ES2199707T3

ES2199707T3 - Derivados de alquitetraminas sustituidos.

Info

Publication number: ES2199707T3
Application number: ES00100112T
Authority: ES
Inventors: Atsushi C/O Inst. Of Bio-Active Sciences Yamamoto; Ko C/O Inst. Of Bio-Active Sciences Nakamura; Masanori C/O Inst. Of Bio-Active Sciences Otsuka
Original assignee: Nippon Zoki Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Nippon Zoki Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1999-01-05
Filing date: 2000-01-05
Publication date: 2004-03-01
Anticipated expiration: 2020-01-05
Also published as: US6121326A; EP1018506B1; AU6543099A; ATE241591T1; DE60002923T2; AU769181B2; JP2000256293A; EP1018506A1; KR20000053379A; TW541295B; CA2293928A1; DE60002923D1; CN1263087A; CN1160312C

Abstract

Un compuesto de fórmula general (I): **(Fórmula)** en la que R1, R2, R3 y R4, que pueden ser el mismo o diferentes uno del otro, representan grupos fenilo, los cuales pueden estar sustituidos con: uno o más grupos hidroxilo; uno o más grupos alcoxi lineales o ramificados que tienen de 1 a 6 átomos de carbono; uno o más grupos aciloxi lineales o ramificados que tienen de 1 a 4 átomos de carbono; y/o uno o más grupos benzoiloxi, o una sal, un solvato, o un isómero cis-trans farmacéuticamente aceptables del mismo.

Description

Derivados de alquiltetraminas sustituidos.

La presente invención se refiere a un nuevo derivado sustituido por alquiltetraminas que es útil como un antagonista de la taquiquinina.

Taquiquinina es un término general para un grupo de péptidos que tienen estructuras similares y que, en los mamíferos, son representativos la sustancia P (SP), neuroquinina A (NKA) y neuroquinina B (NKB). Son neuropéptidos ampliamente distribuidos en el cuerpo de los seres vivos, siendo, de entre ellos, la sustancia P la más ampliamente investigada por sus funciones fisiológicas. La sustancia P es un péptido que consiste en 11 aminoácidos y que se sabe que muestra acción hipotensora, acción constrictora del músculo liso, acción sialogoga, acción estimuladora de neuronas, acción inductora de dolor, etc..

Se sabe que la sustancia P actúa en amplias áreas tales como en las enfermedades del aparato digestivo, sistema nervioso y aparato respiratorio y se cree que está profundamente asociada especialmente con la inflamación, alergia, síndrome carcinoide, dolor crónico, cefalea, enfermedad de Crohn, depresión y vómito. De acuerdo con esto, un antagonista de la taquiquinina se aplica a muchas enfermedades y es útil como agente antinflamatorio, agente antialérgico, analgésico, antiemético, agente contra el síndrome del colon irritable, agente contra las enfermedades dérmicas, agente contra la enfermedad vaso espástica, agente contra la enfermedad isquémica cerebral, antidepresor, ansiolítico, agente contra las enfermedades autoinmunitarias, miorrelajante o antiespasmódico. Se han desarrollado diversos antagonistas de la taquiquinina y se han publicado con objeto de desarrollar agentes terapéuticos para aquellas enfermedades en las que participan las taquiquininas.

Hasta ahora, se han publicado diversos antagonistas del receptor de la taquiquinina. La mayoría de los publicados en los años 80 fueron desarrollados mediante la formación de derivados de la taquiquinina intrínseca de mamíferos, a saber, parte de los aminoácidos que constituían la taquiquinina intrínseca se sustituían con aminoácidos D o similares. Como son péptidos, no se consiguen las propiedades farmacocinéticas preferidas por lo que hay un límite para la expresión de la actividad in vivo. Para superar tal desventaja, se han desarrollado ahora antagonistas del receptor de la taquiquinina del tipo no peptídicos aunque ninguno de ellos ha sido puesto en el mercado como agente farmacéutico.

Un objeto de la presente invención es ofrecer un antagonista de la taquiquinina que tiene una estructura química nueva. La estructura del presente compuesto es enteramente diferente de la de los antagonistas del receptor de la taquiquinina del tipo no peptídicos que ya habían sido desarrollados.

Los autores de la presente invención han llevado a cabo una investigación intensiva en busca de compuestos sustituidos por alquiltetraminas extraídos y purificados de Matricaria chamomilla, que es una planta que pertenece a la familia Compositae, y han preparado derivados de los mismos. Como resultado, han encontrado que estos compuestos tienen una acción antagonista contra la taquiquinina y han realizado la presente invención.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se refiere a un compuesto representado mediante la siguiente fórmula (I) o a una sal, un compuesto complejo o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo y, también se refiere a un antagonista de la taquiquinina que contiene el compuesto como ingrediente activo.

1

R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}, representan independientemente grupos fenilo, que pueden ser sustituidos por: uno o más grupos hidroxilo; uno o más grupos alcoxi lineales o ramificados que tienen de 1 a 6 átomos de carbono; uno o más grupos aciloxi lineales o ramificados que tienen de 1 a 4 átomos de carbono y/o uno o más grupos benzoiloxi.

Los grupos alcoxi lineales o ramificados que tienen de 1 a 6 átomos de carbono pueden seleccionarse entre metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, t-butoxi, pentiloxi, isopentiloxi, neopentiloxi, t-pentiloxi, hexiloxi, isohexiloxi y dimetilbutoxi; y los grupos aciloxi lineales o ramificados que tienen de 1 a 4 átomos de carbono pueden seleccionarse entre formiloxi, acetoxi, propioniloxi, butiriloxi, isobutiriloxi y t-butiriloxi.

Los compuestos representados mediante la fórmula anterior (I) incluyen las sales farmacéuticamente aceptables. Además, la presente invención incluye los isómeros cis-trans. Adicionalmente, la presente invención incluye un solvato de los compuestos representados mediante la fórmula (I) con agua, metanol, etanol o acetonitrilo, a saber, un solvato farmacéuticamente aceptable tal como hidrato, metanolato, etanolato o acetonitrato.

Las realizaciones preferidas de la presente invención se dan a continuación:

Derivados sustituidos por alquiltetraminas representados mediante la fórmula anterior (I) o una sal, un compuesto complejo o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Derivados sustituidos por alquiltetraminas de acuerdo con la fórmula (I), en la que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son grupos fenilo sustituidos con uno o dos grupos hidroxilo, uno o dos grupos metoxi y/o uno o dos grupos acetoxi.

Compuestos preferidos adicionales son:

N1,N5,N10,N14-tetrakis [3-(4-acetoxifenil)-2-propenoil]tetraazatetradecano,

N1,N5,N10,N14-tetrakis [3-(4-hidroxifenil)-2-propenoil] tetraazatetradecano,

N1,N5,N10,N14-tetrakis [3-(4-acetoxi-3-metoxifenil)-2-propenoil] tetraazatetradecano,

N1,N5,N10,N14-tetrakis [3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-2-propenoil] tetraazatetradecano,

N1,N5,N10,N14-tetrakis [3-(3,4-diacetoxifenil)-2-propenoil] tetraazatetradecano,

N1,N5,N10,N14-tetrakis [3-(3,4-dihidroxifenil)-2-propenoil] tetraazatetradecano, una sal, un compuesto complejo o un solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Una composición farmacéutica que contiene cualquier derivado sustituido por alquiltetraminas de acuerdo con la fórmula (I), en la que los derivados preferidos son aquellos mencionados anteriormente. Es especialmente preferida la composición farmacéutica en la que la composición es un antagonista de la taquiquinina.

El compuesto representado mediante la fórmula (I) puede fabricarse como se muestra en la siguiente fórmula de reacción. Este método es una reacción ácido-amida de la espermina representada mediante la fórmula (II):

2

con un ácido carboxílico o un derivado reactivo del mismo representado mediante la fórmula (III):

3

considerando que R, en la fórmula (III), corresponde las definiciones anteriores de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}. Adicionalmente, se pueden usar diversos compuestos de acuerdo con la fórmula (III) con grupos R diferentes.

Cuando el ácido carboxílico de fórmula (III) se hace reaccionar en forma ácida libre, se prefiere proceder con la reacción usando un disolvente orgánico apropiado en presencia de un reactivo de acoplamiento. Ejemplos pertinentes de reactivos de acoplamiento son 1,1-carbonildiimidazol, 1-etoxicarbonil-2-etoxi-1,2-dihidroxiquinolina, N,N'-diciclohexilcarbodimida y difenilfosforilacida.

Se pueden emplear, como derivado reactivo del ácido carboxílico, haloides ácidos tales como el cloruro ácido o el bromuro ácido; acida ácida; éster activo de 1-hidroxibenzotriazol o N-hidroxisuccinimida; anhídrido ácido del tipo simétrico; alquilcarbonato mezclado con anhídrido ácido; ácido p-toluenosulfónico mezclado con anhídrido ácido y similares. En la reacción, el compuesto (II) o un derivado reactivo del mismo y el compuesto (III) se usan en aproximadamente la misma cantidad de moles o uno de ellos se usa en exceso molar. Se prefiere un exceso molar del compuesto (III), es más preferida una relación molar del compuesto (III) con respecto al compuesto (II) de aproximadamente

\hbox{4,0-4,8}

, y lo más preferido es una relación de aproximadamente 4,1-4,4. Ambos compuestos se hacen reaccionar en un disolvente orgánico inerte que no afecta a la reacción tal como tetrahidrofurano, dioxano, benceno, cloruro de metileno, dicloroetano, cloroformo, acetato de etilo, acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido o piridina.

De acuerdo con el tipo de derivado reactivo, puede ser ventajoso para llevar a cabo la reacción de una manera tranquila, el que se añada a la mezcla de reacción una base tal como N-metilmorfolina, trietilamina, piridina, lutidina, N,N-dimetilanilina, carbonato potásico o hidróxido sódico.

La temperatura de la reacción puede variar dependiendo del tipo de derivado reactivo y así, puede ser establecida apropiadamente.

Cuando los sustituyentes R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son diferentes en el compuesto de fórmula (I), es posible la síntesis a partir de un intermediario del mismo en el que se introduce un grupo protector en todos los grupos amino. Alternativamente, es posible utilizar una transferasa tal como la hidroxicinamoiltransferasa de espermina.

Para el aislamiento y purificación del producto objeto a partir de la mezcla de reacción, pueden usarse apropiadamente medios comunes tales como la extracción con disolvente, concentración, recristalización y cromatografía.

Uno de los compuestos de la presente invención (compuesto 2 del ejemplo 2) puede extraerse y aislarse de plantas de la familia Compositae tales como Matricaria chamomilla y Carthamus tinctorius. Se puede utilizar algún método común para la extracción a partir de materia vegetal, por ejemplo, se emplea un método de extracción usando un disolvente de extracción tal como un disolvente orgánico (por ejemplo, metanol, etanol o acetona) o un disolvente orgánico acuoso. Para el aislamiento del compuesto buscado a partir del extracto, se puede utilizar un método de purificación frecuentemente usado en este campo, por ejemplo, se usa para el aislamiento y la purificación del compuesto de la presente invención una cromatografía tal como cromatografía en gel de sílice o HPLC.

Pueden hacerse preparaciones farmacéuticas del compuesto de la presente invención mediante la combinación con vehículos farmacéuticos o diluyentes adecuados. Cualquiera de los métodos conocidos puede usarse para producir la preparación farmacéutica de administración oral o parenteral, tal como una preparación sólida, semisólida o líquida. En las preparaciones, el compuesto de la presente invención puede usarse en la forma de su sal farmacéuticamente aceptable y, también, puede usarse tanto solo como junto a otros componentes farmacéuticamente activos.

En el caso de las preparaciones para la administración oral, el compuesto de la presente invención, tal como es o junto a excipientes de uso común tales como un aditivo adecuado (por ejemplo, lactosa, manitol, almidón de maíz o fécula de patata, etc.), se mezcla con productos aglutinantes tales como celulosa cristalina, celulosa, goma arábiga, almidón de maíz y gelatina; agentes disgregadores tales como almidón de maíz, fécula de patata y carboximetilcelulosa potásica; agentes lubricantes tales como talco y estearato magnésico, y otros agentes de voluminosidad, agentes hidratantes, tampones, conservantes, perfumes y similares, para proporcionar comprimidos, polvos, gránulos o cápsulas.

Alternativamente, se pueden preparar supositorios mezclando con bases grasas u oleosas tales como manteca de cacao, bases emulsionadas, bases hidrosolubles tales como macrogol, bases hidrófilas, etc..

En el caso de las inyecciones, es posible preparar las soluciones o las suspensiones en disolventes acuosos o no acuosos tales como agua destilada para inyección, solución salina fisiológica, solución de Ringer, aceite vegetal, acilglicéridos sintéticos, ésteres superiores de ácidos grasos y propilenglicol.

En el caso de las preparaciones para inhalar o aerosoles, el compuesto de la presente invención en forma líquida o en forma de polvo fino puede disponerse en un pulverizador con gas o algún agente líquido de pulverización y, si se desea, con aditivos convencionales tales como agentes humidificadores o agentes dispersantes. También pueden prepararse como preparación no presurizada, tal como nebulizadores o atomizadores. También es posible, dependiendo del tipo de enfermedad, preparar otras preparaciones farmacéuticas adecuadas para la terapia tales como colirios, pomadas, cataplasmas, etc..

La dosis preferida del compuesto de la presente invención puede variar dependiendo del objeto a ser administrado al paciente, de la forma de preparación y del método y período de administración. Para conseguir el efecto deseado por vía oral, pueden darse a personas adultas, normalmente de 0,01 a 100 mg por día, preferentemente de 0,05 a 25 mg por día, tanto una vez al día como varias veces al día. En el caso de una administración parenteral tal como una inyección, se prefiere administrar una dosis de 1/3 a 1/10 de la dosis dada anteriormente por vía oral.

La presente invención se ilustrará adicionalmente mediante los siguientes ejemplos.

Ejemplos Ejemplo 1 1) Ácido 3-(4-acetoxifenil)-2-propenoico

Se disolvieron 3,28 g (20 mmoles) de ácido 3-(4-hidroxifenil)-2-propenoico en 40 ml de piridina, seguidamente, se añadieron a esto 6,5 ml de anhídrido acético y se agitó la mezcla durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó al vacío hasta sequedad y se añadieron a esto 150 ml de acetato de etilo y 150 ml de ácido clorhídrico 1 M, seguido de agitación. Se secó la fase orgánica sobre sulfato sódico y se evaporó el disolvente de la misma al vacío. Se añadió éter al residuo para cristalizar, después de lo cual se obtuvieron 3,79 g del compuesto del título (rendimiento: 92%).

2) Cloruro de 3-(4-acetoxifenil)-2-propenoilo

Se disolvieron 3,79 g (19,4 mmoles) de ácido 3-(4-acetoxifenil)-2-propenoico en 100 ml de diclorometano, seguidamente, se añadieron a esto 4,8 ml (67 mmoles) de cloruro de tionilo y se agitó la mezcla durante tres horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó al vacío hasta sequedad y se añadió éter-hexano (1/1) al residuo para cristalizar, después de lo cual se obtuvieron 2,89 g del compuesto del título (rendimiento: 70%).

3) N1, N5, N10, N14-tetrakis [3-(4-acetoxifenil)-2-propenoil] tetraazatetradecano (compuesto 1)

Se añadieron 4,70 g (21 mmoles) de cloruro de 3-(4-acetoxifenil)-2-propenoilo a 80 ml de tetrahidrofurano en los que se habían disuelto 1,01 g (5 mmoles) de espermina y 2,12 g (21 mmoles) de trietilamina y se agitó la mezcla durante toda la noche a temperatura ambiente. Se añadió a la solución de reacción un volumen de diez veces de agua, se filtró el disolvente y el residuo se lavó con agua para producir 3,96 g del compuesto del título en forma de un polvo blanco (rendimiento: 83%).

RMN-^{1}H (\delta, DMSO): 1,49-1,62 (m, 4H), 1,70-1,81 (m, 4H), 2,24 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,27 (Br, s, 6H), 3,14-3,54 (m, 12H), 6,57-6,63 (m, 2H), 7,00-7,06 (m, 4H), 7,09-7,18 (m, 6H), 7,40-7,53 (m, 4H), 7,57-7,62 (m, 4H), 7,64-7,79 (m, 4H), 8,09-8,14 (m, 1H), 8,21-8,26 (m, 1H).

4) N1, N5, N10, N14-tetrakis [3-(4-hidroxifenil)-2-propenoil] tetraazatetradecano (compuesto 2)

Se añadieron 4,8 equivalentes de hidróxido sódico 1 M a 954 mg de N1, N5, N10, N14-tetrakis [3-(4-acetoxifenil)-2-propenoil] tetraazatetradecano y se permitió que la mezcla reposara durante una hora a temperatura ambiente. Después de esto, se neutralizo con 4,8 equivalentes de ácido clorhídrico 1 M, se añadió a esto un exceso molar de agua y el precipitado resultante se lavó con agua para producir 676 mg del compuesto del título en forma de un polvo blanco (rendimiento: 86%).

RMN-^{1}H (\delta, DMSO): 1,45-1,80 (m, 8H), 3,12-3,55 (m, 12H), 6,36-6,44 (m, 2H), 6,68-6,94 (m, 10 H), 7,29-7,56 (m, 12H), 7,94-7,98 (m, 1H), 8,05-8,11 (m, 1H), 9,69-9,92 (m, 4H).

Ejemplo 2 1) Ácido 3-(4-acetoxi-3-metoxifenil)-2-propenoico

Se disolvieron 7,77 g (40 mmoles) de ácido 3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-2-propenoico en 80 ml de piridina, seguidamente, se añadieron a esto 12 ml de anhídrido acético y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se evaporó la mezcla de reacción al vacío hasta sequedad y se añadieron a esto 400 ml de acetato de etilo y 400 ml de ácido clorhídrico 1 M, seguido de agitación. Se secó la fase orgánica sobre sulfato sódico y el disolvente de la misma se evaporó al vacío. Se añadió éter al residuo para cristalizar, después de lo cual se obtuvieron 8,71 g del compuesto del título (rendimiento: 92%).

2) Cloruro de 3-(4-acetoxi-3-metoxifenil)-2-propenoilo

Se disolvieron 4,72 g (20 mmoles) de ácido 3-(4-acetoxi-3-metoxifenil)-2-propenoico en 80 ml de diclorometano, seguidamente, se añadieron a esto 5,2 ml de cloruro de tionilo y se agitó la mezcla durante 15 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó al vacío hasta sequedad y se añadió al residuo éter-hexano (1/1) para cristalizar, después de lo cual se obtuvieron 4,27 g del compuesto del título (rendimiento: 84%).

3) N1, N5, N10, N14-tetrakis [3-(4-acetoxi-3-metoxifenil)-2-propenoil] tetraazatetradecano (compuesto 3)

Se añadieron 2,13 g (8,4 mmoles) de cloruro de 3-(4-acetoxi-3-metoxifenil)-2-propenoilo a 50 ml de tetrahidrofurano en los que se habían disuelto 404 mg (2 mmoles) de espermina y 850 mg (8,4 mmoles) de trietilamina y se agitó la mezcla toda la noche a temperatura ambiente. Se filtró el disolvente, el filtrado se evaporó al vacío hasta sequedad y el residuo se disolvió en 10 ml de cloroformo.

La purificación se llevó a cabo por medio de un tratamiento cromatográfico en gel de sílice usando como eluyente una mezcla de metanol al 4% y cloroformo al 96%, después de lo cual se obtuvieron 1,88 g del compuesto del título en forma de un polvo blanco (rendimiento: 88%).

RMN-^{1}H (\delta, DMSO): 1,52-1,64 (m, 4H), 1,69-1,80 (m, 4H), 2,23-2,27 (m, 12H), 3,16-3,59 (m, 12H), 3,78-3,82 (m, 12H), 6,58-6,65 (m, 2H), 6,93-7,52 (m, 18H), 8,08-8,13 (m, 1H), 8,17-8,22 (m, 1H).

4) N1, N5, N10, N14-tetrakis [3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-2-propenoil] tetraazatetradecano (compuesto 4)

Se disolvieron 1,07 g de N1, N5, N10, N14, tetrakis [3-(4-acetoxi-3-metoxifenil)-2-propenoil] tetraazatetradecano en 20 ml de metanol, a esto se añadieron 4,8 equivalentes de hidróxido sódico 1 M y se permitió que la mezcla reposara durante una hora a temperatura ambiente. Después de esto, se neutralizó con 4,8 equivalentes de ácido clorhídrico 1 M, se añadió a esto un exceso molar de agua y el precipitado resultante se lavó con agua para producir 0,834 g del compuesto del título en forma de un polvo amarillo pálido (rendimiento: 92%).

RMN-^{1}H (\delta, DMSO): 1,46-1,76 (m, 8H), 3,16-3,49 (m, 12H), 6,30-6,36 (m, 2H), 6,68-6,85 (m, 8H), 6,92-7,10 (m, 6H), 7,21-7,35 (m, 4H), 7,98-8,01 (m, 1H), 8,06-8,09 (m, 1H), 8,91-9,54 (Br, m, 8H).

Ejemplo 3 1) Ácido 3-(3,4-diacetoxifenil)-2-propenoico

Se disolvieron 7,21 g (40 mmoles) de ácido 3-(3,4-dihidroxifenil)-2-propenoico en 80 ml de piridina, seguidamente, se añadieron a esto 24 ml de anhídrido acético y se agitó la mezcla toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó al vacío hasta sequedad y se añadieron a estos 200 ml de acetato de etilo y 200 ml de ácido clorhídrico 1 M, seguido de agitación. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y el disolvente de la misma se evaporó al vacío. Se añadió éter al residuo para cristalizar, después de lo cual se obtuvieron 8,89 gramos del compuesto del título (rendimiento: 84%).

