NO316650B1 - Nye bicykliske amino-pyrazinonforbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem - Google Patents

Nye bicykliske amino-pyrazinonforbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem Download PDF

Info

Publication number
NO316650B1
NO316650B1 NO20002941A NO20002941A NO316650B1 NO 316650 B1 NO316650 B1 NO 316650B1 NO 20002941 A NO20002941 A NO 20002941A NO 20002941 A NO20002941 A NO 20002941A NO 316650 B1 NO316650 B1 NO 316650B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
methyl
branched
group
Prior art date
Application number
NO20002941A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20002941D0 (no
NO20002941L (no
Inventor
Guillaume De Nanteuil
Tony Verbeuren
Marie-Odile Vallez
Alain Rupin
Philippe Gloanec
Original Assignee
Servier Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Servier Lab filed Critical Servier Lab
Publication of NO20002941D0 publication Critical patent/NO20002941D0/no
Publication of NO20002941L publication Critical patent/NO20002941L/no
Publication of NO316650B1 publication Critical patent/NO316650B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Forbindelse med formel (I):. hvor:. -Ri representerer et hydrogenatom, en valgfritt substituert alkyl-, cykloalkyl-eller heterocykloalkylgruppe eller en gruppe med formel (G): hvor Ai representerer en enkelt binding, en -CH-CH2-CH2 eller -N (CH) - gruppe eller et oksygen- eller svovelatom, og Xi, og X, hvilke kan væte identiske eller forskjellige, hver representerer et karbon- eller nitrogenatom, -R representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet (Ci,-C6,)alkylgruppe,NA representerer en mettet ring som har fra 4-7 ringledd, - n representerer et heltall hvor 1 < n < 6, - Ar representerer en aryl- eller heteroarylgruppe, dens isomerer og, dens N-oksider dens addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.Medikamenter.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye bicykliske amino-pyrazinonforbindelser, en fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasøytiske sammensetninger inneholdende dem. Forbindelsene er inhibitorer av trypsin-relaterte serinproteaser.
En av disse serinproteaser, trombin, er et nøkkelenzym for koagulasjon og spiller en sentral rolle i patologien av venøse og arterielle tromboser, spesielt i lys av dets markerte evne til å forårsake auto-forsterkning av koagula-sjonskaskaden (F. Toti et al., Sang, Thrombose, Vaisseaux [Blood, Thrombosis, Vessels] 1992, 4, 483-494 og T.M. Reilly et al., Blood Coagulation og Fibrinolysis 1992, 3, 513-517).
Den direkte og spesifikke inhibering av trombin er mer effektiv og gir færre risikoer for blødning enn behandling med heparin. Direkte trombininhibitorer eksisterer for tiden, men ulempen ved disse peptidsubstanser er at de ikke er aktive når de administreres ved den orale rute.
Peptidomimetiske forbindelser som har en oral antitrom-botisk aktivitet har allerede blitt beskrevet i litteraturen. De inkluderer for eksempel borsyreforbindelsene beskrevet i patentbeskrivelsene EP 293 881, EP 471 651, EP 615 978 og EP 792 883 og forbindelsene beskrevet i patentbeskrivelsene WO 94 29336 og WO 95 23609.
Det har derfor vært av spesiell interesse å syntetisere nye serinproteaseinhibitorer for å øke effektiviteten og selektiviteten til forbindelser allerede beskrevet i litteraturen.
Aktiviteten til disse nye forbindelser demonstreres ved økningen i forskjellige koagulasjontider.
Forbindelsene er videre aktive når de administreres ved den orale rute.
Mer spesielt vedrører den foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel (I):
hvor:
* Ri representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkylgruppe (eventuelt substituert med en eller flere identiske eller forskjellige substituen-ter valgt fra aryl, indanyl, heteroaryl, cykloalkyl og piperidinyl eventuelt substituert med en lineær eller forgrenet (Ci-C6) -alkylgruppe), en indanylgruppe eller en gruppe med formel (G): hvor Ai representerer en enkelt binding, en -CH2- eller -CH2-CH2-gruppe eller et oksygenatom, og Xx og X2 representerer hver en CH-gruppe,
* R representerer et hydrogenatom.
representerer en pyrrolidin-, tiazolidin- eller
piperidinring
* n representerer et heltall hvor 1< n <6,
♦ Ar representerer en aryl- eller heteroarylgruppe,
deres isornerer, deres N-oksider og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base,
"arylgruppe" er forstått å bety fenyl eller naftyl, hver av disse grupper er eventuelt substituert med en eller flere halogenatomer og/eller med en eller flere identiske eller forskjellige grupper valgt fra lineær eller forgrenet (Ci,-C6)alkyl, lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkoksy, hydroksy, trihalo- (Ci-C6) alkyl hvor alkylenheten er lineær eller forgrenet, trihalogenalkoksy hvor alkoksyenheten er lineær eller forgrenet og karbamoylmetoksy (eventuelt N-substituert med en eller to lineære eller forgrenede (Cx-CeJalkylgrupper),
"heteroarylgruppe" er forstått å bety pyridyl, pyrrolopyri-dyl, imidazolyl eller tiazolyl, hver av disse grupper er eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer og/eller med en eller flere identiske eller forskjellige grupper valgt fra lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkyl, lineær eller forgrenet (Cj.-C6) alkoksy og amino, og "cykloalkylgruppe" er forstått å bety en mettet monocyklisk hydrokarbongruppe som har fra 3 til 7 ringledd.
Blant de farmasøytisk akseptabele syrer kan det nevnes de ikke-begrensende eksempler saltsyre, hydrobromsyre, svovel-syre, fosfonsyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, melkesyre, pyrodruesyre, malonsyre, ravsyre, glutarsyre, fumarsyre, vinsyre, maleinsyre, sitronsyre, askorbinsyre, oksalsyre, metansulfonsyre, benzensulfonsyre, kamforsyre, etc.
Blant de farmasøytisk akseptabel baser kan det nevnes de ikke-begrensende eksempler natriumhydroksid, kaliumhydrok-sid, trietylamin, tert-butylamin, etc.
De foretrukne forbindelser med formel (I) er de hvor n er 1.
Ringen
som definer for formel (I), er fortrinnsvis en pyrrolidinylgruppe.
Gruppen Ar, som definert for formel (I), er fortrinnsvis en fenylgruppe, eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer og/eller med en eller flere identiske eller forskjellige grupper valgt fra lineær eller forgrenet (Ci-C«)alkyl, lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkoksy, hydroksy, trihalo-(Ci-C6) alkyl hvor alkylenheten er lineær eller forgrenet, og karbamoylmetoksy (eventuelt N-substituert med en eller to lineære eller forgrenede (Ci-C6)alkylgrupper).
Oppfinnelsen vedrører også en fremgangsmåte ved fremstillingen av forbindelser med formel (I), karakterisert ved at en forbindelse med formel (II):
hvor A er som definert for formel (I), Pi representerer en aminofunksjons-beskyttende gruppe og Bn representerer en benzylgruppe,
reduseres ved å anvende et passende reduksjonsmiddel,
for å gi en forbindelse med formel (III):
hvor A, Pi og Bn er som definert tidligere, hydroksyfunksjonen i forbindelsen med formel (III) konverteres til metoksyfunksjonen og deretter til cyanofunksjonen ved konvensjonelle organiske kjemireaksjoner for å gi, etter avbeskyttelse av aminofunksjonen, en forbindelse med formel (IV):
hvor A og Bn er som definert tidligere,
hvilken forbindelse med formel (IV) reageres med oksalylklorid for å gi en forbindelse med formel (V):
hvor A og Bn er som definert tidligere,
hvilken forbindelse med formel (V) reageres med en forbindelse med formel (VI):
hvor Ri er som definert for formel (I), for å gi en forbindelse med formel (VII):
hvor A, Bn og Rx er som definert tidligere,
hvilken forbindelse med formel (VII) deretter konverteres ved katalytisk hydrogenering til en forbindelse med formel(VIII):
hvor A og Ri er som definert tidligere,
hvilken forbindelse med formel (VIII) deretter konverteres ved katalytisk hydrogenering i et alkalisk medium til en forbindelse med formel (IX):
hvor A og Ri er som definert tidligere,
hvilken forbindelse med formel (IX) reageres med en forbindelse med formel (X):
hvor n og Ar er som definert for formel (I),
for å gi, etter avbeskyttelse hvor passende, en forbindelse med formel (I),
hvilken forbindelse med formel (I) renses, hvis nødvendig, i henhold til en konvensjonell renseteknikk, separeres, hvis ønsket, til sine isomerer i henhold til en konvensjonell separasjonsteknikk, og konverteres, hvis ønsket, til sine addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
Forbindelsene med formel (II) erholdes ved benzylering av de tilsvarende syrer.
I tillegg til det faktum at forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse er nye, har de spesielt verdifulle farmakologiske egenskaper.
De er potente inhibitorer av trypsin-relaterte serinproteaser, utviser signifikant selektivitet med hensyn på trombin sammenlignet med andre koagulasjons- og fibrinolyseserinproteaser.
Disse egenskaper gjør dem nyttige i behandlingen av stabil eller ustabil angina, forstyrrelser av trombotisk opprin-nelse og/eller som gir opphav til trombotiske komplikasjoner, i behandlingen eller forebyggingen av myokard-infarkt og venøse eller arterielle tromboser, og i behandlingen av komplikasjoner ved vaskulære og kardio-vaskulære sykdommer, slik som aterosklerose, arteritt, venøse forstyrrelser, og i behandlingen av alle forstyrrelser som involverer trombindannelse og/eller aktivitet.
De kan også anvendes i terapeutisk tilknytning med et trombolyttikum.
Oppfinnelsen vedrører også farmasøytiske sammensetninger omfattende som aktiv ingrediens en forbindelse med formel (I) sammen med en eller flere egnede inerte, ikke-toksiske eksipienter. Blant de farmasøytiske sammensetninger i henhold til oppfinnelsen kan det nevnes mer spesielt de som er egnet for oral, parenteral {intravenøs eller subkutan) eller nasal administrasjon, tabletter eller drageer, sublinguale tabletter, gelatinkapsler, lozengere, stikkpiller, kremer, salver, dermale geler, injiserbare preparater, drikkbare suspensjoner, etc.
Den nyttige dosering kan tilpasses i henhold til forstyr-relsens natur og alvorlighet, administrasjonsruten og pasientens alder og vekt. Doseringen varierer fra 1 til 500 mg per dag i en eller flere administrasjoner.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen, men begrenser den på ingen måte.
En forbindelse med konfigurasjon ( 2 a) eller (2/?) er forstått å bety en forbindelse valgt fra ( 2R)- og ( 2S) - stereoisomerene, det er forstått at når ( 2a) -forbindelsen representerer en av ( 2R)- eller (2S)-stereoisomerene, representerer (2/?)-forbindelsen den andre stereoisomer, den absolutte konfigurasjon til karbonatomet i 2-stilling er udefinert.
De anvendte startmaterialer er kjent eller fremstilles i henhold til kjente prosedyrer.
Fremstillinger A til G gir synteseintermediater for anvendelse i fremstillingen av forbindelsene av oppfinnelsen.
Strukturene til forbindelsene beskrevet i eksemplene ble bestemt i henhold til de vanlige spektrofotometriske tek-nikker (infrarødt, NMR, massespektrometri).
FREMSTILLING A t 3-Aminometyl-6-tert-butyloksykarbonylamino-2-metylpyridin
Trinn A : 6- Amino- 3- cyano- 2- metylpyridin
Kobber(I)cyanid (12 mmol) tilsettes til 10 mmol 6-amino-3-brom-2-metylpyridin løst i dimetylformamid. Blandingen reflukseres i 10 timer, avkjøles deretter til 80°C og helles i en løsning av natriumcyanid (40 mmol) i vann. Etter omrøring i 1 time ved romtemperatur, ekstraheres blandingen med etylacetat. Den organiske fase vaskes, tørkes deretter og dampes inn for å gi det forventede produkt i form av et okerfarget fast stoff.
Trinn B : 6- Tert- butyloksykarbonylamino- 3- cyano- 2- metylpyridin
En løsning av IN natriumhydroksid (11 mmol) og di-tert-butyl dikarbonat (11 mmol) tilsettes til 10 mmol av forbindelsen beskrevet i det foregående trinn løst i tert-butanol. Etter omrøring i 1 time, fjernes løsemidler ved inndampning, residuet tas opp i etylacetat og den organiske fase vaskes, tørkes og inndampes for å gi det forventede produkt.
Trinn C : 6- Tert- butyloksykarbonylamino- 3- aminometyl- 2-jne tylpyridin
En løsning av forbindelsen beskrevet i det foregående trinn (10 mmol) i etanol plasseres under hydrogen natten over i nærvær av Raney-nikkel. Etter fjerning av katalysatoren ved filtrering, fjernes løsemidlet ved inndampning for å gi det forventede produkt.
FREMSTILLING B : 3-Aminometyl-6-tert-butyloksykarbonylamino-2,5-dimetylpyridin
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i fremstilling A ved å starte fra 6-amino-3-brom-2,5-dimetylpyridin.
FREMSTILLING C : 3-Aminometyl-6-tert-butyloksykarbonylamino-2,4-dimetylpyridin
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i fremstilling A ved å starte fra 6-amino-3-brom-2,4-dimetylpyridin.
FREMSTILLING D : 3-Aminometyl-6-tert-butyloksykarbonylamino-2-etylpyridin
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i fremstilling A ved å starte fra 6-amino-3-brom-2-etylpyridin.
FREMSTILLING E : 2-[2-(Aminometyl)fenoksy]-N-etylacetamid Trinn A : 2- ( 2- Cyanofenoksy) etylacetat
Kaliumkarbonat (30 mmol) og deretter etylacetat (11 mmol) tilsettes til en løsning av 2-hydroksybenzonitril (10 mmol) i acetonitril. Etter omrøring natten over, filtreres og dampes innløsningen, residuet tas opp i etylacetat, og den organiske fase vaskes, tørkes og dampes deretter inn for å gi det forventede produkt.
Trinn B : 2 r [ 2- Cyanofenoksy] eddiksyre
Natriumhydroksid IN (11 mmol) tilsettes til en løsning, ved 0°C, av forbindelsen erholdt i det foregående trinn (10 mmol) i tetrahydrofuran. Etter omrøring natten over, dampes blandingen inn og residuet tas opp i vann. Den organiske fase vaskes med etylacetat og surgjøres med saltsyre 4N. Det resulterende presipitat filtreres og tørkes.
Trinn C : 2- [ 2- Cyanofenoksy] - N- etylacetamid
N-hydroksysuccinimid (11 mmol) og N,N'-dicykloheksylkarbo-diimid (11 mmol) tilsettes til en løsning av forbindelsen beskrevet i foregående trinn (10 mmol) i dimetylformamid. Etter omrøring i 2 timer ved romtemperatur, tilsettes etyl-amin (11 mmol). Etter omrøring natten over, dampes blandingen inn, filtreres og tas opp i etylacetat. Den organiske fase vaskes med vann og tørkes. Det forventede produkt erholdes etter inndampning.
Trinn D : 2-[ 2- ( Aminometyl) fenoksy] - N- etylacetamid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn C i fremstilling A ved å starte fra forbindelsen erholdt i det foregående trinn.
FREMSTILLING F : 2-[2-(Aminometyl)-4-klorfenoksy]-N-etylacetamid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i fremstilling E, ved å erstatte 2-hydroksybenzonitril med 5-klor-2-hydroksybenzonitril.
FREMSTILLING G : 3-Aminometyl-6-tert-butyloksykarbonylamino-2 -hydroksyme tylpyridin
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i fremstilling A ved å starte fra 6-amino-3-brom-2-hydroksymetylpyridin.
EKSEMPEL 1 : { 68) -N- [ (6-Amino-2-metyl-3-pyridyl)metyl] -4-okso-3-(2-fenetylamino)-4,6,7,8-tetrahydro-pyr rolo [1,2-a]pyrazin-6-karboksamid-dihydroklorid
Trinn A : Benzyl ( 2S) - N- tert- butoksykarbonyl- 5- oksoproli~ nat
11 mmol dimetylaminopyridin og 11 mmol di-tert-butyldi-karbonat tilsettes ved 0°C til 10 mmol benzyl (2S)-5-okso-prolinat (fremstillingsprosessen for denne er beskrevet av E. Campaigne et al. (J. Heterocycl. Chem. 1975, 12, 391)) løst i diklormetan. Etter 24 timers omrøring ved romtemperatur, vaskes reaksjonsblandingen og tørkes deretter og inndampes for å gi det forventede produkt i form av en viskøs olje.
Trinn B i Benzyl ( 2S) - N- tert- butoksykarbonyl- 5- hydroksy-prolinat
18 mmol av en IM løsning av diisobutylaluminiumhydrid i
heksan tilsettes, under argon ved -78°C, til 10 mmol av forbindelsen erholdt i det foregående trinn løst i tetrahydrofuran. Etter 20 minutters omrøring ved -78°C, tilsettes en vandig mettet ammoniumkloridløsning og deretter en vandig 10% natriumkarbonatløsning. Etter omrøring natten over ved romtemperatur, filtreres reaksjonsblandingen, filtratet dampes inn og tas opp i diklormetan. Den organiske fase vaskes, tørkes og dampes deretter inn. Residuet renses ved kromatografi på silikagel ved å anvende en diklormetan/etylacetatblanding, 95/5, som eluent. Det forventede produkt erholdes i form av en gul olje.
Trinn C : Benzyl ( 23) - N- tert- butoksykarbonyl- 5- metoksy-prolinat
En løsning av 0,1% para-toluensulfonsyre i vannfri metanol (88 ml) tilsettes til 10 mmol av forbindelsen erholdt i det foregående trinn. Etter omrøring i en M-time, tilsettes en vandig 10% natriumkarbonatløsning, og produktet ekstraheres med diklormetan. Det forventede produkt erholdes i form av en svakt gul olje.
Trinn D : Benzyl ( 2S)- 5- cyanoprolinat- hydroklorid
En løsning av tinntetraklorid i 5% vol/vol vannfri diklormetan (7,1 ml) og deretter trimetylsilylcyanid (20,6 mmol) tilsettes, ved -40°C under argon, til 10 mmol av forbindelsen erholdt i det foregående trinn. Etter omrøring i 2 timer ved -40°C, tilsettes en vandig 10% natriumkarbonat-løsning, den vandig fase ekstraheres med diklormetan, og den organiske fase vaskes, tørkes og dampes deretter inn. Det resulterende residu renses ved kromatografi på silikagel ved å anvende en diklormetan/etyiacetatblanding, 95/5, som eluent. Den resulterende gule olje løses i etylacetat og deretter passeres en strøm av hydrogenkloridgass gjennom ved 0°C i 30 minutter. Etter omrøring natten over ved romtemperatur, filtreres presipitatet som dannes fra, vaskes med etylacetat og tørkes in vacuo ved å anvende et tørkeapparat.
Trinn E : Benzyl ( 6S)- 1, 3- diklor- 4- okso- 4, 6, 7, 8- tetrahydropyrrolo [ l, 2- a] pyrazin- 6- karboksylat
Oksalylklorid (40 mmol) tilsettes til 10 mmol av forbindelsen erholdt i det foregående trinn løst i orto-diklor-benzen. Etter omrøring i 15 timer ved 100°C, returneres blandingen til romtemperatur og løsemidlene fjernes ved inndampning. Det resulterende residu renses ved kromato-graf i på silikagel ved å anvende en diklormetan/etyiace-tatblanding, 95/5, som eluent. Det forventede produkt erholdes i form av et beige fast stoff.
Trinn F : Benzyl ( 6S)- l- klor- 4- okso- 3-( 2- fenetylamino)-4, 6, 7, 8- tetrahydropyrrolo[ 1, 2- a] pyrazin- 6-karboksylat 30 mmol 2-fenetylamin tilsettes til 10 mmol av forbindelsen erholdt i det foregående trinn løst i etylacetat. Etter omrøring i 2 timer ved refluks, returneres reaksjonsblandingen til romtemperatur og etylacetat tilsettes. Den organiske fase vaskes, tørkes og dampes deretter inn. Det resulterende residu renses ved kromatografi på silikagel ved å anvende en diklormetan/etyiacetatblanding som eluent. Det resulterende produkt erholdes i form av et hvitt fast stoff.
Trinn G : ( 6S) - l- Klor- 4- okso- 3 - ( 2- fenetylamino) - 4, 6, 7, 8-tetrahydropyrrolo [ 1, 2- a] pyrazin- 6- karboksyl syre
42 mg 10% Pd/C tilsettes til 10 mmol av forbindelsen
erholdt i det foregående trinn løst i dioksan. Blandingen plasseres under hydrogen i 5 timer ved omgivelsestrykk og temperatur. Etter fjerning av katalysatoren ved filtrering, fjernes løsemidlet ved inndampning for å gi det forventede produkt i form av et hvitt fast stoff.
Trinn H : ( 6S)- 4- Okso- 3-( 2- fenetylamino)- 4, 6, 7, 8- tetra-hydropyrrol oll , 2 - a] pyrazin - 6- karboksyl syre
En IN natriumhydroksidløsning (20 mmol) tilsettes til 10 mmol av forbindelsen erholdt i det foregående trinn løst i dioksan. Blandingen plasseres under hydrogen natten over ved omgivelsestrykk og temperatur i nærvær av 10% Pd/C (42 mg). Etter fjerning av katalysatoren ved filtrering, fjernes løsemidlet ved inndampning og residuet tas opp i vann og gjøres deretter surt med KHS04. Presipitatet filtreres fra og tørkes deretter in vacuo ved å anvende et tørkeapparat i nærvær av P2O5. Det forventede produkt erholdes i form av et hvitt fast stoff.
Trinn I : ( 6S) - N- [ ( 6- Amino- 2- metyl- 3- pyridyl) metyl]- 4-okso- 3 - ( 2- fenetylamino)- 4, 6, 7, 8- tetrahydropyrrolo [ 1, 2- a] pyrazin- 6- karboksamid- dihydroklorid
11 mmol O-(lff-benzotriazol-l-yl)-N,N,N'N'-tetrametyluronium
tetrafluorborat og 11 mmol diisopropyletylamin tilsettes til 10 mmol av forbindelsen erholdt i det foregående trinn og 11 mmol av forbindelsen beskrevet i fremstilling A løst i dimetylformamid. Etter omrøring natten over ved romtemperatur, fjernes løsemidlet ved inndampning. Det resulterende residu tas opp i etylacetat. Den organiske fase vaskes, tørkes og dampes deretter inn. Det resulterende residu løses i etylacetat og deretter passeres en strøm av hydrogenkloridgass gjennom ved 0°C i 30 minutter. Etter omrøring natten over ved romtemperatur.
filtreres presipitatet som dannes fra, vaskes med etylacetat og tørkes in vacuo ved å anvende et tørkeapparat.
El_ emenJt_ mdJucoan^ lyse:
% C % H % N % Cl
Beregnet : 56, 22 5, 74 1 7, 10 14, 43
Funnet : 56, 93 5, 73 1 7, 34 14 , 60
EKSEMPEL 6 : (6S)-N-[(6-Amino-2-metyl-3-pyridyl)metyl]-3-[(2,2-difenyletyl)amino]-4-okso-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboksamid-dihydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn F til I i eksempel 1, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i trinn E i eksempel 1, 2,2-difenyletylamin og forbindelsen beskrevet i fremstilling A.
Element _ mil^ rganalyse_ i
% C % H % N % Cl
Beregnet : 61, 38 5, 68 14, 81 12, 49
Funnet : 61, 97 5, 76 15, 10 12, 41
EKSEMPEL 7 : (65)-H-[(6-Amino-2-metyl-3-pyridyl)metyl]-3-[(3,4-dimetoksyfenetyl)amino]-4-okso-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboksamid-dihydroklorid-monoliydrat
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn F til I i eksempel 1, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i trinn E i eksempel 1, 3,4-dimetoksyfenetylamin og forbindelsen beskrevet i fremstilling A.
Bl& nent _ miJcroanal<y>se<_> :_
% C % H % N % Cl
Beregnet : 52,73 6, 02 14, 76 12, 45
Funnet : 53, 39 6, 26 14, 70 13, 00
EKSEMPEL 12 : ( 68)-N-[(6-Amino-2-metyl-3-pyridyl)metyl]-3-benzylamino-4-okso~4, 6, 7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboksamid-dihydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn F til I i eksempel 1, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i trinn E i eksempel 1, benzyl-amin og forbindelsen beskrevet i fremstilling A.
E_ l_ emen_ t _ mi£rganalyse_ :_
% C % H % N Cl
Beregnet .- 55, 35 5, 49 17, 60 14, 85
Funnet : 55, 97 5, 33 17, 62 14, 47
EKSEMPEL 13 : ( 68) -H- [ (6-Amino-2-metyl-3-pyridyl)metyl] -4-okso-3-(3-fenylpropylamino)-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboksamid-dihydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn F til I i eksempel 1, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i trinn E i eksempel 1, 3-fenylpropylamin og forbindelsen beskrevet i fremstilling A.
El_ ement jai] crganalyse. :_
% C H % N % Cl
Beregnet : 57, 03 5, 98 16, 63 14, 03
Funnet : 57, 23 5, 94 16, 45 14, 32
EKSEMPEL 14 : ( 6S)-N-[(6-Amino-2-metyl-3-pyridyl)metyl]-3-difenylmetylamino-4~okso-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboksamid-dihydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn F til I i eksempel 1, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i trinn E i eksempel 1, di-fenylmetylamin og forbindelsen beskrevet i fremstilling A.
Element _ mijcroanalyse:_
% C % H % N % Cl
Beregnet : 60, 76 5, 46 15, 18 12, 81
Funnet : 60, 59 5, 53 15, 11 13, 62
EKSEMPEL 15 : (6S)-N-[(6-Amino-2-metyl-3-pyridyl)metyl]-4-okso-3-[2-(2-pyridyl)etylamino] -4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboksamid-trihydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn F til I i eksempel l, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i trinn E i eksempel 1, 2-(2-pyridyl)-etylamin og forbindelsen beskrevet i fremstilling
A.
Element _ mijcrganalyse_ :_
% C % H % N % Cl
Beregnet : 49, 96 5, 34 18, 54 20, 11
Funnet : 50, 27 5, 23 18, 46 20, 08
EKSEMPEL 16 : (6S)-N-[ (6-Amino-2-metyl-3-pyridyl)metyl]-4-okso-3-[2-(3-pyridyl)etylamino] -4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboksamid-trihydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn F til I i eksempel 1, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i trinn E i eksempel 1, 2-(3-pyridyl)-etylamin og forbindelsen beskrevet i fremstilling
A.
Element- WiKroanal yse :_
% C % H % N i Cl
Beregnet : 49, 96 5, 34 18, 54 20, 11
Funnet : 49, 13 5, 32 18, 08 20, 00
EKSEMPEL 17 : (6S)-N-[(6-Amino-2-metyl-3-pyridyl)metyl]-3-(indan-2-yl-metylamino)-4-okso-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboksamid-dihydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn F til I i eksempel 1, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i trinn E i eksempel 1, indan-2-yl-metylamin og forbindelsen beskrevet i fremstilling A.
Elemen_ t - milcroanal yse. :_
% C % H % N % Cl
Beregnet : 58, 03 5, 84 16, 24 13, 70
Funnet : 57, 90 5, 69 16, 20 13, 05
EKSEMPEL 18 : (65) -N- [ (6-Amino-2-metyl-3-pyridyl)metyl] -3-[(1,1'-bifenyl)-4-yl-metyl amino] -4-okso-4,6,-7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboksamid-dihydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn F til I i eksempel 1, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i trinn E i eksempel 1, (1,1'-bifenyl)-4-yl-metylamin og forbindelsen beskrevet i fremstilling A.
EKSEMPEL 19 : (65) -N- [ (6-Amino-2-me ty 1-3-pyr idyl) me tyl] -3-(2-metyl-2-fenylpropylamino)-4-okso-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboksamid-dihydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn F til I i eksempel 1, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i trinn E i eksempel 1, 2-metyl-2-fenylpropylamin og forbindelsen beskrevet i fremstilling
A.
El_ ement_ jmiotganalYse_ :_
% C % H N % Cl
Beregnet : 57, 80 6, 21 16, 18 13, 65
Funnet : 57,25 6, 49 15, 93 14, 22
EKSEMPEL 20 : (6fi)-N-[ (6-Amino-2-metyl-3-pyridyl)metyl]-4-okso-3-[(2a) -2-(2-pyridyl)-2-fenetylamino]-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboksamid- trihydroklorid
Trinn A : ( 2a)- 2-( 2- Pyridyl)- 2- fenetylamin
Det forventede produkt erholdes ved oppløsning av (±)-2-(2-pyridyl)-2-fenetylamin (beskrevet i J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 5542) ved å anvende D-dibenzoyl-vinsyre.
Trinn B : ( 6S) - N- [ ( 6- Amino- 2- metyl- 3- pyridyl) metyl] - 4-okso- 3- [ ( 2a) - 2- ( 2- pyridyl) - 2- fenetylamino] - 4, 6, 7, 8- tetrahydropyrrolo[ 1, 2- a] pyrazin- 6-karboksamid- trihydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn F til I i eksempel 1, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i trinn E i eksempel l, forbindelsen erholdt i det foregående trinn og forbindelsen beskrevet i fremstilling A.
El_ ement jmikroanalyse_ :_
C H % N % Cl
Beregnet ; 55, 59 5, 33 16, 21 17, 58
Funnet : 54, 83 5, 46 15, 83 18, 41
EKSEMPEL 21 : (65)-N-[(6-Amino-2-metyl-3-pyridyl)metyl]-4-okso-3- [ (2/7) -2- (2-pyridyl) -2-fenetylamino] - 4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboksamid-trihydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn F til I i eksempel 1, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i trinn E i eksempel 1, (2/?)-2-(2-pyridyl)-2-fenetylamin og forbindelsen beskrevet i fremstilling A.
EKSEMPEL 22 : (65)-N-[(6-Amino-2-metyl-3-pyridyl)metyl]-3-[2,2-di-(2-pyridyl)etylamino]-4-okso-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboksamid-tetrahydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn F til I i eksempel 1, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i trinn E i eksempel 1, 2,2-di-(2-pyridyl)etylamin og forbindelsen beskrevet i fremstilling A.
Ejjsment _ mikiroana. lysj2:
% C % H % N % Cl
Beregnet : 50, 48 5, 02 11, 44 22, 07
Funnet : 50, 73 5, 18 1 7, 28 22, 56
EKSEMPEL 23 : (65)-N-[(6-Amino-2-metyl-3-pyridyl)metyl]-3-[2,2-bis-(4-metoksyfenyl)etylamino]-4-okso-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboksamid-dihydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn F til I i eksempel 1, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i trinn E i eksempel 1, 2,2-bis-(4-metoksyfenyl)etylamin og forbindelsen beskrevet i fremstilling A.
EKSEMPEL 24 : (65)-N-[(6-Amino-2-mety1-3-pyridyl)metyl]-3-[2,2-bis-(4-hydroksyfenyl)etylamino]-4-okso-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboksamid-dihydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn F til I i eksempel 1, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i trinn E i eksempel 1, 2,2-bis-(4-hydroksyfenyl)etylamin og forbindelsen beskrevet i fremstilling A.
EKSEMPEL 25 : (6S)-N-[(6-Amino-2-mety1-3-pyridyl)netyl]-3-[2,2-bis- (4-klorfenyl)etylamino]-4-okso-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboksamid-dihydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn F til I i eksempel 1, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i trinn E i eksempel 1, 2,2-bis-(4-klorfenyl)etylamin og forbindelsen beskrevet i fremstilling A.
EKSEMPEL 26 : ( 6S)-N- [(6-Amino-2-metyl-3-pyridyl)metyl]-3-[2,2-di-(p-tolyl)etylamino] -4-okso-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo [ 1,2 -a] pyrazin- 6 -karboksamid-dihydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn F til I i eksempel 1, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i trinn E i eksempel 1, 2,2-di-(p-tolyl)-etylamin og forbindelsen beskrevet i fremstilling
A.
EKSEMPEL 27 : ( 63)-N-[(6-Amino-2-mety1-3-pyridyl)metyl]-3-[2,2-bis-(4-fluorfenyl)etylamino]-4-okso-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2 -a]pyrazin-6-karboksamid-dihydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn F til I i eksempel 1, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i trinn E i eksempel 1, 2,2-bis-(4-fluorfenyl)etylamin og forbindelsen beskrevet i fremstilling A.
EKSEMPEL 28 : ( 6S)-M-[(6-Amino-2-metyl-3-pyridyl)metyl]-3-[2,2-dicykloheksyletylamino]-4-okso-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo [1,2 -a] pyrazin- 6-karboksamid-dihydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn F til I i eksempel 1, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i trinn E i eksempel 1, 2,2-dicykloheksyletylamin og forbindelsen beskrevet i fremstilling A.
Eljsment _mi Jcroanalyse .i
% C % H % N % Cl
Beregnet : 60, 10 7, 65 14, 39 12, 23
Funnet : 60, 27 7, 67 14, 50 12, 29
EKSEMPEL 32 : ( 6S)-N-[(6-Amino-2-metyl-3-pyridyl)metyl]-4-okso-3- l( 2R)-2-(1-naftyl)-2-(2-pyridyl)etyl-amino] -4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboksamid-trihydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn F til I i eksempel 1, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i trinn E i eksempel 1, { 2R)-2-(1-naftyl)-2-(2-pyridyl)etylamin og forbindelsen beskrevet i fremstilling A.
EKSEMPEL 33 : (6S)-N-[(6-Amino-2-metyl-3-pyridyl)metyl]-4-okso-3- l( 2S)-2-(1-naftyl)-2-(2-pyridyl)etyl-amino] -4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboksamid-trihydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn F til I i eksempel 1, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i trinn E i eksempel 1, (2S)-2-(1-naftyl)-2-(2-pyridyl)etylamin og forbindelsen beskrevet i fremstilling A.
EKSEMPEL 38 : ( 68) -H- [ (6-Amino-2-metyl-3-pyridyl)metyl] -3-[(9H-fluoren-9-yl)metylamino]-4-okso-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboksamid-dihydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn F til I i eksempel 1, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i trinn E i eksempel 1, (9fT-fluoren-9-yl)metylamin og forbindelsen beskrevet i fremstilling A.
EKSEMPEL 40 : ( 68)-N-[(6-Amino-2-metyl-3-pyridyl)metyl]-3-[(10,ll-dihydro-5ff-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yDmet<y>lamino] -4-okso-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo [1,2-a]pyrazin-6-karboksamid-dihydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn F til I i eksempel 1, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i trinn E i eksempel 1, (10,11-dihydro-5Jf-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yl)metylamin og forbindelsen beskrevet i fremstilling A.
Fl_ emen_ t jniJzroanalyse_ :_
% C % H % N % Cl
Beregnet : 62 , 73 5, 77 14, 16 11, 95
Funnet : 63, 02 5, 83 14, 09 11, 49
EKSEMPEL 41 : ( 68)-H-I(6-Amino-2-mety1-3-pyridyl)metyl]-4-okso-3- [ (9J7-xanten-9-yl)metylamino] -4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboksamid-dihydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn F til I i eksempel 1, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i trinn E i eksempel 1, ( 9H-xanten-9-yl)metylamin og forbindelsen beskrevet i fremstilling A.
EKSEMPEL 48 : (65)-N-[(6-Amino-2-metyl-3-pyridyl)metyl]-4-okso-3-[2-(5-fenyl-2-pyridyl)etylamino]-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboksamid-dihydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn F til I i eksempel 1, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i trinn E i eksempel 1, 2-(5-fenyl-2-pyridyl)etylamin og forbindelsen beskrevet i fremstilling A.
EKSEMPEL 50 : (65)-H-[(6-Amino-2-metyl-3-pyridyl)metyl]-3-[2-(1-naftyl)etylamino]-4-okso-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo [1,2-a]pyrazin-6-karboksamid-dihydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn F til I i eksempel 1, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i trinn E i eksempel 1, 2-(l-naftyl)-etylamin og forbindelsen beskrevet i fremstilling
A.
El_ emen_ t _ mikroan_ alysje:_
% C % H % N Cl
Beregnet : 59, 89 5, 58 15, 52 13, 09
Funnet : 60, 47 5, 84 15, 57 12, 76
EKSEMPEL 51 : (65)-N-[ (6-Amino-2-metyl-3-pyridyl)metyl]-3-[2-(2-naftyl)etylamino]-4-okso-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo [1,2-a]pyrazin-6-karboksamid-dihydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinns F til I i eksempel 1, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i trinn E i eksempel 1, 2-(2-naftyl)-etylamin og forbindelsen beskrevet i fremstilling
A.
El_ ement jmikroanalyse_ /
% C % H % N % Cl
Beregnet : 59, 89 5, 58 15, 52 13, 09
Funnet : 60, 66 5, 71 15, 65 12, 58
EKSEMPEL 52 : ( 6S)-N-[(6-Amino-2-metyl-3-pyridyl)metyl]-4-okso-3-[2-(5-etoksy-6-metyl-2-pyridyl)etyl-amino] -4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6 -karboksamid- dihydroklor id
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn F til I i eksempel 1, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i trinn E i eksempel 1, 2-(5-etoksy-6-metyl-2-pyridyl)etylamin og forbindelsen beskrevet i fremstilling A.
Element^ _ mjjgrgana, lyse_ i
% C % H % N % Cl
Beregnet : 54, 55 6, 04 17, 81 12, 88
Funnet : 55, 70 6, 13 17, 71 13, 18
EKSEMPEL 60 : ( 6S) -N- [ (6-Amino-2-metyl-3-pyridyl)metyl] -3-(2-indanamino)-4-okso-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo [1,2 - a] pyrazin-6-karboksamid-dihydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn F til I i eksempel l, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i trinn E i eksempel l, 2-indanamin og forbindelsen beskrevet i fremstilling A.
El_ emen_ t_ _ mi] croanal yse_ :_
% C % H * N Cl
Beregnet : 57, 26 5, 61 16, 69 14, 08
Funnet : 57, 75 5, 54 16, 72 14, 07
EKSEMPEL 68 : (65)-N-[(6-Amino-2,5-dimetyl-3-pyridyl)-metyl]-3-[2-(2-pyridyl)-etylamino]-4-okso-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboksamid- trihydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn F til I i eksempel 1, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i trinn E i eksempel 1, 2-(2-pyridyl)etylamin og forbindelsen beskrevet i fremstilling
B.
Element _ mjjcrgaiialysei
% C % H N Cl
Beregnet : 49, 88 5, 53 17, 71 21, 12
Funnet : 50, 07 5, 65 17, 68 20, 99
EKSEMPEL 69 : (65)-N-[(6-Amino-2,4-dimetyl-3-pyridyl)-metyl]-3-[2-(2-pyridyl)etylamino]-4-okso-4,6,-7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a] pyraz in-6-karboksamid-trihydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn F til I i eksempel 1, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i trinn E i eksempel 1, 2-(2-pyridyl)-etylamin og forbindelsen beskrevet i fremstilling c.
EKSEMPEL 71 : ( 68)-N-[(2-Etylkarbamoylmetoksy)benzyl]-4-okso-3-(2-fenetylamino)-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo [1,2-a]pyrazin-6-karboksamid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn F til I i eksempel 1, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i trinn E i eksempel 1, 2-fenetylamin og forbindelsen beskrevet i fremstilling E.
Element_ . miKroanal yse_ :_
Beregnet : 66, 24 6, 38 14, 30
Funnet : 65, 52 6, 33 14, 18
EKSEMPEL 72 : (6S)-N-[3-(lH-Imidazol-4-yl)propyl]-4-okso-3-(2,2-difenyletylamino)-4,6,7,8-tetrahydro-yrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboksamid-dihydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i tinn F til I i eksempel 1, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i trinn E i eksempel 1, 2,2-dif enyletylamin og 3- (lJ/-imidazol-4-yl)propylamin beskrevet i Liebigs Ann. Chem. 1992, 317-323.
EA^ enJi_ mi} crgattlyse_ :_
% C % H % N % Cl
Beregnet : 61, 34 5, 86 15, 33 11, 64
Funnet : 61, 43 5, 83 14, 91 11, 97
EKSEMPEL 76 : ( 6S) -N- [ (6-Amino-2-metyl-3-pyridyl)metyl] -4-okso-3-t(2K)-2-(5-metyl-2-pyridyl)-2-(4-metok-syfenyl)etylamino]-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo-[1,2-a]pyrazin-6-karboksamid-trihydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn F til I i eksempel 1, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i trinn E i eksempel 1, {2J?)-2-(5-metyl-2-pyridyl)-2-(4-metoksyfenyl)etylamin og forbindelsen beskrevet i fremstilling A.
EKSEMPEL 77 : ( 6S)-N-[(6-Amino-2-metyl-3-pyridyl)metyl]-4-okso-3-[(25)-2-(5-metyl-2-pyridyl)-2-(4-metok-syfenyl)etylamino]-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo-[1,2-a]pyrazin-6-karboksamid-trihydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn F til I i eksempel 1, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i trinn E i eksempel 1, (2S)-2-(5-metyl-2-pyridyl)-2-(4-metoksyfenyl)etylamin og forbindelsen beskrevet i fremstilling A.
EKSEMPEL 80 .: ( 68) -N- [ (6-Amino-2-me ty 1-3-py r idyl) me tyl] -4-okso-3- l( 2R)-2-(2-pyridyl)-2-(2,4-dimetyl-fenyl)etylamino]-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboksamid-trihydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn F til I i eksempel 1, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i trinn E i eksempel 1, (2J?)-2-(2-pyridyl)-2-(2,4-dimetylfenyl)etylamin og forbindelsen beskrevet i fremstilling A.
EKSEMPEL 81 : ( 68) -N- [ (6-Amino-2-metyl-3-pyridyl) me tyl] -4-okso-3- 1( 28)-2-(2-pyridyl)-2-(2,4-dimetyl-fenyl)etylamino]-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboksamid-trihydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn F til I i eksempel 1, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i trinn E i eksempel l, (2S)-2-(2-pyridyl)-2-(2,4-dimetylfenyl)etylamin og forbindelsen beskrevet i fremstilling A.
EKSEMPEL 85 : (65)-N-[(6-Amino-2-metyl-3-pyridyl)metyl]-3-[2,2-bis-(2,4-dimetoksyfenyl)etylamino]-4-okso-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboksamid-dihydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn F til I i eksempel 1, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i trinn E i eksempel 1, 2,2-bis-(2,4-dimetoksyfenyl)etylamin og forbindelsen beskrevet i fremstilling A.
EKSEMPEL 86 : (65)-N-[2-(Etylkarbamoylmetoksy)-benzyl]-4-okso-3-[2-(2-pyridyl)etylamino]-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo [1,2-a]pyrazin-6-karboksamid-hydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn F til I i eksempel 1, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i trinn E i eksempel 1, 2-(2-pyridyl)-etylamin og forbindelsen beskrevet i fremstilling
E.
EKSEMPEL 87 : (65)-N-[5-Klor-2-(etylkarbamoylmetoksy)-benzyl]-4-okso-3-[2-(2-pyridyl)etylamino]-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboksamid-hydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn F til I i eksempel 1, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i trinn E i eksempel 1, 2-(2-pyridyl)-etylamin og forbindelsen beskrevet i fremstilling
F.
EKSEMPEL 88 : ( 63)-N-(2,5-Diklorbenzyl)-4-okso-3- [2-(2-pyridyl)etylamino]-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboksamid-hydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn F til I i eksempel 1, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i trinn E i eksempel 1, 2-(2-pyridyl)-etylamin og 2,5-diklorbenzylamin.
EKSEMPEL 97 : ( 6R)-N-[(6-Amino-2-metyl-3-pyridyl)-metyl]-3-[2,2-bis-(4-metoksyfenyl)etylamino]-4-okso-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyraz in-6-karboksamid-dihydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, ved å starte fra benzyl ( 2R) - S-oksoprolinat, 2,2-bis-(4-metoksyfenyl)etylamin og forbindelsen beskrevet i fremstilling A.
EKSEMPEL 98 : N-[(6-Amino-2-metyl-3-pyridyl)-metyl]-3-[2,2-bis-(4-metoksyfenyl)etylamino]-4-okso-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboksamid-dihydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, ved å starte fra benzyl (±)-5-oksoprolinat, 2,2-bis-(4-metoksyfenyl)etylamin og forbindelsen beskrevet i fremstilling A.
Element _ mikrganal yse_ :_
% C % H % N % Cl
Beregnet : 59, 33 5, 78 13, 39 11, 30
Funnet : 60, 19 5, 70 13, 50 11, 61
EKSEMPEL 103 : (6S) -N- [2-(Etylkarbamoylmetoksy) -benzyl] -4-okso-3- (2,2-difenyletylami.no) -4,6,7,8-tetrahydropyrrolo [1,2-a]pyrazin-6-karboksamid-hydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn F til I i eksempel 1, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i trinn E i eksempel 1, 2-di-fenyletylamin og forbindelsen beskrevet i fremstilling E.
Element _ miJcroanalyse_:
% C % H % N % Cl
Beregnet : 65, 83 6, 03 11, 63 5, 89
Funnet : 65, 82 6, 00 11, 57 5, 64
EKSEMPEL 108 : (6S) -H-[ (6-Amino-2-metyl-3-pyridyl) -
metyl]-4-okso-3-[(2K)-2-(5-metyl-2-pyridyl)-2-(p-tolyl)etylamino]-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo-[1,2-a]pyrazin-6-karboksamid-trihydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn F til I i eksempel 1, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i trinn E i eksempel 1, ( 2R)- 2-(5-metyl-2-pyridyl)-2-(p-tolyl)etylamin og forbindelsen beskrevet i fremstilling A.
EKSEMPEL 109 : (65) -N- [ (6-Amino-2-metyl-3-pyridyl) -
metyl]-4-okso-3-[(2S)-2-(5-metyl-2-pyridyl)-2-(p-tolyl)etylamino]-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo-[1,2-a]pyrazin-6-karboksamid-trihydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn F til I i eksempel 1, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i trinn E i eksempel 1, (2S)-2-
(5-metyl-2-pyridyl)-2-(p-tolyl)etylamin og forbindelsen beskrevet i fremstilling A.
Følgende eksempler fremstilles i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 ved å anvende de tilsvarende startmaterialer.
EKSEMPEL 114 : N- [ (6-Amino-2-metyl-3-pyridyl) -metyl] -
3-[(2r2-difenyletyl)amino]-4-okso-4,6,7,6-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboksamid-dihydroklorid
Eljsment _ mi£rganalyse_ :_
Beregnet : 61, 36 5, 68 14, 81 12, 49
Funnet : 61, 97 5, 76 15, 10 12, 41
EKSEMPEL 115 : (6R)-N-[(6-Amino-2-metyl-3-pyridyl)-metyl]-3-[(2,2-difenyletyl)amino]-4-okso-4,6,-. 7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboksamid-dihydroklorid
EKSEMPEL 118 : (65) -M- [ (6-Amino-2-metyl-3-pyridyl) -
metyl]-4-okso-3-[(2R)-2-(4,6-dimetyl-2-pyridyl) -2-(4-metoksyfenyl)etylamino]-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a] pyrazin-6-karboksamid-trihydroklorid
EKSEMPEL 119 : (6/S)-N-[ (6-Amino-2-metyl-3-pyridyl)-metyl]-4-okso-3-[(25)-2-(4,6-dimetyl-2-pyridyl) -2-(4-metoksyfenyl)etylamino]-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo [1,2 - a] pyrazin- 6-karboksamid-trihydroklorid
EKSEMPEL 128 : (65)-N-[(6-Amino-2-metyl-3-pyridyl)-metyl]-3-[2,2-bis-(2-metoksyfenyl)etylamino]-4-okso-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboksamid-dihydroklorid
EKSEMPEL 131 : (65) -N- [ (6-Amino-2-metyl-3-pyridyl) -
metyl]-3-[2,2-bis-(3-metoksyfenyl)etylamino]-4-okso-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboksamid-dihydroklorid
EKSEMPEL 137 : ( SS) -N- [ (6-Amino-2-metyl-3-pyridyl) -
metyl]-3-[2,2-bis-(2-tienyl)etylamino]-4-okso-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboks ami d-dihydroklorid
EKSEMPEL 138 : (65)-N-[(6-Amino-2-metyl-3-pyridyl)-metyl] -4-okso-3- [ (2JR) -2-fenyl-2-fenetylamino] - 4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2 -a]pyrazin-6-karboksamid, karboksamid-dihydroklorid
EKSEMPEL 139 : (65) -N- [ (6-Amino-2-metyl-3-pyridyl) -
metyl]-4-okso-3-[(25)-2-fenyl-2-fenetylamino]-.4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboksamid, karboksamid-dihydroklorid
EKSEMPEL 144 : (65)-N-[(6-Amino-2-metyl-3-pyridyl-oksyd)-metyl]-3-[(2,2-difenyletyl)amino]-4-okso-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6- karboksamid-dihydroklorid
EKSEMPEL 146 : (65) -N- [2- (Etylkarbamoylmetoksy) -
benzyl]-4-okso-3-[(2R)-2-(5-metyl-2-pyridyl)-2-(p-tolyl)etylamino]-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo [1,2-a]pyrazin-6-karboksamid-dihydroklorid
EKSEMPEL 147 : (65) -N- [2- (Etylkarbamoylmetoksy) -benzyl] -4-okso-3-[(25)-2-(5-metyl-2-pyridyl)-2-
(p-tolyl)etylamino]-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo [1 , 2 -a] pyrazin-6-karboksamid-dihydroklorid
FARMAKOLOGISK STUDIE AV FORBINDELSENE AV OPPFINNELSEN
EKSEMPEL 154 : Anti-koagulerende aktivitet, maling av
trombintid og aktivert kefalintid i mennesker
For å evaluere den anti-koagulerende aktivitet til forbindelsene av oppfinnelsen, ble trombintiden (TT) og aktivert kefalintid (ACT) bestemt fra humane plasmaprøver. Et ST4 koagulometer (Diagnostica Stago, France) ble anvendt. Plasma, manglende plater og lyofilisert (Stago), tas opp i destillert vann. TT erholdes ved å anvende reagenset Prest Trombin og ACT ved å anvende reagenset PTT Automate Cephalin.
Inhibitor eller løsemiddel (10 fil) tilsettes til plasmaet (90 /*1), og inkubering utføres i 2 minutter ved 37°C. 100 fil Prest Trombin (TT) eller PTT Automate Cephalin (ACT) tilsettes og på samme tid startes stoppeklokken.
Under disse betingelser er TT i størrelsesorden 18 sekunder og ACT er i størrelsesorden 12 sekunder. Aktiviteten til en antagonist evalueres ved dens kapasitet til å forlenge TT og ACT relativt til kontrollen. Inhibitorens virknings full het uttrykkes ved konsentrasjonen i pM som dobler koagulasjonstiden (Ctt2) .
Forbindelsene av oppfinnelsen forårsaket svært signifikant forlengelse av koagulasjonstidene og Ctt2 gis eksempelvis i tabell l under:
EKSEMPEL 155 : Inhibering av trombin og fibrinolyseserinproteaser
For in vitro evaluering av inhibitoraktiviteten til produktene av oppfinnelsen på humant trombin (Sigma, spesifikk aktivitet 3230 DNIH/mg), ble renset humant fibrinogen (4 mM, Stago) (Fg) tilsatt til en gitt mengde trombin (0,7 nM) som tidligere hadde blitt inkubert med eller uten inhibitoren som skulle testes (20°C, 10 minutter).
For in vitro evaluering av selektiviteten til produktene med hensyn på plåsmin, ble den samme protokoll brukt på renset humant plasmin (2 nM, Stago), ved å anvende et paranitroanilid-inneholdende peptid som substrat: <Glu-Phe-Lys-pNA (0,50 mM, S 2403, Kabi).
Inhibitorer, enzymer og substrater fortynnes i den samme buffer (0,01 mM fosfatbuffer, pH 7,4, inneholdende 0,12 M natriumklorid og 0,05% bovint serumalbumin) og fordeles deretter på en polystyren mikrotiterplate i et volum på 50 fil.
Fibrinet dannet av trombinet eller ved paranitroanilid-frigivelsen ved virkningen av serinproteasen måles ved å anvende et spektrofotometer ved 405 nm etter fra 15 til 30 minutters reaksjon ved 20°C.
Tabell 2 under gir konsentrasjonen i nM av forbindelsene som inhiberer 50% av den enzymatiske aktivitet (IC50) av trombinet sammenlignet med kontrollen uten produkt. De oppnådde resultater viser at forbindelsene av oppfinnelsen er potente inhibitorer av humant trombin med hensyn på humant fibrinogen.
Tabell 3 under gir i nM konsentrasjonen av forbindelsene som inhiberer 50% av den enzymatiske aktivitet (IC50) til fibrinolyseproteasene. De oppnådde resultater viser at forbindelsene av oppfinnelsen har svært signifikant selektivitet mot fibrinolyseserinproteaser.
EKSEMPEL 156 : Anti-koagulant aktivitet etter administrasjon per os til hunder
Hann- eller hunnhunder som veier fra 11 til 28 kg behandles oralt med produktene av oppfinnelsen (5 eller 10 mg/kg). Koagulasjonstidene (TT, ACT) bestemmes fra hunde-plasmaprøver 10 minutter før og 30 min, 1 time, 2 timer, 4 timer og 6 timer etter administrasjon av produktene. Målingene av koagulasjonstidene utføres som beskrevet i eksempel 114.
Under betingelsene i våre eksperimenter er TT i stør-relsesorden 19 sekunder og ACT er i størrelsesorden 18 sekunder.
Substansene av oppfinnelsen øker signifikant TT og ACT i dyrene. Tabell 4 oppsummerer de oppnådde resultater.
Resultatene viser maksimums økning i TT og ACT oppnådd etter p-o. behandling av hundene. Verdiene demonstrerer antall ganger den initielle tid har blitt øket med.
EKSEMPEL 157 : Farmasøytisk sammensetning
Formulering for fremstillingen av 1000 tabletter hver inneholdende en dose på 10 mg:

Claims (10)

1. Forbindelse med formel (I): hvor: * Ri representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet {Ci-C6)alkylgruppe (eventuelt substituert med en eller flere identiske eller forskjellige substituen-ter valgt fra aryl, indanyl, heteroaryl, cykloalkyl og piperidinyl eventuelt substituert med en lineær eller forgrenet (Ci-C6)-alkylgruppe), en indanylgruppe eller en gruppe med formel (G): hvor Ai representerer en enkelt binding, en -CH2- eller -CH2-CH2-gruppe eller et oksygenatom, og Xi og X2 representerer hver en CH-gruppe, * R representerer et hydrogenatom. representerer en pyrrolidin-, tiazolidin- eller piperidinring * n representerer et heltall hvor 1< n <6, * Ar representerer en aryl- eller heteroarylgruppe, deres isomerer, deres N-oksider og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base, "arylgruppe" er forstått å bety fenyl eller naftyl, hver av disse grupper er eventuelt substituert med en eller flere halogenatomer og/eller med en eller flere identiske eller forskjellige grupper valgt fra lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkyl, lineær eller forgrenet (Ci-C6) alkoksy, hydroksy, trihalo-(Ci-C6) ålkyl hvor alkylenheten er lineær eller forgrenet, trihalogenalkoksy hvor alkoksyenheten er lineær eller forgrenet og karbamoylmetoksy (eventuelt N-substituert med en eller to lineære eller forgrenede (Ci-C6)alkylgrupper) , "heteroarylgruppe" er forstått å bety pyridyl, pyrrolopyri-dyl, imidazolyl eller tiazolyl, hver av disse grupper er eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer og/eller med en eller flere identiske eller forskjellige grupper valgt fra lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkyl, lineær eller forgrenet (Ci-C6) alkoksy og amino, og "cykloalkylgruppe" er forstått å bety en mettet monocyklisk hydrokarbongruppe som har fra 3 til 7 ringledd.
2. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, hvori n er l.
3. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, hvori representerer en pyrrolidinylgruppe.
4. Forbindelse med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, hvori Ar representerer en fenylgruppe, eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer og/eller med en eller flere identiske eller forskjellige grupper valgt fra lineær eller forgrenet (d-C6)alkyl. lineær eller forgrenet (Ci-C6)-alkoksy, hydroksy, trihalo-(Ci-C6)alkyl hvor alkylenheten er lineær eller forgrenet, og karbamoylmetoksy (eventuelt N-substituert med en eller to lineære eller forgrenede (Ci-C6)alkylgrupper).
5. Forbindelse med formel (I) ifølge et hvilket som helst av. kravene 1 til 3, hvori Ar representerer en pyridylgruppe eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer og/eller med en eller flere identiske eller forskjellige grupper valgt fra lineær eller forgrenet (Cj.-C6)alkyl, lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkoksy og amino.
6. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, som er (65) -N- [ (6-amino-2-metyl-3-pyridyl)metyl]-4-okso-3- (2-fenetylamino)-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboksamid, dens isomerer og dens addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre.
7. Fremgangsmåte ved fremstillingen av forbindelser med formel (I) ifølge krav l, karakterisert ved at en forbindelse med formel (II): hvor A er som definert for formel (I), Pj representerer en aminofunksjons-beskyttende gruppe og Bn representerer en benzylgruppe, reduseres ved å anvende et passende reduksjonsmiddel, for å gi en forbindelse med formel (III): hvor A, Pi og Bn er som definert tidligere, hydroksyfunksjonen i forbindelsen med formel (III) konverteres til metoksyfunksjonen og deretter til cyanofunksjonen ved konvensjonelle organiske kjemireaksjoner, for å gi, etter avbeskyttelse av aminofunksjonen, en forbindelse med formel (IV): hvor A og Bn er som definert tidligere, hvilken forbindelse med formel (IV) reageres med oksalylklorid for å gi en forbindelse med formel (V) : hvor A og Bn er som definert tidligere, hvilken forbindelse med formel (V) reageres med en forbindelse med formel (VI): hvor Ri er som definert for formel (I), for å gi en forbindelse med formel (VII): hvor A, Bn og Ri er som definert tidligere, hvilken forbindelse med formel (VII) deretter konverteres ved katalytisk hydrogenering til en forbindelse med formel (VIII): hvor A og Ri er som definert tidligere, hvilken forbindelse med formel (VIII) deretter konverteres ved katalytisk hydrogenering i et alkalisk medium til en forbindelse med formel (IX): hvor A og Ri er som definert tidligere, hvilken forbindelse med formel (IX) reageres med en forbindelse med formel (X): hvor n og Ar er som definert for formel (I), for å gi, etter avbeskyttelse hvor passende, en forbindelse med formel (I), hvilken forbindelse med formel (I) renses, hvis nødvendig, i henhold til en konvensjonell renseteknikk, separeres, hvis ønsket, til sine isomerer i henhold til en konvensjonell separasjonsteknikk, og konverteres, hvis ønsket, til sine addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
8. Farmasøytisk sammensetning omfattende som aktiv ingrediens en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6 i kombinasjon med en eller flere inerte, ikke-toksiske farmasøytisk akseptable bærere.
9. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 8 for anvendelse som en inhibitor av trypsin-relaterte serinproteaser.
10. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 9 for anvendelse som en trombininhibitor.
NO20002941A 1999-06-15 2000-06-08 Nye bicykliske amino-pyrazinonforbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem NO316650B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9907538A FR2795072B1 (fr) 1999-06-15 1999-06-15 Nouveaux derives bicycliques d'amino-pyrazinones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20002941D0 NO20002941D0 (no) 2000-06-08
NO20002941L NO20002941L (no) 2000-12-18
NO316650B1 true NO316650B1 (no) 2004-03-22

Family

ID=9546789

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20002941A NO316650B1 (no) 1999-06-15 2000-06-08 Nye bicykliske amino-pyrazinonforbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6277851B1 (no)
EP (1) EP1069132B1 (no)
JP (1) JP3364472B2 (no)
KR (1) KR100456796B1 (no)
CN (1) CN1147489C (no)
AT (1) ATE251177T1 (no)
AU (1) AU766194B2 (no)
BR (1) BR0002643A (no)
CA (1) CA2312206C (no)
DE (1) DE60005609T2 (no)
DK (1) DK1069132T3 (no)
EA (1) EA003209B1 (no)
ES (1) ES2208239T3 (no)
FR (1) FR2795072B1 (no)
HK (1) HK1032236A1 (no)
HU (1) HUP0002277A3 (no)
NO (1) NO316650B1 (no)
NZ (1) NZ505149A (no)
PL (1) PL199522B1 (no)
PT (1) PT1069132E (no)
SE (1) SE1069132T5 (no)
SI (1) SI1069132T1 (no)
ZA (1) ZA200003034B (no)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6699855B2 (en) * 2000-02-29 2004-03-02 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis C virus NS3 protease
FR2818277B1 (fr) * 2000-12-14 2003-01-24 Servier Lab Nouveaux derives bicycliques d'amino-pyrazinones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2004002405A2 (en) * 2002-06-26 2004-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Amino-bicyclic pyrazinones and pyridinones
FR2867780B1 (fr) * 2004-03-19 2006-05-19 Servier Lab Nouveaux derives de 4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo (1,2-a) pyrazine-6-carboxamides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2013111107A1 (en) * 2012-01-27 2013-08-01 Novartis Ag Aminopyridine derivatives as plasma kallikrein inhibitors

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05117276A (ja) * 1991-10-23 1993-05-14 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規な３環性キノキサリンジオン誘導体
HUT77651A (hu) * 1994-12-22 1998-07-28 Biochem Pharma Inc. Oxazolo- és tiazolo[3,2-a]piridin-, pirrolo[1,2-a]pirazin- és pirido[2,1-c][1,4]tiazin-karboxamido-arginin-származékok, eljárás ezek előállítására és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
WO1996030396A1 (en) * 1995-03-24 1996-10-03 Molecumetics Ltd. β-SHEET MIMETICS AND USE THEREOF AS PROTEASE INHIBITORS
EP0923372A4 (en) * 1996-02-22 2001-09-05 Merck & Co Inc PYRIDINONE THROMBINE INHIBITORS
US6124291A (en) * 1996-06-18 2000-09-26 Warner-Lambert Company Pyrrolo[1,2-a]pyrazine-1,4-dione serine protease inhibitors
AU4172397A (en) * 1996-09-06 1998-03-26 Biochem Pharma Inc. Lactam inhibitors of thrombin
CA2267260A1 (en) * 1996-10-24 1998-04-30 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
US5792779A (en) * 1997-02-19 1998-08-11 Merck & Co., Inc. Pyridinone thrombin inhibitors
JP2001517623A (ja) * 1997-09-23 2001-10-09 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド トロンビン阻害薬

Also Published As

Publication number Publication date
BR0002643A (pt) 2001-01-02
ZA200003034B (en) 2001-01-11
DK1069132T3 (da) 2004-02-02
EP1069132A1 (fr) 2001-01-17
EA200000527A3 (ru) 2001-04-23
DE60005609T2 (de) 2004-08-05
NO20002941D0 (no) 2000-06-08
CA2312206C (fr) 2004-07-06
DE60005609D1 (de) 2003-11-06
AU766194B2 (en) 2003-10-09
ES2208239T3 (es) 2004-06-16
NZ505149A (en) 2001-01-26
ATE251177T1 (de) 2003-10-15
HK1032236A1 (en) 2001-07-13
SE1069132T3 (sv) 2003-12-09
FR2795072A1 (fr) 2000-12-22
SI1069132T1 (en) 2003-12-31
JP3364472B2 (ja) 2003-01-08
EA200000527A2 (ru) 2000-12-25
FR2795072B1 (fr) 2001-07-27
KR20010066846A (ko) 2001-07-11
PT1069132E (pt) 2004-02-27
US6277851B1 (en) 2001-08-21
NO20002941L (no) 2000-12-18
AU4086500A (en) 2000-12-21
JP2001026592A (ja) 2001-01-30
SE1069132T5 (sv) 2004-01-07
PL199522B1 (pl) 2008-09-30
HU0002277D0 (en) 2000-08-28
CN1147489C (zh) 2004-04-28
EP1069132B1 (fr) 2003-10-01
CA2312206A1 (fr) 2000-12-15
HUP0002277A3 (en) 2002-12-28
CN1277198A (zh) 2000-12-20
KR100456796B1 (ko) 2004-11-10
HUP0002277A2 (hu) 2001-05-28
PL340784A1 (en) 2000-12-18
EA003209B1 (ru) 2003-02-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2010511019A (ja) 変性疾患及び炎症性疾患の治療に有用なイミダゾロピリジン化合物
JPH09227578A (ja) ボロン酸から誘導された新規な化合物、その製法及びそれらを含有する医薬組成物
NO316650B1 (no) Nye bicykliske amino-pyrazinonforbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem
AU781614B2 (en) New bicyclic amino-pyrazinone compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR100439599B1 (ko) 2,3-메타노-아미노산 화합물, 이를 제조하는 방법 및 이를함유하는 약제학적 조성물
JP2020500907A (ja) 細胞外クエン酸の取込みの阻害剤としてのスルホンアミド
AU2005201198B2 (en) New 4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo [1,2-a]pyrazine-6-carboxamide compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
MXPA00005846A (en) Bicyclic derivatives of amino-pyrazinones, process of preparation and pharmaceutical compositions comprising them
KR100359151B1 (ko) 2환성 아미노기로 치환된 피리돈카르복실산 유도체, 그의 에스테르 및 그의 염 및 이들의 중간체인 2환성 아민
MXPA99004281A (en) N-substituted 2-cyanopyrrolidines

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees