PL199522B1 - Bicykliczne związki aminopirazynonu i zawierające je kompozycje farmaceutyczne - Google Patents
Bicykliczne związki aminopirazynonu i zawierające je kompozycje farmaceutyczneInfo
- Publication number
- PL199522B1 PL199522B1 PL340784A PL34078400A PL199522B1 PL 199522 B1 PL199522 B1 PL 199522B1 PL 340784 A PL340784 A PL 340784A PL 34078400 A PL34078400 A PL 34078400A PL 199522 B1 PL199522 B1 PL 199522B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- methyl
- pyridyl
- amino
- formula
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 98
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 33
- KQLHRXQKORXSTC-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1h-pyrazin-2-one Chemical compound NC1=NC=CNC1=O KQLHRXQKORXSTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 title 1
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 title 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 28
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 21
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 206010003230 arteritis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 4
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 208000037997 venous disease Diseases 0.000 claims description 3
- IDQOWGSWDHAGKQ-IBGZPJMESA-N (6s)-n-[(6-amino-2-methylpyridin-3-yl)methyl]-4-oxo-3-(2-phenylethylamino)-7,8-dihydro-6h-pyrrolo[1,2-a]pyrazine-6-carboxamide Chemical compound CC1=NC(N)=CC=C1CNC(=O)[C@H]1N2C(=O)C(NCCC=3C=CC=CC=3)=NC=C2CC1 IDQOWGSWDHAGKQ-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- -1 bicyclic aminopyrazinone compound Chemical class 0.000 abstract description 32
- 239000000047 product Substances 0.000 description 41
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 37
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 25
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 24
- IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N pyrazinecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CC=N1 IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 5
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 4
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 4
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CFWRDBDJAOHXSH-SECBINFHSA-N 2-azaniumylethyl [(2r)-2,3-diacetyloxypropyl] phosphate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](OC(C)=O)COP(O)(=O)OCCN CFWRDBDJAOHXSH-SECBINFHSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000014508 negative regulation of coagulation Effects 0.000 description 3
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 3
- RXMTUVIKZRXSSM-UHFFFAOYSA-N 2,2-diphenylethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CN)C1=CC=CC=C1 RXMTUVIKZRXSSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000579 2,2-diphenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- XPQIPUZPSLAZDV-UHFFFAOYSA-N 2-pyridylethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=N1 XPQIPUZPSLAZDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxyphenylethylamine Chemical compound COC1=CC=C(CCN)C=C1OC ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 2
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 229940106780 human fibrinogen Drugs 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYJCYUZKILRBSA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[5-(aminomethyl)-6-methylpyridin-2-yl]carbamate Chemical compound CC1=NC(NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1CN SYJCYUZKILRBSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003766 thrombin (human) Drugs 0.000 description 2
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 2
- XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L (2-dodecoxy-2-oxoethyl)-[6-[(2-dodecoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]hexyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCCCC XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YONLFQNRGZXBBF-KBPBESRZSA-N (2s,3s)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@H](C(=O)O)[C@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- NSSVQRDINDKZHK-UHFFFAOYSA-N (6-amino-3-bromopyridin-2-yl)methanol Chemical compound NC1=CC=C(Br)C(CO)=N1 NSSVQRDINDKZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUXXKCRETVWFLP-QHCPKHFHSA-N (6s)-n-[(6-amino-2-methylpyridin-3-yl)methyl]-3-(benzhydrylamino)-4-oxo-7,8-dihydro-6h-pyrrolo[1,2-a]pyrazine-6-carboxamide Chemical compound CC1=NC(N)=CC=C1CNC(=O)[C@H]1N2C(=O)C(NC(C=3C=CC=CC=3)C=3C=CC=CC=3)=NC=C2CC1 YUXXKCRETVWFLP-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- LGWDNARHUOVGDG-CHQVSRGASA-N (6s)-n-[[2-(ethylamino)-2-oxoethoxy]-phenylmethyl]-4-oxo-3-(2-phenylethylamino)-7,8-dihydro-6h-pyrrolo[1,2-a]pyrazine-6-carboxamide Chemical compound C([C@H](N1C2=O)C(=O)NC(OCC(=O)NCC)C=3C=CC=CC=3)CC1=CN=C2NCCC1=CC=CC=C1 LGWDNARHUOVGDG-CHQVSRGASA-N 0.000 description 1
- FZTYYZLBLBTDQD-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-6-carboxamide dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1C=2N(CCN1)C(=CC2)C(=O)N FZTYYZLBLBTDQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTGGNTMERRTPLR-UHFFFAOYSA-N 1,2-diphenylethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)CC1=CC=CC=C1 DTGGNTMERRTPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- VVTAUYUSSABNDB-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(4-methoxyphenyl)ethanamine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN)C1=CC=C(OC)C=C1 VVTAUYUSSABNDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCPCUZWAIUYWOB-UHFFFAOYSA-N 2,2-dicyclohexylethanamine Chemical compound C1CCCCC1C(CN)C1CCCCC1 FCPCUZWAIUYWOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTADMMABMWYXSQ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dipyridin-2-ylethanamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CN)C1=CC=CC=N1 XTADMMABMWYXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COWVOJUAZGKGRQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-inden-2-ylmethanamine Chemical compound C1=CC=C2CC(CN)CC2=C1 COWVOJUAZGKGRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASMDPNOSUCXDCO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanophenoxy)-n-ethylacetamide Chemical compound CCNC(=O)COC1=CC=CC=C1C#N ASMDPNOSUCXDCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNJPHLBTJIHHPG-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanophenoxy)acetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC=C1C#N FNJPHLBTJIHHPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOOKNCGXCNTTKC-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanophenoxy)ethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCOC1=CC=CC=C1C#N NOOKNCGXCNTTKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGCZTLICWIATGF-UHFFFAOYSA-N 2-(5-ethoxy-6-methylpyridin-2-yl)ethanamine Chemical compound CCOC1=CC=C(CCN)N=C1C RGCZTLICWIATGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZQSMONSZJBUQN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(aminomethyl)phenoxy]-n-ethylacetamide Chemical compound CCNC(=O)COC1=CC=CC=C1CN TZQSMONSZJBUQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHZCERSEMVWNHL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC=CC=C1C#N CHZCERSEMVWNHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWSGTPMVOJFVIF-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-phenylpropan-1-amine Chemical compound NCC(C)(C)C1=CC=CC=C1 CWSGTPMVOJFVIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUJHATQMIMUYKD-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-1-ylethanamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CC=CC2=C1 RUJHATQMIMUYKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOBYXAWBGJRPRG-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-2-ylethanamine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CCN)=CC=C21 ZOBYXAWBGJRPRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- OHBXTJMWVPACKS-LSLKUGRBSA-N 2-o-benzyl 1-o-tert-butyl (2s)-5-hydroxypyrrolidine-1,2-dicarboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1C(O)CC[C@H]1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 OHBXTJMWVPACKS-LSLKUGRBSA-N 0.000 description 1
- BCPUNMKJXAAGNB-MLCCFXAWSA-N 2-o-benzyl 1-o-tert-butyl (2s)-5-methoxypyrrolidine-1,2-dicarboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1C(OC)CC[C@H]1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 BCPUNMKJXAAGNB-MLCCFXAWSA-N 0.000 description 1
