KR100340375B1

KR100340375B1 - 인터류킨-1활성억제제로서의신규한벤젠설포닐이민유도체

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Publication number: KR100340375B1
Application number: KR1019960702804A
Authority: KR
Inventors: 엘. 해리슨 보이드; 쿠 조지; 비. 메이크랜츠 스코트; 알. 달톤 크리스토퍼; 엠. 스테머릭 데이비드
Original assignee: 메렐 파마슈티칼스 인크.
Priority date: 1993-11-29
Filing date: 1994-11-03
Publication date: 2002-11-13
Also published as: CA2175458A1; JPH09506345A; CN1044116C; WO1995014669A1; EP0731791B1; DE69416859D1; FI962235A; TW279161B; DE69416859T2; DK0731791T3; GR3029827T3; ZA949303B; EP0731791A1; IL111776A0; KR960706476A; HU219565B; HUT76273A; FI109901B; CA2175458C; US5684017A

Abstract

본 발명은 신규한 벤젠설포닐이민 유도체 및 인터류킨-1(IL-1) 활성 억제제로서의 이의 용도에 관한 것이다. 당해 억제제는 본원에서 기술되는 류마티스성 관절염, 다중 경화증, 진성 당뇨병, 죽상 경화증, 패혈성 쇼크 및 죽상 경화증을 포함하는 다양한 질병 상태의 치료에 유용하다.

Description

인터류킨-1 활성 억제제로서의 신규한 벤젠설포닐이민 유도체{Novel benzenesulfonylimine derivatives as inhibitors of IL-1 action}

본 발명은 신규한 벤젠설포닐이민 유도체 및 인터류킨-1(IL-1) 활성 억제제로서의 이의 용도에 관한 것이다. 이 억제제는 류마티스성 관절염, 다발성 경화증, 당뇨병, 동맥 경화증, 패혈성 쇼크 및 폐섬유증을 포함하는 다양한 질병 상태의 치료에 유용하다.

[발명의 요약]

본 발명은 하기 일반식(I)의 신규한 벤젠설포닐이민 유도체를 제공한다.

상기식에서,

A는 NH, O 또는 S이고,

R은 측쇄, 직쇄 또는 환식의 C₁-C₆알킬 라디칼, 또는 페닐, 또는 수소, C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시, 할로겐, -NH(O)CH₃, 아미노 또는 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 치환체 1 내지 3개를 함유하는 치환된 페닐이고,

Z는 수소, C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시 또는 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고,

Y는 수소, C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시 또는 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이다.

[발명의 상세한 설명]

본원에 사용되는 용어들은 다음과 같이 정의된다:

a) 용어 "할로겐"은 플루오르 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 의미한다.

b) 용어 "C₁-C₄알킬"은 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸 등과 같은 탄소수 1 내지 4의 측쇄 또는 직쇄의 알킬 라디칼을 의미한다.

c) 용어 "C₁-C₆알킬"은 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, n-펜틸, 사이클로 펜틸, n-헥실, 사이클로헥실 등과 같은 탄소수 1 내지 6의 환식, 측쇄 또는 직쇄의 알킬 라디칼을 의미한다.

d) 용어 "C₁-C₄알콕시"는 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, t-부톡시 등과 같은 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄의 알콕시 그룹을 의미한다.

e) 용어 "치환된 페닐"은[여기서, Q, W 및 X는 수소, C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시, 할로겐, -NH(O)CH₃, 아미노 또는 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다]을 의미한다.

f) 용어 "이의 약제학적으로 허용가능한 염"은 산 부가염 또는 염기 부가염을 의미한다.

상기 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"는 일반식(I)의 염기 화합물의 임의의 무독성 유기 또는 무기산 부가염 및 이의 임의의 중간체에 적용하기 위한 것이다. 적당한 염을 형성하는 무기산의 예는 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 인산 및 산 금속염[예: 일수소화나트륨 오르토인산염 및 황산수소화 칼륨]을 포함한다. 적당한 염을 형성하는 유기산의 예는 모노-, 디- 및 트리카복실산을 포함한다. 상기 산은 예를 들어 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 하이드록시말레산, 벤조산, 하이드록시-벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 2-페녹시-벤조산, p-톨루엔설폰산 및 설폰산[예: 메탄설폰산 및 2-하이드록시에탄 설폰산]이다. 상기 염은 수화된 형태 또는 실질적인 무수 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로 당해 화합물의 산부가염은 물과 다양한 친수성 유기 용매 중에서 가용성이고 유리염기 형태와 비교하여 일반적으로 보다 높은 융점을 나타낸다.

상기 용어 "약제학적으로 허용가능한 염기 부가염은 일반식(I)의 화합물의임의의 무독성의 유기 또는 무기 염기 부가염 또는 이의 중간체에 적용하기 위한 것이다. 적당한 염을 형성하는 염기의 예는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 수산화물[예: 나트륨-, 칼륨-, 칼슘-, 마그네슘- 또는 바륨 수산화물], 암모니아 및 지방족, 지환족 또는 방향족 유기 아민 [예: 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민 및 피콜린]을 포함한다. 상기 화합물에 의해 1 또는 2염기 염이 형성될 수 있다.

당해 분야의 숙련가들에게 명백한 바와 같이 A가 NH인 일반식(I)의 화합물은 호변이성체(tautomer)로 존재한다. 일반식(I)의 화합물 또는 이의 중간체는 호변이성체중 하나를 의미하는 것으로 해석되어야 한다. 당해 호변이성체는 다음과 같이 도시될 수 있다:

본 발명의 화합물의 예는 다음을 포함한다. 본 목록은 대표적인 예일뿐이고 본 발명의 범주내의 화합물의 전부인 것으로 해석되어서는 아니된다:

5,7-디클로로-2-아세틸-4-[벤젠설포닐이미노)-1,4-디하이드로 퀴놀린;

5,7-디클로로-2-벤조일-4-벤젠설포닐이미노]-1,4-디하이드로 퀴놀린;

5,7-디클로로-2-(4-아미노벤조일)-4-[벤젠설포닐이미노]-1,4-디하이드로퀴놀린

5,7-디클로로-(2-아미노벤조일)-4-[벤젠설포닐이미노]-1,4-디하이드로퀴놀린,

7-클로로-2-아세틸-4-[벤젠설포닐이미노]-1,4-디하이드로 퀴놀린;

7-클로로-2-벤조일-4-[벤젠설포닐이미노]-1,4-디하이드로 퀴놀린;

2-아세틸-4-[벤젠설포닐이미노]-1,4-디하이드로퀴놀린;

2-벤조일-4-[벤젠설포닐이미노]-1,4-디하이드로퀴놀린;

2-벤조일-4-[벤젠설포닐이미노]-4H-크로멘;

2-(4-메톡시벤조일)-4-[벤젠설포닐이미노]-4H-크로멘;

2-(4-하이드록시벤조일)-4-[벤젠설포닐이미노]-4H-크로멘;

5,7-디클로로-2-벤조일-4-[벤젠설포닐이미노]-4H-크로멘;

2-벤조일-4-[벤젠설포닐이미노]-4H-티오크로멘;

5,7-디클로로-2-벤조일-4-[벤젠설포닐이미노]-4H-티오크로멘;

5,7-디클로로-2-아세틸-4-[(4-클로로벤젠)설포닐이미노]-1,4-디하이드로퀴놀린;

5,7-디클로로-2-벤조일-4-[(4-메톡시벤젠)설포닐이미노]-1,4- 디하이드로퀴놀린;

7-클로로-2-아세틸-4-[(4-브로모벤젠)설포닐이미노]-1,4-디하이드로퀴놀린;

7-클로로-2-벤조일-4-[(2-클로로벤젠)설포닐이미노]-1,4-디하이드로퀴놀린;

2-아세틸-4-[(4-메틸벤젠)설포닐이미노]-1,4-디하이드로퀴놀린;

2-벤조일-4-[(4-클로로벤젠)설포닐이미노]-4H-크로멘;

5,7-디클로로-2-벤조일-4-[(4-메틸벤젠)설포닐이미노]-4H- 크로멘;

A가 NH인 일반식(I)의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 합성 공정이 도식 A에 제시되어 있다. 시약 및 출발 물질은 당해 분야의 숙련가들이 용이하게 구입할 수 있다. 도식 A에서 별도의 언급이 없는한 모든 치환체는 위에서 정의된 바와 동일하다.

도식 A의 단계 a에서는 당해 분야에 유사하게 공지된 구조식(I)의 적당한 산 클로라이드[참조: 1989년 2월 15일자로 공개된 피. 리슨(P. Leeson)의 유럽 특허원 제0 303 387호]가 구조식(2)의 N-메틸-0- 메틸 하이드로옥삼산으로 전환된다.

구조식(1)의 적당한 산 클로라이드는 일반식(I)의 최종 생성물에 있어서, Y가 목적하는 대로인 것이다.

예를 들어 구조식(1)의 적당한 산 클로라이드를 N-메틸-0-메틸 하이드록실아민 또는 이의 염과 접촉시킨다. 적당한 염기, 예를 들어 트리에틸아민의 존재하에서 반응을 수행한다. 사용된 염기의 양은 N-메틸-0-메틸 하이드록실 아민의 염이 사용되는 반응(들)에서 유리된 산을 중성화하는 1몰 당량이며, 추가의 1몰 당량을 사용하여 N-메틸-0-메틸 하이드록실아민의 염을 중화시킨다. 반응은 적당한 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란(THF) 중에서 수행한다. 생성물을 공지된 기술, 예를 들어 진공 증발 및 추출에 의해 분리시키고 이를 크로마토그래피 및 재결정법에 의해 정제하여 구조식(2)의 화합물을 수득할 수 있다.

도식 A의 단계 b에서는 구조식(2)의 N-메틸-0-메틸 하이드로옥삼산을 적당한유기금속 시약과 접촉시켜 후처리 후에 구조식(3)의 케톤을 수득한다.

적당한 유기금속 시약은 R이 일반식(I)의 최종 생성물에서 목적하는 대로인 구조식 R-금속 시약이다.

예를 들어, 구조식(2)의 화합물을 적당한 유기금속 시약과 접촉시킨다. 당해 분야의 숙련가들이 인식하는 바와 같이 적당한 유기금속 시약은 오가노리튬 시약, 오가노나트튬 시약, 오가노칼륨 시약, 오가노마그네슘 시약, 오가노카드뮴시약, 오가노아연 시약, 오가노망간 시약등으로부터 선택될 수 있으며, 바람직하게는 오가노리튬 시약, 오가노나트륨 시약, 오가노칼륨 시약 및 오가노마그네숨 시약이며, 가장 바람직하게는 오가노리튬 시약 및 오가노마그네슘 시약이다. 반응은 -78℃ 내지 용매의 환류 온도에서 예를들어 테트라하이드로푸란 또는 디에틸에테르와 같은 적당한 용매중에서 수행한다. 생성물을 당해 분야에 공지된 기술, 예를 들어 추출 및 진공증발에 의해 분리시킬 수 있다. 생성물은 당해 분야에 공지된 기술, 예를 들어 크로마토그래피 또는 재결정법에 의해 정제하여 구조식(3)의 화합물을 수득할 수 있다.

도식 A의 단계 c에서는 구조식(3)의 화합물을 탈벤질화시켜 구조식(4)의 화합물을 수득한다.

예를 들어 출발물질 또는 생성물을 분해시키지 않고 보호 그룹을 제거하기에 충분한 온도에서 구조식(3)의 화합물을 적당한 탈벤질화제, 예를 들어 트리플루오로아세트산과 접촉시킨다. 적당한 탈벤질화제가 트리플루오로 아세트산인 탈벤질화에 있어서는 70 내지 80℃의 온도가 바람직하다. 생성물을 회수하고, 이를 당해 분야의 공지된 기술, 예를 들어 진공 증발, 크로마토그래피 및 재결정법에 의해 정제하여 구조식(4)의 화합물을 수득할 수 있다.

도식 A의 단계 d에서는 구조식(4)의 화합물을 적당한 벤질설포닐 이소시아네이트와 접촉시켜 A가 NH인 일반식(I)의 벤질설포닐이민을 형성시킨다.

적당한 벤젠설포닐 이소시아네이트는 Z가 일반식(I)의 최종 생성물에서 목적하는 대로인 것이다.

예를 들어, 구조식(4)의 화합물을 적당한 벤젠설포닐 이소시아네이트와 접촉시킨다. 반응은 1 내지 2몰 당량의 적당한 벤젠설포닐 이소시아네이트를 사용하여 수행한다. 반응은 20 내지 용매의 환류 온도에서 적당한 용매, 예를 들어 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴 중에서 수행한다. 당해 분야에 공지된 기술, 예를들어 메탄올과 같은 양성자성 용매로 퀀칭(quenching)시키거나 진공 증발에 의해 생성물을 회수한다. 생성물을 크로마포그래피 및 재결정법에 의해 정제하여 A가 NH인 일반식(I)의 화합물을 수득할 수 있다.

도식 A의 임의 단계 e에서는 보호된 아미노 또는 보호된 하이드록시 그룹을 탈보호시켜 R이 치환된 페닐[여기서, Q, W 또는 X는 아미노 또는 하이드록시이다]인 일반식(I)의 화합물을 수득할 수 있다. 적당한 보호 그룹의 선택에 대하여는 당해 분야에 공지 되어 있으며 보호 그룹의 제거에 대하여는 문헌[참조: Protecting Groups in Organic Synthesis by T. Greene]에 기술되어있다.

하기 실시예는 도식 A에 기술된 전형적인 합성을 나타낸다. 이들 실시예는 예시하기 위한 것으로만 이해되어야 하고 어떠한 방식으로든 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되어서는 아니된다. 하기 실시예에서 사용되는 용어들은 다음과 같은 의미를 갖는다: "g"은 그램을 의미하고, "mg"은 밀리그램을 의미하고, "mmol"은 밀리몰을 의미하고, "mL"은 밀리리터를 의미하고, "℃"는 섭씨 온도를 의미하고, "Rf"는 보존율(retention)을 의미하고, "mp"는 융점을 의미하고, "dec"는 분해를 의미하고 "TLC"는 박층 크로마토그래피를 의미한다.

[실시예 1]

도식A, 단계a

5,7-디클로로-4-벤질옥시퀴놀린-2-(N-메틸-O-메틸)하이드로옥삼산

5,7-디클로로-4-벤질옥시퀴놀린-2-카복실산 클로라이드 (5.9g, 15mmol), 트리에틸아민(4.17mL, 30mmo1) 및 N-메틸-0- 메틸하이드록실아민하이드로클로라이드(1.46g, 15mmo1)를 THF(150ml)중에서 혼합한다. 2시간 후에 진공 증발시키고 디클로로메탄중의 5% 아세톤으로 용출시키는 실리카 겔의 칼럼 상에서 잔기를 크로마토그래피한다. 에틸 아세테이트/ 헥산으로부터 재결정하여 표제 화합물을 수득한다. 융점 : 109 내지 110℃. Rf = 0.31TLC/실리카 겔/디클로로메탄 중의 5% 아세톤

C₁₉H₁₆Cl₂N₂O₃에 대한 원소분석 :

계산치 : C, 58.32 ; H, 4.12 ; N, 7.16.

실측치 : C, 58.40 ; H, 4.19 ; N, 7.08.

[실시예 2]

도식 A, 단계 b

5,7-디클로로-4-벤질옥시-2-벤조일퀴놀린

5,7-디클로로-4-벤질옥시퀴놀린-2-(N-메틸-0-메틸)하이드로옥삼산(1.198g, 3.1mmol) 및 THF(30m1)를 혼합하고 0℃로 냉각시킨다. 페닐망간 브로마이드(1.2mL, 3M, 3.3mmol)를 적가한다. 15분 동안 교반한 다음 반응 혼합물을 디클로로메탄(200mL)과 물 사이에 분배시킨다. 유기층을 단리시키고 1M 염화수소산으로 추출시킨다. 유기층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고 진공증발시킨다. 에틸 아세테이트/헥산으로 재결정하여 표제 화합물을 수득한다. 융점 : 153 내지 154℃.

C₂₃H₁₅Cl₂NO₂에 대한 원소분석 :

계산치 : C, 67.66 ; H, 3.70 ; N, 3.43.

실측치 : C, 67.60 , H, 3.76 , N, 3.38.

[실시예 3]

도식 A, 단계 b

5,7-디클로로-4-벤질옥시-2-아세틸퀴놀린

5,7-디클로로-4-벤질옥시퀴놀린-2-(N-메틸-0-메틸) 하이드로옥삼산 (1.95g, 5.Ommol) 및 THF(25m1)를 혼합하고 0℃로 냉각시킨다. 메틸망간 브로마이드(5.OmL, 1M, 5.Ommol)를 적가한다. 15분 동안 교반시킨 다음 반응 혼합물을 디클로로메탄 (200m1)에 붓고 1M 염화수소산으로 추출한다. 유기층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고 진공증발시킨다. 에틸 아세테이트/헥산으로 고체를 재결정하여 표제 화합물을수득한다. 융점 : 156 내지 157℃.

C₁₈H₁₃Cl₂NO₂에 대한 원소분석 :

계산치 : C, 62.44 ; H, 3.78 ; N, 4.05.

실측치 : C, 62.48 : H, 3.84 ; N, 4.02.

[실시예 4]

도식 A, 단계 c

5,7-디클로로-2-벤조일-1,4-디하이드로퀴놀-4-온

5,7-디클로로-4-벤조일옥시-2-벤조일퀴놀린(1.07g, 2.6mmol) 및 트리플루오로아세트산(65mL)을 혼합하고 70℃로 가열시킨다. 4시간 후에 반응 혼합물을 진공증발시켜 잔기를 수득한다. 잔기를 아세토니트릴로 재결정하여 표제 화합물을 수득한다. 융점 : 242 내지 243℃.

Rf = 0.33TLC/실리카 겔/디클로로메탄 중의 5% 아세톤

C₁₆H₉Cl₂NO₂에 대한 원소분석 :

계산치 : C, 60.40 ; H, 2.85 ; N, 4,40.

실측치 : C, 60.35 : H, 2.89 : N, 4.50.

[실시예 5]

도식 A, 단계 c

5,7-디클로로-2-아세틸-1,4-디하이드로퀴놀-4-온

5,7-디클로로-4-벤질옥시-2-아세틸퀴놀린(0.75g, 2.2mmol) 및 트리플루오로아세트산(55mL)을 혼합하고 80℃로 가열시킨다. 4시간 후에 반응 혼합물을 진공 증발시켜 잔기를 수득한다. 잔기를 아세토니트릴로 재결정하여 표제 화합물을 수득한다. 융점 : 277 내지 278℃(분해). Rf = 0.29TLC/ 실리카 겔/디클로로메탄 중의 5% 아세톤

C₁₁H₇Cl₂NO₂에 대한 원소분석 :

계산치 : C, 51.59 ; H, 2.76 ; N, 5.47.

실측치 : C, 50.65 ; H, 2.83 : N, 5.26.

[실시예 6]

도식 A, 단계 d

5,7-디클로로-2-벤조일-4-[벤젠설포닐이미노]-1,4-디하이드로퀴놀린

5,7-디클로로-2-벤조일-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온 (0.57g, 1.8mmo1)및 벤젠설포닐 이소시아네이트(0.26mL, 2.Ommol)를 아세토니트릴(9mL)중에서 혼합하고 환류에서 18시간동안 가열한다. 메탄올(5mL)을 가하여 반응을 퀀칭시킨다. 디클로로메탄으로 용출시키는 실리카겔 칼럼 상에서 잔기를 크로마토그래피하여 고체를 수득한다. 에틸 아세테이트/헥산으로 고체를 재결정하여 표제 화합물을 수득한다. 융점 : 186 내지 187℃, Rf = 0.37 TLC/실리카 겔/ 디클로로메탄

C₂₂H₁₄Cl₂N₂O₃S에 대한 원소분석 :

계산치 : C, 57.77 , H, 3.09 , N, 6.13.

실측치 : C, 57.76 ; H, 3.22 ; N, 5 91.

[실시예 7]

도식 A, 단계 d :

5,7-디클로로-2-아세틸-4-[벤젠설포닐이미노]-1,4-디하이드로퀴놀린

5,7-디클로로-2-아세틸-1,4-디하이드로퀴놀-4-온(0.28g, 1.1mmo1) 및 벤젠설포닐 이소시아네이트(0.16mL, 1.2mmol)을 아세토니트릴(5ml)중에서 혼합한다. 환류에서 3시간 동안 가열한다. 메탄올(5mL)을 가하여 반응을 퀀칭시킨다. 진공 증발시켜 잔기를 수득한다. 디클로로메탄으로 용출시키는 실리카 겔의 칼럼 상에서 잔기를 크로마토그래피하여 고체를 수득한다. 에틸 아세테이트/헥산으로 고체를 재결정하여 표제 화합물을 수득한다.

융점 : 163 내지 164℃, Rf = 0.32TLC/실리카 겔/디클로로메탄

C₁₇H₁₂Cl₂N₂O₃S에 대한 원소분석 :

계산치 : C, 51.65 : H, 3.04 ; N, 7.09.

실측치 : C, 51.92 : H, 3.11 ; N, 6.85.

A가 0또는 S인 몇몇 일반식(I)의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 합성 공정이 도식 B에 제시되어 있다. 도식 B에서 또는 치환체는 별도의 언급이 없는 한상기한 바와 같다.

도식 B의 단계 a에서는, 구조식(5)의 산 클로라이드[참조: Chromenes, Chromanones and Chromones, edited by G.P. Ellis(John Wiley & Sons 1977)]을 벤젠 또는 적당하게 치환된 벤젠과 프리델-크래프트 반응(Friedel-Crafts reaction)에 적용시켜 구조식(6)의 화합물을 수득한다.

상기 반응에서, 벤젠을 사용하는 경우 R이 페닐인 구조식(6)의 화합물을 수득하고 이는 R이 페닐인 일반식(I)의 화합물을 생성한다.

상기 반응에서 적당하게 치환된 벤젠을 사용하는 경우 R이 치환된 페닐인 구조식(6)의 화합물을 수득하고 이는 R이 치환된 페닐인 일반식(I)의 화합물을 생성한다. 적당하게 치환된 벤젠을 일반식(I)의 최종 생성물에서 목적하는 대로인 Q, W및 X를 함유하거나 보호된 아미노(예: 아세트아닐라이드의 아세틸 그룹) 또는 보호된 하이드록시(예: 아니솔의 메틸 그룹)인 Q, W 및 X를 함유한다. 이들 보호 그룹을 제거하여 일반식(I)의 최종 생성물에서 목적 하는 대로의 아미노 및 하이드록시가 되는 치환체 Q, W 및 X를 유도할 수 있다 .

예를 들어, 구조식(5)의 산 클로라이드를 벤젠 또는 적당하게 치환된 벤젠과 접촉시킨다. 구조식(5)의 산 클로라이드가 벤젠과 접촉되는 반응은 용매로서 벤젠을 사용하여 수행한다. 구조식(5)의 산 클로라이드가 적당하게 치환된 벤젠과 접촉되는 반응에서는 적당하게 치환된 벤젠이 용매로서 사용될 수 있다. 또한, 반응은 용매, 예를 들어 니트로벤젠, 니트로메탄, 디클로로메탄 또는 사염화탄소 중에서 수행될 수 있다. 반응은 과량의 적당한 촉매, 예를 들어 삼염화 알루미늄, 삼브롬화 알루미늄, 염화아연, 스탄닉 클로라이드, 삼플루오르화 붕소등의 존재하에서 수행될 수 있다. 프리델-크래프트 반응에서 촉매의 선택 및 사용은 당해 분야에 공지되어 있다. 반응은 0℃ 내지 용매의 환류온도에서 수행될 수 있다. 생성물은, 당해 분야에서 익히 공지되어 있는 방법 예를 들어 얼음 또는 빙수에 반응 혼합물을 붓고, 여과하거나 적당한 용매(예: 에틸 아세테이트, 디에틸 에테르 또는 디클로로 메탄]로 추출하여 생성물을 분리시킴으로써 반응대로부터 수득할 수 있다. 크로마토그래피 및 재결정법에 의해 생성물을 정제하여 구조식(6)의 화합물을 수득할 수 있다.

도식 B의 단계 b에서는 구조식(6)의 화합물을 적당한 벤젠설포닐 이소시아네이트와 접촉시켜 A가 O 또는 S인 일반식(I)의 벤젠설포닐이민을 수득한다.

예를 들어, 구조식(6)의 화합물을 적당한 벤젠설포닐 이소시아네이트와 접촉시킨다. 반응은 적당한 용매 예를 들어 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴 중에서 20℃ 내지 용매의 환류 온도에서 수행한다. 당해 분야에 공지된 기술, 예를 들어 진공증발, 크로마토그래피 및 재결정법에 의해 생성물을 회수하여 A가 O 또는 S인 일반식(I)의 화합물을 제공한다.

도식 B의 임의 단계 c에서는 보호된 아미노 또는 보호된 하이드록시 그룹을 R이 치환된 페닐이고 Q, W 및 X가 아미노 또는 하이드록시인 일반식(I)의 화합물을 수득한다.

적당한 보호 그룹의 선택은 당해 분야에 공지되어 있으며 보호 그룹의 제거에 대해서는 문헌[참조: Protecting Groups in Organic Synthesis by T. Greene]에 기술되어 있다.

하기의 실시예는 도식 B에 도시된 전형적인 합성을 나타낸다. 이들 실시예는 예시하기 위한 것으로만 이해되어야 하고 어떤 방식으로든 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되어서는 아니된다. 하기 실시예에서 사용되는 하기 용어들은 다음과 같은 의미를 갖는다: "g"은 그램을 의미하고, "mmol"은 밀리몰을 의미하고, "mL"은 밀리리터를 의미하고, "℃"는 섭씨온도를 의미하고, "Rf"는 보존율을 의미하고 "mp"는 융점을 의미한다.

[실시예 8]

도식 B, 단계 a :

2-벤조일-크로멘

크로멘-2-카복실산 클로라이드(2.0g, 9.6mmol) 및 염화 알루미늄(3.84g, 28.7mmol)을 벤젠(70mL)중에서 혼합한다. 환류에서 4시간동안 가열한다. 반응 혼합물을 빙수(150mL)속에 붓는다. 디클로로메탄으로 2회 추출한다. 단리된 유기층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고 진공증발시킨다. 15% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 한다. 생성물 함유 분획을 증발시켜 고체인 표제 화합물을 수득한다.

[실시예 9]

도식 B, 단계 a :

2-(4-메톡시벤조일)-크로멘

크로멘-2-카복실산 클로라이드(10mmol) 및 염화 알루미늄(30mmol)을 아니솔(70mL)중에서 혼합한다. 환류에서 24시간동안 가열한다. 반응 혼합물을 빙수(150mL)속에 붓는다. 디클로로메탄으로 2회 추출시킨다. 단리된 유기층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하고 진공 증발시킨다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다.

[실시예 10]

도식 B, 단계 b :

2-벤조일-4-벤젠설포닐이미노-4H-크로멘

2-벤조일-크로멘(0.17g, 0.68mmol) 및 벤젠설포닐 이소시아네이트(1.02mL, 2.03mmol)을 아세토니트릴(7.0mL) 중에서 혼합한다. 환류에서 48시간 동안 가열한다. 메탄올 (5mL)을 가하여 반응을 퀀칭시킨다. 진공 증발시켜 고체를 수득한다. 메탄올로 재결정하여 고체인 표제 화합물을 수득한다. 융점 : 159 내지 160℃.

C₂₂H₁₅NO₄S에 대한 원소분석 :

계산치 : C, 67.85 ; H, 3.88 ; N, 3.60.

실측치 : C, 67.47 ; H, 3.70 ; N, 3.56.

[실시예 11]

도식 B, 단계 b

2-(4-메톡시벤조일)-4-벤젠설포닐이미노-4H-크로멘

2-(4-메톡시벤조일)-크로멘(1mmol) 및 벤젠설포닐 이소시아네이트(1.2mmol)를 아세토니트릴(7.0mL)중에서 혼합한다. 환류에서 48시간 동안 가열한다. 메탄올(5mL)을 가하여 반응을 퀀칭시킨다. 진공 증발시킨다. 재결정하여 표제 화합물을 수득한다.

[실시예 12]

도식 B, 임의 단계 c

2-(4-하이드록시벤조일)-4-벤젠설포닐이미노-4H-크로멘

2-(4-메톡시벤조일)-4-벤젠설포닐이미노-4H-크로멘 (1mmol) 및 나트륨 티오에톡사이드(2mmol)를 혼합한다. 48시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물과 디클로로메탄으로 희석시킨다. 유기층을 단리시키고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고 진공 증발시킨다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다.

A가 NH인 몇몇 일반식(I)의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 합성 공정이 도식 C에 도시되어 있다. 도식 C에서 모든 치환체는 별도의 언급이 없는 한 상기정의된 바와 동일하다.

도식 C에서는 당해 분야에 공지된 구조식(1)의 적당한 산 클로라이드[참조: 1989년 2월 15일자로 공개된 피. 리슨의 유럽 특허원 제0 303 387호]를 촉매 존재하에서 적당한 오가노스탄네인과 반응시켜 구조식(3)의 화합물을 수득한다.

구조식(1)의 적당한 산 클로라이드는 Y가 일반식(I)의 최종 생성물에서 목적하는 대로인 것이다.

적당한 오가노스탄네인은 R이 일반식(I)의 최종 생성물에서 목적하는 대로인 것이다. R이 치환된 페닐인 경우 치환체 Q, W 또는 X는 일반식(I)의 최종 생성물에서 목적하는 대로가 된다. 또한, 적당한 오가노스탄네인은 Q, W 또는 X가 일반식(I)의 최종 생성물에서 목적하는 아미노 또는 하이드록시를 유도하는 보호된 아미노 그룹 또는 보호된 하이드록시 그룹을 함유하는 그룹 R을 제공하는 것이다.

예를 들어 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O), 비스(아세토니트릴) 팔라듐(II) 클로라이드, 팔라듐(II) 클로라이드, 팔라듐(II) 아세테이트, 팔라듐(II) 브로마이드, 비스(벤조니트릴) 팔라듐(II) 클로라이드 및 팔라듐(II) 아세토아세테이트와 같은 촉매 존재하에서 구조식(1)의 적당한 산 클로라이드을 적당한 오가노스탄네인과 반응시킨다. 반응은 예를 들어 테트라하이드로푸란, 1-메틸-2-피롤리돈 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매중에서 수행된다. 반응은 0℃ 내지 용매의 환류 온도에서 수행된다. 반응시간은 1내지 72시간이 필요하고 목적 생성물(3)의 양을 최대화하고 원치않는 생성물의 양을 최소화하는 시점에서 중지되어야 한다. 반응대로부터 생성물을 분리시키고 당해 분야에 공지된 기술, 예를 들어 증발, 추출, 크로마토그래피 및 재결정법에 의해 정제한다.

도식 C의 단계 b에서는 구조식(3)의 화합물을 탈벤질화시켜 구조식(4)의 화합물을 수득한다.

예를 들어, 출발물질 또는 생성물을 분해시키지 않고 보호 그룹을 제거하기에 충분한 온도에서 구조식(3)의 화합물을 적당한 탈벤질화제와 접촉시킨다. 적당한 탈벤질화제가 트리플루오로아세트산인 탈벤질화 반응에 있어서는 70 내지 80℃인 온도가 바람직하다. 그룹 R이 보호된 아미노 또는 보호된 하이드록시 그룹을 함유하는 경우 당해 반응으로 산 불안정 보호 그룹을 제거할 수 있다. 보호 그룹이 탈벤질화 조건에 의해 제거되는 반응에 있어서, 반응 혼합물을 진공 증발시키고, 당해 분야에 공지되어 있고 문헌[참조: Protecting Groups in Organic Synthesis by T. Greene]에 기술된 방법에 의해 보호 그룹을 조 반응 혼합물 상에 재도입시키고, 재결정하여 구조식(4)의 화합물을 수득한다.

도식 C의 단계 c에서는 구조식(4)의 화합물을 적당한 벤젠설포닐 이소시아네이트와 반응시켜 일반식(I)의 벤젠설포닐이민을 수득한다.

예를 들어, 구조식(4)의 화합물을 적당한 벤젠설포닐 이소시아네이트와 접촉시킨다. 반응은 적당한 용액, 예를 들어 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴 중에서 20℃ 내지 용매의 환류 온도에서 수행된다. 당해 분야에 공지된 기술, 예를 들어 진공증발, 크로마토그래피 및 재결정법에 의해 생성물을 회수하여 A가 NH인 일반식(I)의 화합물을 수득한다.

도식C의 임의 단계d에서는 보호된 아미노 또는 보호된 하이드록시 그룹을 탈보호시켜 R이 치환된 페닐 그룹[여기서, Q, W 또는 X가 아미노 또는 하이드록시이다]인 일반식(I)의 화합물을 제공한다. 적당한 보호 그룹의 선택은 당해 분야에 공지되어 있으며 보호 그룹의 제거에 대해서는 문헌[참조:Protecting Groups in Organic Synthesis by T. Greene]에 기술되어 있다.

하기의 실시예는 도식C에 도시된 전형적 합성을 나타낸다. 이들 실시예는 어떠한 방식으로는 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되어서는 아니된다. 하기 실시예에 사용되는 용어들은 다음과 같은 의미를 갖는다: "g"은 그램을 의미하고, "mmol"은 밀리몰을 의미하고, "mL"는 밀리리터를 의미하고, ℃는 섭시 온도를 의미하고, "Rf"는 보존율을 의미하고, "mp"는 융점을 의미하고, "dec"는 분해를 의미하고 "TLC"는 박충 크로마토그래피를 의미한다

[실시예 13]

4-트리부틸스탄닐-N,N'-(1,1,4,4-테트라메틸-1,4-디실에틸렌)아닐린의 제조

4-브로모-N,N'-(1,1,4,4-테트라메틸-1,4-디실에틸렌) 아닐린(10mmol)[참조:T. L. Guggeheim, Tet. Lets. 25, 1253-1254(1984)] 및 헥사부틸딘(20mmol)을 톨루엔 (50mL)중에서 혼합한다. 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐 (0)(400mg)을 가하고 불활성 대기하에서 80℃로 가열한다. 48시간 후에 진공증발시키고 실리카 겔상에서 크로마토래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득한다.

[실시예 14]

도식C, 단계a:

5,7-디클로로-2[[4-N,N'-(1,1,4,4-테트라메틸-1,4-디실에틸렌)아미노]벤조일]-4-벤질옥시퀴놀린

5,7-디클로로-4-벤질옥시퀴놀린-2-산 클로라이드(1.83g, 5mmol) 및 4-트리부틸스탄닐-N,N'-(1,1,4,4-테트라메틸-1,4- 디실에틸렌)아닐린(5 mmol)을 1-메틸-2-피롤리디논 (5mL)중에서 혼합하고 비스-아세토니트릴팔라듐(II) 디클로라이드(5mg)을 가한다. 질소 가스로 용기를 플러싱하고, 밀봉하고 60℃로 가열시킨다. 8시간 동안 교반한 후에 보다 다량의 비스-(아세토니트릴)팔라듐(II) 디클로라이드(2.07mg, 0.08mmol)을 가하고 16시간동안 교반을 계속한다. 반응 혼합물을 물속에 붓고 디클로로메탄으로 추출시키고, 황산마그네슘으로 건조시키고 진공중에서 증발시킨다. 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다.

[실시예 15]

도식C, 단계a:

5,7-디클로로-2-[2-(t-부톡시카보닐아미노)벤조일]-4-벤질옥시퀴놀린

5,7-디클로로-4-벤질옥시퀴놀린-2-산 클로라이드 (1.83g,5mmol) 및 2-(t-부톡시카보닐아미노) 페닐트리메틸스탄네인(5mmol)[참조: F. G. Salituro and I. A. McDonald, J. Org. Chem. 53, 6138-6139(1988)]을 톨루엔(5mL) 중에서 혼합하고 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(5mg)을 가한다. 질소 가스로 용기를 플러싱하고, 밀봉하고 60℃로 가열한다. 8시간동안 교반한 후에 보다 다량의 비스-(아세토니트릴)팔라듐(II) 디클로라이드(2.07mg, 0.08mmol)을 가하고 16시간동안 계속 교반시킨다. 반응 혼합물을 물속에 붓고 디클로로메탄으로 추출시키고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 진공 증발시킨다. 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다.

[실시예 16]

도식C, 단계b:

5,7-디클로로-2-[4-N,N'-(1,1,4,4-테트라메틸-1,4-디실에틸렌)아미노]벤조일]-1,4-디하이드로퀴놀-4-온

5,7-디클로로-2-[[4-N,N'-(1,1,4,4-테트라메틸-1,4- 디실에틸렌)아미노]벤조일]-4-벤질옥시퀴놀린(4mmol) 및 트리플루오로아세트산(55mL)을 혼합하고 80℃로 가열시킨다. 4시간 후에 반응 혼합물을 진공 증발시켜 잔기를 수득한다. 아세토니트릴로 잔기를 재결정하여 표제 화합물을 수득한다.

[실시예 17]

도식C, 단계b:

5,7-디클로로-2-[2-(t-부톡시카보닐아미노)벤조일]-1,4-디하이드로퀴놀-4-온

5,7-디클로로-2-[[2-(t-부톡시카보닐아미노)벤조일]-4-벤질옥시퀴놀린(4mmol) 및 트리플루오로아세트산(55mL)을 혼합하고 80℃로 가열한다. 4시간 후에 반응 혼합물을 진공 증발시켜 잔기를 수득한다. 디클로로메탄을 가하고 수차례 증발시켜 잔류하는 트리플루오로아세트산을 완전히 제거시킨다. 디클로로 메탄(20mL)중에 조반응 혼합물을 용해시키고 디부틸 디카보네이트(4mmol)를 가한다. 24시간 동안 교반시킨다. 진공 증발시킨다. 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다.

[실시예 18]

도식C, 단계b:

5,7-디클로로-2-[[4-N,N'-(1,1,4,4-테트라메틸-1,4-디실에틸렌)아미노]벤조일]-4-[벤젠설포닐이미노]-1,4-디하이드로퀴놀린

5,7-디클로로-2-[[4-N,N'-(1,1,4,4-테트라메틸-1,4-디실에틸렌)아미노]벤조일]-1,4-디하이드로퀴놀린-4-온(2mmol) 및 벤젠설포닐 이소시아네이트(2.2mmol)를 메탄올(8mL)중에서 혼합하고 환류에서 48시간동안 가열시킨다. 메탄올(5mL)을 가하여 반응을 퀀칭시킨다. 진공 증발시켜 잔기를 수득한다. 실리카 겔의 칼럼 상에서 잔기를 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다.

[실시예 19]

도식C, 단계b:

5,7-디클로로-2-[2-(t-부톡시카보닐아미노)벤조일]-4-[벤젠설포닐이미노]-1,4-디하이드로퀴놀린

5,7-디클로로-2-[2-(t-부톡시카보닐아미노)벤조일]-1,4-디하이드로퀴놀-4-온(2mmol) 및 벤젠설포닐 이소시아네이트(2.2mmol)를 아세토니트릴(9mL)중에서 혼합하고 환류에서 48시간 동안 가열시킨다. 메탄올(5mL)을 가하여 반응을 퀀칭시킨다. 진공 증발시켜 잔기를 수득한다. 잔기를 실리카 겔의 칼럼상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다.

[실시예 20]

도식C, 임의 단계d:

5,7-디클로로-2-[[4-N,N'-(1,1,4,4-테트라메틸-1,4- 디실에틸렌)아미노]벤조일]-4-[벤젠설포닐이미노]-1,4-디하이드로퀴놀린(1mmol) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드(1.2mL, 테트라하이드로푸란중의 1M, 1,2mmol)을 테트라하이드로푸란 (5mL)중에서 혼합한다. 24시간동안 교반한다. 진공중에서 증발시켜 잔기를 수득한다. 실리카 겔의 칼러상에서 잔기를 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다.

[실시예 21]

도식C, 임의 단계d:

5,7-디클로로-2-(2-아미노벤조일)-[벤젠설포닐이미노]-1,4-디하이드로퀴놀린

5,7-디클로로-2-[2-(t-부톡시카보닐아미노)벤조일]-4-[벤젠설포닐이미노]-1,4-디하이드로퀴놀린(1mmol) 및 에틸 아세테이트(50mL)를 혼합한다. 트리플루오로아세트산(1mL)을 가하고 교반시킨다. 24시간 후에 진공중에서 증발시키고 잔기를 디클로메탄과 중탄산나트륨 포화 수용액사이에 분배시킨다. 유기층을 단리시키고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고 진공증발시킨다. 실리카 겔상에서 잔기를 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다.

A가 O 및 S인 일반식(I)의 몇몇 화합물을 제조하기 위한 일반적인 합성 공성이 도식D에 도시되어 있다. 도식D에서는 별도의 언급이 없는 한 모든 치환체는 위에서 정의된 바와 동일하다.

단계D의 단계a에서는 당해 분야에 공지되어 있는 구조식(5)의 산 클로라이드를 촉매의 존재하에서 적당한 오가노스탄네인과 반응시켜 구조식(6)의 화합물을 수득한다.

구조식(5)의 적당한 산 클로라이드는 Y가 일반식(I)의 최종 생성물에서 목적하는 대로인 것이다.

적당한 오가노스탄네인은 일반식(I)의 최종 생성물에서 목적하는 대로인 그룹 R을 제공하는 것이다. R이 치환된 페닐인 경우 치환체Q, W 또는 X가 일반식(I)의 최종 생성물에서 목적하는 대로가 된다. 또한, 적당한 오가노스탄네인은 보호된 아미노 그룹 또는 보호된 하이드록시 그룹을 함유하는 그룹 R을 제공하여 일반식(I)의 최종 생성물에서 목적하는 대로인 아미노 또는 하이드록시인 Q, W 또는 X를 제공하는 것이다.

예를 들어, 구조식(5)의 적당한 산 클로라이드를 촉매[예:테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 비스(아세토니트릴)팔라듐(II) 클로라이드, 팔라듐(II) 클로라이드, 팔라듐(II) 아세테이트, 팔라듐(II) 브로마이드, 비스(벤조니트릴)팔라듐(II) 클로라이드, 팔라듐(II) 아세토네이트]의 존재하에서 적당한 오가노스탄네인과 접촉시킨다.

반응은 예를 들어 테트라하이드로푸란, 1-메틸-2- 피롤리디논 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매중에서 수행한다. 반응은 0℃ 내지 용매의 환류 온도에서 수행한다. 반응에는 1 내지 72시간이 필요하고, 목적하는 생성물(3)의 양을 최대화하고 원치 않는 생성물의 양을 최소화하는 시점에서 중지하여야 한다. 당해 분야에 공지되어 있는 방법, 예를들어 추출 및 증발에 의해 반응대로부터 생성물을 분리시킨다. 크로마토그래피 또는 재결정법에 의해 생성물을 정제하여 구조식(6)의 화합물을 수득한다.

도식 D의 단계 b에서는 구조식(6)의 화합물을 적당한 벤젠설폰닐 이소시아네이트와 접촉시켜 A가 O 또는 S인 일반식(I)의 벤젠설포닐이민을 수득한다.

예를들어, 구조식(6)의 화합물을 적당한 벤젠설포닐 이소시아네이트와 접촉시킨다. 반응은 적당한 용매, 예를들어 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴 중에서 20℃ 내지 용매의 환류온도에서 수행한다. 당해 분야에 공지된 기술, 예를들어 진공 증발, 크로마토그래피 및 재결정법에 의해 생성물을 정제하여 A가 O 또는 S인 일반식(I)의 화합물을 수득한다.

도식 D의 임의 단계 c에서는 보호된 아미노 또는 하이드록시 그룹을 탈보호시켜 R이 치환된 페닐[여기서, Q, W 또는 X는 아미노 또는 하이드록시]인 일반식(I)의 화합물을 수득한다. 적당한 보호 그룹의 선택에 대해서는 당해 분야에 공지되어 있고, 보호 그룹의 제거에 대해서는 문헌[참조: Protecting Groups in Organic Synthesis by T. Greene]에 기술되어 있다.

하기 실시예는 도식 D에 도시된 전형적인 합성을 나타낸다. 하기 실시예는 예시하기 위해서만 기술된 것으로 이해되어야 하며 어떠한 방식으로든 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되어서는 아니된다. 하기 실시예에 사용되는 용어들은 다음과 같은 의미를 갖는다: "g"은 그램을 의미하고, "mg"은 밀리그램을 의미하고, "mmol"은 밀리몰을 의미하고, "mL"는 밀리리터를 의미하고, ℃는 섭씨 온도를 의미하고, "Rf"는 보존율을 의미하고, "mp"는 융점을 의미하고, "dec"는 분해를 의미하고 "TLC"는 박충 크로마토그래피를 의미한다.

[실시예 22]

도식 D, 단계 a:

2-[[4-N,N'-(1,1,4,4-테트라메틸-1,4-디실에틸렌)아미노]벤조일]-크로멘

크로멘-2-카복실산 클로라이드(10 mmol) 및 4-트리부틸스탄닐-N-N'-(1,1,4,4-테트라메틸-1,4-디실에틸렌) 아닐린(5mmol)을 1-메틸-2-피롤리디논(5mL) 중에서 혼합하고 비스-아세토니트릴팔라듐(II) 디클로라이드(5mg)을 가한다. 용기를 질소 가스로 플러싱하고, 밀봉시키고 60℃로 가열시킨다. 8시간동안 교반한 후에 보다 다량의 비스- 아세토니트릴팔라듐(II) 디클로라이드(2.07 mg, 0.08mmol)을 가하고 16시간동안 계속 교반한다. 반응 혼합물을 물속에 붓고, 디클로로메탄으로추출시키고, MgSO₄로 건조시키고 진공증발시킨다. 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다

[실시예 23]

도식D, 단계b:

2-[[4-N,N'-(1,1,4,4-테트라메틸-1,4-디실에틸렌)아미노]벤조일]-4-벤젠설포닐이미노-4H-크로멘

2-[[4-N,N'-(1,1,4,4-테트라메틸-1,4-디실에틸렌)아미노]벤조일]-크로멘(1mmol) 및 벤젠설포닐 이소시아네이트 (1.2mmol)를 아세토니트릴(7.0mL)중에서 혼합한다. 48시간동안 환류시킨다. 메탄올(5mL)을 가하여 반응을 퀀칭시킨다. 진공증발시킨다. 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다.

[실시예 24]

도식D, 임의 단계c:

2-(4-아미노벤조일)-4-벤젠설포닐이미노-4H-크로멘

2-[[4-N,N'-(1,1,4,4-테트라메틸-1,4-디실에틸렌)아미노]벤조일]-4-벤젠설포닐이민-4H-크로멘(1mmol) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드(1.2mL, 테트라하이드로푸란 중의 1M, 1,2mmol)를 테트라하이드로푸란(5mL)중에서 가한다. 24시간 동안 교반시킨다. 진공 증발시켜 잔기를 수득한다. 실리카 겔의 칼럼 상에서 잔기를 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득한다.

인터류킨(IL-1)은 2개의 폴리펩티드, 즉 종양 괴사 인자(TNFα) 및 IL-6이포함되는 시토킨류에 속하는 IL-α및 IL-6β로 구성되어 있다. 시토킨은 T 및 B 림프구를 자극하고 다수의 면역반응 및 염증반응에 관여하는 단백질을 발현시키는 능력을 포함하는 이중적인 생물학적 특성을 갖는다.

IL-1 활성을 억제하는 제제는 IL-1의 발현, 합성 또는 방출의 억제에 의한 IL-1 생성의 억제, IL-1 수용체에서의 길항, IL-1 유도성 IL-1 생성 증폭의 억제 또는 기타 IL-1 유도된 시토킨 생성의 억제 등 몇몇 메카니즘에 의해 IL-1 활성작용을 억제한다.

예를 들어, IL-1은 상피 세포에 의해 생성되어 염증반응, 예를 들어 류마티스성 관절염에서 섬유모세포의 증식 단백질 분해효소(예:콜라게나제) 및 프로스타글라딘의 방출을 자극하는 것으로 공지되어 있다. [참조: Durom, S. K. ; Schimdt, J. A. ; Oppenheim, J. J.; Interleukin 1: an Immunological Perspective,Ann. Rev Immunol. 3.263-287(1985), Otterness, I. G.; Bliven, M. L.; Downs, J. T. ; Natoli, E. J. ; Hanson, D. C. ; Inhibition of Interleukin-1 Synthesis by Tenidap: a New Drug for Arthritis,Cytokine, 3, 277-283(1991), and Miyasaka, N. ; Sato, K. ; Goto, M. ; Sasano, M. ; Natsuyma, M. ; Inoue, K. ; and Nishioks, K., Augmented Interleukin-1 Production and HLA-DR Expression in the Synovium of Rheumatoid Arthritis Patients,Arthritis and Rheumatism, 31, 480-486 (1988).] 따라서, IL-1의 활성을 억제하는 제제는 류마티스성 관절염의 치료에 유용하다.

또한, IL-1은 평활근 세포증식을 자극함으로써 직접적으로 동맥 경화증의 진행에 영향을 주거나 혈소판 유도 성장 인자(PDGF)의 작용을 통해 간접적으로 동맥 경화증의 진행에 영향을 줄 수 있다[참조: Jackson, R. L. and Ku, G., Interleukin-1β, its Role in the Pathogenesis of Atherosclerosis and Agents that Inhibit its Action,Current Drugs: Anti-atherosclerotic Agents, pp. B31-B42 (October 1991).] 또한 IL-1의 생성을 방해하는 것으로 공지된 제제인 텐디댑(Tendidap)은 관절염 증상이 있는 포유동물에게 텐디댑을 투여하는 경우 혈청 콜레스테롤, 혈청 LDL 콜레스테롤 및 혈청 트리글리세라이드의 전체 농도를 감소시킨다[참조: 미합중국 특허 제5,122,534호(1991.2.8)] 따라서, IL-1 활성을 억제하는 제제는 또한 관절염의 예방적 치료에도 유용할 수 있다.

또한 췌장 링게르한스 섬에 침투하는 대식세포는β-세포를 파괴하는 역할을 하고, 대식세포로부터 국부적으로 방출되는 시토킨, 특히 IL-1은 인슐린 의존 당뇨병(IDDM)에서β-세포의 파괴를 야기하는 독성 분자가 될 수 있는 것으로 추정되고 있다. [참조: Sandler, S. Eizirik, D., Svensson, C., Strandell, E., Welsh, M. and Welsh, N., Biochemical and Molecular Action of Interleukin 1 on Pancreaticβ-Cells,Autoimmunity, 10, 241-253 (1991).] 따라서, IL-1 활성을 억제하는 제제는 또한 당뇨병의 치료에 유용할 수 있다.

또한, IL-의 생성 증가와 다발성경화증(MS)의 임상 과정사이에는 상관관계가 존재한다. MS를 앓는 환자의 배양된 혈액 단핵 세포에 의해, MS환자는 IL-1α의 현저한 증가를 나타내며 MS 재발 활성상태의 환자는 IL-1α생성이 대단히 증가하는 것으로 밝혀졌다. [참조: Matsuda, M., Tsukada, N., Miyagi, K., and Yanagisawa,N., Increased Interleukin-1 production by peripheral blood mononuclear cells in patients with multiple sclerosis,Journal of the Neurological Sciences, 102, 100-104 (1991)] 따라서, IL-1 활성을 억제하는 제제는 또한 다발성 경화증의 치료에 유용할 수 있다.

연구에 의하면 IL-1 수용체 길항제는 초기 또는 발병후 폐섬유증의 치료에 유용할 수 있는 것으로 밝혀졌다. [참조: Piguet, P., Vesin, C., Grau, G., Thompson, R., Interleukin-1 Receptor Antagonist(IL-1ra) Prevents or Cures Pulmonary Fibrosis Elicited in Mice By Bleomycin or Silica,Cytokine, 5, 57-61(1993).] 따라서, IL-1 활성을 억제하는 제제는 폐섬유증의 치료에 유용할 수 있다.

또한, 인터류킨-1 수용체 길항제는 치사형 패혈성 쇼크를 감소시키는 역할을 하는 것으로 시사된바 있다[참조: Ohlsson, K., Bjork, P., Bergenfeldt, M., Hageman, R., and Thompson, R., Interleukin-1 Receptor Antagonist Reduces Mortality from Endotoxin Shock,Nature, 348, 550-552(1990)] 따라서, IL-1 활성을 억제하는 제제는 패혈성 쇼크의 치료에 유용할 수 있다.

일반식(I)의 화합물은 IL-1 활성을 억제한다. IL-1 활성을 억제하는 메카니즘 중의 하나는 IL-1 생성을 억제하는 것이다. IL-1 생성의 억제는 리포폴리사카라이드(LPS)로 자극된 대식세포를 사용하여 시험한다. IL-1으로 유도된 시토킨 생성의 억제는 IL-1 자극 대식세포로부터 TNFα(종양 괴사인자α)의 합성 억제를 측정함으로써 시험한다. 상기 시험 공정에 대한 프로토콜(protocol)이 하기에 기술되어있다.

인간의 대식세포에 의한 내독소 유도 인터류킨-1 β 방출

목적: 본 시험의 목적은 인간의 말초성 혈액 단구-유도 대식세포에의한 내독소-유도 인터류킨-1β(IL-1β) 방출(생성)에 대한 시험 화합물의 억제 농도를 측정하는 것이다.

공급원: 인간의 말초성 혈액 단구 유도 대식세포의 공급원은 다음과 같다:

건강한 지원자의 정맥 혈액을 10mM 시트르산 나트륨(40mL의 혈액에 대해 2mL의 멸균 시트르산 나트륨)중에 수집한다. 단핵 세포는 류코프렙 튜브(Leucoprep tube) [제조원: Becton Dickenson, 제조번호 2752 또는 2751]를 이용하여 1500g에서 15분동안 회전시켜 분리시킨다. RPMI-1640 중의 24개의 웰 조직 배양 플레이트(제조원:Corning)에 3×10⁶개의 단핵세포 분획을 가한다. 37℃에서 1시간동안 배양한 후 비부착성 세포를 서서히 헹구어 낸다. 부착성 세포는 신선한 배지 RPMI-1640으로 다시 공급한다. (1mL/웰)

공정: 내독소[20g/mL, 살모넬라 타이피머륨(Salmonella typhimurium), 재-변이주(Re-mutant), 제조원: Ribi Immuchem] 자극 1시간전에 화합물로 대식세포 단층 배양액을 예비처리한다. 95% 에탄올 또는 DMSO 중에 용해된 화합물은 10 또는 2.5μ1의 95% 에탄올 또는 DMSO 각각으로 처리한 추가의 단층 배양액을 필요로 한다. 24시간 후에 배양액 상층액을 수집하고 시판중인 ELISA 키트[제조원: Cistron]를 사용하여 IL-1β에 대해 시험한다.

분석결과: 배양액의 상층액에서 IL-1β의 농도는 일련의 공지된 농도에 따르는 표준곡선에 의해 계산된다. 화합물의 효능은 IC₅₀(μM)으로 보고된다.

결과: 화합물IC ₅₀

5,7-디클로로-2-벤조일-4-2μM

[벤젠설포닐이미노]-1,4-

디하이드로퀴놀린

5,7-디클로로-2-아세틸-4-4μM

[벤젠설포닐이미노]-1,4-

디하이드로퀴놀린

인간의 대식세포에 의한 인터류킨-1-베타-유도 종양 괴사 인자 α 방출

목적: 인간의 말초형 단구로부터 유래된 대식세포에 의한 인터류킨-1β(IL-1β)-유도성 종양 괴사 인자α(TNFα)에 대한, 시험 화합물의 억제농도를 측정하기 위함. 본 시험은 TNFα의 IL-1β유도 방출의 억제를 측정함으로써 IL-1β의 활성을 조정하는, 즉 억제하는 시험 화합물의 능력에 대한 시험으로 이해되어야 한다.

공급원 인간의 말초성 혈액 단구 유도 대식세포:

건강한 지원자로부터 10mM 시트르산 나트륨(40mL의 혈액에 대해 2mL의 멸균 시트르산 나트륨) 중에 정맥 혈액을 수집한다. 류코프렙 튜브(제조원: Becton Dickinson, 제조번호 2752 또는 2751]를 이용하여 1500g에서 15분간 회전시켜 단핵세포를 분리시킨다. RPMI-1640의 24개의 웰 조직 배양 플레이트(제조원: Corning)에 3×10⁶개의 단핵세포 분획을 가한다. 37℃에서 1시간 동안 배양한 후에 비부착성 세포를 서서히 헹구어 낸다. 부착성 세포(대식세포)를 신선한 배지 RPMI-1640에 다시 제공한다(1mL/웰)

공정: IL-1β(20mg/mL, 인간의 재조함 IL-1β)로 자극하기 1시간 전에 대식세포 단층 배양액을 화합물로 예비처리한다. 95% 에탄올 또는 DMSO에 용해된 화합물은 10 또는 2.5μl의 95% 에탄올 또는 DMSO 각각으로 처리한 추가의 단층 배양액을 필요로 한다. 24시간 후에 배양액 상층액을 수거하고 시판중인 ELISA 키트(제조원: Cistron)을 사용하여 TNF-α에 대해 시험한다.

결과의 분석: 배양액 상층액 중의 TNF-α의 농도는 일련의 공지된 농도에 따르는 표준 곡선에 의해 계산된다. 화합물의 효능은 IC₅₀(μM)으로 보고된다.

결과:

화합물 IC₅₀

2-벤조일-5, 7-디클로로- 3μM

4-[벤젠설포닐이미노]-

1,4-디하이드로퀴놀린

2-아세틸-5, 7-디클로로- 8μM

4-[벤젠설포닐이미노]-

1,4-디하이드로퀴놀린

2-벤조일-4- 1.3μM

[벤젠설포닐이미노]-

4H-크로멘

본 발명의 화합물은 다양한 경로를 통해 투여될 수 있다. 경구 투여가 효과적이다. 당해 화합물은 또한 비경구적으로 (예를 들어, 경피, 정맥내, 근육내, 복막내, 또는 경막내) 투여될 수 있다.

상기의 치료 특성을 나타내기 위해서, 당해 화합물은 IL-1 활성을 억제하기에 충분한 양으로 투여되어야 한다. 상기 화합물이 상기 억제 효과를 나타내는 용량 범위는 치료하고자 하는 특정 질병의 종류, 환자의 질병 정도, 환자, 투여되는 화합물의 투여 경로 및 환자의 다른 질병 상태의 존재 등에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 통상적으로 당해 화합물을 임의의 질병 또는 상기 수록된 조건에 대해 약 0.1mg/kg/일 내지 50mg/kg/일의 용량범위에서 치료 효과를 나타낸다.

약제학적 조성물은 당해 분야에 공지된 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 통상적으로, 유효량의 일반식(I)의 화합물을 약제학적으로 허용가능한 담체와 혼합한다.

경구 투여에 있어서, 일반식(I)의 화합물은 예를 들어 캡슐제, 환제, 정제, 로젠지, 용융제, 분말제, 현탁제 또는 유제와 같은 고형제 또는 액제로 제형화될 수 있다. 고체 단위 용량 형태는 예를 들어 계면활성제, 윤활제 및 불활성 충전제[예: 락토즈, 수크로즈 및 옥수수 전분]를 함유하는 통상의 젤라틴 형태의 캡슐제일 수 있거나 서방형 제제일 수 있다.

또다른 양태에 있어서, 일반식(I)의 화합물은 통상의 정제 기제(예: 락토즈,수크로즈 및 옥수수 전분)와 결합체(예: 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴), 붕해제(예: 감자 전분 또는 알긴산) 및 윤활제(예: 스테아르산 또는 마그네슘 스테아레이트)의 조합으로 정제화될 수 있다. 액체 제제는 당해 분야에 공지된 현탁제, 감미제, 방향제 및 보존제를 함유할 수 있는 수성 또는 비수성의 약제학적으로 허용가능한 용매중에 활성 성분을 용해시킴으로써 제조한다.

비경구 투여에 있어서, 일반식(I)의 화합물은 약리적으로 허용가능한 약제학적 담체 중에 용해될 수 있으며, 용액제 또는 현탁제로 투여될 수 있다. 적당한 약제학적 담체의 예는 물, 식염수, 덱스트로즈 용액, 프락토즈 용액, 에탄올, 또는 동물, 식물 또는 합성 유지이다. 약제학적 담체는 당해 분야에 공지된 보존제, 완충제 등을 함유할 수 있다.

본원에서,

a) "환자"는 예를 들어 기니 피그, 마우스, 랫트, 고양이, 토끼, 개, 원숭이, 침팬지 및 인간과 같은 온혈 동물을 의미한다.

b) 용어 "치료"는 환자의 질병의 진행을 제거하거나 경감시키거나, 완화시키는 화의 능력을 의미한다.

c) 용어 "유효량"은 IL-1 활성을 억제시킴에 있어서, 환자에게 1회 또는 반복의 투여시에 유효한 양을 의미한다.

본발명의 화합물은 또한 국소 투여될 수있다. 이것은 바람직하게는 에탄올 또는 디메틸 설폭사이드(DMSO)와 같은 경피 흡수를 촉진하는 것으로 공지된 용매를 단독으로 또는 부형제와 함께 사용하여, 간단하게 투여 화합물의 용액을 제조함으로써 국소 투여한다. 바람직하게는 저장 막 또는 다공성막 형태의 패치 또는 다양한 고체 매트릭스 형태의 패치를 사용하여 국소투여한다.

몇몇 적당한 경피 투여제제(device)가 미합중국 특허 제3,742,951호, 제3,797,494호, 제3,996,934호 및 제4,031,894호에 기술되어 있다. 상기 제제는 일반적으로 제제의 일면을 이루는 백킹 막(backing member), 다른 일면을 이루고 활성물질 투과성 점착층 및 상기 면들 사이에 삽입된 활성물질을 함유하는 하나 이상의 저장고를 함유한다. 다르게는 활성물질은 투과성 점착층 전반에 걸쳐 분포된 다수의 미세 캡슐내에 함유될 수 있다. 어느 경우든, 활성물질은 저장 용기 또는 미세 캡슐로부터 막을 통해 수용자의 피부 또는 점막과 접촉하고 있는 활성물질 투과성 점착제로 연속적으로 운반된다. 활성물질이 피부를 통해 흡수되면 제어된 소정의 속도로 활성물질이 수용자에게 투여된다. 마이크로캡슐의 경우에는 캡슐화제가 막으로써 작용할 수 있다.

본 발명에 따르는 화합물의 경피 투여를 위한 또다른 제제(device)에 있어서, 약리 활성 화합물은 매트릭스에 함유되어 목적하는 점진적, 일정한 및 제어된 속도로 운반된다. 화합물은 확산 또는 미세다공성 유동을 통해 매트릭스를 투과해 방출된다. 상기 방출은 속도 제어된 것이다. 막이 필요 없는 상기 시스템은 미합중국 특허 제3,921,636호에 기술되어 있다. 이 시스템에서는 2 이상의 방출형태가 가능하다. 확산에 의한 방출은 매트릭스가 비다공성인 경우에 일어난다. 약제학적으로 유효한 화합물이 용해되어 매트릭스 자체를 통해 확산된다. 미세 다공성 유동에 의한 방출은 약제학적으로 유효한 화합물이 매트릭스의 다공(pore)내의 액상을 통해 운반되는 경우에 일어난다.

본 발명은 상기의 구체적인 실시예와 관련지어 기술되었으나 이의 추가의 변형이 가능하고, 본원이 일반적으로 본 발명의 원리에 따르고 당해 분야에 공지되어 있거나 통상적으로 실시되는 현재의 문헌의 범주를 초월하는 발명의 임의의 변형, 용도 또는 적용을 포함함을 의도하는 것으로 이해되어야 한다.

Claims

하기 일반식(I)의 화합물

상기식에서,

A는 NH, O 또는 S이고,

R은 측쇄, 직쇄 또는 환식 C₁-C₆알킬 라디칼; 또는 페닐; 또는 수소, C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시,_ -NHC(O)CH₃, 아미노 및 하이드록시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체 1 내지 3개를 함유하는 치환된 페닐이고,

Z는 수소, C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로 부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이고,

Y는 수소 _및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체이다.
제1항에 있어서, R이 페닐인 화합물.
제1항에 있어서, R이 메틸인 화합물.
제1항에 있어서, 5,7-디클로로-2-아세틸-4-[벤젠설포닐이미노]-1,4-디하이드로퀴놀린의 화합물.
제1항에 있어서, 5,7-디클로로-2-벤조일-4-[벤젠설포닐이미노]-1,4-디하이드로퀴놀린인 화합물.
제1항에 있어서, 2-벤조일-4-[벤젠설포닐이미노]-4H-크로멘인 화합물.
제1항에 있어서, 5,7-디클로로-2-벤조일-4-[벤젠설포닐이미노]-4H-크로멘의 화합물.
제1항에 따르는 화합물을 유효성분으로 포함하는 류마티스성 관절염 치료용 약제학적 조성물.
제1항에 따르는 화합물을 유효성분으로 포함하는 염증성 질병 치료용 약제학적 조성물.
제1항에 따르는 화합물을 유효성분으로 포함하는 다발성 경화증 치료용 약제학적 조성물.
제1항에 따르는 화합물을 유효성분으로 포함하는 인슐린 의존성 당뇨병 치료용 약제학적 조성물.
제1항에 따르는 화합물을 유효성분으로 포함하는 동맥 경화증 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
제1항에 따르는 화합물을 유효성분으로 포함하는 패혈성 쇼크 치료 또는 예방용 약제학적 조성물.
제1항에 따르는 화합물을 유효성분으로 포함하는 폐섬유증 치료용 약제학적 조성물.
제8항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 경구투여, 비경구투여, 또는 국소투여에 적합한 형태인 약제학적 조성물.