JP3364472B2 - 新規２環式アミノピラジノン化合物、その製造法及びそれを含む薬学的組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、新規の２環アミノピラジノン化
合物、その製造法、それらを含む薬学的組成物、及びト
リプシン関連セリンプロテアーゼ阻害剤としてのそれら
の使用に関する。

【０００２】セリンプロテアーゼの１種であるトロンビ
ンは、凝固のための主要酵素であり、特にその凝固カス
ケードの自動増幅を惹起する顕著な能力ゆえに、静脈及
び動脈の血栓症の病状において中心的な役割を果たす
（F. Toti et al., Sang, Thrombose, Vaisseaux (Bloo
d, Thrombosis, Vessels)1992, 4,483-494 及び T.M.Re
illy et al., Blood Coagulation and Fibrinolysis 19
92, 3, 513-517)。

【０００３】凝固の直接的及び特異的な阻害は、より効
果的であり、出血リスクはヘパリン処置より少ない。ト
ロンビンの直接的阻害剤は現存するが、それらのペプチ
ド物質の不都合は、経口経路で投与した場合には、有効
でないことにある。

【０００４】経口抗凝固活性を有する擬ペプチド化合物
は、すでに文献に記載されている。それらは、例えば、
特許明細書ＥＰ２９３８８１、ＥＰ４７１６５１及びＥ
Ｐ７９２８８３に記載されるホウ酸化合、また特許明細
書ＷＯ９４ ２９３３６及びＷＯ９５ ２３６０９に記
載される化合物を含む。

【０００５】それゆえ、文献にすでに記載された化合物
の有効性及び選択性を増進するために、新規セリンプロ
テアーゼ阻害剤を合成することが、特に有益である。

【０００６】これら新規化合物の活性は、種々の凝固時
間の増加により証明されている。

【０００７】本化合物は、更に、経口経路による投与の
場合にも有効である。

【０００８】より具体的には、本発明は 式（Ｉ）

【０００９】

【化１３】

【００１０】〔式中、Ｒ₁は、水素原子、又は直鎖若し
くは分岐の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基（場合により、アリ
ール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ
アルキル、カルボキシ、直鎖若しくは分岐の（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルコキシカルボニル、及びカルバモイル基から
選択される１個以上の、同一であるか又は異なる置換基
で置換されている）、ヒドロキシ基、シクロアルキル
基、ヘテロシクロアルキル基、又は式（Ｇ）：

【００１１】

【化１４】

【００１２】（式中、Ａ₁は、単結合、−ＣＨ₂−基、−
ＣＨ₂−ＣＨ₂−基若しくは−Ｎ（ＣＨ₃）−基、又は酸
素原子若しくはイオウ原子を表し、そして同一であるか
又は異なることができるＸ₁及びＸ₂は、それぞれ炭素原
子又は窒素原子を表す）の基を表し、Ｒは、水素原子、
又は直鎖若しくは分岐の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基を表
し、下記式

【００１３】

【化１５】

【００１４】は、窒素原子に加えて、Ｏ及びＳから選択
される、１個若しくは２個のヘテロ原子、又は−Ｎ（Ｒ
₂）基（Ｒ₂は、水素原子、又は直鎖若しくは分岐の（Ｃ
₁−Ｃ₆）アルキル基を表す）を含むことができる、４〜
７員環を有する飽和環を表し、ｎは、１〜６の整数を表
し、Ａｒは、アリール基又はヘテロアリール基を表す〕
の化合物、その異性体、Ｎ−オキシド、又は薬学的に許
容される酸若しくは塩基との付加塩に関する。

【００１５】薬学的に許容し得る酸の中では、非制限的
な例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢
酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、
コハク酸、グルタル酸、フマール酸、酒石酸、マレイン
酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸、カンファー酸等を挙げる
ことができる。

【００１６】薬学的に許容し得る塩基の中では、非制限
的な例として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ト
リエチルアミン、tert−ブチルアミン等を挙げることが
できる。

【００１７】“アリール基”は、フェニル、ビフェニリ
ル又はナフチル（それらの基のそれぞれが、場合によ
り、１個以上のハロゲン原子で置換されている、及び／
又は、直鎖若しくは分岐の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（場合
により、ヒドロキシ若しくはカルボキシ基で置換されて
いるか、又はカルバモイル基（それ自身場合により、１
個若しくは２個の、直鎖若しくは分岐の（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
ルキル基で置換されている）で置換されている）、直鎖
若しくは分岐の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ヒドロキシ、
トリハロ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（ここで、アルキル部
分は直鎖若しくは分岐である）、トリハロゲノアルコキ
シ（ここで、アルキル部分は直鎖若しくは分岐であ
る）、アミノ（場合により、１個若しくは２個の、直鎖
若しくは分岐の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基で置換されてい
る）、直鎖若しくは分岐のアルキルカルボニルオキシ
基、カルボキシメトキシ及びカルバモイルメトキシ（場
合により、１個若しくは２個の、直鎖若しくは分岐の
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基でＮ−置換されている）から選
択される、１個以上の、同一であるか又は異なる基で置
換されている）を意味すると理解される。

【００１８】“ヘテロアリール基”は、５〜１２員環を
有し、そして酸素原子、窒素原子及びイオウ原子から選
択される、２個又は３個のヘテロ原子を含む、単環又は
２環の、芳香族基を意味すると理解され、ヘテロアリー
ルは、場合により、１個以上のハロゲン原子で置換され
ることができる、及び／又は、直鎖若しくは分岐の（Ｃ
₁−Ｃ₆）アルキル（場合により、ヒドロキシ基若しくは
カルボキシ基、又はカルバモイル基（それ自身、場合に
より、１個若しくは２個の、直鎖若しくは分岐の（Ｃ₁
−Ｃ₆）アルキル基で置換されている）で置換されてい
る）、ヒドロキシ、直鎖若しくは分岐の（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
ルコキシ、トリハロ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（ここで、
アルキル部分は直鎖若しくは分岐である）、フェニル、
アミノ（場合により、１個以上の、直鎖若しくは分岐の
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基でＮ−置換されている）、カル
ボキシメトキシ、及びカルバモイルメトキシ（場合によ
り１個又は２個の直鎖若しくは分岐の（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
キル基で置換されている）で置換されることができると
理解される。

【００１９】ヘテロアリール基の中では、非制限的な例
として、チエニル、ピリジル、フリル、ピロロリル、イ
ミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリ
ル、イソチアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル及びピ
リダジニル基を記すことができる。

【００２０】“シクロアルキル基”は、飽和又は不飽和
の、３〜１２員環を有する、単環又は２環の炭化水素基
を意味すると理解され、環系は、場合により、１個以上
のハロゲン原子で置換されている、及び／又は、直鎖若
しくは分岐の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、直鎖若しくは分岐
の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ヒドロキシ、トリハロ−
（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（ここで、アルキル部分は直鎖若
しくは分岐である）、アミノ（場合により、１個以上の
直鎖若しくは分岐の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基で置換され
ている）及びアリールから選択される、１個以上の、同
一であるか又は異なる基で置換されることができると理
解される。

【００２１】シクロアルキル基の中では、非制限的な例
として、シクロペンチル、シクロヘキシル、インダニル
及びテトラヒドロナフチル基を記すことができる。

【００２２】“ヘテロシクロアルキル基”は、４〜１２
員環を有し、そして酸素、窒素及びイオウから選択され
る１〜３個のヘテロ原子を含む、飽和若しくは不飽和
の、単環若しくは２環基を意味すると理解され、ヘテロ
環は、場合により、１個以上のハロゲン原子で置換され
ている、及び／又は、直鎖若しくは分岐の（Ｃ₁−Ｃ₆）
アルキル、直鎖若しくは分岐の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキ
シ、ヒドロキシ、トリハロ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（こ
こで、アルキル部分は直鎖若しくは分岐である）、アミ
ノ（場合により、１個以上の、直鎖若しくは分岐の（Ｃ
₁−Ｃ₆）アルキル基で置換されている）、アリール及び
ジアリールメチルから選択される、１個以上の、同一で
あるか若しくは異なる基で置換されることができると理
解される。

【００２３】ヘテロシクロアルキル基の中では、非制限
的な例として、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジ
ル及びジヒドロシクロペンタ〔ｂ〕ピリジル基を記すこ
とができる。

【００２４】好ましい式（Ｉ）の化合物は、ｎが１であ
る化合物である。

【００２５】式（Ｉ）と同義の、下記環

【００２６】

【化１６】

【００２７】は、好ましくはピロリジニル基である。

【００２８】式（Ｉ）と同義であるＡｒは、好ましく
は、フェニル基又はピリジル基（それらの基のそれぞれ
が、場合により、１個以上のハロゲン原子で置換されて
いる、及び／又は、直鎖若しくは分岐の（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
ルキル（場合により、ヒドロキシ基若しくはカルボキシ
基で置換されているか、又はカルバモイル基（それ自
身、場合により、１個若しくは２個の、直鎖若しくは分
岐の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基で置換されている）で置換
されている）、直鎖若しくは分岐の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコ
キシ、ヒドロキシ、トリハロ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル
（ここで、アルキル部分は直鎖若しくは分岐である）、
アミノ（場合により、１個若しくは２個の、直鎖若しく
は分岐の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基で置換されている）、
カルボキシメチル及びカルバモイルメトキシ（場合によ
り、１個若しくは２個の、直鎖若しくは分岐の（Ｃ₁−
Ｃ₆）アルキル基でＮ−置換されている）から選択され
る１個以上の同一であるか又は異なる基である）であ
る。

【００２９】本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造法にも
関し、式（II）

【００３０】

【化１７】

【００３１】（式中、Ａは、式（Ｉ）と同義であり、Ｐ
₁はアミノ基保護基を表し、そしてＢｎはベンジル基を
表す）で示される化合物を適切な還元剤を用いて還元
し、式（III）

【００３２】

【化１８】

【００３３】（式中、Ａ、Ｐ₁及びＢｎは、上記と同義
である）の化合物を得、式（III）の化合物のヒドロキ
シ基を、メトキシ基に変換し、次に慣用の有機化学反応
によってシアノ基に変換し、アミノ基の脱保護後、式
（IV）

【００３４】

【化１９】

【００３５】（式中、Ａ及びＢｎは、上記と同義であ
る）の化合物を得、式（IV）の化合物を、オキサリルク
ロリドと反応させ、式（Ｖ）

【００３６】

【化２０】

【００３７】（式中、Ａ及びＢｎは、上記と同義であ
る）の化合物を得、式（Ｖ）の化合物を、式（VI）

【００３８】Ｒ₁−ＮＨ₂ （VI）

【００３９】（式中、Ｒ₁は、式（Ｉ）と同義である）
の化合物と反応させ、式（VII）

【００４０】

【化２１】

【００４１】（式中、Ａ、Ｂｎ及びＲ₁は、上記と同義
である）の化合物を得、式（VII）の化合物を、次に、
触媒的水素化によって式（VIII）

【００４２】

【化２２】

【００４３】（式中、Ａ及びＲ₁は、上記と同義であ
る）の化合物に変換し、式（VIII）の化合物を、次に、
アルキル媒体中で、触媒的水素化によって式（IX）

【００４４】

【化２３】

【００４５】（式中、Ａ及びＲ₁は、上記と同義であ
る）の化合物に変換し、式（IX）の化合物を、式（Ｘ）

【００４６】

【化２４】

【００４７】（式中、ｎ及びＡｒは、式（Ｉ）と同義で
ある）の化合物と反応させ、適切ならば、脱保護後、式
（I）の化合物を得、要すれば、式（Ｉ）の化合物を慣
用の手技にしたがって精製し、所望すれば、慣用の手技
にしたがって分離し、所望すれば、薬学的に許容される
酸又は塩基との付加塩に変換することを特徴とする方法
にも関する。

【００４８】式（II）の化合物を、対応する酸のベンジ
ル化によって得る。

【００４９】本発明の化合物は新規であるという事実に
加えて、それらは特に有益な薬学的性質を有している。

【００５０】それらは、トリプシン関連セリンプロテア
ーゼの強力な阻害剤であり、その他の血液凝固及び繊維
素溶解セリンプロテアーゼと比べるとトロンビンについ
ては明らかな選択性を示す。

