CZ283731B6 - Galanthaminové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiv - Google Patents

Galanthaminové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiv Download PDF

Info

Publication number
CZ283731B6
CZ283731B6 CZ942545A CZ254594A CZ283731B6 CZ 283731 B6 CZ283731 B6 CZ 283731B6 CZ 942545 A CZ942545 A CZ 942545A CZ 254594 A CZ254594 A CZ 254594A CZ 283731 B6 CZ283731 B6 CZ 283731B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
galanthamine
carbon atoms
give
solution
demethyl
Prior art date
Application number
CZ942545A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ254594A3 (en
Inventor
Raymond W. Kosley Jr.
Larry Davis
Veronica Taberna
Original Assignee
Hoechst Marion Roussel, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Marion Roussel, Inc. filed Critical Hoechst Marion Roussel, Inc.
Publication of CZ254594A3 publication Critical patent/CZ254594A3/cs
Publication of CZ283731B6 publication Critical patent/CZ283731B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Galanthaminové deriváty obecného vzorce I, ve kterém znamená: R.sup.1.n. vodíku, (C.sub.1.n.-C.sub.12.n.)alkylkarbonylovou skupinu, (C.sub.1.n.-C.sub.12.n.)alkoxykarbonylovou skupinu, aryl(C.sub.1.n.-C.sub.12.n.)alkylaminokarbonylovou skupinu, mono(C.sub.1.n.-C.sub.18.n.)alkylaminokarbonylovou skupinu nebo di(C.sub.1.n.-C.sub.8.n.)alkylaminokarbonylovou skupinu, R.sup.2.n. znamená (C.sub.1.n.-C.sub.12.n.)alkylkarbonyloxyskupinu, aryl(C.sub.1.n.-C.sub.4.n.)alkylkarbonyloxyskupinu, (C.sub.1.n.-C.sub.12.n.)alkoxykarbonyloxyskupinu, arylkarbonyloxyskupinu, hydroxyskupinu, (C.sub.1.n.-C.sub.6.n.)alkoxykarbonyl(C.sub.1.n.-C.sub.6.n.)alkoxyskupinu nebo hydroxy(C.sub.1.n.-C.sub.10.n.)alkoxyskupinu, a R.sup.3.n. znamená atom vodíku, halogenu nebo (C.sub.1.n.-C.sub.4.n.)alkylovou skupinu, a faramaceuticky přijatelné adiční soli odvozené od těchto sloučenin, s tou podmínkou, že v případě, že R.sup.2.n. je hydroxyskupina, potom R.sup.1.n. a R.sup.3.n. neznamenají oba atom vodíku. Tyto sloučeniny jŕ

Description

Oblast techniky
Vynález se týká určitých nových galanthaminových derivátů, farmaceutických prostředků, obsahujících tyto látky, a použití těchto galanthaminových derivátů jako léčiv při zmírňování různých paměťových dysfunkcí.
Dosavadní stav techniky
Pokud se týče dosavadního stavu techniky, jsou obdobné sloučeniny popisovány v EP 236 684 a v mezinárodní patentové přihlášce PCT WO 92/20327. Tyto sloučeniny se ovšem odlišují jinými substituenty a odlišnou účinností.
Podstata vynálezu
Vynález se obecně týká nových galanthaminových derivátů obecného vzorce I:
(I), ve kterém znamená:
R1 atom vodíku, alkylkarbonylovou skupinu obsahující v alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu, obsahující v alkoxy části 1 až 12 atomů uhlíku, arylalkylaminokarbonylovou skupinu, obsahující v alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, obsahující v alkylové částí 1 až 18 atomů uhlíku, nebo dialkylaminokarbonylovou skupinu, obsahující v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku,
R2 znamená alkylkarbonyloxyskupinu, obsahující v alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku, arylalkylkarbonyloxy skupinu, obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxykarbonyloxyskupinu, obsahující valkoxylové části 1 až 12 atomů uhlíku, arylkarbonyloxyskupinu, hydroxyskupinu, alkoxykarbonylalkoxyskupinu, obsahující v alkoxylových skupinách 1 až 6 atomů uhlíku, nebo hydroxyalkoxyskupinu, obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, a
R3 znamená atom vodíku, atom halogenu nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
-1 CZ 283731 B6 přičemž aryl znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo má jeden, dva nebo tři substituenty, nezávisle vybrané ze souboru, zahrnujícího alkylové skupiny, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkyloxyskupiny, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylkarbonylové skupiny, obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, atomy halogenu, a trifluormethylovou skupinu, s tou podmínkou, že v případě, že R2 je hydroxyskupina nebo alkanoyloxyskupina, obsahující až 12 atomů uhlíku, potom R1 a R3 neznamenají oba atom vodíku, a farmaceuticky přijatelných adičních solí, odvozených od těchto sloučenin.
Tyto uvedené sloučeniny jsou vhodné pro zmírňování různých paměťových dysfunkcí, které jsou charakterizovány poklesem cholinergní funkce, jako je například Alzheimerova nemoc.
Výhodné jsou podle vynálezu galanthaminové deriváty výše uvedeného obecného vzorce I, ve kterém R3 znamená atom vodíku nebo atom halogenu.
Z této skupiny jsou výhodné galanthaminové deriváty výše uvedeného obecného vzorce I, ve kterém:
R* představuje atom vodíku, alkylkarbonylovou skupinu, obsahující v alkylové části 1 až 20 12 atomů uhlíku, nebo alkoxykarbonylovou skupinu, obsahující valkoxylové části 1 až atomů uhlíku,
R2 představuje alkylkarbonyloxyskupinu, obsahující v alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku, fenylkarbonyloxyskupinu, alkoxykarbonyloxyskupinu, obsahující v alkoxylové části 1 až 25 12 atomů uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxykarbonylalkoxyskupinu, obsahující valkoxylových částech 1 až 6 atomů uhlíku, nebo hydroxyalkoxyskupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a
R3 znamená atom vodíku nebo atom halogenu, s tou podmínkou, že v případě, kdy R2 znamená hydroxyskupinu nebo alkanoyloxy skupinu, obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, potom R1 a R3 nejsou oba atom vodíku.
Rovněž jsou podle vynálezu výhodné galanthaminové deriváty výše uvedeného obecného vzorce 35 I, ve kterém znamená:
R1 atom vodíku, alkylkarbonylovou skupinu, obsahující v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, nebo alkoxykarbonylovou skupinu, obsahující v alkoxy části 1 až 6 atomů uhlíku,
R2 představuje alkylkarbonyloxyskupinu, obsahující v alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku, nebo fenylkarbonyloxyskupinu, a
R3 představuje atom vodíku nebo atom brómu.
Dále jsou výhodné podle vynálezu galanthaminové deriváty výše uvedeného obecného vzorce I, ve kterém:
R1 představuje atom vodíku, methylkarbonylovou skupinu, ethylkarbonylovou skupinu, isopropylkarbonylovou skupinu, t-butylkarbonylovou skupinu nebo n-heptylkarbonylovou 50 skupinu,
R2 představuje methylkarbonyloxyskupinu, ethylkarbonyloxyskupinu, isopropylkarbonyloxyskupinu, t-butylkarbonyloxyskupinu, n-heptylkarbonyloxyskupinu, fenylkarbonyloxyskupinu, trifluormethylfenylkarbonyloxyskupinu, methylfenylkarbonyloxyskupinu, dimethyl
-2CZ 283731 B6 fenylkarbonyloxyskupinu nebo hydroxyskupinu, a R3 znamená atom vodíku nebo atom brómu.
Jako konkrétní výhodné galanthaminové deriváty podle vynálezu je možno uvést následující sloučeniny:
6-O-demethyl-6-O-(trimethylacetyl)galanthamin nebo farmaceuticky přijatelné adiční soli, odvozené od této sloučeniny,
6-0-demethyl-6-0-(2-propoxykarbonyl)galanthamin nebo farmaceuticky přijatelné adiční soli, odvozené od této sloučeniny, a
6-0-demethyl-3-0-(2-propoxykarbonyl)-6-0-(t-butylkarbonyl)galanthamin nebo farmaceuticky přijatelné adiční soli, odvozené od této sloučeniny.
Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží farmaceutický prostředek, vhodný pro léčení nebo zmírňování různých paměťových dysfunkcí, charakterizovaných poklesem cholinergní funkce, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu podle uvedeného vynálezu výše uvedeného obecného vzorce I v množství, dostatečném k ovlivňování cholinergní funkce, a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití galanthaminových derivátů výše uvedeného obecného vzorce I pro přípravu léčiva k léčení paměťových dysfunkcí, charakterizovaných poklesem cholinergní funkce.
Pokud nebude v konkrétních případech uvedeno výslovně jinak, potom v celém popisu a v patentových nárocích je možno na některé termíny, uváděné v tomto textu, aplikovat následující definice.
Termínem alkylová skupina se míní alkylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem, které mají uvedený počet atomů uhlíku. Jako příklad těchto skupin, které ovšem nijak neomezují rozsah tohoto termínu, je možno uvést methylovou skupinu, ethylovou skupinu, n-propylovou skupinu, isopropylovou skupinu, n-butylovou skupinu, isobutylovou skupinu, sekundární butylovou skupinu, terciární butylovou skupinu a dále pentylovou skupinu, hexylovou skupinu, heptylovou skupinu, oktylovou skupinu, nonylovou skupinu, decylovou skupinu, undecylovou skupinu, dodecylovou skupinu a pentadecylovou skupinu, které mohou být všechny s přímým nebo rozvětveným řetězcem.
Termínem atom halogenu se míní atomy chlóru, fluóru, brómu nebo jódu.
Termínem arylová skupina se míní fenylová skupina, která je nesubstituovaná, nebo má jeden, dva nebo tři substituenty, nezávisle vybrané ze souboru, zahrnujícího alkylové skupiny, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkyloxyskupiny, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylkarbonylové skupiny obsahující v alkylové částí 1 až 6 atomů uhlíku, atomy halogenu a trifluormethylovou skupinu
Konkrétně se předmětný vynález týká galanthaminových derivátů obecného vzorce Π:
-3CZ 283731 B6
(Π), ve kterém znamená:
R1 atom vodíku, alkylkarbonylovou skupinu, obsahující v alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu, obsahující valkoxy části 1 až 12 atomů uhlíku, arylalkylaminokarbonylovou skupinu, obsahující v alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, obsahující v alkylové části 1 až 18 atomů uhlíku, nebo dialkylaminokarbonylovou skupinu, obsahující v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku,
R2 znamená alkylkarbonyloxyskupinu, obsahující v alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku, arylalkylkarbonyloxyskupinu, obsahující v alkylové části 1 až 4 atomů uhlíku, alkoxykarbonyloxyskupinu, obsahující v alkoxylové části 1 až 12 atomů uhlíku, arylkarbonyloxyskupinu, hydroxyskupinu, alkoxykarbonylalkoxyskupinu obsahující v alkoxylových skupinách 1 až 6 atomů uhlíku, nebo hydroxyalkoxyskupinu, obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, a
R3 znamená atom vodíku, atom halogenu nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a farmaceuticky přijatelných adičních solí, odvozených od těchto sloučenin, přičemž aryl znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo má jeden, dva nebo tři substituenty, nezávisle vybrané ze souboru, zahrnujícího alkylové skupiny, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkyloxyskupiny, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylkarbonylové skupiny, obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, atomy halogenu a trifluormethylovou skupinu, s tou podmínkou, že v případě, že R2 je hydroxyskupina nebo alkanoyloxyskupina, obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, potom R1 a R3 neznamenají oba atom vodíku, a farmaceuticky přijatelné adiční soli, odvozené od těchto sloučenin.
Do rozsahu uvedeného vynálezu rovněž náleží farmaceutický prostředek, vhodný pro léčení nebo zmírňování různých paměťových dysfunkcí, charakterizovaných poklesem cholinergní funkce, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu podle uvedeného vynálezu výše uvedeného obecného vzorce II v množství dostatečném k ovlivňování cholinergní funkce, a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží použití gaianthaminových derivátů výše uvedeného obecného vzorce II pro přípravu léčiva k léčení paměťových dysfunkcí, charakterizovaných poklesem cholinergní funkce.
Do výhodného provedení podle uvedeného vynálezu patří sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce Π, ve kterém R1 představuje atom vodíku, alkylkarbonylovou skupinu, obsahující v alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku, nebo alkoxykarbonylovou skupinu, obsahující v alkoxylové části 1 až 12 atomů uhlíku, R2 představuje alkylkarbonyloxyskupinu, obsahující v alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku, fenylkarbonyloxyskupinu, alkoxykarbonyloxyskupinu, obsahujíc v alkoxylové části 1 až 12 atomů uhlíku, alkoxykarbonylalkoxyskupinu, obsahující v alkoxylových částech 1 až 6 atomů uhlíku, nebo hydroxyalkoxyskupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a R3 znamená atom vodíku nebo atom halogenu.
Do ještě výhodnějšího provedení podle uvedeného vynálezu patří výše uvedené sloučeniny, ve kterých R1 představuje atom vodíku, alkylkarbonylovou skupinu, obsahující v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, nebo alkoxykarbonylovou skupinu, obsahující valkoxy části 1 až 6 atomů uhlíku, R2 představuje alkylkarbonyloxyskupinu, obsahující v alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku, nebo fenylkarbonyloxyskupinu, a R3 představuje atom vodíku nebo atom brómu.
Do nej výhodnějšího provedení podle uvedeného vynálezu patří výše uvedené sloučeniny, ve kterých R1 představuje atom vodíku, methylkarbonylovou skupinu, ethylkarbonylovou skupinu, isopropylkarbonylovou skupinu, t-butylkarbonylovou skupinu nebo n-heptylkarbonylovou skupinu, R2 představuje methylkarbonyloxyskupinu, ethylkarbonyloxyskupinu, isopropylkarbonyloxyskupinu, t-butylkarbonyloxyskupinu, n-heptylkarbonyloxyskupinu nebo fenylkarbonyloxyskupinu, a R3 znamená atom vodíku nebo atom brómu.
Dalším typem sloučenin podle uvedeného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce Π, ve kterých R1 představuje atom vodíku, alkylkarbonylovou skupinu, obsahující 1 až 12 atomů uhlíku v alkylové části, nebo alkoxykarbonylovou skupinu, obsahující v alkoxylové části 1 až 12 atomů uhlíku, R2 představuje alkoxykarbonyloxyskupinu, obsahující v alkoxylové části 1 až 12 atomů uhlíku, a R3 znamená atom vodíku nebo atom brómu.
Do ještě výhodnějšího provedení podle vynálezu náleží výše uvedené sloučeniny, ve kterých Rl znamená atom vodíku, alkylkarbonylovou skupinu, obsahující v alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku, nebo alkoxykarbonylovou skupinu, obsahující valkoxy části 1 až 6 atomů uhlíku, R2 znamená alkoxykarbonyloxyskupinu, obsahující v alkoxy části 1 až 6 atomů uhlíku, a R3 znamená atom vodíku nebo atom brómu.
Do nej výhodnějšího provedení podle vynálezu náleží výše uvedené sloučeniny, ve kterých R1 představuje atom vodíku, methylkarbonylovou skupinu nebo t-butoxykarbonylovou skupinu, R2 představuje methoxykarbonyloxyskupinu, ethoxykarbonyloxyskupinu nebo t-butoxykarbonyloxyskupinu, a R3 znamená atom vodíku.
Dalším typem sloučenin podle uvedeného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce Π, ve kterých R1 představuje atom vodíku, alkylkarbonylovou skupinu, obsahující 1 až 12 atomů uhlíku v alkylové části, nebo alkoxykarbonylovou skupinu, obsahující v alkoxylové části 1 až 12 atomů uhlíku, R2 znamená alkoxykarbonylalkoxyskupinu, obsahující v obou alkoxylových částech 1 až 6 atomů uhlíku, nebo hydroxyalkoxyskupinu, obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, a R3 představuje atom vodíku nebo atom brómu.
Sloučeniny podle uvedeného vynálezu je možno připravit z vhodných optických isomerů galanthaminu za použití reakčního postupu, který je detailně ilustrován v následujícím reakčním schématu I.
Reakční schéma I
-6CZ 283731 B6
Podle tohoto reakčního schématu se 6-demethylgalanthamin obecného vzorce IV, který je meziproduktem v tomto postupu a který představuje známou sloučeninu podle dosavadního stavu techniky, připraví novým postupem tak, že se zpracovává galanthamin obecného vzorce ΙΠ alkalickou solí ethanthiolu, jako je například EtSLi, EtSNa nebo EtSK. Tato reakce se v obvyklém provedení provádí v polárním neprotickém rozpouštědle, jako je například dimethylformamid (DMF) nebo N-methylpyrrolidon, nebo v protickém rozpouštědle, jako je například butanol nebo pentanol, při teplotě, pohybující se v rozmezí od asi 80 °C do asi 135 °C, ve výhodném provedení v rozmezí od asi 90 °C do asi 125 °C.
Sloučeninu obecného vzorce V, ve kterém R4 představuje alkylovou skupinu nebo arylalkylovou skupinu, je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce IV nebo obecného vzorce IVa s jedním ekvivalentem vhodného anhydridu, přičemž se tato reakce provádí v přítomnosti bázické látky, jako je například 4-dimethylaminopyridin, triethylamin nebo 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en. Tato reakce se v obvyklém provedení provádí v neprotickém organickém rozpouštědle, jako je například chloroform nebo dichlormethan, a při teplotě, pohybující se v rozmezí přibližně od asi 0 °C do asi 50 °C, ve výhodném provedení v rozmezí od asi 15 °C do asi 30 °C.
Sloučeninu obecného vzorce V, ve kterém R4 představuje alkoxyskupinu, je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce IV nebo obecného vzorce IVa se vhodným chlormravenčanem nebo uhličitanem. Tato reakce se obvykle provádí v inertním organickém rozpouštědle, jako je například dichlormethan, při teplotě, pohybující se v rozmezí přibližně od asi 0 °C do asi 50 °C, ve výhodném provedení v rozmezí od asi 15 °C do asi 30 °C.
V případě, že R5 představuje alkylovou skupinu nebo arylovou skupinu, potom se sloučenina obecného vzorce V obvykle uvádí do reakce se vhodným anhydridem karboxylové kyseliny v přítomnosti bázické látky, jako je například 4-dimethylamin, nebo s chloridem karboxylové kyseliny v přítomnosti bázické látky, jako je například l,8-diaza-bicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU). Tato reakce se v obvyklém provedení provádí v neprotickém rozpouštědle, jako je například chloroform, a při teplotě, pohybující se v rozmezí přibližně od asi 0 °C do asi 50 °C, ve výhodném provedení v rozmezí od asi 15 °C do asi 30 °C.
V případě, že R5 představuje alkoxyskupinu, potom se tato sloučenina uvádí do reakce se vhodným chlormravenčanem v přítomnosti aminové sloučeniny, jako je například triethylamin, nebo se vhodným uhličitanem v přítomnosti aminu, jako je například DMAP. Tato reakce se obvykle provádí v inertním organickém rozpouštědle, jako je například methylenchlorid, a při teplotě, pohybující se v rozmezí přibližně od asi -10 °C do asi 50 °C, ve výhodném provedení při teplotě v rozmezí od asi 0 °C do asi 30 °C.
Sloučeninu obecného vzorce Vije možno připravit ze sloučeniny obecného vzorce V. V případě, že R6 představuje alkylaminovou skupinu nebo arylaminovou skupinu, potom se tento postup provádí zahříváním roztoku, obsahujícího vhodnou isokyanátovou sloučeninu a sloučeninu obecného vzorce V v neprotickém rozpouštědle, jako je například tetrahydrofuran, v utěsněné trubici, při teplotě v rozmezí od asi 55 °C do asi 85 °C a po dobu v rozmezí přibližně od asi 24 hodin do asi 120 hodin. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se tento postup provádí při teplotě v rozmezí od asi 60 °C do asi 70 °C a po dobu v rozmezí od asi 60 hodin do asi 80 hodin. V alternativním provedení, v případě, kdy NR4R5 a R8 jsou identické, se tyto sloučeniny připraví ze sloučeniny obecného vzorce IV za použití více než dvou mol vhodného isokyanátu, přičemž se tato reakce provádí v utěsněné trubici, jak to bylo uvedeno výše.
V případě, že X představuje atom brómu, potom se sloučenina obecného vzorce IV zpracovává brómem v přítomnosti aminové sloučeniny, jako je například t-butylamin, přičemž se získá brómovaná sloučenina. Tento bróm se nejdříve přidá k t-butylaminu při teplotě v rozmezí od asi -20 °C do teploty asi -30 °C, potom se získaná reakční směs ochladí na teplotu přibližně -70 °C
-7CZ 283731 B6 až asi -78 °C a přidá se galanthaminová sloučenina, přičemž takto získaná reakční směs se potom ponechá ohřát na teplotu místnosti, což trvá přibližně 6 až 10 hodin, ve výhodném provedení je tento interval asi 8 hodin. Tato reakce se v obvyklém provedení provádí v nepolárním organickém rozpouštědle, jako je například toluen, při teplotě v rozmezí od asi -80 °C do teploty místnosti a po dobu v rozmezí přibližně od asi 6 hodin do asi 10 hodin, ve výhodném provedení asi 8 hodin.
Sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I podle uvedeného vynálezu je možno použít k léčení různých paměťových dysfunkcí, které jsou charakterizovány snížením cholinergní funkce, jako je například Alzheimerova nemoc. Sloučeniny podle uvedeného vynálezu jsou výhodné z toho důvodu, že jsou méně toxické a/nebo jsou více specifické na acetylcholinesterázu v mozku než obdobné sloučeniny podle dosavadního stavu techniky. Kromě toho je třeba uvést, že 6-O-dimethylesterové a uhličitanové deriváty sloučenin podle vynálezu se mohou štěpit, přičemž vzniká 6-O-demethylgalanthamin, což je známý inhibitor acetylcholinesterázy.
Použitelnost těchto sloučenin je možno manifestovat na schopnosti těchto sloučenin inhibovat enzym acetylcholinesterázu a tím zvyšovat úroveň acetylcholinu v mozku.
Schopnost inhibovat acetylcholinesterázu byla stanovena fotometrickou metodou podle Ellmana a kol., viz Biochem. Pharmacol. 7,88 (1961). Výsledky tohoto testu na inhibování acetylcholinesterázy pro některé vybrané sloučeniny podle uvedeného vynálezu jsou uvedeny v následující tabulce č. I, kde je rovněž uveden i výsledek, dosažený při použití referenční sloučeniny.
Tabulka č. I
Test na inhibování acetylcholinesterázy
Sloučenina CHEI IC50
Hydrochlorid 6-O-demethyl-6-O-
(trimethylacetyl)galanthaminu 2,688
6-0-demethyl-6-0-(2-propoxy-
karbonyljgalanthamin 1,612
Tacrine 0,32
Užitečnost sloučenin podle vynálezu je možno kromě toho zjistit stanovením účinnosti těchto sloučenin při obnovování cholinergně poškozené paměti pomocí testu na schopnost zvířat vyhnout se vstupu do tmavého prostoru. Při provádění tohoto testu byly myši zkoušeny na jejich schopnost zapamatovat si nepříjemný stimul po dobu 24 hodin. Myši byly umístěny do prostředí, které mělo temnou komoru, přičemž silné zářivkové světlo je nutilo postupovat do této tmavé komory, kde dostaly elektrický šok prostřednictvím kovové desky, umístěné na podlaze. Tato zvířata byla potom vyjmuta z tohoto testovacího zařízení, přičemž potom byla tato zvířata znovu testována po 24 hodinách na schopnost zapamatovat si elektrický šok.
Jestliže byl těmto zvířatům podáván scopolamin, což je anticholinergická látka, která je známá tím, že způsobuje zhoršení paměti, což bylo provedeno předtím, než byla tato zvířata původně vpuštěna do testovací komory, potom tato zvířata znovu vstupovala do tmavé komory krátce poté, co byla vpuštěna do tohoto testovacího zařízení po 24 hodinovém intervalu. Tento účinek scopolaminu byl blokován účinnými sloučeninami podle uvedeného vynálezu, což se projevilo v tom, že se zvětšil interval, kdy zvířata znovu vstupovala do tmavé komory.
-8CZ 283731 B6
Tyto výsledky účinných sloučenin podle vynálezu byly vyjádřeny jako procentuální podíl zvířat ve skupině, u nichž byl účinek scopolaminu blokován, což bylo prokázáno zvětšeným intervalem mezi okamžikem umístění těchto zvířat do testovací komory a okamžikem opětného vstupu do temné komory. Výsledky tohoto testu na schopnost zvířat vyhnout se vstupu do tmavého prostoru pro některé vybrané sloučeniny podle uvedeného vynálezu jsou uvedeny v následující tabulce č. Π, kde jsou rovněž uvedeny výsledky, dosažené s referenční sloučeninou.
Tabulka č. II
Sloučenina SDDA dávka (mg/kg, s.c.) Procentuální podíl zvířat s obnovením deficitní paměti, způsobené scopolaminem
6-O-demethyl-6-O(trimethylacetyl)galanthamin 0,10 53
Hydrochlorid 6-O-demethyl- 6-0-(2-propoxykarbonyl)- galanthaminu 0,10 33
Hydrochlorid hydrátu6-O-demethyl-3-O(2-propoxykarbonyl)6-0-(t-butylkarbonyl)gaíanthamínu 0,10 53
Tacrine 0,31 33
Účinná množství sloučenin podle uvedeného vynálezu mohou být podávána pacientům libovolným způsobem, jako je například perorální podávání ve formě kapslí nebo tablet, parenterální podávání ve formě sterilních roztoků nebo suspenzí, a v některých případech je možno tyto látky podávat intravenózně ve formě sterilních roztoků. Volná báze konečných produktů, i když je sama o sobě účinná, může být připravována a podávána ve formě své farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou, neboť v této formě jsou uvedené sloučeniny stabilnější, jsou vhodnější pro krystalování, mají lepší rozpustnost a podobně.
Mezi kyseliny, které je možno použít pro přípravu farmaceuticky přijatelných adičních solí, odvozených od sloučenin podle uvedeného vynálezu, je možno zařadit anorganické kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a kyselina chloristá, a rovněž tak je možno použít organických kyselin, jako je například kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina octová, kyselina jantarová, kyselina maleinová, kyselina fumarová a kyselina šťavelová.
Účinné sloučeniny podle uvedeného vynálezu mohou být podávány perorálně, jako například společně s inertním ředidlem nebo s jedlou nosičovou látkou, nebo je možno tyto látky zapouzdřit do formy želatinových kapslí, neboje rovněž možno tyto sloučeniny komprimovat do formy tablet. Pro účely orálního terapeutického podávání mohou být účinné sloučeniny podle uvedeného vynálezu přimíchávány do libovolného vehikula a použity ve formě tablet, pastilek, kapslí, elixírů, suspenzí, sirupů, oplatek, žvýkacích gum ave formě podobných jiných prostředků. Tyto prostředky mohou obsahovat přinejmenším 0,5 % účinné sloučeniny, přičemž ovšem se toto množství může měnit v závislosti na konkrétní použité formě. Obvykle se toto množství pohybuje v rozmezí od 5 % do přibližně 70 % hmotnostních dané látky na jednu jednotku. Množství účinné látky v těchto prostředcích je takové, aby byla získána vhodná dávková forma. Ve výhodném provedení podle vynálezu se tyto prostředky a přípravky připraví tak, aby orální dávková jednotková forma obsahovala 1,0 až 200 miligramů účinné látky.
-9CZ 283731 B6
Tyto tablety, pilulky, kapsle, pastilky a podobné jiné formy mohou rovněž obsahovat další následující složky: pojivo, jako je například mikrokrystalická celulóza, tragakantové klé nebo želatina, vehikulum, jako je například škrob nebo laktóza, dezintegrační činidlo, jako je například alginová kyselina. Primogel, kukuřičný škrob a podobné jiné látky, mazivo, jako je například stearát hořečnatý nebo Sterotex; látka podporující polykání, jako je například koloidní oxid křemičitý, a sladidlo, jako je například sacharóza nebo sacharin, přičemž tyto látky je možno přidávat společně s vonnými přísadami (aromatizačními činidly), jako je například peprmint, salicylát methylnatý nebo pomerančové aroma. V případě, že dávkovači formou je kapsle, potom může připravovaný prostředek kromě látek výše uvedeného typu obsahovat rovněž kapalnou nosičovou látku, jako je například mastný olej. Ostatní dávkovači formy mohou obsahovat jiné další látky, které modifikují formu připravované dávkové jednotky, jako například látky, které modifikují povlak. Takže například tablety nebo pilulky mohou být opatřeny povlakem cukru, šelaku nebo jiné enterosolventní látky. Sirupy mohou kromě účinné látky obsahovat sacharózu jako sladidlo a dále mohou obsahovat konzervační přísady, barviva, pigmentační přísady a chuťové přísady. Látky, které se používají při přípravě těchto různých prostředků, musí být farmaceuticky čisté a netoxické v používaných množstvích.
Například je možno uvést, že v případě parenterálního terapeutického podávání mohou být účinné látky podle uvedeného vynálezu vpravovány do roztoků nebo suspenzí. Tyto prostředky obsahují přinejmenším 0,1 % účinné látky, přičemž ovšem se toto množství obvykle pohybuje v rozmezí od 0,5 do přibližně 30 % hmotnostních. Množství účinné látky v těchto prostředcích je takové, aby byl připraven prostředek se vhodnou dávkou účinné sloučeniny. Ve výhodném provedení podle uvedeného vynálezu se prostředky a přípravky připraví takovým způsobem, aby parenterální dávka obsahovala účinnou látku v množství v rozmezí od 0,5 do 100 miligramů.
Roztoky nebo suspenze mohou rovněž obsahovat následující látky: sterilní ředidlo, jako je například voda pro injekce, solný roztok, netuhnoucí oleje, polyethylenglykoly, glycerin, propylenglykol nebo jiná další syntetická rozpouštědla, dále antibakteriální činidla, jako je například benzylalkohol nebo methylparabeny, antioxidační činidla, jako je například kyselina askorbová nebo hydrogensiřičitan sodný, chelatační činidla, jako je například kyselina ethylendiamintetraoctová, pufry, jako jsou například acetáty, citronany nebo fosfáty, a dále činidla pro úpravu tonicity, jako je například chlorid sodný nebo dextróza. Parenterální prostředky mohou být v ampulkách s vícenásobnými dávkami, které jsou zhotoveny ze skla nebo z plastické látky.
V následující tabulce č. III budou ilustrovány některé sloučeniny podle uvedeného vynálezu, přičemž ovšem rozsah vynálezu není na tyto sloučeniny nijak omezen. V této tabulce č. III jsou uvedeny pouze typické sloučeniny podle vynálezu. Teploty tání zde uvedené platí pro hydrochloridové soli, pokud není v konkrétním případě uvedeno jinak.
-10CZ 283731 B6
Tabulka č. ΙΠ
5 Příkl. R1 č. R2 R3 Teplota tání (°C)
1 H OH H 225-229a
2 C(=O)CH(CH3h OC(=O)CH(CH3)2 H 200
3 H OC(=O)C(CH3)3 H 250-251
10 4 C(=O)CH2CH3 OC(=O)CH2CH3 H 170-171
5 H OC(=O)CH} H 244-246
6 C(=O)CHj OC(=O)CH3 H 142
7 C(=O)CH3 OH H 162d
8 C(=O)C(CH3)3 OC(=O)C(CH3)3 H 265
15 9 H OC(=O)OCH(CH3)2 H 218
10 C(=O)CH(CH3)2 OC(=O)C(CH3)3 H 248
11 H 00(=0)06¾ H 144-145a
12 C(=O)(CH2)6CH3 OC(=O)C(CH3)3 H 185-187
13 C(=O)(CH2)6CH3 OC(=O)(CH2)6CH3 H 215d
20 14 C(=O)OC(CH3)3 OC(=O)OC(CH3)3 H 154d
15 H OH Br 138-141
16 H OC(=O)C(CH3)3 Br 275-278
17 H OC(=O)CH2CH3 H 221-223
18 H OC(=O)CH3 Br 236-288
25 19 H 00(=0)00¾ H 195d
20 H OC(=O)OCH2CH3 H 208d
21 H OC(=O)OC(CH3)3 H 237d
22 H OC(=O)(CH2)6CH3 H 158-161
23 H OC(=O)(CH2)3CH3 H 208-210
30 24 H OC(=O)(CH2)4CH3 H 212-215
25 H OC(=O)(CH2)5CH3 H 178-180
26 C(=O)OC(CH3)2CH2CH3 00(=0)0¾ H 178-180d
27 C(=O)OC(CH3hCH2CH3 H H 175d
28 C(=O)OC(CH3)2CH2CH3 och3 H 167d
35 29 H OCH2C(=O)OCH2CH3 H olej
30 H 00(=0)00(ΟΗ3)20Η2ΟΗ3 H 129-130
31 H OC(=O)C6H3-2,6(CH3)2 H 207d
32 H 00(=0)06^20¾ H 255
33 H OC(=O)CH2C(CH3)3 H 234-236d
40 34 H OC(=O)C(CH3)2(CH2)2CH3 H 254-256
35 H Ο0(=Ο)0Η20η’(0Η3)2 H 209-211
- 11 CZ 283731 B6
Tabulka č. ΠΙ (pokračování)
Příkl. R1 č. R2 R3 Teplota tání (°C)
36 H OC(=O)(CH2)8CH3 H 162-164
37 H OC(=O)O(CH2)7CH3 H 171-174
38 C(=O)OC(CH3)3 OC(=O)C(CH3)3 H 194d
39 H OC(=O)C6H4-4CF3 H 148-150*
40 H OC(=O)C(CH3)2CH2CH3 H 235-238
41 H och2ch2oh H 210-212d
* = literární údaj o teplotě tání 220-222 °C. d = za rozkladu
Příklady provedení vynálezu
Nové gaíanthaminové deriváty, postup jejich přípravy, některé meziprodukty a postup jejich přípravy budou v dalším ilustrovány s pomocí konkrétních příkladů provedení, které jsou pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu.
Příklad 1
Postup přípravy 6-O-demethylgalanthaminu
Podle tohoto postupu bylo k promíchávanému roztoku 20 mililitrů dimethylfbrmamidu (DMF) o teplotě -40 °C přidáno pod atmosférou dusíku 0,57 mililitru (což odpovídá 0,48 gramu) ethanthiolu. Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána po dobu několika minut při teplotě, pohybující se v rozmezí od -40 °C do -30 °C, načež bylo přidáno 2,84 mililitru 2,5 M roztoku BuLi v hexanech, přičemž tento přídavek byl proveden pomalým opatrným způsobem pomocí stříkačky při teplotě v rozmezí od -40 °C do teploty -50 °C. V dalším postupu byl potom tento roztok ponechán ohřát na teplotu místnosti, což trvalo asi 15 minut, načež byl zahřát na teplotu 50 °C za pomoci odsávacího vakuového čerpadla a potom byl znovu ochlazen na teplotu 30 °C. K. tomuto roztoku byl potom přidán roztok, obsahující 0,57 gramu galanthaminu v 5,7 mililitrech suchého DMF. Takto získaný roztok byl promícháván při teplotě v rozmezí od 95 do 100 °C po dobu 2 hodin a potom v následné fázi při teplotě v rozmezí od 100 do 105 °C po dobu 3 hodin, načež byl takto vzniklý roztok ponechán ochladit na teplotu místnosti a potom byl zkoncentrován na olej. Tento olej byl potom rozpuštěn v chloroformu, načež byl protřepán s chloridem amonným NH4CI, zalkalizován pomocí přídavku hydrogenuhličitanu sodného NaHCO3 a extrahován čtyřikrát trichlormethanem CHC13. Hodnota pH vodné vrstvy byla potom upravena na 9 až 10 pomocí přídavku hydroxidu amonného NH4OH a potom byl tento podíl znovu extrahován čtyřikrát chloroformem. Spojené organické extrakty byly potom usušeny síranem sodným Na2SO4 a potom byl tento podíl zfíltrován a zkoncentrován za vzniku olejového produktu. Tento olejový produkt byl potom rozpuštěn v odplyněné směsi 5 %-ního methanolu v chloroformu a zpracován mžikovou chromatografickou metodou na silikagelu, přičemž jako elučního činidla bylo použito stejného výše uvedeného rozpouštědlového systému, načež následovalo eluování směsí 10 %-ního methanolu v chloroformu, čímž byl získán pevný produkt béžového zabarvení. Tento produkt byl potom rozpuštěn v acetonu a potom byl ponechán vykrystalovat po dobu přes noc, čímž bylo získáno 0,298 gramu 6-O-demethylgalanthaminu.
Teplota tání: 225 - 229 °C.
- 12CZ 283731 B6
Analýza pro C16H19NO3: 7,01 % H; 5,12 %N;
vypočteno: 70,31 %C;
nalezeno: 70,14 %C; 7,29 % H; 4,96 % N.
Příklad 2
Postup přípravy hydrochloridu hydrátu 6-O-demethyl[3-O,6-O-bis(l-methylethyl)karboylJalanthaminu
Podle tohoto příkladu bylo k ochlazenému roztoku, který obsahoval 6-O-demethylgalanthamin (v množství 0,5 gramu) ve 125 mililitrech dichlormethanu, přidán 4-dimethylaminopyridin (v množství 1,2 gramu), přičemž potom následoval přídavek roztoku anhydridu kyseliny isomáselné (v množství 1,0 mililitr) v 5 mililitrech dichlormethanu. Po promíchání tohoto roztoku, které bylo prováděno při teplotě 0 °C po dobu jedné hodiny a potom při teplotě okolí po dobu jedné hodiny, byl takto získaný roztok odpařen za vzniku oleje, který byl rozpuštěn v ethylesteru kyseliny octové, potom byl promyt vodou, uhličitanem sodným a nasyceným roztokem chloridu sodného, načež byl usušen bezvodým síranem sodným. Po zfiltrování tohoto roztoku byla použitá rozpouštědla odpařena, čímž byl získán olejový produkt (v množství 0,7 gramu), který byl potom eluován v koloně, naplněné silikagelem, 10%-ním roztokem methanolu v dichlormethanu vysokoúčinnou chromatografickou metodou (HPLC) za vzniku žlutého oleje (v množství 0,5 gramu), který byl potom rozpuštěn v etheru a hodnota pH byla upravena na 1 za pomoci etherického roztoku chlorovodíku. Získaná sraženina byla shromážděna a usušena, čímž byla získána šedavá pevná látka, která byla potom rekrystalována ze směsi methanolu a etheru (v poměru 1:10) a tímto shora uvedeným postupem byl získán požadovaný produkt.
Výtěžek: 0,35 gramu.
Teplota tání: 225 °C (za rozkladu).
Analýza pro C24H3NO5.HCl.H2O:
vypočteno: 61,59 % C; 7,32 % H; 2,99 %N;
nalezeno: 61,53 % C; 7,34 % H; 2,97 %N.
Příklad 3
Postup přípravy hydrochloridu 6-0-demethyl-6-0-tbutylkarbonyl)galanthaminu
Podle tohoto provedení bylo k promíchávané suspenzi, která obsahovala 1,0 gram 6-Odemethylgalanthaminu v 6,5 mililitru chloroformu, přidáno 0,74 mililitru (což představuje 0,68 gramu) anhydridu kyseliny trimethyloctové, přičemž potom následoval přídavek 45 miligramů 4-dimethylaminopyridinu. Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Vzniklý roztok byl potom nalit do kolony k provedení mžikového chromatografického zpracovávání, která byla naplněna silikagelem a 3 %-ním roztokem methanolu v chloroformu, přičemželuování bylo prováděno stejným výše uvedeným rozpouštědlovým systémem a potom 5 %-ním roztokem methanolu v chloroformu. Frakce obsahující produkt byly potom spojeny a zkoncentrovány, čímž byla získána bílá pevná látka (kvantitativní výtěžek). Tento materiál byl potom rekrystalován z cyklohexanu, zfiltrován, usušen a rozpuštěn v etheru, přičemž hydrochloridová sůl byla vysrážena přídavkem etherického roztoku chlorovodíku. Vzniklá sůl byla izolována odfiltrováním a usušena, čímž bylo získáno 0,421 gramu hydrochloridu 6-0-demethyl-6-0-(t-butylkarbonyl)galanthaminu.
Výtěžek: 0,421 gramu.
- 13 CZ 283731 B6
Teplota tání: 250 - 251 °C.
Analýza pro C21H27NO4.HCI:
vypočteno: 64,03 %C; 7,16 %H; 3,56 %N;
nalezeno: 63,99 % C; 7,21 %H; 3,44 %N.
Příklad 4
Postup přípravy hydrochloridu 6-0-demethyl[3-0,6-0-bis(ethylkarbonyl)]galanthaminu
Podle tohoto příkladu bylo k ochlazenému roztoku, který obsahoval 6-O-demethylgalanthamin (v množství 1,5 gramu) ve 100 mililitrech dichlormethanu, přidán 4-dimethylaminopyridin (v množství 3,5 gramu), přičemž potom následoval pomalý přídavek roztoku anhydridu kyseliny propionové (v množství 2,4 mililitru) v 10 mililitrech dichlormethanu. Po promíchání tohoto roztoku, které bylo prováděno při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny, byla takto získaná směs odpařena za vzniku žlutého oleje, který byl rozpuštěn v ethylesteru kyseliny octové. Tento roztok byl potom promyt vodou, roztokem uhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, načež byl usušen bezvodým síranem horečnatým (MgSO4). Po zfiltrování tohoto roztoku bylo použité rozpouštědlo odpařeno, čímž byl získán žlutý olej (v množství 2,0 gramy), který byl potom eluován v koloně, naplněné silikagelem, 5 %-ním roztokem methanolu v dichlormethanu vysokoúčinnou chromatografickou metodou. Požadované frakce byly spojeny a tento spojený podíl byl potom odpařen, čímž byl získán žlutý olej (v množství 1,8 gramu). Tento olej byl potom rozpuštěn v etheru a hodnota pH byla upravena na 1 za pomoci etherického roztoku chlorovodíku. Získaná sraženina byla oddělena a usušena, čímž byl získán požadovaný produkt.
Výtěžek: 1,8 gramu.
Teplota tání: 170 - 172 °C.
Analýza pro C24H3NO5.HC1.H2O: vypočteno: 62,62 % C; 6,69 % H; 3,32 %N;
nalezeno: 62,19 % C; 6,65 % H; 3,16 %N.
Příklad 5
Postup přípravy hydrochloridu 6-O-demethyl-6-O-(acetyl)galanthaminu
Podle tohoto příkladu bylo k promíchávané suspenzi, která obsahovala 1,02 gramu 6-O-demethylgalanthaminu v 6,0 mililitrech chloroformu, přidáno 0,35 mililitru anhydridu kyseliny octové pomocí dávkovači stříkačky, přičemž potom následoval přídavek 45,5 miligramu DMAP, který byl rozpuštěn v 0,5 mililitru chloroformu. Takto připravená suspenze byla potom ponechána promíchávat po dobu 3,5 hodiny při teplotě místnosti, načež byla zfiltrována do mžikové chromatografické kolony s náplní silikagelu v 5 %-ním methanolu v chloroformu, kde bylo eluování prováděno stejným uvedeným rozpouŠtědlovým systémem. Frakce obsahující produkt byly potom spojeny a zkoncentrovány, čímž byl získán žlutý olej, který byl krystalován z ethyletheru a tímto způsobem bylo získáno 0,44 gramu bílé pevné látky. Tato pevná látka byla rozpuštěna v chloroformu, načež byl tento podíl zředěn ethyletherem a hydrochloridová sůl byla vysrážena přídavkem etherického roztoku chlorovodíku, čímž byl získán požadovaný hydrochlorid 6-O-demethyl-6-O-(acetyl)galanthaminu v množství 0,47 gramu, který byl potom rekrystalován z acetonitrilu.
-14 CZ 283731 B6
Teplota tání: 244 - 246 °C (za rozkladu).
Analýza pro C18H21NO4.HCI:
vypočteno: 61,45 % C; 6,30 % H; 3,98 % N;
nalezeno: 60,97 % C; 6,34 % H; 3,86 % N.
Příklad 6
Postup přípravy hydrochloridu 6-O-demethyl-3-O,6-O-bis-(acetyl)galanthaminu
Podle tohoto příkladu bylo k ochlazenému roztoku, který obsahoval 6-O-demethylgalanthamin (v množství 2,0 gramy) v 75 mililitrech dichlormethanu, přidán 4-dimethylaminopyridin (v množství 4,6 gramu), přičemž potom následoval přídavek roztoku anhydridu kyseliny octové (v množství 2,3 mililitru). Po promíchání tohoto roztoku, které bylo prováděno při teplotě okolí po dobu 5 hodin, byl tento roztok eluován v koloně, naplněné silikagelem, 3 %-ním roztokem methanolu v dichlormethanu metodou vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC-metoda). Požadované frakce byly spojeny a potom odpařeny, čímž byl získán hustý žlutý olej (v množství 2,1 gramu). Vzorek tohoto oleje (v množství 0,5 gramu) byl potom rozpuštěn v methanolu, potom byl okyselen na hodnotu pH 1 za pomoci etherického roztoku chlorovodíku, přičemž potom následovalo zředění etherem. Tímto způsobem vznikla bílá sraženina, která byla shromážděna a usušena, čímž byl získán požadovaný konečný produkt.
Výtěžek: 0,4 gramu.
Teplota tání: 142 °C (za rozkladu).
Analýza pro C20H23NO5.HCI: vypočteno: 60,99 % C; 6,14 % H; 3,56 % N;
nalezeno: 60,78 % C; 6,08 % H; 3,48 %N.
Příklad Ί
Postup přípravy hydrochloridu 6-O-demethyl-3-O-(acetyl)galanthaminu
Podle tohoto postupu bylo k roztoku, který obsahoval 6-O-demethyl-3-O,6-O-bis(acetyl)galanthamin (viz příklad 6) ve 30 mililitrech methanolu, přidáno 5 mililitrů nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po promíchání tohoto roztoku, které bylo prováděno při teplotě okolí po dobu dvaceti hodin, byla tato směs nalita do 100 mililitrů vody, potom byla tato směs promíchávána po dobu pěti minut a potom byla extrahována dichlormethanem. Dichlormethanová vrstva byla promyta vodou a potom nasyceným roztokem chloridu sodného, načež byla usušena bezvodým síranem hořečnatým MgSO4. Po zfiltrování tohoto podílu bylo rozpouštědlo odpařeno, čímž byla získána červenohnědá pevná látka v množství 1,35 gramu (teplota tání 215 °C, za rozkladu). Tato látka byla potom rozpuštěna v methanolu, potom byla okyselena na hodnotu pH 1 etherickým roztokem chlorovodíku, načež následovalo zředění roztoku etherem. Takto získaná bílá pevná sraženina byla potom oddělena a usušena, čímž byla získána požadovaná titulní sloučenina.
Výtěžek: 1,0 gram.
Teplota tání: 162 °C (za rozkladu).
Analýza pro C18H21NO4.HCI: vypočteno: 61,44 %C; 6,30 % H; 3,98 %N;
nalezeno: 61,53 %C; 6,56 % H; 4,21 %N.
Příklad 8
Postup přípravy hydrochloridu 6-O-demethyl[3-O,6-O-bis(t-butylkarbonyl)]galanthaminu
Podle tohoto příkladu bylo k ochlazenému roztoku, který obsahoval 6-O-demethylgalanthamin (v množství 1,5 gramu) ve 100 mililitrech dichlormethanu, přidán 4-dimethylaminopyridin (v množství 3,5 gramu), přičemž potom následoval přídavek roztoku anhydridu kyseliny trimethyloctové (v množství 3,8 mililitru) v 10 mililitrech dichlormethanu. Po promíchání tohoto roztoku, které bylo prováděno při teplotě místnosti po dobu jedné hodiny, byl takto získaný roztok odpařen za vzniku žlutého oleje. Tento olej byl rozpuštěn v ethylesteru kyseliny octové a potom byl promyt vodou, roztokem uhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, načež byl usušen bezvodým síranem hořečnatým (MgSO4). Po zfiltrování tohoto roztoku bylo použité rozpouštědlo odpařeno, čímž byla získána žlutá pevná látka, která byla potom eluována v koloně, naplněné silikagelem, 2 %-ním roztokem methanolu v dichlormethanu vysokoúčinnou chromatografíckou metodou. Požadované frakce byly spojeny a tento spojený podíl byl potom odpařen, čímž byla získána bílá pevná látka (v množství 1,6 gramu, teplota tání 117 - 119 °C). Roztok takto získané pevné látky v etheru byl potom upraven na hodnotu pH 1 za pomoci etherického roztoku chlorovodíku a získaná bílá sraženina byla potom oddělena a usušena, čímž byl získán požadovaný produkt.
Výtěžek: 1,4 gramu.
Teplota tání: 265 °C (za rozkladu).
Analýza pro C26H35NO5.HCI: vypočteno: 65,33 % C; 7,59 % H; 2,93 %N;
nalezeno: 64,85 % C; 7,67 % H; 2,68 %N.
Příklad 9
Postup přípravy hydrochloridu 6-0-demethyl-6-0-(prop-2-yloxykarbonyl)galanthaminu
Podle tohoto provedení byl k ochlazenému roztoku, který obsahoval 6-O-demethylgalanthamin (v množství 1,5 gramu) v 60 mililitrech dichlormethanu, přidán triethylamin (v množství 0,8 mililitru), přičemž potom následoval přídavek roztoku isopropylchlormravenčanu (1,0 M roztok v toluenu, 5,5 mililitru). Po promíchání tohoto roztoku, které bylo prováděno při teplotě 0 °C po dobu jedné hodiny, byla takto získaná reakční směs promíchávána při teplotě okolí po dobu dvaceti hodin. V dalším postupu byla tato směs přidána do mžikové chromatografické kolony, naplněné silikagelem, ve které bylo eluování prováděno 10 %-ním roztokem methanolu v dichlormethanu. Požadované frakce byly potom spojeny a odpařeny, čímž byl získán žlutý olej v množství 0,5 gramu. Tento olej byl potom rozpuštěn ve směsi methanolu a etheru (v poměru 1:10) a potom byl okyselen na hodnotu pH 1 pomocí etherického roztoku chlorovodíku. Takto získaná výsledná bílá sraženina byla potom oddělena a usušena, čímž byl získán požadovaný produkt.
Výtěžek: 0,4 gramu.
Teplota tání: 218 °C (za rozkladu).
Analýza pro C20H25NO5.HCI: vypočteno: 60,67 % C; 6,62 % H;
nalezeno: 61,15 % C; 6,56 % H;
3,54 % N;
3,44 % N.
-16CZ 283731 B6
Příklad 10
Postup přípravy hydrátu hydrochloridu 6-0-demethyl-3-0-(prop-2-yl-karbonyl)-6-0-(tbutylkarbonyl)galanthaminu
Podle tohoto příkladu bylo k roztoku, který obsahoval 6-O-demethyl-6-O-(t-butylkarbonyl)galanthamin (viz příklad 9) (v množství 2,6 gramu) ve 100 mililitrech dichlormethanu, přidán 4-dimethylaminopyridin (v množství 0,9 gramu), přičemž potom následoval přídavek roztoku anhydridu kyseliny isomáselné (v množství 1,2 mililitru v 10 mililitrech dichlormethanu). Po promíchání této směsi, které bylo prováděno při teplotě okolí po dobu dvaceti hodin, byla tato směs převedena do kolony, naplněné silikagelem, a zde byla eluce prováděna 3 %-ním roztokem methanolu v dichlormethanu metodou vysokoúčinné kapalinové chromatografie. Požadované frakce byly spojeny a potom odpařeny, čímž byl získán čirý hustý olej (v množství 2,0 gramy). Hodnota pH tohoto oleje v etheru byla potom upravena na 1 přídavkem etherického roztoku chlorovodíku. Takto získaná bílá sraženina byla potom oddělena a usušena, čímž byl získán požadovaný produkt.
Výtěžek: 1,8 gramu.
Teplota tání: 248 °C (za rozkladu).
Analýza pro C25H33NO5.HCI: vypočteno: 62,29 %C; 7,53 % H; 2,91 %N;
nalezeno: 62,42 % C; 7,32 % H; 2,76 % N.
Příklad 11
Postup přípravy 6-0-demethyl-6-0-(benzoyl)galanthaminu
Podle tohoto příkladu bylo k promíchávané suspenzi, která obsahovala 0,8 gramu 6-Odemethylgalanthaminu, 8 mililitrů chloroformu a 0,72 gramu anhydridu kyseliny benzoové, přidáno 0,44 mililitru l,8-diazabicyklo-[5,4,0]undec-7-enu. Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 4 hodiny a potom byla nalita do mžikové chromatografické kolony, naplněné silikagelem ve 3 %-ním roztoku methanolu v chloroformu. Tato kolona byla potom eluována stejným rozpouštědlovým systémem, jako je uvedeno výše, načež následovalo eluování 5 %-ním roztokem methanolu v chloroformu. Frakce obsahující produkt byly potom spojeny a zkoncentrovány, čímž byl získán olej, který byl potom krystalován z etheru za vzniku požadovaného 6-O-demethyl-6-O-(benzoyl)galanthaminu.
Výtěžek: 0,45 gramu.
Teplota tání: 144- 145 °C.
Analýza pro C23H23NO4:
vypočteno: 73,19 % C; 6,14 % H; 3,71 %N;
nalezeno: 73,29 % C; 6,11 %H; 3,79 %N.
- 17CZ 283731 B6
Příklad 12
Postup přípravy hemihydrátu hydrochloridu 6-O-demethyl-6-O-(t-butylkarbonyl)-3-O-(nheptylkarbonyl)galanthaminu
Podle tohoto příkladu bylo k ochlazenému roztoku, který obsahoval 6-O-demethyl-6-O-(tbutylkarbonyl)galanthamin (viz příklad 11) (v množství 2,6 gramu) ve 100 mililitrech dichlormethanu, přidán 4-dimethylaminopyridin (v množství 1,0 gram), přičemž potom následoval přídavek roztoku anhydridu kyseliny n-oktanové (v množství 2,4 mililitru) v 10 mililitrech dichlormethanu. Po promíchání této směsi, které bylo prováděno při teplotě okolí po dobu dvaceti hodin, byla tato směs převedena do kolony, naplněné silikagelem, a zde byla eluce prováděna 3 %-ním roztokem methanolu v dichlormethanu metodou vysokoúčinné kapalinové chromatografie. Požadované frakce byly spojeny a potom odpařeny, čímž byl získán čirý hustý olej, který byl po ochlazení solidifíkován na bílou pevnou látku. Tímto způsobem byly získány 3,0 gramy pevné látky o teplotě tání 27 °C. Tato pevná látka byla potom rozpuštěna v methanolu a hodnota pH tohoto roztoku byla potom upravena na 1 přídavkem etherického roztoku chlorovodíku, přičemž potom bylo provedeno zředění etherem. Takto získaná bílá sraženi byla potom oddělena a usušena, čímž byl získán požadovaný produkt.
Výtěžek: 2,0 gramy.
Teplota tání: 185- 187°C.
Analýza pro C29H4iNO5.HC1.0,5 H2O:
vypočteno: 65,83 % C; 8,19%H; 2,65 %N;
nalezeno: 65,98 %C; 8,13 % H; 2,65 %N.
Příklad 13
Postup přípravy hemihydrátu hydrochloridu 6-O-demethyl-3-O,6-O-bis-(n-heptylkarbonyl)galanthaminu
Podle tohoto provedení byl k ochlazenému roztoku, který obsahoval 6-O-demethylgalanthamin (v množství 1,5 gramu) v 75 mililitrech dichlormethanu, přidán 4-dimethylaminopyridin (v množství 3,5 gramu), přičemž potom následoval přídavek roztoku anhydridu kyseliny oktanové (5,6 mililitru) ve 25 mililitrech dichlormethanu. Po promíchání tohoto roztoku, které bylo prováděno při teplotě okolí po dobu dvaceti hodin, byla takto získaná reakční směs eluována 3 %-ním roztokem methanolu v dichlormethanu metodou vysokoúčinné kapalinové chromatografie (HPLC metoda). Požadované frakce byly potom spojeny a odpařeny, čímž byl získán hustý žlutý olej v množství 2,3 gramu. Tento olej byl potom rozpuštěn v methanolu a potom byla hodnota pH upravena na 1 pomocí etherického roztoku chlorovodíku, přičemž potom bylo provedeno zředění etherem. Takto získaná výsledná bílá sraženina byla potom oddělena a usušena, čímž byl získán požadovaný produkt.
Výtěžek: 2,0 gramy.
Teplota tání: 215 °C (za rozkladu).
Analýza pro C32H47NO5.HC1.0,5 H2O:
vypočteno: 67,28 % C; 8,65 % H; 2,45 %N;
nalezeno: 67,01 % C; 8,91 % H; 2,25 %N.
-18CZ 283731 B6
Příklad 14
Postup přípravy hydrochloridu 6-0-demethyl-3-0,6-0-bis(t-butoxykarbonyl)galanthaminu
Podle tohoto provedení byl k ochlazenému roztoku, který obsahoval 6-O-demethylgalanthamin (v množství 1,0 gram) v 50 mililitrech dichlormethanu, přidán 4-dimethylaminopyridin (v množství 2,3 gramu), přičemž potom následoval přídavek roztoku di-t-butyldiuhličitanu (2,9 mililitru) ve 20 mililitrech dichlormethanu. Po promíchání tohoto roztoku, které bylo prováděno při teplotě okolí po dobu čtyřiceti hodin, byla takto získaná reakční směs eluována v chromatografícké koloně, naplněné silikagelem, 3 %-ním roztokem methanolu v dichlormethanu, přičemž byla použita vysokoúčinná kapalinová chromatografická metoda (HPLC metoda). Požadované frakce byly potom spojeny a odpařeny, čímž byl získán hustý žlutý olej v množství 1,3 gramu. Tento olej byl potom rozpuštěn v methanolu, načež byla hodnota pH upravena na 1 pomocí etherického roztoku chlorovodíku, přičemž potom bylo provedeno zředění etherem. Takto získaná výsledná bílá sraženina byla potom oddělena a usušena, čímž byl získán požadovaný produkt.
Výtěžek: 1,2 gramu. Teplota tání: 154 °C (za rozkladu).
Analýza pro C32H35NO7.HCI: vypočteno: 61,23 % C; 7,12 %H; 2,75 %N;
nalezeno: 60,83 % C; 7,10 %H; 2,72 %N.
Příklad 15
Postup přípravy 7-bróm-6-O-demethylgalanthaminu
Podle tohoto postupu bylo k promíchávanému roztoku, který obsahoval 1,38 mililitru (což odpovídá 0,966 gramu) t-butylaminu ve 36 mililitrech azeotropicky usušeného toluenu, při teplotě, pohybující se v rozmezí od -20 °C do -30 °C, přidáno po kapkách 0,34 mililitru (což představuje 1,05 gramu) brómu, přičemž přidávání tohoto brómu bylo provedeno takovým způsobem, aby teplota zůstala v uvedeném rozmezí od -20 °C do -30 °C. Takto získaný roztok byl potom ochlazen na teplotu v rozmezí od -70 °C do -75 °C, načež byl přidáván pomalým způsobem roztok, obsahující 3,0 gramy 6-demethylgalanthaminu v 15 mililitrech dimethylformamidu (DMF), přičemž tento přídavek byl prováděn takovým způsobem, aby se teplota nezvýšila nad -70 °C. Takto připravený roztok byl potom promícháván po dobu 2 hodin při teplotě v rozmezí od -70 °C do -78 °C, přičemž v následné fázi byla tato reakční směs ponechána ohřát pomalu na teplotu místnosti, což bylo prováděno po dobu 6 hodin. Takto získaný roztok byl potom znovu ochlazen na teplotu 0 °C, načež byl nalit na směs ledu hydrogenuhličitanu sodného NaHCO3 a vody a potom byl extrahován chloroformem. Vodná frakce byla potom nasycena roztokem chloridu sodného a potom byla extrahována třikrát chloroformem. Získané chloroformové extrakty byly potom spojeny a tento spojený podíl byl usušen (síranem sodným Na2SO4), zfiltrován a zkoncentrován za vzniku olejového produktu, který byl přečištěn vysokoůčinnou kapalinovou chromatografickou metodou za použití kolony Water Prep 500 Instrument, přičemž eluování bylo prováděno 3 %-ním roztokem methanolu v chloroformu, načež následovalo eluování 5 %-ním methanolem v chloroformu. Frakce obsahující čistý produkt byly spojeny a zkoncentrovány, čímž bylo získáno 1,83 gramu limitní reakční složky (47,3 % vztaženo na 6-O-demethylgalanthamin, 78,9 % vztaženo na bróm). Tento produkt byl potom podroben krystalizaci z acetonu, čímž byl získán analyticky čistý 7-bróm-6-O-demethylgalanthamin.
Teplota tání: 138- 141 °C.
- 19CZ 283731 B6
Analýza pro CisHigBrNCl·;:
vypočteno: 54,56 % C; 5,15 %H; 3,58 % N;
nalezeno: 54,62 % C; 5,50 % H; 3,61 %N.
Příklad 16
Postup přípravy hydrochloridu 7-bróm-6-O-demethyl-6-O-(t-butylkarbonyl)galanthaminu
Podle tohoto příkladu bylo k promíchávané suspenzi, obsahující přibližně 0,528 gramu 7-bróm6-O-<lemethylgalanthaminu a 93,2 miligramu 6-O-demethylgalanthaminu ve 4 mililitrech chloroformu, přidáno 0,37 mililitru (což představuje 0,34 gramu) anhydridu kyseliny pivalové, přičemž potom následoval přídavek 23 miligramů DMAP. Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 5 hodin. Takto získaný roztok byl nalit do mžikové chromatografické kolony, naplněné silikagelem a 3 %-ním roztokem methanolu v chloroformu, přičemž eluování bylo prováděno stejným rozpouštědlovým systémem, jako bylo uvedeno výše, a potom následovalo eluování 5 %-ním methanolem v chloroformu. Frakce obsahující produkt byly potom spojeny a zkoncentrovány, čímž byla získána bílá pevná látka. Tento materiál byl potom rozpuštěn v etheru, načež byl dekantován, přičemž požadovaná hydrochloridová sůl byla získána vysrážením přídavkem etherického roztoku chlorovodíku. Získaný produkt byl oddělen odfiltrováním a potom byl usušen při teplotě 80 °C za použití vakua, čímž byl získán požadovaný hydrochlorid 7-bróm-6-O-demethyl-6-O-{t-butylkarbonyl)galanthaminu.
Výtěžek: 0,315 gramu.
Teplota tání: 275 - 278 °C.
Analýza pro Ci^eBrNCL: vypočteno: 53,35 % C; 5,76 % H; 2,96 %N;
nalezeno: 53,37 % C; 5,41 %H; 2,79 %N.
Příklad 17
Postup přípravy hydrochloridu 6-0-demethyl-6-0-(ethylkarbonyl)galanthaminu
Podle tohoto postupu bylo k promíchávané suspenzi, která obsahovala 1,00 gram 6-O-demethylgalanthaminu v 6,5 mililitru chloroformu, přidáno 0,47 mililitru anhydridu kyseliny propionové, přičemž potom následoval přídavek 45,2 miligramu DMAP, který byl rozpuštěn v 0,5 mililitru chloroformu. Takto připravená suspenze byla potom ponechána promíchávat při teplotě místnosti po dobu přes noc, načež byla zfiltrována do mžikové chromatografické kolony, naplněné silikagelem a 3 %-ním roztokem methylalkoholu v chloroformu, přičemž eluování bylo prováděno stejným uvedeným rozpouštědlovým systémem, po kterém následovalo eluování 5 %-ním roztokem methylalkoholu v chloroformu. Frakce obsahující produkt byly potom spojeny a zkoncentrovány, čímž byla získána žlutá pevná látka. Tento produkt byl potom rekrystalován z cyklohexanu, čímž bylo získáno 0,70 gramu rekrystalovaného produktu. Požadovaná hydrochloridová sůl byla získána vysrážením z etherického roztoku chlorovodíku, čímž byl získán požadovaný hydrochlorid 6-0-demethyl-6-0-(ethylkarbonyl)galanthaminu, který byl potom ještě rekrystalován z acetonitrilu.
Výtěžek: 0,74 gramu.
Teplota tání: 221 - 223 °C.
-20CZ 283731 B6
Analýza pro C19H23NO4.HCI:
vypočteno: 62,38 %C; 6,61 %H; 3,83 %N;
nalezeno: 62,32 %C; 6,67 %H; 3,89 %N.
Příklad 18
Postup přípravy hydrochloridu 6-O-acetyl-7-bróm-6-O-demethylgalanthaminu
Podle tohoto příkladu bylo k promíchávanému roztoku, který obsahoval 0,851 gramu 7-bróm-6O-demethylgalanthaminu ve 2 mililitrech chloroformu, přidáno 0,227 mililitru (což představuje 0,245 gramu) anhydridu kyseliny octové, přičemž potom následoval přídavek 29,6 miligramů dimethylaminopyridinu. Takto získaný roztok byl potom promícháván při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Získaná reakční směs byla nalita do mžikové chromatografické kolony, naplněné silikagelem a 3 %-ním roztokem methanolu v chloroformu. Eluování této kolony bylo prováděno stejným rozpouštědlovým systémem, jako bylo uvedeno, a potom následovalo eluování 5 %-ním methanolem v chloroformu. Frakce, obsahující čistý produkt, byly potom spojeny a zkoncentrovány, čímž byl získán olejový produkt, který byl potom krystalován z etheru, čímž bylo získáno 0,455 gramu bezbarvých krystalků. Tento materiál byl potom rozpuštěn ve směsi etheru a chloroformu, přičemž požadovaná hydrochloridová sůl byla získána vysrážením přídavkem etherického roztoku chlorovodíku. Získaný produkt byl oddělen odfiltrováním a potom byl usušen, čímž byl získán požadovaný hydrochlorid 6-O-acetyl-7-bróm-6-O-demethylgalanthaminu.
Výtěžek: 335 miligramů. Teplota tání: 236 - 238 °C.
Analýza pro CigHžoBrNO^ vypočteno: 50,19 %C; 4,91 %H; 3,25 %N;
nalezeno: 49,83 %C; 4,65 %H; 3,09 %N.
Příklad 19
Postup přípravy hydrochloridu 6-0-demethyl-6-0-(methoxykarbonyl)galanthaminu
Podle tohoto příkladu byl k ochlazenému roztoku, který obsahoval 6-O-demethylgalanthamin (v množství 1,5 gramu) v 60 mililitrech dichlormethanu, přidán 4-dimethylaminopyridin (v množství 0,7 gramu), přičemž potom následoval přídavek roztoku dimethylpyrouhličitanu (v množství 0,6 mililitru) v 10 mililitrech dichlormethanu. Po promíchání této reakční směsi, které bylo prováděno při teplotě místnosti po dobu 4 hodin, byl získaný roztok eluován v koloně, naplněné silikagelem, 3 %-ním roztokem methanolu v dichlormethanu vysokoúčinnou kapalinovou chromatografickou metodou (HPLC metoda). Požadované frakce byly spojeny a tento spojený podíl byl odpařen, čímž byl získán hustý čirý olej (v množství 1,0 gramu). Tento olejový produkt byl potom rozpuštěn v methanolu a okyselen na hodnotu pH 1 pomocí etherického roztoku chlorovodíku, načež následovalo zředění této směsi etherem. Získaná výsledná bílá sraženina byla oddělena a usušena, čímž byl získán požadovaný produkt.
Výtěžek: 1,0 gram.
Teplota tání: 195 °C (za rozkladu).
Analýza pro Ci8H2|NO5.HC1:
vypočteno: 58,77 % C; 6,03 % H;
nalezeno: 58,54 % C; 6,20 % H;
3,81 %N;
3,74 % N.
-21 CZ 283731 B6
Příklad 20
Postup přípravy hydrochloridu 6-0-demethyl-6-0-(ethoxykarbonyl)galanthaminu
Podle tohoto příkladu byl k ochlazenému roztoku, který obsahoval 6-O-demethylgalanthamin (v množství 1,5 gramu) v 60 mililitrech dichlormethanu, přidán 4-dimethylaminopyridin (v množství 0,7 gramu), přičemž potom následoval přídavek roztoku diethylpyrouhličitanu (v množství 0,8 mililitru) v 10 mililitrech dichlormethanu. Po promíchání této reakční směsi, které bylo prováděno při teplotě místnosti po dobu 4 hodin, byl získaný roztok eluován v koloně, naplněné silikagelem, 3 %-ním roztokem methanolu v dichlormethanu vysokoúčinnou kapalinovou chromatografickou metodou (HPLC metoda). Požadované frakce byly spojeny a tento spojený podíl byl odpařen, čímž byla získána bílá pevná látka (v množství 1,8 gramu, teplota tání 139 - 141 °C). Tento materiál byl potom rozpuštěn v methanolu a okyselen na hodnotu pH 1 pomocí etherického roztoku chlorovodíku, načež následovalo zředění této směsi etherem. Získaná výsledná bílá sraženina byla oddělena a usušena, čímž byl získán požadovaný produkt.
Výtěžek: 1,3 gramu.
Teplota tání: 208 °C (za rozkladu).
Analýza pro C19H23NO5.HCI:
vypočteno: 59,76 % C; 6,33 %H; 3,67 %N;
nalezeno: 59,74 % C; 6,32 %H; 3,44 %N.
Příklad 21
Postup přípravy hydrochloridu 6-O-demethyl-6-O-(t-butoxykarbonyl)galanthaminu
Podle tohoto příkladu byl k ochlazenému roztoku, který obsahoval 6-O-demethylgalanthamin (v množství 1,5 gramu) v 60 mililitrech dichlormethanu, přidán 4-dimethylaminopyridin (v množství 0,7 gramu), přičemž potom následoval přídavek roztoku di-t-butyldiuhličitanu (v množství 1,3 mililitru) v 10 mililitrech dichlormethanu. Po promíchání této reakční směsi, které bylo prováděno při teplotě místnosti po dobu 4 hodin, byl získaný roztok eluován v koloně, naplněné silikagelem, 3 %-ním roztokem methanolu v dichlormethanu vysokoúčinnou kapalinovou chromatografickou metodou (HPLC metoda). Požadované frakce byly spojeny a tento spojený podíl byl odpařen, čímž byla získána bílá pevná látka (v množství 1,9 gramu, teplota tání 147 - 149 °C). Tato bílá pevná látka byla potom rozpuštěna v methanolu a získaný roztok byl okyselen na hodnotu pH 1 pomocí etherického roztoku chlorovodíku, načež následovalo zředění této směsi etherem. Získaná výsledná bílá sraženina byla oddělena a usušena, čímž byl získán požadovaný produkt.
Výtěžek: 1,3 gramu.
Teplota tání: 237 °C (za rozkladu).
Analýza pro C21H27NO5.HCI: vypočteno: 61,53 % C; 6,88 % H; 3,42 % N;
nalezeno: 61,62 %C; 6,49 % H; 3,36 %N.
-22 CZ 283731 B6
Příklad 22
Postup přípravy hydrochloridu 6-0-demethyl-6-0-(n-heptylkarbonyl)galanthaminu
Podle tohoto příkladu bylo ke směsi, která obsahovala 0,80 gramu (což představuje 2,93 mmol) 6-O-demethylgalanthaminu a 0,82 gramu (což představuje 5,92 mmol) rozemletého uhličitanu draselného, přidáno 13,5 mililitru suchého tetrahydrofuranu (THF). Takto připravená suspenze byla potom ochlazena na teplotu 0°C, načež bylo přidáno 1,10 mililitru (což odpovídá 3,70 mmol) anhydridu kyseliny oktanové. Tato reakční směs byla potom promíchávána při teplotě 0 °C po dobu půl hodiny, načež následovalo promíchávání při teplotě místnosti po dobu 3 hodin, a potom byla tato suspenze zfiltrována do mžikové chromatografické kolony, naplněné silikagelem a 3 %-ním roztokem methanolu v chloroformu. Eluování bylo provedeno stejným uvedeným rozpouštědlovým systémem, načež následovalo eluování 5 %-ním roztokem suchého methylalkoholu v chloroformu. Frakce, obsahující čistý produkt, byly potom spojeny a tento spojený podíl byl zkoncentrován, čímž bylo získáno 0,88 gramu (což představuje 2,20 mmol, neboli výtěžek 75,3 %) volné bazické sloučeniny ve formě oleje. Tento olej byl potom rozpuštěn v ethyletheru a požadovaná hydrochloridová sůl byla vysrážena přídavkem etherického roztoku chlorovodíku, čímž byl připraven požadovaný hydrochlorid 6-O-demethyl-6-O-n-heptylkarbonyl)galanthaminu.
Výtěžek: 0,51 gramu.
Teplota tání: 158- 161 °C.
Analýza pro C24H33NO4.HCI: vypočteno: 66,12 % C; 7,86 % H; 3,21 %N;
nalezeno: 66,01 % C; 7,75 % H; 3,07 % N.
Příklad 23
Postup přípravy hydrochloridu 6-O-demethyl-6-O-(n-butylkarbonyl)galanthaminu
Podle tohoto příkladu byl k promíchávané suspenzi, která obsahovala 1,00 gram (což představuje 3,6 mmol) 6-O-demethylgalanthaminu, rozpuštěného v 10,0 mililitrech chloroformu, přidán roztok, obsahující 0,45 gramu (což představuje 3,66 mmol) 4-dimethylaminopyridinu, rozpuštěného v 6,0 mililitrech chloroformu, což bylo provedeno za pomoci stříkačky, přičemž potom následoval přídavek 0,69 mililitru (což představuje 3,49 mmol) anhydridu kyseliny valerové, která byla rozpuštěna ve 4,0 mililitrech chloroformu, což bylo opět provedeno za pomoci stříkačky. Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 0,5 hodiny, načež byla nalita do mžikové chromatografické kolony, naplněné silikagelem a 3 %-ním roztokem methanolu v chloroformu, a potom bylo prováděno eluování nejdříve stejným uvedeným rozpouštědlovým systémem a potom 5 %-ním roztokem methanolu v chloroformu. Vhodné frakce byly potom spojeny a zkoncentrovány, čímž byla získána čirá žlutá olejovitá látka. Tato olejovitá látka byla potom rozpuštěna v diethyletheru a hydrochloridová sůl byla vysrážena přídavkem etherického roztoku chlorovodíku, čímž byl získán požadovaný hydrochlorid 6-O-demethyl-6—O-(n-butylkarbonyl)galanthaminu.
Výtěžek: 0,73 gramu (což je 1,85 mmol, neboli 51 %).
Teplota tání: 208 - 210 °C.
Analýza pro C21H28NO4.HCI: vypočteno: 64,03 % C; 7,16 %H; 3,56 %N;
nalezeno: 63,91 %C; 7,25 % H; 3,48 %N.
-23 CZ 283731 B6
Příklad 24
Postup přípravy hydrochloridu 6-O-demethyl-6-O-(n-pentylkarbonyl)galanthaminu
Podle tohoto příkladu byl k promíchávané suspenzi, která obsahovala 1,00 gram (což představuje 3,66 mmol) 6-O-demethylgalanthaminu, rozpuštěného v 10,0 mililitrech chloroformu, přidán roztok, obsahující 0,45 gramu (což představuje 3,67 mmol) 4-dimethylaminopyridinu, rozpuštěného v 4,0 mililitrech chloroformu, což bylo provedeno za pomoci stříkačky, přičemž potom následoval přídavek 0,80 mililitru (což představuje 0,74 mmol) anhydridu kyseliny hexanové, která byla rozpuštěna ve 6,0 mililitrech chloroformu, což bylo opět provedeno za pomoci dávkovači stříkačky. Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 3,5 hodiny, načež byla nalita do mžikové chromatografícké kolony, naplněné silikagelem a 3 %-ním roztokem methanolu v chloroformu, a potom bylo prováděno eluování nejdříve stejným uvedeným rozpouštědlovým systémem a potom 5 %-ním roztokem methanolu v chloroformu. Vhodné frakce byly potom spojeny a zkoncentrovány, čímž byla získána žlutá olejovitá látka o hmotnosti 1,26 gramu (což odpovídá 3,39 mmol, neboli výtěžku 92%). Tato olejovitá látka byla potom rozpuštěna v diethyletheru a hydrochloridová sůl byla vysrážena přídavkem etherického roztoku chlorovodíku, čímž byl získán požadovaný hydrochlorid 6-0demethyl-6-O-(n-pentylkarbonyl)galanthaminu.
Výtěžek: 0,77 gramu (což je 1,87 mmol, neboli 51 %). Teplota tání: 212-215 °C.
Analýza pro C22H29NO4.HCL· vypočteno: 64,78 % C; 7,41 % H; 3,43 % N;
nalezeno: 64,66 % C; 7,25 % H; 3,37 %N.
Příklad 25
Postup přípravy hydrochloridu 6-O-demethyl-6-O-(n-hexylkarbonyl)galanthaminu
Podle tohoto příkladu byl k promíchávané suspenzi, která obsahovala 1,00 gram (což představuje 3,66 mmol) 6-O-demethylgalanthaminu, rozpuštěného v 10,0 mililitrech chloroformu, přidán roztok, obsahující 0,45 gramu (což představuje 3,69 mmol) 4-dimethylaminopyridinu, rozpuštěného v 4,0 mililitrech chloroformu, což bylo provedeno za pomoci stříkačky, a tato směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 20 minut, přičemž potom následoval přídavek 0,91 mililitru (což představuje 3,47 mmol) anhydridu kyseliny n-heptanové, která byla rozpuštěna ve 6,0 mililitrech chloroformu, což bylo opět provedeno za pomoci stříkačky. Takto získaná reakční směs byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 0,5 hodiny, načež byla nalita do mžikové chromatografícké kolony, naplněné silikagelem a 3 %-ním roztokem methanolu v chloroformu, a potom bylo prováděno eluování nejdříve stejným uvedeným rozpouštědlovým systémem a potom 5 %-ním roztokem methanolu v chloroformu. Frakce, obsahující čistý produkt, byly potom spojeny a zkoncentrovány, čímž byla získána žlutá olejovitá látka o hmotnosti 1,14 gramu (což odpovídá 2,95 mmol, neboli výtěžku 81 %). Tato olejovitá látka byla potom rozpuštěna v diethyletheru a hydrochloridová sůl byla vysrážena přídavkem etherického roztoku chlorovodíku, čímž byl získán požadovaný hydrochlorid 6-O-demethyl-6O-(n-hexylkarbonyl)galanthaminu.
Výtěžek: 0,74 gramu (což je 1,75 mmol, neboli 48 %).
Teplota tání: 178- 180°C.
-24CZ 283731 B6
Analýza pro C23H31NO4.HCI: vypočteno: 65,47 % C; 7,64 %H; 3,32 %N;
nalezeno: 65,18 % C; 7,88 %H; 3,18 %N.
Příklad 26
Postup přípravy hydrátu hydrochloridu 6-O-demethyl-3-O-[2-(methyl)butan-2-yl-oxykarbonyl]-6-O-(acetyl)-galanthaminu
Podle tohoto příkladu byl k ochlazenému roztoku, který obsahoval 6-O-demethyl-6-O(methylkarbonyl)galanthamin (viz příklad 5, v množství 2,8 gramu, což představuje 0,009 mol) a 4-dimethylaminopyridin (v množství 1,1 gramu, což představuje 0,009 mol) v 80 mililitrech dichlormethanu, přidán po kapkách roztok di-t-amyldikarbonátu (v množství 2,2 mililitru, což představuje 0,009 mol) v 10 mililitrech dichlormethanu.
Po promíchání této reakční směsi, které bylo prováděno při teplotě místnosti po dobu 20 hodin, byla získaná reakční směs eluována v koloně, naplněné silikagelem, 3 %-ním roztokem methanolu v dichlormethanu vysokoúčinnou kapalinovou chromatografíckou metodou (HPLC metoda). Požadované frakce byly spojeny a tento spojený podíl byl odpařen, čímž byla získána hustá čirá olejovitá látka (v množství 2,7 gramu, což představuje výtěžek 69 %). Podíl 0,4 gramu této olejovité látky byl potom rozpuštěn v methanolu, hodnota pH byla upravena na 1 za pomoci etherického roztoku chlorovodíku, načež následovalo zředění této směsi etherem. Získaná výsledná bílá sraženina byla oddělena a usušena, čímž byl získán požadovaný produkt ve formě bezbarvé pevné látky.
Výtěžek: 0,3 gramu (výtěžek 70 %).
Teplota tání: 178 - 180 °C (za rozkladu).
Analýza pro C24H31NO6.HCl.H2O: vypočteno: 59,56 % C; 7,08 % H; 2,89 % N;
nalezeno: 59,84 % C; 7,01 % H; 3,02 %N.
Příklad 27
Postup přípravy 6-O-demethyl-3-O-[2-(methyl)butan-2-yloxykarbonyl]galanthaminu
Podle tohoto příkladu bylo k roztoku, který obsahoval 6-O-demethyl-3-O-[2-(methylbutan-2yl-oxykarbonyl)]-6-0-(acetyl)galanthamin (viz příklad 26, v množství 2,0 gramy, což představuje 0,0047 mol) ve 25 mililitrech methanolu, přidáno 5 mililitrů nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného NaHCO3 ve vodě.
Po promíchání této reakční směsi, které bylo prováděno při teplotě okolí po dobu čtyř hodin, byla takto získaná reakční směs nalita do 100 mililitrů vody, potom byla promíchávána po dobu pěti minut a potom byl tento podíl extrahován dichlormethanem (ve formě tří podílů po 100 mililitrech). Dichlormethanové podíly byly spojeny a tento roztok byl potom promyt vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, načež byl usušen pomocí bezvodého síranu hořečnatého MgSO4.
Po zfiltrování byl získaný filtrát přemístěn do kolony, naplněné silikagelem, přičemž eluování bylo prováděno za pomoci 5 %-ního roztoku methanolu v dichlormethanu vysokoúčinnou kapalinovou chromatografíckou metodou (metoda HPLC). Požadované frakce byly spojeny a odpařeny, čímž byla získána šedivá pevná látka, která byla potom v následující fázi triturována
-25CZ 283731 B6 horkým etherem. Tímto shora uvedeným postupem byla získána požadovaná sloučenina ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 0,4 gramu (22 %).
Teplota tání: 175 °C (za rozkladu).
Analýza pro C22H29NO5: vypočteno: 68,19 % C; 7,54 % H; 3,62 %N;
nalezeno: 67,99 % C; 7,50 % H; 3,52 %N.
Příklad 28
Postup přípravy hydrátu hydrochloridu 3-O-[2-(methyl)butan-2-yl-oxykarbonyl]galanthaminu
Podle tohoto příkladu byl k ochlazenému roztoku, který obsahoval galanthamin (v množství 3,0 gramy, což představuje 0,01 mol) a 4-dimethylaminopyridin (v množství 1,2 gramu, což představuje 0,01 mol) v 80 mililitrech dichlormethanu, přidán po kapkách roztok di—t— butyldikarbonátu (v množství 2,4 mililitru, což představuje 0,01 mol) v 15 mililitrech dichlormethanu.
Po promíchání této reakční směsi, které bylo prováděno při teplotě místnosti po dobu 48 hodin, byla získaná reakční směs eluována v koloně, naplněné silikagelem, 3 %-ním roztokem methanolu v dichlormethanu vysokoúčinnou kapalinovou chromatografickou metodou (HPLC metoda). Požadované frakce byly spojeny a tento spojený podíl byl odpařen, čímž byla získána hustá čirá olejovitá látka (v množství 1,1 gramu, což představuje výtěžek 28 %). Tato olejovitá látka byla potom rozpuštěn v methanolu, okyselena tak, aby hodnota pH odpovídala 1, což bylo provedeno za pomoci etherického roztoku chlorovodíku, načež následovalo zředění této směsi etherem. Získaná výsledná sraženina byla oddělena a usušena, čímž byl získán požadovaný produkt ve formě bezbarvé pevné látky.
Výtěžek: 0,7 gramu (výtěžek 15 %). Teplota tání: 167 °C (za rozkladu).
Analýza pro C23H31NO5.HCl.H2O: vypočteno: 60,58 % C; 7,52 %H; 3,07 %N;
nalezeno: 60,68 %C; 7,28 %H; 3,48 %N.
Příklad 29
Postup přípravy 6-0-demethyl-6-0-[(ethoxykarbonyl)methyl]galanthaminu
Podle tohoto provedení byl k suspenzi, která obsahovala 0,70 gramu (což představuje 17,45 mmol) hydridu sodného (v 60 %-ním lehkém minerálním oleji) ve 12,5 mililitrech tetrahydrofuranu, přidán při teplotě místnosti během intervalu 5 až 10 minut roztok, obsahující 5,00 gramů (což představuje 18,29 mmol) 6-O-demethylgalanthaminu v 17,5 mililitrech N,Ndimethylformamidu. Takto připravená reakční směs byla potom prudce zchlazena na ledové lázni, načež byla promíchávána při teplotě 0 °C po dobu 20 minut a potom byl do takto získané reakční směsi přidán pomalým způsobem roztok, obsahující 2,03 mililitru (což představuje 18,29 mmol) ethylbrómacetátu v 5 mililitrech tetrahydrofuranu a tato reakční směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Výsledná reakční směs byla potom nalita do směsi vody a ledu a extrahována dvakrát chloroformem. Organické vrstvy byly spojeny a tento spojený podíl byl usušen síranem sodným, zfiltrován a zkoncentrován, čímž byl získán
-26CZ 283731 B6 hnědý olejovitý materiál. Tento olej byl rozpuštěn v chloroformu a chromatograficky zpracován v koloně Waters Prep 500 vysokoúčinnou kapalinovou chromatografickou metodou (HPLCmetoda), přičemž jako elučního činidla bylo použito 2 %-ního methanolu v chloroformu, načež následovalo eluování 5 %-ním roztokem methanolu v chloroformu. Frakce, obsahující čistý produkt, byly spojeny a zkoncentrovány, čímž byl získán požadovaný produkt, t. zn. 6-0demethyl-6-0-(ethoxykarbonyl)methylgalanthamin ve formě červeného oleje.
Výtěžek: 2,60 gramu.
Analýza pro C20H25NO5: vypočteno: 66,84 % C; 7,01 %H; 3,90 %N;
nalezeno: 66,56 % C; 6,86 %H; 3,85 %N.
Příklad 30
Postup přípravy hydrochloridu 6-0-demethyl-6-0-[2-(methyl)butan-2-yl-oxykarbonyl]galanthaminu
Podle tohoto příkladu byl k ochlazenému roztoku, který obsahoval 6-O-demethyigalanthamin (v množství 2,0 gramy, což představuje 0,007 mol) a 4-dimethylaminopyridin (v množství 0,85 gramu, což představuje 0,007 mol) v 70 mililitrech dichlormethanu, přidán po kapkách roztok di-terc.-amyldikarbonátu (v množství 0,7 mililitru, což představuje 0,007 mol) v 10 mililitrech dichlormethanu.
Po promíchání této reakční směsi, které bylo prováděno při teplotě místnosti po dobu 8 hodin, byla získaná reakční směs přemístěna do kolony, naplněné silikagelem, a zde byla eluována 3 %-ním roztokem methanolu v dichlormethanu vysokoúčinnou kapalinovou chromatografickou metodou (HPLC metoda). Požadované frakce byly spojeny a tento spojený podíl byl odpařen za použití vakua, čímž byla získána bílá pevná látka.
Výtěžek: 2,2 gramu (výtěžek 85 %).
Teplota tání: 129 - 130 °C.
Tato látka byla potom rozpuštěna v etheru a hodnota pH takto získaného roztoku byla upravena na 1 přídavkem etherického roztoku chlorovodíku, čímž byl získán bílý pevný produkt.
Výtěžek: 1,8 gramu (63 %).
Teplota tání: 205 °C (za rozkladu).
Analýza pro C22H29NO5.HCI: vypočteno: 62,33 % C; 7,13 %H; 3,34 %N;
nalezeno: 62,49 % C; 7,16 % H; 3,35 %N.
Příklad 31
Postup přípravy hydrochloridu 6-O-demethyl-6-O-(2,6-dimethylfenylkarbonyl)galanthaminu
Podle tohoto příkladu byl k ochlazenému roztoku, který obsahoval 6-O-demethylgalanthamin (v množství 2,0 gramy, což představuje 0,007 mol), triethylamin (v množství 1,0 mililitr, což představuje 0,007 mol) a 4-dimethylaminopyridin (v množství 0,01 gramu) v 70 mililitrech dichlormethanu, přidán po kapkách roztok 2,6-dimethylbenzoylchloridu (v množství 1,2 gramu, což představuje 0,007 mol) v 10 mililitrech dichlormethanu.
-27CZ 283731 B6
Po promíchání této reakční směsi, které bylo prováděno při teplotě místnosti po dobu 20 hodin, byla získaná reakční směs přemístěna do kolony, naplněné silikagelem, a zde byla eluována 3 %-ním roztokem methanolu v dichlormethanu vysokoúčinnou kapalinovou chromatografíckou metodou (HPLC metoda). Požadované frakce byly spojeny a tento spojený podíl byl odpařen za použití vakua, čímž byla získána bílá pevná látka.
Výtěžek: 2,7 gramu (výtěžek 95 %).
Teplota tání: 159 -161 °C.
Podíl 1,5 gramu této látky byl potom rozpuštěn v ethylesteru kyseliny octové a hodnota pH takto získaného roztoku byla upravena na 1 přídavkem etherického roztoku chlorovodíku, čímž byl získán bílý pevný produkt.
Výtěžek: 1,1 gramu (81 %).
Teplota tání: 207 °C (za rozkladu).
Analýza pro C25H27NO4.HCI: vypočteno: 67,94 % C; 6,39 % H; 3,17 %N;
nalezeno: 67,58 %C; 6,63 % H; 3,11 %N.
Příklad 32
Postup přípravy hydrochloridu 6-0-demethyl-6-0-(2-methylfenylkarbonyl)galanthaminu
Podle tohoto příkladu byl k ochlazenému roztoku, který obsahoval 6-O-demethylgalanthamin (v množství 2,0 gramy, což představuje 0,007 mol), triethylamin (v množství 1,0 mililitr, což představuje 0,007 mol) a 4-dimethylaminopyridin (v množství 0,01 gramu, což představuje 0,0001 mol) v 70 mililitrech dichlormethanu, přidán po kapkách roztok o-toluoylchloridu (v množství 0,9 mililitru, což představuje 0,007 mol) v 10 mililitrech dichlormethanu.
Po promíchání této reakční směsi, které bylo prováděno při teplotě místnosti po dobu 3 hodin, byla získaná reakční směs přemístěna do kolony, naplněné silikagelem, a zde byla eluována 3 %-ním roztokem methanolu v dichlormethanu vysokoúčinnou kapalinovou chromatografíckou metodou (HPLC metoda). Požadované frakce byly spojeny a tento spojený podíl byl odpařen, čímž byla získána bílá pevná látka.
Výtěžek: 1,7 gramu (výtěžek 63 %).
Teplota tání: 148 - 150 °C.
V dalším postupu byl roztok této pevné látky v ethylacetátu upraven na hodnotu pH 1 přídavkem etherického roztoku chlorovodíku a získaná bílá pevná sraženina byla oddělena a usušena, čímž byl získán požadovaný produkt.
Výtěžek: 1,2 gramu (40 %).
Teplota tání: 255 °C (za rozkladu).
Analýza pro C24H25NO4.HCI: vypočteno: 67,36 %C; 6,12 % H; 3,27 %N;
nalezeno: 67,62 %C; 6,49 %H; 3,09 %N.
-28CZ 283731 B6
Příklad 33
Postup přípravy hydrochloridu 6-C)-demethyl-6-0-(2,2dimethylpropylkarbonyl)galanthaminu
Podle tohoto provedení bylo k promíchávané suspenzi, která obsahovala 1,00 gram (což představuje 3,66 mmol) 6-O-demethylgalanthaminu v 10,0 mililitrech chloroformu, přidáno 0,55 mililitru (což představuje 3,67 mmol) l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu, což bylo provedeno pomocí dávkovači stříkačky. Takto připravená reakční směs byla potom promíchávána na ledové lázni po dobu 10 až 15 minut, načež bylo přidáno 0,55 mililitru (což představuje 3,99 mmol) t-butyloctové kyseliny, což bylo opět provedeno pomocí dávkovači stříkačky. Po dokončení tohoto přídavku byla suspenze ponechána ohřát na teplotu místnosti a při této teplotě byla promíchávána po dobu 0,5 hodiny, načež byla nalita do 50 mililitrů chladného nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom byla provedena extrakce této směsi chloroformem. K vodné vrstvě byl přidán chlorid sodný a tento podíl byl extrahován dvakrát chloroformem. Spojené organické vrstvy byly spojeny a tento spojený podíl byl usušen pomocí síranu sodného, zfiltrován a zkoncentrován za vzniku žluté olejové látky. Tato olejová látka byla potom rozpuštěna v chloroformu, zfiltrována do mžikové chromatografické kolony, naplněné silikagelem a 3 %-ním roztokem methanolu v chloroformu, a potom byla eluována stejným uvedeným rozpouštědlovým systémem a potom 5 %-ním roztokem methanolu v chloroformu. Vhodné frakce byly potom spojeny a zkoncentrovány, čímž bylo získáno 0,61 gramu (což představuje 0,64 mmol, výtěžek 45 %) bílé pevné látky. Tato pevná látka byla potom rozpuštěna v diethyletheru a požadovaná hydrochloridová sůl byla vysrážena přídavkem etherického roztoku chlorovodíku, čímž byl získán konečný produkt hydrochlorid 6-0demethyl-6-0-(2,2-dimethylpropylkarbonyl)galanthaminu.
Teplota tání: 234 - 236 °C (za rozkladu).
Analýza pro CO22H29NO4.HCI: vypočteno: 64,78 % C; 7,41 % H; 3,43 % N;
nalezeno: 64,60 % C; 7,65 % H; 3,39 %N.
Příklad 34
Postup přípravy hydrochloridu 6-O-demethyl-6-O-[[(2methyl)pentan-2-yl]karbonyl]galanthaminu
Podle tohoto příkladu bylo k promíchávané suspenzi, která obsahovala 0,48 gramu (což představuje 3,67 mmol) 2,2-dimethylvalerové kyseliny ve 2,5 mililitru chloroformu, přidáno 0,75 gramu (což odpovídá 3,66 mmol) 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu, který byl rozpuštěn v 0,7 mililitru chloroformu, načež následoval přídavek 1,00 gramu (což odpovídá 3,66 mmol) 6O-demethylgalanthaminu ve 2,0 mililitrech chloroformu, a potom přídavek 0,45 gramu (což představuje 3,67 mmol) 4-dimethylaminopyridinu ve 0,2 mililitru chloroformu. Takto připravená suspenze byla potom promíchávána při teplotě místnosti po dobu 6 hodin, přičemž potom byla zfiltrována do mžikové chromatografické kolony, naplněné silikagelem a 3 %-ním methanolem v chloroformu, a potom byla náplň eluována stejným uvedeným rozpouštědlovým systémem a v další fázi 5 %-ním roztokem methanolu v chloroformu. Vhodné frakce byly spojeny a zkoncentrovány, čímž bylo získáno 0,68 gramu (což představuje 1,78 mmol, výtěžek 49 %) žlutého oleje. Tato olejová látka byla potom rozpuštěna v diethyletheru a požadovaná hydrochloridová sůl byla vysrážena přídavkem etherického roztoku chlorovodíku, čímž byl získán požadovaný hydrochlorid 6-O-demethyl-6-O[[(2-methyl)pentan-2-yl]karbonyl]galanthaminu.
-29CZ 283731 B6
Teplota tání: 254 - 256 °C (za rozkladu).
Analýza pro C23H31NO4.HCI:
vypočteno: 65,47 % C; 7,64 %H; 3,32 %N;
nalezeno: 65,60 %C; 7,61 %H; 3,32 %N.
Příklad 35
Postup přípravy hydrochloridu 6-0-demethyl-6-0-[2-(methyl)propylkarbonyl]galanthaminu
Podle tohoto provedení bylo k promíchávané suspenzi, která obsahovala 0,80 gramu (což představuje 2,91 mmol) 6-O-demethylgalanthaminu v 8 mililitrech chloroformu, přidáno 0,44 mililitru (což představuje 2,94 mmol) l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu, což bylo provedeno pomocí dávkovači stříkačky. Takto připravená suspenze byla ochlazována na ledové lázni po dobu 10 minut, načež bylo přidáno 0,38 mililitru (což představuje 3,12 mmol) isovalerylchloridu, což bylo opět provedeno pomocí dávkovači stříkačky. Takto připravená reakční směs byla potom ponechána ohřát na teplotu místnosti a při této teplotě byla promíchávána po dobu 2 hodin, načež byla nalita do chladného nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom byla provedena extrakce této směsi chloroformem. Vzniklá vodná vrstva byla potom zpracována chloridem sodným a tento podíl byl extrahován dvakrát chloroformem. Spojené organické vrstvy byly spojeny a tento spojený podíl byl usušen pomocí síranu sodného, zfiltrován a zkoncentrován za vzniku žluté olejové látky. Tato olejová látka byla potom rozpuštěna v chloroformu, zfiltrována a pipetována do mžikové chromatografické kolony, naplněné silikagelem ve 3 %-ním roztoku methanolu v chloroformu, a potom byla eluována stejným uvedeným rozpouštědlovým systémem a potom 5 %-ním roztokem methanolu v chloroformu. Vhodné frakce byly potom spojeny a zkoncentrovány, čímž bylo získáno 0,76 gramu (což představuje 2,13 mmol, výtěžek 73 %) olejové látky. Tato olejová látka byla potom rozpuštěna v diethyletheru a chloroformu a požadovaná hydrochloridová sůl byla vysrážena přídavkem etherického roztoku chlorovodíku, čímž byl získán konečný produkt hydrochlorid 6-0-demethyl-6-0-[2-(methyl)propylkarbonyl)galanthaminu.
Teplota tání: 209 - 211 °C (za rozkladu).
Analýza pro C21H27NO4.HCI: vypočteno: 64,03 %C; 7,16 % H; 3,56 %N;
nalezeno: 64,79 %C; 7,04 % H; 3,45 %N.
Příklad 36
Postup přípravy hydrochloridu 6-0-demethyl-6-0-(n-nonylkarbonyl)galanthaminu
Podle tohoto příkladu bylo k promíchávané směsi, která obsahovala 1,99 gramu (což představuje 7,29 mmol) 6-O-demethylgalanthaminu v 5,0 mililitrech dichlormethanu, přidáno 1,62 gramu (což představuje 13,23 mmol) 4-dimethylaminopyridinu, který byl rozpuštěn v 1,0 mililitru dichlormethanu. Takto získaná reakční směs byla potom ochlazena na teplotu 0 °C, načež bylo přidáno 3,13 gramu (což odpovídá 9,50 mmol) anhydridu kyseliny děkanové, který byl rozpuštěn v 0,5 mililitru dichlormethanu. Tato výsledná reakční směs byla promíchávána při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodiny, načež byla chlazena na ledové lázni po dobu 1,5 hodiny, potom byla ohřátá na teplotu místnosti a potom zfiltrována do mžikové chromatografické kolony, naplněné silikagelem a 3 %-ním roztokem methanolu v chloroformu, přičemž eluování bylo provedeno stejným uvedeným rozpouštědlovým systémem a potom 5 %-ním roztokem methanolu v chloroformu. Vhodné frakce byly potom spojeny a zkoncentrovány, čímž byla
-30CZ 283731 B6 získána směs produktu a malého podílu výše eluovaných nečistot ve formě oleje. Tento olej byl potom chromatografický zpracováván v koloně, naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito 3 %-ního roztoku methanolu v chloroformu. Jednotlivé frakce, obsahující požadovaný produkt, byly spojeny a zkoncentrovány, čímž byl získán mírně znečištěný olej, který byl přečištěn v koloně Waters Prep 500 HPLC, kde jako elučního činidla bylo použito 2 %-ního methanolu v chloroformu. Frakce, obsahující čistý produkt, byly potom spojeny a zkoncentrovány, čímž bylo získáno 1,78 gramu (což představuje 4,16 mmol, výtěžek 57%) olejového produktu. Vysrážení hydrochloridové soli bylo provedeno etherickým roztokem chlorovodíku, čímž byl získán požadovaný produkt, hydrochlorid 6-O-demethyl-6-CHn~ nonylkarbonyl)galanthaminu.
Teplota tání: 162-164 °C.
Analýza pro C26H37NO4.HCI:
vypočteno: 67,30 % C; 8,25 % H; 3,02 %N;
nalezeno: 67,28 % C; 8,18 %H; 2,84 %N.
Příklad 37
Postup přípravy hydrochloridu 6-O-demethyl-6-O-(n-oktyloxykarbonyl)galanthaminu
Podle tohoto příkladu bylo k promíchávané suspenzi, která obsahovala 1,0 gram (což představuje 3,66 mmol) 6-O-demethylgalanthaminu v 10 mililitrech chloroformu, umístěné na ledové lázni, přidáno 0,49 mililitru (což představuje 0,55 gramu, neboli 3,65 mmol) 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu (DBU). K takto získanému roztoku bylo potom přidáno pomocí dávkovači stříkačky 0,72 mililitru n-oktylchlormravenčanu. Tento roztok byl potom promícháván na ledové lázni po dobu 4,5 hodiny, potom byl nalit do ochlazeného nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, načež byl tento roztok extrahován etherem a vzniklá vodná vrstva byla zpracovávána chloridem sodným a extrahována dvakrát etherem. Etherové extrakty byly spojeny a tento spojený podíl byl usušen (pomocí síranu sodného Na2SC>4), zfiltrován a zkoncentrován za vzniku oleje, který byl potom přečištěn v mžikové chromatografické koloně, naplněné silikagelem, přičemž jako elučního činidla bylo použito nejdříve chloroformu a potom 3 %-ního roztoku methanolu v chloroformu. Frakce, obsahující čistý produkt, byly potom spojeny a zkoncentrovány, čímž vznikla olejová látka (v množství 0,44 gramu, což představuje 0,102 mmol, výtěžek 27,9 %), která byla potom rozpuštěna v etheru a hydrochloridová sůl byla potom vysrážena přídavkem etherického roztoku chlorovodíku. Získaná bílá sraženina byla potom usušena za použití vakua při teplotě 80 °C, čímž byl získán požadovaný konečný produkt, hydrochlorid 6-0-demethyl-6-0-(n-oktyloxykarbonyl)galanthaminu.
Výtěžek: 0,27 gramu.
Teplota tání: 171 - 174 °C.
Analýza pro C25H35NO5.HCI: vypočteno: 64,43 %C; 7,79 % H; 3,01 %N;
nalezeno: 64,12 %C; 7,86 % H; 3,03 %N.
-31 CZ 283731 B6
Příklad 38
Postup přípravy hydrochloridu 6-0-demethyl-3-0-(t-butoxykarbonyl)-6-0-(t-butylkarbonyl)galanthaminu
Podle tohoto příkladu byl k ochlazenému roztoku, který obsahoval 6-O-demethyl-6-O-(tbutylkarbonyl)galanthamin (v množství 2,2 gramu, což představuje 0,0062 mol) v 75 mililitrech dichlormethanu, přidán 4-dimethylaminopyridin (v množství 0,85 gramu, což představuje 0,007 mol), přičemž následoval přídavek roztoku di-t-butyluhličitanu (v množství 1,5 mililitru, což představuje 0,0062 mol) v 10 mililitrech dichlormethanu.
Po promíchání této reakční směsi, které bylo prováděno při teplotě místnosti po dobu 40 hodin, byla získaná reakční směs přemístěna do kolony, naplněné silikagelem, a zde byla eluována 3 %-ním roztokem methanolu v dichlormethanu vysokoúčinnou kapalinovou chromatografickou metodou (HPLC metoda). Požadované frakce byly odpařeny, čímž byl získán hustý žlutý olej v množství 1,7 gramu (což představuje výtěžek 60%) a tento olej byl potom rozpuštěn v methanolu, roztok byl okyselen na hodnotu pH 1 etherickým roztokem chlorovodíku a potom byl tento roztok zředěn etherem. Výsledná bílá pevná sraženina byla oddělena a usušena, čímž byl získán konečný produkt.
Výtěžek: 1,1 gramu.
Teplota tání: 194 °C (za rozkladu).
Analýza pro C26H35NO6.HCI:
vypočteno: 63,21 %C; 7,35 %H; 2,84 %N;
nalezeno: 63,47 % C; 7,42 % H; 2,83 %N.
Příklad 39
Postup přípravy hydrochloridu 6-0-demethyl-6-0-(4-trifluormethylfenylkarbonyl)galanthaminu
Podle tohoto příkladu byl k ochlazenému roztoku, který obsahoval 6-O-demethylgalanthamin (v množství 1,7 gramu, což představuje 0,0062 mol) v 60 mililitrech dichlormethanu, přidán triethylamin (v množství 0,1 gramu, což představuje 0,001 mol), přičemž následoval přídavek roztoku 4-trifluormethylbenzoylchloridu (v množství 0,9 mililitru, což představuje 0,0062 mol) v 10 mililitrech dichlormethanu.
Po promíchání této reakční směsi, které bylo prováděno při teplotě místnosti po dobu 20 hodin, byla získaná reakční směs přemístěna do kolony, naplněné silikagelem, a zde byla eluována 3 %-ním roztokem methanolu v dichlormethanu vysokoúčinnou kapalinovou chromatografickou metodou (HPLC metoda). Požadované frakce byly spojeny a odpařeny, čímž byl získán požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
Výtěžek: 2,6 gramu (90 %).
Teplota tání: 148 - 150 °C.
Analýza pro C24H22F3NO4.HCI: vypočteno: 64,71 % C; 4,98 % H; 3,15 % N;
nalezeno: 64,45 % C; 4,99 % H; 3,02 %N.
-32CZ 283731 B6
Příklad 40
Postup přípravy hydrochloridu 6-0-demethyl-6-0-(2-methylbutan-2-yl-karbonyl)galanthaminu
Podle tohoto příkladu bylo k promíchávanému roztoku, který obsahoval 0,46 mililitru (což představuje 3,68 mmol) 2,2-dimethylmáselné kyseliny ve 3,7 mililitru suchého chloroformu, přidáno 1,01 gramu (což představuje 3,70 mmol) 6-O-demethylgalanthaminu, přičemž potom následoval přídavek 0,76 gramu (což představuje 3,67 mmol) 1,3-dicyklohexylkarbodiimidu a 0,45 gramu (což představuje 3,68 mmol) dimethylaminopyridinu. Takto připravená reakční směs byla potom ponechána promíchávat při teplotě místnosti po dobu 23 hodin, načež byla zfiltrována do mžikové chromatografické kolony, naplněné silikagelem ve 3 %-ním roztoku methanolu v chloroformu, přičemž eluování bylo provedeno nejdříve stejným rozpouštědlovým systémem, jako je uvedeno výše, a potom 5 %-ním roztokem methanolu v chloroformu. Požadované frakce byly potom spojeny a zkoncentrovány, čímž bylo získáno 1,07 gramu špinavě žluté pevné látky. Takto získaný pevný produkt byl potom rozpuštěn v etheru a hydrochloridová sůl byla vysrážena přídavkem etherického roztoku chlorovodíku, přičemž po vysušení byl získán požadovaný produkt.
Teplota tání: 235 - 238 °C (za rozkladu).
Analýza pro C22H29NO4.HCI: vypočteno: 64,78 % C; 7,41 % H; 3,43 % N;
nalezeno: 64,63 % C; 7,70 % H; 3,54 %N.
Příklad 41
Postup přípravy hemihydrátu hydrochloridu 6-0-demethyl-6-0-(2-hydroxyethyl)galanthaminu
Podle tohoto příkladu byl k roztoku, který obsahoval 4,6 mililitru (což představuje 4,6 mmol) lithiumaluminiumhydridu (ve formě 1 M roztoku v tetrahydrofuranu), přidán roztok 1,1 gramu (což představuje 3,07 mmol) 6-O-demethyl-6-O-(ethoxykarbonylmethyl)galanthaminu v 10,0 mililitrech tetrahydrofuranu, přičemž tento přídavek byl proveden za pomoci dávkovači stříkačky při teplotě 0 °C. Takto získaný roztok byl potom promícháván při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny, potom byl znovu ochlazen na teplotu 0 °C a při této teplotě byl udržován po dobu 10 minut, načež byla dvakrát přidána destilovaná voda, pokaždé v množství 1 mililitr, a potom 1,0 mililitr 15 %-ního roztoku hydroxidu sodného. Takto zpracovaná reakční směs byla potom extrahována třikrát chloroformem. Jednotlivé organické vrstvy byly potom spojeny a tento spojený podíl byl usušen síranem sodným, zfiltrován a zkoncentrován, čímž byla získána bílá pevná látka. Tato pevná látka byla potom rozpuštěna v chloroformu, získaná směs byla zfiltrována do mžikové chromatografické kolony, naplněné silikagelem v 5 %-ním methanolu v chloroformu, načež byla tato kolona eluována stejným rozpouštědlovým systémem, jako je uvedeno shora. Vhodné frakce byly spojeny a tento spojený podíl byl zkoncentrován, čímž byla získána bílá pevná látka (v množství 0,67 gramu). Tato pevná látka byla rozpuštěna v diethyletheru a požadovaná hydrochloridová sůl byla vysrážena přídavkem etherického roztoku chlorovodíku, čímž byl získán konečný produkt.
Výtěžek: 0,44 gramu.
Teplota tání: 210 - 212 °C (za rozkladu).
Analýza pro C18H23NO4.HCI: vypočteno: 59,58 % C; 6,94 % H;
nalezeno: 59,13 % C; 6,81 % H;
3,86 % N;
3,81 %N.
-33 CZ 283731 B6
K výše uvedeným příkladům je nutno poznamenat, že jsou pouze ilustrativní a nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu, přičemž v rámci tohoto vynálezu je možno provádět různé modifikace a obměny, aniž by se vybočilo z rozsahu vynálezu, který je dán následujícími patentovými nároky.

Claims (10)

1. Galanthaminové deriváty obecného vzorce II:
(Π), ve kterém znamená:
R1 atom vodíku, alkylkarbonylovou skupinu, obsahující v alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu, obsahující valkoxy části 1 až 12 atomů uhlíku, arylalkylaminokarbonylovou skupinu, obsahující v alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku, monoalkylaminokarbonylovou skupinu, obsahující v alkylové části 1 až 18 atomů uhlíku, nebo dialkylaminokarbonylovou skupinu, obsahující v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku,
R2 znamená alkylkarbonyloxyskupinu obsahující v alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku, arylalkylkarbonyloxyskupinu, obsahující v alkylové části 1 až 4 atomů uhlíku, alkoxykarbonyloxyskupinu, obsahující valkoxylové části 1 až 12 atomů uhlíku, arylkarbonyloxyskupínu, hydroxyskupinu, alkoxykarbonylalkoxyskupinu, obsahující v aikoxylových skupinách 1 až 6 atomů uhlíku, nebo hydroxyalkoxyskupinu, obsahující 1 až 10 atomů uhlíku, a
R3 znamená atom vodíku, atom halogenu nebo alkylovou skupinu, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž aryl znamená fenylovou skupinu, která je nesubstituovaná nebo má jeden, dva nebo tři substituenty, nezávisle vybrané ze souboru, zahrnujícího alkylové skupiny, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkyloxyskupiny, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkylkarbonylové skupiny, obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, atomy halogenu a trifluormethylovou skupinu, a farmaceuticky přijatelné adiční soli, odvozené od těchto sloučenin,
-34CZ 283731 B6 s tou podmínkou, že v případě, že R2 je hydroxyskupina nebo alkanoyloxyskupina, obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, potom R1 a R3 neznamenají oba atom vodíku.
2. Galanthaminové deriváty obecného vzorce II podle nároku 1, ve které R3 znamená atom vodíku nebo atom halogenu.
3. Galanthaminové deriváty obecného vzorce II podle nároku 2, ve kterém:
R1 představuje atom vodíku, alkylkarbonylovou skupinu, obsahující v alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku, nebo alkoxykarbonylovou skupinu, obsahující v alkoxylové části 1 až 12 atomů uhlíku,
R2 představuje alkylkarbonyloxyskupinu, obsahující v alkylové části 1 až 12 atomů uhlíku, fenylkarbonyloxyskupinu, alkoxykarbonyloxyskupinu, obsahující v alkoxylové části 1 až 12 atomů uhlíku, hydroxyskupinu, alkoxykarbonylalkoxyskupinu, obsahující valkoxylových částech 1 až 6 atomů uhlíku, nebo hydroxyalkoxyskupinu, obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a
R3 znamená atom vodíku nebo atom halogenu, s tou podmínkou, že v případě, kdy R2 znamená hydroxyskupinu nebo alkanoyloxyskupinu, obsahující 1 až 12 atomů uhlíku, potom R* a R3 nejsou oba atom vodíku.
4. Galanthaminové deriváty obecného vzorce II podle nároku 1, ve kterém znamená:
R* atom vodíku, alkylkarbonylovou skupinu, obsahující v alkylové části 1 až 8 atomů uhlíku, nebo alkoxykarbonylovou skupinu, obsahující v alkoxy části 1 až 6 atomů uhlíku,
R2 představuje alkylkarbonyloxyskupinu, obsahující v alkylové části 1 až 10 atomů uhlíku, nebo fenylkarbonyloxyskupinu, a
R3 představuje atom vodíku nebo atom brómu.
5. Galanthaminové deriváty obecného vzorce II podle nároku 1, ve kterém znamená:
R1 atom vodíku, methylkarbonylovou skupinu, ethylkarbonylovou skupinu, isopropylkarbonylovou skupinu, t-butylkarbonylovou skupinu nebo n-heptylkarbonylovou skupinu,
R2 představuje methylkarbonyloxyskupinu, ethylkarbonyloxyskupinu, isopropylkarbonyloxyskupinu, t-butylkarbonyloxyskupinu, n-heptylkarbonyloxyskupinu, fenylkarbonyloxyskupinu, trifluormethylfenylkarbonyloxyskupinu, methylfenylkarbonyloxyskupinu, dimethylfenylkarbonyloxyskupinu nebo hydroxyskupinu, a
R3 znamená atom vodíku nebo atom brómu.
6. Galanthaminový derivát obecného vzorce II podle nároku 1, kterým je
6-O-demethyl-6-O-(trimethylacetyl)galanthamin nebo farmaceuticky přijatelná adiční sůl, odvozená od této sloučeniny.
-35 CZ 283731 B6
7. Galanthaminový derivát obecného vzorce Π podle nároku 1, kterým je
6-0-demethyl-6-0-(2-propoxykarbonyl)galanthamin nebo farmaceuticky přijatelná adiční sůl, odvozená od této sloučeniny.
8. Galanthaminový derivát obecného vzorce II podle nároku 1, kterým je
6-0-demethyl-3-0-(2-propoxykarbonyl)-6-0-(t-butylkarbonyl)galanthamin nebo farmaceuticky přijatelná adiční sůl, odvozená od této sloučeniny.
9. Farmaceutický prostředek pro léčení paměťových dysfunkcí, vyznačující se tím, že obsahuje galanthaminový derivát obecného vzorce II, definovaný v nároku 1, a farmaceuticky přijatelnou nosičovou látku.
10. Galanthaminový derivát obecného vzorce Π podle nároku 1 pro přípravu léčiva k léčení paměťových dysfunkcí, charakterizovaných poklesem cholinergní funkce.
CZ942545A 1993-10-15 1994-10-14 Galanthaminové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiv CZ283731B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/137,444 US6316439B1 (en) 1993-10-15 1993-10-15 Galanthamine derivatives as acetylcholinesterase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ254594A3 CZ254594A3 (en) 1995-07-12
CZ283731B6 true CZ283731B6 (cs) 1998-06-17

Family

ID=22477461

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ942545A CZ283731B6 (cs) 1993-10-15 1994-10-14 Galanthaminové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiv

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6316439B1 (cs)
EP (1) EP0649846B1 (cs)
JP (1) JP2664343B2 (cs)
KR (1) KR100227957B1 (cs)
CN (1) CN1039910C (cs)
AT (1) ATE211474T1 (cs)
AU (1) AU696170B2 (cs)
CA (1) CA2118172C (cs)
CZ (1) CZ283731B6 (cs)
DE (1) DE69429570T2 (cs)
DK (1) DK0649846T3 (cs)
EG (1) EG20726A (cs)
ES (1) ES2170759T3 (cs)
FI (1) FI108722B (cs)
IL (1) IL111275A (cs)
NO (1) NO307464B1 (cs)
NZ (1) NZ264682A (cs)
PL (1) PL177549B1 (cs)
PT (1) PT649846E (cs)
RO (1) RO114134B1 (cs)
RU (1) RU2109743C1 (cs)
TW (1) TW289754B (cs)
ZA (1) ZA948061B (cs)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT403803B (de) 1996-04-19 1998-05-25 Sanochemia Ltd Neue benzazepinderivate, diese enthaltende arzneimittel und verwendung derselben zum herstellen von arzneimitteln
AU780012B2 (en) * 1999-12-10 2005-02-24 Bonnie Davis Analogs of galanthamine and lycoramine as modulators of nicotinic receptors
US6849638B2 (en) * 2001-04-30 2005-02-01 Bayer Pharmaceuticals Corporation 4-amino-5,6-substituted thiopheno [2,3-d] pyrimidines, pharmaceutical compositions containing the same, and their use in the treatment or prevention of pde7b-mediated diseases and conditions
US20030162770A1 (en) * 2002-02-22 2003-08-28 Davis Bonnie M. Use of modulators of nicotinic receptors for treatment of cognitive dysfunction
US20040254146A1 (en) * 2002-05-21 2004-12-16 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Carboxylate salts of galantamine and their pharmaceutical use
US20050143350A1 (en) * 2003-11-19 2005-06-30 Seed John C. Combination drug therapy to treat obesity
CA2552114A1 (en) * 2003-12-31 2005-07-21 Actavis Group Hf Solid dosage formulations of galantamine
US20050191349A1 (en) * 2003-12-31 2005-09-01 Garth Boehm Galantamine formulations
JPWO2006004201A1 (ja) * 2004-07-01 2008-04-24 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 神経再生促進剤
JP2008525439A (ja) * 2004-12-23 2008-07-17 ボイジャー・ファーマシューティカル・コーポレーション アルツハイマー病の治療のための酢酸ロイプロリド及びアセチルコリンエステラーゼインヒビターまたはｎｍｄａレセプターアゴニスト
WO2006124584A2 (en) * 2005-05-13 2006-11-23 Alza Corporation Multilayer drug delivery system with barrier against reservoir material flow
US20080188510A1 (en) * 2005-05-23 2008-08-07 Eisai R & D Management Co., Ltd. Novel methods using zonisamide
US20090253654A1 (en) 2005-09-22 2009-10-08 Galantos Pharma Gmbh Cholinergic enhancers with improved blood-brain barrier permeability for the treatment of diseases accompanied by cognitive impairment
WO2007035941A2 (en) * 2005-09-23 2007-03-29 Alza Corporation Transdermal galantamine delivery system
JP5504253B2 (ja) 2008-04-14 2014-05-28 ニューロダイン ライフ サイエンス インコーポレイテッド ヒトの脳疾患の治療のためのプロドラッグとしてのガランタミン誘導体
MX2012000939A (es) * 2009-07-23 2012-06-08 Shire Llc Profarmacos de peptidos y aminoacidos de galantamina y usos de los mismos.
AU2015258814B2 (en) * 2014-05-16 2018-04-05 Synaptec Development Llc Clearance of amyloid ss
EP4029867A1 (en) 2021-01-13 2022-07-20 Alpha Cognition Inc. Solid forms of galantamine benzoate gluconate

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL122665B1 (en) 1978-11-21 1982-08-31 Edinen Zentar Chim Process for preparing novel dienones of narvedine type and their derivatives
US4663318A (en) 1986-01-15 1987-05-05 Bonnie Davis Method of treating Alzheimer's disease
US6150354A (en) * 1987-01-15 2000-11-21 Bonnie Davis Compounds for the treatment of Alzheimer's disease
KR100195399B1 (ko) * 1987-05-04 1999-06-15 보니데이비스 알쯔하이머 병 치료용 의약
NL8800350A (nl) 1988-02-12 1989-09-01 Stichting Biomedical Research Synthetische galanthamine-derivaten, werkwijze voor het bereiden daarvan, en farmaceutische samenstellingen.
EP0515301A3 (en) 1991-05-14 1993-06-16 Ernir Snorrason Improvements in benzodiazepine treatment by cholinesterterase inhibitors
US5153193A (en) 1991-10-01 1992-10-06 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Carbamate derivatives of 4-amino-3-isoxazolidinones, 3-amino-1-hydroxypyrrolidin-2-ones and 1-amino-1-cyclopropanecarboxylic acid analogs

Also Published As

Publication number Publication date
IL111275A (en) 2003-01-12
KR950011445A (ko) 1995-05-15
NO943895L (no) 1995-04-18
RO114134B1 (ro) 1999-01-29
DE69429570T2 (de) 2002-08-29
IL111275A0 (en) 1994-12-29
RU2109743C1 (ru) 1998-04-27
NO943895D0 (no) 1994-10-14
KR100227957B1 (ko) 1999-11-01
JP2664343B2 (ja) 1997-10-15
US6316439B1 (en) 2001-11-13
RU94036745A (ru) 1996-12-10
PT649846E (pt) 2002-06-28
EP0649846A1 (en) 1995-04-26
CN1108657A (zh) 1995-09-20
NZ264682A (en) 1995-07-26
CA2118172C (en) 2000-01-04
CZ254594A3 (en) 1995-07-12
FI944823A0 (fi) 1994-10-13
FI944823A (fi) 1995-04-16
DK0649846T3 (da) 2002-04-15
ZA948061B (en) 1995-06-06
PL305457A1 (en) 1995-04-18
PL177549B1 (pl) 1999-12-31
EG20726A (en) 1999-12-29
CA2118172A1 (en) 1995-04-16
FI108722B (fi) 2002-03-15
JPH07188239A (ja) 1995-07-25
ATE211474T1 (de) 2002-01-15
ES2170759T3 (es) 2002-08-16
EP0649846B1 (en) 2002-01-02
AU7581394A (en) 1995-05-04
NO307464B1 (no) 2000-04-10
CN1039910C (zh) 1998-09-23
DE69429570D1 (de) 2002-02-07
AU696170B2 (en) 1998-09-03
TW289754B (cs) 1996-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ283731B6 (cs) Galanthaminové deriváty, způsob jejich přípravy a jejich použití jako léčiv
KR100189043B1 (ko) 갈란타민 유도체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
EP0653427B1 (en) Galanthamine derivatives, a process for their preparation and their use as medicaments
CN108003027B (zh) 1-o-咖啡酰奎宁酸、其衍生物、制备方法及其用途
HU202548B (en) Process for producing epipodophyllotoxin-glycoside-4&#39;-acyl derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
JP2008519842A5 (cs)
ES2199707T3 (es) Derivados de alquitetraminas sustituidos.
KR830001902B1 (ko) 폐니실란산유도체의 제조방법
HU202528B (en) Process for producing pyrimido(2,1-a)isoquinoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
TW200410966A (en) Methods for producing hydroxyalkyl tropane esters
KR20000003333A (ko) 3-비닐퀴놀린 유도체 및 약학적으로 허용되는 그의 염

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20141014