KR20010066846A - 신규한 비시클릭 아미노-피라지논 화합물, 이들을제조하는 방법 및 이들을 함유하는 약제 조성물 - Google Patents

신규한 비시클릭 아미노-피라지논 화합물, 이들을제조하는 방법 및 이들을 함유하는 약제 조성물 Download PDF

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필리페 글로앙
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오딜 오스터만
아디르 에 꽁빠니
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Abstract

본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물, 이들의 이성질체, 이들의 N-옥시드, 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염에 관한 것이다:
화학식(I)
상기 식에서,
- R1은 수소 원자, 치환되거나 비치환된 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬, 또는 화학식(G):이며, 화학식(G)에서, A1은 단일 결합, -CH2-, -CH2-CH2- 또는 -N(CH3)-기 또는 산소 또는 황 원자를 나타내고, X1및 X2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 탄소 또는 질소 원자를 나타내고; R은 수소 원자 또는 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기를 나타내고;

Description

신규한 비시클릭 아미노-피라지논 화합물, 이들을 제조하는 방법 및 이들을 함유하는 약제 조성물 {NEW BICYCLIC AMINO-PYRAZINONE COMPOUNDS, A PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM}
본 발명은 신규한 비시클릭 아미노-피라지논 화합물, 이들을 제조하는 방법, 이들을 함유하는 약제 조성물 및 트립신 관련된 세린 프로테아제의 억제제로서 이들을 사용하는 방법에 관한 것이다.
세린 프로테아제의 하나인 트롬빈은 응고작용에 중요한 효소이며, 정맥 및 동맥 혈전증의 병리에, 특히 계단식 응고 과정의 자기 확대를 유발시키는 이의 현저한 능력의 관점에서 중요한 역할을 한다[참고문헌: F. Toti et al., Sang, Thromboses, Vaisseaux [Blood, Thrombosis, Vessels] 1992, 4, 483-494 and T.M. Reilly et al., Blood Coagulation and Fibrinolysis 1992, 3, 513-517].
트롬빈의 직접 및 특이적 억제는 헤파린의 처리 보다 효율적이며 출혈의 위험성이 더 적다. 트롬빈의 직접 억제가 현재 실시되고 있지만 이들 펩티드 물질의 단점은 이들이 경구 투여에 의해 투여될 때 활성적이지 않다는 것이다.
경구적 항응혈 활성을 갖는 펩티드 유사 화합물은 문헌에 이미 기술되었다.이들의 예로는 특허 명세서 EP 293 881호, EP 471 651호, EP 615 978호 및 EP 792 883호에 기술된 붕산 화합물들 및 특허 명세서 WO 94 29336호 및 WO 95 23609호에 기술된 화합물들이 있다.
본 발명의 목적은 신규한 세린 프로테아제 억제제를 합성하여 문헌에 이미 기술된 화합물의 유효성 및 선택성을 증가시키는 데에 있다. 또한, 본 발명의 목적은 신규한 비시클릭 아미노-피라지논 화합물, 이들을 제조하는 방법, 이들을 함유하는 약제 조성물 및 트립신 관련된 세린 프로테아제의 억제제로서 이들을 사용하는 방법을 제공하는 데에 있다.
이들 신규한 화합물의 활성은 여러 응고 시간의 증가에 의해 나타내어진다.
이들 화합물은 경구 투여될 때 더욱 더 활성적이다.
보다 구체적으로, 본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물, 이들의 이성질체, 이들의 N-옥시드 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염에 관한 것이다:
화학식(I)
상기 식에서,
* R1은 수소 원자, 또는 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기(아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 카르복시, 선형 또는 분지된 (C1-C6)-알콕시카르보닐 및 카르바모일기로부터 선택된 1종 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환되거나 비치환된), 히드록시기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기 또는 화학식(G):를 나타내며, 화학식(G)에서, A1은 단일 결합, -CH2-, -CH2-CH2- 또는 -N(CH3)-기 또는 산소 또는 황 원자를 나타내고, X1및 X2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 탄소 또는 질소 원자를 나타내며;
* R은 수소 원자 또는 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기를 나타내고;
*는 질소 원자에 더하여 O 및 S로부터 선택된 1종 이상의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 4 내지 7개의 고리 구성요소를 갖는 포화된 고리, 또는 -N(R2) 기를 타내고, 상기 -N(R2)에서, R2는 수소 원자 또는 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기를 나타내고;
* n은 1≤n≤6의 정수를 나타내고;
* Ar은 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타낸다.
약제학적으로 허용되는 산으로는 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 포스폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 옥살산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 캄포르산 등이 언급될 수 있으며, 이들로 국한되지는 않는다.
약제학적으로 허용되는 염기로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에틸아민, 3차-부틸아민이 언급될 수 있으며, 이들로 국한되지는 않는다.
"아릴기"는 페닐, 비페닐릴 또는 나프틸을 의미하는 것으로 이해되어야 하며, 각각의 이들 기는 1종 이상의 할로겐 원자에 의해, 및/또는 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬(히드록시 또는 카르복시기에 의해 또는 카르바모일기(1개 또는 2개의 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 비치환된)에 의해 치환되거나 비치환된)로부터 선택된 1종 이상의 동일하거나 상이한 기, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시, 히드록시, 알킬 부분이 선형이거나 분지된 형태인 트리할로-(C1-C6)알킬, 알킬 부분이 선형이거나 분지된 형태인 트리할로게노알콕시, 아미노(1개 또는 2개의 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 비치환된), 선형 또는 분지된 알킬카르보닐옥시기, 카르복시메톡시 및 카르바모일메톡시(1개 또는 2개의 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기에 의해 N-치환되거나 비치환된)에 의해 치환되거나 비치환된다.
"헤테로아릴기"는 5 내지 12개의 고리 구성요소를 가지며 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자를 함유하는 모노- 또는 비-시클릭 방향족기를 의미하는 것으로 이해되어야 하며, 헤테로아릴은 1개 이상의 할로겐 원자에 의해, 및/또는 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬(히드록시 또는 카르복시기에 의해 또는 카르바모일기(1개 또는 2개의 선형 또는 분지된 (C1-C6)기에 의해 치환되거나 비치환된)에 의해 치환되거나 비치환된), 히드록시, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시, 알킬 부분이 선형 또는 분지된 형태인 트리할로-(C1-C6)알킬, 페닐, 아미노(1개 이상의 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기에 의해 N-치환되거나 비치환된), 카르복시메톡시 및 카르바모일메톡시(1개 또는 2개의 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 비치환된)로부터 선택된 1종 이상의 동일하거나 상이한 기에 의해 치환되거나 비치환될 수 있다는 것으로 이해된다. 헤테로아릴기의 예로는 티에닐, 피리딜, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐기가 언급될 수 있으며, 이들로 국한되지는 않는다.
"시클로알킬기"는 3 내지 12개의 고리 구성요소를 갖는 포화 또는 불포화된 모노- 또는 비-시클릭 탄화수소를 의미하는 것으로 이해되며, 상기 고리계는 1종 이상의 할로겐 원자에 의해, 및/또는 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시, 히드록시, 알킬 부분이 선형 또는 분지된 형태인 트리할로-(C1-C6)알킬, 아미노(1종 이상의 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나비치환된) 및 아릴로부터 선택된 1종 이상의 동일하거나 상이한 기에 의해 치환되거나 비치환될 수 있다는 것으로 이해된다. 시클로알킬기로는 시클로펜틸, 시클로헥실, 인다닐 및 테트라히드로나프틸기가 언급될 수 있으며, 이들로 국한되지는 않는다.
"헤테로시클로알킬기"는 4 내지 12개의 고리 구성요소를 가지며 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자를 함유하는 포화 또는 불포화된 모노- 또는 비-시클릭기를 의미하는 것으로 이해되며, 상기 헤테로사이클은 1종 이상의 할로겐 원자에 의해, 및/또는 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시, 히드록시, 알킬 부분이 선형 또는 분지된 형태인 트리할로-(C1-C6)알킬, 아미노(1종 이상의 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 비치환된), 아릴 및 디아릴메틸로부터 선택된 1종 이상의 동일하거나 상이한 기에 의해 치환되거나 비치환될 수 있다는 것으로 이해된다. 헤테로시클로알킬기의 예로는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 및 디히드로시클로펜타[b]피리딜기가 언급될 수 있으며, 이들로 국한되지는 않는다.
바람직한 화학식(I)의 화합물은 n이 1인 화합물이다.
화학식(I)에 대하여 정의된 고리는 바람직하게는 피롤리디닐기이다.
화학식(I)에 대하여 정의된 Ar은 바람직하게는 페닐 또는 피리딜기이며, 이들 각각은 1종 이상의 할로겐 원자에 의해, 및/또는 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬(히드록시 또는 카르복시기에 의해 또는 카르바모일기(1개 또는 2개의 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 비치환된)에 의해 치환되거나 비치환된), 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시, 히드록시, 알킬기가 선형 또는 분지된 형태인 트리할로-(C1-C6)알킬, 아미노(1개 또는 2개의 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 비치환된), 카르복시메톡시 및 카르바모일메톡시(1개 또는 2개의 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기에 의해 N-치환되거나 비치환된)로부터 선택된 1종 이상의 동일하거나 상이한 기에 의해 치환되거나 비치환된다.
본 발명은 하기 화학식(II)의 화합물을 적합한 환원제를 사용하여 환원시켜서 하기 화학식(III)의 화합물을 생성시키고, 화학식(III)의 화합물의 히드록시기를 메톡시기로 전환시킨 후, 통상의 유기 화학 반응에 의해 시아노기로 전환시켜 아미노기를 탈보호하여 하기 화학식(IV)의 화합물을 생성시키고, 화학식(IV)의 화합물을 옥살릴 클로라이드와 반응시켜 하기 화학식(V)의 화합물을 생성시키고, 화학식(V)의 화합물을 하기 화학식(VI)의 화합물과 반응시켜서 하기 화학식(VII)의 화합물을 생성시키고, 화학식(VII)의 화합물을 촉매 수소화반응에 의해 하기 화학식(VIII)의 화합물로 전환시키고, 화학식(VIII)의 화합물을 알칼리성 매질중에서의 촉매 수소화반응에 의해 하기 화학식(IX)의 화합물을 생성시키고, 화학식(IX)의 화합물을 하기 화학식(X)의 화합물과 반응시켜, 적절한 경우에 탈보호하여 화학식(I)의 화합물을 생성시키고; 필요하다면, 통상의 정제 기술에 따라 화학식(I)의 화합물을 정제하고, 요망되는 경우에, 통상의 분리 기술에 따라서 이들의 이성질체로분리하며, 요망되는 경우에, 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환시키는 것을 특징으로 하여, 제 1항에 따른 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
화학식(II)
화학식(III)
화학식(IV)
화학식(V)
화학식(VI)
화학식(VII)
화학식(VIII)
화학식(IX)
화학식(X)
상기 식에서,
A, R1, n 및 Ar은 화학식(I)에서 정의한 바와 같고,
P1은 아미노 작용 보호기를 나타내며,
Bn은 벤질기를 나타낸다.
화학식(II)의 화합물은 상응하는 산의 벤질화 반응에 의해 수득된다.
본 발명의 화합물이 신규하다는 사실 이외에, 본 발명의 화합물은 특히 가치있는 약물학적 특성을 갖는다.
본 발명의 화합물은 트립신 관련 세린 프로테아제의 효능성 억제제이며, 다른 응고작용 및 섬유소 분해성 세린 프로테아제와 비교하여 트롬빈에 관해 상당한 선택성을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 이들의 특성 때문에 불안정한 안기나(angina), 혈전증 기원 및/또는 혈전증에 의한 합병증을 유발시키는 장애의 치료시, 심근 경색 및 정맥 또는 동맥 혈전증의 치료 또는 예방에, 및 아테롬성동맥경화증, 동맥염, 정맥 장애와 같은 맥관 및 심장혈관 질환의 합병증의 치료에, 및 트롬빈 형성 및/또는 활성을 포함하는 어떠한 장애의 치료에 유용하다.
이들은 또한 혈전융해성과 관련된 치료에 사용될 수도 있다.
본 발명은 또한 1종 이상의 적합한 불활성의 비독성 부형제와 함께 활성 성분으로서의 화학식(I)의 화합물을 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 약제 조성물중에서도 특히, 경구, 비경구(정맥내 또는 피하) 또는 코로의 투여에 적합한 약제 조성물, 정제 또는 당의정, 설하 정제, 젤라틴 캡슐, 마름모꼴정제, 좌약, 크림, 연고, 피부 젤, 주사 가능한 제제, 마실수 있는 현탁액 등이 언급될 수 있다.
유용한 용량은 장애의 특성 및 중증도, 투여 경로 및 환자의 연령 및 체중에 따라 조정될 수 있다. 용량 범위는 1회 이상의 투여로 하루당 1 내지 500mg이다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하는 것이며, 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하지는 않는다.
형태 (2α) 또는 (2β)의 화합물은 (2R) 및 (2S) 입체이성질체로부터 선택된 화합물을 의미하는 것으로 이해되어야 하며, (2α) 화합물이 (2R) 또는 (2S) 입체이성질체를 나타내는 경우에, (2β) 화합물은 나머지 다른 입체 이성질체를 나타내며, 위치 2에서의 탄소 원자의 절대 형태는 규정되지 않는 것으로 이해되어야 한다.
사용된 출발 물질은 공지되어 있거나 공지된 방법에 따라서 제조된다.
제법 A 내지 G는 본 발명의 화합물의 제조시에 사용하기 위한 합성 중간체를 생성시킨다.
실시예에 기술된 화합물의 구조는 보통의 분광기술(IR, NMR, 질량분광 기술)에 따라 측정되었다.
제법 A: 3-아미노메틸-6-3차-부틸옥시카르보닐아미노-2-메틸피리딘
단계 A: 6-아미노-3-시아노-2-메틸피리딘
시안화구리(I)(12mmol)를 디메틸포름아미드중에 용해된 10mmol의 6-아미노-3-브로모-2-메틸피리딘에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10시간 동안 환류시킨 후, 80℃로 냉각시키고, 시안화나트륨(40mmol) 수용액에 부었다. 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 세척한 후, 건조시키고, 증발시켜서 오커색 고형물 형태의 표제 화합물을 수득하였다.
단계 B: 6-3차-부틸옥시카르보닐아미노-3-시아노-2-메틸피리딘
1N 수산화나트륨(11mmol)과 디-3차-부틸 디카르보네이트(11mmol)의 용액을 3차-부탄올중에 용해된 10mmol의 이전 단계에 기술된 화합물에 첨가하였다. 1시간동안 교반시킨 후, 증발에 의해 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트중에 취하고, 유기층을 세척하고, 건조시키고, 증발시켜서 표제 생성물을 수득하였다.
단계 C: 6-3차-부틸옥시카르보닐아미노-3-아미노메틸-2-메틸피리딘
이전 단계에 기술된 화합물(10mmol)을 에탄올중에 용해시킨 용액을 라니 니켈의 존재하에 밤새 수소 조건하에 있게 하였다. 여과에 의해 촉매를 제거한 후, 증발에 의해 용매를 제거하여 표제 생성물을 수득하였다.
제법 B: 3-아미노메틸-6-3차-부틸옥시카르보닐아미노-2,5-디메틸-피리딘
6-아미노-3-브로모-2,5-디메틸피리딘을 출발 물질로 하여 제법 A에 기술된 방법에 따라서 표제 생성물을 수득하였다.
제법 C: 3-아미노메틸-6-3차-부틸옥시카르보닐아미노-2,4-디메틸피리딘
6-아미노-3-브로모-2,4-디메틸피리딘을 출발 물질로 하여 제법 A에 기술된 방법에 따라서 표제 생성물을 수득하였다.
제법 D: 3-아미노메틸-6-3차-부틸옥시카르보닐아미노-2-에틸피리딘
6-아미노-3-브로모-2-에틸피리딘을 출발 물질로 하여 제법 A에 기술된 방법에 따라서 표제 생성물을 수득하였다.
제법 E: 2-[2-(아미노에틸)페녹시]-N-에틸아세트아미드
단계 A: 2-(2-시아노페녹시)에틸 아세테이트
탄산칼륨(30mmol) 및 이어서 에틸 아세테이트(11mmol)를 아세토니트릴중의 2-히드록시벤조니트릴(10mmol) 용액에 첨가하였다. 밤새 교반시킨 후, 용액을 여과하고, 증발시키고, 그 잔류물을 에틸 아세테이트중에 취하고, 유기층을 세척하고, 건조시킨 후, 증발시켜서 표제 생성물을 수득하였다.
단계 B: 2-[2-시아노페녹시]아세트산
1N 수산화나트륨(11mmol)을 0℃에서 이전 단계에서 수득한 화합물(10mmol)을 테트라히드로푸란중에 용해시킨 용액에 첨가하였다. 밤새 교반시킨 후, 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 수중에 취하였다. 유기층을 에틸 아세테이트로 세척하고, 4N 염산으로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과하고 건조하였다.
단계 C: 2-[2-시아노페녹시]-N-에틸아세트아미드
N-히드록시숙신이미드(11mmol)와 N,N'-디시클로헥실카보이미드(11mmol)를 이전 단계에 기술된 화합물(10mmol)을 디메틸포름아미드중에 용해시킨 용액에 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 에틸아민(11mmol)을 첨가하였다. 밤새 교반시킨 후, 혼합물을 증발시키고, 여과시키고, 에틸 아세테이트중에 취하였다. 유기층을 물로 세척하고 건조하였다. 증발 후, 표제 생성물을 수득하였다.
단계 D: 2-[2-(아미노메틸)페녹시]-N-에틸아세트아미드
이전 단계에서 수득된 화합물을 출발 물질로 하여 제법 A의 단계 C에 기술된 방법에 따라서 표제 생성물을 수득하였다.
제법 F: 2-[2-(아미노메틸)-4-클로로페녹시]-N-에틸아세트아미드
2-히드록시벤조니트릴을 5-클로로-2-히드록시벤조니트릴로 대체하여 제법 E에 기술된 방법에 따라 표제 생성물을 수득하였다.
제법 G: 3-아미노메틸-6-3차-부틸옥시카르보닐아미노-2-히드록시메틸피리딘
6-아미노-3-브로모-2-히드록시메틸피리딘을 출발 물질로 하여 제법 A에 기술된 방법에 따라 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 1: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-4-옥소-3-(2-펜에틸아미노)-4,6,7,8-테트라히드록시피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 디하이드로클로라이드
단계 A: 벤질 (2S)-N-3차-부톡시카르보닐-5-옥소프롤리네이트
11mmol의 디메틸아미노피리딘과 11mmol의 디-3차-부틸 디카보네이트를 0℃에서 디클로로메탄중에 용해된 10mmol의 벤질 (2S)-5-옥소프롤리네이트(이의 제조 방법은 문헌[E. Campaigne et al. J. Heterocycl. Chem. 1975, 12, 391]에 기술되어 있다)에 첨가하였다. 실온에서 24시간 동안 교반시킨 후, 상기 반응 혼합물을 세척하고, 이어서 건조시키고, 증발시켜서 점성 오일 형태의 표제 생성물을 수득하였다.
단계B : 벤질 (2S)-N-3차-부톡시카르보닐-5-히드록시프롤리네이트
헥산중의 1M 디이소부틸알루미늄 수소화물 18mmol을 -78℃ 및 아르곤하에서 테트라히드로푸란중에 용해된 이전 단계에서 수득된 화합물 10mmol에 첨가하였다. 20분 동안 -78℃에서 교반시킨 후, 수성의 포화된 암모늄 클로라이드 용액 및 이어서 수성의 10% 나트륨 카보네이트 용액을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 그 여과물을 증발시키고, 디클로로메탄중에 취하였다. 유기층을 세척하고, 건조시킨 후, 증발시켰다. 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄/에틸 아세테이트 혼합물(95/5)을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 이렇게 하여 황색 오일 형태로 표제 생성물을 수득하였다.
단계 C: 벤질 (2S)-N-3차-부톡시카르보닐-5-메톡시프롤리네이트
무수 메탄올(88ml)중의 0.1% 파라-톨루엔술폰산 용액을 이전 단계에서 수득한 화합물 10mmol에 첨가하였다. 1/2시간 동안 교반시킨 후, 수성의 10% 나트륨 카보네이트 용액을 첨가하고, 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 이렇게 하여 엷은 황색 오일 형태로 표제 생성물을 수득하였다.