2) Cloruro de 3-(3,4-diacetoxifenil)-2-propenoilo

Se disolvieron 889 g (33,67 mmoles) de ácido 3-(3,4-diacetoxifenil)-2-propenoico en 150 ml de diclorometano, seguidamente, se añadieron a esto 8,8 ml de cloruro de tionilo y se agitó la mezcla durante seis horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó al vacío hasta sequedad y se añadió al residuo éter-hexano (1/1) para cristalizar, después de lo cual se obtuvieron 7,90 g del compuesto del título (rendimiento: 83%).

3) N1, N5, N10, N14-tetrakis [3-(3,4-diacetoxifenil)-2-propenoil] tetraazatetradecano (compuesto 5)

Se añadieron 2,37 g (8,4 mmoles) de cloruro de 3-(3,4-diacetoxifenil)-2-propenoilo a 50 ml de tetrahidrofurano en los que se habían disuelto 404 mg (2 mmoles) de espermina y 850 mg (8,4 mmoles) de trietilamina y se agitó la mezcla durante toda la noche a temperatura ambiente. Se filtró el disolvente, el filtrado se evaporó al vacío hasta sequedad, se disolvió el residuo en 10 ml de cloroformo y la purificación se llevó a cabo mediante un tratamiento cromatográfico en gel de sílice usando como eluyente una mezcla de metanol al 4% y cloroformo al 96%, después de lo cual se obtuvieron 2,06 g del compuesto del título en forma de un polvo blanco (rendimiento: 87%).

RMN-^{1}H (\delta, DMSO): 1,48-1,60 (m, 4H), 1,66-1,79 (m, 4H), 2,26-2,31 (m, 24H), 3,16-3,54 (m, 12H), 6,56-6,63 (m, 2H), 7,07-7,66 (m, 18H), 8,08-8,13 (m, 1H), 8,16-8,22 (m, 1H).

4) N1, N5, N10, N14-tetrakis [3-(3,4-dihidroxifenil)-2-propenoil]tetraazatetradecano (compuesto 6)

Se disolvieron 2,06 g de N1, N5, N10, N14-tetrakis [3-(3,4-diacetoxifenil)-2-propenoil] tetraazatetradecano en 40 ml de metanol, se añadieron a esto 9,6 equivalentes de hidróxido sódico 1 M y se permitió que la mezcla reposara durante una hora a temperatura ambiente. Después de esto, se neutralizo con 4,8 equivalentes de ácido clorhídrico 1 M, se añadió a esto un exceso molar de agua y el precipitado resultante se recuperó y se lavó con agua para producir 0, 926 g del compuesto del título en forma de un polvo marrón pálido (rendimiento: 74%).

RMN-^{1}H (\delta, DMSO): 1,49-1,76 (m, 8H), 3,16-3,53 (m, 12H), 3,77-3,81 (m, 12H), 6,24-6,46 (m, 2H), 6,70-7,43 (m, 18H), 7,66-7,98 (m, 1H), 7,99-8,02 (m, 1H), 9,47 (s, 4H).

Ensayo farmacológico

Acción antagonista contra la taquiquinina

Los compuestos de la presente invención se analizaron mediante un análisis que usa íleon aislado de cobayas. Se anestesiaron y se desangraron cobayas machos de la cepa Hartley (de 400 g a 500 g). Seguidamente, se aisló el íleon y se colgó en un baño de órganos lleno con una solución nutritiva. Después de un equilibrado durante 60 minutos, se registró la contracción isotónica. Se administró la sustancia P, un agonista de la taquiquinina, a una dosis de 10-8 M, cada 15 minutos. Se repitió la administración de sustancia P de 3 a 4 veces y se confirmó que la altura de contracción de cada ronda se hiciera constante. Esta contracción constante se usó como control. El tratamiento con el fármaco de ensayo se llevó cabo durante 10 minutos, seguidamente, se administró de nuevo la sustancia P y se preparó una curva de concentración frente a acción. La concentración de inhibición al 50% (IC_{50}) se determinó a partir de la curva de concentración frente a acción del fármaco analizado. Se usó como fármaco de ensayo el compuesto de la presente invención y se muestra un ejemplo del resultado de su acción antagonista frente a la sustancia P en la tabla 1.

Compuesto a analizar Nº	Acción antagonista frente a la sustancia P
	IC_{50} (\muM)
1	0,014
2	0,011
3	0,71
4	0,58

Actividad inventiva

Es evidente en el resultado del análisis farmacológico mencionado anteriormente que los compuestos de la presente invención tienen una acción antagonista contra las taquiquininas tales como la sustancia P y la neuroquinina A. De acuerdo con esto, son útiles para el tratamiento o la prevención de las enfermedades relacionadas con la taquiquinina tales como ansiedad, depresión, esquizofrenia, asma, poliaquiuria senil, incontinencia, enfermedad de Crohn, síndrome del colon irritable, enfermedades inflamatorias intestinales, reumatismos articulares crónicos, vómito, vómito debido a los agentes anticancerosos, migraña, dolor, úlcera, enfermedades del aparato respiratorio tales como la bronquitis crónica, enfermedades oculares tales como la conjuntivitis, enfermedades dérmicas tales como la dermatitis de contacto, dermatitis atópica, urticaria y otras dermatitis eccematosas, enfermedad inflamatoria y neuropatía diabética.

Los compuestos de la presente invención son el compuesto nuevo (compuesto 2) que se aísla y purifica de un extracto de Matricaria chamomilla, que es una planta que pertenece a la familia Compositae, y los compuestos nuevos sintéticos análogos del mismo. De entre los antagonistas de la taquiquinina derivados de plantas, aún no se conocía ninguna sustancia que tuviera tan alta actividad en absoluto. Puesto que los compuestos de la presente invención tienen una actividad antagonista contra la taquiquinina muy alta y su fuente es un extracto de Matricaria chamomilla, que es una planta usada bastante frecuentemente en la galénica en Europa, se espera que tengan propiedades excelentes con respecto a su seguridad y efectos secundarios, por lo que su utilidad es muy alta.

Las taquiquininas tales como la sustancia P son neuropéptidos ampliamente distribuidos en el cuerpo de los seres vivos y se sabe que actúan en amplias áreas tales como en enfermedades del aparato digestivo, sistema nervioso y aparato respiratorio. En particular, participan profundamente en la inflamación, alergia, síndrome carcinoide, dolor crónico, cefalea, enfermedad de Crohn, depresión, vómito, etc.. De acuerdo con esto, un antagonista de la taquiquinina se aplica a muchas enfermedades tal como sigue.

Como agente antinflamatorio, un antagonista de la taquiquinina es útil contra la inflamación causada por el asma, gripe, síndrome de dificultad respiratoria del adulto (ARDS, abreviadamente en inglés "adult respiratory distress sindrome"), bronquitis crónica, broncospasmo, reumatismo crónico, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, enfermedades inflamatorias intestinales, lesiones inducidas por NSAID, ampollas, eccema, cistitis o incontinencia, y enfermedades inflamatorias en los ojos o los dientes.

Un antagonista de la taquiquinina también es útil contra las enfermedades alérgicas tales como el asma, enfermedades alérgicas cutáneas, urticaria, enfermedades respiratorias alérgicas, hipersensibilidad a Rhus verniciflua, rinitis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, etc.

Como analgésico, es útil contra diversos dolores tales como dolor traumático, dolor postoperatorio, dolor del desgarro traumático, dolor del plexo branquial, dolor crónico, dolor artrítico, neuralgia herpética, artritis, reumatismo crónico, artropatía psoriásica, dolor que acompaña a la neuropatía, neuralgia postherpética, dolores de las quemaduras, neuralgia intercostal, dolores resistentes a los opiáceos, causalgia, neuropatía diabética, neuropatía inducida por quimioterapia, neuropatía relacionada con el SIDA, neuropatía occipital, síndrome del dolor de rodilla, neuropatía glosofaríngea, distrofia simpática, dolor del miembro fantasma, migraña, cefalea aguda o crónica por tensión, dolor temporomandibular, dolor del seno maxilar, cefalea en acúmulos, odontalgia, dolor del cáncer, dolor digestivo, dolor en trastornos atléticos, dolor que acompaña al parto, menorragia, pritonitis, aracnoiditis, artromialgias, lumbalgia, estenosis medular, dolores urogenitales tales como cistitis, ciática, dolor anginoso; dolor, espondiloartritis anquilosante, gota, quemaduras, dolor de las cicatrices, hormigueo talámico, etc.

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Un antagonista de la taquiquinina es útil como antidepresivo, ansiolítico o antipsicótico para el tratamiento de la psicosis, esquizofrenia, manía, demencia, enfermedad cognitiva, enfermedad de Alzheimer, ansiedad, demencia relacionada con el SIDA, enfermedades neurodegenerativas tales como el síndrome de Down, apoplejía, neuropatía diabética, esclerosis múltiple, depresión, enfermedad de Parkinson, enfermedades por consumo tales como el alcoholismo, toxicomanía y drogodependencia etc..

También es útil contra el vómito y, por tanto, se aplica ante síntomas tales como náuseas, arcadas, aversión a la comida, vómitos agudos, vómitos retardados o de anafase, o vómitos de expectación. La composición farmacéutica de la presente invención es eficaz contra los vómitos inducidos por diversas causas, por ejemplo, vómitos como reacción adversa causada mediante fármacos tales como agentes quimioterapéuticos, agentes alquilantes, analgésicos opiáceos, antibióticos citotóxicos y agentes antimetabólicos, vómitos que acompañan a las enfermedades por exposición a la radiación, tratamiento de irradiación abdominal o pectoral o radioterapia en el tratamiento del cáncer, o vómitos causados por enfermedades metabólicas, infecciones, enfermedades psicomotoras, vértigo, síndrome de Ménière, enfermedad postoperatoria, obstrucción gastrointestinal, disminución de la motilidad gastrointestinal, visceralgia, conjuntivitis, migraña, cambio de la presión intracraneal, dispepsia, hipernutrición, hiperactividad gástrica, etc..

Además, la presente composición es eficaz contra las enfermedades gastrointestinales tales como el síndrome del colon irritable, enfermedades dérmicas tales como la psoriasis, picor e insolación, enfermedades angiospásticas tales como la angina de pecho, cefalea vascular o enfermedad de Raynaud, enfermedades isquémicas cerebrales tales como hemorragia subaracnoidea, rechazo de injertos, y enfermedades autoinmunitarias tales como la fibrosis, colagenosis, lupus eritematoso sistémico o enfermedades reumáticas. Un antagonista contra la taquiquinina también es útil como miorrelajante o antiespasmódico y, por tanto, es eficaz contra el trastorno nervioso periférico, enfermedades relacionadas con el estrés, distrofia del reflejo simpático, síndrome hombro-brazo, trastorno distímico, trasudación de plasma causado por la quimioterapia con citoquinas.

Tal como se menciona anteriormente, los derivados sustituidos por alquiltetraminas de la presente invención tienen una excelente actividad antagonista contra la taquiquinina y, por tanto, son muy útiles como remedio para dichas diversas enfermedades.

Claims

1. Un compuesto de fórmula general (I):

1

en la que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}, que pueden ser el mismo o diferentes uno del otro, representan grupos fenilo, los cuales pueden estar sustituidos con: uno o más grupos hidroxilo; uno o más grupos alcoxi lineales o ramificados que tienen de 1 a 6 átomos de carbono; uno o más grupos aciloxi lineales o ramificados que tienen de 1 a 4 átomos de carbono; y/o uno o más grupos benzoiloxi,

o una sal, un solvato, o un isómero cis-trans farmacéuticamente aceptables del mismo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que los grupos alcoxi lineales o ramificados que tienen de 1 a 6 átomos de carbono se seleccionan entre metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, t-butoxi, pentiloxi, isopentiloxi, neopentiloxi, t-pentiloxi, hexiloxi, isohexiloxi y dimetilbutoxi; y los grupos aciloxi lineales o ramificados que tienen de 1 a 4 átomos de carbono se seleccionan entre formiloxi, acetoxi, propioniloxi, butiriloxi, isobutiriloxi y t-butiriloxi.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre fenilo sustituido con uno o dos grupos hidroxilo, fenilo sustituido con uno o dos grupos metoxi y/o fenilo sustituido con uno o dos grupos acetoxi.

4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente entre 4-acetoxifenilo, 4-hidroxifenilo, 4-acetoxi-3-metoxifenilo, 4-hidroxi-3-metoxifenilo, 3,4-diacetoxifenilo, y/o 3,4-dihidroxifenilo.

5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son el mismo sustituyente.

6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que es N1, N5, N10, N14-tetrakis [3-(4-hidroxifenil)-2-propenoil]tetraazatetradecano.

7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para uso como medicamento.

8. Una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo al menos un compuesto según se define en cualquiera de las reivindicaciones precedentes y un vehículo y/o diluyente farmacéuticamente aceptable para la misma.

9. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, para uso como antagonista de la taquiquinina.

10. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de las enfermedades relacionadas con la taquiquinina, las cuales comprenden ansiedad; depresión; esquizofrenia; asma; poliaquiuria senil; incontinencia; enfermedad de Crohn; síndrome del colon irritable; enfermedades inflamatorias intestinales; reumatismos articulares crónicos; vómitos; vómitos debidos a agentes anticancerosos; migraña; dolor; úlceras; enfermedades del aparato respiratorio que comprenden bronquitis crónica; enfermedades oculares que comprenden conjuntivitis; enfermedades dérmicas que comprenden dermatitis de contacto, dermatitis atópica, urticaria y dermatitis eccematosa; enfermedades inflamatorias y neuropatía diabética.