FI108723B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4a,5,9,10,11,12-heksahydro-11-metyyli-6H-bentsofuro[3a,3,2-ef][2]bentsatsepiini-3,6-diolin 6-esterijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4a,5,9,10,11,12-heksahydro-11-metyyli-6H-bentsofuro[3a,3,2-ef][2]bentsatsepiini-3,6-diolin 6-esterijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI108723B FI108723B FI944821A FI944821A FI108723B FI 108723 B FI108723 B FI 108723B FI 944821 A FI944821 A FI 944821A FI 944821 A FI944821 A FI 944821A FI 108723 B FI108723 B FI 108723B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- give
- chloroform
- mmol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/06—Peri-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
! 108723 i t
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4a,5,9,10,11-12-heksahydro-ll-metyyli-6H-bentsofuro[3a,3,2-ef] [2]-bentsatsepiini-3,6-diolin 6-esterijohdannaisten valmistamiseksi 5
Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (II) mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten, 4a,5,9,10,11,12-hek-sahydro-ll-metyyli-6H-bentsofuro[3a,3,2-ef][2]bentsatse-piini-3,6-diolin 6-esterijohdannaisten tai niiden far-10 maseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, OR2 (γ°τΎ»η 15 A Λ \ ch3 jossa 20 R2 on (C3-C6) alkenyylikarbonyyli, (C3-C8) sykloalkyy- likarbonyyli, (C3-C8) sykloalkyyliaminokarbonyyli, (C3-C6)al-"" kynyylikarbonyyli, (C3-C8)sykloalkyyli (Cx-C12)-alkyylikar- j bonyyli, adamantyylikarbonyyli, adamantyylimetyylikar- bonyyli, pyridyyli, tetrahydroisokinolyylikarbonyyli, mor-25 folinokarbonyyli, halogeeni (C^-Cg) alkyylisulfonyyli tai (C-L-Cg) alkyylisilyyli.
“.!! Kaavan (II) mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia • · · ' lievitettäessä erilaisia muistin toimintahäiriöitä kuten sellaisia, jotka esiintyvät Alzheimerin taudin yhteydessä.
' ' 30 Läheisintä tunnettua tekniikkaa edustaa US-patent- *...· tijulkaisu 4 663 318, jossa on kuvattu galantamiinisarjan : perusyhdiste galantamiini. Galantamiinilla on Alzheimerin tautia estäviä ominaisuuksia. Lisäksi FI-patenttijul- • kaisussa 102 756 on kuvattu kemialliselta rakenteeltaan • · · • · · 2 108723 läheisiä galantamiiniesterijohdannaisia, jotka myös ovat käyttökelpoisia Alzheimerin taudin hoidossa.
Kaavan (II) mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia lievitettäessä erilaisia muistin toimintahäiriöitä, joille 5 vähentynyt kolinerginen toiminta on tunnusomaista.
Ellei muuta sanota tai osoiteta, pätevät seuraavat määritelmät koko selityksessä ja siihen liittyvissä patenttivaatimuksissa .
Termi "alkyyli" tarkoittaa suoraketjuista tai haa-10 rautunutta alkyyliryhmää, jossa on ilmoitettu määrä hiili-atomeja. Esimerkkejä ovat, näihin rajoittumatta, metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, isobutyyli, sek-butyyli, t-butyyli, ja suoraketjuinen ja haarautunut pentyyli, heksyyli, heptyyli, oktyyli, nonyyli, dekyyli, 15 undekyyli ja dodekyyli.
Termi "halogeeni" tarkoittaa klooria, fluoria, bromia ja jodia.
Termi "sykloalkyyli" tarkoittaa sykloalkyyliryhmää, jossa on 3 - 8 hiiliatomia, kuten esim. syklopropyyliä, 20 syklobutyyliä, syklopentyyliä, sykloheksyyliä, syklohep- tyyliä, ja siihen sisältyy moninkertaiset rengasalkyylit, ; :*'I kuten esim. norbornanyyli, adamantyyli, cis-bisy- klo [3.3.0] oktanyyli, kamforyyli, oksotrisyklo [2.2.12,6] hep-V. tan-7-yyli ja 3-noradamantyyli .
25 Keksintö käsittää myös kaikki yhdisteiden (II) geo- ”t;t metriset, optiset ja stereoisomeerit ja niiden farmaseut- tisesti hyväksyttävät additiosuolat.
* Edullisemmin R2 on (C3.6)-alkenyylikarbonyyli, (C3.6) - alkynyylikarbonyyli, (C3.8)-sykloalkyylikarbonyyli, (C3.8)- * * 30 sykloalkyyli-(Ci.12)-alkyylikarbonyyli, pyridyyli, morfo- linokarbonyyli tai tetrahydroisokinolyylikarbonyyli.
.·. : Kaikkein edullisimmin R2 on syklopropyylikarbonyyli, syklobutyylikarbonyyli, sykloheksyylikarbonyyli, metyyli-sykloheksyylikarbonyyli, adamantyylikarbonyyli, adamantyy-·.· · 35 limetyylikarbonyyli, 2-metyylipropenyylikarbonyyli, 2-pro- 3 108723 pynyylikarbonyyli, sykloheptyyliaminokarbonyyli, syklohek-syyliaminokarbonyyli, morfolinokarbonyyli tai tetrahydro-isokinolyylikarbonyyli.
Kaavan (II) mukaiset yhdisteet valmistetaan keksin-5 non mukaisesti siten, että (a) O-demetyloidaan kaavan (III) mukainen galanta- miini, ch3o
Ä^°>^V0H
I T '"H
(III)
\A
is CH, jolloin saadaan kaavan (IV) mukainen yhdiste
9H
i H (IV) .V: N—^ \i. 25 ch3 • · · (b) kaavan (IV) mukainen yhdisteen annetaan halut- • * · ‘ taessa reagoida sopivan sykloalkyyli-isosyanaatin kanssa, jolloin saadaan kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa R2 on • ’ 30 (C3-C8) sykloalkyyliaminokarbonyyli, ’...· (c) kaavan (IV) mukaisen yhdisteen annetaan halut- .·.: taessa reagoida sopivan karboksyylihappohalogenidin kans- sa, jolloin saadaan kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa R2 • on (C3-C6) alkenyylikarbonyyli, (C3-C6) alkynyylikarbonyyli ·.' * 35 tai (C3-C8) sykloalkyylikarbonyyli, 4 108723 j (d) kaavan (IV) mukaisen yhdisteen annetaan haluttaessa reagoida sopivan halogeenipyridiinin kanssa, jol-j loin saadaan kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa R2 on py- ridyyli, 5 (e) kaavan (IV) mukaisen yhdisteen annetaan halut taessa reagoida sopivan alkyylisilyylihalogenidin kanssa, jolloin saadaan kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa R2 on (Οχ-Cg) alkyylisilyyli, (f) kaavan (IV) mukaisen yhdisteen annetaan halutit) taessa reagoida sopivan sulfonihappoanhydridin kanssa, ' jolloin saadaan kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa R2 on halogeeni (Cx-C6) alkyylisulfonyyli, (g) haluttaessa annetaan kaavan (IV) mukaisen yhdisteen reagoida sopivan kytkentäaineen, kuten 1,1-kar- 15 bonyylidi-imidatsolin tai disykloheksyylidikarbodi-imidin kanssa ja sopivan karboksyylihapon, tetrahydroisokinolii-; nin tai morfoliinin kanssa, jolloin saadaan kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa R2 on (C3-C8)sykloalkyylikarbon-yyli, adamantyylikarbonyyli, adaraantyylimetyylikarbonyy-20 li/ tetrahydroisokinolyylikarbonyyli tai morfolinokarbon- yyli.
Keksinnön mukaiset yhdisteet valmistetaan vastaa-vasta galantamiinin optisesta isomeeristä kuten on kuvattu *. ; tarkemmin jäljempänä ja kuten on esitetty kaaviossa I.
5 108723 ί
Kaavio 1
Γ OB OH / OH
CU, CH, O*» 10 on, ^ γ | oat* is r^ * v^ CH, CH* <y> (VI)
Kaavan IV mukainen välituote 6-demetyyligalantamii-20 ni, joka on tunnettu yhdiste, valmistettiin uudella menetelmällä käsittelemällä kaavan III mukaista galantamiinia natriumin, kaliumin, litiumin tai cesiumin alkyylitiosuo-lalla, edullisesti natriumin tai litiumin (C^) -alkyylitio- • · /;*. suolalla, edullisimin EtSLi:lla tai EtSNa:lla. Reaktio 25 suoritetaan tyypillisesti polaarisessa, ei-proottisessa *;t liuottimessa kuten dimetyyliformamidissa (DMF) tai N-me- ’!!! tyylipyrrolidonissa (NMP) tai proottisessa liuottimessa kuten butanolissa tai pentanolissa, edullisesti DMF:ssä tai NMP: ssä noin 80 - noin 135 °C:ssa, edullisesti noin ’ ‘ 30 90 - noin 125 °C:ssa.
• i »
Kaavan V mukainen yhdiste, jossa R5 on (C3_12) -syk-| loalkyyliaminokarbonyyli valmistetaan käsittelemällä kaa- van IV mukainen yhdiste vastaavalla isosyanaattiyhdisteel-lä R4NCO. Reaktio suoritetaan aproottisessa liuottimessa V * 35 kuten esim. tetrahydrofuraanissa emäksen kuten esim. ka- 6 108723 liumkarbonaatin läsnäollessa noin -10 - 30 °C:ssa noin 0,5 -noin 4 tunnin aikana.
Siinä tapauksessa, että R5 on sykloalkyylikarbonyy-li, alkenyylikarbonyyli tai alkynyylikarbonyyli kaavan V 5 mukainen yhdiste saatetaan tyypillisesti reagoimaan vastaavan karboksyylihappoanhydridin kanssa emäksen kuten 4-dimetyyliaminopyridiinin (DMAP) läsnäollessa tai karbok-syylihappokloridin kanssa emäksen kuten 1,8-diatsabisyklo-[5.4.0]undek-7-eenin (DBU) läsnäollessa. Reaktiot suorite-10 taan tyypillisesti ei-proottisessa liuottimessa kuten esim. kloroformissa noin 0 - noin 50 °C:ssa edullisesti noin 15 - noin 30 °C:ssa.
Siinä tapauksessa, että R5 on pyridyyli tai muu he-j terosyklinen ryhmä, kaavan V mukainen yhdiste saatetaan ! 15 tyypillisesti reagoimaan vastaavan halopyridiinin tai ha- loheterosyklisen yhdisteen kanssa emäksen kuten esim. ka-lium-t-butoksidin läsnäollessa. Reaktio suoritetaan tyypillisesti ei-proottisessa, polarisessa liuottimessa kuten esim. dimetyyliformamidissa lämpötilassa noin huoneenläm-20 pötila - noin 150 °C, edullisesti noin 110 °C:ssa.
Siinä tapauksessa, että R5 on alkyylisilyyli, kaavan : V mukainen yhdiste saatetaan tyypillisesti reagoimaan vas- ·’·,· taavan alkyylisilyylihalidin kanssa noin 0 - noin 80 °C:- • · V. ssa, edullisesti noin huoneenlämpötilassa. Reaktio suori- 25 tetaan tyypillisesti ei-proottisessa liuottimessa kuten dimetyyliformamidissa tai tetrahydrofuraanissa.
"" Siinä tapauksessa, että R5 on halogeenialkyylisul- • i · '*’ * fonyyli, kaavan V mukainen yhdiste saatetaan tyypillisesti reagoimaan vastaavan sulfonihappoanhydridin kanssa liuot- i • ’ 30 timessa kuten pyridiinissä. Vaihtoehtoisesti reaktio voi- daan suorittaa noin -60 - noin -50 °C:ssa dikloorime- .·. : taanissa tai kloroformissa emäksen kuten di-isopropyy- lietyyliamiinin läsnäollessa. Reaktio suoritetaan tyypillisesti -10 - 50 °C:ssa, edullisesti välillä noin 0 °C - '.· · 35 huoneenlämpötila.
7 108723
Kaavan VI mukainen yhdiste voidaan valmistaa kaavan V mukaisesta yhdisteestä. Siinä tapauksessa, että R6 on al-kyyliamino tai aryyliamino, vastaavan isosyanaatin ja kaavan V mukaisen yhdisteen liuos ei-proottisessa liuottimes-5 sa kuten tetrahydrofuraanissa, saatetaan reagoimaan suljetussa astiassa noin 55 - noin 85 °C:ssa noin 24 - noin 120 tunnin aikana, edullisesti noin 60 - noin 70 °C:ssa noin 60 - noin 80 tunnin aikana.
Siinä tapauksessa, että R6 on alkyyli tai aryyli, 10 kaavan V mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan vastaavan karboksyylihapon tai -anhydridin kanssa edellä kuvatuissa olosuhteissa kaavan VI mukaisen yhdisteen saamiseksi.
Siinä tapauksessa, että X on Br, kaavan IV mukainen yhdiste käsitellään bromilla amiinin kuten t-butyyliamii-15 nin läsnäollessa bromatun yhdisteen saamiseksi. Bromi lisätään ensin t-butyyliamiiniin noin -20 - -30 °C:ssa, sitten reaktioseos jäähdytetään noin -80 - -70 °C:seen ja galantamiiniyhdiste lisätään. Reaktio suoritetaan tyypillisesti ei-polaarisessa, orgaanisessa liuottimessa kuten 20 esim. tolueenissa. Galantamiinin lisäyksen jälkeen seos saa lämmetä noin 80 °C:eesta noin huoneenlämpötilaan noin '! 6 - noin 10 tunnin aikana, edullisesti noin 8 tunnin aika- ·.♦ na.
Kaavan (II) mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää 25 hoidettaessa erilaisia muistin toimintahäiriöitä, joille (!> on tunnusomaista vähentynyt kolinerginen tominta, kuten ’il! Alzheimerin taudin yhteydessä. Esillä olevan keksinnön mu- • kaiset yhdisteet ovat hyödyllisiä koska ne ovat vähemmän myrkyllisiä ja/tai voimakkaammin vaikuttavia kuin vastaa-' ' 30 vat tunnetun tekniikan mukaiset yhdisteet. Lisäksi tämän keksinnön mukaiset 6-0-demetyyliesteri- ja karbonaattijoh- .·. ; dannaiset pystyvät pilkkoutumaan, jolloin syntyy 6-O-deme- >i(I: tyyligalantamiini, tunnettu asetyylikoliiniesteraasi-inhi- . biittori.
8 108723 Tämä ominaisuus tulee näkyviin näiden yhdisteiden kyvystä inhiboida asetyylikoliiniesteraasientsyymiä ja siten lisätä aivojen aetyylikoliinipitoisuuksia.
Kyky inhiboida asetyylikoliiniesteraasia määritet-5 tiin fotometrisellä menetelmällä, jonka ovat kuvanneet Ellman et ai., Biochem. Pharmacol. 7, 88 (1961). Muutamien keksinnön mukaisten yhdisteiden kyky inhiboida asetyylikoliiniesteraasia on esitetty taulukossa I yhdessä vertailu-yhdisteiden kykyjen kanssa.
10
Taulukko I
Asetyylikoliiniesteraasi-inhibxtiokoe
Yhdiste IC50pM
15 CHE I
(6-O-demetyyli)-6-0-(1,2,3,4-tetrahydro-0,0009 isokinolin-2-yyli)karbonyyligalantamiini-hydrokloridi | 20 Takriini 0,32 ;· : Tämä käyttökelpoisuus voidaan myös varmistaa mää- rittämällä näiden yhdisteiden kyky palauttaa kolinergises-*.*. ti heikentynyttä muistia pimeänvälttämistestissä. Tässä 25 testissä tutkitaan hiirien kykyä muistaa epämiellyttävä ärsyke 24 tunnin aikana. Hiiri laitetaan laatikkoon, jossa *!“ on pimeä osa; voimakas hehkulappu saa sen menemään pimeään ’ osaan, jossa annetaan sähköshokki lattiassa olevien metal lilevyjen kautta. Eläin poistetaan testilaitteesta ja 24 * 3 0 tuntia myöhemmin testataan uudelleen sen kykyä muistaa sähköshokki.
/.; Jos eläimelle annetaan skopolamiinia, antikoliner- ginen aine, joka aiheuttaa muistin huonontumista, ennen . kuin se laitetaan testilaatikkoon, eläin palaa pimeään ’.· * 35 osaan nopeasti sen jälkeen kun se on laitettu testilaatik-
I » I f I
9 108723 i koon 24 tuntia myöhemmin. Tämä skopolamiinin vaikutus es tetään aktiivisella testiyhdisteellä, jolloin paluu pimeään osaan tapahtuu vasta pidemmän aikavälin jälkeen.
Testitulokset on esitetty prosentteina eläinryhmäs-5 tä, jossa skopolamiinin vaikutus estetään, kuvattuna sen aikavälin pidentymänä, joka kuluu ennen kuin paluu pimeään osaan tapahtuu laatikkoon laittamisen jälkeen. Muutamien keksinnön mukaisten yhdisteiden pimeänvälttämistestitulok-set on esitetty taulukossa II yhdessä muutamien vertailu-10 yhdisteiden tuloksen kanssa.
Taulukko II
Esimerkki SDDA Prosenttia 15 nro annos eläimistä, (mg/kg, joilla sko- s.c.) polamiinil- la aiheutettu muis- 20 tin hei kentyminen parani (6-0-demetyyli)-6-0- (1,2,3,4- 0,003 27 tetrahydroisokinolin-2-yyli)-
IMI
25 karbonyyli)galantamiini- h : hydrokloridi « · • | » • · ',' Takriini 0,31 33 » t < t * · .'j\ 3 0 Keksinnön mukaisten yhdisteiden tehokkaita määriä voidaan antaa potilaalle jollakin seuraavilla menetelmiini lä, esimerkiksi oraalisesti kapseleina tai tabletteina, i » ... parenteraalisesti steriileinä liuoksina tai suspensioina, t ja joissakin tapauksissa suonensisäisesti steriileinä liu-:35 oksina. Vapaat emäslopputuotteet, jotka sellaisinaan ovat :*Ί tehokkaita, voidaan formuloida ja antaa niiden farmaseut- tisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen muodossa, näi- 11* t » ίο 1 08 723 i den stabiilisuuden, paremman kiteytymisen, paremman liu koisuuden ja vastaavien ominaisuuksien ansiosta.
Happoja, jotka ovat käyttökelpoisia keksinnön far-j maseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmis- 5 tamiseksi, ovat epäorgaaniset hapot kuten kloorivety-, bromivety-, rikki-, typpi-, fosfori- ja perkloorihappo, kuten myös orgaaniset hapot kuten viini-, sitruuna-, etikka-, meripihka-, maleiini-, fumaari- ja oksaalihappo.
Keksinnön mukaiset aktiiviset yhdisteet voidaan 10 antaa oraalisesti, esimerkiksi inertin laimentimen tai nautittavaksi kelpaavan kantajan kanssa, tai ne voidaan sulkea gelatiinikapseleihin, tai ne voidaan puristaa tableteiksi. Oraalista terapeuttista antoa varten, keksinnön mukaiset aktiiviset yhdisteet voidaan sekoittaa täyteai-15 neiden kanssa ja käyttää tablettien, lääkenappien, kapse-j leiden, eliksiirien, suspensioiden, siirappien, vohvelei- den, purukumien ja vastaavien muodossa. Näiden valmisteiden tulee sisältää ainakin 0,5 % aktiivista yhdistettä, mutta määrät voivat vaihdella erityisestä muodosta riippu-20 en ja voivat olla tarkoituksenmukaisesti välillä 5 - noin 70 paino-% yksikön painosta. Aktiivisen yhdisteen määrä sellaisissa koostumuksissa on sellainen että saadaan sopi-va annos. Tämän keksinnön mukaiset edulliset koostumukset ja valmisteet valmistetaan siten, että oraalisesti annet-25 tava annosyksikkömuoto sisältää välillä 1,0 - 200 milli- f ’;t grammaa aktiivista yhdistettä.
;;; Tabletit, pillerit, kapselit, lääkenapit ja näiden ' kaltaiset valmisteet voivat sisältää myös seuraavia aineo sia: sideainetta kuten mikrokiteistä selluloosaa, tragant-‘ ’ 30 tikumia tai gelatiinia; täyteainetta kuten tärkkelystä tai laktoosia; hajottavia aineita kuten algiinihappoa, Primo- .·. : geeliä, maissitärkkelystä ja näiden kaltaisia aineita; » · liukastusainetta kuten magnesiumstearaattia tai Sterotex-. iä; luistoainetta kuten kolloidaalista piidioksidia; ja V : 35 makeutusainetta kuten sakkaroosia tai sakkariinia tai ma- il 108723 kua antavaa ainetta kuten piparminttua, metyylisalisylaat-tia tai appelsiinimaustetta voidaan lisätä. Annosyksikkö-muodon ollessa kapseli se voi edellä mainitun tyyppisten aineiden lisäksi sisältää nestemäistä kantajaa kuten ras-5 vaöljyä, Toiset annosyksikkömuodot voivat sisältää muita erilaisia aineita, jotka modifioivat annosyksikön fysikaalista muotoa, esimerkiksi pinnoitteina. Täten tabletit tai pillerit voivat olla pinnoitettuja sokerilla, shellakalla tai muilla nautittavaksi kelpaavilla pinnoitteilla. Siilo rappi voi sisältää, aktiivisten yhdisteiden lisäksi, sak karoosia makeutusaineena ja tiettyjä säilytysaineita, väriaineita, värjääviä aineita ja makua antavia aineita. Näiden erilaisten koostumusten valmistuksessa käytettävien aineiden on oltava farmaseuttisesti puhtaita ja myrkyttö- 15 miä.
Parenteraalista antoa varten, keksinnön mukaiset aktiiviset yhdisteet voidaan sekoittaa liuokseen tai suspensioon. Näiden valmisteiden tulee sisältää ainakin 0,1 % aktiivista yhdistettä, mutta määrää voidaan vaihdella vä-20 Iillä 0,5 - 30 paino-% niiden painosta. Aktiivisen yhdisteen määrä sellaisissa koostumuksissa on sellainen, että saadaan sopiva annos. Tämän keksinnön mukaiset edulliset koostumukset valmistetaan siten, että parenteraalinen an-nosyksikkömuoto sisältää välillä 0,5 - 200 milligrammaa 25 aktiivista yhdistettä.
Liuokset ja suspensiot voivat sisältää myös seuraa-;;; via aineosia: steriiliä liuotinta kuten vettä injektioita varten, suolaliuosta, kuivuvaa öljyä, polyetyleeniglykole-ja, glyseriiniä, propyleeniglykolia tai muita synteettisiä ’ " 30 liuottimia; antibakteerisiä aineita kuten bentsyylialkoho- lia tai metyyliparabeenejä, antioksidantteja kuten askor-: biinihappoa tai natriumbisulfiittia; kelatoimisaineita kuten etyleenidiamiinitetraetikkahappoa; puskureita kuten • asetaatteja, sitraatteja tai fosfaatteja ja paineensäätä- V · 35 jiä kuten natriumkloridia tai dekstroosia. Parenteraalinen 12 1 08723 valmiste voidaan sulkea kertakäyttöruiskuihin tai lasisiin tai muovisiin moniannosastioihin.
Seuraava taulukko III ja seuraavat esimerkit kuvaa-> vat keksintöä edelleen mutta ne eivät ole tarkoitettu ra- j 5 joittaviksi millään tavalla. Taulukossa II on esitetty tyypillisiä esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä. Sulamispisteet ovat hydrokloridisuolojen ellei muuta anneta ymmärtää. Taulukon III jälkeen on kuvattu keksinnön mukaisten yhdisteiden edustavia, kuvaavia valmistamismene-10 telmiä. 1 t · · t · • t • « I » » · ♦ • · f 13 1 08723 l t
Taulukko III
Ri T j ·1· R<
\A
10 j ! Esim. R1 R2 r3 R4 s>p_ oc nro 15------ i 1 H OH H H 225-2291· 2 H H H 258-260 20------ 3 H jf / \ H H 224-226 ' ' OCNH-/ \ •25 4 H m H H 238-240 OCNH- —5T3F------ 5 H OH Br H 138-14Γ : 30 0 6 H ol_ J \, H H 263-265d
O
: 1 f ‘7 H o|l__ZX H H 244-245d 14 1 08723
Taulukko III
5 » OR» 10 CB,
Esim. R1 R2 R3 R4 s.p. °C
nro ! 15 O - 8 H n H H 200-203 OC-- 20 O CH, H II I H H 256-258d
°c—L
y -______ 25 H f \ VN H H 258-260d I ___ 30 Iv-Ol N.
12 H 0C( = 0)CH = C(CH3)2 H H 247d : ·;; 13 H -0C( = 0)C-CCH3 H H 191-195 15 1 08723
Taulukko III R? 5 *3 1 n ORl γγΥγ,.
v 10 CH}
Esim. Rl R2 R3 R4 s.p. °c nro 15 14 H °-H H 250-251 d _______ 15 H 0S( = 0)2CF3 H H 219-220 20 16 H OSi(CH3)2C(CH3)3 H H 199 d :··· 17 H OSi(CH2CH3)3 H H 128-130 ‘.•i 18 H OSi(CH(CH3)2)3 H H 235 d ’ I 25 19 H OSi(CH3)3 H H 173-174 ···· ~ Γ ' ·:· 20 H H H H 242-244 • I · , · ; · -W*------ V ; 21 H OCH3 H CH3 237-240 30 ',,,· Kirjallisuuden mukaan sp. 220 - 222 : *eristetty vapaana emäksenä ,,,,: ** ei kaavan (II) mukainen yhdiste ie 1 08723
Esimerkki 1 6-O-demetyyligalantamiini
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 20 ml kuivaa DMF:ää -40 °C:ssa typen alla, lisättiin 0,57 ml (0,48 g) 5 etaanitiolia. Seosta sekoitettiin useita minuutteja -40 --30 ’Crssa, minkä jälkeen siihen lisättiin hitaasti ruiskulla 2,84 ml 2,5 M BuLira heksaanissa -40 - -30 °C:ssa. Liuos sai lämmetä huoneenlämpötilaan 15 minuutissa, se lämmitettiin 50 °C:seen vesisuihkuvakuumissa ja jäähdytet-10 tiin taas 30 °C:seen. Liuokseen lisättiin liuos, jossa oli 0,57 g galantamiinia 5,7 ml:ssa kuivaa DMFrää. Liuosta sekoitettiin kaksi tuntia 95 - 100 °C:ssa ja sitten kolme tuntia 100 - 105 °C:ssa, se sai jäähtyä huoneenlämpötilaan ja väkevöitiin öljyksi. Öljy liuotettiin kloroformiin, 15 ravistettiin ammoniumkloridilla, tehtiin emäksiseksi nat-riumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja uutettiin neljä kertaa kloroformilla. Vesikerroksen pH säädettiin arvoon 9 -10 ammoniumhydroksidilla ja se uutettiin taas neljä kertaa kloroformilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivat-! 20 tiin (Na2S04), suodatettiin ja väkevöitiin öljyksi. Öljy liuotettiin 5-%:iseen metanoii/kloroformi-seokseen, josta kaasu oli poistettu, ja liuos flashkromatografoitiin sili-kageelillä eluoimalla samalla liuotinsysteemillä sekä • · .Y: 10-%:isella metanoli/kloroformi-seoksella, jolloin saa- • 25 tiin beigenvärinen kiintoaine. Tämä aine liuotettiin ase-
• M I
toniin ja se sai kiteytyä yön yli, jolloin saatiin 0,298 g * Y.!f 6-0-demetyyligalantamiinia, sp. 225 - 229 °C.
• ♦ ♦
Analyysi C16H19N03: lie
laskettu: 70,31 % C 7,01 % H 5,12 % N
Y 30 saatu: 70,14 % C 7,29 % H 4,96 % N
Esimerkki 2 (6-0-demetyyli)-6-0-(1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-yyli)karbonyyligalantamiinihydrokloridi ,Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 0,494 g 6-0-de-35 metyyligalantamiinia 7 mlrssa kuivaa dikloorimetaania, li- I? 1 08723 sättiin 0,311 g 1,1'-karbonyylidi-imidatsolia. Seosta sekoitettiin tunnin ajan huoneenlämpötilassa, se jäähdytettiin jäähauteessa ja siihen lisättiin 0,35 ml etikkahappoa sekä 0,27 ml 1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinia. Seos sai 5 lämmetä huoneenlämpötilaan ja sitä sekoitettiin huoneenlämpötilassa 15 tuntia. Liuos jäähdytettiin jäähauteessa, se kaadettiin kylmään, kyllästettyyn natriumvetykarbonaat-tiliuokseen, uutettiin dikloorimetaanilla, pestiin vedellä ja väkevöitiin öljyksi. Aine liuotettiin etyyliasetaatti/-10 eetteri-seokseen ja hydrokloridisuola saostui lisättäessä kloorivedyn eetteriliuosta, jolloin saatiin 0,346 g valkoista kiintoainetta, sp. 258 - 260 °C.
Analyysi C26H28N204 . HC1: lie
laskettu: 66,59 % C 6,23 % H 5,97 % N
15 saatu: 66,21 % C 6,26 % H 5,90 % N
' Esimerkki 3 6-0-demetyyli-6-0-(sykloheptyyliaminokarbonyyli)-galantamiinihydrokloridi
Seokseen, jossa oli 0,81 g 6-0-demetyyligalantamii- 20 nia ja 0,82 g jauhettua kaliumkarbonaattia, lisättiin 13,5 ml kuivaa THF:ää ruiskulla. Suspensio jäähdytettiin :··· 0 °C:seen, minkä jälkeen siihen lisättiin hitaasti 0,60 ml ;\j sykloheptyyli-isosyanaattia ruiskulla. Seosta sekoitettiin V. 30 minuuttia 0 °C:ssa ja 45 minuuttia huoneenlämpötilassa.
• » · 25 Liuos kaadettiin flashkromatografiapylvääseen, joka oli "*! pakattu silikageelillä ja 3-%:isella metanoli/kloroformi- *;/, seoksella ja eluoitiin samalla liuottimella sekä 5-%:isel- » · » ’·’ ' la metanoli/kloroformi-seoksella. Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin val- '·”· 30 koinen kiintoaine, joka painoi 1,28 g. Kiintoaine liuotet- tiin dikloorimetaaniin, laimennettiin etyylieetterillä ja ,·, : hydrokloridisuola saostui lisättäessä kloorivedyn eetteri- • * · liuosta, jolloin saatiin 1,07 g 6-0-demetyyli-6-0-(syklo-. heptyyliaminokarbonyyli)galantamiinihydrokloridia, sp.
ν’: 35 224 - 226 °C.
i > t l I
18 108723
Analyysi C24H30N2O4 . HCl: lie
laskettu: 64,20 % C 7,14 % H 6,24 % N
saatu: 63,78 % C 7,47 % H 6,17 % N
Esimerkki 4 5 6-0-demetyyli-6-0-(sykloheksyyliaminokarbonyyli)- galantamiinihydrokloridi
Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 0,8 g 6-O-deme-tyyligalantamiinia, 0,8 g jauhettua kaliumkarbonaattia ja 14 ml THF:ää jäähauteessa, lisättiin 0,48 ml sykloheksyy-10 li-isosyanaattia. Suspensiota sekoitettiin 30 minuuttia jäähaudelämpötilassa ja 30 minuuttia huoneenlämpötilassa. Seos suodatettiin sitten silikageelipylvääseen, joka oli pakattu 3-%:isella metanoli/kloroformi-seoksella ja flash-kromatografoitiin samalla liuottinsysteemillä sekä 5-%:i-15 sella metanoli/kloroformi-seoksella. Väkevöimällä tuotetta sisältävät fraktiot saatiin öljy, joka liuotettiin eetteriin ja hydrokloridisuola saostui lisättäessä kloorivedyn eetteriliuosta. Aine otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,637 g valkoista kiintoainet-20 ta. Trituroimalla/kiteyttämällä etanolista saatiin ana lyyttisesti puhdasta 6-0-demetyyli-6-0-(sykloheksyyliami-”i nokarbonyyli)galantamiinihydrokloridia, sp. 238 - 240 °C.
| Analyysi C23H30N2O4. HCl: lie » ·
.·. laskettu: 63,51 % C 7,18 % H 6,44 % N
25 saatu: 63,32 % C 7,18 % H 6,28 % N
f
Esimerkki 5 (ei kaavan (II) mukainen yhdiste) '10 7-bromi-6-0-demetyyligalantamiini • * < ·’ Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 1,38 ml (0,966 g) t-butyyliamiinia 36 ml:ssa atseotrooppisesti tislattua ' * 30 tolueenia -20 - -30 °C:ssa lisättiin tipoittain 0,34 ml t t i (1,05 g) bromia siten että lämpötila pysyi välillä -20 - : -30 °C. Liuos jäähdytettiin sitten -70 - -75 °C:seen ja > » siihen lisättiin hitaasti liuos, jossa oli 3,0 g 6-deme-. tyyligalantamiinia 15 ml:ssa DMF:ää siten että lämpötila v * 35 ei nousut yli -70 °C:een. Reaktioseosta sekoitettiin kaksi 19 1 08723 tuntia -70 - -78 °C:ssa ja se sai sitten hitaasti lämmetä huoneenlämpötilaan kuuden tunnin aikana. Liuos jäähdytettiin taas 0 °C:seen, se kaadettiin kylmään jää/natriumve-tykarbonaatti/vesi-seokseen ja uutettiin kloroformilla.
5 Vesifaasi kyllästettiin natriumkloridilla ja uutettiin kolme kertaa kloroformilla. Kloroformiuutteet kuivattiin (Na2S04), suodatettiin ja väkevöitiin öljyksi, joka puhdis-| tettiin HPLC:llä, käyttäen Waters Prep 500 laitetta ja eluoimalla 3-%:isella metanoli/kloroformi-seoksella sekä 10 5-%:isella metanoli/kloroformi-seoksella. Puhtaat, tuo tetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin 1,83 g (47,3 % 6-demetyyligalantamiin per-I usteella, 78,9 % bromin perusteella, joka on rajoittava j reagenssi). Kiteyttämällä asetonista saatiin analyytti- j 15 sesti puhdasta 7-bromi-6-0-demetyyligalantamiinia, sp.
I 138 - 141 °C.
I Analyysi C16H18BrN03: lie
j laskettu: 54,56 % C 5,15 % H 3,98 % N
saatu: 54,62 % C 5,50 % H 3,61 % N
20 Esimerkki 6 6-0-demetyyli-6-0-(raorfolinokarbonyyli)galantamii-·' nihydroklor idi
Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 0,80 g 6-0-de-' metyyligalantamiinia 11,2 ml:ssa dikloorimetaania, lisät- 25 tiin 0,5 g 1,1'-karbonyylidi-imidatsolia. Seosta sekoi- tettiin tunnin ajan huoneenlämpötilassa ja jäähdytettiin ' jäähauteessa. Seokseen lisättiin 0,57 ml etikkahappoa sekä 0,31 ml morfoliinia 0 °C:ssa. Seosta sekoitettiin huoneenlämpötilaan 3,5 tuntia ja jäähdytettiin taas 0 °C:seen. 30 Seos kaadettiin kylmään, kyllästettyyn natriumvetykarbo-naattiliuokseen ja uutettiin kahdesti kloroformilla. Or-' ί gaaniset kerrokset yhdistettiin, kuivattiin natriumsulfaa- tilla, suodatettiin ja väkevöitiin keltaiseksi öljyksi. Öljy liuotettiin 3-%:iseen metanoli/kloroformi-seokseen ja 35 pipetoitiin flashkromatografiapylvääseen, joka oli pakattu 20 1 08723 silikageelillä ja 3-%:isella metanoli/kloroformi-seoksella ja eluoitiin samalla liuotinsysteemillä sekä 5-%:isella metanoli/kloroformi-seoksella. Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin 0,86 g 5 6-0-demetyyli-6-0-(morfolinokarbonyyli)galantamiinihydro-kloridia valkoisena kiintoaineena. Kiintoaine kiteytettiin uudelleen asetönitri i1i/isopropyy1ialkoholi-seoksesta, jolloin saatiin aine, jonka sp. oli 263 - 265 °C (hajoaa). Analyysi C21H26N205.HCl:lle
10 laskettu: 59,64 % C 6,44 % H 6,62 % N
saatu: 59,60 % C 6,09 % H 6,72 % N
Esimerkki 7 6 - O - demetyy 1 i - 6 - 0 - (syklopropaanikarbonyyli) galanta-miinihydrokloridi 15 Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 0,80 g (2,92 mmol) 6-0-demetyyligalantamiinia 8 ml:ssa kuivaa kloroformia, lisättiin 0,44 ml l,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eenia. Seosta sekoitettiin 10 minuuttia 0 °C:ssa, minkä jälkeen siihen lisättiin 0,29 ml (3,19 mmol) syklopropaa-20 nikarbonyylikloridia ruiskulla. Seos lämmitettiin huoneenlämpötilaan ja sitä sekoitettiin kaksi tuntia tässä lämpö-i * *: tilassa. Seos kaadettiin kylmään, kyllästettyyn natriumve- tykarbonaattiliuokseen ja uutettiin kahdesti kloroformil-.·. la. Vesikerrokseen lisättiin natriumkloridia ja se uutet- 25 tiin kahdesti kloroformilla. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja ",.! väkevöitiin keltaiseksi öljyksi. Öljy liuotettiin kloro- • * · ’ formiin, pipetoitiin flashkromatografiapylvääseen, joka oli pakattu silikageelillä ja 3-%:isella metanoli/kloro-30 formi-seoksella ja eluoitiin samalla liuotinsysteemillä sekä 5-%:isella metanoli/kloroformi-seoksella. Puhtaat, : tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin 0,76 g (2,23 mmol; 76 %) valkoista kiinto-• ainetta. Kiintoaine liuotettiin dietyylieetteriin ja hyd- V * 35 rokloridisuola saostui lisättäessä kloorivedyn eetteri- 21 108723 liuosta, jolloin saatiin 0,56 g (1,65 mmol; 56 %) 6-0-de-metyyli-6-0-( syklopropaanikarbonyyli )galantamiinihydroklo-ridia, sp. 244 - 245 °C (hajoaa).
Analyysi C20H23NO4. HC1: lie
5 laskettu: 63,57 % C 6,40 % H 3,71 % N
saatu: 63,29 % C 6,39 % H 3,74 % N
Esimerkki 8 6-0-demetyyli-6-0-(syklobutaanikarbonyyli)galanta-miinihemihydraattihydrokloridi 10 Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 1,00 g (3,66 mmol) 6-0-demetyyligalantamiinia 8,0 ml:ssa kuivaa kloroformia, lisättiin 0,55 ml (3,67 mmol) 1,8-diatsabisyklo-[5.4.0]undek-7-eenia. Suspensiota sekoitettiin 10 minuut-! tia 0 °C:ssa, minkä jälkeen siihen lisättiin 0,47 ml (4,00 I 15 mmol) syklobutaanikarbonyylikloridia. Reaktioseos lämmi tettiin huoneenlämpötilaan ja sitä sekoitettiin kolme tuntia tässä lämpötilassa, minkä jälkeen se kaadettiin kylmään, kyllästettyyn natriumvetykarbonaattiliuokseen. Seos uutettiin kerran kloroformilla ja vesifaasi käsiteltiin 20 natriumkloridilla ja uutettiin kahdesti kloroformilla. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, kuivattiin natriumsulfaa-tilla, suodatettiin ja väkevöitiin öljyksi. Öljy liuotet-tiin kloroformiin, pipetoitiin flashkromatografiapylvää-, seen, joka oli pakattu silikageelillä ja 3-%:isella meta- 25 noli/kloroformi-seoksella ja eluoitiin samalla liuotinsys-teemillä sekä 5-%:isella metanoli/kloroformi-seoksella. Vastaavat fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin kiintoaine, joka painoi 0,71 g (1,77 mmol; 48 %). Kiintoaine liuotettiin dietyylieetteriin ja kloroformiin
Mil* 30 ja hydrokloridisuola saostui lisättäessä kloorivedyn eet-teriliuosta, jolloin saatiin 6-0-demetyyli-6-0-(syklobu-;' · # j taanikarbonyyli)galantami inihemihydraattihydrokloridi, sp. 200 - 203 °C.
; Analyysi C21H25N04.0,5 H2O.HCl:lle
: 35 laskettu: 62,92 % C 6,79 % H 3,49 % N
: : saatu: 62,68 % C 6,84 % H 3,43 % N
j 22 1 0 8 7 2 3
Esimerkki 9 6-0-demetyyli-6-0-(1-metyylisykloheksaanikarbonyy-li)galantamiinihydrokloridi
Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 0,37 g 5 (2,63 mmol) 1-metyyli-l-sykloheksaanikarboksyylihappoa 1,0 ml:ssa kloroformia, lisättiin 0,54 g (2,61 mmol) 1,3-disykloheksyylikarbodi-imidia liuotettuna 1,0 ml:aan kloroformia sekä 0,71 g (2,62 mmol) 6-O-demetyyligalantamii-nia ja 3,17 g (2,59 mmol) 4-dimetyyliaminopyridiiniä liuo-10 tettuna 1,5 ml:aan kloroformia. Seosta sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen se kaadettiin kylmään, kyllästettyyn natriumvetykarbonaattiliuokseen ja se uutettiin kahdesti kloroformilla. Vesifaasiin lisättiin i | natriumkloridia, minkä jälkeen se uutettiin kahdesti klo- ! 15 roformilla. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin keltaiseksi öljyksi. Öljy liuotettiin kloroformiin, suodatettiin flashkromatografiapylvääseen, joka oli pakattu silikagee-lillä ja 3-%:isella metanoli/kloroformi-seoksella ja elu-20 oitiin samalla liuotinsysteemillä sekä 5-%:isella metanoli/kloroformi-seoksella. Puhtaat, tuotetta sisältävät j :*·: fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin valkoiseksi kiintoai- ·'·,· neeksi, joka painoi 0,49 g (1,25 mmol; 48 %). Kiintoaine \\ liuotettiin dietyylieetteriin ja hydrokloridisuola saostui 25 lisättäessä kloorivedyn eetteriliuosta, jolloin saatiin (jt 6-0-demetyyli-6-0-( 1-metyylisykloheksaanikarbonyyli )galan- **.’.* tamiinihydrokloridi, sp. 256 - 258 °C (hajoaa).
♦ · · * Analyysi C21H31N04.HCl:lle
laskettu: 62,42 % C 7,43 % H 3,23 % N
30 saatu: 62,66 % C 7,47 % H 3,17 % N
,,. · Esimerkki 10 6-0-demetyyli-6-0- [ (adamantan-l-yyli)karbonyyli ] -galantamiinihydrokloridi
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 0,59 g (3,28 ' 35 mmol) 1-adamantaanikarboksyylihappoa 1,5 ml:ssa klorofor- 23 1 08723 mia, lisättiin 0,68 g 1,3-disykloheksyylikarbodi-imidia liuotettuna 0,5 ml:aan kloroformia sekä 0,90 g (3,28 mmol) 6-0-demetyyligalantamiinia ja 0,40 g 4-dimetyyliaminopyri-diiniä liuotettuna 0,5 ml:aan kloroformia. Reaktioseosta 5 sekoitettiin viisi tuntia huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen se suodatettiin flashkromatografiapylvääseen, joka oli pakattu silikageelillä ja 3-%:isella metanoli/kloroformi- seoksella ja eluoitiin samalla liuotinsysteemillä sekä 5-%:isella metanoli/kloroformi-seoksella. Puhtaat, 10 tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin valkoiseksi kiintoaineeksi, joka painoi 0,67 g (1,54 mmol; 47 %). Kiintoaine liuotettiin kloroformiin ja laimennettiin dietyylieetterillä ja hydrokloridisuola saostui lisättäessä kloorivedyn eetteriliuosta. Kiteyttämällä uudel-15 leen asetonitriili/isopropyylialkoholi-seoksesta sekä kuivaamalla 78 °C:ssa suurvakuumissa saatiin 6-0-demetyyli-6-0- [ (adamantan-l-yyli)karbonyyli]galantamiinihydroklo-ridi, sp. 258 - 260 °C (hajoaa).
Analyysi C27H33N04.HCl:lle
20 laskettu: 68,70 % C 7,26 % H 2,97 % N
saatu: 68,46 % C 7,48 % H 2,87 % N
:··; Esimerkki 11 6-0-demetyyli-6-0-[ (adaraantan-l-yyli)metyylikarbo-'.'. nyyli]galantamiinihydrokloridi 25 Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 0,71 g (3,67 . mmol) 1-adamantaanietikkahappoa 2,5 ml:ssa kloroformia, 'lii lisättiin 0,75 g (3,67 mmol) 1,3-disykloheksyylikarbodi- » * * • ’ imidia liuotettuna 1,0 ml:aan kloroformia sekä 1,00 g (3,66 mmol) 6-0-demetyyligalantamiinia liuotettuna KM» ‘ ’ 30 2,0 ml:aan kloroformia ja 0,45 g (3,67 mmol) 4-dimetyyli- aminopyridiiniä. Reaktioseosta sekoitettiin kaksi tuntia, «\ : minkä jälkeen se suodatettiin flashkromatografiapylvää- » * ,,,,: seen, joka oli pakattu silikageelillä ja 3-%:isella meta- » » • noli/kloroformi-seoksella ja eluoitiin samalla liuotinsys- ‘ 35 teemillä sekä 5-%:isella metanoli/kloroformi-seoksella.
I * · » i 24 1 08723
Vastaavat fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin valkoiseksi kiintoaineeksi, joka painoi 1,16 g (2,58 mmol; 70 %). Kiintoaine liuotettiin dietyylieetteriin ja hydrokloridi-suola saostui lisättäessä kloorivedyn eetteriliuosta, jol-5 loin saatiin 0,90 g (1,86 mmol; 51 %) 6-0-demetyyli-6-0-[ (adamantan-l-yyli )metyylikarbonyyli] galantamiinihydroklo-ridia, sp. 253 - 255 °C (hajoaa).
Analyysi C28H35N04. HC1: lie
laskettu: 69,19 % C 7,47 % H 2,88 % N
10 saatu: 68,93 % C 7,51 % H 2,85 % N
Esimerkki 12 g-O-demetyyli-6-0-(2-metyyli-l-propenyylikarbonyy-li)galantamiinihydrokloridi
Kylmään liuokseen, jossa oli 6-0-demetyyligalanta-15 miinia (2,0 g, 0,007 mol), trietyyliamiinia (1,10 ml, 0,007 mol) ja 4-dimetyyliaminopyridiiniä (0,01 g, 0,0001 mol) 70 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 3,3-dimetyyliakroyylikloridia (0,8 ml, 0,007 mol) 10 ml:ssa dikloorimetaania. Kun reaktioseosta 20 oli sekoitettu kolme tuntia huoneenlämpötilassa, seos lai- i tettiin silikageelipylvääseen ja eluoitiin 3-%:isella me- ‘ ' tanoli/kloroformi-seoksella HPLC:n kautta. Halutut frak- • · tiot yhdistettiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin valkoi-nen kiintoaine, 1,6 g (64 %), sp. 74 - 75 °C. Kiintoaineen ;* 25 eetteriliuos saatettiin pH-arvoon 1 kloorivedyn eetteri- >;· liuoksella ja syntynyt valkoinen kiintoaine otettiin tal- :*j’. teen ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,2 g (45 %) tuotetta, sp. 247 °C (hajoaa).
. Analyysi C21H25N04.HCl:lle
30 laskettu: 64,36 % C 6,69 % H 3,57 % N
saatu: 64,18 % C 6,73 % H 3,51 % N
25 1 08723
Esimerkki 13 6 - O -deme tyy 1 i - 6 - O - (pr opynyy 1 ikarbonyy 1 i) galantamii-nihydrokloridi
Sekoitettuun seokseen, jossa oli 0,61 g (7,31 mmol) 5 2-butyynihappoa 3,0 ml:ssa kloroformia, lisättiin 1,51 g (7,31 mmol) 1,3-disykloheksyylikarbodi-imidia liuotettuna 2,0 ml:aan kloroformia sekä 1,99 g (7,31 mmol) 6-0-deme-tyyligalantamiinia liuotettuna 2,0 ml:aan kloroformia ja 0,09 g (0,73 mmol) 4-dimetyyliaminopyridiiniä liuotettuna 10 0,5 ml:aan kloroformia. Reaktioseosta sekoitettiin 30 mi nuuttia huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen se kaadettiin kylmään, kyllästettyyn natriumvetykarbonaattiliuokseen ja uutettiin kerran kloroformilla. Vesikerrokseen lisättiin natriumkloridia ja se uutettiin kahdesti kloroformilla ja 15 yhdistetyt kloroformiuutteet kuivattiin natriumsulfaatil-la, suodatettiin ja väkevöitiin ruskeaksi öljyksi. Öljy liuotettiin kloroformiin, suodatettiin flashkromatografia-pylvääseen, joka oli pakattu silikageelillä ja 3-%:isella metanoli/kloroformi-seoksella ja eluoitiin samalla liuo-20 tinsysteemillä sekä 5-%:isella metanoli/kloroformi-seok sella. Puhtaat, tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin i": ja väkevöitiin keltaiseksi öljyksi, joka painoi 1,84 g (5,41 mmol; 74 %). Öljy liuotettiin dietyylieetteriin ja • · V. hydrokloridisuola saostui lisättäessä kloorivedyn eetteri- 25 liuosta, jolloin saatiin 1,00 g (2,67 mmol; 37 %) 6-0-de- \ metyyli-6-0-(propynyy1ikarbonyyli)galantamiinihydroklori- ’!!! dia, sp. 191 - 195 °C (hajoaa).
• * · ’ Analyysi C20H21NO4.HCl:lle
laskettu: 63,91 % C 5,90 % H 3,73 % N
30 saatu: 63,38 % C 5,73 % H 3,59 % N
...* Esimerkki 14 | 6-0-demetyyli-6-0-(pyridin-2-yyli)galantamiinihyd- rokloridi • Seosta, jossa oli 2,00 g (7,33 mmol) 6-O-demetyyli- ' 35 galantamiinia ja 822,1 mg (7,33 mmol) kalium-t-butoksidia 26 1 08723 20 mlrssa DMFrää sekoitettiin 10 minuuttia. Seos kuumennettiin 110 °C:seen ja siihen lisättiin 0,630 ml 2-fluori-pyridiiniä (7,33 mmol). Reaktioseosta sekoitettiin kaksi tuntia 110 °C:ssa, minkä jälkeen siihen lisättiin 177,8 mg 5 (1,47 mmol) K0-t-Bu:ta liuotettuna 0,2 ml:aan DMFrää, ja 0,126 ml (1,47 mmol) 2-fluoripyridiiniä. Seosta sekoitettiin vielä kaksi tuntia 110 °C:ssa. Kahden tunnin sekoittamisen jälkeen siihen lisättiin vielä 177,8 mg (1,47 mmol) K0-t-Bu:ta liuotettuna 0,2 mlraan DMFrää, ja 10 0,126 ml (1,47 mmol) 2-fluoripyridiiniä ja seosta sekoi tettiin taas kaksi tuntia 110 "Crssa. Reaktioseos sai sitten jäähtyä ja se kaadettiin 200 mlraan jää/vesi-seosta. Vesipitoinen liuos kyllästettiin natriumkloridilla ja uutettiin kolme kertaa 150 mlr11a kloroformia. Orgaaniset 15 kerrokset yhdistettiin, kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin. Syntynyt öljy kromatografoi-tiin HPLCrllä käyttäen l-%rista metanoli/kloroformi-seos-ta. Tuotetta sisältävät fraktiot väkevöitiin, jolloin saatiin 1,32 g (3,79 mmol; 51,7 %) tuotetta, joka kitetettiin 20 uudelleen etyyliasetaatista kahtena annoksena, jolloin saatiin 692 mg valkoista kiintoainetta. Kiintoaine liuotettiin seokseen, jossa oli 10 ml kloroformia ja 10 ml ·.: dietyylieetteriä ja kloorivedyn eetteriliuosta lisättiin.
, Seostettu suola kuivattiin kaksi tuntia 80 “Crssa ja kaksi ·· 25 tuntia 111 "Crssa, jolloin saatiin 679 mg (25,2 %) 6-0- .;. demetyyli-6-0-( pyridin-2-yyli )galantamiinihydrokloridia, sp. 250 - 251 °C (hajoaa).
Analyysi C21H21N203.HCl;lle
laskettur 63,71 % C 6,11 % H 7,08 % N
' ’ 30 saatur 63,86 % C 6,01 % H 7,03 % N
··’ Esimerkki 15 ; ‘ ·, · 6-0-demetyyli-6-0-trifluorimetyylisulfonyyligalan- tamiinihydrokloridi
Sekoitettu seos, jossa oli 2,0 g (7,33 mmol) 6-0- '·’ 35 demetyyligalantamiinia ja 8 mlrssa kuivaa pyridiiniä jääh- i 27 1 08723 dytettiin jää/suola-hauteessa. Seokseen lisättiin hitaasti tipoittain usean minuutin aikana 1,23 ml (2,07 g, 7,34 mmol) trifluorimetaanisulfonihappoanhydridiä. Seos sai lämmetä huoneenlämpötilaan ja sitä sekoitettiin 16 tun-5 tia. Seos kaadettiin vesi/jää/kloroformi-seokseen, kuivattiin (Na2S04) suodatettiin ja väkevöitiin öljyksi. Aine liuotettiin kloroformiin ja flashkromatografoitiin silika-geelillä eluoimalla l-%:isella metanoli/kloroformi-seoksella sekä 2-%:isella metanoli/kloroformi-seoksella. Puh-10 taat, tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin 0,625 g keltaista kiintoainetta. Tämä aine liuotettiin eetteriin ja hydrokloridisuola saostui lisättäessä kloorivedyn eetteriliuosta, se otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 6-0-15 demetyyli-6-0-trifluorimetyylisulfonyyligalantamiinihyd-rokloridi, sp. 219 - 220 °C.
Analyysi C17H18F3N05S. HC1: lie
laskettu: 46,21 % C 4,33 % H 3,17 % N
saatu: 45,79 % C 4,29 % H 2,86 % N
20 Esimerkki 16 6-0-demetyyli-6-0- (t-butyylidimetyylisilyyli)galan-tamiinihydrokloridi ; : Kylmään liuokseen, jossa oli 6-O-demetyyligalantam- . ; : iinia (3,0 g, 11 mmol) ja imidatsolia (1,9 g, 28 mmol) ·· 25 30 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisättiin tipoittain t-bu- tyylidimetyylisilyylikloridin tetrahydrofuraaniliuosta (IM liuos THFrssä, 12 ml, 12 mmol).
Kun seosta oli sekoitettu 20 tuntia huoneenlämpötilassa, se kaadettiin veteen, sitä sekoitettiin viisi mi- I « I I · 30 nuuttia ja se uutettiin sitten etyyliasetaatilla (3 ker-·;·’ taa). Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magne-·;·· siumsulfaatilla.
Kun liuos oli suodatettu liuotin haihdutettiin, ’’ ’ 35 jolloin saatiin keltainen öljy, 4 g; joka eluoitiin sili- 28 1 08723 kageelipylväällä 3-%:isella metanoli/dikloorimetaani-seok-sella HPLC:n kautta. Halutut fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin valkoinen kiintoaine, 2,5 g (60 %), sp. 88 - 90 °C. Tämä aine liuotettiin metanoliin, 5 tehtiin happamaksi pH-arvoon 1 kloorivedyn eetteriliuok-sella ja laimennettiin sitten eetterillä. Syntynyt valkoinen saostuma otettiin talteen ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,7 g (36 %) tuotetta värittömänä kintoaineena, sp. 199 °C (hajoaa).
10 Analyysi C22H33N03Si. HC1: lie
laskettu: 62,31 % C 8,08 % H 3,30 % N
saatu: 62,00 % C 8,20 % H 3,21 % N
Esimerkki 17 6-0-demetyyli-6-0- (trietyylisilyyli)galantamiini-15 hydrokloridi
Kylmään liuokseen, jossa oli 6-O-demetyyligalantam-iinia (3,0 g, 11 mmol) ja imidatsolia (1,9 g, 28 mmol) 35 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisättiin tipoittain kloo-ritrietyylisilaaniliuosta (1 M liuos THF:ssä, 12 ml, 20 12 mmol).
Kun seosta oli sekoitettu 20 tuntia huoneenlämpöti-lassa, se kaadettiin veteen, sitä sekoitettiin viisi mi-: nuuttia ja se uutettiin sitten etyyliasetaatilla (2 ker- . taa). Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kyllästetyllä • 25 natriumkloridiliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magne- siumsulfaatilla. Suodattamalla ja väkevöimällä suodos saa- • « « · tiin keltainen öljy, 4 g (90 %), joka eluoitiin silikagee-lipylväällä 5-%:isella metanoli/dikloorimetaani-seoksella , HPLC:n kautta. Halutut fraktiot yhdistettiin ja haihdutet- ‘ ‘ 30 tiin, jolloin saatiin valkoinen kiintoaine, 2,4 g (57 %), ···’ sp. 128 - 130 °C. Tämä aine kiteytettiin uudelleen eette- ; ristä, jolloin saatiin valkoisia kiteitä, 1,4 g (30 %), : I sp. 128 - 130 °C (hajoaa).
29 1 08723
Analyysi C22H33NO3S1: lie
laskettu: 68,17 % C 8,58 % H 3,61 % N
saatu: 68,81 % C 8,71 % H 3,60 % N
Esimerkki 18 5 6-0-demetyyli-6-0-(tri-isopropyylisilyyli)galanta- miinihydrokloridi
Kylmään liuokseen, jossa oli 6-O-demetyyligalantam-iinia (3,0 g, 11 mmol) ja imidatsolia (1,9 g, 28 mmol) 30 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisättiin tipoittain tri-10 isopropyylisilyylikloridiliuosta (2,6 ml, 12 mmol) 5 ml:ssa dimetyyliformamidia.
Kun seosta oli sekoitettu 20 tuntia huoneenlämpötilassa, seos kaadettiin 200 ml:aan vettä, sitä sekoitettiin viisi minuuttia ja se uutettiin sitten etyyliasetaatilla 15 (2 x 100 ml). Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kylläste tyllä natriumkloridiliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla.
Kun liuos oli suodatettu, suodos haihdutettiin va-kuumissa, jolloin saatiin keltainen öljy (noin 4 g), joka 20 eluoitiin silikageelipylväällä 3-%:isella metanoli/dikloo-rimetaani-seoksella HPLC:n kautta. Halutut fraktiot yhdis- I # ': tettiin ja haihdutettiin vakuumissa, jolloin saatiin kel- ; täinen kiintoaine, 3,5 g, sp. 53 - 56 °C.
, Tästä aineesta 1 g:n näyte liuotettiin metanoliin, 25 tehtiin happamaksi pH-arvoon 1 kloorivedyn eetteriliuok-sella ja laimennettiin sitten eetterillä. Syntynyt valkoi-'.'!! nen saostuma otettiin talteen ja kuivattiin, jolloin saa- ’ tiin 1,0 g (90 %) tuotetta värittömänä kintoaineena, sp.
235 °C (hajoaa).
30 Analyysi C22H39N03Si.HCl:lle
laskettu: 64,41 % C 8,65 % H 3,01 % N
;·. j saatu: 64,15 % C 8,42 % H 2,84 % N
108723
Esimerkki 19 6-o-demetyyli-6-0- (trimetyylisilyyli) galantamiini
Kylmään liuokseen, jossa oli 6-0-demetyyligalantam-iinia (3,0 g, 11 mmol) ja imidatsolia (1,9 g, 28 mmol) 30 5 mlrssa dimetyyliformamidia, lisättiin tipoittain kloori-trimetyylisilaania (1,0 M liuos DCM:ssä, 12 ml, 12 mmol).
Kun seosta oli sekoitettu 20 tuntia huoneenlämpötilassa, seos kaadettiin 200 ml:aan vettä, sitä sekoitettiin viisi minuuttia ja se uutettiin sitten etyyliasetaatilla 10 (2 x 100 ml) . Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kylläste tyllä natriumkloridiliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla.
Kun liuos oli suodatettu, suodos haihdutettiin va-kuumissa, jolloin saatiin keltainen öljy, 3 g. Tämä öljy 15 eluoitiin silikageelipylväällä 5-%:isella metanoli/dikloo-rimetaani-seoksella HPLC:n kautta. Halutut fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin valkoiseksi kiintoaineeksi, 1,4 g (37 %), sp. 173 - 174 °C.
