JP5524857B2 - 効率的アスピリンプロドラッグ - Google Patents
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Description
C1〜C8アルキルエステル、C1〜C8アルコキシエステル、C3〜C10シクロアルキルエステル、アリールエステル、C1〜C8アルキルアリールエステル、または−C(O)ORringであり、それらは非置換であってもよく、または少なくとも1個の一酸化窒素放出基で置換されてもよく、ここで、Rringは、環系の炭素と置き換えられた少なくとも1個のヘテロ原子を有する5員芳香族環または非芳香族5員環である]。
C1〜C8アルキルエステル、C1〜C8アルコキシエステル、C3〜C10シクロアルキルエステル、C1〜C8シクロアルコキシエステル(それらは非置換であってもよく、またはONO2で置換されてもよい);または、アリールエステルまたはC1〜C8アルキルアリールエステル(それらは非置換であってもよく、または少なくとも1個の一酸化窒素放出基で置換されてもよい)である]。
C1〜C8アルキルエステルまたはC1〜C8アルコキシエステル(それらは非置換であってもよく、またはONO2で置換されてもよい);または、
C3〜C10シクロアルキルエステルまたはC1〜C8シクロアルコキシエステル(それらは非置換であってもよく、またはONO2で置換されてもよい);または、
非置換または置換のアリールエステル、アルキルアリールエステル、ベンゾエート、ニコチネート、オキサゾールオエート、イソキサゾールエート、チアジアゾールオエート基(それらは、ヒドロキシド、−Cl、−Br、C1〜C8アルキル、ベンジル、C1〜C8アルコキシ、ベンジルオキシ、−NHC(O)R、−NH2、−NO2、−ONO2、−(CH2)nONO2、−OC(O)[(CH2)m]cyclicONO2、−OCOArONO2、−OCOAr(CH2)nONO2またはC1〜C5ハロアルキルエステルを含む群のうちの少なくとも1つによって置換されてもよい);であり、
ここで、Rは、C1〜C8アルキルまたはC1〜C8アルコキシ基であり、n=1〜8、m=3〜10である]。
−C(O)ORringであり、ここで、Rringは、環系の炭素と置き換えられた少なくとも1個のヘテロ原子を有する5員芳香族環または非芳香族5員環であり、それらは非置換であってもよく、または少なくとも1個の一酸化窒素放出基で置換されてもよい]。
C1〜C8アルキルエステルまたはC1〜C8アルコキシエステル(それらは非置換であってもよく、またはONO2で置換されてもよい);または、
非置換または置換のアリールエステル、アルキルアリールエステル、ベンゾエート、ニコチネート、オキサゾールオエート、イソキサゾールエート、チアジアゾールオエート基(それらは、ヒドロキシド、−Cl、−Br、C1〜C8アルキル、ベンジル、C1〜C8アルコキシ、o−ベンジルオキシ、−NHC(O)R、−NH2、−NO2、−ONO2、−(CH2)nONO2、−OC(O)[(CH2)m]cyclicONO2、−OCOArONO2、−OCOAr(CH2)nONO2またはC1〜C5ハロアルキルエステルを含む群のうちの少なくとも1つによって置換されてもよい);であり、
ここで、Rは、C1〜C8アルキルまたはC1〜C8アルコキシ基であり、n=1〜8、m=3〜10である]。
C1〜C8アルキルエステルまたはC1〜C8アルコキシエステル(それらは非置換であってもよく、またはONO2で置換されてもよい);または、
C3〜C10シクロアルキルエステルまたはC1〜C8シクロアルコキシエステル(それらは非置換であってもよく、またはONO2で置換されてもよい);または、
非置換または置換のアリールエステル、アルキルアリールエステル、ベンゾエートまたはニコチネート基(それらは、ヒドロキシド、C1〜C8アルキル、ベンジル、C1〜C8アルコキシ、ベンジルオキシ、−NHC(O)R、−NH2、−NO2、−ONO2、−(CH2)nONO2、−OC(O)[(CH2)m]cyclicONO2、−OCOArONO2、−OCOAr(CH2)nONO2またはC1〜C5ハロアルキルエステルを含む群のうちの少なくとも1つによって置換されてもよい);であり、
ここで、Rは、C1〜C8アルキルまたはC1〜C8アルコキシ基であり、n=1〜8、m=3〜10である]。
C1〜C8アルコキシエステル(それは非置換であってもよく、またはONO2で置換されてもよい);または、
C3〜C10シクロアルキルエステルまたはC1〜C8シクロアルコキシエステル(それらは非置換であってもよく、またはONO2で置換されてもよい);または、
非置換または置換のベンゾエートまたはニコチネート基(それらは、ヒドロキシド、C1〜C8アルキル、ベンジル、C1〜C8アルコキシ、ベンジルオキシ、−NHC(O)R、−NH2、−NO2、−ONO2、−(CH2)nONO2、−OC(O)[(CH2)m]cyclicONO2、−OCOArONO2、−OCOAr(CH2)nONO2またはC1〜C5ハロアルキルエステルを含む群のうちの少なくとも1つによって置換されてもよい);であり、
ここで、Rは、C1〜C8アルキルまたはC1〜C8アルコキシ基であり、n=1〜8、m=3〜10である]。
C1〜C8アルコキシエステル(それは非置換であってもよく、またはONO2で置換されてもよい);または、
非置換または置換のベンゾエートまたはニコチネート基(それらは、ヒドロキシド、−Cl、−Br、C1〜C8アルキル、ベンジル、C1〜C8アルコキシ、o−ベンジルオキシ、−NHC(O)R、−NH2、−NO2、−ONO2、−(CH2)nONO2、−OC(O)[(CH2)m]cyclicONO2、−OCOArONO2、−OCOAr(CH2)nONO2またはC1〜C5ハロアルキルエステルを含む群のうちの少なくとも1つによって置換されてもよい);であり、
ここで、Rは、C1〜C8アルキルまたはC1〜C8アルコキシ基であり、n=1〜8、m=3〜10である]。
C1〜C8アルキルエステルまたはC1〜C8アルコキシエステル(それらは非置換であってもよく、またはONO2で置換されてもよい);または、
非置換または置換のアリールエステル、アルキルアリールエステル、ベンゾエートまたはニコチネート基(それらは、ヒドロキシド、−Cl、−Br、C1〜C8アルキル、ベンジル、C1〜C8アルコキシ、ベンジルオキシ、−NHC(O)R、−NH2、−NO2、−ONO2、−(CH2)nONO2、−OC(O)[(CH2)m]cyclicONO2、−OCOArONO2、−OCOAr(CH2)nONO2またはC1〜C5ハロアルキルエステルを含む群のうちの少なくとも1つによって置換されてもよい);であり、
ここで、Rは、C1〜C8アルキルまたはC1〜C8アルコキシ基であり、n=1〜8、m=3〜10である]。ベンジルオキシ置換基がアリール環上に使用される場合、それはo−ベンジルオキシ置換基であるのが好ましい。
C1〜C8アルキルエステル(それは非置換であってもよく、またはONO2で置換されてもよい);または、
非置換または置換のベンゾエートまたはニコチネート基(それらは、ヒドロキシド、C1〜C8アルキル、ベンジル、C1〜C8アルコキシ、ベンジルオキシ、−NHC(O)R、−NH2、−NO2、−ONO2、−(CH2)nONO2、−OC(O)[(CH2)m]cyclicONO2、−OCOArONO2、−OCOAr(CH2)nONO2またはC1〜C5ハロアルキルエステルを含む群のうちの少なくとも1つによって置換されてもよい);であり、
ここで、Rは、C1〜C8アルキルまたはC1〜C8アルコキシ基であり、n=1〜8、m=3〜10である]。ベンジルオキシ置換基がアリール環上に使用される場合、それはo−ベンジルオキシ置換基であるのが好ましい。
非置換または置換のベンゾエートまたはニコチネート基であって、それらは、ヒドロキシド、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルコキシ、ベンジルオキシ、−(CH2)nONO2(n=1〜8)、C3〜C10シクロアルキルエステルまたはハロアルキルエステルのうちの少なくとも1つによって置換されてもよい]。ベンジルオキシ置換基が化合物上に存在する場合、それはo−ベンジルオキシであるのが好ましい。
非置換または置換のベンゾエートまたはニコチネート基であって、それらは、ヒドロキシド、C1〜C8アルキル、C1〜C8アルコキシ(alkyoxy)、o−ベンジルオキシ、−(CH2)nONO2(n=1〜8)、C3〜C10シクロアルキルエステルまたはハロアルキルエステルのうちの少なくとも1つによって置換されてもよい]。
非置換または置換のベンゾエートまたはニコチネート基であって、それらは、ヒドロキシド、メチル、ベンジルオキシ、メトキシ、−NHC(O)CH3、−OC(O)CH2Br、−NO2、−OAc、−CH2ONO2のうちの少なくとも1つによって置換されてもよい]。ベンジルオキシ置換基をアリール環上に使用する場合、それはo−ベンジルオキシ置換基であるのが好ましい。
非置換または置換のベンゾエートまたはニコチネート基であって、それらは、ヒドロキシド、−Cl、メチル、ベンジルオキシ、メトキシ、−NHC(O)CH3、−OC(O)CH2Br、−NO2、−CH2ONO2のうちの少なくとも1つによって置換されてもよい]。ベンジルオキシ置換基をアリール環上に使用する場合、それはo−ベンジルオキシ置換基であるのが好ましい。
Yは、C1〜C8アルキルエステル、C1〜C8アルコキシエステル、C3〜C10シクロアルキルエステル、アリールエステル、C1〜C8アルキルアリールエステル、または−C(O)ORringであり、それらは非置換であってもよく、または少なくとも1個の一酸化窒素放出基で置換されてもよく、ここで、Rringは、環系の炭素と置き換えられた少なくとも1個のヘテロ原子を有する5員芳香族環または非芳香族5員環であり;
Xは、薬剤分子である]。
Yは、C1〜C8アルキルエステル、C3〜C10シクロアルキルエステル、アリールエステル、またはC1〜C8アルキルアリールエステルであり、それらは非置換であってもよく、または少なくとも1個の一酸化窒素放出基で置換されてもよく;
Xは、薬剤分子である]。
C1〜C8アルキルエステル(それは非置換であってもよく、またはONO2で置換されてもよい);または、
C3〜C10シクロアルキルエステル(それは非置換であってもよく、またはONO2で置換されてもよい);または、
非置換または置換のアリールエステル、アルキルアリールエステル、ベンゾエートまたはニコチネート基(それらは、ヒドロキシド、C1〜C8アルキル、ベンジル、C1〜C8アルコキシ、ベンジルオキシ、−NHC(O)R、−NH2、−NO2、−ONO2、−(CH2)nONO2、−OC(O)[(CH2)m]cyclicONO2、−OCOArONO2、−OCOAr(CH2)nONO2またはC1〜C5ハロアルキルエステルを含む群のうちの少なくとも1つによって置換されてもよい);であり、
ここで、Rは、C1〜C8アルキルまたはC1〜C8アルコキシ基であり、n=1〜8、m=3〜10である]。
C3〜C10シクロアルキルエステル(それは非置換であってもよく、またはONO2で置換されてもよい);または、
非置換または置換のベンゾエートまたはニコチネート基(それらは、ヒドロキシド、C1〜C8アルキル、ベンジル、C1〜C8アルコキシ、ベンジルオキシ、−NHC(O)R、−NH2、−NO2、−ONO2、−(CH2)nONO2、−OC(O)[(CH2)m]cyclicONO2、−OCOArONO2、−OCOAr(CH2)nONO2またはC1〜C5ハロアルキルエステルを含む群のうちの少なくとも1つによって置換されてもよい);であり、
ここで、Rは、C1〜C8アルキルまたはC1〜C8アルコキシ基であり、n=1〜8、m=3〜10である]。
ハロアルキルエステル官能基を含む化合物において、ハロ置換基は、Cl、BrまたはFであってよいが、Brが特に好ましい。
C1〜C8アルキルエステル(それは非置換であってもよく、またはONO2で置換されてもよい);または、
C3〜C10シクロアルキルエステル(それは非置換であってもよく、またはONO2で置換されてもよい);または、
非置換または置換のアリールエステル、アルキルアリールエステル、ベンゾエート、ニコチネート、オキサゾールオエート、イソキサゾールエート、チアジアゾールオエート基(それらは、ヒドロキシド、−Cl、−Br、C1〜C8アルキル、ベンジル、C1〜C8アルコキシ、ベンジルオキシ、−NHC(O)R、−NH2、−NO2、−ONO2、−(CH2)nONO2、−OC(O)[(CH2)m]cyclicONO2、−OCOArONO2、−OCOAr(CH2)nONO2またはC1〜C5ハロアルキルエステルを含む群のうちの少なくとも1つによって置換されてもよい);であり、
ここで、Rは、C1〜C8アルキルまたはC1〜C8アルコキシ基であり、n=1〜8、m=3〜10であり;
Xは、薬剤分子である]。
C3〜C10シクロアルキルエステル(それは非置換であってもよく、またはONO2で置換されてもよい);または、
非置換または置換のベンゾエートまたはニコチネート基(それらは、ヒドロキシド、−Cl、C1〜C8アルキル、ベンジル、C1〜C8アルコキシ、ベンジルオキシ、−NHC(O)R、−NH2、−NO2、−ONO2、−(CH2)nONO2、−OC(O)[(CH2)m]cyclicONO2、−OCOArONO2、−OCOAr(CH2)nONO2またはC1〜C5ハロアルキルエステルを含む群のうちの少なくとも1つによって置換されてもよい);であり、
ここで、Rは、C1〜C8アルキルまたはC1〜C8アルコキシ基であり、n=1〜8、m=3〜10である]。
ハロアルキルエステル官能基を含む好ましい化合物において、ハロ置換基は、Cl、BrまたはFであってよいが、Brが特に好ましい置換基である。
本発明の好ましい実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
一般式(I * )で示される一般構造を有するイソソルビドアスピリネート化合物:
であって、式中、Yは、C 1 〜C 8 アルキルエステル、C 1 〜C 8 アルコキシエステル、C 3 〜C 10 シクロアルキルエステル、アリールエステル、C 1 〜C 8 アルキルアリールエステル、または−C(O)OR ring であり、それらは非置換であってもよく、または少なくとも1個の一酸化窒素放出基で置換されてもよく、ここでR ring は環系の炭素と置き換えられた少なくとも1個のヘテロ原子を有する5員芳香族環または非芳香族5員環である、イソソルビドアスピリネート化合物。
(項目2)
一般式(I)で示される一般構造を有するイソソルビドアスピリネート化合物:
であって、式中、Yは、C 1 〜C 8 アルキルエステル、C 1 〜C 8 アルコキシエステル、C 3 〜C 10 シクロアルキルエステル、アリールエステル、またはC 1 〜C 8 アルキルアリールエステルであり、それらは非置換であってもよく、または少なくとも1個の一酸化窒素放出基で置換されてもよい、イソソルビドアスピリネート化合物。
(項目3)
一酸化窒素放出基が、硝酸エステル、C 1 〜C 8 アルキル硝酸エステル、C 3 〜C 10 シクロアルキル硝酸エステル、またはC 1 〜C 8 アルキル硝酸エステルを含む、項目1または2に記載の化合物。
(項目4)
一般式(I)で示される一般構造を有する、項目1に記載のイソソルビドアスピリネート化合物:
であって、式中、Yは、
C 1 〜C 8 アルキルエステルまたはC 1 〜C 8 アルコキシエステル(それらは非置換であってもよく、またはONO 2 で置換されてもよい);あるいは
C 3 〜C 10 シクロアルキルエステルまたはC 1 〜C 8 シクロアルコキシエステル(それらは非置換であってもよく、またはONO 2 で置換されてもよい);あるいは
非置換または置換のアリールエステル、アルキルアリールエステル、ベンゾエート、ニコチネート、オキサゾールオエート、イソキサゾールエート、チアジアゾールオエート基(それらは、ヒドロキシド、−Cl、−Br、C 1 〜C 8 アルキル、ベンジル、C 1 〜C 8 アルコキシ、ベンジルオキシ、−NHC(O)R、−NH 2 、−NO 2 、−ONO 2 、−(CH 2 ) n ONO 2 、−OC(O)[(CH 2 ) m ] cyclic ONO 2 、−OCOArONO 2 、−OCOAr(CH 2 ) n ONO 2 またはC 1 〜C 5 ハロアルキルエステルを含む群のうちの少なくとも1つによって置換されてもよい);
であり、
ここで、Rは、C 1 〜C 8 アルキルまたはC 1 〜C 8 アルコキシ基であり、n=1〜8、m=3〜10である、イソソルビドアスピリネート化合物。
(項目5)
一般式(I)で示される一般構造を有する、項目1または4に記載のイソソルビドアスピリネート化合物:
であって、式中、Yは、
C 1 〜C 8 アルキルエステルまたはC 1 〜C 8 アルコキシエステル(それらは非置換であってもよく、またはONO 2 で置換されてもよい);あるいは
非置換または置換のアリールエステル、アルキルアリールエステル、ベンゾエート、ニコチネート、オキサゾールオエート、イソキサゾールエート、チアジアゾールオエート基(それらは、ヒドロキシド、−Cl、−Br、C 1 〜C 8 アルキル、ベンジル、C 1 〜C 8 アルコキシ、o−ベンジルオキシ、−NHC(O)R、−NH 2 、−NO 2 、−ONO 2 、−(CH 2 ) n ONO 2 、−OC(O)[(CH 2 ) m ] cyclic ONO 2 、−OCOArONO 2 、−OCOAr(CH 2 ) n ONO 2 またはC 1 〜C 5 ハロアルキルエステルを含む群のうちの少なくとも1つによって置換されてもよい);
であり、
ここで、Rは、C 1 〜C 8 アルキルまたはC 1 〜C 8 アルコキシ基であり、n=1〜8、m=3〜10である、イソソルビドアスピリネート化合物。
(項目6)
一般式(I)で示される一般構造を有する、項目1または4に記載の化合物:
であって、式中、Yは、
C 1 〜C 8 アルコキシエステル(それは非置換であってもよく、またはONO 2 で置換されてもよい);あるいは
非置換または置換のベンゾエートまたはニコチネート基(それらは、ヒドロキシド、−Cl、−Br、C 1 〜C 8 アルキル、ベンジル、C 1 〜C 8 アルコキシ、o−ベンジルオキシ、−NHC(O)R、−NH 2 、−NO 2 、−ONO 2 、−(CH 2 ) n ONO 2 、−OC(O)[(CH 2 ) m ] cyclic ONO 2 、−OCOArONO 2 、−OCOAr(CH 2 ) n ONO 2 またはC 1 〜C 5 ハロアルキルエステルを含む群のうちの少なくとも1つによって置換されてもよい);
であり、
ここで、Rは、C 1 〜C 8 アルキルまたはC 1 〜C 8 アルコキシ基であり、n=1〜8、m=3〜10である、化合物。
(項目7)
一般式(I)で示される一般構造を有する、項目1または4に記載の化合物:
であって、式中、Yは、
非置換または置換のベンゾエートまたはニコチネート基であって、それらは、ヒドロキシド、C 1 〜C 8 アルキル、C 1 〜C 8 アルコキシ、o−ベンジルオキシ、−(CH 2 ) n ONO 2 (n=1〜8)、C 3 〜C 10 シクロアルキルエステルまたはハロアルキルエステルのうちの少なくとも1つによって置換されてもよい、化合物。
(項目8)
ハロアルキルエステルのハロ置換基が、Cl、BrまたはFである、項目4〜7に記載の化合物。
(項目9)
Yが:
から成る群から選択される、先行するいずれかの項目に記載の化合物。
(項目10)
Yが:
から成る群から選択される、項目9に記載の化合物。
(項目11)
一般式(I)で示される一般構造を有する、先行するいずれかの項目に記載の化合物:
であって、式中、Yは、非置換または置換のベンゾエートまたはニコチネート基であって、それらは、ヒドロキシド、−Cl、メチル、o−ベンジルオキシ、メトキシ、−NHC(O)CH 3 、−OC(O)CH 2 Br、−NO 2 、−CH 2 ONO 2 のうちの少なくとも1つによって置換されてもよく、式中、Yは、非置換または置換のベンゾエートまたはニコチネート基であって、それらは、ヒドロキシド、−Cl、メチル、o−ベンジルオキシ、メトキシ、−NHC(O)CH 3 、−OC(O)CH 2 Br、−NO 2 、−CH 2 ONO 2 のうちの少なくとも1つによって置換されてもよい、化合物。
(項目12)
式(II)で示される構造を有する、先行するいずれかの項目に記載のイソソルビドアスピリネート化合物:
(項目13)
式(III)で示される構造を有する、項目1〜12に記載のイソソルビドアスピリネート化合物:
(項目14)
式(IV)で示される構造を有する、項目1〜12に記載のイソソルビドアスピリネート化合物:
(項目15)
式(V)で示される構造を有する、項目1〜12に記載のイソソルビドアスピリネート化合物:
(項目16)
式(VI)で示される構造を有する、項目1〜12に記載のイソソルビドアスピリネート化合物:
(項目17)
式(VII)で示される構造を有する、項目1〜12に記載のイソソルビドアスピリネート化合物:
(項目18)
から成る群から選択されるいずれか1つの構造を有する、項目1〜12に記載のイソソルビドアスピリネート化合物
(項目19)
一般式(II)で示される一般構造を有する薬剤用担体化合物:
であって、式中、Yは、C 1 〜C 8 アルキルエステル、C 1 〜C 8 アルコキシエステル、C 3 〜C 10 シクロアルキルエステル、アリールエステル、C 1 〜C 8 アルキルアリールエステル、または−C(O)OR ring であり、それらは非置換であってもよく、または少なくとも1個の一酸化窒素放出基で置換されてもよく、ここで、R ring は、環系の炭素と置き換えられた少なくとも1個のヘテロ原子を有する5員芳香族環または非芳香族5員環であり;
Xは、薬剤分子である、薬剤用担体化合物。
(項目20)
一般式(II)で示される一般構造を有する、項目19に記載の薬剤用担体化合物:
であって、式中、Yは、C 1 〜C 8 アルキルエステル、C 1 〜C 8 アルコキシエステル、C 3 〜C 10 シクロアルキルエステル、C 1 〜C 8 シクロアルコキシエステル、アリールエステル、またはC 1 〜C 8 アルキルアリールエステルであり、それらは非置換であってもよく、または少なくとも1個の一酸化窒素放出基で置換されてもよく;
Xは、薬剤分子である、薬剤用担体化合物。
(項目21)
前記一酸化窒素放出基が、硝酸エステル、C 1 〜C 8 アルキル硝酸エステル、C 3 〜C 10 シクロアルキル硝酸エステル、またはC 1 〜C 8 アルキル硝酸エステルを含む、項目19または20に記載の担体。
(項目22)
一般式(II)で示される一般構造を有する、項目19〜21に記載の担体:
であって、式中、Yは、
C 1 〜C 8 アルキルエステルまたはC 1 〜C 8 アルコキシエステル(それらは非置換であってもよく、またはONO 2 で置換されてもよい);あるいは
C 3 〜C 10 シクロアルキルエステルまたはC 1 〜C 8 シクロアルコキシエステル(それらは非置換であってもよく、またはONO 2 で置換されてもよい);あるいは
非置換または置換のアリールエステル、アルキルアリールエステル、ベンゾエートまたはニコチネート基(それらは、ヒドロキシド、C 1 〜C 8 アルキル、ベンジル、C 1 〜C 8 アルコキシ、ベンジルオキシ、−NHC(O)R、−NH 2 、−NO 2 、−ONO 2 、−(CH 2 ) n ONO 2 、−OC(O)[(CH 2 ) m ] cyclic ONO 2 、−OCOArONO 2 、−OCOAr(CH 2 ) n ONO 2 またはC 1 〜C 5 ハロアルキルエステルを含む群のうちの少なくとも1つによって置換されてもよい);
であり、
ここで、Rは、C 1 〜C 8 アルキルまたはC 1 〜C 8 アルコキシ基であり、n=1〜8、m=3〜10であり;
Xは、薬剤分子である、担体。
(項目23)
一般式(I)で示される一般構造を有する、項目1に記載の化合物:
であって、式中、Yは、
C 1 〜C 8 アルコキシエステル(それは非置換であってもよく、またはONO 2 で置換されてもよい);あるいは
C 3 〜C 10 シクロアルキルエステルまたはC 1 〜C 8 シクロアルコキシエステル(それらは非置換であってもよく、またはONO 2 で置換されてもよい);あるいは
非置換または置換のベンゾエートまたはニコチネート基(それらは、ヒドロキシド、C 1 〜C 8 アルキル、ベンジル、C 1 〜C 8 アルコキシ、ベンジルオキシ、−NHC(O)R、−NH 2 、−NO 2 、−ONO 2 、−(CH 2 ) n ONO 2 、−OC(O)[(CH 2 ) m ] cyclic ONO 2 、−OCOArONO 2 、−OCOAr(CH 2 ) n ONO 2 またはC 1 〜C 5 ハロアルキルエステルを含む群のうちの少なくとも1つによって置換されてもよい);
であり、
ここで、Rは、C 1 〜C 8 アルキルまたはC 1 〜C 8 アルコキシ基であり、n=1〜8、m=3〜10であり;
Xは、薬剤分子である、化合物。
(項目24)
前記ハロアルキルエステルのハロ置換基が、Cl、BrまたはFである、項目22または23に記載の担体。
(項目25)
前記担体が:
から成る群から選択される、項目19〜22に記載の担体化合物であって、式中、Xは薬剤分子である、担体化合物。
(項目26)
項目19〜22に記載の担体化合物を含む薬剤化合物。
(項目27)
項目1〜25に記載の化合物、および少なくとも1つの医薬的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物。
(項目28)
アスピリンが作用を有しないレベルで構成的血小板グリコール−タンパク質発現を減少させるための、項目1〜25に記載の化合物または項目27に記載の組成物の使用。
(項目29)
アスピリン様作用を誘発するための、項目1〜25に記載の化合物または項目27に記載の組成物の使用。
(項目30)
前記アスピリン様作用が、抗血小板活性の減少、COX生成物の阻害である、項目29に記載の使用。
(項目31)
前記阻害されるCOX生成物が、トロンボキサンA2またはマロンジアルデヒドである、項目29または30に記載の使用。
(項目32)
心臓血管および脳血管障害、疼痛、発熱、炎症、癌、アルツハイマー病または認知症の処置のための医薬の製造における、項目1〜25に記載の化合物の使用。
(項目33)
アスピリンを放出するために2位におけるアセチル基の加水分解を促進するために、前記イソソルビド−2−アスピリネート基が、5位においてアルキルまたはアリールエステルで置換されている、項目1〜25に記載の化合物。
(項目34)
心臓血管および脳血管障害、疼痛、発熱、炎症、癌、アルツハイマー病または認知症の処置における、一般式(I * )で示される一般構造を有する化合物の使用:
であって、式中、Yは、C 1 〜C 8 アルキルエステル、C 1 〜C 8 アルコキシエステル、C 3 〜C 10 シクロアルキルエステル、アリールエステル、C 1 〜C 8 アルキルアリールエステル、または−C(O)OR ring であり、ここで、R ring は、環系の炭素と置き換えられた少なくとも1個のヘテロ原子を有する5員芳香族環または非芳香族5員環であり、それらは非置換であってもよく、または少なくとも1個の一酸化窒素放出基で置換されてもよい、使用。
(項目35)
心臓血管および脳血管障害、疼痛、発熱、炎症、癌、アルツハイマー病または認知症の処置に使用するための医薬の製造における、一般式(I * )で示される一般構造を有する化合物の使用:
であって、式中、Yは、C 1 〜C 8 アルキルエステル、C 1 〜C 8 アルコキシエステル、C 3 〜C 10 シクロアルキルエステル、アリールエステル、C 1 〜C 8 アルキルアリールエステル、または−C(O)OR ring であり、ここで、R ring は、環系の炭素と置き換えられた少なくとも1個のヘテロ原子を有する5員芳香族環または非芳香族5員環であり、それらは非置換であってもよく、または少なくとも1個の一酸化窒素放出基で置換されてもよい、使用。
(項目36)
実質的にここに記載されているとおりの、および/または添付の実施例を参考にした、項目1〜55または33に記載の化合物。
(項目37)
実質的にここに記載されているとおりの、および/または添付の実施例を参考にした、項目27に記載の組成物。
(項目38)
実質的にここに記載されているとおりの、および/または添付の実施例を参考にした、項目28〜32または34〜35に記載の使用。
5−ISMNは、Sifa Ltd.から得た。精製ヒト血清ブチリルコリンエステラーゼ(EC3.1.1.8)、ウサギ肝臓カルボキシルエステラーゼ(EC3.1.1.1)、BNPP(ビス−4−ニトロフェニルホスフェート)、iso−OMPA(テトライソプロピルピロホスホラミド)、プールヒト肝臓ミクロソーム、3−クロロメチルベンゾイルクロリド、4−クロロメチルベンゾイルクロリド、硝酸銀、フタリド、ジクロロトリフェニルホスホラン、およびHPLC用溶媒は、Sigma−Aldricから得た。コラーゲンおよびADPは、Chronolog(Havertown、PA、U.S.A.)から得た。高親和性GPIIb/IIIaに対するアロフィコシアニン(APC)接合モノクローナル抗体(PAC−1−APC)、およびヒト血小板Pセレクチンに対するAPC接合モノクローナル抗体(CD62P)は、BD Biosciences(Oxford、UK)から購入した。
