CN1147489C - 新型二环氨基吡嗪酮化合物，其制备方法和包含它们的药物组合物 - Google Patents

新型二环氨基吡嗪酮化合物，其制备方法和包含它们的药物组合物

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Abstract

式(I)的化合物，其中，R1表示氢原子，任选取代的烷基、环烷基或杂环烷基或式(G)的基，式(G)中，A1表示单键、-CH2-、-CH2-CH2-或-N(CH3)-基或氧或硫原子，且X1和X2可相同或不同，各自表示碳或氮原子；R表示氢原子或者直链或支链(C1～C6)烷基；表示具有4～7个环原子的饱和环；n表示1≤n≤6的整数；Ar表示芳基或杂芳基；它的异构体，它的N-氧化物，它的与药物上可接受的酸或碱的加合盐。药物。

Description

新型二环氨基吡嗪酮化合物，其制备 方法和包含它们的药物组合物
本发明涉及新型二环氨基吡嗪酮化合物，它们的制备方法，包含它们的药物组合物并涉及它们作为与胰蛋白酶相关的丝氨酸蛋白酶的抑制剂的应用。
那些丝氨酸蛋白酶之一的凝血酶是凝血的关键酶，并且在静脉和动脉血栓形成中起主要作用，尤其考虑到它引起凝固级联自动扩增的显著能力(F.Toti等，Sang，Thrombose，Vaisseaux[血液，血栓形成，脉管]1992，4，483～494和T.M.Reilly等，血液凝固和血纤维蛋白溶解作用(Blood Coagulation and Fibrinolysis)1992，3，513～517)。
凝血酶的直接的和特异性的抑制比用肝素处理更有效并且具有更小的出血危险性。凝血酶的直接抑制剂目前存在，但那些肽物质的缺点在于，当通过经口途径施药时它们无活性。
文献中已描述了具有经口抗凝活性的肽模拟化合物。它们例如包括：描述于专利说明书EP293881、EP471651、EP615978和EP792883中的硼酸化合物以及描述于专利说明书WO9429336和WO9523609中的化合物。
因此，人们一直对合成新型丝氨酸蛋白酶抑制剂以便增大文献中已描述的化合物的效用和选择性特别感兴趣。
那些新化合物的活性是通过各种凝固时间的增长证实的。
此外，当通过经口途径施药时，该化合物有活性。
更具体地说，本发明涉及式(I)的化合物：
其中：
*R1表示氢原子或者直链或支链(C1～C6)烷基(任选被一个或多个相同或不同的选自下列的基取代：芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、羧基、直链或支链(C1～C6)烷氧羰基和甲氨酰基)，羟基，环烷基，杂环烷基或者式(G)的基：
其中，A1表示单键、-CH2-、-CH2-CH2-或-N(CH3)-基或者氧或硫原子，并且X1和X2可以相同或不同，各自表示碳或氮原子；
*R表示氢原子或者直链或支链(C1～C6)烷基；
* 表示一个具有4～7个环原子的饱和环，该饱和环除了氮原子外还可含一个或两个选自O和S的杂原子，或者-N(R2)基，
·R2表示氢原子或者直链或支链(C1～C6)烷基；
*n表示整数，其中1≤n≤6；
*Ar表示芳基或杂芳基；
它们的异构体，它们的N-氧化物及其与药物上可接受的酸或碱的加合盐。
在所述药物上可接受的酸中，可通过非限制性实例提及的酸有：盐酸、氢溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸、樟脑酸等。
在所述药物上可接受的碱中，可通过非限制性实例提及的碱有：氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁胺等。
“芳基”被理解为表示苯基、联苯基或萘基，这些基各自任选被一个或多个卤原子取代和/或被一个或多个相同或不同的选自下列的基取代：直链或支链(C1～C6)烷基(任选被羟基或羧基取代或者被甲氨酰基(它自身任选被一个或两个直链或支链(C1～C6)烷基取代)取代)，直链或支链(C1～C6)烷氧基，羟基，三卤-(C1～C6)烷基(其中烷基部分是直链或支链的)，三卤代烷氧基(其中烷基部分是直链或支链的)，氨基(任选被一个或两个直链或支链(C1～C6)烷基取代)，直链或支链烷基碳酰氧基，羧甲氧基和甲氨酰甲氧基(任选被一个或两个直链或支链(C1～C6)烷基N-取代)。
“杂芳基”被理解为表示具有5～12个环原子并且含一、二或三个选自氧、氮和硫的杂原子的单环或二环芳基，应懂得，该杂芳基可任选被一个或多个卤原子取代和/或被一个或多个相同或不同的选自下列的基取代：直链或支链(C1～C6)烷基(任选被羟基或羧基取代或者被甲氨酰基(它自身任选被一个或两个直链或支链(C1～C6)烷基取代)取代)，羟基，直链或支链(C1～C6)烷氧基，三卤-(C1～C6)烷基(其中烷基部分是直链或支链的)，苯基，氨基(任选被一个或多个直链或支链的(C1～C6)烷基N-取代)，羧甲氧基和甲氨酰甲氧基(任选被一个或两个直链或支链的(C1～C6)烷基取代)。
在杂芳基中，可通过非限制性实例提及的基有：噻吩基、吡啶基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基。
“环烷基”应被理解为表示具有3～12个环原子的饱和或不饱和的单环或二环烃基，应懂得，该环体系可任选被一个或多个卤原子取代和/或被一个或多个相同或不同的选自下列的基取代：直链或支链(C1～C6)烷基，直链或支链(C1～C6)烷氧基，羟基，三卤-(C1～C6)烷基(其中烷基部分是直链或支链的)，氨基(任选被一个或多个直链或支链的(C1～C6)烷基取代)和芳基。
在环烷基中，可通过非限制性实例提及的基有：环戊基、环己基、2，3-二氢化茚基和四氢萘基。
“杂环烷基”应被理解为表示具有4～12个环原子并且含有一、二或三个选自氧、氮和硫的杂原子的饱和或不饱和单环基或二环基，应懂得，该杂环可任选被一个或多个卤原子取代和/或被一个或多个相同或不同的选自下列的基取代：直链或支链(C1～C6)烷基，直链或支链(C1～C6)烷氧基，羟基，三卤-(C1～C6)烷基(其中烷基部分是直链或支链的)，氨基(任选被一个或多个直链或支链的(C1～C6)烷基取代)，芳基和二芳基甲基。
在杂环烷基中，可通过非限制性实例提及的基有：氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基和二氢环戊二烯并[b]吡啶基。
优选的式(I)化合物是其中n为1的那些。
式(I)定义的环 优选是吡咯烷基。
式(I)定义的Ar基优选是苯基或吡啶基，这些基各自任选被一个或多个卤原子取代和/或被一个或多个相同或不同的选自下列的基取代：直链或支链(C1～C6)烷基(任选被羟基或羧基取代或者被甲氨酰基(它自身任选被一个或两个直链或支链(C1～C6)烷基取代)取代)，直链或支链(C1～C6)烷氧基，羟基，三卤-(C1～C6)烷基(其中烷基部分是直链或支链的)，氨基(任选被一个或两个直链或支链的(C1～C6)烷基取代)，羧甲氧基和甲氨酰甲氧基(任选被一个或两个直链或支链的(C1～C6)烷基N-取代)。
本发明还涉及制备式(I)的化合物的方法，其特征在于，应用合适的还原剂还原式(II)的化合物：
其中，A同式(I)的定义，P1表示氨基官能保护基，并且Bn表示苄基，
生成式(III)的化合物：
Figure C0011837400111
其中，A、P1和Bn同上文的定义，通过常规有机化学反应将式(III)化合物的羟基官能基转化成甲氧基官能基后再转化成氰基官能基，在氨基官能基的去保护后，生成式(IV)的化合物：
Figure C0011837400112
其中，A和Bn同上文的定义，
将式(IV)的化合物与草酰氯反应而生成式(V)的化合物：
其中，A和Bn同上文的定义，
将式(V)的化合物与式(VI)的化合物反应：
           R1-NH2    (VI)
其中，R1同式(I)的定义，生成式(VII)的化合物：
其中，A、Bn和R1同上文的定义，
然后通过催化氢化将式(VII)的化合物转化成式(VIII)的化合物：
Figure C0011837400122
其中，A和R1同上文的定义，
再通过在碱性介质中的催化氢化将式(VIII)的化合物转化成式(IX)的化合物：
其中，A和R1同上文的定义，
将式(IX)的化合物与式(X)的化合物反应：
其中，n和Ar同式(I)的定义，
在适当时去保护后，生成式(I)的化合物，
如果需要的话，按常规纯化技术纯化式(I)的化合物，如果需要的话，按常规分离技术分离成它的异构体，并且如果需要的话，再用药物上可接受的酸或碱转化成它的加合盐。
式(II)的化合物是通过相应的酸的苄基化作用获得的。
除了本发明的化合物是新型化合物这一事实外，它们还尤其具有有价值的药理特性。
它们是与胰蛋白酶相关的丝氨酸蛋白酶的有效抑制剂，与其它凝固和血纤维蛋白溶解丝氨酸蛋白酶相比，关于凝血酶表现出显著的选择性。
那些特性使它们适用于治疗稳定性或不稳定性心绞痛，血栓形成源的障碍和/或引起血栓形成并发症的障碍，适用于治疗或预防心肌梗死和静脉或动脉血栓形成，并且适用于治疗血管的并发症和心血管疾病，例如动脉粥样硬化、动脉炎、静脉障碍，以及适用于治疗涉及凝血酶形成和/或活性的任何障碍。
它们还可被用于与血栓溶解剂一起联合治疗。
本发明还涉及药物组合物，该组合物包含作为活性组分的式(I)化合物以及一种或多种合适的惰性、无毒的赋形剂。在本发明的药物组合物中，尤其值得提及的是那些适合经口、肠胃外(静脉内或皮下)或经鼻施药的片剂或糖衣丸、舌下含片、明胶胶囊、锭剂、栓剂、乳膏、软膏、皮肤凝胶、可注射的制剂、可饮用的悬浮剂等。
适用的剂量可根据疾病的性质和严重性、施药途径以及患者的年龄和体重采用。该剂量在每天1～500mg范围内变动，分一次或多次施药。
如下实施例阐述了本发明，但不以任何方式限制它。
构型(2α)或(2β)的化合物应被理解为表示选自(2R)和(2S)立体异构体的化合物，应懂得，当(2α)化合物代表(2R)或(2S)立体异构体之一时，则(2β)化合物代表另一个立体异构体，位置2上碳原子的绝对构型未被明确规定。
应用的原料都是已知的或者可按已知方法制备。
制备A～G生成的合成中间体被用于制备本发明的化合物。
实施例中描述的化合物的结构是根据常规分光光度法(红外、NMR、质谱)测定的。
制备A：3-氨甲基-6-叔丁氧基碳酰氨基-2-甲基吡啶
步骤A：6-氨基-3-氰基-2-甲基吡啶
将氰化铜(I)(12mmol)加到10mmol溶于二甲基甲酰胺的6-氨基-3-溴-2-甲基吡啶中。将该混合物回流10小时，然后冷却到80℃，倾入氰化钠(40mmol)的水溶液中。在室温下搅拌1小时后，用乙酸乙酯萃取该混合物。洗涤有机相，然后干燥并蒸发而得呈黄褐色固体形式的预期产品。
步骤B：6-叔丁氧基碳酰氨基-3-氰基-2-甲基吡啶
将1N氢氧化钠(11mmol)和二叔丁基二碳酸酯(di-tert-butyldicarbonate)(11mmol)的溶液加到10mmol溶于叔丁醇的前面步骤中所述的化合物中。搅拌1小时后，通过蒸发除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯，洗涤有机相，干燥后蒸发而得预期产品。
步骤C：6-叔丁氧基碳酰氨基-3-氨甲基-2-甲基吡啶
在阮内镍的存在下，将前面步骤中所述化合物(10mmol)的乙醇溶液置于氢气氛中一夜。通过过滤除去催化剂后，蒸发除去溶剂而得预期产品。
制备B：3-氨甲基-6-叔丁氧基碳酰氨基-2，5-二甲基吡啶
该预期产品是按制备A中描述的方法从6-氨基-3-溴-2，5-二甲基吡啶开始而获得的。
制备C：3-氨甲基-6-叔丁氧基碳酰氨基-2，4-二甲基吡啶
该预期产品是按制备A中描述的方法从6-氨基-3-溴-2，4-二甲基吡啶开始而获得的。
制备D：3-氨甲基-6-叔丁氧基碳酰氨基-2-乙基吡啶
该预期产品是按制备A中描述的方法从6-氨基-3-溴-2-乙基吡啶开始而获得的。
制备E：2-[2-(氨甲基)苯氧基]-N-乙基乙酰胺
步骤A：2-(2-氰基苯氧基)乙酸乙酯
先后将碳酸钾(30mmol)和乙酸乙酯(11mmol)加到2-羟基苄腈(10mmol)的乙腈溶液中。搅拌一夜后，将该溶液过滤并蒸发，将残余物溶于乙酸乙酯，洗涤有机相，干燥后蒸发而得预期的产品。
步骤B：2-[2-氰基苯氧基]乙酸
在0℃下将氢氧化钠1N(11mmol)加到前面步骤中获得化合物(10mmol)的四氢呋喃溶液中。搅拌一夜后，蒸发该混合物，将残余物溶于水中。用乙酸乙酯洗涤有机相，用4N盐酸酸化。将形成的沉淀过滤后干燥。
步骤C：2-[2-氰基苯氧基]-N-乙基乙酰胺
将N-羟基琥珀酰亚胺(11mmol)和N，N’-二环己基碳二亚胺(11mmol)加到前面步骤中描述的化合物(10mmol)的二甲基甲酰胺溶液中。在室温下搅拌2小时后，添加乙胺(11mmol)。搅拌一夜后，将该混合物蒸发、过滤并溶于乙酸乙酯中。用水洗涤有机相，干燥。蒸发后得所预期的产品。
步骤D：2-[2-(氨甲基)苯氧基]-N-乙基乙酰胺
该预期产品是按制备A的步骤C中描述的方法从前面步骤中获得的化合物开始而获得的。
制备F：2-[2-(氨甲基)-4-氯苯氧基]-N-乙基乙酰胺
该预期产品是按制备E中描述的方法，用5-氯-2-羟基苄腈代替2-羟基苄腈而获得的。
制备G：3-氨甲基-6-叔丁氧基碳酰氨基-2-羟甲基吡啶
该预期产品是按制备A中描述的方法从6-氨基-3-溴-2-羟甲基吡啶开始而获得的。
实施例1：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-(2-苯乙氨基)-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二盐酸化物
步骤A：(2S)-N-叔丁氧羰基-5-氧代脯氨酸苄酯
在0℃下将11mmol二甲氨基吡啶和11mmol二叔丁基二碳酸酯加到10mmol溶于二氯甲烷的(2S)-5-氧代脯氨酸苄酯(它的制备方法由E.Campaigne等描述了(杂环化学杂志(J.Heterocycl.Chem.)1975，12，391))中。在室温下搅拌24小时后，洗涤该反应混合物，然后干燥，蒸发而得呈粘稠油状形式的预期产品。
步骤B：(2S)-N-叔丁氧羰基-5-羟基脯氨酸苄酯
在-78℃的氩气氛中将18mmol 1M二异丁基氢化铝的己烷溶液加到10mmol溶于四氢呋喃的前面步骤中获得的化合物中。在-78℃下搅拌20分钟后，先后添加饱和氯化铵水溶液和10％碳酸钠水溶液。在室温下搅拌一夜后，过滤该反应混合物，蒸发滤液，溶于二氯甲烷中。洗涤有机相，干燥后蒸发。通过色谱法应用二氯甲烷/乙酸乙酯混合物(95/5)作为洗脱剂在硅胶上纯化残余物。得到呈黄色油状形式的预期产品。
步骤C：(2S)-N-叔丁氧羰基-5-甲氧基脯氨酸苄酯
将0.1％对-甲苯磺酸的无水甲醇(88ml)溶液加到10mmol在前面步骤中获得的化合物中。搅拌1/2小时后，添加10％碳酸钠水溶液，用二氯甲烷萃取该产物。获得呈淡黄色油状形式的预期产品。
步骤D：(2S)-5-氰基脯氨酸苄酯盐酸化物
在-40℃的氩气氛中，先后将四氯化锡的5％v/v无水二氯甲烷(7.1ml)溶液和氰化三甲基甲硅烷(20.6mmol)加到10mmol在前面步骤获得的化合物中。在-40℃下搅拌2小时后，添加10％碳酸钠水溶液，用二氯甲烷萃取水相，洗涤有机相，干燥后蒸发。通过色谱法应用二氯甲烷/乙酸乙酯混合物(95/5)作为洗脱剂在硅胶上纯化形成的残余物。将形成的黄色油溶于乙酸乙酯，再在0℃下通入氯化氢气流达30分钟。在室温下搅拌一夜后，过滤形成的沉淀，用乙酸乙酯漂洗，应用干燥器在真空下干燥。
步骤E：(6S)-1，3-二氯-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酸苄酯
将草酰氯(40mmol)加到10mmol溶于邻-二氯苯的在前面步骤中获得的化合物中。在100℃下搅拌15小时后，使混合物返回到室温，通过蒸发除去溶剂。通过色谱法应用二氯甲烷/乙酸乙酯混合物(95/5)作为洗脱剂在硅胶上纯化形成的残余物。得呈米色固体形式的预期产品。
步骤F：(6S)-1-氯-4-氧代-3-(2-苯乙氨基)-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6羧酸苄酯
将30mmol的2-苯乙胺加到10mmol溶于乙酸乙酯的在前面步骤中获得的化合物中。在回流下搅拌2小时后，使反应混合物返回到室温并添加乙酸乙酯。洗涤有机相，干燥后蒸发。通过色谱法应用二氯甲烷/乙酸乙酯混合物作为洗脱剂在硅胶上纯化形成的残余物。得呈白色固体形式的形成产品。
步骤G：(6S)-1-氯-4-氧代-3-(2-苯乙氨基)-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酸
将42mg 10％Pd/C加到10mmol溶于二噁烷的在前面步骤中获得的化合物中。在常温常压下的氢气氛中将该混合物放置5小时。通过过滤除去催化剂后，蒸发除去溶剂而得呈白色固体形式的预期产品。
步骤H：(6S)-4-氧代-3-(2-苯乙氨基)-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-羧酸
将1N氢氧化钠溶液(20mmol)加到10mmol溶于二噁烷的在前面步骤中获得的化合物中。在常温常压下，在10％Pd/C(42mg)存在下的氢气氛中将该混合物放置一夜。通过过滤除去催化剂后，蒸发除去溶剂，将残余物溶于水，再用KHSO4使它呈酸性。过滤出沉淀，然后应用干燥器在P2O5存在下真空干燥。得呈白色固体形式的预期产品。
步骤I：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-(2-苯乙氨基)-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二盐酸化物
将11mmol O-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基四氟硼酸铀(O-(1H-benzotriazol-1-yl)-N，N，N’，N’-tetramethyluroniumtetrafluoroborate))和11mmol二异丙基乙胺加到溶于二甲基甲酰胺的、10mmol前面步骤中获得的化合物和11mmol制备A中描述的化合物中。在室温下搅拌一夜后，蒸发除去溶剂。将形成的残余物溶于乙酸乙酯。洗涤有机相，干燥后蒸发。将形成的残余物溶于乙酸乙酯，然后在0℃下通入氯化氢气流达30分钟。在室温下搅拌一夜后，过滤出形成的沉淀，用乙酸乙酯漂洗，应用干燥器在真空下干燥。
元素微量分析：
        ％C     ％H     ％N      ％Cl
计算值：56.22     5.74      17.10      14.43
实测值：56.93     5.73      17.34      14.60
实施例2：(6N)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-(2-苯乙氨基)-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二盐酸化物
该预期产品是按实施例1中描述的方法从(2R)-5-氧代脯氨酸苄酯开始而获得的。
实施例3：N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-(2-苯乙氨基)-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二盐酸化物
该预期产品是按实施例1中描述的方法从(±)-5-氧代脯氨酸苄酯开始而获得的。
实施例4：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-(2-苯乙氨基)-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二盐酸化物
该预期产品是按实施例1中描述的方法从(2S)-6-氧代-2-哌啶羧酸苄酯开始而获得的。
实施例5：(3S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-5-氧代-6-(2-苯乙氨基)-2，3-二氢-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]吡嗪-3-甲酰胺二盐酸化物
该预期产品是按实施例1中描述的方法从(4R)-2-氧代-1，3-噻唑烷-4-羧酸苄酯开始而获得的。
实施例6：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二盐酸化物
该预期产品是按实施例1的步骤F～I中描述的方法，从实施例1的步骤E中描述的化合物、2，2-二苯基乙胺和制备A中描述的化合物开始而获得的。
元素微量分析：
        ％C    ％H   ％N    ％Cl
计算值：61.38    5.68    14.81    12.49
实测值：61.97    5.76    15.10    12.41
实施例7：一水合(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[(3，4-二甲氧基苯乙基)氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二盐酸化物
该预期产品是按实施例1的步骤F～I中描述的方法，从实施例1的步骤E中描述的化合物、3，4-二甲氧基苯乙胺和制备A中描述的化合物开始而获得的。
元素微量分析：
        ％C    ％H   ％N    ％Cl
计算值：52.73    6.02    14.76    12.45
实测值：53.39    6.26    14.70    13.00
实施例8：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[(2-(4-吡啶基)乙基)氨基]-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三盐酸化物
该预期产品是按实施例1的步骤F～I中描述的方法，从实施例1的步骤E中描述的化合物、4-(2-氨乙基)吡啶和制备A中描述的化合物开始而获得的。
实施例9：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[(2-环己基乙基)氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二盐酸化物
该预期产品是按实施例1的步骤F～I中描述的方法，从实施例1的步骤E中描述的化合物、2-环己基乙胺和制备A中描述的化合物开始而获得的。
实施例10：(2R)-N-[(6S)-6-{5-[((6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]氨基]羰基}-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-3-基]苯丙氨酸盐酸化物
该预期产品是按实施例1的步骤F～I中描述的方法，从实施例1的步骤E中描述的化合物、(2R)-苯丙氨酸叔丁酯和制备A中描述的化合物开始而获得的。
实施例11：(3S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-5-氧代-6-(2-苯乙氨基)-2，3-二氢-5H-[1，3]噁唑并[3，2-a]吡嗪-3-甲酰胺二盐酸化物
该预期产品是按实施例1中描述的方法从(4R)-2-氧代-1，3-噁唑烷-4-羧酸苄酯(它的制备被描述于四面体通讯(Tet.Lett.)1995，36(37)，6595～6598中)开始而获得的。
实施例12：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-苄氨基-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二盐酸化物
该预期产品是按实施例1的步骤F～I中描述的方法，从实施例1的步骤E中描述的化合物、苄胺和制备A中描述的化合物开始而获得的。元素微量分析：
        ％C    ％H   ％N    ％Cl
计算值：55.35    5.49    17.60    14.85
实测值：55.97    5.33    17.62    14.47
实施例13：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-(3-苯基丙氨基)-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二盐酸化物
该预期产品是按实施例1的步骤F～I中描述的方法，从实施例1的步骤E中描述的化合物、3-苯基丙胺和制备A中描述的化合物开始而获得的。
元素微量分析：
        ％C    ％H   ％N    ％Cl
计算值：57.03    5.98    16.63    14.03
实测值：57.23    5.94    16.45    14.32
实施例14：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-二苯甲氨基-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二盐酸化物
该预期产品是按实施例1的步骤F～I中描述的方法，从实施例1的步骤E中描述的化合物、二苯基甲胺和制备A中描述的化合物开始而获得的。
元素微量分析：
        ％C    ％H   ％N    ％Cl
计算值：60.76    5.46    15.18    12.81
实测值：60.59    5.53    15.11    13.62
实施例15：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[2-(2-吡啶基)乙氨基]-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三盐酸化物
该预期产品是按实施例1的步骤F～I中描述的方法，从实施例1的步骤E中描述的化合物、2-(2-吡啶基)乙胺和制备A中描述的化合物开始而获得的。
元素微量分析：
         ％C    ％H   ％N    ％Cl
计算值： 49.96    5.34    18.54    20.11
实测值： 50.27    5.23    18.46    20.08
实施例16：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[2-(3-吡啶基)乙氨基]-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三盐酸化物
该预期产品是按实施例1的步骤F～I中描述的方法，从实施例1的步骤E中描述的化合物、2-(3-吡啶基)乙胺和制备A中描述的化合物开始而获得的。
元素微量分析：
        ％C    ％H   ％N    ％Cl
计算值：49.96    5.34    18.54    20.11
实测值：49.13    5.32    18.08    20.00
实施例17：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-(2，3-二氢化茚-2-基甲氨基)-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二盐酸化物
该预期产品是按实施例1的步骤F～I中描述的方法，从实施例1的步骤E中描述的化合物、2，3-二氢化茚-2-基甲胺和制备A中描述的化合物开始而获得的。
元素微量分析：
        ％C    ％H  ％N   ％Cl
计算值：58.03    5.84   16.24   13.70
实测值：57.90    5.69   16.20   13.05
实施例18：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[(1，1’-联苯)-4-基甲氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二盐酸化物
该预期产品是按实施例1的步骤F～I中描述的方法，从实施例1的步骤E中描述的化合物、(1，1’-联苯)-4-基甲胺和制备A中描述的化合物开始而获得的。
实施例19：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-(2-甲基-2-苯基丙氨基)-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二盐酸化物
该预期产品是按实施例1的步骤F～I中描述的方法，从实施例1的步骤E中描述的化合物、2-甲基-2-苯基丙胺和制备A中描述的化合物开始而获得的。
元素微量分析：
        ％C    ％H   ％N    ％Cl
计算值：57.80    6.21    16.18    13.65
实测值：57.29    6.49    15.93    14.22
实施例20：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[(2α)-2-(2-吡啶基)-2-苯乙氨基)-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三盐酸化物
步骤A：(2α)-2-(2-吡啶基)-2-苯乙胺
该预期产品是通过应用D-二苯甲酰酒石酸拆分(±)-2-(2-吡啶基)-2-苯乙胺(描述于美国化学学会会志(J.Am.Chem.Soc.)1971， 93，5542中)而获得的。
步骤B：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[(2α)-2-(2-吡啶基)-2-苯乙氨基]-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三盐酸化物
该预期产品是按实施例1的步骤F～I中描述的方法，从实施例1的步骤E中描述的化合物、前面步骤中得到的化合物和制备A中描述的化合物开始而获得的。
元素微量分析：
        ％C    ％H   ％N    ％Cl
计算值：55.59    5.33    16.21    17.58
实测值：54.83    5.46    15.83    18.41
实施例21：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[(2β)-2-(2-吡啶基)-2-苯乙氨基]-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三盐酸化物
该预期产品是按实施例1的步骤F～I中描述的方法，从实施例1的步骤E中描述的化合物、(2β)-2-(2-吡啶基)-2-苯乙胺和制备A中描述的化合物开始而获得的。
实施例22：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[2，2-二(2-吡啶基)乙氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺四盐酸化物
该预期产品是按实施例1的步骤F～I中描述的方法，从实施例1的步骤E中描述的化合物、2，2-二(2-吡啶基)乙胺和制备A中描述的化合物开始而获得的。
元素微量分析：
        ％C    ％H   ％N    ％Cl
计算值：50.48    5.02    17.44    22.07
实测值：50.73    5.18    17.28    22.56
实施例23：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[2，2-二(4-甲氧基苯基)乙氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二盐酸化物
该预期产品是按实施例1的步骤F～I中描述的方法，从实施例1的步骤E中描述的化合物、2，2-二(4-甲氧基苯基)乙胺和制备A中描述的化合物开始而获得的。
实施例24：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[2，2-二(4-羟基苯基)乙氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二盐酸化物
该预期产品是按实施例1的步骤F～I中描述的方法，从实施例1的步骤E中描述的化合物、2，2-二(4-羟基苯基)乙胺和制备A中描述的化合物开始而获得的。
实施例25：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[2，2-二(4-氯苯基)乙氨基-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二盐酸化物
该预期产品是按实施例1的步骤F～I中描述的方法，从实施例1的步骤E中描述的化合物、2，2-二(4-氯苯基)乙胺和制备A中描述的化合物开始而获得的。
实施例26：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[2，2-二(对-甲苯基)乙氨基)-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二盐酸化物
该预期产品是按实施例1的步骤F～I中描述的方法，从实施例1的步骤E中描述的化合物、2，2-二(对-甲苯基)乙胺和制备A中描述的化合物开始而获得的。
实施例27：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[2，2-二(4-氟苯基)乙氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二盐酸化物
该预期产品是按实施例1的步骤F～I中描述的方法，从实施例1的步骤E中描述的化合物、2，2-二(4-氟苯基)乙胺和制备A中描述的化合物开始而获得的。
实施例28：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[2，2-二环己基乙氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二盐酸化物
该预期产品是按实施例1的步骤F～I中描述的方法，从实施例1的步骤E中描述的化合物、2，2-二环己基乙胺和制备A中描述的化合物开始而获得的。
元素微量分析：
        ％C    ％H   ％N    ％Cl
计算值：60.10    7.65    14.39    12.23
实测值：60.27    7.67    14.50    12.29
实施例29：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[2，2-二(2，4-二氟苯基)乙氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二盐酸化物
该预期产品是按实施例1的步骤F～I中描述的方法，从实施例1的步骤E中描述的化合物、2，2-二(2，4-二氟苯基)乙胺和制备A中描述的化合物开始而获得的。
实施例30：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-(2，2-二(2，6-二甲基苯基)乙氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二盐酸化物
该预期产品是按实施例1的步骤F～I中描述的方法，从实施例1的步骤E中描述的化合物、2，2-二(2，6-二甲基苯基)乙胺和制备A中描述的化含物开始而获得的。
实施例31：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[2，2-二(6-乙基-2-吡啶基)乙氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺四盐酸化物
该预期产品是按实施例1的步骤F～I中描述的方法，从实施例1的步骤E中描述的化合物、2，2-二(6-乙基-2-吡啶基)乙胺和制备A中描述的化合物开始而获得的。
实施例32：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[(2R)-2-(1-萘基)-2-(2-吡啶基)乙氨基]-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三盐酸化物
该预期产品是按实施例1的步骤F～I中描述的方法，从实施例1的步骤E中描述的化合物、(2R)-2-(1-萘基)-2-(2-吡啶基)乙胺和制备A中描述的化合物开始而获得的。
实施例33：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[(2S)-2-(1-萘基)-2-(2-吡啶基)乙氨基)-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三盐酸化物
该预期产品是按实施例1的步骤F～I中描述的方法，从实施例1的步骤E中描述的化合物、(2S)-2-(1-萘基)-2-(2-吡啶基)乙胺和制备A中描述的化合物开始而获得的。
实施例34：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[(2R)-2-(2-萘基)-2-(2-吡啶基)乙氨基]-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三盐酸化物
该预期产品是按实施例1的步骤F～I中描述的方法，从实施例1的步骤E中描述的化合物、(2R)-2-(2-萘基)-2-(2-吡啶基)乙胺和制备A中描述的化合物开始而获得的。
实施例35：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[(2S)-2-(2-萘基)-2-(2-吡啶基)乙氨基]-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三盐酸化物
该预期产品是按实施例1的步骤F～I中描述的方法，从实施例1的步骤E中描述的化合物、(2S)-2-(2-萘基)-2-(2-吡啶基)乙胺和制备A中描述的化合物开始而获得的。
实施例36：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[(2R)-2-(2-吡啶基)-2-苯基丁氨基]-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三盐酸化物
该预期产品是按实施例1的步骤F～I中描述的方法，从实施例1的步骤E中描述的化合物、(2R)-2-(2-吡啶基)-2-苯基丁胺和制备A中描述的化合物开始而获得的。
实施例37：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[(2S)-2-(2-吡啶基)-2-苯基丁氨基]-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三盐酸化物
该预期产品是按实施例1的步骤F～I中描述的方法，从实施例1的步骤E中描述的化合物、(2S)-2-(2-吡啶基)-2-苯基丁胺和制备A中描述的化合物开始而获得的。
实施例38：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[(9H-芴-9-基)-甲氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二盐酸化物
该预期产品是按实施例1的步骤F～I中描述的方法，从实施例1的步骤E中描述的化合物、(9H-芴-9-基)甲胺和制备A中描述的化合物开始而获得的。
实施例39：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[(9，10-二氢-9-蒽基)甲氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二盐酸化物
该预期产品是按实施例1的步骤F～I中描述的方法，从实施例1的步骤E中描述的化合物、(9，10-二氢-9-蒽基)甲胺和制备A中描述的化合物开始而获得的。
实施例40：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)甲氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二盐酸化物
该预期产品是按实施例1的步骤F～I中描述的方法，从实施例1的步骤E中描述的化合物、(10、11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)甲胺和制备A中描述的化合物开始而获得的。
元素微量分析：
        ％C    ％H   ％N    ％Cl
计算值：62.73    5.77    14.16    11.95
实测值：63.02    5.83    14.09    11.49
实施例41：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[(9H-呫吨-9-基)甲氨基]-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二盐酸化物
该预期产品是按实施例1的步骤F～I中描述的方法，从实施例1的步骤E中描述的化合物、(9H-呫吨-9-基)甲胺和制备A中描述的化合物开始而获得的。
实施例42：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[(9H-噻吨-9-基)甲氨基]-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二盐酸化物
该预期产品是按实施例1的步骤F～I中描述的方法，从实施例1的步骤E中描述的化合物、(9H-噻吨-9-基)甲胺和制备A中描述的化合物开始而获得的。
实施例43：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[(10-甲基-9，10-二氢-9-吖啶基)甲氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二盐酸化物
该预期产品是按实施例1的步骤F～I中描述的方法，从实施例1的步骤E中描述的化合物、(10-甲基-9，10-二氢-9-吖啶基)甲胺和制备A中描述的化合物开始而获得的。
实施例44：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[(9H-茚并[2，1-b]吡啶-9-基)甲氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三盐酸化物
该预期产品是按实施例1的步骤F～I中描述的方法，从实施例1的步骤E中描述的化合物、(9H-茚并[2，1-b]吡啶-9-基)甲胺和制备A中描述的化合物开始而获得的。
实施例45：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[(5，10-二氢苯并[g]喹啉-10基)甲氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三盐酸化物
该预期产品是按实施例1的步骤F～I中描述的方法，从实施例1的步骤E中描述的化合物、(5，10-二氢苯并[g]喹啉-10-基)甲胺和制备A中描述的化合物开始而获得的。
实施例46：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[6，11-二氢-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-基)甲氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二盐酸化物
该预期产品是按实施例1的步骤F～I中描述的方法，从实施例1的步骤E中描述的化合物、(6，11-二氢-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶-11-基)甲胺和制备A中描述的化合物开始而获得的。
实施例47：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[(10，11-二氢-4，6-二氮杂-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)甲氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二盐酸化物
该预期产品是按实施例1的步骤F～I中描述的方法，从实施例1的步骤E中描述的化合物、(10，11-二氢-4，6-二氮杂-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基)甲胺和制备A中描述的化合物开始而获得的。
实施例48：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[2-(5-苯基-2-吡啶基)乙氨基]-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二盐酸化物
该预期产品是按实施例1的步骤F～I中描述的方法，从实施例1的步骤E中描述的化合物、2-(5-苯基-2-吡啶基)乙胺和制备A中描述的化合物开始而获得的。
实施例49：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[2-(5-丁基-2-吡啶基)乙氨基]-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三盐酸化物
该预期产品是按实施例1的步骤F～I中描述的方法，从实施例1的步骤E中描述的化合物、2-(5-丁基-2-吡啶基)乙胺和制备A中描述的化合物开始而获得的。
实施例50：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[2-(1-萘基)乙氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二盐酸化物
该预期产品是按实施例1的步骤F～I中描述的方法，从实施例1的步骤E中描述的化合物、2-(1-萘基)乙胺和制备A中描述的化合物开始而获得的。
元素微量分析：
        ％C    ％H   ％N    ％Cl
计算值：59.89    5.58    15.52    13.09
实测值：60.47    5.84    15.57    12.76
实施例51：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[2-(2-萘基)乙氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二盐酸化物
该预期产品是按实施例1的步骤F～I中描述的方法，从实施例1的步骤E中描述的化合物、2-(2-萘基)乙胺和制备A中描述的化合物开始而获得的。
元素微量分析：
        ％C    ％H   ％N    ％Cl
计算值：59.89    5.58    15.52    13.09
实测值：60.66    5.71    15.65    12.58
实施例52：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[2-(5-乙氧基-6-甲基-2-吡啶基)乙氨基]-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二盐酸化物
该预期产品是按实施例1的步骤F～I中描述的方法，从实施例1的步骤E中描述的化合物、2-(5-乙氧基-6-甲基-2-吡啶基)乙胺和制备A中描述的化合物开始而获得的。
元素微量分析：
        ％C    ％H   ％N    ％Cl
计算值：54.55    6.04    17.81    12.88
实测值：55.70    6.13    17.71    13.18
实施例53：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[2-(6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-2-基)乙氨基]-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三盐酸化物
该预期产品是按实施例1的步骤F～I中描述的方法，从实施例1的步骤E中描述的化合物、2-(6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-2-基)乙胺和制备A中描述的化合物开始而获得的。
实施例54：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[1，3-二(2-吡啶基)-2-丙氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二盐酸化物
该预期产品是按实施例1的步骤F～I中描述的方法，从实施例1的步骤E中描述的化合物、1，3-二(2-吡啶基)-2-丙胺和制备A中描述的化合物开始而获得的。
实施例55：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[1，3-二苯基-2-丙氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二盐酸化物
该预期产品是按实施例1的步骤F～I中描述的方法，从实施例1的步骤E中描述的化合物、1，3-二苯基-2-丙胺和制备A中描述的化合物开始而获得的。
实施例56：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[(2α)-3，3，3-三氟-2-苯基-1-丙氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二盐酸化物
该预期产品是按实施例1的步骤F～I中描述的方法，从实施例1的步骤E中描述的化合物、(2α)-3，3，3-三氟-2-苯基-1-丙胺和制备A中描述的化合物开始而获得的。
实施例57：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[(2β)-3，3，3-三氟-2-苯基-1-丙氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二盐酸化物
该预期产品是按实施例1的步骤F～I中描述的方法，从实施例1的步骤E中描述的化合物、(2β)-3，3，3-三氟-2-苯基-1-丙胺和制备A中描述的化合物开始而获得的。
实施例58：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[(2R)-3，3，3-三氟-2-环己基-1-丙氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二盐酸化物
该预期产品是按实施例1的步骤F～I中描述的方法，从实施例1的步骤E中描述的化合物、(2R)-3，3，3-三氟-2-环己基-1-丙胺和制备A中描述的化合物开始而获得的。
实施例59：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[(2S)-3，3，3-三氟-2-环己基-1-丙氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二盐酸化物
该预期产品是按实施例1的步骤F～I中描述的方法，从实施例1的步骤E中描述的化合物、(2S)-3，3，3-三氟-2-环己基-1-丙胺和制备A中描述的化合物开始而获得的。
实施例60：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-(2-茚满氨基)-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二盐酸化物
该预期产品是按实施例1的步骤F～I中描述的方法，从实施例1的步骤E中描述的化合物、2-茚满胺和制备A中描述的化合物开始而获得的。
元素微量分析：
        ％C    ％H   ％N    ％Cl
计算值：57.26    5.61    16.69    14.08
实测值：57.75    5.54    16.72    14.07
实施例61：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-(1-苯基-3-氮杂环丁氨基)-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二盐酸化物
