CN100347161C - Pna单体和前体 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及用来制备PNA(肽核酸)寡聚物的通式(I)的单体，并提供了合成预定序列PNA寡聚物和随机序列PNA寡聚物的方法：其中，R’、R1、R2、R3、R4分别为H、卤素、烷基、硝基、腈、烷氧基、卤化的烷基、卤化的烷氧基、苯基或卤化的苯基，RS是H或被保护或未被保护的天然或非天然α-氨基酸侧链；和B是天然或非天然的核酸碱基，其中，当所述核酸碱基具有环外氨基官能团时，所述官能团受保护基保护，所述保护基在酸性条件下不稳定但在硫醇的存在下，在弱碱性至中等碱性条件下稳定。
Description
发明背景
1.发明背景：
本发明涉及适合制造PNA寡聚物的单体。本发明还涉及所述单体的前体和从该前体制造PNA单体的方法。此外，本发明涉及用PNA单体制造PNA寡聚物的方法。
2.技术背景和现状：
在最近20年中，通过修饰磷酸基、核糖环或核酸碱基来最优化寡核苷酸的性质的努力导致了许多新寡核苷酸衍生物的发现，这些衍生物可以反义和反义基因的形式用于DNA诊断和治疗的领域，以及用于对分子生物学和生物技术的基础研究(U.Englisch和D.H.Gauss，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1991，30，613-629；A.D.Mesmaeker等，Curr.Opinion Struct.Biol.1995，5，343-355；P.E.Nielsen，Curr.Opin.Biotech.，2001，12，16-20)。最显著的发现是由Nielsen，Egholm，Buchardt和Berg组成的丹麦小组报道的肽核酸(P.E.Nielsen等，Science，1991，254，1497-1500)。PNA是DNA类似物，其中N-(2-氨基乙基)甘氨酸聚酰胺代替了磷酸-核糖环主链和亚甲基-羰基接头将天然和非天然核酸碱基连接到N-(2-氨基乙基)甘氨酸中间的胺上。尽管对天然的结构进行了很大的改变，但PNA仍能够遵守Watson-Crick碱基配对规则序列特异性地与DNA结合。PNA以高于其天然对应物的亲和力与互补的核酸结合。这一部分是由于主链上缺乏负电荷，从而减小了电荷-电荷之间的斥力，也由于有利的几何因素(S.K.Kim等，J.Am.Chem.Soc.，1993，115，6477-6481；B.Hyrup等，J.Am.Chem.Soc.，1994，116，7964-7970；M.Egholm等，Nature，1993，365，566-568；K.L.Dueholm等，New J.Chem.，1997，21，19-31；P.Wittung等，J.Am.Chem.Soc.，1996，118，7049-7054；M.Leijon等，Biochemistry，1994，9820-9825)。还证实所得PNA/DNA双链体的热稳定性与杂交溶液的盐浓度无关(H.Orum等，BioTechniques，1995，19，472-480；S.Tomac等，J.Am.Chem.Soc.，1996，118，5544-5552)。而且，PNA可以平行或逆平行的方式结合，逆平行模式是优选的(E.Uhlman等，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1996，35，2632-2635)。
PNA/DNA双链体的错配远比DNA/DNA双链体的错配不稳定。一个碱基的错配将导致PNA/DNA和DNA/DNA的Tm分别降低15℃和11℃。全嘧啶PNA寡聚物和有高嘧啶/嘌呤比例的PNA寡聚物可与互补DNA结合形成异常稳定的PNA2/DNA三螺旋(P.E.Nielsen等，Science，1991，254，1497-1500；L.Betts等，Science，1995，270，1838-1841；H.Knudsen等，Nucleic Acids Res.，1996，24，494-500)。尽管PNA有酰胺键和核酸碱基，PNA对核酸酶和蛋白酶都显出很强的抗性。与DNA相比(DNA用强酸处理会脱嘌呤，用碱金属氢氧化物处理会水解)，PNA是完全酸稳定的且对弱碱足够稳定。
通常，PNA寡聚物是用已知的固相肽合成法合成的。一些研究小组独立开发了新的单体策略以优化PNA寡聚物的合成。PNA单体的制备可分为合成适当保护的N-氨基乙基甘氨酸和适当保护的核酸碱基乙酸衍生物，然后将这两者偶联。
据报道，PNA寡聚物合成的第一个合成策略是采用t-Boc/苄氧羰基保护基的Merrifield固相合成，其中，用t-Boc保护主链氨基，用苄氧羰基保护核酸碱基的环外氨基(P.E.Nielsen等，Science，1991，254，1497-1500；M.Egholm等，J.Am.Chem.Soc.，1992，114，9677-9678；M.Egholm等，J.Am.Chem.Soc.，1992，114，1895-1897；M.Egholm等，J.Chem.Soc.Chem.Commun.，1993，800-801；K.L.Dueholm等，J.Org.Chem.，1994，59，5767-5773；WO 92/20702)。用t-Boc/苄氧羰基保护的PNA单体现在可在商业上获得，但不便于使用，因为需要用TFA反复处理以将t-Boc去保护，同时需要用苛刻的HF或三氟甲烷磺酸处理以从树脂上切下并从核酸碱基的环外胺上除去苄氧羰基的保护。因此，这种方法不能用来合成许多类型的经过修饰的PNA寡聚物，如PNA-DNA嵌合体。此外，考虑到从操作人员的安全和对自动化设备和生产线的腐蚀作用，使用危险的酸如HF或三氟甲烷磺酸在商业上不可取。此外，t-Boc/苄氧羰基保护法是一种区分的策略，它定义为保护基系统，其中，保护基用相同种类的试剂或条件去除，但依赖于不同的相对反应速度以依次除去各个保护基。例如，在t-Boc/苄氧羰基保护法中，两种保护基都是酸不稳定的，但需要较强的酸以有效去除苄氧羰基。当使用酸完全去除更加酸不稳定的t-Boc基时，存在同时去除部分苄氧羰基的可能性。不幸的是，在合成寡聚物的每个合成循环中都必需从主链氨基上去除t-Boc基。因此，TFA足以将部分侧链苄氧羰基过早地去保护，这就可能造成寡聚物分支化并降低所需产物的总产率。
在寻找用于PNA寡聚物合成的较温和的，与DNA寡聚物的合成不矛盾的去保护法的其它努力中，，一些研究小组开发出了用Mmt/酰基保护的PNA单体，其中，用Mmt保护主链氨基，用酰基保护核酸碱基的环外氨基，如对胞嘧啶或腺嘌呤用苯甲酰基、甲氧苯酰基和叔丁基苯甲酰基，对鸟嘌呤用异丁酰基、乙酰基(D.W.Will等，Tetrahedron，1995，51，12069-12082；P.J.Finn等，Nucleic Acid Research，1996，24，3357-3363；D.A.Stetsenko等，Tetrahedron Lett.1996，3571-3574；G.Breipohl等，Tetrahedron，1997，14671-14686)。
其它用Fmoc/二苯甲基氧羰基保护的PNA单体也可在商业上获得，其中，用Fmoc保护主链氨基，用二苯甲基氧羰基保护核碱基的环外氨基(J.M.Coull等，US6,133,444)。但Fmoc/二苯甲基氧羰基法也有一些缺点，如Fmoc去保护时发生的副反应和溶液中单体的不稳定性。最重要的副反应是在Fmoc去保护条件下，核酸碱基乙酰基从仲氨基官能团迁移到氨基乙基甘氨酸主链的游离N-末端氨基官能团(L.Christensen等，J.Pept.Sci.1995，1，175-183)。寡聚物合成每个循环中的N-乙酰基转移反应导致副产物的积累，这种副产物由于有类似的极性和同样的分子量而难以分离。而且，Fmoc保护基在痕量胺存在时非常不稳定。因此，选择PNA单体的溶剂必需小心。通常，推荐高质量的N-甲基吡咯烷酮是。这在合成PNA寡聚物时需要较高花费。
还报道了使用Fmoc/苄氧羰基(S.A.Thomson等，Tetrahedron，1995，6179-6194)和Fmoc/Mmt(G.Breipohl等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1996，6，665-670)保护单体用于PNA寡聚物的合成。然而，就单体溶解性和制备、苛刻的反应条件和单体合成和/或PNA寡聚物合成中发生的副反应而言，所有这些方法都有严重缺点。
在其它寻找新单体的努力中，ISIS和Biocept报道了环状单体。ISIS研究的第一种方法用吗啉酮(morpholinone)代替被保护的主链(美国专利No.5,539,083)，但该方法有严重的缺点，即偶联反应产生的羟基官能团需要在寡聚物合成的每个延伸步骤中转化为胺官能团。或者，用N-t-Boc-哌嗪酮(piperazinone)代替被保护的氨基乙基甘氨酸部分(WO 00/02899)。但该方法也有一些缺点，即寡聚化过程中单体的反应性，以及在上述线性t-Boc法中出现的同样的问题。
尽管最近有发展，仍需要一种可提高产率、降低合成费用且适合自动合成和平行合成的新的单体。
发明概述
本发明提供了新的单体，这种单体在PNA寡聚物合成中具有提高的效率、高的产率且简便。另一个目的是提供可方便地用于合成PNA寡聚物的自动合成仪等设备的PNA单体。本发明的新单体是具有通式I的化合物：
其中，
E可以是氮或C-R’，
J可以是硫或氧，
R’、R1、R2、R3、R4分别为H、卤素(例如F、Cl、Br或I)、CF3、烷基(优选C1-C4烷基)、硝基、腈、烷氧基(优选C1-C4烷氧基)、卤化的(例如F、Cl、Br和I)烷基(优选卤化的C1-C4烷基)、卤化的(例如F、Cl、Br、I)烷氧基(优选卤化的C1-C4烷氧基)、苯基或卤化的(例如F、Cl、Br和I)苯基，
R5是H或被保护或未被保护的天然或非天然α-氨基酸侧链；和
B是天然或非天然的核酸碱基，其中，当所述核酸碱基具有环外氨基官能团时，所述官能团受保护基保护，所述保护基在酸性条件下不稳定但在硫醇的存在下，在弱碱性至中等碱性条件下稳定。在另一个实施例中，B可以是胸腺嘧啶(T)、胞嘧啶(C)、腺嘌呤(A)或鸟嘌呤(G)。
另外，B环外氨基官能团的保护基具有通式：
R7代表的基团具有通式：
Y1-Y10代表的残基分别选自氢、卤素(例如F、Cl、Br)、烷基(例如甲基、乙基、叔丁基)和烷氧基(例如甲氧基、乙氧基和叔丁氧基)。
在另一个实施例中，R7可具有通式：
Z1-Z5代表的残基分别选自氢、卤素(例如F、Cl、Br)、烷基(优选甲基、乙基、叔丁基)和烷氧基(例如甲氧基、乙氧基和叔丁氧基)和邻近两个残基的亚甲二氧基。
在另一个实施例中，R7可具有通式：
R8代表的该残基可以是烷基或苯基。
特别是B的保护基团可以是苄氧羰基、二苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、3，4-二甲氧基苄氧基羰基、胡椒氧基羰基、或2-甲基硫代乙氧基羰基。
本发明还针对核酸碱基B，它可以被胡椒氧基羰基衍生物保护。
特别是，本发明还针对胞嘧啶基团，它被具有下列通式的胡椒氧基羰基衍生物保护：
Q1-Q5代表的残基可以分别选自氢、卤素(例如F、Cl、Br和I)、硝基、烷基(例如甲基、乙基和叔丁基)、烷氧基(例如甲氧基、乙氧基和叔丁氧基)。
本发明还针对腺嘌呤基团，它被具有下列通式的胡椒氧基羰基衍生物保护：
其中Q1、Q2、Q3、Q4和Q5如上定义。
本发明还针对鸟嘌呤基团，它被具有下列通式的胡椒氧基羰基衍生物保护：
其中Q1、Q2、Q3、Q4和Q5如上定义。
本发明还提供了从通式V的化合物制造通式I的化合物的方法。
其中
E、J、R1、R2、R3、R4、R5和B如上定义，
当所述B的核酸碱基具有也如上所述的环外氨基官能团时，B的保护基团如上定义，和
R6可以是H、烷基(优选C1-C4烷基，例如甲基、乙基和叔丁基)或芳基。
在另一个实施方案中，本发明提供了通式V的化合物和从通式II的化合物制备通式化合物的方法。
其中，
E、J、R1、R2、R3、R4、R5和R6如上定义。
本发明还提供了通式II的化合物及其制备方法。
在另一个实施例中，本发明针对制备通式V的化合物的方法，包括在非亲核有机碱以及通常用于肽合成的偶联剂存在下使式II的化合物与核酸碱基乙酸分子偶联反应。
本发明还提供了从通式IV的化合物制备式I的化合物的方法：
其中，
E、J、R1、R2、R3、R4和R5如上定义，和
HX是有机或无机酸。
本发明还提供了通式IV的化合物及其游离酸形式，以及其制备方法。
本发明还提供了从通式II的化合物制备通式IV的化合物的方法。
本发明还涉及制造式I的化合物的方法，包括在非亲核有机碱以及通常用于肽合成的偶联剂存在下使式IV的化合物与核酸碱基乙酸分子偶联反应。
本发明还涉及制造式I的化合物的方法，包括在通常用于肽合成的偶联剂或混合酐存在下环化式VI的化合物。
E、J、R1、R2、R3、R4、R5和B代表的基团如上定义。当所述B的核酸碱基具有也如上所述的环外氨基官能团时，B的保护基团如上定义。
本发明涉及式II的化合物，其残基如上定义。特别地，R5残基可以是H或天然α-氨基酸的被保护或未被保护的侧链。在另一个实施方案中，式II的化合物可以具有下列构象：R1、R2、R3和R4可以是H，E是氮，和J是硫。在其它实施例中，R1、R3和R4可以是H，R2可以是Cl，E是氮，J是硫。在其它实施例中，R3和R4可以是H，R1可以是Cl，R2可以是甲氧基，E是氮和J是硫。
本发明还涉及制造式II的化合物的方法，包括在非亲核的有机碱的存在下，使苯并噻唑-2-磺酰氯、苯并唑-2-磺酰氯苯并[b]噻吩-2-磺酰氯或苯并呋喃-2-磺酰氯衍生物与2-氨基乙基甘氨酸酯反应。本发明还针对具有式IV的化合物及其游离酸形式。式IV的残基如上限定。特别是，R5的残基可以是H或天然氨基酸的被保护的或未被保护的侧链。在其它实施例中，式IV的化合物具有下列构造：R1、R2、R3和R4可以是H，E是氮，和J是硫。在其它实施例中，R1、R3和R4可以是H，R2可以是Cl，E是氮，J是硫。在其它实施例中，R3和R4可以是H，R1可以是Cl，R2可以是甲氧基，E是氮和J是硫。
本发明还针对制备式IV的化合物的方法，包括在通常用于肽合成的偶联剂或混合酐存在下环化式III的化合物，然后在酸中将t-boc等保护基团去除。
E、J、R1、R2、R3、R4、R5和B代表的基团如上定义。
本发明还涉及制造PNA寡聚物的方法，包括将式I的化合物连接在一起。
应当理解，上述“R”基团和E和J的定义适用于所有式I-VI的化合物。还应理解，这些定义也适用于用本发明方法处理的化合物。
通过以下对本发明的描述、附图和权利要求和将更全面地理解本发明的这些目的和其它目的。还应理解图中标出的化学式是代表性实施例。在说明书中讨论了本发明的化学式。图中引用的化学式并不意味着以任何方式限制所引用的化合物的范围。
附图简述
通过下面的详细描述和附图将更全面地理解本发明，附图仅以例举方式给出，因此不是要限制本发明，其中：
图1显示了用于DNA识别的天然和非天然产生的核酸碱基的化学结构图。
图2显示了用于DNA识别的天然和非天然产生的核酸碱基的另一张化学结构图。
图3显示了合成被保护的主链的略图。
图4显示了合成作为单体前体的被保护的哌嗪酮的略图。
图5显示了合成PNA单体的略图。
图6显示了另一种合成PNA单体的略图。
图7显示了制备用胡椒氧基羰基保护的核酸碱基的略图。
图8显示了合成PNA胸腺嘧啶单体的略图。
图9显示了另一种合成PNA胸腺嘧啶单体的略图。
图10显示了合成PNA胞嘧啶单体的略图。
图11显示了另一种合成PNA胞嘧啶单体的略图。
图12显示了合成PNA腺嘌呤单体的略图。
图13显示了另一种合成PNA腺嘌呤单体的略图。
图14显示了合成PNA鸟嘌呤单体的略图。
图15显示了另一种合成PNA鸟嘌呤单体的略图。
图16显示了从PNA单体合成PNA寡聚物的略图。
图17显示了合成的寡聚物SEQ ID NO：1的HPLC和MALDI-TOF结果。
图18显示了合成的寡聚物SEQ ID NO：2的HPLC和MALDI-TOF结果。
图19显示了合成的寡聚物SEQ ID NO：3的HPLC和MALDI-TOF结果。
图20显示了合成的寡聚物SEQ ID NO：4的HPLC和MALDI-TOF结果。
图21显示了合成的寡聚物SEQ ID NO：5的HPLC和MALDI-TOF结果。
图22显示了合成的寡聚物SEQ ID NO：6的HPLC和MALDI-TOF结果。
图23显示了合成的寡聚物SEQ ID NO：7的HPLC和MALDI-TOF结果。
图24显示了合成的寡聚物SEQ ID NO：8的HPLC和MALDI-TOF结果。
图25显示了合成的寡聚物SEQ ID NO：9的HPLC和MALDI-TOF结果。
优选实施方案详述
应理解图中所述的式仅仅是示范形式，当在权利要求中引用一个特定的式时，是指在说明书的文字部分讨论的形式。
在本发明中，具有通式I的化合物的苯并噻唑-2-磺酰基、苯并[b]噻吩-2-磺酰基、苯并唑-2-磺酰基或苯并呋喃-2-磺酰基发挥重要作用，它不仅作为主链胺的保护基，而且作为偶联反应的活化基团。具有上述特征的单体可用于通过手工或自动合成仪合成PNA寡聚物，以及通过组合化学制备PNA寡聚物文库。通式I的核酸碱基B自然连接在天然发现的位置上，即胸腺嘧啶或胞嘧啶的1位和腺嘌呤或鸟嘌呤的9位，以及非天然产生的核酸碱基(核酸碱基类似物)或核酸碱基连接部分。一些核酸碱基和说明性的合成核酸碱基显示在图1和图2中。
制备被保护的主链
制备通式I的新型单体的第一个步骤是合成具有式II的N-[2-(苯并噻唑、苯并唑、苯并[b]噻吩或苯并呋喃-2-磺酰氨基)-乙基]-甘氨酸衍生物：
其中对于N-[2-(苯并噻唑-2-磺酰氨基)-乙基]-甘氨酸衍生物，E是氮，J是硫；对于N-[2-(苯并唑-2-磺酰氨基)-乙基]-甘氨酸衍生物，E是氮，J是氧；对于N-[2-(苯并[b]噻吩-2-磺酰氨基)-乙基]-甘氨酸衍生物，E是C-R’，J是硫；对于N-[2-(苯并呋喃-2-磺酰氨基)-乙基]-甘氨酸衍生物，E是C-R’，J是氧；R’、R1、R2、R3、R4、R5和R6如上定义。
通常，通过2-氨基甘氨酸的伯胺与具有下列通式的磺酰氯化合物的选择性反应，合成式II的衍生物：
其中对于苯并噻唑-2-磺酰氯衍生物，E是氮，J是硫；对于苯并唑-2-磺酰氯衍生物，E是氮，J是氧；对于苯并[b]噻吩-2-磺酰氯衍生物，E是C-R’，J是硫；对于苯并呋喃-2-磺酰氯衍生物，E是CH，J是氧。
R’、R1、R2、R3和R4如上定义。
对于制备具有式II的衍生物的例子，N-[2-(苯并噻唑-2-磺酰基氨基)-乙基]-甘氨酸衍生物是使2-氨基甘氨酸衍生物的伯胺选择性反应合成的，2-氨基甘氨酸衍生物是用已知方法制造的(例如，其中R1是H，见S.A.Thomson等，Tetrahedron，1995，6179-6194；其中R5是被保护或未被保护的天然或非天然α-氨基酸的侧链，见A.Puschl等，Tetrahedron Lett.，1998，39，4707-4710)。苯并噻唑-2-磺酰氯的衍生物是用已知方法制备的(E.Vedejs等，J.Am.Chem.Sco.，1996，118，9796-9797)。
制备N-[2-(苯并噻唑、苯并唑、苯并[b]噻吩或苯并呋喃-2-磺酰基氨基)-乙基]-甘氨酸衍生物的偶联反应是在室温下，在非亲核的有机碱存在下在N-(2-氨基乙基)-甘氨酸衍生物溶液中缓慢加入苯并噻唑-2-磺酰氯、苯并唑-2-磺酰氯、苯并[b]噻吩-2-磺酰氯或苯并呋喃-2-磺酰氯进行的。上述反应的溶剂的例子包括但不限于水、甲苯、苯、乙酸乙酯、四氢呋喃、二异丙醚、二乙醚、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和乙腈。优选的溶剂是二氯甲烷。非亲核的有机碱的例子包括但不限于三乙胺、三丙胺N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉和N-乙基吗啉。优选的非亲核的有机碱是三乙胺。通过薄层层析(TLC)监测反应完成后，反应混合物用水洗涤，干燥并减压蒸发以得到以得到所需产物。
制备1-(苯并噻唑、苯并唑、苯并[b]噻吩或苯并呋喃-2-磺酰基)-哌嗪-2-酮
用来合成通式I的单体的具有式IV的第一个前体合成子是从式II的N-[2-(苯并噻唑、苯并唑、苯并[b]噻吩或苯并呋喃磺酰基氨基)-乙基]-甘氨酸衍生物，通过水解，保护仲胺，环化和去除仲胺的保护基制备的(图4)。
E、J、R1、R2、R3、R4、R5和HX如上定义。
首先，通过添加过量的氢氧离子源将式II的N-[2-(苯并噻唑、苯并唑、苯并[b]噻吩或苯并呋喃磺酰基氨基)-乙基]-甘氨酸衍生物转化成相应的酸。式II中优选的R6是甲基或乙基。氢氧离子源的例子包括但不限于氢氧化锂，氢氧化钠和氢氧化钾。优选的氢氧离子源是氢氧化锂。然后无需后处理用二-叔丁基二碳酸酯处理反应混合物来保护仲胺以提供具有以下通式的化合物：
E、J、R1、R2、R3、R4和R5如上定义。
水解反应优选通过在室温下在N-[2-(苯并噻唑、苯并唑、苯并[b]噻吩或苯并呋喃磺酰基氨基)-乙基]-甘氨酸衍生物溶液中加入氢氧化锂(2当量)水溶液进行。通过TLC分析确定反应完成后，在反应混合物中加入氢氧化锂水溶液(再1当量)。将反应混合物搅拌足够长的时间。然后用乙酸乙酯提取除去过量的二-叔丁基二碳酸酯。然后酸化该水溶液，用二氯甲烷提取，干燥并减压蒸发以得到固体。上述反应的溶剂的例子是四氢呋喃水溶液，二烷水溶液和1，2-二甲氧基乙烷水溶液。优选的溶剂是四氢呋喃水溶液。
其次，使通式III的羧酸发生环化反应，然后将t-Boc去保护以得到通式IV的哌嗪酮衍生物。所述环化反应与羧酸的活化同时发生。羧酸的活化可通过肽合成的常规偶联剂在室温下完成。偶联剂的例子包括但不限于HATU、HOAt、HODhbt(L.A.Carpino等，J.Am.Chem.Soc.，1993，115，4397-4398)、HAPyU、TAPipU(A.Ehrlich等，Tetrahedron Lett.，1993，4781-4784)、HBTU(V.Dourtoglou等，Synthesis，1984，572-574)、TBTU、TPTU、TSTU、TNTU(R.Knorr等，TetrahedronLett.，1989，1927-1930)、TOTU、BOP(B.Castro等，Tetrahedron Lett.，1975，1219-1222)、PyBOP(J.Coste等，Tetrahedron Lett.，1990，205-208)、BroP(J.Coste等，Tetrahedron Lett.，1990，669-672)、PyBroP(J.Coste等，Tetrahedron Lett.，1991，1967-1970)、BOI(K.Akaji等，Tetrahedron Lett.，1992，3177-3180)、MSNT(B.Blankemeyer-Menge等，Tetrahedron Lett.，1990，1701-1704)、TDO(R.Kirstgen等，J.Chem.Soc.Chem.Commun.，1987，1870-1871)、DCC、EDCI、CDI(H.A.Staab，Justus Liebigs Ann Chem.，1957，609，75)、HOBt(W Knig等，Chem.Ber.，1970，103，788，2024，2034)、HOSu(E Wünsch等，Chem.Ber.，1966，99，110)、NEPIS(R.B.Woodward等.，J.Am.Chem.Soc.，1961，83，1010)、BBC(S.Chen等，Tetrahedron Lett.1992，33，647)、BDMP(P，Li等，Chem.Lett.，1999，1163)、BOMI(P，Li等，Tetrahedron Lett.，1990，40，3605)、AOP(L.A.Carpino等，Tetrahedron Lett.1994，35，2279)、BDP(S.Kim等，Tetrahedron Lett.，1985，26，1341)、PyAOP(F.Albericio等，Tetrahedron Lett.1997，38，4853)、TDBTU(R.Knorr等，Tetrahedron Lett.1989，30，1927)、BEMT(P，Li等，TetrahedronLett.1999，40，8301)、BOP-Cl(J.Diago-Meseguer等，Synthesis 1980，547)、BTFFH、TFFH(A.El-Faham等，Chem.Lett.，1998，671)、CIP(K.Akaji等，Tetrahedron Lett.，1994，35，3315)、DEPBT(H.Li等，Organic Lett.1999，1，91)、Dpp-Cl(R.Ramage等，J.Chem.Soc.，Perkin Trans I，1985，461)、EEDQ(B Belleau等，J.Am.Chem.Soc.，1968，90，1651)、FDPP(S.Chen等，Tetrahedron Lett.，1991，32，6711)、HOTT、TOTT(M.A.Bailén等，J.Org.Chem.1999，64，8936)、PyCloP(J.Coste等，Tetrahedron Lett.1991，32，1967和J.Coste等，J.Org.Chem.，1994，59，2437)。溶剂可选自四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、DMF和N-甲基吡咯烷酮。优选的溶剂是DMF。
或者，羧酸的活化可通过用烷基氯甲酸酯或烷酰基氯化物和非亲核的有机碱形成混合酐完成。烷基卤代甲酸酯或烷酰基氯化物的例子包括但不限于氯甲酸甲酯，氯甲酸乙酯，氯甲酸丙酯，氯甲酸丁酯，氯甲酸异丁酯，新戊酰氯化物和金刚羧基氯化物。最优选的酰基氯是氯甲酸异丁酯。使用氯甲酸异丁酯的环化反应是通过在-30℃到10℃温度下，向在合适的无水溶剂中的通式III的羧酸和非亲核的有机碱的反应液缓慢加入氯甲酸异丁酯进行的。非亲核的有机碱的例子包括但不限于三乙胺、三丙胺、N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉和N-乙基吗啉。优选的非亲核的有机碱是N-甲基吗啉。合适的无水溶剂的例子包括但不限于乙腈、氯仿、二氯甲烷、1，2-二甲氧基乙烷、二乙醚、二异丙醚和四氢呋喃。优选的溶剂是二氯甲烷和四氢呋喃。最优选的反应温度是在-20℃完全加入氯甲酸异丁酯后使反应混合物缓慢升温至0℃的温度。
参考图4，在酸的存在下将t-Boc基团去保护。酸的例子包括但不限于HCl、HBr、HF、HI、硝酸、硫酸、甲烷磺酸、TFA和三氟甲烷磺酸。优选的酸是TFA。去保护反应中使用的溶剂二包括但不限于二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙酸乙酯、甲苯和苯。最优选的溶剂是二氯甲烷。
PNA单体的合成
根据本发明的方法，通式I的PNA单体可用至少两种方法合成。参考图5，第一种合成PNA单体的方法是在环化反应之前将被保护或未被保护的核酸碱基乙酸部分引入受保护的线性主链。或者，PNA单体可从受保护的线性主链的环化开始合成，然后偶联被保护或未被保护的核酸碱基乙酸部分以产生所需产物。
方法1
具有通式V的线性部分是通过用偶联剂酰化核酸碱基乙酸部分从受保护的具有通式II的线性主链制备的。见图5。
参考图5，偶联反应是将偶联剂加入具有通式II的受保护的线性主链、核酸碱基乙酸部分和非亲核的有机碱在合适的无水溶剂中的混合物中进行的。偶联剂的例子包括但不限于HATU、HOAt、HODhbt、HAPyU、TAPipU、HBTU、TBTU、TPTU、TSTU、TNTU、TOTU、BOP、PyBOP、BroP、PyBroP、BOI、MSNT、TDO、DCC、EDCI、CDI、HOBt、HOSu、NEPIS、BBC、BDMP、BOMI、AOP、BDP、PyAOP、TDBTU、BOP-Cl、CIP、DEPBT、Dpp-Cl、EEDQ、FDPP、HOTT、TOTT、PyCloP。优选的偶联剂是PyBOP。非亲核的有机碱的例子包括但不限于三乙胺、三丙胺、N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉和N-乙基吗啉。优选的非亲核的有机碱是二异丙基乙胺。合适的无水溶剂的例子包括但不限于氯仿、二氯甲烷、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、DMF和N-甲基吡咯烷酮。优选的溶剂是DMF。
E、J、R1、R2、R3、R4和R5如上定义。
通过加入过量的氢氧离子源将具有通式V的化合物转化成相应的式VI的酸。优选的R6是甲基、乙基或叔丁基。氢氧离子源的例子包括但不限于氢氧化锂，氢氧化钠和氢氧化钾。优选的氢氧离子源是氢氧化锂。
E、J、R1、R2、R3、R4、R5和B如上定义。
另外，参考图5，在羧酸活化的同时使羧酸发生环化反应制得通式I的PNA单体。羧酸的活化可在室温下通过肽合成的常规偶联剂进行。偶联剂的例子包括但不限于HATU、HOAt、HODhbt、HAPyU、TAPipU、HBTU、TBTU、TPTU、TSTU、TNTU、TOTU、BOP、PyBOP、BroP、PyBroP、BOI、MSNT、TDO、DCC、EDCI、CDI、HOBt、HOSu、NEPIS、BBC、BDMP、BOMI、AOP、BDP、PyAOP、TDBTU、BOP-Cl、CIP、DEPBT、Dpp-Cl、EEDQ、FDPP、HOTT、TOTT、PyCloP。优选的偶联剂是PyBOP。非亲核的有机碱的例子包括但不限于三乙胺、三丙胺、N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉和N-乙基吗啉。优选的非亲核的有机碱是N，N-二异丙基乙胺。羧酸溶剂可选自四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、DMF和N-甲基吡咯烷酮。优选的溶剂是DMF。
或者，羧酸的活化可通过用氯甲酸烷酯或烷酰氯和非亲核的有机碱形成混合酐完成。烷基卤代甲酸酯或烷酰基氯化物的例子包括但不限于氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸丙酯、氯甲酸丁酯、氯甲酸异丁酯、新戊酰氯和金刚烷羧酰氯。最优选的酰基氯是氯甲酸异丁酯。使用氯甲酸异丁酯的环化反应是通过在-30℃到10℃下，向在合适的无水溶剂中的羧酸和非亲核的有机碱反应液缓慢加入氯甲酸异丁酯进行的。非亲核的有机碱的例子包括但不限于三乙胺、三丙胺、N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉和N-乙基吗啉。优选的非亲核的有机碱是N-甲基吗啉。合适的无水溶剂的例子包括但不限于乙腈、氯仿、二氯甲烷、1，2-二甲氧基乙烷、二乙醚、二异丙醚和四氢呋喃。优选的溶剂是二氯甲烷和四氢呋喃。优选的反应温度是在-20℃完全加入氯甲酸异丁酯后使反应混合物缓慢升温至0℃的温度。
方法2
另一种方法是，本发明的PNA单体可通过将被保护或未被保护的核酸碱基乙酸部分偶联到通式IV的环状前体来制备：
E、J、R1、R2、R3、R4和R5如上定义。
参考图6，环状前体与被保护或未被保护的核酸碱基乙酸部分的偶联反应是在室温下用肽合成的常规偶联剂和非亲核的有机碱进行的。偶联剂的例子包括但不限于HATU、HOAt、HODhbt、HAPyU、TAPipU、HBTU、TBTU、TPTU、TSTU、TNTU、TOTU、BOP、PyBOP、BroP、PyBroP、BOI、MSNT、TDO、DCC、EDCI、CDI、HOBt、HOSu、NEPIS、BBC、BDMP、BOMI、AOP、BDP、PyAOP、TDBTU、BOP-Cl、CIP、DEPBT、Dpp-Cl、EEDQ、FDPP、HOTT、TOTT、PyCloP。优选的偶联剂是PyBOP。非亲核的有机碱的例子包括但不限于三乙胺、三丙胺、N，N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉和N-乙基吗啉。优选的非亲核的有机碱是N，N-二异丙基乙胺。溶剂可不受限制的选自四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、DMF和N-甲基吡咯烷酮。优选的溶剂是DMF。
核酸碱基和保护基
本发明核酸碱基的例子包括但不限于腺嘌呤、胞嘧啶、鸟嘌呤、胸腺嘧啶、尿苷、2，6-二氨基嘌呤和天然或非天然产生的核酸碱基，如图1和图2所示。优选的核碱基是腺嘌呤、胞嘧啶、鸟嘌呤和胸腺嘧啶。核酸碱基可以用保护基保护，用于合成PNA寡聚物。保护基可以是，但不限于，Boc、金刚烷氧基羰基(adamantyloxy羰基)、苄氧羰基(P.E.Nielsen等，Science，1991，254，1497-1500；M.Egholm等，J.Am.Chem.Soc.，1992，114，9677-9679；M.Egholm等，J.Am.Chem.Soc.，1992，114，1895-1897；M.Egholm等，J.Chem.Soc.Chem.Commun.，1993，800-801；K.L.Dueholm等，J.Org.Chem.，1994，59，5767-5773；WO 92/20702)、4-甲氧基苄氧羰基，3，4-二甲氧基苄氧基羰基、二苄氧基羰基(美国专利No.6,133,444)，胡椒氧基羰基衍生物、2-甲基硫代乙氧羰基(美国专利No.6,063,569)、Mmt(G.Breipohl等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1996，6，665-670)、或酸不稳定保护基(T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Group in OrganicSynthesis，第三版，494-653页)。
T-单体的合成
T-单体是具有通式I-t的化合物：
E、J、R1、R2、R3、R4和R5如上定义。优选的E是氮，J是硫。
T-单体的前体，(胸腺嘧啶-1-基)-乙酸(如下所示)，是用已知方法制备的(K.L.Dueholm等，J.Org.Chem.，1994，59，5767-5773；WO 92/20702)。
参考图8，通式V-t的化合物是在偶联剂存在下使(胸腺嘧啶-1-基)-乙酸与通式II的苯并噻唑-2-磺酰基、苯并唑-2-磺酰基、苯并[b]噻吩-2-磺酰基或苯并呋喃-2-磺酰基保护的主链酯发生偶联反应制得的，从而得到具有以下通式的化合物：
E、J、R1、R2、R3、R4、R5和R6如上定义。优选E是氮，J是硫。
通过加入过量的氢氧离子源将通式V-t的化合物转化成相应的酸以得到具有通式VI-t的化合物。
E、J、R1、R2、R3、R4和R5如上定义。优选E是氮，J是硫。
参考图8，在羧酸活化的同时使羧酸发生环化反应制得通式I-t的PNA T-单体。羧酸的活化可通过肽合成的常规偶联剂或混合酐进行。反应条件和试剂与上述相同。
或者，参考图9，PNA T-单体可通过将(胸腺嘧啶-1-基)-乙酸偶联到通式IV的哌嗪酮衍生物来制备。反应条件和试剂与上述相同。
合成C-单体
C-单体是通式I-c的化合物：
E、J、R1、R2、R3、R4、R5和R7如上定义。优选E是氮，J是硫。
PNA C-单体的前体，适当保护的(胞嘧啶-1-基)-乙酸(如下所示)，是用已知方法或其改进方法制造的，如美国专利No.6,133,444；美国专利No.6,063,569；Dueholm等，J.Org.Chem.，1994，59，5767-5773；WO 92/20702中所述的方法，在此将其全文并入以供参考。
R7可以是甲基、乙基、苄基、二苯甲基、4-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、胡椒基衍生物或2-甲基硫代乙基。
参考图10，PNA C-单体是在偶联剂存在下使适当保护的(胞嘧啶-1-基)-乙酸与通式II的苯并噻唑-2-磺酰基、苯并唑-2-磺酰基、苯并[b]噻吩-2-磺酰基或苯并呋喃-2-磺酰基保护的主链酯发生偶联反应制备的，从而得到具有以下通式的化合物：
E、J、R1、R2、R3、R4、R5，R6和R7如上定义。优选的E是氮，J是硫。
通过加入过量的氢氧离子源将通式V-c的化合物转化成相应的酸以得到具有通式VI-c的化合物。
E、J、R1、R2、R3、R4、R5和R7如上定义。优选E是氮，J是硫。
参考图10，在羧酸活化的同时使羧酸发生环化反应制得通式I-c的PNA单体。羧酸的活化可通过肽合成的常规偶联剂或混合酐进行。反应条件和试剂与上述相同。
或者，参考图11，PNA C-单体可通过将(胞嘧啶-1-基)-乙酸偶联到通式IV的哌嗪酮衍生物来制备。反应条件和试剂与上述相同。
合成A-单体
A-单体是通式I-a的化合物：
E、J、R1、R2、R3、R4、R5和R7如上定义。优选E是氮，J是硫。
PNA A-单体的前体，适当保护的(腺嘌呤-9-基)-乙酸(如下所示)，是用已知方法或其改进方法制造的，如美国专利No.6,133,444；和S.A.Thomson等，Tetrahedron，1995，6179-6194中所述的方法，在此将其全文并入以供参考。
R7选自甲基、乙基、苄基、二苯甲基、4-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、胡椒基衍生物和2-甲基硫代乙基。
参考图12，PNA C-单体是在偶联剂存在下使适当保护的(腺嘌呤-9-基)-乙酸与通式II的苯并噻唑-2-磺酰基、苯并唑-2-磺酰基、苯并[b]噻吩-2-磺酰基、或苯并呋喃-2-磺酰基保护的主链酯发生偶联反应制备的，从而得到通式V-a的化合物：
E、J、R1、R2、R3、R4、R5，R6和R7如上定义。优选E是氮，J是硫。
通过加入过量的氢氧离子源将通式V-a的化合物转化成相应的酸以得到具有通式VI-a的化合物：
E、J、R1、R2、R3、R4、R5和R7如上定义。优选E是氮，J是硫。
参考图12，在羧酸活化的同时使羧酸发生环化反应制得通式I-a的PNA单体。羧酸的活化可通过肽合成的常规偶联剂或混合酐进行。反应条件和试剂与上述相同。
或者，参考图13，PNA A-单体可通过将(腺嘌呤-9-基)-乙酸偶联到通式IV的哌嗪酮衍生物来制备。反应条件和试剂与上述相同。
合成G-单体
G-单体是通式I-g的化合物：
E、J、R1、R2、R3、R4、R5和R7如上定义。优选E是氮和J是硫。
PNA G-单体的前体，适当保护的(鸟嘌呤-9-基)-乙酸(如下所示)，是用已知方法或其改进方法制造的，如美国专利No.6,172,226中所示的方法。
R7可以是甲基、乙基、苄基、二苯甲基、4-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、胡椒基衍生物或2-甲基硫代乙基基团。
参考图14，PNA G-单体是在偶联剂存在下使适当保护的(鸟嘌呤-9-基)-乙酸与通式II的苯并噻唑-2-磺酰基、苯并唑-2-磺酰基、苯并[b]噻吩-2-磺基或苯并呋喃-2-磺基保护的主链酯发生偶联反应制备的，从而得到通式V-g的化合物：
E、J、R1、R2、R3、R4、R5，R6和R7如上定义。优选E是氮，J是硫。
通过加入过量的氢氧离子源将通式V-g的化合物转化成相应的酸以得到具有通式VI-g的化合物：
E、J、R1、R2、R3、R4、R5和R7如上定义，优选E是氮，J是硫。
参考图14，在羧酸活化的同时使羧酸发生环化反应制得通式I-g的PNA单体。羧酸的活化可通过肽合成的常规偶联剂或混合酐进行。反应条件和试剂与上述相同。
或者，参考图15，PNA G-单体可通过将(鸟嘌呤-9-基)-乙酸偶联到通式IV的哌嗪酮衍生物来制备。反应条件和试剂与上述相同。
合成PNA寡聚物
化学文献中报道的各种组合合成法通常可用于用本发明的单体合成PNA寡聚物。这些方法包括但不限于固相合成法和溶液相合成法。用上述方法合成PNA单体后，通过固相合成法在合适的支承材料(例如但不限于聚苯乙烯，聚氧乙烯-修饰的聚苯乙烯，如，例如Tentagel，受控多孔玻璃(Controlled Pore Glass))上构建PNA寡聚物，支承材料上有锚定基，潜在含有可切割的胺官能团。在固相合成法中，本发明的第一个PNA单体通过偶联反应连接到固体支承物上。然后，下一个步骤是系统加工所需PNA寡聚物序列。这种加工包括反复去保护/偶联/封端循环。在最后一个偶联单体上的主链保护基苯并噻唑-2-磺酰基、苯并唑-2-磺酰基、苯并[b]噻吩-2-磺酰基或苯并呋喃-2-磺酰基在有机碱存在下用合适的硫醇处理定量去除以释放末端游离胺。一旦完成PNA寡聚物合成，通过在室温下在含有甲酚作为阳离子清除剂的TFA中培育1-2小时将寡聚物从固体支承物上切下，并同时去除核酸碱基保护基。
以下是用于合成PNA寡聚物的常规循环，并不意味着以任何形式，例如在步骤的次序上限制本发明，因为通常可用任何寡聚物合成法，只要使用本发明的PNA单体。
1.从树脂上去除保护基以活化胺官能团。
2.在树脂上连接氨基酸、接头或具有末端保护的胺基的PNA单体。
3.洗涤。
4.在有机碱存在下用乙酸酐封端。
5.洗涤。
6.切除磺酰胺中过度反应的乙酰基。
7.洗涤。
8.将磺酰基去保护。
9.洗涤。
10.加入单体。
11.返回步骤3并重复步骤4-11。
在寡聚物合成的单体偶联反应过程中，可用催化剂加速酰化反应，催化剂如(但不限于)乙酸汞、四甲基氟化铵、四乙基氟化铵、四丁基氟化铵、苄基三甲基氟化铵、氟化铯、三丁基膦、三苯基膦。优选的催化剂是四丁基氟化铵。反应速率还取决于溶剂和温度。溶剂的例子包括但不限于DMF、N-甲基吡咯烷酮、二甲氧基乙烷、二氯甲烷、1，2-二氯甲烷、DMSO、四氢呋喃、六甲基磷酰胺(phophoramide)、四亚甲基砜、异丙醇、乙醇和所选溶剂的混合物。优选的溶剂是DMF。N-末端氨基保护基用硫醇去除，其溶剂中含有有机碱。硫醇的例子包括但不限于C2-C20烷基硫醇、4-甲氧基甲苯硫醇、4-甲基苯硫醇、3，6-二-1，8-辛烷硫醇、4-氯甲苯硫醇、苄基硫醇、N-乙酰基半胱氨酸、N-叔丁基羰基半胱氨酸甲酯、3-巯基丙酸甲酯、4-甲氧基苯硫醇。有机碱的例子包括但不限于三乙胺，N，N-二异丙基乙胺，哌啶，N-甲基吗啉和1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一烷-7-酮。优选的有机碱是N，N-二异丙基乙胺。
缩写表。
t-Boc叔丁氧羰基
AOP O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-三(二甲基氨基)
BBC 六氟磷酸1-苯并三唑-1-基氧-二(吡咯烷基)脲
BDMP 六氯锑酸5-(1H-苯并三唑-1-氧基)-3，4-二氢-1-甲基2H-吡咯
BDP 磷酸苯并三唑-1-基二乙酯
BEMT 四氟硼酸2-溴-3-乙基-4-甲基噻唑
BTFFH六磷酸二(四亚甲基氟甲咪)
BOMI 六氯锑酸苯并三唑-1-氧基-N，N-二甲基甲亚铵
BOI 2-(苯并三唑-1-基)氧-1，3-二甲基-咪唑六氟磷酸盐
BOP 苯并三唑基-1-氧-三(二甲基氨基)六氟磷酸盐
BOP-Cl 二(2-氧代-3-唑烷基)次膦酸氯
BroP 溴代三(二甲基氨基)六氟磷酸盐
CDI 羰基二咪唑
CIP 2-氯-1，3-二甲基咪唑烷六氟磷酸盐
DMF 二甲基甲酰胺
DCC 1，3-二环己基碳二亚胺
DEPBT 3-(二乙氧基磷酰氧基)-1，2，3-苯并三嗪-4(3H)-酮
Dpp-Cl 二苯基次膦酰氯
EDCI 1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
EEDQ 2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉
Fmoc 9-芴基甲氧羰基
FDPP 二苯基次膦酸五氟苯酯
HAPyU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-二(四亚甲基)脲六氟磷酸盐
HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐
HBTU O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐
HOBt 羟基苯并三唑
HOAt 1-羟基-7-氮杂苯并三唑
HODhbt 3-羟基-3，4-二氢-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪
HOSu 羟基琥珀酰亚胺
HOTT S-(1-氧化-2-吡啶基)-1，1，3，3-四甲基硫脲六氟磷酸盐
MSNT 2，4，6-均三甲苯磺酰-3-硝基-1，2，4-三唑(triazolide)
Mmt 4-甲氧基苯基二苯基甲基
NEPIS N-乙基-5-苯基异唑-3’-磺酸盐
PyAOP 7-偶氮苯并三唑氧基三(吡咯烷基)六氟磷酸盐
PyBOP 苯并三唑基-1-氧-三吡咯烷基六氟磷酸盐
PyBroP 溴代三吡咯烷基六氟磷酸盐
PyCloP 氯代三吡咯烷基六氟磷酸盐
TAPipU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-二(五亚甲基)脲四氟硼酸盐
TBTU O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐
TDO 2，5-二苯基-2，3-二氢-3-氧代-4-羟基噻吩二氧化物
TFA 三氟乙酸
TFFH 四甲基氟甲咪六氟磷酸盐
TOTT S-(1-氧化-2-吡啶基)-1，1，3，3-四甲基硫脲四氟硼酸盐
TDBTU 2-(3，4-二氢-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪-3-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐
TNTU O-[(5-降冰片烯-2，3-二羧酰亚氨基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(O-[(5-Norbonene-2，3-dicarboximido)-1，1，3，3-tetramethylruoniumtetrafluoroborate)
TOTU O-[(氰基(乙氧羰基)亚甲基)氨基]-1，1，3.3-四甲基脲四氟硼酸盐
TPTU O-(1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐
TSTU O-(N-琥珀酰亚胺基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐
通过以下实施例更聚体描述了本发明，除非另有说明，这些实施例不是要限制本发明。
实施例
实施例1N-[2-(苯并噻唑-2-磺酰基氨基)-乙基]-甘氨酸乙酯
在Will(D.W.Will等，Tetrahedron，1995，51，12069)所述制备的N-(2-氨基乙基)-甘氨酸乙酯2HCl(1.10g，5.0mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中，室温下缓慢加入三乙胺(2.02g，20mmol)。然后在反应混合物中，室温下经5分钟加入苯并噻唑-2-磺酰氯(1.19g，5.0mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液。在室温下再搅拌得到的反应混合物2小时，用水(30ml)洗涤。用MgSO4干燥有机层并过滤。蒸发滤液除去溶剂，得到固态的所需产物(1.60g，92％)。1H NMR(500MHz；DMSO-d6)δ8.28(d，1H)，8.19(d，1H)，7.69～7.63(m，2H)，4.03(q，2H)，3.24(s，2H)，3.13(t，2H)，2.62(t，2H)，1.15(t，3H)。
实施例2[2-(5-氯-苯并噻唑-2-磺酰氨基)-乙基]-甘氨酸乙酯
用实施例1的方法，使N-(2-氨基乙基)-甘氨酸乙酯2HCl(398mg，2.0mmol)与5-氯-苯并噻唑-2-磺酰氯(536mg，2.0mmol)反应，合成标题化合物(657mg，87％)。1H NMR(500MHz；DMSO-d6)δ8.32(d，1H)，8.31(s，1H)，7.71(d，1H)，4.02(q，2H)，3.25(s，2H)，3.14(t，2H)，2.62(t，2H)，1.15(t，3H)。
实施例3[2-(4-氯-5-甲氧基苯并噻唑-2-磺酰基氨基)-乙基]-甘氨酸乙酯
用实施例1的方法，使N-(2-氨基乙基)-甘氨酸乙酯2HCl(398mg，2.0mmol)与4-氯-5-甲氧基-苯并噻唑-2-磺酰氯(596mg，2.0mmol)反应，合成标题化合物(726mg，89％)。1H NMR(500MHz；DMSO-d6)δ8.18(d，1H)，7.57(d，1H)，4.00(q，2H)，3.97(s，3H)，3.22(s，2H)，3.14(t，2H)，2.62(t，2H)，1.13(t，3H)。
实施例4N-[2-(苯并噻唑-2-磺酰基氨基)-乙基]-丙氨酸乙酯
用实施例1的方法，使N-(2-氨基乙基)-甘氨酸乙酯2HCl(如Puschl所述的方法制备(A.Puschl等，Tetrahedron，1998，39，4707))与苯并噻唑-2-磺酰氯反应，得到标题化合物。1H NMR(500MHz；DMSO-d6)δ8.27(d，1H)，8.18(d，1H)，7.69～7.62(m，2H)，4.01(q，2H)，3.17(q，1H)，3.13(t，2H)，2.61(m，1H)，2.49(m，1H)，1.13(t，3H)，1.06(d，3H)。
实施例5N-[2-(苯并噻唑-2-磺酰基氨基)-乙基]-N-(叔丁氧基羰基)-甘氨酸
在N-[2-(苯并噻唑-2-磺酰基氨基)-乙基]-甘氨酸乙酯(6.87g，20mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液中加入LiOH(1.64g，40mmol)溶于水(30ml)的溶液。在室温下搅拌1小时后，在反应混合物中加入二碳酸二叔丁酯(6.55g，30mmol)。搅拌得到的反应混合物30分钟，然后加入LiOH(0.82g，0.02mol)的水(15ml)溶液。在用TLC监测反应完全后，过滤除去沉淀，真空除去四氢呋喃。用乙醚(100ml)洗涤得到的溶液。加入2N HCl将水层酸化到pH3，用二氯甲烷(100ml)萃取。用MGSO4干燥有机层，过滤。真空浓缩滤液，得到所需的产物(7.88g，95％)。1H NMR(500MHz；DMSO-d6)δ8.73(d，1H)，8.19(dd，1H)，7.71～7.63(m，2H)，3.84(s，1H)，3.79(s，1H)，3.30～3.22(m，4H)，1.34(s，4.5H)，1.28(s，4.5H)。
实施例6N-[2-(5-氯苯并噻唑-2-磺酰基氨基)-乙基]-N-(叔丁氧基羰基)-甘氨酸
用实施例5的方法，从N-[2-(5-氯-苯并噻唑-2-磺酰基氨基)-乙基]-甘氨酸乙酯(567mg，1.5mmol)合成了标题化合物(607mg，90％)。1H NMR(500MHz；DMSO-d6)δ8.80(br，1H)，8.33(d，1H)，8.32(s，1H)，7.72(d，1H)，3.84(s，1H)，3.80(s，1H)，3.29(m，2H)，3.23(m，2H)，1.35(s，4.5H)，1.28(s，4.5H)。
实施例7N-[2-(4-氯-5-甲氧基-苯并噻唑-2-磺酰基氨基)-乙基]-N-(叔丁氧基羰基)-甘氨酸
用实施例5的方法，从N-[2-(4-氯-5-甲氧基-苯并噻唑-2-磺酰基氨基)-乙基]-甘氨酸乙酯(612mg，1.5mmol)合成了标题化合物(655mg，91％)。1H NMR(500MHz；DMSO-d6)δ8.83(br，1H)，8.20(d，1H)，7.58(d，1H)，3.98(s，3H)，3.83(s，1H)，3.79(s，1H)，3.32-3.23(m，4H)，1.34(s，4.5H)，1.25(s，4.5H)。
实施例8N-[2-(苯并噻唑-2-磺酰基氨基)-乙基]-N-(叔丁氧基羰基)-丙氨酸
用实施例5的方法，从N-[2-(苯并噻唑-2-磺酰基氨基)-乙基]-丙氨酸乙酯合成了标题化合物。1H NMR(500MHz；DMSO-d6)δ8.85(brs，1H)，8.28(d，1H)，8.18(dd，1H)，7.71～7.64(m，2H)，4.33(q，0.5H)，4.07(q，1H)，3.34～3.15(m，4H)，1.34(s，4.5H)，1.32(s，4.5H)，1.29(d，2H)。
实施例9 1-(苯并噻唑-2-磺酰基)-哌嗪-2-酮三氟乙酸盐
在N-[2-(苯并噻唑-2-磺酰氨基)-乙基]-N-(叔丁氧基羰基)-甘氨酸(8.30g，20mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入二环己基碳二亚胺(5.16g，25mmol)。室温搅拌2小时后，过滤除去沉淀。将滤液浓缩到约30ml并冷却到0℃。在冷溶液中加入三氟乙酸(20ml)。在同样的温度下搅拌混合物2小时，缓慢加入乙醚(100ml)。滤去沉淀的产物，用乙醚洗涤，真空干燥得到白色固体(6.58g，80％)。1H-NMR(500MHz；DMSO-d6)δ8.36(m，1H)，8.25(m，1H)，7.76～7.70(m，2H)，4.17(t，2H)，3.96(s，2H)，3.56(t，2H)。
实施例10 1-(5-氯-苯并噻唑-2-磺酰基)-哌嗪-2-酮三氟乙酸盐
用实施例9的方法，从N-[2-(5-氯-苯并噻唑-2-磺酰基氨基)-乙基]-N-(叔丁氧基羰基)-甘氨酸(540mg，1.2mmol)合成了标题化合物(342mg，78％)。1H-NMR(500MHz；DMSO-d6)δ9.55(br，2H)，8.40(d，1H)，8.39(d，1H)，7.79(dd，1H)，4.16(t，2H)，3.97(s，2H)，3.57(t，2H)。
实施例11 1-(4-氯-5-甲氧基-苯并噻唑-2-磺酰基)-哌嗪-2-酮三氟乙酸盐
用实施例9的方法，从N-[2-(4-氯-5-甲氧基-苯并噻唑-2-磺酰基氨基)-乙基]-N-(叔丁氧基羰基)-甘氨酸(576mg，1.2mmol)合成了标题化合物(389mg，82％)。1H-NMR(500MHz；DMSO-d6)δ8.28(d，1H)，7.68(d，1H)，4.16(dd，2H)，3.99(s，3H)，3.96(s，2H)，3.56(dd，2H)。
实施例12 1-(苯并噻唑-2-磺酰基)-3-甲基-哌嗪-2-酮三氟乙酸盐
用实施例9的方法，从N-[2-(苯并噻唑-2-磺酰基氨基)-乙基]-N-(叔丁氧基羰基)-丙氨酸合成了标题化合物。1H-NMR(500MHz；DMSO-d6)δ9.80(brs，2H)，8.35(m，1H)，8.25(m，1H)，7.75～7.70(m，2H)，4.31～4.25(m，2H)，4.17(m，1H)，3.70(m，1H)，3.55(m，1H)，1.34(d，3H)。
实施例13[4-N-(胡椒氧基羰基)-胞嘧啶-1-基]-乙酸乙酯
100℃下搅拌(胞嘧啶-1-基)-乙酸(3.94g，20mmol)和1，1’-羰基二咪唑(4.86g，30mmol)在DMF中的反应混合物25分钟。得到的反应混合物在室温下冷却2小时。真空除去溶剂，将剩余物溶于乙酸乙酯(100ml)。用水(100ml×2)洗涤溶液，用MgSO4干燥并过滤。真空浓缩滤液，用乙醚处理，得到白色固体。滤出固体，真空干燥得到所需的产物(7.20g，96％)。1H-NMR(500MHz；DMSO-d6)δ10.77(s，1H)，8.04(d，1H)，7.04(d，1H)，7.00(s，1H)，6.92(s，2H)，6.02(s，2H)，5.09(s，2H)，4.61(s，2H)，4.15(q，2H)，1.19(t，3H)。
实施例14[6-N-(胡椒氧基羰基)-腺嘌呤-9-基]-乙酸乙酯
用实施例13的方法，从(腺嘌呤-9-基)-乙酸乙酯(4.42g，20mmol)合成标题化合物(6.8g，85％)。1H-NMR(500MHz；DMSO-d6)δ10.65(s，1H)，8.62(s，1H)，8.44(s，1H)，7.05(s，1H)，6.95(d，1H)，6.92(d，1H)，6.03(s，2H)，5.20(s，2H)，5.12(s，2H)，4.18(q，2H)，1.22(t，3H)。
实施例15(2-氨基-6-碘嘌呤-9-基)-乙酸乙酯
在2-氨基-6-碘嘌呤(78.3g，0.3mol)的DMF(1960ml)溶液中加入溴乙酸乙酯(55.1g，0.33mol)和碳酸钾(82.9g，0.6mol)。室温搅拌得到的反应混合物12小时。真空反应混合物浓缩到小体积(约150ml)，剩余物溶于水。过滤固体，用水和乙醚洗涤，真空干燥得到标题化合物(98.4g，95％)。1H-NMR(500MHz；DMSO-d6)δ8.06(s，1H)，6.90(br.s，2H)，4.94(s，2H)，4.17(q，2H)，1.22(t，3H)。
实施例16[2-(胡椒氧基羰基)-氨基-6-碘嘌呤-9-基]-乙酸乙酯
0℃下，在(2-氨基-6-碘嘌呤-9-基)-乙酸乙酯(3.47g，10mmol)的四氢呋喃(40ml)溶液加入三光气(1.20g，4mmol)。再搅拌30分钟后，缓慢加入N，N-二异丙基乙胺(3.30g)，0℃搅拌反应混合物30分钟。然后加入胡椒基醇(2.30g，15mmol)，得到的混合物温至室温，再次搅拌1.5小时。在得到的混合物中加入水(50ml)和乙醇(50ml)。浓缩溶液至约100ml，沉淀固体。滤出固体，用乙醇洗涤，真空干燥得到所需产物(2.40g，46％)。1H NMR(500MHz；DMSO-d6)δ10.77(s，0.5H)，10.69(s，0.5H)，8.49(s，0.5H)，8.45(s，0.5H)，7.01(s，1H)，6.94(d，1H)，6.91(d，1H)，6.02(s，2H)，5.11(s，1H)，5.07(s，2H)，5.06(s，1H)。
实施例17[4-N-(胡椒氧基羰基)-胞嘧啶-1-基]-乙酸
在室温下，在[4-N-(胡椒氧基羰基)-胞嘧啶-1-基]-乙酸乙酯(6.40g，17mmol)的四氢呋喃(30ml)和水(60ml)的悬液中加入一水合氢氧化锂(1.6g)。搅拌20分钟后，加入1N HCl(40ml)酸化反应混合物。滤出沉淀的固体，用水(20ml)和乙醇(20ml)洗涤，真空干燥得到所需产物(5.8g，98％)。1H-NMR(500MHz；DMSO-d6)δ7.94(d，1H)，6.93(d，1H)，6.90(s，1H)，6.82(s，2H)，5.93(s，2H)，4.99(s，2H)，4.43(s，2H)。
实施例18[6-N-(胡椒氧基羰基)-腺嘌呤-9-基]-乙酸
用实施例17的方法从[6-N-(胡椒氧基羰基)-腺嘌呤-9-基]-乙酸乙酯(4.00g，10mmol)合成标题化合物(3.67g，99％)。1H NMR(500MHz；DMSO-d6)δ10.53(s，1H)，8.52(s，1H)，8.33(s，1H)，6.96(s，1H)，6.86(d，1H)，6.82(d，1H)，5.93(s，2H)，5.02(s，2H)，4.99(s，2H)。
实施例19[2-N-(胡椒氧基羰基)-鸟嘌呤-9-基]-乙酸
0℃下，经20分钟，在60％NaH(1.3g，32.5mmol)的四氢呋喃(40ml)悬液中加入3-羟基丙腈(2.3g，29.5mmol)。再搅拌30分钟。在冰浴中，在得到的反应混合物中分部缓慢加入[2-(胡椒氧基羰基)-氨基-6-碘-嘌呤-9-基]-乙酸乙酯(2.4g，4.6mmol)。加完后，除去冰浴，再搅拌反应混合物3小时。然后加入水(20ml)，再搅拌30分钟。加入1N HCl溶液将反应混合物酸化到pH3。真空除去四氢呋喃后，在冰浴中冷却溶液，过滤收集固体。用水(20ml)和乙醇(20ml)洗涤固体，真空干燥得到所需产物(1.4g，84％)。1H NMR(500MHz；DMSO-d6)δ7.73(s，1H)，6.91(s，1H)，6.84(d，1H)，6.82(d，1H)，5.93(s，2H)，5.04(s，2H)，4.39(s，2H)。
实施例20 N-[2-(苯并噻唑-2-磺基氨基)-乙基]-N-[(胸腺嘧啶-1-基)-乙酰基]-甘氨酸乙酯
在环境温度下，在N-[2-(苯并噻唑-2-磺基氨基)-乙基]-甘氨酸乙酯(1.72g，5mmol)、(胸腺-1-基)-乙酸(0.92g，5mmol)、HOBt(0.81g、6mmol)和DCC(1.24g，6mmol)的DMF(15ml)混合物中加入N，N-二异丙基乙胺(1.31ml，7.5mmol)。在相同的温度下搅拌得到的反应混合物5小时，真空除去溶剂到5毫升。将剩余物溶于二氯甲烷(50ml)，过滤沉淀。用1N HCl水溶液、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤滤液。用硫酸镁干燥有机层并过滤。浓缩滤液，用乙醇研磨剩余物。滤出得到的固体并真空干燥得到白色固态的标题化合物。1H NMR(500MHz；DMSO-d6)δ11.29(s，0.6H)，11.28(s，0.4H)，8.99(brs，0.6H)，8.82(brs，0.4H)，8.28(m，1H)8.18(d，1H)7.66(m，2H)7.31(s，0.6H)7.42(s，0.4H)4.66(s，1.2H)4.47(s，0.8H)4.31(s，0.8H)，4.05(s，1.2H)，4.04(q，1.2H)，3.55(t，1.2H)，3.40～3.34(m，2.8H)，3.20(t，0.8H)，1.73(s，3H)，1.19(t，1.2H)，1.14(t，1.8H)。
实施例21 N-[2-(苯并噻唑-2-磺酰基氨基)-乙基]-N-{[4-N-(二苄氧基羰基)-胞嘧啶-1-基]-乙酰基}-甘氨酸乙酯
根据实施例20的方法使N-[2-(苯并噻唑-2-磺酰基氨基)-乙基]-甘氨酸乙酯(1.72g，5mmol)和[4-N-(二苄氧基羰基)-胞嘧啶-1-基]-乙酸(1.90g，5mmol)反应合成标题化合物(2.99g，85％)。1H NMR(500MHz；DMSO-d6)δ11.00(s，1H)，8.86(brs，1H)，8.27(d，1H)，8.18(d，1H)，7.89(d，0.6H)，7.83(d，0.4H)，7.68～7.61(m，2H)，7.45～7.26(m，10H)，6.94(t，1H)，6.79(s，1H)，4.81(s，1.2H)，4.62(s，0.8H)，4.35(s，0.8H)，4.13(q，0.8H)，4.06(s，1.2H)，4.03(q，1.2H)，3.59(t，1.2H)，3.44～3.39(m，2H)，3.21(t，0.8H)，1.19(t，1.2H)，1.13(t，1.8H)。
实施例22 N-[2-(苯并噻唑-2-磺酰基氨基)-乙基]-N-{[4-N-(4-甲氧基苄氧基羰基)-胞嘧啶-1-基]-乙酰基}-甘氨酸乙酯
根据实施例20的方法使N-[2-(苯并噻唑-2-磺酰基氨基)-乙基]-甘氨酸乙酯(1.72g，5mmol)和[4-N-(4-甲氧基苄氧基羰基)-胞嘧啶-1-基]-乙酸(1.67g，5mmol)反应合成标题化合物(2.86g，87％)。1H NMR(500MHz；DMSO-d6)δ10.71(s，1H)，8.26(dd，1H)，8.16(dd，1H)，7.90(d，0.6H)，7.82(d，0.4H)，7.68～7.60(m，2H)，7.34(d，2H)，7.00(t，1H)，6.93(d，2H)，5.10(s，2H)，4.82(s，1.2H)，4.61(s，0.8H)，4.34(s，0.8H)，4.13(q，0.8H)，4.05(s，1.2H)，4.03(q，1.2H)，3.74(s，3H)，3.56(t，1.2H)，3.40～3.30(m，2H)，3.19(t，0.8H)，1.19(t，1.2H)，1.12(t，1.8H)。
实施例23 N-[2-(苯并噻唑-2-磺酰基氨基)-乙基]-N-{[4-N-(3，4-二甲氧基苄氧基羰基)-胞嘧啶-1-基]-乙酰基}-甘氨酸乙酯
根据实施例20的方法使N-[2-(苯并噻唑-2-磺酰基氨基)-乙基]-甘氨酸乙酯(3.26g，9.5mmol)和[4-N-(3，4-二甲氧基苄氧基羰基)-胞嘧啶-1-基]-乙酸(3.28g，9.03mmol)反应合成标题化合物(5.31g，81％)。1H NMR(500MHz；DMSO-d6)δ10.72(s，1H)，8.27(dd，1H)，8.17(dd，1H)，7.90(d，0.6H)，7.82(d，0.4H)，7.69～7.62(m，2H)，7.02(s，1H)，7.00(t，1H)，6.94(s，2H)，5.09(s，2H)，4.80(s，1.2H)，4.61(s，0.8H)，4.34(s，0.8H)，4.13(q，0.8H)，4.05(s，1.2H)，4.03(q，1.2H)，3.75(s，3H)，3.74(s，3H)，3.58(t，1.2H)，3.42～3.37(m，2H)，3.20(t，0.8H)，1.20(t，1.2H)，1.14(t，1.8H)。
实施例24 N-[2-(苯并噻唑-2-磺酰基氨基)-乙基]-N-{[4-N-(胡椒氧基羰基)-胞嘧啶-1-基]-乙酰基}-甘氨酸乙酯
根据实施例20的方法使N-[2-(苯并噻唑-2-磺酰基氨基)-乙基]-甘氨酸乙酯(1.72g，5mmol)和[4-N-(胡椒氧基羰基)-胞嘧啶-1-基]-乙酸(1.74g，5mmol)反应合成标题化合物(2.89g，86％)。1H NMR(500MHz；DMSO-d6)δ10.65(s，1H)，8.80(brs，0.6H)，8.68(brs，0.4H)，8.19(d，1H)，8.11(d，1H)，7.81(d，0.6H)，7.75(d，0.4H)，7.62～7.54(m，2H)，6.92(t，1H)，6.90(s，1H)，6.82(s，2H)，5.93(s，2H)，5.00(s，2H)，4.72(s，1.2H)，4.54(s，0.8H)，4.26(s，0.8H)，4.01(q，0.8H)，4.00(s，1.2H)，4.96(q，1.2H)，3.51(t，1.2H)，3.35～3.30(m，2H)，3.13(t，0.8H)，1.12(t，1.2H)，1.06(t，1.8H)。
实施例25N-[2-(苯并噻唑-2-磺酰基氨基)-乙基]-N-{[4-N-(2-甲基硫代乙氧基羰基)-胞嘧啶-1-基]-乙酰基}-甘氨酸乙酯
根据实施例20的方法使N-[2-(苯并噻唑-2-磺酰基氨基)-乙基]-甘氨酸乙酯(1.72g，5mmol)和[4-N-(2-甲氧基硫代乙氧基羰基)-胞嘧啶-1-基]-乙酸(1.44g，5mmol)反应合成标题化合物(2.60g，85％)。1H NMR(500MHz；DMSO-d6)δ8.89(t，0.6H)8.75(t，0.4H)8.28(dd，1H)8.19(dd，1H)7.90(d，0.6H)7.84(d，0.4H)7.67(m，2H)6.99(m，1H)4.81(s，1.2H)4.62(s，0.8H)4.35(s，0.8H)4.26(t，2H)4.14(q，0.8H)4.06(s，1.2H)4.04(q，1.2H)3.59(t，1.2H)3.42(m，2.0H)3.21(q，0.8H)2.73(t，2H)2.12(s，3H)1.20(t，1.2H)1.15(t，1.8H)。
实施例26 N-[2-(苯并噻唑-2-磺酰基氨基)-乙基]-N-{[6-N-(二苄氧基羰基)-腺嘌呤-9-基]-乙酰基}-甘氨酸乙酯
