EA003209B1 - Новые бициклические аминопиразиноновые соединения, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их - Google Patents

Новые бициклические аминопиразиноновые соединения, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их Download PDF

Info

Publication number
EA003209B1
EA003209B1 EA200000527A EA200000527A EA003209B1 EA 003209 B1 EA003209 B1 EA 003209B1 EA 200000527 A EA200000527 A EA 200000527A EA 200000527 A EA200000527 A EA 200000527A EA 003209 B1 EA003209 B1 EA 003209B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
branched
linear
group
formula
compound
Prior art date
Application number
EA200000527A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200000527A3 (ru
EA200000527A2 (ru
Inventor
Гийом Де Нантей
Филипп Глоанек
Тони Верберен
Ален Рюпэн
Мари-Одиль Валлез
Original Assignee
Ле Лаборатуар Сервье
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ле Лаборатуар Сервье filed Critical Ле Лаборатуар Сервье
Publication of EA200000527A2 publication Critical patent/EA200000527A2/ru
Publication of EA200000527A3 publication Critical patent/EA200000527A3/ru
Publication of EA003209B1 publication Critical patent/EA003209B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

1. Соединение формулы (I)где Rобозначает атом водорода, необязательно замещенную алкильную, циклоалкильную или гетероциклоалкильную группу или группу формулы (G)где Aобозначает одинарную связь, -СН-, -СН-СН- или -N(СН)-группу или атом кислорода или серы, и Xи Х, которые могут быть одинаковыми или могут различаться, обозначают каждый атом углерода или азота,R обозначает атом водорода или линейную или разветвленную (C-C)алкильную группу,обозначает насыщенное кольцо, содержащее от 4 до 7 членов в кольце,n обозначает целое число, при этом 1≤n≤6,Ar обозначает арильную или гетероарильную группу,его изомеры, его N-оксиды и их соли присоединения фармацевтически приемлемых кислоты или основания.

Description

Настоящее изобретение относится к новым бициклическим аминопиразиноновым соединениям, к способу их получения, к фармацевтическим композициям, содержащим их, и к их использованию в качестве ингибиторов родственных трипсину сериновых протеаз.
Одна из сериновых протеаз - тромбин - является ключевым ферментом процесса свертывания крови и играет центральную роль в патологии венозных и артериальных тромбозов, особенно в связи с их выраженной способностью вызывать самоамплификацию каскада коагуляции (Ε.Τοΐί е! а1., 8апд, ТйтотЬоке, Уаккеаих [В1ооб, ТйтотЬокщ, Уеккек] 1992, 4, 483-494 апб Т.М. КеШу е! а1., В1ооб Соади1а1юп апб Е1Ьипо1ук15 1992,3,513-517).
Прямое и специфичное ингибирование тромбина представляет собой более эффективный способ, который сопряжен с меньшим риском развития геморрагии, чем в случае применения гепарина. В настоящее время существуют непосредственные ингибиторы тромбина, но эти пептидные вещества имеют недостаток, связанный с тем, что они неактивны при введении пероральным способом.
В литературе уже описаны пептидомиметические соединения, обладающие активностью при пероральном введении. Они включают, например, соединения бороновой кислоты, приведенные в описании патентов ЕР 293881, ЕР 471651, ЕР 615978 и ЕР 792883, а также соединения, приведенные в описании патентов №0 94/29336 и №0 95/23609.
Синтез новых ингибиторов сериновых протеаз представлял собой особый интерес для повышения эффективности и селективности уже описанных в литературе соединений.
Показана активность таких новых соединений по увеличению времени коагуляции в различных тестах.
Существенно также, что эти соединения проявляют активность при пероральном введении.
Более специфично, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)
где К.1 обозначает атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу (необязательно замещенную одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из арильной, гетероарильной, циклоалкильной, гетероциклоалкильной, карбокси, линейной или разветвленной (С1-С6)алкоксикарбонильной группы, карбамоильной группы или гидроксигруппы), циклоалкильную группу, гетероциклоалкильную группу или группу формулы (С)
где Л! обозначает одинарную связь, и при этом содержащее Л! кольцо представляет собой пятичленное кольцо, либо группы -СН2-, -СН2СН2- или -Ν(ί.Ή3)-. либо атом кислорода или серы, и Χί и Х2, которые могут быть одинаковыми или могут различаться, обозначают, каждый, атом углерода или азота,
К обозначает атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу,
N0 обозначает насыщенное кольцо, содержащее от 4 до 7 членов в кольце, которые могут включать, в дополнение к атому азота, один или два гетероатома, выбранных из О и 8, или -Ν(Κ2) группу,
К2 обозначает атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, п обозначает целое число, при этом 1<п<6,
Аг обозначает арильную или гетероарильную группу, к их изомерам, их Ν-оксидам и их солям присоединения фармацевтически приемлемых кислоты или основания.
В качестве неограничивающих примеров фармацевтически приемлемых кислот можно назвать соляную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, фосфоновую кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, молочную кислоту, пировиноградную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, глутаровую кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, малеиновую кислоту, лимонную кислоту, аскорбиновую кислоту, щавелевую кислоту, метансульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, камфорную кислоту и др.
В качестве неограничивающих примеров фармацевтически приемлемых оснований можно назвать гидроксид натрия, гидроксид калия, триэтиламин, трет-бутиламин и др.
В контексте настоящего описания термин «арильная группа» обозначает фенильную, бифенильную или нафтильную группу, каждая из которых может быть необязательно замещена одним или более атомами галогена и/или одной или большим числом одинаковых или различных групп, выбранных из линейной или разветвленной (С1-С6)алкильной группы (необязательно замещенной гидрокси- или карбоксигруппой или карбамоильной группой (которая, в свою очередь, может быть также необязательно замещена одной или двумя линейными или разветвленными (С1-С6)алкильными группами), линейной или разветвленной (С1-С6)алкокси, гидрокси, тригалоген-(С1-С6)алкильной группы, в которой алкильная группировка имеет линейную или разветвленную структуру, а также тригалогеналкоксигруппы, в которой алкильная группировка может быть линейной или разветвленной, аминогруппы (необязательно замещенной одной или двумя линейными или разветвленными (С1-Сб)алкильными группами), линейной или разветвленной алкилкарбонилоксигруппы, карбоксиметокси и карбамоилметокси (необязательно Ν-замещенной одной или двумя линейными или разветвленными (С1-С6)алкильными группами).
Термин «гетероарильная группа» в контексте настоящего описания относится к моно- или бициклической ароматической группе, содержащей от 5 до 12 членов в кольце и включающей один, два или три гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы, при этом следует иметь в виду, что указанный гетероарил может быть необязательно замещен одним или более атомами галогена и/или одной или большим числом одинаковых или различных групп, выбранных из линейной или разветвленной (С1С6)алкильной (необязательно замещенной гидрокси- или карбоксигруппой или карбамоильной группой (которая, в свою очередь, может быть также необязательно замещена одной или двумя линейными или разветвленными (С1-С6) алкильными группами), гидрокси, линейной или разветвленной (С1-С6)алкокси, тригалоген-(С1С6)алкильной группы, в которой алкильная группировка имеет линейную или разветвленную структуру, а также фенила, аминогруппы (необязательно Ν-замещенной одной или более линейными или разветвленными (С1-С6) алкильными группами), карбоксиметокси и карбамоилметокси (необязательно замещенных одной или двумя линейными или разветвленными (С1-С6)алкильными группами).
В качестве неограничивающих примеров гетероарильных групп можно назвать тиенильную, пиридильную, фурильную, пирролильную, имидазолильную, оксазолильную, изоксазолильную, тиазолильную, изотиазолильную, пиримидинильную, пиразинильную и пиридазинильную группы.
Термин «циклоалкильная группа» в контексте настоящего описания относится к насыщенной или ненасыщенной моно- или бициклической углеводородной группе, содержащей в кольце от 3 до 12 членов, при этом следует иметь в виду, что указанная кольцевая система может быть необязательно замещена одним или более атомами галогена и/или одной или большим числом одинаковых или различных групп, выбранных из линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, линейного или разветвленного (С1-С6)алкокси, гидрокси, тригалоген-(С1-С6) алкила, в котором алкильная группировка может быть линейной или разветвленной, аминогруппы (необязательно замещенной одной или большим числом линейных или разветвленных (С1-С6)алкильных групп) и арила.
В качестве неограничивающих примеров циклоалкильных групп можно назвать циклопентильную, циклогексильную, инданильную и тетрагидронафтильную группы.
Термин «гетероциклоалкильная группа» в контексте настоящего описания относится к насыщенной или ненасыщенной моно- или бициклической группе, содержащей в кольце от 4 до 12 членов, а также включающей один, два или три гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы, при этом следует иметь в виду, что указанный гетероцикл может быть необязательно замещен одним или более атомами галогена и/или одной или большим числом одинаковых или различных групп, выбранных из линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, линейного или разветвленного (С1-С6)алкокси, гидрокси, тригалоген-(С1-С6)алкила, в котором алкильная группировка может быть линейной или разветвленной, аминогруппы (необязательно замещенной одной или большим числом линейных или разветвленных (С1-С6)алкильных групп), арила и диарилметила.
В качестве неограничивающих примеров гетероциклоалкильных групп можно назвать азетидильную, пирролидинильную, пиперидильную и дигидроциклопента[Ь]пиридильную группы.
Предпочтительные соединения формулы (I) включают те из них, в которых η обозначает 1.
Кольцо определенное в формуле (I) представляет собой предпочтительно пирролидинильную группу.
Группа Аг, определенная в формуле (I), представляет собой предпочтительно фенильную или пиридильную группу, при этом каждая из этих групп может быть необязательно замещена одним или более атомами галогена и/или одной или большим числом одинаковых или различных групп, выбранных из линейной или разветвленной (С1-С6)алкильной группы (необязательно замещенной гидрокси- или карбоксигруппой или карбамоильной группой), которая, в свою очередь, может быть также необязательно замещена одной или двумя линейными или разветвленными (С1-С6)алкильными группами, линейной или разветвленной (С1-С6)алкокси, гидрокси, тригалоген-(С1-С6)алкильной группы, в которой алкильная группировка имеет линейную или разветвленную структуру, а также аминогруппы (необязательно замещенной одной или двумя линейными или разветвленными (С1С6)алкильными группами), карбоксиметокси и карбамоилметокси (необязательно Ν-замещенной одной или двумя линейными или разветвленными (С1-С6)алкильными группами).
Изобретение относится также к способу получения соединений формулы (I), который заключается в том, что соединение формулы (II)
где А определен в формуле (I), Ρ1 обозначает группу, защищающую аминогруппу, и Вп означает бензильную группу, восстанавливают подходящим восстановителем с получением соединения формулы (III) н°^х—\
СО2Вп где А, Ρ1 и Вп были определены выше, при этом гидроксигруппу в указанном соединении формулы (III) преобразуют в метокси группировку и затем в цианогруппу с использованием традиционных методов органической химии и с получением, после удаления защитных групп с аминогруппы, соединения формулы (IV)
СО2Вп где А и Вп были определены ранее, проводят реакцию соединения формулы (IV) с оксалилхлоридом с получением соединения формулы (V)
С1
О СО2Вп где А и Вп были определены ранее, проводят реакцию соединения формулы (V) с соединением формулы (VI) К1-ЫН2 (VI) где К1 был определен в формуле (I), с получением соединения формулы (VII)
о СО2Вп где А, Вп и К1 были определены выше, и затем соединение формулы (VII) преобразуют путем каталитической гидрогенизации в соединение формулы (VIII)
С1
о со2н где А и К1 были определены выше, и затем соединение формулы (VIII) преобразуют через каталитическую гидрогенизацию в соединение формулы (IX)
о со2н где А и К1 были определены выше, проводят реакцию соединения формулы (IX) с соединением формулы (X) Н2Н^”СН2^“Аг (X) где п и Аг были определены в формуле (I), с получением, после удаления защитных группировок, где это имело место, соединения формулы (I), при этом указанное соединение формулы (I) очищают, при необходимости, с использованием традиционных методов очистки, затем отделяют, при желании, от его изомеров с использованием также традиционных методов разделения и превращают, при желании, в соли присоединения фармацевтически приемлемых кислоты или основания.
Соединения формулы (II) получают при бензилировании соответствующих кислот.
Соединения по настоящему изобретению, кроме того, что являются новыми, характеризуются наличием у них очень ценных фармакологических свойств.
Они являются мощными ингибиторами родственных трипсину сериновых протеаз, проявляя выраженную селективность в отношении тромбина в сравнении с другими сериновыми протеазами, участвующими в процессах коагуляции и фибринолиза.
Указанные свойства делают их полезными при лечении стабильной и нестабильной стенокардии, нарушений тромботического происхождения и/или расстройств, вызывающих риск развития тромботических осложнений, при лечении или профилактике инфаркта миокарда и тромбозов вен или артерий, и при лечении осложнений сосудистых и сердечно-сосудистых заболеваний, таких как атеросклероз, артериит, венозные расстройства, а также при лечении любых нарушений, связанных с образованием и/или активностью тромбина.
Рассматриваемые средства могут также применяться в терапевтическом режиме при сочетании с тромболитическими препаратами.
Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим в качестве активного ингредиента соединение формулы (I) в сочетании с одним или более инертными, нетоксичными наполнителями. Из числа фармацевтических композиций по настоящему изобретению следует особо отметить те из них, которые пригодны для перорального, парентерального (внутривенного или подкожного) или назального применения и имеют вид таблеток или драже, сублингвальных таблеток, желатиновых капсул, леденцов, суппозиториев, кремов, мазей, гелей для кожи, инъецируемых препаратов, суспензий для питья и др.
Применяемые дозировки могут быть адаптированы в соответствии с природой и тяжестью заболевания, способом введения и возрастом и весом пациента. Дозировки варьируют от 1 до 500 мг в день в один и более приемов.
Приведенные ниже примеры иллюстрируют настоящее изобретение, но никоим образом не ограничивают его.
Выражение соединение конфигурации (2α) или (2β) в контексте настоящего описания относится к соединению, выбранному из числа (2К.) и (28) стереоизомеров, так, что когда соединение (2α) обозначает один из стереоизомеров (2К.) или (28), то стереоизомер (2β) обозначает другой стереоизомер, при этом абсолютная конфигурация атома углерода в положении 2 неопределена.
Используемые исходные материалы либо уже известны, либо могут быть получены с использованием известных процедур.
Способы получения А-Ж дают промежуточные продукты синтеза, которые применяются при получении соединений по настоящему изобретению.
Структуры соединений, описанных в приведенных примерах, определяют с использованием обычной спектральной техники (инфракрасный спектр, ЯМР, масс-спектрометрия).
Способ получения А. 3-Аминометил-6трет-бутилоксикарбониламино-2-метилпиридин.
Стадия А. 6-Амино-3-циано-2-метилпиридин.
Цианид меди(1) (12 ммоль) добавляют к 10 ммоль 6-амино-3-бром-2-метилпиридина, растворенного в диметилформамиде. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 10 ч и затем охлаждают до 80°С и вливают в раствор цианида натрия (40 ммоль) в воде. После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре смесь экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают, высушивают и выпаривают с получением целевого продукта в виде твердого вещества цвета охры.
Стадия Б. 6-трет-Бутилоксикарбониламино-3-циано-2-метилпиридин.
Раствор 1Ν гидроксида натрия (11 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбоната (11 ммоль) добавляют к 10 ммоль соединения, приведенного в описании предыдущей стадии и растворенного в трет-бутаноле. После перемешивания в течение 1 ч растворители удаляют выпариванием, остаток отбирают этилацетатом, и органическую фазу промывают, высушивают и выпаривают с получением целевого продукта.
Стадия В. 6-трет-Бутилоксикарбониламино-3-аминометил-2-метилпиридин.
Раствор соединения, приведенного в описании предыдущего этапа (10 ммоль), в этаноле помещают в атмосферу водорода в течение ночи в присутствии скелетного никеля Ренея. После удаления катализатора фильтрованием и выпаривания растворителя получают целевой продукт.
Способ получения Б. 3-Аминометил-6трет-бутилоксикарбониламино-2,5-диметилпиридин.
Целевой продукт получают, следуя процедуре, приведенной в способе получения А, исходя из 6-амино-3-бром-2,5-диметилпиридина.
Способ получения В. 3-Аминометил-6трет-бутилоксикарбониламино-2,4-диметилпиридин.
Целевой продукт получают, следуя процедуре, приведенной в способе получения А, исходя из 6-амино-3-бром-2,4-диметилпиридина.
Способ получения Г. 3-Аминометил-6трет-бутилоксикарбониламино-2-этилпиридин.
Целевой продукт получают, следуя процедуре, приведенной в способе получения А, исходя из 6-амино-3-бром-2-этилпиридина.
Способ получения Д. 2-[2-(Аминометил) фенокси Ι-Ν-этилацетамид.
Стадия А. 2-(2-цианофенокси)этилацетат.
К раствору 2-гидроксибензонитрила (10 ммоль) в ацетонитриле добавляют карбонат калия (30 ммоль) и затем этилацетат (11 ммоль). После перемешивания в течение ночи раствор фильтруют и выпаривают, остаток смывают этилацетатом и органическую фазу промывают, высушивают и выпаривают с получением целевого продукта.
Стадия Б. 2-(2-Цианофенокси)уксусная кислота.
1Ν гидроксид натрия (11 ммоль) добавляют при 0°С к раствору соединения, полученного на предыдущей стадии (10 ммоль), в тетрагидрофуране. После перемешивания в течение ночи смесь выпаривают и остаток отбирают водой. Органическую фазу промывают этилацетатом и подкисляют 4Ν соляной кислотой. Полученный осадок отфильтровывают и высушивают.
Стадия В. 2-(2-Цианофенокси)-Ы-этилацетамид.
Ν-гидроксисукцинимид (11 ммоль) и Ν,Νдициклогексилкарбодиимид (11 ммоль) добавляют к раствору соединения, приведенного в описании предыдущей стадии (10 ммоль), в диметилформамиде. После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре добавляют этиламин (11 ммоль). После перемешивания в течение ночи смесь выпаривают, фильтруют и отбирают этилацетатом. Органическую фазу промывают водой и высушивают. Указанный в заголовке продукт получают после выпаривания.
Стадия Г. 2-[2-(Аминометил)фенокси]-Ыэтилацетамид.
Указанный в заголовке продукт получают, следуя процедуре, описанной в способе получения А на стадии В, исходя из соединения, полученного на предыдущей стадии.
Способ получения Е. 2-[2-(Аминометил)-4хлорфенокси Ι-Ν-этилацетамид.
Указанный в заголовке продукт получают, следуя процедуре, приведенной в способе получения Д, с заменой 2-гидроксибензонитрила на 5-хлор-2-гидроксибензонитрил.
Способ получения Ж. 3-Аминометил-6трет-бутилоксикарбониламино-2-гидроксиметилпиридин.
Указанный в заголовке продукт получают, следуя процедуре, приведенной в способе получения Д, исходя из 6-амино-3-бром-2гидроксиметилпиридина.
Пример 1. (68)-Ы-[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-4-оксо-3-(2-фенэтиламино)4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразин-6карбоксамида дигидрохлорид.
Стадия А. Бензил (28)-Ы-трет-бутоксикарбонил-5-оксопролинат.
ммоль диметиламинопиридина и 11 ммоль ди-трет-бутилдикарбоната добавляют при температуре 0°С к 10 ммоль бензил (28)-5оксопролината, способ приготовления которого описан в литературе (Е.Сатра1дпе с1 а1, 1. Не1егосус1. СНет.. 1975, 12, 391), растворенного в дихлорметане. После перемешивания в течение 24 ч при комнатной температуре реакционную смесь промывают и затем высушивают и выпаривают с получением целевого продукта в виде вязкого масла.
Стадия Б. Бензил (28)-Ы-трет-бутоксикарбонил-5-гидроксипролинат.
ммоль 1М раствора гидрида диизобутилалюминия в гексане при температуре -78°С в атмосфере аргона добавляют к 10 ммоль соединения, полученного на предыдущей стадии, которое растворено в тетрагидрофуране. После перемешивания в течение 20 мин при температуре -78°С добавляют водный насыщенный раствор хлорида аммония и затем 10% раствор карбоната натрия. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь фильтруют и фильтрат выпаривают и отбирают дихлорметаном. Органическую фазу промывают, высушивают и затем выпаривают. Остаток очищают хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси дихлорметан/этилацетат (95:5). Целевой продукт получают в виде желтого масла.
Стадия В. Бензил (28)-Ы-трет-бутоксикарбонил-5-метоксипролинат.
Раствор 0,1% паратолуолсульфоновой кислоты в безводном метаноле (88 мл) добавляют к 10 ммоль соединения, полученного на предыдущей стадии. После перемешивания в течение 0,5 ч добавляют 10% водный раствор карбоната натрия и продукт экстрагируют дихлорметаном. Целевой продукт получают в виде слегка желтого масла.
Стадия Г. Бензил (28)-5-цианопролината гидрохлорид.
При температуре -40°С в атмосфере аргона к 10 ммоль соединения, полученного на предыдущей стадии, добавляют раствор тетрахлорида олова в 5% (объем/объем) безводном дихлорметане (7,1 мл) и затем триметилсилилцианид (20,6 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч при температуре -40°С добавляют 10% водный раствор карбоната натрия, водную фазу экстрагируют дихлорметаном, а органическую фазу промывают, высушивают и выпаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси дихлорметан/этилацетат (95:5). Полученное желтое масло растворяют в этилацетате и затем пропускают через него поток газа хлористого водорода при температуре 0°С в течение 30 мин. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают этилацетатом и высушивают под вакуумом с помощью эксикатора.
Стадия Д. Бензил (68)-1,3-дихлор-4-оксо-
4.6.7.8- тетрагидропирроло[1,2-а]пиразин-6-карбоксилат.
К 10 ммоль соединения, полученного на предыдущей стадии и растворенного в ортодихлорбензоле, добавляют оксалилхлорид (40 ммоль). После перемешивания в течение 15 ч при температуре 100°С температуру смеси вновь доводят до комнатной, и растворители удаляют выпариванием. Полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси дихлорметан/этилацетат (95:5). Целевой продукт получают в виде бежевого твердого вещества.
Стадия Е. Бензил (68)-1-хлор-4-оксо-3-(2фенэтиламино)-4,6,7,8-тетрагидропирроло [1,2а]пиразин-6-карбоксилат.
К 10 ммоль соединения, полученного на предыдущей стадии и растворенного в этилацетате, добавляют 30 ммоль 2-фенилэтиламина. После перемешивания в течение 2 ч при температуре кипения с обратным холодильником температуру реакционной смеси вновь доводят до комнатной и добавляют этилацетат. Органическую фазу промывают, высушивают и затем выпаривают. Полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси дихлорметан/этилацетат. Конечный продукт получают в виде белого твердого вещества.
Стадия Ж. (68)-1-хлор-4-оксо-3-(2фенэтиламино)-4,6,7,8-тетрагидропирроло [1,2а]пиразин-6-карбоновая кислота.
К 10 ммоль соединения, полученного на предыдущей стадии и растворенного в диоксане, добавляют 42 мг 10% Рб/С. Смесь помещают в атмосферу водорода на 5 ч в условия температуры и давления окружающей среды. После удаления катализатора фильтрованием, а растворителя - выпариванием получают целевой продукт в виде белого твердого вещества.
Стадия 3. (68)-4-оксо-3-(2-фенэтиламино)-
4.6.7.8- тетрагидропирроло [1,2-а]пиразин-6карбоновая кислота.
К 10 ммоль соединения, полученного на предыдущей стадии и растворенного в диоксане, добавляют 1Ν раствор гидроксида натрия (20 ммоль). Смесь помещают в атмосферу водорода в течение ночи в условия температуры и давления окружающей среды и при наличии 10% РБ/С (42 мг). После удаления катализатора фильтрованием растворитель удаляют выпариванием и остаток промывают водой и подкисляют его с помощью КН§04. Осадок отфильтровывают и затем высушивают под вакуумом с использованием эксикатора при наличии Р205. Целевой продукт получают в виде белого твердого вещества.
Стадия И. (68)-Л-[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-4-оксо-3-(2-фенэтиламино)4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразин-6карбоксамида дигидрохлорид.
ммоль О-(1Н-бензотриазол-1-ил)Ν,Ν,Ν,Ν'-тетраметилурония тетрафторбората и 11 ммоль диизопропилэтиламина добавляют к 10 ммоль соединения, полученного на предыдущей стадии, и к 11 ммоль соединения, описанного в способе получения А и растворенного в диметилформамиде. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре растворитель удаляют выпариванием. Полученный остаток отбирают эталацетатом. Органическую фазу промывают, высушивают и затем выпаривают. Полученный остаток растворяют в этилацетате и затем пропускают через него поток газа хлористого водорода при температуре 0°С в течение 30 мин. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают этилацетатом и высушивают в вакууме с помощью эксикатора.
Элементный микроанализ:
Расчет, %: С-56,22; Н-5,74; Ν-17,10; С114,43.
Найдено, %: С-56,93; Н-5,73; Ν-17,34; С114,60.
Пример 2. (68)-Л-[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-4-оксо-3-(2-фенэтиламино)-
4.6.7.8- тетрагидропирроло[1,2-а]пиразин-6карбоксамида дигидрохлорид.
Целевой продукт получают в соответствии с процедурой примера 1, исходя из бензил(2К)5-оксопролината.
Пример 3. №[(6-амино-2-метил-3-пиридил)метил]-4-оксо-3-(2-фенэтиламино)-4,6,7,8тетрагидропирроло [1,2-а]пиразин-6-карбоксамида дигидрохлорид.
Целевой продукт получают в соответствии с процедурой примера 1, исходя из бензил(±)-5оксопролината.
Пример 4. (68)-Л-[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-4-оксо-3-(2-фенэтиламино)-
6.7.8.9- тетрагидро -4Н-пиридо [1,2-а]пиразин-6карбоксамида дигидрохлорид.
Целевой продукт получают в соответствии с процедурой примера 1, исходя из бензил(28)6-оксо-2-пиперидинкарбоксилата.
Пример 5. (38)-Л-[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-5-оксо-6-(2-фенэтиламино)-2,3дигидро-5Н-[1,3 ]тиазоло [3,2-а] пиразин-3карбоксамида дигидрохлорид.
Целевой продукт получают в соответствии с процедурой примера 1, исходя из бензил(4К)2-оксо-1,3-тиазолидин-4-карбоксилата.
Пример 6. (68)-Л-[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-3-[(2,2-дифенилэтил)амино]-4оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло [1,2-а]пиразин6-карбоксамида дигидрохлорид.
Целевой продукт получают в соответствии с процедурой, приведенной на стадиях Е-И примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Д примера 1, а также 2,2дифенилэтиламина и соединения, описанного в способе получения А.
Элементный микроанализ:
Расчет, %: С-61,38; Н-5,68; Ν-14,81; С112,49.
Найдено, %: С-61,97; Н-5,76; Ν-15,10; С112,41.
Пример 7. (68)-Л-[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-3-[(3,4-диметоксифенилэтил) амино]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2а]пиразин-6-карбоксамида дигидрохлорида моногидрат.
Целевой продукт получают в соответствии с процедурой, приведенной на стадиях Е-И примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Д примера 1, а также 3,4-диметоксифенилэтиламина и соединения, описанного в способе получения А.
Элементный микроанализ:
Расчет, %: С-52,73; Н-6,02; Ν-14,76; С112,45.
Найдено, %: С-53,39; Н-6,26; Ν-14,70; С113,00.
Пример 8. (68)-Л-[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-4-оксо-3-[(2-(4-пиридил)этил) амино]-4,6,7,8-тетрагидропирроло [1,2-а]пиразин-6-карбоксамида тригидрохлорид.
Целевой продукт получают в соответствии с процедурой, приведенной на стадиях Е-И примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Д примера 1, а также 4-(2-аминоэтил) пиридина и соединения, описанного в способе получения А.
Пример 9. (68)-Л-[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-3-[(2-циклогексилэтил)амино]4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло [1,2-а]-пиразин-6-карбоксамида дигидрохлорид.
Целевой продукт получают в соответствии с процедурой, приведенной на стадиях Е-И примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Д примера 1, а также 2циклогексилэтиламина и соединения, описанного в способе получения А.
Пример 10. (2К)-Ц-[(68)-6-{5[((6-амино-2метил-3 -пиридил)метил)амино]карбонил}-4оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразин3-ил] фенилаланина гидрохлорид.
Целевой продукт получают в соответствии с процедурой, приведенной на стадиях Е-И примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Д примера 1, а также (2К.)-фенилаланина трет-бутилового эфира и соединения, описанного в способе получения А.
Пример 11. (38)-Ы-[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-5-оксо-6-(2-фенэтиламино)-2,3дигидро-5Н-[1,3]оксазоло [3,2-а]пиразин-3карбоксамида дигидрохлорид.
Целевой продукт получают в соответствии с процедурой, приведенной в примере 1, исходя из бензил (4К.)-2-оксо-1,3-оксазолидин-4карбоксилата, способ получения которого описан в литературе (Те! Ьеб. 1995,36(37), 65956598).
Пример 12. (68)-Ы-[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-3-бензиламино-4-оксо-4,6,7,8тетрагидропирроло[1,2-а]пиразин-6-карбоксамида дигидрохлорид.
Целевой продукт получают в соответствии с процедурой, приведенной на стадиях Е-И примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Д примера 1, а также бензиламина и соединения, описанного в способе получения А.
Элементный микроанализ:
Расчет, %: С-55,35; Н-5,49; N-17,60; С114,85.
Найдено, %: С-55,97; Н-5,33; N-17,62; С114,47.
Пример 13. (68)-И-[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-4-оксо-3-(3-фенилпропиламино)-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразин-6карбоксамида дигидрохлорид.
Целевой продукт получают в соответствии с процедурой, приведенной на стадиях Е-И примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Д примера 1, а также 3-фенилпропиламина и соединения, описанного в способе получения А.
Элементный микроанализ:
Расчет, %: С-57,03; Н-5,98; N-16,63; С114,03.
Найдено, %: С-57,23; Н-5,94; N-16,45; С114,32.
Пример 14. (68)-И-[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-3-дифенилметиламино-4-оксо4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразин-6карбоксамида дигидрохлорид.
Целевой продукт получают в соответствии с процедурой, приведенной на стадиях Е-И примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Д примера 1, а также дифенилметиламина и соединения, описанного в способе получения А.
Элементный микроанализ:
Расчет, %: С-60,76; Н-5,46; N-15,18; С112,81.
Найдено, %: С-60,59; Н-5,53; N-15,11; С113,62.
Пример 15. (68)-И-[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-4-оксо-3-[2-(2-пиридил)этиламино]-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразин-6-карбоксамида тригидрохлорид.
Целевой продукт получают в соответствии с процедурой, приведенной на стадиях Е-И примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Д примера 1, а также 2-(2-пиридил) этиламина и соединения, описанного в способе получения А.
Элементный микроанализ:
Расчет, %: С-49,96; Н-5,34; N-18,54; С1-
20,11.
Найдено, %: С-50,27; Н-5,23; N-18,46; С120,08.
Пример 16. (68)-И-[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-4-оксо-3-[2-(3-пиридил)этиламино]-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразин-6-карбоксамида тригидрохлорид.
Целевой продукт получают в соответствии с процедурой, приведенной на стадиях Е-И примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Д примера 1, а также 2-(3-пиридил) этиламина и соединения, описанного в способе получения А.
Элементный микроанализ:
Расчет, %: С-49,96; Н-5,34; N-18,54; С1-
20,11.
Найдено, %: С-49,13; Н-5,32; N-18,08; С120,00.
Пример 17. (68)-И-[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-3-(индан-2-илметиламино)-4оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразин6-карбоксамида дигидрохлорид.
Целевой продукт получают в соответствии с процедурой, приведенной на стадиях Е-И примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Д примера 1, а также индан-2-илметиламина и соединения, описанного в способе получения А.
Элементный микроанализ:
Расчет, %: С-58,03; Н-5,84; N-16,24; С113,70.
Найдено, %: С-57,90; Н-5,69; N-16,20; С113,05.
Пример 18. (68)-И-[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-3-[(1,1'-бифенил)-4-ил-метиламино]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-а] пиразин-6-карбоксамида дигидрохлорид.
Целевой продукт получают в соответствии с процедурой, приведенной на стадиях Е-И примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Д примера 1, а также (1,1'-бифенил)-4илметиламина и соединения, описанного в способе получения А.
Пример 19. (68)-И-[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-3-(2-метил-2-фенилпропиламино)-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-а] пиразин-6-карбоксамида дигидрохлорид.
Целевой продукт получают в соответствии с процедурой, приведенной на стадиях Е-И примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Д примера 1, а также 2-метил-2фенилпропиламина и соединения, описанного в способе получения А.
Элементный микроанализ:
Расчет, %: С-57,80; Н-6,21; N-16,18; С113,65.
Найдено, %: С-57,29; Н-6,49; N-15,93; С114,22.
Пример 20. (68)-Л-[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-4-оксо-3-[(2а)-2-(2-пиридил)-2фенэтиламино] -4,6,7,8-тетрагидропирроло -[1,2а]пиразин-6-карбоксамида тригидрохлорид.
Стадия А. (2а)-2-(2-пиридил)-2-фенэтиламин.
Целевой продукт получают при разрешении (±)-2-(2-пиридил)-2-фенэтиламина (описан в 1. Ат. Сбет. 8ое. 1971, 93, 5542) с использованием Ό-дибензоилвинной кислоты.
Стадия Б. (68)-Л-[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-4-оксо-3-[(2а)-2-(2-пиридил)-2фенэтиламино] -4,6,7,8-тетрагидропирроло -[1,2а]пиразин-6-карбоксамида тригидрохлорид.
Целевой продукт получают в соответствии с процедурой, приведенной на стадиях Е-И примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Д примера 1, а также соединения, полученного на предыдущей стадии, и соединения, описанного в способе получения А.
Элементный микроанализ:
Расчет, %: С-55,59; Н-5,33; N-16,21; С117,58.
Найдено, %: С-54,83; Н-5,46; N-15,83; С118,41.
Пример 21. (68)-Л-[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-4-оксо-3-[(2в)-2-(2-пиридил)-2фенэтиламино]-4,6,7,8-тетрагидропирроло [1,2а]пиразин-6-карбоксамида тригидрохлорид.
Целевой продукт получают в соответствии с процедурой, приведенной на стадиях Е-И примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Д примера 1, а также (2(β)-2-(2пиридил)-2-фенэтиламина и соединения, описанного в способе получения А.
Пример 22. (68)-Л-[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-3-[2,2-ди-(2-пиридил)этиламино]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло [1,2а]пиразин-6-карбоксамида тетрагидрохлорид.
Целевой продукт получают в соответствии с процедурой, приведенной на стадиях Е-И примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Д примера 1, а также 2,2-ди-(2пиридил)этиламина и соединения, описанного в способе получения А.
Элементный микроанализ:
Расчет, %: С-50,48; Н-5,02; N-17,44; С122,07.
Найдено, %: С-50,73; Н-5,18; N-17,28; С122,56.
Пример 23. (68)-Л-[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-3-[2,2-бис-(4-метоксифенил) этиламино]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразин-6-карбоксамида дигидрохлорид.
Целевой продукт получают в соответствии с процедурой, приведенной на стадиях Е-И примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Д примера 1, а также 2,2-бис-(4метоксифенил)этиламина и соединения, описанного в способе получения А.
Пример 24. (68)-Л-[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-3-[2,2-бис-(4-гидроксифенил) этиламино]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло [1,2-а]пиразин-6-карбоксамида дигидрохлорид.
Целевой продукт получают в соответствии с процедурой, приведенной на стадиях Е-И примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Д примера 1, а также 2,2-бис-(4гидроксифенил)этиламина и соединения, описанного в способе получения А.
Пример 25. (68)-Л-[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-3-[2,2-бис-(4-хлорфенил) этиламино]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло [1,2-а]пиразин-6-карбоксамида дигидрохлорид.
Целевой продукт получают в соответствии с процедурой, приведенной на стадиях Е-И примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Д примера 1, а также 2,2-бис-(4хлорфенил)этиламина и соединения, описанного в способе получения А.
Пример 26. (68)-Л-[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-3-[2,2-ди-(п-толил)этиламино]4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразин-6-карбоксамида дигидрохлорид.
Целевой продукт получают в соответствии с процедурой, приведенной на стадиях Е-И примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Д примера 1, а также 2,2-ди-(птолил)этиламина и соединения, описанного в способе получения А.
Пример 27. (68)-Л-[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-3-[2,2-бис-(4-фторфенил)этиламино]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло-[1,2а]пиразин-6-карбоксамида дигидрохлорид.
Целевой продукт получают в соответствии с процедурой, приведенной на стадиях Е-И примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Д примера 1, а также 2,2-бис-(4фторфенил)этиламина и соединения, описанного в способе получения А.
Пример 28. (68)-Л-[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-3-[2,2-дициклогексилэтиламино]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-а] пиразин-6-карбоксамида дигидрохлорид.
Целевой продукт получают в соответствии с процедурой, приведенной на стадиях Е-И примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Д примера 1, а также 2,2-дициклогексилэтиламина и соединения, описанного в способе получения А.
Элементный микроанализ:
Расчет, %: С-60,10; Н-7,65; N-14,39; С112,23.
Найдено, %: С-60,27; Н-7,67; N-14,50; С112,29.
Пример 29. (68)-№[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-3-[2,2-бис-(2,4-дифторфенил) этиламино]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло [1,2-а]пиразин-6-карбоксамида дигидрохлорид.
Целевой продукт получают в соответствии с процедурой, приведенной на стадиях Е-И примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Д примера 1, а также 2,2-бис-(2,4дифторфенил)этиламина и соединения, описанного в способе получения А.
Пример 30. (68)-[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-3-[2,2-бис-(2,6-диметилфенил) этиламино]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло [1,2-а]пиразин-6-карбоксамида дигидрохлорид.
Целевой продукт получают в соответствии с процедурой, приведенной на стадиях Е-И примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Д примера 1, а также 2,2-бис-(2,6диметилфенил)этиламина и соединения, описанного в способе получения А.
Пример 31. (68)-№[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-3-[2,2-бис-(6-этил-2-пиридил) этиламино]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло [1,2-а]пиразин-6-карбоксамида тетрагидрохлорид.
Целевой продукт получают в соответствии с процедурой, приведенной на стадиях Е-И примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Д примера 1, а также 2,2-бис-(6-этил-2пиридил)этиламина и соединения, описанного в способе получения А.
Пример 32. (68)-№[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-4-оксо-3-[(2Я)-2-(1-нафтил)-2(2-пиридил)этиламино]-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразин-6-карбоксамида тригидрохлорид.
Целевой продукт получают в соответствии с процедурой, приведенной на стадиях Е-И примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Д примера 1, а также (2К.)-2-(1-нафтил)2-(2-пиридил)этиламина и соединения, описанного в способе получения А.
Пример 33. (68)-№[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-4-оксо-3-[(28)-2-(1-нафтил)-2(2-пиридил)этиламино]-4,6,7,8-тетрагидропирроло [1,2-а]пиразин-6-карбоксамида тригидрохлорид.
Целевой продукт получают в соответствии с процедурой, приведенной на стадиях Е-И примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Д примера 1, а также (28)-2-( 1-нафтил)2-(2-пиридил)этиламина и соединения, описанного в способе получения А.
Пример 34. (68)-№[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-4-оксо-3-[(2Я)-2-(2-нафтил)-2(2-пиридил)этиламино]-4,6,7,8-тетрагидропирроло [1,2-а]пиразин-6-карбоксамида тригидрохлорид.
Целевой продукт получают в соответствии с процедурой, приведенной на стадиях Е-И примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Д примера 1, а также (2К.)-2-(2-нафтил)2-(2-пиридил)этиламина и соединения, описанного в способе получения А.
Пример 35. (68)-№[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-4-оксо-3-[(28)-2-(2-нафтил)-2(2-пиридил)этиламино]-4,6,7,8-тетрагидропирроло [1,2-а]пиразин-6-карбоксамида тригидрохлорид.
Целевой продукт получают в соответствии с процедурой, приведенной на стадиях Е-И примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Д примера 1, а также (28)-2-(2-нафтил)2-(2-пиридил)этиламина и соединения, описанного в способе получения А.
Пример 36. (68)-№[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-4-оксо-3-[(2К.)-2-(2-пиридил)-2фенилбутиламино]-4,6,7,8-тетрагидропирроло [1,2-а]пиразин-6-карбоксамида тригидрохлорид.
Целевой продукт получают в соответствии с процедурой, приведенной на стадиях Е-И примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Д примера 1, а также (2К.)-2-(2-пиридил)2-фенилбутиламина и соединения, описанного в способе получения А.
Пример 37. (68)-№[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-4-оксо-3-[(28)-2-(2-пиридил)-2фенилбутиламино]-4,6,7,8-тетрагидропирроло [1,2-а]пиразин-6-карбоксамида тригидрохлорид.
Целевой продукт получают в соответствии с процедурой, приведенной на стадиях Е-И примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Д примера 1, а также (28)-2-(2-пиридил)2-фенилбутиламина и соединения, описанного в способе получения А.
Пример 38. (68)-№[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-3-[(9Н-флуорен-9-ил)метиламино]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2а]пиразин-6-карбоксамида дигидрохлорид.
Целевой продукт получают в соответствии с процедурой, приведенной на стадиях Е-И примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Д примера 1, а также (9Н-флуорен-9ил)метиламина и соединения, описанного в способе получения А.
Пример 39. (68)-№[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-3-[(9,10-дигидро-9-антрил) метиламино]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло [1,2-а]пиразин-6-карбоксамида дигидрохлорид.
Целевой продукт получают в соответствии с процедурой, приведенной на стадиях Е-И примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Д примера 1, а также (9,10-дигидро-9антрил)метиламина и соединения, описанного в способе получения А.
Пример 40. (68)-№[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-3-[(10,11-дигидро-5Н-дибензо [а,б]циклопентен-5-ил)метиламино]-4-оксо4,6,7,8-тетрагидропирроло [1,2-а]пиразин-6карбоксамида дигидрохлорид.
Целевой продукт получают в соответствии с процедурой, приведенной на стадиях Е-И примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Д примера 1, а также (10,11-дигидро-5Ндибензо[а,б]циклопентен-5-ил)метиламина и соединения, описанного в способе получения А.
Элементный микроанализ:
Расчет, %: С-62,73; Н-5,77; N-14,16; С111,95.
Найдено, %: С-63,02; Н-5,83; N-14,09; С111,49.
Пример 41. (68)-Ы-[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-4-оксо-3-[(9Н-ксантен-9-ил) метиламино]-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-а] пиразин-6-карбоксамида дигидрохлорид.
Целевой продукт получают в соответствии с процедурой, приведенной на стадиях Е-И примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Д примера 1, а также (9Н-ксантен-9ил)метиламина и соединения, описанного в способе получения А.
Пример 42. (68)-Ы-[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-4-оксо-3-[(9Н-тиоксантен-9-ил) метиламино]-4,6,7,8-тетрагидропирроло-[1,2-а] пиразин-6-карбоксамида дигидрохлорид.
Целевой продукт получают в соответствии с процедурой, приведенной на стадиях Е-И примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Д примера 1, а также (9Н-тиоксантен-9ил)метиламина и соединения, описанного в способе получения А.
Пример 43. (68)-Ы-[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-3-[(10-метил-9,10-дигидро-9акридинил)метиламино]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразин-6-карбоксамида дигидрохлорид.
Целевой продукт получают в соответствии с процедурой, приведенной на стадиях Е-И примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Д примера 1, а также (10-метил-9,10дигидро-9-акридинил)метиламина и соединения, описанного в способе получения А.
Пример 44. (68)-Ы-[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил] -3-[(9Н-индено [2,1-Ъ] пиридин9-ил)метиламино]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразин-6-карбоксамида тригидрохлорид.
Целевой продукт получают в соответствии с процедурой, приведенной на стадиях Е-И примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Д примера 1, а также (9Н-индено[2,1Ъ]пиридин-9-ил)метиламина и соединения, описанного в способе получения А.
Пример 45. (68)-Ы-[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-3-[(5,10-дигидробензо [д] хинолин-10-ил)метиламино]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло [1,2-а]пиразин-6-карбоксамида тригидрохлорид.
Целевой продукт получают в соответствии с процедурой, приведенной на стадиях Е-И примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Д примера 1, а также (5,10 дигидробензо [д] хинолин-10-ил)метиламина и соединения, описанного в способе получения А.
Пример 46. (68)-Ы-[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-3-[(6,11-дигидро-5Н-бензо [5,6]циклогепта[1,2-Ъ]пиридин-11-ил)метиламино]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2а]пиразин-6-карбоксамида дигидрохлорид.
Целевой продукт получают в соответствии с процедурой, приведенной на стадиях Е-И примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Д примера 1, а также (6,11-дигидро-5Нбензо-[5,6]циклогепта[1,2-Ъ]пиридин-11-ил)метиламина и соединения, описанного в способе получения А.
Пример 47. (68)-Ы-[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-3-[(10,11-дигидро-4,6-диаза5Н-дибензо[а,б]циклогептен-5-ил)метиламино]4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразин-6-карбоксамида дигидрохлорид.
Целевой продукт получают в соответствии с процедурой, приведенной на стадиях Е-И примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Д примера 1, а также (10,11-дигидро-4,6диаза-5Н-дибензо |а.б| циклогептен-5-ил)метиламина и соединения, описанного в способе получения А.
Пример 48. (68)-Ы-[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-4-оксо-3-[2-(5-фенил-2-пиридил)этиламино]-4,6,7,8-тетрагидропирроло-[1,2а]пиразин-6-карбоксамида дигидрохлорид.
Целевой продукт получают в соответствии с процедурой, приведенной на стадиях Е-И примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Д примера 1, а также 2-(5-фенил-2пиридил)этиламина и соединения, описанного в способе получения А.
Пример 49. (68)-Ы-[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-4-оксо-3-[2-(5-бутил-2-пиридил)этиламино]-4,6,7,8-тетрагидропирроло-[1,2а]пиразин-6-карбоксамида тригидрохлорид.
Целевой продукт получают в соответствии с процедурой, приведенной на стадиях Е-И примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Д примера 1, а также 2-(5-бутил-2-пиридил)этиламина и соединения, описанного в способе получения А.
Пример 50. (68)-Ы-[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-3-[2-(1 -нафтил)этиламино]-4оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло [1,2-а]пиразин6-карбоксамида дигидрохлорид.
Целевой продукт получают в соответствии с процедурой, приведенной на стадиях Е-И примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Д примера 1, а также 2-(1-нафтил) этиламина и соединения, описанного в способе получения А.
Элементный микроанализ:
Расчет, %: С-59,89; Н-5,58; N-15,52; С113,09.
Найдено, %: С-60,47; Н-5,84; N-15,57; С112,76.
Пример 51. (6§)-Ы-[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-3-[2-(2-нафтил)этиламино]-4оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразин6-карбоксамида дигидрохлорид.
Целевой продукт получают в соответствии с процедурой, приведенной на стадиях Е-И примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Д примера 1, а также 2-(2нафтил)этиламина и соединения, описанного в способе получения А.
Элементный микроанализ:
Расчет, %: С-59,89; Н-5,58; N-15,52; С113,09.
Найдено, %: С-60,66; Н-5,71; N-15,65; С112,58.
Пример 52. (68)-Ы-[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-4-оксо-3-[2-(5-этокси-6-метил2-пиридил)этиламино]-4,6,7,8-тетрагидропирроло [1,2-а]пиразин-6-карбоксамида дигидрохлорид.
Целевой продукт получают в соответствии с процедурой, приведенной на стадиях Е-И примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Д примера 1, а также 2-(5-этокси-6метил-2-пиридил)этиламина и соединения, описанного в способе получения А.
Элементный микроанализ:
Расчет, %: С-54,55; Н-6,04; N-17,81; С112,88.
Найдено, %: С-55,70; Н-6,13; N-17,71; С113,18.
Пример 53. (68)-Ы-[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-4-оксо-3-[2-(6,7-дигидро-5Нциклопента[Ь]пиридин-2-ил)этиламино]-4,6,7,8тетрагидропирроло [1,2-а]пиразин-6-карбоксамида тригидрохлорид.
Целевой продукт получают в соответствии с процедурой, приведенной на стадиях Е-И примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Д примера 1, а также 2-(6,7-дигидро-5Нциклопента[Ь]пиридин-2-ил)этиламина и соединения, описанного в способе получения А.
Пример 54. (68)-Ы-[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-3-[1,3-ди-(2-пиридил)-2-пропанамино]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразин-6-карбоксамида тетрагидрохлорид.
Целевой продукт получают в соответствии с процедурой, приведенной на стадиях Е-И примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Д примера 1, а также 1,3-ди-(2-пиридил)2-пропанамина и соединения, описанного в способе получения А.
Пример 55. (68)-Ы-[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-3-[1,3-дифенил-2-пропанамино]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-а] пиразин-6-карбоксамида дигидрохлорид.
Целевой продукт получают в соответствии с процедурой, приведенной на стадиях Е-И примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Д примера 1, а также 1,3-дифенил-2 пропанамина и соединения, описанного в способе получения А.
Пример 56. (68)-Ы-[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил] -3-[(2α)-3,3,3-трифтор-2-фенил-
1- пропанамино]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропир- роло [1,2-а] пиразин-6-карбоксамида дигидрохлорид.
Целевой продукт получают в соответствии с процедурой, приведенной на стадиях Е-И примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Д примера 1, а также (2а)-3,3,3-трифтор-
2- фенил-1-пропанамина и соединения, описанного в способе получения А.
Пример 57. (68)-Ы-[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-3-[(2в)-3,3,3-трифтор-2-фенил1-пропанамино]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло [1,2-а] пиразин-6-карбоксамида дигидрохлорид.
Целевой продукт получают, следуя процедуре, описанной на стадиях Е-И примера 1, исходя из соединения, приведенного на стадии Д примера 1, а также (2в)-3,33-трифтор-2-фенил-
1- пропанамина и соединения, описанного в способе получения А.
Пример 58. (68)-Ы-[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил] -3-[(2К)-3,3,3-трифтор-2-циклогексил-1-пропанамино]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло [1,2-а]пиразин-6-карбоксамида дигидрохлорид.
Целевой продукт получают с использованием процедуры, описанной на стадиях Е-И примера 1, исходя из соединения, приведенного на стадии Д примера 1, а также (2К)-3,3,3трифтор-2-циклогексил-1-пропанамина и соединения, приведенного в способе получения А.
Пример 59. (68)-Ы-[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-3-[(28)-3,3,3-трифтор-2-циклогексил-1-пропанамино]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразин-6-карбоксамида дигидрохлорид.
Целевой продукт получают в соответствии с процедурой, описанной на стадиях Е-И примера 1, исходя из соединения, приведенного на стадии Д примера 1, а также (28)-3,3,3-трифтор-
2- циклогексил-1-пропанамина и соединения, описанного в способе получения А.
Пример 60. (68)-Ы-[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-3-(2-инданамино)-4-оксо4,6,7,8-тетрагидропирроло [1,2-а]пиразин-6карбоксамида дигидрохлорид.
Целевой продукт получают в соответствии с процедурой, описанной на стадиях Е-И примера 1, исходя из соединения, приведенного на стадии Д примера 1, а также 2-инданамина и соединения, приведенного в способе получения А.
Элементный микроанализ:
Расчет, %: С-57,26; Н-5,61; N-16,69; С114,08.
Найдено, %: С-57,75; Н-5,54; N-16,72; С114,07.
Пример 61. (68)-№[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-3-(1-фенил-3-азетидинамино)4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразин-6-карбоксамида дигидрохлорид.
Целевой продукт получают с использованием процедуры, описанной на стадиях Е-И примера 1, исходя из соединения, приведенного на стадии Д примера 1, а также 1-фенил-3азетидинамина и соединения, приведенного в способе получения А.
Пример 62. (68)-№[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-3-(1-бензгидрил-3-азетидинамино)-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло-[1,2а]пиразин-6-карбоксамида дигидрохлорид.
Целевой продукт получают с использованием процедуры, описанной на стадиях Е-И примера 1, исходя из соединения, приведенного в описании стадии Д примера 1, а также 1бензгидрил-3-азетидинамина и соединения, приведенного в способе получения А.
Пример 63. (68)-№[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-3-(1-(2-нафтил)-3азетидинамино)-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло - [1,2-а] пиразин-6 -карбоксамида дигидро хлорид.
Целевой продукт получают с использованием процедуры, описанной на стадиях Е-И примера 1, исходя из соединения, приведенного в описании стадии Д примера 1, а также 1-(2нафтил)-3-азетидинамина и соединения, приведенного в способе получения А.
Пример 64. (68)-№[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-3-(4,4-дифенилциклогексиламино)-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-а] пиразин-6-карбоксамида дигидрохлорид.
Целевой продукт получают с использованием процедуры, описанной на стадиях Е-И примера 1, исходя из соединения, приведенного в описании стадии Д примера 1, а также 4,4дифенилциклогексиламина и соединения, приведенного в способе получения А.
Пример 65. (68)-№[(6-амино-2,5-диметил3-пиридил)метил]-3-(2,2-дифенилэтиламино)-4оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло [1,2-а]-пиразин6-карбоксамида дигидрохлорид.
Целевой продукт получают, следуя процедуре, приведенной на стадиях Е-И примера 1, исходя из соединения, приведенного в описании стадии Д примера 1, а также 2,2дифенилэтиламина и соединения, приведенного в способе получения Б.
Пример 66. (68)-№[(6-амино-2,4-диметил3-пиридил)метил]-3-(2,2-дифенилэтиламино)-4оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло [1,2-а]-пиразин6-карбоксамида дигидрохлорид.
Целевой продукт получают с использованием процедуры, описанной на стадиях Е-И примера 1, исходя из соединения, приведенного в описании стадии Д примера 1, а также 2,2дифенилэтиламина и соединения, приведенного в способе получения В.
Пример 67. (68)-№[(6-амино-2-этил-3пиридил)метил]-3-(2,2-дифенилэтиламино)-4оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло [1,2-а]пиразин6-карбоксамида дигидрохлорид.
Целевой продукт получают с использованием процедуры, описанной на стадиях Е-И примера 1, исходя из соединения, приведенного в описании стадии Д примера 1, а также 2,2дифенилэтиламина и соединения, приведенного в способе получения Г.
Пример 68. (68)-№[(6-амино-2,5-диметил-
3- пиридил)метил]-3-[2-(2-пиридил)этиламино]-
4- оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразин-6-карбоксамида тригидрохлорид.
Целевой продукт получают с использованием процедуры, описанной на стадиях Е-И примера 1, исходя из соединения, приведенного в описании стадии Д примера 1, а также 2-(2пиридил)этиламина и соединения, приведенного в способе получения Б.
Элементный микроанализ:
Расчет, %: С-49,88; Н-5,53; N-17,71; С121,12.
Найдено, %: С-50,07; Н-5,65; N-17,68; С120,99.
Пример 69. (68)-№[(6-амино-2,4-диметил-
3- пиридил)метил]-3-[2-(2-пиридил)этиламино]-
4- оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразин-6-карбоксамида тригидрохлорид.
Целевой продукт получают с использованием процедуры, описанной на стадиях Е-И примера 1, исходя из соединения, приведенного в описании стадии Д примера 1, а также 2-(2пиридил)этиламина и соединения, приведенного в способе получения В.
Пример 70. (68)-№[(6-амино-2-этил-3пиридил)метил]-3-[2-(2-пиридил)этиламино]-4оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло [1,2-а]пиразин6-карбоксамида тригидрохлорид
Целевой продукт получают с использованием процедуры, описанной на стадиях Е-И примера 1, исходя из соединения, приведенного в описании стадии Д примера 1, а также 2-(2пиридил)этиламина и соединения, приведенного в способе получения Г.
Пример 71. (68)-№[(2-этилкарбамоилметокси)бензил]-4-оксо-3-(2-фенэтиламино)4,6,7,8-тетрагидропирроло [1,2-а]пиразин-6-карбоксамид.
Целевой продукт получают с использованием процедуры, описанной на стадиях Е-И примера 1, исходя из соединения, приведенного в описании стадии Д примера 1, а также 2фенэтиламина и соединения, приведенного в способе получения Д.
Элементный микроанализ:
Расчет, %: С-66,24; Н-6,38; N-14,30
Найдено, %: С-65,52; Н-6,33; N-14,18
Пример 72. (68)-№[3-(1Н-имидазол-4ил)пропил]-4-оксо-3-(2,2-дифенилэтиламино)4,6,7,8-тетрагидропирроло [1,2-а]пиразин-6карбоксамида дигидрохлорид.
Целевой продукт получают с использованием процедуры, описанной на стадиях Е-И примера 1, исходя из соединения, приведенного в описании стадии Д примера 1, а также 2,2дифенилэтиламина и 3-(1Н-имидазол-4-ил) пропиламина, описанного в литературе (ЫеЫдк Апп., Сбет., 1992,317-323).
Элементный микроанализ:
Расчет, %: С-61,34; Н-5,86; N-15,33; С111,64
Найдено, %: С-61,43; Н-5,83; N-14,91; С111,97
Пример 73. (68)-№[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-3-[2,2-бис-(2-фтор-4-метоксифенил)этиламино]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло [1,2-а] пиразин-6-карбоксамида дигидрохлорид.
Целевой продукт получают с использованием процедуры, описанной на стадиях Е-И примера 1, исходя из соединения, приведенного в описании стадии Д примера 1, а также 2,2-бис(2-фтор-4-метоксифенил)этиламина и соединения, приведенного в способе получения А.
Пример 74. (68)-№[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-3-[2,2-бис-(4-фтор-2-метоксифенил)этиламино]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло [1,2-а] пиразин-6-карбоксамида дигидрохлорид.
Целевой продукт получают с использованием процедуры, описанной на стадиях Е-И примера 1, исходя из соединения, приведенного в описании стадии Д примера 1, а также 2,2-бис(4-фтор-2-метоксифенил)этиламина и соединения, приведенного в способе получения А.
Пример 75. (68)-№[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-3-[2,2-бис-(2-фтор-п-толил) этиламино]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразин-6-карбоксамида дигидрохлорид.
Целевой продукт получают с использованием процедуры, описанной на стадиях Е-И примера 1, исходя из соединения, приведенного в описании стадии Д примера 1, а также 2,2-бис(2-фтор-п-толил)этиламина и соединения, приведенного в способе получения А.
Пример 76. (68)-№[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-4-оксо-3-[(2К)-2-(5-метил-2пиридил)-2-(4-метоксифенил)этиламино]-
4.6.7.8- тетрагидропирроло [1,2-а]пиразин-6карбоксамида тригидрохлорид.
Целевой продукт получают с использованием процедуры, описанной на стадиях Е-И примера 1, исходя из соединения, приведенного в описании стадии Д примера 1, а также (2К)-2(5-метил-2-пиридил)-2-(4-метоксифенил)этиламина и соединения, приведенного в способе получения А.
Пример 77. (68)-№[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-4-оксо-3-[(28)-2-(5-метил-2пиридил)-2-(4-метоксифенил)этиламино]-
4.6.7.8- тетрагидропирроло[1,2-а]пиразин-6карбоксамида тригидрохлорид.
Целевой продукт получают с использованием процедуры, описанной на стадиях Е-И примера 1, исходя из соединения, приведенного в описании стадии Д примера 1, а также (28)-2(5-метил-2-пиридил)-2-(4-метоксифенил)этиламина и соединения, приведенного в способе получения А.
Пример 78. (68)-№[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-4-оксо-3-[(2К)-2-(2-пиридил)-2(3,4-диметилфенил)этиламино]-4,6,7,8-тетрагидропирроло [1,2-а]пиразин-6-карбоксамида тригидрохлорид.
Целевой продукт получают, следуя процедуре, приведенной на стадиях Е-И примера 1, исходя из соединения, приведенного в описании стадии Д примера 1, а также (2К)-2-(2-пиридил)2-(3,4-диметилфенил)этиламина и соединения, приведенного в способе получения А.
Пример 79. (68)-№[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-4-оксо-3-[(28)-2-(2-пиридил)-2(3,4-диметилфенил)этиламино]-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразин-6-карбоксамида тригидрохлорид.
Целевой продукт получают с использованием процедуры, приведенной на стадиях Е-И примера 1, исходя из соединения, приведенного в описании стадии Д примера 1, а также (28)-2(2-пиридил)-2-(3,4-диметилфенил)этиламина и соединения, приведенного в способе получения А.
Пример 80. (68)-№[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-4-оксо-3-[(2К)-2-(2-пиридил)-2(2,4-диметилфенил)этиламино]-4,6,7,8-тетрагидропирроло [1,2-а]пиразин-6-карбоксамида тригидрохлорид.
Целевой продукт получают с использованием процедуры, приведенной на стадиях Е-И примера 1, исходя из соединения, приведенного в описании стадии Д примера 1, а также (2К)-2(2-пиридил)-2-[2,4-диметилфенил)этиламина и соединения, приведенного в способе получения А.
Пример 81. (68)-№[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-4-оксо-3-[(28)-2-(2-пиридил)-2(2,4-диметилфенил)этиламино]-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразин-6-карбоксамида тригидрохлорид.
Целевой продукт получают с использованием процедуры, приведенной на стадиях Е-И примера 1, исходя из соединения, приведенного в описании стадии Д примера 1, а также (28)-2(2-пиридил)-2-(2,4-диметилфенил)этиламина и соединения, приведенного в способе получения А.
Пример 82. (68)-№[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-4-оксо-3-[(2К)-2-(2-пиридил)-2(4-этилфенил)этиламино]-4,6,7,8-тетрагидропирроло [1,2-а]пиразин-6-карбоксамида тригидрохлорид.
Целевой продукт получают с использованием процедуры, приведенной на стадиях Е-И примера 1, исходя из соединения, приведенного в описании стадии Д примера 1, а также (2В)-2(2-пиридил)-2-(4-этилфенил)этиламина и соединения, приведенного в способе получения А.
Пример 83. (68)-Ы-[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-4-оксо-3-[(28)-2-(2-пиридил)-2(4-этилфенил)этиламино]-4,6,7,8-тетрагидропирроло [1,2-а]пиразин-6-карбоксамида тригидрохлорид.
Целевой продукт получают в соответствии с процедурой, приведенной на стадиях Е-И примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Д примера 1, а также (28)-2-(2-пиридил)2-(4-этилфенил)этиламина и соединения, описанного в способе получения А.
Пример 84. (68)-Ы-[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-3-[2,2-бис-(2-фтор-4-гидроксифенил)этиламино]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло [1,2-а] пиразин-6-карбоксамида дигидрохлорид.
Целевой продукт получают в соответствии с процедурой, приведенной на стадиях Е-И примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Д примера 1, а также 2,2-бис-(2-фтор-4гидроксифенил)этиламина и соединения, описанного в способе получения А.
Пример 85. (68)-Ы-[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-3-[2,2-бис-(2,4-диметоксифенил)этиламино]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло [1,2-а]пиразин-6-карбоксамида дигидрохлорид.
Целевой продукт получают в соответствии с процедурой, приведенной на стадиях Е-И примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Д примера 1, а также 2,2-бис-(2,4диметоксифенил)этиламина и соединения, описанного в способе получения А.
Пример 86. (68)-Ы-[2-(этилкарбамоилметокси)бензил]-4-оксо-3-[2-(2-пиридил)этиламино]-4,6,7,8-тетрагидропирроло [1,2-а]пиразин-6карбоксамида гидрохлорид.
Целевой продукт получают в соответствии с процедурой, приведенной на стадиях Е-И примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Д примера 1, а также 2-(2пиридил)этиламина и соединения, описанного в способе получения Д.
Пример 87. (68)-Ы-[5-хлор-2-(этилкарбамоилметокси)бензил]-4-оксо-3-[2-(2-пиридил) этиламино]-4,6,7,8-тетрагидропирроло [1,2-а] пиразин-6-карбоксамида гидрохлорид.
Целевой продукт получают в соответствии с процедурой, приведенной на стадиях Е-И примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Д примера 1, а также 2-(2пиридил)этиламина и соединения, приведенного в способе получения Е.
Пример 88. (68)-Ы-(2,5-дихлорбензил)-4оксо-3-[2-(2-пиридил)этиламино]-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразин-6-карбоксамида гидрохлорид.
Целевой продукт получают с использованием процедуры, описанной на стадиях Е-И примера 1, исходя из соединения, приведенного в описании стадии Д примера 1, а также 2-(2пиридил)этиламина и 2,5-дихлорбензиламина.
Пример 89. (6§,8В)-Ы-[(6-амино-2-метил3-пиридил)метил]-3-[(2,2-дифенилэтил)амино]8-гидрокси-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло [1,2-а]пиразин-6-карбоксамида дигидрохлорид.
Стадия А. Бензил (28,4В)-4-гидрокси-5оксо-2-пирролидинкарбоксилат.
Целевой продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в литературе (I. Цгд. СЬет. 1996,61 (14), 4838-41).
Стадия Б. (6§,8В)-Ы-[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-3-[(2,2-дифенилэтил)амино]-8гидрокси-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло [1,2а]пиразин-6-карбоксамида дигидрохлорид.
Целевой продукт получают в соответствии с процедурой, приведенной в примере 1, исходя из соединения, полученного на предыдущей стадии, а также 2,2-дифенилэтиламина и соединения, описанного в способе получения А.
Пример 90. (68,8§)-Ы-[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-3-[(2,2-дифенилэтил)амино]-8гидрокси-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло [1,2а]пиразин-6-карбоксамида дигидрохлорид.
Стадия А. Бензил (28,48)-4-гидрокси-5оксо-2-пирролидинкарбоксилат.
Целевой продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в литературе (I. Огд. СЬет. 1996,61 (14), 4838-41).
Стадия Б: (68,88)-Ы-[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-3-[(2,2-дифенилэтил)амино]-8гидрокси-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло [1,2а]пиразин-6-карбоксамида дигидрохлорид
Целевой продукт получают в соответствии с процедурой, приведенной в примере 1, исходя из соединения, полученного на предыдущей стадии, а также 2,2-дифенилэтиламина и соединения, описанного в способе получения А.
Пример 91. (6§,8В)-Ы-[(6-амино-2-метил3-пиридил)метил]-3-[(2,2-дифенилэтил)амино]8-метокси-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло [1,2-а]пиразин-6-карбоксамида дигидрохлорид.
Стадия А. Бензил (28,4В)-4-метокси-5оксо-2-пирролидинкарбоксилат.
Целевой продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в литературе ЦпШап. I. СЬет., (В) 1996, 35 (11), 1221-24), исходя из соединения, описанного на стадии А примера 89.
Стадия Б. (6§,8В)-Ы-[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-3-[(2,2-дифенилэтил)амино]-8метокси-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло [1,2а]пиразин-6-карбоксамида дигидрохлорид.
Целевой продукт получают в соответствии с процедурой, приведенной в примере 1, исходя из соединения, полученного на предыдущей стадии, а также 2,2-дифенилэтиламина и соединения, описанного в способе получения А.
Пример 92. (68,8§)-Ы-[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-3-[(2,2-дифенилэтил)амино]-829 метокси-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло [1,2а]пиразин-6-карбоксамида дигидрохлорид.
Стадия А. Бензил (28,48)-4-метокси-5оксо-2-пирролидинкарбоксилат.
Целевой продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в литературе (Ιηάίαη. 1. Сйет., (В) 1996, 35 (11), 1221-24), исходя из соединения, описанного на стадии А примера 90.
Стадия Б. (68,88)-Ы-[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-3-[(2,2-дифенилэтил)амино]-8метокси-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2а]пиразин-6-карбоксамида дигидрохлорид.
Целевой продукт получают в соответствии с процедурой, приведенной в примере 1, исходя из соединения, полученного на предыдущей стадии, а также 2,2-дифенилэтиламина и соединения, описанного в способе получения А.
Пример 93. (68)-Ы-[(6-амино-2-гидроксиметил-3-пиридил)метил]-3-[(2,2-дифенилэтил) амино]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло [1,2-а] пиразин-6-карбоксамида дигидрохлорид.
Целевой продукт получают в соответствии с процедурой, приведенной на стадиях Е-И примера 1, исходя из соединения, приведенного в описании стадии Д примера 1, а также 2,2дифенилэтиламина и соединения, приведенного в способе получения Ж.
Пример 94. (3К.)-Ы-[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-1метил-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо [1,2-а] пиразин-3-карбоксамида дигидрохлорид.
Стадия А. Бензил (4К.)-1-метил-2-оксо-4имидазолидинкарбоксилат.
Целевой продукт получают в соответствии с процедурой, описанной в литературе (8у ηΐΐι. Соттип. 1996,26 (11), 2165-75).
Стадия Б. (3К.)-Ы-[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-6-[(2,2-дифенилэтил)амино]-1метил-5-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо [1,2-а] пиразин-6-карбоксамида дигидрохлорид.
Целевой продукт получают в соответствии с процедурой, приведенной в примере 1, исходя из соединения, полученного на предыдущей стадии, а также 2,2-дифенилэтиламина и соединения, описанного в способе получения А.
Пример 95. (88)-Ы-[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-2-оксо-3-(2-фенэтиламино)-1,4диазабицикло [4.2.0] окта-3,5 -диен-8-карбоксамида дигидрохлорид.
Целевой продукт получают в соответствии с процедурой, приведенной в примере 1, исходя из бензил (28)-4-оксо-2-азетидин-карбоксилата, 2-фенэтиламина и соединения, описанного в способе получения Д.
Пример 96. (68)-Ы-[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-4-оксо-3-(2-фенэтиламино)4,6,7,8,9,10-гексагидропиразино[1,2-а]азепин-6карбоксамида дигидрохлорид.
Целевой продукт получают в соответствии с процедурой, приведенной в примере 1, исходя из бензил (28)-7-оксо-2-азепанкарбоксилата, 2 фенэтиламина и соединения, описанного в способе получения А.
Пример 97. (6К.)-Ы-[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-3-[2,2-бис-(4-метоксифенил) этиламино]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло [1,2-а]пиразин-6-карбоксамида дигидрохлорид.
Целевой продукт получают в соответствии с процедурой, приведенной в примере 1, исходя из бензил (2К.)-5-оксопролината, а также 2,2бис-(4-метоксифенил)этиламина и соединения, приведенного в способе получения А.
Пример 98. Ы-[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-3-[2,2-бис-(4-метоксифенил) этиламино]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло [1,2-а]пиразин-6-карбоксамида дигидрохлорид.
Целевой продукт получают в соответствии с процедурой, приведенной в примере 1, исходя из бензил (±)-5-оксопролината, 2,2-бис-(4метоксифенил)этиламина и соединения, приведенного в способе получения А.
Элементный микроанализ:
Расчет, %: С-59,33; Н-5,78; Ы-13,39;-С111,30
Найдено, %: С-60,19; Н-5,70; N-13,50; С111,61
Пример 99. (68)-№[(6-амино-2-метил-3пиридил)-метил]-4-оксо-3-[(2К.)-2-(5-метил-2пиридил)-2-(2,4-дифторфенил)этиламино]4,6,7,8-тетрагидропирроло [1,2-а]пиразин-6карбоксамида тригидрохлорид.
Целевой продукт получают с использованием процедуры, описанной на стадиях Е-И примера 1, исходя из соединения, приведенного в описании стадии Д примера 1, а также (2К.)2(5-метил-2-пиридил)-2-(2,4-дифторфенил)этиламина и соединения, приведенного в способе получения А.
Пример 100. (68)-№[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-4-оксо-3-[(28)-2-(5-метил-2пиридил)-2-(2,4-дифторфенил)этиламино]4,6,7,8-тетрагидропирроло [1,2-а]пиразин-6карбоксамида тригидрохлорид.
Целевой продукт получают с использованием процедуры, описанной на стадиях Е-И примера 1, исходя из соединения, приведенного в описании стадии Д примера 1, а также (28)-2(5-метил-2-пиридил)-2-(2,4-дифторфенил)этиламина и соединения, приведенного в способе получения А.
Пример 101. (68)-№[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-4-оксо-3-амино-4,6,7,8-тетрагидропирроло [1,2-а]пиразин-6-карбоксамида тригидрохлорид.
Целевой продукт получают с использованием процедуры, описанной на стадиях Е-И примера 1, исходя из соединения, приведенного в описании стадии Д примера 1, а также ди(трет-бутил)имидодикарбоната и соединения, приведенного в способе получения А.
Пример 102. (48)-№[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-1-метил-6-оксо-7-(2-фенэтил31 амино)-1,3,4,6-тетрагидро-2Н-пиразино [1,2-а] пиримидин-4-карбоксамида дигидрохлорид.
Указанный в заголовке продукт получают в соответствии с процедурой, приведенной в примере 1, исходя из бензил (48)-1-метил-2оксогексагидро-4-пиримидинкарбоксилата, 2фенэтиламина и соединения, приведенного в способе получения А.
Пример 103. (68)-[2-(этилкарбамоилметокси)бензил]-4-оксо-3-(2,2-дифенилэтиламино)4,6,7,8-тетрагидропирроло [1,2-а]пиразин-6карбоксамида гидрохлорид.
Указанный в заголовке продукт получают в соответствии с процедурой, приведенной на стадиях Е-И примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Д примера 1, а также 2дифенилэтиламина и соединения, приведенного в способе получения Д.
Элементный микроанализ:
Расчет, %: С-65,83; Н-6,03; N-11,63; С15,89
Найдено, %: С-65,82; Н-6,00; N-11,57; С15,64.
Пример 104. (68)-№[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-4-оксо-3-(2-фенилциклопропил)амино]-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-а] пиразин-6-карбоксамида дигидрохлорид.
Указанный в заголовке продукт получают в соответствии с процедурой, приведенной на стадиях Е-И примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Д примера 1, а также (2фенилциклопропил)амина и соединения, приведенного в способе получения А.
Пример 105. (68)-№[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-4-оксо-3-(2,2-дифенилциклопропил)амино] -4,6,7,8-тетрагидропирроло [1,2а]пиразин-6-карбоксамида дигидрохлорид.
Указанный в заголовке продукт получают в соответствии с процедурой, приведенной на стадиях Е-И примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Д примера 1, а также (2,2дифенилциклопропил)амина и соединения, приведенного в способе получения А.
Пример 106. (68)-№[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-4-оксо-3-[(2К)-2-(2,4-диметилфенил)-2-(5-этил-2-пиримидинил)этиламино]-
4.6.7.8- тетрагидропирроло [1,2-а]пиразин-6карбоксамида тригидрохлорид.
Целевой продукт получают с использованием процедуры, приведенной на стадиях Е-И примера 1, исходя из соединения, приведенного в описании стадии Д примера 1, а также (2К)-2(2,4-диметилфенил)-2-(5-этил-2-пиримидил) этиламина и соединения, приведенного в способе получения А.
Пример 107. (68)-№[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-4-оксо-3-[(28)-2-(2,4-диметилфенил)-2-(5-этил-2-пиримидинил)этиламино]-
4.6.7.8- тетрагидропирроло[1,2-а]пиразин-6карбоксамида тригидрохлорид.
Целевой продукт получают в соответствии с процедурой, приведенной на стадиях Е-И примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Д примера 1, а также (28)-2-(2,4диметилфенил)-2-(5-этил-2-пиримидинил)этиламина и соединения, описанного в способе получения А.
Пример 108. (68)-№[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-4-оксо-3-[(2К)-2-(5-метил-2пиридил)-2-(п-толил)этиламино]-4,6,7,8-тетрагидропирроло [1,2-а]пиразин-6-карбоксамида тригидрохлорид.
Целевой продукт получают в соответствии с процедурой, приведенной на стадиях Е-И примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Д примера 1, а также (2К)-2-(5-метил-2пиридил)-2-(п-толил)этиламина и соединения, описанного в способе получения А.
Пример 109. (68)-№[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-4-оксо-3-[(28)-2-(5-метил-2пиридил)-2-(п-толил)этиламино]-4,6,7,8-тетрагидропирроло [1,2-а]пиразин-6-карбоксамида тригидрохлорид.
Целевой продукт получают в соответствии с процедурой, приведенной на стадиях Е-И примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Д примера 1, а также (28)-2-(5-метил-2пиридил)-2-(п-толил)этиламина и соединения, описанного в способе получения А.
Пример 110. (68)-№[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-4-оксо-3-[(2К)-2-(5-метокси-2пиридил)-2-(4-метоксифенил)этиламино]4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразин-6карбоксамида тригидрохлорид.
Целевой продукт получают в соответствии с процедурой, приведенной на стадиях Е-И примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Д примера 1, а также (2К)-2-(5-метокси2-пиридил)-2-(4-метоксифенил)этиламина и соединения, описанного в способе получения А.
Пример 111. (68)-№[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-4-оксо-3-[(28)-2-(5-метокси-2пиридил)-2-(4-метоксифенил)-этиламино]4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразин-6карбоксамида тригидрохлорид.
Целевой продукт получают в соответствии с процедурой, приведенной на стадиях Е-И примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Д примера 1, а также (28)-2-(5-метокси2-пиридил)-2-(4-метоксифенил)этиламина и соединения, описанного в способе получения А.
Пример 112. (68)-№[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-4-оксо-3-[(2К)-2-(5-метокси-2пиридил)-2-(3,4-диметилфенил)этиламино]4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразин-6карбоксамида тригидрохлорид.
Целевой продукт получают в соответствии с процедурой, приведенной на стадиях Е-И примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Д примера 1, а также (2К)-2-(5-метокси2-пиридил)-2-(3,4-диметилфенил)этиламина и соединения, описанного в способе получения А.
Пример 113. (68)-№[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-4-оксо-3-[(28)-2-(5-метокси-233 пиридил)-2-(3,4-диметилфенил)-этиламино]-
4.6.7.8- тетрагидропирроло [1,2-а]пиразин-6карбоксамида тригидрохлорид.
Целевой продукт получают в соответствии с процедурой, приведенной на стадиях Е-И примера 1, исходя из соединения, описанного на стадии Д примера 1, а также (28)-2-(5-метокси2-пиридил)-2-(3,4-диметилфенил)-этиламина и соединения, описанного в способе получения А.
Соединения указанных ниже примеров получают, следуя процедуре, приведенной в примере 1, с использованием соответствующих исходных материалов.
Пример 114. №[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-3-[(2,2-дифенилэтил)амино]-4оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло [1,2-а]пиразин6-карбоксамида дигидрохлорид.
Элементный микроанализ:
Расчет, %: С-61,38; Н-5,68; Ν-14,81; С112,49.
Найдено, %: С-61,97; Н-5,76; N-15,10; С112,41
Пример 115. (6Я)-№[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-3-[(2,2-дифенилэтил)амино]-4оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразин6-карбоксамида дигидрохлорид.
Пример 116. (68)-№[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-4-оксо-3-[(2Я)-2-(2-пиридил)-2(4-трифторметоксифенил)этиламино]-4,6,7,8тетрагидропирроло [1,2-а]пиразин-6-карбоксамида тригидрохлорид.
Пример 117. (68)-№[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-4-оксо-3-[(28)-2-(2-пиридил)-2(4-трифторметоксифенил)этиламино]-4,6,7,8тетрагидропирроло [1,2-а]пиразин-6-карбоксамида тригидрохлорид.
Пример 118. (68)-№[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-4-оксо-3-[(2Я)-2-(4,6-диметил2-пиридил)-2-(4-метоксифенил)этиламино]-
4.6.7.8- тетрагидропирроло[1,2-а]пиразин-6карбоксамида тригидрохлорид.
Пример 119. (68)-№[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-4-оксо-3-[(28)-2-(4,6-диметил2-пиридил)-2-(4-метоксифенил)этиламино]4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразин-6карбоксамида тригидрохлорид.
Пример 120. (68)-№[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-4-оксо-3-[(2Я)-2-(5 -метил-2пиридил)-2-(2-фтор-4-метоксифенил)этиламино]-4,6,7,8-тетрагидропирроло [1,2-а] пиразин-6-карбоксамида тригидрохлорид.
Пример 121. (68)-№[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-4-оксо-3-[(28)-2-(5-метил-2пиридил)-2-(2-фтор-4-метоксифенил)этиламино]-4,6,7,8-тетрагидропирроло [1,2-а] пиразин-6-карбоксамида тригидрохлорид.
Пример 122. (68)-№[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-4-оксо-3-[(2Я)-2-(5-метокси-2пиридил)-2-(2,6-диметил-4-метоксифенил) этиламино]-4,6,7,8-тетрагидропирроло [1,2-а] пиразин-6-карбоксамида тригидрохлорид.
Пример 123. (68)-№[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-4-оксо-3-[(28)-2-(5-метокси-2пиридил)-2-(2,6-диметил-4-метоксифенил) этиламино] -4,6,7,8-тетрагидропирроло [1,2-а] пиразин-6-карбоксамида тригидрохлорид.
Пример 124. (68)-№[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-4-оксо-3-[(2Я)-2-(4,6-диметил2-пиридил)-2-(4-метил-2-метоксифенил)этиламино]-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразин-6-карбоксамида тригидрохлорид.
Пример 125. (68)-№[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-4-оксо-3-[(28)-2-(4,6-диметил2-пиридил)-2-(4-метил-2-метоксифенил)этиламино]-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразин-6-карбоксамида тригидрохлорид.
Пример 126. (68)-№[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-3-[2,2-бис-(4-диметиламинофенил)этиламино]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло [1,2-а]пиразин-6-карбоксамида тетрагидрохлорид.
Пример 127. (68)-№[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-3-[2,2-бис-(2-фторфенил)этиламино]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-а] пиразин-6-карбоксамида дигидрохлорид.
Пример 128. (68)-№[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-3-[2,2-бис-(2-метоксифенил) этиламино]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло [1,2-а]пиразин-6-карбоксамида дигидрохлорид.
Пример 129. (68)-№[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-3-[2,2-бис-(2-хлорфенил)этиламино]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-а] пиразин-6-карбоксамида дигидрохлорид.
Пример 130. (68)-№[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-3-[2,2-бис-(2-гидроксифенил) этиламино]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло [1,2-а]пиразин-6-карбоксамида дигидрохлорид.
Пример 131. (68)-№[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-3-[2,2-бис-(3-метоксифенил) этиламино]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло [1,2-а]пиразин-6-карбоксамида дигидрохлорид.
Пример 132. (68)-№[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-3-[2,2-бис-(3-фторфенил)этиламино]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-а] пиразин-6-карбоксамида дигидрохлорид.
Пример 133. (68)-№[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-3-[2,2-бис-(3-хлорфенил)этиламино]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-а] пиразин-6-карбоксамида дигидрохлорид.
Пример 134. (68)-№[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-3-[2,2-бис-(3-гидроксифенил) этиламино]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло [1,2-а]пиразин-6-карбоксамида дигидрохлорид.
Пример 135. (68)-№[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-4-оксо-3-[(2Я)-2-(4-метоксифенил)-2-(2-бензо[с]пиридил)этиламино]4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразин-6карбоксамида тригидрохлорид.
Пример 136. (68)-№[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-4-оксо-3-[(28)-2-(4-метоксифенил)-2-(2-бензо[с]пиридил)этиламино]4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразин-6карбоксамида тригидрохлорид.
Пример 137. (68)-Ы-[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-3-[2,2-бис-(2-тиенил)этиламино]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-а] пиразин-6-карбоксамида дигидрохлорид.
Пример 138. (68)-Ы-[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-4-оксо-3-[(2К.)-2-фенил-2-фенэтиламино] -4,6,7,8-тетрагидропирроло-[1,2-а] пиразин-6-карбоксамида карбоксамида дигидрохлорид.
Пример 139. (68)-Ы-[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-4-оксо-3-[(28)-2-фенил-2-фенэтиламино] -4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-а] пиразин-6-карбоксамида карбоксамида дигидрохлорид.
Пример 140. (68)-Ы-[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-4-оксо-3-[(2К.)-2-гидрокси-2фенил-2-фенэтиламино]-4,6,7,8-тетрагидропирроло [1,2-а]пиразин-6-карбоксамида карбоксамида дигидрохлорид.
Пример 141. (68)-Ы-[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-4-оксо-3-[(28)-2-гидрокси-2фенил-2-фенэтиламино]-4,6,7,8-тетрагидропирроло [1,2-а]пиразин-6-карбоксамида карбоксамида дигидрохлорид.
Пример 142. (68)-Ы-[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-4-оксо-3-[Ы-метил-2-фенил-2фенэтиламино]-4,6,7,8-тетрагидропирроло-[1,2а]пиразин-6-карбоксамида дигидрохлорид.
Пример 143. (68)-[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-4-оксо-3-[Ы-метил-2-(2-пиридил)-2-фенэтиламино]-4,6,7,8-тетрагидропирроло [1,2-а]пиразин-6-карбоксамида тригидрохлорид.
Пример 144. (68)-Ы-[(6-амино-2-метил-3пиридилоксид)метил]-3-[(2,2-дифенилэтил) амино]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло [1,2-а] пиразин-6-карбоксамида дигидрохлорид.
Пример 145. (68)-Ы-[(4,6-диметил-2-этиламинокарбонилметокси-3-пиридил)метил]-3[(2,2-дифенилэтил)амино]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразин-6-карбоксамида дигидрохлорид.
Пример 146. (68)-Ы-[2-(этилкарбамоилметокси)бензил]-4-оксо-3-[(2В)-2-(5-метил-2пиридил)-2-(п-толил)этиламино]-4,6,7,8-тетрагидропирроло [1,2-а] пиразин-6-карбоксамида дигидрохлорид.
Пример 147. (68)-Ы-[2-(этилкарбамоилметокси)бензил]-4-оксо-3-[(28)-2-(5-метил-2-пиридил)-2-(п-толил)этиламино]-4,6,7,8-тетрагидропирроло [1,2-а]пиразин-6-карбоксамида дигидрохлорид.
Пример 148. (68)-Ы-[(6-амино-2,5-диметил-3-пиридил)метил]-3- [(2К.)-2-(5 -метил-2пиридил)-2-(п-толил)этиламино]-4-оксо-4,6,7,8тетрагидропирроло[1,2-а]пиразин-6-карбоксамида тригидрохлорид.
Пример 149. (68)-Ы-[(6-амино-2,5-диметил-3-пиридил)метил] -3-[(28)-2-(5-метил-2пиридил)-2-(п-толил)этиламино]-4-оксо-4,6,7,8тетрагидропирроло[1,2-а]пиразин-6-карбоксамида тригидрохлорид.
Пример 150. (68)-Ы-[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-4-оксо-3-[(2К.)-2-(5-метил-2пиридил)-2-(4-метил-2-метоксифенил)этиламино]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-а] пиразин-6-карбоксамида тригидрохлорид.
Пример 151. (68)-Ы-[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-4-оксо-3-[(28)-2-(5-метил-2пиридил)-2-(4-метил-2-метоксифенил)этиламино]-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-а] пиразин-6-карбоксамида тригидрохлорид.
Пример 152. (68)-Ы-[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-4-оксо-3-[(2К.)-2-(4,6-диметил2-пиридил)-2-(2,4-диметоксифенил)этиламино]4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразин-6-карбоксамида тригидрохлорид.
Пример 153. (68)-Ы-[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-4-оксо-3-[(28)-2-(4,6-диметил2-пиридил)-2-(2,4-диметоксифенил)этиламино]4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразин-6-карбоксамида тригидрохлорид.
Фармакологическое исследование соединений по настоящему изобретению
Пример 154. Антикоагуляционная активность, измерение тромбинового времени и активированного цефалинового времени у человека.
Для оценки антикоагуляционной активности соединений по настоящему изобретению в образцах плазмы человека определяют тромбиновое время (ТВ) и активированное цефалиновое время (АЦВ). Для измерения используют коагулометр 8Т4 (Э1адпо8Йса 81аде, Франция). Плазму, дефицитную по тромбоцитам и лиофилизированную (81адо) отбирают в дистиллированной воде. ТВ определяют с использованием реагента Прест Тромбин (Ртей ТбтотЫп) и АЦВ определяют с использованием реагента АЦВ Автомат Цефалин (РТТ Аи1ота1е Сербабп).
К 90 мкл плазмы добавляют ингибитор или растворитель (10 мкл) и проводят инкубацию в течение 2 мин при 37°С. Добавляют 100 мкл Прест Тромбина (ТВ) или АЦВ Автомат Цефалина (АЦВ) и с этого момента включают секундомер.
В указанных условиях значение ТВ составляет порядка 18 с и значение АЦВ - порядка 12 с. Активность антагониста оценивают по его способности пролонгировать ТВ и АЦВ в сравнении с контролем. Эффект ингибиторов выражают в виде концентрации в мкМ, которая удваивает время коагуляции (Сй2).
Соединения по настоящему изобретению весьма существенно пролонгируют время коагуляции, и в табл. 1 приведены в качестве примера значения Сй2.
Таблица 1
Пример ТВ Сй2 (мкМ) АЦВ Сй2 (мкМ)
1 3 9,1
6 0,4 2,5
7 3 9,1
15 0,11 1,3
16 0,17 1,6
20 0,15 2,17
22 0,22 3,07
23 0,24 2,75
68 0,23 2,04
98 0,33 3,54
103 0,96 3,65
Пример 155. Ингибирование тромбина и сериновых протеаз фибринолиза.
Для оценки ίη νίΐτο ингибирующей активности продуктов по настоящему изобретению в отношении человеческого тромбина (Сигма (81дта), удельная активность 3230 υΝΙΗ/мг) к данному количеству тромбина (0,7 нМ), который предварительно был инкубирован с исследуемым ингибитором или без него (20°С, 10 мин), добавляют очищенный человеческий фибриноген (4 мМ, 81адо) (Ед).
Для оценки ίη νίΐτο селективности продуктов в отношении плазмина проводят ту же процедуру на очищенном человеческом плазмине (2 нм, 8ΐадο), используя в качестве субстрата паранит-роанилидсодержащий пептид: <С1и-РйеЬук-р№ (0,50 мМ, 8 2403, КаЫ).
Ингибиторы, ферменты и субстраты разбавляют тем же буфером (0,01 мМ фосфатный буфер, рН 7,4, содержащий 0,12М хлорид натрия и 0,05% бычий сывороточный альбумин) и затем по 50 мкл распределяют по ячейкам микротитрационного планшета.
Фибрин, образованный тромбином или паранитроанилидом, высвобождается под действием сериновой протеазы и затем его количество определяют на спектрофотометре при длине волны 405 нм в интервале времени от 15 до 30 мин после начала реакции при 20°С.
В табл. 2 приведены значения концентрации в нМ соединений, которые ингибируют на 50% энзиматическую активность (ИК50) в сравнении с контролем без продукта. Приведенные результаты показывают, что соединения по настоящему изобретению являются мощными ингибиторами человеческого тромбина с точки зрения его действия на человеческий фибриноген.
Таблица 2
Пример ИК50 (нМ)
1 34
6 11
7 42
15 7
16 17
20 6
22 20
23 3,9
40 43
50 29
68 16
71 13
98 8
103 14
Ниже в табл. 3 приведены значения концентрации в нМ соединений по настоящему изобретению, которые ингибируют на 50% энзиматическую активность фибринолитических протеаз. Полученные результаты показывают, что соединения по настоящему изобретению обладают очень высокой селективностью в отношении сериновых протеаз фибринолиза.
Таблица 3
Пример ИК50 (нМ)
плазмин ΐ-ΡΑ υΡΑ
1 >33000 >33000 >33000
6 >33000 >33000 >33000
7 >33000 >33000 >33000
15 >33000 >33000 >33000
71 >33000 >33000 >33000
98 >33000 >33000 >33000
Пример 156. Антикоагуляционная активность, наблюдаемая у собак после перорального введения соединений по настоящему изобретению.
Самцам или самкам собак весом от 11 до 28 кг вводят перорально продукты по настоящему изобретению (в дозе 5 или 10 мг/кг). 3начения времени коагуляции (ТВ и АЦВ) определяют в образцах плазмы собак за 10 мин до и через 30 мин, 1, 2, 4 и 6 ч после введения исследуемых продуктов. Измерение времени коагуляции проводят по методу, описанному в примере 114.
В условиях эксперимента значение ТВ составляет порядка 19 с и значение АЦВ - порядка 18 с.
Вещества по настоящему изобретению значительно увеличивают у животных величину ТВ и АЦВ. В табл. 4 суммированы полученные результаты.
Из данных таблицы видно, что максимальное повышение значений ТВ и АЦВ происходит у собак после перорального приема. Представленные результаты показывают, во сколько раз увеличилось исходное значение времени коагуляции.
Таблица 4 Максимальное увеличение ТВ и АЦВ (во сколько раз увеличилось исходное значение времени коагуляции)
Пример Доза, мг/кг ТВ АЦВ
1 3 3,6 1,6
6 10 6,2 1,7
7 3 2,5 1,4
15 3 7 1,6
16 10 13,3 2,4
20 3 4,4 1,4
22 10 4,5 1,5
98 10 6,1 1,4
Пример 157. Фармацевтическая композиция.
Состав смеси для приготовления 1000 таблеток, каждая из которых содержит дозу в 10 мг:
Соединение примера 1 10 г
Гидроксипропилцеллюлоза 2 г
Пшеничный крахмал 10 г
Лактоза 100 г
Стеарат магния 3 г
Тальк 3 г
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (10)

1. Соединение формулы (I) где Н| обозначает атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу (необязательно замещенную одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из арильной, гетероарильной, циклоалкильной, гетероциклоалкильной, карбокси, линейной или разветвленной (С1-С6) алкоксикарбонильной группы, карбамоильной группы или гидроксигруппы), циклоалкильную группу, гетероциклоалкильную группу или группу формулы (С) где А1 обозначает одинарную связь, и при этом содержащее А1 кольцо представляет собой пятичленное кольцо, либо группы -СН2-, -СН2СН2- или -П(СН3)-, либо атом кислорода или серы, и Х1 и Х2, которые могут быть одинаковыми или могут различаться, обозначают, каждый, атом углерода или азота,
В обозначает атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу,
0 обозначает насыщенное кольцо, содержащее от 4 до 7 членов в кольце, которые могут включать в дополнение к атому азота один или два гетероатома, выбранных из О и 8, или -П(В2)-группу,
В2 обозначает атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, η обозначает целое число, при этом 1<п<6,
Аг обозначает арильную или гетероарильную группу, его изомеры, его Ν-оксиды и их соли присоединения фармацевтически приемлемых кислоты или основания, термин «арильная группа» обозначает фенильную, бифенильную или нафтильную груп пу, каждая из которых может быть необязательно замещена одним или более атомами галогена и/или одной или большим числом одинаковых или различных групп, выбранных из линейной или разветвленной (С1-С6)алкильной группы (необязательно замещенной гидрокси- или карбоксигруппой или карбамоильной группой (которая, в свою очередь, может быть также необязательно замещена одной или двумя линейными или разветвленными (С1-С6)алкильными группами)), линейной или разветвленной (С1С6)алкокси, гидрокси, тригалоген-(С1-С6)алкильной группы, в которой алкильная группа имеет линейную или разветвленную структуру, а также тригалогеналкоксигруппы, в которой алкильная группа может быть линейной или разветвленной, аминогруппы (необязательно замещенной одной или двумя линейными или разветвленными (С1-С6)алкильными группами), линейной или разветвленной алкилкарбонилоксигруппы, карбоксиметокси и карбамоилметокси (необязательно Ν-замещенной одной или двумя линейными или разветвленными (С1С6)алкильными группами);
термин «гетероарильная группа» относится к моно- или бициклической ароматической группе, содержащей от 5 до 12 членов в кольце и включающей один, два или три гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы, при этом следует иметь в виду, что указанный гетероарил может быть необязательно замещен одним или более атомами галогена и/или одной или большим числом одинаковых или различных групп, выбранных из линейной или разветвленной (С1С6)алкильной (необязательно замещенной гидрокси- или карбоксигруппой или карбамоильной группой (которая, в свою очередь, может быть также необязательно замещена одной или двумя линейными или разветвленными (С1С6)алкильными группами)), гидрокси, линейной или разветвленной (С1-С6)алкокси, тригалоген(С1-С6)алкильной группы, в которой алкильная группа имеет линейную или разветвленную структуру, а также фенила, аминогруппы (необязательно Ν-замещенной одной или более линейными или разветвленными (С1С6)алкильными группами), карбоксиметокси и карбамоилметокси (необязательно замещенных одной или двумя линейными или разветвленными (С1-С6)алкильными группами);
термин «циклоалкильная группа» относится к насыщенной или ненасыщенной моно- или бициклической углеводородной группе, содержащей в кольце от 3 до 12 членов, при этом следует иметь в виду, что указанная кольцевая система может быть необязательно замещена одним или более атомами галогена и/или одной или большим числом одинаковых или различных групп, выбранных из линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, линейного или разветвленного (С1-С6)алкокси, гидрокси, тригалоген-(С1-С6)алкила, в котором алкильная группи ровка может быть линейной или разветвленной, аминогруппы (необязательно замещенной одной или большим числом линейных или разветвленных (С1-С6)алкильных групп) и арила;
и термин «гетероциклоалкильная группа» относится к насыщенной или ненасыщенной моно- или бициклической группе, содержащей в кольце от 4 до 12 членов, а также включающей один, два или три гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы, при этом следует иметь в виду, что указанный гетероцикл может быть необязательно замещен одним или более атомами галогена и/или одной или большим числом одинаковых или различных групп, выбранных из линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, линейного или разветвленного (С1-С6)алкокси, гидрокси, тригалоген-(С1-С6)алкила, в котором алкильная группа может быть линейной или разветвленной, аминогруппы (необязательно замещенной одной или большим числом линейных или разветвленных (С1-С6)алкильных групп), арила и диарилметила.
2. Соединение формулы (I) по п.1, в котором η имеет значение 1.
3. Соединение формулы (I) по п.1, в котором обозначает пирролидинильную группу.
4. Соединение формулы (I) по любому одному из пп.1-3, в котором Аг обозначает фенильную или пиридильную группу, каждая из которых может быть необязательно замещена одним или более атомами галогена и/или одной или более одинаковыми или различными группами, выбранными из линейной или разветвленной (С1-С6)алкильной группы (необязательно замещенной гидрокси- или карбоксигруппой или карбамоильной группой (которая, в свою очередь, может быть также необязательно замещена одной или двумя линейными или разветвленными (С1-С6)алкильными группами)), линейной или разветвленной (С1-С6)алкокси, гидрокси, тригалоген-(С1-С6)алкильной группы, в которой алкильная группировка имеет линейную или разветвленную структуру, а также аминогруппы (необязательно замещенной одной или двумя линейными или разветвленными (С1С6)алкильными группами), карбоксиметокси и карбамоилметокси (необязательно /замечненной одной или двумя линейными или разветвленными (С1-С6)алкильными группами).
5. Соединение формулы (I) по п.4, в котором Аг обозначает пиридильную группу, которая может быть необязательно замещена одним или более атомами галогена и/или одной или более одинаковыми или различными группами, выбранными из линейной или разветвленной (С1-С6)алкильной группы (необязательно замещенной гидрокси- или карбоксигруппой или карбамоильной группой (которая, в свою очередь, может быть также необязательно замещена одной или двумя линейными или разветвленными (С1-С6)алкильными группами)), линейной или разветвленной (С1-С6)алкокси, гидрокси, тригалоген-(С1-С6)алкильной группы, в которой алкильная группировка имеет линейную или разветвленную структуру, а также аминогруппы (необязательно замещенной одной или двумя линейными или разветвленными (С1-С6) алкильными группами), карбоксиметокси и карбамоилметокси (необязательно /замешенной одной или двумя линейными или разветвленными (С1-С6)алкильными группами).
6. Соединение формулы (I) по п.1, которое представляет собой (68)-/[(6-амино-2-метил-3пиридил)метил]-4-оксо-3-(2-фенэтиламино)4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-а]пиразин-6карбоксамид, его изомеры и соли добавления, полученные при использовании фармацевтически приемлемой кислоты.
7. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы (II)
СО2Вп где А определен в формуле (I), Р1 обозначает группу, защищающую аминогруппу, и Вп означает бензильную группу, восстанавливают подходящим восстановителем с получением соединения формулы (III)
СО2Вп где А, Р1 и Вп были определены выше, при этом гидроксигруппу в указанном соединении формулы (III) преобразуют в метоксигруппу и затем в цианогруппу известными ме тодами с получением после удаления защитных групп с аминогруппы соединения формулы (IV)
СО2Вп где А и Вп были определены ранее, проводят реакцию соединения формулы (IV) с оксалилхлоридом с получением соединения формулы (V)
О СО2Вп где А и Вп были определены ранее, проводят реакцию соединения формулы (V) с соединением формулы (VI) ^-N42 (VI) где Кд был определен в формуле (I), с получением соединения формулы (VII) где А, Вп и Κι были определены выше, и затем соединение формулы (VII) преобразуют путем каталитической гидрогенизации в соединение формулы (VIII) о со2н где А и К1 были определены выше, и затем соединение формулы (VIII) преобразуют путем каталитической гидрогенизации в соединение формулы (IX)
О СО2Н где А и К1 были определены выше, с последующим взаимодействием соединения формулы (IX) с соединением формулы (X) где N и Аг были определены в формуле (I), с получением после удаления защитных групп, где это необходимо, соединения формулы (I), при этом указанное соединение формулы (I) очищают, при необходимости, с использованием традиционных методов очистки, затем отделяют, при желании, от его изомеров с использованием также традиционных методов разделения и превращают, при желании, в соли присоединения фармацевтически приемлемых кислоты или основания.
8. Фармацевтическая композиция, включающая в качестве активного ингредиента соединение по любому одному из пп.1-6 в сочетании с одним или большим числом инертных, нетоксичных фармацевтически приемлемых носителей.
9. Фармацевтическая композиция по п.8, пригодная в качестве ингибитора родственных трипсину сериновых протеиназ.
10. Фармацевтическая композиция по п.9, пригодная в качестве ингибитора тромбина.
EA200000527A 1999-06-15 2000-06-14 Новые бициклические аминопиразиноновые соединения, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их EA003209B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9907538A FR2795072B1 (fr) 1999-06-15 1999-06-15 Nouveaux derives bicycliques d'amino-pyrazinones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (3)

Publication Number Publication Date
EA200000527A2 EA200000527A2 (ru) 2000-12-25
EA200000527A3 EA200000527A3 (ru) 2001-04-23
EA003209B1 true EA003209B1 (ru) 2003-02-27

Family

ID=9546789

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200000527A EA003209B1 (ru) 1999-06-15 2000-06-14 Новые бициклические аминопиразиноновые соединения, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6277851B1 (ru)
EP (1) EP1069132B1 (ru)
JP (1) JP3364472B2 (ru)
KR (1) KR100456796B1 (ru)
CN (1) CN1147489C (ru)
AT (1) ATE251177T1 (ru)
AU (1) AU766194B2 (ru)
BR (1) BR0002643A (ru)
CA (1) CA2312206C (ru)
DE (1) DE60005609T2 (ru)
DK (1) DK1069132T3 (ru)
EA (1) EA003209B1 (ru)
ES (1) ES2208239T3 (ru)
FR (1) FR2795072B1 (ru)
HK (1) HK1032236A1 (ru)
HU (1) HUP0002277A3 (ru)
NO (1) NO316650B1 (ru)
NZ (1) NZ505149A (ru)
PL (1) PL199522B1 (ru)
PT (1) PT1069132E (ru)
SE (1) SE1069132T5 (ru)
SI (1) SI1069132T1 (ru)
ZA (1) ZA200003034B (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1261611A2 (en) * 2000-02-29 2002-12-04 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease
FR2818277B1 (fr) * 2000-12-14 2003-01-24 Servier Lab Nouveaux derives bicycliques d'amino-pyrazinones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AU2003243657A1 (en) * 2002-06-26 2004-01-19 Bristol-Myers Squibb Company Amino-bicyclic pyrazinones and pyridinones
FR2867780B1 (fr) * 2004-03-19 2006-05-19 Servier Lab Nouveaux derives de 4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo (1,2-a) pyrazine-6-carboxamides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US20140350034A1 (en) * 2012-01-27 2014-11-27 Novartis Ag Aminopyridine derivatives as plasma kallikrein inhibitors

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05117276A (ja) * 1991-10-23 1993-05-14 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規な３環性キノキサリンジオン誘導体
CN1175259A (zh) * 1994-12-22 1998-03-04 生化制药有限公司 低分子量双环凝血酶抑制剂
WO1996030396A1 (en) * 1995-03-24 1996-10-03 Molecumetics Ltd. β-SHEET MIMETICS AND USE THEREOF AS PROTEASE INHIBITORS
CA2245811A1 (en) * 1996-02-22 1997-08-28 Merck & Co., Inc. Pyridinone thrombin inhibitors
AU3232597A (en) * 1996-06-18 1998-01-07 Warner-Lambert Company Pyrrolo{1,2-a}pyrazine-1,4-dione serine protease inhibitors
AU4172397A (en) * 1996-09-06 1998-03-26 Biochem Pharma Inc. Lactam inhibitors of thrombin
DE69719775T2 (de) * 1996-10-24 2004-02-05 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitoren
US5792779A (en) * 1997-02-19 1998-08-11 Merck & Co., Inc. Pyridinone thrombin inhibitors
JP2001517623A (ja) * 1997-09-23 2001-10-09 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド トロンビン阻害薬

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0002277A2 (hu) 2001-05-28
JP3364472B2 (ja) 2003-01-08
EA200000527A3 (ru) 2001-04-23
ZA200003034B (en) 2001-01-11
BR0002643A (pt) 2001-01-02
CN1147489C (zh) 2004-04-28
NZ505149A (en) 2001-01-26
US6277851B1 (en) 2001-08-21
PT1069132E (pt) 2004-02-27
HUP0002277A3 (en) 2002-12-28
SI1069132T1 (en) 2003-12-31
FR2795072B1 (fr) 2001-07-27
EP1069132B1 (fr) 2003-10-01
CA2312206A1 (fr) 2000-12-15
FR2795072A1 (fr) 2000-12-22
ES2208239T3 (es) 2004-06-16
DK1069132T3 (da) 2004-02-02
NO20002941D0 (no) 2000-06-08
CN1277198A (zh) 2000-12-20
KR20010066846A (ko) 2001-07-11
CA2312206C (fr) 2004-07-06
KR100456796B1 (ko) 2004-11-10
SE1069132T3 (sv) 2003-12-09
DE60005609D1 (de) 2003-11-06
EA200000527A2 (ru) 2000-12-25
PL199522B1 (pl) 2008-09-30
EP1069132A1 (fr) 2001-01-17
AU4086500A (en) 2000-12-21
HK1032236A1 (en) 2001-07-13
ATE251177T1 (de) 2003-10-15
NO20002941L (no) 2000-12-18
JP2001026592A (ja) 2001-01-30
DE60005609T2 (de) 2004-08-05
PL340784A1 (en) 2000-12-18
AU766194B2 (en) 2003-10-09
HU0002277D0 (en) 2000-08-28
NO316650B1 (no) 2004-03-22
SE1069132T5 (sv) 2004-01-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5679673A (en) Aralkyl bridged diazabicycloalkane derivatives for CNS disorders
WO2001034605A1 (en) SUBSTITUTED 2-ARYL-3-(HETEROARYL)-IMIDAZO[1,2-a]PYRIMIDINES, AND RELATED PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHODS
US20050080086A1 (en) Pharmaceutical uses and synthesis of diketopiperazines
EP0983243B1 (en) Novel quinoline- and naphthalenecarboxamides, pharmaceutical compositions and methods of inhibiting calpain
EA003209B1 (ru) Новые бициклические аминопиразиноновые соединения, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их
US7094783B2 (en) Bicyclic pyrimidinones as coagulation cascade inhibitors
AU781614B2 (en) New bicyclic amino-pyrazinone compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5679679A (en) Aralkyl diazabicycloalkane derivatives for CNS disorders
US6310064B1 (en) Aralkyl diazabicycloalkane derivatives for CNS disorders
EP0298134B1 (en) Aromatic heterocyclic carboxylic acid amide derivatives, process for their preparation, and pharmaceutical composition containing same
KR100439599B1 (ko) 2,3-메타노-아미노산 화합물, 이를 제조하는 방법 및 이를함유하는 약제학적 조성물
US7498330B2 (en) 4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-pyrrolo[1,2-a]pyrazine-6-carboxamide compounds
US4734414A (en) Anti-inflammatory and anti-arthritic pyrazolo-[1,5-a]-1,3,5-triazine derivatives, compositions, and method of use therefor
MXPA00005846A (en) Bicyclic derivatives of amino-pyrazinones, process of preparation and pharmaceutical compositions comprising them
CZ397191A3 (cs) Pyrrolo/l,2-a/imidazolové a pyrrolo/l,2-a/ pyridinové deriváty a farmaceutické prostředky sjejich obsahem

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU