐, 알릴, 1- 프로페닐 및 1 -, 2 - 또는 3 - 부테닐이 일반적인 예이다.
여기서 “알키닐”이란 2∼6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지의 알키닐기를 포함한다. 에티닐, 프로파길, 1 - 프로피닐, 부티닐 및 펜티닐이 일반적인 예이다.
여기서 “시클로알킬알킬”이란 13개 까지의 탄소원자를 갖는, 시클로알킬기에 붙어 있는 직쇄 또는 분지의 알킬기를 포함한다. 시클로프로필메틸, 시클로펜틸에틸, 시클로헥실메틸, 및 시클로헥실프로필이 일반적인 예이다.
여기서 “아릴알킬”이란 15개 까지의 탄소원자를 갖는, 아릴기에 붙어있는 직쇄 또는 분지의 알킬기를 포함한다. 벤질, 페닐에틸, 1 - 또는 2 - 나프틸메틸 및 1- 또는 2 - 나프틸프로필이 일반적인 예이다.
여기서 “아릴”이란 10개 까지의 탄소원자를 갖는 아릴기를 포함한다. 페닐 및 1 - 또는 2 - 나프틸이 일반적인 예이다.
여기서 “복소아릴”이란 4개 까지의 질소원자를 갖는 5 또는 6 원 복소아릴기를 포함하고, 2개 까지의 질소원자, 1개 까지의 산소원자, 및 / 또는 1개 까지의 황원자를 갖는 5 또는 6 원 복소아릴기를 포함한다. “복소아릴”은 또한 3개 까지의 질소원자, 1개 까지의 산소원자, 및 / 또는 1개 까지의 황원자를 갖는 벤젠고리 융합의 5 또는 6원 복소아릴기를 포함한다. 피리딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피롤릴, 인돌릴, 피라닐, 푸릴, 벤조푸릴, 티에닐, 벤조티에닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸릴 및 벤조트리아졸릴이 일반적인 예이다.
여기서 “복소아릴알킬”은 복소아릴기에 붙어있는 6개 까지의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지의 알킬기를 포함한다. 복소아릴기는 상기에 정의된 바이다. 피리딜메틸, 퀴놀릴에틸, 이소퀴놀릴프로필, 피리다지닐메틸, 피리미디닐에틸, 피라지닐프로필, 피롤릴메틸, 인돌릴에틸, 피라닐프로필, 푸릴메틸, 벤조푸릴에틸, 티에닐프로필, 벤조티에닐메틸, 이미다졸릴에틸, 옥사졸릴프로필, 티아졸릴메틸, 이속사졸릴메틸, 이소티아졸릴에틸, 옥사디아졸릴에틸, 티아디아졸릴프로필, 테트라졸릴메틸, 벤족사졸릴에틸, 벤조티아졸릴프로필, 벤즈이속사졸릴메틸, 벤즈이소티아졸릴에틸, 벤즈이미다졸릴프로필 및 벤조트리아졸릴메틸이 일반적인 예이다.
여기서 “복소시클로알킬”은 질소, 산소 및 황원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 복소원자와 함께 6개 까지의 탄소원자를 갖는 복소시클로알킬기를 포함한다. 피페리딜, 피페라지닐, 모폴리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 및 디티아닐이 일반적인 예이다. 또한 여기서 “복소시클로알킬”이란 질소, 산소 및 황원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 복소 원자와 함께 10개 까지의 탄소원자를 갖는 벤젠고리로 융합된 복소시클로알킬기를 포함한다. 인돌리닐, 이소인돌리닐, 테트라히드로 - 1 - 퀴놀리닐, 및 테트라히드로 - 2 - 퀴놀리닐, 테트라히드로퀴녹살리닐이 일반적인 예이다.
여기서 “알킬아미노”란 알킬기로 1∼6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지의 알킬기인 모노 - 및 디알킬아미노기를 포함한다. 메틸아미노, 메틸에틸아미노, 디에틸아미노, 프로필아미노, 디이소프로필아미노, 및 헥실아미노가 일반적인 예이다.
W로 사용되는 “치환된 알킬” 및 Y로 사용되는 “일 - 치환환알킬”의 알킬기는 1∼4개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지의 알킬기를 포함한다. 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸이 일반적인 예이다.
W로 사용되는 “치환된 알킬”및 Y로 사용되는 “일 - 치환환알킬”의 알킬기는 1∼4 개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지의 알킬기를 포함한다. 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸이 일반적인 예이다.
W로 사용되는 “치환된 알킬”의 치환체는 CO2R3, CO2Y, CONR3R4, CONR3Y, CON(OR3)R4, COR3, CN, NR3CO2R4, NR3CONR4R5, 프탈이미도, 복소아릴, 치환된 복소아릴, 복소시클로알킬, NR3R4, NR3SO2R4, NR3COR4, NR3COY, NR3COCO2R4, NR3COCONR4R5, NR3COCOR4, OR3, OCOR3, OCOY, OCO2R3, OCONR3R4, OCOCO2R3, OCOCOR3, OCOCONR3R4, OSO2R3, PO(OR3)2, SR3, SOR3, SO2R3, SO3R3, SO2NR3R4, Cl, Br, 및 l를 포함하는데; 여기서 R3, R4및 R5는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아릴, 치환된 아릴, 복소아릴알킬, 복소아릴, 치환된 복소아릴, 치환된 복소아릴알킬 또는 복소시클로알킬을 나타내며 ; Y는 일치환알킬 또는 이치환알킬을 나타낸다.
Y로 사용되는 “일 - 치환 알킬”의 치환체는 CO2R3, CONR3R4, COR3, CN, NR3CO2R4, NR3CONR4R5, 프탈이미도, NR3R4, NR3SO2R4, NR3COR4, OR3, OCOR3, OCOR3및 OCONR3R4를 포함하는데; 여기서 R3, R4및 R5는 상기 정의된 바와 동일하다.
Y로 사용되는 “이 - 치환 알킬”의 알킬기는 1∼4 개의 탄소원자를 갖는 직쇄 알킬기를 포함한다. 1, 1 - 이치환 메틸, 1,1 - 이치환 에틸, 1, 2 - 이치환 에틸 및 2, 2 - 이치환 에틸이 일반적인 예이다.
Y로 사용되는 “이 - 치환 알킬”의 치환체는 독립적으로 CO2R3, CONR3R4, COR3, CN, NR3CO2R4, NR3CONR4R5, 프탈이미도, 아릴, 치환된 아릴, 복소아릴, 치환된 복소아릴, 복소시클로알킬, NR3R4, NR3SO2R4, NR3COR4, OR3, OCOR3, OCO2R3및 OCONR3R4를 포함한다.
여기서 R3, R4및 R5는 상기 정의된 바와 동일하다.
여기서 치환된 아릴, 치환된 아릴알킬, 치환된 복소아릴 또는 치환된 복소 아릴알킬 각각의 치환체의 수는 3까지 가능하고, 치환체는 알킬, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 히드록시, 머캅토, 아미노, 알킬아미노, 알콕시, 알카노일, 알콕시카르보닐, 카르복시, 술파모일, 카르바모일, 알킬카르바모일, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬술파모일, 알킬술포닐아미노, 아실아미노, 치환된 알킬, 치환된 알케닐, 및 치환된 알키닐을 포함하는데; 여기서 “치환된 알킬”의 알킬기는 1∼4개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지의 알킬기를 포함하고, “치환된 알킬”의 치환체는 아미노, 알킬아미노, 알콕시카르보닐, 카르복시 및 카르바모일을 포함한다. “치환된 알킬”의 일반적 예는 메톡시카르보닐메틸, 카르복시메틸, α - 에톡시카르보닐에틸, β - 에톡시카르보닐에틸, α - 카르복시에틸, β - 카르복시에틸, 아미노메틸, 메틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, α - 아미노에틸, β - 아미노에틸, α - 메틸아미노에틸, β - 에틸아미노에틸, α - 에틸아미노에틸, 및 카르바모일메틸이 있다. “치환된 알케닐”의 알케닐기는 2∼5개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지의 알케닐기를 포함하고, “치환된 알케닐”의 치환체는 아미노, 알킬아미노, 알콕시카르보닐, 카르복시 및 카르바모일기를 포함한다. “치환된 알케닐”의 일반적인 예는 메톡시카르보닐비닐, 카르복시비닐, α - 에톡시카르보닐비닐, α - 카르복시비닐, 3 - 아미노프로페닐, 3 - 메틸아미노프로페닐, 3 - 디에틸아미노프로페닐, 및 4 - 카르바모일부테닐이 있다. “치환된 알키닐”의 알키닐기는 2∼5개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지의 알키닐기를 포함하고, “치환된 알키닐”의 치환체는 아미노, 알킬아미노, 알콕시카르보닐, 카르복시 및 카르바모일을 포함한다. “치환된 알키닐”의 일반적인 예는 메톡시카르보닐에티닐, 카르복시에티닐, 3 - 아미노 - 1 - 프로필, 3 - 메틸아미노 - 1 - 프로피닐, 3 - 디에틸아미노 - 1 - 프로피닐, 및 4 - 카르바모일 - 1 - 부티닐이 있다.
“그의 양학적으로 허용가능한 염”은 비 - 독성 산 첨가염 또는 염기 첨가염을 나타낸다.
식 1에 의해 제공되는 화합물을 가지고 비 - 독성 염을 형성하는 산은 염산, 브롬산, 황산 및 인산과 같은 무기산 또는 아세트산, 옥살산, 시트르산, 락트산, 타르타르산, 말론산, 푸마르산 및 말레산과 같은 유기산을 포함한다. 반면, 비 - 독성 염기 첨가염은 리튬, 나트륨, 포타슘, 마그네슘, 알루미늄 및 바륨염 같은 무기금속 또는 암모늄, 트리에틸암모늄, 테트라부틸암모늄, 피리디늄, 피롤리디늄 및 피페리디늄염과 같은 유기사차 암모늄염을 포함한다.
본 발명에 의해 제공되는 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있다. 이러한 화합물은 거울상 이성질체로서 존재한다. 본 발명에 따른 화합물이 둘 이상의 비대칭 중심을 가지고 있을 때 이들은 부가적으로 부분입체 이성질체로서 존재한다. 이러한 화합물들의 모든 이성질체 및 거울상 - 및 부분입체 - 혼합물은 또한 본 발명의 범위내에 포함되어 있다.
본 발명의 범위내에 화합물의 예시들은 하기를 포함한다 : 8 - 브로모 - 5, 6 - 디히드로 - 1H - 피롤로 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 8 - 브로모 - 5 - 메톡시카르보닐 - 5, 6 - 디히드로 - 1H - 피롤로 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 8 - 브로모 - 5 - 카르복시 - 5, 6 - 디히드로 - 1H - 피롤로 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 8 - 브로모 - 5 - 프탈이미도메틸 - 5, 6 - 디히드로 - 1H - 피롤로 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 8 - 브로모 - 5 - 벤질카르바모일 - 5, 6 - 디히드로 - 1H - 피롤로 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 8 - 브로모 - 5 - (2 - 페닐에틸카르바모일) - 5, 6 - 디히드로 - 1H - 피롤로 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 2, 3 - 디온 ; 8 - 브로모 - 5 - (페닐카르바모일) - 5, 6 - 디히드로 - 1H - 피롤로 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 8 - 브로모 - 5 - 아미노메틸 - 5, 6 - 디히드로 - 1H - 피롤로 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 2, 3 - 디온 히드로클로라이드 ; 8 - 브로모 - 5 - 메톡시카르보닐메틸 - 5, 6 - 디히드로 - 1H - 피롤로 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 2, 3 - 디온 ; 8 - 브로모 - 5 - 카르복시메틸 - 5, 6 - 디히드로 - 1H - 피롤로 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 2, 3 - 디온 ; 8 - 브로모 - 5 - 카르바모일메틸 - 5, 6 - 디히드로 - 1H - 피롤로 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 2, 3 - 디온 ; 8 - 브로모 - 5 - 페닐카르바모일페닐 - 5, 6 - 디히드로 - 1H - 피롤로 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 2, 3 - 디온 ; 8 - 브로모 - 5 - 벤질카르바모일메틸 - 5, 6 - 디히드로 - 1H - 피롤로 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 2, 3 - 디온 ; 8 - 브로모 - 5 - (N′ - 페닐우레이도메틸) - 5, 6 - 디히드로 - 1H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 8 - 브로모 - 5 - 벤조일아미노메틸 - 5, 6 - 디히드로 - 1H - 피롤로 〔1, 2, 3 - 데〕- 퀴녹실린 - 2, 3 - 디온 ; 8 - 브로모 - 5 - (N - 히드록시카르바모일메틸) - 5, 6 - 디히드로 - 1H - 피롤로 〔1, 2, 3 - 데〕- 퀴녹살린 - 2, 3 - 디론 ; 9 - 브로모 - 5 - 메톡시카르보닐 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕- 퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 9 - 브로모 - 5 - 카르복시 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕- 퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 9 - 브로모 - 5 - 페닐카르바모일 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕- 퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 9 - 브로모 - 5 - 페닐카르바모일메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도[1, 2, 3] - 퀴녹살린 - 2, 3 - 디온; 9 - 브로모 - 5 - 프탈이미도메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 [1, 2, 3 - 데] - 퀴녹살린 - 2, 3 - 디온; 9 - 프로모 - 5 - 벤질카르바모일 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 9 - 브로모 - 5 - 페네틸카르바모일 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 9 - 브로모 - 5 - 메톡시카르보닐메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 9 - 브로모 - 5 - 카르복시메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 9 - 브로모 - 5 - 카르바모일 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 9 - 브로모 - 5 - (N - 히드록시카르바모일) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 9 - 브로모 - 5 - 아미노메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 히드로클로라이드 ; 9 - 브로모 - 5 - 벤조일아미노메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 9 - 브로모 - 5 - (N′ - 페닐우레이도메틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 9 - 브로모 - 5 - 카르복시에틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 9 - 브로모 - 5 - 시클로헥실카르바모일 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 9 - 브로모 - 5 - 시클로헥실카르바모일 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕- 퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 9 - 브로모 - 5 - 히드록시메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕- 퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 9 - 브로모 - 5 - 메틸술포닐옥시메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕- 퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 9 - 브로모 - 요오도메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 9 - 브로모 - 5 - (0 - 2 - 테트라히드로피라닐 - N - 히드록시카르바모일메틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 9 - 브로모 - 5 - 〔(1S) - 1 - 메톡시카르보닐 - 2 - 페닐에틸카르바모일〕- 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 9 - 브로모 - 5 - 〔(1R) - 1 - 메톡시카르보닐 - 2 - 페닐에틸카르바모일〕- 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 9 - 브로모 - 5 - 에톡살릴아미노메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 9 - 브로모 - 5 - 옥살로아미노메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 9 - 브로모 - 5 - 시클로프로필카르바모일 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 9 - 브로모 - 5 - (m - 에톡시카르보닐페닐카르바모일) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 9 - 브로모 - 5 - (m - 카르복시페닐카르바모일) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 9 - 브로모 - 5 - 〔(1S) - 1 - 카르복시 - 2 - 페닐에틸카르바모일〕- 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 9 - 브로모 - 5 - 〔(1R) - 1 - 카르복시 - 2 - 페닐에틸카르바모일〕- 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 9 - 브롬 - 5 - 벤질카르바모일메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 9 - 브롬 - 5 - 벤질메틸카르바모일메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 9 - 브로모 - 5 - 시클로프로필카르바모일메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 9 - 브로모 - 5 - (m - 에톡시카르보닐페닐카르바모일메틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 9 - 브로모 - 5 - (p - 에톡시카르보닐페닐카르바모일메틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 9 - 브로모 - 5 - (o - 에톡시카르보닐페닐카르바모일메틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 9 - 브로모 - 5 - (o - 카르복시페닐카르바모일메틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 9 - 브로모 - 5 - (m - 카르복시페닐카르바모일메틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 9 - 브로모 - 5 - (p - 카르복시페닐카르바모일메틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 9 - 브로모 - 5 - 카르바모일메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 9 - 브로모 - 5 - 메틸페닐카르바모일메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 9 - 브로모 - 5 - 시클로헥실카르바모일메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 9 - 브로모 - 5 - (o - 술파모일페닐카르바모일메틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 9 - 브로모 - 5 - (m - 술파모일페닐카르바모일메틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 9 - 브로모 - 5 - (p - 술파모일페닐카르바모일메틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 9 - 브로모 - 5 - (o - 메톡시페닐카르바모일메틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 9 - 브로모 - 5 - (m - 메톡시페닐카르바모일메틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 9 - 브로모 - 5 - (p - 메톡시페닐카르바모일메틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 9 - 브로모 - 5 - (o - 아세틸페닐카르바모일메틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 9 - 브로모 - 5 - (m - 아세틸페닐카르바모일메틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 9 - 브로모 - 5 - (p - 아세틸페닐카르바모일메틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 9 - 브로모 - 5 - (N - 히드록시카르바모일메틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 9 - 브로모 - 5 - (O - 메틸 - N - 히드록시카르바모일메틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 트랜스 - 9 - 브로모 - 5 - 메톡시카르보닐메틸 - 6 - 메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 - [1, 2, 3 - 데] 퀴녹살린 - 2. 3 - 디온; 트랜스 - 9 - 브로모 - 5 - 카르복시메틸 - 6 - 메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 트랜스 - 9 - 브로모 - 6 - 메틸 - 5- 페닐카르바모일메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 시스 - 9 - 브로모 - 5 - 메톡시카르보닐메틸 - 6 - 메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 시스 - 9 - 브로모 - 5 - 카르복시메틸 - 6 - 메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 시스 - 9 - 브로모 - 6 - 메틸 - 5 - 페닐카르바모일메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 트랜스 - 9 - 브로모 - 5 - 메톡시카르보닐메틸 - 7 - 메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 -〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 트랜스 - 9 - 브로모 - 5 - 카르복시메틸 - 7 - 메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕- 퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 트랜스 - 9 - 브로모 - 7 - 메틸 - 5 - 페닐카르바모일메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 시스 - 9 - 브로모 - 5 - 메톡시카르보닐메틸 - 7 - 메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 시스 - 9 - 브로모 - 5 - 카르복시메틸 - 7 - 메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 -〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 시스 - 9 - 브로모 - 7 - 메틸 - 5 - 페닐카르바모일메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 9 - 브로모 - 6 - (O - 벤질 - N - 히드록시카르바모일메틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 9 - 브로모 - 5 - (2 - 피리딜카르바모일메틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 9 - 브로모 - 5 - (3 - 피리딜카르바모일메틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 9 - 브로모 - 5 - (4 - 피리딜카르바모일메틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 9 - 브로모 - 5 - (O - 메틸 - N - 히드록시카르바모일메틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 9 - 브로모 - 5 - (2 - 티아졸릴카르바모일메틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 9 - 브로모 - 5 - (2 - 시아노에틸카르바모일메틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 9 - 브로모 - 5 - (2 - 테트라졸릴카르바모일메틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 9 - 브로모 - 5 - (N - 히드록시 - 페닐카르바모일메틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 9 - 브로모 - 5 - (p - 시아노페닐카르바모일메틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 9 - 브로모 - 5 - (p - 카르바모일페닐카르바모일메틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 9 - 브로모 - 5 - (p - 트리플루오로메틸페닐카르바모일메틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 9 - 브로모 - 5 - (p - 아세틸아미노페닐카르바모일메틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 -〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 9 - 브로모 - 5 - (p - 메톡시카르보닐 - m - 클로로페닐카르바모일메틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 9 - 브로모 - 5 - (p - 카르복시 - m - 클로로페닐카르바모일메틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 9 - 브로모 - 5 - (p - 니트로페닐카르바모일메틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 9 - 브로모 - 5 - (o - 히드록시페닐카르바모일메틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 -〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 히드로클로라이드; 9 - 브로모 - 5 - (o - 아미노페닐카르바모일메틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 -〔1, 2, 3 - 데〕- 퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 9 - 브로모 - 5 - (p - 메톡시카르보닐메틸페닐카르바모일메틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕- 퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 9 - 브로모 - 5 - (p - 카르복시메틸페닐카르바모일메틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 -〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 트랜스 - 9 - 브로모 - 6 - 메틸 - 5 - (p - 술파모일페닐카르바모일메틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 트랜스 - 9 - 브로모 - 5 - (p - 에톡시카르보닐페닐카르바모일메틸) - 6 - 메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 트랜스 - 9 - 브로모 - 5 - (p - 카르복실페닐카르바모일메틸) - 6 - 메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 트랜스 - 9 - 브로모 - 5 - (o - 에톡시카르보닐페닐카르바모일메틸) - 6 - 메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 트랜스 - 9 - 브로모 - 5 - (o - 카르복시페닐카르바모일메틸) - 6 - 메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 9 - 브로모 - 5 - 메톡시카르보닐메틸 - 6 - 메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 9 - 브로모 - 5 - 카르복시메틸 - 6 - 메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 9 - 브로모 - 5 - 메틸 - 5 - 페닐카르바모일메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 9 - 브로모 - 5 - (p - 아미노페닐카르바모일메틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 9 - 브로모 - 5 - (p - 1 - 메톡시카르보닐에틸페닐카르바모일메틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 9 - 브로모 - 5 - (p - 1 - 카르복시에틸페닐카르바모일메틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 9 - 브로모 - 5 - (1 - 메톡시카르보닐에틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; (덜 극성) 9 - 브로모 - 5 - (1 - 메톡시카르보닐에틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; (더 극성) 9 - 브로모 - 5 - (1 - 카르복시에틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; (덜 극성) 9 - 브로모 - 5 - (1 - 카르복시에틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; (더 극성) 9 - 브로모 - 5 - (1 - 페닐카르바모일에틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; (덜 극성) 9 - 브로모 - 5 - (1 - 페닐카르바모일에틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; (더 극성) 9 - 브로모 - 5 - (2 - 벤즈이미다졸릴메틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 - 히드로클로라이드 ; 9 - 브로모 - 5 - (p - 톨릴카르바모일에틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 9 - 브로모 - 5 - 〔(o - 메톡시카르보닐메틸페닐) 카르바모일메틸〕- 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 9 - 브로모 - 5 - 〔(o - 카르복시메틸페닐) 카르바모일메틸〕- 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 9 - 브로모 - 5 - (p - tert - 부톡시카르보닐아미노메틸페닐 - 카르바모일메틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 9 - 브로모 - 5 - 〔(p - 아미노메틸페닐) 카르바모일메틸〕- 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 9 - 브로모 - 5 - (1 - 나프틸카르바모일메틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 9 - 브로모 - 5 - (8 - 퀴놀린카르바모일메틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 - 히드로클로라이드 ; 9 - 브로모 - 5 - (o - 카르바모일페닐카르바모일메틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 9 - 브로모 - 5 - (2 - 벤조티아졸릴카르바모일메틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 9 - 브로모 - 5 - (N, O - 디메틸 - N - 히드록시카르바모일메틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 9 - 브로모 - 5 - {〔p - 2 - 메톡시카르보닐 - (E) - 에테닐페닐〕카르바모일메틸} - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 9 - 브로모 - 5 - {〔p - 2 - 카르복시 - (E) - 에테닐페닐〕카르바모일메틸} - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 9 - 클로로 - 5 - 메톡시카르바모닐메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 9 - 클로로 - 5 - 카르복시메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 9 - 클로로 - 5 - 페닐카르바모일메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 9 - 시아노 - 5 - 메톡시카르보닐메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 시아노 - 5 - 카르복시메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 9 - 시아노 - 5 - 페닐카르바모일메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 9 - 요오도 - 5 - 카르복시메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 9 - 요오도 - 5 - 카르복시메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 5 - 메톡시카르보닐메틸 - 9 - 니트로 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 9 - 브로모 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 9 - 브로모 - 5 - 시아노메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 9 - 브로모 - 5 - 포밀 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ; 9 - 브로모 - 5 - 벤질아미노메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 히드로클로라이드 ; 및 그의 염 ; (역시 신규 삼환 퀴녹살린계에 사용된 번호매김은 하기 그림에 나타낸다.)
5,6 - 디히드로 - 1H - 피롤로〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
본 발명의 삼환 퀴녹살린디온은 경구투여를 위한 모는 정제, 환제, 캡슐제, 분제, 과립제, 현탁제, 또는 유제와 같은 통상의 약학적 제제 및 비경구 또는 직장내 투여를 위해 각각 무균의 비경구 용액 또는 좌약 등으로 제형될 수 있다. 정제와 같은 고형 조성물은, 활성성분을 락토오스 및 수크로스와 같은 통상의 약학적 담체, 옥수수 전분과 같은 결합제, 감자전분과 같은 붕괴제, 스테아르산 같은 윤활제, 또는 방부제와 혼합하여 통상적으로 제조될 수 있다. 비경구 투여를 위해, 활성 화합물을 물, 식염, 오일 또는 포도당 용액과 같은 생리적으로 허용가능한 약학적 담체에 용해시키거나 현탁하는데, 이것은 유화제, 안정화제, 삼투압에 영향을 미치는 염, 또는 필요한 경우 완충제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 투여범위는 환자의 특별한 병의 상태, 나이, 무게, 및 성별에 따라 널리 변할 수 있고 투여경로도 마찬가지이다. 전통적으로, 성인 환자에 대해 경구로의 효과적인 투여량은 1 - 1000 mg/하루의 범위, 바람직하게는 10 - 500 mg / 하루 인데 이것은 단일 투여 또는 다중 투여로 주어질 수 있다. 비경구 투여에 있어서는, 0.1 - 500 mg /하루 또는 더 적당히 3 - 100 mg / 하루 / 환자인 복용범위가 단일 투여 또는 단중 투여로 주어질 수 있다.
식 7에 나타낸 핵심 중간 화합물은 그 자체가 또한 본 발명의 목적 화합물인데, 하기 도식에서 보이는 바대로 제조할 수 있다.
(여기서, R3, R4, n 및 X는 상기에서 정의된 바이다.)
1) 식 2의 화합물은 -10∼30℃의 온도범위에서 염화메틸렌, 클로로포름, 테트라히드로푸란(THF), 및 메틸 아세테이트 등의 비활성 용매 중에 클로로글리옥살산 에틸과 반응하여 화합물 3으로 변환한다. 식 2의 화합물은 문헌에 기재된 방법으로 쉽게 제조할 수 있다.
예를 들면, 테트라히드로퀴놀린 - 2 - 카르복실산 메틸 에스테르는 메탄올 내에서 PtO2에 대해 퀴날딘산의 수소화 후에 주위 온도 ∼ 환류 온도 범위에서, 메탄올 중의 염화티오닐 처리를 하거나, 아세트산 중의 퀴날딘산 메틸에스테르의 직접적인 수소화로 편리하게 제조할 수 있다. 선택적으로 테트라히드로퀴놀린 - 2 - 카르복실산 메틸 에스테르는 퀴놀딘산 메틸 에스테르를 0℃ ∼ 실온의 메탄올 중에서 NiCl2와 소듐 보로하이드리드의 조합물을 사용하여 환원함으로써 제조할 수 있다. 화합물 2에 포함된 R1및/또는 R2- 치환 테트라히드로퀴놀린 - 2 - 카르복실산 메틸에스테르는 하기 순서로 제조할 수 있다 : a) 라이서트 반응후 가수분해를 사용해 카르복실기를 R1및/또는 R2- 치환 퀴놀린의 C - 2 위치에 도입할 수 있고(W. E. McEwen & R.L. Cobb, Revo, 55, 511 (1955)) ; b) 수득한 치환 퀴놀린 - 2 - 카르복실산은 메틸화되고, 후에 상기에 기재된 대응 테트라히드로퀴놀린 - 2 - 카르복실산 메틸 에스테르로 환원된다. R1및/또는 R2치환 퀴놀린은 상업적으로 입수가능하거나 스크라우프 반응(Skraup reaction)을 사용해서 쉽게 제조할 수 있다 (R.H.F. Manske & M. Kulka, Or g. Rect., 7, 59 (1953)). 비슷하게, 인돌린 - 2 - 카르복실산염 유도체 (n=0)는, 예를 들면 문헌〔J.L. Station et al., J. Med. Chom., 26, 1267 (1983)〕에서 개시된 방법에 따라 제조할 수 있다. R2가 수소가 아닐 때, 화합물 2는 부분입체 혼합물로 존재할 수 있다. 그러한 부분입체 이성질체는 통상적인 컬럼 크로마토그래피 법으로 순수한 이성질체로 편리하게 분리될 수 있다.
2) 화합물 3은 통상적인 방향 친전자성 치환법을 사용하여 화합물을 4로 전환된다 (참조 : Advanced Or ganic Chemistry, Jerry March ed., Chapter 13, 576). X=Br인 경우, 화합물 4는 또한 디메틸포름아미드(DMF) 중에서 N - 브로모숙신이미를 사용하여 화합물 3의 직정브롬화 시킨후, 에틸 클로로글리옥살레이트를 사용해서 아실화 시킴으로써 제조할 수 있다.
3) 화합물 4는 0℃ ∼ 주위 온도에서 용융질산, 0℃ ∼ 주위 온도에서 진한 황산중에 질산 또는 이소프로필 질산염, 주위온도 ∼ 환류온도에서 클로로포름 및 염화메틸렌 같은 할로겐화 용매중에서 삼불소 아세트산 무수물 및 질산 암모늄의 혼합시약 및 주위온도에서 클로로포름 및 염화메틸렌 같은 할로겐화 용매중에 사불화붕소산 니트로늄으로 처리하는 것을 포함한 통상적인 니트로화 조건으로 화합물 5로 전환될 수 있다.
4) 화합물 5 - 6의 환원적 환 폐쇄는, 메탄올, 에탄올 및 아세트산 같은 양성자성 용매중 또는 0℃ - 주위온도에서 아세톤, THF 및 DMF 같은 양성자성 용매중에서 수성 삼염화 티타늄에 의해 영향을 받는다. 염화 제1주석, 아연, 철 분말, 및 탄소상에 포르메이트 - 필라듐을 포함한 기타 환원제는 환 폐쇄에 사용될 수 있다.
5) 카르복실산 7은 6의 가수분해로 제조될 수 있다. 가수분해적 조건은 0∼50℃의 온도범위에서 메탄올, 에탄올 또는 THF 같은 양성자성 또는 비양성자성 용매 및 물의 혼합용매중에 수산화리튬, 수산화나트륨, 탄산 칼륨과 같은 수산화 또는 탄산 알칼리 금속을 사용한 처리, 주위온도∼100℃의 온도 범위에서 아세트산 또는 디옥산과 같은 양성자성 또는 비양성자성 용매중에 또는 1N ∼ 12N 염산 또는 5∼48% 브롬산과 같은 강산처리를 포함한다.
R2가 C - 2 위치에 붙은 식 2의 화합물은 하기에 기재된 경로로 제조될 수 있다.
(식중 R1, R2및 n은 상기에 기재되었다.)
1) 화합물 8은 2의 3으로 전환에서 기재된 것과 같은 통상적 아실화 조건을 사용하여 삼불소 아세트산 무수물을 갖는 대응 삼불소아세틸 유도체로 보호된다.
2) 삼불소 아세틸 유도체 9를 78℃, 디메틸에테르 및 THF 같은 비활성 용매 중에서 리튬 디이소프로필아미드 및 포타슘 헥사메틸디실라자이드 같은 강염기를 사용하여 탈수소화시키고, R2로 나타난 요오드로 처리하여 10을 제공한다.
3) 10의 산 가수분해는 C - 2 위치에 R2를 갖는 화합물을 생성하며, 이것은 그에 포함된다.
식 12로 나타내는 본 발명의 화합물은 하기에 보이듯이 2의 6으로서 전환에 사용된 것과 비슷한 순서에 따라 11로부터 제조할 수 있다.
(식중 R1, R2및 X는 상기에 정의한 바이다.)
화합물 11은 상업적으로 유용하거나 쉽게 제조된다. 예를 들면, 테트라히드로퀴놀린 유도체는 대응 퀴놀린 유도체의 PtO2에 대한 수소화 또는 소듐 보로하이드라이드 - NiCl2를 사용한 환원에 의해 수득한다.
인돌린 유도체는 예를 들면, 대응하는 o - 브로모에틸아닐린의 고리화 반응으로 제조된다.
R3R4NH (NH3포함), R4(R3O)NH, R3YNH, R3OH 또는 YOH로 표현되는 적당한 아민 또는 알콜을 사용한 카르복실산 7의 축합은 식 1의 치환제 W로서 - CONR3R4(-CONH2포함), CON(OR3)R4, -CONR3Y, 또는 -CO2Y 기를 각각 갖는 화합물을 제공한다. 축합은 0℃ ∼ 주위온도에서 DMF, THF 및 이염화메탄 같은 비활성 용매중에서 1 - 에틸 - 3 - (3′- 디메틸아미노프로필) 카르복시미드 - 히드록시벤조트리아졸, 이소부틸클로로포름산염 - 트리에틸아민 및 염화 N, N - 비스 (2 - 옥소 - 3 - 옥사졸리디닐) 포스핀 - 프리에틸아민과 같은 통상적 축합제의 존재하에 수행할 수 있다.
W가 -COR3기인 식 1의 화합물은 해당 N, O - 디메틸 히드록삼산염(-CONMeOMe)을 0℃ ∼ 주위온도의 THF 같은 비양성자성 용매중에서 그리냐드 시약 R3M gBr 또는 유기리튬 시약 R3Li(R3는 수소가 아님) 또는 이소부틸 알루미늄 하이드리드(-CHO 공급을 위해)와 반응시켜서 제조할 수 있다 (S. Nahm & S.M.Weinreb, Tetrahedron Lett., 22, 3819 (1981)).
N, O - 디메틸히드록삼산염은 해당 카르복실산을 N, O - 디메틸히드록실아민과 상기 기재된 대로 축합하여 쉽게 제조할 수 있다.
W가 -COR3기인 식 1의 화합물은 또한 치환체로서 -CH(OH)R3기를 갖는 해당 알콜을 PCC 및 데스 - 마틴 시약(Dess - Martin reagent) 같은 적절한 산화제를 사용하여 산화시킴으로써 제조할 수 있다.
W가 시아노기인 식 1의 화합물은 해당 아미드(W가 CONH2이다)를 주위온도 ∼ 약간 상승된 온도의 범위에서 POCl3같은 적당한 탈수화 시약을 사용하여 탈수화시켜서 제조할 수 있다. 아미드는 상기에 기재된 암모니아를 사용하여 7의 축합반응으로 제조할 수 있다.
W가 테트라졸릴기인 식 1의 화합물은 50∼80℃의 온도범위에서 DMF 같은 비양성자성 용매중에 소듐 아자이드를 사용하여 상기에서 제조된 해당 시아나이드를 반응시켜 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하는데에 또다른 핵심 중간체인 카르복실산 13은 하기에 기재된 통상의 탄소 - 확장 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
(여기서 R1, R2및 n은 상기 정의된 바와 동일하고, Q는 직쇄 또는 분지의 알킬렌을 나타낸다.)
식 13의 Q로서 -CH2- 기를 갖는 화합물 18은 하기 도식에 기재된 바에 따라 제조할 수 있다.
(여기서 R1, R2, n 및 X는 상기에 정의되었다.)
1) 화합물 2는 0℃ ∼ 환류온도에서 디에틸에테르 또는 THF와 같은 비활성 용매중에 리튬 알루미늄 하이드리드를 사용하여 해당 알콜로 환원된다.
2) 화합물 14는 두단계 경로로 15로 전환될 수 있다 : a) 0℃ ∼ 주위 온도에서 톨루엔 중에 또는 톨루엔 - 아세토니트릴의 혼합 용매중에 트리페닐 포스핀 - 아미다졸 - 요오드를 사용한 처리로 해당 요오드를 생성하고 b) 주위온도 ∼ 80℃ 근처의 온도에서 DMF 중에 시안화나트륨을 사용하여 요오드를 시아나이드로 대치하여 15를 제공한다.
3) 상승된 온도에서 12N 염산 같은 강산을 사용하여 화합물 15의 가수분해 후에 수득한 카르복실산을 메탄올 중의 염화티오닐로 메틸화시켜 화합물 16을 수득한다.
4) 16의 화합물 17로의 고리 폐쇄는 2의 6으로의 생성에서 기재된 바와 같이 수행한다.
6) 17의 가수분해는 6의 7로의 전환에서 보이는 바와 같이 18을 제공할 수 있다.
Q로서 분지의 알킬렌 -CH(CH2A2)-을 갖는 화합물 24는 하기도식에서 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다.
(여기서 R1, R2, n 및 X는 상기에서 정의된 것이며, A1은, 메틸 및 에틸을 포함한 적당한 알킬을 나타내고 A2는 수소 또는 A1을 나타낸다.)
예를 들어, 합성은 n이 1일 때 19로 시작될 수 있다. 화합물 19는 소듐 에톡사이드의 존재하에 에틸 아세테이트를 사용하여 해당 메틸 퀴놀린 - 2 - 카르복실산염 유도체의 클라이젠 축합 (Claisen condensation)으로 쉽게 입수가능해진다.
1) 화합물 19는 0℃ ∼ 주위 온도에서 THF 같은 비양성자성 용매 중에 NaH 및 포타슘 tert - 부톡시드 같은 염기로 탈양성자화 하고 A1l 또는 A1OTs로 처리하여 화합물 20을 생성한다.
2) 화합물 19 또는 20은 상승된 온도에서 12N 염산과 같은 강산으로 가수분해되어 화합물 21을 생성한다.
3) 아세트산과 에탄올 같은 양성자성 용매중에서 PtO2에 대한 화합물 21의 수소화는 직접적으로 중간체 22 (n=1)를 생성한다.
비슷하게, 인돌린 - 2 - 카르복실산 메틸 에스테르 유도체 3 (n=6)으로 시작하면, 에틸 아세테이트를 사용한 클라이젠 축합, A1l 또는 A1OTs를 사용한 알킬화, 산가수분해, 및 메탄올 중의 소듐보로하이드라이드를 사용한 연속적 환원의 경로는 22 (n=0)를 제공한다.
22의 23을 거친 카르복실산 24로의 변환은 14의 182의 전환에서 기재된 대로 수행할 수 있다.
Q로서 직쇄 또는 분지 알킬렌 -CH2CH(A2)- 기를 갖는 화합물 30은 하기 도식에서 나타낸 바로 제조할 수 있다 ;
(여기서 R1, R2, n, A2및 X는 상기에서 정의된 바이다.)
1) 화합물 14는 선택적으로 N - 아실화되어서 0℃에서 이염화메탄 같은 할로겐화 용매중 트리에틸아민 존재하에 먼저 염화 트리메틸실릴로 다음으로는 에틸 클로로글리옥살산염으로 연속 처리하여 25를 생성한다.
2) 화합물 25는 트리플루오로아세트산의 존재하에 염화메틸렌 중에서 데스 - 마틴 (Dess - Martin) 페리오디난을 사용하여 알데히드 26으로 산화된다 (D.B.Dess & J.C.Martin, J.Am. Chem. Soc., 113, 7277 (1991)).
3) 0℃ ∼ 주위 온도에서 THF 같은 비활성 용매중에 디에틸포스포노아세트산 에틸 에스테르 유도체의 음이온을 사용한 알데히드 26의 위티크 - 호너(Wittig - Horner) 반응은 27을 제공한다.
4) 올레핀 27은 에틸아세테이트 및 에탄올과 같은 비활성 용매중에서 활성탄 상의 팔라듐에 쉽게 수소화되어 29을 생성할 수 있다.
5) 28의 화합물 29 그리고 다시 30으로의 변환은 3의 6을 거친 7로의 전환에 기재된 것처럼 수행할 수 있다.
따라서, 상기에 설명된 반응을 이용하여, 식 13의 Q로서 목적하는 탄소원자수를 함유한 직쇄 또는 분지의 알킬렌기가 유용할 수도 있다.
카르복실산 7이 W가 CO2R3, CO2Y, CONR3R4, CONR3Y, CON(OR3)R4, COR3, CN, 또는 - 테트라졸릴기인 식 1의 화합물로 전환하는 것에 기재된 것과 동일한 방법으로, 식 13의 카르복실산은 W가 -Q-CO2R3, -Q-CO2Y, -Q-CONR3R4, -Q-CONR3Y, -QCON( OR3)R4, -Q-COR3-, -Q-CN, -Q- 테트라졸릴 등의 기인 식 1의 화합물을 제공할 수 있다.
W가 -CH2OH 기인 식 1의 화합물은 7로부터 제조할 수 있다. 즉, 0℃에서 THF 중에 7은 DMF 같은 비양성자성 용매중에서 1 - 에틸 - 3 - (3′-디메틸아미노프로필) 카르복시아미드 같은 축합제를 사용하여 N - 히드록시숙신이미드와 함께 축합한후 소듐 브로하이드라이드로 처리하여 식 1의 치환체 W가 -CH2OH 기인 알콜을 제공한다.
비슷하게, 식 1의 치환체 W가 -Q-CH2OH 기인 본 발명의 알콜은 식 13에 나타낸 카르복실산으로부터 수득할 수 있다.
메탄올 중에서 소듐 보로하이드를 사용한 식 1의 치환체 W로서 -COA3또는 -Q-COA3기를 갖는 케톤 및 알데히드의 환원은 또한 W로서 각각 -CH(OH)A3또는 -Q-CH(0H)A3기를 갖는 알콜을 제공한다. 식 1의 W로서 -COA3또는 -Q-COA3기를 갖는 화합물은 식 1의 W로서 -COR3또는 -Q-COR3기를 갖는 화합물의 합성에서 기재된 것과 동일한 방법으로 제조할 수 있는데, A3는 수소 또는 알킬기를 나타낸다.
상기에 있는 바와 같이, 식 32에 나타낸 알콜은 쉽게 입수가능하다.
(여기서 R1, R2, n, 및 X는 상기에서 정의된 바이고 Q2는 -CH2-, -Q-CH2-, -CH(A3)-, 및 -Q-CH(A3)- (Q 및 A3는 상기에 정의된 바이다)를 포함하는 직쇄 또는 분지의 알킬렌을 나타낸다).
이렇게 수득한 화합물 32의 히드록실기는 예를 들어 하기에 기재된 것과 같은 상법에 의해 각종 치환체로 상호 변환될 수 있다.
R3CO2H, YCO2H, R3OCOCO2H, R3COCO2H, 또는 R3R4NCOCO2H로 나타낸, 적당한 카르복실산을 갖는 본 발명의 알콜 32의 축합은 식 1의 W로서 -Q2-OCOR3, -Q2-OCOY, -Q2-OCOCO2R3, -Q2-OCOCOR3또는 OCOCONR3R4기를 갖는 해당 에스테르를 공급한다. 축합은 0℃ ∼ 주위온도에서 DMF, THF 및 이염화메탄과 같은 비활성 용매중에 1 - 에틸 - 3 - (- 3′- 디메틸아미노프로필) 카르복시미드 - 히드록시벤즈트리아졸, 이소부티르산 무수물 - 트리에틸아민 및 염화 N, N - 비스 (2 - 옥소 - 3 - 옥사졸리디닐) - 포스핀 - 트리에틸아민 같은 축합제의 존재하에서 수행할 수 있다. 선택적으로 상기와 동일한 에스테르는 주위온도에서 DMF, THF 및 이염화메탄 같은 비활성 용매중에서 트리에틸아민 같은 적당한 유기염기의 존재하에 알콜 32와 R3COCl, YCOCl, R3OCOCOCl, R3COCOCl, 또는 R3R4NCOCOCl로 표현되는 적당한 염화산을 반응시켜 제조할 수 있다.
주위온도 ∼ 상승된 온도에서 DMF, THF 및 이염화메탄과 같은 비활성 용매중에서 트리에틸아민 같은 적당한 유기염기의 존재하에 본 발명의 알콜 32와 R3NCO로 표현되는 적당한 이소시아네이트의 반응은 식 1의 W로서 -Q2-OCONHR3기를 갖는 해당 카르밤산염을 제공한다. 주위온도 ∼ 상승된 온도에서 DMF, THF 및 이염화메탄과 같은 비활성 용매중에서 트리에틸아민과 같은 적당한 유기염기의 존재하에 본 발명의 알콜 32와 R3R4NCOCl 또는 R3OCOCl로 표현되는 적당한 염화포름산염의 반응은 식 1의 로서 각각 -Q2-OCONR3R4또는 -Q2-OCO2R3기를 갖는 해당 카르밤산염과 탄산염을 제공한다.
식 32에 의해 표현되는 알콜류의 요오드 34 및 아민 31로의 상호 전환은 하기와 같이 달성된다.
(여기서 R1, R2, n, Q2, R3, R4및 X는 상기에서 정의된 바이다.)
예를 들면, 32가 THF 및 이염화메탄 같은 비활성 용매중에서, 트리에틸아민 같은 적절한 염기 존재하에 염화메탄술포닐과 반응하여 해당 메탄술폰산염이 되는데, 이것은 상승된 온도에서 DMF 같은 적당한 용매 중에서 요오드화 나트륨 같은 요오드와 금속처리로 요오드 34로 바뀐다.
식 1의 W가 -Q2-NR3R4기(-Q2-NHR3를 포함)인 화합물 32은 주위 ∼ 상승된 온도에서 트리에틸아민과 탄산칼륨과 같은 염기의 존재 혹은 부재하에 DMF 또는 THF같은 극성 용매중에서 34와, HNR3R4(H2NR3포함)의 반응으로 수득할 수 있다.
선택적으로, 메탄올 중에서 소듐 보로하이드라이드 또는 소듐 시아노보로하이드라이드를 사용하여 식 1의 W로서 -COA3또는 -Q-CO-A3기를 갖는 화합물과 HNR3R4(H2NR3포함)의 환원 아미노화는 또한 식 1의 W로서 -CH(A3)NR3N4또는 -Q-CH(A3)NR3R4기 (-CH(A4)NHR3또는 -Q-CH(A3)NHR3기 포함)를 갖는 화합물을 생성할 수도 있는데, 이것들은 식 31로 나타낸 화합물에 포함된다.
식 1의 W로서 -Q-NHR3기를 갖는 화합물 3에 포함되는 화합물을 R4CO2H, YCO2H, R4OCOCO2H, R4COCO2H, 또는 R4R5NCOCO2H로 표현되는 적당한 카르복실산과 축합하여 식 1의 W로서 -Q2-NR3COR4, -Q2-NR3COY, -Q2-NR3COCO2R4, -Q2-NR3COCOR4또는 -Q2-NR3COCONR4R5기를 각각 갖는 해당 아미드를 제공한다. 축합은 0℃ ∼ 주위온도에서 DMF, THF 및 이염화메탄 같은 비활성용매 중에서 1 - 에틸 - 3 - (3′- 디메틸아미노프로필) 카르복시미드 - 히드록시벤즈트리아졸, 이소부티르산 무수물 - 트리에틸아민 같은 축합제의 존재하에 수행될 수 있다. 선택적으로 상기와 동일한 아미드는 주위온도에서 DMF, THF 및 이염화메탄 같은 비활성 용매중에서 트리에틸아민 같은 적당한 유기염기의 존재하에 R4COCl, YCOCl, R4OCOCOCl, R4COCOCl, 또는 R4R5NCOCOCl로 표현되는 적당한 염화산을 아민 31과 반응시켜 제조할 수 있다.
주위온도 ∼ 상승된 온도의 DMF, THF 및 이염화메탄과 같은 비활성 용매중에서 트리에틸아민 같은 적당한 유기염기의 존재하에 화합물 31에 포함되고 식1의 W로서 -Q2-NHR3기를 갖는 화합물과 반응은 식 1.33의 W로서 -Q2-NR3CONHR4기를 갖는 해당하는 우레아를 제공한다.
주위온도 ∼ 상승된 온도에서 DMF, THF 및 이염화메탄과 같은 비활성 용매중에서 트리에틸아민과 같은 적당한 유기염기의 존재하에서 본 발명의 알콜 32와 R4R5NCOCl 또는 R4OCOCl로 표현되는 적당한 염화포름산염의 반응은 식 1의 W로서 각각 -Q2-NR3CONR4R5또는 -Q2-NR3CO2R4기를 갖는 해당하는 우레아 및 카르밤산염을 제공한다.
요오드 34의 합성에 있어서, 메탄술폰산염 제조법과 비슷하게, 알콜 34와 R3SO2Cl의 반응은 식 1의 W로서 -Q2-OSO2R3기를 갖는 해당 술폰산염을 제공할 수 있다. 비슷하게, 식 1의 W로서 -Q2-NHR3기를 갖는 화합물 31에 속하는 화합물과 R4SO2Cl의 반응을 또한 식 1의 W로서 -Q-NR3SO2R4기를 갖는 화합물을 제공한다.
요오드 34는 상승된 온도, THF 및 DMF 같은 극성용매 중에서 NaCN, P(OR3)3, R3ONa, R3SNa (HSNa 포함), R3SO2Na, HSO3Na, LiCl 또는 LiBr과 반응하여 각각 -Q2-CN, -Q2-PO(OR3)2, -Q2-OR3, -Q2-SR3, -Q2-SO2R3, -Q2SO3H, -Q2-Cl, 또는 -Q2-Br 기를 갖는 각종 화합물들로 전환될 수 있다.
요오드 34는 또한, 상승된 온도 THF 같은 극성 용매 중에서, 피페리딘 및 모폴린과 반응하여 각각 식 1의 W로서 -Q2-1-피페리디닐 또는 -Q2-1-모폴리닐과 같은 -Q2-복소환알킬기를 갖는 화합물로 교환될 수도 있다.
50∼80℃에서 DMF 중에 요오드 34를 포타슘 프탈이미드로 처리하여 식 1의 W로서 -Q2-프탈이미도 기를 갖는 화합물을 제공할 수 있다. 프탈이미도의 산 가수분해는 식 1의 W로서 -Q2-NH2기를 갖는 화합물을 제공한다. 산 가수분해 조건은 6N∼12N의 염산 또는 25∼48% 브롬산으로 50∼100℃의 온도에서 아세트산 또는 디옥산과 같은 양성자성 또는 비양자성 용매 중에서 처리하는 것을 포함한다.
선택적으로, W의 프탈이미도기는 합성 초기단계 분자중에 도입되어 하기에 보인 본 발명의 화합물을 생성하는데, 여기서 식 1의 W로서 -CH2-프탈이미도기를 갖는 화합물의 합성이 전통적으로 예시되었다.
(여기서 R1, R2, n,및 X는 상기에서 정의된 바이다.)
1) 화합물 14는 두단계 경로에 의해 33으로 전환될 수 있다 : a) 0℃ ∼ 주위온도에서 톨루엔 또는 톨루엔-아세토니트릴의 혼합 용매중에서 트리페닐포스핀 - 이미다졸 - 요오드로 처리하여 해당 요오드를 생성하고, b) 주위온도 ∼ 약 80℃에서 DMF 중에 포타슘 프탈이미드를 사용한 요오드의 프탈이미드로의 치환은 33을 제공한다. 선택적으로 3단계를 사용해서 그로부터 화합물 33을 제조할 수 있다 : a) 해당 아미드를 제공하기 위한, 메탄올 중에서 2의 암모니아 처리, b) 환류 온도, THF 중에서 수소화리튬 알루미늄을 사용한 아미드의 해당 일차 아민으로의 전환 및, c) 공비조건하 톨루엔 중에서, 디아민과 프탈산 무수물의 축합.
2) 33이 식 1의 W로서, -CH2- 프탈이미도기를 갖는 화합물로의 전환은 2가 6으로 전환할 때 기재된 대로 수행할 수 있다.
W가 술폭시드기 -Q2-SOR3인 식 1의 화합물은 해당 술피드 -Q2-SR3을 과산화수소 같은 적당한 산화제를 사용하여 산화시켜서 쉽게 제조할 수 있다. 또한, W가 술폰기 -Q2-SO2R3인 식 1의 화합물은 해당 술피드 -Q2-SR3또는 술폭시드 -Q2-SOR3를 m - 클로로퍼벤조산 같은 적당한 산화제를 사용하여 쉽게 제조할 수 있다.
W가 술폰산 기 -Q2-SO3H인 식 1의 화합물은 피리딘 존재하에 오염화인과 반응시켜서 식 1의 W로서 -Q2-SO2Cl을 갖는 해당 염화 술포닐로 전환시킬 수 있다. 트리에틸아민과 같은 염기 존재하, THF 및 이염화메탄과 같은 비활성 용매중에서 염화술포닐을 R3OH 또는 R3R4NH로 처리하여, 식 1의 W로서 술폰산염 -Q2-SO3R3또는 술폰아미드 -Q2-SO2NR3R4기를 갖는 화합물을 제공할 수 있다.
W가 -Q2- 복소아릴기 (또는 -Q2- 치환복소아릴)인 식 1의 화합물은 일반적으로 0℃ ∼ 주위온도에서 THF 및 디에틸에테르 같은 비활성 용매 중에서 요오드 34와 복소아릴 (또는 치환된 복소아릴) 구리산염 시약 또는 복소아릴 (또는 치환된 복소아릴) 그리냐드 - 브롬화 제1구리 혼합시약의 반응으로 합성될 수 있다. 이러한 조건하에서, 34 대신에 식 1의 W로서 -Q2-OTf 기를 갖는 트리플루오로메탄술폰산염이 사용될 수 있다. 트리플루오로메탄술폰산염은 -20 ∼ 0℃, THF 및 이염화메탄같은 비활성 용매중에서 트리에틸아민의 존재하에 34와 트리플루오로메탄술폰산 무수물을 반응시켜 제조할 수 있다.
식 1의 W기로서 -Q- 복소아릴기를 갖는 화합물의 다른 예로는, -Q-2-벤즈이미다졸기를 갖는 화합물의 합성이 기재되어 있다. 즉, 카르복실산 13과 오르소 - 페닐렌디아민의 축합후에, 염산같은 산 존재하 THF 등의 비활성 용매중에서 가열하여 식 1의 W로서 -Q-2-벤즈이미다졸릴기를 갖는 해당 벤즈이미다졸릴 유도체를 생성한다.
식 1의 W로서 -Q-테트라졸릴기를 갖는 화합물은 또한 W가 복소아릴알킬인 식 1의 화합물에 포함되는데, 이것의 합성은 상기에 기재되어 있다.
X가 Br인 식 1의 화합물은 X의 Br 치환체가, Cl, l, CN, CH3및 CF3와 같은 각종 치환체로 CuCl - 디메틸술폭시드 - 150℃, CuCl - Kl - 헥사메틸인 트리아미드 - 150℃, CuCN - 디메틸술폭시드 - 150℃, 메틸구리산염 - THF - 0℃, 및 CF3COONa - Cul - N - 메틸 - 피롤리돈 - 160℃ 등의 각각의 조건하에서 쉽게 치환된다. 식 1의 X의 Br 치환체는 메탄올중 Pd/C를 사용하여 촉매 수소화로 탈브롬화하고 전에 명시한 표준 니트로화하여 NO2치환체로 치환할 수 있다.
상기에 기재한 방법에 따라, 본 발명의 화합물은, 라세미 형태로 제조될 수 있다. 그러나, 본 발명의 화합물은 합성시에 적절한 라세미 중간체 또는 본 발명의 화합물 자체를 용해하여 에난시오머의 순수한 형태로 수득할 수 있다. 분할은 염기성 부분과 (+) - 타타르산 같은 광학적으로 순수한 산을 갖는 화합물의 염 - 형성 및 산부분과 퀴닌 및 퀴니딘 같은 광학적으로 순수한 아민을 갖는 화합물의 염 - 형성후, 분별 재결정 및 원료 화합물의 재생을 포함한다. 분할기술은 또한 카르복실산염, 아민, 또는 알콜을 함유한 화합물과 키랄보조제의 아미드 또는 에스테르 형성후 보조제의 크로마토그래피 분리 및 제거를 포함한다.
본 발명에서 특정 화합물은 상기에 기재된 합성기간동안, 필요 또는 희망에 의해서 통상의 보호 - 탈보호 기술을 사용하여 수득할 수 있다. 이러한 기술은 문헌〔T.W.Greene, Protective Groups in Or ganic Synthesis, John Wiley & Sons, 1981〕에 기재되어 있다.
본 발명의 퀴녹살린디온을 〔3H〕MK-801 및 〔3H〕글리신이 새앙쥐뇌 시냅시스막 표본에 결합하는 것을 강하게 금지하고 이것은 이러한 화합물들이 NMDA (N- 메틸 - D - 아스파르트산염) 수용체의 스트리키닌 - 불감 글리신 조절자리에 강력한 길항체임을 명시한다 (참조 : A.C.Foster, et al., Mol. Pharmacol., 41, 914 (1992)). 퀴녹살린디온류의활성은 하기에 예시한 바와 같이 〔3H〕MK-801 및 〔3H〕글리신 결합 방해 연구로 측정된다.
〔3H〕글리신 결합연구
조 새앙쥐 뇌 시냅시스 막 표본을 50mM 트리스 아세테이트(pH 7.4)를 사용하여 30분간 50,000×g에서 원심분리하여 세 번 세척한다. 수득한 펠렛을 0.23M 수크로스 용액에 현탁하고 -80℃에서 저장한다. 결합 연구를 위해, 냉동된 현탁물을 용해하여 2℃에서 10분간 0.08% 트리톤 × -100으로 처리하고, 상기 언급된 원심분리법으로 두 번 세척한다. 이렇게 표본된 시냅시스 막 (ca. 150 200μg 단백질)을 50mM 트리스 아세테이트 (pH 7.4) 중에서 10분간 2℃로 10nM〔3H〕글리신 (40 Ci/mmol)과 시험 화합물 (10μg/mL ∼ 1ng/mL)을 사용해서 배양한다. 이 배양은 와트만 GF/B 글래스 필터를 사용한 흡인 여과로 종결된다. 필터 상에서 막에 결합한 방사성은 신틸레이션 카운팅으로 측정한다. 비 - 특정 결합은 0.1mM D - 세린의 존재하에 배양 조건하에서 측정된 방사성으로 계산한다. 〔3H〕글리신 결합은 0.1mM 스트리키닌의 첨가로 억제되지 않는다.
〔3H〕MK - 801 결합 연구
조 냉동 새앙쥐 뇌 막 표본을 용해시키고, 50mM 트리스 아세테이트 (pH 0.4)를 사용하여 30분간 50,000×g에서 원심분리하여 한번 세척한다. 수득한 펠렛 (ca. 200∼300μg 단백질)을 5nM〔3H〕MK-801 (29,4 Ci/mmol) 및 시험 화합물 (10μg /mL ∼ 100ng/mL)로 50mM 트리스 아세테이트 (pH 7.4) 중에서 30분간 30℃로 배양시킨다. 배양은 와트만 GF/B 글래스필터를 사용한 흡인여과로 종결된다. 필터상에서 막에 결합한 방사능은 신틸레이션 카운팅으로 측정한다. 비 - 특정 결합은, O.1mM - 801의 존재하에 배양조건하에서 측정된 방사성으로 계산한다.
[본 발명 수행에 최적 조건]
본 발명 화합물의 제조는 하기 실시예로 구체화되지만 여기에 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
8 - 브로모 - 5, 6 - 디히드로 - 1H - 피롤로〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
1) N - 에톡살릴인돌린
이염화메탄 (30ml) 중의 인돌린 (2.0g, 16.8 mmol) 및 트리에틸아민 (5ml) 용액에 에틸 클로로옥살산염 (2.3ml, 20.1 mmol)을 0℃에서 천천히 가한다. 이 혼합물을 0℃에서 10분간 교반하고, 실온에서 1시간 더 교반한다. 소금물을 첨가하고, 유기층을 분리한다. 유기층을 묽은 염산 수용액, 그리고 소금물로 연속 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 농축하여 4.0g의 N - 에톡살릴인돌린 (100%)을 수득한다 :
1H NMR (270MHz, CDCl3) δ 8.18(dd, 1H, J=8.1Hz), 7.22(m, 2H), 7.10(dd, 1H J=8.1Hz), 4.38(q, 2H, J=7Hz), 4.22(t, 2H, J=8Hz), 3.20(t, 2H, J=8Hz), 1.40 (t, 3H, J=7Hz).
2) 5 - 브로모 - N - 에톡살릴인돌린
0℃에서 브롬 (1.43mL, 27.7 mmol)을 이염화메탄 (40ml) 중의 N - 에톡살릴인돌린 (4g, 18.3 mmol) 및 철분(0.40g) 혼합물에 첨가한다.
혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하고 여과한다. 여액을 티오황산나트륨 수용액으로 세척하고, 소금물로 더 세척한 후, 황산 마그네슘으로 건조시키고 농축시켜 5 - 브로모 - N - 에톡살릴인돌린 (95%)를 수득한다 :
1H NMR (270MHz, CDCl3) δ 8.07(d, 1H, J=1Hz), 7.35(dd, 2H J=8.1Hz), 4.38(q, 2H, J=7Hz), 4.27(t, 2H, J=8Hz), 3.20(t, 2H, J=8Hz), 1.41(t, 3H, J=7Hz).
3) 5 - 브로모 - 7 - 니트로 - N - 에톡살릴인돌린
0℃에서 질산 이소프로필 (1.87mL, 18.5 mmol)을 진한 황산 중의 5 - 브로모 - N - 에톡살릴인돌린 (5.23g, 17.5 mmol)의 용액에 천천히 첨가한다. 혼합물을 0℃에서 1시간 교반하고, 물과 분쇄된 얼음의 혼합물에 붓는다. 혼합물을 아세트산에틸로 추출하고 유기층을 소금물로 세척, 황산마그네슘으로 건조 및 농축한다. 조 잔여물은 실리카겔크로마토그래피로 정제하여 5 - 브로모 - 7 - N - 에톡살릴인돌린 (83%) 5.02g을 수득한다 :
1H NMR (270MHz, CDCl3) δ 7.91(d, 1H, J=8Hz), 7.62(d, 1H J=1Hz), 4.39(t, 2H, J=8Hz), 4.38(q, 2H, J=7Hz), 3.22(t, 2H, J=8Hz), 1.39(t, 3H, J=7Hz).
4) 8 - 브로모 - 5, 6 - 디히드로 - 1H -피롤로〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
20% 삼염화티탄 (31ml, 40.8 mmol) 수용액을 THF (50 mL), 물 (10 mL), 및 아세트산 (10 mL)의 혼합물 중의 5 브로모 - 7 - 니트로 - N - 에톡살릴인돌린 (2.0g, 5.83 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 생성된 침전을 여과로 수입하고, 묽은 염산 수용액으로 세척한 후, 증류수로 세척하고 진공중에서 건조하여 표제 화합물 (50%)의 772 mg을 수득한다 :
융점 > 300℃ ;1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 11.91(bs, 1H), 7.21(d, 1H, J=1Hz), 7.02(d, 1H J=1Hz), 4.22(t, 2H, J=7Hz), 3.32(t, 3H, J=7Hz).
[실시예 2]
8 - 브로모 - 5 - 메톡시카르보닐 - 5, 6 - 디히드로 - 1H - 피롤로〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
2 - 메톡시카르보닐인돌린으로 시작하여 실시예 1에서 지정한 경로를 따라 표제 화합물을 제조한다 :
융점 266.5 ∼267.5℃ (분해)
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.11(bs, 1H), 7.24(d, 1H, J=1Hz), 7.09(d, 1H J=1Hz), 5.31(dd, 1H, J=11.5Hz), 3.79(dd, 1H, J=17.11Hz), 3.73(s, 3H), 3.39(dd, 1H, H=17.5Hz).
[실시예 3]
8 - 브로모 - 5 - 카르복시 - 5, 6 - 디히드로 - 1H - 피롤로〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
THF (5 mL) 및 메탄올 (5 mL)의 혼합물 중의 8 - 브로모 - 5 - 메톡시카르보닐 - 5, 6 - 디히드로 - 1H - 피롤로〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온(256 mg, 0.76 mmol) 용액에 1N NaOH (2.5 mL) 수용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한다. 1N HCl 수용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 Ca. 5ml로 농축하였다. 생성된 침전을 여과로 수집하고, 증류수로 세척하고 진공중에서 건조하여 256mg의 표제 화합물(콴트)을 수득한다.
융점 256℃ (분해)
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 13.45(bs, 1H), 12.09(s, 1H), 7.22(d, 1H, J=1Hz), 7.08(d, 1H J=1Hz), 5.18(dd, 1H, J=11, 4Hz), 3.79(dd, 1H, J=17, 11Hz), 3.33(dd, 1H, H=17, 4Hz).
[실시예 4]
8 - 브로모 - 5 - 프탈이미도메틸 - 5, 6 - 디히드로 - 1H - 피롤로〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
1) 2 - 카르바모일인돌린
실온에서 메탄올 (230 mL) 중의 2 - 메톡시카르보닐인돌린 (22.733g, 0.128 mmol)의 용액을 NH3로 용액이 포화될 때까지 NH3기체를 주입한다. 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한다. 형성된 침전을 수집, 메탄올로 세척 후 진공에서 건조하여 17.78g의 2 - 카르바모일인돌린(85%)을 수득한다 :
1H NMR (270MHz, CDCl3) δ 7.30(bs, 1H), 7.11(bs, 1H), 7.01(d, 1H, J=7Hz), 6.93(dt, 1H J=1, 7Hz), 6.56(m, 2H), 5.87(bs, 1H), 4.12(dd, 1H, J=10, 8Hz), 3.25(dd, 1H, J=16, 10Hz), 2.93(dd, 1H, J=16, 8Hz).
2) 2 - 아미노메틸인돌린
THF (700 mL) 중의 2 - 카르바모일인돌린 (17.0g, 0.105mol)의 현탁액을 THF (200 mL)중의 LiAlH4(6.0g, 0.157mol)의 현탁액에 50분간에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 5시간 동안 환류하고, LiAlH4(6.0g)을 더 첨가한다. 환류를 6시간동안 부가적으로 계속하고, 혼합물을 얼음조로 냉각한 후에 10% THF 수용액으로 처리한다. 1N NaOH 수용액을 첨가하고 혼합물을 디에틸에테르와 THF의 혼합물로 추출한다. 유기층을 물과 소금물로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고 농축하여 13.91g의 2 - 아미노메틸인돌린 (90%)을 수득한다.
1H NMR (270MHz, CDCl3) δ 7.11(dd, 1H, J=7, 1Hz), 7.01(dt, 1H, J=1, 7Hz), 6.68(dt, 1H, J=1, 7Hz), 6.61(d, 1H, J=7Hz), 3.84(m, 1H), 3.11(dd, 1H, J=16, 9Hz), 2.86(dd, 1H, J=13, 5Hz), 2.70(m, 2H).
3) 2 - 프탈이미도메틸인돌린
톨루엔 (600 mL) 중의 2 - 아미노메틸인돌린 (6.0g, 40.48 mmol) 및 프탈산 무수물(6.30g, 42.51 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 환류할 때, 반응중 생성된 물은 Dean - Stark 기구를 사용하여 공비증류로 제거한다. 혼합물을 농축하여 조 2 - 프탈이미도메틸인돌린 (11.84g)을 수득하는데, 이것은 더 이상의 정제없이 다음 단계에 사용된다.
1H NMR (270MHz, CDCl3) δ 7.82(m, 2H), 7.71(m, 2H), 7.03(d, 1H, J=7Hz), 6.95(dt, 1H, J=1, 7Hz), 6.61(m, 2H), 4.19(m, 1H), 3.86(d, 2H, J=6Hz), 3.18(dd, 1H, J=16, 9Hz), 2.93(dd, 1H, J=16, 6Hz).
4) 8 - 브로모 - 5 - 프탈이미도메틸 - 5, 6 - 디히드로 - 1H - 피롤로〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
표제 화합물은 실시예 1에서 기재된 경로로 2 - 프탈이미도메틸인돌린에서 제조된다 :
융점 267℃ (분해)
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 11.91(s, 1H), 7.83(bs, 4H), 7.15(d, 1H, J=1Hz), 6.99(d, 1H, J=1Hz), 5.13∼5, 25(m, 1H), 4.07(dd, 1H, J=14, 6Hz), 3.99(dd, 1H, J=14, 5Hz), 3.50(dd, 1H, J=17, 10Hz), 3.11(dd, 1H, J=17, 3Hz).
[실시예 5]
8 - 브로모 - 5 - 벤질카르보닐 - 5, 6 - 디히드로 - 1H - 피롤로〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
0℃에서 1 - 에틸 - 3 - (3′- 디메틸아미노프로필) - 카르보디이미드 (164mg, 1.06 mmol) 및 N - 히드록시벤즈트리아졸 (162mg, 1.06 mmol)을 DMF(3 mL) 중의 8 - 브로모 - 5 - 카르복시 - 5, 6 - 디히드로 - 1H - 피롤로〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (300mg, 0.96 mmol) 및 벤질아민 (114mg, 1.06 mmol)의 용액에 첨가한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 0.1N HCl 수용액을 첨가한다. 생성된 침전을 여과로 수집하고, 증류수로 세척한 후 진공중에서 건조하여 384mg의 표제 화합물(99%)을 수득한다 :
융점 152.5 ∼ 153℃
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.01(s, 1H), 11.52(t, 1H, J=5.6Hz), 7.34(m, 5H), 7.21(d, 1H, J=1Hz), 7.07(d, 1H, J=1Hz), 5.17(dd, 1H, J=17, 10Hz), 4.32(d, 2H, J=5.6Hz), 3.74(dd, 1H, J=17, 10Hz), 3.20(dd, 1H, J=17, 5Hz).
[실시예 6]
8 - 브로모 - 5 - (2 - 페닐에틸카르바모일) - 5, 6 - 디히드로 - 1H - 피롤로〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
실시예 5에서 기재된 것과 비슷한 방법으로, 8 - 브로모 - 5 - 카르복시 - 5, 6 - 디히드로 - 1H - 피롤로〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (300mg, 0.96 mmol) 및 β - 페네틸아민 (133μL, 1.061 mmol)을 가지고 수행하여 표제 화합물(96%)의 383mg을 수득한다.
융점 246 ∼ 249℃
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.01(s, 1H), 8.41(t, 1H, J=5.6Hz), 7.25(m, 5H), 7.22(d, 1H, J=1Hz), 7.07(d, 1H, J=1Hz), 5.07(dd, 1H, J=10, 5Hz), 3.65(dd, 1H, J=17, 10Hz), 3.30(dt, 2H, J=5.6, 7Hz), 3.04(dd, 1H, J=17, 5Hz), 2.71(t, 2H, J=7Hz).
[실시예 7]
8 - 브로모 - 5 - (페닐에틸카르바모일) - 5, 6 - 디히드로 - 1H - 피롤로〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
실시예 5에서 기재된 것과 비슷한 방법으로 8 - 브로모 - 5 - 카르복시 - 5, 6 - 디히드로 - 1H - 피롤로〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (300mg, 0.96 mmol) 및 아닐린 (97μL, 1.061 mmol)을 가지고 수행하여 274g의 표제 화합물(74%)을 수득한다.
융점 > 300℃
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.09(s, 1H), 10.45(s, 1H), 7.59(d, 2H, J=7.5Hz), 7.34(t, 2H, J=7.5Hz), 7.23(d, 1H, J=1Hz), 7.10(t, 1H, J=7.5Hz), 7.07(d, 1H, J=1Hz), 5.31(dd, 1H, J=10, 5Hz), 4.32(d, 2H, J=5.6Hz), 3.78(dd, 1H, J=17, 10Hz), 3.35(dd, 1H, J=17, 5Hz).
[실시예 8]
8 - 브로모 - 5 - 아미노메틸 - 5, 6 - 디히드로 - 1H - 피롤로〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 히드로클로라이드
아세트산 (6 mL) 및 진한 HCl (6 mL)의혼합물 중에 8 - 브로모 - 5 - 프탈이미도메틸 - 5, 6 - 디히드로 - 1H - 피롤로〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (100 mg) 용액을 4.5 시간동안 환류하고 농축한다. 잔여물을 소량의 메탄올을 함유한 염화메틸렌으로 분쇄한다. 침전을 여과로 수집 염화메틸렌으로 수세하고 진공에서 건조하여 60mg의 표제 화합물 (60%)을 수득한다 :
융점 268℃ (분해)
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 11.98(s, 1H), 8.07(br, 3H), 7.23(d, 1H, J=1Hz), 7.07(d, 1H, J=1Hz), 5.02 ∼ 5.12(m, 1H), 3.56(dd, 1H, J=17, 10Hz), 3.28 ∼ 3.48(m, 2H), 3.11(dd, 1H, J=17, 3Hz).
[실시예 9]
8 - 브로모 - 5 - 메톡시카르보닐메틸 - 5, 6 - 디히드로 - 1H - 피롤로〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 히드로클로라이드
1) 2 - 히드록시메틸인돌린
실온에서 THF 260 mL 중의 2 - 메톡시카르보닐인돌린 (10.85g, 0.0613mol)을 THF (100 mL) 중의 LiAlH4(4.65g, 0.122mol)의 현탁액에 적가한다. 혼합물을 3.5 시간동안 환류한 후에 과잉시약은 THF 수용액의 첨가로 분해된다. 혼합물에 1N의 NaOH 수용액 (50 mL), 물 (100 mL), 및 디에틸에테르 (100 mL)를 연속적으로 첨가한다. 유기층을 분리, 소금물로 세척, 황산 마그네슘으로 건조후 농축하여 8.77g의 2 - 히드록시메틸인돌린(96%)을 수득한다.
1H NMR (270MHz, CDCL3) δ 7.08(d, 1H, J=7Hz), 7.02(t, 1H, J=7Hz), 6.71(t, 1H, J=7Hz), 6.64(d, 1H, J=7Hz), 4.02(m, 1H), 3.70(dd, 1H, J=11, 4Hz), 3.56(dd, 1H, J=11, 7Hz), 3.09(dd, 1H, J=16, 9Hz), 2.81(dd, 1H, J=16, 8Hz).
2) 2 - 시아노메틸인돌린
0℃에서 톨루엔 (500 mL) 중의 2 - 히드록시메틸인돌린 (7.77g, 52.08 mmol), 이미다졸(8.86g, 130.2 mmol), 트리페닐포스핀(34.15g, 130.2 mmol)의 혼합물에 아세토니트릴(100 mL) 중의 요오드(26.44g, 104.16 mmol)를 첨가한다. 혼합물을 10분간 교반하고 물을 첨가한다. 유기층을 분리, 소금물로 세척, 황산 마그네슘으로 건조후에 농축한다. 잔여물을 디에틸에테르로 분쇄하고, 불용성 고형질은 여과로 제거한다. 여액을 농축하여 조 2 - 요오드메틸인돌린을 수득한다. 조 2 - 요오드메틸인돌린을 DMF (130 mL)에서 용해시키고, KCN(4.07g, 62.5 mmol)을 첨가한다. 혼합물을 12시간동안 80℃에서 가열하고, KCN(4.07g)의 첨가후에 가열을 5시간 더 계속 행한다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액에 붓고, 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 소금물로 세척, 황산 마그네슘으로 건조후에 농축한다. 잔여물은 3:1 ∼ 2:1의 헥산 / 에틸아세테이트를 사용하여 실리카겔크로마토그래피로 정제하여 3.04g의 2 - 시아노메틸인돌린(37%)을 수득한다 :
1H NMR (270MHz, CDCl3) δ 7.03(m, 2H), 6.77(t, 1H, J=7Hz), 6.54(t, 1H, J=7Hz), 4.42(m, 1H), 4.13(bs, 1H), 3.07(m, 1H), 2.81(dt, 1H, J=16, 4Hz), 2.22(m, 2H).
3) 2 - 메톡시카르보닐메틸인돌린
농축 HCl (15mL) 중의 2 - 시아노메틸인돌린 (2.95g, 18.65 mmol)의 용액을 1시간동안 환류하고, 혼합물을 진공중에서 농축한다. 0℃에서 잔여물을 메탄올(50 mL)에 녹이고 염화티오닐(2.5 mL, 33.99 mmol)을 천천히 첨가한다. 혼합물을 50℃에서 2.5시간 동안 가열하고, 용매는 진공중에 제거하였다. 잔여물을 에틸아세테이트와 포화 중탄산나트륨수용액에 분산시키고, 유기층을 분리, 소금물로 세척, 황사마그네슘으로 건조후에 2.22g의 2 - 메톡시카르보닐메틸인돌린(62%)을 수득한다 :
1H NMR (270MHz, CDCl3) δ 6.99(t, 1H, J=7.6Hz), 6.95(d, 1H, J=7.6Hz), 6.64(td, 1H, J=7.6, 1Hz), 6.58(d, 1H, J=7.6Hz), 4.35(bs, 1H), 4.03(dd, 1H, J=8.9, 4Hz), 3.77(s, 3H), 2.74∼2.82(m, 2H), 2.22∼2.33(m, 1H), 1.93∼2.06(m, 1H).
4) 8 - 브로모 - 5 - 메톡시카르보닐메틸 - 5, 6 - 디히드로 - 1H - 피롤로〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
2 - 메톡시카르보닐메틸인돌린으로 출발하여 실시예 1에서 제시한 경로로 표제 화합물을 수득한다 :
융점 244.5 ∼ 248℃ (분해)
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.26(s, 1H), 7.21(s, 2H), 5.29∼5.35(m, 1H), 3.70(s, 3H), 2.87(dm, 1H, J=18Hz), 2.60(dm, 1H, J=14Hz), 2.46(m, 1H, J=14Hz), 2.00∼2.16(m, 1H).
[실시예 10]
8 - 브로모 - 5 - 카르복시메틸 - 5, 6 - 디히드로 - 1H - 피롤로〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 ;
8 - 브로모 - 5 - 메톡시카르보닐메틸 - 5, 6 - 디히드로 - 1H - 피롤로〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (680mg, 2.01 mmol)의 가수분해는 실시예 3에서 기재된 대로 수행하여 640mg의 표제 화합물(98%)를 수득한다.
융점 265℃ (분해)
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 13.68(br, 1H), 12.23(s, 1H), 7.20(s, 2H), 5.19∼5.25(m, 1H), 2.88(dm, 1H, J=18Hz), 2.63(dm, 1H, J=14Hz), 2.43(m, 1H, J=14Hz), 1.96∼2.12(m, 1H).
[실시예 11]
8 - 브로모 - 5 - 카르바모일메틸 - 5, 6 - 디히드로 - 1H - 피롤로〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
트리에틸아민(64 mL, 0.461 mmol)의 존재하에 DMF(2 mL) 중의 8 - 브로모 - 5 - 카르복시메틸 - 5, 6 - 디히드로 - 1H - 피롤로〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (100mg, 0.308 mmol)의 용액에 -20℃에서 클로로포름산 이소부틸 (44μL, 0.338mmol)을 첨가한다. 10분간 교반한후에 28% 암모니아 수용액을 (94μL, 1.538 mmol) 첨가한다. 교반을 30분간 실온에서 계속하고, 0.1N 염산 (20 mL)을 첨가한다. 생성된 침전을 여과로 수집하고 물로 세척하여 다시 중탄산나트륨 수용액에 현탁한다.
현탁액을 1N 염산첨가로 pH 7.0으로 조절을 하고 2:1 에틸아세테이트 / THF로 추출한다. 유기층을 소금물로 세척하고, 염화마그네슘으로 건조하고 농축한다. 잔여고형질을 아염화메탄으로 세정하여 14mg의 표제화합물(14%)을 수득한다 :
융점 > 300℃
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.10(bs, 1H), 7.66(s, 1H), 7.29(s, 1H), 7.17(s, 2H), 5.04∼5.10(m, 1H), 2.80(dm, 1H, J=18Hz), 2.58(dm, 1H, J=14Hz), 2.41(m, 1H, J=14Hz), 1.85∼2.00(m, 1H).
[실시예 12]
8 - 브로모 - 5 - 페닐카르바모일메틸 - 5, 6 - 디히드로 - 1H - 피롤로〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
실시예 5에서 기재된 것과 비슷한 방법으로 8 - 브로모 - 5 - 카르복시메틸 - 5, 6 - 디히드로 - 1H - 피롤로〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (130mg, 0.40 mmol) 및 아닐린 (40μL, 0.44 mmol)을 가지고 수행하여, 82mg의 표제 화합물(51%)를 수득한다.
융점 186℃ (분해)
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.23(s, 1H), 10.34(s, 1H), 7.55(d, 2H, J=8Hz), 7.32(t, 2H, J=8Hz), 7.22(s, 2H), 7.07(t, 1H, J=8Hz), 5.30∼5.36(m, 1H), 2.86(dm, 1H, J=18Hz), 2.75(dm, 1H, J=14Hz), 2.62(m, 1H, J=14Hz), 2.02∼2.18(m, 1H).
[실시예 13]
8 - 브로모 - 5 - 벤질카르바모일메틸 - 5, 6 - 디히드로 - 1H - 피롤로〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
실시예 5에서 기재된 것과 비슷한 방법으로 8 - 브로모 - 5 - 카르복시메틸 - 5, 6 - 디히드로 - 1H - 피롤로〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (130mg, 0.40 mmol) 및 벤질아민 (48μL, 0.44 mmol)을 가지고 수행하여, 82mg의 표제 화합물(51%)를 수득한다.
융점 252℃ (분해)
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.13(s, 1H), 8.69(t, 1H, J=6Hz), 7.18∼7.34(m, 5H), 7.20(s, 2H), 5.16∼5.22(m, 1H), 4.27(d, 2H, J=6Hz), 2.80(dm, 1H, J=18Hz), 2.55(dm, 1H, J=14Hz), 2.46(m, 1H, J=14Hz), 1.87∼2.03(m, 1H).
[실시예 14]
8 - 브로모 - 5 - (N′- 페닐우레이도메틸) - 5, 6 - 디히드로 - 1H - 피롤로〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
DMF (2ml) 중에 8 - 브로모 - 5 - 아미노메틸 - 5, 6 - 디히드로 - 1H - 피롤로〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 염화수소 (134mg, 0.405 mmol), 트리에틸아민 (136μL, 0.972 mmol) 및 이소시안산 페닐(53μL, 0.486 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 교반하고 0.1N 염산(20 mL)을 첨가한다. 형성된 침전을 여과로 수집하고, 증류수로 세척하고 진공중에 건조한다. 침전을 소량의 메탄올을 함유한 이염화탄소로 세정하여 79mg의 표제 화합물(47%)를 수득한다.
융점 175∼179℃ (분해)
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 11.93(bs, 1H), 8.31(s, 1H), 7.31(d, 2H, J=8Hz), 7.19(s, 1H), 7.18(t, 2H, J=8Hz), 7.01(s, 1H), 6.87(t, 1H, J=8Hz), 6.42(t, 1H, J=6Hz), 4.86∼4.95(m, 1H), 3.63∼3.75(m, 2H), 3.45(dd, 1H, J=17.10Hz), 3.19(dd, 1H, J=17, 4Hz)
[실시예 15]
8 - 브로모 - 5 - 벤조일아미노메틸 - 5, 6 - 디히드로 - 1H - 피롤로〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
DMF (6ml) 중에 8 - 브로모 - 5 - 아미노메틸 - 5, 6 - 디히드로 - 1H - 피롤로〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 염화수소 (134mg, 0.405 mmol), 트리에틸 아민 (124μL, 0.892 mmol), 벤조산 (54mg, 0.446 mmol), 1 - 에틸 - 3 - (3′- 디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 (69mg, 0.446 mmol), 및 N - 히드록시벤조트리아졸 (68mg, 0.446 mmol)의 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고 0.1N 염산(20ml)을 첨가한다. 형성된 침전을 여과로 수집하고, 증류수로 세척하고 진공중에 건조하여 87mg의 표제 화합물(52%)를 수득한다.
융점 180 ∼ 182℃ (분해)
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 11.86(s, 1H), 8.56(t, 1H, J=6Hz), 7.34∼7.54(m, 5H), 7.12(s, 1H), 7.17(s, 2H), 4.96∼5.06(m, 1H), 3.90∼4.00(M, 1H), 3.72∼3.82(m, 1H), 3.43(dd, 1H, J=17, 10Hz), 3.19(dd, 1H, J=17.3Hz).
[실시예 16]
8 - 브로모 - 5 - (N - 히드록시카르바모일메틸) - 5, 6 - 디히드로 - 1H - 피롤로〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
트리에틸아민 (64μL, 0.461 mmol)의 존재하에 DMF (2 mL) 중에 8 - 브로모 - 5 - 카르복시메틸 - 5, 6 - 디히드로 - 1H - 피롤로〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (100mg, 0.308 mmol)의 용액에 클로로포름산 이소부틸 (44㎛, 0.338 mmol)을 -20℃에서 첨가한다. 10분간 교반후에, 10:1의 DMF/물(1.1 mL) 중에 히드록실 아민, 염화수소 (43mg, 0.615 mmol) 및 트리에틸아민 (107㎛, 0.769 mmol)의 혼합물을 -20℃에서 첨가한다. 실온에서 교반을 30분간 더 행하여 주고 0.1N의 염산 (20 mL)를 첨가한다. 형성된 침전을 여과로 수집, 물로 세척후에 다시 중탄산나트륨수용액에 현탁시킨다. 현탁액의 PH를 1N의 염산을 사용하여 pH 7.0으로 조절하고 2:1의 에틸 아세테이트/THF로 추출한다. 유기층을 소금물로 세척하고 염산마그네슘으로 건조후 농축시킨다. 잔여고형질은 이염화메탄으로 세정하고 15mg의 표제 화합물(14%) :
융점 249.5℃
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.08(bs, 1H), 10.78(s, 1H), 8.96(s, 1H), 7.17(s, 2H), 5.04∼5.10(m, 1H), 2.80(dm, 1H, J=18Hz), 2.60(dm, 1H, J=14Hz), 2.39(m, 1H, J=14Hz), 1.83∼1.98(m, 1H).
[실시예 17]
9 - 브로모 - 5 - 메톡시카르보닐 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
2 - 메톡시카르보닐테트라히드로퀴놀린으로 출발하여 실시예 1에서 기재된 경로로 표제화합물을 제조한다.
융점 240℃
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.24(bs, 1H), 7.21(bs, 2H), 5.30(dd, 1H, J=4.6Hz), 3.72(s, 3H), 2.88(dd, 1H, J=16Hz), 2.5∼2.63(m, 1H), 2.4∼2.46(m, 1H), 2.03∼2.14(m, 1H).
[실시예 18]
9 - 브로모 - 5 - 카르복시 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
9 - 브로모 - 5 - 메톡시카르보닐 - 6, 7 - 디히드로 - 1H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (1.5g, 0.442 mmol)으로 실시예 3에서 기재된 것과 비슷한 방법과 유사하게 수행하여 1.45g의 표제화합물 (퀀트)을 수득한다 :
융점 > 270℃
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.23(bs, 1H), 7.20(bs, 2H), 5.21(m, 1H), 2.89(dm, 1H, J=16.8Hz), 2.37∼2.65(m, 2H), 1.98∼2.11(m, 1H).
[실시예 19]
9 - 브로모 - 5 - 페닐카르바모일 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
9 - 브로모 - 5 - 카르복시 - 6, 7 - 디히드로 - 1H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (300mg, 0.92 mmol) 및 아닐린 (93mg, 1.0 mmol)으로 실시예 5에서 기재된 것과 비슷한 방법과 유사하게 수행하여 310mg의 표제화합물 (84%)을 수득한다 :
융점 > 250℃
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.25(s, 1H), 10.36(s, 1H), 7.56(d, 2H, J=8Hz), 7.33(t, 2H, J=8.0Hz), 7.24(bs, 1H), 7.22(bs, 1H), 7.09(t, 1H, J=8Hz), 5.32∼5.36(m, 1H), 2.89(dm, 1H, J=16.8Hz), 2.58∼2.81(m, 2H), 2.05∼2.22(m, 1H).
[실시예 20]
9 - 브로모 - 5 - 벤질카르바모일 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, - 디온
9 - 브로모 - 5 - 카르복시 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (300mg, 0.92 mmol) 및 벤질아민 (107mg, 1.0 mmol)으로 실시예 5에서 기재된 것과 비슷한 방법과 유사하게 수행하여 310mg의 표제화합물 (81%)을 수득한다 :
융점 > 250℃
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.12(s, 1H), 8.68(t, 1H, J=6.1Hz), 7.12∼7.31(m, 7H), 5.13∼5.19(m, 1H), 4.26(d, 2H, J=6.1Hz), 2.78(dm, 1H, J=16.8Hz), 2.39∼2.61(m, 2H), 1.85∼2.00(m, 1H).
[실시예 21]
9 - 브로모 - 5 - 페네틸카르바모일 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
9 - 브로모 - 5 - 카르복시 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (300mg, 0.92 mmol) 및 페네틸아민 (121mg, 1.0 mmol)으로 실시예 5에서 기재된 것과 비슷한 방법과 유사하게 수행하여 330mg의 표제화합물 (84%)을 수득한다 :
융점 > 250℃
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.12(s, 1H), 8.21(t, 1H, J=5.6Hz), 7.09∼7.39(m, 7H), 5.07(m, 1H), 3.24∼3.33(m, 2H), 2.64∼2.73(m, 3H), 2.25∼2.32(m, 2H), 1.80∼1.95(m, 1H).
[실시예 22]
9 - 브로모 - 5 - 메톡시카르보닐메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
1) 2 - 히드록시메틸테트라히드로퀴놀린
2 - 메톡시카르보닐테트라히드로퀴놀린 (34.15g, 0.15 mol)의 환원은 실시예 9 - 1에서 기재된 대로 수행하여 28.1g의 2 - 히드록시메틸테트라히드록퀴놀린(퀀트)을 수득한다 :
1H NMR (270MHz, CDCl3) δ 6.95∼7.00(m, 2H), 6.63(t, 1H, J=7.4Hz), 6.54(d, 1H, J=7.4Hz), 3.74(dd, 1H, J=10.2, 3.6Hz), 3.56(dd, 1H, J=10.2, 8.6Hz), 3.41∼3.49(m, 1H), 2.70∼2.85(m, 2H), 1.85∼1.90(m, 1H), 1.68∼1.77(m, 1H).
2) 2 - 시아노메틸테트라히드로퀴놀린
10:1의 톨루엔/아세토니트릴 (2.2L)의 혼합용매중의 2 - 히드록시메틸테트라히드로퀴놀린 (54g, 0.33mol), 이미다졸 (56g, 0.825mol), 및 트리페닐포스핀 (216g, 0.825mol)의 용액에 실온에서 요오드 (167g, 0.66mol)를 첨가한다. 혼합물을 동일온도에서 30분간 교반하고 티오황산나트륨수용액 (300 mL)을 첨가한다. 유기층을 분리하고 소금물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조한 뒤에 농축시킨다. 잔여물을 디에틸에테르로 분쇄하고 불용성물질을 여과로 제거한다. 여액을 농축하고 잔여오일을 DMF (600 mL)에 용해시킨다. 시안산나트륨 (33g, 0.67mol)을 용액에 첨가하고 혼합물을 80℃에서 4시간동안 가열한다. 수득한 혼합물을 얼음물에 붓도 에테르로 추출한다. 유기층을 소금물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조한 뒤에 농축시켜서 140g의 조생성물을 수득하는데 이것은 다음단계에서 더 이상의 정제없이 사용된다. 특성화를 위한 견본은 100% 이염화메탄에 대해 1:1의 헥산/이염화메탄을 용리액으로 사용하는 조생성물의 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 수득한다.
1H NMR (270MHz, CDCl3) δ 6.97∼7.04(m, 2H), 6.68(t, 1H, J=7.4Hz), 6.54(d, 1H, J=7.4Hz), 4.03(br, 1H), 3.70(m, 1H) 2.70∼2.86(m, 2H), 2.54(d, 1H, J=7.4Hz), 4.03(br, 1H), 3.70(m, 1H), 2.70∼2.86(m, 2H), 2.54(d, 1H, J=6.6Hz), 2.02∼2.13(m, 1H), 1.78∼1.91(m, 1H).
3) 2 - 메톡시카르보닐메틸테트라히드로퀴놀린 염화수소
상기에서 수득된 2 - 시아노메틸테트라히드로퀴놀린 (140g)을 진한염산 (280 mL)에 용해시키고 혼합물을 5시간동안 환류시킨다. 진한염산 (80 mL)을 더 첨가하고 1시간동안 환류를 더 진행시킨다. 혼합물을 물 (500 mL)로 희석하고 에틸아세테이트 (500 mL x 2)로 추출한다. 유기층을 3N의 염산용액으로 세적한 후에 제거시킨다. 연관된 수층의 pH는 수산환나트륨 수용액을 사용하여 3으로 조절하고 이염화메탄 (500 및 300 mL)으로 추출한다. 유기층을 소금물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조한 뒤에 농축시킨다. 잔여물 (80g)을 메탄올 (500 mL)에 용해시키고 0℃에서 염화티오닐 (48 mL)를 천천히 첨가한다. 형성된 침전을 아세톤으로 세정하고 진공중에서 건조시켜서 43g의 표제화합물 (54%)을 수득한다.
1H NMR (270MHz, CDCl3) δ 7.69∼7.72(m, 1H), 7.23∼7.38(m, 3H), 3.96∼4.05(m, 1H), 3.75(s, 3H), 3.48∼3.55(m, 1H), 2.96∼3.12(m, 3H), 2.19∼2.41(m, 1H).
4) 6 - 브로모 - 2 - 메톡시카르보닐메틸테트라히드로퀴놀린 염화수소
탄산칼륨 (30g)의 수용액과 에틸아세테이트의 혼합물에 2 - 메톡시카르보닐메틸테트라히드로퀴놀린 염화수소 (24.8g, 0.1mol)을 분산시킨다. 유기층을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조한 뒤에 농축시킨다. 잔여물을 DMF (400 mL)에 용해시키고 DMF (400 mL) 중의 N - 브로모숙신이미드 (21.36g, 0.12mol)의 용액을 0℃에서 적가한다. 혼합물을 실온에서 5시간동안 교반하고, 물(250 mL)에 붓고 에테르 (250 mL)로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조한 뒤에 농축시켜서 정제할 필요없이 다음단계에서 사용가능한 36g의 조 표제 화합물 (퀀트)을 수득한다. 특성화를 위한 견본은 100% 이염화메탄에 대해 1:1의 헥산/이염화메탄을 용리액으로 사용하는 조화합물의 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 수득된다.
1H NMR (270MHz, CDCl3) δ 7.02∼7.06(m, 2H), 6.38(dd, 1H, J=1.7, 7.3Hz), 4.53(br, 1H), 3.75(s, 3H), 3.72∼3.75(m, 4H), 2.70∼2.85(m, 2H), 2.49∼2.53(m, 1H), 1.89∼1.99(m, 1H), 1.61∼1.75(m, 1H).
5) 6 - 브로모 - 2 - 메톡시카르보닐메틸 - N - 에톡살릴테트라히드로퀴놀린
상기에서 수득한 6 - 브로모 - 2 - 메톡시카르보닐메틸테트라히드로퀴놀린 (36g)으로 실시예 1 - 1에서 기재된 것과 비슷한 방법과 유사하게 수행하여 40g의 표제화합물(퀀트)을 수득한다.
1H NMR (270MHz, CDCl3) δ 7.36(s, 1H), 7.30(d, 1H, J=8.3Hz), 6.92(d, 1H, J=8.3Hz), 4.94∼5.01(m, 1H), 4.13∼4.16(m, 2H), 3.64(s, 3H), 2.43∼2.75(m, 6H), 1.11∼1.26(m, 3H).
6) 6 - 브로모 - 2 - 메톡시카르보닐메틸 - 8 - 니트로 - N - 에톡살릴테트라히드로퀴놀린
클로로포름 (100 mL)중의 6 - 브로모 - 2 - 메톡시카르보닐메틸 - N - 에톡살릴테트라히드로퀴놀린 (40g) 및 질산 암모늄 (8g, 0.1mol)의 환류용액에 40분간 트리플루오로아세트산 무수물 (56 mL, 0.4mol)을 적가한다. 90분간 환류를 계속하고 분쇄된 얼음을 첨가한다. 유기층을 분리하고 소금물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조한 뒤에 농축시켜서 46g의 표제 화합물(퀀트)을 수득한다 :
1H NMR (270MHz, CDCl3) δ 8.11 및 7.99(d 및 d, 1H, J=2Hz), 7.66 및 7.61(d 및 d, 1H, J=2Hz), 5.03∼5.16 및 4.74∼4.85(m 및 m, 1H), 4.37∼4.49 및 4.13(m 및 q, 2H, J=7.2Hz), 3.72 및 3.62(s 및 s, 3H), 2.44∼3.02(m, 5H), 1.65∼1.80 및 1.50∼1.60(m 및 m, 1H), 1.42 및 1.23(t 및 t, 3H, J=7,2 및 7.2Hz).
7) 9 - 브로모 - 5 - 메톡시카르보닐메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
20%의 삼염화티탄 수용액 (540g, 0.7mol), 물 (500 mL), 및 아세톤 (500 mL)의 수용액에 아세톤 (500 mL) 중의 6 - 브로모 - 2 - 메톡시카르보닐메틸 - 8 - 니트로 - N - 에톡살릴테트라히드로퀴놀린 (46g, 상기에서 수득됨)을 0℃에서 1시간동안 적가한다. 혼합물을 0℃에서 3시간동안 교반하고 물 (1L)로 희석하고 이염화메탄 (1L 및 550 mL)으로 추출한다. 유기층을 1N의 염산, 물 및 소금물로 연속적으로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 농축한다. 잔여고체를 1:1의 헥산과 톨루엔의 혼합물 (400 mL)로 세정하여 17.4g의 표제화합물(2 - 메톡시카르보닐메틸테르라히드로퀴놀린염화수소로부터 49%)을 수득한다 :
융점 185 ∼ 187℃
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.04(bs, 1H), 7.20(d, 1H, J=2Hz), 7.15(d, 1, J=2Hz), 5.04∼5.13(m, 1H), 3.62(s, 3H), 2.94(ddd, 1H, J=17.1, 13.5, 4.5Hz), 2.78(dm, 1H, J=17.1Hz), 2.63(dd, 1H, J=18, 7.2Hz), 2.57(dd, 1H, J=18, 3.6Hz), 2.09(dm, 1H, J=13.5Hz), 1.80∼1.95(m, 1H).
[실시예 23]
9 - 브로모 - 5 - 카르복시메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
9 - 브로모 - 5 - 메톡시카르보닐메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (10.4g, 0.03mol)의 가수분해는 실시예 3에서 기재된 것과 비슷한 방법과 유사하게 수행하여 9g의 표제화합물 (90%)을 수득한다 :
융점 > 270℃
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.06(bs, 1H), 7.20(d, 1H, J=2Hz), 7.15(d, 1, J=2Hz), 5.02∼5.12(m, 1H), 2.95(ddd, 1H, J=17.1, 13.5, 4.5Hz), 2.79(dm, 1H, J=17.1Hz), 2.43∼2.61(m, 2H), 2.12(dm, 1H, J=13.5Hz), 1.78∼1.96(m, 1H).
[실시예 24]
9 - 브로모 - 5 - 키르바모일 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
9 - 브로모 - 5 - 카르복시 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온으로 실시예 11에서 기재된 것과 비슷한 방법과 유사하게 수행하여 표제화합물을 수득한다 :
융점 > 250℃
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 7.67(bs, 1H), 7.30(bs, 1H), 7.13(bs, 2H), 5.02∼5.10(m, 1H), 2.80(dm, 1H, J=16.8Hz), 2.37∼2.65(m, 2H), 1.83∼2.00(m, 1H).
[실시예 25]
9 - 브로모 - 5 - (N - 히드록시카르바모일) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
9 - 브로모 - 5 - 카르복시 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온으로 실시예 16에서 기재된 것과 비슷한 방법과 유사하게 수행하여 표제화합물을 수득한다 :
융점 143 ∼ 146℃
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.09(s, 1H), 10.78(s, 1H), 8.96(s, 2H), 7.17(bs, 2H) 5.04∼5.10(m, 1H), 2.80(dm, 1H, J=16.8Hz), 2.35∼2.67(m, 2H), 1.83∼2.00(m, 1H).
[실시예 26]
9 - 브로모 - 5 - 페닐카르바모일메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
9 - 브로모 - 5 - 카르복시메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온으로 실시예 5에서 기재된 것과 비슷한 방법과 유사하게 수행하여 표제화합물을 수득한다 :
융점 > 270℃
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.07(bs, 1H), 10.01(s, 1H), 7.56(d, 2H, J=4.7Hz), 7.30(t, 2H, J=7.9Hz), 7.24(d, 1H, J=2Hz), 7.17(d, H, J=2Hz), 7.05(t, 1H, J=7.5Hz), 5.16∼5.26(m, 1H), 3.07(ddd, 1H, J=17.1, 13.5, 4.5Hz), 2.83(dm, 1H, J=17.1Hz), 2.63(dd, 1H, J=13.5, 3.6Hz), 2.57(dd, 1H, J=13.5, 4.5Hz), 2.12(dm, 1H, J=13.5Hz), 1.78∼1.96(m, 1H).
[실시예 27]
9 - 브로모 - 5 - 프탈이미도메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
1) 2 - 프탈이미도메틸테트라히드로퀴놀린
5:1의 톨루엔/아세토니트릴 (360 mL)의 혼합용매중의 2 - 히드록시메틸테트라히드로퀴놀린 (10g, 61 mmol), 아미다졸 (10.0g, 147 mmol) 및 트리페닐포스핀 (19.0g, 72.4 mmol)의 용액에 0℃에서 요오드 (16.85g, 66.4 mol)을 첨가한다. 유기층을 분리하고 물과 소금물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조한 뒤에 농축시킨다. 잔여물은 디에틸에테르로 분쇄하고 불용성물질은 여과로 제거한다. 여액을 농축하고 잔여물은 DMF (60 mL)에 용해시킨다음 포타슘 프탈이미드 (13.6g, 73.48 mmol)을 첨가한다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하고 물 (200 mL)로 희석한다. 혼합물을 1:1의 톨루엔/에틸아세테이트 (200 mL x 2)로 추출한다. 유기층을 소금물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조한 뒤에 농축시킨다. 잔여물을 10:1에서 6:1의 헥산/에틸 아세테이트를 사용한 실리카겔 크로마토그래피로 10.25g의 2 - 프탈이미도메틸테트라히드로퀴놀린 (75%)을 수득한다.
1H NMR (270MHz, CDCl3) δ 7.86(m, 2H), 7.74(m, 2H), 6.95(m, 2H), 6.59(t, 1H, J=8Hz), 6.49(d, 1H, J=8Hz), 3.91(dd, 1H, J=14, 5Hz), 3.78(dd, 1H, J=14, 5Hz), 3.68(m, 1H), 2.78(m, 2H), 2.00(m, 1H), 1.69(m, 1H).
2) 9 - 브로모 - 5 - 프탈이미도메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
2 - 프탈이미도메틸테트라히드로퀴놀린으로 시작하여 실시예 22 - 4에서 7에 기재된 방법과 유사하게 수행하여 표제화합물을 수득한다 :
융점 > 300℃
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.02(bs, 1H), 7.84(bs, 4H), 7.26(s, 1H), 7.18(s, 1H), 5.21∼5.32(m, 1H), 3.86(dd, 1H, J=14, 9Hz), 3.75(dd, 1H, J=14.5Hz), 3.10(ddd, 1H, J=17.1, 13.5, 4.5Hz), 2.86(dm, 1H, J=17.1Hz), 2.25(dm, 1H, J=13.5Hz), 1.77∼1.95(m, 1H).
[실시예 28]
9 - 브로모 - 5 - 아미노메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 염화수소
9 - 브로모 - 5 - 프탈이미도메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (1.64g, 3.8 mmol)의 가수분해는 실시예 8에서 기재된 것과 비슷한 방법과 유사하게 수행하여 1.27g의 표제화합물 (96%)을 수득한다 :
융점 246 ∼ 255℃ (분해)
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.10(bs, 1H), 8.12(bs, 3H), 7.23(s, 2H), 5.05∼5.17(m, 1H), 2.85∼3.10(m, 3H), 2.78(dm, 1H, J=17.1Hz), 2.25(dm, 1H, J=13.5Hz), 1.77∼1.95(m, 1H).
[실시예 29]
9 - 브로모 - 5 - 벤조일아미노메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
9 - 브로모 - 5 - 아미노메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (800g, 2.31 mmol)과 벤조산 (312mg, 2.56 mmol)으로 실시예 15에서 기재된 것과 비슷한 방법과 유사하게 수행하여 564mg의 표제화합물 (59%)을 수득한다 :
융점 168 ∼ 175℃ (분해)
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.03(s, 1H), 8.66(t, 1H, J=5.4Hz), 7.77(d, 2H, J=8.6Hz), 7.41∼7.56(m, 3H), 7.24(s, 1H), 7.19(s, 1H), 5.03∼5.13(m, 1H), 3.62(dt, 1H, J=11, 6.5Hz), 3.28∼3.40(m, 1H), 3.10(ddd, 1H, J=17.1, 13.5, 4.5Hz), 2.78(dm, 1H, J=17.1Hz), 2.14(dm, 1H, J=13.5Hz), 1.73∼1.89(m, 1H).
[실시예 30]
9 - 브로모 - 5 - (N′- 페닐우레이도메틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
20:1의 에틸아세테이트/아세트산 (29%)을 사용한 실리카켈 컬럼 크로마토그래피 후에 9 - 브로모 - 5 - 아미노메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온염화수소 (25g, 0.08 mmol)와 이소시안산 페닐 (13.4μL, 0.096 mol)으로 실시예 14에서 기재된 것과 비슷한 방법과 유사하게 수행하여 10mg의 표제화합물을 득한다 :
융점 > 270℃ (분해)
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.03(s, 1H), 8.89(bs, 1H), 7.39(d, 1H, J=8.6Hz), 7.21(t, 1H, J=8.6Hz), 7.19(s, 1H), 7.14(s, 1H), 6.89(t, 1H, J=8.6Hz), 6.89(bs, 1H), 4.84∼4.94(m, 1H), 3.10∼3.30(m, 2H), 3.06(ddd, 1H, J=17.1, 13.5, 4.5Hz), 2.76(dm, 1H, J=17.1Hz), 2.18(dm, 1H, J=13.5Hz), 1.72∼1.88(m, 1H).
[실시예 31]
9 - 브로모 - 5 - 에톡시카르보닐에틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
1) N - 에톡살릴 - 2 - 트리메틸실릴옥실메틸테트라히드로퀴놀린
트리에틸 아민 (10 mL, 72.23 mmol)을 포함한 이염화메탄 (80 mL) 중의 2 - 히드록시메틸테트라히드로퀴놀린 (7.86g, 48.16 mmol) 용액에, 0℃에서 염화트리메틸실릴 (6.7 mL, 52.97 mmol)을 수득한다. 혼합물을 0℃에서 10분간 교반하고 트리에틸아민 (10 mL)과 염화옥살산 에틸 (5.9 mL, 52.97 mmol)을 첨가한다. 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하고 물을 첨가한다. 유기층을 분리하고 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조한 뒤에 농축시켜 15.6g의 N - 에톡살릴 - 2 - 트리메틸실릴옥실메틸테트라히드로퀴놀린 (106%)을 수득한다.
1H NMR (270MHz, CLCl3) δ 6.97∼7.16(m, 4H), 4.68(m, 1H), 4.09(q, 2H, J=7Hz), 3.72(m, 1H), 3.54(m, 1H), 2.65(m, 2H), 2.37(m, 1H), 1.69(m, 1H), 1.06(t, 3H, J=7Hz), 0.03(s, 9H).
2) N - 에톡살릴 - 2 - 포밀테트라히드로퀴놀린
이염화메탄 (160 mL) 중의 N - 2 - 트리메틸실릴옥실메틸테트라히드로퀴놀린(15.55g, 50.92 mmol)과 데스 - 마틴 시약 (Dess - Martin Reagent : 32.4g, 76.37 mmol)의 혼합물을 트리플루오로아세트산 (0.8 mL)의 존재하에 실온에서 1시간동안 교반한다. 티오황산나트륨수용액과 중탄산나트륨 포화수용액을 연속적으로 첨가하고 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 분리하고 소금물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조한 뒤에 농축시켜 11.23g의 N - 에톡살릴 - 2 - 포밀메틸실릴옥실메틸테트라히드로퀴놀린 (84%)을 수득한다 :
1H NMR (270MHz, CDCl3) δ 9.57(s, 1H), 7.19(m, 4H), 5.07(t, 1H, J=8Hz), 4.19(q, 2H, J=7Hz), 2.76(m, 2H), 2.45(m, 1H), 1.93(m, 1H), 1.15(t, 3H, J=7Hz).
3) N - 에톡살릴 - 2 - 에톡시카르보닐에테틸테트라히드로퀴놀린
0℃에서 THF (100 mL) 중의 디에틸포스포노아세트산 디에틸 에스테르 (10.6g, 47.1 mmol) 용액에 포타슘 tert - 부톡시드 (5.04g, 44.9 mmol)을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 20분간 교반한다. 0℃에서 용액에 THF (120 mL) 중의 N - 에톡살릴 - 2 - 포밀테트라히드로퀴놀린(11.18g, 42.8 mmol)을 적가한다. 완전한 첨가후에 혼합물을 실온에서 15분간 교반하고 물과 소량의 희석된 염산을 첨가한다. 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 소금물로 세 번 세척하고, 황산마그네슘으로 건조한 뒤에 농축시킨다. 잔여물은 4:1 - 3:1의 헥산/에틸 아세테이트로 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제해서 7.63g의 N - 에톡살릴 - 2 - 에톡시카르보닐에테틸테트라히드로퀴놀린 (54%)을 수득한다 :
1H NMR (270MHz, CDCl3) δ 7.15(m, 4H), 6.79(dd, 1H, J=16, 5Hz), 5.89(dd, 1H, J=16, 2Hz), 5.31(m, 1H), 4.12(q, 2H, J=7Hz), 2.73(t, 2H, J=6Hz), 2.47(m, 1H), 1.69(m, 1H), 1.25(t, 3H, J=7Hz), 1.11(t, 3H, J=7Hz).
4) N - 에톡살릴 - 2 - 에톡시카르보닐에테틸테트라히드로퀴놀린
에탄올(100 mL) 중의 N - 에톡살릴 - 2 - 에톡시카르보닐에테틸테트라히드로퀴놀린(4g, 12.1 mmol)을 실온에서 1.5시간동안 수소의 대기압하에서 탄소상의 10% 팔라듐 (500 mL)으로 수소화 시킨다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 농축하여 3.83g의 N - 에톡살릴 - 2 - 에톡시카르보닐에테틸테트라히드로퀴놀린 (95%)을 수득한다 :
1H NMR (270MHz, CDCl3) δ 7.03∼7.19(m, 4H), 4.78(m, 1H), 4.11(q, 4H, J=7Hz), 2.73(t, 2H, J=6Hz), 2.47(m, 1H), 1.69(m, 1H), 1.25(t, 3H, J=7Hz), 1.11(t, 3H, J=7Hz).
5) 9 - 브로모 - 5 - 에톡시카르보닐에틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
N - 에톡살릴인돌 대신에 N - 에톡살릴 - 2 - 에톡시카르보닐에틸테트라히드로퀴놀린으로 시작하여 실시예 1 - 2부터 1 - 4에서 기재된 방법과 유사하게 수행하여 표제화합물을 수득한다:
융점 185℃
1H NMR (270MHz, CD3OD) δ 7.23(s, 1H), 7.19(s, 1H), 5.00∼5.09(m, 1H), 4.09(q, 2H, J=7.5Hz), 3.04(ddd, 1H, J=17.1, 13.5, 4.5Hz), 2.88(dm, 1H, J=17.1Hz), 2.45(t, 2H, J=7.5Hz), 2.18(dm, 1H, J=13.5Hz), 1.80∼2.08(m, 3H).
[실시예 32]
9 - 브로모 - 5 - 카르복시에틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
9 - 브로모 - 5 - 에톡시카르보닐메에 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온의 가수분해는 실시예 3에서 기재된 것과 비슷한 방법으로 유사하게 수행하여 표제화합물을 수득한다 :
융점 275 ∼ 276℃
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.03(bs, 1H), 7.19(s, 1H), 7.14(s, 1H), 4.80∼4.92(m, 1H), 2.93(ddd, 1H, J=17.1, 13.5, 4.5Hz), 2.77(dm, 1H, J=17.1Hz), 2.20∼2.44(m, 2H), 2.10(dm, 1H, J=13.5Hz), 1.62∼1.88(m, 3H).
[실시예 33]
9 - 브로모 - 5 - 시클로헥실카르바모일 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
9 - 브로모 - 5 - 카르복시 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (300mg, 0.92mol)과 시클로헥실아민 (100mg, 1.0 mmol)로 실시예 5에서 기재된 것과 비슷한 방법으로 유사하게 수행하여 340mg의 표제화합물 (91%)을 수득한다 :
융점 > 270℃
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.14(s, 1H), 8.06(d, 1H, J=7.9Hz), 7.16(bs, 1H), 7.14(bs, 1H), 5.08∼5.13(m, 1H), 3.42∼3.59(m, 1H), 2.79(dm, 1H, J=16.8Hz), 2.45∼2.63(m, 1H), 2.36(dm, 1H, J=13.5Hz), 1.85∼2.02(m, 1H), 1.63∼1.74(m, 4H), 1.05∼1.33(m, 6H).
[실시예 34]
9 - 브로모 - 5 - 히드록시메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
-15℃에서 DMF (65 mL) 중의 9 - 브로모 - 5 - 카르복시 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (9.8mg, 30.14 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (4.8 mL, 34.5 mmol)의 존재하에 염화포름산 이소부틸(2.11 mL, 35.49 mmol)을 첨가한다. 동일온도에서 혼합물을 4시간동안 교반하고 N - 히드록시숙신이미드 (13.46g, 116.95 mmol)과 디메틸아미노피리딘 (900mg)을 첨가한다. 0℃에서 교반을 4시간동안 계속하여 아세트산 (6 mL)를 첨가한다. 혼합물을 물 (1.2L)에 붓고 생성된 침전을 여과로 수집한다. 침전을 물로 세척하고 진공에서 건조하여 10.65g의 활성 에스테르 (84%)를 수득한다. 활성 에스테르 (10g, 23.69 mmol)를 THF (200 mL) 중에 현탁시키고 교반혼합물이 -15℃에 이를때까지의 3시간동안 때때로 소듐 보로하이드라이드 (총 1.8g, 47.45 mmol)를 첨가한다. 혼합물을 0℃로 데우고 30분간 교반한 뒤에 물 (500 mL)에 붓는다. 혼합물을 3N염산으로 산성화하고 에틸아세테이트로 추출한다 (500 mL x 3). 유기층을 소금물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조한 뒤에 농축시켜서 7.96g의 표제화합물 (퀀트)을 수득한다. 순수한 화합물 (64%)은 1 - 3%의 아세트산/에텔 아세테이트를 용리액으로 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 수득할 수 있다 :
융점 202 ∼ 206℃ (분해)
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.03(bs, 1H), 7.19(s, 1H), 7.16(s, 1H), 4.98(t, 1H, J=6.5Hz), 4.68∼4.77(m, 1H), 3.40∼3.55(m, 2H), 2.98(ddd, 1H, J=17.1, 13.5, 4.5Hz), 2.76(dm, 1H, J=17.1Hz), 2.32(dm, 1H, J=13.5Hz), 1.66∼1.83(m, 1H).
[실시예 35]
9 - 브로모 - 5 - 메틸술포닐옥시메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
-20℃에서 TMF (200 mL) 중의 9 - 브로모 - 5 - 히드록시메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (3g, 9.65 mmol)과 트리에틸아민 (1.28g, 12.67 mmol)의 용액에 염화 메탄술포닐 (1.44g, 12.57 mmol)을 첨가한다. 동일온도에서 혼합물을 1.5시간동안 교반하고 트리에틸아민 (0.6 mL)과 메탄술포닐클로라이드 (0.4 mL)를 첨가한다. -20℃에서 교반을 1시간동안 계속하며 물 (500 mL)에 붓는다. 혼합물을 3N 염산으로 산성화하고 에틸아세테이트로 추출한다 (500 mL x 3). 유기층을 소금물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조한 뒤에 농축시켜서 7.96g의 표제화합물 (퀀트)을 수득한다. 잔여물은 1∼5%의 아세트산/에텔 아세테이트를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2.42g의 표제화합물 (64%)을 수득할 수 있다 :
융점 125 ∼ 130℃ (분해)
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.04(bs, 1H), 7.20(s, 1H), 7.15(s, 1H), 4.97∼5.06(m, 1H), 4.28(d, 2H, J=7.5Hz), 3.20(s, 3H), 2.97(ddd, 1H, J=17.1, 13.5, 4.5Hz), 2.83(dm, 1H, J=17.1Hz), 2.27(dm, 1H, J=13.5Hz), 1.81∼1.97(m, 1H).
[실시예 36]
9 - 브로모 - 5 - 요오도메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
DMF (30 mL) 중의 9 - 브로모 - 5 - 메틸술포닐옥시메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (2.3g, 5.91 mmol)과 요오드화 나트륨 (7.9g, 52.7 mmol)의 혼합물을 60℃에서 22시간동안 가열하고 물 (400 mL)에 붓는다. 형성된 침전을 여과로 수집하고, 물로 세척하고, 진공에서 건조하여 1.95g의 표제화합물 (78%)을 수득할 수 있다 :
융점 260 ∼ 270.5℃
1H NMR (270MHz, CD3OD) δ 7.22(s, 1H), 7.19(s, 1H), 4.95∼5.07(m, 1H), 3.50(dd, 1H, J=10.2, 4Hz), 3.24(d, 1H, J=10.2Hz), 2.97(ddd, 1H, J=17.1, 13.5, 4.5Hz), 2.84(dm, 1H, J=17.1Hz), 2.70(dm, 1H, J=13.5Hz), 1.90∼2.07(m, 1H).
[실시예 37]
9 - 브로모 - 5 - (O - 2 - 테트라히드로피라닐 - N - 히드록시카르바모일메틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
9 - 브로모 - 5 - 카르복시메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (120mg, 1.03 mmol)으로 실시예 5에서 기재된 것과 비슷한 방법과 유사하게 수행하여 110mg의 표제화합물을 수득한다 :
융점 149 ∼ 151℃
1H NMR (270MHz, CD3OD) δ 7.22(s, 1H), 7.19(s, 1H), 5.25∼5.39(m, 1H), 4.92(bs, 1H), 3.91∼4.03(m, 1H), 3.54∼3.64(m, 1H), 3.02∼3.18(m, 1H), 2.86(dm, 1H, J=17.1Hz), 2.52∼2.61(m, 1H) 2.25(dm, 1H, J=13.5Hz), 1.92∼2.07(m, 1H), 1.50∼1.85(m, 6H).
[실시예 38]
9 - 브로모 - 5 - 〔(1S) - 1 - 메톡시카르보닐 - 2 - 페닐에틸카르바모일〕- 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
9 - 브로모 - 5 - 카르복시 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (300mg, 0.92 mmol)과 (L) - 페닐알라닌 메틸 에스테르 염화수소 (215mg, 1.0 mmol)로 실시예 5에서 기재된 것과 비슷한 방법과 유사하게 수행하여 390mg의 부분입체이성질체의 표제화합물 (87%)을 수득한다 : 융점 : 170 - 174℃. 혼합물 (300mg)을 1%의 아세트산/에틸 아세테이트를 사용하는 정제 박막 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 110mg의 덜 극성인 화합물과 120mg의 더 극성인 화합물을 수득할 수 있다 :
더극성인 화합물 :1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.12(s, 1H), 8.59(d, 1H, J=7.6Hz), 7.06∼7.26(m, 7H), 5.14∼5.22(m, 1H), 4.40∼4.51(m, 1H), 3.58(s, 3H), 3.03(dd, 1H, J=13.5, 4.5Hz), 2.89(dd, 1H, J=13.5, 9Hz), 2.64(dm, 1H, J=16.8Hz), 2.37(dm, 1H, J=12.6Hz), 2.14∼2.28(m, 1H), 1.78∼1.93(m, 1H).
덜극성인 화합물 :1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.14(s, 1H), 8.77(d, 1H, J=7.6Hz), 7.19∼7.34(m, 5H), 7.15(d, 1H, J=2Hz), 7.06(d, 1H, J=2Hz), 5.13∼5.18(m, 1H), 4.47∼4.58(m, 1H), 3.63(s, 3H), 3.10(dd, 1H, J=13.5, 5.4Hz), 2.85(dd, 1H, J=13.5, 9.9Hz), 2.44∼2.56(m, 1H), 2.10(dm, 1H, J=12.6Hz), 1.75∼2.02(m, 2H).
[실시예 39]
9 - 브로모 - 5 - 〔(1R) - 1 - 메톡시카르보닐 - 2 - 페닐에틸카르바모일〕- 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
(D) - 페닐알라닌 메틸 에스테르 염화수소로 실시예 38에서 기재된 방법과 유사하게 수행하여 덜 극성인 생성물과 더 극성인 생성물을 수득한다 :
[실시예 40]
9 - 브로모 - 5 - 에톡살릴아미노메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
0℃에서 1:1의 이염화메탄과 DMF (10 mL) 혼합물중의 9 - 브로모 - 5 - 아미노메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (300mg, 0.866 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.3 mL, 2.16mol)의 존재하에 에틸클로로옥살산염 (0.102 mL, 0.909 mmol)을 첨가한다. 0℃에서 혼합물을 15분간 교반하고 실온에서 10시간동안 교반한 후에 물을 첨가한다. 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다. 수용층을 1N염산으로 pH1까지 산성화하고 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 소금물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조한 뒤에 농축시킨다. 잔여고형질은 에탄올 - 에테르로 재결정하여 75mg의 표제화합물 (21%)을 수득한다 :
융점 214.5 ∼ 220.5℃
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.01(s, 1H), 9.11 및 9.04(two triplet, 1H, J=6Hz), 7.19(s, 1H), 7.14(s, 1H), 4.98∼5.07(m, 1H), 4.21(q, 2H, J=7.5Hz), 3.17∼3.57(m, 2H), 3.01(ddd, 1H, J=17.1, 13.5, 4.5Hz), 2.74(dm, 1H, J=17.1Hz), 2.10(dm, 1H, J=13.5Hz), 1.70∼1.85(m, 1H), 1.26(t, 3H, J=7.5Hz).
[실시예 41]
9 - 브로모 - 5 - 옥살로아미노메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
9 - 브로모 - 5 - 에톡살릴아미노메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (40mg, 0.0098 mmol)의 가수분해는 실시예 3에서 기재된 방법과 유사하게 수행하여 21mg의 표제화합물 (56%)을 수득한다 :
융점 198 ∼ 217℃
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.02(s, 1H), 9.04(t, 1H, J=6Hz), 7.19(s, 1H), 7.14(s, 1H), 4.98∼5.07(m, 1H), 3.17∼3.57(m, 2H), 3.00(ddd, 1H, J=17.1, 13.5, 4.5Hz), 2.74(dm, 1H, J=17.1Hz), 2.10(dm, 1H, J=13.5Hz), 1.70∼1.84(m, 1H).
[실시예 42]
9 - 브로모 - 5 - 시클로프로필카르바모일 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
9 - 브로모 - 5 - 카르복시 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (300mg, 0.92 mmol)과 시클로프로필아민 (100μL, 1.0 mmol)으로 실시예 5에서 기재된 방법과 유사하게 수행하여 310mg의 표제화합물 (93%)을 수득한다 :
융점 222 ∼ 225℃
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.13(s, 1H), 8.22(d, 1H, J=4.0Hz), 7.18(bs, 1H), 7.16(bs, 1H), 5.02∼5.06(m, 1H), 2.79(dn, 1H, J=16.8Hz), 2.45∼2.62(m, 2H), 2.36(dm, 1H, J=13.5Hz), 1.81∼1.97(m, 1H), 0.62(dm, 2H, J=7.2Hz), 1.33∼1.41(m, 2H).
[실시예 43]
9 - 브로모 - 5 - (m - 에톡시카르보닐페닐카르바모일) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
9 - 브로모 - 5 - 카르복시 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (300mg, 0.92 mmol)과 m - 에톡시카르보닐아닐린 (200mg, 1.2 mmol)으로 실시예 5에서 기재된 방법과 유사하게 수행하여 410mg의 표제화합물 (94%)을 수득한다 :
융점 262 ∼ 265℃
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.2(br, 1H), 10.60(s, 1H), 8.23(bs, 1H), 7.81(d, 1H, J=8.0Hz), 7.67(d, H, J=8.0Hz), 7.47(t, 2H, J=8.0Hz), 7.22(bs, 1H), 7.19(bs, 1H), 5.29∼5.34(m, 1H), 4.30(q, 2H, J=7.1Hz), 2.85(dm, 1H, J=16.8Hz), 2.50∼2.82(m, 2H), 2.03∼2.20(m, 1H), 1.30(t, 3H, J=7.1Hz).
[실시예 44]
9 - 브로모 - 5 - (m - 카르복시페닐카르바모일) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
9 - 브로모 - 5 - (m - 에톡시카르보닐페닐카르바모일) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (280mg, 0.59 mmol)의 가수분해를 실시예 3에서 기재된 방법과 유사하게 수행하여 210mg의 표제화합물 (80%)을 수득한다 :
융점 245 ∼ 247℃
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.23(s, 1H), 10.51(s, 1H), 8.19(bs, 1H), 7.78(d, 1H, J=8.0Hz), 7.65(d, 1H, J=8.0Hz), 7.45(t, 2H, J=8.0Hz), 7.22(bs, 2H), 7.19(bs, 1H), 5.29∼5.34(m, 1H), 2.85(dm, 1H, J=16.8Hz), 2.35∼2.73(m, 2H), 2.03∼2.20(m, 1H).
[실시예 45]
9 - 브로모 - 5 -〔(1S) - 1 - 카르복시 - 2 - 페닐에틸카르바모일〕- 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
9 - 브로모 - 5 -〔(1S) - 1 - 메톡시카르보닐 - 2 - 페닐에틸카르바모일〕- 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온의 각 부분입체이성질체의 가수분해를 실시예 3에서 기재된 방법과 유사하게 수행하여 부분입체이성질체적으로 순수한 각각의 표제화합물을 수득한다. 덜 극성인 메틸에스테르로부터의 카르복실산 :
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.74(br, 1H), 12.12(s, 1H), 8.46(d, 1H, J=7.9Hz), 7.06∼7.26(m, 7H), 5.13∼5.20(m, 1H), 4.34∼4.45(m, 1H, J=16.8Hz), 2.38(dm, 1H, J=12.6Hz), 2.12∼2.27(m, 1H), 1.76∼1.91(m, 1H). 극성 메틸 에스테르로부터의 카르복실산 :
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.13(s, 1H), 8.66(d, 1H, J=7.6Hz), 7.18∼7.32(m, 5H), 7.14(d, 1H, J=2Hz), 7.03(d, 1H, J=2Hz), 5.12∼5.17(m, 1H), 4.42∼4.53(m, 1H), 3.10(dd, 1H, J=13.5, 5.4Hz), 2.82(dd, 1H, J=13.5, 9.9Hz), 2.43∼2.56(m, 1H), 2.09(dm, 1H, J=12.6Hz), 1.75∼2.02(m, 2H).
[실시예 46]
9 - 브로모 - 5 - 〔(1R) - 1 - 카르복시 - 2 - 페닐에틸카르바모일〕- 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
9 - 브로모 - 5 -〔(1R) - 1 - 메톡시카르보닐 - 2 - 페닐에틸카르바모일〕- 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온의 각 부분입체이성질체로 실시예 45에서 기재된 방법과 유사하게 수행하여 부분입체이성질체적으로 순수한 각각의 표제화합물을 수득한다 :
[실시예 47]
9 - 브로모 - 5 - 벤질카르바모일메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
9 - 브로모 - 5 - 카르복시메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (150mg, 0.44 mmol)가 벤질아민 (54μL, 0.5 mmol)으로 실시예 5에서 기재된 방법과 유사하게 수행하여 170mg의 표제화합물 (89%)을 수득한다 :
융점 220 ∼ 223℃
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.04(bs, 1H), 8.46∼8.55(m, 1H), 7.19∼7.37(m, 6H), 7.14(d, 1H, J=2Hz), 5.09∼5.19(m, 1H), 4.21∼4.35(m, 2H), 3.04(ddd, 1H, J=17.1, 13.5, 4.5Hz), 2.77(dm, 1H, J=17.1Hz), 2.41∼2.54(m, 2H), 2.00(dm, 1H, J=13.5Hz), 1.72∼1.92(m, 1H).
[실시예 48]
9 - 브로모 - 5 - 벤질메틸카르바모일메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
9 - 브로모 - 5 - 카르복시메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (150mg, 0.44 mmol)과 벤질메틸아민 (65μL, 0.5 mmol)으로 실시예 5에서 기재된 방법과 유사하게 수행하여 170mg의 표제화합물 (87%)을 수득한다 :
융점 120 ∼ 125℃
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.09 및 12.04(two s, 1H), 7.10∼7.41(m, 7H), 5.09∼5.21(m, 1H), total 2H 4.63(s), 4.58(d, J=16.2Hz), 4.47(d, J=16.2Hz), 2.92∼3.12(m, 1H), J=2.92 및 2.82 (two s, 3H), 2.78(dm, 1H, J=17.1Hz), 2.61∼2.73(m, 2H), 2.22(dm, 1H, J=13.5Hz), 1.79∼1.94(m, 1H).
[실시예 49]
9 - 브로모 - 5 - 시클로프로필카르바모이메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
9 - 브로모 - 5 - 카르복시메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (150mg, 0.44 mmol)과 시클로프로필아민 (50μL, 0.5 mmol)으로 실시예 5에서 기재된 방법과 유사하게 수행하여 143mg의 표제화합물 (86%)을 수득한다 :
융점 265 ∼ 268℃
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.04(bs, 1H), 8.04(d, 1H, J=4Hz), 7.20(d, 1H, J=2Hz), 7.14(d, 1H, J=17.1Hz), 5.05∼5.14(m, 1H), 2.97(ddd, 1H, J=17.1, 13.5, 4.5Hz), 2.77(dm, 1H, J=17.1Hz), 2.54∼2.64(m, 2H), 2.35(dd, 1H, J=16.2, 4.5Hz), 2.25(dd, 1H, J=16.2, 11.7Hz), 2.00(dm, 1H, J=13.5Hz), 1.73∼1.87(m, 1H), 0.56∼0.64(m, 2H), 0.32∼0.41(m, 2H).
[실시예 50]
9 - 브로모 - 5 - (m - 에톡시카르보닐페닐카르바모일메틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
9 - 브로모 - 5 - 카르복시메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (400mg, 1.18 mmol)과 m - 에톡시카르보닐아닐린 (250μL, 1.5 mmol)으로 실시예 5에서 기재된 방법과 유사하게 수행하여 510mg의 표제화합물 (89%)을 수득한다 :
융점 > 270℃
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.07(bs, 1H), 10.25(s, 1H), 8.20(bs, 1H), 7.85(d, 1H, J=8.1Hz), 7.65(d, 1H, J=8.1Hz), 7.30(t, 1H, J=8.1Hz), 7.24(d, 1H, J=2Hz), 7.17(d, 1H, J=2Hz), 5.16∼5.27(m, 1H), 4.32 (q, 2H, J=7.2Hz), 3.05(ddd, 1H, J=17.1, 13.5, 4.5Hz), 2.83(dm, 1H, J=17.1Hz), 2.55∼2.68(m, 2H), 2.12(dm, 1H, J=13.5Hz), 1.81∼1.97(m, 1H), 1.33(t, 3H, J=7.1Hz).
[실시예 51]
9 - 브로모 - 5 - (p - 에톡시카르보닐페닐카르바모일메틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
-10℃에서 DMF (5 mL) 중의 9 - 브로모 - 5 - 카르복시메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (340mg, 1 mmol)과 트리에틸아민 (140μL, 1 mmol)의 용액에 염화포름산 이소부틸 (130μL, 0.9 mmol)을 첨가한다. 15분간 교반한 후에 p - 에톡시카르보닐아닐린 (200mg, 1.2 mmol)을 첨가한다. 실온에서 혼합물을 밤새 교반하고 0.2N의 염산을 첨가한다. 형성된 침전을 여과로 수집하고, 물로 세척하고, 진공중에서 건조한다. 조생성물을 메탄올 - 물로 세정하고 진공중에서 건조시켜 230mg의 표제화합물을 생성한다 :
융점 > 270℃
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.07(s, 1H), 10.35(s, 1H), 7.92(d, 2H, J=9Hz), 7.70(d, 1H, J=9Hz), 7.24(d, 1H, J=2Hz), 7.17(d, 2H, J=9Hz), 5.16∼5.28(m, 1H), 4.28(q, 2H, J=7.2Hz), 3.04(ddd, 1H, J=17.1, 13.5, 4.5Hz), 2.10(dm, 1H, J=13.5Hz), 1.80∼1.97(m, 1H), 1.31(t, 3H, J=7.2Hz).
[실시예 52]
9 - 브로모 - 5 - (o - 에톡시카르보닐페닐카르바모일메틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
0℃에서 이염화메탄 (3 mL) 중의 9 - 브로모 - 5 - 카르복시메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (340mg, 1 mmol), o - 에톡시카르보닐아닐린 (150μL, 1 mmol), 및 트리에틸아민 (280μL, 2 mmol)의 용액에 염화 N, N - 비스 (2 - 옥소 - 3 - 옥사졸리디닐) 포스핀 (254mg, 1 mmol)을 첨가한다. 실온에서 혼합물을 밤새 교반하고 0.2N의 염산을 첨가한다. 유기층을 분리하고 수층을 이염화메탄으로 추출한다. 연결된 유기층을 소금물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조한 뒤에 농축시킨다. 잔여 고형질을 디에틸에테르로 세정하고 진공중에서 건조시켜 290mg의 표제화합물 (58%)을 생성한다 :
융점 > 265 ∼ 267℃
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.05(bs, 1H), 10.55(s, 1H), 8.14(d, 1H, J=8.1Hz), 7.89(d, 2H, J=8.1Hz), 7.60(t, 1H, J=8.1Hz), 7.23(d, 1H, J=2Hz), 7.22(t, 1H, J=8.1Hz), 7.16(d, 1H, J=2Hz), 5.14∼5.26(m, 1H), 4.29(q, 2H, J=72Hz), 3.06(ddd, 1H, J=17.1, 13.5, 4.5Hz), 2.82(dm, 1H, J=17.1Hz), 2.62∼2.76(m, 2H), 2.18(dm, 1H, J=13.5Hz), 1.81∼1.97(m, 1H), 1.32(t, 3H, J=7.2Hz).
[실시예 53]
9 - 브로모 - 5 - (o - 카르복시페닐카르바모일메틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
9 - 브로모 - 5 - (o - 에톡시카르보닐페닐카르바모일메틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (150mg, 0.3 mmol)의 가수분해를 실시예 3에서 기재된 방법과 유사하게 수행하여 110mg의 표제화합물 (80%)을 수득한다 :
융점 197 ∼ 200℃
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.05(bs, 1H), 11.03(s, 1H), 8.37(d, 1H, J=8.1Hz), 7.96(d, 2H, J=8.1Hz), 7.60(t, 1H, J=8.1Hz), 7.16∼7.21(m, 3H) 5.16∼5.21(m, 1H), 3.08(ddd, 1H, J=17.1, 13.5, 4.5Hz), 2.82(dm, 1H, J=17.1Hz), 2.62∼2.77(m, 2H), 2.18(dm, 1H, J=13.5Hz), 1.82∼1.96(m, 1H).
[실시예 54]
9 - 브로모 - 5 - (m - 카르복시페닐카르바모일메틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
9 - 브로모 - 5 - (m - 에톡시카르보닐페닐카르바모일메틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (250mg, 0.514 mmol)의 가수분해를 실시예 3에서 기재된 방법과 유사하게 수행하여 210mg의 표제화합물 (89%)을 수득한다 :
융점 > 270℃
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.07(s, 1H), 10.21(s, 1H), 8.20(bs, 1H), 7.81(d, 1H, J=8.0Hz), 7.63(d, 1H, J=8.0Hz), 7.43(t, 2H, J=8.0Hz), 7.24(bs, 1H), 7.19(bs, 1H), 5.17∼5.28(m, 1H), 3.06(ddd, 1H, J=17.1, 13.5, 4.5Hz), 2.83(dm, 1H, J=16.8Hz), 2.55∼2.70(m, 2H), 2.12(dm, 1H, J=13.5Hz), 1.80∼1.97(m, 1H).
[실시예 55]
9 - 브로모 - 5 - (p - 카르복시페닐카르바모일메틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
9 - 브로모 - 5 - (p - 에톡시카르보닐페닐카르바모일메틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (130mg, 0.26 mmol)의 가수분해를 실시예 3에서 기재된 방법과 유사하게 수행하여 115mg의 표제화합물 (96%)을 수득한다 :
융점 > 270℃
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.71(bs, 1H), 12.07(s, 1H), 10.31(s, 1H), 7.89(d, 2H, J=9Hz), 7.68(d, 1H, J=9Hz), 7.24(d, 1H, J=2Hz), 7.17(d, 2H, J=9Hz), 5.17∼5.27(m, 1H), 3.05(ddd, 1H, J=17.1, 13.5, 4.5Hz), 2.83(dm, 1H, J=16.8Hz), 2.64(d, 2H, J=7.2Hz), 2.53(s, 3H), 2.11(dm, 1H, J=13.5Hz), 1.82∼1.97(m, 1H).
[실시예 56]
9 - 브로모 - 5 - 카르바모일메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
9 - 브로모 - 5 - 카르복시메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (170mg, 0.5 mmol)로 실시예 11에서 기재된 방법과 유사하게 수행하여 130mg의 표제화합물 (77%)을 수득한다 :
융점 > 270℃
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 11.95(bs, 1H), 7.45(bs, 1H), 7.21(d, 1H, J=2Hz), 7.15(d, 1H, J=2Hz), 6.99(bs, 1H), 5.03∼5.14(m, 1H), 3.00(ddd, 1H, J=17.1, 13.5, 4.5Hz), 2.78(dm, 1H, J=17.1Hz), 2.26∼2.44(m, 2H), 2.07(dm, 1H, J=13.5Hz), 1.74∼1.90(m, 1H).
[실시예 57]
9 - 브로모 - 5 - 메틸페닐카르바모일메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
9 - 브로모 - 5 - 카르복시메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (170mg, 0.5 mmol)과 N - 메틸아닐린 (60μL, 0.55 mmol)으로 실시예 51에서 기재된 방법과 유사하게 수행하여 510mg의 표제화합물 (56%)을 수득한다 :
융점 136 ∼ 139℃
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 11.97(bs, 1H), 7.33∼7.44(m, 5H), 7.11(s, 1H), 7.07(s, 1H), 5.05∼5.15(m, 1H), 3.17(s, 3H), 2.60∼2.84(m, 2H), 2.18∼2.38(m, 2H), 2.13(dm, 1H, J=13.5Hz), 1.71∼1.89(m, 1H).
[실시예 58]
9 - 브로모 - 5 - 시클로헥실카르바모일메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
9 - 브로모 - 5 - 카르복시메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (150mg, 0.442 mmol)과 시클로헥실아민 (50mg, 0.51 mmol)으로 실시예 5에서 기재된 방법과 유사하게 수행하여 160mg의 표제화합물 (86%)을 수득한다 :
융점 > 270℃
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.04(bs, 1H), 7.86(d, 1H, J=7.6Hz), 7.21(s, 1H), 7.15(s, 1H), 5.03∼5.18(m, 1H), 3.43∼3.60(m, 1H), 3.03(ddd, 1H, J=17.1, 13.5, 4.5Hz), 2.76(dm, 1H, J=17.1Hz), 2.36(dd, 1H, J=16.2, 4.5Hz), 2.28(dd, 1H, J=16.2, 11.7Hz), 1.98(dm, 1H, J=13.5Hz), 1.50∼1.86(m, 5H), 1.03∼1.36(m, 6H).
[실시예 59]
9 - 브로모 - 5 - (o - 술파모일페닐카르바모일메틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
9 - 브로모 - 5 - 카르복시메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (340mg, 1 mmol)과 o - 술파모일아닐린 (180mg, 1.05 mmol)으로 실시예 51에서 기재된 방법과 유사하게 수행하여 용리액으로 1%의 아세트산/에틸아세테이트를 사용하는 조생성물의 실리카겔 크로마토그래피 실수호에 85mg의 표제화합물 (17%)을 수득한다 :
융점 > 270℃
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.06(bs, 1H), 9.36(s, 1H), 8.01(d, 1H, J=8.1Hz), 7.85(d, 2H, J=8.1Hz), 7.60(t, 1H, J=8.1Hz), 7.58(s, 2H), 7.32(t, 1H, J=8.1Hz), 7.23(d, 1H, J=2Hz), 7.16(d, 1H, J=2Hz), 5.17∼5.27(m, 1H), 3.07(ddd, 1H, J=17.1, 13.5, 4.5Hz), 2.82(dm, 1H, J=17.1Hz), 2.71∼2.76(m, 2H), 2.12(dm, 1H, J=13.5Hz), 1.78∼1.96(m, 1H).
[실시예 60]
9 - 브로모 - 5 - (m - 술파모일페닐카르바모일메틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
9 - 브로모 - 5 - 카르복시메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (170mg, 0.5 mmol)과 m - 술파모일아닐린 (100mg, 0.58 mmol)으로 실시예 51에서 기재된 방법과 유사하게 수행하여 209mg의 표제화합물 (85%)을 수득한다 :
융점 > 270℃
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.07(s, 1H), 10.33(s, 1H), 8.13(s, 1H), 7.70∼7.78(m, 1H), 7.45∼7.55(m, 2H), 7.24(bs, 1H), 7.15(bs, 1H), 5.15∼5.28(m, 1H), 3.06(ddd, 1H, J=17.1, 13.5, 4.5Hz), 2.83(dm, 1H, J=16.8Hz), 2.65(dd, 1H, J=18, 13.5Hz), 2.58(dd, 1H, J=18, 5.4Hz), 2.12(dM, 1H, J=13.5Hz), 1.80∼1.97(m, 1H).
[실시예 61]
9 - 브로모 - 5 - (p - 술파모일페닐카르바모일메틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
9 - 브로모 - 5 - 카르복시메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (170mg, 0.5 mmol)과 p - 술파모일아닐린 (87mg, 0.506 mmol)으로 실시예 51에서 기재된 방법과 유사하게 수행하여 190mg의 표제화합물 (77%)을 수득한다 :
융점 263 ∼ 267℃
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.07(s, 1H), 10.21(s, 1H), 8.20(bs, 1H), 7.81(d, 1H, J=8.0Hz), 7.63(d, 1H, J=8.0Hz), 7.24(bs, 2H), 7.19(bs, 2H), 5.17∼5.28(m, 1H), 3.06(ddd, 1H, J=17.1, 13.5, 4.5Hz), 2.83(dm, 1H, J=16.8Hz), 2.55∼2.70(m, 2H), 2.12(dm, 1H, J=13.5Hz), 1.80∼1.97(m, 1H).
[실시예 62]
9 - 브로모 - 5 - (o - 메톡시페닐카르바모일메틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
9 - 브로모 - 5 - 카르복시메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (150mg, 0.442 mmol)과 o - 메톡시아닐린 (76mg, 0.62 mmol)으로 실시예 51에서 기재된 방법과 유사하게 수행하여 170mg의 표제화합물 (86%)을 수득한다 :
융점 > 270℃
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.06(bs, 1H), 9.27(s, 1H), 7.88(d, 1H, J=8.1Hz), 7.24(s, 1H), 7.17(s, 1H), 7.08(t, 1H, J=8.1Hz), 7.03(d, 1H, J=8.1Hz), 5.16∼5.27(m, 1H), 3.81(s, 3H), 3.12(ddd, 1H, J=17.1, 13.5, 4.5Hz), 2.81(dm, 1H, J=17.1Hz), 2.77(dd, 1H, J=13.5, 10.8Hz), 2.62(dd, 1H, J=13.5, 5.4Hz), 2.11(dm, 1H, J=13.5Hz), 1.77∼1.95(m, 1H).
[실시예 63]
9 - 브로모 - 5 - (m - 메톡시페닐카르바모일메틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
9 - 브로모 - 5 - 카르복시메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (150mg, 0.442 mmol)과 m - 메톡시아닐린 (76mg, 0.62 mmol)으로 실시예 5에서 기재된 방법과 유사하게 수행하여 190mg의 표제화합물 (95%)을 수득한다 :
융점 151 ∼ 154℃
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.07(s, 1H), 10.00(s, 1H), 7.27(d, 1H, J=2Hz), 7.24(bs, 1H), 7.20(t, 1H, J=8.1Hz), 7.16(bs, 1H), 6.64(dd, 1H, J=8.1, 2Hz), 6.88(d, 2H, J=9Hz), 5.16∼5.17(m, 1H), 3.72(s, 3H), 3.05(ddd, 1H, J=17.1, 13.5, 4.5Hz), 2.82(dm, 1H, J=16.8Hz), 2.55∼2.65(m, 2H), 2.09(dm, 1H, J=13.5Hz), 1.80∼1.96(m, 1H).
[실시예 64]
9 - 브로모 - 5 - (p - 메톡시페닐카르바모일메틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
9 - 브로모 - 5 - 카르복시메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (150mg, 0.442 mmol)과 p - 메톡시아닐린 (70mg, 0.57 mmol)으로 실시예 5에서 기재된 방법과 유사하게 수행하여 179mg의 표제화합물 (91%)을 수득한다 :
융점 > 270℃
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.06(s, 1H), 9.86(s, 1H), 7.46(d, 2H, J=9Hz), 7.24(d, 1H, J=2Hz), 7.16(d, 1H, J=2Hz), 6.88(d, 2H, J=9Hz), 5.15∼5.25(m, 1H), 3.72(s, 3H), 3.05(ddd, 1H, J=17.1, 13.5, 4.5Hz), 2.83(dm, 1H, J=16.8Hz), 2.50∼2.64(m, 2H), 2.09(dm, 1H, J=13.5Hz), 1.76∼1.94(m, 1H).
[실시예 65]
9 - 브로모 - 5 - (o - 아세틸페닐카르바모일메틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
9 - 브로모 - 5 - 카르복시메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (170mg, 1 mmol)과 o - 아세틸아닐린 (90mg, 0.67 mmol)으로 실시예 51에서 기재된 방법과 유사하게 수행하여 용리액으로 1%의 아세트산/에틸아세테이트를 사용하는 실리카겔상에서의 조생성물의 크로마토그래피 실시후에 50mg의 표제화합물 (21%)을 수득한다 :
융점 > 270℃
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.06(bs, 1H), 11.12(s, 1H), 8.20(bd, 1H, J=8.1Hz), 7.96(d, 2H, J=8.1Hz), 7.60(t, 1H, J=8.1Hz), 7.23(t, 1H, J=8.1Hz), 7.23(d, 1H, J=2Hz), 7.17(d, 1H, J=2Hz), 5.14∼5.26(m, 1H), 3.04(ddd, 1H, J=17.1, 13.5, 4.5Hz), 2.83(dm, 1H, J=17.1Hz), 2.64∼2.76(m, 2H), 2.60(s, 3H), 2.16(dm, 1H, J=13.5Hz), 1.82∼1.97(m, 1H).
[실시예 66]
9 - 브로모 - 5 - (m - 아세틸페닐카르바모일메틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
9 - 브로모 - 5 - 카르복시메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (170mg, 0.5 mmol)과 m - 아세틸아닐린 (80mg, 0.59 mmol)으로 실시예 51에서 기재된 방법과 유사하게 수행하여 200mg의 표제화합물 (85%)을 수득한다 :
융점 > 270℃
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.07(bs, 1H), 10.23(s, 1H), 8.12(bs, 1H), 7.85(d, 1H, J=8.1Hz), 7.68(d, 1H, J=8.1Hz), 7.47(t, 1H, J=8.1Hz), 7.24(d, 1H, J=2Hz), 7.17(d, 1H, J=2Hz), 5.18∼5.28(m, 1H), 3.06(ddd, 1H, J=17.1, 13.5, 4.5Hz), 2.83 (dm, 1H, J=17.1Hz), 2.55∼2.70(m, 2H), 2.56(s, 3H), 2.12(dm, 1H, J=13.5Hz), 1.81∼1.96(m, 1H).
[실시예 67]
9 - 브로모 - 5 - (p - 아세틸페닐카르바모일메틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
9 - 브로모 - 5 - 카르복시메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (170mg, 0.5 mmol)과 p - 아세틸아닐린 (80mg, 0.59 mmol)으로 실시예 5에서 기재된 방법과 유사하게 수행하여 90mg의 표제화합물 (38%)을 수득한다 :
융점 > 270℃
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.07(s, 1H), 10.35(s, 1H), 7.93(d, 2H, J=9Hz), 7.70(d, 1H, J=9Hz), 7.24(d, 1H, J=2Hz), 7.17(d, 2H, J=9Hz), 5.17∼5.27(m, 1H), 3.05(ddd, 1H, J=17.1, 13.5, 4.5Hz), 2.83(dm, 1H, J=16.8Hz), 2.65(d, 2H, J=6.9Hz), 2.53(s, 3H), 2.12(dm, 1H, J=13.5Hz), 1.80∼1.97(m, 1H).
[실시예 68]
9 - 브로모 - 5 - (N - 히드록시페닐카르바모일메틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
메탄올 (5 mL) 중의 9 - 브로모 - 5 - (O - 테트라히드로피라닐 - N - 히드록시카르바모일메틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (실시예 37, 60mg, 0.136 mmol)을 진한염산의 몇 방울로 처리하고 용액을 진공중에서 농축하여 46mg의 표제화합물 (96%)을 수득한다 :
융점 124 ∼ 126℃
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.08(bs, 1H), 10.20(bs, 1H), 10.00(bs, 1H), 7.20(d, 1H, J=2Hz), 7.16(d, 1H, J=2Hz), 5.03∼5.14(m, 1H), 2.95(ddd, 1H, J=17.1, 13.5, 4.5Hz), 2.77(dm, 1H, J=17.1Hz), 2.40∼2.63(m, 2H), 2.10(dm, 1H, J=13.5Hz), 1.78∼1.96(m, 1H).
[실시예 69]
9 - 브로모 - 5 - (O - 메틸 - N - 히드록시카르바모일메틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
9 - 브로모 - 5 - 카르복시메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (340mg, 1.0 mmol)과 N, 0 - 디메틸히드록실아민 염화수소(120mg, 1.23 mmol)로 실시예 51에서 기재된 방법과 유사하게 수행하여 210mg의 표제화합물 (55%)을 수득한다 :
융점 147 ∼ 151℃
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.25(bs, 1H), 7.21(bs, 1H), 7.19(bs, 1H), 5.54∼5.60(m, 1H), 3.88(s, 3H), 2.89(s, 3H), 2.84(dm, 1H, J=16.8Hz), 2.50∼2.70(m, 1H), 2.34(dm, 1H, J=13.5Hz), 2.00∼2.16(m, 1H).
[실시예 70]
트랜스 - 9 - 브로모 - 5 - 메톡시카르보닐메틸 - 6 - 메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
1) N - 벤조일 - 2 - 시아노 - 3 - 메틸 - 1, 2 - 디히드로퀴놀린
물 (200 mL)과 디클로로메탄 (500 mL) 중의 시안산 칼륨 (68.22g, 1.048mol)과 3 - 메틸 - 퀴놀린 (50g, 0.349mol)의 혼합물에 염화벤조일 (81 mL, 0.698 mol)을 실온에서 2시간동안 적가한다. 혼합물을 실온에서 4.5시간 교반한 후에 유기층을 분리한다. 유기층을 물 (300 mL), 1N의 염산수용액 및 물 (200 mL x 2)로 연속적으로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조하고, 농축하여 103.05g의 N - 벤조일 - 2 - 시아노 - 3 - 메틸 - 1, 2, - 디히드로퀴놀린 (108%)을 수득한다 :
1H NMR (270MHz, CDCl6) δ 7.34(m, 6H), 7.16(dd, 1H, J=7.6, 1.3Hz), 7.07(dt, 1H, J=1.3, 7.6Hz), 6.87(dt, 1H, J=1.3, 7.6Hz), 6.53(dd, 1H, J=7.6, 1.3Hz), 2.12(d, 3H, J=1.3Hz).
2) 2 - 메톡시카르보닐 - 3 - 메틸퀴놀린
진한 염산 (300 mL) 중의 N - 벤조일 - 2 - 시아노 - 3 - 메틸 - 1, 2 - 디히드로퀴놀린 (103.05g)을 19시간동안 환류시키고 이 시간동안 400 mL의 진한 염산을 때때로 부분씩 첨가한다. 혼합물을 진공중에서 농축하고 흔적량의 물과 휘발성 불순물을 톨루엔으로 공비증류하여 제거한다. 잔여물을 아세톤 (500 mL)으로 세정하고, 진공중에서 건조한 후 메탄올 (800 mL)에 용해시킨다. 염화 티오닐(88.33g, 0.743몰)을 0℃에서 30분간 적가하고 혼합물을 6시간동안 환류한다. 용매를 증발제거시킨후, 잔여물을 물에 용해시키고 포화 중탄산나트륨 수용액을 사용하여 pH 8까지 조절한다. 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 소금물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조한 뒤에 농축시켜서 36.85g의 2 - 메톡시카르보닐 - 3 - 메틸퀴놀린 (3 - 메틸퀴놀린으로부터 52%)을 수득한다.
1H NMR (270MHz, CD3OD) δ 9.27(s, 1H), 8.54(dd, 1H, J=8.9, 1Hz), 8.34(d, 1H, J=8.9Hz), 8.19(dt, 1H, J=1, 8.9Hz), 5.11(dt, 1H, J=1, 8.9Hz), 4.22(s, 3H), 2.93(d, 3H, J=1Hz).
3) 시스 - 2 - 메톡시카르보닐 - 3 - 메틸테트라히드로퀴놀린
아세트산 (300 mL) 중의 2 - 메톡시카르보닐 - 3 - 메틸퀴놀린 (30g, 0.149mol)을 실온의 수소대기압하에서 이론적 수소의 양이 소비될때까지 산화 플라티늄(1g)으로 수소화 시킨다. 혼합물을 셀라이트를 통과시키고 진공에서 농축한다. 잔여물을 20:1 - 10:1의 헥산/에틸 아세테이트로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 정제함으로써 23.93g의 시스 - 2 - 메톡시카르보닐 - 3 - 메틸테트라히드로퀴놀린 (78%)을 수득한다.
1H NMR (270MHz, CDCl6) d 6.99(m, 2H), 6.64(t, 1H, J=7.9Hz), 6.58(d, 1H, J=7.9Hz), 4.34(s, 1H), 4.09(t, 1H, J=2.5Hz), 3.06(dd, 1H, J=16.9, 5.8Hz), 2.55(m, 1H), 2.50(dd, 1H, J=16.9, 3.3Hz), 0.88(d, 3H, J=6.9Hz).
4) 트랜스 - 2 - 메톡시카르보닐 - 3 - 메틸테트라히드로퀴놀린
메탄올 (65 mL) 중의 시스 - 2 - 메톡시카르보닐 - 3 - 메틸테트라히드로퀴놀린 (8.36g, 40.7mol) 용액에 메탄올 (20 mL) 중의 소듐메톡사이드 (14.8 mmol)를 첨가한다. 혼합물을 3시간동안 환류하고 실온에서 냉각시킨다. 염화 티오닐 (7.23 mL, 99.2 mmol)을 첨가하고 수득된 혼합물을 3시간동안 환류한다. 용매를 증발시킨후, 잔여물을 물에 용해시키고 포화 중탄산나트륨수용액을 사용하여 pH 8까지 조절한다. 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 소금물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조한 뒤에 농축시킨다. 잔여물은 15:1의 헥산/에틸 아세테이트로 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 정제함으로써 3.94g의 시스 - 2 - 메톡시카르보닐 - 3 - 메틸테트라히드로퀴놀린 (38%) 및 3.17g의 트랜스 - 2 - 메톡시카르보닐 - 3 - 메틸테트라히드로퀴놀린 (38%)을 수득한다.
1H NMR (270MHz, CDCl3) δ 7.00(td, 1H, J=7.3, 1Hz), 6.93(dd, 1H, J=7.3, 1Hz), 6.65(td, 1H, J=7.3, 1Hz), 6.58(dd, 1H, J=7.3, 1Hz), 4.22(s, 1H), 3.74(s, 3H), 3.70(dd, 1H, J=5.9, 2.1Hz), 2.79(dd, 1H, J=15.8, 4.6Hz), 2.44(dd, 1H, J=15.8, 6.3Hz), 2.35(qddd, 1H, J=6.6, 6.3, 5.9, 4.6Hz), 1.11(d, 3H, J=6.6Hz).
5) 트랜스 - 9 - 브로모 - 5 - 메톡시카르보닐메틸 - 6 - 메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
트랜스 - 2 - 메톡시카르보닐 - 3 - 메틸테트라히드로퀴놀린으로 시작하여 실시예 22에서 기재한 경로에 따라 표제화합물을 제조한다. 실시예 22 - 5의 질소화 단계에 있어서 실온에서 이염화메탄에 테트라플루오로보론산 니트로늄의 조건이 클로로포름중에서 질산 암모늄 - 트리플루오로 무수물을 환류 시킬때의 조건 대신에 사용된다 :
융점 193 ∼ 195℃
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.07(bs, 1H), 7.18(s, 1H), 7.15(s, 1H), 4.78∼4.88(m, 1H), 3.61(s, 3H), 3.11(dd, 1H, J=17.5, 4.6Hz), 2.40∼2.65(m, 3H), 2.30∼2.40(m, 1H), 0.86(d, 3H, J=6.9Hz).
[실시예 71]
트랜스 - 9 - 브로모 - 5 - 카르복시메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
트랜스 - 9 - 브로모 - 5 - 카르복시메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (360mg, 0.98 mmol)의 가수분해는 실시예 3에서 기재된 방법과 유사하게 수행하여 335mg의 표제화합물 (97%)을 수득한다 :
융점 262.5 ∼ 265.5℃
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 7.21(s, 1H), 4.98∼5.08(m, 1H), 3.24(dd, 1H, J=17.3, 5.4Hz), 2.70(dd, 1H, J=15.3, 4.8Hz), 2.63(dd, 1H, J=17.3, 1.6Hz), 2.53(dd, 1H, J=15.3, 4.8Hz) 2.45∼2.57(m, 1H), 0.86(d, 3H, J=6.9Hz).
[실시예 72]
트랜스 - 9 - 브로모 - 6 - 메틸 - 5 - 페닐카르바모일메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
트랜스 - 9 - 브로모 - 5 - 카르복시메틸 - 6 - 메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (100mg, 0.283 mmol)과 아닐린 (28mg, 0.311 mmol)으로 실시예 5에서 기재된 방법과 유사하게 수행하여 112mg의 표제화합물 (92%)을 수득한다 :
융점 > 300℃
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.08(s, 1H), 9.99(s, 1H), 7.55(d, 2H, J=7.6Hz), 7.30(t, 2H, J=7.6Hz), 7.21(s, 1H), 7.17(s, 1H), 7.05(t, 1H, J=7.6Hz), 4.92∼5.02(m, 1H), 3.25(dd, 1H, J=17.8, 5.9Hz) 2.50∼2.66(m, 3H), 2.28∼2.52(m, 1H), 0.86(d, 3H, J=6.9Hz).
[실시예 73]
시스 - 9 - 브로모 - 5 - 메톡시카르보닐메틸 - 6 - 메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
트랜스 - 2 - 메톡시카르보닐 - 3 - 메틸테트라히드로퀴놀린으로 시작하여 실시예 22에서 기재한 경로에 따라 표제화합물을 제조한다. 실시예 22 - 6의 질소화 단계에 있어서 실온에서 이염화메탄에 테트라플루오로보론산 니트로늄의 조건이 클로로포름중에서 질산 암모늄 - 트리플루오로 무수물을 환류 시킬때의 조건 대신에 사용된다 :
융점 190 ∼ 198℃
1H NMR (270MHz, CDCl3) δ 11.40(bs, 1H), 7.34(s, 1H), 7.15(s, 1H), 5.33∼5.43(m, 1H), 3.66(s, 3H), 2.79(dd, 1H, J=17.5, 5.6Hz), 2.62∼2.76(m, 2H), 2.99(dd, 1H, J=13.9, 7.9Hz) 2.20∼2.38(m, 1H), 1.24(d, 3H, J=6.9Hz).
[실시예 74]
시스 - 9 - 브로모 - 5 - 카르복시메틸 - 6 - 메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
시스 - 9 - 브로모 - 5 - 메톡시카르보닐메틸 - 6 - 메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (2.29g, 6.24 mmol)의 가수분해는 실시예 3에서 기재된 방법과 유사하게 수행하여 2.24g의 표제화합물 (100%)을 수득한다 :
융점 285.5 ∼ 266.5℃
1H NMR (270MHz, CD3OD) δ 7.19(s, 2H), 5.33(ddd, 1H, J=6.6, 6.3, 4.3Hz), 2.81(dd, 1H, J=17.2, 6.1Hz), 2.74(dd, 1H, J=17.2, 11.3Hz) 2.63(dd, 1H, J=14.8, 6.3Hz), 2.30(dd, 1H, J=14.8, 6.6Hz), 2.22∼2.32(m, 1H), 1.21(d, 3H, J=6.9Hz).
[실시예 75]
시스 - 9 - 브로모 - 6 - 메틸 - 5 - 페닐카르보닐메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
시스 - 9 - 브로모 - 5 - 카르복시메틸 - 6 - 메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (100mg, 0.283 mmol)과 아닐린 (29mg, 0.311 mmol)으로 실시예 5에서 기재된 방법과 유사하게 수행하여 108mg의 표제화합물 (89%)을 수득한다 :
융점 > 300℃
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.03(s, 1H), 9.89(s, 1H), 7.45(d, 2H, J=7.6Hz), 7.27(t, 2H, J=7.6Hz), 7.19(d, 1H, J=2Hz) 7.17(d, 1H, J=2Hz), 7.02(t, 1H, J=7.6Hz), 5.16∼5.26(m, 1H), 2.70∼2.85(m, 2H), 2.63(dd, 1H, J=14.2, 5.9Hz), 2.24(dd, 1H, J=14.2, 6.6Hz), 2.10∼2.26(m, 1H), 1.13(d, 3H, J=6.9Hz).
[실시예 76]
트랜스 - 9 - 브로모 - 5 - 메톡시카르보닐메틸 - 7 - 메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
1) 시스 - 2 - 메톡시카르보닐 - 4 - 메틸테트라히드로퀴놀린
메탄올 (200 mL) 중의 2 - 메톡시카르보닐 - 4 - 메틸테트라히드로퀴놀린 (17.19g, 85.43 mmol) 용액에 NiCl2- 6CH2O (3.66g, 15.38 mmol)의 존재하에 0℃에서 소듐 보로하이드로라이드 (9.70g, 256.29 mmol)를 분할하여 첨가한다. 혼합물을 2시간동안 교반하고 반응하지 않은 시약은 1N의 염산을 첨가하여 분해한다. 혼합물은 암모니아 수용액을 사용하여 pH 11까지 조절하고 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 소금물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조한 뒤에 농축시킨다. 잔여물은 20:1 - 1:1의 헥산/에틸 아세테이트로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 정제함으로써 출발물질 (2.41g)과 함께 7.27g의 시스 - 2 - 메톡시카르보닐 - 4 - 메틸테트라히드로퀴놀린을 수득한다.
1H NMR (270MHz, CDCl3) δ 7.12(dd, 1H, J=7, 1Hz), 7.0(dt, 1H, J=1, 7Hz), 6.69(dt, 1H, J=1, 7Hz), 6.58(dd, 1H, J=7, 1Hz), 4.38(bs, 1H), 4.11(dd, 1H, J=11, 4Hz), 3.79(s, 3H), 2.98(ddq, 1H, J=5, 6Hz), 2.35(ddd, 1H, J=13, 5, 4Hz), 1.66(q, 1H, J=11Hz) 1.34(d, 3H, J=6Hz), F. D. Popp et al., J.Org.Chem., 26, 4930 (1961).
2) 트랜스 - 2 - 메톡시카르보닐 - 4 - 메틸테트라히드로퀴놀린
시스 - 2 - 메톡시카르보닐 - 4 - 메틸테트라히드로퀴놀린 (14.16g, 0.069mol)의 에피머화는 실시예 70 - 4에서 기재한 대로 수행하여 시스와 트랜스 - 2 - 메톡시카르보닐 - 4 - 메틸테트라히드로퀴놀린의 1:1 혼합물을 수득한다. 순수한 트랜스 - 2 - 메톡시카르보닐 - 4 - 메틸테트라히드로퀴놀린 (2.02g)은 혼합물의 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 수득한다 :
1H NMR (270MHz, CDCl3) δ 7.03(dd, 1H, J=1, 7Hz), 7.01(dt, 1H, J=1, 7Hz), 6.67(dt, 1H, J=1, 7Hz), 7.61(dd, 1H, J=1, 7Hz), 4.41(bs, 1H), 4.08(t, 1H, J=7Hz), 3.78(s, 3H), 2.94(ddq, 1H, J=12, 5, 7Hz), 2.02(m, 2H), 1.30(d, 3H, J=7Hz).
3) 트랜스 - 9 - 브로모 - 5 - 메톡시카르보닐메틸 - 7 - 메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
트랜스 - 2 - 메톡시카르보닐 - 4 - 메틸테트라히드로퀴놀린으로 시작하여 실시예 22에서 기재한 경로에 따라 표제화합물을 제조한다. 실시예 22 - 6의 질소화 단계에 있어서 실온에서 이염화메탄에 테트라플루오로보론산 니트로늄의 조건이 클로로포름중에서 질산 암모늄 - 트리플루오로 무수물을 환류 시킬때의 조건 대신에 사용된다 :
융점 194 ∼ 195℃
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 11.20(bs, 1H), 7.34(s, 1H), 7.31(s, 1H), 5.34∼5.44(m, 1H), 3.70(s, 3H), 3.07(ddq, 1H, J=12.5, 4.6, 6.6Hz), 2.83(dd, 1H, J=14.8, 5.0Hz), 2.58(dd, 1H, J=14.8, 9.5Hz) 2.30(ddd, 1H, J=14.2, 4.6, 2.3Hz), 1.78(ddd, 1H, J=14.2, 12.5, 4.9Hz), 1.43(d, 3H, J=6.6Hz).
[실시예 77]
트랜스 - 9 - 브로모 - 5 - 카르복시메틸 - 7 - 메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
트랜스 - 9 - 브로모 - 5 - 카르복시메틸 - 7 - 메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (200mg, 0.545 mmol)의 가수분해는 실시예 3에서 기재된 방법과 유사하게 수행하여 192mg의 표제화합물 (100%)을 수득한다 :
융점 287 ∼ 291℃
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 11.20(bs, 1H), 7.34(s, 1H), 7.22(s, 1H), 5.21∼5.31(m, 1H), 3.15(ddq, 1H, J=12.2, 4.6, 6.6Hz), 2.75(dd, 1H, J=15.5, 4.3Hz), 2.61(dd, 1H, J=15.5, 9.9Hz) 2.31(ddd, 1H, J=14.2, 4.6, 2.3Hz), 1.77(ddd, 1H, J=14.2, 12.2, 4.9Hz), 1.41(d, 3H, J=6.6Hz).
[실시예 78]
트랜스 - 9 - 브로모 - 7 - 메틸 - 5 - 페닐카르보닐메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
트랜스 - 9 - 브로모 - 5 - 카르복시메틸 - 7 - 메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (90mg, 0.255 mmol)과 아닐린 (25μL, 0.28 mmol)으로 실시예 5에서 기재된 방법과 유사하게 수행하여 96mg의 표제화합물 (88%)을 수득한다 :
융점 > 300℃
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.09(bs, 1H), 7.56(d, 2H, J=7.3Hz), 7.32(d, 1H, J=2Hz), 7.30(t, 2H, J=7.3Hz), 7.21(d, 1H, J=2Hz), 7.05(t, 1H, J=7.3Hz), 5.15∼5.25(m, 1H), 3.19(ddq, 1H, J=12.5, 4.6, 6.6Hz), 2.55∼2.70(m, 2H), 2.13(ddd, 1H, J=14.2, 4.6, 2.3Hz), 1.67(ddd, 1H, J=14.2, 12.5, 4.9Hz), 1.33(d, 3H, J=6.3Hz).
[실시예 79]
시스 - 9 - 브로모 - 5 - 메톡시카르보닐메틸 - 7 - 메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
시스 - 2 - 메톡시카르보닐 - 4 - 메틸히드로퀴놀린으로 실시예 70 - 5에서 기재된 방법과 유사하게 수행하여 표제화합물을 수득한다 :
융점 174 ∼ 175℃
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 11.90(bs, 1H), 7.37(d, 1H, J=2Hz), 7.20(d, 1H, J=2Hz), 5.22∼5.32(m, 1H), 3.73(s, 3H), 3.00∼3.16(m, 1H), 3.00(dd, 1H, J=15.7, 5.3Hz), 2.70(dd, 1H, J=15.7, 9.2Hz), 2.30(dt, 1H, J=14.0, 5.3Hz), 2.15(dt, 1H, J=14.0, 2.0Hz), 1.47(d, 3H, J=7.6Hz).
[실시예 80]
시스 - 9 - 브로모 - 5 - 카르복시메틸 - 7 - 메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
시스 - 9 - 브로모 - 5 - 메톡시카르보닐메틸 - 7 - 메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (400mg, 1.09 mmol)의 가수분해는 실시예 3에서 기재된 방법과 유사하게 수행하여 397mg의 표제화합물 (100%)을 수득한다 :
융점 287.5 ∼ 288℃ (분해)
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.46(bs, 1H), 12.06(bs, 1H), 7.27(d, 1H, J=2.3Hz), 7.15(d, 1H, J=2.3Hz), 4.92∼5.01(m, 1H), 3.00∼3.16(m, 1H), 2.75(dd, 1H, J=16.2, 4.6Hz), 2.51(dd, 1H, J=16.2,9.9Hz), 2.18(dt, 1H, J=14.7, 5.6Hz), 2.03(dt, 1H, J=14.7, 2Hz), 1.40(d, 3H, J=7.3Hz).
[실시예 81]
시스 - 9 - 브로모 - 7 - 메틸 - 5 - 페닐카르바모일 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
시스 - 9 - 브로모 - 5 - 카르복시메틸 - 7 - 메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (150mg, 0.425 mmol)과 아닐린(42μL, 0.47 mmol)으로 실시예 5에서 기재된 방법과 유사하게 수행하여 170mg의 표제화합물 (93%)을 수득한다 :
융점 276.5℃ (분해)
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.11(bs, 1H), 7.55(d, 2H, J=7.6Hz), 7.30(t, 2H, j=7.6Hz), 7.29(d, 1H, J=2.3Hz), 7.20(d, 1H, J=2.3Hz), 7.04(t, 1H, J=7.6Hz), 5.11∼5.21(m, 1H) 2.99∼3.15(m, 1H), 2.80(dd, 1H, J=15.2, 5.6Hz), 2.67(dd, 1H, J=15.2, 8.9Hz), 2.20(dt, 1H, J=14.5, 6.0Hz), 2.04(dt, 1H, J=14.5, 2Hz), 1.45(d, 3H, J=7.3Hz).
[실시예 82]
9 - 브로모 - 5 - (O - 벤질 - N - 히드록시카르바모일메틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
9 - 브로모 - 5 - 카르복시메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (150mg, 0.425 mmol)과 벤질히드록실아민(100mg, 0.627 mmol)으로 실시예 5에서 기재된 방법과 유사하게 수행하여 120mg의 표제화합물 (61%)을 수득한다 :
융점 144 ∼ 146℃
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.05(bs, 1H), 11.10(s, 1H), 7.28∼7.48(m, 5H), 7.20(bs, 1H), 7.15(bs, 1H) 5.04∼5.16(m, 1H), 4.80(d, 1H, J=10.8Hz), 4.77(d, 1H, J=10.8Hz), 2.90(ddd, 1H, J=17.1, 13.5, 4.5Hz), 2.76(dm, 1H, J=17.1Hz), 2.33(d, 1H, J=5.4Hz), 2.16(d, 1H, J=14.4Hz), 1.96(dm, 1H, J=13.5Hz), 1.73∼1.89(m, 1H).
[실시예 83]
9 - 브로모 - 5 - (2 - 피리딜카르바모일메틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
9 - 브로모 - 5 - 카르복시메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (680mg, 2 mmol)과 아미노피리딘 (200mg, 2 mmol)으로 실시예 52에서 기재된 방법과 유사하게 수행하여 480mg의 표제화합물 (55%)을 수득한다 :
융점 > 270℃
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.08(bs, 1H), 10.58(s, 1H), 8.31(d, 1H, J=4.6Hz), 8.07(t, 2H, J=8.1Hz), 7.79(t, 1H, J=8.1Hz), 7.24(d, 1H, J=2Hz), 7.17(d, 1H, J=2Hz), 7.10(dd, 1H, J=4.6, 8.1Hz), 5.17∼5.27(m, 1H), 3.06(ddd, 1H, J=17.1, 13.5, 4.5Hz), 2.81(dm, 1H, J=17.1Hz), 2.76(d, 1H, J=13.5, 7.2Hz), 2.57(dd, 1H, J=13.5, 5.4Hz), 2.07(dm, 1H, J=13.5Hz), 1.80∼1.94(m, 1H).
[실시예 84]
9 - 브로모 - 5 - (3 - 피리딜카르바모일메틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
9 - 브로모 - 5 - 카르복시메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (170mg, 0.5 mmol)과 아미노피리딘 (60mg, 0.64 mmol)으로 실시예 51에서 기재된 방법과 유사하게 수행하여 170mg의 표제화합물 (80%)을 수득한다 :
융점 > 270℃
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.08(bs, 1H), 10.58(s, 1H), 8.31(d, 1H, J=4.6Hz), 8.07(t, 2H, J=8.1Hz), 7.79(t, 1H, J=8.1Hz), 7.24(d, 1H, J=2Hz), 7.17(d, 1H, J=2Hz), 7.10(dd, 1H, J=4.6, 8.1Hz), 5.17∼5.27(m, 1H), 3.06(ddd, 1H, J=17.1, 13.5, 4.5Hz), 2.81(dm, 1H, J=17.1Hz), 2.76(dd, 1H, J=13.5, 7.2Hz), 2.57(dd, 1H, J=13.5, 5.4Hz), 2.07(dm, 1H, J=13.5Hz), 1.80∼1.94(m, 1H).
[실시예 85]
9 - 브로모 - 5 - (4 - 피리딜카르바모일메틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
9 - 브로모 - 5 - 카르복시메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (170mg, 0.5 mmol)과 4 - 아미노피리딘 (60mg, 0.64 mmol)으로 실시예 51에서 기재된 방법과 유사하게 수행하여 144mg의 표제화합물 (69%)을 수득한다 :
융점 > 270℃
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.10(bs, 1H), 10.90(s, 1H), 9.04(d, 1H, J=2Hz), 8.50(d, 2H, J=5.4Hz), 8.31(d, 1H, J=9Hz), 7.78(dd, 1H, J=5.4, 9Hz), 7.24(d, 1H, J=2Hz), 7.19(d, 1H, J=2Hz), 5.17∼5.28(m, 1H), 3.05(ddd, 1H, J=17.1, 13.5, 4.5Hz), 2.83(dm, 1H, J=17.1Hz), 2.69(d, 2H, J=7.2Hz), 2.13(dm, 1H, J=13.5Hz), 1.80∼1.96(m, 1H).
[실시예 86]
9 - 브로모 - 5 - (O - 메틸 - N - 히드록시카르바모일메틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
9 - 브로모 - 5 - 카르복시메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (170mg, 0.5 mmol)과 O - 메틸 - 히드록실아민 염화수소 (50mg, 0.60 mmol)으로 실시예 5에서 기재된 방법과 유사하게 수행하여 170mg의 표제화합물 (80%)을 수득한다 :
융점 147 ∼ 151℃
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.05(s, 1H), 11.12(s, 1H), 7.21(d, 1H, J=2Hz), 7.15(d, 1H, J=2Hz), 5.03∼5.14(m, 1H), 3.60(s, 3H), 2.96(ddd, 1H, J=17.1, 13.5, 4.5Hz), 2.79(dm, 1H, J=17.1Hz), 2.32(dd, 1H, J=13.5, 5.4Hz), 2.16(dd, 1H, J=13.5, 99Hz), 2.03(dm, 1H, J=13.5Hz), 1.74∼1.93(m, 1H).
[실시예 87]
9 - 브로모 - 5 - (2 - 티아졸릴카르바모일메틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
9 - 브로모 - 5 - 카르복시메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (170mg, 0.5 mmol)과 2 - 아미노티아졸 (60mg, 0.60 mmol)으로 실시예 51에서 기재된 방법과 유사하게 수행하여 185mg의 표제화합물 (88%)을 수득한다 :
융점 > 270℃
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.20(s, 1H), 12.07(s, 1H), 7.47(d, 2H, J=3.6Hz), 7.23(d, 1H, J=3.6Hz), 7.22(bs, 1H), 7.17(bs, 1H), 5.17∼5.28(m, 1H), 3.04(ddd, 1H, J=17.1, 13.5, 4.5Hz), 2.64∼2.89(m, 3H), 2.06(dm, 1H, J=13.5Hz), 1.81∼1.97(m, 1H).
[실시예 88]
9 - 브로모 - 5 - (2 - 시아노에틸카르바모일메틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
9 - 브로모 - 5 - 카르복시메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (300mg, 0.882 mmol)과 2 - 아미노프로피오니트릴 (80mg, 1.14 mmol)으로 실시예 51에서 기재된 방법과 유사하게 수행하여 275mg의 표제화합물 (80%)을 수득한다 :
융점 > 270℃
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.05(s, 1H), 8.42(bt, 1H, J=5.6Hz), 7.21(d, 1H, J=2Hz), 7.15(d, 1H, J=2Hz), 5.07∼5.13(m, 1H), 3.20∼3.29(m, 2H), 3.01(ddd, 1H, J=17.1, 13.5, 4.5Hz), 2.80(dm, 1H, J=17.1Hz), 2.55∼2.71(m, 2H), 2.43(dd, 1H, J=14.4, 5.4Hz), 2.35(dd, 1H, J=14.4, 10.8Hz), 2.04(dm, 1H, J=13.5Hz), 1.74∼1.89(m, 1H).
[실시예 89]
9 - 브로모 - 5 - (2 - 시아노에틸카르바모일메틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
9 - 브로모 - 5 - 카르복시메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (170mg, 0.5 mmol)과 아미노테트라졸 (50mg, 0.59 mmol)으로 실시예 51에서 기재된 방법과 유사하게 수행하여 170mg의 표제화합물 (84%)을 수득한다 :
융점 246 ∼ 247℃
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.12(bs, 1H), 12.08(s, 1H), 7.24(d, 1H, J=2Hz), 7.17(d, 1H, J=2Hz), 2.19∼5.28(m, 1H), 3.01(ddd, 1H, J=17.1, 13.5, 4.5Hz), 2.84(dm, 1H, J=17.1Hz), 2.66∼2.75(m, 2H), 2.12(dm, 1H, J=13.5Hz), 1.83∼1.97(m, 1H).
[실시예 90]
9 - 브로모 - 5 - (N - 히드록시 - 페닐카르바모일메틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
9 - 브로모 - 5 - 카르복시메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (150mg, 0.44 mmol)과 N - 히드록실아민 (80mg, 0.73 mmol)으로 실시예 5에서 기재된 방법과 유사하게 수행하여 2%의 아세트산/에틸아세테이트를 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 후에, 50mg의 표제화합물 (26%)을 수득한다 :
융점 >270℃
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.04(s, 1H), 10.01(s, 1H), 7.56(d, 2H, J=7.9Hz), 7.30(t, 2H, J=7.9Hz), 7.24(d, 1H, H=2Hz), 7.17(d, 1H, J=2Hz), 7.05(t, 1H, J=7.4Hz), 5.17∼5.26(m, 1H), 3.06(ddd, 1H, J=17.1, 13.5, 4.5Hz), 2.83(dm, 1H, J=17.1Hz), 2.58∼2.62(m, 2H), 2.09(dm, 1H, J=13.5Hz), 1.81∼1.95(m, 1H).
[실시예 91]
9 - 브로모 - 5 - (p - 시아노페닐카르바모일메틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
9 - 브로모 - 5 - 카르복시메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (170mg, 0.5 mmol)과 p - 시아노아닐린 (60mg, 0.51 mmol)으로 실시예 52에서 기재된 방법과 유사하게 수행하여 90mg의 표제화합물 (41%)을 수득한다 :
융점 >270℃
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.06(s, 1H), 10.44(s, 1H), 7.77(d, 2H, J=9.2Hz), 7.74(d, 2H, J=9.2Hz), 7.23(bs, 1H), 7.17(bs, 1H), 5.18∼5.26(m, 1H), 3.03(ddd, 1H, J=17.1, 13.5, 4.5Hz), 2.83(dm, 1H, J=17.1Hz), 2.65(d, 2H, J=7.6Hz), 2.11(dm, 1H, J=13.5Hz), 1.83∼1.96(m, 1H).
[실시예 92]
9 - 브로모 - 5 - (p - 카르바모일메닐카르바모일메틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
9 - 브로모 - 5 - 카르복시메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (170mg, 0.5 mmol)과 p - 카르바모일아닐린 (70mg, 0.51 mmol)으로 실시예 52에서 기재된 방법과 유사하게 수행하여 130mg의 표제화합물 (57%)을 수득한다 :
융점 >270℃
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.05(s, 1H), 10.23(s, 1H), 7.85(bs, 1H), 7.83(d, 2H, J=8.6Hz), 7.62(d, 2H, J=8.6Hz), 7.23(bm, 2H), 7.17(bs, 1H), 5.20∼5.27(m, 1H), 3.06(ddd, 1H, J=17.1, 13.5, 4.5Hz), 2.84(dm, 1H, J=17.1Hz), 2.63(d, 2H, J=6.9Hz), 2.12(dm, 1H, J=13.5Hz), 1.82∼1.96(m, 1H).
[실시예 93]
9 - 브로모 - 5 - (p - 트리플루오로페닐카르바모일메틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
9 - 브로모 - 5 - 카르복시메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (170mg, 0.5 mmol)과 p - 트리플루오로메틸아닐린 (83mg, 0.51 mmol)으로 실시예 52에서 기재된 방법과 유사하게 수행하여 175mg의 표제화합물 (73%)을 수득한다 :
융점 >270℃
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.07(s, 1H), 10.38(s, 1H), 7.77(d, 2H, J=8.6Hz), 7.74(d, 2H, J=8.6Hz), 7.24(bs, 1H), 7.17(bs, 1H), 5.18∼5.27(m, 1H), 3.06(ddd, 1H, J=17.1, 13.5, 4.5Hz), 2.85(dm, 1H, J=17.1Hz), 2.65(d, 2H, J=7.6Hz), 2.11(dm, 1H, J=13.5Hz), 1.82∼1.96(m, 1H).
[실시예 94]
9 - 브로모 - 5 - (p - 아세틸아미노페닐카르바모일에틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
9 - 브로모 - 5 - 카르복시메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (150mg, 0.44 mmol)과 p - 아세틸아미노아닐린(75mg, 0.51 mmol)으로 실시예 52에서 기재된 방법과 유사하게 수행하여 190mg의 표제화합물 (91%)을 수득한다 :
융점 >270℃
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.06(s, 1H), 9.94(s, 1H), 9.87(s, 1H), 7.44∼7.52(m, 4H), 7.23(bs, 1H), 7.17(bs, 1H), 5.18∼5.26(m, 1H), 3.07(ddd, 1H, J=17.1, 13.5, 4.5Hz), 2.83(dm, 1H, J=17.1Hz), 2.55∼2.64(m, 2H), 2.10(dm, 1H, J=13.5Hz), 2.02(s, 3H), 1.80∼1.96(m, 1H).
[실시예 95]
9 - 브로모 - 5 - (p - 시메톡시카르보닐 - m - 클로로페닐카르바모일메틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
9 - 브로모 - 5 - 카르복시메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 [1, 2, 3 - 데] 퀴녹살 - 2, 3, - 디온(340mg, 1 mmol)과 m - 클로로 p - 메톡시카르보닐아닐린 (200mg, 1.08 mmol)으로 실시예 52에서 기재된 방법으로 수행하여 230mg의 표제화합물 (45%)을 수득한다 :
융점 167℃ (분해)
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.04(bs, 1H), 10.48(s, 1H), 7.89(d, 1H, J=2Hz), 7.86(d, 2H, J=8.6Hz), 7.53(dd, 1H, J=8.6, 2H), 7.24(d, 1H, J=2Hz), 7.17(d, 1H, d=2Hz), 5.17∼5.26(m, 1H), 3.83(s, 3H), 3.04(ddd, 1H, J=17.1, 13.5, 4.5Hz), 2.84(dm, 1H, J=17.1Hz), 2.57∼2.69(m, 2H), 2.12(dm, 1H, J=13.5Hz), 1.83∼1.97(m, 1H).
[실시예 96]
9 - 브로모 - 5 - (p - 카르복시 - m - 클로로페닐카르바모일메틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
9 - 브로모 - 5 - (p - 메톡시카르보닐 - m - 클로로페닐카르바모일) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (155mg, 0.3 mmol)의 가수분해를 실시예 3에서 기재된 방법과 유사하게 수행하여 145mg의 표제화합물 (98%)을 수득한다 :
융점 262 ∼ 263℃ (분해)
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.08(s, 1H), 10.42(s, 1H), 7.86(d, 1H, J=2Hz), 7.83(d, 2H, J=8.6Hz), 7.50(dd, 1H, J=8.6, 2H), 7.23(d, 1H, J=2Hz), 7.17(d, 1H, d=2Hz), 5.17∼5.26(m, 1H), 3.04(ddd, 1H, J=17.1, 13.5, 4.5Hz), 2.83(dm, 1H, J=17.1Hz), 2.57∼2.69(m, 2Hz), 2.12(dm, 1H, J=13.5Hz), 1.81∼1.96(m, 1H).
[실시예 97]
9 - 브로모 - 5 - (p - 니트로페닐카르바모일메틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
9 - 브로모 - 5 - 카르복시메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (170mg, 0.5 mmol)과 p - 니트로아닐린 (70mg, 0.51 mmol)으로 실시예 52에서 기재된 방법과 유사하게 수행하여 80mg의 표제화합물 (35%)을 수득한다 :
융점 > 270℃
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.07(s, 1H), 10.65(s, 1H), 8.23(d, 2H, J=9.2Hz), 7.30(d, 2H, J=9.2Hz), 7.24(bs, 1H), 7.18(bs, 1H), 5.20∼5.29(m, 1H), 3.04(ddd, 1H, J=17.1, 13.5, 4.5Hz), 2.83(dm, 1H, J=17.1Hz), 2.68(d, 2H, J=7.3Hz), 2.11(dm, 1H, J=13.5Hz), 1.82∼1.97(m, 1H).
[실시예 98]
9 - 브로모 - 5 - (o - 히드록시페닐카르바모일메틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
9 - 브로모 - 5 - 카르복시메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (300mg, 0.88 mmol)과 o - 아미노페놀 (110mg, 1 mmol)으로 실시예 5에서 기재된 방법과 유사하게 수행하여 375mg의 표제화합물 (98%)을 수득한다 :
융점 155℃ (분해)
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.07(s, 1H), 9.71(bs, 1H), 9.36(s, 1H), 7.72(d, 1H, J=7.2Hz), 7.24(bs, 1H), 7.17(bs, 1H), 6.95(dt, 1H, J=2, 7.2Hz), 6.85(dd, 1H, J=2, 7.2Hz), 6.76(dt, 1H, 7.2, 2Hz), 5.17∼5.26(m, 1H), 3.14(ddd, 1H, J=17.1, 13.5, 4.5Hz), 2.80(dm, 1H, J=17.1Hz), 2.78(dd, 1H, J=14.4, 9Hz), 2.64(dd, 1H, J=14.4, 4.5Hz), 2.10(dm, 1H, J=13.5Hz), 1.78∼1.92(m, 1H).
[실시예 99]
9 - 브로모 - 5 - (o - 아미노페닐카르바모일메틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
9 - 브로모 - 5 - 카르복시메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (300mg, 0.88 mmol)과 o - 페닐렌디아민 (110mg, 1 mmol)으로 실시예 5에서 기재된 방법과 유사하게 수행하여 370mg의 표제화합물 (98%)을 수득한다 :
융점 > 270℃ (분해)
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.07(s, 1H), 9.23(s, 1H), 7.25(d, 1H, J=2Hz), 7.17(d, 1H, J=2Hz), 7.13(dd, 1H, J=8.1Hz), 6.91(dt, 1H, J=2, 8.1Hz), 6.72(dd, 1H, J=2, 8.1Hz), 6.54(dt, 1H, J=8.1, 2Hz), 5.19∼5.27(m, 1H), 4.85(br, 2H), 3.10(ddd, 1H, J=17.1, 13.5, 4.5Hz), 2.85(dm, 1H, J=17.1Hz), 2.61(d, 2H, J=7.3Hz), 2.12(dm, 1H, J=13.5Hz), 1.81∼1.95(m, 1H).
[실시예 100]
9 - 브로모 - 5 - (p - 메톡시카르보닐메틸페닐카르바모일메틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
9 - 브로모 - 5 - 카르복시메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (340mg, 1 mmol)과 p - 메톡시카르보닐메틸아닐린 (215mg, 1.3 mmol)으로 실시예 52에서 기재된 방법과 유사하게 수행하여 395mg의 표제화합물 (81%)을 수득한다 :
융점 262℃ (분해)
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 10.02(s, 1H), 7.50(d, 2H, J=8.3Hz), 7.23(bs, 1H), 7.18(d, 2H, J=8.3Hz), 7.17(bs, 1H), 5.17∼5.26(m, 1H), 3.61∼3.62(m, 5H), 3.06(ddd, 1H, J=17.1, 13.5, 4.5Hz), 2.84(dm, 1H, J=17.1Hz),2.56∼2.66(m, 2H), 2.11(dm, 1H, J=13.5Hz), 1.76∼1.94(m, 1H).
[실시예 101]
9 - 브로모 - 5 - (p - 카르복시메틸페닐카르바모일메틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
9 - 브로모 - 5 - 카르복시메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (250mg, 0.5 mmol)의 가수분해를 실시예 3에서 기재된 방법과 유사하게 수행하여 230mg의 표제화합물 (97%)을 수득한다 :
융점 > 270℃ (분해)
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.27(s, 1H), 12.06(s, 1H), 9.99(s, 1H), 7.49(d, 2H, J=8.3Hz), 7.24(bs, 1H), 7.17(bs, 1H), 7.16(d, 2H, J=8.3Hz), 5.17∼5.27(m, 1H), 3.54(s, 2H), 3.07(ddd, 1H, J=17.1, 13.5, 4.5Hz), 2.83(dm, 1H, J=17.1Hz),2.56∼2.68(m, 2H), 2.09(dm, 1H, J=13.5Hz), 1.80∼1.94(m, 1H).
[실시예 102]
트랜스 - 9 - 브로모 - 6 - 메틸 - 5 - (p - 술파모일페닐카르바모일메틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 [1, 2, 3 - 데] 퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
트랜스 - 9 - 브로모 - 5 - 카르복시메틸 - 6 - 메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도 [1, 2, 3 - 데] 퀴녹살린 - 2, 3, - 디온(50mg, 0.14 mmol)과 p - 술파모일아닐릴 (25 mg, 0.15 mmol)으로 실시예 52에서 기재된 방법으로 수행하여 42 mg 의 표제화합물(58 %)을 수득한다:
융점 279.5 ∼ 295℃ (분해)
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.09(s, 1H), 10.32(s, 1H), 7.76(d, 2H, J=8.9Hz), 7.70(d, 2H, J=8.9Hz), 7.23(s, 2H), 7.21(s, 1H), 7.18(s, 1H), 4.95∼5.05(m, 1H), 3.21(dd, 1H, J=17.8, 5.9Hz), 2.52∼2.66(m, 3Hz), 2.28∼2.42(m, 1H), 0.87(d, 3H, J=6.9Hz).
[실시예 103]
트랜스 - 9 - 브로모 - 5 - (p - 에톡시카르보닐페닐카르바모일메틸) - 6 - 메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
트랜스 - 9 - 브로모 - 5 - 카르복시메틸 - 6 - 메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (50mg, 0.14 mmol)과 p - 에톡시카르보닐아닐린 (24mg, 0.15 mmol)으로 실시예 52에서 기재된 방법과 유사하게 수행하여 52mg의 표제화합물 (82%)을 수득한다 :
융점 282 ∼ 292℃
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.09(s, 1H), 10.33(s, 1H), 7.90(d, 2H, J=8.6Hz), 7.70(d, 2H, J=8.6Hz), 7.21(s, 1H), 7.18(s, 1H), 4.92∼5.02(m, 1H), 4.28(q, 2H, J=6.9Hz), 3.20(dd, 1H, J=17.8, 5.9Hz), 2.52∼2.66(m, 3Hz), 2.28∼2.42(m, 1H), 1.32(t, 3H, J=6.8Hz), 0.87(d, 3H, J=6.9Hz).
[실시예 104]
트랜스 - 9 - 브로모 - 5 - (p - 카르복시페닐카르바모일메틸) - 6 - 메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
트랜스 - 9 - 브로모 - 5 - (p - 에톡시카르보닐페닐카르바모일메틸) - 6 - 메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (40mg, 0.08 mmol)의 가수분해를 실시예 3에서 기재된 방법과 유사하게 수행하여 30mg의 표제화합물 (79%)을 수득한다 :
융점 280 ∼ 284℃
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.08(s, 1H), 10.29(s, 1H), 7.88(d, 2H, J=8.6Hz), 7.67(d, 2H, J=8.6Hz), 7.22(s, 1H), 7.18(s, 1H), 4.92∼5.02(m, 1H), 4.28(1, 2H, J=6.9Hz), 3.24(dd, 1H, J=17.8, 5.9Hz), 2.65∼2.70(m, 3H), 2.28∼2.42(m, 1H), 1.32(t, 3H, J=6.9Hz), 0.87(d, 3H, J=6.9Hz).
[실시예 105]
트랜스 - 9 - 브로모 - 5 - (o - 에톡시카르보닐페닐카르바모일메틸) - 6 - 메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
트랜스 - 9 - 브로모 - 5 - 카르복시메틸 - 6 - 메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (300mg, 0.849 mmol)와 o - 에톡시카르보닐아닐린 (147mg, 0.891 mmol)으로 실시예 52에서 기재된 방법과 유사하게 수행하여 153mg의 표제화합물 (36%)을 수득한다 :
융점 238 ∼ 248℃
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 11.39(s, 1H), 11.31(s, 1H), 8.66(d, 2H, J=8.4Hz), 8.04(dd, 1H, J=8.4, 1.7Hz), 7.55(td, 1H, J=8.4, 1.7Hz), 7.35(d, 1H, J=1.9Hz), 7.19(d, 1H, J=1.9Hz), 7.11(td, 1H, J=8.4, 1.7Hz), 5.19∼5.29(m, 1H), 4.37(q 2H, J=7.3Hz), 3.29(dd, 1H, J=17.0, 5.1Hz), 2.97(dd, 1H, J=14.5, 4.5Hz), 2.55∼2.70(m, 3H), 1.40(t, 3H, J=7.3Hz), 0.88(d, 3H, J=6.9Hz).
[실시예 106]
트랜스 - 9 - 브로모 - 5 - (o - 카르복시페닐카르바모일메틸) - 6 - 메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
트랜스 - 9 - 브로모 - 5 - (o - 에톡시카르보닐페닐카르바모일메틸) - 6 - 메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (110mg, 0.22 mmol)의 가수분해를 실시예 3에서 기재된 방법과 유사하게 수행하여 86mg의 표제화합물 (83%)을 수득한다 :
융점 274 ∼ 275℃ (분해)
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.06(s, 1H), 11.09(s, 1H), 8.38(d, 2H, J=8.4Hz), 7.95(dd, 1H, J=8.4, 1.7Hz), 7.58(td, 1H, J=8.4, 1.7Hz), 7.19(s, 1H), 7.17(s, 1H), 7.16(td, 1H, J=8.4, 1.7Hz), 4.90∼5.00(m, 1H), 3.24(dd, 1H, J=17.0, 5.1Hz), 2.72(dd, 1H, J=14.9, 5.3Hz), 2.57∼2.65(m, 2H), 2.35∼2.50(m, 1H), 0.88(d, 3H, J=6.9Hz).
[실시예 107]
9 - 브로모 - 5 - 메톡시카르보닐메틸 - 5 - 메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
1) N - 트리플루오로아세틸 - 2 - 메톡시카르보닐테트라히드로퀴놀린
이염화메탄 (100 mL) 중에 2 - 메톡시카르보닐테트라히드로퀴놀린 (7.3g, 32.1 mmol) 용액에 트리에틸아민 (12 mL)과 소량의 4 - 디메틸아미노피리딘의 존재하에 0℃에서 트리플루오로아세트산 무수물 (4.88 mL, 35.3 mmol)을 서서히 적가한다. 혼합물을 실온에서 6시간동안 교반하고 1N의 염산 수용액을 첨가한다. 유리층을 분리하고, 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조한 뒤에 농축시킨다. 잔여물은 15:1 - 5:1의 헥산/에틸 아세테이트로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 정제함으로써 8.80g의 N - 트리플루오로아세틸;F - 2- 메톡시카르보닐테트라히드로퀴놀린 (96%)을 수득한다.
1H NMR (270MHz, CDCl3) δ 7.23(m, 4H), 5.15(m, 1H), 3.69(s, 3H), 2.63∼2.76(m, 3H), 1.75(m, 1H).
2) 2 - 메틸 - N - 트리플루오로아세틸 - 2 - 메톡시카르보닐테트라히드로퀴놀린
-78℃에서 THF (100 mL) 중의 N - 트리플루오로아세틸 - 2 - 메톡시카르보닐테트라히드로퀴놀린 (8.7g, 30.3 mmol) 용액에 톨루엔 (66.6 mL, 33.3 mmol) 중의 0.5N 포타슘 헥사메틸실아지드를 천천히 적가한다. 혼합물을 10분간 교반한 후에 동일온도에서, 요오드메탄 (2.3 mL, 36.4 mmol)을 첨가한다. 혼합물을 5시간 동안 교반하면서 실온까지 식히고물에 부어서 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 물과 소금물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조한 뒤에 농축시켜서, 8.98g의 2 - 메틸 - N - 트리플루오로아세틸 - 2 - 메톡시카르보닐테트라히드로퀴놀린 (98%)을 수득한다.
1H NMR (270MHz, CDCl3) δ 7.18(m, 3H), 7.07(m, 1H), 3.71(s, 3H), 2.90(td, 1H, J=13.9, 3.3Hz), 2.50(dt, 1H, J=13.9, 3.3Hz), 2.28(dt, 1H, J=13.9, 3.3Hz), 1.56(s, 3H), 1.53(td, 1H, J=13.9, 3.3Hz).
3) 2 - 히드록시메틸 - 2 - 메틸테트라히드로퀴놀린
THF (10 mL) 중의 리튬알루미늄하이드리드 (1.12g, 2.95 mmol) 현탁액에 THF (90 mL) 중의 2 - 메틸 - N - 트리플루오로아세틸 - 2 - 메톡시카르보닐 - 테트라히드로퀴놀린 (8.88g, 29.5 mmol)을 25분간 적가하면서 반응온도를 40 - 45℃로 유지한다. 혼합물을 60℃에서 1시간동안 가열하고 과량의 시약은 0℃에서 THF 수용액의 느린 첨가로 분해된다. 수산화나트륨 수용액을 첨가하고 30분간 교반한 뒤에 디에틸에테르를 첨가한다. 유기층을 준리하고, 소금물로 세번 세척하고, 황산마그네슘으로 건조한후에 농축한다. 잔여물은 3:1의 헥산/에텔아세테이트를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피밥으로 정제하여 4.97g의 2 - 히드록시메틸 - 메틸테트라히드로퀴놀린(95%)을 수득한다.
1H NMR (270MHz, CDCl3) δ 6.98(m, 2H), 6.64(td, 1H, J=7.3Hz 1Hz), 3.73(bs, 1H), 3.47(s, 2H), 2.76(m, 2H), 1.93(bs, 1H), 1.86(m, 1H), 1.61(m, 1H), 1.19(s, 3H).
4) 9 - 브로모 - 5 - 메톡시카르보닐메틸 - 5 -메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
2 - 히드록시메틸 - 2 - 메틸테트라히드로퀴놀린으로 시작하여 실시예 22 - 2에서 6에 기재한 경로에 따라 표제화합물을 제조한다. 실시예 22 - 6의 질소화 단계에 있어서 실온에서 이염화메탄에 테트라플루오로보론산 니트로늄의 조건이 클로로포름중에서 암모늄 - 트리플루오로 무수물을 환류 시킬때의 조건 대신에 사용된다 :
융점 254 ∼ 257.5℃
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.02(bs, 1H), 7.15(s, 2H), 3.64(d, 1H, J=15.8Hz), 3.50(s, 3H), 2.94(d, 1H, J=15.8Hz), 2.77∼2.87(m, 2H), 2.03∼2.19(m, 1H), 1.84∼2.00(m, 1H), 1.62(s, 3H).
[실시예 108]
9 - 브로모 - 5 - 카르복시메틸 - 5 - 메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
9 - 브로모 - 5 - 메톡시카르보닐메틸 - 5 - 메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (880mg, 2.26 mmol)의 가수분해를 실시예 3에서 기재된 방법과 유사하게 수행하여 706mg의 표제화합물 (92%)을 수득한다 :
융점 298℃ (분해)
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.13(bs, 1H), 12.01(s, 1H), 7.14(bs, 2H), 3.61(d, 1H, J=16Hz), 2.74∼2.84(m, 2H), 2.80(d, 1H, J=16Hz), 2.12∼2.28(m, 1H), 1.84∼2.00(m, 1H), 1.60(s, 3H).
[실시예 109]
9 - 브로모 - 5 - 메틸 - 5 - 페닐카르바모일메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
9 - 브로모 - 5 - 카르복실메틸 - 6 - 메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (100mg, 0.29 mmol)과 아닐린 (28μL, 0.31 mmol)으로 실시예 52에서 기재된 방법과 유사하게 수행하여 89mg의 표제화합물 (73%)을 수득한다 :
융점 155 ∼ 162℃ (분해);
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.00(s, 1H), 9.92(s, 1H), 7.46(d, 2H, J=8Hz), 7.23(t, 2H, J=8Hz), 7.14(bs, 2H), 6.99(t, 1H, J=8Hz), 3.63(d, 1H, J=15Hz), 2.90(d, 1H, J=15Hz), 2.80∼2.90(m, 2H), 2.25∼2.40(m, 1H), 1.85∼2.00(m, 1H), 1.68(s, 3H).
[실시예 110]
9 - 브로모 - 5 - (p - 아미노페닐카르바모일메틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
9 - 브로모 - 5 - 카르복실메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (150mg, 0.44 mmol)과 p - 페닐렌디아민 (540mg, 5 mmol)으로 실시예 5에서 기재된 방법과 유사하게 수행하여 115mg의 표제화합물 (61%)을 수득한다 :
융점 > 270℃ ;
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.11(s, 1H), 10.32(s, 1H), 9.93(br, 2H), 7.67(d, 1H, J=8.9Hz), 7.29(d, 2H, J=8.6Hz), 7.50(dd, 2H, J=8.6Hz), 7.23(bs, 1), 7.20(bs, 1H), 5.18∼5.27(m, 1H), 3.08(ddd, 1H, J=17.1, 13.5, 4.5Hz), 2.83(dm, 1H, J=17.1Hz), 2.56∼2.70(m, 2H), 2.08(dm, 1H, J=13.5Hz), 1.82∼1.96(m, 1H).
[실시예 111]
9 - 브로모 - 5 - (p - 1 - 메톡시카르보닐에틸페닐카르바모일메틸) 6 - 메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
9 - 브로모 - 5 - 카르복시메틸 - 6 - 메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (340mg, 1 mmol)과 p - 1 - 메톡시카르보닐에틸페틸아닐린 (200mg, 1.1 mmol)으로 실시예 52에서 기재된 방법으로 수행하여 415mg의 표제화합물 (83%)을 수득한다 :
융점 252 ∼ 253℃ (분해);
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.06(s, 1H), 10.02(s, 1H), 7.51(d, 2H, J=8.6Hz), 7.24(bs, 1H), 7.21(d, 2H, J=8.6Hz), 7.17(bs, 1H), 5.17∼5.26(m, 1H), 3.75(q, 1H, J=7Hz), 3.58(s, 3H), 3.06(ddd, 1H, J=17.1, 13.5, 4.5Hz), 2.83(dm, 1H, J=17.1Hz), 2.56∼2.68(m, 2H), 2.09(dm, 1H, H=13.5Hz), 1.81∼1.94(m, 1H), 1.37(d, 3H, J=7Hz).
[실시예 112]
9 - 브로모 - 5 - (p - 1 - 카르복시에틸페닐카르바모일메틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
9 - 브로모 - 5 - (p - 1 - 메톡시카르보닐에틸페닐카르바모일메틸) - 6 - 메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (250mg, 0.5 mmol)의 가수분해를 실시예 3에서 기재된 방법으로 수행하여 245mg의 표제화합물 (퀀트)을 수득한다 :
융점 > 270℃ ;
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.24(bs, 1H), 12.06(s, 1H), 10.00(s, 1H), 7.50(d, 2H, J=8.6Hz), 7.17∼7.23(m, 4H), 5.17∼5.26(m, 1H), 3.61(q, 1H, J=7Hz), 3.06(dd, 1H, J=17.1, 13.5, 4.5Hz), 2.83(dm, 1H, J=17.1Hz), 2.56∼2.66(m, 2H), 2.08(dm, 1H, H=13.5Hz), 1.82∼1.96(m, 1H), 1.34(d, 3H, J=7Hz).
[실시예 113]
9 - 브로모 - 5 - (1- 메톡시카르보닐에틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
1) 2 - 에톡시카르보닐메틸카르보닐퀴놀린
에틸 퀴날리네이트 (58.0g, 0.288 mol), 에틸 아세테이트 (42.6 mL, 0.432mol) 및 톨루엔 (1L) 중의 소듐 에톡시드(29,4g, 0.432mol)의 혼합물을 화뉴온도에서 2시간동안 가열한다. 혼합물을 묽은 염산의 첨가로 중화시키고, 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 물과 소금물로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조한 뒤 농축한다. 잔여물을 15:1 - 3:1의 헥산/에틸 아세테이트로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 정제함으로써 32.34g의 2 - 에톡시카르보닐메틸카르보닐퀴놀린(46%)을 수득한다.
1H NMR (270MHz, CDCl3) δ 8.28(d, 1H, J=8.3Hz), 8.17(dd, 1H, J=8.2, 1Hz), 8.14(d, 1H, J=8.3Hz), 7.84(dd, 1H, J=8.2, 1Hz), 7.79(td, 1H, J=8.2, 1Hz), 7.66(td, 1H, J=8.2, 1Hz), 4.36(s, 2H), 4.22(q, 2H, J=7.3Hz), 1.24(t, 3H, J=7.3Hz).
2) 2 - 아세틸퀴놀린
진한 염산 (300 mL) 중의 2 - 에톡실메틸카르보닐퀴놀린 (32.24g, 0.132mol) 용액을 4시간 동안 환류시키고 진공에서 농축시킨다. 잔여물을 중탄산나트륨에 용해시키고 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 물과 소금물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조한 뒤에 농축시킨다. 잔여물을 20:1 - 7:1의 헥산/에틸 아세테이트로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 정제함으로써 21.72g의 2 - 아세틸퀴놀린(96%)을 수득한다.
1H NMR (270MHz, CDCl3) δ 8.25(d, 1H, J=8.6H), 8.19(dd, 1H, J=8.3, 1Hz), 8.13(d, 1H, J=8.6Hz), 7.86(dd, 1H, J=8.3, 1Hz), 7.78(td, 1H, J=8.3, 1Hz), 7.64(td, 1H, J=8.3, 1Hz), 2.87(s, 3H).
아세트산 (210 mL) 중의 2 - 아세틸퀴놀린 (21.0g, 0.123mol)을 실온의 수소대기압하에 이론적 수소의 양이 소비될때까지 산화 플라티늄 (1.Og)에 수소화 시킨다. 혼합물을 셀라이트를 통과시키고 진공에서 농축한다. 잔여물을 5:1 - 1:1의 헥산/에틸 아세테이트로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 정제함으로써 16.85g의 2 - (1 - 히드록시에틸) 테트라히드로퀴놀린 (78%)을 수득한다.
1H NMR (270MHz, CDCl3) δ 6.95(m, 2H), 6.62(td, 1H, J=7.3, 1Hz), 6.51(dd, 1H, J=7.3, 1Hz), 3.81(dq, 1H, J=10.2, 6.6Hz), 1.87(m,1H), 1.76(m, 1Hz), 1.20(d, 3H, J=6.6Hz).
4) - 6 - 브로모 - N - 에톡살릴 - 2 - (1 - 메톡시카르보닐에틸)테트라히드로퀴놀린
2 - (1 - 히드록시에틸)테트라히드로퀴놀린으로 시작하여 실시예 22 - 2에서 5에 기재한 경로에 따라 표제화합물을 제조한다. 수득한부분입체이성질 혼합물은 5:1의 헥산/에틸아세테이트로 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 8.92g의 덜 극성인 화합물(67%)과 3.29g의 더 극성인 화합물(25%)로 분리할 수 있다.
낮은 극성1H NMR (270MHz, CDCl3) δ 7.35(s, 1H), 7.29(d, 1H, J=8.3Hz), 6.89(d, 1H, J=8.3Hz), 4.87(dd, 1H, J=14.9, 7.3Hz), 4.14(q, 2H, J=7.3Hz), 3.57(s, 3H), 2.71(m, 3H), 3.34(m, 1H), 1.73(m, 1H), 1.16(d, 3H, J=6.9Hz), 1.14(t, 3H, J=7.3Hz).
높은 극성1H NMR (270MHz, CDCl3) δ 7.35(s, 1H), 7.31(d, 1H, J=8.3Hz), 6.94(d, 1H, J=8.3Hz), 4.33(dd, 1H, J=14.9, 7.3Hz), 4.11(q, 2H, J=7.3Hz), 3.68(s, 3H), 2.93(m, 1H), 2.65(m, 2H), 2.31(m, 1H), 1.12(t, 3H, J=7.3Hz), 1.03(d, 3H, J=7.3Hz).
5) 9 - 브로모 - 5 - (1 - 메톡시카르보닐에틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (낮은극성)
6 - 브로모 - N - 에톡살릴 - 2 - (1 - 메톡시카르보닐에틸)테트라히드로퀴놀린 (낮은 극성)으로 시작하여 실시예 22 - 6에서 7에 기재한 경로에 따라 표제화합물을 제조한다. 실시예 22 - 6의 질소화 단계에 있어서 실온에서 이염화메탄에 테트라플루오로보론산 니트로늄의 조건이 클로로포름중에서 질산 암모늄 - 트리플루오로 무수물을 환류시킬때의 조건 대신에 사용된다:
융점 242℃
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.08(s, 1H), 7.21(s, 1H), 7.17(s, 1H), 4.93(bd, 1H, J=10Hz), 3.40(s, 3H), 2.89(ddd, 1H, J=17.1, 13.5, 4.5Hz), 2.80(dm, 1H, J=17.1Hz), 2.60(qd, 1H, J=7.10Hz), 2.23(dn, 1H, J=13.5Hz), 1.72∼1.91(m, 1H), 1.11(d, 3H, J=7Hz).
[실시예 114]
9 - 브로모 - 5 - (1 - 메톡시카르보닐에틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (높은 극성)
6 - 브로모 - N - 에톡살릴 - 2 - (1 - 메톡시카르보닐에틸)테트라히드로퀴놀린 (높은 극성)으로 시작하여 실시예 22 - 6에서 7에 기재한 경로에 따라 표제화합물을 제조한다. 실시예 22 - 6의 질소화 단계에 있어서 실온에서 이염화메탄에 테트라플루오로보론산 니트로늄의 조건이 클로로포름중에서 질산 암모늄 - 트리플루오로 무수물을 환류시킬때의 조건 대신에 사용된다:
융점 256∼257℃
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.12(s, 1H), 7.19(s, 1H), 7.16(s, 1H), 5.11(bd, 1H, J=9Hz), 3.58(s, 3H), 2.89(ddd, 1H, J=17.1, 13.5, 4.5Hz), 2.72∼2.87(m, 2H), 2.03(dm, 1H, J=13.5Hz), 1.76∼1.94(m, 1H), 0.97(d, 3H, J=7Hz).
[실시예 115]
9 - 브로모 - 5 - (1 - 카르복시에틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (낮은 극성)
9 - 브로모 - 5 - (1 - 메톡시카르보닐에틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (덜 극성) (2.0g, 5.45 mmol)의 가수분해를 실시예 3에서 기재한 방법으로 수행하여 1.96g의 표제화합물(퀀트)를 수득한다 :
융점 300℃
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.59(bs, 1H), 12.10(s, 1H), 7.20(s, 1H), 7.16(s, 1H), 5.11(bd, 1H, J=10Hz), 2.97(ddd, 1H, J=17.1, 13.5, 4.5Hz), 2.80(dn, 1H, J=17.1Hz), 2.64(qd, 1H, J=1, 10Hz), 2.09(dm, 1H, J=13.5Hz), 1.76∼1.96(m, 1H), 0.95(d, 3H, J=7Hz).
[실시예 116]
9 - 브로모 - 5 - (1 - 카르복시에틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (높은 극성)
9 - 브로모 - 5 - (1 - 메톡시카르보닐에틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (높은 극성) (0.7g, 1.91 mmol)의 가수분해를 실시예 3에서 기재된 방법으로 수행하여 588mg의 표제화합물 (87%)를 수득한다 :
융점 281.5 ∼ 287℃
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.25(bs, 1H), 12.04(s, 1H), 7.19(s, 1H), 7.16(s, 1H), 4.98(bd, 1H, J=10Hz), 2.90(ddd, 1H, J=17.1, 13.5, 4.5Hz), 2.88(dm, 1H, J=17.1Hz), 2.51(qd, 1H, J=7, 10Hz), 2.24(dm, 1H, J=13.5Hz), 1.73∼1.93(m, 1H), 1.07(d, 3H, J=7Hz).
[실시예 117]
9 - 브로모 - 5 - (1 - 페닐카르바모일에틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (낮은 극성)
9 - 브로모 - 5 - (1 - 카르복시에틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (낮은 극성) (100mg, 0.28 mmol)과 아닐린 (28μL, 0.31 mmol)으로 실시예 52에서 기재된 방법으로 수행하여 70mg의 표제화합물 (58%)를 수득한다 :
융점 > 300℃
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.07(bs, 1H), 10.00(s, 1H), 7.52(d, 2H, J=8Hz), 7.29(t, 1, J=8Hz), 7.19(s, 1H), 7.17(s, 1H), 7.05(t, 1H, J=8Hz), 5.19(bd, 1H, J=9Hz), 3.10(ddd, 1H, J=17.1, 13.5, 4.5Hz), 2.67∼2.84(m, 2H, J=17.1Hz), 2.01(dm, 1H, J=13.5Hz), 1.72∼1.92(m, 1H), 1.02(d, 3H, J=7Hz).
[실시예 118]
9 - 브로모 - 5 - (1 - 페닐카르바모일에틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (높은 극성)
9 - 브로모 - 5 - (1 - 카르복시에틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (높은 극성) (100mg, 0.28 mmol)과 아닐린 (28μL, 0.31 mmol)으로 실시예 52에서 기재된 방법으로 수행하여 50mg의 표제화합물 (41%)를 수득한다 :
융점 > 300℃
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 11.92(s, 1H), 9.46(s, 1H), 7.32(d, 2H, J=8Hz), 7.23(t, 1, J=8Hz), 7.21(s, 1H), 7.19(s, 1H), 6.99(t, 1H, J=8Hz), 5.13(bd, 1H, J=9Hz), 2.73∼2.99(m, 2H), 2.59(qd, 1H, J=9.7Hz), 2.28(dm, 1H, J=13.5Hz), 1.72∼1.92(m, 1H), 1.13(d, 3H, J=7Hz).
[실시예 119]
9 - 브로모 - 5 - (2 - 벤즈이미다졸릴메틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
아세토니트릴 (10 mL)과 진한 염산 (2 mL)의 혼합물중의 9 - 브로모 - 5 - (o - 아미노페닐카르바모일메틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 용액을 50℃에서 5시간동안 가열한다. 잔여물을 증류수와 디에틸 에테르로 세척하고 진공에서 건조하여 150mg의 표제화합물(73%)을 수득한다 :
융점 > 270℃
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.15(s, 1H), 7.80(dd, 2H, J=6.3, 3Hz), 7.54(dd, 2H, J=6.3, 3Hz), 7.28(bs, 1H), 7.25(bs, 1H), 5.26∼5.35(m, 1H), 3.41∼3.50(m, 2H), 3.07(ddd, 1H, J=17.1, 13.5, 4.5Hz), 2.90(dm, 1H, J=17.1Hz), 2.19(dm, 1H, J=13.5Hz), 1.90∼2.05(m, 1H).
[실시예 120]
9 - 브로모 - 5 - (p - 톨릴카르바모일메틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
9 - 브로모 - 5 - 카르복시메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (150mg, 0.44 mmol)과 p - 페닐렌아닐린 (107mg, 1 mmol)으로 실시예 5에서 기재된 방법으로 수행하여 180mg의 표제화합물(95%)을 수득한다.
융점 > 270℃
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.06(s, 1H), 9.91(s, 1H), 7.44(d, 2H, J=8.6Hz), 7.23(bs, 1H), 7.17(bs, 1H), 7.10(d, 2H, J=8.6Hz), 5.16∼5.26(m, 1H), 3.07(ddd, 1H, J=17.1, 13.5, 4.5Hz), 2.83(dm, 1H, J=17.1Hz), 2.55∼2.66(m, 2H), 2.26(s. 3H)2.09(dm, 1H, J=13.5Hz), 1.80∼1.94(m, 1H).
[실시예 121]
9 - 브로모 - 5 - 〔(o - 메톡시카르보닐메틸페닐)카르바모일메틸〕- 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
9 - 브로모 - 5 - 카르복시메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (340mg, 1 mmol)과 o - 메톡시카르보닐메틸아닐린 (180mg, 1 mmol)으로 실시예 52에서 기재된 방법으로 수행하여 340mg의 표제화합물(70%)을 수득한다.
융점 206 ∼ 207℃ (분해)
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.06(bs, 1H), 9.51(s, 1H), 7.36(bd, 1H, J=8.6Hz), 7.26∼7.29(m, 3H), 7.16∼7.19(m, 2H), 5.16∼5.25(m, 1H), 3.70(s, 1H), 3.59(s, 3H), 3.07(ddd, 1H, J=17.1, 13.5, 4.5Hz), 2.83(dm, 1H, J=17.1Hz), 2.60(d, 2H, J=7.6Hz), 2.11(dm, 1H, J=13.5Hz), 1.80∼1.96(m, 1H).
[실시예 122]
9 - 브로모 - 5 - 〔(o - 카르복시메틸페닐)카르바모일메틸〕- 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
9 - 브로모 - 5 -〔(o - 메톡시카르보닐메틸페닐)카르바모일메틸〕- 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (245mg, 0.5 mmol)의 가수분해를 실시예 3에서 기재된 방법으로 수행하여 200mg의 표제화합물(85%)을 수득한다.
융점 243 ∼ 244℃
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.07(bs, 1H), 9.50(s, 1H), 7.40(dd, 1H, J=6.8, 2.5Hz), 7.23∼7.28(m, 3H), 7.13∼7.18(m, 1H), 5.17∼5.26(m, 1H), 3.61(s, 2H), 3.10(ddd, 1H, J=17.1, 13.5, 4.5Hz), 2.83(dm, 1H, J=17.1Hz), 2.62(dm, 1H, J=13.5Hz), 1.81∼1.94(m, 1H).
[실시예 123]
9 - 브로모 - 5 - 〔(p - tert -부톡시카르보닐아미노메틸페닐)카르바모일메틸〕- 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
9 - 브로모 - 5 - 카르복시메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (150mg, 0.44 mmol)과 p - tert - 부톡시카르보닐아미노메틸아닐린 (130 mg, 0.5 mmol) 으로 실시예 5에서 기재된 방법으로 수행하여 230mg의 표제화합물(80%)을 수득한다.
융점 156 ∼ 157℃
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.06(s, 1H), 9.98(s, 1H), 7.48(d, 2H, J=8.6Hz), 7.34(t, 1H, J=5, 7Hz), 7.24(bs, 1H), 7.17(bs, 1H), 7.15(d, 2H, J-8.6Hz), 5.16∼5.26(m, 1H), 4.06(d, 2H, J=5.7Hz), 3.06(ddd, 1H, J=17.1, 13.5, 4.5Hz), 2.83(dm, 1H, J=17.1Hz), 2.56∼2.65(m, 2H), 2.10(dm, 1H, J=13.5Hz), 1.81∼1.96(m, 1H), 1.30(s, 9H).
[실시예 124]
9 - 브로모 - 5 - 〔(p - 아미노메틸페닐)카르바모일메틸〕- 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 염화수소
THF (6 mL) 중의 9 - 브로모 - 5 -〔(p - tert - 부톡시카르보닐아미노메틸페닐)카르바모일메틸〕- 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (180mg, 0.3 mmol) 용액에 디옥산 (6 mL) 중의 4N HCl을 첨가한다. 혼합물을 3시간동안 실온에서 가열하고 농축한다. 잔여물을 여과로 수집하고, 디에틸에테르로 세척하고, 진공중에서 건조하여 140mg의 표제화합물 (97%)을 수득한다 :
융점 > 270℃
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.11(s, 1H), 10.27(s, 1H), 8.27(bs, 2H), 7.61(d, 2H, J=8.6Hz), 7.40(d, 2H, J=8.6Hz), 7.23(bs, 1H), 7.20(bs, 1H), 5.17∼5.26(m, 1H), 3.96(br, 2H), 3.10(ddd, 1H, J=17.1, 13.5, 4.5Hz), 2.83(dm, 1H, J=17.1Hz), 2.56∼2.71(m, 2H), 2.09(dm, 1H, J=13.5Hz), 1.82∼1.96(m, 1H).
[실시예 125]
9 - 브로모 - 5 - (1 - 나프틸카르바모일메틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
9 - 브로모 - 5 - 카르복시메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (170mg, 0.5 mmol)과 1 - 나프틸아민 (150mg, 1.05 mmol)으로 실시예 52에서 기재된 방법으로 수행하여 170mg의 표제화합물 (73%)을 수득한다:
융점 171 ∼ 172℃ (분해)
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.06(bs, 1H), 10.02(s, 1H), 8.01∼8.05(m, 1H), 7.92∼7.97(m, 1H), 7.78(d, 1H, J=7.9Hz), 7.70(d, 1H, J=6.9Hz), 7.52∼7.61(m, 2H), 7.49(d, 1H, J=7.6Hz), 7.28(s, 1H), 7.20(s, 1H), 5.26∼5.36(m, 1H), 3.18(ddd, 1H, J=17.1, 13.5, 4.5Hz), 2.91(dm, 1H, J=17.1Hz), 2.73∼2.85(m, 2H), 2.17∼2.29(m, 1H), 1.89∼2.09(m, 1H).
[실시예 126]
9 - 브로모 - 5 - (8 - 퀴놀릴카르바모일메틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
9 - 브로모 - 5 - 카르복시메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (170 mg, 0.5 mmol)과 8 - 아미노 퀴놀린
(150mg, 1.04 mmol)으로 실시예 52에서 기재된 방법으로 수행하여 180mg의 표제화합물 (77%)을 수득한다:
융점 > 270℃
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.08(bs, 1H), 10.25(s, 1H), 8.90(dd, 1H, J=1.8, 4.5Hz), 8.61(d, J=6.6Hz), 8.41(d, 8.3Hz), 7.56∼7.70(m, 3H), 7.24(s, 1H), 7.18(s, 1H), 5.25∼5.34(m, 1H), 3.18(ddd, 1H, J=17.1, 13.5, 4.5Hz), 3.03(dd, 1H, J=14.5, 8.9Hz), 2.78∼2.85(m, 2H), 2.17(dm, 1H, J=13.5Hz), 1.85∼1.99(m, 1H).
[실시예 127]
9 - 브로모 - 5 - (o - 카르바모일페닐카르바모일메틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
9 - 브로모 - 5 - 카르복시메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (170mg, 0.5 mmol)과 o - 카르바모일아닐린 (75mg, 0.55 mmol)으로 실시예 52에서 기재된 방법으로 수행하여 180mg의 표제화합물 (79%)을 수득한다:
융점 186℃ (분해)
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.04(bs, 1H), 11.64(s, 1H), 8.38(d, 1H, J=8.1Hz), 7.77(d, 2H, J=8.1Hz), 7.50(t, 1H, J=8.1Hz), 7.21(s, 1H), 7.14(s, 1H), 7.12(t, 1H, J=8.1Hz), 5.15∼5.24(m, 1H), 3.04(ddd, 1H, J=17.1, 13.5, 4.5Hz), 2.83(dm, 1H, J=17.1Hz), 2.67(dd, 1H, J=14.5, 5.0Hz), 2.61(dd, 1H, J=-14.5, 9.0Hz), 2.17(dm, 1H, J=13.5Hz), 1.81∼1.96(m, 1H).
[실시예 128]
9 - 브로모 - 5 - (2 - 벤조티아졸릴카르바모일메틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
9 - 브로모 - 5 - 카르복시메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (170mg, 0.5 mmol)과 2 - 아미노벤조티아졸릴 (80mg, 0.53 mmol)으로 실시예 52에서 기재된 방법으로 수행하여 180mg의 표제화합물 (76%)을 수득한다:
융점 264 ∼ 265℃
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.46(bs, 1H), 12.09(s, 1H), 7.99(d, 1H, J=7.9Hz), 7.74(d, 2H, J=7.9Hz), 7.44(dt, 1H, J=1.3, 7.9Hz), 7.31(dt, 1H, J=13, 7.9Hz), 7.25(s, 1H), 7.19(s, 1H), 5.21∼5.31(m, 1H), 3.04(ddd, 1H, J=17.1, 13.5, 4.5Hz), 2.69∼2.91(m, 3H), 2.09(dm, 1H, J=13.5Hz), 1.85∼1.99(m, 1H).
[실시예 129]
9 - 브로모 - 5 - (N, O - 디메틸 - N - 히드록시카르바모일메틸) - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
9 - 브로모 - 5 - 카르복시메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (340mg, 1 mmol)과 N, O - 히드록실아민 염화수소 (120mg, 1.23 mmol)으로 실시예 5에서 기재된 방법으로 수행하여 에틸아세테이트에 의한 추출후 170mg의 표제화합물 (55%)을 수득한다:
융점 231℃
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.05(bs, 1H), 7.20(s, 1H), 7.16(s, 1H), 5.10∼5.17(m, 1H), 3.62(s, 3H), 3.10(s, 3H), 2.96(ddd, 1H, J=17.1, 13.5, 4.5Hz), 2.80(dm, 1H, J=17.1Hz), 2.60∼2.74(m, 2H), 2.15(dm, 1H, J=13.45Hz), 1.79∼1.94(m, 1H).
[실시예 130]
9 - 브로모 - 5 -{〔p - 2 - 메톡시카르보닐 - (E) - 에테닐페닐〕카르바모일메틸} - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
9 - 브로모 - 5 - 카르복시메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (340mg, 1 mmol)과 p -〔2 - 메톡시카르보닐 - (E) - 에테닐〕아닐린 (185mg, 1.05 mmol)으로 실시예 52에서 기재된 방법으로 수행하여 수행하여 410mg의 표제화합물 (82%)을 수득한다:
융점 166 ∼ 167℃ (분해)
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.08(s, 1H), 10.25(s, 1H), 7.69(d, 2H, J=8.6Hz), 7.64(d, 2H, J=8.6Hz), 7.62(d, 1H, J=16.2Hz), 7.24(bs, 1H), 7.18(bs, 1H), 6.54(d, 1H, J=16.2Hz), 5.18∼5.27(m, 1H), 3.72(s, 3H), 3.06(ddd, 1H, J=17.1, 13.5, 4.5Hz), 2.83(dm, 1H, J=17.1Hz), 2.63(d, 2H, J=7.3Hz), 2.10(dm, 1H, J=13.5Hz), 1.82∼1.96(m, 1H).
[실시예 131]
9 - 브로모 - 5 - {〔p - 2 - 카르복시 - (E) - 에테닐페닐〕카르바모일메틸} - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
9 - 브로모 - 5 - {〔p - 2 - 메톡시카르보닐 - (E) - 에테닐페닐〕카르바모일메틸} - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (280mg, 0.56 mmol)의 가수분해를 실시예 3에서 기재된 방법으로 수행하여 수행하여 250mg의 표제화합물 (89%)을 수득한다:
융점 242 ∼ 243℃
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.08(s, 1H), 10.23(s, 1H), 7.59∼7.66(m, 4H), 7.53(d, 1H, J=15.8Hz), 7.24(d, 1H, J=2Hz), 7.18(d, 1H, J=2Hz), 6.42(d, 1H, J=15.8Hz), 5.17 ∼ 5.25 (m, 1H), 3.05 (ddd, 1H, J=17.1, 13.5, 4.5Hz), 2.83(dm, 1H, J=17.1Hz), 2.63(d, 2H, J=7.3Hz), 2.10(dm, 1H, J=13.5Hz), 1.81∼1.94(m, 1H).
[실시예 132]
9 - 클로로 - 5 - 메톡시카르보닐메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
디메틸 술폭시드 (5 mL) 중의 9 - 브로모 - 5 - 메톡시카르바모일메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (530mg, 1.50 mmol)과 염화 제1구리 (1.Og, 10.1 mmol)의 혼합물을 160℃에서 4.5 시간동안 가열하여 1N 염화 암모늄 수용액 (200 mL)에 붓는다. 혼합물을 THF와 에틸아세테이트의 혼합용매 (600 mL)로 추출한다. 추출물을 1N 염화암모늄 수용액 (200 mL x 2)과 소금물 (200 mL)로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조한 후에 농축한다. 잔여물을 에탄올로 재결정하여 125mg의 표제화합물 (27%)을 수득한다:
융점 218 ∼ 220℃ (분해)
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.08(bs, 1H), 7.08(d, 1H, J=2Hz), 7.02(d, 1H, J - 2Hz), 5.04∼5.13(m, 1H) 3.62(s, 3H), 2.94(ddd, 1H, J=17.1, 13.5, 4.5Hz), 2.78(dm, 1H, J=17.1Hz), 2.63(dd, 1H, J=18, 7.2Hz), 2.57(dd, 1H, J=18, 3.6Hz), 2.09(dm, 1H, J=13.5Hz), 1.80∼1.95(m, 1H).
[실시예 133]
9 - 클로로 - 5 - 카르복시메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
9 - 클로로 - 5 - 메톡시카르보닐메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (246mg, 0.8 mmol)의 가수분해를 실시예 3에서 기재된 방법으로 수행하여 210mg의 표제화합물 (89%)을 수득한다 :
융점 > 280℃ (분해)
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.06(bs, 1H), 7.08(d, 1H, J=2Hz), 7.02(d, 1H, J=2Hz), 5.02∼5.13(m, 1H), 2.95(ddd, 1H, J=17.1, 13.5, 4.5Hz), 2.78(dm, 1H, J=17.1Hz), 2.41∼2.60(m, 2H), 2.14(dm, 1H, J=13.5Hz), 1.88∼1.95(m, 1H).
[실시예 134]
9 - 클로로 - 5 - 페닐카르바모일메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
9 - 클로로 - 5 - 카르복시메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (200mg, 0.68 mmol)과 아닐린 (200mg, 2.15 mmol)으로 실시예 5에서 기재된 방법으로 수행하여 150mg의 표제화합물 (60%)을 수득한다 :
융점 > 280℃
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.09(bs, 1H), 10.02(s, 1H), 7.57(d, 2H, J- 7.8Hz), 7.30(t, 2H, J=7.8Hz), 7.14(s, 1H), 7.06(t, 1H, J=7.8Hz), 7.05(s, 1H), 5.14∼5.29(m, 1H), 3.06(ddd, 1H, J=17.1, 13.5, 4.5Hz), 2.82(dm, 1H, J=17.1Hz), 2.55∼2.70(m, 2H), 2.10(dm, 1H, J=13.5Hz), 1.80∼1.96(m, 1H).
[실시예 135]
9 - 시아노 - 5 - 메톡시카르보닐메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
디메틸 술폭시드 (5 mL) 중의 9 - 브로모 - 5 - 메톡시카르바모일메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (530mg, 1.50 mmol)과 시안화 제1구리 (890mg, 9.9 mmol)의 혼합물을 180℃에서 8.5시간동안 가열하고 1N 염화 암모늄 수용액 (200 mL)에 붓는다. 혼합물을 THF와 에틸아세테이트의 혼합용매 (600 mL)로 추출한다. 추출물을 1N 염화암모늄 수용액 (200 mL x 2)과 소금물 (200 mL)로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조한 후에 농축한다. 잔여물을 이염화메탄으로 세정하여 176mg의 표제화합물 (39%)을 수득한다 :
융점 255 ∼ 258℃ (분해)
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.22(bs, 1H), 7.47(d, 1H, J=2Hz), 7.31(d, 1H, J=2Hz), 5.02∼5.16(M, 1H), 3.63(s, 3H), 2.95(ddd, 1H, J=17.1, 13.5, 4.5Hz), 2.85(dm, 1H, J=17.1Hz), 2.55∼2.72(m, 2H), 2.15(dm, 1H, J=13.5Hz), 1.80∼1.98(m, 1H).
[실시예 136]
9 - 시아노 - 5 - 카르복시메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
9 - 시아노 - 5 - 메톡시카르보닐메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (150mg, 0.5 mmol)의 가수분해를 실시예 3에서 기재된 방법으로 수행하여 105mg의 표제화합물 (73%)을 수득한다 :
융점 227 ∼ 229℃ (분해)
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.48(br, 1H), 12.20(bs, 1H), 7.47(s, 1H), 7.31(s, 1H), 5.03∼5.16(m, 1H), 2.98(ddd, 1H, J=17.1, 13.5, 4.5Hz), 2.84(dm, 1H, J=17.1Hz), 2.43∼2.63(m, 2H), 2.16(dm, 1H, J=13.5Hz), 1.80∼1.96(m, 1H).
[실시예 137]
9 - 시아노 - 5 - 페닐카르바모일메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
9 - 시아노 - 5 - 카르복시메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (70mg, 0.245 mmol)과 아닐린 (70mg, 0.75 mmol)으로 실시예 5에서 기재된 방법으로 수행하여 60mg의 표제화합물 (68%)을 수득한다 :
융점 171 ∼ 176℃ (분해)
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.22(br, 1H), 10.02(s, 1H), 7.56(d, 2H, J=7.8Hz), 7.52(s, 1H), 7.33(s, 1H), 7.30(t, 2H, J=7.8Hz), 7.05(t, 1H, J=7.8Hz), 5.18∼5.29(m, 1H), 3.08(ddd, 1H, J=17.1, 13.5, 4.5Hz), 2.87(dm, 1H, J=17.1Hz), 2.54∼2.70(m, 2H), 2.12(dm, 1H, J=13.5Hz), 1.80∼1.97(m, 1H).
[실시예 138]
9 - 요오드 - 5 - 메톡시카르보닐메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
헥사메틸인 트리아미드 (5 mL) 중의 9 - 브로모 - 5 - 메톡시카르보닐메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (530mg, 1.50 mmol), 요오드화 칼륨 (4.98g, 30 mmol) 및 요오드화 제1구리 (2.0g, 10.5 mmol)의 혼합물을 160℃에서 6.5 시간동안 가열하고 1N 염화 암모늄 수용액 (200 mL)에 붓는다. 혼합물을 THF와 에틸아세테이트의 혼합용매 (600 mL)로 추출한다. 추출물을 1N 염화암모늄 수용액 (200 mL x 2)과 소금물 (200 mL)로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조한 후에 농축한다. 잔여물을 0.7 - 1%의 아세트산/ 에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 465mg의 표제화합물 (78%)을 수득한다 :
융점 241 ∼ 243℃
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.01(bs, 1H), 7.33(s, 1H), 7.31(s, 1H), 5.03∼5.14(m, 1H), 3.62(s, 3H), 2.93(ddd, 1H, J=17.1, 13.5, 4.5Hz), 2.78(dm, 1H, J=17.1Hz), 2.54∼2.69(m, 2H), 2.09(dm, 1H, J=13.5Hz), 1.79∼1.96(m, 1H).
[실시예 139]
9 - 요오드 - 5 - 카르복시메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
9 - 요오드 - 5 - 메톡시카르보닐메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (35mg, 0.087 mmol)의 가수분해를 실시예 3에서 기재된 방법으로 수행하여 24mg의 표제화합물 (71%)을 수득한다 :
융점 178 ∼ 181℃ (분해)
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 11.99(bs, 1H), 7.33(s, 1H), 7.31(s, 1H), 5.00∼5.10(m, 1H), 2.92(ddd, 1H, J=17.1, 13.5, 4.5Hz), 2.77(dm, 1H, J=17.1Hz), 2.40∼2.60(m, 2H), 2.11(dm, 1H, J=13.5Hz), 1.78∼1.94(m, 1H).
[실시예 140]
5 - 메톡시카르보닐메틸 - 9 - 니트로 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
1) 5 - 메톡시카르보닐메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
THF (5 mL), DMF (10 mL) 및 아세트산 (8 mL)의 혼합물 중의 9 - 브로모 - 5 - 메톡시카르보닐메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (1.15g, 3.26 mmol)을 실온의 수소대기압하에서 5시간동안 탄소중의 필라듐 (300mg)에 수소화 시킨다. 혼합물을 셀라이트를 통과시키고 농축한다. 잔여물을 에틸 아세테이트로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 정제함으로써 700mg의 5 - 메톡시카르바모일메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (79%)을 수득한다:
융점 227 ∼ 229℃ (분해)
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.00(bs, 1H), 6.97∼7.12(m, 2H), 5.06∼5.16(m, 1H), 3.63(s, 3H), 2.97(ddd, 1H, J=17.1, 13.5, 4.5Hz), 2.79(dm, 1H, J=17.1Hz), 2.54∼2.69(m, 2H), 2.12(dm, 1H, J=13.5Hz), 1.82∼2.00(m, 1H).
2) 5 - 메톡시카르보닐메틸 - 9 - 니트로 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
0℃에서 진한 황산 (1.5 mL) 중의 5 - 메톡시카르보닐메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (66mg, 0.24 mmol) 용액에 질산 이소프로필 (30μL, 0.3 mmol)을 첨가한다. 혼합물을 0℃에서 45분간 교반하고 얼음물에 붓고 에틸아세테이트 (100 mL x 2)로 추출한다. 추출물을 소금물로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조한 후에 농축한다. 잔여물을 0.1%의 아세트산/에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 33mg의 표제화합물 (43%)을 수득한다:
융점 254 ∼ 256℃
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.23(bs, 1H), 7.91(d, 1H, J=2.6Hz), 7.85(d, 1H, J=2.6Hz), 5.05∼5.21(m, 1H), 3.64(s, 3H), 2.85∼3.10(m, 2H), 2.56∼2.72(m, 2H), 2.17(dm, 1H, J=13.5Hz), 1.80∼2.00(m, 1H).
[실시예 141]
9 - 브로모 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
테트라히드로퀴놀린으로 시작하여 실시예 1에서 기재한 방법에 따라 표제 화합물을 제조한다 :
융점 > 280℃ (분해)
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.0(bs, 1H), 7.17(d, 1H, J=1Hz), 7.12(d, 1H, J=1Hz), 3.91(t, 2H, J=5Hz), 2.84(t, 2H, J=5Hz), 1.96(5et, 2H, J=5Hz).
[실시예 142]
9 - 브로모 - 5 - 시아노메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
DMF (5 mL) 중의 9 - 브로모 - 5 - 요오도메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (실시예 36) (632mg, 1.5 mmol)과 시안화 나트륨 (147mg, 3 mmol)의 혼합물을 40℃에서 14.5시간동안 가열한다. 혼합물을 물에 붓고 1N 염산 수용액을 첨가하여 산성화하고 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 소금물로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조한 후에 농축한다. 잔여물은 1%의 아세트산/에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 117mg의 표제화합물 (24%)을 수득한다 :
융점 > 280℃
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.10(bs, 1H), 7.23(s, 1H), 7.16(s, 1H), 4.97∼5.07(m, 1H), 2.74∼3.10(m, 4H), 2.20(dm, 1H, J=13.5Hz), 1.87∼2.03(m, 1H).
[실시예 143]
9 - 브로모 - 5 - 포밀 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온
THF (140 mL) 중의 9 - 브로모 - 5 - 히드록시메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (520mg, 1.67 mmol)과 데스 - 마틴 (Dess - Martin) 페리오디난 (945mg, 2.27 mmol)의 혼합물을 실온에서 5시간 동안 가열한다. 과잉의 시약은 에탄올의 첨가로 분해하고 수득한 혼합물을 농축한다. 잔여고형질은 이염화메탄으로 분쇄하고 불용질은 여과로 제거한다. 여액을 농축하고 잔여물은 0.2%의 아세트산/에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 330mg의 표제화합물 (64%)을 수득한다 :
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.30(bs, 1H), 9.57(s, 1H), 7.21(d, 1H, J=2Hz), 7.19(d, 1H, J=2Hz), 5.31∼5.37(m, 1H), 2.85(dm, 1H, J=15.8Hz), 2.45∼2.68(m, 2H), 1.92∼2.10(m, 1H).
[실시예 144]
9 - 브로모 - 5 - 벤질아미노메틸 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 염화수소
0℃에서 메탄올 (3 mL) 중의 9 - 브로모 - 5 - 포밀 - 6, 7 - 디히드로 - 1H, 5H - 피리도〔1, 2, 3 - 데〕퀴녹살린 - 2, 3 - 디온 (79mg, 0.55 mmol) 및 벤질아민염화수소 (79mg, 0.55 mmol)의 용액에 시아노보로하이드리드 (100mg, 1.6 mmol)를 부분으로 나누어 첨가한다. 혼합물을 0℃ - 실온에서 45분간 교반하고 1/15M 인산염 완충용액 (pH 7.4, 50 mL)에 붓는다. 형성된 침전을 여과로 수집하고 진공중에서 건조한다. 고형질은 이염화메탄에 용해시키고 이소프로판올중의 포화 염화수소를 첨가한다. 그 결과 수득한 혼합물을 농축하고 잔여 고형질을 이염화메탄으로 세정하여 90mg의 표제화합물 (41%)을 수득한다 :
1H NMR (270MHz, DMSO-d6) δ 12.13(bs, 1H), 9.13(s, 1H), 9.09(s, 1H), 7.40∼7.59(m, 5H), 7.24(d, 1H, J=2Hz), 7.20(d, 1H, J=2Hz), 5.33∼5.23(m, 1H), 4.20(d, 1H, J=13.0Hz), 4.10(d, 1H, J=13.0Hz), 3.18∼3.29(m, 2H), 2.73∼2.99(m, 2H), 2.27(dm, 1H, J=12.9Hz), 1.77∼2.00(m, 1H).

Claims (6)

  1. 하기식의 삼환 퀴녹살린디온 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
    〔식중, X는 알킬, 할로겐, 시아노, 트리플루오메틸, 니트로, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 알콕시, 알카노일, 알콕시카르보닐, 술파모일, 카르바모일, 알킬카르바모일, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬술파모일, 알킬술포닐아미노 또는 아실아미노를 나타내고 ; R1은 수소, 알킬, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 알콕시, 알카노일, 알콕시카르보닐, 술파모일, 카르바모일, 알킬카르바모일, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬술파모일, 알킬술포닐아미노 또는 아실아미노를 나타내고 ; R2는 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아릴 또는 치환된 아릴을 나타내고 ; W는 수소 CO2R3, CO2Y, CONR3R4, CONR3Y, CON(OR3)R4, COR3, CN 테트라졸릴 또는 치환된 알킬을 나타내고 ; R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬알킬, 알릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아릴, 치환된 아릴, 복소아릴알킬, 복소아릴, 치환된 복소아릴, 치환된 복소아릴알킬 또는 복소시클로알킬을 나타내고 ; Y는 단일 치환 알킬 또는 이 치환 알킬을 나타내며 ; 및 n은 0 또는 1의 정수이다.〕
  2. 제1항에 있어서, W가 카르복실기 또는 치환된 메틸기인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, n가 1인 화합물.
  4. 제2항에 있어서, 치환된 메틸기의 치환체가 CO2R3, CONR3R4, CON(OR3)R4및 NR3COR4(여기서 R3및 R4는 제1항에 정의된 바와 동일하다)로 이루어진 군에서 선택된 1종인 화합물.
  5. 제3항에 있어서, R2가 C - 6 위치에 붙어있는 화합물.
  6. 환원제를 사용하여 하기식 35의 화합물을 고리화 반응시킴을 특징으로 하는, 제1항에 따른 화합물의 제조법.
    (식중 R1, R2, X, n 및 W는 제1항에 정의된 바와 동일하다)
    글루탐산염 수용체의 선택적 길항체로서 사용되는 제1항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
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