CN1076353C - 烷基硼酸衍生物，它们的制备方法及含它们的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物，其异构体及其与药用酸或碱的加成盐，其中各基团的定义详见说明书，本发明还公开了式(I)化合物的制备方法和含有式(I)化合物的药物组合物。

Description

烷基硼酸衍生物，它们的制备方法及 含它们的药物组合物
本发明涉及新的烷基硼酸衍生物，它们的制备方法，含它们的药物组合物及它们用作胰蛋白样丝氨酸蛋白酶抑制剂。
这些丝氨酸蛋白酶之一凝血酶是凝血的关键酶并且在静脉和动脉血栓形成的病理学中起着中心作用，见F.Toti等人(Sang，Thrombose，Uaisseaux，4，483-494，1992)和T.M.Reilly等人(Blood Coagulation and Filbrinolysis，3，513-517，1992)所述。
与目前的治疗相比，抗血栓形成方法是更有效的且无风险。目前临床开发中的凝血酶直接抑制剂都有一系列超过肝素的优点。但这些物质，水蛭素和hirulog-1也有通过口服途径无活性的缺点。
更进一步讲，已知含(D)-Phe-Pro-Arg序列的肽是凝血酶催化位点的抑制剂(C.Kettner等人，J.Biol.Chem，265(30)，18289-18297，1990)。
具有抗血栓形成活性的烷基硼酸的肽衍生物已记载在文献中。在专利EP293,881和EP471,651(M.A.Hussain等人)中记载的更具体化合物已进一步表明Ac-(D)Phe-Pro-Arg硼酸(DUP714)是凝血酶抑制剂(Peptides，12，1153-1154，1991)。
因此合成新的丝氨酸蛋白酶抑制剂的具体益处是为了增加文献中记载的化合物的效力和选择性。进一步讲，不再是肽衍生物的这些化合物在口服时有不同的且增加的凝血时间。
更具体讲，本发明涉及式(I)化合物，其异构体及其与药用酸或碱的加成盐
Figure C9710269000081
其中
R1和R2可相同或不同且为氢原子或直链或支链C1-6烷基或R1和R2与和它们相连的碳原子一起形成C3-8环烷基，
R3为氢原子或直链或支链C1-6烷基，任意取代的苯基或任意取代的苄基，
R4为：
-由一或多个相同或不同的直链或支链C1-6烷基，任意取代的苄基或芳基或杂环基任意取代的氨基，
-由一或多个相同或不同的直链或支链C1-6烷基，任意取代的苄基或芳基或杂环基取代的脒基，
-由直链或支链C1-6烷基，任意取代的苄基或芳基或杂环基任意取代的胍基，
-由直链或支链C1-6烷基，任意取代的苄基或芳基或杂环基任意取代的异硫脲基(isothioureido)，
-由直链或支链C1-6烷基任意取代的亚氨基甲基氨基，
-由杂环取代的巯基，
-或杂环基，
R5和R6分别为氢原子或直链或支链C1-6烷基，或
Figure C9710269000082
形成蒎烷二醇的烷基硼酸酯，
m为0≤m≤6的整数，
n为1≤n≤6的整数，
A为任何一个下面基团：
*由一或多个相同或不同的卤原子或直链或支链C1-6烷基，直链或支链C1-6烷氧基，羟基或氨基(由一或两个相同或不同的直链或支链C1-6烷基，直链或支链C1-6烷磺酰基或芳磺酰基任意取代)任意取代的双环(C5-10)苯基，
*或下式基团
条件是此时m不是零，
其中
R7和R8可相同或不同且为氢原子，直链或支链C1-6烷基(可由一或多个芳基，杂环基、芳磺酰氨基或由一或多个如上定义的基团任意取代的C5-10双环烷基苯基或2，3-二氢化茚基任意取代)，直链或支链C1-6烷磺酰基，芳磺酰基，芳基，杂环基或双环烷基(C5-10)苯基(可由一或多个如上定义的基团取代)，2，3-二氢化茚基或下式基团：
Figure C9710269000092
或
其中
Ra为直链或支链C1-6烷基或任意取代的苯基，
Rb和Rc可相同或不同且为氢或卤原子或直链或支链C1-6烷基，直链或支链C1-6烷氧基，羟基，取代或未取代氨基或三卤代甲基，
A2为-CO-或-CS-，
A1为-CO-，-CS-或-SO2-。
在此可提到的但无任何限制意义的药用酸有：盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，乙酸，三氟乙酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸，琥珀酸，戊二酸，富马酸，洒石酸，马来酸，柠檬酸，抗坏血酸，草酸，甲磺酸，苯磺酸，樟脑酸等。
可提到的但无任何限制意义的药用碱有：氢氧化钠，氢氧化钾，三乙胺，叔丁胺等。
术语芳。基意指苯基，萘基或四氢萘基，它们中的每一个可由一或多个卤原子或直链或支链C1-6烷基，C3-7环烷基，C5-10双环烷基，直链或支链C1-6烷氧基，羟基或三卤代甲基或氨基(可由一或多个直链或支链C1-6烷基任意取代)任意取代。
术语杂环基意指含一，二或三个选自氧，氮和硫的杂原子的饱和或不饱和5-至12-员单环或双环，该杂环可由一或多个卤原子或直链或支链C1-6烷基，直链或支链C1-6烷氧基，羟基或三卤代甲基，氨基(可由一或多个直链或支链C1-6烷基取代)，亚氨基或芳磺酰基任意取代。
术语任意取代的苯基或苄基意指可由一或多个相同或不同的卤原子或直链或支链C1-6烷基，直链或支链C1-6烷氧基，羟基，取代或未取代氨基或直链或支链C1-6三卤代烷基任意取代。
本发明优选涉及这样的式(I)化合物：其中A1为-CO-，R3为氢原子和R4为任意取代的胍基。
在A的定义中，任意取代的双环烷基(C5-10)苯基优选为任意取代的(双环〔2，2，2〕辛-1-基)苯基。
当A为任意取代的双环烷基(C5-10)苯基时，m优选等于零。
当A为基团
时，A2优选为-CO-，R7优选为氢和R8优选为直链或支链C1-6烷基，C1-6烷基优选用一或多个芳基取代。当A为基团
Figure C9710269000111
时，m优选等于1且R1和R2与携带它们的碳原子形成C3-7环烷基。
Figure C9710269000112
定义中优选的环烷基是环戊基。
本发明还涉及制备式(I)化合物的方法，其特征在于：将式(II)化合物，其中R3和n如式(I)中
Figure C9710269000113
定义，R5’和R6’分别为直链或支链C1-6烷基或
Figure C9710269000114
形成蒎烷二醇的烷基硼酸酯，与式(III)
化合物反应，其中，A，A1，R1，R2和m如式(I)中定义，X为氯原子或羟基，生成式(IV)化合物，其
Figure C9710269000116
中A，A1，R1，R2，R3，R5’，R6’，m和n如上定义，根据所要得到的R4性质，式(IV)化合物：
-可通过氰化铜作用转变为相应的氰基衍生物，然后在酸存在下于醇中反应，然后通过氨水作用转变为相应的式(I/a)脒基衍生物，其是具体的式
Figure C9710269000121
(I)化合物，其中A，A1，R1，R2，R3，R5’，R6’，m和n如上定义，如需要，该化合物的脒基可被取代，
-或通过叠氮化作用被转变为相应的叠氮衍生物，然后催化氢化被转变为相应的式(I/b)氨基衍生物，其为具体的式(I)化合物，其中A，A1，
Figure C9710269000122
R1，R2，R3，R5’，R6’，m和n如上定义，如需要，式(I/b)化合物的胺功能基可被取代，并且如需要，该化合物的氨基：
-可通过与氨基氰反应被转变为胍基，生成式(I/c)化合物，其为具体的式(I)化合物，其中A，
Figure C9710269000131
A1，R1，R2，R3，R5’，R6’，m和n如上定义，Rb为胍基，如需要该化合物的胍功能基可被取代，
-或通过与甲亚氨酸乙酯(ethyl formimidate)反应转变为亚氨基甲基氨基从而生成式(I/d)化合物，其中A，A1，
Figure C9710269000132
R1，R2，R3，R5’，R6’，m和n如上定义，如需要，该化合物的脒基功能基可被取代，
-或通过与任意取代的硫脲反应，生成式(I/e)
化合物，其为具体的式(I)化合物，其中A，A1，R1，R2，R3，R5’，R6’，m和n如上定义，Rc为任意取代的异硫脲基，
-或通过与适当保护的杂环，用适当保护的杂环取代的胺或用适当保护的杂环取代的硫醇反应，然后脱保护后，生成式(I/f)化合物，
Figure C9710269000141
其为具体的式(I)化合物，其中A，A1，R1，R2，R3，R5’，R6’，m和n如上定义，Rd为杂环，由杂环取代的氨基或由杂环取代的巯基，
如需要，式(I/a)，(I/b)，(I/c)，(I/d)，(I/e)或(I/f)化合物可用三氯化硼或苯基硼酸转变为相应的式(I/g)
Figure C9710269000142
烷基硼酸，其中A，A1，R1，R2，R3，R5’，R6’，m和n如上定义，
式(I/a)-(Ig)化合物：
-如需要，可按标准纯化技术纯化，
-如需要，可按标准分离技术分离它们的异构体，
-如需要，可与药用碱或酸转变成它们的加成盐。
式(II)化合物可如下获得：
-按M.W.Pathke等人(J：Organomet.Chem.122，145-149，1976)所述方法得到式(V)化合物，其中R3，
Figure C9710269000151
R5’和R6’如上定义，将该化合物与式(VI)有机镁试剂
Br(CH2)n-MgCl(VI)
反应，其中n，R3，R5’和R6’如上定义，所得产物在正丁基锂存在下与1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(HMDS)反应，于酸介质处理后，生成式(II)化合物，
-或按D.S.Matteson等人(Organometallics，3，1284-1288，1984)和W.Rathke等人(J.Biol.Chem.265(30)，18289-18297，1990)所述方法制得式(VII)的
α-氯烷基硼酸酯，其中R3，R5’，R6’和n如上定义，式(VII)化合物与1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(HMDS)在正丁基锂存在下反应，然后在酸介质中处理，生成式(II)化合物。
式(II)化合物也可按D.s.Matteson等人(Orgono metallics，3，1284-1288，1984)和W.Rathke等人(J.Biol.Chem.265(30)，18289-1829，1990)所述方法制得。
氨基上有取代或未取代的式(I/b)化合物也可通过可能取代的苄胺与式(IV)化合物反应制得。
本发明化合物除了是新的外，它们还具有特别优良的药理性质。
它们是胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶的强有力抑制剂，并且与具有抗凝血和血纤维蛋白溶解作用的其它丝氨酸蛋白酶抑制剂相比，它们对凝血酶显示有相当的选择性。通过口服途径它们还比对照化合物DUP714具有更好的活性。
由于这些性质，它们可用于治疗稳定或不稳定心绞痛，血栓形成引起的疾病和/或引起血栓综合症的疾病，及用于治疗或预防心肌梗塞和静脉或动脉血栓及预防在容器或试管中血的凝固。
它们还可用于与血栓溶解剂一起的联合治疗。
本发明还包括药物组合物，其含有作为活性成份的至少一种式(I)化合物及一或多种惰性，无毒并适宜的赋形剂。可提到的本发明药物组合物是适于口服，非肠道(静脉或皮下)或经鼻给药的如下那些：简单的或包衣的片剂，舌下片剂，明胶胶囊，锭剂，栓剂，软膏，霜剂，皮肤凝胶，注射剂，口服悬浮液等等。
采用的适宜剂量取决于疾病的性质和严重程度，给药途径和患者的年龄及体重。剂量范围为1-500mg/天，每天给药一次或多次。
下面的实施例仅是为了说明本发明，并不意味以任何方式限制本发明。
所用起始物是已知的或是可按已知方法制备的。
制备例A-Z和AA-AK是为了合成用于制备本发明化合物的中间体。
实施例中所述化合物结构是按常规波谱技术(红外，NMR，质谱等)确定的。
制备例A：4-(4-甲氧基双环〔2，2，2〕辛-1-基)苯甲酰氯
步骤A：4-(4-甲氧基双环〔2，2，2〕辛-1-基)苯甲酸
按专利EP599,732中所述方法得到所要产物。
熔点：239℃
步骤B：4-(4-甲氧基双环〔2，2，2〕辛-1-基)苯甲酰氯
将10mmol五氯化磷加到0℃溶于四氯化碳的上步得的10mmol酸中，温热到室温并搅拌18小时后，蒸发溶液，将残余物溶于二氯甲烷。蒸发并干燥后得到所要产物。
元素分析：
        C％      H％     N％理论值：    68.94    6.87    12.72实测值：    68.38    6.94    12.91
制备例B：4-(4-氯双环〔2，2，2〕-辛-1-基)苯甲酰氯
按制备例A所述方法制得所要产物。
步骤A：4-(4-氯双环〔2，2，2〕辛-1-基)苯甲酸
熔点：＞260℃
步骤B：4-(4-氯双环〔2，2，2〕辛-1-基)苯甲酰氯
熔点：128℃
制备例C：4-(4-甲氧基双环〔2，2，2〕辛-1-基)苯乙酰氯
步骤A：4-(4-甲氧基双环〔2，2，2〕辛-1-基)苯乙酸
按专利EP599,732所述方法制得所要产物。
熔点：220℃
元素分析：
        C％      H％理论值：    74.42    8.08实测值：    74.49    8.13
步骤B：4-(4-甲氧基双环〔2，2，2〕辛-1-基)苯乙酰氯
按制备例A步骤B所述的方法制得相应的酰氯。
制备例D：4-(4-羟基双环〔2，2，2〕辛-1-基)苯甲酰氯
按制备例A所述方法制得所要产物。
步骤A：4-(4-羟基双环〔2，2，2〕辛-1-基)苯甲酸
步骤B：4-(4-羟基双环〔2，2，2〕辛-l-基)苯酰氯
制备例E：4-(2，4-二甲氧基双环〔2，2，2〕辛-1-基)苯甲酰氯
按制备例A中所述方法获得所要产物。
步骤A：4-(2，4-二甲氧基双环〔2，2，2〕辛-1-基)苯甲酸
步骤B：4-(2，4-二甲氧基双环〔2，2，2〕辛-1-基)苯甲酰氯
元素分析：
        C％      H％     Cl％理论值：    66.12    6.85    11.48实测值：    65.58    6.75    12.23
制备例F：1-苄氨基羰基环戊烷甲酸
步骤A：环戊烷-1，1-二甲酸单乙酯
于-70℃，氩气中将480mmol丁基锂加到480mmol异丙胺的600ml无水四氢呋喃(THF)溶液中。于-70℃搅拌15分钟后，滴加240mmol环戊烷甲酸。温热至室温后，于50℃加热混合物1小时。然后将反应介质冷却到-70℃，加入260mmol氯甲酸乙酯。搅拌所得溶液20分钟，然后倾入冰水。用浓盐酸酸化该介质，然后用二氯甲烷提取。用水洗涤有机相至中性pH，然后用饱和氯化钠溶液洗涤。干燥并蒸发后，得油状的所要产物。
红外(液体面蜡)：νco＝1702cm-1
步骤B：1-苄氨基羰基环戊烷甲酸单乙酯
将59mmol O-苯并噻唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓(uromium)四氟硼酸盐加到含50mmol上步所得化合物，59mmol苄胺和59mmol二异丙胺的100ml无水二氯甲烷溶液中。将反应液于室温过夜搅拌。蒸发溶剂后，将残余物溶于乙酸乙酯中，洗涤有机相，干燥，然后蒸发，得油状的所要化合物。
步骤C：1-苄氨基羰基环戊烷甲酸
将110ml 1N氢氧化钠加到含53mmol上步所得化合物的150mlTHF溶液中。于室温5小时后，蒸掉THF。酸化水相然后用乙酸乙酯提取。干燥有机相，然后蒸发。通过用异丙醚重结晶残余物得所要产物。
熔点：92-94℃
按制备例F所述方法，用相应的起始物进行制备例G-K。
制备例G：1-苄氨基羰基环丁烷甲酸
熔点：106-108℃
制备例H：1-苄氨基羰基环己烷甲酸
熔点：126-128℃
制备例I：1-苄氨基羰基环戊烷甲酸
红外(液体石蜡)：νco＝1710cm-1
制备例J：2-苄氨基羰基-2-甲基丙酸
熔点：112-114℃
制备例K：2-苄氨基羰基-2-乙基丁酸
熔点：132-134℃
制备例L：3-(4-甲氧基双环〔2，2，2〕辛-1-基)苯甲酰氯
制备例M：4-(4-乙氧基双环〔2，2，2〕辛-1-基)苯甲酰氯
按制备例A中所述方法得到所要产物。
步骤A：4-(4-乙氧基双环〔2，2，2〕辛-1-基)苯甲酸
步骤B：4-(4-乙氧基双环〔2，2，2〕辛-1-基)苯甲酰氯
制备例N：4-(4-羟基双环〔2，2，2〕辛-1-基)苯甲酰氯
按制备例A中所述方法得到所要产物。
步骤A：4-(4-羟基双环〔2，2，2 〕辛-1-基)苯甲酸
步骤B：4-(4-羟基双环〔2，2，2〕辛-1-基)苯甲酰氯
制备例O：4-(4-异丙基双环〔2，2，2〕辛-1-基)苯甲酰氯
步骤A：4-(4-异丙基双环〔2，2，2〕辛-1-基)苯甲酸
步骤B：4-(4-异丙基双环〔2，2，2〕辛-1-基)苯甲酰氯
制例P：4-(双环〔2，2，2〕辛-1-基)苯甲酰氯
按制备例A中所述方法得到所要产物。
按制备例F中所述方法，用相应起始物进行制备例Q-Z和AA-AK。
制备例Q：1-苯乙基氨基羰基环戊烷甲酸
制备例R：1-(N-甲基苯乙基氨基羰基)环戊烷甲酸
制备例S：1-(3，5-双三氟甲基苄氨基羰基)环戊烷甲酸
制备例T：1-(3-甲氧基苯乙基氨基羰基)环戊烷甲酸
制备例U：1-(4-羟基苯乙基氨基羰基)环戊烷甲酸
制备例V：1-(3，4-二甲氧基苄基氨基羰基)环戊烷甲酸
制备例W：1-(3，4-二甲氧基苯乙基氨基羰基)环戊烷甲酸
制备例X：1-〔2-(吡啶-3-基)乙基氨基羰基〕环戊烷甲酸
制备例Y：1-(二苯甲基氨基羰基)环戊烷甲酸
制备例Z：1-(2，2-二苯乙基氨基羰基)环戊烷甲酸
制备例AA：1-(萘-2-基甲基氨基羰基)环戊烷甲酸
制备例AB：1-〔2-(萘-2-基)乙基氨基羰基〕环戊烷甲酸
制备例AC：1-(1，1-二甲基-2-苯乙基氨基羰基)环戊烷甲酸
制备例AD：1-(3-苯丙基氨基羰基)环戊烷甲酸
制备例AE：1-(2-苯磺酰基氨基乙基氨基羰基)环戊烷甲酸
制备例AF：1-〔4-(4-甲氧基双环〔2，2，2〕辛-1-基)苄氨基羰基〕环戊烷甲酸
制备例AG：1-(2，3-二氢化茚-2-基氨基羰基)环戊烷甲酸
制备例AH：1-(2，3-二氢化茚-2-基甲基氨基羰基)环戊烷甲酸
制备例AI：1-(10，11-二氢-5H-二苯并〔a，d〕环庚烯-5-基氨基羰基)环戊烷甲酸
制备全AJ：1-(6，11-二氢-6-甲基二苯并〔c，f〕〔1，2〕硫氮杂单(thiazepin)-11-基氨基羰基)环戊烷甲酸
制备例AK：1-(1-苯磺酰哌啶-4-基-氨基羰基)环戊烷甲酸
制备例AL：2-〔(4-甲氧基双环〔2，2，2〕辛-1-基)-1-苯基〕-2-甲基丙酰氯
按制备例A中方法制得所要产物。
实施例1：(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-〔4-(4-甲氧基双环〔2，2，2〕辛-1-基)苯甲酰氨基〕-4-氨基丁基硼酸酯盐酸盐
步骤A：(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-〔4-(4-甲氧基双环〔2，2，2〕辛-1-基)苯甲酰氨基〕-4-溴丁基硼酸酯
将专利EP615,978描述的20mmol(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-氨基-4-溴丁基硼酸酯加到20mmol制备例A描述的酰氯的130ml无水二氯甲烷溶液中。将反应介质冷却到-20℃，然后滴加44mmol三乙胺。温热到室温并搅抖18小时后，蒸发该混合物。残余物溶于水/乙酸乙酯混合物中。回收有机相，然后用饱和碳酸氢钠水溶液、水、10％柠檬酸和氯化钠饱和溶液洗涤，干燥并蒸发后，得所要产物。
步骤B：(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-〔4-(4-甲氧基双环〔2，2，2〕辛-1-基)苯甲酰氨基〕-4-叠氮基硼酸酯
在30mmol叠氮化钠存在下将30ml无水二甲基甲酰胺中的15mmol上步所得产物于100℃放置4小时。于室温放置12小时后，将混合物溶于乙酸乙酯/水混合物中，有机相用水洗几次，干燥并蒸发，得所要产物。
步骤C：(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-〔4-(4-甲氧基双环〔2，2，2〕辛-1-基)苯甲酰氨基〕-4-氨基丁基硼酸酯盐酸盐
在2mmol氯仿存在下用50ml 10％钯/C作为催化剂氢化于250ml无水甲醇中的14mmol上步所得化合物2小时。过滤催化剂后，冲洗并蒸发，得所要产物。
实施例2：(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-〔4-(4-甲氧基双环〔2，2，2〕辛-1-基)苯甲酰氨基〕-4-胍基丁基硼酸酯盐酸盐
将10mmol实施例1得到的化合物和100mmol氨基氰于80ml无水乙醇中回流2天。蒸发乙醇并通过sephadex树脂后，将残余物溶于甲醇，得所要产物。
实施例3：1-(R)-〔4-(4-甲氧基双环〔2，2，2〕辛-1-基)苯甲酰氨基〕-4-胍基-丁基硼酸盐酸盐
将48mmol苯基硼酸和150ml1N盐酸加到悬浮在150ml乙醚中的10mmol实施例2所得化合物中。反应液于室温巨烈搅拌，放置沉降后分开水相，用乙醚洗涤，然后干燥。通过Bio-凝胶P2树脂，并用0.001N盐酸/乙腈混合物作洗脱剂纯化残余物后得所要产物。
质谱：FAB+：〔M＋H〕+：m/z＝417
实施例4：(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-〔4-(4-氯双环〔2，2，2〕辛-1-基)苯甲酰氨基〕-4-氨基丁基硼酸酯盐酸盐
按实施例1中所述方法，用制备例B中所述化合物作起始物，得到所要产物。
实施例5：(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-〔4-(4-氯双环〔2，2，2〕辛-1-基)苯甲酰氨基〕-4-胍基丁基硼酸酯盐酸盐
按实施例2所述方法，用实施例4所述化合物作起始物，制得所要产物。
实施例6：1-(R)-〔4-(4-氯双环〔2，2，2〕辛-1-基)苯甲酰氨基〕-4-胍基丁基硼酸盐酸盐
按实施例3所述方法，用实施例5所述化合物起始，制得所要产物。
质谱：FAB+：〔M＋H〕+m/z＝421
实施例7：(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-{〔4-(4-甲氧基双环〔2，2，2〕辛-1-基)苯基〕乙酰氨基}-4-氨基丁基硼酸酯盐酸盐
按实施例1所述方法，用制备例C所述化合物作起始物，制得所要产物。
实施例8：(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-{〔4-(4-甲氧基双环〔2，2，2〕辛-1-基)苯基〕乙酰氨基}-4-胍基丁基硼酸酯盐酸盐
按实施例2所述方法，用实施例7所述化合物起始，制得所要产物。
实施例9：1-(R)-{〔4-(4-甲氧基双环〔2，2，2〕辛-1-基)苯基〕乙酰氨基}-4-胍基丁基硼酸酯盐酸盐
按实施例3所述方法，用实施例8所述化合物起始，制得所要产物。
质谱：FAB+：〔M＋H〕+：m/z＝431
实施例10：(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-〔4-(4-羟基双环〔2，2，2〕辛-1-基)苯甲酰氨基〕-4-氨基丁基硼酸酯盐酸盐
按实施例1所述方法，用制备例D所述化合物作起始物，制得所要产物。
实施例11：(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-〔4-(4-羟基双环〔2，2，2〕辛-1-基)苯甲酰氨基〕-4-胍基丁基硼酸酯盐酸盐
按实施例2所述方法，用实施例10所述化合物起始，制得所要产物。
实施例12：1-(R)-〔4-(4-羟基双环〔2，2，2〕辛-1-基)苯甲酰氨基〕-4-胍基丁基硼酸酯盐酸盐
按实施例3所述方法，用实施例11所述化合物起始，制得所要产物。
实施例13：(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-〔2，-二甲氧基双环〔2，2，2〕辛-1-基)苯甲酰氨基〕-4-氨基丁基硼酸酯盐酸盐
按实施例1所述方法，用制备例E所述化合物作起始物，制得所要产物。
实施例14：(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-〔2，4-二甲氧基双环〔2，2，2〕辛-1-基)苯甲酰氨基〕-4-氨基丁基硼酸酯盐酸盐
按实施例2所述方法，用实施例13所述化合物作起始物，制得所要产物。
实施例15：1-(R)-〔4-(2，4-二甲氧双环〔2，2，2〕辛-1-基)苯甲酰氨基〕-4-胍基丁基硼酸酯盐酸盐
按实施例3所述方法，用实施例14所述化合物作起始物，制得所要产物。
质谱：FAB+：〔M＋H〕+：m/z＝447
实施例16：(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-〔4-(4-甲氧基双环〔2，2，2〕辛-1-基)苯甲酰氨基〕-4-(N-甲基氨基)丁基硼酸酯苯磺酸盐
将5.7g3A°分子筛和3.75ml40％甲醛水溶液加到于20ml无水乙醇中的1mmol实施例1所述化合物中。混合物于室温搅拌过夜。过滤后，加1mmol苯磺酸到乙醇相，混合物在100mg10％Pd/C存在下，于室温及大气压下被过夜氢化。过滤掉催化剂并通过Sephadex树脂纯化后得所要产物。
实施例17：1-(R)-〔4-(4-甲氧基双环〔2，2，2〕辛-1-基)苯甲酰氨基〕-4-(N-甲基氨基)丁基硼酸
按实施例3所述方法，用实施例16所述化合物起始，得所要化合物。
实施例18：(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-〔4-(4-氯双环〔2，2，2〕辛-1-基)苯甲酰氨基〕-4-(2-异硫脲基)丁基硼酸酯
步骤A：(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-〔4-(4-氯双环〔2，2，2〕辛-1-基)苯甲酰氨基〕-4-溴丁基硼酸酯
按实施例1步骤A所述方法，用制备例13所述化合物作为起始物，得所要化合物。
步骤B：(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-〔4-(4-氯双双环〔2，2，2〕辛-1-基)苯甲酰氨基〕-4-(2-异硫脲基)丁基硼酸酯
将2.4mmol上步所得化合物和7.3mmol硫尿于6ml乙醇中室温搅拌60小时。蒸发溶剂后，通过“Sephadex”树脂，用甲醇作洗脱剂进行纯化后得所要产物。
实施例19：1-(R)-〔4-(4-氯双环〔2，2，2〕辛-1-基)苯甲酰氨基〕-4-(2-异硫脲基)丁基硼酸酯
按实施例3所述方法，用实施例18所述化合物起始，制得所要化合物。
质谱：FAB+：〔M＋H〕+：m/z＝438
实施例20：(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-(1-苄氨基羰基环戊烷甲酰氨基)-4-氨基丁基硼酸酯苯磺酸盐
步骤A：(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-(1-苄氨基羰基环戊烷甲酰氨基)-4-溴丁基硼酸酯
将10mmol N-甲基吗啉加到于50ml THF中的10mmol制备例F所述化合物中。混合物于-20℃氩气中放置，然后加入10mmol氯甲酸异丁酯，搅拌所得混合物20分钟。然后于-20℃加入于50ml无水THF中的10mmol(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-氨基-4-溴丁基硼酸酯(如专利EP615,978中所述)，然后滴加20mmol三乙胺。于-20℃1小时和于室温12小时后，蒸掉THF。残余物溶于乙酸乙酯。洗涤有机相，干燥，然后蒸发。通过硅胶柱且用二氯甲烷/乙酸乙酯混合物(8/2)作洗脱剂纯化后得油状所要产物。
步骤B：(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-(1-苄氨基羰基环戊烷甲酰氨基)-4-叠氮基丁基硼酸酯
按实施例1步骤B所述方法，用上步所述化合物起始，得所要化合物。
步骤C：(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-(1-苄氨基羰基环戊烷甲酰氨基)-4-氨基丁基硼酸酯甲磺酸盐
按实施例1步骤C所述方法，用上步所述化合物起始，用苯磺酸代替氯仿，制得所要产物。
实施例21：(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-(1-苄氨基羰基环戊烷甲酰氨基)-4-胍基丁基硼酸酯苯磺酸盐
按实施例2所述方法，用实施例20所述化合物起始，制得所要化合物。
实施例22：1-(R)-(1-苄氨基羰基环戊烷甲酰氨基)-4-胍基丁基硼酸苯磺酸盐
在7mmol苯磺酸和30mmol苯基硼酸存在下，将于水/乙醚混合物(1/1)中的7mmol实施例21所得化合物过液搅拌。放置沉降后，分出水相，浓缩水相，通过Biogel树脂且用乙腈/水混合物(1/1)作洗脱剂进行纯化后得所要产物。
质谱：FAB+：〔M＋H〕+：m/z＝404
实施例23：(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-(1-苄氨基羰基环丁烷甲酰氨基)-4-氨基丁基硼酸酯苯磺酸盐
按实施例20所述方法，用制备例G所述化合物作为起始物，制得所要产物。
实施例24：(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-(1-苄氨基羰基环丁烷甲酰氨基)-4-胍基丁基硼酸酯甲磺酸盐
按实施例2所述方法，用实施例23所述化合物起始，制得所要化合物。
实施例25：1-(R)-(1-苄氨基羰基环丁烷甲酰氨基)-4-胍基丁基硼酸苯磺酸盐
按实施例22所述方法，用实施例24所述化合物起始，制得所要化合物。
质谱：FAB+：〔M＋H〕+：m/z＝390
实施例26：(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-(1-苄氨基羰基环己烷甲酰氨基)-4-氨基丁基硼酸酯苯磺酸盐
按实施例20所述方法，用制备例H所述化合物作起始物，制得所要化合物。
实施例27：(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-(1-苄氨基羰基环己烷甲酰氨基)-4-氨基丁基硼酸酯苯磺酸盐
按实施例2所述方法，用实施例26所述化合物起始，制得所要化合物。
实施例28：1-(R)-(1-苄氨基羰基环己烷甲酰氨基)-4-胍基丁基硼酸苯磺酸盐
按实施例22所述方法，用实施例27化合物起始，制得所要化合物。
质谱：FAB+：〔M＋H〕+：m/z：418
实施例29：(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-(1-苄基氨基羰基环丙烷甲酰氨基)-4-氨基丁基硼酸酯苯磺酸盐
用制备例I中描述的化合物作为起始物按照实施例20中描述的方法获得目标产物。
实施例30：(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-(1-苄基氨基羰基环丙烷甲酰氨基)-4-胍基丁基硼酸酯苯磺酸盐
用实施例29中描述的化合物作为起始物按照实施例2中描述的方法获得目标产物。
实施例31：1-(R)-(1-苄基氨基羰基环丙烷甲酰氨基)-4-胍基丁基硼酸苯磺酸盐
用实施例30中描述的化合物作为起始物按照实施例3中描述的方法获得目标产物。
质谱：FAB+：〔M＋H〕+m/z＝376
实施例32：(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-(1-苄基氨基羰基-2-甲基丙酰氨基)-4-氨基丁基硼酸酯苯磺酸盐
用制备例J中描述的化合物作为起始物按照实施例20中描述的方法获得目标产物。
实施例33：(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-(1-苄基氨基羰基-2-甲基丙酰氨基)-4-胍基丁基硼酸酯苯磺酸盐
用实施例32中描述的化合物作为起始物按照实施例2中描述的方法获得目标产物。
实施例34：1-(R)-(1-苄基氨基羰基-2-甲基丙酰氨基)-4-氨基丁基硼酸苯磺酸盐
用实施例33中描述的化合物作为起始物按照实施例22中描述的方法获得目标产物。
质谱：FAB+[M＋甘油－2H2O＋H+〕：m/z＝434
实施例35：(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-(2-苄基氨基羰基-2-乙基丁基酰氨基)-4-氨基丁基硼酸酯苯磺酸盐
用制备例K中描述的化合物作为起始物按照实施例20中描述的方法获得目标产物。
实施例36：(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-(2-苄基氨基羰基-2-乙基丁基酰氨基)-4-胍基丁基硼酸酯苯磺酸盐
用实施例35中描述的化合物作为起始物按照实施例2中描述的方法获得目标产物。
实施例37：1-(R)-(2-苄基氨基羰基-2-乙基丁基酰氨基)-4-氨基丁基硼酸苯磺酸盐
用实施例36中描述的化合物作为起始物按照实施例22中描述的方法获得目标产物。
质谱：FAB+：[M＋H〕+m/z＝406
实施例38：1-(R)-[4-(4-甲氧基双环[2.2.2]辛-1-基)苯甲酰氨基]-4-氨基丁基硼酸盐酸盐
用实施例1中描述的化合物作为起始物按照实施例3中描述的方法获得目标产物。
实施例39：1-(R)-[4-(4-氯双环[2.2.2]辛-1-基)苯甲酰氨基]-4-氨基丁基硼酸盐酸盐
用实施例4中描述的化合物作为起始物按照实施例3中描述的方法获得目标产物。
实施例40：1-(R)-{[4-(4-甲氧基双环[2.2.2]辛-1-基)苯基]-乙酰氨基}-4-氨基丁基硼酸盐酸盐
用实施例7中描述的化合物作为起始物按照实施例3中描述的方法获得目标产物。
实施例41：1-(R)-[4-(4-羟基双环[2.2.2]辛-1-基)苯甲酰氨基]-4-氨基丁基硼酸盐酸盐
用实施例10中描述的化合物作为起始物按照实施例3中描述的方法获得目标产物。
实施例42：1-(R)-[4-(2，4-二甲氧基双环[2.2.2]辛-1-基)苯甲酰氨基]-4-氨基丁基硼酸盐酸盐
用实施例13中描述的化合物作为起始物按照实施例3中描述的方法获得目标产物。
实施例43：(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-[4-(4-甲氧基双环[2.2.2]辛-1-基)苯甲酰氨基]-4-(2-异硫脲基)丁基硼酸酯
用制备例A中描述的化合物作为起始物按照实施例18中描述的方法获得目标产物。
实施例44：1-(R)-[4-(4-甲氧基双环[2.2.2]辛-1-基)苯甲酰氨基]-4-(2-异硫脲基)丁基硼酸盐酸盐
用实施例43中描述的化合物作为起始物按照实施例3中描述的方法获得目标产物。
实施例45：(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-[4-(4-甲氧基双环[2.2.2]辛-1-基)苯甲酰氨基]-5-氨基戊基硼酸酯盐酸盐
用制备例A中描述的化合物和专利EP615,978中描述的(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-氨基-5-溴戊基硼酸酯作为起始物按照实施例1中描述的方法获得目标产物。
实施例46：1-(R)-[4-(4-甲氧基双环[2.2.2]辛-1-基)苯甲酰氨基]-5-氨基戊基硼酸盐酸盐
用实施例45中描述的化合物作为起始物按照实施例3中描述的方法获得目标产物。
实施例47：(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-[4-(4-甲氧基双环[2.2.2]辛-1-基)苯甲酰氨基]-5-胍基戊基硼酸酯盐酸盐
用实施例45中描述的化合物作为起始物按照实施例2中描述的方法获得目标产物。
实施例48：1-(R)-[4-(4-甲氧基双环[2.2.2]辛-1-基)苯甲酰氨基]-5-胍基戊基硼酸盐酸盐
用实施例47中描述的化合物作为起始物按照实施例3中描述的方法获得目标产物。
实施例49：(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-[3-(4-甲氧基双环[2.2.2]辛-1-基)苯甲酰氨基]-4-氨基丁基硼酸酯盐酸盐
用制备例L中描述的化合物作为起始物按照实施例1中描述的方法获得目标产物。
实施例50：(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-[3-(4-甲氧基双环[2.2.2]辛-1-基)苯甲酰氨基]-4-胍基丁基硼酸酯盐酸盐
用实施例49中描述的化合物作为起始物按照实施例2中描述的方法获得目标产物。
实施例51：1-(R)-[3-(4-甲氧基双环[2.2.2]辛-1-基)苯甲酰氨基]-4-胍基丁基硼酸盐酸盐
用实施例50中描述的化合物作为起始物按照实施例3中描述的方法获得目标产物。
实施例52：(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-[4-(4-乙氧基双环[2.2.2]辛-1-基)苯甲酰氨基]-4-氨基丁基硼酸酯盐酸盐
用制备例M中描述的化合物作为起始物按照实施例1中描述的方法获得目标产物。
实施例53：(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-[4-(4-乙氧基双环[2.2.2]辛-1-基)苯甲酰氨基]-4-胍基丁基硼酸酯盐酸盐
用实施例52中描述的化合物作为起始物按照实施例2中描述的方法获得目标产物。
实施例54：1-(R)-[4-(4-乙氧基双环[2.2.2]辛-1-基)苯甲酰氨基]-4-胍基丁基硼酸盐酸盐
用实施例53中描述的化合物作为起始物按照实施例3中描述的方法获得目标产物。
实施例55：(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-[4-(4-甲氧基双环[2.2.2]辛-1-基)苯甲酰氨基]-4-(N-甲基胍基)丁基硼酸酯盐酸盐
用实施例16中描述的化合物作为起始物按照实施例2中描述的方法获得目标产物。
实施例56：1-(R)-[4-(4-甲氧基双环[2.2.2]辛-1-基)苯甲酰氨基]-4-(N-甲基胍基)丁基硼酸盐酸盐
用实施例55中描述的化合物作为起始物按照实施例3中描述的方法获得目标产物。
实施例57：(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-[4-(4-甲氧基双环[2.2.2]辛-1-基)苯甲酰氨基]-4-(亚氨基甲基氨基)丁基硼酸酯盐酸盐
按照美国专利PCT94/04058中描述的方法，通过甲亚氨酸乙酯(ethyl formimidate)与实施例1中描述的化合物反应获得目标产物。
实施例58：1-(R)-[4-(4-甲氧基双环[2.2.2]辛-1-基)苯甲酰氨基]-4-(亚氨基甲基氨基)丁基硼酸盐酸盐
用实施例57中描述的化合物作为起始物按照实施例3中描述的方法获得目标产物。
实施例59：(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-[4-(4-甲氧基双环[2.2.2]辛-1-基)苯甲酰氨基]-4-[亚氨基甲基(N-甲基)氨基]丁基硼酸酯盐酸盐