【００５１】これらの特性により、安定性若しくは不安
定性狭心症、血栓性由来障害及び／又は血栓性合併症の
原因となる障害の処置、心筋梗塞、及び静脈若しくは動
脈血栓症の、処置若しくは予防、アテローム性動脈硬化
症、動脈炎、静脈障害のような血管性や心血管性疾病の
処置、ならびにトロンビン形成及び／又は活性に関する
いかなる障害の処置にも有用である。

【００５２】それらは、血栓溶解に関連する治療におい
て使用することもできる。

【００５３】本発明は、１種以上の、適切な、不活性
な、無毒の賦形剤と一緒に、式（Ｉ）の化合物を活性成
分として含む薬学的組成物にも関する。本発明による薬
学的組成物の中では、経口投与、非経口投与（静脈内若
しくは皮下）、又は経鼻投与により特に適したものとし
て、錠剤又は糖衣錠、舌下錠、ゼラチンカプセル、トロ
ーチ、座薬、クリーム、軟膏、皮膚用ゲル、注射用製
剤、飲用懸濁剤等を示すことができる。

【００５４】有効投与量は、障害の性質及び重篤さ、投
与経路及び患者の年齢や体重に適合させることができ
る。投与量は、１回以上の投与で、一日当たり１〜５０
０mgの範囲で変動する。

【００５５】

【実施例】以下の実施例は、本発明を例示するが、いか
なる方法でもそれを限定するものではない。

【００５６】立体配置（２α）又は（２β）の化合物
は、（２Ｒ）及び（２Ｓ）ステレオイソマーから選択さ
れる化合物を意味すると理解され、（２α）化合物が
（２Ｒ）又は（２Ｓ）ステレオイソマーの一方を示すと
き、（２β）化合物は、もう一方のステレオイソマーを
示し、２の位置の炭素原子の絶対的立体配置は不確定で
ある。

【００５７】用いた出発物質は既知であるか、又は既知
の方法にしたがって調製した。

【００５８】調製Ａ〜Ｇは、本発明の化合物の製造にお
ける使用のための合成中間体として得た。

【００５９】実施例に記載される化合物の構造を、慣用
の分光光度的手法（赤外線、ＮＭＲ、質量分析）にした
がって決定した。

【００６０】調製Ａ：３−アミノメチル−６−tert−ブ
チルオキシカルボニルアミノ−２−メチルピリジン 工程Ａ：６−アミノ−３−シアノ−２−メチルピリジン 銅（Ｉ）シアニド（１２mmol）を、６−アミノ−３−ブ
ロモ−２−メチルピリジン１０mmolをジメチルホルムア
ミドに溶解したものに加えた。混合物を１０時間還流
し、次に８０℃まで冷却し、ナトリウムシアニド（４０
mmol）を水に含む溶液に注いだ。室温で１時間攪拌後、
混合物をエチルアセタートで抽出した。有機相を洗浄
し、次に乾燥し、そして蒸発させて、黄土色固体の形態
で目的生成物を得た。

【００６１】工程Ｂ：６−tert−ブチルオキシカルボニ
ルアミノ−３−シアノ−２−メチルピリジン １Nの水酸化ナトリウム（１１mmol）及びジ−tert−ブ
チルジカーボナート（１１mmol）を、前記工程に記載し
た化合物１０mmolをtert−ブタノールに溶解したものに
加えた。１時間攪拌後、溶媒を蒸発させて除去し、残査
をエチルアセタートに取り、有機相を洗浄し、乾燥し、
次いで蒸発させ目的生成物を得た。

【００６２】工程Ｃ：６−tert−ブチルオキシカルボニ
ルアミノ−３−アミノメチル−２−メチルピリジン 前記工程に記載した化合物（１０mmol）のエタノール溶
液を、ラネーニッケルの存在下で水素下に一晩置いた。
濾過により触媒を除去した後、溶媒を蒸発させて除去
し、目的生成物を得た。

【００６３】調製Ｂ：３−アミノメチル−６−tert−ブ
チルオキシカルボニルアミノ−２，５−ジメチルピリジ
ン ６−アミノ−３−ブロモ−２，５−ジメチルピリジンか
ら出発して、調製Ａに記載された方法にしたがって目的
生成物を得た。

【００６４】調製Ｃ：３−アミノメチル−６−tert−ブ
チルオキシカルボニルアミノ−２，４−ジメチルピリジ
ン ６−アミノ−３−ブロモ−２，４−ジメチルピリジンか
ら出発して、調製Ａに記載された方法にしたがって目的
生成物を得た。

【００６５】調製Ｄ：３−アミノメチル−６−tert−ブ
チルオキシカルボニルアミノ−２−エチルピリジン ６−アミノ−３−ブロモ−２−エチルピリジンから出発
して、調製Ａに記載された方法にしたがって目的生成物
を得た。

【００６６】調製Ｅ：２−〔２−（アミノメチル）フェ
ノキシ〕−Ｎ−エチルアセトアミド 工程Ａ：２−（２−シアノフェノキシ）エチルアセター
ト 炭酸カリウム（３０mmol）次いでエチルアセタート（１
１mmol）を、２−ヒドロキシベンゾニトリル（１０mmo
l）をアセトニトリルに含む溶液に加えた。一晩攪拌
後、溶液を濾過し、蒸発させ、残査をエチルアセタート
に取り、次いで有機相を洗浄し、乾燥し次に蒸発させ、
目的生成物を得た。

【００６７】工程Ｂ：２−〔２−シアノフェノキシ〕酢
酸 １N水酸化ナトリウム（１１mmol）を、上記工程で得ら
れた化合物（１０mmol）をテトラヒドロフランに含む溶
液に、０℃で加えた。一晩攪拌後、混合物を蒸発させ、
次いで残査を水に取った。有機相をエチルアセタートで
洗浄し、４Nの塩酸によって酸性にした。得られた沈殿
を濾過し、次いで乾燥した。

【００６８】工程Ｃ：２−〔２−シアノフェノキシ〕−
Ｎ−エチルアセトアミド Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（１１mmol）及びＮ，
Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１１mmol）
を、上記工程に記載した化合物（１０mmol）をジメチル
ホルムアミドに含む溶液に加えた。室温で２時間攪拌
後、エチルアミン（１１mmol）を加えた。一晩攪拌後、
混合物を蒸発させ、濾過し、エチルアセタートに取っ
た。有機相を水で洗浄し、乾燥した。目的生成物を蒸発
後得た。

【００６９】工程Ｄ：２−〔２−（アミノメチル）フェ
ノキシ〕−Ｎ−エチルアセトアミド 目的生成物を、上記工程で得られた化合物から出発し
て、調製Ａの工程Ｃに記載された方法にしたがって得
た。

【００７０】調製Ｆ：２−〔２−（アミノメチル）−４
−クロロフェノキシ〕−Ｎ−エチルアセトアミド 目的生成物を、２−ヒドロキシベンゾニトリルを５−ク
ロロ−２−ヒドロキシベンゾニトリルに換えて、調製Ｅ
に記載した方法にしたがって得た。

【００７１】調製Ｇ：３−アミノメチル−６−tert−ブ
チルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシメチルピ
リジン 目的生成物を、６−アミノ−３−ブロモ−２−ヒドロキ
シメチルピリジンから出発して、調製Ａに記載の方法に
したがって得た。

【００７２】実施例１：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ
−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ−
３−（２−フェネチルアミノ）−４，６，７，８−テト
ラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキ
シアミドジヒドロクロリド 工程Ａ：ベンジル（２Ｓ）−Ｎ−tert−ブトキシカルボ
ニル−５−オキソプロリナート ジメチルアミノピリジン１１mmol及びジ−tert−ブチル
ジカルボナート１１mmolを、ベンジル（２Ｓ）−５−オ
キソプロリナート（その製造法が E. Campaigne et al
により記載されている（J. Heterocycl. Chem. 1975, 1
2, 391））のジクロロメタン溶液１０mmolに、０℃で加
えた。室温で２４時間攪拌後、反応混合物を洗浄し、次
に乾燥し、蒸発させ、目的生成物を粘性油状物の形態で
得た。

【００７３】工程Ｂ：ベンジル（２Ｓ）−Ｎ−tert−ブ
トキシカルボニル−５−ヒドロキシプロリナート １Mのジイソブチルアルミニウムヒドリド１８mmolのヘ
キサン溶液を、上記工程で得られた化合物１０mmolをテ
トラヒドロフランに溶解したものに、アルゴン下−７８
℃で加えた。−７８℃で２０分間攪拌後、水性飽和アン
モニウムクロリド溶液次に水性１０％炭酸ナトリウムを
加えた。室温で一晩攪拌後、反応混合物を濾過し、次い
で濾液を蒸発させ、そしてジクロロメタンに取った。有
機相を洗浄し、乾燥し、次に蒸発させた。残査を、溶出
液としてジクロロメタン／エチルアセタート（９５／
５）混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精
製した。目的生成物を黄色油状物の形態で得た。

【００７４】工程Ｃ：ベンジル（２Ｓ）−Ｎ−tert−ブ
トキシカルボニル−５−メトキシプロリナート ０．１％パラ−トルエンスルホン酸を無水メタノール
（８８mL）に含む溶液を、上記工程で得られた化合物１
０mmolに加えた。０．５時間攪拌後、水性１０％炭酸ナ
トリウム溶液を加え、生成物をジクロロメタンで抽出し
た。目的生成物を微黄色油状物の形態で得た。

【００７５】工程Ｄ：ベンジル（２Ｓ）−５−シアノプ
ロリナートヒドロクロリド ４塩化スズを５％ｖ／ｖ水性ジクロロメタン（７．１m
L）に含む溶液、次にトリメチルシリルシアニド（２
０．６mmol）を、上記工程で得られた化合物１０mmol
に、アルゴン下−４０℃で加えた。−４０℃で２時間攪
拌後、水性１０％炭酸ナトリウム溶液を加え、水性相を
ジクロロメタンで抽出し、次いで有機相を洗浄し、乾燥
し、次に蒸発させた。得られた残査をジクロロメタン／
エチルアセタート混合物（９５／５）を溶出液として、
シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。得ら
れた黄色油状物をエチルアセタートに溶解し、次に塩化
水素ガスを３０分間０℃で通した。室温で一晩攪拌後、
形成した沈殿を濾過し、エチルアセタートで洗浄し、次
いでデシケーターを用いて真空中で乾燥した。

【００７６】工程Ｅ：ベンジル（６Ｓ）−１，３−ジク
ロロ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロ
ロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシラート オキサリルクロリド（４０mmol）を、上記工程で得られ
た化合物１０mmolをｏｒｔｈｏ−ジクロロベンゼンに溶
解したものに加えた。１００℃で１５時間攪拌後、混合
物を室温に戻し、次いで溶媒を蒸発させて除去した。得
られた残査をジクロロメタン／エチルアセタート混合物
（９５／５）を溶出液として用いるシリカゲルクロマト
グラフィーによって精製した。目的生成物をベージュ固
体の形態で得た。

【００７７】工程Ｆ：ベンジル（６Ｓ）−１−クロロ−
４−オキソ−３−（２−フェネチルアミノ）−４，６，
７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−
６−カルボキシラート ２−フェネチルアミン３０mmolを、上記工程で得られた
化合物１０mmolをエチルアセタート中に溶解したものに
加えた。還流下に２時間攪拌後、反応混合物を室温に戻
し、エチルアセタートを加えた。有機相を洗浄し、乾燥
し、次に蒸発させた。得られた残査を、ジクロロメタン
／エチルアセタートの混合物を溶出液として用いるシリ
カゲルクロマトグラフィーで精製した。生じた生成物
を、白色固体の形態で得た。

【００７８】工程Ｇ：（６Ｓ）−１−クロロ−４−オキ
ソ−３−（２−フェネチルアミノ）−４，６，７，８−
テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カル
ボン酸 １０％Ｐｄ／Ｃの４２mgを、上記工程で得られた化合物
１０mmolをジオキサン中に溶解したものに加えた。混合
物を、周囲圧力及び周囲温度で５時間、水素下に置い
た。濾過により触媒を除去した後、溶媒を蒸発により除
去し、白色固体の形態で目的生成物を得た。

【００７９】工程Ｈ：（６Ｓ）−４−オキソ−３−（２
−フェネチルアミノ）−４，６，７，８−テトラヒドロ
ピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボン酸 １N水酸化ナトリウム溶液（２０mmol）を、上記工程で
得られた化合物１０mmolをジオキサン中に溶解したもの
に加えた。混合物を１０％Ｐｄ／Ｃ（４２mg）の存在下
に、周囲圧力及び周囲温度で、一晩水素下に置いた。濾
過により触媒を除去した後、溶媒を蒸発により除去し、
次いで残査を水に溶解し、次にＫＨＳＯ ₄で酸性にし
た。沈殿を濾取し、次にＰ₂Ｏ₅存在下でデシケーターを
用いて真空中で乾燥した。白色固体の形態で目的生成物
を得た。

【００８０】工程Ｉ：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−
２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ−３
−（２−フェネチルアミノ）−４，６，７，８−テトラ
ヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシ
アミドジヒドロクロリド Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，
Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムテトラフルオ
ロボラート１１mmol及びジイソプロピルエチルアミン１
１mmolを、上記工程で得られた化合物１０mmol及び調製
Ａに記載された化合物１１mmolをジメチルホルムアミド
に溶解したものに加えた。室温で一晩攪拌後、溶媒を蒸
発させて除去した。得られた残査を、エチルアセタート
に取った。有機相を洗浄し、乾燥し、次に蒸発させた。
得られた残査をエチルアセタートに溶解し、次に塩化水
素ガスを０℃で３０分間通した。室温で一晩攪拌後、形
成した沈殿を濾取し、エチルアセタートで洗浄し、次に
デシケーターを用いて真空中で乾燥した。 元素微量分析： ％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ 計算値： ５６．２２ ５．７４ １７．１０ １４．４３ 実測値： ５６．９３ ５．７３ １７．３４ １４．６０

【００８１】実施例２：（６Ｒ）−Ｎ−〔（６−アミノ
−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ−
３−（２−フェネチルアミノ）−４，６，７，８−テト
ラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキ
シアミドジヒドロクロリド 目的生成物を、ベンジル（２Ｒ）−５−オキソプロリナ
ートから出発して、実施例１に記載の方法にしたがって
得た。

【００８２】実施例３：Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチ
ル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ−３−（２−
フェネチルアミノ）−４，６，７，８−テトラヒドロピ
ロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジ
ヒドロクロリド 目的生成物を、ベンジル（±）−５−オキソプロリナー
トから出発して、実施例１に記載の方法にしたがって得
た。

【００８３】実施例４：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ
−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ−
３−（２−フェネチルアミノ）−６，７，８，９−テト
ラヒドロ−４Ｈ−ピリド〔１，２−ａ〕−ピラジン−６
−カルボキシアミドジヒドロクロリド 目的生成物を、ベンジル（２Ｓ）−６−オキソ−ピペリ
ジンカルボキラートから出発して、実施例１に記載の方
法にしたがって得た。

【００８４】実施例５：（３Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ
−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−５−オキソ−
６−（２−フェネチルアミノ）−２，３−ジヒドロ−５
Ｈ−〔１，３〕チアゾロ〔３，２−ａ〕ピラジン−３−
カルボキシアミドジヒドロクロリド 目的生成物を、ベンジル（４Ｒ）−２−オキソ−１，３
−チアゾリジン−４−カルボキシラートから出発して、
実施例１に記載の方法にしたがって得た。

【００８５】実施例６：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ
−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔（２，
２−ジフェニルエチル）−アミノ〕−４−オキソ−４，
６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジ
ン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド 目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２，
２−ジフェニルエチルアミン及び調製Ａに記載の化合物
から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にし
たがって得た。 元素微量分析： ％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ 計算値： ６１．３８ ５．６８ １４．８１ １２．４９ 実測値： ６１．９７ ５．７６ １５．１０ １２．４１

【００８６】実施例７：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ
−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔（３，
４−ジメトキシフェネチル）−アミノ〕−４−オキソ−
４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピ
ラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリドモノヒ
ドラート 目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、３，
４−ジメトキシフェネチルアミン及び調製Ａに記載の化
合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法
にしたがって得た。 元素微量分析： ％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ 計算値： ５２．７３ ６．０２ １４．７６ １２．４５ 実測値： ５３．３９ ６．２６ １４．７０ １３．００

【００８７】実施例８：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ
−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ−
３−〔（２−（４−ピリジル）エチル）アミノ〕−４，
６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジ
ン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド 目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、４−
（２−アミノエチル）ピリジン及び調製Ａに記載の化合
物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法に
したがって得た。

【００８８】実施例９：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ
−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔（２−
シクロヘキシル−エチル）アミノ〕−４−オキソ−４，
６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジ
ン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド 目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２−
シクロヘキシルエチルアミン及び調製Ａに記載の化合物
から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にし
たがって得た。

【００８９】実施例１０：（２Ｒ）−Ｎ−〔（６Ｓ）−
６−｛５〔（（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジ
ル）メチル）アミノ〕−カルボニル｝−４−オキソ−
４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピ
ラジン３−イル〕−フェニルアラニンヒドロクロリド 目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（２
Ｒ）−フェニルアラニンtert−ブチルエステル及び調製
Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉ
に記載の方法にしたがって得た。

【００９０】実施例１１：（３Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミ
ノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル）〕−５−オキ
ソ−６−（２−フェネチルアミノ）−２，３−ジヒドロ
−５Ｈ−〔１，３〕オキサゾロ〔３，２−ａ〕ピラジン
−３−カルボキシアミドジヒドロクロリド 目的生成物を、その製造法がTet. Lett. 1995, 36(37),
6595-6598に記載されているベンジル（４Ｒ）−２−オ
キソ−１，３−オキサゾリジン−４−カルボキシラート
から出発して、実施例１に記載の方法にしたがって得
た。

【００９１】実施例１２：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミ
ノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−ベンジ
ルアミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ
ピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミド
ジヒドロクロリド 目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、ベン
ジルアミド及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実
施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。 元素微量分析： ％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ 計算値： ５５．３５ ５．４９ １７．６０ １４．８５ 実測値： ５５．９７ ５．３３ １７．６２ １４．４７

【００９２】実施例１３：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミ
ノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ
−３−（３−フェニルプロピルアミノ）−４，６，７，
８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−
カルボキシアミドジヒドロクロリド 目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、３−
フェニルプロピルアミン及び調製Ａに記載の化合物から
出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたが
って得た。 元素微量分析： ％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ 計算値： ５７．０３ ５．９８ １６．６３ １４．０３ 実測値： ５７．２３ ５．９４ １６．４５ １４．３２

【００９３】実施例１４：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミ
ノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−ジフェ
ニル−メチルアミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テ
トラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボ
キシアミドジヒドロクロリド 目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、ジフ
ェニルメチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発
して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって
得た。 元素微量分析： ％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ 計算値： ６０．７６ ５．４６ １５．１８ １２．８１ 実測値： ６０．５９ ５．５３ １５．１１ １３．６２

【００９４】実施例１５：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミ
ノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ
−３−〔２−（２−ピリジル）−エチルアミノ〕−４，
６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジ
ン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド 目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２−
（２−ピリジル）−エチルアミン及び調製Ａに記載の化
合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法
にしたがって得た。 元素微量分析： ％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ 計算値： ４９．９６ ５．３４ １８．５４ ２０．１１ 実測値： ５０．２７ ５．２３ １８．４６ ２０．０８

【００９５】実施例１６：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミ
ノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ
−３−〔２−（３−ピリジル）−エチルアミノ〕−４，
６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジ
ン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド 目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２−
（３−ピリジル）−エチルアミン及び調製Ａに記載の化
合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法
にしたがって得た。 元素微量分析： ％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ 計算値： ４９．９６ ５．３４ １８．５４ ２０．１１ 実測値： ４９．１３ ５．３２ １８．０８ ２０．００

【００９６】実施例１７：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミ
ノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−（イン
ダン−２−イル−メチルアミノ）−４−オキソ−４，
６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジ
ン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド 目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、イン
ダン−２−イル−メチルアミン及び調製Ａに記載の化合
物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法に
したがって得た。 元素微量分析： ％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ 計算値： ５８．０３ ５．８４ １６．２４ １３．７０ 実測値： ５７．９０ ５．６９ １６．２０ １３．０５

【００９７】実施例１８：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミ
ノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−
〔（１，１′−ビフェニル）−４−イル−メチルアミ
ノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロ
ロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒ
ドロクロリド 目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、
（１，１′−ビフェニル）−４−イル−メチルアミン及
び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程
Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。

【００９８】実施例１９：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミ
ノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−（２−
メチル−２−フェニル−プロピルアミノ）−４−オキソ
−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕
ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド 目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２−
メチル−２−フェニルプロピルアミン及び調製Ａに記載
の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の
方法にしたがって得た。 元素微量分析： ％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ 計算値： ５７．８０ ６．２１ １６．１８ １３．６５ 実測値： ５７．２９ ６．４９ １５．９３ １４．２２

【００９９】実施例２０：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミ
ノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ
−３−〔（２α）−２−（２−ピリジル）−２−フェネ
チルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ
〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒ
ドロクロリド 工程Ａ：（２α）−２−（２−ピリジル）−２−フェネ
チルアミン 目的生成物を、Ｄ−ジベンゾイル−酒石酸を用いる
（±）−２−（２−ピリジル）−２−フェネチルアミン
（J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 5542に記載されてい
る）の分割により得た。

【０１００】工程Ｂ：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−
２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ−３
−〔（２α）−２−（２−ピリジル）−２−フェネチル
アミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，
２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロク
ロリド 目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、上記
工程で得られた化合物及び調製Ａに記載の化合物から出
発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがっ
て得た。 元素微量分析： ％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ 計算値： ５５．５９ ５．３３ １６．２１ １７．５８ 実測値： ５４．８３ ５．４６ １５．８３ １８．４１

【０１０１】実施例２１：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミ
ノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ
−３−〔（２β）−２−（２−ピリジル）−２−フェネ
チルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ
〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒ
ドロクロリド 目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（２
β）−２−（２−ピリジル）−２−フェネチルアミン及
び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程
Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。

【０１０２】実施例２２：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミ
ノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔２，
２−ジ−（２−ピリジル）−エチルアミノ〕−４−オキ
ソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−
ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドテトラヒドロクロ
リド 目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２，
２−ジ−（２−ピリジル）エチルアミン及び調製Ａに記
載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載
の方法にしたがって得た。 元素微量分析： ％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ 計算値： ５０．４８ ５．０２ １７．４４ ２２．０７ 実測値： ５０．７３ ５．１８ １７．２８ ２２．５６

【０１０３】実施例２３：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミ
ノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔２，
２−ビス−（４−メトキシ−フェニル）エチルアミノ〕
−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ
〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒド
ロクロリド 目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２，
２−ビス−（４−メトキシフェニル）エチルアミン及び
調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ
〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。

【０１０４】実施例２４：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミ
ノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔２，
２−ビス−（４−ヒドロキシ−フェニル）エチルアミ
ノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロ
ロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒ
ドロクロリド 目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２，
２−ビス−（４−ヒドロキシフェニル）エチルアミン及
び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程
Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。

【０１０５】実施例２５：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミ
ノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔２，
２−ビス−（４−クロロフェニル）エチルアミノ〕−４
−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，
２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロ
リド 目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２，
２−ビス−（４−クロロフェニル）エチルアミン及び調
製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜
Ｉに記載の方法にしたがって得た。

【０１０６】実施例２６：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミ
ノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔２，
２−ジ−（ｐ−トリル）エチルアミノ〕−４−オキソ−
４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピ
ラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド 目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２，
２−ジ−（ｐ−トリル）エチルアミン及び調製Ａに記載
の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の
方法にしたがって得た。

【０１０７】実施例２７：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミ
ノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔２，
２−ビス−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ〕−
４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ
〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒド
ロクロリド 目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２，
２−ビス−（４−フルオロフェニル）エチルアミン及び
調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ
〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。

【０１０８】実施例２８：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミ
ノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔２，
２−ジシクロヘキシル−エチルアミノ〕−４−オキソ−
４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピ
ラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド 目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２，
２−ジシクロヘキシルエチルアミン及び調製Ａに記載の
化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方
法にしたがって得た。 元素微量分析： ％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ 計算値： ６０．１０ ７．６５ １４．３９ １２．２３ 実測値： ６０．２７ ７．６７ １４．５０ １２．２９

【０１０９】実施例２９：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミ
ノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔２，
２−ビス−（２，４−ジフルオロフェニル）エチルアミ
ノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロ
ロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒ
ドロクロリド 目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２，
２−ビス−（２，４−ジフルオロフェニル）エチルアミ
ン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の
工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。

【０１１０】実施例３０：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミ
ノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔２，
２−ビス−（２，６−ジメチルフェニル）エチルアミ
ノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロ
ロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒ
ドロクロリド 目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２，
２−ビス−（２，６−ジメチルフェニル）エチルアミン
及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工
程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。

【０１１１】実施例３１：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミ
ノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔２，
２−ビス−（６−エチル−２−ピリジル）エチルアミ
ノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロ
ロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドテト
ラヒドロクロリド 目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２，
２−ビス−（６−エチル−２−ピリジル）エチルアミン
及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工
程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。

【０１１２】実施例３２：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミ
ノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ
−３−〔（２Ｒ）−２−（１−ナフチル）−２−（２−
ピリジル）エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒ
ドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシア
ミドトリヒドロクロリド 目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（２
Ｒ）−２−（１−ナフチル）−２−（２−ピリジル）エ
チルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実
施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。

【０１１３】実施例３３：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミ
ノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ
−３−〔（２Ｓ）−２−（１−ナフチル）−２−（２−
ピリジル）エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒ
ドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシア
ミドトリヒドロクロリド 目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（２
Ｓ）−２−（１−ナフチル）−２−（２−ピリジル）エ
チルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実
施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。

【０１１４】実施例３４：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミ
ノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ
−３−〔（２Ｒ）−２−（２−ナフチル）−２−（２−
ピリジル）エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒ
ドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシア
ミドトリヒドロクロリド 目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（２
Ｒ）−２−（２−ナフチル）−２−（２−ピリジル）エ
チルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実
施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。

【０１１５】実施例３５：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミ
ノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ
−３−〔（２Ｓ）−２−（２−ナフチル）−２−（２−
ピリジル）エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒ
ドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシア
ミドトリヒドロクロリド 目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（２
Ｓ）−２−（２−ナフチル）−２−（２−ピリジル）エ
チルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実
施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。

【０１１６】実施例３６：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミ
ノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ
−３−〔（２Ｒ）−２−（２−ピリジル）−２−フェニ
ルブチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロ
ロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリ
ヒドロクロリド 目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（２
Ｒ）−２−（２−ピリジル）−２−フェニルブチルアミ
ン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の
工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。

【０１１７】実施例３７：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミ
ノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ
−３−〔（２Ｓ）−２−（２−ピリジル）−２−フェニ
ルブチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロ
ロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリ
ヒドロクロリド 目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（２
Ｓ）−２−（２−ピリジル）−２−フェニルブチルアミ
ン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の
工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。

【０１１８】実施例３８：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミ
ノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔（９
Ｈ−フルオレン−９−イル）−メチルアミノ〕−４−オ
キソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−
ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド 目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（９
Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルアミン及び調製Ａに
記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記
載の方法にしたがって得た。

【０１１９】実施例３９：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミ
ノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−
〔（９，１０−ジヒドロ−９−アントリル）メチルアミ
ノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロ
ロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒ
ドロクロリド 目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、
（９，１０−ジヒドロ−９−アントリル）メチルアミン
及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工
程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。

【０１２０】実施例４０：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミ
ノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔（１
０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロ
ヘプテン−５−イル）メチルアミノ〕−４−オキソ−
４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピ
ラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド 目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（１
０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロ
ヘプテン−５−イル）メチルアミン及び調製Ａに記載の
化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方
法にしたがって得た。 元素微量分析： ％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ 計算値： ６２．７３ ５．７７ １４．１６ １１．９５ 実測値： ６３．０２ ５．８３ １４．０９ １１．４９

【０１２１】実施例４１：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミ
ノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ
−３−〔（９Ｈ−キサンテン−９−イル）メチルアミ
ノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−
ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド 目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（９
Ｈ−キサンテン−９−イル）メチルアミン及び調製Ａに
記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記
載の方法にしたがって得た。

【０１２２】実施例４２：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミ
ノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ
−３−〔（９Ｈ−チオキサンテン−９−イル）メチルア
ミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２
−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリ
ド 目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（９
Ｈ−チオキサンテン−９−イル）メチルアミン及び調製
Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉ
に記載の方法にしたがって得た。

【０１２３】実施例４３：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミ
ノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔（１
０−メチル−９，１０−ジヒドロ−９−アクリジニル）
メチルアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラ
ヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシ
アミドジヒドロクロリド 目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（１
０−メチル−９，１０−ジヒドロ−９−アクリジニル）
メチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、
実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。

【０１２４】実施例４４：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミ
ノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔（９
Ｈ−インデノ−〔２，１−ｂ〕ピリジン−９−イル）メ
チルアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒ
ドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシア
ミドトリヒドロクロリド 目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（９
Ｈ−インデノ−〔２，１−ｂ〕ピリジン−９−イル）メ
チルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実
施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。

【０１２５】実施例４５：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミ
ノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−
〔（５，１０−ジヒドロ−ベンゾ〔ｇ〕キノリン−１０
−イル）メチルアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８
−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カ
ルボキシアミドトリヒドロクロリド 目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、
（５，１０−ジヒドロベンゾ〔ｇ〕キノリン−１０−イ
ル）メチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発し
て、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得
た。

【０１２６】実施例４６：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミ
ノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−
〔（６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔５，６〕シク
ロヘプタ〔１，２−ｂ〕ピリジン−１１−イル）メチル
アミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ
ピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミド
ジヒドロクロリド 目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、
（６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔５，６〕シクロ
ヘプタ〔１，２−ｂ〕ピリジン−１１−イル）メチルア
ミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１
の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。

【０１２７】実施例４７：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミ
ノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔（１
０，１１−ジヒドロ−４，６−ジアザ−５Ｈ−ジベンゾ
〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イル）メチルアミノ〕
−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ
〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒド
ロクロリド 目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（１
０，１１−ジヒドロ−４，６−ジアザ−５Ｈ−ジベンゾ
〔ａ，ｄ〕シクロヘプテン−５−イル）メチルアミン及
び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程
Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。

【０１２８】実施例４８：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミ
ノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ
−３−〔２−（５−フェニル−２−ピリジル）エチルア
ミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２
−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリ
ド 目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２−
（５−フェニル−２−ピリジル）エチルアミン及び調製
Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉ
に記載の方法にしたがって得た。

【０１２９】実施例４９：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミ
ノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ
−３−〔２−（５−ブチル−２−ピリジル）エチルアミ
ノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−
ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリ
ド 目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２−
（５−ブチル−２−ピリジル）エチルアミン及び調製Ａ
に記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに
記載の方法にしたがって得た。

【０１３０】実施例５０：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミ
ノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔２−
（１−ナフチル）エチルアミノ〕−４−オキソ−４，
６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジ
ン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド 目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２−
（１−ナフチル）−エチルアミン及び調製Ａに記載の化
合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法
にしたがって得た。 元素微量分析： ％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ 計算値： ５９．８９ ５．５８ １５．５２ １３．０９ 実測値： ６０．４７ ５．８４ １５．５７ １２．７６

【０１３１】実施例５１：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミ
ノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔２−
（２−ナフチル）エチルアミノ〕−４−オキソ−４，
６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジ
ン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド 目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２−
（２−ナフチル）−エチルアミン及び調製Ａに記載の化
合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法
にしたがって得た。 元素微量分析： ％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ 計算値： ５９．８９ ５．５８ １５．５２ １３．０９ 実測値： ６０．６６ ５．７１ １５．６５ １２．５８

【０１３２】実施例５２：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミ
ノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ
−３−〔２−（５−エトキシ−６−メチル−２−ピリジ
ル）エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピ
ロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジ
ヒドロクロリド 目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２−
（５−エトキシ−６−メチル−２−ピリジル）エチルア
ミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１
の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。 元素微量分析： ％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ 計算値： ５４．５５ ６．０４ １７．８１ １２．８８ 実測値： ５５．７０ ６．１３ １７．７１ １３．１８

【０１３３】実施例５３：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミ
ノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ
−３−〔２−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ
〔ｂ〕ピリジン−２−イル）エチルアミノ〕−４，６，
７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−
６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド 目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２−
（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ〔ｂ〕ピリジ
ン−２−イル）エチルアミン及び調製Ａに記載の化合物
から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にし
たがって得た。

【０１３４】実施例５４：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミ
ノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔１，
３−ジ−（２−ピリジル）−２−プロパンアミノ〕−４
−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，
２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドテトラヒドロ
クロリド 目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、１，
３−ジ−（２−ピリジル）−２−プロパンアミン及び調
製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜
Ｉに記載の方法にしたがって得た。

【０１３５】実施例５５：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミ
ノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔１，
３−ジフェニル−２−プロパンアミノ〕−４−オキソ−
４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピ
ラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド 目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、１，
３−ジフェニル−２−プロパンアミン及び調製Ａに記載
の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の
方法にしたがって得た。

【０１３６】実施例５６：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミ
ノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔（２
α）−３，３，３−トリフルオロ−２−フェニル−１−
プロパンアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テト
ラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキ
シアミドジヒドロクロリド 目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（２
α）−３，３，３−トリフルオロ−２−フェニル−１−
プロパンアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発し
て、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得
た。

【０１３７】実施例５７：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミ
ノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔（２
β）−３，３，３−トリフルオロ−２−フェニル−１−
プロパンアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テト
ラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキ
シアミドジヒドロクロリド 目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（２
β）−３，３，３−トリフルオロ−２−フェニル−１−
プロパンアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発し
て、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得
た。

【０１３８】実施例５８：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミ
ノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔（２
Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−シクロヘキシル
−１−プロパンアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８
−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カ
ルボキシアミドジヒドロクロリド 目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（２
Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−シクロヘキシル
−１−プロパンアミン及び調製Ａに記載の化合物から出
発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがっ
て得た。

【０１３９】実施例５９：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミ
ノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔（２
Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−シクロヘキシル
−１−プロパンアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８
−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カ
ルボキシアミドジヒドロクロリド 目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（２
Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−シクロヘキシル
−１−プロパンアミン及び調製Ａに記載の化合物から出
発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがっ
て得た。

【０１４０】実施例６０：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミ
ノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−（２−
インダンアミノ）−４−オキソ−４，６，７，８−テト
ラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキ
シアミドジヒドロクロリド 目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２−
インダンアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発し
て、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得
た。 元素微量分析： ％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ 計算値： ５７．２６ ５．６１ １６．６９ １４．０８ 実測値： ５７．７５ ５．５４ １６．７２ １４．０７

【０１４１】実施例６１：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミ
ノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−（１−
フェニル−３−アゼチジンアミノ）−４−オキソ−４，
６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジ
ン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド 目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、１−
フェニル−３−アゼチジンアミン及び調製Ａに記載の化
合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法
にしたがって得た。

【０１４２】実施例６２：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミ
ノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−（１−
ベンズヒドリル−３−アゼチジンアミノ）−４−オキソ
−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕
ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド 目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、１−
ベンズヒドリル−３−アゼチジンアミン及び調製Ａに記
載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載
の方法にしたがって得た。

【０１４３】実施例６３：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミ
ノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−（１−
（２−ナフチル）−３−アゼチジンアミノ）−４−オキ
ソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−
ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド 目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、１−
（２−ナフチル）−３−アゼチジンアミン及び調製Ａに
記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記
載の方法にしたがって得た。

【０１４４】実施例６４：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミ
ノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−（４，
４−ジフェニル−シクロヘキシルアミノ）−４−オキソ
−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕
ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド 目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、４，
４−ジフェニルシクロヘキシルアミン及び調製Ａに記載
の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の
方法にしたがって得た。

【０１４５】実施例６５：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミ
ノ−２，５−ジメチル−３−ピリジル）メチル〕−３−
（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−４−オキソ−
４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピ
ラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド 目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２，
２−ジフェニル−エチルアミン及び調製Ｂに記載の化合
物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法に
したがって得た。

【０１４６】実施例６６：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミ
ノ−２，４−ジメチル−３−ピリジル）メチル〕−３−
（２，２−ジフェニル−エチルアミノ）−４−オキソ−
４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピ
ラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド 目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２，
２−ジフェニル−エチルアミン及び調製Ｃに記載の化合
物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法に
したがって得た。

【０１４７】実施例６７：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミ
ノ−２−エチル−３−ピリジル）メチル〕−３−（２，
２−ジフェニル−エチルアミノ）−４−オキソ−４，
６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジ
ン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド 目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２，
２−ジフェニル−エチルアミン及び調製Ｄに記載の化合
物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法に
したがって得た。

【０１４８】実施例６８：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミ
ノ−２，５−ジメチル−３−ピリジル）メチル〕−３−
〔２−（２−ピリジル）−エチルアミノ〕−４−オキソ
−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕
ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド 目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２−
（２−ピリジル）−エチルアミン及び調製Ｂに記載の化
合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法
にしたがって得た。 元素微量分析： ％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ 計算値： ４９．８８ ５．５３ １７．７１ ２１．１２ 実測値： ５０．０７ ５．６５ １７．６８ ２０．９９

【０１４９】実施例６９：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミ
ノ−２，４−ジメチル−３−ピリジル）メチル〕−３−
〔２−（２−ピリジル）−エチルアミノ〕−４−オキソ
−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕
ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド 目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２−
（２−ピリジル）−エチルアミン及び調製Ｃに記載の化
合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法
にしたがって得た。

【０１５０】実施例７０：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミ
ノ−２−エチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔２−
（２−ピリジル）−エチルアミノ〕−４−オキソ−４，
６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジ
ン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド 目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２−
（２−ピリジル）−エチルアミン及び調製Ｄに記載の化
合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法
にしたがって得た。

【０１５１】実施例７１：（６Ｓ）−Ｎ−〔（２−エチ
ルカルバモイルモトキシ）ベンジル〕−４−オキソ−３
−（２−フェネチルアミノ）−４，６，７，８−テトラ
ヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシ
アミド 目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２−
フェネチルアミン及び調製Ｅに記載の化合物から出発し
て、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得
た。

【０１５２】実施例７２：（６Ｓ）−Ｎ−〔３−（１Ｈ
−イミダゾール−４−イル）プロピル〕−４−オキソ−
３−（２，２−ジフェニルエチルアミノ）−４，６，
７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−
６−カルボキシアミドジヒドロクロリド 目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２，
２−ジフェニルエチルアミン及びLiebigs Ann. Chem. 1
992, 317-323に記載の３−（１Ｈ−イミダゾール−４−
イル）プロピルアミンから出発して、実施例１の工程Ｆ
〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。 元素微量分析： ％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ 計算値： ６１．３４ ５．８６ １５．３３ １１．６４ 実測値： ６１．４３ ５．８３ １４．９１ １１．９７

【０１５３】実施例７３：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミ
ノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔２，
２−ビス（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）エチ
ルアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒド
ロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミ
ドジヒドロクロリド 目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２，
２−ビス−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）エ
チルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実
施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。

【０１５４】実施例７４：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミ
ノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔２，
２−ビス（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）エチ
ルアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒド
ロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミ
ドジヒドロクロリド 目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２，
２−ビス−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）エ
チルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実
施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。

【０１５５】実施例７５：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミ
ノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔２，
２−ビス（２−フルオロ−ｐ−トリル）エチルアミノ〕
−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ
〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒド
ロクロリド 目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２，
２−ビス−（２−フルオロ−ｐ−トリル）エチルアミン
及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工
程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。

【０１５６】実施例７６：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミ
ノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ
−３−〔（２Ｒ）−２−（５−メチル−２−ピリジル）
−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミノ〕−４，
６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジ
ン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド 目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（２
Ｒ）−２−（５−メチル−２−ピリジル）−２−（４−
メトキシフェニル）エチルアミン及び調製Ａに記載の化
合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法
にしたがって得た。

【０１５７】実施例７７：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミ
ノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ
−３−〔（２Ｓ）−２−（５−メチル−２−ピリジル）
−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミノ〕−４，
６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジ
ン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド 目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（２
Ｓ）−２−（５−メチル−２−ピリジル）−２−（４−
メトキシフェニル）エチルアミン及び調製Ａに記載の化
合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法
にしたがって得た。

【０１５８】実施例７８：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミ
ノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ
−３−〔（２Ｒ）−２−（２−ピリジル）−２−（３，
４−ジメチルフェニル）エチルアミノ〕−４，６，７，
８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−
カルボキシアミドトリヒドロクロリド 目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（２
Ｒ）−２−（２−ピリジル）−２−（３，４−ジメチル
フェニル）エチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から
出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたが
って得た。

【０１５９】実施例７９：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミ
ノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ
−３−〔（２Ｓ）−２−（２−ピリジル）−２−（３，
４−ジメチルフェニル）エチルアミノ〕−４，６，７，
８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−
カルボキシアミドトリヒドロクロリド 目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（２
Ｓ）−２−（２−ピリジル）−２−（３，４−ジメチル
フェニル）エチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から
出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたが
って得た。

【０１６０】実施例８０：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミ
ノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ
−３−〔（２Ｒ）−２−（２−ピリジル）−２−（２，
４−ジメチルフェニル）エチルアミノ〕−４，６，７，
８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−
カルボキシアミドトリヒドロクロリド 目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（２
Ｒ）−２−（２−ピリジル）−２−（２，４−ジメチル
フェニル）エチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から
出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたが
って得た。

【０１６１】実施例８１：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミ
ノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ
−３−〔（２Ｓ）−２−（２−ピリジル）−２−（２，
４−ジメチルフェニル）エチルアミノ〕−４，６，７，
８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−
カルボキシアミドトリヒドロクロリド 目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（２
Ｓ）−２−（２−ピリジル）−２−（２，４−ジメチル
フェニル）エチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から
出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたが
って得た。

【０１６２】実施例８２：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミ
ノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ
−３−〔（２Ｒ）−２−（２−ピリジル）−２−（４−
エチルフェニル）エチルアミノ〕−４，６，７，８−テ
トラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボ
キシアミドトリヒドロクロリド 目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（２
Ｒ）−２−（２−ピリジル）−２−（４−エチルフェニ
ル）エチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発し
て、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得
た。

【０１６３】実施例８３：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミ
ノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ
−３−〔（２Ｓ）−２−（２−ピリジル）−２−（４−
エチルフェニル）エチルアミノ〕−４，６，７，８−テ
トラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボ
キシアミドトリヒドロクロリド 目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（２
Ｓ）−２−（２−ピリジル）−２−（４−エチルフェニ
ル）エチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発し
て、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得
た。

【０１６４】実施例８４：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミ
ノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔２，
２−ビス（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）エ
チルアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒ
ドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシア
ミドジヒドロクロリド 目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２，
２−ビス（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）エ
チルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実
施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。

【０１６５】実施例８５：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミ
ノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔２，
２−ビス（２，４−ジメトキシフェニル）エチルアミ
ノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロ
ロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒ
ドロクロリド 目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２，
２−ビス（２，４−ジメトキシフェニル）エチルアミン
及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工
程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがって得た。

【０１６６】 実施例８６：（６Ｓ）−Ｎ−〔２−（エチルカルバモイ
ルメトキシ）−ベンジル〕−４−オキソ−３−〔２−
（２−ピリジル）エチルアミノ〕−４，６，７，８−テ
トラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボ
キシアミドヒドロクロリド 目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２−
（２−ピリジル）−エチルアミン及び調製Ｅに記載の化
合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法
にしたがって得た。

【０１６７】 実施例８７：（６Ｓ）−Ｎ−〔５−クロロ−２−（エチ
ルカルバモイルメトキシ）−ベンジル〕−４−オキソ−
３−〔２−（２−ピリジル）エチルアミノ〕−４，６，
７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−
６−カルボキシアミドヒドロクロリド 目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２−
（２−ピリジル）−エチルアミン及び調製Ｆに記載の化
合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法
にしたがって得た。

【０１６８】実施例８８：（６Ｓ）−Ｎ−（２，５−ジ
クロロベンジル）−４−オキソ−３−〔２−（２−ピリ
ジル）エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロ
ピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミド
ヒドロクロリド 目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２−
（２−ピリジル）−エチルアミン及び２，５−ジクロロ
ベンジルアミンから出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに
記載の方法にしたがって得た。

【０１６９】実施例８９：（６Ｓ，８Ｒ）−Ｎ−〔（６
−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−
〔（２，２−ジフェニルエチル）アミノ〕−８−ヒドロ
キシ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロ
ロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒ
ドロクロリド 工程Ａ：ベンジル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−５
−オキソ−２−ピロリジンカルボキシラート 目的生成物を、J. Org. Chem. 1996, 61(14), 4838-41
に記載の方法にしたがって得た。工程Ｂ：（６Ｓ，８
Ｒ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジ
ル）メチル〕−３−〔（２，２−ジフェニルエチル）−
アミノ〕−８−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，
８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−
カルボキシアミドジヒロドクロリド 目的生成物を、上記工程で得られた化合物、２，２−ジ
フェニルエチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出
発して、実施例１に記載の方法にしたがって得た。

【０１７０】実施例９０：（６Ｓ，８Ｓ）−Ｎ−〔（６
−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−
〔（２，２−ジフェニルエチル）アミノ〕−８−ヒドロ
キシ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロ
ロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒ
ドロクロリド 工程Ａ：ベンジル（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−５
−オキソ−２−ピロリジンカルボキシラート 目的生成物を、J. Org. Chem. 1996, 61(14), 4838-41
に記載の方法にしたがって得た。工程Ｂ：（６Ｓ，８
Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−３−ピリジ
ル）メチル〕−３−〔（２，２−ジフェニルエチル）−
アミノ〕−８−ヒドロキシ−４−オキソ−４，６，７，
８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−
カルボキシアミドジヒロドクロリド 目的生成物を、上記工程で得られた化合物、２，２−ジ
フェニルエチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出
発して、実施例１に記載の方法にしたがって得た。

【０１７１】実施例９１：（６Ｓ，８Ｒ）−Ｎ−〔（６
−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−
〔（２，２−ジフェニルエチル）アミノ〕−８−メトキ
シ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ
〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒド
ロクロリド 工程Ａ：ベンジル（２Ｓ，４Ｒ）−４−メトキシ−５−
オキソ−２−ピロリジンカルボキシラート 目的生成物を、実施例８９の工程Ａに記載の化合物から
出発し、Indian. J. Chem.(B) 1996, 35(11), 1221-24
に記載の方法にしたがって得た。 工程Ｂ：（６Ｓ，８Ｒ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メ
チル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔（２，２−ジフ
ェニルエチル）−アミノ〕−８−メトキシ−４−オキソ
−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕
ピラジン−６−カルボキシアミドジヒロドクロリド 目的生成物を、上記工程で得られた化合物、２，２−ジ
フェニルエチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出
発して、実施例１に記載の方法にしたがって得た。

【０１７２】実施例９２：（６Ｓ，８Ｓ）−Ｎ−〔（６
−アミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−
〔（２，２−ジフェニルエチル）アミノ〕−８−メトキ
シ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ
〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒド
ロクロリド 工程Ａ：ベンジル（２Ｓ，４Ｓ）−４−メトキシ−５−
オキソ−２−ピロリジンカルボキシラート 目的生成物を、実施例９０の工程Ａに記載の化合物から
出発し、Indian. J. Chem.(B) 1996, 35(11), 1221-24
に記載の方法にしたがって得た。 工程Ｂ：（６Ｓ，８Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メ
チル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔（２，２−ジフ
ェニルエチル）−アミノ〕−８−メトキシ−４−オキソ
−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕
ピラジン−６−カルボキシアミドジヒロドクロリド 目的生成物を、上記工程で得られた化合物、２，２−ジ
フェニルエチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出
発して、実施例１に記載の方法にしたがって得た。

【０１７３】実施例９３：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミ
ノ−２−ヒドロキシメチル−３−ピリジル）メチル〕−
３−〔（２，２−ジフェニルエチル）アミノ〕−４−オ
キソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−
ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド 目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２，
２−ジフェニルエチルアミン及び調製Ｇに記載の化合物
から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にし
たがって得た。

【０１７４】実施例９４：（３Ｒ）−Ｎ−〔（６−アミ
ノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−６−
〔（２，２−ジフェニルエチル）アミノ〕−１−メチル
−５−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロイミダゾ
〔１，２−ａ〕ピラジン−３−カルボキシアミドジヒド
ロクロリド 工程Ａ：ベンジル（４Ｒ）−１−メチル−２−オキソ−
４−イミダゾリジンカルボキシラート 目的生成物を、Synth. Commun. 1996, 26(11), 2165-75
に記載の方法にしたがって得た。 工程Ｂ：（３Ｒ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メチル−
３−ピリジル）メチル〕−６−〔（２，２−ジフェニル
エチル）−アミノ〕−１−メチル−５−オキソ１，２，
３，５−テトラヒドロイミダゾ〔１，２−ａ〕ピラジン
−３−カルボキシアミドジヒロドクロリド 目的生成物を、上記工程で得られた化合物、２，２−ジ
フェニルエチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出
発して、実施例１に記載の方法にしたがって得た。

【０１７５】実施例９５：（８Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミ
ノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−２−オキソ
−３−（２−フェネチルアミノ）−１，４−ジアザビシ
クロ〔４．２．０〕オクタ−３，５−ジエン−８−カル
ボキシアミドジヒドロクロリド 目的生成物を、ベンジル（２Ｓ）−４−オキソ−２−ア
ゼチジンカルボキシラート、２−フェネチルアミン及び
調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１に記載の
方法にしたがって得た。

【０１７６】実施例９６：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミ
ノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ
−３−（２−フェネチルアミノ）−４，６，７，８，
９，１０−ヘキサヒドロピラジノ〔１，２−ａ〕アゼピ
ン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド 目的生成物を、ベンジル（２Ｓ）−７−オキソ−２−ア
ゼパンカルボキシラート、２−フェネチルアミン及び調
製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１に記載の方
法にしたがって得た。

【０１７７】実施例９７：（６Ｒ）−Ｎ−〔（６−アミ
ノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔２，
２−ビス（４−メトキシフェニル）−エチルアミノ〕−
４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ
〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒド
ロクロリド 目的生成物を、ベンジル（２Ｒ）−５−オキソプロリナ
ート、２，２−ビス−（４−メトキシフェニル）−エチ
ルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施
例１に記載の方法にしたがって得た。

【０１７８】実施例９８：Ｎ−〔（６−アミノ−２−メ
チル−３−ピリジル）メチル〕−３−〔２，２−ビス
（４−メトキシフェニル）−エチルアミノ〕−４−オキ
ソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−
ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド 目的生成物を、ベンジル（±）−５−オキソプロリナー
ト、２，２−ビス−（４−メトキシフェニル）−エチル
アミン及び調製Ａに記載の化合物から出発して、実施例
１に記載の方法にしたがって得た。 元素微量分析： ％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ 計算値： ５９．３３ ５．７８ １３．３９ １１．３０ 実測値： ６０．１９ ５．７０ １３．５０ １１．６１

【０１７９】実施例９９：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミ
ノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ
−３−〔（２Ｒ）−２−（５−メチル−２−ピリジル）
−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−エチルアミ
ノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−
ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド 目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（２
Ｒ）−２−（５−メチル−２−ピリジル）−２−（２，
４−ジフルオロフェニル）−エチルアミン及び調製Ａに
記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記
載の方法にしたがって得た。

【０１８０】実施例１００：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−ア
ミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキ
ソ−３−〔（２Ｓ）−２−（５−メチル−２−ピリジ
ル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−エチルア
ミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２
−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロ
リド 目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（２
Ｓ）−２−（５−メチル−２−ピリジル）−２−（２，
４−ジフルオロフェニル）−エチルアミン及び調製Ａに
記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記
載の方法にしたがって得た。

【０１８１】実施例１０１：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−ア
ミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキ
ソ−３−アミノ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ
〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒ
ドロクロリド 目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、ジ−
（tert−ブチル）イミドジカルボナート及び調製Ａに記
載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載
の方法にしたがって得た。

【０１８２】実施例１０２：（４Ｓ）−Ｎ−〔（６−ア
ミノ−２−メチル−３−ピリジル）メチル〕−１−メチ
ル−６−オキソ−７−（２−フェネチルアミノ）−１，
３，４，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラジノ〔１，２−
ａ〕ピリミジン−４−カルボキシアミドジヒドロクロリ
ド 目的生成物を、ベンジル（４Ｓ）−１−メチル−２−オ
キソ−ヘキサヒドロ−４−ピリミジンカルボキシラー
ト、２−フェネチルアミン及び調製Ａに記載の化合物か
ら出発して、実施例１に記載の方法にしたがって得た。

【０１８３】 実施例１０３：（６Ｓ）−Ｎ−〔２−（エチルカルバモ
イルメトキシ）−ベンジル〕−４−オキソ−３−（２，
２−ジフェニル−エチルアミノ）−４，６，７，８−テ
トラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボ
キシアミドヒドロクロリド 目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、２−
ジフェニルエチルアミン及び調製Ｅに記載の化合物から
出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたが
って得た。 元素微量分析： ％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ 計算値： ６５．８３ ６．０３ １１．６３ ５．８９ 実測値： ６５．８２ ６．００ １１．５７ ５．６４

【０１８４】実施例１０４：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−ア
ミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−４−オ
キソ−３−〔（２−フェニル−シクロプロピル）アミ
ノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−
ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド 目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（２
−フェニル−シクロプロピル）アミン及び調製Ａに記載
の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の
方法にしたがって得た。

【０１８５】実施例１０５：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−ア
ミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−４−オ
キソ−３−〔（２，２−ジフェニル−シクロプロピル）
アミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，
２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロ
リド 目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、
（２，２−ジフェニル−シクロプロピル）アミン及び調
製Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜
Ｉに記載の方法にしたがって得た。

【０１８６】実施例１０６：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−ア
ミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−４−オ
キソ−３−〔（２Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニ
ル）−２−（５−エチル−２−ピリミジニル）エチルア
ミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２
−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロ
リド 目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（２
Ｒ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−２−（５−
エチル−２−ピリミジニル）エチルアミン及び調製Ａに
記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記
載の方法にしたがって得た。

【０１８７】実施例１０７：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−ア
ミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−４−オ
キソ−３−〔（２Ｓ）−２−（２，４−ジメチルフェニ
ル）−２−（５−エチル−２−ピリミジニル）エチルア
ミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２
−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロ
リド 目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（２
Ｓ）−２−（２，４−ジメチルフェニル）−２−（５−
エチル−２−ピリミジニル）エチルアミン及び調製Ａに
記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記
載の方法にしたがって得た。

【０１８８】実施例１０８：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−ア
ミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−４−オ
キソ−３−〔（２Ｒ）−２−（５−メチル−２−ピリジ
ル）−２−（ｐ−トリル）エチルアミノ〕−４，６，
７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−
６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド 目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（２
Ｒ）−２−（５−メチル−２−ピリジル）−２−（ｐ−
トリル）エチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出
発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがっ
て得た。

【０１８９】実施例１０９：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−ア
ミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−４−オ
キソ−３−〔（２Ｓ）−２−（５−メチル−２−ピリジ
ル）−２−（ｐ−トリル）エチルアミノ〕−４，６，
７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−
６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド 目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（２
Ｓ）−２−（５−メチル−２−ピリジル）−２−（ｐ−
トリル）エチルアミン及び調製Ａに記載の化合物から出
発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の方法にしたがっ
て得た。

【０１９０】実施例１１０：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−ア
ミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−４−オ
キソ−３−〔（２Ｒ）−２−（５−メトキシ−２−ピリ
ジル）−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミノ〕
−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕
ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド 目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（２
Ｒ）−２−（５−メトキシ−２−ピリジル）−２−（４
−メトキシフェニル）−エチルアミン及び調製Ａに記載
の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の
方法にしたがって得た。

【０１９１】実施例１１１：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−ア
ミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−４−オ
キソ−３−〔（２Ｓ）−２−（５−メトキシ−２−ピリ
ジル）−２−（４−メトキシフェニル）エチルアミノ〕
−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕
ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド 目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（２
Ｓ）−２−（５−メトキシ−２−ピリジル）−２−（４
−メトキシフェニル）−エチルアミン及び調製Ａに記載
の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉに記載の
方法にしたがって得た。

【０１９２】実施例１１２：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−ア
ミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−４−オ
キソ−３−〔（２Ｒ）−２−（５−メトキシ−２−ピリ
ジル）−２−（３，４−ジメチルフェニル）−エチルア
ミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２
−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロ
リド 目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（２
Ｒ）−２−（５−メトキシ−２−ピリジル）−２−
（３，４−ジメチルフェニル）−エチルアミン及び調製
Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉ
に記載の方法にしたがって得た。

【０１９３】実施例１１３：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−ア
ミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−４−オ
キソ−３−〔（２Ｓ）−２−（５−メトキシ−２−ピリ
ジル）−２−（３，４−ジメチルフェニル）−エチルア
ミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２
−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロ
リド 目的生成物を、実施例１の工程Ｅに記載の化合物、（２
Ｓ）−２−（５−メトキシ−２−ピリジル）−２−
（３，４−ジメチルフェニル）−エチルアミン及び調製
Ａに記載の化合物から出発して、実施例１の工程Ｆ〜Ｉ
に記載の方法にしたがって得た。

【０１９４】下記の実施例は、対応する出発物質を用い
て実施例１に記載の方法にしたがって製造した。

【０１９５】実施例１１４：Ｎ−〔（６−アミノ−２−
メチル−３−ピリジル）−メチル〕−３−〔（２，２−
ジフェニル−エチル）アミノ〕−４−オキソ−４，６，
７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−
６−カルボキシアミドジヒドロクロリド 元素微量分析： ％Ｃ ％Ｈ ％Ｎ ％Ｃｌ 計算値： ６１．３８ ５．６８ １４，８１ １２．４９ 実測値： ６１．９７ ５．７６ １５．１０ １２．４１

【０１９６】実施例１１５：（６Ｒ）−Ｎ−〔（６−ア
ミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−３−
〔（２，２−ジフェニルエチル）アミノ〕−４−オキソ
−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕
ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド

【０１９７】実施例１１６：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−ア
ミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−４−オ
キソ−３−〔（２Ｒ）−２−（２−ピリジル）−２−
（４−トリフルオロメトキシフェニル）−エチルアミ
ノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−
ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリ
ド

【０１９８】実施例１１７：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−ア
ミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−４−オ
キソ−３−〔（２Ｓ）−２−（２−ピリジル）−２−
（４−トリフルオロメトキシフェニル）−エチルアミ
ノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−
ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリ
ド

【０１９９】実施例１１８：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−ア
ミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−４−オ
キソ−３−〔（２Ｒ）−２−（４，６−ジメチル−２−
ピリジル）−２−（４−メトキシフェニル）−エチルア
ミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２
−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロ
リド

【０２００】実施例１１９：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−ア
ミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−４−オ
キソ−３−〔（２Ｓ）−２−（４，６−ジメチル−２−
ピリジル）−２−（４−メトキシフェニル）−エチルア
ミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２
−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロ
リド

【０２０１】実施例１２０：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−ア
ミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−４−オ
キソ−３−〔（２Ｒ）−２−（５−メチル−２−ピリジ
ル）−２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−
エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ
〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒ
ドロクロリド

【０２０２】実施例１２１：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−ア
ミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−４−オ
キソ−３−〔（２Ｓ）−２−（５−メチル−２−ピリジ
ル）−２−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−
エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ
〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒ
ドロクロリド

【０２０３】実施例１２２：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−ア
ミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−４−オ
キソ−３−〔（２Ｒ）−２−（５−メトキシ−２−ピリ
ジル）−２−（２，６−ジメチル−４−メトキシフェニ
ル）−エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロ
ピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミド
トリヒドロクロリド

【０２０４】実施例１２３：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−ア
ミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−４−オ
キソ−３−〔（２Ｓ）−２−（５−メトキシ−２−ピリ
ジル）−２−（２，６−ジメチル−４−メトキシフェニ
ル）−エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロ
ピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミド
トリヒドロクロリド

【０２０５】実施例１２４：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−ア
ミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−４−オ
キソ−３−〔（２Ｒ）−２−（４，６−ジメチル−２−
ピリジル）−２−（４−メチル−２−メトキシフェニ
ル）−エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロ
ピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミド
トリヒドロクロリド

【０２０６】実施例１２５：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−ア
ミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−４−オ
キソ−３−〔（２Ｓ）−２−（４，６−ジメチル−２−
ピリジル）−２−（４−メチル−２−メトキシフェニ
ル）−エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロ
ピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミド
トリヒドロクロリド

【０２０７】実施例１２６：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−ア
ミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−３−
〔２，２−ビス（４−ジメチルアミノ−フェニル）−エ
チルアミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒ
ドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシア
ミドテトラヒドロクロリド

【０２０８】実施例１２７：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−ア
ミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−３−
〔２，２−ビス（２−フルオロ−フェニル）−エチルア
ミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピ
ロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジ
ヒドロクロリド

【０２０９】実施例１２８：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−ア
ミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−３−
〔２，２−ビス（２−メトキシ−フェニル）−エチルア
ミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピ
ロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジ
ヒドロクロリド

【０２１０】実施例１２９：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−ア
ミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−３−
〔２，２−ビス（２−クロロ−フェニル）−エチルアミ
ノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロ
ロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒ
ドロクロリド

【０２１１】実施例１３０：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−ア
ミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−３−
〔２，２−ビス（２−ヒドロキシ−フェニル）−エチル
アミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ
ピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミド
ジヒドロクロリド

【０２１２】実施例１３１：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−ア
ミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−３−
〔２，２−ビス（３−メトキシ−フェニル）−エチルア
ミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピ
ロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジ
ヒドロクロリド

【０２１３】実施例１３２：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−ア
ミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−３−
〔２，２−ビス（３−フルオロ−フェニル）−エチルア
ミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピ
ロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジ
ヒドロクロリド

【０２１４】実施例１３３：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−ア
ミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−３−
〔２，２−ビス（３−クロロ−フェニル）−エチルアミ
ノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロ
ロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒ
ドロクロリド

【０２１５】実施例１３４：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−ア
ミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−３−
〔２，２−ビス（３−ヒドロキシ−フェニル）−エチル
アミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ
ピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミド
ジヒドロクロリド

【０２１６】実施例１３５：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−ア
ミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−４−オ
キソ−３−〔（２Ｒ）−２−（４−メトキシ−フェニ
ル）−２−（２−ベンゾ〔ｃ〕ピリジル）−エチルアミ
ノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−
ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリ
ド

【０２１７】実施例１３６：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−ア
ミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−４−オ
キソ−３−〔（２Ｓ）−２−（４−メトキシ−フェニ
ル）−２−（２−ベンゾ〔ｃ〕ピリジル）−エチルアミ
ノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−
ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリ
ド

【０２１８】実施例１３７：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−ア
ミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−３−
〔２，２−ビス−（２−チエニル）−エチルアミノ〕−
４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ
〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒド
ロクロリド

【０２１９】実施例１３８：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−ア
ミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−４−オ
キソ−３−〔（２Ｒ）−２−フェニル−２−フェネチル
アミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，
２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミド、カルボキシ
アミドジヒドロクロリド

【０２２０】実施例１３９：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−ア
ミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−４−オ
キソ−３−〔（２Ｓ）−２−フェニル−２−フェネチル
アミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，
２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミド、カルボキシ
アミドジヒドロクロリド

【０２２１】実施例１４０：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−ア
ミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−４−オ
キソ−３−〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル
−２−フェネチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒ
ドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシア
ミド、カルボキシアミドジヒドロクロリド

【０２２２】実施例１４１：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−ア
ミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−４−オ
キソ−３−〔（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル
−２−フェネチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒ
ドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシア
ミド、カルボキシアミドジヒドロクロリド

【０２２３】実施例１４２：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−ア
ミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−４−オ
キソ−３−〔Ｎ−メチル−２−フェニル−２−フェネチ
ルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ
〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒド
ロクロリド

【０２２４】実施例１４３：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−ア
ミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−４−オ
キソ−３−〔Ｎ−メチル−２−（２−ピリジル）−２−
フェネチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピ
ロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドト
リヒドロクロリド

【０２２５】実施例１４４：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−ア
ミノ−２−メチル−３−ピリジルオキシド）−メチル〕
−３−〔（２，２−ジフェネチル）アミノ〕−４−オキ
ソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−
ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドジヒドロクロリド

【０２２６】実施例１４５：（６Ｓ）−Ｎ−〔（４，６
−ジメチル−２−エチルアミノカルボニルメトキシ−３
−ピリジル）−メチル〕−３−〔（２，２−ジフェニル
エチル）アミノ〕−４−オキソ−４，６，７，８−テト
ラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキ
シアミドジヒドロクロリド

【０２２７】 実施例１４６：（６Ｓ）−Ｎ−〔２−（エチルカルバモ
イルメトキシ）−ベンジル〕−４−オキソ−３−〔（２
Ｒ）−２−（５−メチル−２−ピリジル）−２−（ｐ−
トリル）エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒド
ロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミ
ドジヒドロクロリド

【０２２８】 実施例１４７：（６Ｓ）−Ｎ−〔２−（エチルカルバモ
イルメトキシ）−ベンジル〕−４−オキソ−３−〔（２
Ｓ）−２−（５−メチル−２−ピリジル）−２−（ｐ−
トリル）エチルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒド
ロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミ
ドジヒドロクロリド

【０２２９】実施例１４８：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−ア
ミノ−２，５−ジメチル−３−ピリジル）−メチル〕−
３−〔（２Ｒ）−２−（５−メチル−２−ピリジル）−
２−（ｐ−トリル）−エチルアミノ〕−４−オキソ−
４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピ
ラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド

【０２３０】実施例１４９：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−ア
ミノ−２，５−ジメチル−３−ピリジル）−メチル〕−
３−〔（２Ｓ）−２−（５−メチル−２−ピリジル）−
２−（ｐ−トリル）−エチルアミノ〕−４−オキソ−
４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピ
ラジン−６−カルボキシアミドトリヒドロクロリド

【０２３１】実施例１５０：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−ア
ミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−４−オ
キソ−３−〔（２Ｒ）−２−（５−メチル−２−ピリジ
ル）−２−（４−メチル−２−メトキシフェニル）−エ
チルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ
〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒ
ドロクロリド

【０２３２】実施例１５１：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−ア
ミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−４−オ
キソ−３−〔（２Ｓ）−２−（５−メチル−２−ピリジ
ル）−２−（４−メチル−２−メトキシフェニル）−エ
チルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ
〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒ
ドロクロリド

【０２３３】実施例１５２：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−ア
ミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−４−オ
キソ−３−〔（２Ｒ）−２−（４，６−ジメチル−２−
ピリジル）−２−（２，４−ジメトキシフェニル）−エ
チルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ
〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒ
ドロクロリド

【０２３４】実施例１５３：（６Ｓ）−Ｎ−〔（６−ア
ミノ−２−メチル−３−ピリジル）−メチル〕−４−オ
キソ−３−〔（２Ｓ）−２−（４，６−ジメチル−２−
ピリジル）−２−（２，４−ジメトキシフェニル）−エ
チルアミノ〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ
〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミドトリヒ
ドロクロリド

【０２３５】本発明の化合物の薬学的研究 実施例１５４：抗血液凝固活性、ヒトにおけるトロンビ
ン時間及び活性化ケファリン時間の測定 本発明の化合物の抗血液凝固活性を評価するために、ト
ロンビン時間（ＴＴ）及び活性化セファリン時間（ＡＣ
Ｔ）をヒト血漿試料で測定した。ＳＴ₄凝固計（Diagnos
tica Stago, France）を用いた。血小板欠乏性で、そし
て凍結乾燥した血漿を蒸留水に取った。プレストトロン
ビン（Prest Thrombin）試薬を用いてＴＴを、そしてＰ
ＴＴ自動化セファリン（Automate Cephalin）試薬を用
いてＡＣＴを得た。阻害剤又は溶媒（１０μL）を、血
漿（９０μL）に加え、次に３７℃で２分間インキュベ
ートした。プレストトロンビン（ＴＴ）又はＰＴＴ自動
化セファリン（ＡＣＴ）を加えると同時にストップウォ
ッチをスタートした。

【０２３６】それらの条件下では、ＴＴは１８秒台であ
り、ＡＣＴは１２秒台であった。アンタゴニスト活性
を、コントロールに対応する、ＴＴ及びＡＣＴ時間の延
長能力で測定した。阻害剤の効果を、血液凝固時間を倍
加する濃度（Ｃｔｔ₂、μM）で表した。

【０２３７】本発明の化合物は、血液凝固時間の極めて
有意な延長を引き起こし、そしてＣｔｔ2を実施例とし
て下記表１に示した。

【０２３８】

【表１】

【０２３９】実施例１５５：トロンビン及び繊維素溶解
セリンプロテアーゼの阻害 ヒトトロンビン（Sigma, 比活性３２３０ ＵＮＩＨ／m
g）への本発明の生成物の阻害活性の生体外（in vitr
o）測定のために、精製ヒトフィブリノーゲン（４mM、S
tago）（Ｆｇ）を、予め試験すべき阻害剤の存在下又は
不在下でインキュベートした（２０℃、１０分間）、所
定量のトロンビン（０．７nM）に加えた。プラスミンに
対する生成物の選択性の生体外評価のために、同一のプ
ロトコールを、パラニトロアニリド含有ペプチド（Ｇｌ
ｕ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ｐＮＡ（０．５０mM、Ｓ２４０
３，Kabi））を基質として用いて、精製ヒトプラスミン
（２nM、Stago）に適用した。

【０２４０】阻害剤、酵素及び基質は、同一のバッファ
ー（０．０１Mリン酸バッファー、pH７．４，０．１２M
塩化ナトリウム及び０．０５％ウシ血清アルブミンを含
有する）で希釈し、その後５０μLの容量でポリスチレ
ンマイクロタイタープレートに分注した。

【０２４１】トロンビンによってか、又はセリンプロテ
アーゼの作用によって遊離したパラニトロアニリドによ
って形成されたフィブリンを、２０℃で１５〜３０分間
反応させた後、４０５nmで分光光度計を用いて測定し
た。

【０２４２】下記表２は、生成物不在のコントロールと
比較したトロンビンの酵素活性を、５０％阻害する化合
物の濃度（ＩＣ₅₀）をnMで示した。得られた結果は、本
発明の化合物は、ヒトフィブリノーゲンに関するヒトト
ロンビンの有力な阻害剤であることを示した。

【０２４３】

【表２】

【０２４４】下記表３は、繊維素溶解プロテアーゼの酵
素活性を５０％阻害する化合物の濃度（ＩＣ₅₀）をnMで
示した。得られた結果は、本発明の化合物は、繊維素溶
解セリンプロテアーゼに対する極めて有意な選択性を有
することを示した。

【０２４５】

【表３】

【０２４６】実施例１５６：イヌへの経口投与後の抗血
液凝固活性 体重が１１〜２８kgの、雄又は雌のイヌを、本発明の生
成物（５又は１０mg／kg）で経口的に処置した。血液凝
固時間（ＴＴ、ＡＣＴ）を、生成物の投与前１０分、投
与後３０分、１時間、２時間、４時間及び６時間に、イ
ヌの血漿試料で測定した。血液凝固時間の測定は、実施
例１１４に記載のとうりに実施した。

【０２４７】我々の実験条件下において、ＴＴは１９秒
台であり、またＡＣＴは１８秒台であった。本発明の物
質は、動物でのＴＴ及びＡＣＴを有意に増加させた。表
４に得られた結果を要約した。結果は、イヌの経口処置
後に得られたＴＴ及びＡＣＴで増加が最大であったこと
を示した。数値は、増加した初期時間の倍数を示した。

【０２４８】

【表４】

【０２４９】 実施例１５７：薬学的組成物 それぞれ１０mgの分量を含む錠剤１０００個を製造するための配合 実施例１の化合物．．．．．．．．．．．．．．．．１０ｇ ヒドロキシプロピルセルロース．．．．．．．．．．．２ｇ 小麦デンプン．．．．．．．．．．．．．．．．．．１０ｇ ラクトース．．．．．．．．．．．．．．．．．．１００ｇ マグネシウムステアラート．．．．．．．．．．．．．３ｇ タルク．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．３ｇ

