NO316650B1 - Nye bicykliske amino-pyrazinonforbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem - Google Patents
Nye bicykliske amino-pyrazinonforbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem Download PDFInfo
- Publication number
- NO316650B1 NO316650B1 NO20002941A NO20002941A NO316650B1 NO 316650 B1 NO316650 B1 NO 316650B1 NO 20002941 A NO20002941 A NO 20002941A NO 20002941 A NO20002941 A NO 20002941A NO 316650 B1 NO316650 B1 NO 316650B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- methyl
- branched
- group
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 59
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 57
- -1 bicyclic amino-pyrazinone compounds Chemical class 0.000 title claims description 44
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 164
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 35
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 9
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 claims description 8
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 claims description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 7
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 claims description 3
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 claims description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006085 pyrrolopyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 101000712605 Theromyzon tessulatum Theromin Proteins 0.000 claims 1
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract description 23
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 20
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 66
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 28
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 8
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- XPQIPUZPSLAZDV-UHFFFAOYSA-N 2-pyridylethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=N1 XPQIPUZPSLAZDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- CFWRDBDJAOHXSH-SECBINFHSA-N 2-azaniumylethyl [(2r)-2,3-diacetyloxypropyl] phosphate Chemical class CC(=O)OC[C@@H](OC(C)=O)COP(O)(=O)OCCN CFWRDBDJAOHXSH-SECBINFHSA-N 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VVTAUYUSSABNDB-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(4-methoxyphenyl)ethanamine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN)C1=CC=C(OC)C=C1 VVTAUYUSSABNDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000014508 negative regulation of coagulation Effects 0.000 description 3
- XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L (2-dodecoxy-2-oxoethyl)-[6-[(2-dodecoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]hexyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCCCC XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RXMTUVIKZRXSSM-UHFFFAOYSA-N 2,2-diphenylethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CN)C1=CC=CC=C1 RXMTUVIKZRXSSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000579 2,2-diphenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxyphenylethylamine Chemical compound COC1=CC=C(CCN)C=C1OC ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- NVKOCDGGRHAHOJ-JTQLQIEISA-N benzyl (2s)-5-oxopyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound O=C([C@H]1NC(=O)CC1)OCC1=CC=CC=C1 NVKOCDGGRHAHOJ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 2
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 description 2
- 229940106780 human fibrinogen Drugs 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003766 thrombin (human) Drugs 0.000 description 2
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKGJLIXNRPNPCH-UHFFFAOYSA-N (2,5-dichlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC(Cl)=CC=C1Cl AKGJLIXNRPNPCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCYXFIBVIOIYBY-AWEZNQCLSA-N (2r)-2-(4-methylphenyl)-2-(5-methylpyridin-2-yl)ethanamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1[C@H](CN)C1=CC=C(C)C=N1 CCYXFIBVIOIYBY-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- WPDTXTICSGYLNG-INIZCTEOSA-N (2r)-2-naphthalen-1-yl-2-pyridin-2-ylethanamine Chemical compound C1([C@@H](CN)C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=CC=CC=N1 WPDTXTICSGYLNG-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- JLSDOWMWXWOBSI-CQSZACIVSA-N (2s)-2-(2,4-dimethylphenyl)-2-pyridin-2-ylethanamine Chemical compound CC1=CC(C)=CC=C1[C@@H](CN)C1=CC=CC=N1 JLSDOWMWXWOBSI-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- PBWJDNFZFCUAQC-CQSZACIVSA-N (2s)-2-(4-methoxyphenyl)-2-(5-methylpyridin-2-yl)ethanamine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@@H](CN)C1=CC=C(C)C=N1 PBWJDNFZFCUAQC-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- WPDTXTICSGYLNG-MRXNPFEDSA-N (2s)-2-naphthalen-1-yl-2-pyridin-2-ylethanamine Chemical compound C1([C@H](CN)C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=CC=CC=N1 WPDTXTICSGYLNG-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- YONLFQNRGZXBBF-KBPBESRZSA-N (2s,3s)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@H](C(=O)O)[C@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- NSSVQRDINDKZHK-UHFFFAOYSA-N (6-amino-3-bromopyridin-2-yl)methanol Chemical compound NC1=CC=C(Br)C(CO)=N1 NSSVQRDINDKZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYHTUKVFYXDWGZ-LPECGTQYSA-N (6S)-N-[(6-amino-2-methylpyridin-3-yl)methyl]-4-oxo-3-(2-pyridin-2-ylethylamino)-7,8-dihydro-6H-pyrrolo[1,2-a]pyrazine-6-carboxamide trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.NC1=CC=C(C(=N1)C)CNC(=O)[C@@H]1CCC=2N1C(C(=NC2)NCCC2=NC=CC=C2)=O AYHTUKVFYXDWGZ-LPECGTQYSA-N 0.000 description 1
- ZUHGALAYRWHRJK-LPECGTQYSA-N (6S)-N-[(6-amino-2-methylpyridin-3-yl)methyl]-4-oxo-3-(2-pyridin-3-ylethylamino)-7,8-dihydro-6H-pyrrolo[1,2-a]pyrazine-6-carboxamide trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.NC1=CC=C(C(=N1)C)CNC(=O)[C@@H]1CCC=2N1C(C(=NC2)NCCC=2C=NC=CC2)=O ZUHGALAYRWHRJK-LPECGTQYSA-N 0.000 description 1
- QIBQNTLJATYDFE-KFSCGDPASA-N (6r)-n-[(6-amino-2-methylpyridin-3-yl)methyl]-3-[2,2-bis(4-methoxyphenyl)ethylamino]-4-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrrolo[1,2-a]pyrazine-6-carboxamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(OC)=CC=C1C(C=1C=CC(OC)=CC=1)CNC(C1=O)=NC=C2N1[C@@H](C(=O)NCC=1C(=NC(N)=CC=1)C)CC2 QIBQNTLJATYDFE-KFSCGDPASA-N 0.000 description 1
- NANYGNOPFLSOQE-WLOLSGMKSA-N (6s)-n-[(6-amino-2-methylpyridin-3-yl)methyl]-3-(2,2-diphenylethylamino)-4-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrrolo[1,2-a]pyrazine-6-carboxamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC1=NC(N)=CC=C1CNC(=O)[C@H]1N2C(=O)C(NCC(C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)=NC=C2CC1 NANYGNOPFLSOQE-WLOLSGMKSA-N 0.000 description 1
- XFDRVFIRGRTHOM-LPCSYZHESA-N (6s)-n-[(6-amino-2-methylpyridin-3-yl)methyl]-3-[2,2-bis(4-methylphenyl)ethylamino]-4-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrrolo[1,2-a]pyrazine-6-carboxamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(C)=CC=C1C(C=1C=CC(C)=CC=1)CNC(C1=O)=NC=C2N1[C@H](C(=O)NCC=1C(=NC(N)=CC=1)C)CC2 XFDRVFIRGRTHOM-LPCSYZHESA-N 0.000 description 1
- GIMAWIMRHRXQFU-FGJQBABTSA-N (6s)-n-[(6-amino-2-methylpyridin-3-yl)methyl]-3-[2,3-dihydro-1h-inden-2-yl(methyl)amino]-4-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrrolo[1,2-a]pyrazine-6-carboxamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C([C@@H]1CCC2=CN=C(C(N21)=O)N(C1CC2=CC=CC=C2C1)C)NCC1=CC=C(N)N=C1C GIMAWIMRHRXQFU-FGJQBABTSA-N 0.000 description 1
- QEHGTYMLWRVBSO-FJSYBICCSA-N (6s)-n-[(6-amino-2-methylpyridin-3-yl)methyl]-3-[2-(5-ethoxy-6-methylpyridin-2-yl)ethylamino]-4-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrrolo[1,2-a]pyrazine-6-carboxamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.N1=C(C)C(OCC)=CC=C1CCNC(C1=O)=NC=C2N1[C@H](C(=O)NCC=1C(=NC(N)=CC=1)C)CC2 QEHGTYMLWRVBSO-FJSYBICCSA-N 0.000 description 1
- UGZOOVODTHATGJ-TXEPZDRESA-N (6s)-n-[(6-amino-2-methylpyridin-3-yl)methyl]-4-oxo-3-(2-phenylethylamino)-7,8-dihydro-6h-pyrrolo[1,2-a]pyrazine-6-carboxamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC1=NC(N)=CC=C1CNC(=O)[C@H]1N2C(=O)C(NCCC=3C=CC=CC=3)=NC=C2CC1 UGZOOVODTHATGJ-TXEPZDRESA-N 0.000 description 1
- DTGGNTMERRTPLR-UHFFFAOYSA-N 1,2-diphenylethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)CC1=CC=CC=C1 DTGGNTMERRTPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHJIVYZTSQRRK-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(2,4-dimethoxyphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1C(CN)C1=CC=C(OC)C=C1OC RYHJIVYZTSQRRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDDFOSJQPZKUJZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(4-chlorophenyl)ethanamine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 KDDFOSJQPZKUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPESQVSQYZEASZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(4-fluorophenyl)ethanamine Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(CN)C1=CC=C(F)C=C1 NPESQVSQYZEASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTVNCBDTEKMIAY-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(4-methylphenyl)ethanamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(CN)C1=CC=C(C)C=C1 UTVNCBDTEKMIAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCPCUZWAIUYWOB-UHFFFAOYSA-N 2,2-dicyclohexylethanamine Chemical compound C1CCCCC1C(CN)C1CCCCC1 FCPCUZWAIUYWOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTADMMABMWYXSQ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dipyridin-2-ylethanamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CN)C1=CC=CC=N1 XTADMMABMWYXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASMDPNOSUCXDCO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanophenoxy)-n-ethylacetamide Chemical compound CCNC(=O)COC1=CC=CC=C1C#N ASMDPNOSUCXDCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNJPHLBTJIHHPG-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanophenoxy)acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC=C1C#N FNJPHLBTJIHHPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOOKNCGXCNTTKC-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanophenoxy)ethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCOC1=CC=CC=C1C#N NOOKNCGXCNTTKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGCZTLICWIATGF-UHFFFAOYSA-N 2-(5-ethoxy-6-methylpyridin-2-yl)ethanamine Chemical compound CCOC1=CC=C(CCN)N=C1C RGCZTLICWIATGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSXYYCIWWUABHE-UHFFFAOYSA-N 2-(5-phenylpyridin-2-yl)ethanamine Chemical compound C1=NC(CCN)=CC=C1C1=CC=CC=C1 HSXYYCIWWUABHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZQSMONSZJBUQN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(aminomethyl)phenoxy]-n-ethylacetamide Chemical compound CCNC(=O)COC1=CC=CC=C1CN TZQSMONSZJBUQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMHHFZAXSANGGM-UHFFFAOYSA-N 2-aminoindane Chemical compound C1=CC=C2CC(N)CC2=C1 LMHHFZAXSANGGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHZCERSEMVWNHL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC=CC=C1C#N CHZCERSEMVWNHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWSGTPMVOJFVIF-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-phenylpropan-1-amine Chemical compound NCC(C)(C)C1=CC=CC=C1 CWSGTPMVOJFVIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUJHATQMIMUYKD-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-1-ylethanamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CC=CC2=C1 RUJHATQMIMUYKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOBYXAWBGJRPRG-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-2-ylethanamine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CCN)=CC=C21 ZOBYXAWBGJRPRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHBXTJMWVPACKS-LSLKUGRBSA-N 2-o-benzyl 1-o-tert-butyl (2s)-5-hydroxypyrrolidine-1,2-dicarboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1C(O)CC[C@H]1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 OHBXTJMWVPACKS-LSLKUGRBSA-N 0.000 description 1
- TZNBTMCEMLXYEM-ZDUSSCGKSA-N 2-o-benzyl 1-o-tert-butyl (2s)-5-oxopyrrolidine-1,2-dicarboxylate Chemical compound C1CC(=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)[C@@H]1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 TZNBTMCEMLXYEM-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- ZLAZJIVHGNBAGG-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-2-pyridin-2-ylethanamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CN)C1=CC=CC=C1 ZLAZJIVHGNBAGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAHHNSMHYCLMON-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-3-ylethanamine Chemical compound NCCC1=CC=CN=C1 NAHHNSMHYCLMON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYUQWQRTDLVQGA-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropylamine Chemical compound NCCCC1=CC=CC=C1 LYUQWQRTDLVQGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKERTPNDMRKZOJ-UHFFFAOYSA-N 4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-6-carboxamide Chemical compound C1=C2N(CC=N1)C(CC2)C(=O)N VKERTPNDMRKZOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMBBXOSPFAPIBB-UHFFFAOYSA-N 4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-6-carboxamide dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C2N(CC=N1)C(CC2)C(=O)N IMBBXOSPFAPIBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLLYIHNARTZJTM-UHFFFAOYSA-N 4-[2-amino-1-(4-hydroxyphenyl)ethyl]phenol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(CN)C1=CC=C(O)C=C1 VLLYIHNARTZJTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHCZMGATMDHWSJ-UHFFFAOYSA-N 5-(6-amino-2-methylpyridin-3-yl)oxy-6-methylpyridin-2-amine Chemical compound NC1=CC=C(C(=N1)C)OC=1C(=NC(=CC=1)N)C XHCZMGATMDHWSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSZYOBZOVULXIL-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3,6-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC(Br)=C(C)N=C1N FSZYOBZOVULXIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFRMYMFNSHASRJ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4,6-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC(N)=NC(C)=C1Br BFRMYMFNSHASRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYFQQSLPNGTEMV-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-6-ethylpyridin-2-amine Chemical compound CCC1=NC(N)=CC=C1Br SYFQQSLPNGTEMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEOZHXRTVJPQPZ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-6-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=NC(N)=CC=C1Br SEOZHXRTVJPQPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUEAKOCDFQVAOD-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-n-[2-(4-methylphenyl)ethyl]pyridin-2-amine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CCNC1=CC=C(C)C=N1 UUEAKOCDFQVAOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIJUZOQOBQDW-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2-methylpyridine-3-carbonitrile Chemical compound CC1=NC(N)=CC=C1C#N OZAIJUZOQOBQDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYDDHEPARBFMGU-UHFFFAOYSA-N 9h-xanthen-9-ylmethanamine Chemical compound C1=CC=C2C(CN)C3=CC=CC=C3OC2=C1 VYDDHEPARBFMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 229940123900 Direct thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710097382 Fibrinolytic protease Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 206010003230 arteritis Diseases 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005574 benzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical class OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)C1=CC=CC=C1 MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIBQNTLJATYDFE-UHFFFAOYSA-N n-[(6-amino-2-methylpyridin-3-yl)methyl]-3-[2,2-bis(4-methoxyphenyl)ethylamino]-4-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrrolo[1,2-a]pyrazine-6-carboxamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC(OC)=CC=C1C(C=1C=CC(OC)=CC=1)CNC(C1=O)=NC=C2N1C(C(=O)NCC=1C(=NC(N)=CC=1)C)CC2 QIBQNTLJATYDFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXWZQUCTTOBHJT-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2,3-dihydro-1h-inden-2-amine Chemical compound C1=CC=C2CC(NC)CC2=C1 SXWZQUCTTOBHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUYJYDILAMMXGM-UHFFFAOYSA-N n-methyl-4-phenylaniline Chemical compound C1=CC(NC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 UUYJYDILAMMXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010422 painting Methods 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003001 serine protease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YQXDVAWQTLDPFF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(5-cyano-6-methylpyridin-2-yl)carbamate Chemical compound CC1=NC(NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1C#N YQXDVAWQTLDPFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRBGKSUKNOFLHY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[5-(aminomethyl)-3,6-dimethylpyridin-2-yl]carbamate Chemical compound CC1=CC(CN)=C(C)N=C1NC(=O)OC(C)(C)C JRBGKSUKNOFLHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXDSHZCTNZCBOS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[5-(aminomethyl)-4,6-dimethylpyridin-2-yl]carbamate Chemical compound CC1=CC(NC(=O)OC(C)(C)C)=NC(C)=C1CN LXDSHZCTNZCBOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDACTUBHGRNOLL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[5-(aminomethyl)-6-ethylpyridin-2-yl]carbamate Chemical compound CCC1=NC(NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1CN KDACTUBHGRNOLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYJCYUZKILRBSA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[5-(aminomethyl)-6-methylpyridin-2-yl]carbamate Chemical compound CC1=NC(NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1CN SYJCYUZKILRBSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037997 venous disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Forbindelse med formel (I):. hvor:. -Ri representerer et hydrogenatom, en valgfritt substituert alkyl-, cykloalkyl-eller heterocykloalkylgruppe eller en gruppe med formel (G): hvor Ai representerer en enkelt binding, en -CH-CH2-CH2 eller -N (CH) - gruppe eller et oksygen- eller svovelatom, og Xi, og X, hvilke kan væte identiske eller forskjellige, hver representerer et karbon- eller nitrogenatom, -R representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet (Ci,-C6,)alkylgruppe,NA representerer en mettet ring som har fra 4-7 ringledd, - n representerer et heltall hvor 1 < n < 6, - Ar representerer en aryl- eller heteroarylgruppe, dens isomerer og, dens N-oksider dens addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.Medikamenter.
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye bicykliske amino-pyrazinonforbindelser, en fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasøytiske sammensetninger inneholdende dem. Forbindelsene er inhibitorer av trypsin-relaterte serinproteaser.
En av disse serinproteaser, trombin, er et nøkkelenzym for koagulasjon og spiller en sentral rolle i patologien av venøse og arterielle tromboser, spesielt i lys av dets markerte evne til å forårsake auto-forsterkning av koagula-sjonskaskaden (F. Toti et al., Sang, Thrombose, Vaisseaux [Blood, Thrombosis, Vessels] 1992, 4, 483-494 og T.M. Reilly et al., Blood Coagulation og Fibrinolysis 1992, 3, 513-517).
Den direkte og spesifikke inhibering av trombin er mer effektiv og gir færre risikoer for blødning enn behandling med heparin. Direkte trombininhibitorer eksisterer for tiden, men ulempen ved disse peptidsubstanser er at de ikke er aktive når de administreres ved den orale rute.
Peptidomimetiske forbindelser som har en oral antitrom-botisk aktivitet har allerede blitt beskrevet i litteraturen. De inkluderer for eksempel borsyreforbindelsene beskrevet i patentbeskrivelsene EP 293 881, EP 471 651, EP 615 978 og EP 792 883 og forbindelsene beskrevet i patentbeskrivelsene WO 94 29336 og WO 95 23609.
Det har derfor vært av spesiell interesse å syntetisere nye serinproteaseinhibitorer for å øke effektiviteten og selektiviteten til forbindelser allerede beskrevet i litteraturen.
Aktiviteten til disse nye forbindelser demonstreres ved økningen i forskjellige koagulasjontider.
Forbindelsene er videre aktive når de administreres ved den orale rute.
Mer spesielt vedrører den foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel (I):
hvor:
* Ri representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkylgruppe (eventuelt substituert med en eller flere identiske eller forskjellige substituen-ter valgt fra aryl, indanyl, heteroaryl, cykloalkyl og piperidinyl eventuelt substituert med en lineær eller forgrenet (Ci-C6) -alkylgruppe), en indanylgruppe eller en gruppe med formel (G):
hvor Ai representerer en enkelt binding, en -CH2- eller -CH2-CH2-gruppe eller et oksygenatom, og Xx og X2 representerer hver en CH-gruppe,
* R representerer et hydrogenatom.
representerer en pyrrolidin-, tiazolidin- eller
piperidinring
* n representerer et heltall hvor 1< n <6,
♦ Ar representerer en aryl- eller heteroarylgruppe,
deres isornerer, deres N-oksider og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base,
"arylgruppe" er forstått å bety fenyl eller naftyl, hver av disse grupper er eventuelt substituert med en eller flere halogenatomer og/eller med en eller flere identiske eller forskjellige grupper valgt fra lineær eller forgrenet (Ci,-C6)alkyl, lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkoksy, hydroksy, trihalo- (Ci-C6) alkyl hvor alkylenheten er lineær eller forgrenet, trihalogenalkoksy hvor alkoksyenheten er lineær eller forgrenet og karbamoylmetoksy (eventuelt N-substituert med en eller to lineære eller forgrenede (Cx-CeJalkylgrupper),
"heteroarylgruppe" er forstått å bety pyridyl, pyrrolopyri-dyl, imidazolyl eller tiazolyl, hver av disse grupper er eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer og/eller med en eller flere identiske eller forskjellige grupper valgt fra lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkyl, lineær eller forgrenet (Cj.-C6) alkoksy og amino, og "cykloalkylgruppe" er forstått å bety en mettet monocyklisk hydrokarbongruppe som har fra 3 til 7 ringledd.
Blant de farmasøytisk akseptabele syrer kan det nevnes de ikke-begrensende eksempler saltsyre, hydrobromsyre, svovel-syre, fosfonsyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, melkesyre, pyrodruesyre, malonsyre, ravsyre, glutarsyre, fumarsyre, vinsyre, maleinsyre, sitronsyre, askorbinsyre, oksalsyre, metansulfonsyre, benzensulfonsyre, kamforsyre, etc.
Blant de farmasøytisk akseptabel baser kan det nevnes de ikke-begrensende eksempler natriumhydroksid, kaliumhydrok-sid, trietylamin, tert-butylamin, etc.
De foretrukne forbindelser med formel (I) er de hvor n er 1.
Ringen
som definer for formel (I), er fortrinnsvis en pyrrolidinylgruppe.
Gruppen Ar, som definert for formel (I), er fortrinnsvis en fenylgruppe, eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer og/eller med en eller flere identiske eller forskjellige grupper valgt fra lineær eller forgrenet (Ci-C«)alkyl, lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkoksy, hydroksy, trihalo-(Ci-C6) alkyl hvor alkylenheten er lineær eller forgrenet, og karbamoylmetoksy (eventuelt N-substituert med en eller to lineære eller forgrenede (Ci-C6)alkylgrupper).
Oppfinnelsen vedrører også en fremgangsmåte ved fremstillingen av forbindelser med formel (I), karakterisert ved at en forbindelse med formel (II):
hvor A er som definert for formel (I), Pi representerer en aminofunksjons-beskyttende gruppe og Bn representerer en benzylgruppe,
reduseres ved å anvende et passende reduksjonsmiddel,
for å gi en forbindelse med formel (III):
hvor A, Pi og Bn er som definert tidligere, hydroksyfunksjonen i forbindelsen med formel (III) konverteres til metoksyfunksjonen og deretter til cyanofunksjonen ved konvensjonelle organiske kjemireaksjoner for å gi, etter avbeskyttelse av aminofunksjonen, en forbindelse med formel (IV):
hvor A og Bn er som definert tidligere,
hvilken forbindelse med formel (IV) reageres med oksalylklorid for å gi en forbindelse med formel (V):
hvor A og Bn er som definert tidligere,
hvilken forbindelse med formel (V) reageres med en forbindelse med formel (VI):
hvor Ri er som definert for formel (I), for å gi en forbindelse med formel (VII):
hvor A, Bn og Rx er som definert tidligere,
hvilken forbindelse med formel (VII) deretter konverteres ved katalytisk hydrogenering til en forbindelse med formel(VIII):
hvor A og Ri er som definert tidligere,
hvilken forbindelse med formel (VIII) deretter konverteres ved katalytisk hydrogenering i et alkalisk medium til en forbindelse med formel (IX):
hvor A og Ri er som definert tidligere,
hvilken forbindelse med formel (IX) reageres med en forbindelse med formel (X):
hvor n og Ar er som definert for formel (I),
for å gi, etter avbeskyttelse hvor passende, en forbindelse med formel (I),
hvilken forbindelse med formel (I) renses, hvis nødvendig, i henhold til en konvensjonell renseteknikk, separeres, hvis ønsket, til sine isomerer i henhold til en konvensjonell separasjonsteknikk, og konverteres, hvis ønsket, til sine addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
Forbindelsene med formel (II) erholdes ved benzylering av de tilsvarende syrer.
I tillegg til det faktum at forbindelsene av den foreliggende oppfinnelse er nye, har de spesielt verdifulle farmakologiske egenskaper.
De er potente inhibitorer av trypsin-relaterte serinproteaser, utviser signifikant selektivitet med hensyn på trombin sammenlignet med andre koagulasjons- og fibrinolyseserinproteaser.
Disse egenskaper gjør dem nyttige i behandlingen av stabil eller ustabil angina, forstyrrelser av trombotisk opprin-nelse og/eller som gir opphav til trombotiske komplikasjoner, i behandlingen eller forebyggingen av myokard-infarkt og venøse eller arterielle tromboser, og i behandlingen av komplikasjoner ved vaskulære og kardio-vaskulære sykdommer, slik som aterosklerose, arteritt, venøse forstyrrelser, og i behandlingen av alle forstyrrelser som involverer trombindannelse og/eller aktivitet.
De kan også anvendes i terapeutisk tilknytning med et trombolyttikum.
Oppfinnelsen vedrører også farmasøytiske sammensetninger omfattende som aktiv ingrediens en forbindelse med formel (I) sammen med en eller flere egnede inerte, ikke-toksiske eksipienter. Blant de farmasøytiske sammensetninger i henhold til oppfinnelsen kan det nevnes mer spesielt de som er egnet for oral, parenteral {intravenøs eller subkutan) eller nasal administrasjon, tabletter eller drageer, sublinguale tabletter, gelatinkapsler, lozengere, stikkpiller, kremer, salver, dermale geler, injiserbare preparater, drikkbare suspensjoner, etc.
Den nyttige dosering kan tilpasses i henhold til forstyr-relsens natur og alvorlighet, administrasjonsruten og pasientens alder og vekt. Doseringen varierer fra 1 til 500 mg per dag i en eller flere administrasjoner.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen, men begrenser den på ingen måte.
En forbindelse med konfigurasjon ( 2 a) eller (2/?) er forstått å bety en forbindelse valgt fra ( 2R)- og ( 2S) - stereoisomerene, det er forstått at når ( 2a) -forbindelsen representerer en av ( 2R)- eller (2S)-stereoisomerene, representerer (2/?)-forbindelsen den andre stereoisomer, den absolutte konfigurasjon til karbonatomet i 2-stilling er udefinert.
De anvendte startmaterialer er kjent eller fremstilles i henhold til kjente prosedyrer.
Fremstillinger A til G gir synteseintermediater for anvendelse i fremstillingen av forbindelsene av oppfinnelsen.
Strukturene til forbindelsene beskrevet i eksemplene ble bestemt i henhold til de vanlige spektrofotometriske tek-nikker (infrarødt, NMR, massespektrometri).
FREMSTILLING A t 3-Aminometyl-6-tert-butyloksykarbonylamino-2-metylpyridin
Trinn A : 6- Amino- 3- cyano- 2- metylpyridin
Kobber(I)cyanid (12 mmol) tilsettes til 10 mmol 6-amino-3-brom-2-metylpyridin løst i dimetylformamid. Blandingen reflukseres i 10 timer, avkjøles deretter til 80°C og helles i en løsning av natriumcyanid (40 mmol) i vann. Etter omrøring i 1 time ved romtemperatur, ekstraheres blandingen med etylacetat. Den organiske fase vaskes, tørkes deretter og dampes inn for å gi det forventede produkt i form av et okerfarget fast stoff.
Trinn B : 6- Tert- butyloksykarbonylamino- 3- cyano- 2- metylpyridin
En løsning av IN natriumhydroksid (11 mmol) og di-tert-butyl dikarbonat (11 mmol) tilsettes til 10 mmol av forbindelsen beskrevet i det foregående trinn løst i tert-butanol. Etter omrøring i 1 time, fjernes løsemidler ved inndampning, residuet tas opp i etylacetat og den organiske fase vaskes, tørkes og inndampes for å gi det forventede produkt.
Trinn C : 6- Tert- butyloksykarbonylamino- 3- aminometyl- 2-jne tylpyridin
En løsning av forbindelsen beskrevet i det foregående trinn (10 mmol) i etanol plasseres under hydrogen natten over i nærvær av Raney-nikkel. Etter fjerning av katalysatoren ved filtrering, fjernes løsemidlet ved inndampning for å gi det forventede produkt.
FREMSTILLING B : 3-Aminometyl-6-tert-butyloksykarbonylamino-2,5-dimetylpyridin
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i fremstilling A ved å starte fra 6-amino-3-brom-2,5-dimetylpyridin.
FREMSTILLING C : 3-Aminometyl-6-tert-butyloksykarbonylamino-2,4-dimetylpyridin
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i fremstilling A ved å starte fra 6-amino-3-brom-2,4-dimetylpyridin.
FREMSTILLING D : 3-Aminometyl-6-tert-butyloksykarbonylamino-2-etylpyridin
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i fremstilling A ved å starte fra 6-amino-3-brom-2-etylpyridin.
FREMSTILLING E : 2-[2-(Aminometyl)fenoksy]-N-etylacetamid Trinn A : 2- ( 2- Cyanofenoksy) etylacetat
Kaliumkarbonat (30 mmol) og deretter etylacetat (11 mmol) tilsettes til en løsning av 2-hydroksybenzonitril (10 mmol) i acetonitril. Etter omrøring natten over, filtreres og dampes innløsningen, residuet tas opp i etylacetat, og den organiske fase vaskes, tørkes og dampes deretter inn for å gi det forventede produkt.
Trinn B : 2 r [ 2- Cyanofenoksy] eddiksyre
Natriumhydroksid IN (11 mmol) tilsettes til en løsning, ved 0°C, av forbindelsen erholdt i det foregående trinn (10 mmol) i tetrahydrofuran. Etter omrøring natten over, dampes blandingen inn og residuet tas opp i vann. Den organiske fase vaskes med etylacetat og surgjøres med saltsyre 4N. Det resulterende presipitat filtreres og tørkes.
Trinn C : 2- [ 2- Cyanofenoksy] - N- etylacetamid
N-hydroksysuccinimid (11 mmol) og N,N'-dicykloheksylkarbo-diimid (11 mmol) tilsettes til en løsning av forbindelsen beskrevet i foregående trinn (10 mmol) i dimetylformamid. Etter omrøring i 2 timer ved romtemperatur, tilsettes etyl-amin (11 mmol). Etter omrøring natten over, dampes blandingen inn, filtreres og tas opp i etylacetat. Den organiske fase vaskes med vann og tørkes. Det forventede produkt erholdes etter inndampning.
Trinn D : 2-[ 2- ( Aminometyl) fenoksy] - N- etylacetamid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn C i fremstilling A ved å starte fra forbindelsen erholdt i det foregående trinn.
FREMSTILLING F : 2-[2-(Aminometyl)-4-klorfenoksy]-N-etylacetamid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i fremstilling E, ved å erstatte 2-hydroksybenzonitril med 5-klor-2-hydroksybenzonitril.
FREMSTILLING G : 3-Aminometyl-6-tert-butyloksykarbonylamino-2 -hydroksyme tylpyridin
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i fremstilling A ved å starte fra 6-amino-3-brom-2-hydroksymetylpyridin.
EKSEMPEL 1 : { 68) -N- [ (6-Amino-2-metyl-3-pyridyl)metyl] -4-okso-3-(2-fenetylamino)-4,6,7,8-tetrahydro-pyr rolo [1,2-a]pyrazin-6-karboksamid-dihydroklorid
Trinn A : Benzyl ( 2S) - N- tert- butoksykarbonyl- 5- oksoproli~ nat
11 mmol dimetylaminopyridin og 11 mmol di-tert-butyldi-karbonat tilsettes ved 0°C til 10 mmol benzyl (2S)-5-okso-prolinat (fremstillingsprosessen for denne er beskrevet av E. Campaigne et al. (J. Heterocycl. Chem. 1975, 12, 391)) løst i diklormetan. Etter 24 timers omrøring ved romtemperatur, vaskes reaksjonsblandingen og tørkes deretter og inndampes for å gi det forventede produkt i form av en viskøs olje.
Trinn B i Benzyl ( 2S) - N- tert- butoksykarbonyl- 5- hydroksy-prolinat
18 mmol av en IM løsning av diisobutylaluminiumhydrid i
heksan tilsettes, under argon ved -78°C, til 10 mmol av forbindelsen erholdt i det foregående trinn løst i tetrahydrofuran. Etter 20 minutters omrøring ved -78°C, tilsettes en vandig mettet ammoniumkloridløsning og deretter en vandig 10% natriumkarbonatløsning. Etter omrøring natten over ved romtemperatur, filtreres reaksjonsblandingen, filtratet dampes inn og tas opp i diklormetan. Den organiske fase vaskes, tørkes og dampes deretter inn. Residuet renses ved kromatografi på silikagel ved å anvende en diklormetan/etylacetatblanding, 95/5, som eluent. Det forventede produkt erholdes i form av en gul olje.
Trinn C : Benzyl ( 23) - N- tert- butoksykarbonyl- 5- metoksy-prolinat
En løsning av 0,1% para-toluensulfonsyre i vannfri metanol (88 ml) tilsettes til 10 mmol av forbindelsen erholdt i det foregående trinn. Etter omrøring i en M-time, tilsettes en vandig 10% natriumkarbonatløsning, og produktet ekstraheres med diklormetan. Det forventede produkt erholdes i form av en svakt gul olje.
Trinn D : Benzyl ( 2S)- 5- cyanoprolinat- hydroklorid
En løsning av tinntetraklorid i 5% vol/vol vannfri diklormetan (7,1 ml) og deretter trimetylsilylcyanid (20,6 mmol) tilsettes, ved -40°C under argon, til 10 mmol av forbindelsen erholdt i det foregående trinn. Etter omrøring i 2 timer ved -40°C, tilsettes en vandig 10% natriumkarbonat-løsning, den vandig fase ekstraheres med diklormetan, og den organiske fase vaskes, tørkes og dampes deretter inn. Det resulterende residu renses ved kromatografi på silikagel ved å anvende en diklormetan/etyiacetatblanding, 95/5, som eluent. Den resulterende gule olje løses i etylacetat og deretter passeres en strøm av hydrogenkloridgass gjennom ved 0°C i 30 minutter. Etter omrøring natten over ved romtemperatur, filtreres presipitatet som dannes fra, vaskes med etylacetat og tørkes in vacuo ved å anvende et tørkeapparat.
Trinn E : Benzyl ( 6S)- 1, 3- diklor- 4- okso- 4, 6, 7, 8- tetrahydropyrrolo [ l, 2- a] pyrazin- 6- karboksylat
Oksalylklorid (40 mmol) tilsettes til 10 mmol av forbindelsen erholdt i det foregående trinn løst i orto-diklor-benzen. Etter omrøring i 15 timer ved 100°C, returneres blandingen til romtemperatur og løsemidlene fjernes ved inndampning. Det resulterende residu renses ved kromato-graf i på silikagel ved å anvende en diklormetan/etyiace-tatblanding, 95/5, som eluent. Det forventede produkt erholdes i form av et beige fast stoff.
Trinn F : Benzyl ( 6S)- l- klor- 4- okso- 3-( 2- fenetylamino)-4, 6, 7, 8- tetrahydropyrrolo[ 1, 2- a] pyrazin- 6-karboksylat 30 mmol 2-fenetylamin tilsettes til 10 mmol av forbindelsen erholdt i det foregående trinn løst i etylacetat. Etter omrøring i 2 timer ved refluks, returneres reaksjonsblandingen til romtemperatur og etylacetat tilsettes. Den organiske fase vaskes, tørkes og dampes deretter inn. Det resulterende residu renses ved kromatografi på silikagel ved å anvende en diklormetan/etyiacetatblanding som eluent. Det resulterende produkt erholdes i form av et hvitt fast stoff.
Trinn G : ( 6S) - l- Klor- 4- okso- 3 - ( 2- fenetylamino) - 4, 6, 7, 8-tetrahydropyrrolo [ 1, 2- a] pyrazin- 6- karboksyl syre
42 mg 10% Pd/C tilsettes til 10 mmol av forbindelsen
erholdt i det foregående trinn løst i dioksan. Blandingen plasseres under hydrogen i 5 timer ved omgivelsestrykk og temperatur. Etter fjerning av katalysatoren ved filtrering, fjernes løsemidlet ved inndampning for å gi det forventede produkt i form av et hvitt fast stoff.
Trinn H : ( 6S)- 4- Okso- 3-( 2- fenetylamino)- 4, 6, 7, 8- tetra-hydropyrrol oll , 2 - a] pyrazin - 6- karboksyl syre
En IN natriumhydroksidløsning (20 mmol) tilsettes til 10 mmol av forbindelsen erholdt i det foregående trinn løst i dioksan. Blandingen plasseres under hydrogen natten over ved omgivelsestrykk og temperatur i nærvær av 10% Pd/C (42 mg). Etter fjerning av katalysatoren ved filtrering, fjernes løsemidlet ved inndampning og residuet tas opp i vann og gjøres deretter surt med KHS04. Presipitatet filtreres fra og tørkes deretter in vacuo ved å anvende et tørkeapparat i nærvær av P2O5. Det forventede produkt erholdes i form av et hvitt fast stoff.
Trinn I : ( 6S) - N- [ ( 6- Amino- 2- metyl- 3- pyridyl) metyl]- 4-okso- 3 - ( 2- fenetylamino)- 4, 6, 7, 8- tetrahydropyrrolo [ 1, 2- a] pyrazin- 6- karboksamid- dihydroklorid
11 mmol O-(lff-benzotriazol-l-yl)-N,N,N'N'-tetrametyluronium
tetrafluorborat og 11 mmol diisopropyletylamin tilsettes til 10 mmol av forbindelsen erholdt i det foregående trinn og 11 mmol av forbindelsen beskrevet i fremstilling A løst i dimetylformamid. Etter omrøring natten over ved romtemperatur, fjernes løsemidlet ved inndampning. Det resulterende residu tas opp i etylacetat. Den organiske fase vaskes, tørkes og dampes deretter inn. Det resulterende residu løses i etylacetat og deretter passeres en strøm av hydrogenkloridgass gjennom ved 0°C i 30 minutter. Etter omrøring natten over ved romtemperatur.
filtreres presipitatet som dannes fra, vaskes med etylacetat og tørkes in vacuo ved å anvende et tørkeapparat.
El_ emenJt_ mdJucoan^ lyse:
% C % H % N % Cl
Beregnet : 56, 22 5, 74 1 7, 10 14, 43
Funnet : 56, 93 5, 73 1 7, 34 14 , 60
EKSEMPEL 6 : (6S)-N-[(6-Amino-2-metyl-3-pyridyl)metyl]-3-[(2,2-difenyletyl)amino]-4-okso-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboksamid-dihydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn F til I i eksempel 1, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i trinn E i eksempel 1, 2,2-difenyletylamin og forbindelsen beskrevet i fremstilling A.
Element _ mil^ rganalyse_ i
% C % H % N % Cl
Beregnet : 61, 38 5, 68 14, 81 12, 49
Funnet : 61, 97 5, 76 15, 10 12, 41
EKSEMPEL 7 : (65)-H-[(6-Amino-2-metyl-3-pyridyl)metyl]-3-[(3,4-dimetoksyfenetyl)amino]-4-okso-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboksamid-dihydroklorid-monoliydrat
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn F til I i eksempel 1, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i trinn E i eksempel 1, 3,4-dimetoksyfenetylamin og forbindelsen beskrevet i fremstilling A.
Bl& nent _ miJcroanal<y>se<_> :_
% C % H % N % Cl
Beregnet : 52,73 6, 02 14, 76 12, 45
Funnet : 53, 39 6, 26 14, 70 13, 00
EKSEMPEL 12 : ( 68)-N-[(6-Amino-2-metyl-3-pyridyl)metyl]-3-benzylamino-4-okso~4, 6, 7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboksamid-dihydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn F til I i eksempel 1, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i trinn E i eksempel 1, benzyl-amin og forbindelsen beskrevet i fremstilling A.
E_ l_ emen_ t _ mi£rganalyse_ :_
% C % H % N Cl
Beregnet .- 55, 35 5, 49 17, 60 14, 85
Funnet : 55, 97 5, 33 17, 62 14, 47
EKSEMPEL 13 : ( 68) -H- [ (6-Amino-2-metyl-3-pyridyl)metyl] -4-okso-3-(3-fenylpropylamino)-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboksamid-dihydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn F til I i eksempel 1, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i trinn E i eksempel 1, 3-fenylpropylamin og forbindelsen beskrevet i fremstilling A.
El_ ement jai] crganalyse. :_
% C H % N % Cl
Beregnet : 57, 03 5, 98 16, 63 14, 03
Funnet : 57, 23 5, 94 16, 45 14, 32
EKSEMPEL 14 : ( 6S)-N-[(6-Amino-2-metyl-3-pyridyl)metyl]-3-difenylmetylamino-4~okso-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboksamid-dihydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn F til I i eksempel 1, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i trinn E i eksempel 1, di-fenylmetylamin og forbindelsen beskrevet i fremstilling A.
Element _ mijcroanalyse:_
% C % H % N % Cl
Beregnet : 60, 76 5, 46 15, 18 12, 81
Funnet : 60, 59 5, 53 15, 11 13, 62
EKSEMPEL 15 : (6S)-N-[(6-Amino-2-metyl-3-pyridyl)metyl]-4-okso-3-[2-(2-pyridyl)etylamino] -4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboksamid-trihydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn F til I i eksempel l, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i trinn E i eksempel 1, 2-(2-pyridyl)-etylamin og forbindelsen beskrevet i fremstilling
A.
Element _ mijcrganalyse_ :_
% C % H % N % Cl
Beregnet : 49, 96 5, 34 18, 54 20, 11
Funnet : 50, 27 5, 23 18, 46 20, 08
EKSEMPEL 16 : (6S)-N-[ (6-Amino-2-metyl-3-pyridyl)metyl]-4-okso-3-[2-(3-pyridyl)etylamino] -4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboksamid-trihydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn F til I i eksempel 1, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i trinn E i eksempel 1, 2-(3-pyridyl)-etylamin og forbindelsen beskrevet i fremstilling
A.
Element- WiKroanal yse :_
% C % H % N i Cl
Beregnet : 49, 96 5, 34 18, 54 20, 11
Funnet : 49, 13 5, 32 18, 08 20, 00
EKSEMPEL 17 : (6S)-N-[(6-Amino-2-metyl-3-pyridyl)metyl]-3-(indan-2-yl-metylamino)-4-okso-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboksamid-dihydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn F til I i eksempel 1, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i trinn E i eksempel 1, indan-2-yl-metylamin og forbindelsen beskrevet i fremstilling A.
Elemen_ t - milcroanal yse. :_
% C % H % N % Cl
Beregnet : 58, 03 5, 84 16, 24 13, 70
Funnet : 57, 90 5, 69 16, 20 13, 05
EKSEMPEL 18 : (65) -N- [ (6-Amino-2-metyl-3-pyridyl)metyl] -3-[(1,1'-bifenyl)-4-yl-metyl amino] -4-okso-4,6,-7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboksamid-dihydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn F til I i eksempel 1, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i trinn E i eksempel 1, (1,1'-bifenyl)-4-yl-metylamin og forbindelsen beskrevet i fremstilling A.
EKSEMPEL 19 : (65) -N- [ (6-Amino-2-me ty 1-3-pyr idyl) me tyl] -3-(2-metyl-2-fenylpropylamino)-4-okso-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboksamid-dihydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn F til I i eksempel 1, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i trinn E i eksempel 1, 2-metyl-2-fenylpropylamin og forbindelsen beskrevet i fremstilling
A.
El_ ement_ jmiotganalYse_ :_
% C % H N % Cl
Beregnet : 57, 80 6, 21 16, 18 13, 65
Funnet : 57,25 6, 49 15, 93 14, 22
EKSEMPEL 20 : (6fi)-N-[ (6-Amino-2-metyl-3-pyridyl)metyl]-4-okso-3-[(2a) -2-(2-pyridyl)-2-fenetylamino]-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboksamid- trihydroklorid
Trinn A : ( 2a)- 2-( 2- Pyridyl)- 2- fenetylamin
Det forventede produkt erholdes ved oppløsning av (±)-2-(2-pyridyl)-2-fenetylamin (beskrevet i J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 5542) ved å anvende D-dibenzoyl-vinsyre.
Trinn B : ( 6S) - N- [ ( 6- Amino- 2- metyl- 3- pyridyl) metyl] - 4-okso- 3- [ ( 2a) - 2- ( 2- pyridyl) - 2- fenetylamino] - 4, 6, 7, 8- tetrahydropyrrolo[ 1, 2- a] pyrazin- 6-karboksamid- trihydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn F til I i eksempel 1, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i trinn E i eksempel l, forbindelsen erholdt i det foregående trinn og forbindelsen beskrevet i fremstilling A.
El_ ement jmikroanalyse_ :_
C H % N % Cl
Beregnet ; 55, 59 5, 33 16, 21 17, 58
Funnet : 54, 83 5, 46 15, 83 18, 41
EKSEMPEL 21 : (65)-N-[(6-Amino-2-metyl-3-pyridyl)metyl]-4-okso-3- [ (2/7) -2- (2-pyridyl) -2-fenetylamino] - 4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboksamid-trihydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn F til I i eksempel 1, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i trinn E i eksempel 1, (2/?)-2-(2-pyridyl)-2-fenetylamin og forbindelsen beskrevet i fremstilling A.
EKSEMPEL 22 : (65)-N-[(6-Amino-2-metyl-3-pyridyl)metyl]-3-[2,2-di-(2-pyridyl)etylamino]-4-okso-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboksamid-tetrahydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn F til I i eksempel 1, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i trinn E i eksempel 1, 2,2-di-(2-pyridyl)etylamin og forbindelsen beskrevet i fremstilling A.
Ejjsment _ mikiroana. lysj2:
% C % H % N % Cl
Beregnet : 50, 48 5, 02 11, 44 22, 07
Funnet : 50, 73 5, 18 1 7, 28 22, 56
EKSEMPEL 23 : (65)-N-[(6-Amino-2-metyl-3-pyridyl)metyl]-3-[2,2-bis-(4-metoksyfenyl)etylamino]-4-okso-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboksamid-dihydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn F til I i eksempel 1, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i trinn E i eksempel 1, 2,2-bis-(4-metoksyfenyl)etylamin og forbindelsen beskrevet i fremstilling A.
EKSEMPEL 24 : (65)-N-[(6-Amino-2-mety1-3-pyridyl)metyl]-3-[2,2-bis-(4-hydroksyfenyl)etylamino]-4-okso-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboksamid-dihydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn F til I i eksempel 1, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i trinn E i eksempel 1, 2,2-bis-(4-hydroksyfenyl)etylamin og forbindelsen beskrevet i fremstilling A.
EKSEMPEL 25 : (6S)-N-[(6-Amino-2-mety1-3-pyridyl)netyl]-3-[2,2-bis- (4-klorfenyl)etylamino]-4-okso-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboksamid-dihydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn F til I i eksempel 1, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i trinn E i eksempel 1, 2,2-bis-(4-klorfenyl)etylamin og forbindelsen beskrevet i fremstilling A.
EKSEMPEL 26 : ( 6S)-N- [(6-Amino-2-metyl-3-pyridyl)metyl]-3-[2,2-di-(p-tolyl)etylamino] -4-okso-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo [ 1,2 -a] pyrazin- 6 -karboksamid-dihydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn F til I i eksempel 1, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i trinn E i eksempel 1, 2,2-di-(p-tolyl)-etylamin og forbindelsen beskrevet i fremstilling
A.
EKSEMPEL 27 : ( 63)-N-[(6-Amino-2-mety1-3-pyridyl)metyl]-3-[2,2-bis-(4-fluorfenyl)etylamino]-4-okso-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2 -a]pyrazin-6-karboksamid-dihydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn F til I i eksempel 1, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i trinn E i eksempel 1, 2,2-bis-(4-fluorfenyl)etylamin og forbindelsen beskrevet i fremstilling A.
EKSEMPEL 28 : ( 6S)-M-[(6-Amino-2-metyl-3-pyridyl)metyl]-3-[2,2-dicykloheksyletylamino]-4-okso-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo [1,2 -a] pyrazin- 6-karboksamid-dihydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn F til I i eksempel 1, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i trinn E i eksempel 1, 2,2-dicykloheksyletylamin og forbindelsen beskrevet i fremstilling A.
Eljsment _mi Jcroanalyse .i
% C % H % N % Cl
Beregnet : 60, 10 7, 65 14, 39 12, 23
Funnet : 60, 27 7, 67 14, 50 12, 29
EKSEMPEL 32 : ( 6S)-N-[(6-Amino-2-metyl-3-pyridyl)metyl]-4-okso-3- l( 2R)-2-(1-naftyl)-2-(2-pyridyl)etyl-amino] -4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboksamid-trihydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn F til I i eksempel 1, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i trinn E i eksempel 1, { 2R)-2-(1-naftyl)-2-(2-pyridyl)etylamin og forbindelsen beskrevet i fremstilling A.
EKSEMPEL 33 : (6S)-N-[(6-Amino-2-metyl-3-pyridyl)metyl]-4-okso-3- l( 2S)-2-(1-naftyl)-2-(2-pyridyl)etyl-amino] -4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboksamid-trihydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn F til I i eksempel 1, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i trinn E i eksempel 1, (2S)-2-(1-naftyl)-2-(2-pyridyl)etylamin og forbindelsen beskrevet i fremstilling A.
EKSEMPEL 38 : ( 68) -H- [ (6-Amino-2-metyl-3-pyridyl)metyl] -3-[(9H-fluoren-9-yl)metylamino]-4-okso-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboksamid-dihydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn F til I i eksempel 1, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i trinn E i eksempel 1, (9fT-fluoren-9-yl)metylamin og forbindelsen beskrevet i fremstilling A.
EKSEMPEL 40 : ( 68)-N-[(6-Amino-2-metyl-3-pyridyl)metyl]-3-[(10,ll-dihydro-5ff-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yDmet<y>lamino] -4-okso-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo [1,2-a]pyrazin-6-karboksamid-dihydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn F til I i eksempel 1, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i trinn E i eksempel 1, (10,11-dihydro-5Jf-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-yl)metylamin og forbindelsen beskrevet i fremstilling A.
Fl_ emen_ t jniJzroanalyse_ :_
% C % H % N % Cl
Beregnet : 62 , 73 5, 77 14, 16 11, 95
Funnet : 63, 02 5, 83 14, 09 11, 49
EKSEMPEL 41 : ( 68)-H-I(6-Amino-2-mety1-3-pyridyl)metyl]-4-okso-3- [ (9J7-xanten-9-yl)metylamino] -4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboksamid-dihydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn F til I i eksempel 1, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i trinn E i eksempel 1, ( 9H-xanten-9-yl)metylamin og forbindelsen beskrevet i fremstilling A.
EKSEMPEL 48 : (65)-N-[(6-Amino-2-metyl-3-pyridyl)metyl]-4-okso-3-[2-(5-fenyl-2-pyridyl)etylamino]-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboksamid-dihydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn F til I i eksempel 1, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i trinn E i eksempel 1, 2-(5-fenyl-2-pyridyl)etylamin og forbindelsen beskrevet i fremstilling A.
EKSEMPEL 50 : (65)-H-[(6-Amino-2-metyl-3-pyridyl)metyl]-3-[2-(1-naftyl)etylamino]-4-okso-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo [1,2-a]pyrazin-6-karboksamid-dihydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn F til I i eksempel 1, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i trinn E i eksempel 1, 2-(l-naftyl)-etylamin og forbindelsen beskrevet i fremstilling
A.
El_ emen_ t _ mikroan_ alysje:_
% C % H % N Cl
Beregnet : 59, 89 5, 58 15, 52 13, 09
Funnet : 60, 47 5, 84 15, 57 12, 76
EKSEMPEL 51 : (65)-N-[ (6-Amino-2-metyl-3-pyridyl)metyl]-3-[2-(2-naftyl)etylamino]-4-okso-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo [1,2-a]pyrazin-6-karboksamid-dihydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinns F til I i eksempel 1, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i trinn E i eksempel 1, 2-(2-naftyl)-etylamin og forbindelsen beskrevet i fremstilling
A.
El_ ement jmikroanalyse_ /
% C % H % N % Cl
Beregnet : 59, 89 5, 58 15, 52 13, 09
Funnet : 60, 66 5, 71 15, 65 12, 58
EKSEMPEL 52 : ( 6S)-N-[(6-Amino-2-metyl-3-pyridyl)metyl]-4-okso-3-[2-(5-etoksy-6-metyl-2-pyridyl)etyl-amino] -4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6 -karboksamid- dihydroklor id
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn F til I i eksempel 1, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i trinn E i eksempel 1, 2-(5-etoksy-6-metyl-2-pyridyl)etylamin og forbindelsen beskrevet i fremstilling A.
Element^ _ mjjgrgana, lyse_ i
% C % H % N % Cl
Beregnet : 54, 55 6, 04 17, 81 12, 88
Funnet : 55, 70 6, 13 17, 71 13, 18
EKSEMPEL 60 : ( 6S) -N- [ (6-Amino-2-metyl-3-pyridyl)metyl] -3-(2-indanamino)-4-okso-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo [1,2 - a] pyrazin-6-karboksamid-dihydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn F til I i eksempel l, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i trinn E i eksempel l, 2-indanamin og forbindelsen beskrevet i fremstilling A.
El_ emen_ t_ _ mi] croanal yse_ :_
% C % H * N Cl
Beregnet : 57, 26 5, 61 16, 69 14, 08
Funnet : 57, 75 5, 54 16, 72 14, 07
EKSEMPEL 68 : (65)-N-[(6-Amino-2,5-dimetyl-3-pyridyl)-metyl]-3-[2-(2-pyridyl)-etylamino]-4-okso-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboksamid- trihydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn F til I i eksempel 1, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i trinn E i eksempel 1, 2-(2-pyridyl)etylamin og forbindelsen beskrevet i fremstilling
B.
Element _ mjjcrgaiialysei
% C % H N Cl
Beregnet : 49, 88 5, 53 17, 71 21, 12
Funnet : 50, 07 5, 65 17, 68 20, 99
EKSEMPEL 69 : (65)-N-[(6-Amino-2,4-dimetyl-3-pyridyl)-metyl]-3-[2-(2-pyridyl)etylamino]-4-okso-4,6,-7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a] pyraz in-6-karboksamid-trihydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn F til I i eksempel 1, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i trinn E i eksempel 1, 2-(2-pyridyl)-etylamin og forbindelsen beskrevet i fremstilling c.
EKSEMPEL 71 : ( 68)-N-[(2-Etylkarbamoylmetoksy)benzyl]-4-okso-3-(2-fenetylamino)-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo [1,2-a]pyrazin-6-karboksamid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn F til I i eksempel 1, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i trinn E i eksempel 1, 2-fenetylamin og forbindelsen beskrevet i fremstilling E.
Element_ . miKroanal yse_ :_
Beregnet : 66, 24 6, 38 14, 30
Funnet : 65, 52 6, 33 14, 18
EKSEMPEL 72 : (6S)-N-[3-(lH-Imidazol-4-yl)propyl]-4-okso-3-(2,2-difenyletylamino)-4,6,7,8-tetrahydro-yrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboksamid-dihydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i tinn F til I i eksempel 1, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i trinn E i eksempel 1, 2,2-dif enyletylamin og 3- (lJ/-imidazol-4-yl)propylamin beskrevet i Liebigs Ann. Chem. 1992, 317-323.
EA^ enJi_ mi} crgattlyse_ :_
% C % H % N % Cl
Beregnet : 61, 34 5, 86 15, 33 11, 64
Funnet : 61, 43 5, 83 14, 91 11, 97
EKSEMPEL 76 : ( 6S) -N- [ (6-Amino-2-metyl-3-pyridyl)metyl] -4-okso-3-t(2K)-2-(5-metyl-2-pyridyl)-2-(4-metok-syfenyl)etylamino]-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo-[1,2-a]pyrazin-6-karboksamid-trihydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn F til I i eksempel 1, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i trinn E i eksempel 1, {2J?)-2-(5-metyl-2-pyridyl)-2-(4-metoksyfenyl)etylamin og forbindelsen beskrevet i fremstilling A.
EKSEMPEL 77 : ( 6S)-N-[(6-Amino-2-metyl-3-pyridyl)metyl]-4-okso-3-[(25)-2-(5-metyl-2-pyridyl)-2-(4-metok-syfenyl)etylamino]-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo-[1,2-a]pyrazin-6-karboksamid-trihydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn F til I i eksempel 1, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i trinn E i eksempel 1, (2S)-2-(5-metyl-2-pyridyl)-2-(4-metoksyfenyl)etylamin og forbindelsen beskrevet i fremstilling A.
EKSEMPEL 80 .: ( 68) -N- [ (6-Amino-2-me ty 1-3-py r idyl) me tyl] -4-okso-3- l( 2R)-2-(2-pyridyl)-2-(2,4-dimetyl-fenyl)etylamino]-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboksamid-trihydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn F til I i eksempel 1, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i trinn E i eksempel 1, (2J?)-2-(2-pyridyl)-2-(2,4-dimetylfenyl)etylamin og forbindelsen beskrevet i fremstilling A.
EKSEMPEL 81 : ( 68) -N- [ (6-Amino-2-metyl-3-pyridyl) me tyl] -4-okso-3- 1( 28)-2-(2-pyridyl)-2-(2,4-dimetyl-fenyl)etylamino]-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboksamid-trihydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn F til I i eksempel 1, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i trinn E i eksempel l, (2S)-2-(2-pyridyl)-2-(2,4-dimetylfenyl)etylamin og forbindelsen beskrevet i fremstilling A.
EKSEMPEL 85 : (65)-N-[(6-Amino-2-metyl-3-pyridyl)metyl]-3-[2,2-bis-(2,4-dimetoksyfenyl)etylamino]-4-okso-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboksamid-dihydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn F til I i eksempel 1, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i trinn E i eksempel 1, 2,2-bis-(2,4-dimetoksyfenyl)etylamin og forbindelsen beskrevet i fremstilling A.
EKSEMPEL 86 : (65)-N-[2-(Etylkarbamoylmetoksy)-benzyl]-4-okso-3-[2-(2-pyridyl)etylamino]-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo [1,2-a]pyrazin-6-karboksamid-hydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn F til I i eksempel 1, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i trinn E i eksempel 1, 2-(2-pyridyl)-etylamin og forbindelsen beskrevet i fremstilling
E.
EKSEMPEL 87 : (65)-N-[5-Klor-2-(etylkarbamoylmetoksy)-benzyl]-4-okso-3-[2-(2-pyridyl)etylamino]-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboksamid-hydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn F til I i eksempel 1, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i trinn E i eksempel 1, 2-(2-pyridyl)-etylamin og forbindelsen beskrevet i fremstilling
F.
EKSEMPEL 88 : ( 63)-N-(2,5-Diklorbenzyl)-4-okso-3- [2-(2-pyridyl)etylamino]-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboksamid-hydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn F til I i eksempel 1, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i trinn E i eksempel 1, 2-(2-pyridyl)-etylamin og 2,5-diklorbenzylamin.
EKSEMPEL 97 : ( 6R)-N-[(6-Amino-2-metyl-3-pyridyl)-metyl]-3-[2,2-bis-(4-metoksyfenyl)etylamino]-4-okso-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyraz in-6-karboksamid-dihydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, ved å starte fra benzyl ( 2R) - S-oksoprolinat, 2,2-bis-(4-metoksyfenyl)etylamin og forbindelsen beskrevet i fremstilling A.
EKSEMPEL 98 : N-[(6-Amino-2-metyl-3-pyridyl)-metyl]-3-[2,2-bis-(4-metoksyfenyl)etylamino]-4-okso-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboksamid-dihydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1, ved å starte fra benzyl (±)-5-oksoprolinat, 2,2-bis-(4-metoksyfenyl)etylamin og forbindelsen beskrevet i fremstilling A.
Element _ mikrganal yse_ :_
% C % H % N % Cl
Beregnet : 59, 33 5, 78 13, 39 11, 30
Funnet : 60, 19 5, 70 13, 50 11, 61
EKSEMPEL 103 : (6S) -N- [2-(Etylkarbamoylmetoksy) -benzyl] -4-okso-3- (2,2-difenyletylami.no) -4,6,7,8-tetrahydropyrrolo [1,2-a]pyrazin-6-karboksamid-hydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn F til I i eksempel 1, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i trinn E i eksempel 1, 2-di-fenyletylamin og forbindelsen beskrevet i fremstilling E.
Element _ miJcroanalyse_:
% C % H % N % Cl
Beregnet : 65, 83 6, 03 11, 63 5, 89
Funnet : 65, 82 6, 00 11, 57 5, 64
EKSEMPEL 108 : (6S) -H-[ (6-Amino-2-metyl-3-pyridyl) -
metyl]-4-okso-3-[(2K)-2-(5-metyl-2-pyridyl)-2-(p-tolyl)etylamino]-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo-[1,2-a]pyrazin-6-karboksamid-trihydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn F til I i eksempel 1, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i trinn E i eksempel 1, ( 2R)- 2-(5-metyl-2-pyridyl)-2-(p-tolyl)etylamin og forbindelsen beskrevet i fremstilling A.
EKSEMPEL 109 : (65) -N- [ (6-Amino-2-metyl-3-pyridyl) -
metyl]-4-okso-3-[(2S)-2-(5-metyl-2-pyridyl)-2-(p-tolyl)etylamino]-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo-[1,2-a]pyrazin-6-karboksamid-trihydroklorid
Det forventede produkt erholdes i henhold til fremgangsmåten beskrevet i trinn F til I i eksempel 1, ved å starte fra forbindelsen beskrevet i trinn E i eksempel 1, (2S)-2-
(5-metyl-2-pyridyl)-2-(p-tolyl)etylamin og forbindelsen beskrevet i fremstilling A.
Følgende eksempler fremstilles i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 ved å anvende de tilsvarende startmaterialer.
EKSEMPEL 114 : N- [ (6-Amino-2-metyl-3-pyridyl) -metyl] -
3-[(2r2-difenyletyl)amino]-4-okso-4,6,7,6-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboksamid-dihydroklorid
Eljsment _ mi£rganalyse_ :_
Beregnet : 61, 36 5, 68 14, 81 12, 49
Funnet : 61, 97 5, 76 15, 10 12, 41
EKSEMPEL 115 : (6R)-N-[(6-Amino-2-metyl-3-pyridyl)-metyl]-3-[(2,2-difenyletyl)amino]-4-okso-4,6,-. 7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboksamid-dihydroklorid
EKSEMPEL 118 : (65) -M- [ (6-Amino-2-metyl-3-pyridyl) -
metyl]-4-okso-3-[(2R)-2-(4,6-dimetyl-2-pyridyl) -2-(4-metoksyfenyl)etylamino]-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a] pyrazin-6-karboksamid-trihydroklorid
EKSEMPEL 119 : (6/S)-N-[ (6-Amino-2-metyl-3-pyridyl)-metyl]-4-okso-3-[(25)-2-(4,6-dimetyl-2-pyridyl) -2-(4-metoksyfenyl)etylamino]-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo [1,2 - a] pyrazin- 6-karboksamid-trihydroklorid
EKSEMPEL 128 : (65)-N-[(6-Amino-2-metyl-3-pyridyl)-metyl]-3-[2,2-bis-(2-metoksyfenyl)etylamino]-4-okso-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboksamid-dihydroklorid
EKSEMPEL 131 : (65) -N- [ (6-Amino-2-metyl-3-pyridyl) -
metyl]-3-[2,2-bis-(3-metoksyfenyl)etylamino]-4-okso-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboksamid-dihydroklorid
EKSEMPEL 137 : ( SS) -N- [ (6-Amino-2-metyl-3-pyridyl) -
metyl]-3-[2,2-bis-(2-tienyl)etylamino]-4-okso-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboks ami d-dihydroklorid
EKSEMPEL 138 : (65)-N-[(6-Amino-2-metyl-3-pyridyl)-metyl] -4-okso-3- [ (2JR) -2-fenyl-2-fenetylamino] - 4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2 -a]pyrazin-6-karboksamid, karboksamid-dihydroklorid
EKSEMPEL 139 : (65) -N- [ (6-Amino-2-metyl-3-pyridyl) -
metyl]-4-okso-3-[(25)-2-fenyl-2-fenetylamino]-.4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboksamid, karboksamid-dihydroklorid
EKSEMPEL 144 : (65)-N-[(6-Amino-2-metyl-3-pyridyl-oksyd)-metyl]-3-[(2,2-difenyletyl)amino]-4-okso-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6- karboksamid-dihydroklorid
EKSEMPEL 146 : (65) -N- [2- (Etylkarbamoylmetoksy) -
benzyl]-4-okso-3-[(2R)-2-(5-metyl-2-pyridyl)-2-(p-tolyl)etylamino]-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo [1,2-a]pyrazin-6-karboksamid-dihydroklorid
EKSEMPEL 147 : (65) -N- [2- (Etylkarbamoylmetoksy) -benzyl] -4-okso-3-[(25)-2-(5-metyl-2-pyridyl)-2-
(p-tolyl)etylamino]-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo [1 , 2 -a] pyrazin-6-karboksamid-dihydroklorid
FARMAKOLOGISK STUDIE AV FORBINDELSENE AV OPPFINNELSEN
EKSEMPEL 154 : Anti-koagulerende aktivitet, maling av
trombintid og aktivert kefalintid i mennesker
For å evaluere den anti-koagulerende aktivitet til forbindelsene av oppfinnelsen, ble trombintiden (TT) og aktivert kefalintid (ACT) bestemt fra humane plasmaprøver. Et ST4 koagulometer (Diagnostica Stago, France) ble anvendt. Plasma, manglende plater og lyofilisert (Stago), tas opp i destillert vann. TT erholdes ved å anvende reagenset Prest Trombin og ACT ved å anvende reagenset PTT Automate Cephalin.
Inhibitor eller løsemiddel (10 fil) tilsettes til plasmaet (90 /*1), og inkubering utføres i 2 minutter ved 37°C. 100 fil Prest Trombin (TT) eller PTT Automate Cephalin (ACT) tilsettes og på samme tid startes stoppeklokken.
Under disse betingelser er TT i størrelsesorden 18 sekunder og ACT er i størrelsesorden 12 sekunder. Aktiviteten til en antagonist evalueres ved dens kapasitet til å forlenge TT og ACT relativt til kontrollen. Inhibitorens virknings full het uttrykkes ved konsentrasjonen i pM som dobler koagulasjonstiden (Ctt2) .
Forbindelsene av oppfinnelsen forårsaket svært signifikant forlengelse av koagulasjonstidene og Ctt2 gis eksempelvis i tabell l under:
EKSEMPEL 155 : Inhibering av trombin og fibrinolyseserinproteaser
For in vitro evaluering av inhibitoraktiviteten til produktene av oppfinnelsen på humant trombin (Sigma, spesifikk aktivitet 3230 DNIH/mg), ble renset humant fibrinogen (4 mM, Stago) (Fg) tilsatt til en gitt mengde trombin (0,7 nM) som tidligere hadde blitt inkubert med eller uten inhibitoren som skulle testes (20°C, 10 minutter).
For in vitro evaluering av selektiviteten til produktene med hensyn på plåsmin, ble den samme protokoll brukt på renset humant plasmin (2 nM, Stago), ved å anvende et paranitroanilid-inneholdende peptid som substrat: <Glu-Phe-Lys-pNA (0,50 mM, S 2403, Kabi).
Inhibitorer, enzymer og substrater fortynnes i den samme buffer (0,01 mM fosfatbuffer, pH 7,4, inneholdende 0,12 M natriumklorid og 0,05% bovint serumalbumin) og fordeles deretter på en polystyren mikrotiterplate i et volum på 50 fil.
Fibrinet dannet av trombinet eller ved paranitroanilid-frigivelsen ved virkningen av serinproteasen måles ved å anvende et spektrofotometer ved 405 nm etter fra 15 til 30 minutters reaksjon ved 20°C.
Tabell 2 under gir konsentrasjonen i nM av forbindelsene som inhiberer 50% av den enzymatiske aktivitet (IC50) av trombinet sammenlignet med kontrollen uten produkt. De oppnådde resultater viser at forbindelsene av oppfinnelsen er potente inhibitorer av humant trombin med hensyn på humant fibrinogen.
Tabell 3 under gir i nM konsentrasjonen av forbindelsene som inhiberer 50% av den enzymatiske aktivitet (IC50) til fibrinolyseproteasene. De oppnådde resultater viser at forbindelsene av oppfinnelsen har svært signifikant selektivitet mot fibrinolyseserinproteaser.
EKSEMPEL 156 : Anti-koagulant aktivitet etter administrasjon per os til hunder
Hann- eller hunnhunder som veier fra 11 til 28 kg behandles oralt med produktene av oppfinnelsen (5 eller 10 mg/kg). Koagulasjonstidene (TT, ACT) bestemmes fra hunde-plasmaprøver 10 minutter før og 30 min, 1 time, 2 timer, 4 timer og 6 timer etter administrasjon av produktene. Målingene av koagulasjonstidene utføres som beskrevet i eksempel 114.
Under betingelsene i våre eksperimenter er TT i stør-relsesorden 19 sekunder og ACT er i størrelsesorden 18 sekunder.
Substansene av oppfinnelsen øker signifikant TT og ACT i dyrene. Tabell 4 oppsummerer de oppnådde resultater.
Resultatene viser maksimums økning i TT og ACT oppnådd etter p-o. behandling av hundene. Verdiene demonstrerer antall ganger den initielle tid har blitt øket med.
EKSEMPEL 157 : Farmasøytisk sammensetning
Formulering for fremstillingen av 1000 tabletter hver inneholdende en dose på 10 mg:
Claims (10)
1. Forbindelse med formel (I):
hvor: * Ri representerer et hydrogenatom eller en lineær eller forgrenet {Ci-C6)alkylgruppe (eventuelt substituert med en eller flere identiske eller forskjellige substituen-ter valgt fra aryl, indanyl, heteroaryl, cykloalkyl og piperidinyl eventuelt substituert med en lineær eller forgrenet (Ci-C6)-alkylgruppe), en indanylgruppe eller en gruppe med formel (G):
hvor Ai representerer en enkelt binding, en -CH2- eller -CH2-CH2-gruppe eller et oksygenatom, og Xi og X2 representerer hver en CH-gruppe, * R representerer et hydrogenatom.
representerer en pyrrolidin-, tiazolidin- eller piperidinring * n representerer et heltall hvor 1< n <6, * Ar representerer en aryl- eller heteroarylgruppe,
deres isomerer, deres N-oksider og addisjonssalter derav med en farmasøytisk akseptabel syre eller base,
"arylgruppe" er forstått å bety fenyl eller naftyl, hver av disse grupper er eventuelt substituert med en eller flere halogenatomer og/eller med en eller flere identiske eller forskjellige grupper valgt fra lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkyl, lineær eller forgrenet (Ci-C6) alkoksy, hydroksy, trihalo-(Ci-C6) ålkyl hvor alkylenheten er lineær eller forgrenet, trihalogenalkoksy hvor alkoksyenheten er lineær eller forgrenet og karbamoylmetoksy (eventuelt N-substituert med en eller to lineære eller forgrenede (Ci-C6)alkylgrupper) ,
"heteroarylgruppe" er forstått å bety pyridyl, pyrrolopyri-dyl, imidazolyl eller tiazolyl, hver av disse grupper er eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer og/eller med en eller flere identiske eller forskjellige grupper valgt fra lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkyl, lineær eller forgrenet (Ci-C6) alkoksy og amino, og "cykloalkylgruppe" er forstått å bety en mettet monocyklisk hydrokarbongruppe som har fra 3 til 7 ringledd.
2. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, hvori n er l.
3. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, hvori
representerer en pyrrolidinylgruppe.
4. Forbindelse med formel (I) ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, hvori Ar representerer en fenylgruppe, eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer
og/eller med en eller flere identiske eller forskjellige grupper valgt fra lineær eller forgrenet (d-C6)alkyl.
lineær eller forgrenet (Ci-C6)-alkoksy, hydroksy, trihalo-(Ci-C6)alkyl hvor alkylenheten er lineær eller forgrenet, og karbamoylmetoksy (eventuelt N-substituert med en eller to lineære eller forgrenede (Ci-C6)alkylgrupper).
5. Forbindelse med formel (I) ifølge et hvilket som helst av. kravene 1 til 3, hvori Ar representerer en pyridylgruppe eventuelt substituert med ett eller flere halogenatomer og/eller med en eller flere identiske eller forskjellige grupper valgt fra lineær eller forgrenet (Cj.-C6)alkyl, lineær eller forgrenet (Ci-C6)alkoksy og amino.
6. Forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, som er (65) -N- [ (6-amino-2-metyl-3-pyridyl)metyl]-4-okso-3- (2-fenetylamino)-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazin-6-karboksamid, dens isomerer og dens addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre.
7. Fremgangsmåte ved fremstillingen av forbindelser med formel (I) ifølge krav l,
karakterisert ved at en forbindelse med formel (II):
hvor A er som definert for formel (I), Pj representerer en aminofunksjons-beskyttende gruppe og Bn representerer en benzylgruppe,
reduseres ved å anvende et passende reduksjonsmiddel,
for å gi en forbindelse med formel (III):
hvor A, Pi og Bn er som definert tidligere, hydroksyfunksjonen i forbindelsen med formel (III) konverteres til metoksyfunksjonen og deretter til cyanofunksjonen ved konvensjonelle organiske kjemireaksjoner, for å gi, etter avbeskyttelse av aminofunksjonen, en forbindelse med formel (IV):
hvor A og Bn er som definert tidligere,
hvilken forbindelse med formel (IV) reageres med oksalylklorid for å gi en forbindelse med formel (V) :
hvor A og Bn er som definert tidligere,
hvilken forbindelse med formel (V) reageres med en forbindelse med formel (VI):
hvor Ri er som definert for formel (I), for å gi en forbindelse med formel (VII):
hvor A, Bn og Ri er som definert tidligere,
hvilken forbindelse med formel (VII) deretter konverteres ved katalytisk hydrogenering til en forbindelse med formel (VIII):
hvor A og Ri er som definert tidligere,
hvilken forbindelse med formel (VIII) deretter konverteres ved katalytisk hydrogenering i et alkalisk medium til en forbindelse med formel (IX):
hvor A og Ri er som definert tidligere,
hvilken forbindelse med formel (IX) reageres med en forbindelse med formel (X):
hvor n og Ar er som definert for formel (I),
for å gi, etter avbeskyttelse hvor passende, en forbindelse med formel (I),
hvilken forbindelse med formel (I) renses, hvis nødvendig, i henhold til en konvensjonell renseteknikk, separeres, hvis ønsket, til sine isomerer i henhold til en konvensjonell separasjonsteknikk, og konverteres, hvis ønsket, til sine addisjonssalter med en farmasøytisk akseptabel syre eller base.
8. Farmasøytisk sammensetning omfattende som aktiv ingrediens en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6 i kombinasjon med en eller flere inerte, ikke-toksiske farmasøytisk akseptable bærere.
9. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 8 for anvendelse som en inhibitor av trypsin-relaterte serinproteaser.
10. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 9 for anvendelse som en trombininhibitor.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9907538A FR2795072B1 (fr) | 1999-06-15 | 1999-06-15 | Nouveaux derives bicycliques d'amino-pyrazinones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20002941D0 NO20002941D0 (no) | 2000-06-08 |
NO20002941L NO20002941L (no) | 2000-12-18 |
NO316650B1 true NO316650B1 (no) | 2004-03-22 |
Family
ID=9546789
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20002941A NO316650B1 (no) | 1999-06-15 | 2000-06-08 | Nye bicykliske amino-pyrazinonforbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6277851B1 (no) |
EP (1) | EP1069132B1 (no) |
JP (1) | JP3364472B2 (no) |
KR (1) | KR100456796B1 (no) |
CN (1) | CN1147489C (no) |
AT (1) | ATE251177T1 (no) |
AU (1) | AU766194B2 (no) |
BR (1) | BR0002643A (no) |
CA (1) | CA2312206C (no) |
DE (1) | DE60005609T2 (no) |
DK (1) | DK1069132T3 (no) |
EA (1) | EA003209B1 (no) |
ES (1) | ES2208239T3 (no) |
FR (1) | FR2795072B1 (no) |
HK (1) | HK1032236A1 (no) |
HU (1) | HUP0002277A3 (no) |
NO (1) | NO316650B1 (no) |
NZ (1) | NZ505149A (no) |
PL (1) | PL199522B1 (no) |
PT (1) | PT1069132E (no) |
SE (1) | SE1069132T5 (no) |
SI (1) | SI1069132T1 (no) |
ZA (1) | ZA200003034B (no) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6699855B2 (en) * | 2000-02-29 | 2004-03-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of hepatitis C virus NS3 protease |
FR2818277B1 (fr) * | 2000-12-14 | 2003-01-24 | Servier Lab | Nouveaux derives bicycliques d'amino-pyrazinones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
WO2004002405A2 (en) * | 2002-06-26 | 2004-01-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Amino-bicyclic pyrazinones and pyridinones |
FR2867780B1 (fr) * | 2004-03-19 | 2006-05-19 | Servier Lab | Nouveaux derives de 4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo (1,2-a) pyrazine-6-carboxamides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
WO2013111107A1 (en) * | 2012-01-27 | 2013-08-01 | Novartis Ag | Aminopyridine derivatives as plasma kallikrein inhibitors |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH05117276A (ja) * | 1991-10-23 | 1993-05-14 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 新規な3環性キノキサリンジオン誘導体 |
HUT77651A (hu) * | 1994-12-22 | 1998-07-28 | Biochem Pharma Inc. | Oxazolo- és tiazolo[3,2-a]piridin-, pirrolo[1,2-a]pirazin- és pirido[2,1-c][1,4]tiazin-karboxamido-arginin-származékok, eljárás ezek előállítására és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
WO1996030396A1 (en) * | 1995-03-24 | 1996-10-03 | Molecumetics Ltd. | β-SHEET MIMETICS AND USE THEREOF AS PROTEASE INHIBITORS |
EP0923372A4 (en) * | 1996-02-22 | 2001-09-05 | Merck & Co Inc | PYRIDINONE THROMBINE INHIBITORS |
US6124291A (en) * | 1996-06-18 | 2000-09-26 | Warner-Lambert Company | Pyrrolo[1,2-a]pyrazine-1,4-dione serine protease inhibitors |
AU4172397A (en) * | 1996-09-06 | 1998-03-26 | Biochem Pharma Inc. | Lactam inhibitors of thrombin |
CA2267260A1 (en) * | 1996-10-24 | 1998-04-30 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
US5792779A (en) * | 1997-02-19 | 1998-08-11 | Merck & Co., Inc. | Pyridinone thrombin inhibitors |
JP2001517623A (ja) * | 1997-09-23 | 2001-10-09 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | トロンビン阻害薬 |
-
1999
- 1999-06-15 FR FR9907538A patent/FR2795072B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-06-08 NO NO20002941A patent/NO316650B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-06-14 EA EA200000527A patent/EA003209B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-06-14 CA CA002312206A patent/CA2312206C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-14 NZ NZ505149A patent/NZ505149A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-06-15 DE DE60005609T patent/DE60005609T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-15 KR KR10-2000-0032945A patent/KR100456796B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-06-15 SI SI200030218T patent/SI1069132T1/xx unknown
- 2000-06-15 SE SE00401686T patent/SE1069132T5/xx unknown
- 2000-06-15 US US09/594,852 patent/US6277851B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-15 EP EP00401686A patent/EP1069132B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-15 HU HU0002277A patent/HUP0002277A3/hu unknown
- 2000-06-15 PT PT00401686T patent/PT1069132E/pt unknown
- 2000-06-15 DK DK00401686T patent/DK1069132T3/da active
- 2000-06-15 BR BR0002643-3A patent/BR0002643A/pt active Search and Examination
- 2000-06-15 ES ES00401686T patent/ES2208239T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-15 PL PL340784A patent/PL199522B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-06-15 CN CNB001183745A patent/CN1147489C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-15 AT AT00401686T patent/ATE251177T1/de active
- 2000-06-15 JP JP2000179279A patent/JP3364472B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-15 ZA ZA200003034A patent/ZA200003034B/xx unknown
- 2000-06-15 AU AU40865/00A patent/AU766194B2/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-04-23 HK HK01102868A patent/HK1032236A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2010511019A (ja) | 変性疾患及び炎症性疾患の治療に有用なイミダゾロピリジン化合物 | |
JPH09227578A (ja) | ボロン酸から誘導された新規な化合物、その製法及びそれらを含有する医薬組成物 | |
NO316650B1 (no) | Nye bicykliske amino-pyrazinonforbindelser, fremgangsmate ved deres fremstilling og farmasoytiske sammensetninger inneholdende dem | |
AU781614B2 (en) | New bicyclic amino-pyrazinone compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
KR100439599B1 (ko) | 2,3-메타노-아미노산 화합물, 이를 제조하는 방법 및 이를함유하는 약제학적 조성물 | |
JP2020500907A (ja) | 細胞外クエン酸の取込みの阻害剤としてのスルホンアミド | |
AU2005201198B2 (en) | New 4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo [1,2-a]pyrazine-6-carboxamide compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
MXPA00005846A (en) | Bicyclic derivatives of amino-pyrazinones, process of preparation and pharmaceutical compositions comprising them | |
KR100359151B1 (ko) | 2환성 아미노기로 치환된 피리돈카르복실산 유도체, 그의 에스테르 및 그의 염 및 이들의 중간체인 2환성 아민 | |
MXPA99004281A (en) | N-substituted 2-cyanopyrrolidines |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |