KR20230008120A

KR20230008120A - (r)-옥시부티닌 하이드로클로라이드의 다형성 형태

Info

Publication number: KR20230008120A
Application number: KR1020227040332A
Authority: KR
Inventors: 데니스 몰나르; 숀 존스턴
Original assignee: 애프니메드, 인코포레이티드 (델라웨어)
Priority date: 2020-05-05
Filing date: 2021-05-04
Publication date: 2023-01-13
Also published as: CN115667205A; CR20220617A; IL297877A; BR112022022292A2; US20230286900A1; EP4146621A1; AU2021268618A1; CO2022016965A2; CA3177654A1; JP2023524783A; MX2022013823A

Abstract

3개의 결정질 형태를 포함하는 (R)-옥시부티닌 HCl의 다형성 형태가 제조되고 특성화된다. 폐쇄성 수면 무호흡증(OSA) 치료를 위한 (R)-옥시부티닌 HCl의 다양한 다형성 형태의 용도가 또한 개시된다.

Description

(R)-옥시부티닌 하이드로클로라이드의 다형성 형태

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 2020년 5월 5일자로 출원된 미국 가출원 제63/020,301호 및 2021년 1월 13일자로 출원된 미국 가출원 제63/136,691호를 우선권으로 주장하며, 이러한 문헌들 각각의 전체 내용은 본 명세서에 참조에 의해 원용된다.

기술분야

본 발명은 (R)-옥시부티닌의 다양한 다형성 형태, 이의 약제학적 조성물, 이의 제조 방법, 및 이의 용도를 제공한다.

옥시부티닌 및 이의 유도체는 통상적으로 경구로 섭취되거나 피부에 적용되고, 기관지확장제 또는 과민성 방광에 대한 치료제로서 적용 가능하다. 또한, 옥시부티닌은 주로 항콜린성 약물 등으로서 평활근에 대한 아세틸콜린의 작용을 저해함으로써 다양한 형태의 평활근에 직접적 진경성 효과를 발휘한다. 옥시부티닌은 하이드로클로라이드 형태로 시판된다. 옥시부티닌에 대한 화학명은 4-(다이에틸아미노)부트-2-인-1-일 2-사이클로헥실-2-하이드록시-2-페닐아세테이트이고, 이에 대한 화학 구조는 하기에 I로서 제공된다:

하기 도면은 예로서 제공되고, 청구된 발명의 범위를 제한하도록 의도되는 것은 아니다.
도 1: (R)-옥시부티닌 HCl의 결정질 형태 A, B 및 C 다형체로부터 수득된 XRPD 패턴의 오버레이.
도 2: 주위 RH(예를 들어, 40 내지 65% RH)에서 (R)-옥시부티닌 HCl 형태 A 다형체의 XRPD 패턴.
도 3: 주위 RH(예를 들어, 40 내지 65% RH)에서 (R)-옥시부티닌 HCl 형태 B 다형체의 XRPD 패턴.
도 4: 주위 RH(예를 들어, 40 내지 65% RH)에서 (R)-옥시부티닌 HCl 형태 C 다형체의 XRPD 패턴.
도 5: TGA(상부) 및 DSC(하부)에 의한 (R)-옥시부티닌 HCl 형태 A 다형체의 열 분석.
도 6: TGA(상부) 및 DSC(하부)에 의한 (R)-옥시부티닌 HCl 형태 B 다형체의 열 분석.
도 7: DSC에 의한 (R)-옥시부티닌 HCl 형태 C 다형체의 열 분석.
도 8: (R)-옥시부티닌 HCl의 합성에서 HCl 당량에 대한 수율 및 역가의 플롯.
도 9: MIBK 및 헵탄에서 2주 RT 슬러리 후 (R)-옥시부티닌 HCl 형태 B 다형체로 관찰된 추가 피크와의 오버레이.
도 10: (R)-옥시부티닌 하이드로클로라이드의 ¹H NMR 스펙트럼.
도 11: (R)-옥시부티닌 하이드로클로라이드 형태 C 다형체의 FT-IR 스펙트럼.
도 12: (R)-옥시부티닌 하이드로클로라이드 형태 C 다형체에 대한 LCMS 추적.
도 13: (R)-옥시부티닌 하이드로클로라이드 형태 C 다형체의 비키랄(achiral) HPLC 크로마토그램.
도 14: (R)-옥시부티닌 하이드로클로라이드 형태 C 다형체의 이온 크로마토그래피.

I. (R)-옥시부티닌 HCl의 다형성 형태

하기 실시예 섹션에 기재된 바와 같이, (R)-옥시부티닌 HCl의 3개의 결정질 형태는 제조되고 특성화되었다. 옥시부티닌 하이드로클로라이드의 (R) 거울상이성질체는 하기 II로서 제공된다:

본 명세서에 제공된 정의는 정의된 용어를 명확히 하기 위한 것이지만, 이로 제한되지 않는다. 본 명세서에서 사용되는 용어가 구체적으로 정의되지 않은 경우, 이러한 용어는 부정(indefinite)용어인 것으로 간주되어서는 안된다. 오히려, 용어는 이의 허용되는 의미 내에서 사용된다.

본 명세서에서 사용되는 (R)-옥시부티닌 HCl은 (R)-옥시부티닌 및 HCl의 몰비가 대략 1, 예를 들어, 약 0.75 내지 약 1.25, 약 0.9 내지 약 1.1, 약 1.0 내지 약 1.25, 또는 0.75 내지 약 1.0인 하이드클로라이드 염 형태를 지칭한다. 검정된 HCl의 양의 작은 변화는 측정 변동성 및 저장 및/또는 가공을 통한 소량의 HCl의 손실로 인한 것일 수 있지만, 이로 제한되지 않는다.

일부 실시형태에서, (R)-옥시부티닌 유리 염기는 통상적인 방법에 의해 염으로 전환될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "염"은 (R)-옥시부티닌으로 형성된 염이 약리학적으로 허용되는 한 제한적인 것으로 의도되지 않는다. 일부 실시형태에서, 염은 하이드로할라이드 염(예를 들어, HCl, HBr 등), 시트레이트염 또는 다른 유기 카르복실레이트염(예를 들어, 아세테이트, 말레에이트, 타르트레이트, 푸마레이트 등), 무기산염(예를 들어, 설페이트, 니트레이트, 퍼클로레이트, 포스페이트 등), 유기 설포네이트염(예를 들어, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트 등), 아미노산염(예를 들어, 아스파르테이트, 글루타메이트 등), 알칼리 금속염(예를 들어, 소듐, 칼륨 등), 및/또는 알칼리 토금속염(예를 들어, 마그네슘, 칼슘 등)을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, (R)-옥시부티닌의 약리학적으로 허용되는 염은 (R)-옥시부티닌 HCl이다. 다른 실시형태에서, (R)-옥시부티닌의 약리학적으로 허용되는 염은 (R)-옥시부티닌 시트레이트이다.

본 명세서에서 사용되는 "결정질"은 매우 규칙적인 화학 구조를 갖는 고체를 지칭한다. 특히, 결정질 유리 염기 또는 염 형태는 하나 이상의 단결정질 형태로서 제조될 수 있다. 본 출원의 목적을 위해, 용어 "결정질 형태", "단결정질 형태" 및 "다형체"는 동의어이며. 이러한 용어는 상이한 특성(예를 들어, 상이한 XRPD 패턴 및/또는 상이한 DSC 스캔 결과)을 갖는 결정을 구별한다. 용어 "다형체"는 통상적으로 물질의 상이한 용매화물이고, 따라서 이들의 특성이 서로 상이한 유사다형체를 포함한다. 따라서, 유리 염기 또는 염 형태의 각각의 별개의 다형체 및 유사다형체는 본 명세서에서 별개의 단결정질 형태인 것으로 간주된다. 일부 실시형태에서, 고체 형태는 고체 결정질 형태이다.

용어 "주위 상대 습도"는 주어진 온도에서 물의 평형 압력에 대한 수증기의 부분압의 비율을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 실온에서 주위 상대 습도는 약 0% 내지 약 100%, 약 25% 내지 약 75%, 약 0% 내지 약 50%, 약 50% 내지 약 100%, 또는 약 40% 내지 약 65%이다.

용어 "실질적으로 결정질"은 적어도 특정 중량%의 결정질일 수 있는 형태를 지칭한다. 특정 중량 백분율은 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9%, 또는 10% 내지 100%의 임의의 백분율이다. 일부 실시형태에서, 실질적으로 결정질은 적어도 70% 결정질인 유리 염기 또는 염 형태를 지칭한다. 다른 실시형태에서, 실질적으로 결정질은 적어도 90% 결정질인 유리 염기 또는 염 형태를 지칭한다.

본 명세서에서 사용되는 "비정질"은 비-결정질 물질을 포함하는 고체 물질을 지칭한다. 특정 실시형태에서, 물질의 비정질 샘플은 물질과 용매의 혼합물의 동결건조에 의해 제조될 수 있으며, 여기서 혼합물은 균일(예를 들어, 용액) 또는 불균일(예를 들어, 슬러리)일 수 있다.

용어 "실질적으로 존재하지 않는"은 불순물 및/또는 결정질 화합물이 적어도 특정 중량% 존재하지 않을 수 있는 형태 및 조성물을 지칭한다. 특정 중량 백분율은 불순물 및/또는 결정질 화합물이 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9%, 또는 60% 내지 100%의 임의의 백분율 존재하지 않는다. 일부 실시형태에서, 실질적으로 존재하지 않는 것은 적어도 70% 순수한 유리 염기 또는 염 형태를 지칭한다. 다른 실시형태에서, 실질적으로 존재하지 않는 것은 적어도 90% 순수한 유리 염기 또는 염 형태를 지칭한다. 다른 실시형태에서, 결정질 화합물이 실질적으로 존재하지 않는 것은 약 30% 미만, 약 20% 미만, 약 15% 미만, 약 10% 미만, 약 5% 미만, 약 1% 미만의 결정질 화합물을 갖는 화합물을 지칭한다.

용어 "수화물"은 용매 분자가 규정된 화학량론적 또는 비화학량론적 양으로 존재하는 H₂O인 용매화물이다. 화학량론적 용매화물은, 예를 들어, 특히, 반수화물, 일수화물, 이수화물, 또는 삼수화물 형태를 포함할 수 있다. 비-화학량론적 용매화물은, 예를 들어, 물 함량이 환경의 습도에 따라 변할 수 있는 경우를 포함하는 채널 수화물을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, (R)-옥시부티닌 염은 반수화물, 일수화물, 이수화물, 또는 삼수화물 형태로 존재할 수 있다.

용어 "용매화물 또는 용매화된"은 하나 이상의 용매 분자와 본 발명의 화합물(이의 결정질 형태 포함)의 물리적 회합을 의미한다. 이러한 물리적 회합은 수소 결합을 포함한다. 특정 예에서, 용매화물은, 예를 들어, 하나 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입될 때 단리 가능할 것이다. "용매화물 또는 용매화된"은 용액-상 및 분리 가능한 용매화물 둘 모두를 포함한다. 대표적인 용매화물은, 예를 들어, 수화물, 에탄올레이트 또는 메탄올레이트를 포함한다.

본 명세서에 개시된 다형성 형태의 맥락에서 용어 "안정한"은, 예를 들어, 열 및/또는 습도에 대한 다형성 형태의 안정성을 지칭한다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, (R)-옥시부티닌 HCl의 결정질 형태는 각각 형태 A, B 및 C로 지칭된다. 형태 A는 20 내지 25℃에서 아이소프로판올에 용해된 (R)-옥시부티닌과 염산의 반응에 의해 제조된 아이소프로판올 용매화물 다형체이다. 형태 B는 톨루엔에 용해된 형태 A의 빠른 증발에 의해 또는 주위 온도에서 형태 A의 진공 건조시 제조된, 탈용매화된 다형체이다. 형태 C 다형체는 약 35℃에서 메틸 t-부틸 에터(MTBE)에 용해된 (R)-옥시부티닌과 염산의 반응에 의해 제조되었다. 형태 A, B 및 C는 도 1에 제공된 바와 같이 상이한 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 나타내었다.

본 명세서에 개시된 많은 실시형태에서, (R)-옥시부티닌 HCl은 결정질 구조를 갖는 것으로 개시된다.

특정 실시형태에서, 본 개시의 결정질 구조는 본 명세서에 개시된 바와 같이 XRPD 스펙트럼에서 하나 이상의 특징 피크를 가짐으로써 확인될 수 있다.

일부 실시형태에서, 본 개시의 결정질 구조는 본 명세서에 개시된 바와 같은 시차 주사 열량측정법에서 하나 이상의 특징 흡열 피크를 갖는다.

특정 실시형태에서, (R)-옥시부티닌 HCl의 하나 이상의 결정질 형태를 제조 및/또는 상호전환시키는 방법이 제공된다. 추가 실시형태는 예상되는 저장 조건 하에서 요망되는 안정성을 갖는 (R)-옥시부티닌 HCl의 결정질 형태로의 전환 및 보존을 기술한다.

본 명세서에 개시된 특정 실시형태는, 대략 주위 상대 습도에서 2θ로 환산해서, 6.9도 2θ±0.2도 2θ에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, (R)-옥시부티닌 HCl의 고체 형태, 예를 들어, 형태 C를 제공한다.

본 명세서에 개시된 특정 실시형태는, 대략 주위 상대 습도에서 2θ로 환산해서, 6.9도 2θ±0.2도 2θ 및/또는 18.3도 2θ±0.2도 2θ에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, (R)-옥시부티닌 HCl의 고체 형태, 예를 들어, 형태 C를 제공한다.

본 명세서에 개시된 특정 실시형태는, 대략 주위 상대 습도에서 2θ로 환산해서, 6.9도 2θ±0.2도 2θ, 18.3도 2θ±0.2도 2θ, 11.7도 2θ±0.2도 2θ로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 2개의 피크(예를 들어, 2 또는 3개의 피크)를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, (R)-옥시부티닌 HCl의 고체 형태, 예를 들어, 형태 C를 제공한다.

본 명세서에 개시된 특정 실시형태는, 대략 주위 상대 습도에서 2θ로 환산해서, 6.9도 2θ±0.2도 2θ, 18.3도 2θ±0.2도 2θ, 11.7도 2θ±0.2도 2θ, 16.8도 2θ±0.2도 2θ, 및 14.2도 2θ±0.2도 2θ로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3개의 피크(예를 들어, 3, 4 또는 5개의 피크)를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, (R)-옥시부티닌 HCl의 고체 형태, 예를 들어, 형태 C를 제공한다.

본 명세서에 개시된 특정 실시형태는, 대략 주위 상대 습도에서 2θ로 환산해서, 6.9도 2θ±0.2도 2θ, 18.3도 2θ±0.2도 2θ, 11.7도 2θ±0.2도 2θ, 16.8도 2θ±0.2도 2θ, 14.2도 2θ±0.2도 2θ, 7.6도 2θ±0.2도 2θ, 및 14.8도 2θ±0.2도 2θ로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 4개의 피크(예를 들어, 4, 5, 6 또는 7개의 피크)를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, (R)-옥시부티닌 HCl의 고체 형태, 예를 들어, 형태 C를 제공한다.

