KR100687522B1 - 2,2-디메틸-3-에스테르-4-알콕시-6-알킬 아미노벤조피란 유도체를 유효성분으로 함유하는 pge2 활성에 관련된 염증질환 치료제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 2,2-디메틸-3-에스테르-4-알콕시-6-알킬 아미노벤조피란 유도체에 대한 프로스타그란딘 E2(prostagrandine E2 ; PGE2)의 생성에 관한 억제활성 및 그로 인한 용도에 관한 것이다.
본 발명은 2,2-디메틸-3-에스테르-4-알콕시-6-알킬 아미노벤조피란 유도체가 PGE2 의 생성에 대하여 우수한 억제활성을 나타냄을 세포 수준 및 동물실험을 통하여 규명함으로써, 상기 2,2-디메틸-3-에스테르-4-알콕시-6-알킬 아미노벤조피란 유도체를 유효성분으로 함유하여 PGE2 활성으로 유발되는 염증관련 질환 치료제 개발에 유용하다.
Figure 112005028330645-pat00001
(상기 식에서, R1, R2 및 R3는 명세서에서 정의한 바와 같다.)
아미노벤조피란, 프로스타그란딘, 산화적스트레스, 라디칼, 염증치료제

Description

2,2-디메틸-3-에스테르-4-알콕시-6-알킬 아미노벤조피란 유도체를 유효성분으로 함유하는 PGE2 활성에 관련된 염증질환 치료제{THERAPEUTIC AGENT FOR ANTIINFLAMMATORY DISEASE INDUCED BY PGE2 ACTIVITY CONTAINING 2,2-DIMETHYL-3-ESTER-4-ALKOXY-6-ALKYL AMINO BENZOPYRANE DERIVATIVES AS AN EFFECTIVE INGREDIENT}
본 발명은 2,2-디메틸-3-에스테르-4-알콕시-6-알킬 아미노벤조피란 유도체의 신규한 용도에 관한 것으로, 보다 상세하게는 상기 2,2-디메틸-3-에스테르-4-알콕시-6-알킬 아미노벤조피란 유도체가 세포 내 외부 요인에 의해 생성되는 염증성 매개인자인 PGE2의 생성을 억제하는 활성이 우수함을 규명하고, 그를 유효성분으로 함유하는 PGE2의 생성 억제제 및 PGE2 활성에 관련된 염증질환 치료제에 관한 것이다.
생체는 세균, 성장인자 및 화학적 종양유발물질인 LPS(lipopolysaccharide) 및 TPA(12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate)에 의해 염증이 야기되면, 백혈구가 침윤되고 활성산소족이 발현된다[Basic principles and clinical correlates. 1999. pp. 1117-113]. 그러나 이러한 내인성 활성산소족에 의한 산화적 스트레스가 통제 되지 못하면, 결국에는 DNA 손상과 세포 파괴를 가져오게 되고, 지질 과산화, 시그널링(signaling), 세포 내 2차 신호전달 물질의 증가, DNA 분절/변이, 세포사멸, 혈관신생 등을 야기하게 되어 발암의 위험성까지 초래하게 된다[NF-kappa B activation by ultraviolet light not dependent on nuclear signal. Science., 1993, 261, 1442-1445; Inhibitory effect of Hibiscus protocatechuic acid on tumor promotion in mouse skin. Cancer Lett., 1998, 126(2), 199-207; Beta2 integrin/ICAM-1 adhesion molecule interactions in cutaneous inflammation and tumor promotion. Carcinogenesis 1998, 19(3), 445-45]. 따라서 의학 및 약학분야에서 적기에 염증을 조절하는 것을 중요하게 인식하면서부터 이에 관련된 연구가 꾸준히 진행되어 왔다. 현재까지 산화적 스트레스에 의한 염증질환 치료제의 화합물로는 천연물로부터 유래된 화합물이 대부분이며 특히, 하이드록시기를 보유한 벤조피란 화합물이 대표적이다.
이에, 본 발명자들은 대한민국 특허 제2003-37592호에서 2,2-디메틸-3-에스테르-4-알콕시-6-알킬 아미노벤조피란 유도체와 고체상 평형합성법에 의한 이의 합성방법을 개시하였다. 보다 구체적으로는 상기 발명에서 고체상 조합화학 합성기술을 이용하여 2,2-디메틸-3-에스테르-4-알콕시-6-알킬 아미노벤조피란 유도체의 목적 화합물을 효율적으로 합성하고, 뇌신경 질환 예방 및 치료제로서의 용도를 공지한 바 있다.
상기 2,2-디메틸-3-에스테르-4-알콕시-6-알킬 아미노벤조피란 유도체는 천연물로부 터 유래된 하이드록시를 보유한 벤조피란 화합물과 같이 산화적 스트레스에 의해 생성된 생체 내 라디칼을 제거할 수 있다. 이러한 기능을 수행하기 위하여, 상기 유도체는 다양한 수소결합 받게(hydrogen bond acceptor)를 포함한다.
그러나 상기 2,2-디메틸-3-에스테르-4-알콕시-6-알킬 아미노벤조피란 유도체가 프로스타그란딘 E2(prostagrandine E2 ;이하 "PGE2"라고 한다)의 생성을 억제한다는 것에 대해서는 아직까지 보고 된 바 없으며, 따라서 이를 이용한 염증질환 치료제 개발에 전혀 활용된 바 없다.
이에, 본 발명자들은 상기 2,2-디메틸-3-에스테르-4-알콕시-6-알킬 아미노벤조피란 유도체를 고체상 조합화학 합성기술을 이용하여 목적 화합물을 효율적으로 합성하고, 상기 유도체가 사람으로부터 유래된 진피세포 및 마우스를 이용한 동물실험을 이용하여 항염증효과를 검색한 결과, PGE2의 생성 억제에 대한 우수한 염증 억제효과를 규명함으로써, 상기 2,2-디메틸-3-에스테르-4-알콕시-6-알킬 아미노벤조피란 유도체의 신규한 용도를 제안하고자 한다.
본 발명의 목적은 2,2-디메틸-3-에스테르-4-알콕시-6-알킬 아미노벤조피란 유도체의 용도로서, 상기 2,2-디메틸-3-에스테르-4-알콕시-6-알킬 아미노벤조피란 유도체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 유효성분으로 함유하는 PGE2의 생성 억제제 및 PGE2 활성에 관련된 염증질환 치료제를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 2,2-디메틸-3-에스테르-4-알콕시-6-알킬 아미노벤조피란 유도체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 유효성분으로 함유하는 PGE2의 생성 억제제를 제공한다.
화학식 1
Figure 112005028330645-pat00002
(상기 식에서, R1 및 R2는 서로 같거나 다른 것으로서 C1∼C10의 알킬기, 벤질기 또는 치환된 벤질기 및 펜에틸기로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고;
R3는 C1∼C10의 알킬기, C2∼C10의 알케닐기, C2∼C10의 알키닐기, 벤질기 또는 치환된 벤질기, 나프틸메틸기, 및 산소 또는 황 원자에서 선택된 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 7원의 헤테로고리로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고; 이때, 치환된 벤질기는 할로겐원자, 니트로기, C1∼C10의 알킬기, C1∼C10의 알콕시기 및 C1∼C10의 할로알킬기로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 치환체가 1 내지 4개 치환된 벤질기를 나타낸다.)
본 발명의 상기 PGE2의 생성 억제제는 상기 화학식 1로 표시되는 2,2-디메틸-3-에 스테르-4-알콕시-6-알킬 아미노벤조피란 유도체로부터 분리된 그의 이성질체 화합물; 또는 그의 라세믹 화합물;을 유효성분으로 함유할 수 있다.
보다 바람직하게는 상기 2,2-디메틸-3-에스테르-4-알콕시-6-알킬 아미노벤조피란 유도체 중, R1 및 R2가 서로 같거나 다른 것으로서 상기 R1 또는 R2는 C1∼C4의 알킬기, 펜에틸기, 또는 C1∼C10의 할로알킬기로 치환된 벤질기이고,
R3는 C1∼C4의 알킬기, C2∼C4의 알케닐기, 벤질기 또는 할로겐원자, C1∼C4의 알킬기 및 C1∼C4의 알콕시기로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 치환체로 치환된 벤질기 또는 산소 또는 황 원자에서 선택된 헤테로원자를 포함하는 5원의 헤테로고리이다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 2,2-디메틸-3-에스테르-4-알콕시-6-알킬 아미노벤조피란 유도체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 유효성분으로 함유하는 PGE2 활성에 관련된 염증질환 치료제를 제공한다.
본 발명의 상기 PGE2 활성에 관련된 염증질환 치료제는 상기 화학식 1로 표시되는 2,2-디메틸-3-에스테르-4-알콕시-6-알킬 아미노벤조피란 유도체로부터 분리된 그의 이성질체 화합물; 또는 그의 라세믹 화합물; 을 유효성분으로 함유할 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명하고자 한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 2,2-디메틸-3-에스테르-4-알콕시-6-알킬 아미 노벤조피란 유도체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 유효성분으로 함유하는 PGE2의 생성 억제제를 제공한다.
화학식 1
Figure 112005028330645-pat00003
(상기 식에서, R1 및 R2는 서로 같거나 다른 것으로서 C1∼C10의 알킬기, 벤질기 또는 치환된 벤질기 및 펜에틸기로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고;
R3는 C1∼C10의 알킬기, C2∼C10의 알케닐기, C2∼C10의 알키닐기, 벤질기 또는 치환된 벤질기, 나프틸메틸기, 및 산소 또는 황 원자에서 선택된 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 7원의 헤테로고리로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고; 이때, 치환된 벤질기는 할로겐원자, 니트로기, C1∼C10의 알킬기, C1∼C10의 알콕시기 및 C1∼C10의 할로알킬기로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 치환체가 1 내지 4개 치환된 벤질기를 나타낸다.)
보다 바람직하게는, 상기 2,2-디메틸-3-에스테르-4-알콕시-6-알킬 아미노벤조피란 유도체 중, R1 및 R2가 서로 같거나 다른 것으로서 상기 R1 또는 R2는 C1∼C4의 알킬 기, 펜에틸기, 또는 C1∼C4의 할로알킬기로 치환된 벤질기이고, R3는 C1∼C4의 알킬기, C2∼C4의 알케닐기, 벤질기 또는 할로겐원자, C1∼C4의 알킬기 및 C1∼C4의 알콕시기로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 치환체로 치환된 벤질기 또는 산소 또는 황 원자에서 선택된 헤테로원자를 포함하는 5원의 헤테로고리이다.
상기 화학식 1로 표시되는 2,2-디메틸-3-에스테르-4-알콕시-6-알킬 아미노벤조피란 유도체가 광학이성질체 화합물로서, 통상의 분리방법에 의하여 그의 이성질체 화합물을 분리할 수 있다. 또한, 상기 2,2-디메틸-3-에스테르-4-알콕시-6-알킬 아미노벤조피란 유도체는 3,4 위치에 키랄탄소가 존재하므로, 통상의 분리방법에 의하여 그의 라세믹 화합물을 분리할 수 있다.
이에, 본 발명의 PGE2의 생성 억제제는 상기 2,2-디메틸-3-에스테르-4-알콕시-6-알킬 아미노벤조피란 유도체로부터 분리된 그의 이성질체 화합물 또는 그의 라세믹 화합물을 유효성분으로 함유한다.
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 2,2-디메틸-3-에스테르-4-알콕시-6-알킬 아미노벤조피란 유도체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 유효성분으로 함유하는 PGE2 활성에 관련된 염증질환 치료제를 제공한다.
또한, 상기 PGE2 활성에 관련된 염증질환 치료제는 상기 2,2-디메틸-3-에스테르-4-알콕시-6-알킬 아미노벤조피란 유도체로부터 분리된 그의 이성질체 화합물; 또는 그의 라세믹 화합물을 유효성분으로 함유할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 상기 2,2-디메틸-3-에스테르-4-알콕시-6-알킬 아미노벤조피란 유도체는 고체상 평형 합성법을 이용한 조합화학 합성기술법에 의하여 얻을 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 2,2-디메틸-3-에스테르-4-알콕시-6-알킬 아미노벤조피란 유도체를 조합화학 합성기술법에 의해 제조하는 방법은 하기 반응식 1과 같다.
Figure 112005028330645-pat00004
(상기 식에서, R1, R2 및 R3는 상기에서 정의한 바와 같으며,
Figure 112005028330645-pat00005
는 폴리스티렌-디비닐벤젠, 메타아크릴산-디메틸아크릴아미드 및 히드록실 메타아크릴산로 이루어진 군에서 선택되는 고분자 중합체 형태의 고체 지지체를 나타낸다.)
상기 반응식 1의 제조방법을 보다 구체적으로 설명하면, 화학식 2로 표시되는 카바메이트 링커로 연결된 벤조피란의 질소원자에 선택적으로 알킬 치환기의 도입반응을 수행하여 상기 화학식 3으로 표시되는 N-알킬 치환된 카바메이트 레진을 합성하는 제 1 단계 반응;
상기 화학식 3으로 표시되는 화합물에 메타클로로과벤조산(m-CPBA)과 알코올을 동시에 넣어서 에폭시화 반응과 알콕시 부과반응을 동시에 수행하여 상기 화학식 4로 표시되는 2,2-디메틸-3-하이드록시-4-알콕시-6-알킬 아미노벤조피란 형태의 레진을 합성하는 제 2 단계 반응;
상기 화학식 4로 표시되는 화합물의 3-하이드록시기에 다양한 알킬 치환체를 도입하여 상기 화학식 5로 표시되는 2,2-디메틸-3-에스테르-4-알콕시-6-알킬 아미노벤조피란 유도체 형태의 레진을 합성하는 제 3 단계 반응; 및
상기 화학식 5로 표시되는 화합물을 트리플루오로아세트산(TFA)을 포함하는 디클로로메탄 용액 또는 유기산을 포함하는 유기용매를 사용하여 탈리하여 상기 화학식 1로 표시되는 2,2-디메틸-3-에스테르-4-알콕시-6-알킬 아미노벤조피란 유도체를 합성하는 제 4 단계로 이루어진다.
상기 제조방법에서, 합성되는 반응 중간체인 상기 화학식 4로 표시되는 2,2-디메틸-3-하이드록시-4-알콕시-6-알킬 아미노 카바메이트 레진 및 상기 화학식 5로 표시되는 2,2-디메틸-3-에스테르-4-알콕시-6-알킬 아미노벤조피란 레진 역시 광학이성질체이므로, 필요에 따라 각각의 이성질체 화합물을 분리할 수도 있다.
상기 2,2-디메틸-3-에스테르-4-알콕시-6-알킬 아미노벤조피란 유도체의 제조방법은 본 발명자들에 의하여 대한민국 공개특허 제2003-37668호에서, 상기 아미노벤조피란 유도체를 고체상 평형 합성법을 이용하여 효율적으로 구축할 수 있도록 하는 조합화학 합성기술법을 기술하고 있는 바, 합성의 세부적인 기술 개요를 설명하는 것은 생략한다.
본 발명에서의 약제학적으로 허용 가능한 염은 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있는 것으로, 예를 들면, 염산, 브롬화수소, 황산, 황산수소나트륨, 인산, 탄산 등의 무기산과의 염 또는 개미산, 초산, 옥살산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 글루콘산, 게스티스산, 푸마르산, 락토비온산, 살리실릭산, 또는 아세틸살리실릭산(아스피린)과 같은 유기산과 함께 약제학적으로 허용 가능한 이들의 산의 염을 형성하거나, 또는 나트륨, 칼륨 등의 알칼리금속이온과 반응하여 이들의 금속염을 형성하거나, 또는 암모늄 이온과 반응하여 또 다른 형태의 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수도 있다.
또한, 본 발명의 약제 조성물은 2,2-디메틸-3-에스테르-4-알콕시-6-알킬 아미노벤조피란 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염에 통상의 무독성 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보강제 및 부형제 등을 첨가하여 약제학적 분야에서 통상적인 제제, 예를 들면 정제, 캅셀제, 트로키제, 액제, 현탁제 등의 경구투여용 제제 또는 비경구투여용 제제로 제제화할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화합물의 인체에 대한 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성 별, 투여형태, 건강상태 및 질환정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70 ㎏인 성인환자를 기준으로 할 때 일반적으로 0.01 ∼ 1,000 ㎎/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의하여 상세히 설명한다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 2,2-디메틸-3-에스테르-4-알콕시-6-알킬 아미노벤조피란(화학식 1-1)의 합성.
단계 1: 2,2-디메틸-3,4-디하이드로-6-아미노벤조피란 카바메이트 레진(2)의 N-메틸화 반응
Figure 112005028330645-pat00006
화학식 2로 표시되는 벤조피렌 형태의 카바메이트 레진(200.00 mg, 0.12 mmol)을 디메틸슬폭사이드(DMSO)(3 ㎖)에 넣고 상온에서 10분간 교반한후, 테트라하이드로퓨란(THF) 용액에 녹아있는 1몰의 리튬t-부톡시드(LiOtBu; 0.36 ㎖, 0.36 mmol)를 가한 후, 같은 온도에서 20 분간 흔들어 혼합한 다음, 요오드화메탄(MeI; 0.051 ㎖, 0.36 mmol)를 가하고, 35℃에서 15 시간동안 흔들어 반응하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하고 DMF, MC, MC/MeOH, MeOH로 반복세척하여 화학식 3-1로 표시되는 담갈색 고체인 N-메틸치환 카바메이트 레진을 얻었다(ATR-FTIR; N-methylation carbamate:1700cm-1).
단계 2: 2,2-디메틸-3,4-디하이드로-6-메틸아미노벤조피란 카바메이트 레진(3-1)의 하이드로 메톡시 부가반응
Figure 112005028330645-pat00007
화학식 3-1로 표시되는 N-메틸치환 카바메이트 레진(200 mg, 0.12 mmol)을 디클로로메탄(3 ㎖)과 메탄올(3 ㎖) 혼합용액에 넣고 30 분간 흔들고, 메타-클로로벤조산(m-CPBA; 103 mg, 0.60 mmol)을 상온에서 가한 다음, 35℃에서 12 시간 흔들어 반응하였다. 반응 종료 후, 반응혼합물을 여과하고 DMF, MC,MC/MeOH, MeOH로 반복세척하여 화학식 4-1로 표시되는 옅은 노란색 고체인 레진을 얻었다.
단계 3:2,2-디메틸-3-하이드록시-4-메톡시-6-메틸아미노벤조피란 카바메이트 레진(4-1)의 에스테르화 반응
Figure 112005028330645-pat00008
화학식 4-1로 표시되는 카바메이트 링커로 연결된 2,2-디메틸-3-하이드록시-4-메톡시-6-메틸 아미노벤조피란 레진(200 ㎎, 0.12 mmol)을 디클로로 메탄(3 ㎖)용액에 넣고 상온에서 30분간 흔든 후, 피리딘(0.136 ㎖, 1.68 mmol)을 가하고 30분간 흔들어 반응시켰다. 아세틸 클로라이드(0.119 ㎖, 1.68 mmol)와 4-디메틸아미노 피리딘(0.0137 g, 0.112 mmol)을 가한 후, 상온에서 12 시간 반응하였다. 반응종료 후, 반응혼합물을 여과하고 DMF, MC, MC/MeOH, MeOH로 반복 세척하여 화학식 5-1로 표시되는 담갈색 고체인 레진을 얻었다.
단계 4: 2,2-디메틸-3-메틸 에스테르-4-메톡시-6-메틸아미노벤조피란 카바메이트 레진(5-1)의 탈리반응
Figure 112005028330645-pat00009
화학식 5-1로 표시되는 레진 (200 ㎎)을 디클로로메탄 (5 ㎖) 용액에 넣고 흔들고 트리플루오로 아세트산(TFA, 1 ㎖)을 가한 후, 실온에서 3 시간동안 흔들었다. 반응 종료 후, 반응혼합물을 여과하고 여과물을 디클로로메탄과 메탈알코올로 반복세 척하고 여과액을 합하여 농축하였다. 농축된 혼합물에 에틸아세테이트 (3 ㎖)를 가한 후, 음이온 교환 수지 레진 (SAX)에 여과시키고 에틸아세테이트로 반복 세척하여 잔여의 트리플루오로 아세트산을 제거하였다. 여과액을 감압농축한 후, 헥산/에틸아세테이트(4/1 v/v)의 혼합 용매 하에서 실리카겔상의 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 화학식 1-1로 표시되는 담황색 오일 (17.42 ㎎, 수율 = 51.97%; 레진 1로부터 4 단계 총 수율; 레진 1의 로딩용량 = 0.55 mmol/g)
<실시예 2∼57> 2,2-디메틸-3-에스테르-4-알콕시-6-알킬 아미노벤조피란 유도체의 합성
하기 화학식 1로 표시되는 화합물에서, R1, R2 및 R3을 하기 표 1에 기재된 바와 같이 실시하는 것을 제외하고는, 상기 실시 예 1과 동일한 방법으로 수행하여 2,2-디메틸-3-에스테르-4-알콕시-6-알킬 아미노벤조피란 유도체를 합성하였다.
또한, 합성된 2,2-디메틸-3-에스테르-4-알콕시-6-알킬 아미노벤조피란 유도체의 분석결과를 표 1에 기재하였다.
화학식 1
Figure 112005028330645-pat00010
Figure 112005028330645-pat00011
Figure 112005028330645-pat00012
Figure 112005028330645-pat00013
Figure 112005028330645-pat00014
Figure 112005028330645-pat00015
Figure 112005028330645-pat00016
Figure 112005028330645-pat00017
Figure 112005028330645-pat00018
<실험예 1> PGE2 생물 검정 실험: PGE2 생성 억제활성 실험
상기 실시예 1∼57에서 제조된 2,2-디메틸-3-에스테르-4-알콕시-6-알킬 아미노벤조피란 유도체에 대하여, PGE2의 생성에 대한 억제 및 약리 활성의 약효 시험을 하기와 같이 수행하였다.
염증억제 시험은 상기 실시예 1∼57에서 제조된 2,2-디메틸-3-에스테르-4-알콕시-6-알킬 아미노벤조피란 유도체가 염증의 지표인 PGE2를 세포 수준에서 어느 정도 낮추어 주는가를 평가하는 것이다. 본 실험에서 사용된 종양유발물질인 TPA( 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate)는 마우스의 국소적용의 예에서와 같이 그 적용농도 및 시간에 따라 표피 및 진피에 백혈구를 침윤시키고 염증반응을 일으켜, 표피증식을 통해 종양을 유발하는 물질이다. 사람유래 진피세포인 NHF(normal human fibroblast, 5 × 105/plate)를 48-웰 평판에 단층으로 24시간 배양하고 24시간 serum starvation한 뒤, 염증억제제로 기대되는 시험물질을 고농도는 500 nM로 정하고 공비를 10으로 설정하여 5개 농도를 처리하여 37℃, 5% CO2의 조건에서 30분간 배양하였다. 이후, TPA를 18 시간동안 처리하여 배양된 배지 상등액(cultured medium supernatant)을 취하여 PGE2 ELISA assay를 실시하였다. 염증억제 효과는 시험물질을 처리하지 않은 군에서 TPA에 의해 증가된 PGE2를 시험물질을 처리한 군에서 50% 감소시키는 농도 (IC50)로 비교하였다.
상기 실시예에서 제조된 벤조피란 유도체에 대한 PGE2 생성 억제활성 결과
구분 PGE2 Cell 실험 (% Inhibition at 1μM) PGE2 Cell 실험 (IC50 nM)
실시예 1 85 > 10
실시예 7 87 > 10
실시예 12 95 > 1
실시예 27 90 > 5
실시예 32 95 > 1
실시예 34 100 > 0.5
실시예 39 100 > 0.05
실시예 41 98 > 1
실시예 45 100 > 0.05
실시예 46 100 > 0.5
실시예 55 98 > 1
실시예 57 100 > 0.2
상기 실시예에서 제조된 2,2-디메틸-3-에스테르-4-알콕시-6-알킬 아미노벤조피란 유도체에 대하여 PGE2의 생성 억제 활성 평가를 수행한 결과, PGE2 세포 실험에서 염증 억제율이 85∼100%로 나타나고, IC50 결과로부터 우수한 PGE2 생성 억제활성을 확인함으로써, 본 발명의 2,2-디메틸-3-에스테르-4-알콕시-6-알킬 아미노벤조피란 유도체는 PGE2 활성에 관련된 염증질환 치료제 개발의 신규한 약물로서 사용될 수 있다.
<제제예 1> 정제(가압 방식)의 제조
활성성분으로서, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토오스 14.1 ㎎, 크로스포비돈 USNF 0.8 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 ㎎을 혼합하고 가압하여 정제로 만들었다.
<제제예 2> 정제(습식 조립)의 제조
활성성분으로서, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토오스 16.0 ㎎과 녹말 4.0 ㎎을 섞었다. 폴리솔베이트80 0.3 ㎎을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘디옥사이드 2.7 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 만들었다.
<제제예 3> 분말 및 캡슐제의 제조
활성성분으로서, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물 5.0 ㎎을 체로 친 후에, 락토오스 14.8 ㎎, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 ㎎, 마그네슘 스테아레이트 0.2 ㎎와 함께 섞었다. 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
<제제예 4> 주사제의 제조
활성성분으로서, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물 100 mg을 함유시키고, 그 밖에도 만니톨 180 mg, Na2HPO4ㆍ12H2O 26 mg 및 증류수 2,974 mg를 함유시켜 주사제를 제조하였다.
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명은
첫째, 2,2-디메틸-3-에스테르-4-알콕시-6-알킬 아미노벤조피란 유도체가 사람으로부터 유래된 진피세포 및 마우스를 이용한 동물실험을 이용하여 항염증효과를 검색하여 PGE2의 생성에 대한 우수한 억제활성을 규명하였고,
둘째, 상기 2,2-디메틸-3-에스테르-4-알콕시-6-알킬 아미노벤조피란 유도체를 유효성분으로 함유하는 PGE2의 생성 억제제, 나아가 상기 PGE2 활성에 관련된 염증질환 치료제로서 적용될 수 있는 그의 용도를 제공하였다.
이상에서 본 발명은 기재된 실시예에 대해서만 상세히 기술되었지만, 본 발명의 기술사상 범위 내에서 다양한 변형 및 수정이 가능함은 당업자에게 있어서 명백한 것이며, 이러한 변형 및 수정은 첨부된 본 발명의 특허청구범위에 속함은 당연한 것이다.

Claims (5)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 하기 화학식 1로 표시되는 2,2-디메틸-3-에스테르-4-알콕시-6-알킬 아미노벤조피란 유도체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 PGE2 활성에 관련된 염증질환 치료제.
    화학식 1
    Figure 112006071490843-pat00020
    (상기 식에서, R1 및 R2는 서로 같거나 다른 것으로서 C1∼C10의 알킬기; 벤질기; 할로겐원자, 니트로기, C1∼C10의 알킬기, C1∼C10의 알콕시기 및 C1∼C10의 할로알킬기로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 치환체가 1 내지 4개 치환된 벤질기; 및 펜에틸기;로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이고;
    R3는 C1∼C10의 알킬기; C2∼C10의 알케닐기; C2∼C10의 알키닐기; 벤질기; 할로겐원자, 니트로기, C1∼C10의 알킬기, C1∼C10의 알콕시기 및 C1∼C10의 할로알킬기로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 치환체가 1 내지 4개 치환된 벤질기; 나프틸메틸기; 및 산소 또는 황 원자에서 선택된 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 7원의 헤테로고리로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나이다.)
  5. 삭제
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Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR950011433A (ko) * 1993-10-07 1995-05-15 니콜라스 피. 말라테스티닉 4-아릴아미노-벤조피란 및 관련 화합물
KR20010010154A (ko) * 1999-07-16 2001-02-05 성재갑 프로시아니딘를 유효성분으로 하는 약효제
KR100340375B1 (ko) * 1993-11-29 2002-11-13 메렐 파마슈티칼스 인크. 인터류킨-1활성억제제로서의신규한벤젠설포닐이민유도체
KR100351884B1 (ko) * 1993-11-29 2002-12-31 메렐 파마슈티칼스 인크. Il-1작용억제제로서의헤테로시클릭벤젠술포닐이민유도체
KR20040002538A (ko) * 2002-06-17 2004-01-07 한국화학연구원 고체상 평형합성법을 이용한2,2-디메틸-3-하이드록시-4-알콕시-6-알킬 아미노벤조피란 유도체
KR20040022382A (ko) * 2002-09-06 2004-03-12 한국화학연구원 2,2-디메틸-3-에스테르-4-알콕시-6-알킬 아미노 벤조피란유도체와 고체상 평형합성법에 의한 이의 합성방법

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR950011433A (ko) * 1993-10-07 1995-05-15 니콜라스 피. 말라테스티닉 4-아릴아미노-벤조피란 및 관련 화합물
KR100340375B1 (ko) * 1993-11-29 2002-11-13 메렐 파마슈티칼스 인크. 인터류킨-1활성억제제로서의신규한벤젠설포닐이민유도체
KR100351884B1 (ko) * 1993-11-29 2002-12-31 메렐 파마슈티칼스 인크. Il-1작용억제제로서의헤테로시클릭벤젠술포닐이민유도체
KR20010010154A (ko) * 1999-07-16 2001-02-05 성재갑 프로시아니딘를 유효성분으로 하는 약효제
KR20040002538A (ko) * 2002-06-17 2004-01-07 한국화학연구원 고체상 평형합성법을 이용한2,2-디메틸-3-하이드록시-4-알콕시-6-알킬 아미노벤조피란 유도체
KR20040022382A (ko) * 2002-09-06 2004-03-12 한국화학연구원 2,2-디메틸-3-에스테르-4-알콕시-6-알킬 아미노 벤조피란유도체와 고체상 평형합성법에 의한 이의 합성방법

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