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/519 Ａ６１Ｋ 31/519 31/522 31/522 31/55 31/55 Ａ６１Ｐ 7/00 Ａ６１Ｐ 7/00 7/02 7/02 9/00 9/00 9/10 9/10 １０１ １０１ 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 471/04 １１６ Ｃ０７Ｄ 471/04 １１６ 498/04 １０５ 498/04 １０５ 513/04 ３５１ 513/04 ３５１ // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ (72)発明者 トニー・ヴェルボラン フランス国、78540 ヴェルヌーユ、リ ュ・アリスティド・ブリアン 60ビス (72)発明者 アラン・リュパン フランス国、37510 サヴォニエール、 ラ・サントリー (72)発明者 マリー−オディル・ヴァレ フランス国、77420 シャン・スール・ マルン、アレ・デ・シャルミーユ ４ (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 487/04 140 C07D 487/04 133 C07D 487/04 147 C07D 487/04 150 A61K 31/4985 A61K 31/519 A61K 31/522 A61K 31/55 C07D 471/04 116 C07D 498/04 105 C07D 513/04 351 C07B 61/00 300 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (10)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化２６】 〔式中、 Ｒ₁は、水素原子、又は直鎖若しくは分岐の（Ｃ₁−
   Ｃ₆）アルキル基（場合により、アリール、ヘテロアリ
   ール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、カルボ
   キシ、直鎖若しくは分岐の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシカル
   ボニル、カルバモイル基及びヒドロキシ基から選択され
   る１個以上の、同一であるか又は異なる置換基で置換さ
   れている）、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル
   基、又は式（Ｇ）： 【化２７】 （式中、 Ａ₁は、単結合、−ＣＨ₂−基、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−基若し
   くは−Ｎ（ＣＨ₃）−基、又は酸素原子若しくはイオウ
   原子を表し、そして同一であるか又は異なることができ
   るＸ₁及びＸ₂は、それぞれ炭素原子又は窒素原子を表
   す）の基を表し、 Ｒは、水素原子、又は直鎖若しくは分岐の（Ｃ₁−Ｃ₆）
   アルキル基を表し、 下記式 【化２８】 は、窒素原子に加えて、Ｏ及びＳから選択される、１個
   若しくは２個のヘテロ原子、又は−Ｎ（Ｒ₂）基（Ｒ
   ₂は、水素原子、又は直鎖若しくは分岐の（Ｃ₁−Ｃ₆）
   アルキル基を表す）を含むことができる、４〜７員環を
   有する飽和環を表し、ｎは、１〜６の整数を表し、 Ａｒは、アリール基又はヘテロアリール基を表し、 “アリール基”は、フェニル、ビフェニリル又はナフチ
   ル（それらの基のそれぞれが、場合により、１個以上の
   ハロゲン原子で置換されている、及び／又は、直鎖若し
   くは分岐の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（場合により、ヒドロ
   キシ若しくはカルボキシ基で置換されているか、又はカ
   ルバモイル基（それ自身場合により、１個若しくは２個
   の、直鎖若しくは分岐の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基で置換
   されている）で置換されている）、直鎖若しくは分岐の
   （Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ヒドロキシ、トリハロ−（Ｃ
   ₁−Ｃ₆）アルキル（ここで、アルキル部分は直鎖若しく
   は分岐である）、トリハロゲノアルコキシ（ここで、ア
   ルキル部分は直鎖若しくは分岐である）、アミノ（場合
   により、１個若しくは２個の、直鎖若しくは分岐の（Ｃ
   ₁−Ｃ₆）アルキル基で置換されている）、直鎖若しくは
   分岐のアルキルカルボニルオキシ基、カルボキシメトキ
   シ及びカルバモイルメトキシ（場合により、１個若しく
   は２個の、直鎖若しくは分岐の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基
   でＮ−置換されている）から選択される、１個以上の、
   同一であるか又は異なる基で置換されている）を意味す
   ると理解され、 “ヘテロアリール基”は、５〜１２員環を有し、そして
   酸素原子、窒素原子及びイオウ原子から選択される、２
   個又は３個のヘテロ原子を含む、単環又は２環の、芳香
   族基を意味すると理解され、ヘテロアリールは、場合に
   より、１個以上のハロゲン原子で置換されることができ
   る、及び／又は、直鎖若しくは分岐の（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
   キル（場合により、ヒドロキシ基若しくはカルボキシ
   基、又はカルバモイル基（それ自身、場合により、１個
   若しくは２個の、直鎖若しくは分岐の（Ｃ₁−Ｃ₆）アル
   キル基で置換されている）で置換されている）、ヒドロ
   キシ、直鎖若しくは分岐の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ト
   リハロ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（ここで、アルキル部分
   は直鎖若しくは分岐である）、フェニル、アミノ（場合
   により、１個以上の、直鎖若しくは分岐の（Ｃ₁−Ｃ₆）
   アルキル基でＮ−置換されている）、カルボキシメトキ
   シ、及びカルバモイルメトキシ（場合により１個又は２
   個の直鎖若しくは分岐の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基で置換
   されている）で置換されることができると理解され、 “シクロアルキル基”は、飽和又は不飽和の、３〜１２
   員環を有する、単環又は２環の炭化水素基を意味すると
   理解され、環系は、場合により、１個以上のハロゲン原
   子で置換されている、及び／又は、直鎖若しくは分岐の
   （Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、直鎖若しくは分岐の（Ｃ₁−
   Ｃ₆）アルコキシ、ヒドロキシ、トリハロ−（Ｃ₁−
   Ｃ₆）アルキル（ここで、アルキル部分は直鎖若しくは
   分岐である）、アミノ（場合により、１個以上の直鎖若
   しくは分岐の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基で置換されてい
   る）及びアリールから選択される、１個以上の、同一で
   あるか又は異なる基で置換されることができると理解さ
   れ、そして“ヘテロシクロアルキル基”は、４〜１２員
   環を有し、そして酸素、窒素及びイオウから選択される
   １〜３個のヘテロ原子を含む、飽和若しくは不飽和の、
   単環若しくは２環基を意味すると理解され、ヘテロ環
   は、場合により、１個以上のハロゲン原子で置換されて
   いる、及び／又は、直鎖若しくは分岐の（Ｃ₁−Ｃ₆）ア
   ルキル、直鎖若しくは分岐の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、
   ヒドロキシ、トリハロ−（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（ここ
   で、アルキル部分は直鎖若しくは分岐である）、アミノ
   （場合により、１個以上の、直鎖若しくは分岐の（Ｃ₁
   −Ｃ₆）アルキル基で置換されている）、アリール及び
   ジアリールメチルから選択される、１個以上の、同一で
   あるか若しくは異なる基で置換されることができると理
   解される〕 の化合物、その異性体、Ｎ−オキシド、又は薬学的に許
   容される酸若しくは塩基との付加塩。
2. 【請求項２】 ｎが１である、請求項１記載の式（Ｉ）
   の化合物。
3. 【請求項３】 下記式 【化４】 がピロリジニル基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化
   合物。
4. 【請求項４】 Ａｒが、フェニル基又はピリジル基（そ
   れらの基のそれぞれが、場合により、１個以上のハロゲ
   ン原子で置換されている、及び／又は、直鎖若しくは分
   岐の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（場合により、ヒドロキシ基
   若しくはカルボキシ基で置換されているか、又はカルバ
   モイル基（それ自身、場合により、１個若しくは２個
   の、直鎖若しくは分岐の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基で置換
   されている）で置換されている）、直鎖若しくは分岐の
   （Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ヒドロキシ、トリハロ−（Ｃ
   ₁−Ｃ₆）アルキル（ここで、アルキル部分は直鎖若しく
   は分岐である）、アミノ（場合により、１個若しくは２
   個の、直鎖若しくは分岐の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基で置
   換されている）、カルボキシメチル及びカルバモイルメ
   トキシ（場合により、１個若しくは２個の、直鎖若しく
   は分岐の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基でＮ−置換されてい
   る）から選択される１個以上の同一であるか又は異なる
   基である）、請求項１〜３のいずれか１項記載の式
   （Ｉ）の化合物。
5. 【請求項５】 Ａｒが、場合により、１個以上のハロゲ
   ン原子で置換されている、及び／又は、直鎖若しくは分
   岐の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル（場合により、ヒドロキシ若
   しくはカルボキシ基で置換されているか、又はカルバモ
   イル基（それ自身、場合により、１個若しくは２個の、
   直鎖若しくは分岐の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基で置換され
   ている）で置換されている）、直鎖若しくは分岐の（Ｃ
   ₁−Ｃ₆）アルコキシ、ヒドロキシ、トリハロ−（Ｃ₁−
   Ｃ₆）アルキル（ここで、アルキル部分は直鎖若しくは
   分岐である）、アミノ（場合により、１個若しくは２個
   の、直鎖若しくは分岐の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基で置換
   されている）、カルボキシメトキシ及びカルバモイルメ
   トキシ（場合により、１個若しくは２個の、直鎖若しく
   は分岐の（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基でＮ−置換されてい
   る）から選択される１個以上の、同一であるか若しくは
   異なる基で置換されているピリジル基を表す、請求項４
   記載の式（Ｉ）の化合物。
6. 【請求項６】 （６Ｓ）−Ｎ−〔（６−アミノ−２−メ
   チル−３−ピリジル）メチル〕−４−オキソ−３−（２
   −フェネチルアミノ）−４，６，７，８−テトラヒドロ
   ピロロ〔１，２−ａ〕−ピラジン−６−カルボキシアミ
   ドである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その異性
   体、又は薬学的に許容し得る酸との付加塩。
7. 【請求項７】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造
   法であって、 式（II） 【化２９】 （式中、 Ａは、式（Ｉ）と同義であり、Ｐ₁はアミノ基保護基を
   表し、そしてＢｎはベンジル基を表す） で示される化合物を適切な還元剤を用いて還元し、 式（III） 【化３０】 （式中、 Ａ、Ｐ₁及びＢｎは、上記と同義である） の化合物を得、 式（III）の化合物のヒドロキシ基を、メトキシ基に変
   換し、次に慣用の有機化学反応によってシアノ基に変換
   し、アミノ基の脱保護の後、式（IV） 【化３１】 （式中、 Ａ及びＢｎは、上記と同義である） の化合物を得、 式（IV）の化合物を、オキサリルクロリドと反応させ、
   式（Ｖ） 【化３２】 （式中、 Ａ及びＢｎは、上記と同義である） の化合物を得、 式（Ｖ）の化合物を、式（VI） Ｒ₁−ＮＨ₂ （VI） （式中、 Ｒ₁は、式（Ｉ）と同義である） の化合物と反応させ、式（VII） 【化３３】 （式中、 Ａ，Ｂｎ及びＲ₁は、上記と同義である） の化合物を得、 式（VII）の化合物を、次に、触媒的水素化によって式
   （VIII） 【化３４】 （式中、Ａ及びＲ₁は、上記と同義である） の化合物に変換し、 式（VIII）の化合物を、次に、水酸化ナトリウムの存在
   下で、触媒的水素化によって式（IX） 【化３５】 （式中、 Ａ及びＲ₁は、上記と同義である） の化合物に変換し、式（IX）の化合物を、式（Ｘ） 【化３６】 （式中、 ｎ及びＡｒは、式（Ｉ）と同義である） の化合物と反応させ、適切ならば、脱保護後、式（I）
   の化合物を得、 要すれば、式（Ｉ）の化合物を慣用の手技によって精製
   し、所望すれば、慣用の手技によって分離し、所望すれ
   ば、薬学的に許容される酸又は塩基との付加塩に変換す
   ることを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物
   の製造法。
8. 【請求項８】 １種以上の、不活性の、無毒の、薬学的
   に許容し得る担体と組み合わせて、請求項１〜６のいず
   れか１項記載の化合物を活性成分として含む薬学的組成
   物。
9. 【請求項９】 トリプシン関連セリンプロテアーゼの阻
   害剤としての使用のための、請求項８記載の薬学的組成
   物。
10. 【請求項１０】 トロンビン阻害剤としての使用のため
    の、請求項９記載の薬学的組成物。