- TZNBTMCEMLXYEM-ZDUSSCGKSA-N 2-o-benzyl 1-o-tert-butyl (2s)-5-oxopyrrolidine-1,2-dicarboxylate Chemical compound C1CC(=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)[C@@H]1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 TZNBTMCEMLXYEM-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- ZLAZJIVHGNBAGG-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-2-pyridin-2-ylethanamine Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(CN)C1=CC=CC=C1 ZLAZJIVHGNBAGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAHHNSMHYCLMON-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-3-ylethanamine Chemical compound NCCC1=CC=CN=C1 NAHHNSMHYCLMON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHDFTEVCMVTMSP-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-imidazol-5-yl)propan-1-amine Chemical compound NCCCC1=CN=CN1 IHDFTEVCMVTMSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYUQWQRTDLVQGA-UHFFFAOYSA-O 3-phenylpropylaminium Chemical compound [NH3+]CCCC1=CC=CC=C1 LYUQWQRTDLVQGA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KNUPLUNXKADMRQ-UHFFFAOYSA-N 4,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-6-carboxamide trihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.Cl.C1=C2N(CC=N1)C(CC2)C(=O)N KNUPLUNXKADMRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- FSZYOBZOVULXIL-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3,6-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC(Br)=C(C)N=C1N FSZYOBZOVULXIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFRMYMFNSHASRJ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4,6-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC(N)=NC(C)=C1Br BFRMYMFNSHASRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYFQQSLPNGTEMV-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-6-ethylpyridin-2-amine Chemical compound CCC1=NC(N)=CC=C1Br SYFQQSLPNGTEMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEOZHXRTVJPQPZ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-6-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=NC(N)=CC=C1Br SEOZHXRTVJPQPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- OZAIJUZOQOBQDW-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2-methylpyridine-3-carbonitrile Chemical compound CC1=NC(N)=CC=C1C#N OZAIJUZOQOBQDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- DMKDRSIXSDKEFQ-KDXMTYKHSA-N Cephaline Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)C[C@@H](COP(=O)(O)CCN)C(=O)OCCCCCCCC=CCCCCCCCC DMKDRSIXSDKEFQ-KDXMTYKHSA-N 0.000 description 1
- 229940123900 Direct thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710097382 Fibrinolytic protease Proteins 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N N-[[(5S)-2-oxo-3-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C1O[C@H](CN1C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- NVKOCDGGRHAHOJ-JTQLQIEISA-N benzyl (2s)-5-oxopyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound O=C([C@H]1NC(=O)CC1)OCC1=CC=CC=C1 NVKOCDGGRHAHOJ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical class OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGUUAHLULCKYQJ-UHFFFAOYSA-N n-methyl-6,11-dihydro-5h-dibenzo[1,2-a:1',2'-e][7]annulen-11-amine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(NC)C2=CC=CC=C21 YGUUAHLULCKYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYFFAVRFJWYYQO-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-phenylaniline Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C)C1=CC=CC=C1 DYFFAVRFJWYYQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000003001 serine protease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- MFPWEWYKQYMWRO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carboxy carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(O)=O MFPWEWYKQYMWRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQXDVAWQTLDPFF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(5-cyano-6-methylpyridin-2-yl)carbamate Chemical compound CC1=NC(NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1C#N YQXDVAWQTLDPFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRBGKSUKNOFLHY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[5-(aminomethyl)-3,6-dimethylpyridin-2-yl]carbamate Chemical compound CC1=CC(CN)=C(C)N=C1NC(=O)OC(C)(C)C JRBGKSUKNOFLHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOKNJZFLSZDCFI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[5-(aminomethyl)-6-(hydroxymethyl)pyridin-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CC=C(CN)C(CO)=N1 LOKNJZFLSZDCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDACTUBHGRNOLL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[5-(aminomethyl)-6-ethylpyridin-2-yl]carbamate Chemical compound CCC1=NC(NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1CN KDACTUBHGRNOLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Przedmiotem wynalazku jest bicykliczny zwi azek aminopirazynonu o wzorze (I), w któ- rym: * R 1 oznacza etyl podstawiony przez jeden lub dwa jednakowe lub ró zne podstawniki wy- brane spo sród naftylu, fenylu ewentualnie pod- stawionego przez jedn a lub dwie grupy metok- sylowe, pirydylu, i grup e o wzorze (G): w którym A 1 oznacza grup e –CH 2 -CH 2 -, a ka zdy z X 1 i X 2 oznacza grup e CH, * R oznacza atom wodoru, wzór (II), * n oznacza liczb e 1, * Ar oznacza fenyl podstawiony przez grup e -O-CH 2 -(CO)- NHCH 2 CH 3 , lub pirydyl podstawiony jedn a lub dwoma grupami metylowymi i przez grup e ami- now a, ich izomery optyczne i sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasad a. Przedmiotem wynalazku jest równie z kompozycja farmaceutyczna zawieraj aca ten zwi azek. PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe bicykliczne związki aminopirazynonu i zawierające je kompozycje farmaceutyczne. Związki te mogą być zastosowane jako inhibitory proteaz serynowych związanych z trypsyna.
Jedna z proteaz seryny - trombina, jest kluczowym enzymem w procesie krzepnięcia i odgrywa główną rolę w patologii tromboz żylnych i tętniczych, zwłaszcza zważywszy jej znaczną zdolność do powodowania auto-amplifikacji kaskadowego krzepnięcia (F.Toti i in., Sąng, Thromose, Vaisseaux [Blood, Thrombosis, Vessels] 1992,4, 483, 3, 513-517).
Bezpośrednia i specyficzna inhibicja trombiny jest bardziej skuteczna i daje mniejsze ryzyko krwotoku niż działanie heparyną. Obecnie istnieją bezpośrednie inhibitory trombiny, ale ujemną stroną tych substancji peptydowych jest to, że nie są one aktywne, gdy są podane doustnie.
Związki peptydomimetyczne mające aktywność antytrombotyczną przy podaniu doustnym są już opisane w literaturze. Obejmują one przykładowo związki kwasu borowego ujawnione w opisach patentowych EP 293881, EP 471651, EP 615978, EP 792883, oraz związki przedstawione w opisach patentowych WO 9429336 i WO 9523609.
Szczególnie interesująca jest synteza nowych inhibitorów proteazy serynowej w celu zwiększenia efektywności i selektywności związków już opisanych w literaturze.
Aktywność tych nowych związków jest wykazana za pomocą wzrostu w różnych czasach krzepnięcia.
Co więcej, związki te są aktywne przy podawaniu drogą doustną.
Bardziej szczegółowo obecny wynalazek dotyczy związków o wzorze (I),
w którym:
* R1 oznacza etyl podstawiony przez jeden lub dwa jednakowe lub różne podstawniki wybrane spośród naftylu, fenylu ewentualnie podstawionego przez jedną lub dwie grupy metoksylowe, pirydylu, i grupę o wzorze (G):
w którym A1 oznacza grupę -CH2-CH2-, a każ dy z X1 i X2 oznacza grupę CH, * R oznacza atom wodoru,
oznacza pierścień pirolidyny * n oznacza liczbę 1, * Ar oznacza fenyl podstawiony przez grup ę -O-CH2-(CO)-NHCH2CH3, lub pirydyl podstawiony jedną lub dwoma grupami metylowymi i przez grupę aminową,
PL 199 522 B1 ich izomery optyczne i sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
Korzystnie związkiem o wzorze (I) jest (6S)-N-[(6-amino-2-metylo-3-pirydylo)metylo]-4-okso-3-(2-fenyloetylo-amino)-4,6,7,8-tetrahydropirolo[1,2-a]-pirazyno-6-karboksyamid, jego izomery i sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna, która zawiera jako składnik aktywny związek jak określony wyżej, w połączeniu z jednym lub większą ilością obojętnych, nietoksycznych, farmaceutycznie dopuszczalnych nośników.
Kompozycja farmaceutyczna określona jak wyżej, może być stosowana w leczeniu stabilnej lub niestabilnej choroby wieńcowej, zaburzeń spowodowanych przez zakrzepicę i/lub prowadzących do powikłań o cechach zakrzepicy, w leczeniu lub zapobieganiu zawałowi mięśnia sercowego i zakrzepie żył lub tętnic, oraz w leczeniu miażdżycy, zapalenia tętnicy, arteritis, zaburzenia żylnego.
Wśród farmaceutycznie dopuszczalnych kwasów, można nieograniczająco wymienić przykładowo kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, siarkowy, fosfonowy, octowy, trifluorooctowy, mlekowy, pirogronowy, malonowy, bursztynowy, glutarowy, furanowy, winowy, maleinowy, cytrynowy, askorbowy, szczawiowy, metanosulfonowy, benzenosulfonowy, kamforowy itp.
Wśród farmaceutycznie dopuszczalnych zasad można nieograniczająco wymienić przykładowo wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, trietyloaminę, tert-butyloaminę itp.
Sposób wytwarzania związków o wzorze (I), polega na tym, że związek o wzorze 2, w którym A jest określony dla wzoru (I), P1 oznacza grupę zabezpieczającą grupę aminową, a Bn oznacza grupę benzylową, poddaje się redukowaniu za pomocą odpowiedniego środka redukującego, uzyskując związek o wzorze 3, w którym P1 i Bn mają wyżej podane znaczenie i którego grupę hydroksylową przekształca się w grupę metoksylową, a następnie zmienia się na na grupę cyjanową drogą konwencjonalnych reakcji stosowanych w chemii organicznej, uzyskując, po odbezpieczeniu grupy aminowej, związek o wzorze 4, w którym A i Bn mają wyżej podane znaczenie, następnie związek o wzorze 4 poddaje się reakcji z chlorkiem oksalilu uzyskując związek o wzorze 5, w którym A i Bn mają wyżej podane znaczenie, po czym związek o wzorze 5 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 6
R1 - NH2 gdzie R1 ma wyżej podane znaczenie, zaś uzyskany związek o wzorze 7, w którym A, Bn i R1 mają wyżej podane znaczenie, poddaje się przekształceniu w reakcji katalitycznego uwodorniania, w związek o wzorze 8, w którym A i R1 mają wyżej podane znaczenie, który następnie poddaje się przekształceniu drogą katalitycznego uwodorniania w środowisku alkalicznym do związku o wzorze 9 w którym A i R1 mają wyżej podane znaczenie, a następnie związek 9 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 10 w którym n i Ar mają wyżej podane znaczenie, uzyskując po odbezpieczeniu, jeśli to stosowne, związek o wzorze 1, który następnie podaje się oczyszczeniu, jeśli to konieczne, zgodnie z konwencjonalną techniką oczyszczania, rozdzieleniu, jeśli to pożądane, do jego izomerów zgodnie z konwencjonalną techniką rozdzielania i przekształceniu, jeśli to pożądane, w jego sole z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
Związki o wzorze 2 otrzymuje się drogą benzylowania odpowiednich kwasów.
Związki według obecnego wynalazku są nowe i posiadają szczególnie cenne właściwości farmakologiczne.
Są one silnymi inhibitorami proteaz serynowych związanych z trypsyną, wykazującymi znaczną selektywność w odniesieniu do trombiny, w porównaniu z innymi serynowymi proteazami krzepnięcia i fibrynolizy.
Właściwości te czynią je użytecznymi w leczeniu stabilnej lub niestabilnej choroby wieńcowej, zaburzeń natury trombotycznej i/lub powodujących komplikacje trombotyczne, w leczeniu lub zapobieganiu zawałowi serca oraz zakrzepicy żylnej lub tętniczej, oraz w leczeniu powikłań w chorobach naczyniowych lub sercowo-naczyniowych, takich jak miażdżyca, zapalenie tętnic, choroby żył, a także w leczeniu chorób wywołują cych tworzenie i/lub aktywno ść trombiny.
Mogą one być stosowane także w połączeniu terapeutycznym z trombolitycznym.
Wynalazek dotyczy również kompozycji farmaceutycznych zawierających jako składnik aktywny związek o wzorze (I), razem z jednym lub większą ilością odpowiednich obojętnych nietoksycznych zaróbek.
Wśród kompozycji farmaceutycznych według wynalazku można wymienić bardziej szczegółowo te, które są odpowiednie do podawania doustnego, pozajelitowego (dożylnego lub podskórnego) lub donosowego, tabletki lub drażetki, tabletki podjęzykowe, kapsułki żelatynowe, pastylki do ssania, czopki, kremy, maści, żele skórne, preparaty do wstrzykiwania, zawiesiny do picia itp.
PL 199 522 B1
Użyteczne dawki mogą być dostosowane według natury i ciężkości przebiegu zaburzenia, drogi podawania i wieku oraz wagi pacjenta. Dawkowanie zmienia się od 1 do 500 mg dziennie, w jednym lub kilku podaniach.
Poniższe przykłady ilustrują wynalazek nieograniczając go w żaden sposób.
Związek o konfiguracji (2α) lub (2β) należy rozumieć jako związek wybrany ze stereoizomerów (2R) i (2S), zrozumiałe jest, że gdy związek (2α) oznacza jeden z izomerów (2R) lub (2S), to związek (2β) oznacza drugi stereoizomer, a całkowita konfiguracja atomu węgla w pozycji 2 będąca niezdefiniowaną.
Stosowane materiały wyjściowe są znane lub są wytwarzane zgodnie ze znanymi procedurami.
Przygotowania A-G dają związki pośrednie do zastosowania w procesach wytwarzania związków według wynalazku.
Struktury związków opisanych w przykładach określono zgodnie ze zwykłymi technikami spektrofotometrycznymi (podczerwień, NMR, spktrometria masowa).
Przygotowanie A: 3-aminometylo-6-tert-butyloksykarbonyloamino-2-metylopirydyna
Etap A: 6-amino-3-cyjano-2-metylopirydyna
Cyjanek (I) miedzi (12 mmoli) dodano do 6-amino-3-bromo-2-metylopirydyny rozpuszczonej w dimetyloformamidzie. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 10 godz., po czym ochłodzono do 80°C i wylano do roztworu cyjanku sodu (40 mmoli) w wodzie. Po okresie 1 godz. mieszania w temperaturze pokojowej mieszaninę ekstrahowano octanem etylou. Fazę organiczną przemyto, suszono i odparowano uzyskując oczekiwany produkt w postaci brunatno-żółtego osadu.
Etap B: 6-tert-butyloksykarbonyloamino-3-cyjano-2-metylopirydyna
Roztwór 1N wodorotlenku sodu (11 moli) i diwęglan tert-butylu (11 mmoli) dodano do 10 mmoli związku opisanego w poprzednim etapie, rozpuszczonego w butanolu. Po mieszaniu w ciągu 1 h rozpuszczalniki usunięto przez odparowanie, pozostałość potraktowano octanem etylu, fazę organiczną przemyto, suszono i odparowano uzyskując żądany produkt.
Etap C: 6-tert-butyloksykarbonyloamino-3-aminometylo-2-metylopirydyna
Roztwór związku opisanego w poprzednim etapie (10 mmoli) w etanolu umieszczono w atmosferze wodoru przez noc w obecności niklu Raneya. Po odfiltrowaniu katalizatora odparowano rozpuszczalnik uzyskując oczekiwany produkt.
Przygotowanie B: 3-aminometylo-6-tert-butyloksykarbonylo-amino-2,5-dimetylopirydyna.
Oczekiwany produkt otrzymano zgodnie z procesem opisanym w Przygotowaniu A wychodząc z 6-amino-3-bromo-2,5-dimetylopirydyny.
Przygotowanie C: 3-aminometylo-6-tert-butyloksykarbonylo-amino-2,4-dimetylopirydyna
Oczekiwany produkt otrzymano zgodnie z procesem opisanym w Przygotowaniu A wychodząc z 6-amino-3-bromo-2,4-dimetylopirydyny.
Przygotowanie D: 3-aminometylo-6-tert-butyloksykarbonylo-amino-2-etylopirydyna
Oczekiwany produkt otrzymano zgodnie z procesem opisanym w Przygotowaniu A wychodząc z 6-amino-3-bromo-2-etylo-pirydyny.
Przygotowanie E: 2-[2-(aminometylo)fenoksy]-N-etyloacetamid
Etap A: octan 2-(2-cyjanofenoksy)etylu
Węglan potasu (30 mmoli), a następnie octan etylu (11 mmoli) dodano do roztworu 2-hydroksybenzonitrylu (10 mmoli) w acetonitrylu. Całość mieszano przez noc, po czym roztwór przefiltrowano i odparowano, a pozostałość potraktowano octanem etylu. Fazę organiczną przemyto, suszono i odparowano uzyskując oczekiwany produkt.
Etap B: kwas 2-[2-cyjanofenoksy]octowy
Wodorotlenek sodu 1N (11 mmoli) dodano do roztworu o temperaturze 0°C, związku otrzymanego w poprzednim etapie (10 mmoli) w tetrahydrofuranie. Po mieszaniu przez noc mieszaninę odparowano, a pozostałość potraktowano wodą. Fazę organiczną przemyto octanem etylu i zakwaszono kwasem chlorowodorowym 4N. Uzykany osad odfiltrowano i suszono.
Etap C: 2-[2-cyjanofenoksy]-N-etyloacetamid
N-hydroksysukcynimid (11 mmoli) i N,N'-dicykloheksylokarbodiimid (11 mmoli) dodano do roztworu związku opisanego w poprzednim etapie (10 mmoli) w dimetyloformamidzie. Po mieszaniu przez 2 h w temperaturze pokojowej dodano etyloaminę (11 mmoli). Po mieszaniu przez noc mieszaninę odparowno, filtrowano i potraktowano octanem etylu. Fazę organiczną przemyto wodą i suszono. Oczekiwany produkt uzyskano po odparowaniu.
Etap D: 2-[2-(aminometylo)fenoksy]-N-etyloacetamid
PL 199 522 B1
Oczekiwany produkt otrzymano zgodnie z procesem opisanym w etapie C w Przygotowaniu A wychodząc ze związku uzyskanego w poprzednim etapie.
Przygotowanie F: 2-[2-(aminometylo)-4-chlorofenoksy]-N-etyloacetamid
Oczekiwany produkt otrzymano zgodnie z procesem opisanym w Przygotowaniu E zastępując 2-hydroksybenzonitryl przez 5-chloro-2-hydroksybenzen
Przygotowanie G: 3-aminometylo-6-tert-butoksykarbonyloamino-2-hydroksymetylopirydyna
Oczekiwany produkt otrzymano zgodnie z procesem opisanym w Przygotowaniu A wychodząc z 6-amino-3-bromo-2-hydroksymetylopirydyny
P r z y k ł a d 1: dichlorowodorek (6S)-N-[(6-amino-2-metylo-3-pirydylo)metylo]-4-okso-3-(2-fenetyloamino)-4,6,7,8-tetra-hydropirolo[1,2-a]pirazyno-6-karboksyamid
Etap A: (2S)-N-tert-butoksykarbonylo-5-oksoprolinian benzylu mmoli dimetyloaminopirydyny i 11 mmoli diwęglanu di-tert-butylu dodano w temperaturze 0°C do 10 moli benzylu (2S)-5-oksoprolinianu (proces wytwarzania opisany przez E. Campaigne i in. (J. Heterocycl.Chem. 1975,12,291)) rozpuszczono w dichlorometanie. Po 24 h mieszania w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną przemyto, suszono i odparowano uzyskując oczekiwany produkt w postaci lepkiego oleju.
Etap B: (2S)-N-tert-butyloksykarbonylo-5-hydroksyprolinian benzylu mmoli 1N roztworu wodorku diizobutyloglinu w heksanie dodano w atmosferze argonu w temperaturze -78°C do 10 mmoli związku otrzymanego w poprzednim etapie rozpuszczonego w tetrahydrofuranie. Po 20 min. mieszania w -78°C dodano wodny nasycony roztwór chlorku amonu, a następnie wodny 10% roztwór węglanu wodu. Po mieszaniu przez noc w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną filtrowano, filtrat odparowano i potraktowano dichlorometanem. Fazę organiczną przemyto, suszono i odparowano. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę metan/octan etylu, 95/5, jako eluent. Oczekiwany produkt otrzymano w postaci ż ó ł tego oleju.
Etap C: (2S)-N-tert-butoksykarbonylo-5-metoksyprolinian benzylu
Roztwór 0,1% kwasu para-toluenosulfonowego w bezwodnym metanolu (88 ml) dodano do 10 mmoli związku otrzymanego w poprzednim etapie. Po mieszaniu przez 1/2 h, dodano wodny 10% roztwór węglanu sodu i produkt ekstrahowano dichorometanem. Oczekiwany produkt otrzymano w postaci lekko żółtego oleju.
Etap D: chlorowodorek (2S)-5-cyjanoprolinianu benzylu
Roztwór czterochlorku cyny w 5% obj./obj. bezwodnym dichlorometanie (7,1 ml) a następnie cyjanek trimetylosilylu (20,6 moli) w temperaturze -40°C w argonie, dodano do 10 mmoli związku otrzymanego w poprzednim etapie. Po mieszaniu przez 2 h w temperaturze -40°C dodano wodny 10% roztwór węglanu sodu, fazę wodną ekstrahowano dichlorometanem, fazę organiczna przemyto, suszono i odparowano. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę dichlorometan/octan etylu, 95/5, jako eluent. Uzyskany żółty olej rozpuszczono w octanie etylu i przepuszczano przezeń strumień gazowego chlorowodoru w temperaturze 0°C w ciągu 30 minut. Po mieszaniu przez noc w temperaturze pokojowej utworzony osad filtrowano, przepłukano octanem etylu i suszono w próżni stosując eksykator.
Etap E: (6S)-1,3-dichloro-4-okso-4,6,7,8-tetrahydropirolo-[1,2-a]piraziyno-6-karboksylan benzylu
Chlorek oksalilu (40 mmoli) dodano do 10 mmoli związku otrzymanego w poprzednim etapie, rozpuszczonego w orto-dichlorobenzenie. Po mieszaniu przez 15 h w 100°C, temperaturę mieszaniny obniżono do pokojowej i usunięto rozpuszczalniki przez odparowanie. Uzyskaną pozostałość oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę dichlorometan/octan etylo, 95/5 jako eluent. Oczekiwany produkt otrzymano w postaci beżowego osadu.
Etap F: (6S)-1-chloro-4-okso-3-(2-fenetyloamino)-4,6,7,8-tetrahydropirolo[1,2-a]pirazyno-6-karboksylan benzylu mmoli 2-fenetyloaminy dodano do 10 mmoli związku otrzymanego w poprzednim etapie, rozpuszczonego w octanie etylu. Po mieszaniu przez 2 h w temperaturze wrzenia mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i dodano octan etylu. Fazę organiczną przemyto, suszono i odparowano. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę dichlorometan/octan etylu jako eluent. Uzyskano produkt w postaci białego osadu.
Etap G: Kwas (6S)-1-chloro-4-okso-3-(2-fenetyloamino)-4,6,7,8-tetrahydropirolo-[1,2-a]pirazyno-6-karboksylowy
PL 199 522 B1 mg 10% Pd/C dodano do 10 mmoli związku otrzymanego w poprzednim etapie rozpuszczonego w dioksanie. Mieszaninę umieszczono w atmosferze wodoru przez 5 h w temperaturze i przy ciśnieniu otoczenia. Po usunięciu katalizatora przez filtrację rozpuszczalnik odparowano uzyskując oczekiwany produkt w postaci białego osadu.
Etap H: Kwas (6S)-4-okso-3-(2-fenetyloamino)-4,6,7,8-tetrahydropirolo[1,2-a]-pirazyno-6-karboksylowy
1N roztwór wodorotlenku sodu (20 mmoli) dodano do 10 mmoli związku otrzymamego w poprzednim etapie, rozpuszczonego w dioksanie. Mieszaninę umieszczono w atmosferze wodoru na noc w temperaturze i przy ciśnieniu otoczenia, w obecności 10% Pd/C (42 mg). Po usunięciu katalizatora przez filtrację rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość potraktowano wodą i zakwaszono za pomocą KHSO4. Osad odfiltrowano i suszono w próżni stosując eksykator, w obecności P2O5. Oczekiwany produkt otrzymano w postaci białego osadu.
Etap I: dichlorowodorek (6S)-N-[(6-amino-2-metylo-3-pirydylo)metylo]-4-okso-3-(2-fenetyloamino)-4-,6,7,8-tetrahydropirolo[1,2-a]pirazyno-6-karboksyamidu mmoli tetrafluoroboranu O-(1H-benzotriazol-1-ilo)-N,N,N',N'-tetrametylouroniowego i 11 mmoli diizopropyloetyloaminy dodano do 10 mmoli związku otrzymanego w poprzednim etapie i 11 mmoli związku opisanego w Przygotowaniu A rozpuszczonego w dimetyloformamidzie. Po mieszaniu przez noc w temperaturze pokojowej, odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość potraktowano octanem etylu. Fazę organiczną przemyto, suszono i odparowano. Pozostał ość rozpuszczono w octanie etylu i przepuszczano przezeń strumień gazowego chlorowodorku w temperaturze 0°C przez 30 min. Po mieszaniu przez noc w temperaturze pokojowej utworzony osad odfiltrowano, przemyto octanem etylu i suszono w eksykatorze próżniowym.
Mikroanaliza elementarna:
| %C | %H | %N | %Cl | |
| obliczono: | 56,22 | 5,74 | 17,10 | 14,43 |
| znaleziono: | 56,93 | 5,73 | 17,34 | 14,60 |
P r z y k ł a d 2: dichlorowoodorek (6S)-N-[(6-amino-2-metylo-3-pirydylo)metylo]-3-[(2,2-difenyloetylo)-amino]-4-okso-4,6,7,8-tetrahydropirolo[1,2-a]pirazyno-6-karboksyamidu
Oczekiwany produkt otrzymano według procesu opisanego w etapach F-I z przykładu 1, wychodząc ze związku opisanego w etapie E przykładu 1, 2,2-difenyloetyloaminy i związku opisanego w Przygotowaniu A.
Mikroanaliza elementarna:
| %C | %H | %N | %Cl | |
| Obliczono: | 61,38 | 5,68 | 14,81 | 12,49 |
| Znaleziono: | 61,97 | 5,76 | 15,10 | 12,41 |
P r z y k ł a d 3: monohydrat dichlorowodorku (6S)-N-[(6-amino-2-metylo-3-pirydylo)metylo]-3-[(3,4-dimetoksyfenetylo)amino]-4-okso-4,6,7,8-tetrahydropirolo[1,2-a]pirazyno-6-karboksyamidu
Oczekiwany produkt otrzymano według procesu opisanego w etapach F-I z przykładu 1, wychodząc ze związku opisanego w etapie E przykładu 1, 3,4-dimetoksyfenetyloaminy i związku opisanego w Przygotowaniu A.
Mikroanaliza elementarna:
| %C | %H | %N | %Cl | |
| Obliczono: | 52,73 | 6,02 | 14,76 | 12,45 |
| Znaleziono: | 53,39 | 6,26 | 14,70 | 13,00 |
P r z y k ł a d 4: dichlorowodorek (6S)-N-[(6-amino-2-metylo-3-pirydylo)metylo]-3-benzyloamino-4-okso-4,6,7,8-tetrahydro-pirolo[1,2-a]pirazyno-6-karboksyamidu
Oczekiwany produkt otrzymano według procesu opisanego w etapach F-I z przykładu 1, wychodząc ze związku opisanego w etapie E przykładu 1, benzyloaminy i związku opisanego w Przygotowaniu A.
Mikroanaliza elementarna:
| %C | %H | %N | %Cl | |
| Obliczono: | 55,35 | 5,49 | 17,60 | 14,85 |
| Znaleziono: | 55,97 | 5,33 | 17,62 | 14,47 |
P r z y k ł a d 5: dichlorowodorek (6S)-N-[(6-amino-2-metylo-3-pirydylo)metylo-4-okso-3-(3-fenyl-propyloamino)-4,6,7,8-tet-rahydropirolo[1,2-a]pirazyno-6-karboksyamidu
PL 199 522 B1
Oczekiwany produkt otrzymano według procesu opisanego w etapach F-I z przykładu 1, wychodząc ze związku opisanego w etapie E przykładu 1, 1,3-fenyloproppylamina i związku opisanego w Przygotowaniu A.
Mikroanaliza elementarna:
| %C | %H | %N | %Cl | |
| Obliczono: | 57,03 | 5,98 | 16,63 | 14,03 |
| Znaleziono: | 57,23 | 5,94 | 16,45 | 14,32 |
P r z y k ł a d 6: dichlorowodorek (6S)-N-[(6-amino-2-metylo-3-pirydylo)metylo]-3-difenylometyloamino-4-okso-4,6,7,8-tetrahydropirolo[1,2-a]pirazyno-6-karboksyamidu
Oczekiwany produkt otrzymano według procesu opisanego w etapach F-I z przykładu 1, wychodząc ze związku opisanego w etapie E przykładu 1, difenylometyloaminy i związku opisanego w Przygotowaniu A.
Mikroanaliza elementarna:
| %C | %H | %N | %Cl | |
| Obliczono: | 60,76 | 5,46 | 15,18 | 12,81 |
| Znaleziono: | 60,59 | 5,53 | 15,11 | 13,62 |
P r z y k ł a d 7: trichlorowodorek (6S)-N-[(6-amino-2-metylo-3-pirydylo)metylo]-4-okso-3-[2-(2-pirydylo)-etyloamino]-4,6,7,8-tetrahydropirolo[1,2-a]pirazyn-6-karboksyamid
Oczekiwany produkt otrzymano według procesu opisanego w etapach F-I z przykładu 1, wychodząc ze związku opisanego w etapie E przykładu 1, 1,2-(2-pirydylo)-etyloaminy i związku opisanego w Przygotowaniu A.
Mikroanaliza elementarna:
| %C | %H | %N | %Cl | |
| Obliczono: | 49,96 | 5,34 | 18,54 | 20,11 |
| Znaleziono: | 50,27 | 5,23 | 18,46 | 20,08 |
P r z y k ł a d 8: trichlorowodorek (6S)-N-[(6-amino-2-metylo-3-pirydylo)metylo]-4-okso-3-[2-(3-pirydylo)-etyloamino]-4,6,7,8-tetrahydropirolo[1,2-a]pirazyno-6-karboksyamidu
Oczekiwany produkt otrzymano według procesu opisanego w etapach F-I z przykładu 1, wychodząc ze związku opisanego w etapie E przykładu 1, 1,2-(3-pirydylo)-etyloaminy i związku opisanego w Przygotowaniu A.
Mikroanaliza elementarna:
Obliczono:
Znaleziono:
| %C | %H | %N | %Cl |
| 49,96 | 5,34 | 18,54 | 20,11 |
| 49,13 | 5,32 | 18,08 | 20,00 |
P r z y k ł a d 9: dichlorowodorek (6S)-N-[(6-amino-2-metylo-3-pirydylo)metylo]-3-(indan-2-yl-metyloamino)-4-okso-4,6,7,8-tetrahydropirolo[1,2-a]pirazyn-6-karboksyamidu
Oczekiwany produkt otrzymano według procesu opisanego w etapach F-I z Przykładu 1, wychodząc ze związku opianego w etapie E przykładu 1, indan-2-ylometyloaminy i związku opisanego w Przygotowaniu A.
Mikroanaliza elementarna:
| %C | %H | %N | %Cl | |
| Obliczono: | 58,03 | 5,84 | 16,24 | 13,70 |
| Znaleziono: | 57,90 | 5,69 | 16,20 | 13,05 |
P r z y k ł a d 10: dichlorowodorek (6S)-N-[(6-amino-2-metylo-3-pirydylo)metylo]-3-(2-metylo-2-fenylo-propylamino)-4-okso-4,6,7,8-tetrahydropirolo[1,2-a]pirazyno-6-karboksyamidu
Oczekiwany produkt otrzymano według procesu opisanego w etapach F-I z przykładu 1, wychodząc ze związku opisanego w etapie E Przykładu 1, 1,2-metylo-2-fenylopropyloaminy i związku opisanego w Przygotowaniu A.
Mikroanaliza elementarna:
| %C | %H | %N | %Cl | |
| Obliczono: | 57,80 | 6,21 | 16,18 | 13,65 |
| Znaleziono: | 57,29 | 6,49 | 15,93 | 14,22 |
P r z y k ł a d 11: trichlorowodorek (6S)-N-[(6-amino-2-metylo-3-pirydylo)metylo]-4-okso-3[(2a)-2-(2-pirydylo)-2-fenetylo-amino]-4,6,7,8-tetrahydropirolo[1,2-a]-pirazyno-6-karboksyamid Etap A: (2a)-2-(2-pirydylo)-2-fenetyloamina
PL 199 522 B1
Oczekiwany produkt jest otrzymany przez ponowne rozpuszczenie (±)-2-(2-pirydylo)-2-fenetyloaminy (opisane w J.Am.Chem.Soc.1971,93,5542) przy użyciu kwasu D-dibenzoilo-winowego.
Etap B: Trichlorowodorek (6S)-N-[(6-amino-2-metylo-3-pirydylo)metylo]-4-okso-3-[(2a)-2-(2-pirydylo)-2-fenetyloamino]-4,6,7,8-tetrahydropirolo[1,2-a]-pirazyno-6-karboksyamid
Oczekiwany produkt otrzymano według procesu opisanego w etapach F-I z przykładu 1, wychodząc ze związku opisanego w etapie E przykładu 1, związku otrzymanego w poprzednim etapie i związku opisanego w Przygotowaniu A.
Mikroanaliza elementarna:
| %C | %H | %N | %Cl | |
| Obliczono: | 55,59 | 5,33 | 16,21 | 17,58 |
| Znaleziono: | 54,83 | 5,46 | 15,83 | 18,41 |
P r z y k ł a d 12: tetrachlorowodorek (6S)-N-[(6-amino-2-metylo-3-pirydylo)metylo]-3-[2,2-di-(2-pirydylo)-etyloamino]-4-okso-4,6,7,8-tetrahydropirolo[1,2-a]pirazyno-6-karboksyamidu
Oczekiwany produkt otrzymano według procesu opisanego w etapach F-I z przykładu 1, wychodząc ze związku opisanego w etapie E przykładu 1, 2,2-di-(2-pirydylo)etyloaminy i związku opisanego w Przygotowaniu A.
Mikroanaliza elementarna:
| %C | %H | %N | %Cl | |
| Obliczono: | 50,48 | 5,02 | 17,44 | 22,07 |
| Znaleziono: | 50,73 | 5,18 | 17,28 | 22,56 |
P r z y k ł a d 13: dichlorowodorek (6S)-N-[(6-amino-2-metylo-3-pirydylo)metylo]-3-[2,2-dicykloheksylo-etyloamino]-4-okso-4,6,7,8-tetrahydropirolo[1,2-a]pirazyno-6-karboksyamidu
Oczekiwany produkt otrzymano według procesu opisanego w etapach F-I z przykładu 1, wychodząc ze związku opisanego w etapie E przykładu 1, 2,2-dicykloheksyloetyloaminy i związku opisanego w Przygotowaniu A.
Mikroanaliza elementarna:
| %C | %H | %N | %Cl | |
| Obliczono: | 60,10 | 7,65 | 14,39 | 12,23 |
| Znaleziono: | 60,27 | 7,67 | 14,50 | 12,29 |
P r z y k ł a d 14: dichlorowodorek (6S)-N-[(6-amino-2-metylo-3-pirydylo]-3-[(10,11-dihydro-5H-dibenzo -[a,d]cyklohepten-5-ylo)metyloamino]-4-okso-4,6,7,8-tetrahydropirolo[1,2-a]pirazyno-6-karboksyamidu
Produkt otrzymano według procesu opisanego w etapach F-I z przykładu 1, wychodząc ze związku opisanego w etapie E przykładu 1, (10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyklohepten-5-ylo)metyloaminy i związku opisanego w Przygotowaniu A.
Mikroanaliza elementarna:
| %C | %H | %N | %Cl | |
| Obliczono: | 62,73 | 5,77 | 14,16 | 11,95 |
| Znaleziono: | 63,02 | 5,83 | 14,09 | 11,49 |
P r z y k ł a d 15: dichlorowodorek (6S)-N-[(6-amino-2-metylo-3-pirydylo)metylo]-3-[2-(1-naftylo)etyloamino]-4-okso-4,6,7,-8-tetrahydropirolo[1,2-a]pirazyno-6-karboksyamidu
Oczekiwany produkt otrzymano według procesu opisanego w etapach F-I z przykładu 1, wy-
| chodząc ze związku opisanego w etapie E przykładu 1, 2-(1-naftylo)etyloaminy i związku opisanego | ||||
| w Przygotowaniu A. Mikroanaliza elementarna: | %C | %H | %N | %Cl |
| Obliczono: | 59,89 | 5,58 | 15,52 | 13,09 |
| Znaleziono: | 60,47 | 5,84 | 15,57 | 12,76 |
P r z y k ł a d 16: dichlorowodorek (6S)-N-[(6-amino-2-metylo-3-pirydylo)metylo]-3-[2-(2-naftylo) etyloamino]-4-okso-4,6,7,8-tetrahydropirolo[1,2-a]pirazyno-6-karboksyamidu
Oczekiwany produkt otrzymano według procesu opisanego w etapach F-I z przykładu 1, wychodząc ze związku opisanego w etapie E przykładu 1, 2-(2-naftylo)etyloaminy i związku opisanego w Przygotowaniu A.
Mikroanaliza elementarna:
| %C | %H | %N | %Cl | |
| Obliczono: | 59,89 | 5,58 | 15,52 | 13,09 |
| Znaleziono: | 60,66 | 5,71 | 15,65 | 12,58 |
PL 199 522 B1
P r z y k ł a d 17: (6S)-N-[(6-amino-2-metylo-3-pirydylo)metylo]-4-okso-3-[2-(5-etoksy-6-metylo-2-pirydylo)etyloamino]-4,6,7,8-tetrahydropirolo[1,2-a]-pirazyno-6-karboksyamidu
Oczekiwany produkt otrzymano według procesu opisanego w etapach F-I z przykładu 1, wychodząc ze związku opisanego w etapie E przykładu 1, 2-(5-etoksy-6-metylo-2-pirydylo)-etyloaminy i zwią zku opisanego w Przygotowaniu A.
Mikroanaliza elementarna:
| %C | %H | %N | %Cl | |
| Obliczono: | 54,55 | 6,04 | 17,81 | 12,88 |
| Znaleziono: | 55,70 | 6,13 | 17,71 | 13,18 |
P r z y k ł a d 18: dichlorowodorek (6S)-N-[(6-amino-2-metylo-3-pirydylometylo]-3-(2-indanoamino)-4-okso-4,6,7,8-tetrahydropirolo[1,2-a]pirazyno-6-karboksyamidu
Oczekiwany produkt otrzymano według procesu opisanego w etapach F-I z przykładu 1, wychodząc ze związku opisanego w etapie E przykładu 1, 2-indanominy i związku opisanego w Przygotowaniu A..
Mikroanaliza elementarna:
| %C | %H | %N | %Cl | |
| Obliczono: | 57,26 | 5,61 | 16,69 | 14,08 |
| Znaleziono: | 57,75 | 5,54 | 16,72 | 14,07 |
P r z y k ł a d 19: trichlorowodorek (6S)-N-[(6-amino-2,5-dimetylo-3-pirydylometylo]-3-[2-(2-pirydylo)-etyloamino]-4-okso-4,6,7,8-tetrahydropirolo[1,2-a]pirazyno-6-karboksyamidu
Oczekiwany produkt otrzymano według procesu opisanego w etapach F-I z przykładu 1, wychodząc ze związku opisanego w etapie E przykładu 1, 2-(2-pirydylo)etyloaminy i związku opisanego w Przygotowaniu A.
Mikroanaliza elementarna:
| %C | %H | %N | %Cl | |
| Obliczono: | 49,88 | 5,53 | 17,71 | 21,12 |
| Znaleziono: | 50,07 | 5,65 | 17,68 | 20,99 |
P r z y k ł a d 20: (6S)-N-[(2-etylokarbamoilometoksy)benzylo]-4-okso-3-(2-fenetyloamino)-4,6,7,8-tetrahydropirolo[1,2-a]pirazyno-6-karboksyamidu
Oczekiwany produkt otrzymano według procesu opisanego w etapach F-I z przykładu 1, wychodząc ze związku opisanego w etapie E przykładu 1, 2-fenetyloaminy i związku opisanego w Przygotowaniu A.
Mikroanaliza elementarna:
| %C | %H | %N | |
| Obliczono: | 66,24 | 6,38 | 14,30 |
| Znaleziono: | 65,52 | 6,33 | 14,18 |
P r z y k ł a d 21: dichlorowodorek (6S)-M-[3-(1H-imidazol-4-ilo-propylo]-4-okso-3-(2,2-difenyloetyloamino)-4,6,7,8-tetrahydropirolo[1,2-a]pirazyno-6-karboksyamidu
Oczekiwany produkt otrzymano według procesu opisanego w etapach F-I z przykładu 1, wychodząc ze związku opisanego w etapie E przykładu 1, 2,2-difenyloetyloaminy i 3-(1H-imidazol-4-ilopropyloaminy i związku opisanego w Przygotowaniu A.
Mikroanaliza elementarna:
Obliczono:
Znaleziono:
| %C | %H | %N | %Cl |
| 61,34 | 5,86 | 15,33 | 11,64 |
| 61,43 | 5,83 | 14,91 | 11,97 |
P r z y k ł a d 22: dichlorowodorek N-[(60amino-2-metylo-3-pirydylo)metylo]-3-[2,2-bis-(4-metoksyfenylo)etyloamino]-4-okso-4,6,7,8-tetrahydropirolo[1,2-a]pirazyno-6-karboksyamidu
Oczekiwany produkt otrzymano według procesu opisanego w Przykładzie 1, wychodząc z (±)-5-oksoprolinianu, 2,2-bis-(4-metoksyfenylo)etyloaminy i związku opisanego w Przygotowaniu A.
Mikroanaliza elementarna:
| %C | %H | %N | %Cl | |
| Obliczono: | 59,33 | 5,78 | 13,39 | 11,30 |
| Znaleziono: | 60,19 | 5,70 | 13,50 | 11,61 |
P r z y k ł a d 23: chlorowodorek (6S)-N-[2-(etylokarbamoilometoksy)benzylo]-4-okso-3-(2,2-difenyloetyloamino)-4,6,7,8-tetrahydropirolo[1,2-a]pirazyno-6-karboksyamidu
Oczekiwany produkt otrzymano według procesu opisanego w etapach F-I z przykładu 1, wychodząc ze związku opisanego w etapie E przykładu 1, 2-difenyloetyloaminy i związku opisanego w Przygotowaniu A.
PL 199 522 B1
Mikroanaliza elementarna:
| %C | %H | %N | %Cl | |
| Obliczono: | 65,83 | 6,03 | 11,63 | 5,89 |
| Znaleziono: | 65,82 | 6,00 | 11,57 | 5,64 |
P r z y k ł a d 24: dichlorowodorek N-[(6-amino-2-metylo-3-pirydylo)metylo]-3-[(2,2-difenyloetylo) amino]-4-okso-4,6,7,8-tetrahydropirolo[1,2-a]pirazyno-6-karboksyamidu
Mikroanaliza elementarna:
| %C | %H | %N | %Cl | |
| Obliczono: | 59,89 | 5,58 | 15,52 | 13 09 |
| Znaleziono: | 60,47 | 5,84 | 15,57 | 12,76 |
Badania farmakologiczne związków według wynalazku
P r z y k ł a d 25: Aktywność antykoagulacyjna, pomiar czasu trombiny i czasu aktywnej cefaliny u ludzi
W celu oceny atywności antykoagulacyjnej związków według wynalazku określano czas trombiny (TT) i czas aktywnej cefaliny (ACT) w próbkach ludzkiego osocza. Zastosowano koagulometr ST4 (Diagnostica Stago, Francja). Osocze pozbawione płytek i lofilizowane (Stago) potraktowano wodą destylowaną. TT uzyskano stosując reagent Prest Thrombin, zaś ACT uzyskano stosując reagent PTT Automate Cephaline.
Do osocza (90gl) dodano inhibitor lub rozpuszczalnik (10gl) i prowadzono inkubację przez 2 minuty w temperaturze 37°C. Dodano 100gl Prest Thrombin (TT) lub PTT Automate Cephalin (ACT) i w tym samym czasie włączono stoper.
W powyższych warunkach TT jest rzędu 18 sekund, zaś ACT jest rzędu 12 sekund. Aktywność antagonisty oceniono na podstawie jego zdolności przedłużenia TT i ACT w odniesieniu do próbki kontrolnej. Skutek inhibicji wyrażono przez stężenie w μM, które podwaja czas krzepnięcia Ctt2.
Związki według wynalazku powodują bardzo znaczne przedłużenie czasów krzepnięcia, a Ctt2 podano w poniższej tabeli 1 za pomocą przykładu:
T a b e l a 1
| Przykład | TT Ctt2 (gM) | ACT Ctt2 (gM) |
| 1 | 3 | 9,1 |
| 2 | 0,4 | 2,5 |
| 3 | 3 | 9,1 |
| 7 | 0,11 | 1,3 |
| 8 | 0,7 | 1,6 |
| 11 | 0,15 | 2,17 |
| 12 | 0,22 | 3,07 |
| 19 | 0,23 | 2,04 |
| 22 | 0,33 | 3,54 |
| 23 | 0,96 | 3,65 |
P r z y k ł a d 26: Inhibicja trombiny i fibrynoliza proteaz serynowych
Dla oceny in vitro aktywności inhibitującej produktów według wynalazku na ludzkiej trombinie (Sigma, aktywność specyficzna 3230 UNIH/mg), dodano oczyszczony ludzki fibrynogen (4mM, Stago) (Fg) do podanej ilości trombiny (0,7 nM), który był uprzednio inkubowany z, lub bez inhibitora badanego (20°C, 10 minut).
Dla oceny in vitro selektywności produktów w odniesieniu do plazminy, stosowano to samo postępowanie w stosunku do oczyszczonej ludzkiej plazminy (2 nM, Stago) stosując jako substrat peptyd <G lu-Phe-Lys-pNA zawierający paranitroanilid (0,50 mM, S2403, Kabi). Inhibitory, enzymy i substraty rozcieńczono w tym samym buforze (0,01 mM bufor fosforanowy o pH 7,4 zawierający 0,12 M chlorek sodu i 0,05% albuminę surowicy bydlęcej), po czym rozprowadzono na polistyrenowej płytce do mikromiareczkowania w objętości 50 gl. Fibrynę tworzoną przez trombinę lub przez paranitroanilid uwalniany przez działanie proteazy serynowej, mierzono za pomocą spektrofotometru przy 405 nm, po reakcji trwającej od 15 do 30 minut w temperaturze 20°C.
PL 199 522 B1
Poniższa tabela 2 podaje w nM stężenie związków, które inhibituje 50% aktywności enzymatycznej (IC5o) trombiny w porównaniu z próbką kontrolną nie zawierającą związku.
Uzyskany wynik pokazuje, że związki według wynalazku są silnymi inhibitorami ludzkiej trombiny w odniesieniu do ludzkiego fibrynogenu.
T a b e l a 2
| Przykład | ICso(nM) |
| 1 | 34 |
| 2 | 11 |
| 3 | 42 |
| 7 | 7 |
| 7 | 17 |
| 11 | 6 |
| 12 | 20 |
| 14 | 43 |
| 15 | 29 |
| 19 | 16 |
| 20 | 13 |
| 22 | 8 |
| 23 | 14 |
Poniższa tabela 3 podaje w nM stężenie związków, które inhibituje 50% aktywności enzymatycznej (IC50) proteaz fibrynolizy. Otrzymane wyniki pokazują, że związki według wynalazku mają bardzo wysoką selektywność w stosunku do proteaz fibrynolizy serynowej.
T a b e l a 3
| ICso(nM) | |||
| Przykład | Plazma | t-PA | uPA |
| 1 | >33000 | >33000 | >33000 |
| 2 | >33000 | >33000 | >33000 |
| 3 | >33000 | >33000 | >33000 |
| 7 | >33000 | >33000 | >33000 |
| 10 | >33000 | >33000 | >33000 |
| 22 | >33000 | >33000 | >33000 |
P r z y k ł a d 27: Aktywność antykoagulacyjna po doustnym podaniu psom
Męskim lub żeńskim osobnikom psów ważącym od 11 do 28 kg podano doustnie produkt według wynalazku (5 lub 10 mg/kg). Czasy krzepnięcia (TT, ACT) określano dla próbek osocza psów na 10 minut przed i 30 min, 1 h, 2 h, 4 h i 6 h po podaniu doustnym produktów. Pomiary czasów koagulacji prowadzono w sposób przedstawiony w przykładzie 154.
W warunkach eksperymentów TT był rzę du 19 sekund, a ACT był rzę du 18 sekund.
Substancje według wynalazku znacznie podwyższają TT i ACT u zwierząt.
Tabela 4 podsumowuje otrzymane wyniki.
Uzyskane rezultaty wskazują maksimum wzrostu TT i ACT otrzymanego po podaniu doustnym psom. Wartości te wskazują ile razy wzrósł czas pierwotny.
PL 199 522 B1
T a b e l a 4
| Przykład | Dawka (mg/kg) | TT | ACT |
| 1 | 3 | 3,6 | 1,6 |
| 2 | 10 | 6,2 | 1,7 |
| 4 | 3 | 2,5 | 1,4 |
| 7 | 3 | 7 | 1,6 |
| 8 | 10 | 13,3 | 2,4 |
| 11 | 3 | 4,4 | 1,4 |
| 12 | 10 | 4,5 | 1,5 |
| 22 | 10 | 6,1 | 1,4 |
P r z y k ł a d 28: Kompozycja farmaceutyczna
Preparaty dla wytworzenia 1000 tabletek, z których każda zawiera dawkę 10 mg:
związek z przykładu 1 10 mg hydroksypropyloceluloza 2 g skrobia pszenna 10 g laktoza 100 g stearynian magnezu 3 g talk 3 g
Claims (4)
1. Związek o wzorze (I), w którym:
* R1 oznacza etyl podstawiony przez jeden lub dwa jednakowe lub róż ne podstawniki wybrane spośród naftylu, fenylu ewentualnie podstawionego przez jedną lub dwie grupy metoksylowe, pirydylu, i grupę o wzorze (G):
w którym A1 oznacza grupę -CH2-CH2-, a każdy z X1 i X2 oznacza grupę CH, * R oznacza atom wodoru,
PL 199 522 B1 oznacza pierścień pirolidyny * n oznacza liczbę 1, * Ar oznacza fenyl podstawiony przez grupę -O-CH2-(CO)-NHCH2CH3, lub pirydyl podstawiony jedną lub dwoma grupami metylowymi i przez grupę aminową, ich izomery optyczne i sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem lub zasadą.
2. Związek o wzorze (I) według zastrz. 1, którym jest (6S)-N-[(6-amino-2-metylo-3-pirydylo)metylo]-4-okso-3-(2-fenyloetyloamino)-4,6,7,8-tetrahydropirolo[1,2-a]-pirazyno-6-karboksyamid, jego izomery i sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem.
3. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca składnik aktywny w połączeniu z jednym lub większą ilością obojętnych, nietoksycznych, farmaceutycznie dopuszczalnych nośników, znamienna tym, że zawiera jako składnik aktywny związek jak określony w zastrzeżeniu 1 albo 2.
4. Kompozycja farmaceutyczna określona jak w zastrzeżeniu 3, do użycia w leczeniu stabilnej lub niestabilnej choroby wieńcowej, zaburzeń spowodowanych przez zakrzepicę i/lub prowadzących do powikłań o cechach zakrzepicy, w leczeniu lub zapobieganiu zawałowi mięśnia sercowego i zakrzepie żył lub tętnic, oraz w leczeniu miażdżycy, zapalenia tętnicy, arteritis, zaburzenia żylnego.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9907538A FR2795072B1 (fr) | 1999-06-15 | 1999-06-15 | Nouveaux derives bicycliques d'amino-pyrazinones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL340784A1 PL340784A1 (en) | 2000-12-18 |
| PL199522B1 true PL199522B1 (pl) | 2008-09-30 |
Family
ID=9546789
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL340784A PL199522B1 (pl) | 1999-06-15 | 2000-06-15 | Bicykliczne związki aminopirazynonu i zawierające je kompozycje farmaceutyczne |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6277851B1 (pl) |
| EP (1) | EP1069132B1 (pl) |
| JP (1) | JP3364472B2 (pl) |
| KR (1) | KR100456796B1 (pl) |
| CN (1) | CN1147489C (pl) |
| AT (1) | ATE251177T1 (pl) |
| AU (1) | AU766194B2 (pl) |
| BR (1) | BR0002643A (pl) |
| CA (1) | CA2312206C (pl) |
| DE (1) | DE60005609T2 (pl) |
| DK (1) | DK1069132T3 (pl) |
| EA (1) | EA003209B1 (pl) |
| ES (1) | ES2208239T3 (pl) |
| FR (1) | FR2795072B1 (pl) |
| HK (1) | HK1032236A1 (pl) |
| HU (1) | HUP0002277A3 (pl) |
| NO (1) | NO316650B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ505149A (pl) |
| PL (1) | PL199522B1 (pl) |
| PT (1) | PT1069132E (pl) |
| SE (1) | SE1069132T5 (pl) |
| SI (1) | SI1069132T1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200003034B (pl) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2001245356A1 (en) * | 2000-02-29 | 2001-09-12 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Inhibitors of hepatitis c virus ns3 protease |
| FR2818277B1 (fr) * | 2000-12-14 | 2003-01-24 | Servier Lab | Nouveaux derives bicycliques d'amino-pyrazinones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| AU2003243657A1 (en) * | 2002-06-26 | 2004-01-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Amino-bicyclic pyrazinones and pyridinones |
| FR2867780B1 (fr) * | 2004-03-19 | 2006-05-19 | Servier Lab | Nouveaux derives de 4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo (1,2-a) pyrazine-6-carboxamides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| EP2807156A1 (en) * | 2012-01-27 | 2014-12-03 | Novartis AG | Aminopyridine derivatives as plasma kallikrein inhibitors |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH05117276A (ja) * | 1991-10-23 | 1993-05-14 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 新規な３環性キノキサリンジオン誘導体 |
| AP9701004A0 (en) * | 1994-12-22 | 1997-07-31 | Iaf Biochem Int | Low molecular weight bicyclic thrombin inhibitors. |
| WO1996030396A1 (en) * | 1995-03-24 | 1996-10-03 | Molecumetics Ltd. | β-SHEET MIMETICS AND USE THEREOF AS PROTEASE INHIBITORS |
| WO1997030708A1 (en) * | 1996-02-22 | 1997-08-28 | Merck & Co., Inc. | Pyridinone thrombin inhibitors |
| US6124291A (en) * | 1996-06-18 | 2000-09-26 | Warner-Lambert Company | Pyrrolo[1,2-a]pyrazine-1,4-dione serine protease inhibitors |
| WO1998009987A1 (en) * | 1996-09-06 | 1998-03-12 | Biochem Pharma, Inc. | Lactam inhibitors of thrombin |
| WO1998017274A1 (en) * | 1996-10-24 | 1998-04-30 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
| US5792779A (en) * | 1997-02-19 | 1998-08-11 | Merck & Co., Inc. | Pyridinone thrombin inhibitors |
| AU740447B2 (en) * | 1997-09-23 | 2001-11-01 | Merck & Co., Inc. | Thrombin inhibitors |
-
1999
- 1999-06-15 FR FR9907538A patent/FR2795072B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-06-08 NO NO20002941A patent/NO316650B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-06-14 EA EA200000527A patent/EA003209B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-06-14 CA CA002312206A patent/CA2312206C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-14 NZ NZ505149A patent/NZ505149A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-06-15 DE DE60005609T patent/DE60005609T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-15 BR BR0002643-3A patent/BR0002643A/pt active Search and Examination
- 2000-06-15 SI SI200030218T patent/SI1069132T1/xx unknown
- 2000-06-15 EP EP00401686A patent/EP1069132B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-15 ZA ZA200003034A patent/ZA200003034B/xx unknown
- 2000-06-15 HU HU0002277A patent/HUP0002277A3/hu unknown
- 2000-06-15 DK DK00401686T patent/DK1069132T3/da active
- 2000-06-15 JP JP2000179279A patent/JP3364472B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-15 US US09/594,852 patent/US6277851B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-06-15 AU AU40865/00A patent/AU766194B2/en not_active Ceased
- 2000-06-15 PL PL340784A patent/PL199522B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-06-15 AT AT00401686T patent/ATE251177T1/de active
- 2000-06-15 PT PT00401686T patent/PT1069132E/pt unknown
- 2000-06-15 KR KR10-2000-0032945A patent/KR100456796B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-06-15 ES ES00401686T patent/ES2208239T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-15 SE SE00401686T patent/SE1069132T5/xx unknown
- 2000-06-15 CN CNB001183745A patent/CN1147489C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-04-23 HK HK01102868A patent/HK1032236A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1578748B1 (en) | Tetrahydro-4h-pyrido[1,2-a]pyrimidines and related compounds useful as hiv integrase inhibitors | |
| PL199522B1 (pl) | Bicykliczne związki aminopirazynonu i zawierające je kompozycje farmaceutyczne | |
| AU781614B2 (en) | New bicyclic amino-pyrazinone compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR100439599B1 (ko) | 2,3-메타노-아미노산 화합물, 이를 제조하는 방법 및 이를함유하는 약제학적 조성물 | |
| KR100741236B1 (ko) | 4-옥소-4,6,7,8-테트라히드로-피롤로[1,2-ａ]피라진-6-카르복사미드 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약제조성물 | |
| AU2003224198A1 (en) | Novel amino acid derivatives, method for production thereof and pharmaceutical compositions comprising said derivative | |
| MXPA00005846A (en) | Bicyclic derivatives of amino-pyrazinones, process of preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20120615 |