TW289754B - - Google Patents

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TW289754B TW083109527A TW83109527A TW289754B TW 289754 B TW289754 B TW 289754B TW 083109527 A TW083109527 A TW 083109527A TW 83109527 A TW83109527 A TW 83109527A TW 289754 B TW289754 B TW 289754B
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    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Description

OK1 S88754 A7 _ B7 五、發明説明（1 ) 本發明係有關下式之化合物 (I) 式中 R 1爲氫、（C1-C12)烷狡基、（Ci-Ci2)烷氧狡基、芳 基(Cl-Cl2)烷胺鞔基、單（Cl-Cl8)烷胺获基或二 (Ci-C8)烷胺锬基； R 2爲（Cl-Cl2)烷狡氧基、芳基（C1-C4)垸默氧基、 .(Cl-Cl2)垸氧篏氧基、芳基篏氧基、裡基、（Cl-C6) 烷氧获基(Ci-C6)烷氧基或裡基（CrCic)烷氧基； R s爲氩、由基或（C1-C4)垸基；及製祭上可接受之酸加 成藶；:惟當R 2爲钱基時，R1和R，不可同時爲氫。 彼等甩於減輊特點爲膽缺能功能降低乏各種粑憶官能障礙. 例如阿氏療呆症。 • - * · * - * · » .. 本發胡也:锋供用於減輊特點爲舞能玢能‘低冬各^記憶 官無障礙乏妓藥組成鈿，其含有足以影響糖鹼能功能之量 • . . . . * . .... · . ♦ · · 的本發明化合坤友製第上可無受之我髖。 _ ·: ... · 除非另行陳述或楫出，下面之東義應用於整個説明文和 撻附之♦利申請。； * ' · 1 . .... "烷基"一詞意指具有所述碳原子數之直鏈或分太鏈烷基 * - · · 真責例包括，·惟不限於甲基、匕盖、正芮基、·異丙基、 正丁奉、異丁基、第二丁基、第主丁基及直鏈和分支鏈戊 3 ~ 本紙張Α度適用中國國冢標準（ C.NS ) Α4規格（210X297公釐） n l^i ^^1 ί ^^1 i^i 9 (請先Μ讀背面之注$項再填寫本頁) •經齐部中央樣隼局負工消費合作社印^ V Ν)-.-.- V ---訂------. I.1-----..--JH-—-------- A7 B7
2897H 五、發明説明（2 ) 基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一基、十二基與 十五基。 由基"一詞意指氦、氟、溪和破。 ”芳基"一詞意指具有0、1、2或3個取代基之苯基，其 中取代基各自搞立地選自包含（Ci-C6)烷基、（CrC6)烷氧 基、（Ci-Ce)烷黢基、由基或三氟甲基之基群。 本發明之一具髏實例爲下式（II)之化合物
(請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) (II) 式中 R 1爲氬、（Cl-Cl2)垸默基、（d-Cl2)烷氧默基、芳基 (CrCu)烷胺狡基、單（CkCw)烷胺_基或二 (Ci-C8)烷胺默基； R *爲（(：1-(：12)被緩氧基.、芳基(d-C4)燒默氧基、： . · · . · :V : (CitPi2)烷氧珐氣基、芳基铁氧棊、钱基 垸表欲矣(Ci-e'6)燒氧基或揮‘(q-ck))燒氧基；.’ * . ... . · · · 經濟部中央橾率局貝'工消費合：^杜印製 R ’爲氳> _基或(CrC4)i^基；及装禁上可接受之酸加 成盥；惟當IM為釋基時,R 1和R f不可同時爲氫。 較植具體會例爲式ΪΪ.化合物令R V▲氩、（Ci-Ci2)燒破 基或(Ci-Cu)烷氧援基;R *爲(CrC12)烷睽氧基、年获 氧基、.(CrCu)垸氧默氧基、（Cl-Ce>垸氧疚基(CrW燒 氧基或經基(CrCe)燒氧基；R，爲氫或♦奈者' ·
A7 B7 289754 五、發明説明（3 ) 更佳爲，R1爲氫，（Ci-C8)烷获基或（Ci-Ce)烷氧緩基 ;R *爲（Ci-Cio)垸较氧基或苯较氧基；及R >爲氫或溴 者。 最佳爲，R1爲氫、甲较基、乙获基、異丙获基、第三 丁狡基或正庚狡基；R*爲甲狡氧基、乙狡氧基、異丙狡 氡基、第三T黢氧基、正庚篏氧基或苯默氧基；及R，爲 氫或溪者。 此具體實例之另一型化合物爲式II化舍物中R 1爲氫、 (C1-C12)烷鞔基或（Ci-Ci2)烷氧羰基；R *爲（Ci-Ci2)烷 氧羰氧基；及R 5爲氫或溴者。 更佳爲，R 1爲氩、（Ci-Ci<j)烷瘦基或（Ci-C6)烷氧获基 ;R *爲（Ci-C6)烷氧瘐氧基；及R，爲氫或溴者。 最佳爲，R 1爲氫、甲鞔基或第三丁氧默基；R *爲甲氧 较氧基、乙氧获氧基丰第三丁氧狡氧基:；及R s爲氫者。 • . · · ；' ·' . 、此其鳢實例之又-銓化合物爲式I I化合物中R'為氳' (Ci-Ci2)烷羰基或（Ci-Ci2)烷氧被基；R *爲（G-C6)烷氧 棟墓⑹，)燒氧棊:或择基(CnCi。)烷氧基;itR:，爲氩： .或溴者：' . ：.. ·. ： . 如概圈1所杀和其下乏吏Λ細節之巍:述，表發朗化合物 係以適當之雪花胺光學莫構物製備的。： • » .· ' ---------- (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁} 訂 中 央 揉 率 局 負 工· 消 费 合 作 杜 印 % 本纸張尺度適.用中國國家標準.（CNS ) Α4规格（210X297公釐）. A7 B7 五、發明説明（4 ) 概圖1
(V) (VD (請先閱讀背面之注f項再填寫本頁) •裝· 經 中 夬 標 準 局 貝 % 費 合 作 社 式IV之6-去甲基雪花胺中間體，爲已知化合物，係.以新 穎方锋，將式III雷花胺以乙硫醇之鹼廬舉例而言，如, * . 以EtSLi.、EtSNa或EtSK處堙而奴備的。此反應典型地在極 性非質子性溶鈿例如二申基甲_胺(DiiF)或N 甲基〇比吟啶 、，或零子?ίϋ#1例如丁醇來戊醇中於從约至约135 1C,緣隹爲★约9〇t!至约U5t!迨行之。f : 式V tR4爲烷基或芳烷基之化合物保將式〖V或IVa化合 物以二克當量逍當旰於驗例梦4 -二甲胺叫嚏、三$胺或】, 8，重數^環.〔5 ·4 · 0〕十一 -i:烯存在下皮應布餐♦的、·ρ此 反應典型地於子性有機溶痢举例而f，如,氣仿或二 氣甲烷中，溫卑從約0.C至约5〇.C ,較佳爲從約i5.c蛊约一 301C進行之。 ：.. 訂 CNS ) A W( 210X297,^ ) A7 B7 SS97S4 五 、發明説明（ 式v中R4爲烷氧基之化合物係將式IV或IVa化合物輿適 當氣甲酸醋或碳酸醏反應而製備的。此反應典型地於惰性 有機溶劑例如二氣甲烷中，溫度從約〇_C至约50·〇,較佳 爲從约151〇至約30¾進行之。 於爲烷基或芳基之情形下，將式V化合物典型地於 驗例如4-二甲胺（DMAP)或羧酸氣存在下，於鹼例如1,8-重氮雙環〔5.4.0〕十一-7-烯（DBU)存在下與適當羧酸酑 反應。此反應典型地於非質子性溶劑舉例而言，如，氣仿 中，溫度從约0·(〇至约501C,較佳爲從約15¾至約30，C進 行之。 於R5爲烷氧基之情形下，將化合物於胺例如三乙胺存 在下輿適當氣甲酸酯反應；或於胺例如DMAP存在下與適當 碳酸醏反應。此反應典型地於惰性有機溶劑例如二氣甲烷 中，溫摩從约-101C至約501C,較佳爲從約0¾至約30·〇進 .行之+: • · · * . . · · .式:VI化合物岢從式V·化舍物予以製備。於爲垸胺基 胺基之情形將舍有填當存氰释醏與化.合物V之溶 液，.在#.質子性溶劑例如四氳喊喻t,於密封管内，溢度 從的55·0革约851Q反應約24小時至約120小時,:、較隹>^從 .约6(TC至約70¾卷應約60小時至約80小時。替代地，當 NR4 R 6與K 8相同時，此化合扁以式IV化合杨製備之，使 用兩琴耳以上之適當矣氰酸醏，於密封管内，如上所堞。 於X爲Bf之精參下，將式IV化合物以漢,於膝例如華三 T胺存在下處i而得到溪化之化合杨。於約-2〇d约
A7 B7 389754 五、發明説明（ -3〇C，先將溪加到第三丁胺中然後將反應混合液冷卻 到約-70¾至約-78.C，然後加入雪花胺化合物，以6至10 小時的時間，較佳爲8小時，令混合液回升至室溫。此反 應典型地在非極性有機溶剩舉例而言如甲苯中溫度從約 -80¾至室溫，進行約6小時至約10小時，較佳爲約8小 時。 本發明之式I化合物可用於治療特點爲膽鹼能功能降低 之各種記憶官能障礙，例如阿氏癡呆症。本發明化合物由 於毒性較小且比技藝中已知之相關化合物對腦的乙鑲膽鹼 醏冒每更具特異性而極有利。此外，本發明之6-0-去甲基睹 和碳酸埯衍生物可裂解得到6-0-去甲基雪花胺，一已知之 乙链膽驗酯f每抑制劑。 此項用途由於彼等化合物抑制乙璉膽鹼醏f每因而增加腦 中乙琏膽蟓含量之蚝力而一.目了然。 • * · .. 抑制乙醢ill驗墙S每的能力係利野E1丨nan et at., ,Biochem.Pharmacol · 7,88(1961)4光漸法測定的？本發 明十_化合考杷舍物遂蜍驗埯辞抑制砟用之秸 -·果示於表1 .中。·... (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) -裝 it 經濟部t·央橾準局I.工消费合作杜印製 本嫉張尺度適用中國困家抹率（CNS } A4规格（210X297今釐） A7 B7 經濟邾中央標準局員工消費合作杜印製. 五、發明説明（7 ) 表I 乙醣膽狳醏酹抑制試驗 化合物 IC50M CHE 1 6-0-去甲基-6-0(三曱基乙 螓默基）雷花胺廬酸鹽 2.688 6-0-去甲基-6-0-(2-丙氧 较基）雪花胺 1.612 1,2,3,4-四氫-9-〇了嚏胺 0.32 此項用途也可於迴避黑暗試驗中利用此等化合物恢復膽 驗能不足記憶之能力確保之。於此試驗中測試老鼠於24小 時期間記憶不愉快刺激之能力。將老鼠置於含有暗室之房 間内；以強的白熱光將老鼠驅策至暗室中，透過地板上的 • . · ·. ' 金屬板施以電擊。將老氧舞測試裝置中移開，24小時後， , · . ： · . I ' 再測試其記憶當擊之能力。 ♦ · .···.· . · 如泉在老氧最初暴象許測試畚乏敢，埃行芰菪摩（已知 會損着記镱々之抗腺緣威劑).给第，則24小時破，老鼠在 被放入測試考後，很快地就再進入暗室。莨菪胺之效果爲 活性彳匕合物所封ISk, :產生再進入瞭室前之較冬_隔。 测轉結果由考氧被置於測試房和再進X暗室間之間网增 加所類示，以一组老象中it菪胺效力被封阻之百分比示之 。本發明_化合物犮參考化合物迺考黑暗試驗的結果亲 於表JI中。 广. • .. - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)a4規格(210X29·^公·爱) ...................0裝................訂-！… (請先閲讀背面之注意事項再蜞寫本頁) A7 B7 五、發明説明（ 表II 化合物 SDDA 劑量（毫克 /公斤，S.C. 反轉由莨菪胺引起 的記憶不足之動物 數百分比 6-0-去甲基-6-0-(三甲基乙璉基） 雪花胺 0.10 53 6-0-去甲基-6-0-(2-丙氧默基） 雪花胺鹽酸鹽 0.10 33 6-0-去甲基-34-(2-丙氧漩基）-6-0 -(第三丁莰基）雪 花胺鹽酸鹽水合物 0.10 . ·· • ·; 53 ·, 1,2,3,4-芎氫-9- OY «賂 0.31 • ....... 33 • · - · • · -. · · · • ·.·.·· (詩先閏讀背面之注##-項再成寫本頁) 中.... 夹. 揉 率 总 貝 消 f. 合 作 社 印 裂 有效量乏本發明作合物可叙各種方法對病人給殡，例如 ，呈膠嚢或破劑供口服、呈無菌溶涑或蟪沣液供砵經勝给 藥、和於一些情形下呈無菌溶液型供靜眯内給穣 <；自由岭 型乏最後差物，其本身具故力，爲了穩定、方便结晶、^ 加溶解度等目的，可呈其製藥上可接受之酸加成里型來調 配和給藥。. .··... ； · · ..... 用▲製備本#明製轎上可接全酸加成盥乏酸包括無機鹼 _ . , · , · -10 -.本紙iMJt適用中《國家橾準（CNS)八4规格（2丨〇><297公釐） 五、發明説明（9 ) A7 B7 經濟部中央樣準局負工消費合作杜印製 例如籃酸、氩溴酸、破酸、硝酸、_酸和過氣酸，以及有 機酸例如酒石酸、檸樣酸、醋酸、琥珀酸、順丁烯二酸、 反丁烯二酸和草酸。 本發明活性化合物，可舉例而言，與惰性稀释刺或輿可 食用載髏一起、或可包含於明膠膠囊中、或可蜃製成錠劑 ，供口服給禁。爲了口服治療給禁之目的，本發明活性化 合物可併入職形劑而呈旋劑、禁片、膝囊、跳劑、懸浮劑 、糖漿、雙層扁片、口香糖等使用之。這些製劑應含有至 少0.5%之活性化合物，惟視特定型而可不同，可方便地 介於單位重量的5%至約70%之間。於此等组成物中活性 化合物之量需使能得到適當劑量。根據本發明之較佳组成 物和製劑係製備得使口服劑量單位型含有1.0-200毫克間 之活性化合物。 錠劑、丸劑、膠囊、禁片等也可舍有下列成分：黏舍 劑例晶織維素、黄煮膠或明膝；贼形劑例如取粉或乳 轔、崩#劑$丨如海藻酸,、Pr丨moge 1、主奉液粉等；满滑劑 例如碌_酸_或S. f e r 〇 t e X ;滑移巧·例令膠態二象化矽;及 可和入甜1味射例如莱糖或廉精或調味#1例如薄荷、、柳酸甲 醏或树橘謫味鈿。當劑量單丧型爲膠囊時除了上迷物質 _ . - · ·.·,·. · ·.. 外，可爹有液《栽髏例如脂涛。.亭他劑量單铎型可含有修 飾谢量單隹物理型式之其他多種.物甘，例如，丨包衣杳I。囪 此，錠#1或丸劑可以糖、蟲膝或其他腸衣包衣劑来包衣。 • . . · ί . 糖笨中，除了活性化合物外，可含有蔗糖作爲辨味劑及含 有一些防廇劑、色素、著色齊〗和香料。用於製備各種組成 * .'' ' -11 -. (請先《讀背面之注f項再填寫本頁)
X .裝. 訂 i0 - 私紙張Μ適用中國國家揲率（CNS ) Λ4规格（210X297公釐） S89754 at _________—B7 五、發明说明（10) 物之物質於製禁上必須純且所用之量不具毒性。 爲了非經腸治療給禁之目的，本發明活性化合物可併入 於溶液或懸浮液中❶這些製劑應含有至少0.1%之活性化 合物，惟可於其重量的0.5%和约30%之間有所不同。於 此等组成物中活性化合物之量需使能得到適當劑量。根據 本發明之較佳組成物和製劑係製備得使非經腸劑量單位含 有0.5至100毫克間之活性化合物。 溶液或懸浮液也可含有下列成分：無菌稀释劑例如注射 用水、食Μ溶液、固定油、聚乙二醉、甘油、丙二醉或其 他合成溶劑；抗細菌劑，例如苯甲醇或對程苯甲酸甲醋； 抗氧化劑例如抗壤血酸或亞硫酸氫鈉；鉗合劑例如伸乙二 胺四乙酸；緩衝劑例如醋酸鹽、檸檬酸或磷酸及張力調節 劑例如氣化鈉或葡萄糖。非經腸多剜量小瓶可爲玻$塑料 所製。 卞面表UI和諸貪例將种本發明作進”幸的説明，飧決 不乘對夺4明考所福限〇表III中列出夺奋明之典章化合 物β哈非另行蜎示，:石ΙΜ痒贴iMil·酸鹽溶吟。束in木' 後，係敘述本發明化合叙乏代表性製糸説明。 ----^—----i. i— (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) 订 經濟部中失樣準局貝X-.消费合作社印製 .12
五、發明説明{Η)
表III R2
經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 實例 編號 R1 R2 R? 熔點1C 1 Η OH H 225-229" 2 C<«0)CH<CH3)2 OC( = Q)CH(CH3)2 H 200 3 Η • . 0C(-0|C(CH3)3 H 250-251 4 C( = 0)CH2CH3 OC( = 〇iCH2CH3 H 170-171 V 5 .«· Η .: ν · ' 0G(-0)GH3 H 244-246 6 C(**0)CH3 ..qc<«o>ch3 .H 142 . * - 1 7 C(-0»CH3 OH H ..· ... · 162d 8 C(-0)C(CH3)3 0C(-0>CtCH3)3 .· · · H 265 9 •'4. Η 〇C( = Q)0CHlCH3y2 H 218 10 C(-0)GH(CH3)2 OC( = OiClCHj3 H 248 11 Η 0C( = 0)CeH5 H 144-145* 12 C(=〇j<CH2)eCH3. 0CW0)G<CH3)3 H 185-187 13 C(=0)(CH2)6CH3 0C( = 0)CH2)6CH3 H 215d 14 C{ = 0)0C<CH3)3 0Q(=0)0C(CH3)3 H T54d -13- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本δ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4规格(210 X 297公釐） 五、發明説明（12 )
表III 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 、ch3 實例 編號 R1 R2 R3 熔點t! - Η OH Br 138-141 16 Η 0C(*0)C(CH3)3 Br 275-278 17· Η OC( = Q)CH2CH3 H 221-223 18 Η ·* . · 0C(*0)CH3 Br 236-288 19, Η 0C( = 0)0CH3 • / - - H I95d ' 1 .20·· • , · · ·- '.-Η ·ν.. • · ' . ·· 0C(=0)0CH2GH3 . .· · . :H : 208d Η ..· · OCr=OJOC(CH3|3 H 237d .· * 22 Η 0C( = 0)(CH2)6CH3 H 1S8-161 23 Η ，，· . ... · · OC<«€)(CH2)3CH3 H 208-210 • : « 24 ....Η OC< = 〇HCH2,4CHa H 212-215 25 Η ^ -· . · 0C( = 0)(CH2)5CH3 ; H .178-180 26 C(=0)0C(CH3)2CH2CH3 o.c(=〇)ch3 .H 178-180d 27 C( = 0)0C(CH3)2GH2CH3 H H 175d 1 28 a = 0)0C(CH3}2CH2pH3 och3 H 167d • · · .. s .... . .· · · -14-. • · . · · 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4.規格(210X 297公笼）
289754 A7 ______________ B7
五、發明説明（13) _表 III
鲤滴部中竑：局炅f合作社印製 實例 編號 R1 R2 R3 熔點t; 29 Η 0CH2C(«0)0CH2CH3 H oil 30 Η oc<=ojoc(ch3,2ch2ch3 H 129-130 31 Η .,0C(-0)C6H3-2,6(CH3)2 .H 207d 32 Η ι〇0(*〇Κ：6Μ4·2(：Η3 •· - · . .... H 255 33 .V : Ή 0C(*0)CH2C(CH3j3 H 234-2知 d ；34 ·.* - · . . /Η .PCI =0)C(CH3)2ICH2)2GH3 * · . :· · H . 254-256 35 . * -· Η · · . bci -Q)Ch2ch(Ch3i2 . H .209-211 36 . Η • 〇C<*〇i(CH2)含 CH3 H ： 162-164 37 • * ·· · ·· · · . Η Oa-OKXCHACHa H* I 17,1-t74 ·. · » . · · 38 c<-o)oc(ch“3 pC(*=0)C{GH3)3 H 194d 39 Η 〇e(*=0)CeH4-4CF3 H 148-150* 40 Η 0C( = 0)C(CH3)2CH2eHj H 235-238 41 . ，”·，· Η 0CH2CH20H H 210-212d Lit.m.p. 220-222 1 a呈自由鹼分離之 --------C -裝-- (婧先閱讀背面之注$項再填寫本頁) 訂 Ό— — -：. 本紙張尺度適用中倜國家搮準（CNS ) A4規格（210><297公釐.) B7 五、發明说明（I4) 實例1 6-0-去甲基雪花胺 在20毫升無水DMF之攪拌溶液中，於-40°、氮氣下，加 入0.57毫升（0.48克）乙硫醇。混合液於-40·至-30。攪拌 數分鐘，然後於-40。至-50°以注射器緩緩加入2.84毫升 2.5M BuLi之己烷溶液。然後以15分鐘令混合液回升至室 溫，於吸氣眞空下加熱至50。，再冷卻至30。。於此溶液 中加入含有0.57克雪花胺之5.7毫升無水DMF溶液。將此溶 液於95-100。攪拌2小時，然後於100-105。攪拌3小時， 令其冷卻至室溫並濃縮成油。將油溶於氣仿中，以NH4C1 振重，以NaHCO，水溶液使呈蜍性並以CHC1，萃取四次。 然後將水層的pH以NH4 0H調至9-10，再以氣仿萃取四次。 乾燥（Na* S0 4 )合併之有機萃取液，過濾並濃缩成油。將 * . 油溶於除氣之5 %甲醇/氣仿中，於矽凝膠上進行快速層 析法，以相同溶劑系然後以10%甲畤/氧仿溶洗以得到灰 棕色固體此物質溶於丙酮中，丨善其锫晶化過夜'，得到
.0.2掷免6-0,余〒墓雪花胺'，熔R225-229K • .· . . · · ........
C16H19NQ3之計算值：70.31%C 7:01%H .5:12%N 經濟部中央樣準局負工消费合作社印製 I — I I I I 、装-- (請先»讀背面之注$項再填寫本頁) 订 ' :實驗值.：70.14%C 7.29%H96%IT :· :'，實.例2+·::/: 6,0-去甲基[3-Ό,6-0-雙：（卜甲基乙基）默基]雪花胺廬 酸鹽水合物 • ♦ .·,··, · * ·_ 於含有6-0-去甲基會花脍(0.5先）之125毫井二氣甲竦冷 • . - , • - · · · . * . -16 - 經濟部中央樣準局真工消费合作社印製 A7 B7 五、發明说明（is ) 溶液中，加入4-二甲胺毗啶（1.2克），然後加入含有異丁 酸詣（1.0毫升）之5毫升二氣甲烷溶液。於〇，〇攪拌i小時 ，然後於室溫攪拌1小時後，將混合液蒸發成油，將其溶 於醋酸乙睹中，以水、碳酸納、侔和氣化鈉溶液洗之然 後以無水硫酸鈉乾熾。過濾後，蒸發溶銅成油（〇 7克）， 於矽凝膠上進行HPLOX10%甲醇/二氣甲垸溶洗，得到稠 黏黄色油（0.5克），將其溶於乙醚中，以乙醚化HCi將pH調 成1。收集生成的沈激，乾燥成米色固想，以甲醉/乙醚 (1:10)將其再結晶，得到0.35克，溶ft225Tc(分解） 分析：C24H34NO5 · HC1 · H2O之
計算値：61,59%C 7.32%H 2.99%N
實驗値：61.53%C 7.34%H 2.97%N 實例3 6-0-去甲基-6-0-(第三丁篏基）雪花胺盪酸盥 i含有1.0.克6-0-去甲基雪花胺之^ 5去外氣仿攪拌溶液. 中入0.74¾升（0.68克）三甲基賠焱酑，然後加入45毫 先4-二〒舞0A咬。於寒译我丼混令液4小時。將此溶液$ 倒於埃先有甲碑/氣仿的快▲層析奪柱上,％相同螓::: .鈿系随後以5%甲醉/氣仿麥洗。:合併含有雇物乏溶離份 :,濃埃，得到白色固想·(定量收率)。此物貧以環己燒再結 晶，·過濾，乾燥，渰於乙鰱中隹加入匕醚化橛酸使逋鈒籃 . - . - · ·. 沈》下來。利用碜遽法分離Λ鹽，乾燥，得到0.421克6-0 :-去甲基-6-0-(第三丁玦基）雪花胺盥酸鹽， :熔點 25(^25110。 • · ·· ... . 本纸張尺度適用中國國家揉率（ CNf > A4規格（210X297公釐） --------C、裝------訂 I l··],—-- (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁>· 中. 央 樣 準 局 消. 费 合 作 社 印 製 A7 B7 五、發明説明（I6 ) 分析：
C21H27NO4· HC1 之計算值：64.03%C 7.16%H 3.56%N
實驗值：63.99%C 7.21%H 3.44%N 實例4 6-0-去甲基-[3-0,6-0-雙-(乙较基）]雪花胺廬酸廬 於含有6-0-去甲基雪花胺（1.5先)之100毫升二氣甲垸 冷溶液中，加入4-二甲胺〇比嚏（3.5克），然後緩緩加入含 有丙酸酑（2.4毫升）之10毫升二氣甲烷溶液。於室溫攪拌 1小時後，將混合液蒸發成黄色油，將其溶於醋酸乙酯中 。此溶液以水、碳酸鈉溶液、飽和氣化鈉溶液洗之，然後 以無水MgS04乾燥。過濾後，蒸發溶劑成黄色油，2.0克 ,於矽凝膠上進行快速層析法，以5%甲醇/二氣甲烷溶 洗。合併所需溶_份，蒸發得到稠黏黄色油，1.8克。將 其溶於乙醚中，以乙醚化HC1將pH調成1。收集生成的白色 沈澱，乾燥得到1.8克產物熔點17〇-172·〇。 分析: …W.二:.:.. ί.彳綈2讯〇5 · BC1 之計算值:6}.62%C 6.69%Η 3:32%Ν :
:實賒値:62.拎％夂 6.65匁fl 3.1j6%N . .. ·· , * - - ...... · · · ·· ' 實例5 ' : . .... >0-去甲基玖醢奉）貧花膝Jt年* •於食有ι.2〇克e-ο-去甲基雪祐鈹之右.:0毫并氣铃撓拌屬 浮液中，以年射器加入〇·35；毫升醋酸酐，然後加入溶於 〇. 5毫升氣仿中之45.5毫克DMAP。於室溫令混4液攪拌345 +時後，蔣其過濾於塡充於5%甲酵:氣仿中的珍凝膠之 1 . * . : . · ·. . · .... . -18 本紙張Λ度適用中國國家揉準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） (請先Μ讀背面之注$項再壌寫本頁) 經濟部中央#·率局負.工消费合作社印裝 2S9754 A7 __ B7 五、發明説明（l7 ) 快速層析管柱上，以相同溶劑系溶洗。合併含有產物之 溶離份，濃缩成油，以乙醚結晶之，得到0.44克白色固髖 。將此固體溶於氣仿中，以乙鰱稀釋，利用加入乙醚化皇 酸使其沈》而得到0.47克6-0-去f基-6-0-(乙醢基）雪花 胺豫酸廬，以乙胩再結晶，熔點244-246¾(分解）。 分析：
C18H21NO4· HC1 之計算値：61.45%C 6.30%H 3.98%N
實驗値：60.97%C 6.34%H 3.86%N 實例6 6-0-去甲基-3-0,6-0-雙-(乙醢基）雪花胺孃酸盥 於含有6-0-去甲基雪花胺（2.0克>之75毫升二氣甲烷冷 溶液中，加入4-二甲胺〇比啶（4.6克），随後加入醋酸酑（ 2.3毫升），於室溫攪拌5小時後，溶液於矽凝膠管柱上進 行HPLC,以3%甲醇/二氣甲烷溶洗，合併所需之溶離份 ，然後蒸發成稠軲黄色油（2:1克）。取部俾切.5克）此油巧 • · - · * . · , · · 於甲醇中：以乙醚化-HC1酸化至pP 1;.然後以乙荦，释。-乂争4成的_•色沈激，耗婊，符到0:4為， ，熔點1421〇(务解)。 . ' · · · · . - · · .分坼:C20H23NO5· HC1冬·:’
.計算値：/60:99%C 3.56%N 60.78%C 6.08%H 3.48%N , * · . 貪例7 . . . · , 6+去甲碁-37Q-(己.讅基)雪花啟單酸手； 於含有6-0-去甲基-3-0,6-0-雙。(匕婊基）雪花胺(實例: * · . ·- . · · · 本认张欠度適用中•困家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐）
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（IS) 6)1.5克之30毫升甲醇中，加入5毫升碳酸氫钠飽和溶 液。於室溫攪拌20小時後，將混合液倾倒入100毫升水中， 攪拌5分鐘，然後以二氣甲烷萃取之。將二氣甲烷層以水 、飽和NaCl溶液洗之，然後以無水MgS04乾燥。過濾後， 蒸發溶劑成茶色固體，1.35克，215TC分解。將此物質溶 於甲酵中，以乙鰱化HC1酸化成pH 1;随後以乙鰱稀释。 收集生成的白色沈》，乾燥得到1.0克產物， 熔點162·〇 (分解）。 分析：
C18H21NO4 · HC1 之计算値：61.44%C 6.30%H 3.98%N
實驗値：61.53%C 6.56%H 4.21%N 實例8
6-0-去甲基-[3-0,6-0-雙（第4 丁默基）]雪花胺蘯酸鹽 於含有δ-0-去甲基雷花胺1.5克之100毫外二氣甲烷冷 溶液中，加入4-二甲胺pit嚏（3.5克）,放後加人含有三Y 基轎酸酑(3.8毫升）之10毫升二氣甲烷溶液。於室溫攪拌，: .· ·' ·· , · · .. 1小時後_终蒸發成黄色油。將含此油輿醋酸乙醏之 溶液以水、碳鷗鈉、飽和氣化釣落乘殊表，然後蜱無水
MgSO(乾燁。過濾後，蒸發溶射得到黄色固體，於矽凝 . . · . · · · . 膠Λ進行快速層绛，以2%甲酵氣甲燒溶洗。合併所 t溶離价，蒸;發得到白色固體克V熔點11卜1191〇。 將含此固髏和乙鰱之溶液以乙鰱化HC1將pH調成1,收集生 成的每色沈澱乾燥得到1.4克產杨，熔點26510(分解）。 . .···.· 4 · .·,·· .·...· · · r » -20 - .本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公聲) ...................(：裝…… (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .«J. •κ 樣 隼 局 工〜. 消 費 合 作 社 印 裝 A7 B7 五、發明説明（I9 ) 分析： C26H35N〇5· HC1 之計算值·· 65.33%C 7.59%Η 2.93%Ν 實驗值：64.85%C 7.67%Η 2.68%Ν 實例9 6-0-去甲基-6-0-(丙-2-基-氧後基）雪花胺籃酸蘯 於含有6-0-去甲基雪花胺1.5克之60毫升二氯甲烷冷溶 液中，加入三乙胺（0.8毫升），然後加入氣甲酸異丙酯溶 液（1.0M甲苯溶液，5.5毫升）。於0·〇攪拌1小時後，將 混合液於室溫攪拌20小時。將混合液加到快速矽凝膠管柱 上，以10%甲醇/二氣甲烷溶洗❶合併所需溶離份，蒸發 成稠黏黄色油，0.5克。將此油溶於甲醇/乙醚（li 10)中 ，以乙鰱化HC1酸化至pH 1。收集生成的白色沈澱，乾燥 得到0.4克產物，熔點218¾(分解 分析：
:C20H.25叩5· HCTi之計算値：60.67%C 6.62%H 3.54%iT . ·.?·.·. .· ·
貪驗锿：61，15%C 6.56%H • . · · . .-. ； · -· . . .. · · _..···. ' · 6-〇:去甲基·3*〇-乂两-2-碁-狡基).τ6ί-〇-(第年丁故基)雪花 膝水合物籃酸毚 於含有6_0,去甲基4-0-(第乓丁获基）雪花胺（實例9)(: 2:β克)之ιά〇毫井二氣甲烷溶政中，加入4-夂甲胺毗嗖（ Μ先)，钬後加入異丁酸酐(1‘2毫升於10毫并二氣甲烷中 •. ., .... )溶液，於室溫攪拌20小時後，將混含琴加到矽凝膠管柱. ，上進行HPLC,以3涔甲酵/二氣中烷溶洗。合併所需溶離 .. ....... " ' • · ， -21 - 本紙張Χϋ用中ΒΒ家榡丰（CNS >从胁（21Gxi97公簸 ----；-----裝-- (請先κ讀-'t面之注$項再填寫本頁) 訂 ΐ···:;ι·!ί>·'-: 經濟部中央樣隼局貞-!·消费合作杜印裝 發明説明（2〇 ) 份，蒸發成潑清黏拥油（2.0克）。將含此油之乙链溶液以 乙鰱化HC1調整pH至1。收集生成的白色沈掇，乾燥得到 1·8克產物，稼點2481〇(分解）。 兮析： C2_3N〇5· HC1 之計算值：62.29%C 7.53%Η 2.91%Ν 實驗値：62.42%C 7.32%Η 2.76%Ν 實例11 6-Ό-去甲基,-.6-0-(苯甲璉基）雪花胺 於0.8克6-0-去甲基雪花胺、8毫升氣仿和0.72克苯甲 酸酑之攪拌懸浮液中加入0.44毫升1,8-重氮雙環〔5.4.0 〕-十一_7_烯。於室溫攪拌混合液4小時然後將其傾倒 於填充於3%甲驂/氣仿中的矽凝膠之快速層析管柱上。 以相同溶劑系、随後以5%甲醇/氣仿溶洗管柱。合併含 有產物之溶離份，濃缩成油，以乙醚將其結晶把,得到〇. 4 5 克6-0_去甲基”6-,〇-苯申链基雪花牧，嫁麻144-14510。 .· . ···.·.♦, . . · . · . ·. . 分析： \ • · · ·· .. ♦ ··-. ··· C?3E23N〇4 之計其▲ : 73.巧％:(^6:1：你U:3:71%N - :實舲値：6·11%ΒΜ79%Ν . • Λ . . ..· - . .. * K . ' 實例12 ； • . ..‘ 6-0-去申基-fiH夢三T援基)·3-〇-(年庚黢綦）f:花胺 单‘合杨鹽酸鹽: . ♦..·..·** · · · 於含有6-0-去甲基-6-0-(第三丁黢基）雪花胺(實例9) (2.6克)之100毫升X氣甲烷冷溶庳中，加入4_二甲胺她啶 (1.0免）,被後加入正辛酸旰(2.4毫升）之10¾升二氣.甲燒 • · . .-22 -. (請先《讀背面之注$項再填寫本頁)
X -裝. 訂 P. 本紙張尺度適用中國酗家橾準（CNS > A4规格（210X297公簸> 2897S4__^___ 五、發明説明（21 ) 溶液•於室溫攪拌20小時後，混合液於矽凝膠管柱上進 行HPLC,以3%甲醇/二氣甲烷溶洗。合併所需溶離份， 然後蒸發成澄清黏祠油，冷卻後即固化成3.0克白色固雄 ，熔點27TC。將此固髏溶於甲醇中，以乙醚化HC1調整溶 液的pH至1❶收集生成的白色沈乾燥得到2.0克產物 ，熔點 185-187¾。 分析：C27H41NO5 · HC1 · 0.5H20之
計算値：65.83%C 8.19%H 2.65%N 實驗値：65.98%C 8.13%H 2.65%N 實例13 6-0-去甲基-3-0,6-0-雙-(正庚默基）雷花胺盥酸廬半水 合物 於含有6-0-夫甲基雪花胺1,5克之75毫升二氣甲烷冷溶 液中，加入4-爻甲胺毗嚏（3.5束），随後加入含有辛蟓Sf . . : 毫升)之邠毫升；氟f蟑溶辣。於萃溫埤拌2〇小時後 ，：混合疼於矽凝膝管柱上進行HPLC,以3殄甲醇:土氣甲 丨 '燒溶洗。;合併所贫溶離份，蒸.#成黏稠黄色油;:2:3克/ ; #典油瘡於申蛘中，以i醚化-HGi調整pfl至1〆錶後汝乙 . · · . · . 1· .·..1· 鍵稀釋。收集生成的白色沈澱，乾燥，得到2·、0克產物， • · . - 鯉.$中夹樣隼局負工消費合作社印¾. 215¾分解 〇: :. . ^ . .. 1 '.·.·· 、 · ^ 分析：C32H47N05 · HC1 ‘0.邱2〇之 計算钹：:67.2》％c 8.65%H 2.45%N .實驗俵.:67jl%C 8·91%Η 2,25%N. . _ 實例:14 . V . * ·· ·- . . ... .... .. 1 · .-23 - 1 本紙張λ度逋用中國國家梂_ (eNS > M规格（+.2ΐσχ29々公釐） .經濟#t·央棣率局貞工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（22) 6- 0-去甲基-3-0,6-0-雙-(第三丁氧黢基）雪花胺鹽酸鹽 於含有6-0-去甲基雪花胰（10克於50毫升二氣甲烷中） 之冷溶液中，加入-二甲胺砒啶（2.3克），随後加入含有二 破酸二第三丁酯（2.9毫升）之2〇毫升二氣甲烷溶液。於室 溢挽拌40小時後混合液於矽凝膠管柱上進行rHPLC，以 3%甲酵/二氦甲烷溶洗。合併所需溶離份，蒸發成黏祠 黄色油，1.3克，將此油溶於甲醇中，以乙醚化-gel調整 pH至1;然後以乙鰱稀释。冬集生成的白色沈澱乾燥， 得到1.2克產物，1541C分解。 分析：
C26H35N07.HC1 之計算値：61.23%c 7.12%H 2.75%N
實驗値：60.83%C 7.10%H 2.72%N 實例15 7- 溴-6-0-去甲基雪花胺 在會有1,.叫毫升（q.9邱克）▼三丁胺之36毫升共沸乾燥 甲苯中、，於-20至_3和,逐滴加入0:34毫升（1.05克）溴, 使^度嗥持於;_2Q至_3〇1〇柯终後將溶液冷卻至革-75 •C，政破加入食有10先β-0-去甲基奮花胺之】5毫升DMF溶 液使溫度不高過-WC。於·70至-ve科溶液挽拌2小時 ，隨後以6 .小時令每緩峰回升至金籩i再將此麥液冷卻要 『C，傾、冰(NaHCO，/水令，氟仿萃取之。以献七 和水性溶離份並以氣仿萃取3次。乾燥（Na 2 SO 4 )氣仿萃 取液，過濾，濃縮成油，使用W@Urs Prep 500 instrWent進行HPLC予#純化，以3%甲醇/氣仿、隨後 .* , · · . · - . ·· . · · ~ 24 - 本蜱張尺，度適用中霣國家橾率（C&S ) A4规格（210 乂 297公簸） •裝------ {請先《讀背面之注$項再填寫本頁)
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Α7 Β7 五、發明说明（23) 以5%甲醇/氣仿溶洗。合併含有純產物之溶離份，濃缩 ，得到1.83克（以6-0-去甲基雪花胺爲基準爲47.3%,以 溴-極限製劑-爲基準爲78.9%)。以丙酮結晶之，得到分 析上很純的7-溴-6-0-去甲基雪花胺，熔點138-14110。 分析：
CieHi8BrN〇3之計算值：54.56%C 5.15%H 3.98%N
實驗値：54.62%C 5.50%H 3.61%N 實例16 7-溴-6-0-去甲基-6-0-(第三丁鞔基）雪花胺里酸鹽 於含有大約0.528克7-溴-6-0-去甲基雪花胺和93.2毫 克6-0-去甲基雪花胺混合物之4毫升氣仿攪拌懸浮液中加 入0.37毫升（0.34克）三甲基乙酸轩，然後加入23毫克DMAP 。於室溫攪拌混合液5小時〇將此溶液傾倒於填充3%無 .水甲醇/氣仿之:快速層析管柱上，以相同溶利系、隨後以 ·: 5%甲酵/氣仿溶蜣。合併含有產物之溶竑份，濃縮成白 色固II。將此杨黉溶於；謎中，慢馒_出，利用加入乙鍵 化HCi使禮皞氦沈》.下來。遂赛分離此:物貧，於8〇·〇辱空 :乾爆，得对0,315.先f^6r〇-去甲基-6-〇τ(:第立丁&基：):畲 花辟，熔點275-:278¾。 ... '分私V:.'
C21H26BrNi)4 之計算值：53.35%C 5·76%Η 2.96%N . ·. · · ·. ϊ - * · 實驗値：53.37%C 5.41%Η 2 79%Ν 八實例.17. . . . ..... .·**..: -: - . .,. . 6_0-姜申基-6-(^( t/被暴)會花腺II酸鹽· -25 本Λ张尺度遢用中國國家橾率（CNS ) 規格（21〇><297公癃） --------0^^.— (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) 訂 Ρ 經濟部中央樣準局工消费合作杜印製.. A7 B7 五、發明説明（24 ) 於含有1.00克6-0-去甲基雪花胺之6.5毫升氣仿攪拌懸 浮液中加入0.47毫升丙酸酐，然後加入溶於0.5毫升氣仿 中之45.2毫克DMAP。於室溫攪拌懸浮液過夜，然後將其過 濾於填充矽凝膠和3%甲醇：氣仿之快速層析管柱上，以 相同溶《系、随後以5%甲醇七氣仿溶洗。合併含有產物 之溶離份，濃缩得到黄色固雄。以環己烷再結晶得到0.70 克。使用乙鰱化HC1使鹽酸鹽沈》下來得到0.74克6-0-去 甲基-6-0-(乙获基）雪花胺鹽酸籃，以乙胂再結晶之， 熔點22卜223¾。 分析：
C19H23NO4· HC1 之計算值：62.38%C 6.61%H 3.83%N
實驗值：62.32%C 6.67%H 3.89%N 實例18 .t濟部中夹樣芈局負工消費合作社印製 --------— (請先閎讀背面之注$項再填寫本頁) 訂 6-0-乙碟棊-7_溪_6_〇_去甲基雪花胺盥酸Μ 舞含有0,851克7-溴-6-Q-去甲基雪花胺之2牽升:氧仿攪 拌溶液中加入0.227毫升(0.245克)賠酸矸γ.然後加;\29.6 亳克甲胺地啶。為室.溢將溶液攪拌3小時然後將 合液候祕於填丨龙矽释鏐和:3%▼醇/氣#之快蟓矽凝幕管 柱上。以相同溶趔系、随後《5%甲鮮/氣仿溶‘管柱〇 舍併含有纯專物之溶離份，濃缩成油，以$鍵結晶之；得 到0·455克無色结晶。將此物質溶於氣仿^乙辦中，利用 加入乙鲢化HC1使籃酸鹽沈液下來，過濾分離並乾燥，得 到33》毫升6 乙链棊，7 -漠-6 - 0 -去甲基雪花胺逢酸里, 熔點236-238tJ。 .. · * -26 本紙張尺度適用中國國家榡準（> A4規格(210X297公攀） 牦 夹 樣 率 局 Ά X. 消 費 合 杜 印 裂 2S9754 ：77_ 五、發明説明（25) 分析：
Ci8H2〇BrN〇4 之計算值：50.19%C 4.91%H 3.25%N 實驗值：49.83%C 4.65%H 3.09%N 實例19 6-0-去甲基-6-0-(甲氧默基）雷花胺鹽酸鹽 於含有6-0-去甲基雪花胺（1.5克）之60毫升二氣甲烷冷 溶液中，加入4-二甲胺毗啶（0.7克）；随後加入含有焦碳 酸二甲醏（0.6毫升）之10毫升二氣甲烷溶液。於室溫攪拌 4小時後，溶液於矽凝膠管柱上進行HPLC,以3%甲醇/ 二氣甲垸溶洗。合併所需溶離份，蒸發成黏稠澄清油， 1.0克，將此油溶於甲醇中，以乙鍵化-HC1酸化至pH 1, 然後以乙醚稀释。收集生成的白色沈乾燥，得到1.0 克產物，195¾分解。 :分析：
Ci8H2iN05，.HC1 乏計算値：58.77%C 6·03%Η ,Τ:81%Ν · ；.. ’ ♦ · . . · t·
實驗値：58.54%C 6 ·20%Η 3.74%N • · · * 實例2Q.+ - ,+ :. . 6-0,去甲基；r6-0-(乙氧蘇棊)雪花藏盥放鹽： 於含有6-.0-去甲基雷花鉍(:1.5克)乏邱毫井二氧甲烷冷 溶液中，加；S4-二甲肢flit咬（0.7克*)，昧後加入含有焦碳 ·..·;· · .. . ·. .... . 、酸二乙痼(0.8毫升)之10Ϊ弁夂表甲垸溶液。於室溫攪拌: 〆 . · . . . . · · 4 +诗後，溶液於矽凝膠管柱上進行HPLC,以3%甲酵/ 二氣甲烷溶洗。合併所需溶離份然後蒸發成白色固鱧, 1.8丸，熔軚139-141¾將Jfc物會溶於甲醇中；以乙鐽把 (請先閱讀背面之注f項再填寫本页)
P 裝. 訂 本紙張尺度適用中國國家揉率（CNS〉A4规格（ 210X297公釐〉 經濟部中央搮隼局員工消费合作社印製 2891a at -----------^____ 五、發明説明（26 ) -HCl酸化至PH 1，然後以乙鲢稀釋。收集生成的白色沈戮 ，乾燥，得到1.3克產物，208¾分解。 分析： Ci8H2iN05· HC1 之計算値：59.76%c 6.33%H 3.67%N 實驗値：59.74%C 6.32%H44%N 實例21 6-0-去甲基-6-0-(第三丁氧羰基）雪花胺鹽酸鹽 於含有6-0-去甲基雷花胺（1.5克）之60毫升二氣甲垸冷 溶液中，加入4-二甲胺毗啶（0.7克），随後加入含有二碳 酸二第三丁屬旨（1.3毫升）之10毫升二氣甲烷溶液。於室溫 攪拌4小時後，溶液於矽凝膠管柱上進行Ηριχ,以3%甲 醇/二氣甲烷溶洗。合併所需溶離份，蒸發成白色固雄， ].9克，熔點147-149¾。將此固髏溶於甲酵中，以乙鰱 化-HC1酸化至pH 1,然後以乙鰱稀釋。收集生成的白色沈 濺，乾燥，得到.3先產物，237¾分解。 . . .： · · * · +···.. 分析： • · · · *. ；C2iH27N〇5 HC1^#；#il.' ： 61.53^ C; 6 .；88% Η 3.42% Ν ； 實賒磕：6i.62%C 6.49%HH6%)r， * .... · 實例22 人 . · · · · >0_专甲基-6-0-(正康後基）貧花胺重酸籃 於含有Ό·8〇克（2;93毫莫本)6-0-去甲▲雪花胺和〇.拟克 (5.92毫莫耳)磨碎碳酸鉀之混合液中加入13.5毫升無水 . . * · .. THF。辞懸泮庳冷卻至0·〇,然後加入1..1〇毫升（3.7〇牽莫 耳）辛酸酑。於0.C將反應混合液攙拌1/2小時然後於室溫 . . - - .. - · · • · · · · -28 - ... . . · • · ·· * ·· 本紙張尺度通用中國國家標率（0NS > A4外格（210X297公釐） (請先W讀背面之注$項再壤寫本頁) svt/' -产、、裝 訂 0 Α7 Β7 部 ί· 揉· 率 局 % 五、發明説明（27 ) 攙拌3小時，随後將想浮液過濾於填充矽凝膠和3%甲酵 ••氣仿的快速層析管柱上，以相同溶劑系、随後以5%無 水甲醇：氣仿溶洗。合併含有純產物之溶離份，濃缩而得 到0.88克（2.20毫莫耳；75.3%)自由驗油狀物。將其溶於 乙鍵中，利用加入乙鰱化皇酸使皇酸廬沈》下來，得到 0.51克6-0-去甲基-6-0-(正庚篏基）雷花胺籃酸盥， 熔點 158-15110。 分析：
C24H33N〇4· HC1 之計算值：66.12%C 7.86%H 3.21%N 實驗値：66.01%C 7.75%Η 3·07%Ν 實例23 6-0-去甲基-6-0-(正丁黢基）雷花胺籃酸盥 於溶有1.00克（3.6毫莫耳）6-0-去甲基雪花胺之10.0毫 升氣仿攪拌懸浮液中以注射器加入溶有0.45克（3.66毫莫 耳)4-;甲胺咬乏6.0毫升氯仿枣液,k後以注射器V 溶者0.69毫升（3.49毫夹耳).戊鰊酐之4:Q毫升氣#。於室 溢將反I混合蜂*拌〇.5小時，随後解烏伸相於填充碎舞 膠和3%甲轉:氧仿4铷速着析杳拄上< 以权肉溶辦桊， 随後以5%甲醇;氣仿濬洗。舍#適當溶離价並濃縮成澄 清、黄色油。將此油溶考^鰱中,·利财入乙匕鹽酸使 盥酸;簟沈*T]F來,·得:到0.73克(1.85毫莫耳；51% )6-0-去 甲基-6-0-(主丁狡基)雪花胺鹽酸皇厂熔點208-210¾。 分析： 29 --------dt 裝-- {請先《讀背面之注$項再填寫本頁) 訂 ，^• 製 本紙張尺度適.用中國國家標率(+ CNS ) A4^t_· ( 210:Χ297兮釐） A7 B7 中 夬 樣. 隼 局 負 X 消 費 合 ft 印 裝.. 五、發明説明（28)
C2iH28N〇4-HCl之計算值： 64.03%c 7.16%H 3.56%N
實驗値：63.91%C 7.25%H 3.48%N 實例24 6-0-去甲基-6-0-(正戊默基）雷花胺盥酸盥 於含有1.00克（3.66毫莫耳）6-0-去甲基雪花胺之1〇.〇毫 升氣仿攪拌溶液中以注射器加入溶有0.45克（3.67毫莫耳） 4-二甲胺oit嚏之4.0毫升氣仿溶液，然後以注射器加入含 有0.80毫升（0.74毫莫耳）己酸酑之6.0毫升氣仿。於室溫 將反應混合液攪拌3.5小時，随後將其傾倒於填充矽凝膠 和3%甲醇：氣仿的快速層析管柱上，以相同溶劑系、随 後以5%甲醇：氣仿溶洗。合併適當溶離份並濃缩成重 1.26克（3.39毫莫耳；92%)之黄色油。將此油溶於乙醚中 ，利用加入乙醚化鹽酸使鹽酸盪沈澱下來，得到0.77克（ 1·87毫莫耳；51%)β-0-去甲基-6-0-(正戊裝基）雪花胺鹽 酸謐，熗點212-215¾。 v 、· ·· · · · · - . . · . · · · · • · · . · . 分析： C22H2办Q4·叫l·乏計東隹、 · ： ^4；$6^；C ^.25^H 3 37^N ： :實例25 · 〗 6-0-去甲基r6-0-(正己狡基）雪花胺籃酸鼙 • · ' · * « I · · 於含有1.00克（3:、叫毫.莫耳>6-0‘去鼙基雪花:胺之10.0奪 升氣仿攪拌溶液中以注射器加人备有0.4 5束(3,6 9毫莫耳） 4-二甲胺〇lt啶之4.0毫叶氣仿溶液，炎室溫攪拌分鐘, 然後以注射器加入溶有0.91毫升（3.47毫莫耳）正庚酸肝之 - . · . . · · .... ·. - . .... . -30 - 本紙張尺度典用中國Η家標準 ( Chs ) A4規格（·2!〇χ297公釐） (請先闭讀背面之注f項再填寫本頁 裝· 訂 A7 B7 五、發明説明（29) 6.0毫升氣仿。於室溫將反應混合液攪拌〇.5小時，將其傾 倒於填充矽凝膠和3%甲醇：氣仿的快速層析管柱上，以 相同溶劑系、随後以5%甲酵•·氣仿溶洗。合併含有純產 物之溶離份並濃缩成重1.14克（2.95毫莫耳，81%)之黄色 油。將此油溶於乙醚中，利用加入乙醚化盪酸使鹽酸霣沈 澱下來，得到0.74克（1.75毫莫耳；48%)6-0-去甲基-6-0 -(正己篏基）雪花胺孃酸鹽，熔點178-18010。 分析：
C23H31NO4 · HC1 之計算値：65.47%C 7·64%Η 3.32%N
實驗値·· 65.18%C 7.88%H 3.18%N 實例26 6-0-去甲基-3-0-〔2-(甲基）丁-2-基-氧默基〕-6-0-(乙 璉基）雪花胺鹽酸鹽水合物 於含有6-0-舍甲基-6-0-.(甲狡基）雪柁臉(實例5r2.8克 ,0:009莫耳）和4 -二甲胺毗啶（1.1克，〇. 009莫耳)冬8〇亳 弁二氣甲烷冷溶i液中，逐滴加入含有二碳酸二第三戊醋( 毫升,· 0.0〇9莫耳)之1Q毫升6氣甲烷事液。_ : 於室溫攪#20小♦後，混合液於梦凝膠管柱上進行HI>Le. ;以3%甲醇/二氣甲烷溶洗。合併所需溶離份，蒸發成 .黏_澄清油,.2.7束(6 9 %)。將〇 ·4克此油溶於甲《I中，以 乙醚化-iei調整pH至1,.然後气乙瞇#释。收秦生成的.白 色沈救，乾燥，得到0.3克(70%)產生， 熔點178-180¾ (分解)〇 • . - - . 分析: • . • . 4 . · · • · · ' • . · • .· · -31 - 私纸竿尺度適用中國國家樣率.(.CNS ) A4规格.（210X297公釐） -訂· 1---- 缠濟部中央揉準局男工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（29A) 分析：C24H31NO6 · CH1 · H20之
計算值：59.56%C 7·08%Η 2.89%N 實驗値：59.84%C 7.01%H 3.02%N 實例27 6-0-去甲基-3-0-〔2-(甲基）丁-2-基-氧狡基〕雪花胺 於含有6-0-去甲基-3-0-〔2-(甲基）丁-2-基-氧緩基〕 -6-0-(乙璉基)雪花胺（實例26,2.0克，0.0047莫耳）之25毫 升甲醇溶液中加入5毫升NaHCOs飽和水溶液。 於室溫攪拌4小時後，將混合液傾入100毫升水中挽掉 5分鐘，然後以二氣甲烷（3X100毫升）萃取之。以水、餘 和NaC 1溶液洗二氣甲烷溶液，並以無水Mg$〇4予以乾燦。 過濾後,將濾液加到矽凝膠管輊進行HPLC以5 %甲 二氣甲獍溶洗。合併所需寧離份，赛：縈成$色固體^熱乙 鼓块製:之，待到白色固髏產物，0.4光(22%), • - · ·· 熔點175¾(分解)〇 .................ή/ά—— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .ΤΓ. 經·»部中央標準局員Η消費合作杜印製
-31-A 本紙張尺度適用中國國家標年(CNS)A4規格(2.10 X 297公釐） B7 五、發明説明（3〇)
C22H29N〇5· HC1 之計算値：68.19%c 7.54%H 3.62%N
實驗値：67.99%C 7.05%H 3.52%N 實例28 3-0-〔2-(甲基）丁-2-基-氧黢基〕雪花胺水合物籃酸鹽 於含有雪花胺（3.0克，0.01莫耳）和4-二甲胺毗嗖（1.2 先，0.01莫耳）之80毫升二氣甲烷冷溶液中，逐滴加入含 有二碳酸二第三丁醏（2.4毫升，0.01莫耳）之15毫升二氣 甲烷溶液。 於室溫攪拌48小時後，混合液於矽凝膠管柱上進行HPLC ，以3%甲醇/二氣甲烷溶洗。合併所需溶離份，蒸發成 黏稠澄清油，1·1克（28%)。將此油溶於甲醇中，以乙醚 化-HC1酸化至pH 1,然後以乙醚稀釋。收集沈澱，乾燥， .得到〇·70克（15%)產物，爲無色固體，熔點167eC (分解）。 ' 分析：C?3H3iN〇5 · HC卜 Η2α之 計算值：60.58%C 7.52%Η 3.07%Ν :丨驗值:：60.68%C 7;28%Ή 14衫Ρ '實例29 ’ • .. . 6_〇-去甲基-6-0-〔（〇.^默基）甲基〕雪花胺: 經济’部中夹樣年^-炅工消费合作社印瓦 (請先《讀背面之注$項再填寫本頁) 室溫下於含有0.70克（17..45毫莫耳)氩化钠(許6〇%_ •油中）乏1.2.5毫升四氫炚喃ft浮液中，·以5-10分鐘，加入 含有5.00克（18.29毫莫耳)6-0-去甲基雪花胺之17.5毫升 .Ν,Ν-二甲基甲链胺。於冰浴中冷卻混合液並於01G攪拌20 分鐘，然後於混合液中緩破加入含有2 〇3毫升(18.29毫奠 . · · ' · . . -32 - 本紙張尺度適用中.國國家橾準（CNS Μ4規格（h〇X2W公釐） 經濟部中央樣隼局貝工消費合作社补製 ,f A / —---- -^____ 五、發明説明（3i) 耳）溴醋酸己醏之5毫升四氩蚨喃溶液，於室溫攪拌i小 時。將生成的混合液領入冰水中，以氣仿萃取兩次。合併 有機層，以硫酸鈉乾燥，過濾，並濃缩成褐色油。將此油 溶於氣仿中，以Waters Prep 500 HPLC進行層析法，以 2%甲醇：氣仿、随後以5%甲醇••氣仿溶洗。合併含有純 產物之溶離份，濃缩成紅色油，得到6-0-去甲基-6-0-(乙 氧紋基）甲基雪花胺，2.60克。 分析：
C20H25NO5 之計算值：66.84%C 7.01%H 3.90%N 實驗值：66.56%C 6.86%H 3.85%N 實例30 6-0-去甲基-6-0-〔 2-(甲基）丁-2-基-氧鞔基〕雪花胺 鹽酸鹽 於含有β-O-去甲基雪花胺(2.0克，0.007莫耳）和4-二甲 胺毗啶（0.85·克，〇.007莫耳)之加奪升二氣甲垸冷溶液中 ，卑滴加入含有二碳破二第三戊酯（1.7毫升，0.007莫耳) .冬10 毫升二氧甲嬈溶液〇 於室a挽拌8 ¥時馋,¼龙合液如到:命癡厣管隹^篷行 • HPLC，以3%甲醇/氣仿溶洗。將所需$雜价眞空蒸發^ ,色固體，2.2克(85%),熔點 129-130¾。.. 將此物.質.溶於乙醚中，以乙鍵化-HC1調整至pH 1,得到 白色固體，1.8龙（63%)，熔點2〇5.c(分解）。 分析： ~ 33 - 本紙張尺度適用中’國國寥標_ ( CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) Λ、、裝.
*1T 讀$4 A7 B7 五、發明説明（32 ) 央 樣 準 局 消 f 合 作 社 Ψ. C22H29N05-HC1 之計算值：62.33%c 7.13%H 3.34%N 實驗値：62.49%C 7.16%H 3.35%N 實例31 6-0-去甲基-6-0-(2,6-二甲苯黢基）雪花胺鹽酸籃 於含有6-0-去甲基雪花胺（2.0克，0.007莫耳）、三乙胺 (1.0毫升，0.007莫耳）和4-二甲胺oit嗖（〇.〇1克）之70毫升 二氣甲烷冷溶液中，逐滴加入含有2,6-二甲基苯甲醢氟（ 1.2毫克，0.007莫耳）之1〇毫升二氣甲烷溶液。 於室溫攪拌20小時後，將混合液加到矽凝膠管柱上進行 HPLC,以3%甲醇/二氣甲烷溶洗。合併所需溶離份，眞 空蒸發成白色固體，2.7克（95%),熔點159-161_〇。 將1.5克此物質溶於醋酸乙酯中，以乙鰱化-HC1調整至 pH 1,得到白色固體，1.1克（81%),熔點207¾(分解）。 分析： C2^H27N(h· HC1 之計算值 i 67,.94%C 6.39%H 實驗値:67:5'8%C 6.63%H 3.11%N 實H:32 :...: 6-0-备甲基-6-()-:(2-f苯获基）霄花胺金绫籃 於含有6-0-去甲基雷花胺(2·〇克，0.007莫耳），三乙胺 (1.0毫升,0;07奠耳）和餒oit嚏.(〇叫束，P.0001莫 耳)之70毫升a氣甲烷冷溶液中.，遂滴如、含有鄰甲苯甲 璉氣(Q.9毫升，0.007莫耳）之10毫升二氣甲烷溶液。 於室溫攪拌3小時後，將混舍液加到矽凝膠管柱上進行 HPLC,以3%甲醇/二氣甲烷溶洗。合併所需溶離份，然 • · - - . • . ’ ：. · ' -34 - (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) •Λ'、裝· 訂Ί (210X2,7^) S897S4 A7 B7 <£*郎t·夹埭隼馬負工+消费合作杜印裂 五、發明説明（33 ) 後蒸發成白色固«, 1.7克（63%),熔點148-150·〇。 將此固體之醋酸乙睹溶液以化-HC1調整至PH 1,收 集生成的白色沈》，乾燥，得到1.2克（40%)產物， 熔點255C (分解）。 分析： C24H25NO4· HC1 之計算值：67.36%C 6.12%H 3.27%N 實驗値：67.62%C 6.49%H 3.09%N 實例33 6-0-去甲基-6-0-(2,2-二甲基丙获基）雪花胺盥酸鹽 於含有1.00克（3.66毫莫耳）6-0-去甲基雪花胺之10.〇毫 升氣仿攪拌懸浮液中以注射器加入0,55毫升（3.67毫莫耳） 1,8-重氮雙環〔5.4.0〕-十一-7-烯。於泳浴中攪拌混合 液10-15今鐘，然後以注射器加入0.55毫升（3.99毫莫）醋 酸第兰丁暗。加完之後，令懸浮液回升至室溫，於此溧度 撵拌0.5小時，傾入冲毫升冷、飽和破酸氫釣溶寒.中，以 氣#萃取之。於水*中加入氣化鈉，以氣仿萃取兩次。合 併之有機層咚瑞酸约乾燥，遇渡，濃縮成章色丨由。將此油 溶於氣仿中，過濾於墀充矽释膠和3%甲醇：氣仿‘快壤 層析管柱上，以相岗溶劑系、随後以5%甲酵：氣仿.溶洗 。合併.適當溶離份，.濃缩得到0.61克（1.64毫萬耳；45%) 白色固雅。將此固雄溶於乙si中，利用知入匕醚化盥政使 . . .· .♦·.·· · 蠡酸皇沈歎下來，得到6-0-去甲基-6-0-(2,2-二甲基丙羰 基）雪花胺鹽酸氬，熔點234-236Ό.(分解）。 分析：：ν : 乂 . t · . . .··、·.：. * . ; -35 - (請先《讀背面之注nlf再填寫本頁) b 裝. 訂. 表纸张尺皮適用中囲國家橾率（Cl5is) A4吸格（210><297公4) Λ m 負 工 消 费 合 作 杜 A7 B7 五、發明説明（34 ) C22H29N04· HC1 之計算值·· 64 78%c 7 41%h 3 43%n 實驗值：64.60%C 7.65%H 3.39%N 實例34 6-0-去甲基-6-0-[ [2-(甲基）戊-2-基]较基]雪花胺盥酸殲 於含有0.48克（3.67毫莫耳）2,2-二甲基戍酸之2.5毫并 氣仿攪拌懸浮液中加入溶有0.75克（3.66毫荬耳）1,3-二環 己基黢二亞胺之0.7毫升氣仿，随後加入含有1〇〇克（3.66 毫莫耳）6-0-去甲基雪花胺之2.〇毫升氣仿，和含夸0.45克 (3.67毫莫耳）4-二甲胺咪嚏之0.2毫升氣仿。於室溫攪拌 懸浮液6小時，然後將其過濾於填充矽凝膠和甲醇： 氣仿之快速層析管柱上，以相同溶劑系、隨後以5%甲酵 :氣仿溶洗。合併遑當溶離份，濃縮得到0.68克（1.78毫 莫耳；49%)黄色油。將此油溶於乙醚中，利用加入乙醚 化鹽酸使盥酸鹽下來，，到6-0-去甲基-6-0-[[(2-甲 基）戊-2-‘]羰墓’]·會花胺筻酸廬，熔&254-256·〇(分解） .· · · ’. · ·： 〇 、分析:…：. C2§H3iN〇4 ‘ HCl之计算值：65.47%€ 7.64%Η 3.32%Ν :. 實驗值：65.60%C 7.61%Η 3.32%Ν .二實例35 6-0-去甲基-6-0-[2-(甲基）丙羰基】雪花胺廬酸鹽 於含有0.80克（2.91毫莫耳）6-0-去甲基雪花胺之8毫 升氣仿攪拌懸浮液中汆注射器加入〇. 44毫升（2:94毫莫耳） 1，8-重氮雙環〔5.4,〇〕-十丄-7-烯。混合液於冰浴中冷- ..... ....· ' -： - . · * ; ' -36 - (請先閱讀背面之注$項再填寫本萸) 0 .装. 訂 本紙張尺度逋用令_國家榡率（〇^5)八4规格.（2丨0父297公釐） 4 A7 B7 2897$4 五、發明说明（35) 卻10分鐘，然後以注射器加入0.38毫升（3.12毫莫耳）異戊 鑲氣。令反應混合液回升至室溫，於此溫度攪拌2小時， 傾入冷、飽和碳酸氩餉溶液中，以氣仿萃取之。水層以氣 化釣處理，以氣仿萃取兩次。合併之有機層以硫酸鈉乾燥 ，過濾，濃缩成黄色油。將此油溶於氣仿中，以吸管滴於 填充矽凝膠和3%甲醇：氣仿之快速層析管柱上，以相同 溶劑系、随後以5%甲醇：氣仿溶洗。合併適當溶離份， 濃缩得到0.76克（2.13毫莫耳；73%)油狀物。將此油溶於 乙醚和氣仿中，利用加入乙醚化廬酸使盥酸籃沈澱下來， 得到6-0-去甲基-6-0-[2-(甲基）丙获基]雪花胺鹽酸鹽， 熔點209-2irc (分解）。 分析：
C21H27NO4.HCI之計算値： 64.03%C 7.16%H 3.56%N
實驗値：63.79%C 7.04%H 3.45%N 實例36 6-0-去甲基-6-,0-(正壬鞔基)雪花胺鹽酸鹽 於含有1 · 99克（7.29毫莫耳# -0 -去甲基雷花胺之5.0毫 升三氣甲烷攪拌混合液中加入溶有.1.62克(13.β毫莫岑） 4-二甲肢砒嚏之1.0毫升二氣甲烷溶液〇將混合液冷卻至 〇·(〇,然缘和入溶有3.13克（9.50毫莫耳）癸酸gf之0.5毫升 二氣甲烷。生成的混合液於室磕攪养1.5,ί、.時然後於冰浴 中冷卻1.5小時，自升至室溫將其過濾於填充矽凝膠和· 3%甲酵：氣仿之快速層析管柱上,以相同溶剩系、随後 以5%甲碎•·氣仿溶洗。合併適當溶離份，濃縮得到產物 -37 - 本纸張尺度逋用中國國家螵準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） --------裝------訂1·=::----線 (請先聞讀背面之注f項再填寫本頁) 經请部中央揉準扃貝工消费合作.ιί印裝 中 夹 標 隼 扃 Ά 费 合 作 社 A7 B7 五、發明説明（36 ) 和些許高溶洗不純物之混合物，爲油狀物。此油於矽凝膠 上進行層析法，以3%甲醇：氣仿溶洗。合併含有所需產 物之溶離份，濃縮得到些許不純油，以Waters Prep 500 HPLC儀器予以纯化，以2%甲醇：氣仿溶洗。合併含有純 產物之溶離份，濃缩得到1.78克（4.16毫莫耳；57%)油狀 物。使用乙鰱化鹽酸使廉酸霣沈《下來，得到6-0-去甲基 -6-0-(正壬篏基）雪花胺籃酸鹽，熔點162-1641C。 分析：
C26H37NO4· HC1 之計算値：67.30%C 8·25%Η 3.02%N
實驗值：67.28%C 8.18%H 2.84%N 實例37 6-0-去甲基-6-0-(正辛氧默基）雪花胺盪酸隻 於含有1.0克（3.66毫莫耳）6-0-去甲基雪花胺之10毫升 •氣仿攪拌释浮液中以注射器，於冰浴中，加入0.49毫升（ 0.55克，3.65毫莫耳）1,8-重氮雙環〔5.4.0〕-十一-7-烯 (DBU)。然後以注射器加入0.72毫升氣甲酸正辛酶。於冰. 浴中攪拌溶液4 5小時，蔣其傾人冷、飽和碳酸氧钠溶液 中，以乙链萃取之Γ:水層以氣化鈉處理乘以乙琏苹取兩次 。合併之P鍵萃取液以硫酸釣乾燥，過濾，濃缩成油，將 此油於參凝勝上利用快速層析法予以妹化，以氣仿·、随後 以3%甲B|/氣仿溶洗。合併含有纯產物之溶離份，寒缩 得到油狀物（0.44克，0.102毫莫耳，27.9%),將其溶於 乙醚中，利用加入乙醚化鹽酸使盥酸皇涔掇下來，於80¾ .將自色固體具重乾燥，得到0.27克去甲基-6」〇-(正基 -38 - 本紙张尺度逍用中國國家標牟（CMS ) A4規《格（210X297公釐） --------C—裝 I— (請先Η讀背面之注$項再填寫本頁) 訂 «济命中失揉率局貞工消费合作社印装 Λ7 ________ B7 五、發明说明（37) 氧狡基）雪花胺蘯酸鹽，熔點17卜1741〇。 分析：
C25H35NO5· HC1 之計算值：64.43%C 7.79%H 3_01%N
實驗値：64.12%C 7.86%H 3.03%N 實例38 6-0-去甲基-3-0-(第三丁氧鞔基）-6-0-(第三丁鞔基）雪 花胺鹽酸鹽 於含有6-0-去甲基-6-0_(第三丁默基）雪花胺（2.2克， 0.0062莫耳）之75毫升二氣甲烷冷溶液中，加入4-二甲胺 〇比啶（0.85克，0.007莫耳），然後加入含有碳酸二第三丁 醏（1.5毫升，0.0062莫耳）之1〇毫升二氣甲垸溶液。 於室&攪拌40小時後，將混合液加到矽凝膠管柱上進行 HPLC,以3%甲醇：二氣甲烷溶洗。將所需溶離份蒸發成 _黏黄色油，1.7克（60%);將其溶於甲醇中，以乙鲢化 ，HC1酸化至pH 1然後以乙醚榉釋之❶收集生成的白色沈澱 ·. ，乾燥，得到1.1克產物，熔點194TC(分解）。 分析： .... . .
026Η35Ν〇6· HC1 乏計算値：63.21%ς 7·.35%Η 2.84%N
實驗値：63:47%C 7.42%Η 2.83%N 實例39 去甲基-6-0-(4-三氟甲苯默基)雪花胺 於含有6-0-去甲基雪花胺（1.7克，0.0062莫耳）之60毫 升立氣甲烷冷溶液中，加入三乙胺（0.9毫升,0.0062莫耳 )和4_二甲聲砒啶（〇.1克，0.001莫耳），然後加入含有4- -39- m ^—^1 m· HI m n^— c ^ (請先閏饋背面之注意事項再填寫本頁) 訂
.經濟部中央揉準局·c Η消费合作社印製 289754 A7 B7 五、發明説明（38 ) 三氟甲基苯甲醯氣（0.9毫升，0.0062莫耳）之10毫升二氣 甲烷溶液。 於室溫攪拌20小時後，將混合液加到矽凝膠管柱上進行 HPLC,以3%甲醇/二氣甲烷溶洗。合併所需溶離份，蒸 發得到爲白色固體之產物，2.6克（90%)， 熔點 148-150¾。 分析：
C24H22F3NO4 之計算値：64.71%C 4.98%H 3.15%N 實驗値·· 64.45%C 4.99%H 3.02%N 實例40 6-0-去甲基-6-0-(2-甲基丁-2-基-获基）雪花胺廬酸里 於含有0.46毫升（3.68毫莫耳）2,2-二甲基丁酸之3.7毫 升無水氣仿攪拌溶液中，加入1.01克（3.70毫莫耳）6-0-去 甲基雪花胺，隨後加入0.76克（3.67毫莫耳）1,3-二環己基 鞔二亞胺和0.45克（3.68毫莫耳）二甲胺mb嗖。於室溫攪拌 反應混合液23小時，然後過濾於場充矽凝膠和3%甲醇： 氣舞之快速層析管柱上，以相同溶劑系、随後以5%甲醇 :氣仿家洗〇合併所需溶離份，濃縮得到1.07克米黄冬固 «。將此固髏溶於乙醚中，利用加入乙鰱化賁.酸使廬酸鹽 :此液下來，將此物質乾燁後得到熔點235-238.C (分解）之 產物0 分析：
C22H29NO4· HC1 之計算値：64.78%C 7.41%H 3.43%N
實驗値：64.63%C 7.70%H 3.54%N
I 本紙張幻t適用中國國家揉率（CNS ) A4M ( 21〇><297公兼） 1^1 n 1.^1 i n m m ^ n m· I r举 (請先閏讀背面之注$項再填寫本頁)
个： A7 B7 五、發明説明（39) 實例41 6-0-去甲基-6-0-(2-浅乙基）雷花胺半水合物癱酸盥 於含有4.6毫升（4.6毫莫耳）氣化銘|g(lM於四氫妓喊中 )之溶液中，於〇1〇，以注射器加入含有1.1克（3.70毫莫耳 )6-0-去甲基-6-0-(乙氡篏甲基）雪花胺之1〇.〇毫升四氩口夫 喃溶液。於室溫攪拌此溶液1小時，再冷卻至〇亡10分鐘 ，以1.0毫升蒸餾水、随後以1.0毫升15%氩氧化鈉停止反 應兩次。經停止之反應混合液以氣仿萃取三次。合併有機 層，以硫酸鈉乾燥，過濾和濃缩成白色固體。將此固體溶 於氣仿中，過濾於填充矽凝膠和5%甲醇：氣仿之快速層 析管柱上，以相同溶劑系溶洗。合併適當溶離份，濃缩成 白色固髏（0.67克）。將此固禮溶於乙酿中，利用加入乙謎 化璽酸使籃酸壅沈》下來，得到0.44克產物，熔點 210-212¾ (分解）。 分析：
C18H23NO4· HC1 之計算鎵：59.58%C 6.94%H 3.86%N
實驗值：59.13%C 6.81%H 3.81%N .· · · · · . 必須瞭解的是，本説明文和貪例係爲説明的目的而不受 • · . ♦ 其侷限，在不偏離如随後專利申請所定義的本發明精神和 範团内，可作各種修飾和變化。 _ 41 -
本紙張Λ度適用中國國麥標牟（CNS ) A4规格（210X297公釐V --------C ·裝------訂------ (請先Μ讀背面之注$項再填寫本頁) 經濟部中央樣隼局員工消費合作社印裝 么、告本 :修正 I補充4
申請曰期 案 ~~J^p
發明 -4if# 名稱 中 文 *-乂上各棚士 士』 專利申請案第83109527號 - 肋C Patent A卯In. No. 83109527 2只(^54#正$中文説明書第1頁-附件一 «oaf <»^AmendedAjPage 1 of the Chinese ^pec ificat ion-Enc1. I PQc^cif^.85年9月6曰送呈） ^〇d /a^jbmitted on September 6, 1996) ryg 土金專利説明書 ~~—-— ----- 雪花鞍衍生物及其作爲禁劑之用途㈡ 英文 姓 名
Galanthamine derivatives and their use as medicaments 國 籍 發明 人 住、 居所 1 洛雷蒙(RAYMOND W. KOSLH) 2. 戴菜利(LARRY DAVIS) 3. 塔維蘿(VERONICA TABERNA) 1-2皆美國3.烏拉圭 J.美國新澤西州橋水區希達路659號 659 Cedarbrook Road, Bridgewater, New Jersey 08807, U.S.A. 2. 美國新澤西州柏德區郵政信箱129號 P.0. Box 129, Bird Lane Sergeantsville, New Jersey 08857, U.S.A. 3. 美國新澤西州聯合區瓦儉街1040號 1040 Warren Avenue, Union, New Jersey 07083, U.S.A. 裝 訂 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 三、申請人 姓 名 (名稱） 國 藉 住、居所 (事務所） 代表人 姓 名 美商赫斯脱馬林羅沙公司 Hoechst Marion Roussel, Inc. 美國 美國紐澤西州柏吉瓦市202-206號 Route 202-206, P.O.Box 6800, Bridgewater, NJ 08807, U.S.A. 吳雷門 (Raymond R· ffittekind) 96-9H0EMAT? IOQQA-.ς 線 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4规格（210X297公釐）

Claims (1)

  1. 2897S4 公告本 A8 B8 C8 —·—·—一 _ 1 修正 _.—----- D8 補充 丨/戶 R2爲（Ci-Ci2)垸缓氧基、苯基(CrC4)烷黢氧基、（CrC12) 垸氧羰氧基'、苯基默氧基、鲽基、（Ci-C6)垸氧级基 (Ci-c6)垸氧基或m基(Ci-Cio)垸氧基；其中苯基部分 具有0、1、2、或3個分别選自下列之取代基：（Ci-c6) 烷基、（ci-c6)垸氧基、（ci-α)垸羰基、由素或三氟 甲基； R3爲氳或鹵基； 及製禁上可接受之酸加成鹽；惟當R2爲鲽基時’…和 R3不可同時爲氫。 2.如申請專利範園第1項之式11化合物’其中 •fi1爲氳、（Ci-Ci2)垸默基或（Ci-Ci2)垸氧默基； AO— 96-9HOEROU^51-H 線 經 濟 部 中 央 標 準 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 Bnr η年利ί請案第831〇9527號^°ΛΤ-27 gen^d Claims in Chinese 一 Enel. I rW8T^3^18 Eli* SI~' Amended _ (Submitted Ά 1「日送呈） on March 18, 1996) 1下式（H )之化合物
    請 先 .閲 讀 背 面 意 事項再， i 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公瘦） A8 B8 C8 D8 289754 夂、申請專利範圍 R2爲（CrCu)烷羰氧基、苯默氧基、（Cl-Cl2)垸氧羰氧 基、羥基、（Ci-U)烷氧默基（Ci-C6)烷氧基或维基 (Ci-Ce)燒氧基； 惟當R2爲m基時，R1和R3不可同時爲氫。 3. 如申請專利範圍第1項之式Π化合物，其中 RI爲氫、（Ci-C8)烷锬基或（CrC6)烷氡默基； R2爲（Ci-C1G)垸氧羰基或苯羰氧基；及 R3爲氣或溪。 4. 如申請專利範圍第1項之式Π化合物，其中 R1爲氫、甲默基、乙羰基、異丙瘦基、第三丁羰基或 正庚羰基； R2爲甲缓氧基、乙羰氧基、異丙羰氧基、第三丁羰氧 基、正庚羰氧基、苯>炭氧基、三氟甲基苯羰氧基 、甲苯羰氧基、二甲苯羰氧基或羥基；及 R3爲氫或溴。 «5.如申請專利範圍第1項之式Π化合物，其爲 6-0-去甲基-6-0-(三甲基乙醯基）雪花胺或其製禁上 可接受之酸加成鹽。 汶如申請專利範圍第1項之式I化合物，其爲 6-0 -去甲基- 6- 0- (2 -丙氧黢基）雪花胺或其製禁上可 接受之酸加成鹽。 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 裝· 訂 經濟部中央揉準局員工消費合作杜印製 ABCD 2897S4 六、申請專利範圍 7.如申請專利範圍第1項之式π化合物，其爲 6-0-去甲基-6-0-(2-丙氧羰基）-6-0-(第三丁羰基）雪 花胺或其製藥上可接受之酸加成鹽。 S.—種用於治療特點爲膽鹼能功能降低之記憶官能障礙 的臀藥組成物，其係包含如申請專利範圍第1項之式 II化合物作爲活性成分及包含製藥上可接受之載體。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
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