该预期产品是按实施例1的步骤F～I中描述的方法，从实施例1的步骤E中描述的化合物、1-苯基-3-氮杂环丁胺和制备A中描述的化合物开始而获得的。
实施例62：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-(1-二苯甲基-3-氮杂环丁氨基)-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二盐酸化物
该预期产品是按实施例1的步骤F～I中描述的方法，从实施例1的步骤E中描述的化合物、1-二苯甲基-3-氮杂环丁胺和制备A中描述的化合物开始而获得的。
实施例63：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-(1-(2-萘基)-3-氮杂环丁氨基)-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二盐酸化物
该预期产品是按实施例1的步骤F～I中描述的方法，从实施例1的步骤E中描述的化合物、1-(2-萘基)-3-氮杂环丁胺和制备A中描述的化合物开始而获得的。
实施例64：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-(4，4-二苯基环己氨基)-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二盐酸化物
该预期产品是按实施例1的步骤F～I中描述的方法，从实施例1的步骤E中描述的化合物、4，4-二苯基环己胺和制备A中描述的化合物开始而获得的。
实施例65：(6S)-N-[(6-氨基-2，5-二甲基-3-吡啶基)甲基]-3-(2，2-二苯基乙氨基)-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二盐酸化物
该预期产品是按实施例1的步骤F～I中描述的方法，从实施例1的步骤E中描述的化合物、2，2-二苯基乙胺和制备B中描述的化合物开始而获得的。
实施例66：(6S)-N-[(6-氨基-2，4-二甲基-3-吡啶基)甲基]-3-(2，2-二苯基乙氨基)-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二盐酸化物
该预期产品是按实施例1的步骤F～I中描述的方法，从实施例1的步骤E中描述的化合物、2，2-二苯基乙胺和制备C中描述的化合物开始而获得的。
实施例67：(6S)-N-[(6-氨基-2-乙基-3-吡啶基)甲基]-3-(2，2-二苯基乙氨基)-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二盐酸化物
该预期产品是按实施例1的步骤F～I中描述的方法，从实施例1的步骤E中描述的化合物、2，2-二苯基乙胺和制备D中描述的化合物开始而获得的。
实施例68：(6S)-N-[(6-氨基-2，5-二甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[2-(2-吡啶基)乙氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三盐酸化物
该预期产品是按实施例1的步骤F～I中描述的方法，从实施例1的步骤E中描述的化合物、2-(2-吡啶基)乙胺和制备B中描述的化合物开始而获得的。
元素微量分析：
        ％C    ％H   ％N    ％C1
计算值：49.88    5.53    17.71    21.12
实测值：50.07    5.65    17.68    20.99
实施例69：(6S)-N-[(6-氨基-2，4-二甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[2-(2-吡啶基)乙氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三盐酸化物
该预期产品是按实施例1的步骤F～I中描述的方法，从实施例1的步骤E中描述的化合物、2-(2-吡啶基)乙胺和制备C中描述的化合物开始而获得的。
实施例70：(6S)-N-[(6-氨基-2-乙基-3-吡啶基)甲基]-3-[2-(2-吡啶基)乙氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三盐酸化物
该预期产品是按实施例1的步骤F～I中描述的方法，从实施例1的步骤E中描述的化合物、2-(2-吡啶基)乙胺和制备D中描述的化合物开始而获得的。
实施例71：(6S)-N-[(2-乙基甲氨酰甲氧基)苄基]-4-氧代-3-(2-苯乙氨基)-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺
该预期产品是按实施例1的步骤F～I中描述的方法，从实施例1的步骤E中描述的化合物、2-苯乙胺和制备E中描述的化合物开始而获得的。
元素微量分析：
        ％C    ％H   ％N
计算值：66.24    6.38    14.30
实测值：65.52    6.33    14.18
实施例72：(6S)-N-[3-(1H-咪唑-4-基)丙基]-4-氧代-3-(2，2-二苯基乙氨基)-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二盐酸化物
该预期产品是按实施例1的步骤F～I中描述的方法，从实施例1的步骤E中描述的化合物、2，2-二苯基乙胺和3-(1H-咪唑-4-基)丙胺(描述于李必希化学纪事(Liebigs Ann.Chem.)1992，317～323中)开始而获得的。
元素微量分析：
        ％C    ％H   ％N    ％Cl
计算值：61.34    5.86    15.33    11.64
实测值：61.43    5.83    14.91    11.97
实施例73：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[2，2-二(2-氟-4-甲氧基苯基)乙氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二盐酸化物
该预期产品是按实施例1的步骤F～I中描述的方法，从实施例1的步骤E中描述的化合物、2，2-二(2-氟-4-甲氧基苯基)乙胺和制备A中描述的化合物开始而获得的。
实施例74：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[2，2-二(4-氟-2-甲氧基苯基)乙氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二盐酸化物
该预期产品是按实施例1的步骤F～I中描述的方法，从实施例1的步骤E中描述的化合物、2，2-二(4-氟-2-甲氧基苯基)乙胺和制备A中描述的化合物开始而获得的。
实施例75：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[2，2-二(2-氟-对-甲苯基)乙氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二盐酸化物
该预期产品是按实施例1的步骤F～I中描述的方法，从实施例1的步骤E中描述的化合物、2，2-二(2-氟-对-甲苯基)乙胺和制备A中描述的化合物开始而获得的。
实施例76：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[(2R)-2-(5-甲基-2-吡啶基)-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三盐酸化物
该预期产品是按实施例1的步骤F～I中描述的方法，从实施例1的步骤E中描述的化合物、(2R)-2-(5-甲基-2-吡啶基)-2-(4-甲氧基苯基)乙胺和制备A中描述的化合物开始而获得的。
实施例77：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[(2S)-2-(5-甲基-2-吡啶基)-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]--4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三盐酸化物
该预期产品是按实施例1的步骤F～I中描述的方法，从实施例1的步骤E中描述的化合物、(2S)-2-(5-甲基-2-吡啶基)-2-(4-甲氧基苯基)乙胺和制备A中描述的化合物开始而获得的。
实施例78：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[(2R)-2-(2-吡啶基)-2-(3，4-二甲基苯基)乙氨基]-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三盐酸化物
该预期产品是按实施例1的步骤F～I中描述的方法，从实施例1的步骤E中描述的化合物、(2R)-2-(2-吡啶基)-2-(3，4-二甲基苯基)乙胺和制备A中描述的化合物开始而获得的。
实施例79：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[(2S)-2-(2-吡啶基)-2-(3，4-二甲基苯基)乙氨基]-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三盐酸化物
该预期产品是按实施例1的步骤F～I中描述的方法，从实施例1的步骤E中描述的化合物、(2S)-2-(2-吡啶基)-2-(3，4-二甲基苯基)乙胺和制备A中描述的化合物开始而获得的。
实施例80：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[(2R)-2-(2-吡啶基)-2-(2，4-二甲基苯基)乙氨基]-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三盐酸化物
该预期产品是按实施例1的步骤F～I中描述的方法，从实施例1的步骤E中描述的化合物、(2R)-2-(2-吡啶基)-2-(2，4-二甲基苯基)乙胺和制备A中描述的化合物开始而获得的。
实施例81：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[(2S)-2-(2-吡啶基)-2-(2，4-二甲基苯基)乙氨基]-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三盐酸化物
该预期产品是按实施例1的步骤F～I中描述的方法，从实施例1的步骤E中描述的化合物、(2S)-2-(2-吡啶基)-2-(2，4-二甲基苯基)乙胺和制备A中描述的化合物开始而获得的。
实施例82：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[(2R)-2-(2-吡啶基)-2-(4-乙基苯基)乙氨基]-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三盐酸化物
该预期产品是按实施例1的步骤F～I中描述的方法，从实施例1的步骤E中描述的化合物、(2R)-2-(2-吡啶基)-2-(4-乙基苯基)乙胺和制备A中描述的化合物开始而获得的。
实施例83：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[(2S)-2-(2-吡啶基)-2-(4-乙基苯基)乙氨基]-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三盐酸化物
该预期产品是按实施例1的步骤F～I中描述的方法，从实施例1的步骤E中描述的化合物、(2S)-2-(2-吡啶基)-2-(4-乙基苯基)乙胺和制备A中描述的化合物开始而获得的。
实施例84：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[2，2-二(2-氟-4-羟基苯基)乙氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二盐酸化物
该预期产品是按实施例1的步骤F～I中描述的方法，从实施例1的步骤E中描述的化合物、2，2-二(2-氟-4-羟基苯基)乙胺和制备A中描述的化合物开始而获得的。
实施例85：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[2，2-二(2，4-二甲氧基苯基)乙氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二盐酸化物
该预期产品是按实施例1的步骤F～I中描述的方法，从实施例1的步骤E中描述的化合物、2，2-二(2，4-二甲氧基苯基)乙胺和制备A中描述的化合物开始而获得的。
实施例86：(6S)-N-[2-(乙基甲氨酰甲氧基)-苄基]-4-氧代-3-[2-(2-吡啶基)乙氨基]-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺盐酸化物
该预期产品是按实施例1的步骤F～I中描述的方法，从实施例1的步骤E中描述的化合物、2-(2-吡啶基)乙胺和制备E中描述的化合物开始而获得的。
实施例87：(6S)-N-[5-氯-2-(乙基甲氨酰甲氧基)-苄基]-4-氧代-3-[2-(2-吡啶基)乙氨基]-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺盐酸化物
该预期产品是按实施例1的步骤F～I中描述的方法，从实施例1的步骤E中描述的化合物、2-(2-吡啶基)乙胺和制备F中描述的化合物开始而获得的。
实施例88：(6S)-N-[(2，5-二氯苄基)-4-氧代-3-[2-(2-吡啶基)乙氨基]-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺盐酸化物
该预期产品是按实施例1的步骤F～I中描述的方法，从实施例1的步骤E中描述的化合物、2-(2-吡啶基)乙胺和2，5-二氯苄胺开始而获得的。
实施例89：(6S，8R)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-8-羟基-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二盐酸化物
步骤A：(2S，4R)-4-羟基-5-氧代-2-吡咯烷羧酸苄酯
该预期的产品按有机化学杂志(J.Org.Chem.)1996， 61(14)，4838～41中描述的方法而获得的。
步骤B：(6S，8R)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-8-羟基-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二盐酸化物
该预期产品是按实施例1描述的方法，从前面步骤中获得的化合物、2，2-二苯基乙胺和制备A中描述的化合物开始而获得的。
实施例90：(6S，8S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-8-羟基-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二盐酸化物
步骤A：(2S，4S)-4-羟基-5-氧代-2-吡咯烷羧酸苄酯
该预期产品是按有机化学杂志1996， 61(14)，4838～41中描述的方法获得的。
步骤B：(6S，8S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-8-羟基-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二盐酸化物
该预期产品是按实施例1中描述的方法，从前面步骤中获得的化合物、2，2-二苯基乙胺和制备A中描述的化合物开始而获得的。
实施例91：(6S，8R)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-8-甲氧基-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二盐酸化物
步骤A：(2S，4R)-4-甲氧基-5-氧代-2-吡咯烷羧酸苄酯
该预期产品是按印度化学杂志(Indian.J.Chem.)(B)1996， 35(11)，1221～24中描述的方法，从实施例89的步骤A中描述的化合物开始而获得的。
步骤B：(6S，8R)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-8-甲氧基-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二盐酸化物
该预期产品是按实施例1中描述的方法，从前面步骤中获得的化合物、2，2-二苯基乙胺和制备A中描述的化合物开始而获得的。
实施例92：(6S，8S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[2，2-二苯基乙基)氨基]-8-甲氧基-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二盐酸化物
步骤A：(2S，4S)-4-甲氧基-5-氧代-吡咯烷羧酸苄酯
该预期产品是按印度化学杂志(B)1996， 35(11)，1221～24中描述的方法，从实施例90的步骤A中描述的化合物开始而获得的。
步骤B：(6S，8S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-8-甲氧基-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二盐酸化物
该预期产品是按实施例1中描述的方法，从前面步骤中获得的化合物、2，2-二苯基乙胺和制备A中描述的化合物开始而获得的。
实施例93：(6S)-N-[(6-氨基-2-羟甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二盐酸化物
该预期产品是按实施例1的步骤F～I中描述的方法，从实施例1的步骤E中描述的化合物、2，2-二苯基乙胺和制备G中描述的化合物开始而获得的。
实施例94：(3R)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-1-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-甲酰胺二盐酸化物
步骤A：(4R)-1-甲基-2-氧代-4-咪唑烷羧酸苄酯
该预期产品是按合成通讯(Synth.Commun.)1996， 26(11)，2165～75中描述的方法获得的。
步骤B：(3R)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-6-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-1-甲基-5-氧代-1，2，3，5-四氢咪唑并[1，2-a]吡嗪-3-甲酰胺二盐酸化物
该预期产品是按实施例1中描述的方法，从前面步骤中获得的化合物、2，2-二苯基乙胺和制备A中描述的化合物开始而获得的。
实施例95：(8S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-2-氧代-3-(2-苯乙氨基)-1，4-二氮杂二环[4.2.0]辛-3，5-二烯-8-甲酰胺二盐酸化物
该预期产品是按实施例1中描述的方法，从(2S)-4-氧代-2-氮杂环丁烷羧酸苄酯、2-苯乙胺和制备A中描述的化合物开始而获得的。
实施例96：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-(2-苯乙氨基)-4，6，7，8，9，10-六氢吡嗪并[1，2-a]氮杂-6-甲酰胺二盐酸化物
该预期产品是按实施例1中描述的方法，从(2S)-7-氧代-2-氮杂(azepane)羧酸苄酯、2-苯乙胺和制备A中描述的化合物开始而获得的。
实施例97：(6R)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[2，2-二(4-甲氧基苯基)乙氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二盐酸化物
该预期产品是按实施例1中描述的方法，从(2R)-5-氧代脯氨酸苄酯、2，2-二(4-甲氧基苯基)乙胺和制备A中描述的化合物开始而获得的。
实施例98：N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[2，2-二(4-甲氧基苯基)乙氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二盐酸化物
该预期产品是按实施例1中描述的方法，从(±)-5-氧代脯氨酸苄酯、2，2-二(4-甲氧基苯基)乙胺和制备A中描述的化合物开始而获得的。
元素微量分析：
        ％C    ％H   ％N    ％Cl
计算值：59.33    5.78    13.39    11.30
实测值：60.19    5.70    13.50    11.61
实施例99：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[(2R)-2-(5-甲基-2-吡啶基)-2-(2，4-二氟苯基)乙氨基]-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三盐酸化物
该预期产品是按实施例1的步骤F～I中描述的方法，从实施例1的步骤E中描述的化合物、(2R)-2-(5-甲基-2-吡啶基)-2-(2，4-二氟苯基)乙胺和制备A中描述的化合物开始而获得的。
实施例100：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[(2S)-2-(5-甲基-2-吡啶基)-2-(2，4-二氟苯基)乙氨基]-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三盐酸化物
该预期产品是按实施例1的步骤F～I中描述的方法，从实施例1的步骤E中描述的化合物、(2S)-2-(5-甲基-2-吡啶基)-2-(2，4-二氟苯基)乙胺和制备A中描述的化合物开始而获得的。
实施例101：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-氨基-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三盐酸化物
该预期产品是按实施例1的步骤F～I中描述的方法，从实施例1的步骤E中描述的化合物、二叔丁基亚氨二碳酸酯(di-(tert-butyl)imidodicarbonate)和制备A中描述的化合物开始而获得的。
实施例102：(4S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-1-甲基-6-氧代-7-(2-苯乙氨基)-1，3，4，6-四氢-2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4-甲酰胺二盐酸化物
该预期产品是按实施例1中描述的方法，从(4S)-1-甲基-2-氧代-六氢-4-嘧啶羧酸苄酯2-苯乙胺和制备A中描述的化合物开始而获得的。
实施例103：(6S)-N-[2-(乙基甲氨酰甲氧基)-苄基]-4-氧代-3-(2，2-二苯基乙氨基)-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺盐酸化物
该预期产品是按实施例1的步骤F～I中描述的方法，从实施例1的步骤E中描述的化合物、2-二苯基乙胺和制备E中描述的化合物开始而获得的。
元素微量分析：
        ％C    ％H   ％N    ％Cl
计算值：65.83    6.03    11.63    5.89
实测值：65.82    6.00    11.57    5.64
实施例104：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[(2-苯基环丙基)氨基]-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二盐酸化物
该预期产品是按实施例1的步骤F～I中描述的方法，从实施例1的步骤E中描述的化合物、(2-苯基环丙基)胺和制备A中描述的化合物开始而获得的。
实施例105：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[(2，2-二苯基-环丙基)氨基]-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二盐酸化物
该预期产品是按实施例1的步骤F～I中描述的方法，从实施例1的步骤E中描述的化合物、(2，2-二苯基环丙基)胺和制备A中描述的化合物开始而获得的。
实施例106：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[(2R)-2-(2，4-二甲基苯基)-2-(5-乙基-2-嘧啶基)乙氨基]-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三盐酸化物
该预期产品是按实施例1的步骤F～I中描述的方法，从实施例1的步骤E中描述的化合物、(2R)-2-(2，4-二甲基苯基)-2-(5-乙基-2-嘧啶基)乙胺和制备A中描述的化合物开始而获得的。
实施例107：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[(2S)-2-(2，4-二甲基苯基)-2-(5-乙基-2-嘧啶基)乙氨基]-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三盐酸化物
该预期产品是按实施例1的步骤F～I中描述的方法，从实施例1的步骤E中描述的化合物、(2S)-2-(2，4-二甲基苯基)-2-(5-乙基-2-嘧啶基)乙胺和制备A中描述的化合物开始而获得的。
实施例108：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[(2R)-2-(5-甲基-2-吡啶基)-2-(对-甲苯基)乙氨基]-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三盐酸化物
该预期产品是按实施例1的步骤F～I中描述的方法，从实施例1的步骤E中描述的化合物、(2R)-2-(5-甲基-2-吡啶基)-2-(对-甲苯基)乙胺和制备A中描述的化合物开始而获得的。
实施例109：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[(2S)-2-(5-甲基-2-吡啶基)-2-(对-甲苯基)乙氨基]-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三盐酸化物
该预期产品是按实施例1的步骤F～I中描述的方法，从实施例1的步骤E中描述的化合物、(2S)-2-(5-甲基-2-吡啶基)-2-(对-甲苯基)-乙胺和制备A中描述的化合物开始而获得的。
实施例110：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[(2R)-2-(5-甲氧基-2-吡啶基)-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三盐酸化物
该预期产品是按实施例1的步骤F～I中描述的方法，从实施例1的步骤E中描述的化合物、(2R)-2-(5-甲氧基-2-吡啶基)-2-(4-甲氧基苯基)乙胺和制备A中描述的化合物开始而获得的。
实施例111：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[(2S)-2-(5-甲氧基-2-吡啶基)-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三盐酸化物
该预期产品是按实施例1的步骤F～I中描述的方法，从实施例1的步骤E中描述的化合物、(2S)-2-(5-甲氧基-2-吡啶基)-2-(4-甲氧基苯基)乙胺和制备A中描述的化合物开始而获得的。
实施例112：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[(2R)-2-(5-甲氧基-2-吡啶基)-2-(3，4-二甲基苯基)乙氨基]-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三盐酸化物
该预期产品是按实施例1的步骤F～I中描述的方法，从实施例1的步骤E中描述的化合物、(2R)-2-(5-甲氧基-2-吡啶基)-2-(3，4-二甲基苯基)乙胺和制备A中描述的化合物开始而获得的。
实施例113：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[(2S)-2-(5-甲氧基-2-吡啶基)-2-(3，4-二甲基苯基)乙氨基]-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三盐酸化物
该预期产品是按实施例1的步骤F～I中描述的方法，从实施例1的步骤E中描述的化合物、(2S)-2-(5-甲氧基-2-吡啶基)-2-(3，4-二甲基苯基)乙胺和制备A中描述的化合物开始而获得的。
如下实施例是应用相应的原料按实施例1中描述的方法制备的。
实施例114：N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[(2，2-二苯基-乙基)氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二盐酸化物
元素微量分析：
        ％C    ％H   ％N    ％C
计算值：61.38    5.68    14.81    12.49
实测值：61.97    5.76    15.10    12.41
实施例115：(6R)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二盐酸化物
实施例116：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[(2R)-2-(2-吡啶基)-2-(4-三氟甲氧基苯基)乙氨基]-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三盐酸化物
实施例117：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[(2S)-2-(2-吡啶基)-2-(4-三氟甲氧基苯基)乙氨基]-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三盐酸化物
实施例118：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[(2R)-2-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三盐酸化物
实施例119：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[(2S)-2-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-2-(4-甲氧基苯基)乙氨基]-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三盐酸化物
实施例120：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[(2R)-2-(5-甲基-2-吡啶基)-2-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙氨基]-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三盐酸化物
实施例121：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[(2S)-2-(5-甲基-2-吡啶基)-2-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙氨基]-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三盐酸化物
实施例122：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[(2R)-2-(5-甲氧基-2-吡啶基)-2-(2，6-二甲基-4-甲氧基苯基)乙氨基]-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三盐酸化物
实施例123：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[(2S)-2-(5-甲氧基-2-吡啶基)-2-(2，6-二甲基-4-甲氧基苯基)乙氨基]-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三盐酸化物
实施例124：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[(2R)-2-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-2-(4-甲基-2-甲氧基苯基)乙氨基]-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三盐酸化物
实施例125：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[(2S)-2-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-2-(4-甲基-2-甲氧基苯基)乙氨基]-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三盐酸化物
实施例126：(6S)-N-[(6-氨基2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[2，2-二(4-二甲氨基苯基)乙氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺四盐酸化物
实施例127：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[2，2-二(2-氟苯基)乙氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二盐酸化物
实施例128：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[2，2-二(2-甲氧基苯基)乙氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二盐酸化物
实施例129：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[2，2-二(2-氯苯基)乙氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二盐酸化物
实施例130：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[2，2-二(2-羟基苯基)乙氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二盐酸化物
实施例131：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[2，2-二(3-甲氧基苯基)乙氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二盐酸化物
实施例132：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[2，2-二(3-氟苯基)乙氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二盐酸化物
实施例133：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[2，2-二(3-氯苯基)乙氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二盐酸化物
实施例134：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[2，2-二(3-羟基苯基)乙氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二盐酸化物
实施例135：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[(2R)-2-(4-甲氧基苯基)-2-(2-苯并[c]吡啶基)乙氨基]-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三盐酸化物
实施例136：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[(2S)-2-(4-甲氧基苯基)-2-(2-苯并[c]吡啶基)乙氨基]-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三盐酸化物
实施例137：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[2，2-二(2-噻吩基)乙氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二盐酸化物
实施例138：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[(2R)-2-苯基-2-苯乙氨基]-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺，甲酰胺二盐酸化物
实施例139：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[(2S)-2-苯基-2-苯乙氨基]-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺，甲酰胺二盐酸化物
实施例140：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[(2R)-2-羟基-2-苯基-2-苯乙氨基]-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺，甲酰胺二盐酸化物
实施例141：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[(2S)-2-羟基-2-苯基-2-苯乙氨基]-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺，甲酰胺二盐酸化物
实施例142：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[N-甲基-2-苯基-2-苯乙氨基]-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二盐酸化物
实施例143：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[N-甲基-2-(2-吡啶基)-2-苯乙氨基]-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三盐酸化物
实施例144：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基氧基)甲基]-3-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二盐酸化物
实施例145：(6S)-N-[(4，6-二甲基-2-乙氨基羰基甲氧基-3-吡啶基)甲基]-3-[(2，2-二苯基乙基)氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二盐酸化物
实施例146：(6S)-N-[2-(乙基甲氨酰甲氧基)-苄基]-4-氧代-3-[(2R)-2-(5-甲基-2-吡啶基)-2-(对-甲苯基)乙氨基]-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二盐酸化物
实施例147：(6S)-N-[2-(乙基甲氨酰甲氧基)-苄基]-4-氧代-3-[(2S)-2-(5-甲基-2-吡啶基)-2-(对-甲苯基)乙氨基]-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺二盐酸化物
实施例148：(6S)-N-[(6-氨基-2，5-二甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[(2R)-2-(5-甲基-2-吡啶基)-2-(对-甲苯基)乙氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三盐酸化物
实施例149：(6S)-N-[(6-氨基-2，5-二甲基-3-吡啶基)甲基]-3-[(2S)-2-(5-甲基-2-吡啶基)-2-(对-甲苯基)乙氨基]-4-氧代-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三盐酸化物
实施例150：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[(2R)-2-(5-甲基-2-吡啶基)-2-(4-甲基-2-甲氧基苯基)乙氨基]-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三盐酸化物
实施例151：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[(2S)-2-(5-甲基-2-吡啶基)-2-(4-甲基-2-甲氧基苯基)乙氨基]-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三盐酸化物
实施例152：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[(2R)-2-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-2-(2，4-二甲氧基苯基)乙氨基]-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三盐酸化物
实施例153：(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-[(2S)-2-(4，6-二甲基-2-吡啶基)-2-(2，4-二甲氧基苯基)乙氨基]-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺三盐酸化物
对本发明化合物的药理研究
实施例154：抗凝血活性，在人体内凝血酶时间和活化脑磷脂时间的测定
为了估测本发明化合物的抗凝血活性，从人血浆样本测定了凝血酶时间(TT)和活化脑磷脂时间(ACT)。应用了ST4血凝度计(DiagnosticaStago，France)。将缺乏血小板的、冻干的血浆(Stago)溶于蒸馏水。应用试剂“Prest Thrombin”测得TT，并且应用试剂“PTT AutomateCephalin”测得ACT。
将抑制剂或溶剂(10μl)加到该血浆(90μl)中，在37℃下保温2分钟。添加100μl Prest Thrombin(TT)或PTT Automate Cephalin(ACT)，同时按动秒表。
在那些条件下，TT约为18秒，ACT约为12秒。拮抗剂的活性是通过与对比样相比其延长TT和ACT的能力评估的。抑制剂的效果以使凝固时间增长一倍的浓度(Ctt2，以“μM”为单位)表达。
本发明的化合物很明显延长了凝固时间，通过实例在下表中给出了Ctt2：
                   表1
    实施例     TT Ctt2(μM)     ACT Ctt2(μM)
    16715162022236898103     30.430.110.170.150.220.240.230.330.96     9.12.59.11.31.62.173.072.752.043.543.65
实施例155：对凝血酶和对血纤维蛋白溶解丝氨酸蛋白酶的抑制
为了体外估测本发明的产品对人凝血酶(Sigma，比活为3230UNIH/mg)的抑制活性，将纯化过的人血纤蛋白原(4mM，Stago)(Fg)加到给定量的、已预先在加有或未加待测抑制剂时保温(20℃，10分钟)了的凝血酶(0.7nM)中。
为了体外估测所述产品相对于纤溶酶的选择性，应用含对硝基N-酰苯胺的肽：＜Glu-Phe-Lys-pNA(0.50mM，S 2403，Kabi)作为底物，对纯化过的人纤溶酶(2nM，Stago)实施了相同的方案。
用相同的缓冲液(0.01mM磷酸盐缓冲液，pH7.4，含0.12M氯化钠和0.05％牛血清白蛋白)稀释抑制剂、酶和底物，然后分配在容积为50μl的聚苯乙烯微量滴定板上。
在20℃下反应15～30分钟后，应用分光光度计在405nm处测定通过凝血酶或者通过对硝基N-酰苯胺(由于丝氨酸蛋白酶的作用而释放的)形成的血纤蛋白。
下表2给出了与不含该产品的对比样相比，抑制凝血酶酶活性的50％时该化合物的浓度(IC50)(以nM为单位)。获得的结果表明，本发明的化合物是人凝血酶的有效抑制剂(相对于人血纤蛋白原)。
         表2
    实施例     IC60(nM)
    16715162022234050687198103     3411427176203.943291613814
下表3给出了抑制血纤维蛋白溶解蛋白酶酶活性的50％时该化合物的浓度(IC50)(以nM为单位)。获得的结果表明，本发明的化合物对血纤维蛋白溶解丝氨酸蛋白酶具有很显著的选择性。
                          表3
    IC50                            (nM)
    实施例     纤溶酶     t-PA     uPA
    167157198     ＞33000＞33000＞33000＞33000＞33000＞33000     ＞33000＞33000＞33000＞33000＞33000＞33000     ＞33000＞33000＞33000＞33000＞33000＞33000
实施例156：给狗经口施药后的抗凝活性
用本发明的产品经口处理重量为11～28kg的雄性或雌性狗(5或10mg/kg)。在施用该产品前10分钟和施用之后30分钟、1小时、2小时、4小时和6小时测定狗血浆样本的凝固时间(TT，ACT)。如实施例114中所述那样进行凝固时间的测定。
在我们的实验条件下，TT约为19秒，ACT约为18秒。本发明的物质显著增大了动物中的TT和ACT。表4归纳了测得的结果。
该结果示出在对狗经口处理后获得的TT和ACT增大的极大值。这些值阐明了初始时间增大了的倍数。
                          表4
                  TT和ACT增大的极大值
                 (比初始时间增大的倍数)
    实施例     剂量(mg/kg)     TT     ACT
    1671516202298     310331031010     3.66.22.5713.34.44.56.1     1.61.71.41.62.41.41.51.4
实施例157：药物组合物
1000片制剂(每片含10mg剂量)的配方：
实施例1的化合物……………10g
羟丙基纤维素…………………2g
小麦淀粉……………………10g
乳糖…………………………100g
硬脂酸镁………………………3g
滑石粉…………………………3g

Claims (8)

1.式(I)的化合物：
Figure C0011837400021
其中：
*R1表示氢原子或者直链或支链(C1～C6)烷基，它任选被一个或两个相同的或不同的选自下列的取代基取代：芳基、杂芳基和环烷基；
环烷基；
或者式(G)的基：
Figure C0011837400022
其中，A1表示单键、-CH2-CH2-基或者氧原子，并且X1和X2各自表示碳原子；
*R表示氢原子；
*
Figure C0011837400023
表示一个吡咯烷基环；
*n表示整数，其中1≤n≤6；
*Ar表示苯基、吡啶基或咪唑基，这些基团中的每一个任选被一个、两个或三个相同或不同的选自下列的基团取代：氨基、卤素、直链或支链(C1～C6)烷基和被一个或两个直链或支链(C1～C6)烷基N-取代的甲氨酰甲氧基；
它们的异构体，它们的N-氧化物及其与药物上可接受的酸或碱的加合盐；
“芳基”是指苯基、联苯基或萘基，这些基各自任选被一个或两个相同或不同的选自下列的基取代：卤素，直链或支链(C1～C6)烷基，直链或支链(C1～C6)烷氧基和羟基；
“环烷基”是指环己基或茚满基；
而“杂芳基”是指噻吩基或者吡啶基，它任选被一个或两个相同或不同的选自苯基和直链或支链(C1～C6)烷基的基团取代。
2.权利要求1的式(I)化合物，其中，n是1。
3.权利要求1或2的式(I)化合物，其中，Ar表示苯基或吡啶基，这些基各自任选被一个、两个或三个相同或不同的选自下列的基取代：氨基，卤素，直链或支链(C1～C6)烷基和被一个或两个直链或支链(C1～C6)烷基N-取代的甲氨酰甲氧基。
4.权利要求3的式(I)化合物，其中，Ar表示吡啶基，它任选被一个、两个或三个相同或不同的选自下列的基取代：氨基，卤素，直链或支链(C1～C6)烷基和被一个或两个直链或支链的(C1～C6)烷基N-取代的甲氨酰甲氧基。
5.权利要求1的式(I)化合物，它是(6S)-N-[(6-氨基-2-甲基-3-吡啶基)甲基]-4-氧代-3-(2-苯乙氨基)-4，6，7，8-四氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-6-甲酰胺，它的异构体及其与药物上可接受的酸的加合盐。
6.制备权利要求1的式(I)化合物的方法，其特征在于，应用合适的还原剂还原式(II)的化合物：
其中，A同式(I)的定义，P1表示氨基官能保护基，并且Bn表示苄基，生成式(III)的化合物：
Figure C0011837400041
其中，A、P1和Bn同上文的定义，
通过常规有机化学反应将式(III)化合物的羟基官能基转化成甲氧基官能基后再转化成氰基官能基，在氨基官能基的去保护后，生成式(IV)的化合物：
其中，A和Bn同上文的定义，
将式(IV)的化合物与草酰氯反应而生成式(V)的化合物：
Figure C0011837400043
其中，A和Bn同上文的定义，
将式(V)的化合物与式(VI)的化合物反应：
              R1-NH2    (VI)
其中，R1同式(I)的定义，生成式(VII)的化合物：
Figure C0011837400051
其中，A、Bn和R1同上文的定义，
然后通过催化氢化将式(VII)的化合物转化成式(VIII)的化合物：
其中，A和R1同上文的定义，
再通过在碱性介质中的催化氢化将式(VIII)的化合物转化成式(IX)的化合物：
Figure C0011837400053
其中，A和R1同上文的定义，
将式(IX)的化合物与式(X)的化合物反应：
Figure C0011837400054
其中，n和Ar同式(I)的定义，
在适当时去保护后，生成式(I)的化合物，
按常规纯化技术纯化式(I)的化合物，按常规分离技术分离成它的异构体，并且再用药物上可接受的酸或碱转化成它的加合盐。
7.药物组合物，它包含与一种或多种惰性、无毒的药物上可接受的载体组合的作为活性成分的权利要求1的化合物。
8.用作凝血酶抑制剂的权利要求7的药物组合物。
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