본 명세서에 개시된 특정 실시형태는, 대략 주위 상대 습도에서 2θ로 환산해서, 6.9도 2θ±0.2도 2θ, 18.3도 2θ±0.2도 2θ, 11.7도 2θ±0.2도 2θ, 16.8도 2θ±0.2도 2θ, 14.2도 2θ±0.2도 2θ, 7.6도 2θ±0.2도 2θ, 14.8도 2θ±0.2도 2θ, 24.2도 2θ±0.2도 2θ, 13.9도 2θ±0.2도 2θ로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 5개의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, (R)-옥시부티닌 HCl의 고체 형태, 예를 들어, 형태 C를 제공한다.

본 명세서에 개시된 특정 실시형태는, 대략 주위 상대 습도에서 2θ로 환산해서, 6.9도 2θ±0.2도 2θ, 18.3도 2θ±0.2도 2θ, 11.7도 2θ±0.2도 2θ, 16.8도 2θ±0.2도 2θ, 14.2도 2θ±0.2도 2θ, 7.6도 2θ±0.2도 2θ, 14.8도 2θ±0.2도 2θ, 24.2도 2θ±0.2도 2θ, 13.9도 2θ±0.2도 2θ 및 8.7도 2θ±0.2도 2θ로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 7개의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, (R)-옥시부티닌 HCl의 고체 형태, 예를 들어, 형태 C를 제공한다.

본 명세서에 개시된 특정 실시형태는, 대략 주위 상대 습도에서 2θ로 환산해서, 6.9도 2θ±0.2도 2θ, 18.3도 2θ±0.2도 2θ, 11.7도 2θ±0.2도 2θ, 16.8도 2θ±0.2도 2θ, 14.2도 2θ±0.2도 2θ, 7.6도 2θ±0.2도 2θ, 14.8도 2θ±0.2도 2θ, 24.2도 2θ±0.2도 2θ, 13.9도 2θ±0.2도 2θ 및 8.7도 2θ±0.2도 2θ로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 8개의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, (R)-옥시부티닌 HCl의 고체 형태, 예를 들어, 형태 C를 제공한다.

본 명세서에 개시된 특정 실시형태는, 대략 주위 상대 습도에서 2θ로 환산해서, 6.9도 2θ±0.2도 2θ, 18.3도 2θ±0.2도 2θ, 11.7도 2θ±0.2도 2θ, 16.8도 2θ±0.2도 2θ, 14.2도 2θ±0.2도 2θ, 7.6도 2θ±0.2도 2θ, 14.8도 2θ±0.2도 2θ, 24.2도 2θ±0.2도 2θ, 13.9도 2θ±0.2도 2θ 및 8.7도 2θ±0.2도 2θ로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 9개의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, (R)-옥시부티닌 HCl의 고체 형태, 예를 들어, 형태 C를 제공한다.

본 명세서에 개시된 특정 실시형태는, 대략 주위 상대 습도에서 2θ로 환산해서, 6.9도 2θ±0.2도 2θ, 18.3도 2θ±0.2도 2θ, 11.7도 2θ±0.2도 2θ, 16.8도 2θ±0.2도 2θ, 14.2도 2θ±0.2도 2θ, 7.6도 2θ±0.2도 2θ, 14.8도 2θ±0.2도 2θ, 24.2도 2θ±0.2도 2θ, 13.9도 2θ±0.2도 2θ, 8.7도 2θ±0.2도 2θ, 22.2도 2θ±0.2도 2θ 및 19.5도 2θ±0.2도 2θ의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, (R)-옥시부티닌 HCl의 고체 형태, 예를 들어, 형태 C를 제공한다.

본 명세서에 개시된 특정 실시형태는, 대략 주위 상대 습도에서 2θ로 환산해서, 6.9도 2θ±0.2도 2θ, 18.3도 2θ±0.2도 2θ, 11.7도 2θ±0.2도 2θ, 16.8도 2θ±0.2도 2θ, 14.2도 2θ±0.2도 2θ, 7.6도 2θ±0.2도 2θ, 14.8도 2θ±0.2도 2θ, 24.2도 2θ±0.2도 2θ, 13.9도 2θ±0.2도 2θ, 8.7도 2θ±0.2도 2θ, 22.2도 2θ±0.2도 2θ, 및 19.5도 2θ±0.2도 2θ로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1개의 피크, 적어도 2개의 피크, 적어도 3개의 피크, 적어도 4개의 피크, 적어도 5개의 피크, 적어도 6개의 피크, 적어도 7개의 피크, 적어도 8개의 피크, 적어도 9개의 피크, 적어도 10개의 피크, 적어도 11개의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, (R)-옥시부티닌 HCl의 고체 형태, 예를 들어, 형태 C를 제공한다.

본 명세서에 개시된 특정 실시형태는, 대략 주위 상대 습도에서 실질적으로 도 4에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 고체 형태(형태 C)를 제공한다.

본 명세서에 개시된 특정 실시형태는, 109.6℃에서 용융 개시 및 119.1℃에서 흡열 피크를 나타내는 시차 주사 열량측정(DSC) 써모그램(thermogram)을 갖는 (R)-옥시부티닌 HCl의 고체 형태, 예를 들어, 형태 C를 제공한다. 형태 C는 형태 A 및 형태 B 둘 모두에 비해 더 높은 용융 온도를 나타내었다.

본 명세서에 개시된 특정 실시형태는, 실질적으로 도 7에 도시된 바와 같은 시차 주사 열량측정(DSC) 써모그램을 갖는 (R)-옥시부티닌 HCl의 고체 형태, 예를 들어, 형태 C를 제공한다.

본 명세서에 개시된 특정 실시형태는, 본 명세서에 개시된 바와 같은 (R)-옥시부티닌의 고체 형태(예를 들어, 형태 C)를 제공하며, 여기서 상기 고체 형태는 (R)-옥시부티닌 HCl의 총 샘플의 적어도 1% w/w를 포함한다. 본 명세서에 개시된 특정 실시형태는 본 명세서에 개시된 바와 같은 (R)-옥시부티닌의 고체 형태(예를 들어, 형태 C)를 제공하며, 여기서 상기 고체 형태는 (R)-옥시부티닌 HCl의 총 샘플의 적어도 5% w/w를 포함한다. 본 명세서에 개시된 특정 실시형태는 본 명세서에 개시된 바와 같은 (R)-옥시부티닌의 고체 형태(예를 들어, 형태 C)를 제공하며, 여기서 상기 고체 형태는 (R)-옥시부티닌 HCl의 총 샘플의 적어도 10% w/w를 포함한다. 본 명세서에 개시된 특정 실시형태는 본 명세서에 개시된 바와 같은 (R)-옥시부티닌의 고체 형태(예를 들어, 형태 C)를 제공하며, 여기서 상기 고체 형태는 (R)-옥시부티닌 HCl의 총 샘플의 적어도 25% w/w를 포함한다. 본 명세서에 개시된 특정 실시형태는 본 명세서에 개시된 바와 같은 (R)-옥시부티닌의 고체 형태(예를 들어, 형태 C)를 제공하며, 여기서 상기 고체 형태는 (R)-옥시부티닌 HCl의 총 샘플의 적어도 50% w/w를 포함한다. 본 명세서에 개시된 특정 실시형태는 본 명세서에 개시된 바와 같은 (R)-옥시부티닌의 고체 형태(예를 들어, 형태 C)를 제공하며, 여기서 상기 고체 형태는 (R)-옥시부티닌 HCl의 총 샘플의 적어도 90% w/w를 포함한다. 본 명세서에 개시된 특정 실시형태는 본 명세서에 개시된 바와 같은 (R)-옥시부티닌의 고체 형태(예를 들어, 형태 C)를 제공하며, 여기서 상기 고체 형태는 (R)-옥시부티닌 HCl의 총 샘플의 적어도 95% w/w를 포함한다. 본 명세서에 개시된 특정 실시형태는 본 명세서에 개시된 바와 같은 (R)-옥시부티닌의 고체 형태(예를 들어, 형태 C)를 제공하며, 여기서 상기 고체 형태는 (R)-옥시부티닌 HCl의 총 샘플의 적어도 98% w/w를 포함한다. 본 명세서에 개시된 특정 실시형태는 본 명세서에 개시된 바와 같은 (R)-옥시부티닌의 고체 형태(예를 들어, 형태 C)를 제공하며, 여기서 상기 고체 형태는 (R)-옥시부티닌 HCl의 총 샘플의 적어도 99% w/w를 포함한다.

본 명세서에 개시된 특정 실시형태는 임의의 이의 특정 실시형태의 형태 C 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

본 명세서에 개시된 특정 실시형태는, 대략 주위 상대 습도에서, 2-세타로 환산해서, 7.5도 2θ±0.2도 2θ에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 (R)-옥시부티닌 HCl의 고체 형태, 예를 들어, 형태 B를 제공한다.

본 명세서에 개시된 특정 실시형태는, 대략 주위 상대 습도에서, 2-세타로 환산해서, 7.5도 2θ±0.2도 2θ 및/또는 17.2도 2θ±0.2도 2θ에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, (R)-옥시부티닌 HCl의 고체 형태, 예를 들어, 형태 B를 제공한다.

본 명세서에 개시된 특정 실시형태는, 대략 주위 상대 습도에서, 2-세타로 환산해서, 7.5도 2θ±0.2도 2θ, 17.2도 2θ±0.2도 2θ 및 14.1도 2θ±0.2도 2θ로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 2개의 피크(예를 들어, 2 또는 3개의 피크)를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, (R)-옥시부티닌 HCl의 고체 형태, 예를 들어, 형태 B를 제공한다.

본 명세서에 개시된 특정 실시형태는, 대략 주위 상대 습도에서, 2-세타로 환산해서, 7.5도 2θ±0.2도 2θ, 17.2도 2θ±0.2도 2θ, 14.1도 2θ±0.2도 2θ, 21.1도 2θ±0.2도 2θ, 및 15.5도 2θ±0.2도 2θ로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3개의 피크(예를 들어, 3, 4, 또는 5개의 피크)를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, (R)-옥시부티닌 HCl의 고체 형태, 예를 들어, 형태 B를 제공한다.

본 명세서에 개시된 특정 실시형태는, 대략 주위 상대 습도에서, 2-세타로 환산해서, 7.5도 2θ±0.2도 2θ, 17.2도 2θ±0.2도 2θ, 14.1도 2θ±0.2도 2θ, 21.1도 2θ±0.2도 2θ, 15.5도 2θ±0.2도 2θ, 12.9도 2θ±0.2도 2θ, 19.3도 2θ±0.2도 2θ, 24.4도 2θ±0.2도 2θ, 13.7도 2θ±0.2도 2θ, 12.4도 2θ±0.2도 2θ, 21.4도 2θ±0.2도 2θ, 18.1도 2θ±0.2도 2θ, 20.1도 2θ±0.2도 2θ, 6.6도 2θ±0.2도 2θ, 8.2도 2θ±0.2도 2θ 및 20.4도 2θ±0.2도 2θ로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1개의 피크, 적어도 2개의 피크, 적어도 3개의 피크, 적어도 4개의 피크, 적어도 5개의 피크, 적어도 6개의 피크, 적어도 7개의 피크, 적어도 8개의 피크, 적어도 9개의 피크, 적어도 10개의 피크, 적어도 11개의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, (R)-옥시부티닌 HCl의 고체 형태, 예를 들어, 형태 B를 제공한다.

본 명세서에 개시된 특정 실시형태는, 대략 주위 상대 습도에서 실질적으로 도 3에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 (R)-옥시부티닌 HCl의 고체 형태, 예를 들어, 형태 B를 제공한다.

본 명세서에 개시된 특정 실시형태는 약 40℃에서 용융 개시 및 64.8℃에서 흡열 피크를 나타내는 시차 주사 열량측정(DSC) 써모그램을 갖는 (R)-옥시부티닌 HCl의 고체 형태, 예를 들어, 형태 B를 제공한다.

본 명세서에 개시된 특정 실시형태는 실질적으로 도 6에 도시된 바와 같은 시차 주사 열량측정(DSC) 써모그램을 갖는 (R)-옥시부티닌 HCl의 고체 형태, 예를 들어, 형태 B를 제공한다.

본 명세서에 개시된 특정 실시형태는 본 명세서에 개시된 (R)-옥시부티닌 HCl의 고체 형태(예를 들어, 형태 B), 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

일부 실시형태에서, 고체 형태 (R)-옥시부티닌 HCl은 1% 미만의 형태 B를 포함하는 결정질 혼합물이다. 특정 실시형태에서, 고체 형태 (R)-옥시부티닌 HCl은 0.1% 초과 내지 2% 미만의 형태 B를 포함하는 결정질 혼합물이다. 일부 실시형태에서, 고체 형태 (R)-옥시부티닌 HCl은 적어도 10%의 형태 B를 포함한다. 일부 실시형태에서, 고체 형태 (R)-옥시부티닌 HCl은 적어도 25%의 형태 B를 포함한다. 일부 실시형태에서, 고체 형태 (R)-옥시부티닌 HCl은 적어도 50%의 형태 B를 포함한다. 일부 실시형태에서, 고체 형태 (R)-옥시부티닌 HCl은 적어도 75%의 형태 B를 포함한다. 일부 실시형태에서, 고체 형태 (R)-옥시부티닌 HCl은 적어도 95%의 형태 B를 포함한다. 일부 실시형태에서, 고체 형태 (R)-옥시부티닌 HCl은 적어도 97%의 형태 B를 포함한다. 일부 실시형태에서, 고체 형태 (R)-옥시부티닌 HCl은 적어도 99%의 형태 B를 포함한다.

본 명세서에 개시된 특정 실시형태는 (R)-옥시부티닌 HCl의 고체 및 용매화된(이하 "고체 용매화된") 형태, 예를 들어, 형태 A를 제공한다. 일부 실시형태에서, (R)-옥시부티닌 HCl의 고체 수화된 형태는 아이소프로판올 용매화물을 포함한다.

본 명세서에 개시된 특정 실시형태는, 대략 주위 상대 습도에서, 2-세타로 환산해서, 19.2도 2θ±0.2도 2θ에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, (R)-옥시부티닌 HCl의 고체 형태, 예를 들어, 형태 A를 제공한다.

본 명세서에 개시된 특정 실시형태는, 대략 주위 상대 습도에서, 2-세타로 환산해서, 19.2도 2θ±0.2도 2θ 및/또는 6.1도 2θ±0.2도 2θ에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, (R)-옥시부티닌 HCl의 고체 형태, 예를 들어, 형태 A를 제공한다.

본 명세서에 개시된 특정 실시형태는, 대략 주위 상대 습도에서, 2-세타로 환산해서, 19.2도 2θ±0.2도 2θ, 6.1도 2θ±0.2도 2θ 및 7.7도 2θ±0.2도 2θ로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 2개의 피크(예를 들어, 2 또는 3개의 피크)를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, (R)-옥시부티닌 HCl의 고체 형태, 예를 들어, 형태 A를 제공한다.

본 명세서에 개시된 특정 실시형태는, 대략 주위 상대 습도에서, 2-세타로 환산해서, 19.2도 2θ±0.2도 2θ, 6.1도 2θ±0.2도 2θ, 7.7도 2θ±0.2도 2θ, 12.9도 2θ±0.2도 2θ, 및 21.6도 2θ±0.2도 2θ로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3개의 피크(예를 들어, 3, 4 또는 5개의 피크)를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, (R)-옥시부티닌 HCl의 고체 형태, 예를 들어, 형태 A를 제공한다.

본 명세서에 개시된 특정 실시형태는, 대략 주위 상대 습도에서, 2-세타로 환산해서, 19.2도 2θ±0.2도 2θ, 6.1도 2θ±0.2도 2θ, 7.7도 2θ±0.2도 2θ, 12.9도 2θ±0.2도 2θ, 및 21.6도 2θ±0.2도 2θ로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 4개의 피크(예를 들어, 4 또는 5개의 피크)를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, (R)-옥시부티닌 HCl의 고체 형태, 예를 들어, 형태 A를 제공한다.

본 명세서에 개시된 특정 실시형태는, 대략 주위 상대 습도에서, 2-세타로 환산해서, 19.2도 2θ±0.2도 2θ, 6.1도 2θ±0.2도 2θ, 7.7도 2θ±0.2도 2θ, 12.9도 2θ±0.2도 2θ, 21.6도 2θ±0.2도 2θ, 18.3도 2θ±0.2도 2θ, 15.5도 2θ±0.2도 2θ, 22.8θ±0.2도 2θ, 16.7θ±0.2도 2θ, 17.6θ±0.2도 2θ, 19.5θ±0.2도 2θ, 14.6θ±0.2도 2θ, 및 20.8θ±0.2도 2θ로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1개의 피크, 적어도 2개의 피크, 적어도 3개의 피크, 적어도 4개의 피크, 적어도 5개의 피크, 적어도 6개의 피크, 적어도 7개의 피크, 적어도 8개의 피크, 적어도 9개의 피크, 적어도 10개의 피크, 또는 적어도 11개의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, (R)-옥시부티닌 HCl의 고체 형태, 예를 들어, 형태 A를 제공한다.

본 명세서에 개시된 특정 실시형태는, 대략 주위 상대 습도에서 실질적으로 도 2에 도시된 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 (R)-옥시부티닌 HCl의 고체 형태, 예를 들어, 형태 A를 제공한다.

본 명세서에 개시된 특정 실시형태는 70.2℃에서 초기 흡열 피크와 87.9℃ 및 119.4℃에서 추가 흡열 피크를 갖는 넓은 흡열 전이를 나타내는 시차 주사 열량측정(DSC) 써모그램을 갖는 (R)-옥시부티닌 HCl의 고체 형태, 예를 들어, 형태 A를 제공한다. 샘플은 29℃ 내지 158℃에서 28%의 중량 손실을 나타낸다.

본 명세서에 개시된 특정 실시형태는 실질적으로 도 5에 도시된 바와 같은 시차 주사 열량측정(DSC) 써모그램을 갖는 (R)-옥시부티닌 HCl의 고체 형태, 예를 들어, 형태 A를 제공한다.

본 명세서에 개시된 특정 실시형태는 비정질인 (R)-옥시부티닌 HCl의 고체 형태를 제공한다.

본 명세서에 개시된 특정 실시형태는 매트릭스에 분산된 하나 이상의 결정질 및/또는 비정질 형태의 (R)-옥시부티닌 HCl을 제공한다.

약 0.1 내지 약 25㎎, 약 0.1 내지 약 15㎎, 약 0.1 내지 약 10㎎, 약 1 내지 약 25㎎, 약 1 내지 약 20㎎, 약 1 내지 약 15㎎, 약 1 내지 약 10㎎, 약 1 내지 약 5㎎, 약 2 내지 약 25㎎, 약 2 내지 약 20㎎, 약 2 내지 약 15㎎, 약 2 내지 약 10㎎, 약 2 내지 약 5㎎, 약 5 내지 약 25㎎, 약 5 내지 약 20㎎, 약 5 내지 약 15㎎, 또는 약 5 내지 약 10㎎의 하나 이상의 결정질(예를 들어, 형태 A, B 및 C) 및/또는 비정질 형태의 (R)-옥시부티닌 HCl을 포함하는 (R)-옥시부티린 HCl의 투여 형태를 포함하는 특정 실시형태가 개시되며, 여기서, 상기 하나 이상의 결정질 및/또는 비정질 형태는 고체 또는 액체 매트릭스에 분산되어 있다.

II. (R)-옥시부티닌 HCl의 다형성 형태의 약제학적 조성물 및/또는 포뮬라

본 명세서에는 (R)-옥시부티닌 HCl의 하나 이상의 다형성 형태, 및 생리학적으로 허용되는 담체(또한 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 용액 또는 희석제로 지칭됨)를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 이러한 담체 및 용액은 본 발명의 방법에 사용되는 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물, 및 이러한 화합물, 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 용매화물 중 둘 이상을 포함하는 혼합물을 포함한다. 이러한 조성물은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, ed. Alfonso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Eaton, Pa. (1985)]에 기재된 것과 같은 허용 가능한 약제학적 절차에 따라 제조되며, 이는 본 명세서에 참조에 의해 원용된다.

용어 "약제학적으로 허용 가능한 담체"는 이것이 투여되는 대상체에서 알레르기 반응 또는 다른 부작용을 일으키지 않고 제형의 다른 성분과 상용성인 담체를 지칭한다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는, 예를 들어, 의도된 투여 형태와 관련하여 적합하게 선택되고 통상적인 약제학적 관행과 일치하는 약제학적 희석제, 부형제 또는 담체를 포함한다. 예를 들어, 고체 담체/희석제는 검, 전분(예를 들어, 옥수수 전분, 전호화 전분), 당(예를 들어, 락토스, 만니톨, 수크로스, 덱스트로스), 셀룰로스 물질(예를 들어, 미정질 셀룰로스), 아크릴레이트(예를 들어, 폴리메틸아크릴레이트), 칼슘 카보네이트, 마그네슘 옥사이드, 탤크, 또는 이들의 혼합물을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 치료제의 저장 수명 또는 효과를 향상시키는 소량의 보조 물질, 예컨대, 습윤제 또는 유화제, 보존제 또는 완충제를 추가로 포함할 수 있다.

본 명세서에 개시된 (R)-옥시부티닌 HCl의 하나 이상의 다형성 및/또는 비정질 형태 및 이의 약제학적 조성물은 단위 투여 형태로 제형화될 수 있으며, 이는 치료를 받는 대상체에 대한 단일 투여량으로서 적합한 물리적으로 별개의 단위를 의미하며, 각 단위는 적합한 약제학적 담체와 함께, 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 물질을 함유한다. 단위 투여 형태는 단일 1일 용량 또는 다중 1일 용량(예를 들어, 1일 약 1 내지 4회 이상) 중 하나일 수 있다. 다중 1일 용량이 사용될 때, 단위 투여 형태는 각 용량에 대해 동일하거나 상이할 수 있다. 특정 실시형태에서, 화합물은 제어 방출을 위해 제형화될 수 있다.

본 명세서에 개시된 (R)-옥시부티닌 HCl의 하나 이상의 다형성 및/또는 비정질 형태 및 이의 약제학적 조성물은 임의의 이용 가능한 통상적인 방법에 따라 제형화될 수 있다. 제형에서, 일반적으로 사용되는 첨가제, 예컨대, 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 착색제, 향미제, 및 필요한 경우, 안정화제, 유화제, 흡수 증진제, 계면활성제, pH 조절제, 방부제, 항산화제 등이 사용될 수 있다. 경구 치료 투여의 목적을 위해, 활성 화합물(들)은 부형제와 혼입되고, 알약, 정제, 트로키, 또는 캡슐, 예를 들어, 젤라틴 캡슐의 형태로 사용될 수 있다. 경구 조성물은 또한 유체 담체를 사용하여 제조될 수 있다. 약제학적으로 상용성인 결합제, 및/또는 애쥬번트 물질은 조성물의 일부로서 포함될 수 있다. 정제, 분말, 미립, 과립, 코팅된 정제, 캡슐, 시럽, 트로키 등을 포함하는 투여 형태는 임의의 하기 성분 또는 유사한 성질의 화합물을 함유할 수 있다: 미정질 셀룰로스, 트래거캔스 검 또는 젤라틴과 같은 결합제; 전분 또는 락토스와 같은 부형제, 알긴산, 프리모겔, 크로스포비돈 또는 옥수수 전분과 같은 붕해제; 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로테스와 같은 윤활제; 콜로이드성 이산화규소와 같은 활택제; 수크로스 또는 사카린과 같은 감미제; 또는 페퍼민트, 메틸 살리실레이트, 또는 오렌지 향미제와 같은 향미제를 포함한다.

본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 중 하나 또는 둘 모두(즉, 노르에피네프린 재흡수 저해제 및 실질적으로 거울상이성질체적으로 순수한 (R)-옥시부티닌 중 하나 또는 둘 모두)의 전신 투여는 또한 경피 수단에 의해, 예를 들어, 패치, 겔, 또는 로션을 사용하여 피부에 적용될 수 있다. 경피 투여를 위해, 표피 장벽의 투과에 적절한 침투제가 제형에 사용될 수 있다. 이러한 침투제는 일반적으로 당 분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 경피 투여의 경우, 활성 화합물은 당 분야에 일반적으로 공지된 바와 같이 연고, 고약, 겔 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 겔 및/또는 로션은 개별 사셰로, 또는 매일 적용되는 계량-용량 펌프를 통해 제공될 수 있다(예를 들어, 문헌[Cohn et al., Ther Adv Urol. 2016 Apr; 8(2): 83-90] 참조).

일부 실시형태에서, 치료 화합물은 임플란트 및 마이크로캡슐화된 전달 시스템을 포함하는 제어 방출 제형과 같이 신체로부터의 빠른 제거에 대해 치료 화합물을 보호할 담체와 함께 제조된다. 생분해성, 생체적합성 폴리머, 예를 들어, 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리언하이드라이드, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오쏘에스터, 및 폴리락트산이 사용될 수 있다. 이러한 제형은 표준 기술을 사용하여 제조되거나, 예를 들어, Alza Corporation 및 Nova Pharmaceuticals, Inc.로부터 상업적으로 수득될 수 있다. 리포솜 현탁액은 또한 약제학적으로 허용 가능한 담체로서 사용될 수 있다. 이들은, 예를 들어, 미국 특허 제4,522,811호에 기재된 바와 같이 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.

약제학적 조성물은 본 명세서에 기재된 방법에서의 투여 또는 사용을 위한 설명서와 함께 용기, 팩, 또는 디스펜서에 포함될 수 있다.

본 명세서에 개시된 일부 실시형태는 (R)-옥시부티닌 HCl 형태 C를 약 0.1㎎, 약 0.5㎎, 약 0.75㎎, 약 1㎎, 약 2.5㎎, 약 5㎎, 약 7.5㎎, 약 10㎎, 약 12.5㎎, 약 15㎎, 약 17.5㎎, 약 20㎎, 약 22.5㎎, 또는 약 25㎎의 양으로 포함하는 약제학적 투여 형태를 제공한다.

본 명세서에 개시된 특정 실시형태는 약 0.1㎎, 약 0.5㎎, 약 0.75㎎, 약 1㎎, 약 2.5㎎, 약 5㎎, 약 7.5㎎, 약 10㎎, 약 12.5㎎, 약 15㎎, 약 17.5㎎, 약 20㎎, 약 22.5㎎, 또는 약 25㎎의 (R)-옥시부티닌 HCl 결정질 형태 C를 포함하는 정제로서의 약물 투여 형태를 제공한다. 특정 실시형태에서, 정제에서 (R)-옥시부티닌의 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99.5%는 (R)-옥시부티닌 HCl 결정질 형태 C이다.

본 명세서에 개시된 특정 실시형태는 약 0.1㎎, 약 0.5㎎, 약 0.75㎎, 약 1㎎, 약 2.5㎎, 약 5㎎, 약 7.5㎎, 약 10㎎, 약 12.5㎎, 약 15㎎, 약 17.5㎎, 약 20㎎, 약 22.5㎎, 또는 약 25㎎의 본 명세서에 개시된 (R)-옥시부티닌 HCl의 고체 형태(예를 들어, 형태 B 및/또는 형태 C를 포함함), 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

특정 실시형태에서, 약제학적 투여 형태는 본 명세서에 개시된 바와 같은 형태 C를 포함한다.

본 명세서에 개시된 특정 실시형태는 다른 결정질 또는 비정질 형태가 실질적으로 존재하지 않는 (R)-옥시부티닌 HCl 형태 C 또는 이의 약제학적 조성물을 포함한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, (R)-옥시부티닌 HCl 형태 C 또는 이의 약제학적 조성물은 (R)-옥시부티닌 HCl의 다른 결정질 또는 비정질 형태에 대해 90 중량%, 91% 중량, 92 중량%, 93 중량%, 94 중량%, 95 중량%, 96 중량%, 97 중량%, 98 중량%, 99 중량%, 99.5 중량%, 99.9 중량%의 형태 C를 포함한다.

III. (R)-옥시부티닌 HCl의 다형성 형태의 용도

일부 실시형태에서, 본 명세서에는 인두 기도 붕괴와 관련된 병태를 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 (i) 노르에피네프린 재흡수 저해제(NRI)(예를 들어, 아토목세틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염) 및 (ii) 실질적으로 거울상이성질체적으로 순수한 (R)-옥시부티닌 HCl을 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 본 명세서에 개시된 (R)-옥시부티닌 HCl의 하나 이상의 다형성 형태 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 실질적으로 거울상이성질체적으로 순수한 (R)-옥시부티닌 HCl은 형태 C이다.

다른 실시형태에서, 본 명세서에는 인두 기도 붕괴와 관련된 병태를 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 (i) 4-하이드록시아토목세틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및 (ii) 실질적으로 거울상이성질체적으로 순수한 (R)-옥시부티닌 HCl을 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 본 명세서에 개시된 (R)-옥시부티닌 HCl의 하나 이상의 다형성 형태 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 실질적으로 거울상이성질체적으로 순수한 (R)-옥시부티닌 HCl은 형태 C이다.

다른 실시형태에서, 본 명세서에는 인두 기도 붕괴와 관련된 병태를 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 (i) 4-하이드록시아토목세틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; (ii) 실질적으로 거울상이성질체적으로 순수한 (R)-옥시부티닌 HCl, 및 (iii) 수면제를 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 본 명세서에 개시된 (R)-옥시부티닌 HCl의 하나 이상의 다형성 형태 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 실질적으로 거울상이성질체적으로 순수한 (R)-옥시부티닌 HCl은 형태 C이다.

또 다른 실시형태에서, 본 명세서에는 인두 기도 붕괴와 관련된 병태를 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 노르에피네프린 재흡수 저해제(예를 들어, 아토목세틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염), 실질적으로 거울상이성질체적으로 순수한 (R)-옥시부티닌 HCl, 및 탄산 탈수효소 저해제를 활성 성분으로서 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 이러한 노르에피네프린 재흡수 저해제, (R)-옥시부티닌 HCl, 및 탄산 탈수효소 저해제는 단일 조성물 또는 별도의 조성물로 투여될 수 있다. 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 본 명세서에 개시된 (R)-옥시부티닌 HCl의 하나 이상의 다형성 형태를 노르에피네프린 재흡수 저해제 및 탄산 탈수효소 저해제와 함께 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, (R)-옥시부티닌 HCl은 형태 C로서 투여된다.

예시적인 노르에피네프린 재흡수 저해제(NRI)는 선택적 NRI 아메달린(Amedalin)(UK-3540-1), 아토목세틴(Atomoxetine)(Strattera), CP-39,332, 달레달린(Daledalin)(UK-3557-15), 에디복세틴(Edivoxetine)(LY-2216684), 에스레복세틴(Esreboxetine), 로르탈라민(Lortalamine)(LM-1404), 니속세틴(LY-94,939), 레복세틴(Edronax, Vestra), 탈로프람(Talopram)(Lu 3-010), 탈수프람(Talsupram)(Lu 5-005), 탄다민(Tandamine)(AY-23,946), 빌록사진(Vivalan)을 포함하며; 비-선택적 NRI는 아미트립틸린, 아목사핀, 부프로피온, 시클라진돌, 데시프라민, 데스벤라팍신, 덱스메틸페니데이트, 다이에틸프로피온, 독세핀, 둘록세틴, 이미프라민, 레보밀나시프란, 마니팍신(GW-320,659), 마프로틸린, 메틸페니데이트, 밀나시프란, 네파조돈, 노르트립틸린, 펜다이메트라진, 펜메트라진, 프로트립틸린, 라다팍신(GW-353,162), 타펜타돌(Nucynta), 테닐록사진(Lucelan, Metatone) 및 벤라팍신 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.

일부 실시형태에서, 노르에피네프린 재흡수 저해제는 아토목세틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 다른 실시형태에서, 노르에피네프린 재흡수 저해제는 레복세틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 또 다른 실시형태에서, 노르에피네프린 재흡수 저해제는 아토목세틴 및 레복세틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 조합이다.

옥시부티닌은 항무스카린 약물 및 무스카린 수용체 길항제이다. 일부 실시형태에서, 옥시부티닌은 (R)-옥시부티닌 및 (S)-옥시부티닌의 라세미 혼합물이다. 일부 실시형태에서, 염 형태 또는 조성물은 본 명세서에 기재된 바와 같은 옥시부티닌 거울상이성질체들의 혼합물을 포함하며, 여기서 이의 거울상이성질체 쌍(즉, (S)-옥시부티닌)에 비해 거울상이성질체 과량의 (R)-옥시부티닌이 존재한다. 이러한 혼합물에서 (R)-옥시부티닌의 거울상이성질체 과량은 10% 이상, 20% 이상, 25% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 또는 90% 이상일 수 있다.

일부 실시형태에서, 무스카린 수용체 길항제는 실질적으로 거울상이성질체적으로 순수한 (R)-옥시부티닌이다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 "(R)-옥시부티닌"으로 지칭되는 실질적으로 거울상이성질체적으로 순수한 (R)-옥시부티닌 및/또는 이의 염은 라세미 옥시부티닌 형태보다 대상체에서 장기간 사용에 걸쳐 더 잘 용인된다. 다양한 다형체와 함께 본 명세서에 기재된 바와 같은 실질적으로 거울상이성질체적으로 순수한 (R)-옥시부티닌을 포함하는 조성물은 80% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 98% 이상, 99% 이상, 99.5% 이상, 99.8% 이상 또는 99.9% 이상의 거울상이성질체 과량의 실질적으로 거울상이성질체적으로 순수한 (R)-옥시부티닌을 가질 수 있다.

탄산 탈수효소 저해제는 아세타졸아마이드, 다이클로로페나미드, 도르졸아마이드, 브린졸아마이드, 메타졸아마이드, 조니사미드, 에톡졸아마이드, 토피라메이트, 설티암, 및 이들의 임의의 조합 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시형태에서, 탄산 탈수효소 저해제는 아세타졸아마이드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.

일부 실시형태에서, 수면제, 예를 들어, 졸피뎀, 조피클론, 에스조피클론, 트라조돈, 잘레플론, 벤조디아제핀, 가바펜틴, 티아가빈, 및 자이렘 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 조성물에 혼입될 수 있다. 일부 실시형태에서, OSA를 갖는 환자는 아토목세틴 및/또는 4-하이드록시아토멕틴에 의해 악화될 수 있는 낮은 각성 역치를 갖는다. 환자가 아토목세틴 및/또는 4-하이드록시아토멕틴의 사용에 의해 유발되거나 악화된 낮은 각성 역치를 갖는 이러한 실시형태에서, 수면제는 OSA, 인두 기도 붕괴 또는 이들의 조합을 갖는 환자의 각성 역치를 증가시키기 위해 보충 활성 화합물로서 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 환자의 각성 역치는 수면다원검사(PSG)에 의해 측정될 수 있다. 일부 실시형태에서, 환자는 인간 대상체이다.

일부 실시형태에서, 방법은 약 20㎎ 내지 약 150㎎의 아토목세틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(또는 다른 NRI의 이의 등가 용량), 약 20㎎ 내지 약 100㎎의 아토목세틴 또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 약 50㎎ 내지 약 100㎎의 아토목세틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 약 75㎎ 내지 약 100㎎의 아토목세틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용량을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 방법은 약 0.1㎎ 내지 약 25㎎의 (R)-옥시부티닌 HCl, 약 1㎎ 내지 약 20㎎의 (R)-옥시부티닌 HCl, 약 1㎎ 내지 약 10㎎의 (R)-옥시부티닌 HCl, 또는 약 2.5㎎ 내지 약 7.5㎎의 (R)-옥시부티닌 HCl의 용량을 투여하는 단계를 포함한다. 다른 실시형태에서, 방법은 약 0.1㎎ 내지 약 25㎎의 (R)-옥시부티닌 HCl과 조합한 약 20㎎ 내지 약 150㎎의 아토목세틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(또는 다른 NRI의 이의 등가 용량), 약 1㎎ 내지 약 20㎎의 (R)-옥시부티닌 HCl과 조합한 약 20㎎ 내지 약 150㎎의 아토목세틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 약 1㎎ 내지 약 10㎎의 (R)-옥시부티닌 HCl과 조합한 약 20㎎ 내지 약 150㎎의 아토목세틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 약 2.5㎎ 내지 약 7.5㎎의 (R)-옥시부티닌 HCl과 조합한 약 20㎎ 내지 약 150㎎의 아토목세틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용량을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, (R)-옥시부티닌 HCl은 NRI 또는 아토목세틴에 대한 활성 코팅으로서 제형화되고 적용될 수 있다. 다른 실시형태에서, (R)-옥시부티닌 HCl은 NRI 또는 아토목세틴과의 블렌드로서 제형화될 수 있다.

일부 실시형태에서, 방법은 20 내지 100㎎의 용량의 아토목세틴 및/또는 4-하이드록시아토목세틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 2 내지 15㎎의 용량의 옥시부티닌(즉, 무스카린 수용체 길항제), 및 0.5 내지 15㎎의 용량의 졸피뎀(또는 다른 수면제의 이의 등가 용량)을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 방법은 75㎎의 아토목세틴 및/또는 4-하이드록시아토목세틴/6㎎의 (R)-옥시부티닌/10㎎의 졸피뎀; 75㎎ 아토목세틴 및/또는 4-하이드록시아토목세틴/5㎎ 옥시부티닌/10㎎ 졸피뎀; 75㎎ 아토목세틴 및/또는 4-하이드록시아토목세틴/4.5㎎ 옥시부티닌/5㎎ 졸피뎀; 50㎎ 아토목세틴 및/또는 4-하이드록시아토목세틴/4㎎ 옥시부티닌/3.5㎎ 졸피뎀; 또는 25㎎ 아토목세틴 및/또는 4-하이드록시아토목세틴/3㎎ 옥시부티닌/1.75㎎ 졸피뎀을, 예를 들어, 수면 시간 15 내지 60, 15 내지 25, 20 내지 30, 또는 20 내지 45분 전에 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 수면제는 약 0.5 내지 약 15㎎, 약 0.5 내지 약 10㎎, 약 0.5 내지 약 5㎎, 약 0.5 내지 약 3.5㎎, 또는 약 0.5 내지 약 1.75㎎의 양으로 존재한다.

일부 실시형태에서, 방법은 약 20㎎ 내지 약 150㎎의 아토목세틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(또는 또 다른 NRI의 등가 용량), 약 20㎎ 내지 약 100㎎의 아토목세틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 약 50㎎ 내지 약 100㎎의 아토목세틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 약 75㎎ 내지 약 100㎎의 아토목세틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용량을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 방법은 약 0.1㎎ 내지 약 25㎎의 (R)-옥시부티닌 HCl, 약 1㎎ 내지 약 20㎎의 (R)-옥시부티닌 HCl, 약 1㎎ 내지 약 10㎎의 (R)-옥시부티닌 HCl, 또는 약 2.5㎎ 내지 약 7.5㎎의 (R)-옥시부티닌 HCl의 용량을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 방법은 약 50㎎ 내지 약 1000㎎의 아세타졸아마이드(또는 다른 CAI의 이의 등가 용량), 약 100㎎ 내지 약 800㎎의 아세타졸아마이드, 약 250㎎ 내지 약 750㎎의 아세타졸아마이드, 약 500㎎ 내지 약 750㎎의 아세타졸아마이드, 또는 약 450㎎ 내지 약 650㎎의 아세타졸아마이드의 용량을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 방법은 약 20㎎ 내지 약 150㎎의 NRI, (R)-옥시부티닌을 포함하는 약 1㎎ 내지 약 25㎎의 MRA, 및 약 250㎎ 내지 약 750㎎의 탄산 탈수효소 저해제의 용량을 투여하는 단계를 포함한다. 다른 실시형태에서, 방법은 약 50㎎ 내지 약 100㎎의 NRI, (R)-옥시부티닌을 포함하는 약 1㎎ 내지 약 15㎎의 MRA, 및 약 250㎎ 내지 약 750㎎의 탄산 탈수효소 저해제를 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 방법은 80㎎ 아토목세틴/5㎎ (R)-옥시부티닌/500㎎ 아세타졸아마이드; 80㎎ 아토목세틴/5㎎ 옥시부티닌/500㎎ 아세타졸아마이드; 100㎎ 아토목세틴/5㎎ (R)-옥시부티닌/500㎎ 아세타졸아마이드; 100㎎ 아토목세틴/5㎎ (R)-옥시부티닌/750㎎ 아세타졸아마이드; 또는 80㎎ 아토목세틴/5㎎ (R)-옥시부티닌/750㎎ 아세타졸아마이드의 조합된 또는 별도의 투여량을 수면 시간 15 내지 60분, 예를 들어, 15 내지 25분, 20 내지 30분, 또는 20 내지 45분 전에 투여하는 단계를 포함한다.

유효량은 하나 이상의 투여, 적용 또는 투여량으로 투여될 수 있다. 조성물은 1일 1회 이상 내지 1주 1회 이상 투여될 수 있고; 격일로 1회를 포함한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 매일 투여된다. 당업자는 질환 또는 장애의 중증도, 이전 치료, 대상체의 일반적인 건강 및/또는 연령, 및 존재하는 기타 질환을 포함하지만, 이로 제한되지 않는 대상체를 효과적으로 치료하는 데 필요한 투여량 및 기간에 영향을 미칠 수 있다. 또한, 본 명세서에 기재된 치료적 유효량의 치료 화합물로 대상체를 치료하는 것은 단일 치료 또는 일련의 치료를 포함할 수 있다.

치료 화합물(즉, 단일 조성물 또는 별도의 조성물에서, NRI, MRA, 수면제, 및 CAI)의 투여량, 독성 및 치료 효능은, 예를 들어, LD50(집단의 50%에 치명적인 용량) 및 ED50(집단의 50%에서 치료적으로 효과적인 용량)을 결정하기 위해 세포 배양물 또는 실험 동물에서 표준 약제학적 절차에 의해 결정될 수 있다. 독성 및 치료 효과 사이의 용량 비율은 치료 지수이고, 이는 비 LD50/ED50으로 표현될 수 있다.

세포 배양 검정 및 동물 연구로부터 획득된 데이터는 인간에서 사용하기 위한 투여량 범위를 제형화하는 데 사용될 수 있다. 이러한 화합물의 투여량은 바람직하게는 독성이 거의 또는 전혀 없는 ED50을 포함하는 순환 농도 범위 내에 있다. 투여량은 사용되는 투여 형태 및 사용되는 투여 경로에 따라 이러한 범위 내에서 다양할 수 있다. 본 발명의 방법에 사용되는 임의의 화합물의 경우, 치료적 유효량은 초기에 세포 배양 검정으로부터 추정될 수 있다. 용량은 세포 배양에서 결정되는 IC50(즉, 증상의 최대 저해의 절반을 달성하는 시험 화합물의 농도)을 포함하는 순환 혈장 농도 범위를 달성하기 위해 동물 모델에서 제형화될 수 있다. 이러한 정보는 인간에서 유용한 용량을 보다 정확하게 결정하는 데 사용될 수 있다. 혈장 중 수준은, 예를 들어, 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 측정될 수 있다.

IV. (R)-옥시부티닌 HCl의 다형성 형태의 제조 및 특성화

본 명세서에는 (R)-옥시부티닌 HCl의 결정질 다형성 형태 A, B 및 C를 제조하는 방법이 제공된다. R-옥시부티닌 HCl 형태 A는 용매화/수화되는 R-옥시부티닌의 모노 HCl 염이며, 이는 실온에서 진공 하에 건조시 및 주위 조건에서 저장시 R-옥시부티닌 HCl 형태 B로 전환될 수 있다. R-옥시부티닌 HCl 형태 C는 특정 용매 및 제조 조건, 예컨대, 다양한 기간에 걸쳐 실온에서 헵탄 또는 MIBK 중의 R-옥시부티닌 HCl의 슬러리 하에 형태 B의 형성과 경쟁하는 단결정질 상으로서 수득된다.

형태 A

일부 실시형태에서, 결정질 R-옥시부티닌 HCl 형태 A는 IPA 중 과량의 1.25M HCl을 R-옥시부티닌에 직접 첨가함으로써 제조될 수 있다. 생성된 황금 용액을 실온에서 교반하여 농후한 백색 페이스트를 생성할 수 있다. 축축한 고체는 농후한 백색 페이스트로부터 단리되고 분석될 수 있다. 도 2는 XRPD 패턴을 제공하며, 상응하는 피크는 하기 표 1에 제공되어 있으며, 이는 R-옥시부티닌 HCl 형태 A 물질이 주로 또는 배타적으로 단결정질 상으로 구성됨을 나타낸다. 인덱싱된 부피(1312.8 Å³/세포)는 분자 부피를 고려하여 샘플이 용매화/수화될 가능성이 있음을 나타낸다.

아이소프로판올(100㎖, 10 vol.) 중 (R)-옥시부티닌 유리 염기(10g, 28 mmol, 1.00 eq)의 용액에 아이소프로판올 중 HCl(21.3㎖, 26.6 mmol, 0.95 eq)을 25℃에서 5분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 에이징시킨 후 배취(batch)를 0℃까지 냉각시키고 30분 동안 에이징시켰다(3×2 vol.). 생성된 농후한 백색 슬러리를 질소 하에 여과하고, 아이소프로판올(3×20㎖)로 세척하였다. 흡습성 고체(도 2 참조)를 20 내지 25℃에서 24시간 동안 진공 오븐에서 건조시켜 9.8g의 (R)-옥시부티닌 하이드로클로라이드(78%의 수율, 11.5 중량%의 아이소프로판올, 0.5 중량%의 다이에틸아민을 보유함)를 수득하였다.

¹H NMR 스펙트럼은 R-옥시부티닌의 구조와 일치하고, 4.1 ppm 및 3.7 ppm에서의 피크의 존재에 기초하여 0.3 몰의 IPA를 함유한다. 3.3 ppm에서의 피크를 기준으로 하여 물이 또한 관찰된다. 가용화된 R-옥시부티닌 HCl 형태 A 물질에 대한 ¹H NMR 스펙트럼에서 추가의 미량 피크가 관찰되었다.

R-옥시부티닌 HCl 형태 A 물질을 이온 크로마토그래피(IC)로 분석하여 클로라이드 함량을 결정하였다. IC 분석은 R-옥시부티닌의 모노 클로라이드 염을 제안하는 대략 1:1 API:Cl-몰비의 클로라이드 이온의 존재를 확인한다.

R-옥시부티닌 HCl 형태 A 물질의 열 분석은 도 5에 제공된다. 70.2℃, 87.9℃ 및 119.4℃에서 최대 피크를 갖는 넓은 흡열은 DSC 데이터에서 관찰되며, TGA 써모그램에서 연속적인 중량 손실과 관련이 있다. 샘플은 29℃ 내지 158℃에서 28%의 중량 손실을 나타낸다.

R-옥시부티닌 HCl 형태 A 다형체를 약 2g 규모로 제조하였다. 규모가 확대된 R-옥시부티닌 HCl 형태 A의 서브샘플을 진공 하에 실온에서 24시간 동안 건조시켜 R-옥시부티닌 HCl 형태 B로 명명된 독특한 결정질 물질을 생성하였다. R-옥시부티닌 HCl 형태 B는 하기에 추가로 논의된다.

형태 B

일부 실시형태에서, R-옥시부티닌 HCl 형태 B는 R-옥시부티닌 HCl 형태 A를 진공 하에 실온에서 24시간 동안 또는 주위 조건에서 저장 후 건조시킴으로써 제조될 수 있다. R-옥시부티닌 HCl 형태 B의 XRPD 패턴은 형태 B 물질이 주로 또는 독점적으로 단결정질 상으로 구성됨을 나타내는 도 3에 제공된다. 인덱싱된 부피(4705.2 Å³/세포)는 분자 부피를 고려하여 샘플이 무수일 가능성이 있음을 나타낸다. 특성화 데이터 및 제조 방법은 R-옥시부티닌 HCl 형태 B가 R-옥시부티닌의 무수/비용매화된 모노 HCl 염임을 시사한다.

¹H NMR 분석은 물질이 API의 구조와 일치함을 나타낸다. 물은 스펙트럼에 3.3 ppm에서 존재하지만, 이는 중수소화 용매 중의 잠재 물(latent water)에 기인할 수 있다.

64.8℃(최대 피크)에서 단일의 넓은 흡열이 고온 스테이지 현미경에 기반한 용융에 기인 가능한 DSC 써모그램에서 관찰된다(도 6). 용융물까지 가열시 유의한 중량 손실은 관찰되지 않았다.

IC 분석은 R-옥시부티닌의 모노 클로라이드 염을 제안하는 대략 1:1 API:Cl-몰비의 클로라이드 이온의 존재를 확인한다.

R-옥시부티닌 HCl 형태 B의 DVS 분석은 물질이 흡습성임을 나타내며, 샘플은 5% RH에서 95% RH로의 26.6% 중량 증가를 나타내었다. 대부분의 중량 증가는 75% 내지 95% RH(23% 체중 증가)에서 발생하였다. 수득된 모든 중량은 탈착시 95%에서 5% RH로 손실되었다. DVS 후 샘플의 XRPD 분석은 형태 B가 남아 있어 물리적 형태 변화가 발생하지 않았음을 나타내었다. R-옥시부티닌 HCl 형태 B의 샘플을 개방 용기에서 75% RH 및 85% RH에 24시간 동안 노출시켰다. 75% RH에서 24시간 후, 백색 고체는 자유 유동을 유지하였고 XRPD 패턴은 형태 B와 일치하였다. 85% RH에서 24시간 후, 백색 고체는 자유 유동적이지 않았지만, 샘플의 XRPD 분석은 이것이 형태 B로 구성되었음을 나타낸다. 93% RH에서 응력을 가한 후, 샘플을 해화시켰다.

형태 C

일부 실시형태에서, R-옥시부티닌 HCl 형태 C는 다양한 기간에 걸쳐 실온에서 헵탄 또는 MIBK 중의 R-옥시부티닌 HCl의 슬러리를 사용하여 형태 B의 형성과 경쟁하는 단결정질 상으로서 제조될 수 있다. R-옥시부티닌 HCl 형태 C의 XRPD 패턴은 도 4에 제공되며, 이는 형태 C 물질이 주로 또는 배타적으로 단결정질 상으로 구성됨을 나타낸다. 인덱싱된 부피는 분자 부피를 고려하여 샘플이 무수일 가능성이 있음을 나타낸다. 특성화 데이터 및 제조 방법은 R-옥시부티닌 HCl 형태 C가 R-옥시부티닌의 무수/비용매화된 모노 HCl 염임을 시사한다.

오버헤드 교반기, 질소 유입구, 온도 프로브가 장착된 3구 둥근 바닥 플라스크에 (R)-옥시부티닌 유리염기(15.47g, 210 moles, 1 eq)에 이어서 MTBE(943㎖, 15.5 vol.)를 충전하였다. 생성된 용액에 EtOAc 중 HCl(298㎖, 298 mmol, ETOAc 중 1M HCl, 1.3 당량)을 45분에 걸쳐 충전하였다. 약 1/4 부피의 HCl을 첨가한 후 농후한 슬러리 형성이 관찰되었다. 농후한 슬러리를 40℃까지 가온하고 1시간 동안 에이징시켰다. 이어서, 배취를 0℃까지 냉각시키고(30분 동안 에이징), 질소 하에 여과하고, 2×2 vol.(2×164㎖)의 차가운 MTBE로 세척하였다. 고체를 진공 중, 20 내지 25℃에서 24시간 동안 건조시켜 (R)-옥시부티닌 하이드로클로라이드 형태 C의 결정을 수득하였다(83g, 94% 수율, 99% 역가).

R-옥시부티닌 HCl에 대한 ¹H NMR 스펙트럼은 도 10에 제공되고, FT-IR 스펙트럼은 도 11에 제공된다. ¹H NMR 및 FT-IR 스펙트럼 둘 모두의 분석은 (R)-옥시부티닌 하이드로클로라이드 형태 C 물질이 API의 구조와 일치함을 나타낸다.

119.4℃(최대 피크)에서 광범위한 흡열이 DSC 써모그램에서 관찰된다(도 7). (R)-옥시부티닌 형태 C에 대한 LCMS 자취는 도 12에 제공되며, R-옥시부티닌의 [M+1] 질량에 상응하는 358.49의 질량을 갖는 주로 단일 피크를 예시한다. 도 13을 참조하면, (R)-옥시부티닌 형태 C의 비키랄 HPLC 크로마토그램은 형태 C 샘플의 순도를 나타낸다. 마지막으로, 도 14의 이온 크로마토그램에 제공된 IC 분석은 대략 1:1 API:Cl-몰비의 클로라이드 이온의 존재를 확인시키는데, 이는 형태 C 물질에서 R-옥시부티닌의 모노 클로라이드 염을 시사한다.

타겟 R-옥시부티닌 입체이성질체는 키랄 선택적 수지, Lux 아밀로스-1을 사용하여 옥시부티닌의 라세미 혼합물의 크로마토그래피 분리에 의해 제조될 수 있다. 분리된 유리염기는 이후 형태 C 하이드로클로라이드염으로 전환될 수 있다. 하이드로클로라이드염의 형성을 위한 합성 반응식이 하기에 제시되어 있다.

반응식의 제1 단계는 정제 단계로부터 유리 염기 생성물에 비말동반되는 잔류 다이에틸 아민(DEA)을 제거하기 위해 수행된다. 제2 단계는 R-옥시부티닌 유리염기의 탄소 처리 및 MTBE 유리염기 용액을 HCl 용액에 부분적으로 역 첨가하여 하이드로클로라이드염을 형성시키는 것을 포함한다. 첨가의 역순은 반응기 벽에 유리 또는 셸로서 생성물 침전을 방지한다. 형태 C 옥시부티닌 하이드로클로라이드의 제조를 위한 예시적인 공정은 하기와 같이 추가로 상세히 제공된다.

R-옥시부티닌(611g)을 교반하면서 메틸 tert-부틸 에터(MTBE)(6ℓ)에 용해시켰다. 정제수(3ℓ)를 첨가하고 배취를 15분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 더 낮은 수성 상을 제거하였다. 정제수(2×3ℓ)로 MTBE 층을 2회 추가로 세척하고, 합한 더 낮은 수성 상을 폐기물로 보내기 전에 생성물 함량에 대해 확인하였다. 유기 상을 미리 칭량된 깨끗한 건조 회전 증발기 벌브로 여과한 다음, 이를 회전 증발기에 부착시켰다. 조 온도를 33℃로 설정하고, 벌브의 내용물을 증류가 중단될 때까지 농축시켰다. MTBE(6ℓ)를 회전식 증발기 벌브에 첨가하고, 증류가 중단될 때까지 내용물을 농축시켰다. MTBE(6ℓ)의 최종 충전물을 회전식 증발기 벌브에 첨가하고, 증류가 중단될 때까지 내용물을 농축시켰다. 회전 증발기 벌브로부터의 샘플을 칼 피셔 적정에 의해 잔류물에 대해 분석하였다(통상적인 결과는 약 0.2%임).

회전식 증발기 벌브의 내용물을 MTBE(4.6ℓ)에 용해시키고, Darco G60(활성탄)(61.3g)을 첨가하였다. 배취를 적어도 1시간 동안 교반한 후 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. MTBE(1ℓ)를 사용하여 반응기로부터 필터 케이크까지 임의의 물질을 세정하였다. 여과액을 차콜 처리된 배취로 라벨링된 깨끗한 유리 카보이에 수집하였다. MTBE(3.0ℓ) 및 1M HCl/EtOAc(2.32ℓ)의 용액을 깨끗한 용기에 인라인 여과하였다. 배취 온도를 20±5℃로 설정하였다. 차콜 처리된 배취(1.2ℓ)를 배취 온도를 20±5℃로 유지하면서 20분에 걸쳐 충전하였다. R-옥시부티닌 HCl 종자(3.2g)를 충전하고 5분 동안 교반하였다. 차콜 처리된 배취(4.8ℓ)의 나머지를 배취 온도를 20±5℃로 유지하면서 33분에 걸쳐 충전하였다. 차콜 처리된 배취 용기의 MTBE(640㎖) 세척물을 결정화기에 첨가하였다. 배취를 20±5℃에서 35분 동안 교반하였다. 배취 온도를 30분에 걸쳐 35±5℃로 조정하였다. 배취를 2시간에 걸쳐 0±5℃로 조정하기 전에 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 배취를 0±5℃에서 적어도 10시간 동안 교반한 후 여과에 의해 고체를 분리하였다. 미리 냉각된 MTBE(1.8ℓ×2)의 2회 세척을 인라인 여과하고 반응기에 충전하여 필터 케이크를 통과하기 전에 반응기로부터 임의의 고체를 제거하였다. 습식 필터 케이크를 건조 트레이로 옮기고, 잔류 용매가 사양을 충족시킬 때까지 25±5℃의 진공 오븐에 넣었다. 582g의 건조 생성물을 패키징하고 샘플링하였다. 공정은 86.5%의 배취 수율을 포함하는 높은 수율로 R-옥시부티닌의 형태 C HCl 염을 생산하였다.

MTBE 층의 수성 추출을 사용하지 않고 DEA 불순물을 제거하기 위해 대안적인 공정이 사용될 수 있다. R-옥시부티닌 유리염기가 MTBE에 용해될 때, DEA는 불순물과 함께 불용성 침전물로서 분리된다. 따라서, MTBE 용액은 탄소-처리될 수 있고, 탄소의 후속 여과는 또한 DEA 및 불순물을 제거할 것이다. 물-공비 단계는 이후 HCl 염 형성 전에 제거할 물이 없기 때문에 생략될 수 있다. 유리 염기의 여과된 MTBE 용액은 이후 MTBE 및 1M HCl/EtOAc 용액의 용액에 직접 첨가될 수 있다.

R-옥시부티닌 HCl 형태 C를 제조하기 위한 또 다른 공정은 실시예 27에 기재되어 있다. 일반적으로, 일부 실시형태에서, 본 명세서에는 형태 C의 결정질 R-옥시부티닌 HCl을 제조하는 방법으로서, 방법은 D-말산(또는 다른 광학 활성 산)을 사용한 키랄 분할을 통해 라세미 옥시부티닌으로부터 (R)-옥시부티닌을 단리하는 단계; 및 분리된 (R)-옥시부티닌에 HCl을 첨가하여 형태 C의 결정질 (R)-옥시부티닌 HCl을 생산하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 라세미 옥시부티닌으로부터 (R)-옥시부티닌을 분리하는 단계는 D-말산(또는 다른 광학 활성 산)을 라세미 옥시부티닌 유리 염기에 첨가하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, D-말산(또는 다른 광학 활성 산)은 2-프로판올의 존재 하에 라세미 옥시부티닌 유리 염기에 첨가된다. 일부 실시형태에서, HCl은 에틸 아세테이트의 존재 하에 첨가된다. 일부 실시형태에서, 공정은 HCl의 첨가 후에 분리된 (R)-옥시부티닌에 MTBE를 첨가하는 것을 추가로 포함한다. 다른 광학 활성 산(예를 들어, 타르타르산)은 D-말산 대신에 옥시부티닌의 키랄 분해를 위해 사용될 수 있다.

(R)-옥시부티닌 시트레이트 물질

일부 실시형태에서, R-옥시부티닌 시트레이트 물질은 실온에서 교반하면서 2:1, 1:1, 또는 1:2의 몰비의 (R)-옥시부티닌 및 시트르산을 함유한 p-다이옥산 용액에 다이에틸 에터의 첨가로부터 형성된 용액으로부터 R-옥시부티닌 시트레이트를 침전시킴으로써 제조될 수 있다. 일부 실시형태에서, 겔 상은 고체 R-옥시부티닌 시트레이트 물질을 제조하기 전에 관찰된다. 고체 R-옥시부티닌 시트레이트는 통상적으로 실온에서 교반 1시간 이내에 침전되었고, 7 내지 10일 동안 추가로 교반되었다.

실험으로부터 생성된 R-옥시부티닌 시트레이트 물질의 2개의 샘플에 대해 수행된 ¹H NMR 분석은 API 대 산의 2:1 및 1:1 몰비를 확인하였다. 2개의 샘플에 대한 ¹H NMR 스펙트럼은 R-옥시부티닌 및 시트르산 둘 모두의 존재를 확인하지만, 과량의 시트르산(예를 들어, 1:2.6 및 1:1.3 API:시트르산 몰비)의 존재를 나타낸다.

실시예

기구 및 방법론

A. X-선 분말 회절(XRPD)

2개의 x-선 회절계 기구를 사용하여 하기 기재된 바와 같이 X-선 회절 패턴을 수집하였다.

a. PANalytical X'Pert PRO MPD 또는 PANalytical Empyrean 회절계 - 투과

긴 미세-초점 소스를 사용하여 생성된 Cu 방사선의 입사 빔을 사용하여 PANalytical X'Pert PRO MPD 또는 PANalytical Empyrean 회절계로 XRPD 패턴을 수집하였다. 타원형으로 구배된 다층 거울을 사용하여 Cu Kα X-선을 시편을 통해 및 검출기 상에 집속시켰다. 분석 전에, Si 111 피크의 관찰된 위치가 NIST-인증된 위치와 일치하는 지를 확인하기 위해 실리콘 시편(NIST SRM 640e)을 분석하였다.