단계 D: 벤질 (2S)-5-시아노프롤리네이트 하이드로클로라이드
5% v/v의 무수 디클로로메탄(7.1ml)중의 주석 테트라클로라이드 용액 및 이어서 트리메틸실릴 시아나이드(20.6mmol)를 아르곤하에 -40℃에서 이전 단계에서 수득한 화합물 10mmol에 첨가하였다. -40℃에서 2시간 동안 교반시킨 후, 10%의 나트륨 카보네이트 용액을 첨가하고, 수성층을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 세척하고, 건조시킨 후, 증발시켰다. 생성된 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄/에틸 아세테이트 혼합물(95/5)을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 생성된 황색 오일을 에틸 아세테이트중에 용해시킨 후, 30분 동안 0℃에서 염화수소 가스 스트림을 통과시켰다. 실온에서 밤새 교반시킨 후, 형성된 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 데시케이터(dessicator)를 사용하여 진공중에서 건조시켰다.
단계 E: 벤질 (6S)-1,3-디클로로-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복실레이트
옥살릴 클로라이드(40mmol)를 오르토-디클로로벤젠중에 용해된 이전 단계에서 수득한 화합물 10mmol에 첨가하였다. 100℃에서 15분 동안 교반시킨 후, 상기혼합물을 실온으로 복귀시키고, 증발에 의해 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄/에틸 아세테이트 혼합물(95/5)을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 이렇게 하여, 베이지색 고형물 형태로 표제 생성물을 수득하였다.
단계 F: 벤질 (6S)-1-클로로-4-옥소-3-(2-펜에틸아미노)-4,6,7,8-테트라히드로피롤[1,2-a]피라진-6-카르복실레이트
2-펜에틸아민 30mmol을 에틸 아세테이트중에 용해된 이전 단계에서 수득한 화합물 10mmol에 첨가하였다. 환류하에 2분 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 실온으로 되게 하고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 세척하고, 건조시킨 후, 증발시켰다. 생성된 잔류물을 용리액으로서 디클로로메탄/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 이렇게 하여, 백색 고형물 형태의 생성물을 수득하였다.
단계 G: (6S)-1-클로로-4-옥소-3-(2-펜에틸아미노)-4,6,7,8-테트라히드로피롤로-[1,2-a]피라진-6-카르복실산
10% Pd/C 42mg을 디옥산중에 용해된 이전 단계에서 수득한 화합물 10mmol에 첨가하였다. 상기 혼합물을 주위 압력 및 온도에서 5시간 동안 수소하에 있게 하였다. 여과에 의해 촉매를 제거한 후, 증발에 의해 용매를 제거하여 백색 고형물 형태의 표제 생성물을 수득하였다.
단계 H: (6S)-4-옥소-3-(2-펜에틸아미노)-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]-피라진-6-카르복실산
1N 수산화나트륨 용액(20mmol)을 디옥산중에 용해된 이전 단계에서 수득한 화합물 10mmol에 첨가하였다. 상기 혼합물을 10% Pd/C(42mg)의 존재하에 주위 압력 및 온도에서 밤새 수소하에 있게 하였다. 여과에 의해 촉매를 제거한 후, 증발에 의해 용매를 제거하고, 잔류물을 수중에 취한 후, KHSO4로 처리하였다. 침전물을 여과해내고, P2O5의 존재하에 디시케이터를 사용하여 진공중에서 건조시켰다. 이렇게 하여, 백색 고형물 형태의 표제 생성물을 수득하였다.
단계 I: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-4-옥소-3-(2-펜에틸아미노)-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 디하이드로클로라이드
O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N,N'N'-테트라메틸유러늄 테트라플루오로보레이트 11mmol 및 디이소프로필에틸아민 11mmol을 디메틸포름아미드중에 용해된 제법 A에 기술된 화합물 11mmol 및 이전 단계에서 수득한 화합물 10mmol에 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반시킨 후, 증발에 의해 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트중에 취하였다. 유기층을 세척하고, 건조시킨 후, 증발시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트중에 용해시킨 후, 염화수소 가스 스트림을 30분 동안 0℃에서 통과시켰다. 실온에서 밤새 교반시킨 후, 형성된 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고 데시케이터를 사용하여 진공중에서 건조시켰다.
원소 미량 분석:
%C %H %N %Cl
이론치 56.22 5.74 17.10 14.43
실측치 56.93 5.73 17.34 14.60
실시예 2: (6R)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-4-옥소-3-(2-펜에틸아미노)-4,6,7,8-테트라히드록시피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 디하이드로클로라이드
실시예 1에 기술된 방법에 따라서 벤질 (2R)-5-옥소프롤리네이트로부터 출발하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 3: N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-4-옥소-3-(2-펜에틸아미노)-4,6,7,8-테트라히드록시피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 디하이드로클로라이드
실시예 1에 기술된 방법에 따라서 벤질 (±)-5-옥소프롤리네이트로부터 출발하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 4: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-4-옥소-3-(2-펜에틸아미노)-6,7,8,9-테트라히드로-4H-피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 디하이드로클로라이드
실시예 1에 기술된 방법에 따라서 벤질 (2S)-6-옥소-2-피페리딘카르복실레이트로부터 출발하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 5: (3S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-5-옥소-6-(2-펜에틸아미노)-2,3-디히드로-5H-[1,3]티아졸로[3,2-a]피라진-3-카르복사미드 디하이드로클로라이드
실시예 1에 기술된 방법에 따라서 벤질 (4R)-2-옥소-1,3-티아졸리딘-4-카르복실레이트로부터 출발하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 6: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-3-[(2,2-디페닐에틸)-아미노]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 디하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 기술된 화합물, 2,2-디페닐에틸아민 및 제법 A에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 F 내지 I에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
원소 미량 분석:
%C %H %N %Cl
이론치 61.38 5.68 14.81 12.49
실측치 61.97 5.76 15.10 12.41
실시예 7: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-3-[(3,4-디메톡시펜에틸)아미노]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 디하이드로클로라이드 모노하이드레이트
실시예 1의 단계 E에 기술된 화합물, 3,4-디메톡시펜에틸아민 및 제법 A에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 F 내지 I에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
원소 미량 분석:
%C %H %N %Cl
이론치 52.73 6.02 14.76 12.45
실측치 53.39 6.26 14.70 13.00
실시예 8: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-4-옥소-3-[(2-(4-피리딜)에틸)아미노]-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 트리하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 기술된 화합물, 4-(2-아미노에틸)피리딘 및 제법 A에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 F 내지 I에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 9: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-3-[(2-시클로헥실에틸)아미노]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 디하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 기술된 화합물, 2-시클로헥실에틸아민 및 제법 A에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 F 내지 I에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 10: (2R)-N-[(6S)-6-{5[((6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸)아미노]-카르보닐}-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-3-일]-페닐알라닌 하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 기술된 화합물, (2R)-페닐알라닌 3차-부틸 에스테르 및 제법 A에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 F 내지 I에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 11: (3S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-5-옥소-6-(2-펜에틸-아미노)-2,3-디히드로-5H-[1,3]옥사졸로[3,2-a]피라진-3-카르복사미드 디하이드로클로라이드
벤질 (4R)-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-4-카르복실레이트(이의 제법은 문헌[Tet. Lett. 1995,36(37), 6595-6598]에 기술되어 있음)를 출발 물질로 하여 실시예 1에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 12: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-3-벤질아미노-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 디하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 기술된 화합물, 벤질아민 및 제법 A에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 F 내지 I에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
원소 미량 분석:
%C %H %N %Cl
이론치 55.35 5.49 17.60 14.85
실측치 55.97 5.33 17.62 14.47
실시예 13: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-4-옥소-3-(3-페닐프로필아미노)-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 디하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 기술된 화합물, 3-페닐프로필아민 및 제법 A에 기술된화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 F 내지 I에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
원소 미량 분석:
%C %H %N %Cl
이론치 57.03 5.98 16.63 14.03
실측치 57.23 5.94 16.45 14.32
실시예 14: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-3-디페닐-메틸아미노-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 디하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 기술된 화합물, 디페닐메틸아민 및 제법 A에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 F 내지 I에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
원소 미량 분석:
%C %H %N %Cl
이론치 60.76 5.46 15.18 12.81
실측치 60.59 5.53 15.11 13.62
실시예 15: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-4-옥소-3-[2-(2-피리딜)-에틸아미노]-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 트리하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 기술된 화합물, 2-(2-피리딜)-에틸아민 및 제법 A에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 F 내지 I에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
원소 미량 분석:
%C %H %N %Cl
이론치 49.96 5.34 18.54 20.11
실측치 50.27 5.23 18.46 20.08
실시예 16: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-4-옥소-3-[2-(3-피리딜)-에틸아미노]-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 트리하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 기술된 화합물, 2-(3-피리딜)-에틸아민 및 제법 A에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 F 내지 I에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
원소 미량 분석:
%C %H %N %Cl
이론치 49.96 5.34 18.54 20.11
실측치 49.13 5.32 18.08 20.00
실시예 17: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-3-(인단-2-일-메틸아미노)-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 디하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 기술된 화합물, 인단-2-일-메틸아민 및 제법 A에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 F 내지 I에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
원소 미량 분석:
%C %H %N %Cl
이론치 58.03 5.84 16.24 13.70
실측치 57.90 5.69 16.20 13.05
실시예 18: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-3-[(1,1'-비페닐)-4-일-메틸아미노]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 디하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 기술된 화합물, (1,1'-비페닐)-4-일-메틸아민 및 제법 A에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 F 내지 I에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 19: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-3-(2-메틸-2-페닐프로필아미노)-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 디하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 기술된 화합물, 2-메틸-2-페닐프로필아민 및 제법 A에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 F 내지 I에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
원소 미량 분석:
%C %H %N %Cl
이론치 57.80 6.21 16.18 13.65
실측치 57.29 6.49 15.93 14.22
실시예 20: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-4-옥소-3-[(2α)-2-(2-피리딜)-2-펜에틸아미노]-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 트리하이드로클로라이드
단계 A: (2α)-2-(2-피리딜)-2-펜에틸아민
D-디벤조일-타르타르산을 사용하여 (±)-2-(2-피리딜)-2-펜에틸아민[참고문헌: J.Am.Chem.Soc.1971,93, 5542]을 용해시켜서 표제 화합물을 제조하였다.