用实施例16中描述的化合物作为起始物按照实施例57中描述的方法获得目标产物。
实施例60：1-(R)-[4-(4-甲氧基双环[2.2.2]辛-1-基)苯甲酰氨基]-4-[亚氨基甲基(N-甲基)氨基]丁基硼酸盐酸盐
用实施例59中描述的化合物作为起始物按照实施例3中描述的方法获得目标产物。
实施例61：(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-[4-(4-甲氧基双环[2.2.2]辛-1-基)苯甲酰氨基]-4-(2-异硫脲基)丁基硼酸酯
用实施例1步骤A中描述的化合物作为起始物按照实施例18步骤B中描述的方法获得目标产物。
实施例62：1-(R)-[4-(4-甲氧基双环[2.2.2]辛-1-基)苯甲酰氨基]-4-(2-异硫脲基)丁基硼酸盐酸盐
用实施例61中描述的化合物作为起始物按照实施例3中描述的方法获得目标产物。
实施例63：(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-[4-(4-氯双环[2.2.2]辛-1-基)苯甲酰氨基]-5-氨基戊基硼酸酯盐酸盐
用制备例B中描述的化合物作为起始物按照实施例45中描述的方法获得目标产物。
实施例64：1-(R)-[4-(4-氯双环[2.2.2]辛-1-基)苯甲酰氨基]-5-氨基戊基硼酸盐酸盐
用实施例63中描述的化合物作为起始物按照实施例3中描述的方法获得目标产物。
实施例65：(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-[4-(4-氯双环[2.2.2]辛-1-基)苯甲酰氨基]-5-胍基戊基硼酸酯盐酸盐
用实施例63中描述的化合物作为起始物按照实施例2中描述的方法获得目标产物。
实施例66：1-(R)-[4-(4-氯双环[2.2.2]辛-1-基)苯甲酰氨基]-5-胍基戊基硼酸盐酸盐
用实施例65中描述的化合物作为起始物按照实施例3中描述的方法获得目标产物。
实施例67：(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-[3-(4-羟基双环[2.2.2]辛-1-基)苯甲酰氨基]-4-氨基丁基硼酸酯盐酸盐
用制备例N中描述的化合物作为起始物按照实施例1中描述的方法获得目标产物。
实施例68：(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-[3-(4-羟基双环[2.2.2]辛-1-基)苯甲酰氨基]-4-胍基丁基硼酸酯盐酸盐
用实施例67中描述的化合物作为起始物按照实施例2中描述的方法获得目标产物。
实施例69：1-(R)-[3-(4-羟基双环[2.2.2]辛-1-基)苯甲酰氨基]-4-胍基丁基硼酸盐酸盐
用实施例68中描述的化合物作为起始物按照实施例3中描述的方法获得目标产物。
实施例70：(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-[4-(4-异丙基双环[2.2.2]辛-1-基)苯甲酰氨基]-4-氨基丁基硼酸酯盐酸盐
用制备例O中描述的化合物作为起始物按照实施例1中描述的方法获得目标产物。
实施例71：(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-[4-(4-异丙基双环[2.2.2]辛-1-基)苯甲酰氨基]-4-胍基丁基硼酸酯盐酸盐
用实施例70中描述的化合物作为起始物按照实施例2中描述的方法获得目标产物。
实施例72：1-(R)-[4-(4-异丙基双环[2.2.2]辛-1-基)苯甲酰氨基]-4-胍基丁基硼酸盐酸盐
用实施例71中描述的化合物作为起始物按照实施例3中描述的方法获得目标产物。
实施例73：(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-[4-(双环[2.2.2]辛-1-基)苯甲酰氨基]-4-氨基丁基硼酸酯盐酸盐
用制备例P中描述的化合物作为起始物按照实施例1中描述的方法获得目标产物。
实施例74：(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-[4-(双环[2.2.2]辛-1-基)苯甲酰氨基]-4-胍基丁基硼酸酯盐酸盐
用实施例73中描述的化合物作为起始物按照实施例2中描述的方法获得目标产物。
实施例75：1-(R)-[4-(双环[2.2.2]辛-1-基)苯甲酰氨基]-4-胍基丁基硼酸盐酸盐
用实施例74中描述的化合物作为起始物按照实施例3中描述的方法获得目标产物。
实施例76：(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-[4-(4-甲氧基双环[2.2.2]辛-1-基)苯甲酰氨基]-4-(1-甲基咪唑-2-基)硫基丁基硼酸酯
按照专利EP401,462中描述的方法，通过1-甲基-2-巯基咪唑与实施例1步骤A中描述的化合物反应获得目标产物。
实施例77：1-(R)-[4-(4-甲氧基双环[2.2.2]辛-1-基)苯甲酰氨基]-4-(1-甲基咪唑-2-基)硫基丁基硼酸盐酸盐
用实施例76中描述的化合物作为起始物按照实施例3中描述的方法获得目标产物。
实施例78：(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-(1-苯乙基氨基羰基环戊烷甲酰氨基)-5-氨基戊基硼酸酯盐酸盐
用制备例Q中描述的化合物和专利EP615,978中描述的(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-氨基-5-溴戊基硼酸酯作为起始物，按照实施例20中描述的方法，但用氯仿代替苯磺酸，获得目标产物。
实施例79：1-(R)-(1-苯乙基氨基羰基环戊烷甲酰氨基)-5-氨基戊基硼酸盐酸盐
用实施例78中描述的化合物作为起始物按照实施例3中描述的方法获得目标产物。
实施例80：(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-(1-苯乙基氨基羰基环戊烷甲酰氨基)-4-氨基丁基硼酸酯盐酸盐
用制备例Q中描述的化合物作为起始物，按照实施例20中描述的方法，但在步骤C中用氯仿代替苯磺酸，获得目标产物。
实施例81：1-(R)-(1-苯乙基氨基羰基环戊烷甲酰氨基)-4-氨基丁基硼酸盐酸盐
用实施例80中描述的化合物作为起始物按照实施例3中描述的方法获得目标产物。
实施例82：(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-(1-苯乙基氨基羰基环戊烷甲酰氨基)-4-胍基丁基硼酸酯苯磺酸盐
用实施例80中描述的化合物的苯磺酸盐形式起始按照实施例3中描述的方法获得目标产物。
实施例83：1-(R)-(1-苯乙基氨基羰基环戊烷甲酰氨基)-4-胍基丁基硼酸苯磺酸盐
从实施例82中描述的化合物起始按照实施例22中描述的方法获得目标产物。
实施例84：(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-(1-苯乙基氨基羰基环戊烷甲酰氨基)-4-(4-亚氨基-4H-吡啶-1-基)丁基硼酸酯盐酸盐
步骤A：(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-(1-苯乙基氨基羰基环戊烷甲酰氨基)-4-溴丁基硼酸酯
用制备例Q中描述的化合物作为起始物按照实施例20步骤A中描述的方法获得目标产物。
步骤B：(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-(1-苯乙基氨基羰基环戊烷甲酰氨基)-4-(4-亚氨基-4H-吡啶-1-基)丁基硼酸酯盐酸盐
从上步描述的化合物起始按照实施例1步骤B中描述的方法，但用4-氨基吡啶代替叠氮化钠，获得目标产物。
实施例85：1-(R)-(1-苯乙基氨基羰基环戊烷甲酰氨基)-4-(4-亚氨基-4H-吡啶-1-基)丁基硼酸盐酸盐
用实施例84中描述的化合物作为起始物按照实施例3中描述的方法获得目标产物。
实施例86：(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-[1-(N-甲基苯乙基氨基羰基)环戊烷甲酰氨基)-4-氨基丁基硼酸酯苯磺酸盐
用制备例R中描述的化合物作为起始物按照实施例20中描述的方法获得目标产物。
实施例87：(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-[1-(N-甲基苯乙基氨基羰基)环戊烷甲酰氨基)-4-胍基丁基硼酸酯苯磺酸盐
用实施例86中描述的化合物作为起始物按照实施例2中描述的方法获得目标产物。
实施例88：1-(R)-[1-(N-甲基苯乙基氨基羰基)环戊烷甲酰氨基)-4-胍基丁基硼酸苯磺酸盐
用实施例87中描述的化合物作为起始物按照实施例22中描述的方法获得目标产物。
实施例89：(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-[1-(3，5-双三氟甲基苄基氨基羰基)环戊烷甲酰氨基)-4-氨基丁基硼酸酯苯磺酸盐
用制备例S中描述的化合物作为起始物按照实施例20中描述的方法获得目标产物。
实施例90：(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-[1-(3，5-双三氟甲基苄基氨基羰基)环戊烷甲酰氨基)-4-胍基丁基硼酸酯苯磺酸盐
用实施例89中描述的化合物作为起始物按照实施例2中描述的方法获得目标产物。
实施例91：1-(R)-[1-(3，5-双三氟甲基苄基氨基羰基)环戊烷甲酰氨基)-4-胍基丁基硼酸苯磺酸盐
用实施例90中描述的化合物作为起始物按照实施例22中描述的方法获得目标产物。
实施例92：(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-[1-(3-甲氧基苯乙基氨基羰基)环戊烷甲酰氨基]-4-氨基丁基硼酸酯苯磺酸盐
用制备例T中描述的化合物作为起始物按照实施例20中描述的方法获得目标产物。
实施例93：(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-[1-(3-甲氧基苯乙基氨基羰基)环戊烷甲酰氨基]-4-胍基丁基硼酸酯苯磺酸盐
用实施例92中描述的化合物作为起始物按照实施例2中描述的方法获得目标产物。
实施例94：1-(R)-[1-(3-甲氧基苯乙基氨基羰基)环戊烷甲酰氨基]-4-胍基丁基硼酸苯磺酸盐
用实施例93中描述的化合物作为起始物按照实施例22中描述的方法获得目标产物。
实施例95：(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-[1-(4-羟基苯乙基氨基羰基)环戊烷甲酰氨基]-4-氨基丁基硼酸酯苯磺酸盐
用制备例U中描述的化合物作为起始物按照实施例20中描述的方法获得目标产物。
实施例96：(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-[1-(4-羟基苯乙基氨基羰基)环戊烷甲酰氨基]-4-胍基丁基硼酸酯苯磺酸盐
用实施例95中描述的化合物作为起始物按照实施例2中描述的方法获得目标产物。
实施例97：1-(R)-[1-(4-羟基苯乙基氨基羰基)环戊烷甲酰氨基]-4-胍基丁基硼酸苯磺酸盐
用实施例96中描述的化合物作为起始物按照实施例22中描述的方法获得目标产物。
实施例98：(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-[1-(3，4-二甲氧基苄基氨基羰基)环戊烷甲酰氨基)-4-氨基丁基硼酸酯苯磺酸盐
用制备例V中描述的化合物作为起始物按照实施例20中描述的方法获得目标产物。
实施例99：(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-[1-(3，4-二甲氧基苄基氨基羰基)环戊烷甲酰氨基)-4-胍基丁基硼酸酯苯磺酸盐
用实施例98中描述的化合物作为起始物按照实施例2中描述的方法获得目标产物。
实施例100：1-(R)-[1-(3，4-二甲氧基苄基氨基羰基)环戊烷甲酰氨基)-4-胍基丁基硼酸苯磺酸盐
用实施例99中描述的化合物作为起始物按照实施例22中描述的方法获得目标产物。
实施例101：(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-[1-(3，4-二甲氧基苯乙基氨基羰基)环戊烷甲酰氨基)-4-氨基丁基硼酸酯苯磺酸盐
用制备例W中描述的化合物作为起始物按照实施例20中描述的方法获得目标产物。
实施例102：(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-[1-(3，4-二甲氧基苯乙基氨基羰基)环戊烷甲酰氨基)-4-胍基丁基硼酸酯苯磺酸盐
用实施例101中描述的化合物作为起始物按照实施例2中描述的方法获得目标产物。
实施例103：1-(R)-[1-(3，4-二甲氧基苯乙基氨基羰基)环戊烷甲酰氨基)-4-胍基丁基硼酸苯磺酸盐
用实施例102中描述的化合物作为起始物按照实施例22中描述的方法获得目标产物。
实施例104：(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-{1-[2-(吡啶-3-基)乙基氨基羰基]环戊烷甲酰氨基}-4-氨基丁基硼酸酯二盐酸盐
用制备例X中描述的化合物作为起始物按照实施例20中描述的方法，但用氯仿代替苯磺酸获得目标产物。
实施例105：(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-{1-[2-(吡啶-3-基)乙基氨基羰基]环戊烷甲酰氨基}-4-胍基丁基硼酸酯二盐酸盐
用实施例104中描述的化合物作为起始物按照实施例2中描述的方法获得目标产物。
实施例106：1-(R)-{1-[2-(吡啶-3-基)乙基氨基羰基]环戊烷甲酰氨基}-4-胍基丁基硼酸二盐酸盐
用实施例105中描述的化合物作为起始物按照实施例3中描述的方法获得目标产物。
实施例107：(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-1-(二苯甲基氨基羰基环戊烷甲酰氨基)-4-氨基丁基硼酸酯苯磺酸盐
用制备例Y中描述的化合物作为起始物按照实施例20中描述的方法获得目标产物。
实施例108：(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-1-(二苯甲基氨基羰基环戊烷甲酰氨基)-4-胍基丁基硼酸酯苯磺酸盐
用实施例107中描述的化合物作为起始物按照实施例2中描述的方法获得目标产物。
实施例109：1-(R)-1-(二苯甲基氨基羰基环戊烷甲酰氨基)-4-胍基丁基硼酸苯磺酸盐
用实施例108中描述的化合物作为起始物按照实施例22中描述的方法获得目标产物。
实施例110：(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-[1-(2，2-二苯基乙基氨基羰基)环戊烷甲酰氨基]-4-氨基丁基硼酸酯苯磺酸盐
用制备例Z中描述的化合物作为起始物按照实施例20中描述的方法获得目标产物。
实施例111：(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-[1-(2，2-二苯基乙基氨基羰基)环戊烷甲酰氨基]-4-胍基丁基硼酸酯苯磺酸盐
用实施例110中描述的化合物作为起始物按照实施例2中描述的方法获得目标产物。
实施例112：1-(R)-[1-(2，2-二苯基乙基氨基羰基)环戊烷甲酰氨基]-4-胍基丁基硼酸苯磺酸盐
用实施例111中描述的化合物作为起始物按照实施例22中描述的方法获得目标产物。
实施例113：(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-[1-(萘-2-基甲基氨基羰基)环戊烷甲酰氨基]-4-氨基丁基硼酸酯苯磺酸盐
用制备例AA中描述的化合物作为起始物按照实施例20中描述的方法获得目标产物。
实施例114：(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-[1-(萘-2-基甲基氨基羰基)环戊烷甲酰氨基]-4-胍基丁基硼酸酯苯磺酸盐
用实施例113中描述的化合物作为起始物按照实施例2中描述的方法获得目标产物。
实施例115：1-(R)-[1-(萘-2-基甲基氨基羰基)环戊烷甲酰氨基]-4-胍基丁基硼酸苯磺酸盐
用实施例114中描述的化合物作为起始物按照实施例22中描述的方法获得目标产物。
实施例116：(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-{1-[2-(萘-2-基)乙基氨基羰基]环戊烷甲酰氨基}-4-氨基丁基硼酸酯苯磺酸盐
用制备例AB中描述的化合物作为起始物按照实施例20中描述的方法获得目标产物。
实施例117：(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-{1-[2-(萘-2-基)乙基氨基羰基]环戊烷甲酰氨基}-4-胍基丁基硼酸酯苯磺酸盐
用实施例116中描述的化合物作为起始物按照实施例2中描述的方法获得目标产物。
实施例118：1-(R)-{1-[2-(萘-2-基)乙基氨基羰基]环戊烷甲酰氨基}-4-胍基丁基硼酸苯磺酸盐
用实施例117中描述的化合物作为起始物按照实施例22中描述的方法获得目标产物。
实施例119：(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-[1-(1，1-二甲基-2-苯基乙基氨基羰基)环戊烷甲酰氨基]-4-氨基丁基硼酸酯苯磺酸盐
用制备例AC中描述的化合物作为起始物按照实施例20中描述的方法获得目标产物。
实施例120：(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-[1-(1，1-二甲基-2-苯基乙基氨基羰基)环戊烷甲酰氨基]-4-胍基丁基硼酸酯苯磺酸盐
用实施例119中描述的化合物作为起始物按照实施例2中描述的方法获得目标产物。
实施例121：1-(R)-[1-(1，1-二甲基-2-苯基乙基氨基羰基)环戊烷甲酰氨基]-4-胍基丁基硼酸苯磺酸盐
用实施例120中描述的化合物作为起始物按照实施例22中描述的方法获得目标产物。
实施例122：(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-[1-(3-苯基丙基氨基羰基)环戊烷甲酰氨基]-4-氨基丁基硼酸酯苯磺酸盐
用制备例AD中描述的化合物作为起始物按照实施例20中描述的方法获得目标产物。
实施例123：(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-[1-(3-苯基丙基氨基羰基)环戊烷甲酰氨基]-4-胍基丁基硼酸酯苯磺酸盐
用实施例122中描述的化合物作为起始物按照实施例2中描述的方法获得目标产物。
实施例124：1-(R)-[1-(3-苯基丙基氨基羰基)环戊烷甲酰氨基]-4-胍基丁基硼酸苯磺酸盐
用实施例123中描述的化合物作为起始物按照实施例22中描述的方法获得目标产物。
实施例125：(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-[1-(2-苯磺酰氨基乙基氨基羰基)环戊烷甲酰氨基]-4-氨基丁基硼酸酯苯磺酸盐
用制备例AE中描述的化合物作为起始物按照实施例20中描述的方法获得目标产物。
实施例126：(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-[1-(2-苯磺酰基乙基氨基羰基)环戊烷甲酰氨基]-4-胍基丁基硼酸酯苯磺酸盐
用实施例125中描述的化合物作为起始物按照实施例2中描述的方法获得目标产物。
实施例127：1-(R)-[1-(2-苯磺酰氨基乙基氨基羰基)环戊烷甲酰氨基]-4-胍基丁基硼酸苯磺酸盐
用实施例126中描述的化合物作为起始物按照实施例22中描述的方法获得目标产物。
实施例128：(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-{1-[4-(4-甲氧基双环[2.2.2]辛-1-基)苄基氨基羰基]环戊烷甲酰氨基}-4-氨基丁基硼酸酯苯磺酸盐
用制备例AF中描述的化合物作为起始物按照实施例20中描述的方法获得目标产物。
实施例129：(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-{1-[4-(4-甲氧基双环[2.2.2]辛-1-基)苄基氨基羰基]环戊烷甲酰氨基}-4-胍基丁基硼酸酯苯磺酸盐
用实施例128中描述的化合物作为起始物按照实施例2中描述的方法获得目标产物。
实施例130：1-(R)-{1-[4-(4-甲氧基双环[2.2.2]辛-1-基)苄基氨基羰基]环戊烷甲酰氨基}-4-胍基丁基硼酸苯磺酸盐
用实施例129中描述的化合物作为起始物按照实施例22中描述的方法获得目标产物。
实施例131：(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-[1-(2，3-二氢化茚-2-基氨基羰基)环戊烷甲酰氨基]-4-氨基丁基硼酸酯苯磺酸盐
用制备例AG中描述的化合物作为起始物按照实施例20中描述的方法获得目标产物。
实施例132：(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-[1-(2，3-二氢化茚-2-基氨基羰基)环戊烷甲酰氨基]-4-胍基丁基硼酸酯苯磺酸盐
用实施例131中描述的化合物作为起始物按照实施例2中描述的方法获得目标产物。
实施例133：1-(R)-[1-(2，3-二氢化茚-2-基氨基羰基)环戊烷甲酰氨基]-4-胍基丁基硼酸苯磺酸盐
用实施例132中描述的化合物作为起始物按照实施例22中描述的方法获得目标产物。
实施例134：(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-[1-(2，3-二氢化茚-2-基甲基氨基羰基)环戊烷甲酰氨基]-4-氨基丁基硼酸酯苯磺酸盐
用制备例AH中描述的化合物作为起始物按照实施例20中描述的方法获得目标产物。
实施例135：(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-[1-(2，3-二氢化茚-2-基甲基氨基羰基)环戊烷甲酰氨基]-4-胍基丁基硼酸酯苯磺酸盐
用实施例134中描述的化合物作为起始物按照实施例2中描述的方法获得目标产物。
实施例136：1-(R)-[1-(2，3-二氢化茚-2-基甲基氨基羰基)环戊烷甲酰氨基]-4-胍基丁基硼酸苯磺酸盐
用实施例135中描述的化合物作为起始物按照实施例22中描述的方法获得目标产物。
实施例137：(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-[1-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基氨基羰基)环戊烷甲酰氨基]-4-氨基丁基硼酸酯苯磺酸盐
用制备例AI中描述的化合物作为起始物按照实施例20中描述的方法获得目标产物。
实施例138：(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-[1-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基氨基羰基)环戊烷甲酰氨基]-4-胍基丁基硼酸酯苯磺酸盐
用实施例137中描述的化合物作为起始物按照实施例2中描述的方法获得目标产物。
实施例139：1-(R)-[1-(10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-基氨基羰基)环戊烷甲酰氨基]-4-胍基丁基硼酸苯磺酸盐
用实施例138中描述的化合物作为起始物按照实施例22中描述的方法获得目标产物。
实施例140：(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-〔1-(6，11-二氢-6-甲基二苯并〔c、f〕〔1，2〕硫氮杂卓-11-基氨基羰基)环戊烷甲酰氨基〕-4-氨基丁基硼酸酯苯磺酸盐
用制备例AJ中描述的化合物作起始物按实施例20所述方法获得目标产物。
实施例141：(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-〔1-(6，11-二氢-6-甲基二苯并〔c、f〕〔1，2〕硫氮杂卓-11-基氨基羰基)环戊烷甲酰氨基〕-4-胍基丁基硼酸酯苯磺酸盐
用实施例140所述化合物起始按实施例2所述方法获得目标产物。
实施例142：1-(R)-〔1-(6，11-二氢-6-甲基二苯并〔c、f〕〔1，2〕硫氮杂卓-11-基氨基羰基)环戊烷甲酰氨基〕-4-胍基丁基硼酸苯磺酸盐
用实施例141所述化合物起始按实施例22所述方法获得目标产物。
实施例143：(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-[1-(1-苯磺酰基哌啶-4-基氨基羰基)环戊烷甲酰氨基]-4-氨基丁基硼酸酯苯磺酸盐
用制备例AK中描述的化合物作为起始物按照实施例20中描述的方法获得目标产物。
实施例144：(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-[1-苯磺酰基哌啶-4-基氨基羰基)环戊烷甲酰氨基]-4-胍基丁基硼酸酯苯磺酸盐
用实施例143中描述的化合物作为起始物按照实施例2中描述的方法获得目标产物。
实施例145：1-(R)-[1-(1-苯磺酰基哌啶-4-基氨基羰基)环戊烷甲酰氨基]-4-胍基丁基硼酸苯磺酸盐
用实施例144中描述的化合物作为起始物按照实施例22中描述的方法获得目标产物。
实施例146：(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-{2-[1-(4-甲氧基双环[2.2.2]辛-1-基)-1-甲基]乙基羰基氨基}-4-氨基丁基硼酸酯盐酸盐
用制备例AL中描述的化合物作为起始物按照实施例1中描述的方法获得目标产物。
实施例147：(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-{2-[1-(4-甲氧基双环[2.2.2]辛-1-基)-1-甲基]乙基羰基氨基}-4-胍基丁基硼酸酯盐酸盐
用实施例146中描述的化合物作为起始物按照实施例2中描述的方法获得目标产物。
实施例148：1-(R)-{2-[1-(4-甲氧基双环[2.2.2]辛-1-基)-1-甲基]乙基羰基氨基}-4-胍基丁基硼酸盐酸盐
用实施例147中描述的化合物作为起始物按照实施例3中描述的方法获得目标产物。
本发明衍生物的药理研究
实施例149：抗凝血活性，测量人中凝血酶时间和活化脑膦脂时间
为了评价本发明化合物的抗凝血活性，测定了人血浆样品的凝血酶时间(TT)和活化脑磷脂时间(ACT)。使用一种ST4凝血计(Diagnostica stago，法国)。从健康自愿者的肘弯采取静脉血，放在柠檬酸三纳溶液(0.109M)中。将血样离心(3000g，15分钟)得血小板贫乏的血浆。用凝血酶Prest试剂测定TT，用Automat脑磷脂PTT试剂测定ACT。
向血浆(90μl)中加入抑制剂或溶剂(10μl)，然后将混合物在37℃保温2分钟。加入100μl凝血酶Prest(TT)或Automat脑磷脂PTT(ACT)，同时开启计时器。
在这些条件下，TT是约18秒，ACT为约12秒。通过相对于对照延长TT和ACT的能力来评价拮抗剂的活性。抑制剂的作用用使凝血时间翻一倍的μM浓度(Ctt2)表示。
本发明化合物对凝血时间产生很大的延长作用，Ctt2值举例示于下表中：
产物 TT Ctt2(μM) ACT Ctt2(μM)
实施例3 0.32 1.25
实施例22 0.30 1.58
实施例6 0.75 3.13
实施例12 0.18 0.78
实施例83 0.13 0.56
实施例51 0.15 0.84
实施例103 0.29 1.67
实施例94 0.32 1.77
实施例69 0.17 0.56
实施例150：对凝血酶和具纤维蛋白溶解作用的丝氨酸蛋白酶的抑制
为了体外评价本发明产物对人凝血酶(Sigma，比活性：3230单位/mg)的抑制作用，向在有或无试验抑制剂存在下预保温(20℃，10分钟)的给定量的凝血酶(0.7nM)中加入纯化的人纤维蛋白原(4mM，Stago)(Fg)。
为了体外评价这些产物对具有纤维蛋白溶解作用的各种丝氨酸蛋白酶的选择性，使用各种对硝基苯胺肽作为底物将同样的实验方法应用于纯化人质粒(2nM，Stago)、纤维蛋白溶解原组织活化剂(t-PA)(2nM，Calbiochem)和纯化的人脲激酶(u-PA)(2nM，Sigma)：＜Glu-Phe-Lys-pNA(0.50mM，S2403，Kabi)，H-D-Ile-Pro-Arg-pNA(0.48mM，S2288，Kabi，＜Glu-Gly-Arg-pNA(0.56mM，s2444，Kabi)
将抑制剂、酶和底物在相同缓冲液(0.01mM磷酸缓冲液，pH7.4，含0.12M氯化钠和0.05％胎牛血清白蛋白)中稀释，然后以50μl的体积分散在一聚苯乙烯微滴板上。
20℃下反应30分钟后在405nm处用分光光度法测定由凝血酶或由丝氨酸蛋白酶作用下释放的对硝基苯胺所形成的纤维蛋白。
下表中给出了相对无产物对照组抑制酶活性50％的化合物浓度(nM)(IC50)。所得结果表明本发明化合物是人凝血酶/人纤维蛋白原的强抑制剂。这些化合物对纤维蛋白溶解性丝氨酸蛋白具有很大的选择性。
下表举例说明用本发明化合物所得结果：
IC50(nM)
产物 凝血酶 纤维蛋白溶酶 t-PA u-PA
实施例3 9.3 1960 810 ＞33000
实施例22 4.9 8630 1350 780
实施例6 9.7 2041 290 30000
实施例12 6.6 2104 93 15400
实施例83 2.4 6885 1558 1205
实施例51 2.7 531 1537 5610
实施例103 4.0 3282 1436 1022
实施例94 3.9 4058 1406 1002
实施例69 6.5 692 709 ＞33000
实施例151：
给狗口服后的抗凝活性和血小板减少活性
重11-28kg的雄性或雌性狗用本发明产物(5mg/kg)或用参考物DUP714以2.5mg/kg的浓度口服处理。给药前10分钟或给药后30分钟、1小时，2小时、4小时和6小时从狗采集血浆样品，测定这些样品的凝血时间(TT，ACT)。如实施例148所述测定凝血时间。还用T450计数器(Coultronics)测定了每个样品中的血小板数目。
在我们的试验条件下，处理前血小板数为约300,000血小板/μl，TT为约19秒，ACT为约18秒。
用量2.5mg/kg的参考物明显地，可逆性地降低血小板数；给药后1小时，血小板数下降-55±14％(见下表)。除实施例12外，使用剂量高于DUP714的本发明物质来观察到这种血小板减小：
给狗口服1小时后观察的血小板减少
产物 ％
DUP714(2.5mg/kg) 55％
实施例3 0％
实施例22 0％
实施例6 0％
实施例12 40％
实施例83 0
实施例51 0
实施例103 0
实施例94 0
实施例69 0
DUP714和本发明物质显著提高动物的TT和ACT。表B综合了所得结果。这是口服2.5mg/kg DUP和5mg/kg本发明物质1小时和4小时后出现的结果。这些数据表示比原始时间所增加的倍数。
口服后狗的TT和ACT的提高
TT ACT
1小时 4小时 1小时 4小时
实施例3 16 12 19 14
实施例22 20 8 6 2
实施例6 30 10 4 2
实施例12 24 19 ＞30 ＞30
实施例83 ＞30 18 7 4
实施例51 22 19 3 2
实施例103 ＞30 24 6 4
实施例94 17 21 9 4
实施例69 18 15 4 3
实施例152：药物组合物
含10mg剂量的片剂1000片的配方。
实施例1的化合物    10g
羟丙基纤维素       2g
小麦淀粉           10g
乳糖               100g
硬脂酸镁           3g
滑石               3g

Claims (27)

1.(I)化合物，其异构体及其与药用酸或碱的加成盐
Figure C9710269000021
其中
R1和R2可相同或不同且为氢原子或直链或支链C1-6烷基或R1和R2与和它们相连的碳原子一起形成C3-8环烷基，
R3为氢原子或直链或支链C1-6烷基，
R4为：
-由一或多个相同或不同的直链或支链C1-6烷基任意取代的氨基，
-由一或多个相同或不同的直链或支链C1-6烷基任意取代的脒基，
-由直链或支链C1-6烷基任意取代的胍基，
-由直链或支链C1-6烷基任意取代的异硫脲基，
-由直链或支链C1-6烷基任意取代的亚氨基甲基氨基，
-由杂环取代的巯基，其中杂环基意指含一，二或三个选自氧，氮和硫的杂原子的饱和或不饱和5-至12-员单环或双环，该杂环可由一或多个卤原子或直链或支链C1-6烷基，直链或支链C1-6烷氧基，羟基或三卤代甲基，可由一或多个直链或支链C1-6烷基取代的氨基，亚氨基或芳磺酰基任意取代，
-或杂环基，其中杂环基意指含一，二或三个选自氧，氮和硫的杂原子的饱和或不饱和5-至12-员单环或双环，该杂环可由一或多个卤原子或直链或支链C1-6烷基，直链或支链C1-6烷氧基，羟基或三卤代甲基，可由一或多个直链或支链C1-6烷基取代的氨基，亚氨基或芳磺酰基任意取代，
R5和R6分别为氢原子或直链或支链C1-6烷基，或
形成蒎烷二醇的烷基硼酸酯，
m为0≤m≤6的整数，
n为1≤n≤6的整数，
A为任何一个下面基团：
*由一或多个相同或不同的卤原子或直链或支链C1-6烷基，直链或支链C1-6烷氧基，羟基或由一或两个相同或不同的直链或支链C1-6烷基，直链或支链C1-6烷磺酰基或芳磺酰基任意取代的氨基任意取代的双环烷基(C5-10)苯基，
*或下式基团
Figure C9710269000032
条件是此时m不是零，
其中
R7和R8可相同或不同且为氢原子，直链或支链C1-6烷基，其可由一或多个芳基，杂环基、芳磺酰氨基或由一或多个如上定义的基团任意取代的C5-10双环烷基苯基或2，3-二氢化茚基任意取代，直链或支链C1-6烷磺酰基，芳磺酰基，芳基，杂环基或可由一或多个如上定义的基团取代的双环烷基(C5-10)苯基，2，3-二氢化茚基，其中杂环基如上所定义，芳基意指苯基，萘基或四氢萘基，它们中的每一个可由一或多个卤原子或直链或支链C1-6烷基，C3 -7环烷基，C5-10双环烷基，直链或支链C1-6烷氧基，羟基或三卤代甲基或可由一或多个直链或支链C1-6烷基任意取代的氨基任意取代，
或下式基团：
Figure C9710269000041
或
Figure C9710269000042
其中
Ra为直链或支链C1-6烷基或任意取代的苯基，其中任意取代的苯基意指可由一或多个相同或不同的卤原子或直链或支链C1-6烷基，直链或支链C1-6烷氧基，羟基，取代或未取代氨基或直链或支链C1-6三卤代烷基任意取代，
Rb和Rc可相同或不同且为氢或卤原子或直链或支链C1-6烷基，直链或支链C1-6烷氧基，羟基，取代或未取代氨基或三卤代甲基，其中取代氨基中的取代基为一或多个相同或不同的直链或支链C1-6烷基，直链或支链的C1-6烷磺酰基或芳磺酰基，
A2为-CO-或-CS-，
A1为-CO-，-CS-或-SO2-。
2.权利要求1的式(I)化合物，其中A1代表-CO-。
3.权利要求1的式(I)化合物，其中R3代表氢原子。
4.权利要求1的式(I)化合物，其中R4代表任选地由直链或支链(C1-C6)烷基任意取代的胍基。
5.权利要求4的式(I)化合物，其中R4代表胍基。
6.权利要求1的式(I)化合物，其中A代表任选地由一个或多个相同或不同的卤原子或直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、羟基或氨基取代的双环烷基(C5-C10)苯基，其中氨基任选地由一个或多个相同或不同的直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷磺酰基或芳磺酰基取代。
7.权利要求6的式(I)化合物，其中A代表任选取代的(双环〔2，2，2〕辛-1-基)苯基，其中取代基选自一个或多个相同或不同的卤原子或直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷氧基、羟基或氨基，其中氨基任选地由一个或多个相同或不同的直链或支链(C1-C6)烷基、直链或支链(C1-C6)烷磺酰基或芳磺酰基取代。
8.权利要求6的式(I)化合物，其中m为0。
9.权利要求6的式(I)化合物，其中A代表
10.权利要求9的式(I)化合物，其中A2代表-CO-，R7代表氢原子，R8代表由一个或多个芳基取代的直链或支链(C1-C6)烷基。
11.权利要求9的式(I)化合物，其中m等于1。
12.权利要求9的式(I)化合物，其中R1和R2及它们相连的碳原子一起形成(C3-C8)环烷基。
13.权利要求12的式(I)化合物，其中R1和R2及它们相连的碳原子一起形成环戊基。
14.权利要求1的式(I)化合物，其中R1和R2各自代表氢原子。
15.权利要求1的式(I)化合物，它是1-(R)-〔4-(4-甲氧基双环〔2，2，2〕辛-1-基)苯甲酰氨基〕-4-胍基硼酸，以及其与药用酸或碱的加成盐。
16.权利要求1的式(I)化合物，它是1-(R)-(1-苄氨基羰基环戊烷甲酰氨基)-4-胍基丁基硼酸及其与药用酸或碱的加成盐。
17.权利要求1的式(I)化合物，它是1-(R)-〔4-(4-羟基双环〔2，2，2〕辛-1-基)苯甲酰氨基〕-4-胍基丁基硼酸及其与药用酸或碱的加成盐。
18.权利要求1的式(I)化合物，它是1-(R)-(2-苄氨基羰基-2-甲基丙酰氨基)-4-胍基丁基硼酸，以及其与药用酸或碱的加成盐。
19.权利要求1的式(I)化合物，它是1-(R)-〔3-(4-甲氧基双环〔2，2，2〕-辛-1-基)苯甲酰氨基〕-4-胍基丁基硼酸及其与药用酸或碱的加成盐。
20.权利要求1的式(I)化合物，它是1-(R)-〔3-(4-羟基双环〔2，2，2〕辛-1-基)苯甲酰氨基〕-4-胍基丁基硼酸及其与药用酸或碱的加成盐。
21.权利要求1的式(I)化合物，它是1-(R)-(1-苯乙基氨基羰基环戊烷甲酰氨基)-4-胍基丁基硼酸，以及其与药用酸或碱的加成盐。
22.权利要求1的式(I)化合物，它是1-(R)-〔1-(3，4-二甲氧基苯乙基氨基羰基)环戊烷甲酰氨基〕-4-胍基丁基硼酸及其与药用酸或碱的加成盐。
23.权利要求1的式(I)化合物，它是1-(R)-1-(二苯甲基氨基羰基环戊烷甲酰氨基)-4-胍基硼酸及其与药用酸或碱的加成盐。
24.权利要求1的式(I)化合物，它是1-(R)-〔1-(10，11-二氢-5H-二苯并〔a，d〕环庚烯-5-基氨基羰基)环戊烷甲酰氨基〕-4-胍基丁基硼酸，以其与药用酸或碱的加成盐。
25.只含有作为活性成分的权利要求1-24任一项要求的至少一种化合物或其与一种或多种惰性无毒药用载体结合的药物组合物。
26.权利要求25的药物组合物，其用作胰蛋白酶样丝氨基蛋白酶抑制剂。
27.权利要求25的药物组合物，其用作凝血酶抑制剂。
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