根据实施例20的方法使N-[2-(苯并噻唑-2-磺酰基氨基)-乙基]-甘氨酸乙酯(1.72g，5mmol)和[6-N-(二苄氧基羰基)-腺嘌呤-9-基]-乙酸(2.02g，5mmol)反应合成标题化合物(2.91g，80％)。1H NMR(500MHz；DMSO-d6)δ10.93(s，1H)，9.00(s，0.6H)，8.60(s，0.4H)，8.59(s，0.4H)，8.54(s，0.6H)，8.33(d，1H)，8.28(m，1H)，8.19(d，1H)，7.69(m，2H)，7.52-7.29(m，10H)，6.83(s，1H)，5.47(s，1.2H)，5.37(s，0.8H)，4.47(s，0.8H)，4.18(q，0.8H)，4.08(s，1.2H)，4.03(q，1.2H)，3.71(t，1.2H)，3.61(q，1.2H)3.49(t，0.8H)3.42(q，0.8H)，1.24(t，1.2H)，1.13(t，1.8H)。
实施例27 N-[2-(苯并噻唑-2-磺酰基氨基)-乙基]-N-{[6-N-(4-甲氧基苄氧基羰基)-腺嘌呤-9-基]-乙酰基}-甘氨酸乙酯
在环境温度下，在N-[2-(苯并噻唑-2-基磺酰基氨基)-乙基]-甘氨酸乙酯(172mg，0.5mmol)、[6-N-(4-甲氧基苄氧基羰基)-腺嘌呤-9-基]-乙酸(179mg，0.5mmol)和HBTU(190mg，0.5mmol)的DMF(2ml)混合物中加入二异丙基乙胺(0.09ml，0.5mmol)。在相同温度下搅拌得到的反应混合物2小时，在反应混合物中加入1N HCl。滤去得到的沉淀产物，用水洗涤，真空干燥得到白色固态的标题化合物(0.35g，97％)。1H NMR(500MHz；DMSO-d6)δ8.97(t，0.6H)8.76(t，0.4H)8.64(s，0.4H)8.60(s，0.6H)8.53(d，1H)8.28(m，1H)8.17(d，1H)7.66(m，2H)7.40(d，2H)6.95(d，2H)5.41(s，1.2H)，5.20(s，0.8H)5.18(s，2H)4.46(s，0.8H)4.18(q，0.8H)4.08(s，1.2H)4.03(q，1.2H)3.75(s，3H)3.70(q，1.2H)3.48(q，1.2H)3.42(t，0.8H)3.22(q，0.8H)1.24(t，1.2H)1.13(t，1.8H)。
实施例28 N-[2-(苯并噻唑-2-磺酰基氨基)-乙基]-N-{[6-N-(3，4-二甲氧基苄氧基羰基)-腺嘌呤-9-基]-乙酰基}-甘氨酸乙酯
用实施例27的方法使N-[2-(苯并噻唑-2-磺酰基氨基)-乙基]-甘氨酸乙酯(3.26g，9.5mmol)和[6-N-(3，4-二甲氧基苄氧基羰基)-腺嘌呤-9-基]-乙酸(3.50g，9.03mmol)反应合成了标题化合物(6.28g，96％)。1H NMR(500MHz；DMSO-d6)δ10.58(s，1H)，8.98(brs，0.6H)，8.77(brs，0.4H)，8.57(s，0.4H)，8.53(s，0.6H)，8.29(d，1H)，8.27(m，1H)，8.17(d，1H)，7.65(m，2H)，7.08(s，1H)，6.98(d，1H)，6.94(d，1H)，5.35(s，1.2H)，5.15(s，0.8H)，5.12(s，2H)，4.45(s，0.8H)，4.18(q，0.8H)，4.07(s，1.2H)，4.01(q，1.2H)，3.75(s，3H)，3.74(s，3H)，3.70(t，1.2H)，3.48(t，1.2H)，3.42(t，0.8H)，3.22(t，0.8H)，1.23(t，1.2H)，1.12(t，1.8H)。
实施例29 N-[2-(苯并噻唑-2-磺酰基氨基)-乙基]-N-{[6-N-(胡椒氧基羰基)-腺嘌呤-9-基]-乙酰基}-甘氨酸乙酯
用实施例20的方法使N-[2-(苯并噻唑-2-磺酰基氨基)-乙基]-甘氨酸乙酯(1.72g，5mmol)和[6-N-(胡椒氧基羰基)-腺嘌呤-9-基]-乙酸(1.86g，5mmol)反应合成了标题化合物(2.96g，85％)。1H NMR(500MHz；DMSO-d6)δ10.63(s，1H)，8.98(brs，0.6H)，8.77(brs，0.4H)，8.57(s，0.4H)，8.52(s，0.6H)，8.29(d，1H)，8.27(m，1H)，8.17(d，1H)，7.65(m，2H)，7.04(s，1H)，6.94(d，1H)，6.90(d，1H)，6.01(s，2H)，5.36(s，1.2H)，5.15(s，0.8H)，5.10(s，2H)，4.45(s，0.8H)，4.17(q，0.8H)，4.07(s，1.2H)，4.01(q，1.2H)，3.70(t，1.2H)，3.48(t，1.2H)，3.41(t，0.8H)，3.22(t，0.8H)，1.23(t，1.2H)，1.12(t，1.8H)。
实施例30 N-[2-(苯并噻唑-2-磺酰基氨基)-乙基]-N-{[6-N-(甲基硫化乙氧基羰基)-腺嘌呤-9-基]-乙酰基}-甘氨酸乙酯
用实施例20的方法使N-[2-(苯并噻唑-2-磺酰基氨基)-乙基]-甘氨酸乙酯(1.72g，5mmol)和[6-N-(2-甲基硫代乙氧基羰基)-腺嘌呤-9-基]-乙酸(1.56g，5mmol)反应合成了标题化合物(2.77g，85％)。1H NMR(500MHz；DMSO-d6)δ10.59(s，1H)，8.97(brs，0.6H)，8.76(brs，0.4H)，8.57(s，0.4H)，8.52(s，0.6H)，8.28(d，1H)，8.17(d，1H)，7.65(m，2H)，5.35(s，1.2H)，5.14(s，0.8H)，4.46(s，0.8H)，4.17(q，0.8H)，4.06(s，1.2H)，4.02(q，1.2H)，3.70(t，1.2H)，3.47(t，1.2H)，3.42(t，0.8H)，3.21(t，0.8H)，2.12(s，3H)，1.23(t，1.2H)，1.12(t，1.8H)。
实施例31 N-[2-(苯并噻唑-2-磺酰基氨基)-乙基]-N-{[2-N-(二苄氧基羰基)-鸟嘌呤-9-基]-乙酰基}-甘氨酸乙酯
用实施例20的方法使N-[2-(苯并噻唑-2-磺酰基氨基)-乙基]-甘氨酸乙酯(1.72g，5mmol)和[2-N-(二苄氧基羰基)-鸟嘌呤-9-基]-乙酸(2.10g，5mmol)反应合成了标题化合物(2.61g，70％)。1H NMR(500MHz；DMSO-d6)δ11.63(bs，1H)，11.23(bs，1H)，8.27(d，1H)，8.17(t，1H)，7.80(s，0.6H)，7.76(s，0.4H)，7.65(m，2H)，7.50～7.25(m，10H)，6.86(s，1H)，5.12(s，1.2H)，4.93(s，0.8H)，4.44(s，0.8H)，4.18(q，0.8H)，4.08(s，1.2H)，4.04(q，1.2H)，3.65(t，1.2H)，3.45(t，1.2H)，3.41(t，0.8H)，3.21(t，0.8H)，1.23(t，1.2H)，1.17(t，1.8H)。
实施例32 N-[2-(苯并噻唑-2-磺酰基氨基)-乙基]-N-{[2-N-(4-甲氧基苄氧基羰基)-鸟嘌呤-9-基]-乙酰基}-甘氨酸乙酯
用实施例20的方法使N-[2-(苯并噻唑-2-磺酰基氨基)-乙基]-甘氨酸乙酯(1.72g，5mmol)和[2-N-(4-甲氧基苄氧基羰基)-鸟嘌呤-9-基]-乙酸(1.89g，5mmol)反应合成了标题化合物(2.72g，78％)。1H NMR(500MHz；DMSO-d6)δ8.26(dd，1H)，8.15(dd，1H)，7.80(s，0.6H)，7.76(s，0.4H)，7.65(m，2H)，7.36(d，2H)，6.94(d，2H)，5.16(s，2H)，5.09(s，1.2H)，4.90(s，0.8H)，4.42(s，0.8H)，4.16(q，0.8H)，4.06(s，1.2H)，4.03(q，1.2H)，3.75(s，3H)，3.63(t，1.2H)，3.43(t，1.2H)，3.39(t，0.8H)，3.20(t，0.8H)，1.21(t，1.2H)，1.12(t，1.8H)。
实施例33 N-[2-(苯并噻唑-2-磺酰基氨基)-乙基]-N-{[2-N-(3，4-二甲氧基苄氧基羰基)-鸟嘌呤-9-基]-乙酰基}-甘氨酸乙酯
用实施例20的方法使N-[2-(苯并噻唑-2-磺酰基氨基)-乙基]-甘氨酸乙酯(1.72g，5mmol)和[2-N-(3，4-二甲氧基苄氧基羰基)-鸟嘌呤-9-基]-乙酸(2.02g，5mmol)反应合成了标题化合物(2.48g，68％)。1H NMR(500MHz；DMSO-d6)δ8.26(dd，1H)，8.14(dd，1H)，7.80(s，0.6H)，7.76(s，0.4H)，7.65(m，2H)，7.04(s，1H)，6.95(m，2H)，5.15(s，2H)，5.09(s，1.2H)，4.90(s，0.8H)，4.42(s，0.8H)，4.16(q，0.8H)，4.06(s，1.2H)，4.03(q，1.2H)，3.74(s，3H)，3.73(s，3H)，3.62(t，1.2H)，3.43(t，1.2H)，3.39(t，0.8H)，3.20(t，0.8H)，1.21(t，1.2H)，1.13(t，1.8H)。
实施例34 N-[2-(苯并噻唑-2-磺酰基氨基)-乙基]-N-{[2-N-(胡椒氧基羰基)-鸟嘌呤-9-基]-乙酰基}-甘氨酸乙酯
用实施例20的方法使N-[2-(苯并噻唑-2-磺酰基氨基)-乙基]-甘氨酸乙酯(1.72g，5mmol)和[2-N-(胡椒氧基羰基)-鸟嘌呤-9-基]-乙酸(1.94g，5mmol)反应合成了标题化合物(2.71g，76％)。1H NMR(500MHz；DMSO-d6)δ8.27(d，1H)，8.15(dd，1H)，7.80(s，0.6H)，7.76(s，0.4H)，7.65(m，2H)，7.01(s，1H)，6.95(s，2H)，6.01(s，2H)，5.13(s，2H)，5.10(s，1.2H)，4.91(s，0.8H)，4.43(s，0.8H)，4.16(q，0.8H)，4.06(s，1.2H)，4.03(q，1.2H)，3.62(t，1.2H)，3.43(t，1.2H)，3.39(t，0.8H)，3.19(t，0.8H)，1.21(t，1.2H)，1.13(t，1.8H)。
实施例35 N-[2-(苯并噻唑-2-磺酰基氨基)-乙基]-N-{[2-N-(2-甲基硫代乙氧基羰基)-鸟嘌呤-9-基]-乙酰基}-甘氨酸乙酯
用实施例20的方法使N-[2-(苯并噻唑-2-磺酰基氨基)-乙基]-甘氨酸乙酯(1.72g，5mmol)和[2-N-(2-甲基硫代乙氧基羰基)-鸟嘌呤-9-基]-乙酸(1.64g，5mmol)反应合成了标题化合物(2.67g，75％)。
实施例36 N-[2-(苯并噻唑-2-磺酰基氨基)-乙基]-N-[(胸腺嘧啶-1-基)-乙酰基]-甘氨酸
将N-[2-(苯并噻唑-2-磺酰基氨基)-乙基]-N-[(胸腺嘧啶-1-基)-乙酰基]-甘氨酸乙酯(5.10g，10mmol)悬浮在四氢呋喃(20ml)中，加入一水合氢氧化锂(1.03g，25mmol)的水(20ml)溶液。在环境温度下搅拌反应混合物1小时。0℃滴加1N HCl酸化水溶液。用乙酸乙酯(3×10ml)萃取标题化合物，用硫酸镁干燥合并的萃取物并过滤。真空蒸发滤液至干，得到所需产物(4.57g，95％)。1H NMR(500MHz；DMSO-d6)δ11.30(s，0.6H)，11.28(s，0.4H)，8.88(s，0.6H)，8.77(s，0.4H)，8.27(d，1H)，8.18(d，1H)，7.69～7.64(m，2H)，7.31(s，0.6H)，7.23(s，0.4H)，4.64(s，1.2H)，4.45(s，0.8H)，4.21(s，0.8H)，3.98(s，1.2H)，3.52(t，1.2H)，3.38(s，2H)，3.21(t，0.8H)，1.73(s，3H)。
实施例37 N-[2-(苯并噻唑-2-磺酰基氨基)-乙基]-N-{[4-N-(二苄氧基羰基)-胞嘧啶-1-基]-乙酰基}-甘氨酸
用实施例36的方法从N-[2-(苯并噻唑-2-磺酰基氨基)-乙基]-N-{[4-N-(二苄氧基羰基)-胞嘧啶-1-基]-乙酰基}-甘氨酸乙酯(705mg，1.0mmol)合成了标题化合物(629mg，93％)。1H NMR(500MHz；DMSO-d6)δ11.00(brs 1H)，8.90(brs，1H)，8.26(dd，1H)，8.18(d，1H)，7.90(d，0.6H)，7.82(d，0.4H)，7.68～7.61(m，2H)，7.45～7.62(m，10H)，6.94(dd，1H)，6.79(s，1H)，4.80(s，1.2H)，4.60(s，0.8H)，4.20(s，0.8H)，3.99(s，1.2H)，3.56(t，1.2H)，3.39(m，2H)，3.21(t，0.8H)。
实施例38 N-[2-(苯并噻唑-2-磺酰基氨基)-乙基]-N-{[4-N-(4-甲氧基苄氧基羰基)-胞嘧啶-1-基]-乙酰基}-甘氨酸
用实施例36的方法从N-[2-(苯并噻唑-2-磺酰基氨基)-乙基]-N-{[4-N-(4-甲氧基苄氧基羰基)-胞嘧啶-1-基]-乙酰基}-甘氨酸乙酯(658mg，1.0mmol)合成了标题化合物(605mg，96％)。1H NMR(500MHz；DMSO-d6)δ10.75(bs，1H)，8.89(t，0.6H)，8.76(t，0.4H)，8.27(d，1H)，8.19(d，1H)，7.90(d，0.6H)，7.83(d，0.4H)，7.65(m，2H)，7.34(d，2H)，7.00(dd，1H)，6.92(d，2H)，5.10(s，2H)，4.80(s，1.2H)，4.60(s，0.8H)，4.25(s，0.8H)，4.00(s，1.2H)，3.77(s，3H)，3.56(t，1.2H)，3.39(m，2H)，3.21(t，0.8H)。
实施例39 N-[2-(苯并噻唑-2-磺酰基氨基)-乙基]-N-{[4-N-(3，4-二甲氧基苄氧基羰基)-胞嘧啶-1-基]-乙酰基}-甘氨酸
用实施例36的方法从N-[2-(苯并噻唑-2-磺酰基氨基)-乙基]-N-{[4-N-(3，4-二甲氧基苄氧基羰基)-胞嘧啶-1-基]-乙酰基}-甘氨酸乙酯(689mg，1.0mmol)合成了标题化合物(607mg，92％)。1H NMR(500MHz；DMSO-d6)δ10.85(brs，1H)，8.88(t，0.6H)，8.75(t，0.4H)，8.28(d，1H)，8.19(d，1H)，7.90(d，0.6H)，7.83(d，0.4H)，7.66(m，2H)，7.03(s，1H)，7.01(dd，1H)，6.93(s，2H)，5.09(s，2H)，4.79(s，1.2H)，4.60(s，0.8H)，4.25(s，0.8H)，3.99(s，1.2H)，3.75(s，3H)，3.74(s，3H)，3.56(t，1.2H)，3.40(m，2H)，3.20(dd，0.8H)。
实施例40 N-[2-(苯并噻唑-2-磺酰基氨基)-乙基]-N-{[4-N-(胡椒氧基羰基)-胞嘧啶-1-基]-乙酰基}-甘氨酸
用实施例36的方法从N-[2-(苯并噻唑-2-磺酰基氨基)-乙基]-N-{[4-N-(胡椒氧基羰基)-胞嘧啶-1-基]-乙酰基}-甘氨酸乙酯(673mg，1.0mmol)合成了标题化合物(632mg，92％)。1H NMR(500MHz；DMSO-d6)δ10.72(brs，1H)，8.25(d，1H)，8.18(d，1H)，7.89(d，0.4H)，7.82(d，0.6H)，7.63(m，2H)，6.98(s，1H)，6.97(dd，1H)，6.90(s，2H)，6.00(s，2H)，5.06(s，2H)，4.77(s，0.8H)，4.54(s，1.2H)，3.90(s，2H)，3.58(t，1.2H)，3.40(m，1.6H)，3.20(t，1.2H)。
实施例41 N-[2-(苯并噻唑-2-磺酰基氨基)-乙基]-N-{[4-N-(2-甲基硫代乙氧基羰基)-胞嘧啶-1-基]-乙酰基}-甘氨酸
用实施例36的方法从N-[2-(苯并噻唑-2-磺酰基氨基)-乙基]-N-{[4-N-(2-甲基硫代乙氧基羰基)-胞嘧啶-1-基]-乙酰基}-甘氨酸乙酯(613mg，1.0mmol)合成了标题化合物(537mg，92％)。1H NMR(500MHz；DMSO-d6)δ8.87(t，0.6H)，8.74(t，0.4H)，8.28(dd，1H)，8.19(m，1H)，7.90(d，0.6H)，7.83(d，0.4H)，7.66(m，2H)，6.98(m，1H)，4.80(s，1.2H)，4.61(s，0.8H)，4.26(t，3H)，4.25(s，0.8H)，4.00(q，1.2H)，3.57(t，1.2H)，3.40(m，2.0H)，3.22(q，0.8H)，2.73(t，2H)，2.12(s，3H)。