단계 B: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-4-옥소-3-[(2α)-2-(2-피리딜)-2-펜에틸아미노]-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]-피라진-6-카르복사미드 트리하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 기술된 화합물, 이전 단계에서 수득한 화합물 및 제법 A에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 F 내지 I에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
원소 미량 분석:
%C %H %N %Cl
이론치 55.59 5.33 16.21 17.58
실측치 54.83 5.46 15.83 18.41
실시예 21: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-4-옥소-3-[(2β)-2-(2-피리딜)-2-펜에틸아미노]-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]-피라진-6-카르복사미드 트리하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 기술된 화합물, (2β)-2-(2-피리딜)-2-펜에틸아민 및 제법 A에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 F 내지 I에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 22: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-3-[2,2-디-(2-피리딜)-에틸아미노]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 테트라하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 기술된 화합물, 2,2-디-(2-피리딜)에틸아민 및 제법 A에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 F 내지 I에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
원소 미량 분석:
%C %H %N %Cl
이론치 50.48 5.02 17.44 22.07
실측치 50.73 5.18 17.28 22.56
실시예 23: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-3-[2,2-비스-(4-메톡시페닐)에틸아미노]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 디하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 기술된 화합물, 2,2-비스-(4-메톡시페닐)에틸아민 및 제법 A에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 F 내지 I에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 24: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-3-[2,2-비스-(4-히드록시페닐)에틸아미노]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 디하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 기술된 화합물, 2,2-비스-(4-히드록시페닐)에틸아민 및 제법 A에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 F 내지 I에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 25: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-3-[2,2-비스-(4-클로로페닐)에틸아미노]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 디하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 기술된 화합물, 2,2-비스-(4-클로로페닐)에틸아민 및 제법 A에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 F 내지 I에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 26: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-3-[2,2-디-(p-톨릴)에틸아미노]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 디하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 기술된 화합물, 2,2-비스-(p-톨릴)에틸아민 및 제법 A에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 F 내지 I에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 27: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-3-[2,2-비스-(4-플루오로페닐)에틸아미노]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 디하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 기술된 화합물, 2,2-비스-(4-플루오로페닐)에틸아민 및 제법 A에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 F 내지 I에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 28: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-3-[2,2-디시클로헥실-에틸아미노]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 디하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 기술된 화합물, 2,2-비스-디시클로헥실에틸아민 및 제법 A에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 F 내지 I에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
원소 미량 분석:
%C %H %N %Cl
이론치 60.10 7.65 14.39 12.23
실측치 60.27 7.67 14.50 12.29
실시예 29: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-3-[2,2-비스-(2,4-디플루오로페닐)에틸아미노]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 디하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 기술된 화합물, 2,2-비스-(2,4-디플루오로페닐)에틸아민 및 제법 A에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 F 내지 I에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 30: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-3-[2,2-비스-(2,6-디메틸페닐)에틸아미노]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 디하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 기술된 화합물, 2,2-비스-(2,6-디메틸페닐)에틸아민 및 제법 A에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 F 내지 I에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 31: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-3-[2,2-비스-(6-에틸-2-피리딜)에틸아미노]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 테트라하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 기술된 화합물, 2,2-비스-(6-에틸-2-피리딜)에틸아민 및 제법 A에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 F 내지 I에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 32: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-4-옥소-3-[(2R)-2-(1-나프틸)-2-(2-피리딜)에틸아미노]-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 트리하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 기술된 화합물, (2R)-2-(1-나프틸)-2-(2-피리딜)에틸아민 및 제법 A에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 F 내지 I에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 33: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-4-옥소-3-[(2S)-2-(1-나프틸)-2-(2-피리딜)에틸아미노]-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 트리하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 기술된 화합물, (2S)-2-(1-나프틸)-2-(2-피리딜)에틸아민 및 제법 A에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 F 내지 I에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 34: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-4-옥소-3-[(2R)-2-(2-나프틸)-2-(2-피리딜)에틸아미노]-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 트리하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 기술된 화합물, (2R)-2-(2-나프틸)-2-(2-피리딜)에틸아민 및 제법 A에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 F 내지 I에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 35: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-4-옥소-3-[(2S)-2-(2-나프틸)-2-(2-피리딜)에틸아미노]-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 트리하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 기술된 화합물, (2S)-2-(2-나프틸)-2-(2-피리딜)에틸아민 및 제법 A에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 F 내지 I에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 36: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-4-옥소-3-[(2R)-2-(2-피리딜)-2-페닐부틸아미노]-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 트리하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 기술된 화합물, (2R)-2-(2-피리딜)-2-페닐부틸아민 및 제법 A에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 F 내지 I에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 37: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-4-옥소-3-[(2S)-2-(2-피리딜)-2-페닐부틸아미노]-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 트리하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 기술된 화합물, (2S)-2-(2-피리딜)-2-페닐부틸아민 및 제법 A에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 F 내지 I에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 38: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-3-[(9H-플루오렌-9-일)-메틸아미노]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 디하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 기술된 화합물, (9H-플루오렌-9-일)메틸아민 및 제법 A에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 F 내지 I에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 39: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-3-[(9,10-디히드로-9-안트릴)메틸아미노]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 디하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 기술된 화합물, (9,10-디히드로-9-안트릴)메틸아민 및제법 A에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 F 내지 I에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 40: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-3-[(10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일)메틸아미노]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 디하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 기술된 화합물, (10,11-디히드로-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일)메틸아민 및 제법 A에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 F 내지 I에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
원소 미량 분석:
%C %H %N %Cl
이론치 62.73 5.77 14.16 11.95
실측치 63.02 5.83 14.09 11.49
실시예 41: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-4-옥소-3-[(9H)-크산텐-9-일)메틸아미노]-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 디하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 기술된 화합물, (9H-크산텐-9-일)메틸아민 및 제법 A에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 F 내지 I에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 42: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-4-옥소-3-[(9H-티오크산텐-9-일)메틸아미노]-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 디하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 기술된 화합물, (9H-티오크산텐-9-일)메틸아민 및 제법 A에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 F 내지 I에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 43: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-3-[(10-메틸-9,10-디히드로-9-아크리디닐)메틸아미노]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 디하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 기술된 화합물, (10-메틸-9,10-디히드로-9-아크리디닐)메틸아민 및 제법 A에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 F 내지 I에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 44: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-3-[(9H-인데노-[2,1-b]피리딘-9-일)메틸아미노]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 트리하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 기술된 화합물, (9H-인데노-[2,1-b]피리딘-9-일)메틸아민 및 제법 A에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 F 내지 I에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 45: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-3-[(5,10-디히드로벤조[g]퀴놀린-1-일)메틸아미노]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 트리하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 기술된 화합물, (5,10-디히드로벤조[g]퀴놀린-10-일)메틸아민 및 제법 A에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 F 내지 I에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 46: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-3-[(6,11-디히드로-5H-벤조[5,6]시클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)메틸아미노]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 디하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 기술된 화합물, (6,11-디히드로-5H-벤조[5,6]시클로헵타[1,2-b]피리딘-11-일)메틸아민 및 제법 A에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 F 내지 I에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 47: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-3-[(10,11-디히드로-4,6-디아자-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일)메틸아미노]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 디하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 기술된 화합물, (10,11-디히드로-4,6-디아자-5H-디벤조[a,d]시클로헵텐-5-일)메틸아민 및 제법 A에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 F 내지 I에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 48: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-4-옥소-3-[2-(5-페닐-2-피리딜)에틸아미노]-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 디하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 기술된 화합물, 2-(5-페닐-2-피리딜)에틸아민 및 제법A에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 F 내지 I에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 49: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-4-옥소-3-[2-(5-부틸-2-피리딜)에틸아미노]-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 트리하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 기술된 화합물, 2-(5-부틸-2-피리딜)에틸아민 및 제법 A에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 F 내지 I에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 50: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-3-[2-(1-나프틸)에틸아미노]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 디하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 기술된 화합물, 2-(1-나프틸)에틸아민 및 제법 A에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 F 내지 I에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
원소 미량 분석:
%C %H %N %Cl
이론치 59.89 5.58 15.52 13.09
실측치 60.47 5.84 15.57 12.76
실시예 51: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-3-[2-(2-나프틸)에틸아미노]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 디하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 기술된 화합물, 2-(2-나프틸)에틸아민 및 제법 A에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 F 내지 I에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
원소 미량 분석:
%C %H %N %Cl
이론치 59.89 5.58 15.52 13.09
실측치 60.66 5.71 15.65 12.58
실시예 52: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-4-옥소-3-[2-(5-에톡시-6-메틸-2-피리딜)에틸아미노]-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 디하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 기술된 화합물, 2-(5-에톡시-6-메틸-2-피리딜)에틸아민 및 제법 A에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 F 내지 I에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
원소 미량 분석:
%C %H %N %Cl
이론치 54.55 6.04 17.81 12.88
실측치 55.70 6.13 17.71 13.18
실시예 53: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-4-옥소-3-[2-(6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-일)에틸아미노]-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 트리하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 기술된 화합물, 2-(6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-일)에틸아민 및 제법 A에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 F 내지 I에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 54: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-3-[1,3-디-(2-피리딜)-2-프로판아미노]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 테트라하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 기술된 화합물, 1,3-디-(2-피리딜)-2-프로판아민 및 제법 A에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 F 내지 I에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 55: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-3-[1,3-디페닐-2-프로판아미노]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 디하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 기술된 화합물, 1,3-디페닐-2-프로판아민 및 제법 A에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 F 내지 I에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 56: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-3-[(2α)-3,3,3-트리플루오로-2-페닐-1-프로판아미노]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 디하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 기술된 화합물, (2α)-3,3,3-트리플루오로-2-페닐-1-프로판아민 및 제법 A에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 F 내지 I에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 57: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-3-[(2β)-3,3,3-트리플루오로-2-페닐-1-프로판아미노]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 디하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 기술된 화합물, (2β)-3,3,3-트리플루오로-2-페닐-1-프로판아민 및 제법 A에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 F 내지 I에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 58: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-3-[(2R)-3,3,3-트리플루오로-2-시클로헥실-1-프로판아미노]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 디하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 기술된 화합물, (2R)-3,3,3-트리플루오로-2-시클로헥실-1-프로판아민 및 제법 A에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 F 내지 I에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 59: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-3-[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-시클로헥실-1-프로판아미노]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 디하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 기술된 화합물,(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-시클로헥실-1-프로판아민 및 제법 A에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 F 내지 I에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 60: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-3-(2-인단아미노)-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 디하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 기술된 화합물, 2-인단아민 및 제법 A에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 F 내지 I에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
원소 미량 분석:
%C %H %N %Cl
이론치 57.26 5.61 16.69 14.08
실측치 57.75 5.54 16.72 14.07
실시예 61: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-3-(1-페닐-3-아제티딘아미노)-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 디하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 기술된 화합물, 1-페닐-3-아제티딘아민 및 제법 A에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 F 내지 I에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 62: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-3-(1-벤즈히드릴-3-아제티딘아미노)-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 디하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 기술된 화합물, 1-벤즈히드릴-3-아제티딘아민 및 제법 A에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 F 내지 I에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 63: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-3-(1-(2-나프틸)-3-아제티딘아미노)-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 디하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 기술된 화합물, 1-(2-나프틸)-3-아제티딘아민 및 제법 A에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 F 내지 I에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 64: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-3-(4,4-디페닐시클로헥실아미노)-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 디하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 기술된 화합물, 4,4-디페닐시클로헥실아민 및 제법 A에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 F 내지 I에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 65: (6S)-N-[(6-아미노-2,5-디메틸-3-피리딜)메틸]-3-(2,2-디페닐에틸아미노)-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 디하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 기술된 화합물, 2,2-디페닐에틸아민 및 제법 B에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 F 내지 I에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 66: (6S)-N-[(6-아미노-2,4-디메틸-3-피리딜)메틸]-3-(2,2-디페닐에틸아미노)-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 디하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 기술된 화합물, 2,2-디페닐에틸아민 및 제법 C에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 F 내지 I에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 67: (6S)-N-[(6-아미노-2-에틸-3-피리딜)메틸]-3-(2,2-디페닐에틸아미노)-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 디하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 기술된 화합물, 2,2-디페닐에틸아민 및 제법 D에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 F 내지 I에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 68: (6S)-N-[(6-아미노-2,5-디메틸-3-피리딜)메틸]-3-[2-(2-피리딜)-에틸아미노]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 트리하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 기술된 화합물, 2-(2-피리딜)-에틸아민 및 제법 B에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 F 내지 I에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
원소 미량 분석:
%C %H %N %Cl
이론치 49.88 5.53 17.71 21.12
실측치 50.07 5.65 17.68 20.99
실시예 69: (6S)-N-[(6-아미노-2,4-디메틸-3-피리딜)메틸]-3-[2-(2-피리딜)-에틸아미노]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 트리하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 기술된 화합물, 2-(2-피리딜)-에틸아민 및 제법 C에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 F 내지 I에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 70: (6S)-N-[(6-아미노-2-에틸-3-피리딜)메틸]-3-[2-(2-피리딜)-에틸아미노]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 트리하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 기술된 화합물, 2-(2-피리딜)-에틸아민 및 제법 D에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 F 내지 I에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 71: (6S)-N-[(2-에틸카르바모일메톡시)벤질]-4-옥소-3-(2-펜에틸아미노)-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드
실시예 1의 단계 E에 기술된 화합물, 2-펜에틸아민 및 제법 E에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 F 내지 I에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
원소 미량 분석:
%C %H %N
이론치 66.24 6.38 14.30
실측치 65.52 6.33 14.18
실시예 72: (6S)-N-[3-(1H-이미다졸-4-일)프로필]-4-옥소-3-(2,2-디페닐에틸아미노)-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 디하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 기술된 화합물, 2,2-디페닐에틸아민 및 문헌[Liebigs Ann. Chem..1992, 317-323]에 기술된 3-(1H-이미다졸-4-일)프로필아민을 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 F 내지 I에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
원소 미량 분석:
%C %H %N %Cl
이론치 61.34 5.86 15.33 11.64
실측치 61.43 5.83 14.91 11.97
실시예 73: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-3-[2,2-비스-(2-플루오로-4-메톡시페닐)에틸아미노]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 디하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 기술된 화합물, 2,2-비스-(2-플루오로-4-메톡시페닐)에틸아민 및 제법 A에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 F 내지 I에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 74: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-3-[2,2-비스-(4-플루오로-2-메톡시페닐)에틸아미노]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 디하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 기술된 화합물, 2,2-비스-(4-플루오로-2-메톡시페닐)에틸아민 및 제법 A에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 F 내지 I에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 75: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-3-[2,2-비스-(2-플루오로-p-톨릴)에틸아미노]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 디하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 기술된 화합물, 2,2-비스-(2-플루오로-p-톨릴)에틸아민 및 제법 A에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 F 내지 I에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 76: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-4-옥소-3-[(2R)-2-(5-메틸-2-피리딜)-2-(4-메톡시페닐)에틸아미노]-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 트리하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 기술된 화합물, (2R)-2-(5-메틸-2-피리딜)-2-(4-메톡시페닐)에틸아민 및 제법 A에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 F 내지 I에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 77: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-4-옥소-3-[(2S)-2-(5-메틸-2-피리딜)-2-(4-메톡시페닐)에틸아미노]-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 트리하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 기술된 화합물, (2S)-2-(5-메틸-2-피리딜)-2-(4-메톡시페닐)에틸아민 및 제법 A에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 F 내지 I에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 78: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-4-옥소-3-[(2R)-2-(2-피리딜)-2-(3,4-디메틸페닐)에틸아미노]-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 트리하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 기술된 화합물, (2R)-2-(2-피리딜)-2-(3,4-디메틸페닐)에틸아민 및 제법 A에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 F 내지 I에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 79: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-4-옥소-3-[(2S)-2-(2-피리딜)-2-(3,4-디메틸페닐)에틸아미노]-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 트리하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 기술된 화합물, (2S)-2-(2-피리딜)-2-(3,4-디메틸페닐)에틸아민 및 제법 A에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 F 내지I에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 80: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-4-옥소-3-[(2R)-2-(2-피리딜)-2-(2,4-디메틸페닐)에틸아미노]-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 트리하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 기술된 화합물, (2R)-2-(2-피리딜)-2-(2,4-디메틸페닐)에틸아민 및 제법 A에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 F 내지 I에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 81: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-4-옥소-3-[(2S)-2-(2-피리딜)-2-(2,4-디메틸페닐)에틸아미노]-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 트리하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 기술된 화합물, (2S)-2-(2-피리딜)-2-(2,4-디메틸페닐)에틸아민 및 제법 A에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 F 내지 I에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 82: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-4-옥소-3-[(2R)-2-(2-피리딜)-2-(4-에틸페닐)에틸아미노]-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 트리하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 기술된 화합물, (2R)-2-(2-피리딜)-2-(4-에틸페닐)에틸아민 및 제법 A에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 F 내지 I에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 83: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-4-옥소-3-[(2S)-2-(2-피리딜)-2-(4-에틸페닐)에틸아미노]-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 트리하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 기술된 화합물, (2S)-2-(2-피리딜)-2-(4-에틸페닐)에틸아민 및 제법 A에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 F 내지 I에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 84: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-3-[2,2-비스-(2-플루오로-4-히드록시페닐)에틸아미노]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 디하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 기술된 화합물, 2,2-비스-(2-플루오로-4-히드록시페닐)에틸아민 및 제법 A에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 F 내지 I에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 85: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-3-[2,2-비스-(2,4-디메톡시페닐)에틸아미노]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 디하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 기술된 화합물, 2,2-비스-(2,4-디메톡시페닐)에틸아민 및 제법 A에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 F 내지 I에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 86: (6S)-N-[(2-에틸카르바모일메톡시)벤질]-4-옥소-3-[2-(2-피리딜)에틸아미노]-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 기술된 화합물, 2-(2-피리딜)에틸아민 및 제법 E에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 F 내지 I에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 87: (6S)-N-[(5-클로로-2-에틸카르바모일메톡시)벤질]-4-옥소-3-[2-(2-피리딜)에틸아미노]-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 기술된 화합물, 2-(2-피리딜)에틸아민 및 제법 F에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 F 내지 I에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 88: (6S)-N-(2,5-디클로로벤질)-4-옥소-3-[2-(2-피리딜)에틸아미노]-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 기술된 화합물, 2-(2-피리딜)에틸아민 및 2,5-디클로로벤질아민을 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 F 내지 I에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 89: (6S,8R)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-3-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-8-히드록시-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 디하이드로클로라이드
단계 A: 벤질 (2S,4R)-4-히드록시-5-옥소-2-피롤리딘카르복실레이트
문헌[J. Org. Chem. 1996,61(14), 4838-41]에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
단계 B: (6S,8R)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-3-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-8-히드록시-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 디하이드로클로라이드
이전 단계에서 수득한 화합물, 2,2-디페닐에틸아민 및 제법 A에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 90: (6S,8S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-3-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-8-히드록시-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 디하이드로클로라이드
단계 A: 벤질 (2S,4S)-4-히드록시-5-옥소-2-피롤리딘카르복실레이트
문헌[J. Org. Chem. 1996,61(14), 4838-41]에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
단계 B: (6S,8S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-3-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-8-히드록시-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 디하이드로클로라이드
이전 단계에서 수득한 화합물, 2,2-디페닐에틸아민 및 제법 A에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 91: (6S,8R)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-3-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-8-메톡시-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 디하이드로클로라이드
단계 A: 벤질 (2S,4R)-4-메톡시-5-옥소-2-피롤리딘카르복실레이트
실시예 89의 단계 A에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 문헌[Indian. J. Chem. (B) 1996,35(11), 1221-24]에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
단계 B: (6S,8R)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-3-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-8-메톡시-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 디하이드로클로라이드
이전 단계에서 수득한 화합물, 2,2-디페닐에틸아민 및 제법 A에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 92: (6S,8S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-3-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-8-메톡시-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 디하이드로클로라이드
단계 A: 벤질 (2S,4S)-4-메톡시-5-옥소-2-피롤리딘카르복실레이트
실시예 90의 단계 A에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 문헌[Indian. J. Chem. (B) 1996,35(11), 1221-24]에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
단계 B: (6S,8S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-3-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-8-메톡시-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 디하이드로클로라이드
이전 단계에서 수득한 화합물, 2,2-디페닐에틸아민 및 제법 A에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 93: (6S)-N-[(6-아미노-2-히드록시메틸-3-피리딜)메틸]-3-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 디하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 기술된 화합물, 2,2-디페닐에틸아민 및 제법 G에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 F 내지 I에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 94: (3R)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-1-메틸-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-3-카르복사미드 디하이드로클로라이드
단계 A: 벤질 (4R)-1-메틸-2-옥소-4-이미다졸리딘카르복실레이트
문헌[Synth. Commun. 1996,26(11), 2165-75]에 기술된 방법에 따라서 표제 생성물을 수득하였다.
단계 B: (3R)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-6-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-1-메틸-5-옥소-1,2,3,5-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-3-카르복사미드 디하이드로클로라이드
이전 단계에서 수득한 화합물, 2,2-디페닐에틸아민 및 제법 A에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1에 기술된 방법에 따라서 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 95: (8S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-2-옥소-3-(2-펜에틸아미노)-1,4-디아자비시클로[4.2.0]옥타-3,5-디엔-8-카르복사미드 디하이드로클로라이드
벤질 (2S)-4-옥소-2-아제티딘카르복실레이트, 2-펜에틸아민 및 제법 A에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1에 기술된 방법에 따라 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 96: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-4-옥소-3-(2-펜에틸아민)-4,6,7,8,9,10-헥사히드로피라지노[1,2-a]아제핀-6-카르복사미드 디하이드로클로라이드
벤질 (2S)-7-옥소-2-아제판카르복실레이트, 2-펜에틸아민 및 제법 A에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1에 기술된 방법에 따라 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 97: (6R)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-3-[2,2-비스-(4-메톡시페닐)에틸아미노]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 디하이드로클로라이드
벤질 (2R)-5-옥소프롤리네이트, 2,2-비스-(4-메톡시페닐)에틸아민 및 제법 A에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1에 기술된 방법에 따라 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 98: N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-3-[2,2-비스-(4-메톡시페닐)에틸아미노]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 디하이드로클로라이드
벤질 (±)-5-옥소프롤리네이트, 2,2-비스-(4-메톡시페닐)에틸아민 및 제법 A에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1에 기술된 방법에 따라 표제 생성물을 수득하였다.
원소 미량 분석:
%C %H %N %Cl
이론치 59.33 5.78 13.39 11.30
실측치 60.19 5.70 13.50 11.61
실시예 99: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-4-옥소-3-[(2R)-2-(5-메틸-2-피리딜)-2-(2,4-디플루오로페닐)에틸아미노]-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 트리하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 기술된 화합물, (2R)-2-(5-메틸-2-피리딜)-2-(2,4-디플루오로페닐)에틸아민 및 제법 A에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 F 내지 I에 기술된 방법에 따라 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 100: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-4-옥소-3-[(2S)-2-(5-메틸-2-피리딜)-2-(2,4-디플루오로페닐)에틸아미노]-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 트리하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 기술된 화합물, (2S)-2-(5-메틸-2-피리딜)-2-(2,4-디플루오로페닐)에틸아민 및 제법 A에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 F 내지 I에 기술된 방법에 따라 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 101: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-4-옥소-3-아미노-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 트리하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 기술된 화합물, 디-(3차-부틸)이미도디카보네이트 및 제법 A에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 F 내지 I에 기술된 방법에 따라 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 102: (4S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-1-메틸-6-옥소-7-(2-펜에틸아미노)-1,3,4,6-테트라히드로-2H-피라지노[1,2-a]피리미딘-4-카르복사미드 디하이드로클로라이드
벤질 (4S)-1-메틸-2-옥소-헥사히드로-4-피리미딘카르복실레이트, 2-펜에틸아민 및 제법 A에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1의 방법에 따라 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 103: (6S)-N-[(2-에틸카르바모일메톡시)-벤질]-4-옥소-3-(2,2-디페닐에틸아미노)-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 기술된 화합물, 2-디페닐에틸아민 및 제법 E에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 F 내지 I에 기술된 방법에 따라 표제 생성물을 수득하였다.
원소 미량 분석:
%C %H %N %Cl
이론치 65.83 6.03 11.63 5.89
실측치 65.82 6.00 11.57 5.64
실시예 104: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)-메틸]-4-옥소-3-[(2-페닐시클로프로필)아미노]-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 디하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 기술된 화합물, (2-페닐-시클로프로필)아민 및 제법 A에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 F 내지 I에 기술된 방법에 따라 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 105: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)-메틸]-4-옥소-3-[(2,2-디페닐-시클로프로필)아미노]-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 디하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 기술된 화합물, (2,2-디페닐-시클로프로필)아민 및 제법 E에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 F 내지 I에 기술된 방법에 따라 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 106: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)-메틸]-4-옥소-3-[(2R)-2-(2,4-디메틸페닐)-2-(5-에틸-2-피리미디닐)에틸아미노]-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 트리하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 기술된 화합물, (2R)-2-(2,4-디메틸페닐)-2-(5-에틸-2-피리미디닐)에틸아민 및 제법 A에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 F 내지 I에 기술된 방법에 따라 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 107: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)-메틸]-4-옥소-3-[(2S)-2-(2,4-디메틸페닐)-2-(5-에틸-2-피리미디닐)에틸아미노]-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 트리하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 기술된 화합물, (2S)-2-(2,4-디메틸페닐)-2-(5-에틸-2-피리미디닐)에틸아민 및 제법 A에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 F 내지 I에 기술된 방법에 따라 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 108: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)-메틸]-4-옥소-3-[(2R)-2-(5-메틸-2-피리딜)-2-(p-톨릴)-에틸아미노]-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 트리하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 기술된 화합물, (2R)-2-(5-메틸-2-피리딜)-2-(p-톨릴)-에틸아민 및 제법 A에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 F 내지 I에 기술된 방법에 따라 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 109: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)-메틸]-4-옥소-3-[(2S)-2-(5-메틸-2-피리딜)-2-(p-톨릴)-에틸아미노]-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 트리하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 기술된 화합물, (2S)-2-(5-메틸-2-피리딜)-2-(p-톨릴)-에틸아민 및 제법 A에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 F 내지 I에 기술된 방법에 따라 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 110: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)-메틸]-4-옥소-3-[(2R)-2-(5-메톡시-2-피리딜)-2-(4-메톡시페닐)-에틸아미노]-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 트리하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 기술된 화합물, (2R)-2-(5-메톡시-2-피리딜)-2-(4-메톡시페닐)-에틸아민 및 제법 A에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 F 내지 I에 기술된 방법에 따라 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 111: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)-메틸]-4-옥소-3-[(2S)-2-(5-메톡시-2-피리딜)-2-(4-메톡시페닐)-에틸아미노]-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 트리하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 기술된 화합물, (2S)-2-(5-메톡시-2-피리딜)-2-(4-메톡시페닐)-에틸아민 및 제법 A에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 F 내지 I에 기술된 방법에 따라 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 112: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)-메틸]-4-옥소-3-[(2R)-2-(5-메톡시-2-피리딜)-2-(3,4-디메틸페닐)-에틸아미노]-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 트리하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 기술된 화합물, (2R)-2-(5-메톡시-2-피리딜)-2-(3,4-디메틸페닐)-에틸아민 및 제법 A에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 F 내지 I에 기술된 방법에 따라 표제 생성물을 수득하였다.
실시예 113: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)-메틸]-4-옥소-3-[(2S)-2-(5-메톡시-2-피리딜)-2-(3,4-디메틸페닐)-에틸아미노]-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 트리하이드로클로라이드
실시예 1의 단계 E에 기술된 화합물, (2S)-2-(5-메톡시-2-피리딜)-2-(3,4-디메틸페닐)-에틸아민 및 제법 A에 기술된 화합물을 출발 물질로 하여 실시예 1의 단계 F 내지 I에 기술된 방법에 따라 표제 생성물을 수득하였다.
하기 실시예의 생성물은 상응하는 출발 물질을 사용하여 실시예 1에 기술된 방법에 따라서 제조된다.
실시예 114: N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)-메틸]-3-[(2,2-디페닐-에틸)아미노]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 디하이드로클로라이드
원소 미량 분석:
%C %H %N %Cl
이론치 61.38 5.68 14.81 12.49
실측치 61.97 5.76 15.10 12.41
실시예 115: (6R)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)-메틸]-3-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 디하이드로클로라이드
실시예 116: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)-메틸]-4-옥소-3-[(2R)-2-(2-피리딜)-2-(4-트리플루오로메톡시페닐)-에틸아미노]-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 트리하이드로클로라이드
실시예 117: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)-메틸]-4-옥소-3-[(2S)-2-(2-피리딜)-2-(4-트리플루오로메톡시페닐)-에틸아미노]-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 트리하이드로클로라이드
실시예 118: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)-메틸]-4-옥소-3-[(2R)-2-(4,6-디메틸-2-피리딜)-2-(4-메톡시페닐)-에틸아미노]-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 트리하이드로클로라이드
실시예 119: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)-메틸]-4-옥소-3-[(2S)-2-(4,6-디메틸-2-피리딜)-2-(4-메톡시페닐)-에틸아미노]-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 트리하이드로클로라이드
실시예 120: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)-메틸]-4-옥소-3-[(2R)-2-(5-메틸-2-피리딜)-2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-에틸아미노]-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 트리하이드로클로라이드
실시예 121: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)-메틸]-4-옥소-3-[(2S)-2-(5-메틸-2-피리딜)-2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-에틸아미노]-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 트리하이드로클로라이드
실시예 122: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)-메틸]-4-옥소-3-[(2R)-2-(5-메톡시-2-피리딜)-2-(2,6-디메틸-4-메톡시페닐)-에틸아미노]-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 트리하이드로클로라이드
실시예 123: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)-메틸]-4-옥소-3-[(2S)-2-(5-메톡시-2-피리딜)-2-(2,6-디메틸-4-메톡시페닐)-에틸아미노]-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 트리하이드로클로라이드
실시예 124: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)-메틸]-4-옥소-3-[(2R)-2-(4,6-디메틸-2-피리딜)-2-(4-메틸-2-메톡시페닐)-에틸아미노]-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 트리하이드로클로라이드
실시예 125: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)-메틸]-4-옥소-3-[(2S)-2-(4,6-디메틸-2-피리딜)-2-(4-메틸-2-메톡시페닐)-에틸아미노]-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 트리하이드로클로라이드
실시예 126: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)-메틸]-3-[2,2-비스-(4-디메틸아미노-페닐)-에틸아미노]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 테트라하이드로클로라이드
실시예 127: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)-메틸]-3-[2,2-비스-(2-플루오로-페닐)-에틸아미노]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 디하이드로클로라이드
실시예 128: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)-메틸]-3-[2,2-비스-(2-메톡시-페닐)-에틸아미노]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 디하이드로클로라이드
실시예 129: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)-메틸]-3-[2,2-비스-(2-클로로-페닐)-에틸아미노]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 디하이드로클로라이드
실시예 130: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)-메틸]-3-[2,2-비스-(2-히드록시-페닐)-에틸아미노]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 디하이드로클로라이드
실시예 131: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)-메틸]-3-[2,2-비스-(3-메톡시-페닐)-에틸아미노]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 디하이드로클로라이드
실시예 132: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)-메틸]-3-[2,2-비스-(3-플루오로-페닐)-에틸아미노]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 디하이드로클로라이드
실시예 133: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)-메틸]-3-[2,2-비스-(3-클로로-페닐)-에틸아미노]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 디하이드로클로라이드
실시예 134: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)-메틸]-3-[2,2-비스-(3-히드록시-페닐)-에틸아미노]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 디하이드로클로라이드
실시예 135: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)-메틸]-4-옥소-3-[(2R)-2-(4-메톡시-페닐)-2-(2-벤조[c]피리딜)-에틸아미노]-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 트리하이드로클로라이드
실시예 136: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)-메틸]-4-옥소-3-[(2S)-2-(4-메톡시-페닐)-2-(2-벤조[c]피리딜)-에틸아미노]-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 트리하이드로클로라이드
실시예 137: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)-메틸]-3-[2,2-비스-(2-티에닐)-에틸아미노]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 디하이드로클로라이드
실시예 138: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)-메틸]-4-옥소-3-[(2R)-2-페닐-2-펜에틸아미노]-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드,카르복사미드 디하이드로클로라이드
실시예 139: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)-메틸]-4-옥소-3-[(2S)-2-페닐-2-펜에틸아미노]-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드,카르복사미드 디하이드로클로라이드
실시예 140: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)-메틸]-4-옥소-3-[(2R)-2-히드록시-2-페닐-2-펜에틸아미노]-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드,카르복사미드 디하이드로클로라이드
실시예 141: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)-메틸]-4-옥소-3-[(2S)-2-히드록시-2-페닐-2-펜에틸아미노]-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드,카르복사미드 디하이드로클로라이드
실시예 142: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)-메틸]-4-옥소-3-[N-메틸-2-페닐-2-펜에틸아미노-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 디하이드로클로라이드
실시예 143: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)-메틸]-4-옥소-3-[N-메틸-2-(2-피리딜)-2-펜에틸아미노]-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 트리하이드로클로라이드
실시예 144: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)-메틸]-4-옥소-3-[(2,2-디페닐에틸)아미노]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 디하이드로클로라이드
실시예 145: (6S)-N-[(4,6-디메틸-2-에틸아미노카르보닐메톡시-3-피리딜)-메틸]-3-[(2,2-디페닐에틸-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 디하이드로클로라이드
실시예 146: (6S)-N-[(2-에틸카르바모일메톡시)-벤질]-4-옥소-3-[(2R)-2-(5-메틸-2-피리딜)-2-(p-톨릴)에틸아미노]-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 디하이드로클로라이드
실시예 147: (6S)-N-[(2-에틸카르바모일메톡시)-벤질]-4-옥소-3-[(2S)-2-(5-메틸-2-피리딜)-2-(p-톨릴)에틸아미노]-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 디하이드로클로라이드
실시예 148: (6S)-N-[(6-아미노-2,5-디메틸-3-피리딜)-메틸]-3-[(2R)-2-(5-메틸-2-피리딜)-2-(p-톨릴)-에틸아미노]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 트리하이드로클로라이드
실시예 149: (6S)-N-[(6-아미노-2,5-디메틸-3-피리딜)-메틸]-3-[(2S)-2-(5-메틸-2-피리딜)-2-(p-톨릴)-에틸아미노]-4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 트리하이드로클로라이드
실시예 150: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)-메틸]-4-옥소-3-[(2R)-2-(5-메틸-2-피리딜)-2-(4-메틸-2-메톡시페닐)-에틸아미노]-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 트리하이드로클로라이드
실시예 151: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)-메틸]-4-옥소-3-[(2S)-2-(5-메틸-2-피리딜)-2-(4-메틸-2-메톡시페닐)-에틸아미노]-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 트리하이드로클로라이드
실시예 152: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)-메틸]-4-옥소-3-[(2R)-2-(4,6-디메틸-2-피리딜)-2-(2,4-디메톡시페닐)-에틸아미노]-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 트리하이드로클로라이드
실시예 153: (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)-메틸]-4-옥소-3-[(2S)-2-(4,6-디메틸-2-피리딜)-2-(2,4-디메톡시페닐)-에틸아미노]-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드 트리하이드로클로라이드
본 발명 화합물의 약물학적 연구
실시예 154: 사람의 트롬빈 시간 및 활성화된 세팔린 시간의 측정에 의한 항응고제 활성 평가
본 발명 화합물의 항응고 활성을 평가하기 위해, 트롬빈 시간(TT)과 활성화된 세팔린 시간(ACT)을 사람의 혈장 샘플로부터 측정하였다. ST4응고측정기(프랑스에 소재하는 다이아그노스티카 스타고(Diagnostica Stago))를 사용하였다. 혈소판이 결여되고 친지성화된 혈장(스타고)을 증류수에 취했다. 시약 프레스트 트롬빈(Prest Thrombin)을 사용하여 TT를 측정하고, 시약 PTT 오토메이트 세팔린을 사용하여 ACT를 측정하였다. 억제제 또는 용매(10㎕)를 혈장(90㎕)에 가하고, 37℃에서 2분 동안 인큐베이션시켰다. 100㎕의 프레스트 트롬빈(TT) 또는 PTT 오토메이트 세팔린(ACT)을 가하고, 동시에 스톱워치를 작동시켰다.
이들 조건하에서, TT는 18초 정도였고, ACT는 12초 정도였다. 길항제의 활성은 대조군에 대하여 TT 및 ACT를 연장시키는 이의 능력에 의해 평가하였다. 억제제의 효과는 응고 시간의 두배가 되는 농도(μM)(Ctt2)로 나타내었다.
본 발명의 화합물은 응고 시간을 아주 상당하게 연장시켰으며, Ctt2는 실시예에 의해 하기 표 1에 제시된다.
실시예 TT Ctt2(μM) ACT Ctt2(μM)
16715162022236898103 30.430.111.170.150.220.240.230.330.96 9.12.59.11.31.62.173.072.752.043.543.65
실시예 155: 트롬빈 및 섬유소 분해성 세린 프로테아제의 억제
사람 트롬빈(시그마, 특이 활성 3230 UNIH/mg)에 대한 본 발명 생성물의 억제 활성을 시험관내에서 평가하기 위해, 정제된 사람의 피부리노겐(4mM, 스타고)(Fg)을 시험 대상 억제제의 부재 또는 존재하에 이전에 인큐베이션시켜진(20℃, 10분) 주어진 양의 트롬빈(0.7nM)에 가하였다. 플라스민에 관해 생성물의 선택성을 시험관내에서 평가하기 위해, 기질로서 파라니트로아닐리드 함유 펩티드(<Glu-Phe-Lys-pNA (0.50mM, S 2430, 카비(Kabi))를 사용하여 정제된 사람의 플라스민(2nM, 스타고)에 동일한 프로토콜을 적용하였다.
억제제, 효소 및 기질을 동일한 완충액(0.01mM 포스페이트 완충액, pH 7.4, 0.12M 염화나트륨 및 0.05%의 우혈청 알부민을 함유)으로 희석시킨 후, 50㎕의 용적으로 폴리스티렌 미소역가판상에 분포시켰다.
세린 프로테아제의 작용에 의해 방출된 파라니트로아닐리드에 의해 또는 트롬빈에 의해 형성된 피브린은 20℃에서 15분 내지 30분 동안 반응시킨 후에 405nm에서 분광광도계를 사용하여 측정하였다.
하기 표 2는 생성물이 없는 대조군과 비교하여 트롬빈의 효소 활성의 50%를 억제하는 화합물의 농도(nM)(IC50)를 기재하였다. 얻은 결과는 본 발명의 화합물이 사람의 피브리노겐에 관해 사람의 트롬빈의 효능성 억제제임을 보여주고 있다.
실시예 IC50(nM)
16715162022234050687198103 3411427176203.943291613814
하기 표 3은 섬유소 분해 프로테아제의 효소 활성의 50%를 억제하는 화합물의 농도(IC50)(nM)를 기재하였다. 얻은 결과는 본 발명의 화합물이 섬유소 분해 세린 프로테아제에 대하여 아주 상당한 선택성을 가짐을 보여주고 있다.
IC50(nM)
실시예 플라스민 t-PA uPA
167157198 >33000>33000>33000>33000>33000>33000 >33000>33000>33000>33000>33000>33000 >33000>33000>33000>33000>33000>33000
실시예 156: 개에게 경구투여한 후의 항응고제 활성
체중이 11 내지 28kg 나가는 개 수컷 또는 암컷에게 본발명의 생성물(5 또는 10mg/kg)을 경구투여하였다. 생성물을 투여하기 10분전, 생성물을 투여한 지 30분, 1시간, 2시간, 4시간 및 6시간 후에 개의 혈장 샘플로부터 응고시간(TT, ACT)을 측정하였다. 응고 시간 측정은 실시예 114에 기술된 바와 같이 수행하였다.
본 발명자들의 실험 조건하에서, TT는 19초 정도였고, ACT는 18초 정도였다. 본 발명의 물질은 동물에서 TT 및 ACT를 상당하게 증가시켰다. 표 4는 얻은 결과를 요약하여 기재한 것이다. 이들 결과는 개에게 경구투여한 후에 TT 및 ACT가 최대로 증가하였음을 보여준다. 표에 기재된 값은 초기 시간이 증가된 배수를 나타낸다.