ジクロロメタン(15mL)中のイソソルビド−2−アスピリネート 17(0.2g、0.65mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.11mL、0.98mmol)および2−トルオイルクロリド(0.09mL、0.72mmol)を添加した。反応混合物を室温で24時間撹拌し、次に、水(2×25mL)、HCl(1M、25mL)およびNaHCO3飽和水溶液で洗浄し、次に、無水MgSO4で乾燥した。溶媒を真空除去して、粗生成物0.41gを褐色油状物として得た。カラムクロマトグラフィー(ヘキサンおよび酢酸エチル(2:1)を溶離剤として使用)によって精製して、生成物を黄色油状物として得た。これをエタノールで再結晶して、化合物1を白色固形物として得た(0.11g、39.6%)。
融点104〜106℃。IRvmax(KBr):2987.1および2922.8(C−H、伸縮)、1762.0および1718.1(C=O)、1259.5および1199.8(C(O)OR、芳香族)、1072.4(C−O−C)cm−1。HRMS:計算値:449.1212(M++23)、実測値:449.1238(M++23)。
2−ベンジルオキシ安息香酸(364.8mg=1.6mmol)を、無水DCM(20mL)に溶解し、撹拌した。Is−2−asp−5−OH(500mg=1.6mmol)および10% DMAPを添加した。フラスコを0℃に冷却し、DCC(340mg、1.6mmol)を添加した。撹拌を5分間継続し、温度を室温にし、一晩撹拌した。反応物を濾過し、濾液を0.1M HCl、5% NaHCO3および水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、油状物を得た。これを、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル(2:1))によって精製して、白色生成物を得た(Rf=0.4、228mg)。これをメタノール/酢酸エチル(1:1)に溶解させた。Pd/Cを添加し、反応物を水素下に一晩撹拌した。反応物を濾過し、濃縮した。油状物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル(1:1)を使用)によって精製して、白色固形物を得た(107mg、Rf=0.67)。
イソソルビド−2−アスピリネート 17(0.2g、0.65mmol)を、トルエン(15mL)に0℃で溶解し、DCC(0.13g、0.65mmol)およびDMAP(0.08g、0.07mmol)をそれに添加した。10分後、反応器を室温にもどし、3−トルイル酸(0.09g)を添加し、24時間撹拌した。HCl(30mL、1M)、NaHCO3飽和水溶液(30mL)、飽和ブライン溶液(30mL)および水(3×30mL)で洗浄した後、反応混合物を無水Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空除去して、粗生成物を透明油状物として得た。カラムクロマトグラフィー(ヘキサンおよび酢酸エチル(3:2)を溶離剤として使用)によって精製して、化合物3を白色結晶として得た(0.12g、43.2%)。
融点96〜98℃。IRvmax(KBr):2987.1および2922.8(C−H、伸縮)、1762.0および1718.1(C=O)、1259.5および1199.8(C(O)OR、芳香族)、1072.4(C−O−C)cm−1。HRMS:計算値:449.1212(M++23)、実測値:449.1234)(M++23)。
ジクロロメタン(20mL)中のイソソルビド−2−アスピリネート 17(0.2g、0.65mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.09mL、0.65mmol)および無水酢酸(0.06mL、0.65mmol)を添加した。反応器を室温で24時間撹拌し、次に、水(2×20mL)、HCl(1M、30mL)、NaHCO3飽和水溶液(30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を回転蒸発によって除去して、粗生成物0.52gを得た。カラムクロマトグラフィー(ヘキサンおよび酢酸エチル(3:2)を溶離剤として使用)によって精製して、化合物4を白色結晶性物質として得た(0.1g、43.8%)。
融点96〜98℃。IRvmax(KBr):2966.9および2928.6(C−H、伸縮)、1751.6および1734.0(C=O)、1607.8(C=C、伸縮)、1262.0および1193.9(C(O)OR、芳香族)、1082.5(C−O−C)cm−1。HRMS:計算値:373.0899(M++23)、実測値:373.0877(M++23)。
イソソルビド−2−アスピリネート 17(0.3g、0.98mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶解し、無水プロピオン酸(0.14mL、1.07mmol)およびトリエチルアミン(0.09mL、1.07mmol)をそれに添加した。これを室温で24時間撹拌し、次に、HCl(30mL、1M)、NaHCO3飽和水溶液(30mL)および水(2×30mL)で洗浄した。反応物を無水Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空除去して、粗生成物を黄色油状物として得た(0.19g)。カラムクロマトグラフィー(ヘキサンおよび酢酸エチル(5:2)を溶離剤として使用)によって精製して、生成物を白色結晶として得た(0.3g、84.3%)。
融点54〜56℃。IRvmax(KBr):2989.0および2933.0(C−H、伸縮)、1764.0および1734.5(C=O)、1606.3(C=C、伸縮)、1254.3および1193.6(C(O)OR、芳香族)、1080.6(C−O−C)cm−1。HRMS:計算値:387.1056(M++23)、実測値:387.1069(M++23)。
ジクロロメタン(20mL)中のイソソルビド−2−アスピリネート 17(1.0g、3.25mmol)の溶液に、安息香酸(0.59g、4.88mmol)、DCC(1.34g、6.49mmol)およびDMAP(0.38g、3.11mmol)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、次に、沈殿物を濾過によって除去し、濾液をHCl(30mL、1M)、Na2HCO3飽和水溶液(30mL)および水(3×30mL)で洗浄した。それを無水Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空除去して、無色油状物を得、これをエタノールで再結晶して、生成物を白色結晶として得た(1.13g、84.3%)。
融点80〜82℃。IRvmax(KBr):2991.1および2932.9(C−H、伸縮)、1762.9および1720.6(C=O)、1275.5および1199.1(C(O)OR、芳香族)、1078.4(C−O−C)cm−1。HRMS:計算値:435.1056(M++23)、実測値:435.1043(M++23)。
ジクロロメタン(20mL)中のイソソルビド−2−アスピリネート 17(0.3g、0.98mmol)を、0℃で、DCC(0.2g、0.98mmol)およびDMAP(0.12g、0.98mmol)の存在下に、10分間撹拌した。反応器を室温にもどし、ニコチン酸(0.12g、0.98mmol)を添加し、24時間撹拌した。反応混合物を、HCl(20mL、1M)、NaHCO3飽和水溶液(20mL)、水(3×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空除去して、生成物を粗油状物として得た(0.95g)。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタンおよび酢酸エチル(95:5)を溶離剤として使用)によって精製して、化合物7を白色結晶として得た(0.12g、29.7%)。
融点94〜96℃。IRvmax(KBr):3327.6(N=C)、2929.6(C−H、伸縮)、1731.7および1718.7(C=O)、1654.4(C=C、伸縮)、180.7および1195.9(C(O)OR、芳香族)、1090.4(C−O−C)cm−1。HRMS:計算値:436.1008(M++23)、実測値:436.1011(M++23)。
イソソルビド−2−アスピリネート 17(0.2g、0.65mmol)を、ジクロロメタン(20mL)に0℃で溶解し、DCC(0.13g、0.65mmol)およびDMAP(0.08g、0.65mmol)をそれに添加した。10分後、反応器を室温にもどし、イソ−ニコチン酸(0.08g、0.65mmol)を添加し、24時間撹拌した。反応物を、HCl(20mL、1M)、NaHCO3飽和水溶液(20mL)、水(3×20mL)で洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、溶媒を真空除去して、化合物8を白色粉末として得た(0.17g、63.1%)。
融点86〜88℃。IRvmax(KBr):3327.8(N=C)、2929.3(C−H、伸縮)、1751.8および1710.7(C=O)、1628.0(C=C、伸縮)、1249.0および1194.1(C(O)OR、芳香族)、1082.8(C−O−C)cm−1。HRMS:計算値:436.1008(M++23)、実測値:436.1004(M++23)。
ジクロロメタン(20mL)中のイソソルビド−2−アスピリネート 17(0.27g、0.87mmol)の溶液に、ベンジルオキシ安息香酸(0.20g、0.87mmol)、DCC(0.18g、0.87mmol)およびDMAP(0.01g、0.09mmol)を添加した。反応器を室温で24時間撹拌し、次に、濾過し、濾液をHCl(30mL、0.1M)、NaHCO3飽和水溶液(30mL)および水(2×30mL)で洗浄した。無水Na2SO4で乾燥した後、ジクロロメタンを真空除去して、粗生成物0.7gを無色油状物として得た。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサンおよび酢酸エチル(3:1)を溶離剤として使用)によって精製して、0.19gの化合物9を白色結晶として得た(41.5%)。
融点76〜78℃。IRvmax(KBr):1772.7および1726.2(C=O)、1276.6(C(O)OR、芳香族)、1078.1(C−O−C)cm−1。HRMS:計算値:541.1457(M++23)、実測値:541.1460(M++23)。
イソソルビド−2−アスピリネート 17(0.69g、2.2mmol)をDCM(20mL)に溶解し、DCC(0.44g、2.2mmol)およびDMAP(0.05g、0.22mmol)をそれに添加し、反応器を0℃で10分間撹拌した。室温にもどした後、アントラニル酸(0.29g、2.2mmol)を添加し、3時間撹拌した。反応混合物を、HCl(20mL、1M)、NaHCO3飽和水溶液(20mL)、飽和ブライン溶液(20mL)および水(2×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空除去して、生成物を粗黄色油状物として得た。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサンおよび酢酸エチル(4:1)を溶離剤として使用)によって精製して、化合物10を黄色固形物として得た(0.39g、41.5%)。生成物を、試験に必要になるまで0〜4℃で保存した。
融点150〜152℃。IRvmax(KBr):3443.4(N−H、伸縮)、2920.5(C−H、伸縮)、1742.7(C=O)、1548.0(N−H、変角)、1220.9および1158.6(C(O)OR、芳香族)、1047.4(C−O−C)cm−1。
イソソルビド−2−アスピリネート 17(0.2g、0.65mmol)を、トルエン(15mL)に0℃で溶解し、DMAP(0.08g、0.65mmol)およびDCC(0.13g、0.65mmol)をそれに添加した。10分後、反応器を室温にもどし、2−アニス酸(2−メトキシ安息香酸、0.10g、0.65mmol)を添加し、12時間撹拌した。反応混合物を、HCl(20mL、1M)、NaHCO3飽和水溶液(20mL)、飽和ブライン溶液(20mL)および水(3×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空除去して、生成物を粗油状物として得た。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサンおよび酢酸エチル(3:1)を溶離剤として使用)によって精製して、化合物11を白色結晶として得た(0.23g、79.8%)。
融点132〜134℃。IRvmax(KBr):2920.5(C−H、伸縮)、1764.9および1720.4(C=O)、1253.2(C(O)OR、芳香族)、1075.2(C−O−C)cm−1。HRMS:計算値:465.1162(M++23)、実測値:465.1131(M++23)。
イソソルビド−2−アスピリネート 17(0.2g、0.65mmol)を、トルエン(15mL)に0℃で溶解し、DMAP(0.08g、0.65mmol)およびDCC(0.13g、0.65mmol)をそれに添加した。10分後、反応器を室温にもどし、3−アニス酸(3−メトキシ安息香酸)(0.10g、0.65mmol)を添加し、12時間撹拌した。反応混合物を、HCl(20mL、1M)、NaHCO3飽和水溶液(20mL)、飽和ブライン溶液(20mL)および水(3×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空除去して、生成物を粗油状物として得た。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサンおよび酢酸エチル(3:1)を溶離剤として使用)によって精製して、化合物12を白色結晶として得た(0.23g、79.8%)。
融点125〜128℃。IRvmax(KBr):2980.9(C−H、伸縮)、1768.3および1723.8(C=O)、1298.5および1253.5(C(O)OR、芳香族)、1075.9(C−O−C)cm−1。HRMS:計算値:465.1162(M++23)、実測値:465.1168(M++23)。
イソソルビド−2−アスピリネート 17(0.2g、0.65mmol)を、トルエン(15mL)に0℃で溶解し、DMAP(0.08g、0.65mmol)およびDCC(0.13g、0.65mmol)をそれに添加した。10分後、反応器を室温にもどし、4−アニス酸(4−メトキシ安息香酸)(0.10g、0.65mmol)を添加し、12時間撹拌した。反応混合物を、HCl(20mL、1M)、NaHCO3飽和水溶液(20mL)、飽和ブライン溶液(20mL)および水(3×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空除去して、生成物を粗油状物として得た。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサンおよび酢酸エチル(2:1)を溶離剤として使用)によって精製して、生成物を白色結晶として得た(0.17g、58.9%)。
融点141〜144℃。IRvmax(KBr):2994.1および2936.7(C−H、伸縮)、1764.および724.9(C=))、1605.8(C=C、伸縮)、1260.5(C(O)OR、芳香族)、1078.6(C−O−C)cm−1。HRMS:計算値:465.1162(M++23)、実測値:465.1157(M++23)。
イソソルビド−2−アスピリネート 17(0.2g、0.65mmol)を、トルエンに0℃で溶解し、トリエチルアミン(0.13mL、0.98mmol)および4−トルオイルクロリド(0.93mL、0.78mmol)を添加した。反応器を室温にもどし、10分間撹拌し、次に、HCl(30mL、1M)、NaHCO3飽和水溶液(30mL)、水(3×30mL)およびNaCl飽和溶液(30mL)で洗浄した。反応物を無水Na2SO4で乾燥し、酢酸エチルを補助溶媒として使用して溶媒を真空除去して、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー(ヘキサンおよび酢酸エチル(9:1)を溶離剤として使用)によって精製して、化合物14を白色結晶として得た(0.1g、35.99%)。
融点102〜104℃。IRvmax(KBr):2982.7および2923.6(C−H、伸縮)、1763.9および1717.8(C=O)、1608.5(C=C)、1275.4および1202.0(C(O)OR)、1100.3(C−O−C)cm−1。HRMS:計算値:449.1212(M++23)、実測値:449.1229(M++23)。
(化合物16は、この記載に含まれないことに注意)
イソソルビド−2−アスピリネート 17(0.2g、0.65mmol)を、DCM(10mL)に室温で溶解させた。その反応器に4−ニトロベンゾイルクロリド(0.15g、0.78mmol)およびトリエチルアミン(1.12mL、0.78mmol)を添加した。反応物を室温で48時間撹拌し、次に、HCl(20mL、1M)、NaHCO3飽和水溶液(25mL)、飽和ブライン溶液(20mL)および水(2×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、溶媒を真空除去して、生成物を粗黄色油状物として得た。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサンおよび酢酸エチル(3:2)を溶離剤として使用)によって精製して、化合物15を無色油状物として得、これをエタノールで再結晶した際に、生成物を白色結晶として生じた(0.15g、50.5%)。
融点66〜68℃。IRvmax(KBr):1772.7および1726.2(C=O)、1276.6(C(O)OR、芳香族)、1078.1(C−O−C)cm−1。HRMS:計算値:480.0907(M++23)、実測値:480.0922(M++23)。
ジクロロメタン(160mL)中のアセチルサリチロイルクロリド(分子量198.60g/mol、10.9g=54.9mmol)の撹拌溶液を、トリエチルアミン(分子量101.19g/mol、d=0.726g/mL、9.1mL=65.4mmol)で処理した。混合物を0℃に冷却し、5−ISMN(分子量191.12g/mol、10g=52.3mmol)を添加した。そのフラスコを室温で一晩撹拌し、光から保護した。混合物を、HCl(2M)、5% NaHCO3、および水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、油状物を得た。これを、熱いエタノール(結晶化を極めて遅くすることができる)で再結晶して、黄色結晶10gを得た。これをメタノール/酢酸エチル(1:1)に溶解し、Pd/Cを添加し、水素バルーンを取り付けた。一晩撹拌し、TLC(ヘキサン/酢酸エチル 2:1)によって監視して、反応の終了を確認した。混合物を濾過し、溶媒を除去した。いくらかのジクロロメタンを添加し、濃縮し、ジエチルエーテルを添加し、10〜15分間静置し、濃縮して、白色結晶を得た(7.4g)。
ジクロロメタン(5mL)中の、イソソルビド−2−アスピリネート−5−サリチレート(0.15g、0.35mmol)およびDBU(0.052mL、0.35mmol)の溶液に、ブロモアセチルクロリド(0.03mL、0.35mmol)を添加し、反応混合物を一晩撹拌した。反応物を水(2×5mL)で洗浄し、溶媒を真空除去して、化合物18を無色油状物として得た(0.13g)。
IRvmax(フィルム)cm−1:1765.6および1724.3(C=O)、1608.1(C=O)、1288.4および1251.4(C(O)OR)、1196.9および1135.6(C−O−C)、732.6(C−Br)。HRMS:計算値:531.1013(M+)、実測値:570.4453(M++23)。
シクロプロパンカルボニルクロリド(分子量104.54g/mol、d=1.152g/mL、250μL=2mmol)を、DCM(10mL)に溶解させた。トリエチルアミン(500μL=6mmol)を添加し、混合物を0℃に冷却した。イソソルビド−2−アスピリネート 17(506.2mg=1.6mmol)を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。2M HCl(10mL)、5% NaHCO3(10mL)および水(10mL)で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル 2:1)Rf=0.3によって精製して、油状物396mgを得た。
イソソルビド−2−アスピリネート 17(200mg、0.6mmol)および4−シアノベンゾイルクロリド(120mg、0.72mmol)をGP2に従って反応させ、フラッシュクロマトグラフィー(EtOac:Hex 1:4)後に、黄色油状物213mg(81%)を得た。
イソソルビド−2−アスピリネート 17(200mg、0.6mmol)および4−フェニルベンゾイルクロリド(156mg、0.72mmol)を反応させ、フラッシュクロマトグラフィー(EtOac:Hex 1:4)後に、無色油状物185mg(65%)を得た。
イソソルビド−2−アスピリネート 17(250mg、0.8mmol)および6−クロロニコチノイルクロリド(230mg、0.9mmol)をGP2に従って反応させ、フラッシュクロマトグラフィー(EtOac:Hex 3:7)後に、白色固形物256mg(70%)を得た。
イソソルビド−2−アスピリネート 17(250mg、0.8mmol)および2−クロロ−6−メチルピリジン−4−カルバモイルクロリド(247mg、0.9mmol)をGP2に従って反応させ、フラッシュクロマトグラフィー(EtOac:Hex 2:6)後に、白色泡状物196mg(53%)を得た。
イソソルビド−2−アスピリネート 17(200mg、0.65mmol)および3,5−エトキシベンゾイルクロリド(157mg、0.72mmol)をGP2に従って反応させ、フラッシュクロマトグラフィー(EtOac:Hex 1:4)後に、粘性黄色油状物296mg(74%)を得た。
イソソルビド−2−アスピリネート 17(200mg、0.65mmol)および3−メチル−イソキサゾール−4−カルボン酸(127mg、0.72mmol)をGP1に従って反応させ、フラッシュクロマトグラフィー(EtOac:Hex 1:3)後に、白色泡状物228mg(83%)を得た。
イソソルビド−2−アスピリネート 17(200mg、0.65mmol)および4−メチル−1,2,3−チアジアゾール−5−カルボン酸を反応させて、フラッシュクロマトグラフィー(EtOac:Hex 1:3)後に、淡ピンク色泡状物228mg(83%)を得た。
イソソルビド−2−アスピリネート 17(200mg、0.65mmol)および4N−Boc−イソニペコ酸(162mg、0.72mmol)を反応させて、フラッシュクロマトグラフィー(MeOH:DCM 3:97)後に、灰色がかった白色の泡状物166mg(49%)を得た。
イソソルビド−2−アスピリネート 17(200mg、0.65mmol)およびm−アセトアミド安息香酸(128mg、0.72mmol)を反応させて、フラッシュクロマトグラフィー(MeOH:DCM 3:97)後に、白色固形物202mg(66%)を得た。
イソソルビド−2−アスピリネート 17(250mg、0.8mmol)およびm−ベンジルオキシ安息香酸(182mg、0.88mmol)をGP1に従って反応させて、フラッシュクロマトグラフィー(EtOac:Hex 1:2)後に、白色固形物346mg(85%)を得た。
イソソルビド−2−アスピリネート(250mg、0.8mmol)およびm−ベンジルオキシ安息香酸(182mg、0.88mmol)をGP1に従って反応させて、フラッシュクロマトグラフィー(EtOac:Hex 1:2)後に、白色固形物346mg(85%)を得た。
フタリド(分子量134.13g/mol、5.03g=37mmol)およびジクロロトリフェニルホスホラン(分子量333.19g/mol、12.3g=38mmol)を、180℃で4時間、撹拌しながら加熱した[3]。緑色から褐色への色の変化が4時間の間に見られた。TLC(ヘキサン/酢酸エチル 2:1)は、3つのスポットを示し、NMRによって、上部スポット(Rf 0.77)が2−クロロメチルベンゾイルクロリドのスポットであり、第二スポット(Rf 0.57)がフタリドであり、下部スポット(Rf 0.14)がトリフェニホスホラスであることを確認した。多量のフタリドが未反応であった。2−クロロメチルベンゾイルクロリド(図12)(分子量189.04g/mol、600μL)を、ジクロロメタン(10mL)に溶解させた。トリエチルアミン(分子量101.19g/mol、d=0.726g/mL、600μL=4.3mmol)を添加し、混合物を0℃に冷却した。化合物17(分子量308.14g/mol、0.5298g=1.7mmol)を添加し、混合物を、光から保護しながら室温で一晩撹拌した。混合物(緑色)を、HCl(2M、10mL)、5% NaHCO3(10mL)、および蒸留水(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を濃縮して、褐色/緑色油状物769.5mgを得た。これをクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル(2:1)を使用)に付して、褐色固形物(Rf 0.38)419.4mgを得た。
3−クロロメチルベンゾイルクロリド(分子量189.04g/mol、d=1.33g/mL、500μL=3.5mmol)を、ジクロロメタン(10mL)に溶解させた。トリエチルアミン(分子量101.19g/mol、d=0.726g/mL、600μL=4.3mmol)を添加し、混合物を0℃に冷却した。化合物17(分子量308.14g/mol、0.511g=1.6mmol)を添加し、混合物を光から保護しながら室温で一晩撹拌した。混合物を、HCl(2M、10mL)、5% NaHCO3(10mL)および蒸留水(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を濃縮して、油状物1.18gを得た。これをクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル(3:1)を使用)に付して、油状物(Rf 0.2)903.4mgを得た。
4−クロロメチルベンゾイルクロリド(分子量189.04g/mol、650μL)を、ジクロロメタン(10mL)に溶解させた。トリエチルアミン(分子量101.19g/mol、d=0.726g/mL、600μL=4.3mmol)を添加し、混合物を0℃に冷却した。化合物17(分子量308.14g/mol、0.5320g=1.7mmol)を添加し、混合物を光から保護しながら室温で一晩撹拌した。混合物を、HCl(2M、10mL)、5% NaHCO3(10mL)および蒸留水(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を濃縮し、クロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル(2:1)を使用)に付して、白色固形物100mgを得た。
ジクロロメタン(10mL)中のイソソルビド−2−アスピリネート 17(0.49g、1.6mmol)の溶液に、DCC(0.33g、1.6mmol)、DMAP(0.02g、0.16mmol)およびニトロキシ酢酸(0.19g、1.6mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次に、濾過し、濾液をHCl(2×10mL、0.1M)、NaHCO3飽和水溶液(2×10mL)および水(2×10mL)で洗浄した。無水Na2SO4で乾燥した後、ジクロロメタンを真空除去して、生成物を粗油状物として得た。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(ヘキサンおよび酢酸エチル(5:2)を溶離として使用)によって精製して、化合物23(0.38g)を無色油状物として得た。
IRvmax(フィルム)cm−1:1759.0および1727.5(C=O)、1643.6(NO2)、1287.7(NO2)、1256.3(C(O)OR、芳香族)、1193.5(C−O−C)。HRMS:計算値:411.0802(M+)、実測値:(M+)。
トルエン(100mL)中のIS−5−MN(5g、26.65mmol)の溶液に、0℃で、トリエチルアミン(5.52mL、3.96mmol)およびアセチルサリチロイルクロリド(6.31g、31.74mmol)を添加した。反応物を室温にもどし、6時間撹拌し、次に、水(2×50mL)、HCl(1M、2×50mL)、NaHCO3飽和水溶液(2×50mL)およびブライン(100mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、溶媒を真空除去して、生成物を油状物として得た。これをエタノールから結晶化して、生成物5.42gを白色結晶として得た(58.05%)。
融点82〜84℃。IRvmax(KBr):1757.6および1733.4(C=O)、1651.8(NO2)、1261.4(C(O)OR、芳香族)、915.5(ONO2)cm−1。HRMS:計算値:376.0645(M++23)、実測値:376.0640(M++23)。
燐酸緩衝液pH7.4を用いた血漿の希釈によって、プール血漿/血清溶液(4mL)を正確な濃度に調製した(例えば、10%溶液の場合、0.4mLの血漿/血清を3.6mLの燐酸緩衝液pH7.4に添加した)。37±0.5℃での血漿/血清試料の平衡後に、アセトニトリル中の試験化合物の保存溶液(1×10−4M)100μLを添加し、250μLのアリコートを所定時間間隔で除去した。nSO4・7H2Oの2%w/v溶液(水:アセトニトリル、1:1)500μLを含有する1.5mLのエッペンドルフ試験管に、試料を移した。試験管を2分間渦撹拌し、次に、10,000rpmにおいて3分間、室温で遠心分離した。上澄みを吸引除去し、HPLCによって分析した。試験化合物および代謝産物の濃度を、同じ濃度範囲および同じ実験条件下で当日に得た校正曲線に関して測定した。腸管吸収後の薬剤の初回通過の間の条件を模倣するために、選択化合物をヒト肝臓(HLM)および腸管上皮(HIM)からのミクロソームの存在下に37℃で燐酸緩衝液中においてインキュベートした。これらの条件下のエステルの代謝運命も、培地中の薬剤および代謝産物の濃度を時間の関数として測定することによって、RPHPLCにより確認した。関与酵素の素性は、血漿(BuChE)の場合は精製酵素を使用することによって、および、エステラーゼ特異性阻害剤(BuChEについてはisoOMPA、およびカルボキシエステラーゼについてはBNPP)の存在下に加水分解実験を繰り返すことによって、確認した。血漿およびミクロソーム試料のBuChE活性は、Ellmanアッセイにより決定された(Ellmanら、1964)。
高速液体クロマトグラフィーは、Empowerソフトウエアによって制御されるWaters600ポンプおよびコントローラー、Waters 717自動試料採取器、およびWaters2996フォトダイオードアレー検出器から成るシステムを使用して行なった。Hichrom Nucleosil C18カラム(4.0×250mm)を使用した。移動相は、使用前に濾過し、アッセイ全体を通してヘリウムを注入した。使用した最終勾配法は下記の通りであった:
血液の500μLアリコートを、生理食塩水500μLと混合し、37℃で10分間、Chrono−Log全血凝集検出計591/592型の培養ウェルにおいて、インキュベートした。次に、試料をアッセイウェルに移し、基線を確定し、適量の前記試薬を添加した。凝集を6分間にわたって監視し、インピーダンス出力をチャート式記録計に記録した。阻害剤を試験する際、刺激剤の添加(撹拌しながら10分間)の前に、全血を、DMSO中の適切な濃度の阻害剤と共に37℃において所定時間にわたってプレインキュベートした。3種類の凝集剤、AA(0.5mM)、ADP(10μM)およびコラーゲン(5μg/mL)を使用した。阻害剤の存在下に凝集反応が観察されなかった場合、対照実験を阻害剤の非存在において行なった。高濃度(0.25%以上)のDMSOは、血小板細胞質イオン化カルシウムにおける濃度依存性変化を誘発しうる。各実験前に、PRPを使用して対照を実験して、正常凝集反応を得た。試料を、37℃で10分間、10μLのDMSOと共にインキュベートして、それが凝集反応への阻害作用を有していないことを確かめた。ISASの2つの代謝産物、サリチル酸およびイソソルビドを、それらが血小板への阻害作用を有するかを確認するために試験した。このモデルにおいて、ISASは、全ての凝集刺激剤に対する血小板凝集の阻害において、アスピリンまたはISDAより有意に高い効力を示した。
試験前の少なくとも14日間に血小板機能に作用することが公知であるどのような薬剤も服用していない健康なボランティアから、血液を採取した。血小板に富む血漿(PRP)および洗浄血小板懸濁液(2.5×108血小板/mL)を、先に記載した血液から調製した。
先に記載した光凝集測定によって、血小板凝集を測定した。簡単に言えば、凝集剤の添加前に、PRPおよび洗浄血小板試料(2.5×108/mL)を、全血イオン化カルシウム光凝集検出計(Chronolog Corp.、Havertown、PA、U.S.A.)および(BIO/DATA CORPORATION)に配置し、37℃で10分間、900rpmで撹拌しながらインキュベートした。作用物質の添加によって凝集を開始させ、Aggro−Lingソフトウエアによって少なくとも6分間監視した。阻害剤を使用する実験のために、これらの化合物と共に10分間プレインキュベーションした後に、凝集を開始させた。
アスピリンは、細胞内でトロンボキサンシンターゼによって強力凝集物質TXA2に変換されるPGH2の、シクロオキシゲナーゼ媒介合成を減少させることによって、血小板凝集を阻害する。TXA2は、直接測定に極めて消失性および不安定性であるが、その代謝産物TXB2は、親の有用な指標を与えると一般に考えられている。生体内または生体外での組織のアスピリン処理は、TXB2の抑制に反映される。これに関して本発明化合物とアスピリンとを比較するために、非処理全血を、アスピリンまたは試験化合物の存在下に、37℃で1時間にわたって凝固させた。次に、試料を遠心分離した。血清を収集し、Cayman Chemicalsから得た酵素結合イムノソルベントアッセイ(ELISA)キットを使用して、TXB2を測定した。その実験は、TXB2合成の完全阻害を与える数値からの下降濃度でアスピリンを使用して行なった。これらのアッセイにおいて、ISASは、より低いIC50に反映されるように、アスピリンより有意に強力であった。
個々の血小板の表面における受容体発現を分析するために、および試料調製手順によって生じる血小板活性を最小限にするために、撹拌または渦撹拌工程は使用しなかった。阻害剤の存在および非存在下の、血小板表面の活性GPIIb/IIIaおよびP−セレクチンの存在量を、フローサイトメトリーによって測定した。血小板試料を、先ず、作用物質、コラーゲンまたはADPで活性化した。血小板凝集が50%最大光透過に達した際に、反応を、生理食塩水での10倍希釈によって停止させた。休止血小板(resting platelets)を対照として使用した。大部分の実験において、血小板を、作用物質の添加前に10分間、阻害剤と共にプレインキュベーションした。次に、血小板試料を、暗所で、飽和濃度(10μg/mL)のP−セレクチン(CD62P−APC)の存在下に室温で5分間、撹拌せずにインキュベートした。活性GPIIb/IIIa血小板受容体は、前記と同じ濃度でPAC−1モノクローナル抗体を使用して測定した。PAC−1は、血小板または血小板付近における、活性血小板の高親和性GPIIb/IIIa複合体上のエピトープを特異的に認識する5。インキュベーション後、試料をFACS Flow液で希釈し、5分以内に、BD FACSArray(BD Biosciences、Oxford、UK)を使用して分析した。フローサイトメトリーを、先に記載したように、単一染色血小板試料において行なった3。大きさ(前方散乱)、粒状度(側方散乱)および細胞蛍光を測定するために器具を構成した。単一血小板を入れ、血小板凝集物および微小粒子を除外するために、前方および側方散乱の二次元分析ゲートを引いた。個々の血小板の蛍光を分析することによって、抗体結合を測定した。細胞自己蛍光についての補正後に、平均蛍光強度を測定した。各試料について、対数尺を使用して、蛍光を分析した。蛍光ヒストグラムを、10,000の各事象に関して得た。Cytometer RXPソフトウエアを使用してデータを分析し、任意単位における対照蛍光のパーセンテージとして表わした。
ヒト血液試料は、静脈穿刺によって、Li−Heparin Sarstedt Monovette管に採取した(9mL)。血漿試料は、10,000rpmで5分間の血液の遠心分離によって得、試験に必要になるまでアリコートにして凍結した。プールヒト肝臓ミクロソーム(HLM)は、燐酸緩衝液pH7.4(0.1M)で5mLに希釈して、2mg/mLの保存溶液を得た。試験に必要になるまで、アリコートを凍結した。プールヒト腸ミクロソームは(HIM)は、燐酸緩衝液pH7.4(0.1M)で5mLに希釈して、80μg/mLの保存溶液を得た。試験に必要になるまで、アリコートを凍結した。
HLMおよびHIMにおけるブチリルコリンエステラーゼ(BChE)活性を、37℃で、Ellman法(Ellmanら、1964)によって、分光光度的に(405nm)測定した。ブチリルチオコリンヨージド(BTCI)(0.5mM)を基質として使用した。反応を、最終容量250μLの96ウェルの培養皿で行なった。最初に、燐酸緩衝液pH8.0(0.1M)およびミクロソームを混合し、30分間インキュベートした。DTNB(0.3mM)およびBTCIを添加し、反応を測定した。ミクロソームへの音波破砕(4×5秒)を使用し、中間で氷の上に1分間置いて、アッセイも行なった。これは、ミクロソームが試薬の浸透のために開くことを確実にする[5]。活性を方程式1によって計算した:
Is−2−アスピリネート−5−サリチレート 2(0.1mM)の定量的加水分解スクリーニングは、モルモット、ハムスター、ウサギおよびサル血漿を使用して試験した。この試験の目的は、生物学的試験および臨床前開発に好適な種を決定することであった。結果は、既に同定されているヒト酵素の役割を確認するものであると考えられた(なぜなら、これらは実験動物に多様に分布しているからである)。
ヒト血漿における加水分解試験は、ISAS(2)が成功のアスピリンプロドラッグであることを示した。この研究は、吸収段階の間に他の組織において、主に胃上皮および後に肝臓において、どれぐらいのアスピリン放出が起こるかを評価するために、肝臓および腸ミクロソーム調製物を含むように分析を広げることを意図していた。ヒト肝臓ミクロソームおよびヒト腸ミクロソームの存在下に薬剤をインキュベートした際に、9μMおよび56μMのアスピリンが生成された(それぞれ、図13および図14)。これは、BChEの存在によるのか、または何らかの他の酵素によるのかについて、疑問を生じ、なぜなら、ヒト血液はブチリルコリンエステラーゼのみを含有するが、肝臓および腸管上皮はカルボキシエステラーゼ(CE)(主に、肝臓にCE−1、腸管にCE−2)も含有するからである。従って、プロドラッグの添加前に、ミクロソーム調製物を、iso−OMPA(確立されたBChE阻害剤)と共にプレインキュベートし、それによって、ミクロソーム調製物に存在しうるどのようなBChEも阻害するのに充分な時間を与える。次に、加水分解アッセイを先に記載したように実施して、アスピリン生成において、あるとすればどのような作用があるかを調べた。特異的BChE阻害剤の使用は、アスピリン生成を減少させず、何らかの他の酵素が関与していることを示唆した。Ellmanアッセイを両ミクロソーム調製物において行ない、存在するとすればどのようなレベルのBChEが存在するかを測定した。極少量が見出されたにすぎず(表3.1)、高レベルのアスピリン生成を生じるとは考えられなかった。
2つの非イソソルビド系アスピリンエステル、即ち、2−メトキシフェニル−2−アセトキシベンゾエート(グアイコルエステル)および2−アセトキシ安息香酸フェニルエステルの加水分解を、ヒト腸ミクロソーム(40μg/mL)において評価した。これらのエステルはいずれも、ヒト血漿においてアスピリンプロドラッグとして作用せず、即ち、ヒト血漿エステラーゼ作用が、これらのエステルからのアスピリン放出を生じさせない。
Claims (17)
- 一般構造:
C1〜C8アルキルエステル、C1〜C8アルコキシエステル、C3〜C10シクロアルキルエステル、C1〜C8シクロアルコキシエステルであり、それらは非置換であってもよく、またはONO2で置換されてもよいか;
アリールエステル、C1〜C8アルキルアリールエステルであり、それらは非置換であってもよく、または少なくとも1個の一酸化窒素放出基で置換されてもよいか、または−C(O)ORringであり、ここでRringは、イソ−オキサゾールオエート、オキサゾールオエートまたはチアジアゾールオエートから選択される環系の炭素と置き換えられた少なくとも1個のヘテロ原子を有する5員芳香族環または非芳香族5員環であり、これは、非置換であってもよく、または少なくとも1個の一酸化窒素放出基で置換されてもよく、これは、少なくとも1個のヒドロキシド、−Cl、−Br、C1〜C8アルキル、ベンジル、C1〜C8アルコキシ、ベンジルオキシ、−NHC(O)R、−NH2、−NO2、−ONO2、−(CH2)nONO2、−OC(O)[(CH2)m]cyclicONO2、−OCOArONO2、−OCOAr(CH2)nONO2またはC1〜C5ハロアルキルエステルによって置換されてもよく、ここで、Rは、C1〜C8アルキルまたはC1〜C8アルコキシ基であり、n=1〜8、m=3〜10であり、
そして該アリールエステルは、ベンゼン、トルエン、キシレン、安息香酸、ベンゾエート、ニコチネートおよびハロベンゼンからなる群より選択される、イソソルビドアスピリネート化合物、またはその薬学的に受容可能な塩および/もしくは水和物。 - 一般構造:
を有するイソソルビドアスピリネート化合物、またはその薬学的に受容可能な塩および/もしくは水和物であって、式中、Yは、
C 1 〜C 8 アルキルエステル、C 1 〜C 8 アルコキシエステル、C 3 〜C 10 シクロアルキルエステル、C 1 〜C 8 シクロアルコキシエステルであり、それらは非置換であってもよく、またはONO 2 で置換されてもよいか;
置換されていてもよいし非置換であってもよい、アリールエステル、C 1 〜C 8 アルキルアリールエステル、イソ−オキサゾールオエート、オキサゾールオエートまたはチアジアゾールオエートであり、それらは、ヒドロキシド、−Cl、−Br、C 1 〜C 8 アルキル、ベンジル、C 1 〜C 8 アルコキシ、ベンジルオキシ、−NHC(O)R、−NH 2 、−NO 2 、−ONO 2 、−(CH 2 ) n ONO 2 、−OC(O)[(CH 2 ) m ] cyclic ONO 2 、−OCOArONO 2 、−OCOAr(CH 2 ) n ONO 2 またはC 1 〜C 5 ハロアルキルエステルからなる基のうちの少なくとも1つによって置換されてもよく、ここで、Rは、C 1 〜C 8 アルキルまたはC 1 〜C 8 アルコキシ基であり、n=1〜8、m=3〜10であり、
そして該アリールエステルは、ベンゾエート、ニコチネートおよびイソニコチネートからなる群より選択されるか、またはベンゼン、トルエン、キシレン、安息香酸からなる群より選択されるアリール基を含む、イソソルビドアスピリネート化合物、またはその薬学的に受容可能な塩および/もしくは水和物。 - 前記アリールエステルは、ベンゼン環の2位または3位において、ヒドロキシド、−Cl、−Br、C1〜C8アルキル、ベンジル、C1〜C8アルコキシ、ベンジルオキシ、−NHC(O)R、−NH2、−NO2、−ONO2、−(CH2)nONO2、−OC(O)[(CH2)m]cyclicONO2、−OCOArONO2、−OCOAr(CH2)nONO2またはC1〜C5ハロアルキルエステルによって置換されており、Rは、C1〜C8アルキルまたはC1〜C8アルコキシ基であり、n=1〜8、m=3〜10である、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩および/もしくは水和物。
- 前記アリールエステルがベンゾエートまたはニコチネートである、請求項3に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩および/もしくは水和物。
- 前記一酸化窒素放出基が、硝酸エステル、C1〜C8アルキル硝酸エステル、またはC3〜C10シクロアルキル硝酸エステルを含む、請求項1、3または4のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩および/もしくは水和物。
- 前記一酸化窒素放出基が、−NO2、−ONO2、−(CH2)nONO2、−OC(O)[(CH2)m]cyclicONO2、−OCOArONO2および−OCOAr(CH2)nONO2からなる群より選択され得る、請求項5に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩および/もしくは水和物。
- 前記ハロアルキルエステルのハロ置換基が、Cl、BrまたはFである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩および/もしくは水和物。
- Yは、
(i)C1〜C8アルキルエステル、C1〜C8アルコキシエステル、C3〜C10シクロアルキルエステル、C1〜C8シクロアルコキシエステル、アリールエステル、またはC1〜C8アルキルアリールエステルであり、それらは非置換であってもよく、または少なくとも1個の一酸化窒素放出基で置換されてもよく;
(ii)C1〜C8アルキルエステルまたはC1〜C8アルコキシエステル(それらは非置換であってもよく、またはONO2で置換されてもよい);あるいは
C3〜C10シクロアルキルエステルまたはC1〜C8シクロアルコキシエステル(それらは非置換であってもよく、またはONO2で置換されてもよい);あるいは
非置換または置換のアリールエステル、アルキルアリールエステル、ベンゾエートまたはニコチネート基(それらは、ヒドロキシド、C1〜C8アルキル、ベンジル、C1〜C8アルコキシ、ベンジルオキシ、−NHC(O)R、−NH2、−NO2、−ONO2、−(CH2)nONO2、−OC(O)[(CH2)m]cyclicONO2、−OCOArONO2、−OCOAr(CH2)nONO2またはC1〜C5ハロアルキルエステルを含む群のうちの少なくとも1つによって置換されてもよい);
であり、
ここで、Rは、C1〜C8アルキルまたはC1〜C8アルコキシ基であり、n=1〜8、m=3〜10であり;ならびに
(iii)C1〜C8アルコキシエステル(それは非置換であってもよく、またはONO2で置換されてもよい);あるいは
C3〜C10シクロアルキルエステルまたはC1〜C8シクロアルコキシエステル(それらは非置換であってもよく、またはONO2で置換されてもよい);あるいは
非置換または置換のベンゾエートまたはニコチネート基(それらは、ヒドロキシド、C1〜C8アルキル、ベンジル、C1〜C8アルコキシ、ベンジルオキシ、−NHC(O)R、−NH2、−NO2、−ONO2、−(CH2)nONO2、−OC(O)[(CH2)m]cyclicONO2、−OCOArONO2、−OCOAr(CH2)nONO2またはC1〜C5ハロアルキルエステルを含む群のうちの少なくとも1つによって置換されてもよい);
ここで、Rは、C1〜C8アルキルまたはC1〜C8アルコキシ基であり、n=1〜8、m=3〜10である;
からなる群から選択される、請求項11に記載の担体化合物。 - 前記一酸化窒素放出基が、硝酸エステル、C1〜C8アルキル硝酸エステル、C3〜C10シクロアルキル硝酸エステル、またはC1〜C8アルキル硝酸エステルを含む、請求項11または12に記載の担体化合物。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩および/もしくは水和物、または請求項11〜13のいずれか1項に記載の担体化合物および少なくとも1つの医薬的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物。
- 医薬として使用するための、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩および/もしくは水和物を含む組成物。
- 心臓血管および脳血管障害、疼痛、発熱、炎症、癌、アルツハイマー病または認知症の処置において使用するための、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩および/もしくは水和物を含む組成物。
- 心臓血管および脳血管障害、疼痛、発熱、炎症、癌、アルツハイマー病または認知症の処置に使用するための医薬の製造における、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩および/もしくは水和物の使用。
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