KR100227957B1 - 갈란타민 유도체를 제조하는 방법 - Google Patents

갈란타민 유도체를 제조하는 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 감소된 콜린성 작용으로써 특징화되는 기억 기능장애를 치료하는데 유용한 하기 일반식의 화합물, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조 방법 및 용도에 관한 것이다.
상기식에서, R1, R2및 R3은 본 명세서내에서 정의한 바와 같다.

Description

갈란타민 유도체를 제조하는 방법
본 발명은 알쯔하이머 질환과 같이 감소된 콜린성 작용으로 특징화되는 다양한 기억 기능장애를 완화시키는데 유용한 하기 일반식(I)의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 부가염에 관한 것이다:
상기식에서, R1은 수소, (C1-C12)알킬카보닐, (C1-C12)알콕시카보닐, 아릴(C1-C12)알킬아미노카보닐, 모노(C1-C18)알킬아미노카보닐 또는 디((C1-C8)알킬아미노카보닐이고; R2는 (C1-C12)알킬카보닐옥시, 아릴(C1-C4)알킬카보닐옥시, (C1-C12)알콕시카보닐옥시, 아릴카보닐옥시, 하이드록시, (C1-C6)알콕시카보닐(C1-C6)알콕시 또는 하이드록시 (C1-C10)알콕시이며; R3은 수소, 할로 또는 (C1-C4)알킬이고; 단 R2가 하이드록시인 경우, R1및 R3는 모두 수소가 아니다.
본 발명은 또한 콜린성 작용에 영향을 미치기에 충분한 양의 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 감소된 콜린성 작용으로써 특징화되는 다양한 기억 기능장애를 완화시키는데 유용한 약제학적 조성물을 제공한다.
달리 제시하지 않는 한, 하기 정의는 명세서 및 청구범위 전체에 적용된다.
용어 "알킬"은 탄소수가 기술된 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 의미한다. 이의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 및 직쇄 및 측쇄 펜틸, 헥실, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실 및 펜타데실을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.
용어 "할로"는 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도를 의미한다.
용어 "아릴"은 (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬카보닐, 할로 또는 트리플루오로메틸 그룹으로부터 독립적으로 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 치환체를 지닌 페닐을 의미한다.
본 발명의 한 양태는 하기 일반식(II)의 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 이의 부가염에 관한 것이다:
상기식에서, R1은 수소, (C1-C12)알킬카보닐, (C1-C12)알콕시카보닐, 아릴(C1-C12)알킬아미노카보닐, 모노(C1-C18)알킬아미노카보닐 또는 디((C1-C6)알킬아미노카보닐이고; R2는 (C1-C12)알킬카보닐옥시, 아릴(C1-C4)알킬카보닐옥시, (C1-C12)알콕시카보닐옥시, 아릴카보닐옥시, 하이드록시, (C1-C6)알콕시카보닐(C1-C6)알콕시 또는 하이드록시(C1-C10)알콕시이며; R3은 수소, 할로 또는 (C1-C4)알킬이고; 단 R2가 하이드록시인 경우, R1및 R3은 모두 수소가 아니다.
바람직한 양태에서는 R1이 수소, (C1-C12)알킬카보닐, (C1-C12)알콕시카보닐이고, R2가 (C1-C12)알킬카보닐옥시, 페닐카보닐옥시, (C1-C12)알콕시카보닐옥시, (C1-C6)알콕시카보닐(C1-C6)알콕시 또는 하이드록시(C1-C6)알콕시이며; R3이 수소인 일반식(II)의 화합물이다.
더욱 바람직하게는, R1은 수소, (C1-C8)알킬카보닐 또는 (C1-C6)알콕시카보닐이고; R2는 (C1-C10)알킬카보닐옥시 또는 페닐카보닐옥시이며; R3은 수소 또는 브로모이다.
가장 바람직하게는, R1은 수소, 메틸카보닐, 에틸카보닐, 이소프로필카보닐, 3급-부틸카보닐 또는 n-헵틸카보닐이고; R2는 메틸카보닐옥시, 에틸카보닐옥시, 이소프로필카보닐옥시, 3급-부틸카보닐옥시, n-헵틸카보닐옥시 또는 페닐카보닐옥시이며; R3은 수소 또는 브로모이다.
본 발명의 양태의 화합물중 다른 유형은 R1이 수소, (C1-C12)알킬카보닐 또는 (C1-C12)알콕시카보닐이고; R2가 (C1-C12)알콕시카보닐옥시이며; R3이 수소 또는 브로모인 일반식(II)의 화합물이다.
더욱 바람직하게는, R1은 수소, (C1-C10)알킬카보닐 또는 (C1-C6)알콕시카보닐이고; R2는 (C1-C6)알콕시카보닐옥시이며; R3은 수소 또는 브로모이다.
가장 바람직하게는, R1은 수소, 메틸카보닐 또는 3급-부톡시카보닐이고; R2는 메톡시카보닐옥시, 에톡시카보닐옥시 또는 3급-부톡시카보닐옥시이며; R3는 수소이다.
본 발명의 양태의 화합물중 또 다른 양태는 R1은 수소, (C1-C12)알킬카보닐 또는 (C1-C12)알콕시카보닐이고; R2가 (C1-C6)알콕시카보닐(C1-C6)알콕시 또는 하이드록시 (C1-C10)알콕시이며; R3은 수소 또는 브로모인 일반식(11)의 화합물이다.
본 발명의 화합물은 하기에 더욱 상세히 기술하고 반응도식(I)에 나타낸 바와 같이 갈란타민의 적절한 광학 이성체로부터 제조된다.
공지된 화합물인, 중간체 일반식(IV)의 6-데메틸갈란타민은 일반식(III)의 갈란타민을 EtSLi, EtSNa 또는 EtSK와 같은 에탄티올의 알칼리 염으로 처리하는 신규 방법으로 제조한다. 이 반응은 통상적으로 디메틸포름아미드(DMF) 또는 N-메틸피롤리돈과 같은 극성의 비양자성 용매 또는 부탄을 또는 펜탄올과 같은 양자성 용매중 약 80내지 약 135, 바람직하게는 약 90내지 약 125에서 수행한다.
R4가 알킬 또는 아릴알킬인 일반식(V)의 화합물은 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민 또는 1,8-디아자비스사이클로[5.4.0]운데크-7-엔과 같은 염기 존재하에 일반식(IV) 또는 (IVa)의 화합물을 1당량의 적절한 무수물과 반응시켜 제조한다. 이 반응은 통상적으로 예를 들면, 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 비-양자성 유기 용매중 약 0내지 약 50, 바람직하게는 약 15내지 약 30에서 수행한다.
R4가 알콕시인 일반식(V)의 화합물은 일반식(IV) 또는 (IVa)의 화합물을 적절한 클로로포르메이트 또는 카보네이트와 반응시켜 제조한다. 이 반응은 통상적으로 디클로로메탄과 같은 불활성 유기 용매중 약 0내지 약 50, 바람직하게는 약 15내지 약 30에서 수행한다.
R5가 알킬 또는 아릴인 경우, 일반식(V)의 화합물은 통상적으로 1,8-디아자-비스사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)와 같은 염기존재중 4-디메틸아미노피리딘(DMAP) 또는 카복실산 클로라이드와 같은 염기 존재하에서 적절한 카복실산 무수물과 반응시킨다. 이 반응은 통상적으로 예를 들면, 클로로포름과 같은 비-양자성 용매중 약 0내지 약 50, 바람직하게는 약 15내지 약 30에서 수행한다.
R5가 알콕시인 경우에, 이 화합물은 트리에틸아민과 같은 아민 존재하에 적절한 클로로포르메이트, 또는 DMP와 같은 아민 존재하에 적절한 카보네이트와 반응시킨다. 이 반응은 통상적으로 메틸렌 클로라이드와 같은 불활성 유기 용매중 약 -10내지 약 50, 바람직하게는 약 0내지 약 30에서 수행한다.
일반식(VI)의 화합물은 일반식(V)의 화합물로부터 제조한다. R6이 알킬아미노 또는 아릴아미노인 경우에, 테트라하이드로푸란과 같은 비양자성 용매중 적절한 이소시아네이트 및 화합물(V)의 용액을 약 55내지 약 85에서 약 24시간 내지 약 120시간 동안, 바람직하게는 약 60내지 약 70에서 약 60시간 내지 약 80시간 동안 밀봉 튜브 내에서 제조한다. 달리는 NR4R5및 R8이 동일할 경우, 이 화합물을 상술한 바와 같은 밀봉 튜브 내에서 적절한 이소시아네이트 2몰 이상을 사용하여 일반식(IV)의 화합물로부터 제조한다.
X가 Br인 경우에, 일반식(IV)의 화합물은 3급-부틸아민과 같은 아민 존재하에서 브롬으로 처리하여 브롬화된 화합물을 수득한다. 이 브롬은 우선 약 -20내지 약 -30에서 3급-부틸아민에 가한 후, 이 혼합물을 약 -70내지 약 -78로 냉각시킨 다음 갈란타민 화합물을 가하여 이 혼합물을 6시간 내지 10시간, 바람직하게는 약 8시간에 걸쳐 실온으로 가온시킨다. 이 반응은 통상적으로 예를 들면 톨루엔과 같은 비극성 유기 용매중 약 -80내지 약 실온에서 약 6시간 내지 약 10시간, 바람직하게는 약 8시간 동안 수행한다.
본 발명의 일반식(I)의 화합물은 알쯔하이머 질환과 같이, 감소된 콜린성 작용으로 특징화되는 다양한 기억 기능장애의 치료시 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 당해 분야에 공지된 관련 화합물보다 독성이 낮고 뇌 아세틸콜린에스터라제에 대해 더욱 특이적이므로 유리하다. 또한, 본 발명의 6-0-데메틸 에스테르 및 카보네이트 유도체는 분해되어 공지된 아세틸콜린에스터라제 억제제인 6-0-데메틸 갈란타민이 된다.
이 용도는 효소 아세틸콜린에스터라제를 억제함으로써 뇌에서 아세틸콜린 수준을 증가시키는 본 화합물의 능력에 의해서 명백해진다.
아세틸콜린에스터라제를 억제하는 능력은 측광법[참조: Ellman et al., Biochem. Pharmacol. 7, 88(1961)]으로 측정한다. 본 발명의 일부 화합물에 대한 아세틸콜린에스터라제 억제의 결과는 참조 화합물의 억제 결과와 함께 표 1에 나타낸다.
[표 1]
이 용도는 또한 어둠 회피 검정에서 콜린성 작용이 결핍된 기억을 회복시키는 본 화합물의 능력을 측정함으로써 평가한다. 이 검정에서는 24시간 동안의 불쾌한 자극을 기억하는 마우스의 능력을 시험한다. 마우스를 어두운 구획을 갖는 챔버내에 둔다; 강한 백열광은 마우스를 바닥의 금속판을 통해 전기 쇽이 가해지는 어두운 분획 구획으로 가게한다. 동물을 시험 장치로부터 꺼낸지 24시간후 전기 쇽을 기억하는 능력에 대해 다시 시험한다.
시험 챔버에 동물을 처음 노출시키기 전에, 기억 손상을 유발시키는 것으로 공지된 항콜린성의 스코폴아민을 투여하는 경우, 동물은 24시간 후 시험 챔버내에 두면 즉시 어두운 구획으로 다시 들어간다. 스코폴아민의 이러한 효과는 활성 시험 화합물에 의해 차단되어, 그 결과 어두운 구획으로 재도입하기 전에 큰 시간 간격이 생긴다.
시험 결과는, 시험 챔버내에 놓여진 시간과 어두운 구획 사이에 다시 들어가는 시간 간격 사이의 증가로 평가되는 것으로서 스코플아민의 효과가 차단되는 동물 그룹의 %로서 나타낸다. 일부의 본 발명의 화합물에 대한 어둠 회피 검정의 결과를 참조 화합물에 대한 결과와 함께 표 2에 나타낸다.
[표 2]
유효량의 본 발명의 화합물은 예를 들면, 캡슐제 또는 정제로서 경구적으로, 멸균 액제 또는 현탁제의 형태로서 비경구적으로, 및 일부 경우에 멸균 액제 형태로서 정맥내로, 어떠한 다양한 방법으로도 환자에게 투여될 수 있다. 자체로써 효과적인 유리 염기 최종 생성물은 안정화 목적, 결정화의 용이성, 가용성의 증가 등의 목적을 위해 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염의 형태로 제형화시켜 투여할 수 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 제조하는데 유용한 산은 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 및 과염산과 같은 무기산, 및 타르타르산, 시트르산, 아세트산, 석신산, 말레산, 푸마르산 및 옥살산과 같은 유기산을 포함한다.
본 발명의 활성 화합물을 예를 들면, 불활성 희석제 또는 식용 담체와 함께 경구적으로 투여하거나, 젤라틴 캡슐내에 봉입시키거나, 정제로 압착시킬 수 있다. 경구 치료적 투여 목적을 위해서는, 본 발명의 활성 화합물을 부형제와 함께 혼입시켜 정제, 트로키제, 캅셀제, 엘릭서제, 현탁제, 시럽제, 와이퍼제(wafer), 츄잉검 등의 형태로 사용할 수 있다. 이 제제는 활성 화합물 0.5% 이상을 함유해야만 하나, 특수 형태에 따라서 변화될 수 있으며 편리하게는 단위 중량의 5% 내지 약 70% 사이일 수 있다. 이러한 조성물중 활성 화합물의 양은 적합한 용량이 수득될 수 있는 양이다. 본 발명에 따른 바람직한 조성물 및 제제는 경구 용량 단위형이 활성 화합물 1.0 내지 200mg을 함유하도록 제조한다.
정제, 환제, 캅셀제, 트로키제 등은 또한 다음 성분을 함유할 수 있다: 미세-결정성 셀룰로즈, 검 트라가칸트 또는 젤라틴과 같은 결합제; 절분 또는 락토즈와 같은 부형제; 알긴산, 프리모젤, 옥수수 전분 등과 같은 붕해제; 마그네습 스테라레이트 또는 스테로텍스와 같은 윤활제; 콜로이드성 이산화실리콘과 같은 활탁제; 및 첨가할 수 있는 슈크로즈 또는 사카린과 같은 감미제 또는 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 향미와 같은 향미제. 단위 용량형이 캡슐일 경우, 이것은 상기 유형의 물질이외에, 지방 오일과 같은 액체 담체를 함유할 수 있다. 다른 용량 단위형은 용량 단위의 물리적 형태를 변형시키는 다른 다양한 물질, 예를 들면 피복물을 함유할 수 있다. 즉, 정제 또는 환제는 슈가, 쉘락, 또는 기타 작용 피복제로 피복시킬 수 있다. 시럽제는 활성 화합물외에, 감미제로서 슈크로즈 및 특정의 방부제, 염료, 착색제 및 향미제를 함유할 수 있다. 이러한 다양한 조성물을 제조하는데 사용된 물질은 사용되는 양이 무독성이며 약제학적으로 순수해야 한다.
비경구 치료적 투여 목적을 위해서는, 본 발명의 활성 화합물을 액재 또는 현탁제내에 혼입시킬 수 있다. 이들 제제는 활성 화합물 0.1% 이상을 함유하지만, 이의 중량의 0.5 내지 약 30%에서 변화될 수 있다. 조성물중 활성 화합물의 양은 적합한 용량이 수득되는 양이다. 본 발명에 따른 바람직한 조성물 및 제제는 비경구 투여 단위가 활성 화합물 0.5 내지 100mg을 함유하도록 제조한다.
액제 또는 현탁제는 또한 다음 성분을 포함할 수 있다. 주사용수, 염수 용액, 비휘발성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매와 같은 멸균 희석제; 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤과 같은 향균제; 아스코르부산 또는 아황산나트륨과 같은 산화방지제, 에틸렌 디아민테트라 아세트산과 같은 킬레이트제; 아세테이트, 시트리에트 또는 포스페이트와 같은 완충제; 및 염화 나트륨 또는 덱스트로즈와 같은 삼투조절제. 비경구용 다수 용량 바이알은 유리 또는 플라스틱일 수 있다.
하기 표 3 및 실시예에서 본 발명을 추가로 나열하나 어떠한 방식으로도 본 발명을 한정하지는 않는다. 표 3에서 본 발명의 대표적인 화합물을 나타낸다. 달리 제시하지 않는한 융점은 염산염에 대한 것이다. 하기 표 3에서, 대표적인 본 발명의 화합물을 기술한다.
[표 3]
[표 3a]
[표 3b]
[실시예 1]
[6-0-데메틸갈란타민]
-40의 무수 DMF 20㎖의 교반된 용액에 질소하에 에탄티올 0.57㎖(0.48g)를 가한다. 혼합물을 -40 내지 -30에서 수분 동안 교반한 후 헥산중 2.5M BuLi 2.84㎖를 -40 내지 -50에서 주사기로 서서히 가한다. 그런 다음 용액을 15분에 걸쳐 실온까지 가온시키고, 흡입기 진공하에 50로 가열하고 다시 30로 냉각시킨다. 이 용액에 무수DMF 5.7ml중 갈란타민 0.57g의 용액을 가한다. 이 용액을 95 내지 100에서 2시간 동안 교반하고 연속해서 100 내지 105에서 3시간 동안 교반하여, 실온으로 냉각되게 한 후 오일로 농축시킨다. 오일을 클로로포름중 용해하고, NH4Cl과 함께 진탕시켜 수성 NaHCO3로 염기성이 되게 한 후 CHCl3로 4회 추출한다. 그런 다음 수성층의 pH를 NH4OH로 9 내지 10으로 조절한 후 클로로포름으로 4회 재추출한다. 합한 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과후 오일로 농축시킨다. 오일을 탈기된 5% 메탄올/클로로포름중 용해하고, 동일 용매계 이후 10% 메탄올/클로로포름으로 용출시키며 실리카겔 상에서 섬광 크로마토그래피하여 베이지색 고체를 수득한다. 물질을 아세톤중 용해한 후 밤새 결정화하여 (6-0-데메틸) 갈란타민 0.298g을 수득한다.
융점 225 내지 229
C16H19NO3에 대한 원소분석:
계산치 : 70.31%C 7.01%H 5.12%N
실측치 : 70.14%C 7.29%H 4.96%N
[실시예 2]
[6-0-데메틸[3-0, 6-0-비스-(1-메틸에틸)카보닐]갈란타민 하이드로클로라이드 수화물]
디클로메탄 125㎖중 6-0-데메틸갈란타민(0.5g)의 냉각 용액에 4-디메틸아미노피리딘(1.2g) 이후 디클로로메탄 5㎖ 중의 이소부티르산 무수물의 용액(1.0㎖)을 가한다. 0에서 1시간, 이후 주위온도에서 1시간 교반한 후, 용액을 오일로 증발시켜, 이를 에틸 아세테이트 중 용해하고, 물, 탄산나트륨, 염화나트륨 포화 용액으로 세척한 후, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 여과후, 용매를 오일로 증발시키고(0.7g) 이를 HPLC를 통해 10% 메탄올/디클로로메탄으로 실리카겔 칼럼 상에서 용출하여 농후한 황색 오일(0.5g)을 수득하고 이를 에테르중 용해시키며, 에테르성 HCl로 pH를 1로 조절한다. 수득된 침전을 수거하여 건조시켜 회백색 고체를 수득하고 메탄올/에테르(1:10)로부터 재결정화여 0.35g을 수득한다(융점 225, 분해).
C24H31NO5·HCl·H2O에 대한 원소분석:
계산치 : 61.59%C 7.32%H 2.99%N
실측치 : 61.53%C 7.34%H 2.97%N
[실시예 3]
[6-0-데메틸-6-0-(3급-부틸카보닐)갈란타민 하이드로클로라이드]
클로로포름 6.5㎖중 6-0-데메틸갈란타민 1.0g의 교반된 현탁액에 트리메틸아세트산 무수물 0.74㎖(0.68g), 이후 4-디메틸아미노피리딘 45mg을 가한다. 혼합물을 실온에서 4시간 교반한다. 3%메탄올/클로로포름으로 팩킹된 섬광 크로마토그래피 칼럼상으로 용액을 붓고, 동일 용매계, 이후 5% 메탄올/클로로포름으로 용출시킨다. 생성물-함유 분획을 합하고 농축하여 백색 고체(정량적 수율)를 수득한다. 몰질을 사이클로헥산으로부터의 재결정화하고, 여과하고, 건조시키고, 에테르 중 용해한 후 에테르성 HCl을 부가하여 하이드로클로라이드 염을 침전시킨다. 염을 여과에 의해 분리시키고 건조하여 6-0-데메틸-6-0-(3급-부틸카보닐)갈란타민 하이드로클로라이드 0.421g을 수득한다(융점 250 내지 251).
C21H27NO4·HCl에 대한 원소분석:
계산치 : 64.03%C 7.16%H 3.56%N
실측치 : 63.99%C 7.21%H 3.44%N
[실시예 4]
[6-0-데메틸[3-0, 6-0-비스-(에틸카보닐)]갈란타민 하이드로클로라이드]
디클로로메탄 100㎖중 6-0-데메틸갈란타민(1.5g)의 냉각 용액에 4-디메틸아미노피리딘(3.5g) 이후 디클로로메탄 10㎖중의 프로피온산 무수물의 용액(2.4㎖)을 서서히 가한다. 주위 온도에서 1시간 교반한 후, 혼합물을 황색 오일로 증발시켜, 이를 에틸 아세테이트중 용해한다. 용액을 물, 탄산나트륨 용액, 염화나트륨 포화 용액으로 세척한 후, 무수 MgSO4상에서 건조시킨다. 여과후, 용매를 황색 오일로 증발시키고(2.0g), 이를 섬광 크로마토그래피를 통해 5% 메탄올/디클로로메탄으로 실리카겔 칼럼 상에서 용출한다. 목적하는 분획을 합하여 농후한 황색 오일(1.8g)로 증발시키고, 이를 에테르중 용해시키며, 에테르성 HCl로 pH를 1로 조절한다. 수득된 백색 침전을 수거하여 건조시켜 생성물 1.8g을 수득한다(융점 170내지 172).
C22H27NO5·HCl에 대한 원소분석:
계산치 : 62.62% C 6.69%H 3.32%N
실측치 : 62.19% C 6.65%H 3.16%N
[실시예 5]
[6-0-데메틸-6-0-(아세틸)갈란타민 하이드로클로라이드]
클로로포름 6.0㎖중 6-0-데메틸갈란타민 1.02g의 교반된 현탁액에 주사기로 아세트산 무수물 0.35㎖, 클로로포름 0.5㎖에 용해된 DMAP 45.5mg을 가한다. 현탁액을 실온에서 3.5시간 교반한 후 섬광 크로마토그래피 칼럼상으로 여과하여 5% 메탄올/클로로포름중 실리카겔로 팩킹한 후, 동일 용매계로 용출시킨다. 생성물-함유 분획을 합하고 황색 오일로 농축하여 에틸 에테르로부터 결정화하고 백색 고체(0.44g)을 수득한다. 고체를 클로로포름중 용해하고, 에틸 에테르로 희석후 에테르성 HCl을 부가하여 하이드로클로라이드 염을 침전시켜 6-0-데메틸-6-0-(아세틸) 갈란타민 하이드로클로라이드 0.47g을 수득하여 아세토니트릴로부터 재결정화한다 (융점 244 내지 246, 분해).
C18H21NO4·HCl에 대한 원소분석:
계산치 : 61.45%C 6.30%H 3.98%N
실측치 : 60.97%C 6.34%H 3.86%N
[실시예 6]
[6-0-데메틸-3-0, 6-0-비스-(아세틸)갈란타민 하이드로클로라이드]
디클로로메탄 75㎖중 6-0-데메틸-갈란타민(2.0g)의 냉각 용액에 4-디메틸아미노피리딘(4.6g) 이후 아세트산 무수물의 용액(2.3ml)을 가한다. 주위온도에서 5시간 교반한 후, 용액을 HPLC를 통해 3% 메탄올/디클로로메탄으로 실리카겔 칼럼상에서 용출한다. 목적하는 분획을 합한 후 증발시켜 농후한 황색 오일(2.1g)로 증발시킨다. 오일의 샘플(0.5g)을 메탄올중 용해시키며, 에테르성 HCl로 pH를 1로 산성화한 후 에테르로 희석한다. 수득된 백색 침전을 수거하여 건조시켜 0.4g을 수득한다(융점 142, 분해).
C20H23NO5·HCl에 대한 원소분석:
계산치 : 60.99% C 6.14% H 3.56% N
실측치 : 60.78% C 6.08% H 3.48% N
[실시예 7]
[6-0-데메틸-3-0-(아세틸)갈란타민 하이드로클로라이드]
메탄올 30ml중 6-0-데메틸-3-0,6-0-비스-(아세틸)갈란타민(실시예 6) 1.5g의 용액에 중탄산나트륨 포화용액 5ml를 가한다. 주위 온도에서 20시간 교반후, 혼합물을 물 100ml에 붓고, 5분간 교반한 후 디클로로메탄으로 추출한다. 디클로로메탄 층은 물로 세척하고, NaCl 용액으로 포화 후, 무수 MgSO4상에서 건조시킨다. 여과후, 용매를 황갈색 고체로 증발시킨다(1.35g, 125, 분해). 이 물질을 메탄올중 용해한 후 에테르성-HCl로 pH 1로 산성화시킨 후, 에테르로 희석한다. 수득된 백색 침전을 수거하고 건조하여 1.0g(융점 162, 분해)을 수득한다.
C18H21NO4·HCl에 대한 원소분석:
계산치 : 61.44% C 6.30% H 3.98% N
실측치 : 61.53% C 6.56% H 4.21% N
[실시예 8]
[6-0-데메틸[3-0,6-0-비스-(3급-부틸카보닐)]갈란타민 하이드로클로라이드]
디클로로메탄 100ml중 6-0-데메틸갈란타민(1.5g)의 냉각 용액에 4-디메틸아미노피리딘(3.5g) 이후 디클로로메탄 10ml중의 트리메틸아세트산 무수물의 용액(3.8ml)을 가한다. 주위 온도에서 1시간 교반한 후, 용액을 황색 오일로 증발시킨다. 오일과 에틸 아세테이트의 용액을 물, 탄산나트륨 용액, 염화나트륨 포화 용액으로 세척한 후, 무수 MgSO4상에서 건조시킨다. 여과후, 용매를 증발시켜, 황색 고체를 수득하고, 이를 섬광 크로마토그래피를 통해 2% 메탄올/디클로로메탄으로 실리카겔 칼럼 상에서 용출시킨다. 목적하는 분획을 합하고 증발시켜 백색 고체 1.6g(융점 117 내지 119)을 수득한다. 고체와 에테르의 용액을 에테르성 HCl로 pH를 1로 조절하고 수득된 백색 침전을 수거하여 건조시켜 생성물 1.4g을 수득한다 (융점 265, 분해).
C25H25NO5·HCl에 대한 원소분석:
계산치 : 65.33% C 7.59% H 2.93% N
실측치 : 64.85% C 7.67% H 2.68% N
[실시예 9]
[6-0-데메틸-6-0-(프로프-2-일-옥시카보닐)갈란타민 하이드로클로라이드]
디클로로메탄 60ml중 6-0-데메틸갈란타민 1.5g의 냉각 용액에 트리에틸아민 0.8ml, 이후 이소프로필 클로로포르메이트(톨루엔중 1.0M 용액 5.5ml) 용액을 가한다. 혼합물을 0에서 1시간 동안 교반한 후 주위온도로 20시간 교반한다. 혼합물을 섬광 실리카겔 칼럼에 가하고, 10% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시킨다. 목적하는 분획을 합하고 농후한 황색 오일 0.5g으로 증발시킨다. 오일을 메탄올/에테르(1:10)중 용해한 후, 에테르성 HCl을 부가하여 pH 1로 산성화시킨다. 수득된 백색 침전을 수거하고 건조하여, 생성물 0.4g을 수득한다(융점 218, 분해).
C20H25NO5·HCl에 대한 원소분석:
계산치 : 60.67% C 6.62% H 3.54% N
실측치 : 61.15% C 6.56% H 3.44% N
[실시예 10]
[6-0-데메틸-3-0-(프로프-2-일-카보닐)-6-0-(3급-부틸카보닐)갈란타민 하이드로클로라이드 수화물]
디클로로메탄 100ml중 6-0-데메틸-6-0-(3급-부틸카보닐)갈란타민(실시예 3, 2.6g)의 용액에 4-디메틸-아미노피리딘(0.9g), 이후 디클로로메탄 10ml중 이소부티르산 무수물 1.2ml의 용액을 가한다. 주위 온도에서 20시간 교반한 후, 혼합물을 실리카겔 칼럼에 가하고, HPLC를 통해 3% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시킨다. 목적하는 분획을 합한 후 투명한 오일(2.0g)로 증발시킨다. 오일 용액을 에테르성-HCl로써 에테르 중에서 pH 1로 조절한다. 수득된 백색 침전을 수거하고 건조시켜 생성물 1.8g을 수득한다(융점 248, 분해)을 수득한다.
C25H33NO5·HCl에 대한 원소분석:
계산치 : 62.29% C 7.53% H 2.91% N
실측치 : 62.42% C 7.32% H 2.76% N
[실시예 11]
[6-0-데메틸-6-0-(벤조일)갈란타민]
6-0-데메틸갈란타민 0.8g, 클로로포름 8ml 및 벤조산 무수물 0.72g의 교반된 현탁액에, 1,8-디아자비사이클로-[5.4.0]-운데크-7-엔 0.44ml를 가한다. 혼합물을 실온에서 4시간 교반한 후 3% 메탄올/클로로포름중 실리카겔로 팩킹된 섬광 크로마토그래피 칼럼상으로 붓는다. 칼럼을 동일 용매계, 이후 5% 메탄올/클로로포름으로 용출시킨다. 생성물-함유 분획을 합하고 농축하여 오일을 수득하고 이를 에테르로부터 결정화하여, 6-0-디메틸-6-0-벤조일갈란타민 0.45g을 수득한다(융점 144 내지 145, 분해).
C23H23NO4에 대한 원소분석:
계산치 : 73.19% C 6.14% H 3.71% N
실측치 : 73.29% C 6.11% H 3.79% N
[실시예 12]
[6-0-데메틸-6-0-(3급-부틸카보닐)-3-0-(n-헵틸카보닐)갈란타민 하이드로클로라이드 반수화물]
디클로로메탄 100ml중 6-0-데메틸-6-0-비스-(3급-부틸카보닐)갈란타민(실시예 11) 2.6g의 냉각 용액에 4-디메틸아미노피리딘(1.0g), 이후 디클로로메탄 10ml 중 n-옥타노산 무수물(2.4ml)의 용액을 가한다. 주위 온도에서 20시간 교반한 후, 혼합물을 HPLC를 통해 3% 메탄올/디클로로메탄으로 실리카겔 칼럼상에서 용출시킨다. 목적하는 분획을 합한후, 투명한 농후 오일로 증발시키고 냉각시켜 백색 고체로 고화시켜 3.0g(융점 27)을 수득한다. 고체를 메탄올중 용해시키고, 용액을 에테르성-HCl로 pH 1로 조정한 후 에테르로 희석한다. 수득된 백색 침전을 수거하고 건조시켜 2.0g을 수득한다(융점 185 내지 187, 분해).
C29H41NO5·HCl·0.5H2O에 대한 원소분석:
계산치 : 65.83% C 8.19% H 2.65% N
실측치 : 65.98% C 8.13% H 2.65% N
[실시예 13]
[6-0-데메틸-3-0,6-0-비스-(n-헵틸카보닐)갈란타민 하이드로클로라이드 반수화물]
디클로로메탄 75ml중 6-0-데메틸갈란타민 1.5g의 냉각 용액에 4-디메틸아미노피리딘(3.5g), 이후 디클로로메탄 25ml중 옥타노산 무수물(5.6ml)의 용액을 가한다. 주위 온도에서 20시간 교반후, 혼합물을 HPLC를 통해 3% 메탄올/디클로로메탄으로 실리카겔 칼럼상에서 용출시킨다. 목적하는 분획을 합한후, 농후한 황색 오일(2.3g)로 증발시킨다. 오일을 에탄올중 용해시키고, 용액을 에테르성-HCl로 pH 1로 조정한 후 에테르로 희석한다. 수득된 백색 침전을 수거하고 건조시켜 2.0g을 수득한다(융점 215, 분해)을 수득한다.
C32H47NO5·HCl·0.5H2O에 대한 원소분석:
계산치 : 67.28% C 8.65% H 2.45% N
실측치 : 67.01% C 8.91% H 2.25% N
[실시예 14]
[6-0-데메틸-3-0,6-0-비스(3급-부톡시카보닐)갈란타민 하이드로클로라이드]
디클로로메탄 50ml중 6-0-데메틸갈란타민(1.0g)의 냉각 용액에 4-디메틸아미노피리딘(2.3g), 이후 디클로로메탄 20ml중 디-3급-부틸 디카보네이트(2.9ml)의 용액을 가한다. 주위 온도에서 40시간 교반한 후, 혼합물을 HPLC를 통해 3% 메탄올/디클로로메탄으로 실리카겔 칼럼상에서 용출시킨다. 목적하는 분획을 합한후, 농후한 황색 오일로 증발시킨다(1.3g). 오일을 메탄올중 용해시키고, 에테르성-HCl로 pH 1로 조정한 후, 에테르로 희석한다. 수득된 백색 침전을 수거하고 건조시켜 1.2g을 수득한다(융점 154, 분해).
C26H35NO7·HCl에 대한 원소분석:
계산치 : 61.23% C 7.12% H 2.75% N
실측치 : 60.83% C 7.10% H 2.72% N
[실시예 15]
[7-브로모-6-0-데메틸갈란타민]
항정비등적으로 건조된 톨루엔 36ml중 3급-부틸아민 1.38ml(0.966g)의 교반된 용액에 -20 내지 -30에서 온도를 그대로 유지시키면서 브롬 0.34ml(1.05g)을 적가한다. 그런 다음, 용액을 -70 내지 -75로 냉각시키고, DMF 15ml중 6-데메틸갈란타민 3.0g 용액을 온도가 -70이상으로 승온되지 않도록 서서히 가한다. 용액을 -70 내지 -78에서 2시간 교반하고 연속하여 서서히 6시간에 걸쳐 실온으로 가온시킨다. 용액을 0로 재냉각시키고, 얼음/NaHCO3/물에 붓고, 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 오일로 농축한 후 이를 기구(Water Prep 500 장치)를 사용하여, 3% 메탄올/클로로포름, 이후 5% 메탄올/클로로포름으로 용출하는 HPLC로 정제한다. 순수한 생성물-함유 분획을 합하고 농축시켜 1.83g을 수득한다(6-데메틸갈란타민을 기준으로 47.3%, 브롬을 기준으로 78.9%, 제한 시약). 아세톤으로부터 결정화하여 분석적으로 순수한 7-브로모-6-0-데메틸갈란타민(융점 138 내지 141)을 수득한다.
C18H18BrNO3에 대한 원소분석:
계산치 : 54.56% C 5.15% H 3.98% N
실측치 : 54.62% C 5.50% H 3.61% N
[실시예 16]
[7-브로모-6-0-데메틸-6-0-(3급-부틸카보닐)갈란타민 하이드로클로라이드]
클로로포름 4ml중 7-브로모-6-0-데메틸갈란타민 약 0.528g 및 6-0-데메틸갈란타민 93.2mg 혼합물의 교반된 현탁액에 피발린산 무수물 0.37ml(0.34g), 이후 DMAP23mg을 가한다. 혼합물을 실온에서 5시간 교반한다. 3% 메탄올/클로로포름으로 팩킹된 섬광 크로마토그래피 칼럼상으로 용액을 붓고, 동일 용매계, 이후 5% 메탄올/클로로포름으로 용출시킨다. 생성물-함유 분획을 합하고 백색 고체로 농축한다. 물질을 에테르중 용해한후, 따라 버리고 에테르성 HCl을 부가하여 하이드로클로라이드 염을 침전시킨다. 물질을 여과에 의해 분리시키고 80에서 진공하에 건조시켜 7-브로모-6-0-(3급-부틸카보닐)갈란타민 0.315g을 수득한다(융점 275 내지 278).
C21H28BrNO4에 대한 원소분석:
계산치 : 53.35% C 5.76% H 2.96% N
실측치 : 53.37% C 5.41% H 2.79% N
[실시예 17]
[6-0-데메틸-6-0-(에틸카보닐)갈란타민 하이드로클로라이드]
클로로포름 6.5ml중 6-0-데메틸갈란타민 1.00g의 교반된 현탁액에 프로피온산 무수물 0.47ml, 이후 클로로포름 0.5ml중 용해된 DMAP 45.2mg을 가한다. 현탁액을 실온에서 밤새 교반한 후 3% 메틸알콜:클로로포름 및 실리카겔로 팩킹된 섬광 크로마토그래피 칼럼상으로 여과하고 동일 용매계, 이후 5% 메틸알콜; 클로로포름으로 용출시킨다. 생성물-함유 분획을 합하고 농축하여 황색 고체를 수득한다. 사이클로헥산으로부터 재결정화하여 0.70g을 수득한다. 에테르성 염화수소를 사용하여 하이드로클로라이드 염을 침전시켜 6-0-데메틸-6-0-(에틸카보닐)갈란타민 하이드로클로라이드 0.74g을 수득하여, 아세토니트릴로부터 이를 재결정화한다(융점 221 내지 223).
C19H23NO4·HCl에 대한 원소분석:
계산치 : 62.38% C 6.61% H 3.83% N
실측치 : 62.32% C 6.67% H 3.89% N
[실시예 18]
[6-0-아세틸-7-브로모-6-0-데메틸갈란타민 하이드로클로라이드]
클로로포름 2ml중 7-브로모-6-데메틸갈란타민 0.851g의 교반된 용액에 아세트산 무수물 0.227ml(0.245g), 이후 4-디메틸 아미노피리딘 29.6mg을 가한다. 용액을 실온에서 3시간 교반한다. 3% 메탄올/클로로포름중 실리카겔로 팩킹된 섬광 실리카겔 컬럼상으로 혼합물을 붓는다. 동일 용매계 이후, 5% 메탄올/클로로포름으로 컬럼을 용출시킨다. 순수한 생성물-함유 분획을 합하고 오일 농축하며 에테르로부터 결정화하여 무색 결정 0.455g을 수득한다. 물질을 클로로포름/에테르중 용해한 후 에테르성 HCl을 부가하여 하이드로클로라이드 염을 침전시키고, 여과에 의해 분리시키고 건조하여 6-0-아세틸-7-브로모-6-0-데메틸갈란타민 하이드로클로라이드 335mg을 수득한다(융점 236 내지 238).
C18H20BrNO4에 대한 원소분석:
계산치 : 50.19%C 4.91%H 3.25%N
실측치 : 49.83%C 4.65%H 3.09%N
[실시예 19]
[6-0-데메틸-6-0-(메톡시카보닐)갈란타민 하이드로클로라이드]
디클로로메탄 60ml중 6-0-데메틸갈란타민(1.5g) 냉각 용액에 4-디메틸아미노피리딘(0.7g), 이후 디클로로메탄 10ml중 디메틸 피로카보네이트(0.6ml)의 용액을 가한다. 주위 온도에서 4시간 교반한 후, 혼합물을 HPLC를 통해 3% 메탄올/디클로로메탄으로 실리카겔 컬럼상에서 용출시킨다. 목적하는 분획을 합한후, 투명한 농후한 투명 오일로 증발시킨다(1.0g). 이 오일을 메탄올중 용해시키고, 용액을 에테르성-HCl로 pH 1로 산성화한 수 에테르로 희석한다. 수득된 백색 침전을 수거하고 건조시켜 1.0g을 수득한다(195, 분해).
C18H21NO5·HCl에 대한 원소분석:
계산치 : 55.77%C 6.03%H 3.81%N
실측치 : 58.54%C 6.20%H 3.74%N
[실시예 20]
[6-0-데메틸-6-0-(에톡시카보닐)갈란타민 하이드로클로라이드]
디클로로메탄 60ml중 6-0-데메틸갈란타민(1.5g) 냉각 용액에 4-디메틸아미노피리딘(0.7g), 이후 디클로로메탄 10ml중 디메틸 피로카보네이트(0.8ml)의 용액을 가한다. 주위 온도에서 4시간 교반한 후, 혼합물을 HPLC를 통해 3% 메탄올/디클로로메탄으로 실리카겔 컬럼상에서 용출시킨다. 목적하는 분획을 합한후, 백색 고체로 증발시킨다(1.8g, 융점 139 내지 141). 이 물질을 메탄올중 용해시키고, 용액을 에테르성-HCl로 pH 1로 산성화한 수 에테르로 희석한다. 수득된 백색 침전을 수거하고 건조시켜 1.3g을 수득한다(308, 분해).
C19H23NO5·HCl에 대한 원소분석:
계산치 : 57.76%C 6.33%H 3.67%N
실측치 : 59.74%C 6.32%H 3.44%N
[실시예 21]
[6-0-데메틸-6-0-(3급-부톡시카보닐)갈란타민 하이드로클로라이드]
디클로로메탄 60ml중 6-0-데메틸-갈란타민(1.5g) 냉각 용액에 4-디메틸아미노피리딘(0.7g), 이후 디클로로메탄 10ml중 디-3급-부틸 디카보네이트(0.3ml)의 용액을 가한다. 주위 온도에서 4시간 교반한 후, 혼합물을 HPLC를 통해 3% 메탄올/디클로로메탄으로 실리카겔 컬럼상에서 용출시킨다. 목적하는 분획을 합한후, 백색 고체로 증발시킨다(1.9g, 융점 147 내지 149). 이 고체를 메탄올중 용해시키고, 용액을 에테르성-HCl로 pH 1로 산성화한 수 에테르로 희석한다. 수득된 백색 침전을 수거하고 건조시켜 1.3g을 수득한다(237, 분해).
C21H27NO5·HCl에 대한 원소분석:
계산치 : 61.53%C 6.88%H 3.42%N
실측치 : 61.62%C 6.49%H 3.36%N
[실시예 22]
[6-0-데메틸-6-0-(n-헵틸카보닐)갈란타민 하이드로클로라이드]
0.80g(2.93mmol)의 6-0-데메틸갈란타민 및 0.82g(5.92mmol)의 분쇄 탄산칼륨 혼합물에 13.5ml의 무수물 THF를 가한다. 현탁액을 0까지 냉각시키고 이후 1.10ml(3.70mmol)의 옥타노산 무수물을 가한다. 이 반응 혼합물을 0에서 1/2시간 교반시키고 이어서 실온에서 3시간 교반시키며 이후 이 현탁액을 실리카겔 및 3%의 메탄올:클로로포름으로 패킹시킨 섬광 크로마토그래피 컬럼상에서 여과하고 동일한 용매 시스템으로 용출시킨 후 5% 무수 메틸:클로로포름으로 용출시킨다. 순수한, 생성물-함유 분획을 혼합하고 오일로서 0.88g(2.20mmol; 75.3%)의 유리 염기로 농축시킨다. 오일 에틸 에테르중에 용해시키고 에테르성 염화수소를 가하여 하이드로클로라이드 염을 침전시켜, 융점 158 내지 161인 0.51g의 6-0-(n-헵틸카보닐)갈란타민 하이드로클로라이드를 수득한다.
C24H33NO4·HCl에 대한 원소분석:
계산치 : 66.12%C 7.86%H 3.21%N
실측치 : 66.01%C 7.75%H 3.07%N
[실시예 23]
[6-0-데메틸-6-0-(n-부틸카보닐)갈란타민 하이드로클로라이드]
10.0ml의 클로로포름중에 용해시킨 1.00g(3.6mmol)의 6-0-데메틸갈란타민의 교반용액에 주사기로 6.0ml의 클로로포름중에 용해시킨 0.45(3.66mmol)의 4-디메틸아미노피리딘 용액을 가하고, 이어서 주사기를 써서 4.0ml의 클로로포름중에 용해시킨 0.69ml(3.49mmol)의 발레르산 무수물을 가한다. 이 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 교반시킨 후 실리카겔 및 3%의 메탄올:클로로포름을 팩킹시킨 섬광 크로마토그래피 컬럼상에 붓고 동일한 용매 시스템으로 용출시킨 후, 5% 메탄올/클로로포름으로 용출시킨다. 적절한 분획을 혼합하고 투명한 황색 오일로 농축시킨다. 이 오일을 디에틸 에테르중에 용해시키고 에테르성 염화수소를 가하여 하이드로클로라이드 염을 침전시켜 융점 208 내지 210인 0.73g(1.85mmol: 51%)의 6-0-데메틸-6-0-(n-부틸카보닐)갈란타민 하이드로클로라이드를 수득한다.
C21H28NO4·HCl에 대한 원소분석:
계산치 : 64.03%C 7.16%H 3.56%N
실측치 : 63.91%C 7.25%H 3.48%N
[실시예 24]
[6-0-데메틸-6-0-(n-펜틸카보닐)갈란타민 하이드로클로라이드]
10.0ml의 클로로포름중에 용해시킨 1.00g(3.66mmol)의 6-0-데메틸갈란타민의 교반용액에 주사기로 4.0ml의 클로로포름중에 용해시킨 0.45(3.67mmol)의 4-디메틸아미노피리딘 용액을 가하고, 이어서 주사기를 써서 6.0ml의 클로로포름중에 용해시킨 0.80ml(0.74mmol)의 헥사노산 무수물을 가한다. 이 반응 혼합물을 실온에서 3.5시간 교반시킨 후, 실리카겔 및 3%의 메탄올:클로로포름을 팩킹시킨 섬광 크로마토그래피 컬럼상에 붓고 동일한 용매 시스템으로 용출시킨 후, 5% 메탄올/클로로포름으로 용출시킨다. 적절한 분획을 혼합하고 투명한 황색 오일 1.26g(3.39mmol:92%)로 농축시킨다. 이 오일을 디에틸 에테르중에 용해시키고 에테르성 염화수소를 가하여 하이드로클로라이드 염을 침전시켜 융점 212 내지 215인 0.77g(1.87mmol: 51%)의 6-0-데메틸-6-0-(n-펜틸-카보닐)갈란타민 하이드로클로라이드를 수득한다.
C22H29NO4·HCl에 대한 원소분석:
계산치 : 64.78%C 7.41%H 3.43%N
실측치 : 66.66%C 7.25%H 3.37%N
[실시예 25]
[6-0-데메틸-6-0-(n-헥실카보닐)갈란타민 하이드로클로라이드]
10.0ml의 클로로포름중에 용해시킨 1.00g(3.6mmol)의 6-0-데메틸갈란타민의 교반용액에 주사기로 4.0ml의 클로로포름중에 용해시킨 0.45(3.69mmol)의 4-디메틸아미노피리딘 용액을 가하고 실온에서 20분간 교반한후 주사기를 써서 6.0ml의 클로로포름중에 용해시킨 0.91ml(3.47mmol)의 n-헵타노산 무수물을 가한다. 이 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 교반시킨 후 실리카겔 및 3%의 메탄올:클로로포름을 팩킹시킨 섬광 크로마토그래피 컬럼상에 붓고, 동일한 용매 시스템으로 용출시킨 후 5% 메탄올/클로로포름으로 용출시킨다. 순수한, 생성물-함유 분획을 혼합하고 1.14g(2.95mmol, 81%)의 황색 오일로 농축시킨다. 이 오일을 디에틸 에테르중에 용해시키고 에테르성 염화수소를 가하여 하이드로클로라이드 염을 침전시켜 융점 178 내지 180인 0.74g(1.75mmol: 48%)의 6-0-데메틸-6-0-(n-헥실부틸카보닐)갈란타민 하이드로클로라이드를 수득한다.
C23H31NO4·HCl에 대한 원소분석:
계산치 : 65.47%C 7.64%H 3.32%N
실측치 : 65.18%C 7.88%H 3.18%N
[실시예 26]
[6-0-데메틸-3-0-[2-(메틸)부탄-2-일-옥시카보닐]-6-0-(아세틸)-갈란타민 하이드로클로라이드 수화물]
80ml의 디클로로메탄중의 6-0-데메틸-6-0-(메틸카보닐)갈란타민(실시예 5, 2.8g, 0.009mole) 및 4-디메틸아미노피리미딘(1.1g, 0.009mole)의 냉용액에, 10ml 디클로로메탄등의 디-3급-아밀 디카보네이트(2.2ml, 0.009mole) 용액을 적가한다.
주위온도에서 20시간 교반시킨 후, 혼합물을 HPLC를 써서 3% 메탄올/디클로로메탄으로 실리카겔 컬럼상에서 용출시킨다. 목적하는 분획을 혼합하고 투명한 짙은 오일(2.7g, 69%)로 증발시킨다. 이 오일의 0.4g 샘플을 메탄올중에 용해시키고 에테르성-HCl로 pH 1로 조정한 후 물로 희석한다. 생성되는 백색 침전물을 수거하고 건조시켜 융점 178 내지 180(분해)인 무색 고형물로서 0.39(70%)의 생성물을 수득한다.
C24H31NO6·HCl·H2O에 대한 원소분석:
계산치 : 59.56%C 7.08%N 2.89%N
실측치 : 59.84%C 7.01%H 3.02%N
[실시예 27]
[6-0-데메틸-3-0-[2-(메틸)부탄-2-일-옥시카보닐]-갈란타민]
25ml의 메탄올중의 6-0-데메틸-3-0-[2-(메틸)부탄-2-일-옥시카보닐(실시예 26, 2.0g, 0.0047mole)의 용액에 물중의 NaHCO3의 5ml 포화 용액을 가한다.
주위온도에서 4시간 교반시킨 후, 혼합물을 100ml의 물에 붓고 5분간 교반하고, 그후 디클로로메탄(3×100ml)으로 추출한다. 이 디클로로메탄 용액을 물, 포화 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 MgSO4상에서 건조시킨다.
여과시킨 후, 여과물을 실리카겔 컬럼에 가하고 HPLC를 써서 5% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시킨다. 목적하는 분획을 혼합하고 회백색 고형물로 증발시키며, 이를 뜨거운 에테르로 분해시켜, 융점 175(분해)인 0.4g(22%)의 백색 고체를 수득한다.
C22H29NO5에 대한 원소분석:
계산치 : 68.19%C 7.54%H 3.62%N
실측치 : 67.99%C 7.50%H 3.52%N
[실시예 28]
[6-0-데메틸-3-0-[2-(메틸)부탄-2-일-옥시카보닐]갈란타민 하이드로클로라이드 수화물]
80ml의 DCM 중의 갈란타민(3.0g, 0.01mol) 및 4-디메틸아미노피리미딘(1.2g, 0.01mole)의 냉용액에, 15ml DCM 중의 디-3급-부틸 디카보네이트(2.4ml, 0.01mole) 용액을 적가한다.
실온에서 48시간 교반시킨 후, 혼합물을 HPLC를 써서 3% 메탄올/DCM으로 실리카 겔 컬럼상에서 용출시킨다. 목적하는 분획을 혼합하고 1.1g(28%)의 짙은 투명한 짙은 오일로 증발시킨다. 이 오일을 메탄올중에 용해시키고 에테르성-HCl로 pH 1로 산성화한 후 물로 희석한다. 침전물을 수거하고 건조시켜 융점 167(분해)의 무색 고형물로서 0.70g(15%)의 생성물을 수득한다.
C23H31NO5·H2O·HCl에 대한 원소분석:
계산치 : 60.58%C 7.52%H 3.07%N
실측치 : 60.68%C 7.28%H 3.48%N
[실시예 29]
[6-0-데메틸-6-0-[(에톡시카보닐)메틸]갈란타민]
12.5ml의 THF중의 0.70g(17.45mmol)의 수소화나트륨(60% 미네랄 오일중) 현탁액에 실온에서, 5∼10분 이상에 걸쳐 17.ml의 N,N-디메틸포름아미드 중의 5.00g(18.29mmol)의 6-0-데메틸갈란타민 용액을 가한다. 이 혼합물을 빙욕중에서 냉각시키고 0에서 20분 교반시키며, 이후에 5ml의 THF중의 2.03ml(18.29mmol)의 에틸 브로모아세테이트 용액을 혼합물에 서서히 가하고 이를 실온에서 1시간 교반한다. 생성된 혼합물을 빙수에 붓고 클로로포름으로 2회 추출한다. 유기층을 혼합하고 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 갈색오일로 농축시킨다. 오일을 클로로포름중에 용해시키고 2% 메탄올:클로로포름으로 용출하는 워터스 프레프 500 HPLC를 써서 크로마토그래피시키고, 이후 5% 메탄올:클로로포름으로 용출시킨다. 순수한, 생성물-함유 분획을 혼합하고 적색 오일로 농축시켜 2.60g의 6-0-데메틸-6-0-(에톡시카보닐)메틸갈란타민을 수득한다.
C20H25NO5에 대한 원소분석:
계산치 : 66.84%C 7.01%H 3.90%N
실측치 : 66.56%C 6.86%H 3.85%N
[실시예 30]
[6-0-데메틸-6-0-[2-(메틸)부탄-2-일-옥시카보닐]갈란타민 하이드로클로라이드]
70ml의 DCM중의 6-0-데메틸갈란타민(2.0g, 0.007mol) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.85g, 0.007mol) 냉용액에 10ml DCM중의 디-3급-아밀 디카보네이트(7ml, 0.007mol) 용액을 적가한다.
주위온도에서 8시간 교반한후, 혼합물을 실리카겔 컬럼에 가하고 HPLC를 통해 3% 메탄올/클로로포름으로 용출시킨다. 목적 생성물을 진공중에서 증발시켜 융점 129 내지 130의 백색 고형물 2.2g(85%)을 수득한다.
이 물질을 에테르중에 용해시키고 에테르성 HCl로 pH 1로 조정하여 융점 205(분해)의 백색 고형물 1.8g(63%)을 수득한다.
C22H29NO5·HCl에 대한 원소분석:
계산치 : 62.33%C 7.13%H 3.34%N
실측치 : 62.49%C 7.16%H 3.35%N
[실시예 31]
[6-0-데메틸-6-0-(2,6-디메틸페닐카보닐)갈란타민 하이드로클로라이드]
70ml의 DCM중의 6-0-데메틸갈란타민(2.0g, 0.007mol), 트리에틸아민(1.0ml, 0.007mol) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.01g) 냉용액에 10ml DCM중의 2,6-디메틸벤조일클로라이드(1.2g, 0.007mol) 용액을 적가한다.
주위온도에서 20시간 교반한후, 혼합물을 실리카겔 컬럼에 가하고 HPLC를 통해 3% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시킨다. 목적 생성물을 혼합하고 진공중에서 증발시켜 융점 159 내지 161의 백색 고형물 2.7g(95%)을 수득한다.
이 물질 1.5g 샘플을 에틸 아세테이트중에 용해시키고 에테르성 HCl로 pH 1로 조정하여 융점 207(분해)의 백색 고형물 1.1g(81%)을 수득한다.
C25H27NO4·HCl에 대한 원소분석:
계산치 : 67.94%C 6.39%H 3.17%N
실측치 : 67.58%C 6.63%H 3.11%N
[실시예 32]
[6-0-데메틸-6-0-(2-디메틸페닐카보닐)갈란타민 하이드로클로라이드]
70ml의 DCM중의 6-0-데메틸갈란타민(2.0g, 0.007mol), 트리에틸아민(1.0ml, 0.007mol) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.01g, 0.0001mol) 냉용액에 10ml DCM중의 O-톨루오일클로라이드(0.9ml, 0.007mol) 용액을 적가한다.
주위온도에서 3시간 교반한후, 혼합물을 실리카겔 컬럼에 가하고 HPLC를 통해 3% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시킨다. 목적 분획을 합하고 증발시켜 융점 148 내지 150의 백색 고형물 1.7g(63%)을 수득한다.
에틸 에테르중의 고형물 용액을 에테르성 HCl로 pH 1로 조정하고 생성되는 백색 침전물을 수거하고 건조시켜 융점 255(분해)의 생성물 1.2g(40%)을 수득한다.
C24H25NO4·HCl에 대한 원소분석:
계산치 : 67.36%C 6.12%H 3.72%N
실측치 : 67.62%C 6.49%H 3.09%N
[실시예 33]
[6-0-데메틸-6-0-(2,2-디메틸프로필카보닐)갈란타민 하이드로클로라이드]
10.0ml 클로로포름중의 1.00g(3.66mmol)의 6-0-데메틸갈란타민의 교반 현탁액에 주사기로 0.55ml(3.67mmol)의 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데크-7-엔을 가한다. 이 혼합물을 빙욕중에서 10∼15분 교반시키고 주사기를 통해 0.55ml(3.99mmol)의 3급-부틸 아세트산을 가한다. 첨가 종료후, 이 현탁액을 실온까지 가온시키고 이 온도에서 0.5시간 교반하고 50ml의 냉, 포화중탄산나트륨 용액을 붓고 클로로포름으로 추출한다. 수성층에 염화나트륨을 가하고 클로로포름으로 2회 추출한다. 혼합된 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고 황색 오일로 농축시킨다. 이 오일을 클로로포름중에 용해시키고, 실리카겔 및 3% 메탄올:클로로포름으로 팩킹시킨 섬광 크로마토그래피 칼럼 상에서 여과하고 동일한 용매 시스템으로 용출시킨 후 5% 메탄올:클로로포름으로 용출시킨다. 적절한 분획을 합하고 0.61g(1.64mmol, 45%)의 백색 고형물로 농축시킨다. 고형물을 디에틸 에테르 중에 용해시키고 에테르성 염화수소를 가하여 하이드로클로라이드 염을 침전시켜 융점 234 내지 236(분해)인 6-0-데메틸-6-0-(2,2-디메틸프로필카보닐)갈란타민 하이드로클로라이드를 수득한다.
C22H29NO4·HCl에 대한 원소분석:
계산치 : 64.78%C 7.41%H 3.43%N
실측치 : 64.60%C 7.65%H 3.39%N
[실시예 34]
[6-0-데메틸-6-0-[[(2-메틸)펜탄-2-일]카보닐]갈란타민 하이드로클로라이드]
2.5ml 클로로포름중의 0.48g(3.67mmol)의 2,2-디메틸발레르산의 교반 현탁액에 0.7ml 클로로포름중에 용해시킨 0.75g(3.66mmol)의 1,3-디사이클로헥실카보디이미드를 가한 후 2.0ml 클로로포름중의 1.00g(3.66mmol)의 6-0-데메틸갈란타민 및 0.2ml 클로로포름중의 0.45g(3.67mmol)의 4-디메틸아미노피리딘을 가한다. 이 현탁액을 실온에서 6시간 교반시킨 후 이를 실리카겔 및 3% 메탄올:클로로포름으로 팩킹시킨 섬광 크로마토그래피 칼럼상으로 여과시키고 동일한 용매 시스템으로 용출시키며, 5% 메탄올:클로로포름으로 용출시킨다. 적절한 분획을 합하고 농축시켜 0.68g(1.78mmol: 49%)의 황색 오일을 수득한다. 오일을 디에틸에테르 중에 용해시키고 에테르성 염화수소를 가하여 하이드로클로라이드 염을 침전시켜 융점 254 내지 256(분해)의 6-0-데메틸-6-0-[[(2-메틸)펜탄-2-일]카보닐]갈란타민 하이드로클로라이드를 수득한다.
C23H31NO4·HCl에 대한 원소분석:
계산치 : 65.47%C 7.64%H 3.32%N
실측치 : 64.60%C 7.61%H 3.32%N
[실시예 35]
[6-0-데메틸-6-0-[2-(메틸)프로필카보닐]갈란타민 하이드로클로라이드]
8ml 클로로포름중의 0.80g(2.91mmol)의 6-0-데메틸갈란타민 교반 현탁액에 주사기로 0.44ml (2.94mmol)의 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데크-7-엔을 가한다. 이 혼합물을 빙욕중에서 10분간 교반시키고 주사기를 통해 0.38ml(3.12mmol)의 이소발레릴클로라이드를 가한다. 이 혼합물을 실온까지 가온시키고 이 온도에서 2시간 교반하고 냉, 중탄산나트륨 포화 용액에 붓고 클로로포름으로 추출한다. 수성층에 염화나트륨으로 처리하고 클로로포름으로 2회 추출한다. 합친 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 황색 오일로 농축시킨다. 이 오일을 클로로포름 중에 용해시키고, 3% 메탄올:클로로포름중의 실리카겔로 팩킹시킨 섬광 크로마토그래피 컬럼 상에서 피페팅하고 동일한 용매 시스템으로 용출시킨 후, 5% 메탄올:클로로포름으로 용출시킨다. 적절한 분획을 합하고 0.76g(2.13mmol, 73%)의 오일로 농축시킨다. 이 오일을 디에틸 에테르 및 클로로포름 중에 용해시키고 에테르성 염화수소를 가하여 하이드로클로라이드 염을 침전시켜 융점 209 내지 211(분해)인 6-0-데메틸-6-0-[2-(메틸)프로필카보닐]갈란타민 하이드로클로라이드를 수득한다.
C21H27NO4·HCl에 대한 원소분석:
계산치 : 64.03%C 7.16%H 3.56%N
실측치 : 63.79%C 7.04%H 3.45%N
[실시예 36]
[6-0-데메틸-6-0-(n-노닐카보닐)갈란타민 하이드로클로라이드]
5.0ml의 DCM중의 1.99g(7.29mmol)의 6-0-데메틸 갈란타민 교반 혼합물에 1.0ml의 DCM 중에 용해시킨 1.62g(13.23mmol)의 4-디메틸아미노피리딘을 가한다. 이 혼합물을 0까지 냉각시키고 0.5ml의 DCM 중에 용해시킨 3.13g(9.50mmol)의 데카노산 무수물을 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 1.5시간 교반시킨 후 이를 빙욕중에서 1.5시간 냉각시키고 실온까지 가온한 후 실리카겔과 3% 메탄올/클로로포름으로 팩킹시킨 섬광 크로마토그래피 칼럼상에서 여과하고 동일한 용매 시스템 및 5% 메탄올:클로로포름으로 용출시킨다. 적절한 분획을 합하고 농축시켜 생성물 혼합물 및 오일로서 약간 높은 용출 불순도의 생성물을 수득한다. 3% 메탄올:클로로포름으로 용출하는 실리카겔 상에서 오일을 크로마토그래피한다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 혼합하고 농축시켜 약간 불순한 오일을 수득하고 이를 2% 메탄올:클로로포름으로 용출시켜 워터스 프레프 500 HPLC를 써서 정제한다. 순수한, 생성물-함유 분획을 합하고 농축시켜 오일로서 1.74g(4.16mmol: 57%)을 수득한다. 에테르성 염화수소를 가하여 하이드로클로라이드염을 침전시켜 융점 162 내지 164인 6-0-데메틸-6-0-(n-노닐카보닐)갈란타민 하이드로클로라이드를 수득한다.
C26H37NO4·HCl에 대한 원소분석:
계산치 : 67.30%C 8.25%H 3.02%N
실측치 : 67.28%C 8.18%H 2.84%N
[실시예 37]
[6-0-데메틸-6-0-(n-옥틸옥시카보닐)갈란타민 하이드로클로라이드]
빙욕중에서 10ml 클로로포름중의 1.0g(3.66mmol)의 6-0-데메틸갈란타민 교반 현탁액에 0.49ml(0.55g, 3.65mol)의 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데크-7-엔(DBU)을 가한다. 이 용액에 주사기를 통해 0.72ml의 n-옥틸클로로포르메이트를 가한다. 이 용액을 빙욕중에서 4.5시간 교반시키고, 냉포화 중탄산나트륨 중에 붓고 에테르로 추출하여 수성층을 염화나트륨으로 처리하고 에테르로 2회 추출한다. 합친 에테르 추출물을 건조(Na2SO4)시키고, 여과 및 오일로 농축시키며 이를 클로로포름 및 3% 메탄올/클로로포름으로 용출시켜 실리카겔 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제한다. 순수한, 생성물-함유 분획을 합하고 오일(0.44g, 0.102mmol, 27.9%)로 농축하고 이를 에테르중에 용해시키고 에테르성 염화수소를 가하여 하이드로클로라이드 염을 침전시킨다. 백색 고형물을 80에서 진공하에 건조시켜 융점 171 내지 174의 0.27g의 6-0-데메틸-6-0-(n-옥틸옥시카보닐)갈란타민 하이드로클로라이드를 수득한다.
C25H35NO5·HCl에 대한 원소분석:
계산치 : 64.43%C 7.79%H 3.01%N
실측치 : 64.12%C 7.86%H 3.03%N
[실시예 38]
[6-0-데메틸-3-0-(3급-부톡시카보닐)-6-0-(3급-부틸카보닐) 갈란타민 하이드로클로라이드]
75ml DCM중의 6-0-데메틸-6-0-(3급-부틸카보닐)갈란타민 (2.2g, 0.0062mole)의 냉용액에 4-디메틸아미노피리딘(0.85g, 0.07mole)을 가하고, 이어서 10ml DCM 중의 디-3-급-부틸카보네이트(1.5ml, 0.0062mole) 용액을 가한다.
주위온도에서 40시간 교반시킨 후, 반응 혼합물을 실리카겔 컬럼에 가하고 HPLC를 통해 3% 메탄올:클로로포름으로 용출시킨다. 목적 분획을 짙은 황색 오일로 증발시키고 (1.7g, 60%); 이를 메탄올중에 용해시키고 에테르성-HCl로 pH 1로 산성화시키고 에테르로 희석시킨다. 생성된 백색 침전물을 수거하고 건조시켜 1.1g의 생성물(융점: 194, 분해)를 수득한다.
C26H35NO6·HCl에 대한 원소분석:
계산치 : 63.21%C 7.35%H 2.84%N
실측치 : 63.47%C 7.42%H 2.83%N
[실시예 39]
[6-0-데메틸-6-0-(4-트리플루오로메틸페닐카보닐)갈란타민 하이드로클로라이드]
60ml DCM 중의 6-0-데메틸갈란타민(1.7g, 0.0062mole)의 냉용액에 트리에틸아민(0.9ml, 0.0062mole) 및 4-디메틸-아미노피리딘(0.1g, 0.001mole)을 가한 후, 10ml DCM 중의 4-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드(0.9ml, 0.0062mole) 용액을 가한다.
주위온도에서 20시간 교반시킨 후, 이 혼합물을 실리카겔 칼럼 상에 가하고 HPLC를 통해 3% 메탄올/DCM으로 용출시킨다. 목적하는 분획을 합하고 증발시켜 융점 148 내지 150인 백색 고체 2.6(90%)을 생성물로 수득한다.
C24H22F3NO4에 대한 원소분석:
계산치 : 64.71%C 4.98%H 3.15%N
실측치 : 64.45%C 4.99%H 3.02%N
[실시예 40]
[6-0-데메틸-6-0-(2-메틸부탄-2-일-카보닐)갈란타민 하이드로클로라이드]
3.7ml의 무수 클로로포름중의 0.46ml(3.68mmol)의 2,2-디메틸부티르산의 교반 용액에 1.01g(3.70mmol)의 6-0-데메틸 갈란타민을 가한후 0.76g(3.67mmol)의 1,3-디사이클로헥실카보디이미드 및 0.45g(3.68mmol)의 디메틸아미노피리딘을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 23시간 교반시킨 후, 3% 메탄올:클로로포름중의 실리카겔로 팩킹시킨 섬광 크로마토그래피 컬럼상에서 여과하고 동일한 용매 시스템 및 5% 메탄올:클로로포름으로 용출시킨다. 목적 분획을 합하고 농축시켜 1.07g의 옅은 황색 고형물을 수득한다. 이 고형물을 에테르중에 용해시키고, 하이드로클로라이드 염을 에테르성 염화수소를 가하여 침전시키고 건조시킨 후 융점 235 내지 238(분해)의 물질을 수득한다.
C22H29NO4·HCl에 대한 원소분석 :
계산치 : 64.78%C 7.41%H 3.43%N
실측치 : 64.63%C 7.70%H 3.54%N
[실시예 41]
[6-0-데메틸-6-0-(2-하이드록시에틸)갈란타민 반수화물 하이드로클로라이드]
수소화 리튬 알루미늄(THF중 1M)의 4.6ml(4.6mmol) 용액에 0에서 주사기를 통해 1.1g(3.07mmol)의 10.0ml의 THF중 6-0-데메틸-6-0-(에톡시카보닐메틸)갈란타민 용액을 가한다. 이 용액을 실온에서 1시간 교반시키고, 0까지 10분간 다시 냉각시킨 후 1.0ml의 증류수로, 1.0ml의 15% 수산화나트륨으로 2회 반응정지시킨다. 반응 정지된 반응 혼합물을 클로로포름으로 3회 추출한다. 유기층을 합하고 황산나트륨으로 건조시키고 여과 및 백색 고형물로 농축시킨다. 고형물을 클로로포름중에 용해시키고, 5% 메탄올:클로로포름중의 실리카겔로 팩킹시킨 섬광 크로마토그래피 컬럼상에 여과하고, 동일한 용매 시스템으로 용출시킨다. 고형물을 디에틸 에테르중에 용해시키고 에테르성 염화 수소를 가하여 하이드로클로라이드 염을 침전시켜 융점 210 내지 212(분해)의 생성물, 0.44g을 수득한다.
C18H23NO4·HCl에 대한 원소분석 :
계산치 : 59.58%C 6.94%H 3.86%N
실측치 : 59.13%C 6.81%H 3.81%N
상기한 명세서와 실시예들은 설명과 한정을 위해 주어졌으며 첨부한 특허청구의 범위로 한정한 바와 같은 본 발명의 취지 및 범주로부터 벗어남이 없이 다양한 개질과 변형이 가해질 수 있음을 이해해야 한다.

Claims (6)

  1. 극성의 비양자성 용매 또는 양자성 용매 중 80내지 135의 온도에서, 일반식 (III)의 갈란타민을 나트륨, 칼륨, 리튬 또는 세슘의 알킬티오 염으로 처리함을 특징으로 하여, 일반식 (IV)의 6-데갈란타민을 제조하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 염이 나트륨 또는 리튬 염인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 염이 나트륨 또는 리튬의 에탄티올염 (EtSNa 또는 EtSLi)인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 온도가 90내지 125인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 극성의 비양자성 용매가 디메틸포름아미드(DMF) 또는 N-메틸피롤리돈인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 양자성 용매가 부탄올 또는 펜탄올인 방법.
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