최대 TT 및 ACT 증가 (초기 시간이 증가된 배수)
실시예 용량(mg/kg) TT ACT
1671516202298 310331031010 3.66.22.5713.34.44.56.1 1.61.71.41.62.41.41.51.4
실시예 157: 약제 조성물
각각 10mg의 1회 용량을 함유하는 1000개의 정제를 제조하기 위한 제형 :
실시예 1의 화합물 …………………………………………………… 10g
히드록시프로필 셀룰로오스 ……………………………………… 2g
소맥 전분 ……………………………………………………………… 10g
락토오스 ……………………………………………………………… 100g
마그네슘 스테아레이트 ……………………………………………… 3g
탈크 …………………………………………………………………… 3g
이상에서와 같이, 본 발명의 신규한 화합물은 경구투여에도 활성을 나타내며, 트립신 관련 세린 프로테아제의 효능성 억제제이며, 다른 응고작용 및 섬유소 분해성 세린 프로테아제와 비교하여 트롬빈에 관해 상당한 선택성을 나타낸다. 또한, 본 발명의 화합물은 이러한 특성 때문에, 안정하거나 불안정한 안기나, 혈전증 기원 및/또는 혈전증에 의한 합병증을 유발시키는 장애의 치료시, 심근 경색 및 정맥 또는 동맥 혈전증의 치료 또는 예방에, 및 아테롬성동맥경화증, 동맥염, 정맥 장애와 같은 맥관 및 심장혈관 질환의 합병증의 치료에, 및 트롬빈 형성 및/또는 활성을 포함하는 어떠한 장애의 치료에도 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 혈전융해성과 관련된 치료에도 사용될 수 있다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물, 이들의 이성질체, 이들의 N-옥시드, 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:
    화학식(I)
    상기 식에서,
    * R1은 수소 원자, 또는 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기(아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 카르복시, 선형 또는 분지된 (C1-C6)-알콕시카르보닐 및 카르바모일기로부터 선택된 1종 이상의 동일하거나 상이한 치환체에 의해 치환되거나 비치환된), 히드록시기, 시클로알킬기, 헤테로시클로알킬기 또는 화학식(G):를 나타내며, 화학식(G)에서, A1은 단일 결합, -CH2-, -CH2-CH2- 또는 -N(CH3)-기 또는 산소 또는 황 원자를 나타내고, X1및 X2는 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 탄소 또는 질소 원자를 나타내며;
    * R은 수소 원자 또는 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기를 나타내고;
    *는 질소 원자에 더하여 O 및 S로부터 선택된 1종 이상의 헤테로 원자를 함유할 수 있는 4 내지 7개의 고리 구성요소를 갖는 포화된 고리, 또는 -N(R2) 기를 타내고, 상기 -N(R2)에서, R2는 수소 원자 또는 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기를 나타내며;
    * n은 1≤n≤6의 정수를 나타내고;
    * Ar은 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타내며;
    "아릴기"는 페닐, 비페닐릴 또는 나프틸을 의미하는 것으로 이해되어야 하며, 각각의 이들 기는 1종 이상의 할로겐 원자에 의해, 및/또는 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬(히드록시 또는 카르복시기에 의해 또는 카르바모일기(1개 또는 2개의 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 비치환된)에 의해 치환되거나 비치환된)로부터 선택된 1종 이상의 동일하거나 상이한 기, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시, 히드록시, 알킬 부분이 선형이거나 분지된 형태인 트리할로-(C1-C6)알킬, 알킬 부분이 선형이거나 분지된 형태인 트리할로게노알콕시, 아미노(1개 또는 2개의 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 비치환된), 선형 또는 분지된 알킬카르보닐옥시기, 카르복시메톡시 및 카르바모일메톡시(1개 또는 2개의 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기에 의해 N-치환되거나 비치환된)에 의해 치환되거나비치환되며,
    "헤테로아릴기"는 5 내지 12개의 고리 구성요소를 가지며 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자를 함유하는 모노- 또는 비-시클릭 방향족기를 의미하는 것으로 이해되어야 하며, 헤테로아릴은 1개 이상의 할로겐 원자에 의해, 및/또는 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬(히드록시 또는 카르복시기에 의해 또는 카르바모일기(1개 또는 2개의 선형 또는 분지된 (C1-C6)기에 의해 치환되거나 비치환된)에 의해 치환되거나 비치환된), 히드록시, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시, 알킬 부분이 선형 또는 분지된 형태인 트리할로-(C1-C6)알킬, 페닐, 아미노(1개 이상의 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기에 의해 N-치환되거나 비치환된), 카르복시메톡시 및 카르바모일메톡시(1개 또는 2개의 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 비치환된)로부터 선택된 1종 이상의 동일하거나 상이한 기에 의해 치환되거나 비치환될 수 있는 것으로 이해되어야 하며,
    "시클로알킬기"는 3 내지 12개의 고리 구성요소를 갖는 포화 또는 불포화된 모노- 또는 비-시클릭 탄화수소를 의미하는 것으로 이해되며, 상기 고리계는 1종 이상의 할로겐 원자에 의해, 및/또는 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시, 히드록시, 알킬 부분이 선형 또는 분지된 형태인 트리할로-(C1-C6)알킬, 아미노(1종 이상의 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나비치환된) 및 아릴로부터 선택된 1종 이상의 동일하거나 상이한 기에 의해 치환되거나 비치환될 수 있는 것으로 이해되어야 하며,
    "헤테로시클로알킬기"는 4 내지 12개의 고리 구성요소를 가지며 산소, 질소 및 황으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로 원자를 함유하는 포화 또는 불포화된 모노- 또는 비-시클릭기를 의미하는 것으로 이해되며, 상기 헤테로사이클은 1종 이상의 할로겐 원자에 의해, 및/또는 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시, 히드록시, 알킬 부분이 선형 또는 분지된 형태인 트리할로-(C1-C6)알킬, 아미노(1종 이상의 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 비치환된), 아릴 및 디아릴메틸로부터 선택된 1종 이상의 동일하거나 상이한 기에 의해 치환되거나 비치환될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
  2. 제 1항에 있어서, n이 1임을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1항에 있어서,가 피롤리디닐기를 나타냄을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중의 어느 한 항에 있어서, Ar이 페닐 또는 피리딜기를 나타내고, 각각의 이들 기는 1종 이상의 할로겐 원자에 의해, 및/또는 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬(히드록시 또는 카르복시기에 의해 또는 카르바모일기(1개 또는2개의 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 비치환된)에 의해 치환되거나 비치환된), 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시, 히드록시, 알킬 부분이 선형 또는 분지된 형태인 트리할로-(C1-C6)알킬, 아미노(1개 또는 2개의 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 비치환된), 카르복시메톡시 및 카르바모일메톡시(1개 또는 2개의 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기에 의해 N-치환되거나 비치환된)로부터 선택된 1종 이상의 동일하거나 상이한 기에 의해 치환되거나 비치환됨을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 4항에 있어서, Ar이 1종 이상의 할로겐 원자에 의해, 및/또는 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬(히드록시 또는 카르복시기에 의해 또는 카르바모일기(1개 또는 2개의 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 비치환된)에 의해 치환되거나 비치환된), 선형 또는 분지된 (C1-C6)알콕시, 히드록시, 알킬 부분이 선형 또는 분지된 형태인 트리할로-(C1-C6)알킬, 아미노(1개 또는 2개의 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 비치환된), 카르복시메톡시 및 카르바모일메톡시(1개 또는 2개의 선형 또는 분지된 (C1-C6)알킬기에 의해 N-치환되거나 비치환된)로부터 선택된 1종 이상의 동일하거나 상이한 기에 의해 치환되거나 비치환된 피리딜기를 나타냄을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1항에 있어서, (6S)-N-[(6-아미노-2-메틸-3-피리딜)메틸]-4-옥소-3-(2-펜에틸아미노)-4,6,7,8-테트라히드로피롤로[1,2-a]피라진-6-카르복사미드임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 이성질체 및 이들과 약제학적으로 허용되는 산과의 부가염.
  7. 하기 화학식(II)의 화합물을 적합한 환원제를 사용하여 환원시켜서 하기 화학식(III)의 화합물을 생성시키고, 화학식(III)의 화합물의 히드록시기를 메톡시기로 전환시킨 후, 통상의 유기 화학 반응에 의해 시아노기로 전환시켜 아미노기를 탈보호하여 하기 화학식(IV)의 화합물을 생성시키고, 화학식(IV)의 화합물을 옥살릴 클로라이드와 반응시켜 하기 화학식(V)의 화합물을 생성시키고, 화학식(V)의 화합물을 하기 화학식(VI)의 화합물과 반응시켜서 하기 화학식(VII)의 화합물을 생성시키고, 화학식(VII)의 화합물을 촉매 수소화반응에 의해 하기 화학식(VIII)의 화합물로 전환시키고, 화학식(VIII)의 화합물을 알칼리성 매질중에서의 촉매 수소화반응에 의해 하기 화학식(IX)의 화합물을 생성시키고, 화학식(IX)의 화합물을 하기 화학식(X)의 화합물과 반응시켜, 적절한 경우에 탈보호하여 화학식(I)의 화합물을 생성시키고; 필요하다면, 통상의 정제 기술에 따라 화학식(I)의 화합물을 정제하고, 요망되는 경우에, 통상의 분리 기술에 따라서 이들의 이성질체로 분리하고, 요망되는 경우에, 이들과 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환시키는 것을 특징으로 하여, 제 1항에 따른 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법:
    화학식(II)
    화학식(III)
    화학식(IV)
    화학식(V)
    화학식(VI)
    화학식(VII)
    화학식(VIII)
    화학식(IX)
    화학식(X)
    상기 식에서,
    A, R1, n 및 Ar은 화학식(I)에서 정의한 바와 같고,
    P1은 아미노 작용 보호기를 나타내며,
    Bn은 벤질기를 나타낸다.
  8. 1종 이상의 불활성이고 비독성적인 약제학적으로 허용되는 담체와 활성 성분으로서 제 1항 내지 제 6항 중의 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약제 조성물.
  9. 제 8항에 있어서, 트립신 관련된 세린 프로테아제의 억제제로서 사용됨을 특징으로 하는 약제 조성물.
  10. 제 9항에 있어서, 트롬빈 억제제로서 사용됨을 특징으로 하는 약제 조성물.
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