实施例42 N-[2-(苯并噻唑-2-磺酰基氨基)-乙基]-N-{[6-N-(二苄氧基羰基)-腺嘌呤-9-基]-乙酰基}-甘氨酸
用实施例36的方法从N-[2-(苯并噻唑-2-磺酰基氨基)-乙基]-N-{[6-N-(二苄氧基羰基)-腺嘌呤-1-基]-乙酰基}-甘氨酸乙酯(729mg，1.0mmol)合成了标题化合物(631mg，90％)。1H-NMR(500MHz；DMSO-d6)δ11.00(s，1H).9.00(br，1H)，8.55(d，1H)，8.32(d，1H)，8.26(m，1H)，8.17(m，1H)，7.64(m，2H)，7.52-7.26(m，10H)，6.81(s，1H)，5.35(s，1H)，5.13(s，1H)，4.33(s，1H)，4.00(s，1H)，3.67(t，1H)，3.48(t，1H)，3.40(t，1H)，3.22(t，1H)。
实施例43 N-[2-(苯并噻唑-2-磺酰基氨基)-乙基]-N-{[6-N-(4-甲氧基苄氧基羰基)-腺嘌呤-9-基]-乙酰基}-甘氨酸
用实施例36的方法从N-[2-(苯并噻唑-2-磺酰基氨基)-乙基]-N-{[6-N-(4-甲氧基苄氧基羰基)-腺嘌呤-9-基]-乙酰基}-甘氨酸乙酯(683mg，1.0mmol)合成了标题化合物(596mg，91％)。1H NMR(500MHz；DMSO-d6)δ11.75(brs，1H)，8.57(d，1H)，8.37(d，1H)，8.27(d，1H)，8.18(dd，1H)，7.65(m，2H)，7.39(d，2H)，6.94(d，2H)，5.36(s，1H)，5.15(s，3H)，4.37(s，1H)，4.01(s，1H)，3.75(s，3H)，3.68(t，1H)，3.48(q，1H)，3.40(q，1H)，3.22(q，1H)。
实施例44 N-[2-(苯并噻唑-2-磺酰基氨基)-乙基]-N-{[6-N-(3，4-二甲氧基苄氧基羰基)-腺嘌呤-9-基]-乙酰基}-甘氨酸
用实施例36的方法从N-[2-(苯并噻唑-2-磺酰基氨基)-乙基]-N-{[6-N-(3，4-二甲氧基苄氧基羰基)-腺嘌呤-9-基]-乙酰基}-甘氨酸乙酯(713mg，1.0mmol)合成了标题化合物(597mg，87％)。1H NMR(500MHz；DMSO-d6)δ11.60(brs，1H)，8.56(s，0.5H)，8.53(s，0.5H)，8.29(d，1H)，8.27(d，1H)，8.18(dd，1H)，7.64(m，2H)，7.08(s，1H)，6.98(d，1H)，6.94(d，1H)，5.34(s，1H)，5.13(s，1H)，5.12(s，2H)，4.36(s，1H)，4.00(s，1H)，3.76(s，3H)，3.74(s，3H)，3.67(t，1H)，3.48(q，1H)，3.40(q，1H)，3.22(q，1H)。
实施例45 N-[2-(苯并噻唑-2-磺酰基氨基)-乙基]-N-{[6-N-(胡椒氧基羰基)-腺嘌呤-9-基]-乙酰基}-甘氨酸
用实施例36的方法从N-[2-(苯并噻唑-2-磺酰基氨基)-乙基]-N-{[6-N-(胡椒氧基羰基)-腺嘌呤-9-基]-乙酰基}-甘氨酸乙酯(697mg，1.0mmol)合成了标题化合物(629mg，94％)。1H NMR(500MHz；DMSO-d6)δ11.65(brs，1H)，8.55(s，0.5H)，8.53(s，0.5H)，8.30(s，0.5H)，8.27(s，0.5H)，8.25(d，1H)，8.17(dd，1H)，7.64(m，2H)，7.04(s，1H)，6.94(d，1H)，6.90(d，1H)，6.01(s，2H)，5.34(s，1H)，5.09(s，3H)，4.20(s，1H)，3.98(s，1H)，3.67(t，1H)，3.49(t，1H)，3.41(t，1H)，3.23(t，1H)。
实施例46 N-[2-(苯并噻唑-2-磺酰基氨基)-乙基]-N-{[6-N-(2-甲基硫代乙氧基羰基)-腺嘌呤-9-基]-乙酰基}-甘氨酸
用实施例36的方法从N-[2-(苯并噻唑-2-磺酰基氨基)-乙基]-N-{[6-N-(2-甲基硫代乙氧基羰基)-腺嘌呤-9-基]-乙酰基}-甘氨酸乙酯(637mg，1.0mmol)合成了标题化合物(560mg，92％)。
实施例47 N-[2-(苯并噻唑-2-磺酰基氨基)-乙基]-N-{[2-N-(二苄氧基羰基)-鸟嘌呤-1-基]-乙酰基}-甘氨酸
用实施例36的方法从N-[2-(苯并噻唑-2-磺酰基氨基)-乙基]-N-{[2-N-(二苄氧基羰基)-鸟嘌呤-9-基]-乙酰基}-甘氨酸乙酯(745mg，1.0mmol)合成了标题化合物(645mg，90％)。1H NMR(500MHz；DMSO-d6)δ11.68(d，1H)，11.26(brs，2H)，8.94(t，0.6H)，8.76(t，0.4H)，8.27(d，1H)，8.17(m，1H)，7.90(s，0.6H)，7.87(s，0.4H)，7.65(m，2H)，7.50～7.25(m，10H)，6.86(s，1H)，5.12(s，1.2H)，4.94(s，0.8H)，4.35(s，0.8H)，4.00(s，1.2H)，3.62(m，1.2H)，3.40(m，2H)，3.22(m，0.8H)。
实施例48 N-[2-(苯并噻唑-2-磺酰基氨基)-乙基]-N-{[2-N-(4-甲氧基苄氧基羰基)-鸟嘌呤-9-基]-乙酰基}-甘氨酸
用实施例36的方法从N-[2-(苯并噻唑-2-磺酰基氨基)-乙基]-N-{[2-N-(4-甲氧基苄氧基羰基)-鸟嘌呤-9-基]-乙酰基}-甘氨酸乙酯(699mg，1mmol)合成了标题化合物(643mg，92％)。1H NMR(500MHz；DMSO-d6)δ8.92(t，0.6H)，8.76(t，0.4H)，8.26(dd，1H)，8.16(dd，1H)，7.80(s，0.6H)，7.75(s，0.4H)，7.67～7.61(m，2H)，7.36(d，2H)，6.94(d，2H)，5.16(s，2H)，5.08(s，1.2H)，4.89(s，0.8H)，4.33(s，0.8H)，4.00(s，1.2H)，3.74(s，3H)，3.60(t，1.2H)，3.43(t，0.8H)，3.38(m，1.2H)，3.22(m，0.8H)。
实施例49 N-[2-(苯并噻唑-2-磺酰基氨基)-乙基]-N-{[2-N-(3，4-二甲氧基苄氧基羰基)-鸟嘌呤-9-基]-乙酰基}-甘氨酸
用实施例36的方法从N-[2-(苯并噻唑-2-磺酰基氨基)-乙基]-N-{[2-N-(3，4-二甲氧基苄氧基羰基)-鸟嘌呤-9-基]-乙酰基}-甘氨酸乙酯(729mg，1mmol)合成了标题化合物(603mg，86％)。1H NMR(500MHz；DMSO-d6)δ11.36(s，0.5H)，11.34(s，0.5H)，8.26(d，1H)，8.16(dd，1H)，7.80(s，0.5H)，7.75(s，0.5H)，7.67-7.61(m，2H)，7.03(s，1H)，6.97-6.94(m，2H)，5.15(s，2H)，5.08(s，1H)，4.88(s，1H)，4.26(s，1H)，3.98(s，1H)，3.75(s，3H)，3.74(s，3H)，3.60(t，1H)，3.43(t，1H)，3.38(t，1H)，3.21(t，1H)。
实施例50 N-[2-(苯并噻唑-2-磺酰基氨基)-乙基]-N-{[2-N-(胡椒氧基羰基)-鸟嘌呤-9-基]-乙酰基}-甘氨酸
用实施例36的方法从N-[2-(苯并噻唑-2-磺酰基氨基)-乙基]-N-{[2-N-(胡椒氧基羰基)-鸟嘌呤-9-基]-乙酰基}-甘氨酸乙酯(713mg，1mmol)合成了标题化合物(630mg，92％)。1H NMR(500MHz；DMSO-d6)δ11.36(s，0.5H)，11.35(s，0.5H)，8.25(d，1H)，8.16(dd，1H)，7.81(s，0.5H)，7.76(s，0.5H)，7.68-7.61(m，2H)，7.00(s，1H)，6.91(s，2H)，6.01(s，2H)，5.12(s，2H)，5.09(s，1H)，4.89(s，1H)，4.25(s，1H)，3.99(s，1H)，3.61(t，1H)，3.44(t，1H)，3.39(t，1H)，3.21(t，1H)。
实施例51 N-[2-(苯并噻唑-2-磺酰基氨基)-乙基]-N-{[2-N-(2-甲基硫代乙氧基羰基)-鸟嘌呤-9-基]-乙酰基}-甘氨酸
用实施例36的方法从N-[2-(苯并噻唑-2-磺酰基氨基)-乙基]-N-{[2-N-(2-甲基硫代乙氧基羰基)-鸟嘌呤-9-基]-乙酰基}-甘氨酸乙酯(653mg，1mmol)合成了标题化合物(581mg，93％)。1H NMR(500MHz；DMSO-d6)δ11.35(s，0.5H)，11.32(s，0.5H)，8.26(d，1H)，8.16(dd，1H)，7.82(s，0.5H)，7.79(s，0.5H)，7.67-7.61(m，2H)，5.08(s，1H)，4.90(s，1H)，4.33(s，1H)，4.30(t，2H)，3.99(s，1H)，3.62(t，1H)，3.45(t，1H)，3.39(t，1H)，3.20(t，1H)，3.13(t，2H)，2.51(s，3H)。
实施例52 1-(苯并噻唑-2-磺酰基)-4-[(胸腺嘧啶-1-基)-乙酰基]-哌嗪-2-酮
在环境温度下，在1-(苯并噻唑-2-磺酰基)-哌嗪-2-酮三氟乙酸盐(0.83g，2.5mmol)、(胸腺嘧啶-1-基)-乙酸(0.46g，2.5mmol)和PyBOP(1.43g，2.75mmol)的DMF(12ml)的混合物中加入二异丙基乙胺(0.61ml，3.75mmol)。在相同温度下搅拌得到的反应混合物4小时，真空除去溶剂。将剩余物溶于二氯甲烷(20ml)，用水、饱和的碳酸氢钠溶液、1N HCl溶液和盐水洗涤溶液。用硫酸镁干燥得到的溶液，并过滤。真空蒸发滤液。在二氯甲烷-乙醚中重新结晶得到的剩余物，得到标题化合物。1H NMR(500MHz；DMSO-d6)δ11.30(d，1H)，8.34(d，1H)，8.26(m，1H)，7.71(m，2H)，7.34(s，0.6H)，7.27(s，0.4H)，4.67(s，1.2H)，4.57(s，0.8H)，4.42(s，0.8H)，4.27(s，1.2H)，4.21(t，1.2H)，4.07(t，0.8H)，3.95(t，1.2H)，3.85(t，0.8H)，1.74(s，3H)。
实施例53 1-(4-氯-5-甲氧基-苯并噻唑-2-磺酰基)-4-[(胸腺嘧啶-1-基)-乙酰基]-哌嗪-2-酮
用实施例52的方法使1-(4-氯-5-甲氧基-苯并噻唑-2-磺酰基)-哌嗪-2-酮三氟乙酸盐和[4-N-(苄氧基羰基)-胞嘧啶-1-基]-乙酸反应合成了标题化合物。1HNMR(500MHz；DMSO-d6)δ11.30(s，0.6H)，11.29(s，0.4H)，8.27(d，1H)，7.66(d，1H)，7.33(s，0.6H)，7.27(s，0.4H)，4.67(s，1.2H)，4.57(s，0.8H)，4.42(s，0.8H)，4.28(s，1.2H)，4.21(t，1.2H)，4.07(t，0.8H)，3.99(s，3H)，3.95(t，1.2H)，3.85(t，0.8H)。
实施例54 1-(苯并噻唑-2-磺酰基)-4-{[4-N-(苄氧基羰基)-胸腺嘧啶-1-基]-乙酰基}-哌嗪-2-酮
用实施例52的方法使1-(苯并噻唑-2-磺酰基)-哌嗪-2-酮三氟乙酸盐和[4-N-(苄氧基羰基)-胞嘧啶-1-基]-乙酸反应合成标题化合物。1H NMR(500MHz；DMSO-d6)δ11.30(s，0.6H)，11.29(s，0.4H)，8.27(d，1H)，7.66(d，1H)，7.33(s，0.6H)，7.27(s，0.4H)，4.67(s，1.2H)，4.57(s，0.8H)，4.42(s，0.8H)，4.28(s，1.2H)，4.21(t，1.2H)，4.07(t，0.8H)，3.99(s，3H)，3.95(t，1.2H)，3.85(t，0.8H)。
实施例55 1-(苯并噻唑-2-磺酰基)-4-{[4-N-(二苄氧基羰基)-胞嘧啶-1-基]-乙酰基}-哌嗪-2-酮
用实施例52的方法使1-(苯并噻唑-2-磺酰基)-哌嗪-2-酮三氟乙酸盐和[4-N-(二苄氧基羰基)-胞嘧啶-1-基]-乙酸反应合成了标题化合物。1H NMR(500MHz；DMSO-d6)δ11.00(brs，1H)，8.34(m，1H)，8.26(m，1H)，7.90(d，0.6H)，7.84(d，0.4H)，7.72(m，2H)，7.44(d，4H)，7.37(t，4H)，7.29(t，2H)，6.94(t，1H)，6.79(s，1H)，4.82(s，1.2H)，4.72(s，0.8H)，4.45(s，0.8H)，4.28(s，1.2H)，4.22(t，1.2H)，4.07(t，0.8H)，3.99(t，1.2H)，3.86(t，0.8H)。
实施例56 1-(苯并噻唑-2-磺酰基)-4-{[4-N-(4-甲氧基苄氧基羰基)-胞嘧啶-1-基]-乙酰基}-哌嗪-2-酮
用实施例52的方法使1-(苯并噻唑-2-磺酰基)-哌嗪-2-酮三氟乙酸盐和[4-N-(4-甲氧基苄氧基羰基)-胞嘧啶-1-基]-乙酸反应合成了标题化合物。1H NMR(500MHz；DMSO-d6)δ10.70(bs，1H)，8.34(m，1H)，8.26(m，1H)，7.90(d，0.6H)，7.84(d，0.4H)，7.72(m，2H)，7.34(d，2H)，7.01(t，1H)，6.93(d，2H)，5.10(s，2H)，4.81(s，1.2H)，4.71(s，0.8H)，4.45(s，0.8H)，4.27(s，1.2H)，4.22(t，1.2H)，4.07(t，0.8H)，3.99(t，1.2H)，3.85(t，0.8H)，3.74(s，3H)。
实施例57 1-(苯并噻唑-2-磺酰基)-4-{[4-N-(3，4-二甲氧基苄氧基羰基)-胞嘧啶-1-基]-乙酰基}-哌嗪-2-酮
用实施例52的方法使1-(苯并噻唑-2-磺酰基)-哌嗪-2-酮三氟乙酸盐和[4-N-(3，4-二甲氧基苄氧基羰基)-胞嘧啶-1-基]-乙酸反应合成了标题化合物。1HNMR(500MHz；DMSO-d6)δ10.73(brs，1H)，8.34(m，1H)，8.26(m，1H)，7.90(d，0.6H)，7.84(d，0.4H)，7.71(m，2H)，7.03(s，1H)，7.02(t，1H)，6.94(s，2H)，5.09(s，2H)，4.82(s，1.2H)，4.72(s，0.8H)，4.45(s，0.8H)，4.27(s，1.2H)，4.21(t，1.2H)，4.06(t，0.8H)，3.99(t，1.2H)，3.85(t，0.8H)，3.75(s，3H)，3.74(s，3H)。
实施例58 1-(苯并噻唑-2-磺酰基)-4-{[4-N-(胡椒氧基羰基)-胞嘧啶-1-基]-乙酰基}-哌嗪-2-酮
用实施例52的方法使1-(苯并噻唑-2-磺酰基)-哌嗪-2-酮三氟乙酸盐和[4-N-(胡椒氧基羰基)-胞嘧啶-1-基]-乙酸反应合成了标题化合物。1H NMR(500MHz；DMSO-d6)δ10.76(brs，1H)，8.36(m，1H)，8.28(m，1H)，7.92(d，0.6H)，7.86(d，0.4H)，7.73(m，2H)，7.03(t，1H)，7.00(s，1H)，6.92(s，2H)，6.03(s，2H)，5.08(s，2H)，4.84(s，1.2H)，4.74(s，0.8H)，4.47(s，0.8H)，4.30(s，1.2H)，4.24(t，1.2H)，4.08(t，0.8H)，4.01(t，1.2H)，3.89(t，0.8H)。
实施例59 1-(苯并噻唑-2-磺酰基)-4-{[4-N-(2-甲基硫代乙氧基羰基)-胞嘧啶-1-基]-乙酰基}-哌嗪-2-酮
用实施例52的方法使1-(苯并噻唑-2-磺酰基)-哌嗪-2-酮三氟乙酸盐和[4-N-(2-甲基硫代乙氧基羰基)-胞嘧啶-1-基]-乙酸反应合成了标题化合物。1H NMR(500MHz；DMSO-d6)δ10.72(brs，1H)，8.34(m，1H)，8.26(m，1H)，7.90(d，0.6H)，7.84(d，0.4H)，7.72(m，2H)，7.01(t，1H)，4.82(s，1.2H)，4.71(s，0.8H)，4.45(s，0.8H)，4.27(s，1.2H)，4.26(t，2H)，4.22(t，1.2H)，4.07(t，0.8H)，3.99(t，1.2H)，3.86(t，0.8H)，2.73(t，2H)，2.11(s，3H)。
实施例60 1-(5-氯-苯并噻唑-2-磺酰基)-4-{[4-N-(二苄氧基羰基)-胞嘧啶-1-基]-乙酰基}-哌嗪-2-酮
用实施例52的方法使1-(5-氯-苯并噻唑-2-磺酰基)-哌嗪-2-酮三氟乙酸盐和[4-N-(二苄氧基羰基)-胞嘧啶-1-基]-乙酸反应合成了标题化合物。1H NMR(500MHz；DMSO-d6)δ10.98(brs，1H)，8.40(m，2H)，7.96(s，1H)，7.79(m，1H)，7.45(d，4H)，7.38(t，4H)，7.30(t，2H)，6.96(t，1H)，6.80(s，1H)，4.83(s，1.2H)，4.72(s，0.8H)，4.46(s，0.8H)，4.28(s，1.2H)，4.22(t，1.2H)，4.06(t，0.8H)，3.99(t，1.2H)，3.87(t，0.8H)。
实施例61 1-(苯并噻唑-2-磺酰基)-4-{[6-N-(苄氧基羰基)-腺嘌呤-9-基]-乙酰基}-哌嗪-2-酮
用实施例52的方法使1-(苯并噻唑-2-磺酰基)-哌嗪-2-酮三氟乙酸盐和[6-N-(苄氧基羰基)-腺嘌呤-9-基]-乙酸反应合成了标题化合物。1H-NMR(500MHz；DMSO-d6)δ10.81(brs，1H)，8.60(d，1H)，8.36(m，1H)，8.28(m，2H)，7.73(m，2H)，7.46(d，2H)，7.40(t，2H)，7.34(t，1H)，5.41(s，1.2H)，5.29(s，0.8H)，5.23(s，2H)，4.57(s，0.8H)，4.28(s，2.4H)，4.09(m，2.0H)，3.88(t，0.8H)。
实施例62 1-(苯并噻唑-2-磺酰基)-4-{[6-N-(二苄氧基羰基)-腺嘌呤-9-基]-乙酰基}-哌嗪-2-酮
用实施例52的方法使1-(苯并噻唑-2-磺酰基)-哌嗪-2-酮三氟乙酸盐和[6-N-(二苄氧基羰基)-腺嘌呤-9-基]-乙酸反应合成了标题化合物。1H NMR(500MHz；DMSO-d6)δ11.15(brs，1H)，8.60(d，1H)，8.45～8.32(m，2H)，8.26(m，1H)，7.72(m，2H)，7.52(d，4H)，7.38(t，4H)，7.29(t，2H)，6.83(s，1H)，5.41(s，1.2H)，5.30(s，0.8H)，4.57(s，0.8H)，4.28(s，2.4H)，4.09(brs，2.0H)，3.88(t，0.8H)。
实施例63 1-(苯并噻唑-2-磺酰基)-4-{[6-N-(4-甲氧基苄氧基羰基)-腺嘌呤-9-基]-乙酰基}-哌嗪-2-酮
用实施例52的方法使1-(苯并噻唑-2-磺酰基)-哌嗪-2-酮三氟乙酸盐和[6-N-(4-甲氧基苄氧基羰基)-腺嘌呤-9-基]-乙酸反应合成了标题化合物。1H NMR(500MHz；DMSO-d6)δ10.60(bs，1H)，8.59(d，1H)，8.34(m，2H)，8.27(m，1H)，7.72(m，2H)，7.38(d，2H)，6.94(d，2H)，5.40(s，1.2H)，5.28(s，0.8H)，5.14(s，2H)，4.56(s，0.8H)，4.28(m，2.4H)，4.09(t，2H)，3.87(t，0.8H)，3.75(s，3H)。
实施例64 1-(苯并噻唑-2-磺酰基)-4-{[6-N-(3，4-二甲氧基苄氧基羰基)-腺嘌呤-9-基]-乙酰基}-哌嗪-2-酮
用实施例52的方法使1-(苯并噻唑-2-磺酰基)-哌嗪-2-酮三氟乙酸盐和[6-N-(3，4-二甲氧基苄氧基羰基)-腺嘌呤-9-基]-乙酸反应合成了标题化合物。1HNMR(500MHz；DMSO-d6)δ10.58(s，1H)，8.58(s，0.6H)，8.56(s，0.4H)，8.35(m，1H)，8.30(s，0.4H)，8.27(s，0.6H)，8.26(m，1H)，7.73(m，2H)，7.07(s，1H)，6.98(d，1H)，6.94(d，1H)，5.38(s，1.2H)，5.27(s，0.8H)，5.12(s，2H)，4.56(s，0.8H)，4.28(m，2.4H)，4.09(t，2H)，3.87(t，0.8H)，3.76(s，3H)，3.74(s，3H)。
实施例65 1-(苯并噻唑-2-磺酰基)-4-{[6-N-(胡椒氧基羰基)-腺嘌呤-9-基]-乙酰基}-哌嗪-2-酮
用实施例52的方法使1-(苯并噻唑-2-磺酰基)-哌嗪-2-酮三氟乙酸盐和[6-N-(胡椒氧基羰基)-腺嘌呤-9-基]-乙酸反应合成了标题化合物。1H NMR(500MHz；DMSO-d6)δ10.64(s，1H)，8.58(s，0.6H)，8.57(s，0.4H)，8.34(m，1H)，8.31(s，0.4H)，8.28(s，0.6H)，8.27(m，1H)，7.72(m，2H)，7.04(s，1H)，6.94(d，1H)，6.90(d，1H)，6.01(s，2H)，5.39(s，1.2H)，5.28(s，0.8H)，5.09(s，2H)，4.57(s，0.8H)，4.29(m，2.4H)，4.09(t，2H)，3.88(t，0.8H)。
实施例66 1-(苯并噻唑-2-磺酰基)-4-{[6-N-(2-甲基硫代乙氧基羰基)-腺嘌呤-9-基]-乙酰基}-哌嗪-2-酮
用实施例52的方法使1-(苯并噻唑-2-磺酰基)-哌嗪-2-酮三氟乙酸盐和[6-N-(2-甲基硫代乙氧基羰基)-腺嘌呤-9-基]-乙酸反应合成了标题化合物。1H NMR(500MHz；DMSO-d6)δ10.80(brs，1H)，8.61(d，1H)，8.42(s，0.6H)，8.39(s，0.4H)，8.35(m，1H)，8.27(m，1H)，7.73(m，2H)，5.42(s，1.2H)，5.30(s，0.8H)，4.57(s，0.8H)，4.34-4.25(m，4.4H)，4.09(m，2.0H)，3.88(t，0.8H)，2.79(t，2H)，2.13(s，3H)。
实施例67 1-(苯并噻唑-2-磺酰基)-4-{[2-N-(苄氧基羰基)-鸟嘌呤-9-基]-乙酰基}-哌嗪-2-酮
用实施例52的方法使1-(苯并噻唑-2-磺酰基)-哌嗪-2-酮三氟乙酸盐和[2-N-(苄氧基羰基)-鸟嘌呤-9-基]-乙酸反应合成了标题化合物。1H NMR(500MHz；DMSO-d6)δ11.35(bs，2H)，8.34(m，1H)，8.25(m，1H)，7.81(s，0.6H)，7.77(s，0.4H)，7.71(m，2H)，7.45～7.30(m，5H)，5.23(s，2H)，5.13(s，1.2H)，5.02(s，0.8H)，4.51(s，0.8H)，4.27(s，1.2H)，4.24(t，1.2H)，4.08(t，0.8H)，4.03(t，1.2H)，3.85(t，0.8H)。
实施例68 1-(苯并噻唑-2-磺酰基)-4-{[2-N-(二苄氧基羰基)-鸟嘌呤-9-基]-乙酰基}-哌嗪-2-酮
用实施例52的方法使1-(苯并噻唑-2-磺酰基)-哌嗪-2-酮三氟乙酸盐和[2-N-(二苄氧基羰基)-鸟嘌呤-9-基]-乙酸反应合成了标题化合物。1H NMR(500MHz；DMSO-d6)δ11.62(bs，H)，11.24(bs，1H)，8.36(m，1H)，8.26(m，1H)，7.81(s，0.6H)，7.77(s，0.4H)，7.72(m，2H)，7.45(d，4H)，7.38(t，4H)，7.30(t，2H)，6.86(s，1H)，5.16(s，1.2H)，5.05(s，0.8H)，4.53(s，0.8H)，4.28(s，1.2H)，4.26(t，1.2H)，4.09(t，0.8H)，4.05(t，1.2H)，3.86(t，0.8H)。
实施例69 1-(苯并噻唑-2-磺酰基)-4-{[2-N-(4-甲氧基苄氧基羰基)-鸟嘌呤-9-基]-乙酰基}-哌嗪-2-酮
用实施例52的方法使1-(苯并噻唑-2-磺酰基)-哌嗪-2-酮三氟乙酸盐和[2-N-(4-甲氧基苄氧基羰基)-鸟嘌呤-9-基]-乙酸反应合成了标题化合物。1H NMR(500MHz；DMSO-d6)δ11.38(bs，2H)，8.33(m，1H)，8.24(m，1H)，7.81(d，0.6H)，7.77(d，0.4H)，7.71(m，2H)，7.36(d，2H)，6.94(d，2H)，5.16(s，2H)，5.12(s，1.2H)，5.02(s，0.8H)，4.51(s，0.8H)，4.26(s，1.2H)，4.24(t，1.2H)，4.08(t，0.8H)，4.03(t，1.2H)，3.85(t，0.8H)，3.75(s，3H)。
实施例70 1-(苯并噻唑-2-磺酰基)-4-{[2-N-(3，4-二甲氧基苄氧基羰基)-鸟嘌呤-9-基]-乙酰基}-哌嗪-2-酮
用实施例52的方法使1-(苯并噻唑-2-磺酰基)-哌嗪-2-酮三氟乙酸盐和[2-N-(3，4-二甲氧基苄氧基羰基)-鸟嘌呤-9-基]-乙酸反应合成了标题化合物。1HNMR(500MHz；DMSO-d6)δ11.41(s，1H)，11.37(s，1H)，8.34(m，1H)，8.24(m，1H)，7.81(s，0.6H)，7.77(s，0.4H)，7.71(m，2H)，7.04(s，1H)，6.95(d，1H)，6.94(d，1H)，5.15(s，2H)，5.13(s，1.2H)，5.02(s，0.8H)，4.51(s，0.8H)，4.27(s，1.2H)，4.24(t，1.2H)，4.07(t，0.8H)，4.03(t，1.2H)，3.84(t，0.8H)，3.75(s，3H)，3.74(s，3H)。
实施例71 1-(苯并噻唑-2-磺酰基)-4-{[2-N-(胡椒氧基羰基)-鸟嘌呤-9-基]-乙酰基}-哌嗪-2-酮
用实施例52的方法使1-(苯并噻唑-2-磺酰基)-哌嗪-2-酮三氟乙酸盐和[2-N-(胡椒氧基羰基)-鸟嘌呤-9-基]-乙酸反应合成了标题化合物。1H NMR(500MHz；DMSO-d6)δ11.40(brs，2H)，8.36(m，1H)，8.27(m，1H)，7.84(s，0.6H)，7.78(s，0.4H)，7.73(m，2H)，7.02(s，1H)，6.93(s，2H)，6.04(s，2H)，5.15(m，3.2H)，5.05(s，0.8H)，4.55(s，0.8H)，4.30(s，1.2H)，4.27(t，1.2H)，4.11(t，0.8H)，4.07(t，1.2H)，3.88(t，0.8H)。
实施例72 1-(苯并噻唑-2-磺酰基)-4-{[2-N-(2-甲基硫代乙氧基羰基)-鸟嘌呤-9-基]-乙酰基}-哌嗪-2-酮
用实施例52的方法使1-(苯并噻唑-2-磺酰基)-哌嗪-2-酮三氟乙酸盐和[2-N-(2-甲基硫代乙氧基羰基)-鸟嘌呤-9-基]-乙酸反应合成了标题化合物。1H NMR(500MHz；DMSO-d6)δ11.41(brs，1H)，11.35(brs，1H)，8.35(m，1H)，8.25(m，1H)，7.82(d，0.6H)，7.78(d，0.4H)，7.72(m，2H)，5.14(s，1.2H)，5.03(s，0.8H)，4.51(s，0.8H)，4.32(t，2H)，4.27(s，1.2H)，4.24(t，1.2H)，4.08(t，0.8H)，4.04(t，1.2H)，3.85(t，0.8H)，2.75(t，2H)，2.12(s，3H)。
实施例73 1-(5-氯-苯并噻唑-2-磺酰基)-4-{[2-N-(二甲氧基羰基)-鸟嘌呤-9-基]-乙酰基}-哌嗪-2-酮
用实施例52的方法使1-(5-氯-苯并噻唑-2-磺酰基)-哌嗪-2-酮三氟乙酸盐和[2-N-(二苄氧基羰基)-鸟嘌呤-9-基]-乙酸反应合成了标题化合物。1H NMR(500MHz；DMSO-d6)δ11.62(brs，H)，11.25(brs，1H)，8.42-8.39(m，1H)，7.96(s，0.6H)，7.82(s，0.4H)，7.78(m，1H)，7.46(d，4H)，7.39(t，4H)，7.31(t，2H)，6.87(s，1H)，5.17(s，1.2H)，5.06(s，0.8H)，4.53(s，0.8H)，4.29(s，1.2H)，4.25(t，1.2H)，4.08-4.06(m，2H)，3.87(t，0.8H)。
实施例74 1-(苯并噻唑-2-磺酰基)-4-[胸腺嘧啶-1-基]-乙酰基-3-甲基-哌嗪-2-酮
用实施例52的方法使1-(苯并噻唑-2-磺酰基)-3-甲基-哌嗪-2-酮三氟乙酸盐和(胸腺嘧啶-1-基)-乙酸反应合成了标题化合物。1H NMR(500MHz；DMSO-d6)δ11.31(brs，1H)，8.34(m，1H)，8.25(m，1H)，7.72(m，2H)，7.36(s，1H)，4.85～4.60(m，2.5H)，4.55～4.40(m，0.5H)，4.25～4.10(m，2.5H)，3.85～3.74(m，0.5H)，3.50～3.30(m，1H)，1.75(s，3H)，1.44(d，1H)，1.29(d.2H)。
实施例75 1-(苯并噻唑-2-磺酰基)-4-[(胸腺嘧啶-1-基)-乙基]-哌嗪-2-酮
方法A
在N-[2-(苯并噻唑-2-磺酰基氨基)-乙基]-N-[(胸腺嘧啶-1-基)-乙酰基]-甘氨酸(963mg，2mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液中加入N-甲基吗啉(3.3ml，3mmol)，然后将混合物冷却至-20℃。在同样的温度下搅拌5分钟后，在反应混合物中加入甲酸氯化异丁酯(3.4ml，26mmol)。得到的反应混合物经1小时缓慢温至0℃。然后真空蒸发反应混合物，溶于乙酸乙酯和乙腈的混合物。用盐水洗涤溶液，用硫酸镁干燥并过滤。真空蒸发滤液，用四氢呋喃-乙醚(1/1，v/v)研磨，沉淀固体。滤出固体，用乙醚洗涤，并真空浓缩得到标题化合物(834mg，90％)。
方法B
在室温下搅拌N-[2-(苯并噻唑-2-磺酰基氨基)-乙基]-N-[(胸腺嘧啶-1-基)-乙酰基]-甘氨酸(963mg，2mmol)和EDC(460mg，2.4mmol)在DMF(10ml)中的混合物6小时。真空蒸发除去溶剂，将剩余物溶于二氯甲烷(30ml)。用1N HCl溶液(20ml)和水(30ml)洗涤溶液。用硫酸镁干燥有机层，过滤并浓缩，得到黄色剩余物。将剩余物溶于丙酮，通过短硅胶。蒸发滤液，将剩余物溶于四氢呋喃。将有机溶液缓慢加到乙醚中，沉淀出白色固体，通过过滤收集，用四氢呋喃/乙醚(1/2，v/v)洗涤，然后干燥得到标题化合物(862mg，93％)。
实施例76 1-(苯并噻唑-2-磺酰基)-4-{[4-N-(二苄氧基羰基)-胞嘧啶-1-基]乙酰基}-哌嗪-2-酮
根据实施例75的方法A或B，从N-[2-(苯并噻唑-2-磺酰基氨基)-乙基]-N-{[4-N-(二苄氧基羰基)]-胞嘧啶-1-基}-乙酰基-甘氨酸合成了标题化合物。产率：方法A(87％)，方法B(92％)。1H NMR(500MHz；DMSO-d6)数据与实施例55相同。
实施例77 1-(苯并噻唑-2-磺酰基)-4-{[4-N-(4-甲氧基苄氧基羰基)-胞嘧啶-1-基]乙酰基}-哌嗪-2-酮
根据实施例75的方法A或B，从N-[2-(苯并噻唑-2-磺酰基氨基)-乙基]-N-{[4-N-(4-甲氧基苄氧基羰基)]-胞嘧啶-1-基}-乙酰基-甘氨酸合成了标题化合物。产率：方法A(85％)，方法B(90％)。1H NMR(500MHz；DMSO-d6)数据与实施例56相同。
实施例78 1-(苯并噻唑-2-磺酰基)-4-{[4-N-(3，4-二甲氧基苄氧基羰基)-胞嘧啶-1-基]乙酰基}-哌嗪-2-酮
根据实施例75的方法A或B，从N-[2-(苯并噻唑-2-磺酰基氨基)-乙基]-N-{[4-N-(3，4-二甲氧基苄氧基羰基)]-胞嘧啶-1-基}-乙酰基-甘氨酸合成了标题化合物。产率：方法A(85％)，方法B(90％)。1H NMR(500MHz；DMSO-d6)数据与实施例57相同。
实施例79 1-(苯并噻唑-2-磺酰基)-4-{[4-N-(胡椒氧基羰基)-胞嘧啶-1-基]乙酰基}-哌嗪-2-酮
根据实施例75的方法A或B，从N-[2-(苯并噻唑-2-磺酰基氨基)-乙基]-N-{[4-N-(胡椒氧基羰基)]-胞嘧啶-1-基}-乙酰基}-甘氨酸合成了标题化合物。产率：方法A(91％)，方法B(95％)。1H NMR(500MHz；DMSO-d6)数据与实施例58相同。
实施例80 1-(苯并噻唑-2-磺酰基)-4-{[4-N-(2-甲基硫代乙氧基羰基)-胞嘧啶-1-基]乙酰基}-哌嗪-2-酮
根据实施例75的方法A或B，从N-[2-(苯并噻唑-2-磺酰基氨基)-乙基]-N-{[4-N-(2-甲基硫代乙氧基羰基)]-胞嘧啶-1-基}-乙酰基}-甘氨酸合成了标题化合物。产率：方法A(90％)，方法B(93％)。1H NMR(500MHz；DMSO-d6)数据与实施例59相同。
实施例81 1-(苯并噻唑-2-磺酰基)-4-{[6-N-(二苄氧基羰基)-腺嘌呤-9-基]乙酰基}-哌嗪-2-酮
根据实施例75的方法A或B，从N-[2-(苯并噻唑-2-磺酰基氨基)-乙基]-N-{[6-N-(二苄氧基羰基)]-腺嘌呤-9-基}-乙酰基}-甘氨酸合成了标题化合物。产率：方法A(89％)，方法B(94％)。1H NMR(500MHz；DMSO-d6)数据与实施例62相同。
实施例82 1-(苯并噻唑-2-磺酰基)-4-{[6-N-(4-甲氧基苄氧基羰基)-腺嘌呤-9-基]乙酰基}-哌嗪-2-酮
根据实施例75的方法A或B，从N-[2-(苯并噻唑-2-磺酰基氨基)-乙基]-N-{[6-N-(4-甲氧基苄氧基羰基)]-腺嘌呤-9-基}-乙酰基}-甘氨酸合成了标题化合物。产率：方法A(89％)，方法B(94％)。1H NMR(500MHz；DMSO-d6)数据与实施例63相同。
实施例83 1-(苯并噻唑-2-磺酰基)-4-{[6-N-(3，4-二甲氧基苄氧基羰基)-腺嘌呤-9-基]乙酰基}-哌嗪-2-酮
根据实施例75的方法A或B，从N-[2-(苯并噻唑-2-磺酰基氨基)-乙基]-N-{[6-N-(3，4-二甲氧基苄氧基羰基)]-腺嘌呤-9-基}-乙酰基}-甘氨酸合成了标题化合物。产率：方法A(84％)，方法B(89％)。1H NMR(500MHz；DMSO-d6)数据与实施例64相同。
实施例84 1-(苯并噻唑-2-磺酰基)-4-{[6-N-(胡椒氧基羰基)-腺嘌呤-9-基]乙酰基}-哌嗪-2-酮
根据实施例75的方法A或B，从N-[2-(苯并噻唑-2-磺酰基氨基)-乙基]-N-{[6-N-(胡椒氧基羰基)]-腺嘌呤-9-基}-乙酰基}-甘氨酸合成了标题化合物。产率：方法A(80％)，方法B(88％)。1H NMR(500MHz；DMSO-d6)数据与实施例65相同。
实施例85 1-(苯并噻唑-2-磺酰基)-4-{[6-N-(2-甲基硫代乙氧基羰基)-腺嘌呤-9-基]乙酰基}-哌嗪-2-酮
根据实施例75的方法A或B，从N-[2-(苯并噻唑-2-磺酰基氨基)-乙基]-N-{[6-N-(2-甲基硫代乙氧基羰基)]-腺嘌呤-9-基}-乙酰基}-甘氨酸合成了标题化合物。产率：方法A(88％)，方法B(93％)。1H NMR(500MHz；DMSO-d6)数据与实施例66相同。
实施例86 1-(苯并噻唑-2-磺酰基)-4-{[2-N-(二苄氧基羰基)-鸟嘌呤-9-基]乙酰基}-哌嗪-2-酮
根据实施例75的方法A或B，从N-[2-(苯并噻唑-2-磺酰基氨基)-乙基]-N-{[2-N-(二苄氧基羰基)]-鸟嘌呤-9-基}-乙酰基}-甘氨酸合成了标题化合物。产率：方法A(90％)，方法B(92％)。1H NMR(500MHz；DMSO-d6)数据与实施例68相同。
实施例87 1-(苯并噻唑-2-磺酰基)-4-{[2-N-(4-甲氧基苄氧基羰基)-鸟嘌呤-9-基]乙酰基}-哌嗪-2-酮
根据实施例75的方法A或B，从N-[2-(苯并噻唑-2-磺酰基氨基)-乙基]-N-{[2-N-(4-甲氧基苄氧基羰基)]-鸟嘌呤-9-基}-乙酰基}-甘氨酸合成了标题化合物。产率：方法A(86％)，方法B(88％)。1H NMR(500MHz；DMSO-d6)数据与实施例69相同。
实施例88 1-(苯并噻唑-2-磺酰基)-4-{[2-N-(3，4-二甲氧基苄氧基羰基)-鸟嘌呤-9-基]乙酰基}-哌嗪-2-酮
根据实施例75的方法A或B，从N-[2-(苯并噻唑-2-磺酰基氨基)-乙基]-N-{[2-N-(3，4-二甲氧基苄氧基羰基)]-鸟嘌呤-9-基}-乙酰基}-甘氨酸合成了标题化合物。产率：方法A(83％)，方法B(86％)。1H NMR(500MHz；DMSO-d6)数据与实施例70相同。
实施例89 1-(苯并噻唑-2-磺酰基)-4-{[2-N-(胡椒氧基羰基)-鸟嘌呤-9-基]乙酰基}-哌嗪-2-酮
根据实施例75的方法A或B，从N-[2-(苯并噻唑-2-磺酰基氨基)-乙基]-N-{[2-N-(胡椒氧基羰基)]-鸟嘌呤-9-基}-乙酰基}-甘氨酸合成了标题化合物。产率：方法A(92％)，方法B(95％)。1H NMR(500MHz；DMSO-d6)数据与实施例71相同。
实施例90 1-(苯并噻唑-2-磺酰基)-4-{[2-N-(2-甲基硫代乙氧基羰基)-鸟嘌呤-9-基]乙酰基}-哌嗪-2-酮
根据实施例75的方法A或B，从N-[2-(苯并噻唑-2-磺酰基氨基)-乙基]-N-{[2-N-(2-甲基硫代乙氧基羰基)]-鸟嘌呤-9-基}-乙酰基}-甘氨酸合成了标题化合物。产率：方法A(86％)，方法B(88％)。1H NMR(500MHz；DMSO-d6)数据与实施例72相同。
实施例91 1-(苯并噻唑-2-磺酰基)-4-[胸腺嘧啶-1-基]-乙酰基-3-甲基-哌嗪-2-酮
根据实施例75的方法，通过使1-(苯并噻唑-2-磺酰基)-哌嗪-2-酮三氟乙酸盐和[胸腺嘧啶-1-基]-乙酸反应合成了标题化合物。产率：方法A(83％)，方法B(87％)。1H NMR(500MHz；DMSO-d6)数据与实施例74相同。
PNA寡聚物的固相合成
合成PNA寡聚物
通用方法
在Nova Syn TG氨基树脂(Nova biochem.，0.26mmol/g负荷)上手工进行PNA寡聚物合成，该树脂是具有胺官能团的接枝PEG的聚苯乙烯树脂。用HBTU作为偶联试剂在DMF中使树脂与PAL接头(5-[4-(9-芴基甲氧基羰基)氨基-3，5-二甲氧基苯氧基]戊酸(Advanced ChemTech))偶联。得到的树脂用20％哌啶的DMF溶液处理，以激活PAL接头的胺官能团，用于PNA寡聚物合成。根据下面的合成循环合成PNA寡聚物。所有的反应和洗涤都在烧结玻璃小瓶中进行。
以下是合成PNA寡聚物的非限制性的常规循环：
1.与10当量合适的单体(20M，溶于0.5M乙酸的DMF溶液中)偶联2小时。
2.用DMF洗涤3次。
3.用乙酸酐帽化(5％乙酸酐和6％二甲基吡啶的DMF溶液)5分钟。
4.用DMF洗涤2次。
5.用哌啶(1.0M的DMF溶液)切除磺酰胺中过度反应的乙酰基5分钟。
6.用DMF洗涤3次。
7.用4-甲氧基苯硫醇去除苯并噻唑-2-磺酰基的保护15分钟。
8.用DMF洗涤3分钟。
除去了最后的苯并噻唑-2-磺酰基后，用DMF洗涤树脂3次，用二氯甲烷洗涤2次并干燥。通过用25％间甲苯酚的TFA溶液处理1.5小时，一步除去环外胺基团的保护和从树脂上切下。滤去树脂，用TFA洗涤。用稳定的氮气流吹扫，除去合并的滤液中几乎全部的TFA。然后将剩余物悬浮在乙醚中，离心。小心的滗出上清液。通过用乙醚悬浮，再洗涤一次粗PNA寡聚物的剩余物，离心并除去上清液。用HPLC分析粗PNA寡聚物，用基质辅助的激光解吸-飞行时间(MALDI-TOF)验证。
实施例92 PNA寡聚物序列H2N-CTCGTTCCA-H(SEQ ID NO：1)的合成
用通式I的单体通过上述通用方法合成了标题序列，其中通式I中的R1、R2、R3、R4和R5是H，核酸碱基(A、C和G)的环外胺的保护基团是二苄氧基羰基。图17A-B显示了(A)HPLC和(B)MALDI-TOF情况。
实施例93 PNA寡聚物序列H2N-TCGTGTCGTA-H(SEQ ID NO：2)的合成
用通式I的单体通过上述通用方法合成了标题序列，其中通式I中的R1、R2、R3、R4和R5是H，核酸碱基(A、C和G)的环外胺的保护基团是二苄氧基羰基。图18A-B显示了(A)HPLC和(B)MALDI-TOF情况。
实施例94 PNA寡聚物序列H2N-ACCAGCGGCA-H(SEQ ID NO：3)的合成
用通式I的单体通过上述通用方法合成了标题序列，其中通式I中的R1、R2、R3、R4和R5是H，核酸碱基(A、C和G)的环外胺的保护基团是二苄氧基羰基。图19A-B显示了(A)HPLC和(B)MALDI-TOF情况。
实施例95 PNA寡聚物序列H2N-TCTTCTAGTG-H(SEQ ID NO：4)的合成
用通式I的单体通过上述通用方法合成了标题序列，其中通式I中的R1、R2、R3、R4和R5是H，核酸碱基(A、C和G)的环外胺的保护基团是二苄氧基羰基。图20A-B显示了(A)HPLC和(B)MALDI-TOF情况。
实施例96 PNA寡聚物序列H2N-GTGCTCCTCC-H(SEQ ID NO：5)的合成
用通式I的单体通过上述通用方法合成了标题序列，其中通式I中的R1、R2、R3、R4和R5是H，核酸碱基(C和G)的环外胺的保护基团是二苄氧基羰基。图21A-B显示了(A)HPLC和(B)MALDI-TOF情况。
实施例97 PNA寡聚物序列H2N-GTGCATGATG-H(SEQ ID NO：6)的合成
用通式I的单体通过上述通用方法合成了标题序列，其中通式I中的R1、R2、R3、R4和R5是H，核酸碱基(A、C和G)的环外胺的保护基团是二苄氧基羰基。图22A-B显示了(A)HPLC和(B)MALDI-TOF情况。
实施例98 PNA寡聚物序列H2N-CCCTACTGTG-H(SEQ ID NO：7)的合成
用通式I的单体通过上述通用方法合成了标题序列，其中通式I中的R1、R2、R3、R4和R5是H，核酸碱基(A、C和G)的环外胺的保护基团是二苄氧基羰基。图23A-B显示了(A)HPLC和(B)MALDI-TOF情况。
实施例99 PNA寡聚物序列H2N-CTCATTTCCA-H(SEQ ID NO：8)的合成
用通式I的单体通过上述通用方法合成了标题序列，其中通式I中的R1、R2、R3、R4和R5是H，核酸碱基(A和C)的环外胺的保护基团是二苄氧基羰基。图24A-B显示了(A)HPLC和(B)MALDI-TOF情况。
实施例100 PNA寡聚物序列H2N-ACCCTACTGT-H(SEQ ID NO：9)的合成
用通式I的单体通过上述通用方法合成了标题序列，其中通式I中的R1、R2、R3、R4和R5是H，核酸碱基(A、C和G)的环外胺的保护基团是二苄氧基羰基。图25A-B显示了(A)HPLC和(B)MALDI-TOF情况。
那些精通此领域的技术人员将得知，或仅用常规便能够确定，这里所述本发明特定实施方案的许多等价变化。这些变化包含在权利要求的范围之内。
序列表
<110>帕那金股份有限公司(Panagene Inc.)
<120>PNA单体和前体
<130>047890
<150>KR 2002/23157
<151>2002-04-26
<160>9
<170>PatentIn version 3.2
<210>1
<211>10
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>PNA寡聚物
<400>1
ctcgtttcca 10
<210>2
<211>10
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>PNA寡聚物
<400>2
tcgtgtcgta 10
<210>3
<211>10
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>PNA寡聚物
<400>3
accagcggca 10
<210>4
<211>10
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>PNA寡聚物
<400>4
tcttctagtg 10
<210>5
<211>10
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>PNA寡聚物
<400>5
gtgctcctcc 10
<210>6
<211>10
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>PNA寡聚物
<400>6
gtgcatgatg 10
<210>7
<211>10
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>PNA寡聚物
<400>7
ccctactgtg 10
<210>8
<211>10
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>PNA寡聚物
<400>8
ctcatttcca 10
<210>9
<211>10
<212>DNA
<213>人工序列
<220>
<223>PNA寡聚物
<400>9
accctactgt 10
Claims (15)
1.一种具有式I的化合物：
其中，
E是氮，J是硫；
R1、R2、R3、R4分别为H、卤素、C1-4烷基、硝基、腈、C1-4烷氧基、卤化的C1-4烷基、卤化的C1-4烷氧基；
R5是H或天然或非天然α-氨基酸的被保护或未被保护的侧链；和
B是天然或非天然的核酸碱基，其中，当所述核酸碱基具有环外氨基官能团时，所述官能团受保护基保护，所述保护基具有通式：
其中R7具有通式：
其中Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10分别选自氢、卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基；或
其中Z1、Z2、Z3、Z4、Z5分别选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基和相邻两个残基的二氧亚甲基；或
其中R8是C1-4烷基或苯基。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R5是H或天然α-氨基酸的被保护的或未被保护的侧链。
3.如权利要求1所述的化合物，其中，B是胸腺嘧啶(T)，胞嘧啶(C)，腺嘌呤(A)或鸟嘌呤(G)。
4.如权利要求1所述的化合物，
其中R7具有式：
其中Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10分别选自氢、卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R7具有式：
其中Z1、Z2、Z3、Z4、Z5分别选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基和相邻两个残基的二氧亚甲基。
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R7具有式：
其中R8是C1-4烷基或苯基。
7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，B的环外氨基官能团的所述保护基团是苯氧基羰基、二苄氧基羰基、4-甲氧基二苄氧基羰基、3，4-二甲氧基苄氧基羰基、胡椒氧基羰基衍生物、或2-甲基硫代乙氧基羰基。
8.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1、R2、R3和R4是H。
9.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2是Cl，R1、R3和R4是H。
10.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1是Cl，R2是甲氧基，R3、R4和R5是H。
11.一种制备权利要求1所述化合物的方法，所述方法包括在非亲核的有机碱和通常用于肽合成的偶联剂存在下使式IV的化合物与核酸碱基乙酸部分发生偶联反应，其中，所述式IV表示如下：
其中，
E是氮，J是硫；
R1、R2、R3、R4分别为H、卤素、C1-4烷基、硝基、腈、C1-4烷氧基、卤化的C1-4烷基、卤化的C1-4烷氧基；和
R5是H或天然或非天然α-氨基酸的被保护或未被保护的侧链，其中所述核酸碱基乙酸部分如下：
其中B是天然或非天然的核酸碱基，其中，当所述核酸碱基具有环外氨基官能团时，所述官能团受保护基保护，所述保护基具有通式：
其中R7具有通式：
其中Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7、Y8、Y9、Y10分别选自氢、卤素、C1-4烷基和C1-4烷氧基；或
其中Z1、Z2、Z3、Z4、Z5分别选自氢、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基和相邻两个残基的二氧亚甲基；或
其中R8是C1-4烷基或苯基。
12.一种具有式IV的化合物及其游离酸形式
其中，
E是氮；J是硫；和
R1、R2、R3、R4分别为H、卤素、C1-C4烷基、硝基、腈、C1-C4烷氧基、卤化的C1-C4烷基、卤化的C1-C4烷氧基；
R5是H或天然或非天然α-氨基酸的被保护或未被保护的侧链；和
HX是有机或无机酸。
13.如权利要求12所述的化合物，其中，HX是HCl或TFA。
14.一种制备权利要求12所述化合物的方法，所述方法包括在通常用于肽合成的偶联剂或混合酐存在下使式III的化合物环化，然后在酸中使t-Boc去保护，其中，所述式III表示如下：
其中，
E是氮；J是硫；和
R1、R2、R3、R4分别为H、卤素、C1-4烷基、硝基、腈、C1-4烷氧基、卤化的C1-4烷基、卤化的C1-4烷氧基；和
R5是H或天然或非天然α-氨基酸的被保护或未被保护的侧链。
15.权利要求1所述的化合物用于制备PNA寡聚物的用途。
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