FI108722B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4a,5,9,10,11,12-heksahydro-11-metyyli-6H-bentsofuro[3a,3,2-ef][2]bentsatsepiini-3,6-diolin alkyylikarbonyyli- ja alkoksikarbonyylijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Description

108722

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 4a,5,9,10,-11,12-heksahydro-ll-metyyli-6H-bentsofuro[3a,3,2-ef][2]-bentsatsepiini-3,6-diolin alkyylikarbonyyli- ja alkoksi-karbonyy1ij ohdannaisten valmistamiseksi 5

Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (II) mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten 4a,5,9,10,11,12-hek-sahydro-ll-metyyli-6H-bentofuro[3a,3,2-ef][2]bentsatsepiini-3 , 6-diolin alkyylikarbonyyli- ja alkoksikarbonyylijoh-10 dannaisten tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi OR2 R3\J^ON^>OR1 H di) ch3 20 jossa R1 on vety, (C1-C12) alkyylikarbonyyli tai (C^-C-^)-: alkoksikarbonyyli, : ·.! R2 on (C1-C12)-alkyylikarbonyyli, (C1-C12) alkoksikar- 25 bonyyli, (C^-Cg) alkoksikarbonyyli (C^-Cg) alkyyli, hydroksi- (Cx-C10) alkyyli, tai

·:· O

il j-

30 R4^RS

...· jossa R4 ja R5 ovat kukin itsenäisesti vety, ·;·: (C^-CJ alkyyli tai trifluorimetyyli, ja .···. R3 on vety tai bromi.

. , 108722 ! *

Kaavan (II) mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia lievitettäessä erilaisia muistin toimintahäiriöitä kuten sellaisia, jotka esiintyvät Alzheimerin taudin yhteydessä. Yhdisteet ovat myös käyttökelpoisia lievitettäessä erilai-5 siä muistin toimintahäiriöitä, joille vähentynyt ko- linerginen toiminta on tunnusomaista.

Läheisintä tunnettua tekniikkaa edustaa US-patent-tijulkaisu 4 663 318, jossa on kuvattu galantamiinisarjan perusyhdiste galantamiini. Galantamiinilla on Alzheimerin 10 tautia estäviä ominaisuuksia. Lisäksi FI-patenttijulkaisussa 102 756 on kuvattu kemialliselta rakenteeltaan läheisiä galantamiinijohdannaisia, joiden myös on ilmoitettu olevan käyttökelpoisia Alzheimerin taudin hoidossa.

Ellei muuta sanota tai osoiteta, pätevät seuraavat 15 määritelmät koko selityksessä ja siihen liittyvissä patenttivaatimuksissa .

Termi "alkyyli" tarkoittaa suoraketjuista tai haarautunutta aikyyliryhmää, jossa on ilmoitettu määrä hiili-atomeja. Esimerkkejä ovat, näihin rajoittumatta, metyyli, 20 etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, isobutyyli, sek-butyyli, t-butyyli, ja suoraketjuinen ja haarautunut . ' : pentyyli, heksyyli, heptyyli, oktyyli, nonyyli, dekyyli, ;*·.· undekyyli, dodekyyli ja pentadekyyli.

• · V. Termi "halogeeni" tarkoittaa klooria, fluoria, bro- 25 mia ja jodia.

Keksinnön edullisen suoritusmuodon muodostavat kaa-van (II) mukaiset yhdisteet, joissa R1 on vety, (C^.g) -al-kyylikarbonyyli tai (C^) -alkoksikarbonyyli; R2 on (^_10)-alkyylikarbonyyli tai fenyylikarbonyyli; ja R3 on vety tai * ' 30 bromi.

Kaikkein edullisimmin R1 on vety, metyylikarbonyyli, .·. : etyylikarbonyyli, isopropyylikarbonyyli, t-butyylikarbon- ii>>; yyli tai n-heptyylikarbonyyli; R2 on metyylikarbonyyli, • etyylikarbonyyli, isopropyylikarbonyyli, t-butyylikarbon- * # » » i \ 108722 i 3 yyli, n-heptyylikarbonyyli tai fenyylikarbonyyli; ja R3 on ; vety tai bromi .

Edullisemmin R1 on vety, -alkyylikarbonyyli tai (C·^) -alkoksikarbonyyli; R2 on (C1,6) -alkoksikarbonyyli-5 oksi; ja R3 on vety tai bromi.

Kaikkein edullisimmin R1 on vety, metyylikarbonyyli tai t-butoksikarbonyyli; R2 on metoksikarbonyyli, etoksi-karbonyyli tai t-butoksikarbonyyli; ja R3 on vety.

Kaavan (II) mukaiset yhdisteet valmistetaan keksin-10 non mukaisesti siten, että (a) O-demetyloidaan kaavan (III) mukainen galanta- miini, ch3o CH, 20 jolloin saadaan kaavan (IV) mukainen yhdiste

ί·.’ί OH

.:. / (IV) \ \ N—^ CH3 : : 30 (b) haluttaessa kaavan (IV) mukainen yhdiste broma- taan, jolloin saadaan kaavan (IVa) mukainen yhdiste, • · • » » i 108722 i 4 !

OH

Br\X/0N^x>OH

ψ7'Η ch3 (c) kaavan (IV) tai (IVa) mukaisen yhdisteen anne-10 taan haluttaessa reagoida noin mooliekvivalentin kanssa sopivaa karboksyylihappoanhydridiä, jolloin saadaan kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa R1 on vety, R2 on (C-L-C^al-kyylikarbonyyli K r5 R3 on vety, ja R4 ja R5 merkitsevät samaa kuin edel- 20 lä, (d) kaavan (IV) mukaisen yhdisteen annetaan halut- . taessa reagoida noin mooliekvivalentin kanssa sopivaa kar- boksyylihappokloridia, jolloin saadaan kaavan (II) mukai-V. nen yhdiste, jossa R2 on '·!· 25 o 1 · 3 0 tai ( C-l - C12) alkyyl ikarbonyyl i, "...· R3 on vety ja R4 ja R5 ovat samoja kuin edellä, : (e) kaavan (IV) mukaisen yhdisteen annetaan halut- taessa reagoida noin mooliekvivalentin kanssa sopivaa (i) kloroformiaattia tai 35 (ii) karbonaattia, 5 108722 ! jolloin saadaan kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa R1 on vety, R2 on (C^C^) alkoksikarbonyyli ja R3 on vety, (f) kaavan (IV) mukaisen yhdisteen annetaan haluttaessa reagoida sopivan halogeenialkyyliesterin kanssa, 5 jolloin saadaan kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa R1 on vety ja R2 on (C^-Cg) alkoksikarbonyyli (C^-Cg) alkyyli ja R3 on vety, (g) haluttaessa pelkistetään kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa R1 on vety, R2 on (C^-Cg) alkoksikarbonyy- 10 li (Cj^-Cg) alkyyli ja R3 on vety, jolloin saadaan kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa R1 on vety, R2 on hydroksidi-1^) alkyyli ja R3 on vety, (h) kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa R1 on vety, R2 on (C1-C12) alkyylikarbonyyli ja R3 on vety, saatetaan I 15 haluttaessa reagoimaan sopivan karboksyylihappoanhydridin kanssa, jolloin saadaan kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa R1 on (C^C^) alkyylikarbonyyli, R2 on (C^C^) alkyylikarbonyyli ja R3 on vety, (i) kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa R1 on vety, 20 R2 on (Ci-C12) alkyylikarbonyyli ja R3 on vety, saatetaan haluttaessa reagoimaan sopivan karbonaatin kanssa, jolloin : saadaan kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa R1 on (C1-C12) alkoksikarbonyyli, R2 on (¢^-(3,^) alkyylikarbonyyli ja .V; R3 on vety, 25 (j) kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa R1 on vety, R2 on (C-l —C12) alkoksikarbonyyli ja R3 on vety, saatetaan ha-*!!! luttaessa reagoimaan sopivan kloroformiaatin kanssa, jol- ' loin saadaan kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa R1 ja R2 ovat (C-l-C^) alkoksikarbonyyliryhmiä ja R3 on vety, ' 1 30 (k) haluttaessa hydrolysoidaan selektiivisesti kaa- van (II) mukainen yhdiste, jossa R1 ja R2 ovat (C1-C12)al-: kyylikarbonyyliryhmiä ja R3 on vety, jolloin saadaan kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa R1 on (C1-C12) alkyylikarbonyyli, R2 on vety ja R3 on vety, ja • » i 6 108722 (1) haluttaessa kaavan (IV) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan sopivan karboksyylihapon kanssa, jolloin saadaan kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa R1 on vety, R2 on (Cx-C12) alkyylikarbonyyli ja R3 on vety.

5 Kaavan (II) mukaiset yhdisteet valmistetaan vastaa vasta galantamiinin optisesta isomeeristä kuten on kuvattu tarkemmin jäljempänä ja kuten on esitetty kaaviossa I.

Kaavio I

10

r , xYXy0H

CH, CH, (HD 0 / P **·> L / ^ L· e 2 0 OH OC*i . V: Gt* 25 ··; (v) (Vi) • · ·

Kaavan IV mukainen välituote 6-demetyyligalantamii-ni, joka on tunnettu yhdiste, valmistettiin uudella mene- » ' ' 30 telmällä käsittelemällä kaavan III mukaista galantamiinia etaanitiolin alkalisuolalla, esim. EtSLi:lla, EtSNarlla ,·. : tai EtSKrlla. Reaktio suoritetaan tyypillisesti polaari- sessa, ei-proottisessa liuottimessa kuten dimetyyliformam-idissa (DMF) tai N-metyylipyrrolidonissa (NMP) tai proot-'...· 35 tisessa liuottimessa kuten butanolissa tai pentanolissa, 7 108722 lämpötilassa noin 80 - noin 135 °C:ssa, edullisesti noin 90 - noin 125 °C:ssa.

Kaavan V mukainen yhdiste, jossa R4 on alkyyli, valmistetaan käsittelemällä kaavan IV tai IVa mukaista yhdis-5 tettä yhden vastaavan karboksyylihappoanhydridiekvivalen-tin kanssa emäksen kuten 4-dimetyyliaminopyridiinin, trie-tyyliamiinin tai 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eenin läsnäollessa. Reaktio suoritetaan tyypillisesti ei-proot-tisessa liuottimessa kuten esim. kloroformissa tai dikloo-10 rimetaanissa noin 0 - noin 50 °C:ssa, edullisesti noin 15 - noin 30 °C:ssa.

Kaavan V mukainen yhdiste, jossa R4 on alkoksi, valmistetaan saattamalla kaavan IV tai IVa mukainen yhdiste reagoimaan vastaavan klooriformiaatin tai karbonaatin | 15 kanssa. Reaktio suoritetaan tyypillisesti inertissä orgaa- j nisessa liuottimessa kuten dikloorimetaanissa noin 0 - I noin 50 °C:ssa, edullisesti noin 15 - noin 30 °C:ssa.

Siinä tapauksessa että R5 kaavassa (VI) on alkyyli, kaavan V mukainen yhdiste saatetaan tyypillisesti reagoi-20 maan vastaavan karboksyylihappoanhydridin kanssa emäksen kuten 4-dimetyyliaminopyridiinin (DMAP) tai karboksyyli-; ' ‘ happokloridin kanssa emäksen kuten 1,8-diatsabisyklo- : ·.: [5.4.0] undek-7-eenin (DBU) läsnäollessa. Reaktio suorite- taan tyypillisesti ei-proottisessa liuottimessa kuten 25 esim. kloroformissa noin 0 - noin 50 °C:ssa, edullisesti noin 15 - noin 30 °C:ssa.

’!!! Siinä tapauksessa että R5 kaavassa (VI) on alkoksi, yhdiste saatetaan tyypillisesti reagoimaan vastaavan klooriformiaatin kanssa amiinin kuten trietyyliamiinin läsnä-

t I ( I I

30 ollessa; tai vastaavan karbonaatin kanssa amiinin kuten DMAP:n läsnäollessa. Reaktio suoritetaan tyypillisesti : inertissä orgaanisessa liuottimessa kuten metyleeniklori- dissa noin -10 - noin 50 °C:ssa, edullisesti noin 0 - noin 30 °C:ssa.

8 108722

Siinä tapauksessa että X on Br, kaavan IV mukaista yhdistettä käsitellään bromilla amiinin kuten t-butyy-liamiinin läsnäollessa bromatun yhdisteen saamiseksi. Bromi lisätään ensin t-butyyliamiiniin noin -20 - -30 °C:ssa, 5 sitten reaktioseos jäähdytetään noin -70 - -78 °C:seen ja galantamiiniyhdiste lisätään ja reaktioseos saa lämmetä huoneenlämpötilaan 6-10 tunnissa, edullisesti noin 8 tunnissa. Reaktio suoritetaan tyypillisesti ei-polaarises-sa liuottimessa kuten esim. tolueenissa lämpötilassa noin 10 -80 °C - noin huoneenlämpötila noin 6 - noin 10 tunnin aikana, edullisesti noin kahdeksassa tunnissa.

Kaavan (II) mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää hoidettaessa erilaisia muistin toimintahäiriöitä, joille on tunnusomaista vähentynyt kolinerginen toiminta, kuten 15 Alzheimerin taudin yhteydessä. Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet ovat hyödyllisiä koska ne ovat vähemmän myrkyllisiä ja/tai voimakkaammin vaikuttavia kuin vastaa-1 vat tunnetun tekniikan mukaiset yhdisteet. Lisäksi tämän keksinnön mukaiset 6-O-demetyyliesteri- ja karbonaattijoh-20 dannaiset pystyvät pilkkoutumaan, jolloin syntyy 6-O-deme-tyyligalantamiini, tunnettu asetyylikoliiniesteraasi-inhi-. biittori.

Tämä ominaisuus tulee näkyviin näiden yhdisteiden • · kyvystä inhiboida asetyylikoliiniesteraasientsyymiä ja 25 siten lisätä aivojen aetyylikoliinipitoisuuksia.

• · » · ,;t Kyky inhiboida asetyylikoliiniesteraasia määritet- ‘! tiin fotometrisellä menetelmällä, jonka ovat kuvanneet ' Ellman et ai., Biochem. Pharmacol. 7, 88 (1961). Muutamien keksinnön mukaisten yhdisteiden kyky inhiboida asetyyliko-’ ’ 30 liiniesteraasia on esitetty taulukossa I yhdessä vertailu-

I I I

’,,,· yhdisteiden kykyjen kanssa.

Il· I I I 1 9 108722

Taulukko I

Asetyylikoliiniesteraasi-inhibitiokoe

Yhdiste IC50pM

5 CHE I

6-0-demetyyli-6-0-(trimetyyliasetyyli)- 2,688 galantamiinihydrokloridi 6-0-demetyyli-6-0-(2-propoksikarbo- 1,612 10 nyyli)galantamiini

Takriini 0,32 Tämä käyttökelpoisuus voidaan myös varmistaa mää-15 rittämällä näiden yhdisteiden kyky palauttaa kolinergises-ti heikentynyttä muistia pimeänvälttämistestissä. Tässä testissä tutkitaan hiirien kykyä muistaa epämiellyttävä ärsyke 24 tunnin aikana. Hiiri laitetaan laatikkoon, jossa on pimeä osa; voimakas hehkulappu saa sen menemään pimeään 20 osaan, jossa annetaan sähköshokki lattiassa olevien metallilevyjen kautta. Eläin poistetaan testilaitteesta ja 24 ; tuntia myöhemmin testataan uudelleen sen kykyä muistaa sähköshokki.

.V: Jos eläimelle annetaan skopolamiinia, antikoliner- 25 ginen aine, joka aiheuttaa muistin huonontumista, ennen kuin se laitetaan testilaatikkoon, eläin palaa pimeään * ’!!! osaan nopeasti sen jälkeen kun se on laitettu testilaatik- * » · * koon 24 tuntia myöhemmin. Tämä skopolamiinin vaikutus es tetään aktiivisella testiyhdisteellä, jolloin paluu pi- ’(Iti 30 meään osaan tapahtuu vasta pidemmän aikavälin jälkeen.

Testitulokset on esitetty prosentteina eläinryhmäs-: tä, jossa skopolamiinin vaikutus estetään, kuvattuna sen , aikavälin pidentymänä, joka kuluu ennen kuin paluu pimeään osaan tapahtuu laatikkoon laittamisen jälkeen. Muutamien ' ·.1 35 keksinnön mukaisten yhdisteiden tulokset on esitetty tau- ·; lukossa II yhdessä muutamien vertailuyhdisteen tuloksen kanssa.

10 1 08722

Taulukko II

Yhdiste SDDA Prosenttia annos eläimistä, 5 (mg/kg, joilla sko- s.c.) polamiinilla aiheutettu muistin heikentyminen 10 parani 6-0-demetyyli-6-0-(trimetyyli- 0,10 53 asetyyli)galantamiini 6-0-demetyyli-6-0-(2-prop- 0,10 33 15 oksikarbonyyli)galantamiini- hydrokloridi 6-0-demetyyli-3-0-(2-prop- 0,10 53 oksikarbonyyli)-6-0-(t-butyy-20 likarbonyyli)galantamiini- ! hydrokloridihydraatti

Takriini 0,31 33 • · • * • t • · .·. : 25 Keksinnön mukaisten yhdisteiden tehokkaita määriä * i · ! .* voidaan antaa potilaalle jollakin seuraavilla menetelmil- ! lä, esimerkiksi oraalisesti kapseleina tai tabletteina, ··*· parenteraalisesti steriileinä liuoksina tai suspensioina, "·· ja joissakin tapauksissa suonensisäisesti steriileinä liu- V ' 30 oksina. Vapaat emäslopputuotteet, jotka sellaisinaan ovat tehokkaita, voidaan formuloida ja antaa niiden farmaseut-tisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen muodossa, näi-den stabiilisuuden, paremman kiteytymisen, paremman liu-. koisuuden ja vastaavien ominaisuuksien ansiosta.

i » *

I I I

’ ; 35 Happoja, jotka ovat käyttökelpoisia keksinnön far- »II*· maseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmis-tamiseksi, ovat epäorgaaniset hapot kuten kloorivety-, bromivety-, rikki-, typpi-, fosfori- ja perkloorihappo, 108722 ! li f i kuten myös orgaaniset hapot kuten viini-, sitruuna-, etikka-, meripihka-, maleiini-, fumaari- ja oksaalihappo.

Keksinnön mukaiset aktiiviset yhdisteet voidaan antaa oraalisesti, esimerkiksi inertin laimentimen tai 5 nautittavaksi kelpaavan kantajan kanssa, tai ne voidaan sulkea gelatiinikapseleihin, tai ne voidaan puristaa tableteiksi. Oraalista terapeuttista antoa varten, keksinnön mukaiset aktiiviset yhdisteet voidaan sekoittaa täyteaineiden kanssa ja käyttää tablettien, lääkenappien, kapse-10 leiden, eliksiirien, suspensioiden, siirappien, vohvelei-den, purukumien ja vastaavien muodossa. Näiden valmisteiden tulee sisältää ainakin 0,5 % aktiivista yhdistettä, mutta määrät voivat vaihdella erityisestä muodosta riippuen ja voivat olla tarkoituksenmukaisesti välillä 5 - noin i j 15 70 paino-% yksikön painosta. Aktiivisen yhdisteen määrä sellaisissa koostumuksissa on sellainen että saadaan sopiva annos. Tämän keksinnön mukaiset edulliset koostumukset ja valmisteet valmistetaan siten, että oraalisesti annettava annosyksikkömuoto sisältää välillä 1,0 - 200 milli-20 grammaa aktiivista yhdistettä.

Tabletit, pillerit, kapselit, lääkenapit ja näiden » # : kaltaiset valmisteet voivat sisältää myös seuraavia aineo- siä: sideainetta kuten mikrokiteistä selluloosaa, tragant- .V: tikumia tai gelatiinia; täyteainetta kuten tärkkelystä tai * · • ·· 25 laktoosia; hajottavia aineita kuten algiinihappoa, Primo- geeliä, maissitärkkelystä ja näiden kaltaisia aineita; t-:.# liukastusainetta kuten magnesiumstearaattia tai Sterotex- • · iä; luistoainetta kuten kolloidaalista piidioksidia; ja makeutusainetta kuten sakkaroosia tai sakkariinia tai ma- t 30 kua antavaa ainetta kuten piparminttua, metyylisalisylaat- ...* tia tai appelsiinimaustetta voidaan lisätä. Annosyksikkö- muodon ollessa kapseli se voi edellä mainitun tyyppisten ,aineiden lisäksi sisältää nestemäistä kantajaa kuten ras-• » vaöljyä, Toiset annosyksikkömuodot voivat sisältää muita <·.’ 35 erilaisia aineita, jotka modifioivat annosyksikön fysikaa- ’ : lista muotoa, esimerkiksi pinnoitteina. Täten tabletit tai pillerit voivat olla pinnoitettuja sokerilla, shellakalla 12 1 08722 tai muilla nautittavaksi kelpaavilla pinnoitteilla. Siirappi voi sisältää, aktiivisten yhdisteiden lisäksi, sakkaroosia makeutusaineena ja tiettyjä säilytysaineita, väriaineita, värjääviä aineita ja makua antavia aineita.

5 Näiden erilaisten koostumusten valmistuksessa käytettävien aineiden on oltava farmaseuttisesti puhtaita ja myrkyttömiä.

Parenteraalista antoa varten, keksinnön mukaiset aktiiviset yhdisteet voidaan sekoittaa liuokseen tai sus-10 pensioon. Näiden valmisteiden tulee sisältää ainakin 0,1 % ! aktiivista yhdistettä, mutta määrää voidaan vaihdella vä lillä 0,5 - 30 paino-% niiden painosta. Aktiivisen yhdisteen määrä sellaisissa koostumuksissa on sellainen, että saadaan sopiva annos. Tämän keksinnön mukaiset edulliset 15 koostumukset valmistetaan siten, että parenteraalinen an-nosyksikkömuoto sisältää välillä 0,5 - 100 milligrammaa aktiivista yhdistettä.

Liuokset ja suspensiot voivat sisältää myös seuraa-via aineosia: steriiliä liuotinta kuten vettä injektioita 20 varten, suolaliuosta, kuivuvaa öljyä, polyetyleeniglykole-ja, glyseriiniä, propyleeniglykolia tai muita synteettisiä • liuottimia; antibakteerisiä aineita kuten bentsyylialkoho- *’*,! lia tai metyyliparabeenejä, antioksidantteja kuten askor- * * biinihappoa tai natriumbisulf iittia; kelatoimisaineita * i 25 kuten etyleenidiamiinitetraetikkahappoa; puskureita kuten » « i » asetaatteja, sitraatteja tai fosfaatteja ja paineensäätä- » ‘il! j iä kuten natriumkloridia tai dekstroosia. Parenteraalinen iti * valmiste voidaan sulkea kertakäyttöruiskuihin tai lasisiin tai muovisiin moniannosastioihin.

* il I » ‘ * 30 Seuraava taulukko III ja seuraavat esimerkit kuvaa- vat keksintöä edelleen mutta ne eivät ole tarkoitettu ra- i ;\ : joittaviksi millään tavalla. Taulukossa II on esitetty ,; tyypillisiä esillä olevan keksinnön mukaisia yhdisteitä.

Sulamispisteet ovat hydrokloridisuolojen ellei muuta anne- . * 35 ta ymmärtää. Taulukon III jälkeen on kuvattu keksinnön mukaisten yhdisteiden edustavia, kuvaavia valmistamismene-telmiä.

13 1 08722

Taulukko III

V

CHj

Esim. R1 R2 R3 s.p. °C

nro | 1 H OH H 225-229· ! 15_____ j 2 C(=0)CH(CH3)2 0C( = 0)CH(CH3)2 h 200 1 3 H 0C( = 0)C(CH3)3 H 250-251 4 C( = 0)CH2CH3 0C( = 0)CH2CH3 H 170-171 20 5 H OC( = OICH3 H 244-246 6 C( = 0)CH3 0C( = 0)CH3 H 142 : 7 C( = 0)CH3 OH H 162d 8 C(-0)C(CH3)3 0C(-0)C(CH3)3 h 265 » · _ ____ 9 H 0C( = 0)0CH(CH3)2 H 218 .. 25_____ 10 C( = 0)CH(CH3)2 0C( = 0)C(CH3)3 h 248 t 1 I I· I I . I I ... I i .lii mu .1 m· .11 I II — 111 I I I III ———— III..... " 11 H 0C< = 0)C6Hs H 144-145* 12 C( = 0)(CH2)6CH3 0C( = 0)C(CH3)3 H 185-187 ·;··’ 13 C(=0)(CH,)eCH, OC{ = 0)CH,)6CH3 H 215d 30 _1______ 14 C( = 0)0C|CH3)3 0C( = 0)0C(CH3)3 H 154d • t i4 1 08722 i

Taulukko III

V

ca,

Esim. R1 R2 R3 s.p. °C

nro 15 15 H OH Br 138-141 16 H 0C( = 0)C(CH3)3 Br 275-278 17 H 0C( = 0)CH2CH3 H 221-223 18 H 0C( = 0)CH3 Br 236-288 20 19 H 0C( = 0)0CH3 H 195d 20 H OC( = OJOCH2CH3 H 208d ·’ 21 H 0C( = 0)0C(CH3)3 H 237d 22 H 0C( = 0)(CH2)6CH3 H 158-161 * 25 23 H 0C( = 0)(CH2)3CH3 H 208-210 .:. 24 H 0C{ = 0)(CH2)4CH3 H 212-215 25 H 0C( = 0)(CH2)sCH3 H 178-180 26 C{ = 0»0C(CH3)2CH2CH3 0C{ = 0)CH3 H 178-180d * * ί ^————————————————————— ——— 30 27 C( = 0)0C(CH3)2CH2CH3 H H 175d . ‘ ' * . fC * " *" 28 C( = 0|0C(CH3)2CH2CH3 OCH3 H 167d * » ib 1 08722

Taulukko III

c R* -ψ

10 VCÖJ

Esim. R1 R2 R3 s.p. °C

nro - ... .1 ........... ' ' " 1 “M,T· ----- 29 H OCH2C( = 0)OCH2CH3 H Öljy 15 30 H 0C( = 0)0C(CH3)2CH2CH3 H 129-130 31 H 0C( = 0)C6H3-2,6(CH3)2 H 207d 32 H 0C{ = 0)C6H4-2CH3 H 255 33 H 0C( = 0)CH2C(CH3)3 H 234-236d 20 34 H 0C( = 0)C(CH3)2(CH2)2CH3 H 254-256 . . 35 H 0C( = 0)CH2CH(CH3)2 H 209-211 36 H 0C( = 0)(CH2)8CH3 H 162-164 | 37 H 0C( = 0)0|CH2)7CH3 H 171-174 ;:· 25 38 C( = 0)0C(CH3)3 0C( = 0|C(CH313 H 194d 39 H 0C( = 0)C6Hv4CF3 H 148-150' · ’ 40 H 0G{ = 0)C(CH3)2CH2CH3 H 235-238 41 H OCH2CH2OH H 210-212d *:··; 30 L·=====J============- * ,·. ; Kirjallisuuden mukaan sp. 220 - 222 j *eristetty vapaana emäksenä ** ei kaavan (II) mukainen yhdiste * f ie 1 08722

Esimerkki 1 6-O-demetyyligalantamiini

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 20 ml kuivaa DMFrää -40 °C:ssa typen alla, lisättiin 0,57 ml (0,48 g) 5 etaanitiolia. Seosta sekoitettiin useita minuutteja -40 --30 °C:ssa, minkä jälkeen siihen lisättiin hitaasti ruiskulla 2,84 ml 2,5 M BuLira heksaanissa -40 - -30 °C:ssa. Liuos sai lämmetä huoneenlämpötilaan 15 minuutissa, se lämmitettiin 50 °C:seen vesisuihkuvakuumissa ja jäähdytet-10 tiin taas 30 °C:seen. Liuokseen lisättiin liuos, jossa oli 0,57 g galantamiinia 5,7 ml:ssa kuivaa DMF:ää. Liuosta sekoitettiin kaksi tuntia 95 - 100 °C:ssa ja sitten kolme tuntia 100 - 105 °C:ssa, se sai jäähtyä huoneenlämpötilaan ja väkevöitiin öljyksi. Öljy liuotettiin kloroformiin, 15 ravistettiin ammoniumkloridilla, tehtiin emäksiseksi nat-riumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja uutettiin neljä kertaa kloroformilla. Vesikerroksen pH säädettiin arvoon 9 -10 ammoniumhydroksidilla ja se uutettiin taas neljä kertaa kloroformilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin 20 (Na2S04), suodatettiin ja väkevöitiin öljyksi. Öljy liuo tettiin 5-%:iseen metanoli/kloroformi-seokseen, josta kaa-; ' su oli poistettu ja liuos flashkromatografoitiin silika- geelillä eluoimalla samalla liuotinsysteemillä sekä 10-% : isella metanoli/kloroformi-seoksella, jolloin saatiin 25 beigenvärinen kiintoaine. Tämä aine liuotettiin asetoniin ja se sai kiteytyä yön yli, jolloin saatiin 0,298 g 6-0-demetyyligalantamiinia, sp. 225 - 229 °C.

‘ Analyysi C16H19N03: lie

laskettu: 70,31 % C 7,01 % H 5,12 % N

30 saatu: 70,14 % C 7,29 % H 4,96 % N

...* Esimerkki 2 : 6-0-demetyyli [3-0,6-O-bis (l-metyylietyyli) karbonyy- • * li]galantamiinihydrokloridihydraatti

Kylmään liuokseen, jossa oli 6-O-demetyyligalanta-35 miinia (0,5 g) 125 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin

• I

j !τ 108722 4-dimetyyliaminopyridiiniä (1,2 g) sekä liuos, jossa oli isobutyyrianhydridia (1,0 ml) 5 ml:ssa dikloorimetaania. Kun seosta oli sekoitettu tunnin ajan 0 °C:ssa ja sitten tunnin ajan huoneenlämpötilassa seos haihdutettiin öljyk-5 si, joka liuotettiin etyyliasetaattiin, pestiin vedellä, kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Kun liuos oli suodatettu, liuottimet haihdutettiin, jolloin saatiin öljy (0,7 g), joka eluoitiin silikageelipylväällä 10-%:isella metanoli/-10 dikloorimetaani-seoksella HPLC:n kautta, jolloin saatiin paksu keltainen öljy (0,5 g), joka liuotettiin eetteriin ja saatettiin pH-arvoon 1 kloorivedyn eetteriliuoksella. Syntynyt saostuma otettiin talteen ja kuivattiin, jolloin saatiin valkea aine, joka kiteytettiin uudelleen metano-! 15 li/eetteri-seoksesta (1:10), jolloin saatiin 0,35 g ainet ta, sp. 225 °C (hajoaa).

Analyysi C24H30NO5 .HC1 .H20: lie

laskettu: 61,59 % C 7,32 % H 2,99 % N

saatu: 61,53 % C 7,34 % H 2,97 % N

2 0 Esimerkki 3 6-0-demetyyli-6-0-(t-butyylikarbonyyli)galantamii-nihydrokloridi t ·.: Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 1,0 g 6-O-de- metyyligalantamiinia 6,5 ml:ssa kloroformia, lisättiin 25 0,74 ml (0,68 g) trimetyylietikkahappoanhydridia sekä 45 mg 4-dimetyyliaminopyridiiniä. Seosta sekoitettiin nel-jä tuntia huoneenlämpötilassa. Liuos kaadettiin flashkro-matografiapylvääseen, joka oli pakattu 3-%:isella metano-li/kloroformi-seoksella ja eluoitiin samalla liuotinsys-30 teemillä sekä 5-%:isella metanoli/kloroformi-seoksella.

.,.· Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin valkoinen kiintoaine (kvantitatiivinen saanto). Tämä aine kiteytettiin uudelleen sykloheksaanis-ta, suodatettiin, kuivattiin, liuotettiin eetteriin ja . 35 hydrokloridisuola saostui lisättäessä kloorivedyn eetteri- ί 18 1 08722 liuosta. Suola otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,421 g 6-O-demetyyli-6-O-(t-butyy-likarbonyyli)galantamiinihydrokloridia, sp. 250 - 251 °C. Analyysi C21H27N04 .HCl: lie

5 laskettu: 64,03 % C 7,16 % H 3,56 % N

saatu: 63,99 % C 7,21 % H 3,44 % N

Esimerkki 4 6-O-demetyyli [3-0,6-O-bis (etyylikarbonyyli] galanta-miinihydrokloridi 10 Kylmään liuokseen, jossa oli 6-0-demetyyligalant- amiinia (1,5 g) 100 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin 4-dimetyyliaminopyridiiniä (3,5 g) sekä hitaasti liuos, jossa oli propionihappoanhydridia (2,4 ml) 10 ml:ssa dikloorimetaania. Kun seosta oli sekoitettu tunnin ajan huo-) 15 neenlämpötilassa, seos haihdutettiin keltaiseksi öljyksi, joka liuotettiin etyyliasetaattiin. Liuos pestiin vedellä, natriumkarbonaattiliuoksella, kyllästetyllä natriumklori-diliuoksella ja kuivattiin sitten vedettömällä magnesium-sulfaatilla. Kun liuos oli suodatettu, liuottimet haih-20 dutettiin, jolloin saatiin keltainen öljy (2,0 g), joka eluoitiin silikageelipylväällä 5-%:isella metanoli/dikloo-i ; ',· rimetaani-seoksella flashkromatografiän kautta. Halutut fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin paksuksi keltaisek-.V: si öljyksi (1,8 g). Tämä öljy liuotettiin eetteriin ja 25 saatettiin pH-arvoon 1 kloorivedyn eetteriliuoksella. Syntynyt valkoinen saostuma otettiin talteen ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,8 g tuotetta, sp. 170 - 172 °C.

Analyysi C22H27N05. HCl: lie

laskettu: 62,62 % C 6,69 % H 3,32 % N

' ’’ 30 saatu: 62,19 % C 6,65 % H 3,16 % N

...* Esimerkki 5 6-0-demetyyli-6-0-(asetyyli)galantamiinihydroklo-,..,; ridi

Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 1,02 g 6-O-de-35 metyyligalantamiinia 6,0 ml:ssa kloroformia, lisättiin ! 19 1 08722 ruiskun avulla 0,35 ml etikkahappoanhydridia sekä 45,5 mg 4-dimetyyliaminopyridiiniä liuotettuna 0,5 ml:aan kloroformia. Suspensiota sekoitettiin 3,5 tuntia huoneenlämpö-tilassa, minkä jälkeen se suodatettiin flashkromatografia-5 pylvääseen, joka oli pakattu silikageelillä ja 5-%:isella metanoli/kloroformi-seoksella ja eluoitiin samalla liuo-tinsysteemillä. Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin keltaiseksi öljyksi, joka kiteytettiin uudelleen etyylieetteristä, jolloin saatiin 0,44 g valkoista 10 kiintoainetta. Kiintoaine liuotettiin kloroformiin, laimennettiin etyylieetterillä ja hydrokloridisuola saostui lisättäessä kloorivedyn eetteriliuosta, jolloin saatiin 0,47 g 6-0-demetyyli-6-0-(asetyyli)galantamiinihydroklori-dia, joka kiteytettiin uudelleen asetonitriilistä, sp.

15 244 - 246 °C (hajoaa).

Analyysi C18H21N04. HC1: Ile

laskettu: 61,45 % C 6,30 % H 3,98 % N

saatu: 60,97 % C 6,34 % H 3,86 % N

Esimerkki 6 20 6-0-demetyyli-3-0,6-O-bis-(asetyyli)galantamiini- hydrokloridi ; V Kylmään liuokseen, jossa oli 6-O-demetyyligalant- : amiinia (2,0 g) 75 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin 4-dimetyyliaminopyridiiniä (4,6 g) sekä liuos, jossa oli •j. 25 etikkahappoanhydridia (2,3 ml). Kun seosta oli sekoitettu viisi tuntia huoneenlämpötilassa, seos eluoitiin silika-geelipyl väällä 3-%:isella metanoli/dikloorimetaani-seoksella HPLC:n kautta. Halutut fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin paksuksi keltaiseksi öljyksi (2,1 g). Näyte « « * * · 30 (0,5 g) tästä öljystä liuotettiin metanoliin ja saatettiin <>.* pH-arvoon 1 kloorivedyn eetteriliuoksella, minkä jälkeen :*·,· liuos laimennettiin eetterillä. Syntynyt valkoinen saostu- ma otettiin talteen ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,4 g _ ainetta, sp. 142 °C (hajoaa).

i 20 1 08722

Analyysi C20H23NO5 .HCl: lie

laskettu: 60,99 % C 6,14 % H 3,56 % N

saatu: 60,78 % C 6,08 % H 3,48 % N

Esimerkki 7 5 6-0-demetyyli-3-0-(asetyyli)galantamiinihydroklo- ridi

Liuokseen, jossa oli 6-0-demetyyli-3-O,6-O-bis-(asetyyli)galantamiinia (esimerkki 6) (1,5 g) 30 ml:ssa metanolia, lisättiin 5 ml kyllästettyä natriumvetykarbo-10 naattiliuosta. Kun seosta oli sekoitettu 20 tuntia huoneenlämpötilassa, se kaadettiin 100 ml:aan vettä, sitä sekoitettiin viisi minuuttia ja se uutettiin dikloorimetaa-nilla. Dikloorimetaanikerros pestiin vedellä, kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella ja kuivattiin vedettömällä 15 magnesiumsulfaatilla. Suodatuksen jälkeen liuotin haihdutettiin keltaisenruskeaksi kiintoaineeksi (1,35 g), sp. 215 °C. Tämä aine liuotettiin metanoliin ja saatettiin pH-arvoon 1 kloorivedyn eetteriliuoksella, minkä jälkeen I liuos laimennettiin eetterillä. Syntynyt valkoinen saos- 20 tuma otettiin talteen ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,0 g ainetta, sp. 162 °C (hajoaa).

: Analyysi C18H21N04 . HCl: lie

: ·.: laskettu: 61,44 % C 6,30 % H 3,98 % N

saatu: 61,53 % C 6,56 % H 4,21 % N

25 Esimerkki 8 6-O-demetyyli- [3-0,6-O-bis- (t-butyylikarbonyyli) - • i" < galantamiinihydrokloridi

Kylmään liuokseen, jossa oli 1,5 g 6-O-demetyyliga-lantamiinia 100 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin 4-dime-30 tyyliaminopyridiiniä (3,5 g) sekä liuos, jossa oli trime- * · ...· tyylietikkahappoanhydridia (3,8 ml) 10 ml:ssa dikloorime- :\j taania. Kun seosta oli sekoitettu tunnin ajan huoneenläm- pötilassa, liuos haihdutettiin keltaiseksi öljyksi. Öljyn etyyliasetaattiliuos pestiin vedellä, natriumkarbonaatti-35 liuoksella, kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella ja kui- 21 1 08722 vattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Kun liuos oli suodatettu, liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin keltainen kiintoaine, joka eluoitiin silikageelipylväällä 2-%:isella metanoli/dikloorimetaani-seoksella flashkroma-5 tografian kautta. Halutut fraktiot yhdistettiin ja haihdu-! tettiin, jolloin saatiin valkoinen kiintoaine (1,6 g), sp.

117 - 119 °C. Kiintoaineen eetteriliuos saatettiin pH-ar-voon 1 kloorivedyn eetteriliuoksella ja syntynyt valkoinen saostuma otettiin talteen ja kuivattiin, jolloin saatiin 10 1,4 g tuotetta, sp. 265 °C (hajoaa).

Analyysi C26H35N05. HCl: lie

laskettu: 65,33 % C 7,59 % H 2,93 % N

saatu: 64,85 % C 7,67 % H 2,68 % N

Esimerkki 9 15 6-0-demetyyli-6-0- (prop-2-yylioksikarbonyyli) ga- lantamiinihydrokloridi

Kylmään liuokseen, jossa oli 6-O-demetyyligalanta-1 miinia (1,5 g) 60 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin tri- etyyliamiinia (0,8 ml) sekä liuos, jossa oli isopropyyli-20 klooriformiaattia (1,0 M liuos tolueenissa, 5,5 ml). Kun seosta oli sekoitettu tunnin ajan 0 °C:ssa sitä sekoitet-: '.· tiin 20 tuntia huoneenlämpötilassa. Seos lisättiin flash- silikageelipylvääseen ja eluoitiin 10-%:isella metanoli/ .V: dikloorimetaani-seoksella. Halutut fraktiot yhdistettiin ··· 25 ja haihdutettiin paksuksi keltaiseksi öljyksi (0,5 g).

Tämä öljy liuotettiin metanoli/eetteri-seokseen (1:10) ja liuos saatettiin pH-arvoon 1 kloorivedyn eetteriliuoksella. Syntynyt valkoinen saostuma otettiin talteen ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,4 g tuotetta, sp. 218 °C (ha-30 joaa).

Analyysi C20H25NO5. HCl: lie

laskettu: 60,67 % C 6,62 % H 3,54 % N

saatu: 61,15 % C 6,56 % H 3,44 % N

I 22 1 08722 i

Esimerkki 10 6-O-demetyyli-3-O-(prop-2-yylikarbonyyli)-6-0-(t-butyy likarbonyyli) galantamiinihydraattihydrokloridi

Liuokseen, jossa oli 6-0-demetyyli-6-0-(t-butyyli-5 karbonyyli)galantamiinia (esimerkki 9) (2,6 g) 100 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin 4-dimetyyliaminopyridiiniä (0,9 g) sekä liuos, jossa oli isobutyyrianhydridia (1,2 ml 10 ml:ssa dikloorimetaania). Kun seosta oli sekoitettu 20 tuntia huoneenlämpötilassa, se kaadettiin silikageelipyl-10 vääseen ja eluoitiin 3-%:isella metanoli/dikloorimetaani-seoksella HPLC:n kautta. Halutut fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kirkkaaksi paksuksi öljyksi (2,0 g). Öljyn liuos saatettiin pH-arvoon 1 kloorivedyn eetteriliuoksel-la. Syntynyt valkoinen saostuma otettiin talteen ja kui-15 vattiin, jolloin saatiin 1,8 g tuotetta, sp. 248 °C (hajoaa).

Analyysi C25H33N05. HC1: lie

laskettu: 62,29 % C 7,53 % H 2,91 % N

saatu: 62,42 % C 7,32 % H 2,76 % N

20 Esimerkki 11 6-O-demetyyli-6-O-(bentsoyyli)galantamiini i ; Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 0,8 g 6-0-deme- tyyligalantamiinia, 8 ml kloroformia ja 0,72 g bentsoehap- .V: poanhydridia, lisättiin 0,44 ml 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]- 25 undek-7-eenia. Seosta sekoitettiin neljä tuntia huoneen lämpötilassa, minkä jälkeen se kaadettiin flashkromato- » , ·;·( graf iapylvääseen, joka oli pakattu silikageelillä ja 3-%:isella metanoli/kloroformi-seoksella. Pylväs eluoitiin samalla liuotinsysteemillä sekä 5-%:isella metanoli/ klo-30 roformi-seoksella. Tuotetta sisältävät fraktiot yhdistet-

» I

tiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin öljy, joka kiteytet-· tiin eetteristä, jolloin saatiin 0,45 g 6-0-demetyyli-6-0- : (bentsoyyli)galantamiinia, sp. 144 - 145 °C.

Analyysi C23H23N04 .HC1 :lle

35 laskettu: 73,19 % C 6,14 % H 3,71 % N

; saatu: 73,29 % C 6,11 % H 3,79 % N

23 108722 !

Esimerkki 12 6-O-demetyyli-6-0-(t-butyylikarbonyyli)-3-0-(n-heptyylikarbonyyli)galantamiinihemihydraattihydro-kloridi 5 Kylmään liuokseen, jossa oli 6-0-demetyyli-6-0- (t-butyylikarbonyyli)galantamiinia (esimerkki 3) (2,6 g) 100 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin 4-dimetyyliamino-pyridiiniä (1,0 g) sekä liuos, jossa oli n-oktaanihappo-anhydridia (2,4 ml) 10 ml:ssa dikloorimetaania. Kun seosta 10 oli sekoitettu 20 tuntia huoneenlämpötilassa, se eluoitiin 3- %:isella metanoli/dikloorimetaani-seoksella HPLC:n kautta. Halutut fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kirkkaaksi paksuksi öljyksi, joka jähmettyi valkoiseksi kiintoaineeksi jäähdytettäessä, jolloin saatiin 3,0 g ainetta, 15 sp. 27 °C. Tämä kiintoaine liuotettiin metanoliin ja liuos saatettiin pH-arvoon 1 kloorivedyn eetteriliuoksella, minkä jälkeen liuos laimennettiin eetterillä. Syntynyt valkoinen saostuma otettiin talteen ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,0 g ainetta, sp. 185 - 187 °C.

20 Analyysi C29H41NO5. HC1.0,5 H^Orlle

laskettu: 65,83 % C 8,19 % H 2,65 % N

» ·

saatu: 65,98 % C 8,13 % H 2,65 % N

• · ·,’·· Esimerkki 13 • : 6-O-demetyyli-3-0,6-O-bis-(n-heptyylikarbonyyli)- ·· 25 galantamiinihydrokloridihemihydraatti .j. Kylmään liuokseen, jossa oli 6-O-demetyyligalant- ’ ' i 1 . amiinia (1,5 g) 75 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin 4- dimetyyliaminopyridiiniä (3,5 g) sekä liuos, jossa oli n-oktaanihappoanhydridia (5,6 ml) 25 ml:ssa dikloorimetaa- 30 nia. Kun seosta oli sekoitettu 20 tuntia huoneenlämpöti- k » lassa, seos eluoitiin silikageelipylväällä 3-%:isella me-tanoli/dikloorimetaani-seoksella HPLC:n kautta. Halutut ! fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin paksuksi keltaisek si öljyksi, 2,3 g. Tämä öljy liuotettiin metanoliin ja 35 liuos saatettiin pH-arvoon 1 kloorivedyn eetteriliuoksel- s 24 1 0 8 7 2 2 la, minkä jälkeen liuos laimennettiin eetterillä. Syntynyt valkoinen saostuma otettiin talteen ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,0 g ainetta, sp. 215 °C (hajoaa).

Analyysi C32H47N05. HCl. 0,5 H20:lle 5 laskettu: 67,28 % C 8,65 % H 2,45 % N

saatu: 67,01 % C 8,91 % H 2,25 % N

Esimerkki 14 6-0-demetyyli-3-0,6-O-bis-(t-butoksikarbonyyli)ga-lantamiinihydrokloridi 10 Kylmään liuokseen, jossa oli 6-O-demetyyligalant- amiinia (1,0 g) 50 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin 4-dimetyyliaminopyridiiniä (2,3 g) sekä liuos, jossa oli di-t-butyylikarbonaattia (2,9 ml) 20 ml:ssa dikloorimetaania. Kun seosta oli sekoitettu 40 tuntia huoneenlämpö-15 tilassa, se eluoitiin silikageelipylväällä 3-%:isella me-tanoli/dikloorimetaani-seoksella HPLC:n kautta. Halutut fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin paksuksi keltaiseksi öljyksi, 1,3 g. Öljy liuotettiin metanoliin ja liuos saatettiin pH-arvoon 1 kloorivedyn eetteriliuoksella, min-20 kä jälkeen liuos laimennettiin eetterillä. Syntynyt valkoinen saostuma otettiin talteen ja kuivattiin, jolloin saa- : tiin 1,2 g ainetta, sp. 154 °C (hajoaa) .

Analyysi C26H35N07.HCl: lie

.V: laskettu: 61,23 % C 7,12 % H 2,75 % N

·;. 25 saatu: 60,83 % C 7,10 % H 2,72 % N

Esimerkki 15 * I > · | :<, 7-bromi-6-0-demetyyligalantamiini

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 1,38 ml (0,966 g) t-butyyliamiinia 36 ml:ssa atseotrooppisesti tislattua 30 tolueenia -20 - -30 °C:ssa lisättiin tipoittain 0,34 ml * » (1,05 g) bromia siten että lämpötila pysyi välillä -20 - -30 °C. Liuos jäähdytettiin sitten -70 - -75 °C:seen ja siihen lisättiin hitaasti liuos, jossa oli 3,0 g 6-deme-tyyligalantamiinia 15 ml:ssa DMF:ää siten että lämpötila ' 35 ei nousut yli -70 °C:een. Reaktioseosta sekoitettiin kaksi 25 108722 tuntia -70 - -78 °C:ssa ja se sai sitten hitaasti lämmetä huoneenlämpötilaan kuuden tunnin aikana. Liuos jäähdytettiin taas 0 °C:seen, se kaadettiin kylmään jää/natriumve-tykarbonaatti/vesi-seokseen ja uutettiin kloroformilla. 5 Vesifaasi kyllästettiin natriumkloridilla ja uutettiin kolme kertaa kloroformilla. Kloroformiuutteet kuivattiin (Na2S04), suodatettiin ja väkevöitiin öljyksi, joka puhdistettiin HPLC:llä, käyttäen Waters Prep 500 laitetta ja eluoimalla 3-%:isella metanoli/kloroformi-seoksella sekä 10 5-%:isella metanoli/kloroformi-seoksella. Puhtaat, tuotet ta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin 1,83 g (47,3 % 6-demetyyligalantamiin perusteella, 78,9 % bromin perusteella, joka on rajoittava rea-genssi). Kiteyttämällä asetonista saatiin analyyttisesti 15 puhdasta 7-bromi-6-0-demetyyligalantamiinia, sp. 138 - 141 °C.

Analyysi C16H18BrN03: lie

laskettu: 54,56 % C 5,15 % H 3,58 % N

1 saatu: 54,62 % C 5,50 % H 3,61 % N

20 Esimerkki 16 7-bromi-6-0-demetyyli-6-0-(t-butyylikarbonyyli)- : .* galantamiinihydrokloridi • · ·.**: Sekoitettuun suspensioon, jossa oli seoksena noin · > 0,528 g 7-bromi-6-0-demetyyligalantamiinia ja 93,2 mg 6-0- >;'· 25 demetyyligalantamiinia 4 ml:ssa kloroformia, lisättiin <·. 0,37 ml (0,34 g) pivaliinihappoanhydridia sekä 23 mg 4-di- ;*, metyyliaminopyridiiniä. Seosta sekoitettiin viisi tuntia huoneenlämpötilassa. Seos kaadettiin flashkromatografia-. pylvääseen, joka oli pakattu 3-%:isella metanoli/klorofor- '•«tl ,,, 30 mi-seoksella ja eluoitiin samalla liuotinsysteemillä sekä •;*‘ 5-%:isella metanoli/kloroformi-seoksella. Tuotetta sisäl- ; *.; tävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin valkoiseksi kiintoaineeksi. Tämä aine liuotettiin eetteriin, dekantoi-tiin ja hydrokloridisuola saostui lisättäessä kloorivedyn 35 eetteriliuosta. Suola otettiin talteen suodattamalla ja j j 26 1 08722 j kuivattiin 80 °C:ssa vakuumissa, jolloin saatiin 0,315 g 7 -bromi- 6 -O-demetyy1i- 6 -O-(t-butyy1i aminokarbonyy1i)galan-tamiinihydrokloridi 6-0-demetyyli-6-0-(t-butyylikarbonyy-li)galantamiinia, sp. 275 - 278 °C.

5 Analyysi C21H26BrN04: lie

laskettu: 53,35 % C 5,76 % H 2,96 % N

saatu: 53,37 % C 5,41 % H 2,79 % N

Esimerkki 17 6-0-demetyyli-6-0-(etyylikarbonyyli)galantamiini-10 hydrokloridi

Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 1,00 g 6-0-de-metyyligalantamiinia 6,5 ml:ssa kloroformia, lisättiin 0,47 ml propionihappoanhydridia sekä 45,2 mg 4-dimetyyli-aminopyridiiniä liuotettuna 0,5 ml:aan kloroformia. Sus-15 pensiota sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa ja suodatettiin flashkromatografiapylvääseen, joka oli pakattu silikageelillä ja 3-%:isella metanoli/kloroformi-seoksella ja eluoitiin samalla liuotinsysteemillä sekä 5-%:isella metanoli/kloroformi-seoksella. Tuotetta sisältävät frakti-20 ot yhdistettiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin keltainen kiintoaine. Kiteyttämällä uudelleen sykloheksaanista saa- » · : tiin 0,70 ainetta. Saostamalla hydrokloridisuola käyttäen • · ·’,*·· kloorivedyn eetteriliuosta saatiin 0,74 g 6-0-demetyyli-6- • : O-(etyylikarbonyyli)galantamiinihydrokloridia, joka kitey- ·;· 25 tettiin uudelleen asetonitriilistä, sp. 221 - 223 °C.

• ti»

Analyysi C19H23N04.HCl: lie

!·:·. laskettu: 62,38 % C 6,61 % H 3,83 % N

• · ·

saatu: 62,32 % C 6,67 % H 3,89 % N

, Esimerkki 18 • · i » « 30 6-0-asetyyli-7-bromi-6-0-demefcyyligalantamiinihyd- * i * · ·' rokloridi

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 0,851 g 7-bromi- ;.·( 6-O-demetyyligalantamiinia 2 ml:ssa kloroformia, lisättiin 0,227 ml (0,245 g) etikkahappoanhydridia sekä 29,6 mg ’*·’ 35 4-dimetyyliaminopyridiiniä. Seosta sekoitettiin kolme tun- 27 108722 tia huoneenlämpötilassa. Seos kaadettiin sitten flashkro-matografiapylvääseen, joka oli pakattu 3-%:isella metano-li/kloroformi-seoksella. Pylväs eluoitiin samalla liuotin-systeemillä sekä 5-%:isella metanoli/kloroformi-seoksella. 5 Puhtaat tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin, väke-vöitiin öljyksi ja kiteytettiin eetteristä, jolloin saatiin 0,455 g värittömiä kiteitä. Tämä aine liuotettiin kloroformi/eetteri-seokseen ja hydrokloridisuola saostui lisättäessä kloorivedyn eetteriliuosta, eristettiin suo- 10 dattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 335 mg 6-O-ase- tyyli- 7-bromi - 6-O-demetyyligalantamiinihydrokloridia, sp. 236 - 238 °C.

Analyysi C18H20BrNO4: lie

laskettu: 50,19 % C 4,91 % H 3,25 % N

i 15 saatu: 49,83 % C 4,65 % H 3,09 % N

Esimerkki 19 6-0-demetyyli-6-0-(metoksikarbonyyli)galantamiini-hydrokloridi

Kylmään liuokseen, jossa oli 6-O-demetyyligalanta- 20 miinia (1,5 g) 60 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin 4-di- metyyliaminopyridiiniä (0,7 g) sekä liuos, jossa oli dime- : tyylipyrokarbonaattia (0,6 ml) 10 ml:ssa dikloorimetaania.

* ·

Kun seosta oli sekoitettu neljä tuntia huoneenlämpötilas-. : : sa, se eluoitiin silikageelipylväällä 3-%:isella metano- ·;· 25 li/dikloorimetaani-seoksella HPLC:n kautta. Halutut frak- • t « t tiot yhdistettiin ja haihdutettiin paksuksi kirkkaaksi

IMI

öljyksi, 1,0 g. Tämä öljy liuotettiin metanoliin ja liuos » i · tehtiin happamaksi pH-arvoon 1 kloorivedyn eetteriliuok-. sella, minkä jälkeen liuos laimennettiin eetterillä. Syn- 30 tynyt valkoinen saostuma otettiin talteen ja kuivattiin, « · ·;·’ jolloin saatiin 1,0 g ainetta, sp. 195 °C (hajoaa) .

Analyysi C18H21N05.HC1 :lle * ·

laskettu: 58,77 % C 6,03 % H 3,81 % N

saatu: 58,54 % C 6,20 % H 3,74 % N

1 I » 28 1 08722

Esimerkki 20 6-0-demetyyli-6-0-(etoksikarbonyyli)galantamiini-hydrokloridi

Kylmään liuokseen, jossa oli 6-O-demetyyligalant-5 amiinia (1,5 g) 60 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin 4-dimetyyliaminopyridiiniä (0,7 g) sekä liuos, jossa oli dietyylipyrokarbonaattia (0,8 ml) 10 ml.-ssa dikloorimetaania. Kun seosta oli sekoitettu neljä tuntia huoneenlämpö-tilassa, seos eluoitiin silikageelipylväällä 3-%:isella 10 metanoli/dikloorimetaani-seoksella HPLC-.n kautta. Halutut

fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin valkoiseksi kiintoaineeksi, 1,8 g, sp. 139 - 141 °C. Tämä aine liuotettiin metanoliin ja liuos tehtiin happamaksi pH-arvoon 1 kloori-vedyn eetteriliuoksella, minkä jälkeen liuos laimennettiin 15 eetterillä. Syntynyt valkoinen saostuma otettiin talteen I ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,3 g ainetta, sp. 208 °C

1 (hajoaa).

j ! Analyysi C19H23N05. HC1: lie

laskettu: 59,76 % C 6,33 % H 3,67 % N

20 saatu: 59,74 % C 6,32 % H 3,44 % N

Esimerkki 21 ; 6-0-demetyyli-6-0- (t-butoksikarbonyyli) galantamii- :(‘·· nihydrokloridi . ; : Kylmään liuokseen, jossa oli 6-O-demetyyligalant- '* 25 amiinia (1,5 g) 60 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin L 4-dimetyyliaminopyridiiniä (0,7 g) sekä liuos, jossa oli . di-t-butyylidikarbonaattia (1,3 ml) 10 ml:ssa dikloori- 1 t metaania. Kun seosta oli sekoitettu neljä tuntia huoneen-, lämpötilassa, se eluoitiin silikageelipylväällä 3-%:isella

! * * I I

30 metanoli/dikloorimetaani-seoksella HPLC-.n kautta. Halutut » i * ·' fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin valkoiseksi kiinto- aineksi, 1,9 g, sp. 147 - 149 °C. Tämä kiintoaine liuotet-tiin metanoliin ja liuos tehtiin happamaksi pH-arvoon 1 kloorivedyn eetteriliuoksella ja liuos laimennettiin sit-35 ten eetterillä. Syntynyt valkoinen saostuma otettiin tai- 29 1 08722 teen ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,3 g ainetta, sp. 237 °C (hajoaa).

Analyysi C21H27N05 .HCl: lie

laskettu: 61,53 % C 6,88 % H 3,42 % N

5 saatu: 61,62 % C 6,49 % H 3,36 % N

Esimerkki 22 6-0-demetyyli-6-0-(n-heptyylikarbonyyli)galant-amiinihydrokloridi

Seokseen, jossa oli 0,80 g (2,93 mmol) 6-0-demetyy-10 ligalantamiinia ja 0,82 g (5,92 mmol) jauhettua kaliumkarbonaattia, lisättiin 13,5 ml kuivaa THF:ää. Suspensio jäähdytettiin 0 °C:seen, minkä jälkeen siihen lisättiin 1,10 ml (3,70 mmol) oktaanihappoanhydridia. Reaktioseosta sekoitettiin 30 minuuttia 0 °C:ssa ja kolme tuntia huo-15 neenlämpötilassa, minkä jälkeen suspensio suodatettiin flashkromatografiapylvääseen, joka oli pakattu silikagee-lillä ja eluoitiin 3-%:isella metanoli/kloroformi-seoksel-la ja eluoitiin samalla liuotinsysteemillä sekä 5-%:isella kuivalla metanoli/kloroformi-seoksella. Puhtaat tuotetta 20 sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin 0,88 g (2,20 mmol; 75,3 %) vapaata emästä öljynä.

: Öljy liuotettiin etyylieetteriin ja hydrokloridisuola sao- stui lisättäessä kloorivedyn eetteriliuosta, jolloin saa-V. tiin 0,51 g 6-0-demetyyli-6-0- (n-heptyylikarbonyyli) galan- 25 tamiinihydrokloridia, sp. 156 - 161 °C.

't Analyysi C24H33N04. HCl: lie

laskettu: 66,12 % C 7,86 % H 3,21 % N

saatu: 66,01 % C 7,75 % H 3,07 % N

Esimerkki 23 30 6-0-demetyyli-6-0-(n-butyylikarbonyyli)galantamii- ’,,, · nihydrokloridi .·, ; Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 1,00 g _ (3,66 mmol) 6-O-demetyyligalantamiinia liuotettuna . 10,0 ml:aan kloroformia, lisättiin ruiskulla liuos, jossa 35 oli 0,45 g (3,66 mmol) 4-dimetyyliaminopyridiiniä liuotet- 30 1 08722 i i tuna 6,0 ml:aan kloroformia, sekä ruiskulla liuos, jossa oli 0,69 ml (3,49 mmol) valeriaanahappoanhydridia liuotettuna 4,0 ml:aan kloroformia. Reaktioseosta sekoitettiin 30 minuuttia huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen se kaadettiin 5 flashkromatografiapylvääseen, joka oli pakattu silikagee- lillä ja 3-%:isella metanoli/kloroformi-seoksella ja elu-oitiin samalla liuotinsysteemillä sekä 5-%:isella metanoli/kloroformi-seoksella. Vastaavat fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin keltaiseksi öljyksi. Tämä öljy liuotettiin : 10 dietyylieetteriin ja hydrokloridisuola saostui lisättäessä kloorivedyn eetteriliuosta, jolloin saatiin 0,73 g (1,85 mmol; 51%) 6-0-demetyyli-6-0-(n-butyylikarbonyyli)galant-amiinihydrokloridia, sp. 208 - 210 °C.

Analyysi C21H28N04. HC1: lie

15 laskettu: 64,03 % C 7,16 % H 3,56 % N

saatu: 63,91 % C 7,25 % H 3,48 % N

Esimerkki 24 6-0-demetyyli-6-0- (n-pentyylikarbonyyli) galantamii-nihydrokloridi 20 Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 1,00 g (3,66 mmol) 6-0-demetyyligalantamiinia 10,0 ml:ssa kloroformia, . lisättiin ruiskulla liuos, jossa oli 0,45 g (3,67 mmol) 4-dimetyyliaminopyridiiniä liuotettuna 4,0 ml: aan kloro-V. formia, sekä ruiskulla liuos, jossa oli 0,80 ml (0,74 25 mmol) heksaanihappoanhydridia liuotettuna 6,0 ml:aan klo- roformia. Reaktioseosta sekoitettiin 3,5 tuntia huoneen-'!!' lämpötilassa, minkä jälkeen se kaadettiin flashkromatogra- • t · j * f iapylvääseen, joka oli pakattu silikageelillä ja 3-%:isella metanoli/kloroformi-seoksella ja eluoitiin sa-30 maila liuotinsysteemillä sekä 5-%:isella metanoli/kloro- *,,,· formi - seoksella. Vastaavat fraktiot yhdistettiin ja väke- : voitiin keltaiseksi öljyksi, joka painoi 1,26 g (3,39 mmol; 92 %) . Tämä öljy liuotettiin dietyylieetteriin ja * · hydrokloridisuola saostui lisättäessä kloorivedyn eetteri-·../ 35 liuosta, jolloin saatiin 0,77 g (1,87 mmol; 51 %) 6-0-de- • » 108722 31 metyyli-6-O-(n-pentyylikarbonyyli)galantamiinihydroklori-dia, sp. 212 - 215 °C.

Analyysi C22H29N04 . HC1: lie

laskettu: 64,78 % C 7,41 % H 3,43 % N

5 saatu: 64,66 % C 7,25 % H 3,37 % N

Esimerkki 25 6-0-demetyyli-6-0- (n-heksyylikarbonyyli) galantamii-nihydrokloridi

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 1,00 g (3,66 ! 10 mmol) 6-0-demetyyligalantamiinia 10,0 ml:ssa kloroformia, lisättiin ruiskulla liuos, jossa oli 0,45 g (3,69 mmol) 4-dimetyyliaminopyridiiniä liuotettuna 4,0 ml:aan kloroformia, ja reaktioseosta sekoitettiin 20 minuuttia huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen seokseen lisättiin ruis-15 kulia liuos, jossa oli 0,91 ml (3,47 mmol) n-heptaanihap-poanhydridia liuotettuna 6,0 ml:aan kloroformia. Reaktioseosta sekoitettiin 30 minuuttia huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen se kaadettiin flashkromatografiapylvääseen, joka oli pakattu silikageelillä ja 3-%:isella metanoli/-20 kloroformi-seoksella ja eluoitiin samalla liuotinsystee-millä sekä 5-%:isella metanoli/kloroformi-seoksella. Puh-. ' : taat tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöi- tiin keltaiseksi öljyksi, joka painoi 1,14 g (2,95 mmol; 81 %) . Öljy liuotettiin dietyylieetteriin ja hydrokloridi-25 suola saostui lisättäessä kloorivedyn eetteriliuosta, joi-loin saatiin 0,74 g (1,75 mmol; 48 %) 6-0-demetyyli-6-0- * ‘Γ (n-heksyylikarbonyyli) galantamiinihydrokloridia, sp. 178 - 180 °C.

Analyysi C23H31N04 . HC1: lie

30 laskettu: 65,47 % C 7,64 % H 3,32 % N

saatu: 65,18 % C 7,88 % H 3,18 % N

» i · 32 1 08722 j

Esimerkki 26 6-0-demetyyli-3-0-[2-(metyyli)butan-2-yylioksikar-bonyyli] -6-0- (asetyyli) galantamiinihydrokloridihyd-raatti 5 Kylmään liuokseen, jossa oli 6-0-demetyyli-6-0-(me- tyylikarbonyyli)galantamiinia (esimerkki 5, 2,8 g, 0,009 mol) ja 4-dimetyyliaminopyridiiniä (1,1 g, 0,009 mol) 80 mlrssa dikloorimetaania, lisättiin tipoittain liuos, jossa oli di-t-amyylidikarbonaattia (2,2 ml, 0,009 mol) 10 10 ml:ssa dikloorimetaania. Kun seosta oli sekoitettu 20 tuntia huoneenlämpötilassa, se eluoitiin silikageelipyl-väällä 3-%:isella metanoli/dikloorimetaani-seoksella HPLC:n kautta. Halutut fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin paksuksi, kirkkaaksi öljyksi, 2,7 g (69 %) . Näyte 15 (0,4 g) tästä öljystä liuotettiin metanoliin ja saatettiin pH-arvoon 1 kloorivedyn eetteriliuoksella, minkä jälkeen liuos laimennettiin eetterillä. Syntynyt valkoinen saostuma otettiin talteen ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,3 g (70 %) tuotetta, värittömänä kiintoaineena, sp. 178 20 180 °C (hajoaa).

Analyysi C24H31N06. HC1.0,5 H20:lle

laskettu: 59,56 % C 7,08 % H 2,89 % N

saatu: 59,84 % C 7,01 % H 3,02 % N

,Y: Esimerkki 27 (ei kaavan (II) mukainen yhdiste) 25 6-0-demetyyli-3-0-[2-(metyyli)butan-2-yylioksikar- ,bonyyli] galantamiini

Liuokseen, jossa oli 6-O-demetyyli-3-O-[2-(metyy-‘ li)butan-2-yylioksikarbonyyli]-6-0-(asetyyli)galantamiinia (esimerkki 26, 2,0 g, 0,0047 mol) 25 ml:ssa metanolia, 30 lisättiin 5 ml natriumvetykarbonaatin kyllästettyä vesi- • · · ,,,· liuosta.

: Kun seosta oli sekoitettu neljä tuntia huoneenläm- pötilassa, se kaadettiin 100 ml: aan vettä, sitä sekoitet-• tiin viisi minuuttia ja se uutettiin sitten dikloorimetaa- 35 nilla (3 x 100 ml). Dikloorimetaaniliuos pestiin vedellä,

• I

33 108722 ! kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla.

Kun liuos oli suodatettu, suodos laitettiin silika-geelipylvääseen ja eluoitiin 5-%:isella metanoli/dikloori-5 metaani-seoksella HPLC:n kautta. Halutut fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin valkea kiintoaine, joka trituroitiin lämpimällä eetterillä, jolloin saatiin tuote värittömänä kiintoaineena, 0,4 g (22 %) , sp. 175 °C (hajoaa).

10 Analyysi C22H29N05:

laskettu: 68,19 % C 7,54 % H 3,62 % N

saatu: 67,99 % C 7,50 % H 3,52 % N

Esimerkki 28 (ei kaavan (II) mukainen yhdiste) 3-0-[2-(metyyli)butan-2-yylioksikarbonyyli]galant-| 15 amiinihydraattihydrokloridi

Kylmään liuokseen, jossa oli galantamiinia (3,0 g, 0,01 mol) ja 4-dimetyyliaminopyridiiniä (1,2 g, 0,01 mol) 80 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin tipoittain liuos, jossa oli di-t-butyylidikarbonaattia (2,4 ml, 0,01 mol) 20 15 ml:ssa dikloorimetaania.

Kun seosta oli sekoitettu 48 tuntia huoneenlämpöti- i . · : lassa, seos eluoitiin silikageelipylväällä 3-%:isella me- :*·.· tanoli/dikloorimetaani-seoksella HPLC:n kautta. Halutut V; fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin paksuksi, kirkkaak- 25 si öljyksi, 1,1 g (28 %) . Tämä öljy liuotettiin metanoliin ja liuos tehtiin happamaksi pH-arvoon 1 kloorivedyn eet- * teriliuoksella, minkä jälkeen liuos laimennettiin eette- • rillä. Saostuma otettiin talteen ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,70 g (15 %) tuotetta, värittömänä kiintoaineena, 30 sp. 167 °C (hajoaa) .

Analyysi C23H31N05.H20.HCl: lie

/! ; laskettu: 60,58 % C 7,52 % H 3,07 % N

,',,ί saatu: 60,68 % C 7,28 % H 3,48 % N

* * 34 1 08722

Esimerkki 29 6-0-demetyyli-6-0- [ (etoksikarbonyyli) metyyli] ga-lantamiini

Suspensioon, jossa oli 0,70 g (17,45 mmol) natrium-5 hydridiä (60-%:isessa meneraaliöljyssä) 12,5 ml:ssa tetra-hydrofuraania huoneenlämpötilassa, lisättiin 5-10 minuutin aikana liuos, jossa oli 5,00 g (18,29 mmol) 6-0-deme-tyyligalantamiinia 17,5 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia. Seos jäähdytettiin jäähauteessa ja sitä sekoitettiin 20 10 minuuttia 0 °C:ssa, minkä jälkeen siihen lisättiin hitaasti liuos, jossa oli 2,03 ml (18,29 mmol) etyylibromiase-taattia 5 ml:ssa tetrahydrofuraania, ja seosta sekoitettiin tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Syntynyt seos kaadettiin jääveteen ja uutettiin kahdesti kloroformilla.

15 Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, kuivattiin natriumsul-faatilla, suodatettiin ja väkevöitiin ruskeaksi öljyksi. Öljy liuotettiin kloroformiin ja kromatografoitiin käyttäen Waters Prep 500 HPLC-laitetta eluoimalla 2-%:isella metanoli/kloroformi-seoksella sekä 5-%:isella metanoli/ ! 20 kloroformi-seoksella. Puhtaat tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin punaiseksi öljyksi, 6-O-deme-: tyyli-6-O-[(etoksikarbonyyli)metyyli]galantamiiniksi, 2,60 g.

Analyysi C20H25NO5:

25 laskettu: 66,84 % C 7,01 % H 3,90 % N

saatu: 66,56 % C 6,86 % H 3,85 % N

Esimerkki 30 ’·* " 6-0-demetyyli-6-0- [2-(metyyli)butan-2-yylioksikar- bonyyli]galantamiinihydrokloridi ** * 30 Kylmään liuokseen, jossa oli 6-O-demetyyligalanta- miinia (2,0 g, 0,007 mol) ja 4-dimetyyliaminopyridiiniä .·. : (0,85 g, 0,007 mol) 70 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin ii>t; tipoittaan liuos, jossa oli di-tert-amyylidikarbonaattia (0,7 ml, 0,007 mol) 10 mlrssa dikloorimetaania.

• » 35 108722 i i

Kun seosta oli sekoitettu kahdeksan tuntia huoneenlämpötilassa, se laitettiin silikageelipylvääseen ja elu-oitiin 3-%:isella metanoli/kloroformi-seoksella HPLC:n kautta. Halutut fraktiot haihdutettiin vakuumissa valkoi-5 seksi kiintoaineeksi, 2,2 g (85 %), sp. 129 - 130 °C.

Tämä aine liuotettiin eetteriin ja saatettiin pH-arvoon 1 kloorivedyn eetteriliuoksella, jolloin saatiin valkoinen kiintoaine, 1,8 g (63 %), sp. 205 °C (hajoaa). Analyysi C22H29N05. HCl:

10 laskettu: 62,33 % C 7,13 % H 3,34 % N

saatu: 62,49 % C 7,16 % H 3,35 % N

Esimerkki 31 6-0-demetyyli-6-0-(2,6-dimetyylifenyylikarbonyyli)-galantamiinihydrokloridi I 15 Kylmään liuokseen, jossa oli 6-O-demetyyligalanta- miinia (2,0 g, 0,007 mol), trietyyliamiinia (1,0 ml, 0,007 mmol) ja 4-dimetyyliaminopyridiiniä (0,01 g) 70 ml:ssa ! dikloorimetaania, lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 2,6-dimetyylibentsoyylikloridia (1,2 g, 0,007 mol) 20 10 ml:ssa dikloorimetaania.

Kun seosta oli sekoitettu 20 tuntia huoneenlämpöti-: lassa, seos laitettiin silikageelipylvääseen ja eluoitiin : 3-%:isella metanoli/dikloorimetaani-seoksella HPLC:n kaut- j ta. Halutut fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin vakuu- 25 missä valkoiseksi kiintoaineeksi, 2,7 g (95 %) , sp. 159 - 161 °c.

Ml· .·;·, Näyte (1,5 g) tästä aineesta liuotettiin etyyli asetaattiin ja saatettiin pH-arvoon 1 kloorivedyn eetteri-liuoksella, jolloin saatiin valkoinen kiintoaine, 1,1 g 30 (81 %), sp. 207 °C (hajoaa).

Analyysi C25H27N04. HCl:

laskettu: 67,94 % C 6,39 % H 3,17 % N

saatu: 67,58 % C 6,63 % H 3,11 % N

i 36 1 08722

Esimerkki 32 6-0-demetyyli-6-0-(2-metyylifenyylikarbonyyli)ga-lantamiinihydrokloridi

Kylmään liuokseen, jossa oli 6-O-demetyyligalanta-5 miinia (2,0 g, 0,007 mol), trietyyliamiinia (1,0 ml, 0,007 mmol) ja 4-dimetyyliaminopyridiiniä (0,01 g, 0,0001 mol) 70 ml.-ssa dikloorimetaania, lisättiin tipoittain liuos, jossa oli o-toluoyylikloridia (0,9 ml; 0,007 mol) 10 ml:ssa dikloorimetaania.

10 Kun seosta oli sekoitettu kolme tuntia huoneenläm pötilassa, seos laitettiin silikageelipylvääseen ja elu-oitiin 3-%:isella metanoli/dikloorimetaani-seoksella HPLC:n kautta. Halutut fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin valkoiseksi kiintoaineeksi, 1,7 g (63 %) , sp. 148 -15 150 °C.

Kiintoaineen etyyliasetaattiliuos saatettiin pH-ar-voon 1 kloorivedyn eetteriliuoksella ja syntynyt valkoinen saostuma otettiin talteen ja kuivattiin, jolloin saatiin ! 1,2 g (40 %) tuotetta, sp. 255 °C (hajoaa).

2 0 Analyysi C24H25N04. HC1:

laskettu: 67,36 % C 6,12 % H 3,27 % N

saatu: 67,62 % C 6,49 % H 3,09 % N

: Esimerkki 33 6-0-demetyyli-6-0- (2,2-dimetyylipropyylikarbonyy- .:. 25 li) galantamiinihydrokloridi

Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 1,00 g (3,66 ’).! mmol) 6-O-demetyyligalantamiinia 10,0 ml: ssa kloroformia, ♦ » » lisättiin ruiskulla 0,55 ml (3,67 mmol) 1,8-diatsabisyklo-[5.4.0]undek-7-eenia. Seosta sekoitettiin jäähauteessa 30 10-15 minuuttia, minkä jälkeen siihen lisättiin 0,55 ml (3,99 mmol) t-butyylietikkahappoa ruiskulla. Täydellisen ;\j lisäyksen jälkeen, suspensio sai lämmetä huoneenlämpöti- laan ja sitä sekoitettiin 30 minuuttia tässä lämpötilassa, ja kaadettiin 50 ml:aan kylmää kyllästettyä natriumvety-35 karbonaattiliuosta ja uutettiin kloroformilla. Vesikerrok- 37 1 08722 seen lisättiin natriumkloridia ja se uutettiin kahdesti kloroformilla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin keltaiseksi öljyksi. Öljy liuotettiin kloroformiin, suodatettiin 5 flashkromatografiapylvääseen, joka oli pakattu silikagee- lillä ja 3-%:isella metanoli/kloroformi-seoksella ja elu-oitiin samalla liuotinsysteemillä sekä 5-%:isella metanoli/kloroformi-seoksella. Vastaavat fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin 0,61 g (1,64 mmol; 45 %) 10 valkoista kiintoainetta. Kiintoaine liuotettiin dietyyli-eetteriin ja hydrokloridisuola saostui lisättäessä kloori-vedyn eetteriliuosta, jolloin saatiin 6-0-demetyyli-6-0-(2,2-dimetyylipropyylikarbonyyli)galantamiinihydrokloridi, sp. 234 - 236 °C (hajoaa).

15 Analyysi C22H29N04 . HC1: lie

laskettu: 64,78 % C 7,41 % H 3,43 % N

saatu: 64,60 % C 7,65 % H 3,39 % N

Esimerkki 34 6-0-demetyyli-6-0- [ [ (2-metyyli)pentan-2-yyli] karbo-2 0 nyyli)galantamiinihydrokloridi

Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 0,48 g (3,67 » · . ‘ : mmol) 2,2-dimetyylivaleriaanahappoa 2,5 ml:ssa klorofor- mia, lisättiin 0,75 g (3,66 mmol) 1,3-disykloheksyylikar-bodi-imidia liuotettuna 0,7 ml:aan kloroformia sekä 1,00 g 25 (3,66 mmol) 6-O-demetyyligalantamiinia 2,0 ml:ssa kloro- formia ja 0,45 g (3,67 mmol) 4-dimetyyliaminopyridiiniä 0,2 ml:ssa kloroformia. Seosta sekoitettiin kuusi tuntia huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen se suodatettiin flash-kromatografiapylvääseen, joka oli pakattu silikageelillä t ' * 30 ja 3-%:isella metanoli/kloroformi-seoksella ja eluoitiin samalla liuotinsysteemillä sekä 5-%:isella metanoli/kloro-: formi-seoksella. Vastaavat fraktiot yhdistettiin ja väke- • I » itii; voitiin, jolloin saatiin 0,68 g (1,78 mmol; 49 %) keltais- . ta öljyä. Tämä öljy liuotettiin dietyylieetteriin ja hyd- 35 rokloridisuola saostui lisättäessä kloorivedyn eetteriliu- 38 1 0 8 7 2 2 osta, jolloin saatiin 6-0-demetyyli-6-0-[[(2-metyyli)pen-tan-2-yyli]karbonyyli)galantamiinihydrokloridi, sp. 254 -256 °C (hajoaa).

Analyysi C23H31N04. HCl: lie

5 laskettu: 65,47 % C 7,64 % H 3,32 % N

I saatu: 65,60 % C 7,61 % H 3,32 % N

Esimerkki 35 6-0-demetyyli-6-0-[2-(metyyli)propyylikarbonyyli]-galantamiinihydrokloridi 10 Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 0,80 g (2,91 mmol) 6-0-demetyyligalantamiinia 8 ml:ssa kloroformia, lisättiin ruiskulla 0,44 ml (2,94 mmol) 1,8-diatsabisyklo[5-.4.0]undek-7-eenia. Seosta jäähdytettiin jäähauteessa 10 minuuttia, minkä jälkeen siihen lisättiin 0,38 ml (3,12 15 mmol) isovaleryylikloridia ruiskulla. Reaktioseos lämmitettiin huoneenlämpötilaan, sitä sekoitettiin kaksi tuntia tässä lämpötilassa, ja se kaadettiin kylmään kyllästettyyn natriumvetykarbonaattiliuokseen ja uutettiin kloroformilla. Vesifaasi käsiteltiin natriumkloridilla ja uutettiin 20 kahdesti kloroformilla. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin » · j ; '· keltaiseksi öljyksi. Öljy liuotettiin kloroformiin, pipe- i : toitiin flashkromatografiapylvääseen, joka oli pakattu silikageelillä ja 3-% : isella metanoli/kloroformi-seoksella 25 ja eluoitiin samalla liuotinsysteemillä sekä 5-%: isella • · · · metanoli/kloroformi-seoksella. Vastaavat fraktiot yhdis- » tettiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin 0,76 g (2,13 mmol; t I · 73 %) ainetta öljynä. Öljy liuotettiin dietyylieetteriin ja kloroformiin ja hydrokloridisuola saostui lisättäessä 30 kloorivedyn eetteriliuosta, jolloin saatiin 6-O-demetyyli-6-0- [2- (metyyli) propyylikarbonyyli] galantamiinihydroklori-di, sp. 209 - 211 °c.

Analyysi C21H27N04 .HCl: lie • ·

laskettu: 64,03 % C 7,16 % H 3,56 % N

35 saatu: 63,79 % C 7,04 % H 3,45 % N

i 39 1 08722 i Esimerkki 36 6-0-demetyyli-6-0-(n-nonyylikarbonyyli)galantamii-nihydrokloridi

Sekoitettuun seokseen, jossa oli 1,99 g (7,29 mmol) 5 6-O-demetyyligalantamiinia 5,0 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin 1,62 g (13,23 mmol) 4-dimetyyliaminopyridiiniä liuotettuna 1 ml:aan dikloorimetaania. Seos jäähdytettiin 0 °C:seen, minkä jälkeen siihen lisättiin 3,13 g (9,50 mmol) dekaanihappoanhydridia liuotettuna 0,5 ml:aan di-10 kloorimetaania. Syntynyttä seosta sekoitettiin 1,5 tuntia huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen se jäähdytettiin jää-hauteessa 1,5 tuntia, lämmitettiin huoneenlämpötilan ja suodatettiin flashkromatografiapylvääseen, joka oli pakattu silikageelillä ja 3-%:isella metanoli/kloroformi-seok-15 sella ja eluoitiin samalla liuotinsysteemillä sekä 5-%:-isella metanoli/kloroformi-seoksella. Vastavat fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin tuotteen ja hiukan korkeammalla eluoivan epäpuhtauden seos öljynä. Öljy kromatografoitiin silikageelillä eluoimalla 3-%:-20 isella metanoli/kloroformi-seoksella. Haluttua tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin, jolloin » · l saatiin hiukan epäpuhdas öljy, joka puhdistettiin käyttäen

Waters Prep 500 HPLC-laitetta eluoimalla 2-%: isella meta-; noli/klorof ormi-seoksella. Puhtaat tuotetta sisältävät 25 fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin 1,78 g (4,16 mmol; 57 %) öljyä. Saostamalla hydrokloridisuola käyttäen kloorivedyn eetteriliuosta saatiin 6-O-demetyyli- * * * * 6-0-(n-nonyylikarbonyyli)galantamiinihydrokloridi, sp. 162 - 164 °C.

' 3 0 Analyysi C26H37N04. HC1: lie

laskettu: 67,30 % C 8,25 % H 3,02 % N

] saatu: 67,28 % C 8,18 % H 2,84 % N

i 40 1 08722

Esimerkki 37 j 6-0-demetyyli-6-0-(n-oktyylioksikarbonyyli)galanta-miinihydrokloridi

Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 1,0 g (3,66 5 mmol) 6-O-demetyyligalantamiinia 10 ml:ssa kloroformia, jäähauteessa, lisättiin 0,49 ml (0,55 g, 3,65 mmol) 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eenia (DBU). Liuokseen lisättiin ruiskulla 0,72 ml n-oktyyliklooriformiaattia. Seosta sekoitettiin jäähauteessa 4,5 tuntia, se kaadettiin kyl-10 mään kyllästettyyn natriumvetykarbonaattiliuokseen, uutettiin eetterillä ja vesifaasi käsiteltiin natriumkloridilla ja uutettiin kahdesti eetterillä. Yhdistetyt eetteriuut-teet kuivattiin (Na2S04) , suodatettiin ja väkevöitiin öljyksi, joka puhdistettiin flashkromatografiällä silikagee-I 15 Iillä eluoimalla kloroformilla sekä 3-%:isella metanoli/ kloroformi-seoksella. Puhtaat tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin öljyksi (0,44 g, 0,102 mmol, 27 %), joka liuotettiin eetteriin ja hydrokloridisuola saostui lisättäessä kloorivedyn eetteriliuosta. Valkoinen 20 kiintoaine kuivattiin 80 °C:ssa vakuumissa, jolloin saatiin 0,27 g 6-0-demetyyli-6-0-(n-oktyylioksikarbonyyli)-; galantamiinihydrokloridia, sp. 171 - 174 °C.

Analyysi C25H35N05.HC1: • ·

laskettu: 64,43 % C 7,79 % H 3,01 % N

25 saatu: 64,12 % C 7,86 % H 3,03 % N

Esimerkki 38 1) 6-0-demetyyli-3-0-(t-butoksikarbonyyli)-6-0-(t-bu- tyylikarbonyyli)galantamiinihydrokloridi

Kylmään liuokseen, jossa oli 6-0-demetyyli-6-0-‘ ’ 30 (t-butyylikarbonyyli)galantamiinia (2,2 g, 0,0062 mol) 75 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin 4-dimetyyliaminopy-,*, : ridiiniä (0,85 g, 0,007 mol) sekä liuos, jossa oli di-t- butyylikarbonaattia (1,5 ml, 0,0062 mol) 10 ml:ssa dikloorimetaania.

t 41 1 08722

Kun seosta oli sekoitettu 40 tuntia huoneenlämpötilassa, se laitettiin silikageelipylvääseen ja eluoitiin 3-%:isella metanoli/dikloorimetaani-seoksella HPLC:n kautta. Halutut fraktiot haihdutettiin paksuksi, keltaiseksi 5 öljyksi, 1,7 g (60 %), joka liuotettiin metanoliin, tehtiin happamaksi pH-arvoon 1 kloorivedyn eetteriliuoksella ja uutettiin eetterillä. Syntynyt valkoinen saostuma otettiin talteen ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,1 g tuotetta, sp. 194 °C (hajoaa).

10 Analyysi C26H35N06. HC1: lie

laskettu: 63,21 % C 7,35 % H 2,84 % N

saatu: 63,47 % C 7,42 % H 2,83 % N

Esimerkki 39 6-0-demetyyli-6-0-(4-trifluorimetyylifenyylikarbo-15 nyyli)galantamiini

Kylmään liuokseen, jossa oli 6-O-demetyyligalanta-miinia (1,7 g, 0,0062 mol) 60 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin trietyyliamiinia (0,9 ml, 0,0062 mmol) ja 4-dime-tyyliaminopyridiiniä (0,1 g, 0,001 mol) sekä liuos, jossa 20 oli 4-trifluorimetyylibentsoyylikloridia (0,9 ml, 0,0062 mol) 10 ml:ssa dikloorimetaania.

; ',·* Kun seosta oli sekoitettu 20 tuntia huoneenlämpöti- : lassa, se laitettiin silikageelipylvääseen ja eluoitiin 3-%:isella metanoli/dikloorimetaani-seoksella HPLC:n kaut- • 4 25 ta. Halutut fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin, joi- » * · · loin saatiin tuote valkoisena kiintoaineena, 2,6 g (90 %) , sp. 148 - 150 °C.

* · ·

Analyysi C-24H22F3NO4:

laskettu: 64,71 % C 4,98 % H 3,15 % N

I 1 2 3 4 5 6

saatu: 64,45 % C 4,99 % H 3,02 % N

2 * * *

Esimerkki 40 3 : 6-0-demetyyli-6-0- (2-metyylibutan-2-yylikarbonyy- 4 ,li) galantamiinihydrokloridi 5 • Sekoitettuun liukseen, jossa oli 0,46 ml (3,68 6 mmol) 2,2 -dimetyylivoihappoa 3,7 ml: ssa kuivaa klorofor- 42 1 08722 mia, lisättiin 1,01 g (3,70 mmol) 6-O-demetyyligalantamii-nia sekä 0,76 g (3,67 mmol) 1,3-disykloheksyylikarbodi-im-idia ja 0,45 g (3,68 mmol) 4-dimetyyliaminopyridiiniä. Reaktioseosta sekoitettiin 23 tuntia huoneenlämpötilassa, 5 minkä jälkeen se suodatettiin flashkromatografiapylvää-seen, joka oli pakattu silikageelillä ja 3-%:isella meta-noli/kloroformi-seoksella ja eluoitiin samalla liuotinsys-teemillä sekä 5-%:isella metanoli/kloroformi-seoksella. Halutut fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin, jolloin saa-10 tiin 1,07 g kellertävänvalkeata kiintoainetta. Kiintoaine liuotettiin eetteriin ja hydrokloridisuola saostui lisättäessä kloorivedyn eetteriliuosta, jolloin kuivauksen jälkeen saatiin aine, jolla oli sp. 235 - 238 °C (hajoaa). Analyysi C22H29N04. HCl: lie

15 laskettu: 64,78 % C 7,41 % H 3,43 % N

saatu: 64,63 % C 7,70 % H 3,54 % N

Esimerkki 41 6-0-demetyyli-6-0-(2-hydroksietyyli)galantamiini-hemihydraattihydrokloridi 20 Liuokseen, jossa oli 4,6 ml (4,6 mmol) litiumalu- miinihydridiä (1 M liuos tetrahydrofuraanissa), lisättiin » » ; ',· 0 °C:ssa ruiskulla liuos, jossa oli 1,1 g (3,07 mmol) * · ·'.'·( 6-0-demetyyli-6-0- (etoksikarbonyylimetyyli) galantamiinia . 10,0 ml:ssa tetrahydrofuraania. Liuosta sekoitettiin * * · 25 tunnin ajan huoneenlämpötilassa, se jäähdytettiin taas 0 °C:seen 10 minuutin ajaksi, siihen lisättiin kahdesti t 1,0 ml tislattua vettä sekä 1,0 ml 15-%:ista natrium- • » i hydroksidiliuosta. Lopetettu reaktioseos uutettiin kolmesti kloroformilla. Orgaaniset kerrokset yhdistettiin, kui- f I t i | ’ * 30 vattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin * i valkoiseksi kiintoaineeksi. Kiintoaine liuotettiin kloro- i‘\* formiin, suodatettiin flashkromatografiapylvääseen, joka » · ;.·! oli pakattu silikageelillä ja 5-%:isella metanoli/kloro formi-seoksella ja eluoitiin samalla liuotinsysteemillä. 35 Vastaavat fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin valkoiseksi 43 1 08722 kiintoaineeksi (0,67 g). Kiintoaine liuotettiin dietyyli-eetteriin ja hydrokloridisuola saostui lisättäessä kloori-vedyn eetteriliuosta, jolloin saatiin 0,44 g tuotetta, sp. 210 - 212 °C (hajoaa).

5 Analyysi C18H23N04. HCl: lie

laskettu: 59,58 % C 6,94 % H 3,86 % N

saatu: 59,13 % C 6,81 % H 3,81 % N

On ymmärrettävä että tämä selitys ja nämä esimerkit on esitetty ainoastaan kuvaavina eivätkä rajoittavina ja 10 että erilaisia muunnelmia ja muutoksia voidaan tehdä poikkeamatta esillä olevan keksinnön hengestä ja suojapiiristä siten kuin se on määritelty oheisteteuissa patenttivaatimuksissa .

• · • · • ♦ « • · • 1 * · 1 « · ♦ · • · · · • · ·

t · I

» · · · * ·

Claims (5)

44 1 08722

1. Menetelmä kaavan (II) mukaisten, terapeuttisesti käyttökelpoisten 4a,5,9,10,11,12-heksahydro-11-metyyli-5 6H-bentsofuro [3a,3,2-ef] [2]bentsatsepiini-3,6-diolin al- kyylikarbonyyli- ja alkoksikarbonyylijohdannaisten tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, 10 2 OR2 χζρ· „

15 M\~^ CHg jossa R1 on vety, (C^^-C^) alkyylikarbonyyli tai (C1-C12)-20 alkoksikarbonyyli, R2 on (C^-C^) alkyylikarbonyyli, (C1-C12) alkoksikar- ; ·* bonyyli, {C1-Ci) alkoksikarbonyyli (C^-Cg) alkyyli, hydroksi- (C^-C·,^) alkyyli , tai O " 25 il :¾ CT • ... 30 jossa R4 ja R5 ovat kukin itsenäisesti vety, (Cj-CJ alkyyli tai trifluorimetyyli, ja R3 on vety tai bromi, ·:·: tunnettu siitä, että (a) O-demetyloidaan kaavan (III) mukainen galanta- 35 miini, 108722 CH,0 Χ/Ο^,ΟΗ kX^Lj'h CH3 jolloin saadaan kaavan (IV) mukainen yhdiste 10 OH fVry“ (iv) ΛΓ \ CH3 (b) haluttaessa kaavan (IV) mukainen yhdiste bro-20 mataan, jolloin saadaan kaavan (IVa) mukainen yhdiste, \ OH V:; sr^l^o>^vOH » UJ—JLJ"'h N—^ CH3 • ... 30 (c) kaavan (IV) tai (IVa) mukaisen yhdisteen anne- ·;·’ taan haluttaessa reagoida noin mooliekvivalentin kanssa : sopivaa karboksyylihappoanhydridiä, jolloin saadaan kaavan *:**: (II) mukainen yhdiste, jossa R1 on vety, R2 on (Cx-C12) alkyylikarbonyyli *;·*’ 35 » · 46 1 08722 ££ R3 on vety, ja R4 ja R5 merkitsevät samaa kuin edellä, (d) kaavan (IV) mukaisen yhdisteen annetan halutit) taessa reagoida noin mooliekvivalentin kanssa sopivaa karboksyylihappokloridia, jolloin saadaan kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa R2 on & tai (C1-C12) alkyylikarbonyyli,

20 R3 on vety ja R4 ja R5 ovat samoja kuin edellä, (e) kaavan (IV) mukaisen yhdisteen annetaan halut- : .* taessa reagoida noin mooliekvivalentin kanssa sopivaa (i) kloroformiaattia tai . : : (ii) karbonaattia, ··* 25 jolloin saadaan kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa R1 on vety, R2 on (C1-C12) alkoksikarbonyyli ja R3 on vety, (f) kaavan (IV) mukaisen yhdisteen annetaan haluttaessa reagoida sopivan halogeenialkyyliesterin kanssa, jolloin saadaan kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa R1 on 30 vety ja R2 on (C^-Cg) alkoksikarbonyyli (C^-Cg) alkyyli ja R3 ···’ on vety, (g) haluttaessa pelkistetään kaavan (II) mukainen • ;.-j yhdiste, jossa R1 on vety, R2 on (C^-Cg) alkoksikarbon yyli (C1-C6) alkyyli ja R3 on vety, jolloin saadaan kaavan 35 (II) mukainen yhdiste, jossa R1 on vety, R2 on hydroksi-'· ·’ (Cx-C10 ) alkyyli ja R3 on vety, 108722 i (h) kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa R1 on ve ty, R2 on (C1-C12) alkyylikarbonyyli ja R3 on vety, saatetaan haluttaessa reagoimaan sopivan karboksyylihappoanhydridin kanssa, jolloin saadaan kaavan (II) mukainen yhdiste, jos-5 sa R1 on (C^-C^) alkyylikarbonyyli, R2 on alkyyli karbonyyli ja R3 on vety, (i) kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa R1 on vety, R2 on (C1-C12) alkyylikarbonyyli ja R3 on vety, saatetaan haluttaessa reagoimaan sopivan karbonaatin kanssa, jolloin io saadaan kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa R1 on (Ci-Ci2) alkoksikarbonyyli, R2 on (C^-C^)alkyylikarbonyyli ja R3 on vety, (j) kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa R1 on vety, R2 on (C^-C^)alkoksikarbonyyli ja R3 on vety, saatetaan 15 haluttaessa reagoimaan sopivan kloroformiaatin kanssa, jolloin saadaan kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa R1 ja R2 ovat (C1-C12) alkoksikarbonyyliryhmiä ja R3 on vety, (k) haluttaessa hydrolysoidaan selektiivisesti kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa R1 ja R2 ovat 20 (C^-C^)alkyylikarbonyyliryhmiä ja R3 on vety, jolloin saa daan kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa R1 on : (C1-C12) alkyylikarbonyyli, R2 on vety ja R3 on vety, ja (l) haluttaessa kaavan (IV) mukainen yhdiste saa- • « . : tetaan reagoimaan sopivan karboksyylihapon kanssa, jolloin ··· 25 saadaan kaavan (II) mukainen yhdiste, jossa R1 on vety, R2 • j. on (Cj^-C^) alkyylikarbonyyli ja R3 on vety. M t t

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, » » · I tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jolla on kaava (II), jossa

30 R1 on vety, (C^g) -alkyylikarbonyyli tai (Cj.g) -alkoksikarbo-·;*' nyyli; R2 on (Ci.10)-alkyylikarbonyyli tai fenyylikarbonyyli; ja ·:·*· R3 on vety tai bromi.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 35 tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jolla on '· ' kaava (II) , jossa j 48 1 08722 R1 on vety, metyylikarbonyyli, etyylikarbonyyli, isopropyy-likarbonyyli, t-butyylikarbonyyli tai n-heptyylikarbonyyli; R2 on metyylikarbonyyli, etyylikarbonyyli, isopro-pyylikarbonyyli, t-butyylikarbonyyli, n-heptyylikarbonyyli, 5 fenyylikarbonyyli, trifluorimetyylifenyylikarbonyyli, me-tyylifenyylikarbonyyli tai dimetyylifenyylikarbonyyli; ja R3 on vety tai bromi.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 6-0-demetyyli-6-

10 O-(t-butyylikarbonyyli)galantamiini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, ett valmistetaan 6-0-demetyyli-6-0-(2-propoksikarbonyyli)galantamiini tai sen farmaseuttisesti 15 hyväksyttävä happoadditiosuola. j i ] * · » * * j i » » . t t i ! 49 1 08722