샘플의 시편을 3-㎛-두께 필름 사이에 샌드위칭시키고, 투과 기하학에서 분석하였다. 빔-스톱, 짧은 산란방지 연장부, 및 산란방지 나이프 에지를 사용하여 공기에 의해 생성된 배경을 최소화하였다. 입사 및 회절된 빔에 대한 Soller 슬릿을 사용하여 축방향 발산으로부터의 확장 및 비대칭을 최소화하였다. 회절 패턴을 시편으로부터 240㎜에 위치한 스캐닝 위치-민감 검출기(X'Celerator) 및 Data Collector 소프트웨어 v. 2.2b 또는 5.5를 사용하여 수집하였다. 데이터 획득 파라미터는 다음과 같았다: X-선 튜브: Cu(1.54059 Å), 전압: 45 kV, 암페어 수: 40㎃, 스캔 범위: 1 내지 40 °2θ, 단계 크기: 0.017°2θ, 스캔 속도: 3.3°/분, 슬릿: DS: 고정 슬릿 1/2°, SS: 널(null), 회전 시간 1.0 s. 모든 이미지는 사용된 기구와 관계없이 X'Pert PRO MPD로 라벨링된 기구를 갖는다.

b. PANalytical X'PERT Pro MPD 회절계 - 반사

긴 미세-초점 소스 및 니켈 필터를 사용하여 생성된 Cu Kα 방사선의 입사 빔을 사용하여 PANalytical X'Pert PRO MPD 회절계로 XRPD 패턴을 수집하였다. 회절계를 대칭 Bragg-Brentano 기하학을 사용하여 구성하였다. 분석 전에, Si 111 피크의 관찰된 위치가 NIST-인증된 위치와 일치하는 지를 확인하기 위해 실리콘 시편(NIST SRM 640e)을 분석하였다. 샘플의 시편을 실리콘 제로-배경 기판을 중심으로 하는 얇은 원형 층으로서 제조하였다. 공기에 의해 생성된 배경을 최소화하기 위해 산란방지 슬릿(SS)을 사용하였다. 입사 및 회절된 빔에 대한 Soller 슬릿을 사용하여 축방향 발산으로부터의 확장을 최소화하였다. 샘플로부터 240㎜에 위치한 스캐닝 위치-민감 검출기(X'Celerator) 및 Data Collector 소프트웨어 v. 5.5를 사용하여 회절 패턴을 수집하였다. 데이터 획득 파라미터는 하기와 같았다: X-선 튜브: Cu(1.54059 Å), 전압: 45 kV, 암페어 수: 40㎃, 스캔 범위: 3.51 내지 40°2θ, 단계 크기: 0.017 °2θ, 스캔 속도: 1.2°/분, 슬릿: DS: 고정 슬릿 1/8°, SS: 고정 슬릿 1/4°.

B. 핵 자기 공명(NMR): ¹H NMR 및 ¹³C NMR

용액 ¹H NMR 스펙트럼을 Agilent DD2-400 분광계 또는 Avance 600 MHz NMR 분광계로 획득하였다. TMS를 함유하는 DMSO-d6에 용해시켜 샘플을 제조하였다.

C. 열중량 분석/시차 주사 열량측정법(TGA/DSC)

TGA/DSC 분석을 Mettler-Toledo TGA/DSC3+ 분석기를 사용하여 수행하였다. 인듐, 주석, 및 아연을 사용하여 온도 보정을 수행하였다. 샘플을 밀폐된 알루미늄 팬에 넣었다. 팬을 기밀하게 밀봉하고, 뚜껑을 뚫은 다음, TG 로(furnace)에 삽입하였다. 샘플 팬으로 구성된 칭량된 알루미늄 팬을 기준 플랫폼 상에 놓았다. 로를 질소 하에 가열하였다. 써모그램에 대한 데이터 획득 파라미터는 이러한 보고서의 도면 섹션의 이미지에 표시된다.

D. 열중량 분석 - 적외선 분광법

열중량 측정 적외선(TG-IR) 분석을 Ever-Glo 중/원 IR 공급원, 브롬화칼륨(KBr) 빔스플리터, 및 수은 카드뮴 텔루라이드(MCT-A) 검출기가 장착된 Magna-IR 560® 푸리에 변환 적외선(FT-IR) 분광광도계(Thermo Nicolet)에 인터페이스된 TA Instruments Q5000 IR 열중량(TG) 분석기에서 수행하였다. FT-IR 파장 검증을 폴리스타이렌을 사용하여 수행하였으며, TG 보정 표준물은 니켈 및 Alumel™이었다. 샘플을 백금 샘플 팬에 넣고, 팬을 TG 로에 삽입하였다. TG 기구를 먼저 작동시키고, 직후에 FT-IR 기구를 작동시켰다. TG 기구를 퍼지 및 균형을 위해 각각 90 및 10 cc/분의 헬륨 흐름 하에 작동시켰다. 로를 헬륨 하에 10℃/분의 속도로 350℃의 최종 온도까지 가열하였다. IR 스펙트럼을 대략 13.5분 동안 대략 32초마다 수집하였다. 각 IR 스펙트럼은 4 cm-1의 스펙트럼 분해능에서 수집된 32개의 동시-부가된 스캔(co-added scan)을 나타낸다. 고분해능 Nicolet Vapor Phase 스펙트럼 라이브러리의 검색으로부터 휘발성 물질을 확인하였다.

E. 이온 크로마토그래피(IC)

Dionex ICS-5000+ 시리즈 이온 크로마토그래프를 사용하여 이온 크로마토그래피 분석을 수행하였다. ICS-5000+는 오토샘플러를 공유하는 2개의 크로마토그래피 시스템으로 구성된다. 음이온 검출에 사용된 시스템에는 구배 펌프, 용리액 생성기 모듈, 전도도 검출기, 및 서프레서(suppressor))(AERS 4㎜)가 장착되었다. Dionex UTAC-ULP1 5×23㎜ 농축기 칼럼을 샘플 루프 대신에 설치하였다. Dionex IonPac™ AG19 4×50㎜ 가드 칼럼 및 Dionex IonPac™ AS19 4×250㎜ 분석 칼럼을 설치하였다. 표준 제조를 위해, 및 오토샘플러 플러시를 위해, 물(18.2 MΩ, ELGA Purelab Flex 2로부터 분배됨)을 사용하여 용리액 저장소를 채웠다. DMSO를 샘플 제조 및 관련 블랭크 주입을 위해 사용하였다.

실행 시간: 25.000분 유량: 1.000 ㎖/분

주입 부피: 100.0㎕ 데이터 수집 속도: 5.0㎐

검출기 상승 시간: 0.50초

셀 온도: 30℃ 칼럼 온도: 30℃

구획 온도: 30℃ 오토샘플러 온도: 30℃

서프레서 전류: 124㎃ 용리액 발생기 카트리지: EGC III KOH

용리액 농도 구배

실시예 1 내지 11. 결정질 형태 A, B 및 C로서의 고체 (R)-옥시부티닌의 분리

실시예 1 내지 11은 염산(HCl) 등가물의 영향 및 (R)-옥시부티닌 염 형성에 대한 온도의 영향을 이해하기 위해 용매 부피 및 공용매 첨가를 최적화하는 데 초점을 맞추었다. 반응 조건의 예비 스크리닝은 표 1에 요약되어 있다.

R-옥시부티닌의 하이드로클로라이드염을 초기에 아이소프로판올 중 3.3 당량의 HCl을 사용하여 제조하였다. 하기 표 1의 실시예 1 내지 4에서 볼 수 있는 바와 같이, 용매 부피 또는 조합과 무관하게, 3배 당량의 HCl을 사용하여 유성 형태의 염을 생성시켰다. 에틸 아세테이트/MTBE와 준화학량론적 충전량의 HCl의 조합은 또한 오일을 산출하였다(실시예 5 참조). 실시예 5에 제공된 아이소프로판올 및 MTBE 조합물은 하이드로클로라이드염의 니들(needle)을 생성하였다. 이러한 고체는 고진공에서 광범위한 건조 후에 13 중량%의 아이소프로판올(API 대 아이소프로판올의 1:1 몰비)을 보유하였지만, 임의의 공지된 형태의 R-옥시부티닌 하이드로클로라이드에 상응하지 않았으며, 48시간 후 0.95 당량의 HCl을 갖는 아이소프로판올로부터 결정화된 고체도 마찬가지였다(실시예 6 및 7 참조).

추가 분석은 20℃에서 더 짧은 시간(1시간) 동안 교반될 때 실시예 5에 언급된 반응 조건의 5g(실시예 8 참조) 및 10g(실시예 9 참조)의 규모 확대가 형태 A 고체의 결정화를 초래하였음을 입증하였다. 형태 A는 11 내지 13 중량%의 용매를 보유하는 R-옥시부티닌 하이드로클로라이드의 흡습성 아이소프로판올 용매화물이다.

10도 더 높은 온도(35℃)에서 MTBE(실시예 10 참조)에서 수행될 때 염 형성 반응은 매우 낮은 백분율의 물(1.6 중량%)을 보유하는 분말형 고체를 생성하였다. 이러한 고체는 비흡습성이었고 새로운 분말 XRPD 패턴에 상응하였다. ¹H NMR 스펙트럼은 Sigma-Aldrich로부터 구매한 R-옥시부티닌의 비키랄 기준 표준물과 일치하였다. 관찰된 새로운 분말 회절 패턴을 형태 C로 명명하였다. 사이클로펜틸 메틸 에터(CPME)에서 수행되는 경우 염 형성은 또한 형태 C 고체를 생성시켰다(실시예 11 참조).

실시예 12 내지 17. 결정질 형태 A, B 및 C로서의 고체 (R)-옥시부티닌의 분리

형태 A는 보다 안정한 형태 B를 제조하기에 합리적인 출발 물질로 여겨졌다. 표 2는 형태 A로부터 형태 B의 합성을 위한 노력을 요약한 것이다. R-옥시부티닌 하이드로클로라이드의 오일의 아세톤 및 헵탄 재결정화(실시예 5, 표 1 참조)는 형태 C의 비-흡습성 고체를 수득하였다. 고체를 0.62%의 잔류물과 함께 71% 수율로 분리하였다(실시예 12, 표 2 참조).

형태 A의 고체("형태 A 고체")를 사용하여 반용매(anti-solvent)로서 MTBE를 사용하여 테트라하이드로퓨란 및 에틸 아세테이트에서 상승된 온도에서 수행된 재결정화는 또한 형태 C의 안정성을 나타내는 형태 C를 생성하였다.

24시간 동안 수행된 50℃에서의 MTBE 중 형태 A의 재슬러리는 형태 C 결정을 또한 생성하였다(실시예 15 참조). 형태 B 종자로 70℃에서 톨루엔에서 형태 A의 파종된 재결정화 후에 동일한 형태가 또한 생성되었다(실시예 16 참조). 더 높은 온도의 진공 건조(24시간 동안 50℃)는 또한 형태 A를 형태 B로 전환시키지 않았고(실시예 17 참조), 대신에 형태 C를 분리하였다. 따라서, 형태 C는 매우 안정한 형태인 것으로 밝혀졌다. MIBK 및 헵탄 둘 모두에서 개별적으로 형태 A 및 형태 B 둘 모두의 연장된 슬러리화 후 형태 C 회절 패턴이 관찰되었는데, 이는 형태 C가 R-옥시부티닌 하이드로클로라이드의 열역학적으로 바람직하고 보다 안정한 다형체임을 나타낸다.

실시예 18 내지 20. 추가 제조

R-옥시부티닌 유리염기를 IPA 중 HCl로 처리하여 예상대로 형태 A 고체를 생성시켰다. 다이에틸아민이 있거나 없는 형태 A의 분말 회절 패턴에는 눈에 띄는 차이가 없었다. 형태 C를 MTBE에서 수행된 염 형성 반응으로부터 분리하였다(표 3의 실시예 18 및 19 참조).

정제된 형태 A의 재결정화를 형태 B의 종자와 함께 톨루엔에서 70℃에서 수행하였다. 분리된 생성물은 XRPD에 의해 형태 C에 상응하였다(실시예 20 참조).

실시예 21 내지 26. 공정 개발

실시예 1 내지 20은 형태 B의 제조가 간단하지 않거나 재현 가능하지 않고 규모 확대가 어려울 것이라는 지지를 제공하였다. 따라서, (R)-옥시부티닌 하이드로클로라이드염의 형태 C를 제조하기 위해 추가의 실시예를 수행하였다. MTBE는 비용매화된 형태 C의 형성을 입증하기 위한 최선의 선택이었다. 표 4는 공정 개발의 요약을 제공한다. 표 4의 실시예 21 및 22에 나타낸 바와 같이, 에틸 아세테이트 중 서브화학량론적 당량의 HCl과 (R)-옥시부티닌 유리 염기의 반응은 99%의 역가로 단지 60 내지 65%의 염을 생성하였다.

공정에 대한 수율은 HCl의 충전량이 증가함에 따라 개선되었다. 전술한 바와 같이, 1.1 당량의 HCl은 82%의 생성물을 생성하였다. 한편, 1.5 당량의 HCl의 투입은 3%의 역가 하락과 함께 96%까지 회수를 개선시켰다. 최적 조건은 98%의 역가 및 90%의 분리 수율을 초래하는 1.3 당량의 HCl의 투입을 포함하였다(표 4의 실시예 23 내지 25).

이러한 결과로, 공정은 에틸 아세테이트 중 1.3 당량의 1.0M HCl을 사용하여 83g의 R-옥시부티닌 투입에 대해 성공적으로 입증되었다(실시예 26 참조). 고체는 형태 C에 대한 XRPD 패턴으로 확인되었다(83g, 94% 수율, 99% 역가). 따라서, 형태 C의 생산은 유리하게는 규모가 확대될 수 있었다.

표 4에 요약된 모든 실행으로부터 분리된 형태 C는 0.8 당량의 HCl이 사용된 실시예 21(1.5 중량%의 물이 보유됨)을 제외하고는 0.5 내지 0.6 중량%의 물을 보유하였다.

하기 표 4의 결과는 도 8에 그래프로 요약되어 있다.

(R)-옥시부티닌 형태 A, B 및 C의 특성화

R-옥시부티닌 HCl의 3개의 결정질 다형체 각각의 샘플을 XRPD 분석을 사용하여 분석하였다. R-옥시부티닌 HCl에 대한 형태 A, B 및 C XRPD 패턴은 옥시부티닌 또는 (S)-옥시부티닌에 대한 임의의 공지된 다형성 형태와 일치하지 않았다. 도 1을 참조하면, R-옥시부티닌 HCl에 대한 형태 A, B 및 C XRPD 패턴의 오버레이가 제공된다. 형태 A 및 형태 B에 대한 개별 XRPD 패턴은 각각 도 2 및 3에 도시되어 있다. 도 2 및 3에 예시된 형태 A 및 형태 B XRPD 피크의 목록은 하기 표 5 및 6에 제공된다. 표 7은 도 4에 예시된 형태 C R-옥시부티닌 HCl 다형체에 상응하는 XRPD 피크의 목록을 제공한다.

도 9를 참조하면, 실온에서 2주 동안 메틸 이소-부틸 케톤(MIBK) 또는 헵탄에서 형태 A 및 형태 B (R)-옥시부티닌 다형체의 혼합물을 슬러리화함으로써 XRPD를 사용하여 검출 가능한 피크의 전이를 제공하였고, 여기서 슬러리-후 샘플에 대해 형태 B의 존재 하에 관찰된 추가 피크는 형태 C에 기인하였다. 여전히 도 9를 참조하면, 위에서 아래로 XRPD 패턴은 다음과 같았다:

파일 957398: R-옥시부티닌 HCl 형태 B 참조 패턴(상부)

파일 972085: 2주 동안 실온에서 헵탄 중 형태 A 및 형태 B의 혼합물을 슬러리화한 후 수득됨

파일 972087: 2주 동안 실온에서 MIBK 중 형태 A 및 형태 B의 혼합물을 슬러리화한 후 수득됨

파일 979945: R-옥시부티닌 HCl 로트 EAB-A-66-2(하부)

실시예 27. 라세미 옥시부티닌 클로라이드의 R-옥시부티닌 클로라이드로의 전환

D-말산은 조사를 위한 잠재적인 키랄 분해염으로서 확인되었다. 이러한 연구의 목적은 키랄 분해를 위해 D-말산을 사용하여 100 그램의 라세미 옥시부티닌 클로라이드를 R-옥시부티닌 클로라이드로 전환시키는 것이었다. 전환은 4단계로 수행되었으며, 각 단계는 분리 가능한 결정질 고체를 생산하였다. 4개의 단계는 하기 반응식에 도시되어 있다.

단계 1: 라세미 옥시부티닌 유리 염기의 제조

라세미 옥시부티닌 HCl 염을 제공하였다. 라세미 옥시부티닌 HCl 염(100g)을 물(600㎖)에 현탁시켰다. 용해가 관찰될 때까지 혼합물을 30℃로 가열하였다. 결정질 유리-염기의 종자 결정을 첨가하고, 혼합물을 30℃에서 유지하였다. 수성 소듐 하이드록사이드(1.0 eq의 1M 용액, 254㎖)를 4시간에 걸쳐 적가하여 검의 형성을 방지하였다. 염기 첨가 동안, 시간이 지남에 따라 더 진해지는 자유-유동 백색 슬러리가 관찰되었다. 염기 첨가 완료 후, 반응기 측면에서 고체의 상당한 셀빙(shelving) 형성이 관찰되었다. 반응기 온도를 20℃로 설정하고, 혼합물을 19시간 동안 밤새 교반하였다. 경질 고체는 대부분 반응기의 측면에 부착되었고, 주걱으로 긁어내어 제거하였다. 고체를 여과에 의해 분리한 다음, 질소 블리드(nitrogen bleed)와 함께 진공 하에 40℃에서 20시간 동안 건조시켰다. 라세미 옥시부티닌(유리 염기)의 전체 수율은 종자 결정을 뺀 후 93%의 조정 수율로 95%(86.1g)였다. 고체는 결정질 라세미 옥시부티닌 유리 염기인 것으로 결정된 백색 분말이었다.

단계 2: D-말산에 의한 키랄 분해

라세미 옥시부티닌 유리 염기(86.1g)를 2-프로판올(400㎖)과 조합하였다. 혼합물을 50℃로 가열하여 용액을 생성시켰다. R-옥시부티닌의 D-말레이트염의 종자 결정(0.55g)을 첨가한 다음, 고체 D-말산(24.2g)을 첨가하고, 30㎖의 2-프로판올로 린싱하여 R-옥시부티닌 D-말레이트를 제조하였다. 매우 얇은 슬러리를 50℃에서 1시간 동안 유지한 다음, 0.1℃/분으로 20℃까지 냉각시키고, 약 60시간 동안 20℃에서 유지시켰다. 분취량을 수득하여 R-옥시부티닌 D-말레이트의 수율(약 30%) 및 키랄 순도(약 93% R, 86% ee)를 추정하였다. 수율을 증가시키기 위해, 혼합물을 0.1℃/분으로 5℃까지 서서히 냉각시키고, 5℃에서 16시간 동안 유지시켰다. 두 번째 분취량은 유사한 키랄 순도(약 90% R, 80% ee)와 함께 약간 증가된 수율을 나타내었다. 혼합물을 여과하였다. 약간의 셸빙이 관찰되었고, 반응기의 측면을 MTBE로 린싱하였다. 합한 고체를 추가의 MTBE로 세척하고 1.5 시간 동안 공기 건조시켰다. 수율은 41%(49.1g)였다.

단계 3: 재결정화

R-옥시부티닌 D-말레이트염(44g)을 MIBK(220㎖)와 합하였다. 혼합물을 2시간 동안 40℃까지 가열하고, 0.1℃/분으로 5℃까지 냉각시키고, 약 12시간 동안 5℃에서 유지시켰다. 재결정화된 생성물의 분취량은 97% R, 3% S(94% ee)를 나타내었고, 여과액은 더 많은 양의 원하지 않는 이성질체(27% R, 73% S)를 나타내었다. 생성물을 진공 여과에 의해 분리하고 1시간 동안 공기 건조시켰다. 습윤 케이크 생성물은 여전히 매우 습윤 상태였다(TGA에 의해 50℃까지 MIBK의 14% 손실). 생성물을 질소 블리드와 함께 40℃의 진공 오븐에서 밤새 건조시켰다. 재결정화된 생성물의 수율은 93%(40.8g)였다. MIBK 대신에 MTBE의 사용이 또한 고려된다.

단계 4 및 5: D-말레이트염의 R-옥시부티닌 클로라이드로의 전환

R-옥시부티닌의 D-말레이트염(40.8g)을 에틸 아세테이트 중 1M HCl(83㎖)과 합하였다. 추가의 에틸 아세테이트(39㎖)를 첨가하고, 슬러리를 40℃로 가열하여 용액을 생성시켰다. 반응기를 20℃까지 냉각시킨 다음, MTBE(1220㎖)를 첨가하였다. 반응기를 5℃까지 추가로 냉각시킨 후, 종자 결정 또는 R-옥시부티닌 클로라이드(2.01g)를 첨가하고 MTBE(122㎖)를 적가하였다. 고무질은 관찰되지 않았다. 적당히 농후한 혼합물을 5℃에서 2일 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 분리하고, 진공 오븐에서 40℃에서 18시간 동안 건조시켰다. PXRD 분석은 D-말레이트염이 요망되는 HCl 염과 공동-침전되어 2개의 염의 물리적 혼합물을 생성하였음을 나타내었다. 수율은 키랄 분석에 의해 98.4% R, 1.6% S(97% ee)를 갖는 21.1g의 고체 혼합물이었다. 여과액을 진공에서 농축 건조시키고, 키랄 분석에 의해 93.6% R, 6.4% S(87% ee)를 갖는 26.1g의 황색 오일을 제조하였다. R-옥시부티닌 염의 혼합물을 1:4 에틸 아세테이트/MTBE(100㎖)와 합한 후, 에틸 아세테이트 중 1M HCl(24.5㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 분취량은 PXRD 분석에 의해 R-옥시부티닌 클로라이드만을 나타내었다. 추가의 MTBE(40㎖)를 천천히 첨가하여 수율을 증가시켰다. 두 번째 분취량은 PXRD 분석에 의해 R-옥시부티닌 클로라이드만을 나타내었다. 구체적으로, R-옥시부티닌 클로라이드 형태 C를 제조하였다. 고체를 여과하고, 약 10㎖의 1:4 에틸 아세테이트/MTBE로 세척한 다음, 40℃에서 질소 블리드와 함께 2시간 동안 진공 건조시켰다. 수율은 2 단계에서 40%(13.2g)의 R-옥시부티닌 클로라이드였다. 라세미 옥시부티닌 클로라이드를 R-옥시부티닌 클로라이드로 전환시키는 공정은 각 단계에서 99% ee와 함께 13%의 전체 수율로 분리 가능한 결정질 고체를 제공하였다.

본 발명의 추가 실시형태:

실시형태 E1. (R)-옥시부티닌 HCl의 결정질 형태.

실시형태 E2. 대략 주위 상대 습도에서 2-세타로 환산해서, 6.9도 2θ±0.2도 2θ에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, (R)-옥시부티닌 HCl의 고체 형태, 예를 들어, 형태 C.

실시형태 E3. 대략 주위 상대 습도에서 2-세타로 환산해서, 6.9도 2θ±0.2도 2θ 및/또는 18.3도 2θ±0.2도 2θ에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, (R)-옥시부티닌 HCl의 고체 형태, 예를 들어, 형태 C.

실시형태 E4. 대략 주위 상대 습도에서 2-세타로 환산해서, 6.9도 2θ±0.2도 2θ, 18.3도 2θ±0.2도 2θ, 11.7도 2θ±0.2도 2θ로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 2개의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, (R)-옥시부티닌 HCl의 고체 형태, 예를 들어, 형태 C.

실시형태 E5. 대략 주위 상대 습도에서 2-세타로 환산해서, 6.9도 2θ±0.2도 2θ, 18.3도 2θ±0.2도 2θ, 11.7도 2θ±0.2도 2θ, 16.8도 2θ±0.2도 2θ, 14.2도 2θ±0.2도 2θ로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3개의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, (R)-옥시부티닌 HCl의 고체 형태, 예를 들어, 형태 C.

실시형태 E6. 대략 주위 상대 습도에서 2-세타로 환산해서, 6.9도 2θ±0.2도 2θ, 18.3도 2θ±0.2도 2θ, 11.7도 2θ±0.2도 2θ, 16.8도 2θ±0.2도 2θ, 14.2도 2θ±0.2도 2θ, 7.6도 2θ±0.2도 2θ, 및 14.8도 2θ±0.2도 2θ로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 4개의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, (R)-옥시부티닌 HCl의 고체 형태, 예를 들어, 형태 C.

실시형태 E7. 대략 주위 상대 습도에서 2-세타로 환산해서, 6.9도 2θ±0.2도 2θ, 18.3도 2θ±0.2도 2θ, 11.7도 2θ±0.2도 2θ, 16.8도 2θ±0.2도 2θ, 14.2도 2θ±0.2도 2θ, 7.6도 2θ±0.2도 2θ, 14.8도 2θ±0.2도 2θ, 24.2도 2θ±0.2도 2θ, 13.9도 2θ±0.2도 2θ로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 5개의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, (R)-옥시부티닌 HCl의 고체 형태, 예를 들어, 형태 C.

실시형태 E8. 대략 주위 상대 습도에서 2-세타로 환산해서, 6.9도 2θ±0.2도 2θ, 18.3도 2θ±0.2도 2θ, 11.7도 2θ±0.2도 2θ, 16.8도 2θ±0.2도 2θ, 14.2도 2θ±0.2도 2θ, 7.6도 2θ±0.2도 2θ, 14.8도 2θ±0.2도 2θ, 24.2도 2θ±0.2도 2θ, 13.9도 2θ±0.2도 2θ 및 8.7도 2θ±0.2도 2θ로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 7개의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, (R)-옥시부티닌 HCl의 고체 형태, 예를 들어, 형태 C.

실시형태 E9. 대략 주위 상대 습도에서 2-세타로 환산해서, 6.9도 2θ±0.2도 2θ, 18.3도 2θ±0.2도 2θ, 11.7도 2θ±0.2도 2θ, 16.8도 2θ±0.2도 2θ, 14.2도 2θ±0.2도 2θ, 7.6도 2θ±0.2도 2θ, 14.8도 2θ±0.2도 2θ, 24.2도 2θ±0.2도 2θ, 13.9도 2θ±0.2도 2θ 및 8.7도 2θ±0.2도 2θ로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 8개의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, (R)-옥시부티닌 HCl의 고체 형태, 예를 들어, 형태 C.

실시형태 E10. 대략 주위 상대 습도에서 2-세타로 환산해서, 6.9도 2θ±0.2도 2θ, 18.3도 2θ±0.2도 2θ, 11.7도 2θ±0.2도 2θ, 16.8도 2θ±0.2도 2θ, 14.2도 2θ±0.2도 2θ, 7.6도 2θ±0.2도 2θ, 14.8도 2θ±0.2도 2θ, 24.2도 2θ±0.2도 2θ, 13.9도 2θ±0.2도 2θ 및 8.7도 2θ±0.2도 2θ로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 9개의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, (R)-옥시부티닌 HCl의 고체 형태, 예를 들어, 형태 C.

실시형태 E11. 대략 주위 상대 습도에서 2-세타로 환산해서, 6.9도 2θ±0.2도 2θ, 18.3도 2θ±0.2도 2θ, 11.7도 2θ±0.2도 2θ, 16.8도 2θ±0.2도 2θ, 14.2도 2θ±0.2도 2θ, 7.6도 2θ±0.2도 2θ, 14.8도 2θ±0.2도 2θ, 24.2도 2θ±0.2도 2θ, 13.9도 2θ±0.2도 2θ 및 8.7도 2θ±0.2도 2θ의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, (R)-옥시부티닌 HCl의 고체 형태, 예를 들어, 형태 C.

실시형태 E12. 주위 상대 습도에서 실질적으로 도 4에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, (R)-옥시부티닌 HCl의 고체 형태.

실시형태 E13. 109.6℃에서의 용융 개시 및 119.1℃에서의 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량측정(DSC) 써모그램을 갖는, (R)-옥시부티닌 HCl의 고체 형태.

실시형태 E14. 실질적으로 도 7의 하부 도면에 도시된 바와 같은 시차 주사 열량측정(DSC) 써모그램을 갖는, 실시형태 E1 내지 E13의 고체 형태.

실시형태 E15. (R)-옥시부티닌의 총량의 적어도 5% w/w가 상기 실시형태들 중 어느 하나의 고체 형태인, (R)-옥시부티닌을 포함하는 조성물.

실시형태 E16. (R)-옥시부티닌의 총량의 적어도 25% w/w가 상기 실시형태들 중 어느 하나의 고체 형태인, (R)-옥시부티닌을 포함하는 조성물.

실시형태 E17. (R)-옥시부티닌의 총량의 적어도 50% w/w가 상기 실시형태들 중 어느 하나의 고체 형태인, (R)-옥시부티닌을 포함하는 조성물.

실시형태 E18. (R)-옥시부티닌의 총량의 적어도 90% w/w가 상기 실시형태들 중 어느 하나의 고체 형태인, (R)-옥시부티닌을 포함하는 조성물.

실시형태 E19. (R)-옥시부티닌의 총량의 적어도 95% w/w가 상기 실시형태들 중 어느 하나의 고체 형태인, (R)-옥시부티닌을 포함하는 조성물.

실시형태 E20. (R)-옥시부티닌의 총량의 적어도 98% w/w가 상기 실시형태들 중 어느 하나의 고체 형태인, (R)-옥시부티닌을 포함하는 조성물.

실시형태 E21. 실시형태 E1 내지 E20 중 어느 하나의 고체 형태 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.

실시형태 E22. 슬러리를 형성하기 위한 용매 중에서 (R)-옥시부티닌 유리염기 및 HCl을 갖는 슬러리를 형성하는 단계 및 슬러리로부터 하나 이상의 (R)-옥시부티닌 하이드로클로라이드 결정을 침전시키는 단계를 포함하는 실시형태 E1 내지 E21 중 어느 하나의 고체 형태를 제조하기 위한 공정.

실시형태 E23. 실시형태 E22에 있어서, 용매가 n-헵탄, 프로필 아세테이트, 에틸 아세테이트, 아이소프로필 아세테이트, 메틸 아이소부틸 케톤(MIBK), 메틸 에틸 케톤(MEK), 1-프로판올, 에탄올, 메틸 t-부틸 에터(MTBE), 1,4-다이옥산, 톨루엔, 1,2-다이메톡시에탄, 테트라하이드로퓨란, 다이클로로메탄, 아세토나이트릴, 나이트로메탄, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 공정.

실시형태 E24. 실시형태 E22 또는 E23에 있어서, 용매가 에틸 아세테이트, 헵탄, 메틸 t-부틸 에터(MTBE), 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 공정.

실시형태 E25. 실시형태 E1 내지 E21 중 어느 하나의 고체 형태를 인두 기도 붕괴의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 인두 기도 붕괴를 치료하는 방법.

실시형태 E26. 실시형태 E25에 있어서, 인두 기도 붕괴가 폐쇄성 수면 무호흡증(Obstructive Sleep Apnea: OSA), 수면 무호흡증, 또는 단순 코골이인 방법.

실시형태 E27. 인두 기도 붕괴를 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 노르에피네프린 재흡수 저해제(NRI), 수면제, 탄산 탈수효소 저해제, 및 무스카린 수용체 작용제 중 하나 이상과 임의의 조합하여 실시형태 E1 내지 E21 중 어느 하나에 따른 (R)-옥시부티닌 HCl의 고체 형태를 투여하는 단계를 포함하는 방법.

실시형태 E28. 대략 주위 상대 습도에서, 2-세타로 환산해서, 7.5도 2θ±0.2도 2θ에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, (R)-옥시부티닌 HCl의 고체 형태, 예를 들어, 형태 B.

실시형태 E29. 대략 주위 상대 습도에서, 2-세타로 환산해서, 7.5도 2θ±0.2도 2θ 및/또는 17.2도 2θ±0.2도 2θ에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, (R)-옥시부티닌 HCl의 고체 형태, 예를 들어, 형태 B.

실시형태 E30. 대략 주위 상대 습도에서, 2-세타로 환산해서, 7.5도 2θ±0.2도 2θ, 17.2도 2θ±0.2도 2θ 및 14.1도 2θ±0.2도 2θ로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 2개의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, (R)-옥시부티닌 HCl의 고체 형태, 예를 들어, 형태 B.

실시형태 E31. 대략 주위 상대 습도에서, 2-세타로 환산해서, 7.5도 2θ±0.2도 2θ, 17.2도 2θ±0.2도 2θ, 14.1도 2θ±0.2도 2θ, 21.1도 2θ±0.2도 2θ, 및 15.5도 2θ±0.2도 2θ로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3개의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, (R)-옥시부티닌 HCl의 고체 형태, 예를 들어, 형태 B.

실시형태 E32. 대략 주위 상대 습도에서, 2-세타로 환산해서, 7.5도 2θ±0.2도 2θ, 17.2도 2θ±0.2도 2θ, 14.1도 2θ±0.2도 2θ, 21.1도 2θ±0.2도 2θ, 15.5도 2θ±0.2도 2θ, 12.9도 2θ±0.2도 2θ, 19.3도 2θ±0.2도 2θ, 24.4도 2θ±0.2도 2θ, 13.7도 2θ±0.2도 2θ, 12.4도 2θ±0.2도 2θ, 21.4도 2θ±0.2도 2θ, 18.1도 2θ±0.2도 2θ, 20.1도 2θ±0.2도 2θ, 6.6도 2θ±0.2도 2θ, 8.2도 2θ±0.2도 2θ 및 20.4도 2θ±0.2도 2θ로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3개의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, (R)-옥시부티닌 HCl의 고체 형태, 예를 들어, 형태 B.

실시형태 E33. 대략 주위 상대 습도에서 실질적으로 도 3에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 (R)-옥시부티닌 HCl의 고체 형태.

실시형태 E34. 실시형태 E1 내지 E21 및/또는 E28 내지 E33 중 어느 하나에 따른 고체 형태 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.

실시형태 E35. 실시형태 E1 내지 E21 및/또는 E28 내지 E33 중 어느 하나의 고체 형태를 인두 기도 붕괴의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 인두 기도 붕괴를 치료하는 방법.

실시형태 E36. 실시형태 E35에 있어서, 인두 기도 붕괴가 폐쇄성 수면 무호흡증(OSA), 수면 무호흡증, 또는 단순 코골이인 방법.

실시형태 E37. 인두 기도 붕괴를 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 노르에피네프린 재흡수 저해제(NRI), 수면제, 탄산 탈수효소 저해제, 및 무스카린 수용체 작용제 중 하나 이상과 임의의 조합으로 실시형태 E1 내지 E21 및/또는 E28 내지 E33 중 어느 하나에 따른 (R)-옥시부티닌 HCl의 고체 형태를 투여하는 단계를 포함하는 방법.

실시형태 E38. 용매화물인 (R)-옥시부티닌 HCl의 고체 형태.

실시형태 E39. 아이소프로판올 용매화물인 실시형태 E38의 (R)-옥시부티닌 HCl의 고체 형태.

실시형태 E40. 대략 주위 상대 습도에서, 2-세타로 환산해서, 19.2도 2θ±0.2도 2θ에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, (R)-옥시부티닌 HCl의 고체 형태, 예를 들어, 형태 A.

실시형태 E41. 대략 주위 상대 습도에서, 2-세타로 환산해서, 19.2도 2θ±0.2도 2θ 및/또는 6.1도 2θ±0.2도 2θ에서 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, (R)-옥시부티닌 HCl의 고체 형태, 예를 들어, 형태 A.

실시형태 E42. 대략 주위 상대 습도에서, 2-세타로 환산해서, 19.2도 2θ±0.2도 2θ, 6.1도 2θ±0.2도 2θ 및 7.7도 2θ±0.2도 2θ로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 2개의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, (R)-옥시부티닌 HCl의 고체 형태, 예를 들어, 형태 A.

실시형태 E43. 대략 주위 상대 습도에서, 2-세타로 환산해서, 19.2도 2θ±0.2도 2θ, 6.1도 2θ±0.2도 2θ, 7.7도 2θ±0.2도 2θ, 12.9도 2θ±0.2도 2θ, 및 21.6도 2θ±0.2도 2θ로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3개의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, (R)-옥시부티닌 HCl의 고체 형태, 예를 들어, 형태 A.

실시형태 E44. 대략 주위 상대 습도에서, 2-세타로 환산해서, 19.2도 2θ±0.2도 2θ, 6.1도 2θ±0.2도 2θ, 7.7도 2θ±0.2도 2θ, 12.9도 2θ±0.2도 2θ, 21.6도 2θ±0.2도 2θ, 18.3도 2θ±0.2도 2θ, 및 15.5도 2θ±0.2도 2θ로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 4개의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, (R)-옥시부티닌 HCl의 고체 형태, 예를 들어, 형태 A.

실시형태 E45. 대략 주위 상대 습도에서, 2-세타로 환산해서, 19.2도 2θ±0.2도 2θ, 6.1도 2θ±0.2도 2θ, 7.7도 2θ±0.2도 2θ, 12.9도 2θ±0.2도 2θ, 21.6도 2θ±0.2도 2θ, 18.3도 2θ±0.2도 2θ, 15.5도 2θ±0.2도 2θ, 22.8θ±0.2도 2θ, 16.7θ±0.2도 2θ, 17.6θ±0.2도 2θ, 19.5θ±0.2도 2θ, 14.6θ±0.2도 2θ, 및 20.8θ±0.2도 2θ의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, (R)-옥시부티닌 HCl의 고체 형태, 예를 들어, 형태 A.

실시형태 E46. 주위 상대 습도에서 실질적으로 도 2에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 (R)-옥시부티닌 HCl의 고체 형태.

실시형태 E47. 실시형태 E1 내지 E21, E28 내지 E33, 및/또는 E38 내지 E46 중 어느 하나에 따른 고체 형태 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.

실시형태 E48. 인두 기도 붕괴를 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 실시형태 E1 내지 E21, E28 내지 E33, 및/또는 E38 내지 E46 중 어느 하나의 고체 형태를 이를 필요로 하는 투여하는 단계를 포함하는 방법.

실시형태 E49. 실시형태 E48에 있어서, 인두 기도 붕괴가 폐쇄성 수면 무호흡증(OSA), 수면 무호흡증, 또는 단순 코골이인 방법.

실시형태 E50. 인두 기도 붕괴를 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 노르에피네프린 재흡수 저해제(NRI), 수면제, 탄산 탈수효소 저해제, 및 무스카린 수용체 작용제 중 하나 이상과 임의의 조합으로 실시형태 E1 내지 E21, E28 내지 E33, 및/또는 E38 내지 E46 중 어느 하나에 따른 (R)-옥시부티닌 HCl의 고체 형태를 투여하는 단계를 포함하는 방법.

실시형태 E51. 비정질인 (R)-옥시부티닌 HCl의 고체 형태.

실시형태 E52. 분산 매트릭스에서 비정질 물질로서의 (R)-옥시부티닌 HCl의 형태.

본 발명의 특정 실시형태가 본 명세서에 상세히 예시되고 설명되지만, 본 발명은 이로 제한되지 않는다. 상기 상세한 설명은 본 발명의 예시로서 제공되고, 본 발명의 임의의 제한을 구성하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 변형은 당업자에게 명백할 것이며, 본 발명의 사상을 벗어나지 않는 모든 변형은 첨부된 청구범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims

형태 C로 명명된, (R)-옥시부티닌 HCl의 고체 결정질 형태.
제1항에 있어서, 대략 주위 상대 습도에서, 2-세타로 환산해서, 6.9도 2θ±0.2도 2θ, 18.3도 2θ±0.2도 2θ, 11.7도 2θ±0.2도 2θ, 16.8도 2θ±0.2도 2θ 및 14.2도 2θ±0.2도 2θ로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 3개의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 고체 결정질 형태.
제1항에 있어서, 대략 주위 상대 습도에서, 2-세타로 환산해서, 6.9도 2θ±0.2도 2θ, 18.3도 2θ±0.2도 2θ, 11.7도 2θ±0.2도 2θ, 16.8도 2θ±0.2도 2θ, 14.2도 2θ±0.2도 2θ, 7.6도 2θ±0.2도 2θ, 및 14.8도 2θ±0.2도 2θ로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 4개의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 고체 결정질 형태.
제1항에 있어서, 대략 주위 상대 습도에서, 2-세타로 환산해서, 6.9도 2θ±0.2도 2θ, 18.3도 2θ±0.2도 2θ, 11.7도 2θ±0.2도 2θ, 16.8도 2θ±0.2도 2θ, 14.2도 2θ±0.2도 2θ, 7.6도 2θ±0.2도 2θ, 및 14.8도 2θ±0.2도 2θ, 24.2도 2θ±0.2도 2θ, 13.9도 2θ±0.2도 2θ, 및 8.7도 2θ±0.2도 2θ로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 5개의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 고체 결정질 형태.
제1항에 있어서, 대략 주위 상대 습도에서, 2-세타로 환산해서, 6.9도 2θ±0.2도 2θ, 18.3도 2θ±0.2도 2θ, 11.7도 2θ±0.2도 2θ, 16.8도 2θ±0.2도 2θ, 14.2도 2θ±0.2도 2θ, 7.6도 2θ±0.2도 2θ, 및 14.8도 2θ±0.2도 2θ, 24.2도 2θ±0.2도 2θ, 13.9도 2θ±0.2도 2θ, 및 8.7도 2θ± 0.2도 2θ로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 7개의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 고체 결정질 형태.
제1항에 있어서, 대략 주위 상대 습도에서, 2-세타로 환산해서, 6.9도 2θ±0.2도 2θ, 18.3도 2θ±0.2도 2θ, 11.7도 2θ±0.2도 2θ, 16.8도 2θ±0.2도 2θ, 14.2도 2θ±0.2도 2θ, 7.6도 2θ±0.2도 2θ, 및 14.8도 2θ±0.2도 2θ, 24.2도 2θ±0.2도 2θ, 13.9도 2θ±0.2도 2θ, 및 8.7도 2θ±0.2도 2θ의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 고체 결정질 형태.
제1항에 있어서, 대략 주위 상대 습도에서 실질적으로 도 4에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 고체 결정질 형태.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 109.6℃에서 용융 개시 및 119.1℃에서 흡열 피크를 포함하는 시차 주사 열량측정(DSC) 써모그램을 갖는, 고체 결정질 형태.
제8항에 있어서, 실질적으로 도 7에 도시된 바와 같은 시차 주사 열량측정(DSC) 써모그램을 갖는, 고체 결정질 형태.
도 9에 도시된 바와 같은 형태 B 및 형태 C 다형체의 조합을 갖는, (R)-옥시부티닌 HCl의 고체 결정질 형태.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 고체 결정질 형태 및 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 고체 결정질 형태를 제조하는 방법으로서, (R)-옥시부티닌 HCl 및 용매를 포함하는 용액으로부터 상기 고체 결정질 형태를 침전시키는 단계, 또는 용매에서 (R)-옥시부티닌 HCl을 슬러리화하는 단계를 포함하며, 상기 용매는 메탄올을 제외한 유기 용매를 포함하며, 물의 함량은 5% v/v 이하인, 방법.
제12항에 있어서, 상기 유기 용매가 n-헵탄, 프로필 아세테이트, 에틸 아세테이트, 아이소프로필 아세테이트, 메틸 아이소부틸 케톤(MIBK), 메틸 에틸 케톤(MEK), 1-프로판올, 에탄올, 메틸 t-부틸 에터(MTBE), 1,4-다이옥산, 톨루엔, 1,2-다이메톡시에탄, 테트라하이드로퓨란, 다이클로로메탄, 아세토나이트릴, 나이트로메탄, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제13항에 있어서, 상기 유기 용매가 MTBE인, 방법.
인두 기도 붕괴(pharyngeal airway collapse)와 관련된 병태를 치료하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 고체 결정질 형태를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제15항에 있어서, 상기 인두 기도 붕괴와 관련된 병태가 수면 무호흡증(sleep apnea) 또는 코골이(snoring)인, 방법.
제15항에 있어서, 상기 인두 기도 붕괴와 관련된 병태가 폐쇄성 수면 무호흡증(Obstructive Sleep Apnea: OSA)인, 방법.
(R)-옥시부티닌 HCl의 고체 결정질 형태.
제18항에 있어서, 형태 A인, 고체 결정질 형태.
제19항에 있어서, 대략 주위 상대 습도에서 실질적으로 도 2에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 고체 결정질 형태.
제18항에 있어서, 형태 B인, 고체 결정질 형태.
제21항에 있어서, 대략 주위 상대 습도에서 실질적으로 도 3에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 갖는, 고체 결정질 형태.
제18항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 (R)-옥시부티닌 HCl의 고체 결정질 형태 및 선택적으로 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
(R)-옥시부티닌 시트레이트의 고체 결정질 형태.
제24항에 따른 (R)-옥시부티닌 시트레이트의 고체 결정질 형태 및 선택적으로 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
형태 C의 결정질 R-옥시부티닌 HCl을 제조하는 방법으로서,
D-말산에 의한 키랄 분해(chiral resolution)를 통해 라세미 옥시부티닌으로부터 (R)-옥시부티닌을 단리하는 단계; 및
단리된 (R)-옥시부티닌에 HCl을 첨가하여 형태 C의 결정질 (R)-옥시부티닌 HCl을 제조하는 단계를 포함하는, 방법.
제26항에 있어서, 라세미 옥시부티닌으로부터 (R)-옥시부티닌을 단리하는 단계가 D-말산을 라세미 옥시부티닌 유리 염기에 첨가하는 것을 포함하는, 방법.
제27항에 있어서, D-말산이 2-프로판올의 존재 하에 라세미 옥시부티닌 유리 염기에 첨가되는, 방법.
제26항에 있어서, 상기 HCl은 에틸 아세테이트의 존재 하에 첨가되는, 방법.
제26항에 있어서, HCl의 첨가 후에 단리된 (R)-옥시부티닌에 MTBE를 첨가하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.