Analyysi C19H27N03Si : lie
20 laskettu: 66,04 % C 7,88 % H 4,05 % N
saatu: 65,63 % C 7,89 % H 3,98 % N
Esimerkki 20 (ei kaavan (II) mukainen yhdiste) .: 6-O-demetoksigalantamiinihydrokloridi
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 1,0 g (2,47 •j. 25 mmol) uudelleenkiteytettyä 6-0-demetyyli-6-0-trifluorime- tyylisulfonyyligalantamiinia ja 33 mg (0,126 mmol) trife- .·;·, nyylifosf iinia 40 ml: ssa kuivaa DMF:ää lisättiin 55,5 mg » · · (0,248 mmol) palladium(II)asetaattia sekä 1,05 ml trietyy-liamiinia ja 0,185 ml 96-%:ista muurahaishappoa. Seosta * i * i · 30 sekoitettiin 10 tuntia 60 - 65 °C:ssa, se sai jäähtyä huo-neenlämpötilaan, kaadettiin jää/natriumvetykarbonaattise- ;'.t| okseen, uutettiin kloroformilla ja väkevöitiin öljyksi ja • · flashkromatografoitiin silikageelillä eluoimalla l-%:isel-• la, 2-%:isella ja 5-%:isella metanoli/kloroformi-seoksella v 1 35 vastaavasti. Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja > » 3i 1 08723 väkevöitiin, jolloin saatiin 0,53 g kiintoainetta. Tämä aine liuotettiin kloroformiin, laimennettiin eetterillä, ä suodatettiin ja hydrokloridisuola saostui lisättäessä kloorivedyn eetteriliuosta. Aine kiteytettiin uudelleen 5 asetonitriilistä, jolloin saatiin 0,315 g kiintoainetta, sp. 242 - 244 °C.
Analyysi C16H19N02. HC1: lie
laskettu: 65,41 % C 6,86 % H 4,77 % N
saatu: 65,31 % C 6,31 % H 4,67 % N
10 Esimerkki 21 (ei kaavan (II) mukainen yhdiste) 3-(a-metyyli)galantamiinihydrokloridi Cerium(III)kloridia (1,63 g, 6,63 mmol) kuumennettiin kaksi tuntia 130 - 140 °C:ssa ja siihen lisättiin 22 ml kuivaa THF:ää ja suspensiota sekoitettiin yön yli 15 huoneenlämpötilassa. Suspensio jäähdytettiin sitten jää/ suola/vesi-hauteessa ja siihen lisättiin 2,2 ml 3,0 M me-tyylimagnesiumbromidia dietyylieetterissä. Seosta sekoitettiin 1,5 tuntia jäähaudelämpötilassa ja siihen lisättiin suspensio, jossa oli 1,25 g (4,39 mmol) narwediinia 20 12,5 ml:ssa THF:ää. Syntynyttä suspensiota sekoitettiin 30 minuuttia ja se kaadettiin sitten jää/ammoniumkloridi/ “· kloroformi-seokseen. Seos tehtiin emäksiseksi natrium- ! s * ’j vetykarbonaatilla, uutettiin kloroformilla, kuivattiin . (Na2S04) , suodatettiin ja väkevöitiin öljyksi. Öljy kroma- ·· 25 tografoitiin flashkromatografiällä silikageelillä eluoi- maila kloroformilla sekä 2-%:isella metanoli/kloroformi/ kyllästetty ammoniumhydroksidi - seoksella. Tuotetta sisäl- * · · tävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin, jolloin saa-, tiin 0,91 g öljyä. Öljy liuotettiin etyyliasetaattiin ja
Mill ’ * 30 flashkromatografoitiin silikageelillä eluoimalla 2-%:isel- ···’ la, 5-%:isella ja 10-%:isella isopropyylialkoholi/etyyli- asetaatti/kyllästetty ammoniumhydroksidi-seoksella vas- taavasti. Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin öljy, joka liuotettiin eet-' 35 teriin, jäähdytettiin ja hydrokloridisuola saostui lisät- I · 32 1 0 8 7 2 3 täessä kloorivedyn eetteriliuosta. Suspensio suodatettiin ja jäännös pestiin eetterillä ja kuivattiin kaksi tuntia 80 °C:ssa. Syntynyt kiintoaine trituroitiin lämpimällä asetonitriilillä, sentrifugoitiin ja kuivattiin, jolloin 5 saatiin 0,20 g tuotetta, sp. 237 - 240 °C.
Analyysi C18H23N03. HC1: lie
laskettu: 63,99 % C 7,16 % H 4,15 % N
saatu: 63,83 % C 7,15 % H 4,00 % N
On ymmärrettävä että tämä selitys ja nämä esimerkit 10 on esitetty ainoastaan kuvaavina eivätkä rajoittavina ja että erilaisia muunnelmia ja muutoksia voidaan tehdä poikkeamatta esillä olevan keksinnön hengestä ja suojapiiristä siten kuin se on määritelty oheisteteuissa patenttivaatimuksissa.
15
Claims (4)
1. Menetelmä kaavan (II) mukaisten, terapeuttisesti käyttökelpoisten, 4a,5,9,10,11,12-heksahydro-11- i 5 metyyli-6H-bentsofuro[3a,3,2-ef][2]bentsatsepiini-3,6- diolin 6-esterijohdannaisten tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, OR2 III Γη (11) i N—^ ! CH. ! 15 3 j ossa R2 on (C3-C6) alkenyylikarbonyyli, (C3-C8) syklo- ’ alkyylikarbonyyli, (C3-Cg)sykloalkyyliaminokarbonyyli, (C3-C6) alkynyylikarbonyyli, (C3-C8) sykloalkyyli (Cx-C12) - 20 alkyylikarbonyyli, adamantyylikarbonyyli, adamantyy1ime-tyylikarbonyyli, pyridyyli, tetrahydroisokinolyylikar-| ' ‘ bonyyli, morfolinokarbonyyli, halogeeni (C^-Cg) alkyyli- I . ·: sulfonyyli tai (C-L-Cg) alkyylisilyyli, tunnettu siitä, että 25 (a) O-demetyloidaan kaavan (III) mukainen galan- ··· tamiini, CH,0 I o OH 30 (III) k·; n-^ :··· CH3 ‘ t 35 jolloin saadaan kaavan (IV) mukainen yhdiste 34 1 0 8 7 2 3 OH irV°vVH \ A (IV) CH3 10 (b) kaavan (IV) mukaisen yhdisteen annetaan ha luttaessa reagoida sopivan sykloalkyyli-isosyanaatin kanssa, jolloin saadaan kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa R2 on (C3-C8) sykloalkyyliaminokarbonyyli, (c) kaavan (IV) mukaisen yhdisteen annetaan ha- 15 luttaessa reagoida sopivan karboksyylihappohalogenidin kanssa, jolloin saadaan kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa R2 on (C3-C6) alkenyylikarbonyyli, (C3-C6) alkynyy-likarbonyyli tai (C3-CB)sykloalkyylikarbonyyli, (d) kaavan (IV) mukaisen yhdisteen annetaan ha- 20 luttaessa reagoida sopivan halogeenipyridiinin kanssa, jolloin saadaan kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa R2 on :··.· pyridyyli, : (e) kaavan (IV) mukaisen yhdisteen annetaan ha- ·,·. luttaessa reagoida sopivan alkyylisilyylihalogenidin 25 kanssa, jolloin saadaan kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa R2 on (C1-C6) alkyylisilyyli, *;;; (f) kaavan (IV) mukaisen yhdisteen annetaan ha- • · · ’·’ ’ luttaessa reagoida sopivan sulfonihappoanhydridin kanssa, jolloin saadaan kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa R2 on 30 halogeeni (Cj^-Cg) alkyylisulfonyyli, \ (g) haluttaessa annetaan kaavan (IV) mukaisen yh disteen reagoida sopivan kytkentäaineen, kuten 1,1- * » * ! karbonyylidi-imidatsolin tai disykloheksyylidikarbodi- imidin kanssa ja sopivan karboksyylihapon, tetrahydroiso-V ! 35 kinoliinin tai morfoliinin kanssa, jolloin saadaan kaavan i « I ) » 108723 35 (II) mukainen yhdiste, jossa R2 cm (C3-C8) sykloalkyy-* likarbonyyli, adamantyylikarbonvyli, adamantyylimetyy-I likarbonyyli, tetrahydroisokinolyylikarbonyyli tai mor- folinokarbonyyli.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa R2 on (C3_6) -alkenyylikarbonyyli, (C3_s) -alkynyylikarbonyyli, (C3_8) -sykloalkyylikarbonyyli, (C3_8) -sykloalkyyli- (Cx_12) -alkyylikarbonyyli, pyridyyli, 10 morfolinokarbonyyli tai tetrahydroisokinolyylikarbonyyli.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa R2 on syklopropyylikarbonyyli, syk-lobutyylikarbonyyli, sykloheksyylikarbonyyli, metyylisyk-15 loheksyylikarbonyyli, adamantyylikarbonyyli, adamantyy- 1imetyylikarbonyyli, 2-metyylipropenyylikarbonyyli, 2- propynyylikarbonyyli, sykloheptyyliaminokarbonyyli, sykloheksyyl iaminokarbonyyl i , morfolinokarbonyyli tai tetra-hydroisokinolinyylikarbonyyli.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (6-O-demetyyli)-6-0-(1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-2-yyli) karbonyyligalan-,: tamiini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä hap- ’ .' poadditiosuola. 25 ·.·[* 36
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US13744093 | 1993-10-15 | ||
| US08/137,440 US6323195B1 (en) | 1993-10-15 | 1993-10-15 | Galanthamine derivatives as acetylcholinesterase inhibitors |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI944821A0 FI944821A0 (fi) | 1994-10-13 |
| FI944821A FI944821A (fi) | 1995-04-16 |
| FI108723B true FI108723B (fi) | 2002-03-15 |
Family
ID=22477446
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI944821A FI108723B (fi) | 1993-10-15 | 1994-10-13 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4a,5,9,10,11,12-heksahydro-11-metyyli-6H-bentsofuro[3a,3,2-ef][2]bentsatsepiini-3,6-diolin 6-esterijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6323195B1 (fi) |
| EP (2) | EP0653427B1 (fi) |
| JP (1) | JP2664344B2 (fi) |
| KR (1) | KR0169114B1 (fi) |
| CN (1) | CN1039911C (fi) |
| AT (1) | ATE212348T1 (fi) |
| AU (1) | AU696249B2 (fi) |
| CA (1) | CA2118174C (fi) |
| CZ (1) | CZ287071B6 (fi) |
| DE (1) | DE69429708T2 (fi) |
| DK (1) | DK0653427T3 (fi) |
| EG (1) | EG20472A (fi) |
| ES (1) | ES2171428T3 (fi) |
| FI (1) | FI108723B (fi) |
| IL (1) | IL111274A (fi) |
| NO (1) | NO310415B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ264683A (fi) |
| PL (1) | PL177730B1 (fi) |
| PT (1) | PT653427E (fi) |
| RO (1) | RO114133B1 (fi) |
| RU (1) | RU2114850C1 (fi) |
| TW (1) | TW363969B (fi) |
| ZA (1) | ZA948062B (fi) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9514821D0 (en) * | 1995-07-19 | 1995-09-20 | Sod Conseils Rech Applic | Galanthamine derivatives |
| AT403803B (de) | 1996-04-19 | 1998-05-25 | Sanochemia Ltd | Neue benzazepinderivate, diese enthaltende arzneimittel und verwendung derselben zum herstellen von arzneimitteln |
| EP1133230A4 (en) * | 1998-11-23 | 2004-05-26 | Bonnie M Davis | DOSAGE FORMULAS FOR ACETYLCHOLINESTERASE INHIBITORS |
| DE69912311T2 (de) | 1998-12-24 | 2004-07-29 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Galantamin-zusammensetzung mit gesteuerter freisetzung |
| US8603546B2 (en) * | 1999-01-11 | 2013-12-10 | Herbaceuticals Inc. | Herbal supplement for increased muscle strength and endurance for athletes |
| EP1150695B1 (en) * | 1999-01-11 | 2007-02-28 | Atanas Russinov Djananov | Herbal supplement for increased muscle strength and endurance for athletes |
| DK1086706T3 (da) * | 1999-03-31 | 2004-03-08 | Eisai Co Ltd | Stabiliserede sammensætninger indeholdende nootropiske lægemidler |
| WO2001030318A1 (en) * | 1999-10-26 | 2001-05-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Oral solution containing galanthamine and a sweetening agent |
| EP1237524A4 (en) * | 1999-12-10 | 2004-06-30 | Bonnie M Davis | GALANTHAMINE AND LYCORAMINE ANALOGS FOR USE AS MODULATORS OF NICOTINIC RECEPTORS |
| CZ300160B6 (cs) | 2000-03-31 | 2009-02-25 | Sanochemia Pharmazeutika Aktiengesellschaft | Deriváty galanthaminu, zpusob výroby techto derivátu, lécivo, které tyto deriváty obsahuje, použitítechto derivátu pro výrobu léciva, zpusob výroby tohoto léciva a zpusob separace (+)- a (-)-izomeruuvedených derivátu |
| US20030162770A1 (en) * | 2002-02-22 | 2003-08-28 | Davis Bonnie M. | Use of modulators of nicotinic receptors for treatment of cognitive dysfunction |
| US20050143350A1 (en) * | 2003-11-19 | 2005-06-30 | Seed John C. | Combination drug therapy to treat obesity |
| CA2551946A1 (en) * | 2003-12-31 | 2005-07-21 | Actavis Group Hf | Immediate, controlled and sustained release formulations of galantamine |
| WO2005065662A1 (en) * | 2003-12-31 | 2005-07-21 | Actavis Group Hf | Solid dosage formulations of galantamine |
| US20080045500A1 (en) * | 2004-07-01 | 2008-02-21 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Nerve Regeneration Stimulator |
| US8632800B2 (en) * | 2005-05-13 | 2014-01-21 | Alza Corporation | Multilayer drug delivery system with barrier against reservoir material flow |
| US20080188510A1 (en) * | 2005-05-23 | 2008-08-07 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Novel methods using zonisamide |
| EP1777222A1 (en) * | 2005-09-22 | 2007-04-25 | Galantos Pharma GmbH | Cholinergic enhancers with improved blood-brain barrier permeability for the treatment of diseases accompanied by cognitive impairment |
| ATE473219T1 (de) * | 2005-09-22 | 2010-07-15 | Galantos Pharma Gmbh | Cholinerge enhancer mit verbesserter durchgängigkeit durch die blut-hirn-schranke zur behandlung von krankheiten, die mit kognitiven störungen einhergehen |
| US20090253654A1 (en) | 2005-09-22 | 2009-10-08 | Galantos Pharma Gmbh | Cholinergic enhancers with improved blood-brain barrier permeability for the treatment of diseases accompanied by cognitive impairment |
| US20070104771A1 (en) * | 2005-09-23 | 2007-05-10 | Jay Audett | Transdermal galantamine delivery system |
| DK2137192T3 (da) | 2008-04-14 | 2014-05-26 | Neurodyn Life Sciences Inc | Derivater af galantamin som prodrugs til behandling af humane hjernesygdomme |
| EP2456434A1 (en) * | 2009-07-23 | 2012-05-30 | Shire LLC | Galantamine amino acid and peptide prodrugs and uses thereof |
| WO2013160728A1 (en) | 2012-04-26 | 2013-10-31 | Alma Mater Studiorum - Universita' Di Bologna | Dual targeting compounds for the treatment of alzheimer's disease |
| EP3628315A1 (en) | 2018-09-28 | 2020-04-01 | Université de Caen Normandie | Combination of acetylcholinesterase inhibitor and 5-ht4 receptor agonist as neuroprotective agent in the treatment of neurodegenerative diseases |
| CN113292420A (zh) * | 2021-05-27 | 2021-08-24 | 神隆医药（常熟）有限公司 | 加兰他敏中间体原料2-溴-5-羟基-4-甲氧基苯甲酸回收方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL122665B1 (en) | 1978-11-21 | 1982-08-31 | Edinen Zentar Chim | Process for preparing novel dienones of narvedine type and their derivatives |
| US4663318A (en) | 1986-01-15 | 1987-05-05 | Bonnie Davis | Method of treating Alzheimer's disease |
| US6150354A (en) * | 1987-01-15 | 2000-11-21 | Bonnie Davis | Compounds for the treatment of Alzheimer's disease |
| JP2755403B2 (ja) * | 1987-05-04 | 1998-05-20 | デイービス、ボニー | アルツハイマー病の治療のための化合物 |
| NL8800350A (nl) | 1988-02-12 | 1989-09-01 | Stichting Biomedical Research | Synthetische galanthamine-derivaten, werkwijze voor het bereiden daarvan, en farmaceutische samenstellingen. |
| WO1992020327A1 (en) | 1991-05-14 | 1992-11-26 | Ernir Snorrason | Treatment of fatigue syndrome with cholinesterase inhibitors |
| US5153193A (en) | 1991-10-01 | 1992-10-06 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Carbamate derivatives of 4-amino-3-isoxazolidinones, 3-amino-1-hydroxypyrrolidin-2-ones and 1-amino-1-cyclopropanecarboxylic acid analogs |
| US5231093A (en) * | 1991-10-01 | 1993-07-27 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Carbamate derivatives of 4-amino-3-isoxazolidinones, 3-amino-1-hydroxypyrrolidin-2-ones and 1-amino-1-cyclopropanecarboxylic acid analogs |
-
1993
- 1993-10-15 US US08/137,440 patent/US6323195B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-10-10 AT AT94115959T patent/ATE212348T1/de active
- 1994-10-10 EP EP94115959A patent/EP0653427B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-10 DE DE69429708T patent/DE69429708T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-10 PT PT94115959T patent/PT653427E/pt unknown
- 1994-10-10 EP EP00107570A patent/EP1020470A3/en not_active Withdrawn
- 1994-10-10 ES ES94115959T patent/ES2171428T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-10 DK DK94115959T patent/DK0653427T3/da active
- 1994-10-13 EG EG64194A patent/EG20472A/xx active
- 1994-10-13 RU RU94036448A patent/RU2114850C1/ru active
- 1994-10-13 IL IL11127494A patent/IL111274A/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-10-13 NZ NZ264683A patent/NZ264683A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-10-13 FI FI944821A patent/FI108723B/fi not_active IP Right Cessation
- 1994-10-14 CA CA002118174A patent/CA2118174C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-14 PL PL94305456A patent/PL177730B1/pl unknown
- 1994-10-14 NO NO19943893A patent/NO310415B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-10-14 TW TW083109526A patent/TW363969B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-10-14 KR KR1019940026303A patent/KR0169114B1/ko active IP Right Grant
- 1994-10-14 AU AU75814/94A patent/AU696249B2/en not_active Expired
- 1994-10-14 CZ CZ19942546A patent/CZ287071B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-10-14 ZA ZA948062A patent/ZA948062B/xx unknown
- 1994-10-14 CN CN94117060A patent/CN1039911C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-14 RO RO94-01669A patent/RO114133B1/ro unknown
- 1994-10-17 JP JP6250778A patent/JP2664344B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-05-22 US US08/445,921 patent/US5777108A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI108723B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4a,5,9,10,11,12-heksahydro-11-metyyli-6H-bentsofuro[3a,3,2-ef][2]bentsatsepiini-3,6-diolin 6-esterijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US6323196B1 (en) | Galanthamine derivatives as acetylcholinesterase inhibitors | |
| BR112020015509A2 (pt) | macrociclos como moduladores de regulador da condutância transmembrana da fibrose cística, composições farmacêuticas dos mesmos, sua utilização no tratamento da fibrose cística, e processo para sua produção | |
| RO113242B1 (ro) | Derivati de indol, procedee de preparare, compozitie farmaceutica si metoda de tratament | |
| FI108722B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4a,5,9,10,11,12-heksahydro-11-metyyli-6H-bentsofuro[3a,3,2-ef][2]bentsatsepiini-3,6-diolin alkyylikarbonyyli- ja alkoksikarbonyylijohdannaisten valmistamiseksi | |
| FI90240C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 8-aminosubstituoitu-7,8-dihydro-6,6-dimetyyli-6H-pyrano/2,3-f/bentso-2,1,3-oksadiatsolien valmistamiseksi | |
| US6077943A (en) | Method of producing erythromycin derivative | |
| KR100235285B1 (ko) | 브라디키닌 길항근으로서 디하이드로피리딘 유도체 | |
| HUT54151A (en) | Process fopr producing new (r)-(-)-3-quinuclidinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| US5173497A (en) | Alpha-oxopyrrolo[2,3-B]indole acetic acids, esters, amides and related analogs | |
| CN114539283A (zh) | Usp7抑制剂 | |
| AU634380B2 (en) | Alpha-oxopyrrolo(2,3-b)indole acetic acids, esters, amides and related analogs, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| CA2247929A1 (en) | Processes for the preparation of erythromycin derivatives | |
| EP0440145A1 (en) | Hexahydropyrrolo[2,3-b]indole carbamates,-ureas,-amides and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| EP0543497A1 (en) | Tricyclic thienothiopyrans as antiglancoma agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB | Transfer or assigment of application |
Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL, INC. |
|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: AVENTISUB II INC. Free format text: AVENTISUB II INC. |
|
| MA | Patent expired |