KR100555204B1 - 피앤에이 단량체와 그의 전구체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 일반식(Ⅰ)의 PNA 올리고머 합성에 적합한 모노머에 관한 것이고, 정해진 서열(predefined sequence) PNA 올리고머와 무작위 서열(random sequence) PNA 올리고머의 합성방법을 입증하고자 한다. (Ⅰ)에서 E는 질소 또는 C-R' 이고; J는 황 또는 산소 이고; R', R1, R2, R3, R4는 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬(alkyl), 니트로, 니트릴, 알콕시, 할로겐화 된 알킬, 할로겐화 된 알콕시, 할로겐화 된 페닐기 이고; R5는 수소 또는 보호되거나 비보호된 천연 혹은 비천연의 α-아미노산의 곁사슬이고; B는 천연 또는 비천연의 핵산염기이고, 핵산염기가 엑소싸이클릭 아미노기를 가질 때 그 작용기는 산에 불안정하고 티올 존재 시 약염기나 중간염기에 안정한 보호기로 보호된다.
Description
본 발명은 PNA 올리고머 합성에 적합한 단량체에 관한 것이다. 또한 본 발명은 단량체의 전구체와 그 전구체로부터 PNA 단량체를 제조하는 방법에 관한 것이다. 또한 본 발명은 PNA 단량체를 이용하여 PNA 올리고머를 제조하는 방법에 관한 것이다.
지난 20여년간 올리고뉴클레오타이드의 포스페이트(phosphate)기, 리보오스 고리, 혹은 핵산 염기를 변환하여 그 물성을 최적화하려는 노력에 의해 DNA 진단, 안티센스 (antisense)와 안티젠(antigene) 형태의 치료제 및 분자생물학과 생물공학분야의 기초연구에서의 응용분야에 수많은 신규 올리고뉴클레오타이드(oligonucleotide)가 합성 되어 왔다. (U. Englisch and D. H. Gauss, Angew. Chem. Int. Ed. Engl.
1991
, 30, 613-629; A. D. Mesmaeker et al. Curr. Opinion Struct. Biol.
1995, 5, 343-355; P. E. Nielsen, Curr. Opin. Biotech., 2001, 12, 16-20.).
그중 가장 큰 전환을 이루는 업적은 덴마크의 Buchardt, Nielsen, Egholm, Berg 등에 의해 보고된 PNA (peptide nucleic acid) 이다 (P. E. Nielsen, et al., Science, 1991, 254, 1497). PNA는 DNA의 포스페이트-리보오스고리 기본 골격을 N-(2-아미노에틸)글리신 폴리아미드 기본 골격으로 대체하고 천연 또는 인공의 핵산염기를 메틸렌카르보닐 링커로 N-(2-아미노에틸)글리신의 중심 질소원자와 연결한 DNA 유사체이다. 획기적인 구조의 변화에도 불구하고 PNA는 DNA 뿐만 아니라 RNA와 와트슨-클릭(Watson-Crick) 염기 짝이룸 규칙에 따라 염기배열에 따른 상보적인 결합을 할 수 있다. PNA는 상보적인 핵산과 결합함에 있어서 기본 골격이 전기적으로 중성이므로 전기적 반발을 최소화하여 DNA 및 RNA에 비해 강한 친화력을 갖는다.(S. K. Kim et al., J. Am. Chem. Soc.,
1993
, 115, 6477-6481; B. Hyrup et al., J. Am. Chem. Soc., 1994, 116, 7964-7970; M. Egholm et al., Nature, 1993, 365, 566-568; K. L. Dueholm et al., New J. Chem., 1997, 21, 19-31; P. Wittung et al., J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 7049-7054; M. Leijon et al., Biochemistry, 1994, 9820-9825.). 또한 PNA/DNA 이중복합체의 열안정성은 혼성화 조건의 염농도에 관계없음이 알려져 있다 (H. Orum et al., BioTechniques, 1995, 19, 472-480; S. Tomac et al., J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 5544-5552). 그리고, PNA는 DNA 또는 RNA와 평행 (parallel) 또는 반대평행(anti-parallel) 상보 결합이 가능하며 반대평행(anti-parallel) 상보 결합이 선호된다 (E. Uhlmann, et al., Angew. Chem. Int. Ed., 1996, 35, 2632-2635).
PNA/DNA 이중복합체는 부정합(mismatch)에 있어서 DNA/DNA 의 부정합에 비해 열안정성이 저하된다. 단일염기 부정합에 있어서 PNA/DNA와 DNA/DNA 이중복합체는 Tm 값이 각각 15℃, 11℃ 씩 저하된다. 호모피리미딘 (homopyrimidine) PNA와 피리미딘/퓨린 비가 높은 PNA올리고머의 경우는 상보적인 DNA와 결합하여 PNA2/DNA 형태의 안정한 삼중복합체(triplex)의 구조를 형성한다 (P. E. Nielsen et al., Science, 1991, 254, 1497-1500; L. Betts et al., Science, 1995,
270, 1838-1841; H. Knudsen et al., Nucleic Acids Res., 1996, 24, 494-500.). 비록 PNA가 아미드 결합과 핵산 염기로 이루어져 있지만, 뉴클레아제 (nuclease)와 프로테아제 (protease) 에 대하여 매우 안정하다. DNA는 강한 산 조건 하에서 탈퓨린 반응이 일어나고 염기 수용액 조건하에서 가수분해가 일어나는 반면 PNA는 강한 산 조건 하에서는 매우 안정하며 염기 조건하에서도 상당히 안정하다.
일반적으로 PNA 올리고머는 고체상 펩타이드 합성 방법에 의해 합성 된다. 여러 그룹에서 독립적으로 PNA올리고머 합성을 최적화하기 위한 새로운 PNA 단량체들이 개발 되었다. PNA 단량체의 합성은 적당한 보호기로 보호된 N-(2-아미노에틸)글리신의 제조, 적당한 보호기로 보호된 핵산 염기의 아세트산 유도체 합성 및 두 중간체의 커플링 과정으로 나눌 수 있다.
첫 번째 보고 된 PNA 올리고머 합성 방법은 기본 골격의 아미노기와 핵산염기의 아미노기를 각각 t-부틸옥시카르보닐기와 벤질옥시카르보닐기로 보호된 PNA 단랑체를 사용하여 Merrifield 고체상 합성을 한 것 이다. (P. E. Nielsen et al., Science,
1991, 254, 1497-1500; M. Egholm et al., J. Am. Chem. Soc., 1992
, 114, 9677-9678; M. Egholm et al., J. Am. Chem. Soc., 1992, 114, 1895-1897; M. Egholm et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1993, 800-801; K.L. Dueholm et al., J. Org. Chem., 1994, 59, 5767-5773; WO 92/20702). t-부틸옥시카르보닐과 벤질옥시카르보닐로 보호된 PNA 단량체는 현재 상업적으로 유용하지만 t-부틸옥시 카르보닐기를 제거하기 위한 트리플루오로아세트산의 처리와 벤질옥시카르보닐기를 제거하기위한 불산(HF), 혹은 트리플루오로메탄설폰산과 같은 강산의 처리를 반복하여 수행해야 하기 때문에 사용에 불편하다. 따라서 이 방법은 PNA-DNA 키메라와 같은 여러 가지 변환된 PNA올리고머 합성에 부합되지 않는 단점이 있다. 더욱이 불산(HF)이나 트리플루오로메탄설폰산과 같은 유해산의 사용은 작업자의 안전 및 자동화기기와 생산 라인의 부식가능성의 측면에서 볼 때 상업적으로 유용하지 못하다. 부가적으로, t-부틸옥시카르보닐 보호기와 벤질옥시카르보닐 보호기의 탈보호화는 상대적인 반응속도의 차이에 의존하는 과정이다. 예를 들면 t-부틸옥시카르보닐 보호기와 벤질옥시카르보닐 보호기는 모두 산 조건하에서 제거되는 보호기지만 벤질옥시카르보닐기가 더 강한 산성 조건하에서 효과적으로 제거 될 수 있다. 따라서 상대적으로 산에 민감한 t-부틸옥시카르보닐기를 제거할 때 동시에 벤질옥시카르보닐기의 일부가 제거 될 가능성이 있으며 이과정은 PNA 합성 매 단계 마다 반복 되므로 부반응물이 생성되거나 수율을 감소시킬 수 있다.
DNA 올리고머 합성과도 부합되는 온화한 조건하에서 탈보호기화가 가능한 PNA 올리고머 합성법을 찾기 위한 노력으로, 기본 골격의 아미노기의 보호기로 모노메틸트리틸 (Mmt)기를, 핵산염기의 아미노기의 보호기로 시토신과 아데닌에 벤조일, 아니소일, t-부틸벤조일 또는 구아닌에 이소부티릴, 아세틸과 같은 아실기를 사용한 PNA 단량체들이 개발 되었다 (D. W. Will et al., Tetrahedron, 1995, 51, 12069-12082; P. J. Finn et al., Nucleic Acid Research, 1996, 24, 3357-3363; D. A. Stetsenko et al., Tetrahedron Lett. 1996, 3571-3574; G.. Breipohl et al., Tetrahedron, 1997, 14671-14686).
또 다른 상업적으로 유용한 PNA단량체로서는 기본 골격의 아미노기의 보호기로 플루오렌릴메틸옥시 (Fmoc)기를, 핵산염기의 아미노기의 보호기로 벤즈히드릴옥시카르보닐(Bhoc)기를 사용한 것이다 (J. M. Coull, et al., US 6,133,444). 그러나 Fmoc/Bhoc 단량체를 이용한 방법은 Fmoc의 탈보호화 과정 중에 부반응이 일어나거나 단량체 용액의 안정성 등의 단점을 갖고 있다. 가장 심각한 부반응은 Fmoc 탈보호화 조건 하에서 아미노에틸글리신 기본골격의 핵산염기아세틸기가 2차 아미노기로부터 N 말단의 아미노기로 전이되는 반응이다 (L.Christensen et al., J. Pept. Sci. 1995, 1,175-183 ). 이러한 N-아세틸전이 반응은 PNA 올리고머 합성에 있어서 매단계의 탈보호기화 반응 시 일어나 부반응물이 축적 될 수 있고 이러한 부반응물들은 비슷한 극성과 같은 분자량을 가지므로 분리가 어렵다. 따라서 Fmoc 보호기는 소량의 아민 존재 하에서도 불안정하여 용매의 선정에 있어서도 주의를 기울여야 한다. 일반적으로 고품질의 N-메틸피롤리돈 (NMP)이 사용되며, 이는 PNA 올리고머의 가격 상승으로 이어진다.
PNA 올리고머의 합성에 Fmoc/벤질옥시카르보닐과 (S. A. Thomson et al., Tetrahedron, 1995, 6179-6194), Fmoc/Mmt로 보호된 단량체를 사용한 결과들도 보고 되어 있다. 그러나 어떠한 경우에도 단량체의 용해도 및 단량체 및 올리고머 합성 반응에서의 가혹한 조건 및 부반응 등의 심각한 단점들을 갖고 있다.
새로운 단량체를 찾으려는 시도는 ISIS와 Biocept에 의해 각각 보고된 고리화 된 단량체가 있다. ISIS에 의해 개발 된 방법은 보호된 아미노에틸글리신 기본 골격을 모르포리논으로 대체한 것이다 (U. S. Patent No. 5,539,083). 그러나 이 방법은 매단계 커플링마다 생성되는 히드록시기를 아미노기로 전환하여야 하는 심각한 단점을 갖고 있다. 또 다른 고리화된 단량체는 보호된 아미노에틸글리신 기본 골격을 N-(t-부틸옥시카르보닐)피페라진온으로 대체한 것이다 (WO 00/02899). 그러나 이 방법 역시 단량체의 반응성이 떨어지고 상기 서술된 t-Boc/벤질옥시카르보닐을 보호기로 사용하는 경우와 같은 문제점들을 안고 있다.
많은 연구의 결과에도 불구하고 높은 수율 및 순도, 낮은 가격 그리고 자동화 평행 합성에 적합한 PNA 단량체의 개발이 절실히 요구되고 있다.
본 발명은 PNA 올리고머 합성에 있어서 효율적이고 높은 수율과 편리함을 갖는 새로운 단량체를 제공한다. 또한 본 발명은 PNA 올리고머의 합성을 위한 자동합성기와 같은 기기에 편리하게 적용할 수 있는 PNA 단량체를 제공하는 것이다. 본 발명에 따른 새로운 단량체는 화학식 Ⅰ 의 구조를 갖는 화합물이다:
상기 식에서 E는 질소 또는 C-R' 이고;
J는 황 또는 산소 이고;
R', R1, R2, R3, R4는 독립적으로 수소, 불소(F), 염소(Cl), 브롬 (Br) 및 요오드(I)와 같은 할로겐, CF3, 알킬(alkyl) (바람직하게는 C1~C4의 알킬), 니트로, 니트릴, 알콕시 (바람직하게는 C1~C4의 알콕시), 할로겐화 된 알킬(바람직하게는 C1-C4의 알킬), 할로겐화 된 알콕시(바람직하게는 C1~C4의 알콕시), 페닐 또는 불소(F), 염소(Cl), 브롬 (Br) 및 요오드(I)와 같은 할로겐화 된 페닐기 이고;
R5는 수소 또는 보호되거나 비보호된 천연 혹은 비천연의 α-아미노산의 곁사슬이고;
B는 천연 또는 비천연의 핵산염기이고, 핵산염기가 엑소싸이클릭 아미노기를 가질 때 그 작용기는 산에 불안정하고 티올 존재 시 약염기나 중간염기에 안정한 보호기로 보호된다;
B의 또 다른 구체적인 예로는 티민 (T), 시토신 (C), 아데닌 (A), 또는 구아닌 (G)이다.
특히 B의 엑소사이클릭 아미노기의 보호기는 하기의 화학식으로 표현된다;
R7은 하기의 화학식으로 표현되고:
Y1
- Y10은 독립적으로 수소, 불소(F), 염소(Cl), 브롬(Br)과 같은 할로겐, 알킬 (바람직하기로는 메틸, 에틸, t-부틸)과 메톡시, 에톡시, 부틸옥시와 같은 알콕시 중에서 선택되며 또 다른 구체적인 예로는 R7이 하기의 화학식으로 표현된다.
Z1-Z5은 독립적으로 수소, 불소(F), 염소(Cl), 브롬(Br)과 같은 할로겐, 알킬 (바람직하기로는 메틸, 에틸, t-부틸), 메톡시, 에톡시, 부틸옥시와 같은 알콕시 또는 두 인접한 작용기가 메틸렌디옥시 중에서 선택되며, 또 다른 구체적인 예로는 R7이 하기의 화학식으로 표현된다.
R8은 알킬 또는 페닐 이고;
부가적으로 특히 B의 보호기는 벤질옥시카르보닐, 벤즈히드릴옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카르보닐, 피페로닐옥시카르보닐 또는 2-메칠티오에톡시카르보닐이다.
또한 본 발명은 피페로닐옥시카르보닐로 보호된 핵산염기 B의 유도체를 포함한다.
특히 본 발명은 하기의 화학식으로 표현되는 피페로닐옥시카르보닐 유도체로 보호된 시토신 유도체를 포함한다.
Q1-Q5은 독립적으로 수소, 불소(F), 염소(Cl), 브롬(Br) 및 요오드(I)와 같은 할로겐, 니트로와 메틸, 에틸, t-부틸과 같은 알킬 또는 메톡시, 에톡시, t-부틸옥시와 같은 알콕시 중에서 선택된다.
본 발명은 또한 하기의 화학식으로 표현되는 피페로닐옥시카르보닐 유도체로 보호된 아데닌 유도체를 포함한다.
상기 식에서 Q1, Q2, Q3, Q4와 Q5는 앞에서 정의한 바와 동일하다.
본 발명은 또한 하기의 화학식으로 표현되는 피페로닐옥시카르보닐 유도체로 보호된 구아닌 유도체를 포함 한다:
상기 식에서, Q1, Q2, Q3, Q4와 Q5는 앞에서 정의한 바와 동일하다.
또한 본 발명은 화학식 Ⅴ의 화합물로부터 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
상기 식에서, E, J, R1, R2, R3, R4, R5와 B는 앞에서 정의한 바와 동일하고,
엑소싸이클릭 아미노기를 갖는 핵산염기 B의 보호기도 또한 앞에서 정의한 바와 동일하며,
R6는 수소, 알킬 (바람직하게는 메틸, 에틸, t-부틸과 같은 C1-C4의 알킬) 또는 아릴이고
또 다른 구체적인 예로 본 발명은 화학식 Ⅴ의 화합물과 화학식 Ⅱ의 화합물 로부터 화학식 Ⅴ의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
상기 식에서, E, J, R1, R2, R3, R4, R5와 R6는 앞에서 정의한 바와 동일하다.
또한 본 발명은 화학식 Ⅱ의 화합물과 그의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 구체적인 예로는 화학식 Ⅱ의 화합물과 핵산염기아세트산을 비친핵성 유기염기 존재 하에 펩타이드 합성에 일반적으로 사용되는 커플링 제제로 커플링하여 화학식 Ⅴ의 화합물을 제조하는 방법이다.
또한 본 발명은 화학식 IV의 화합물로부터 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
상기 식에서, E, J, R1, R2, R3, R4와 R5는 앞에서 정의한 바와 동일하고,
HX는 유기산 또는 무기산 이다.
본 발명은 또한 화학식 IV 의 화합물과 그의 중화된 형태 및 그 합성 방법을 제공한다.
더욱이 본 발명은 화학식 Ⅱ의 화합물로부터 화학식 Ⅳ의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 핵산염기아세트산 유도체와 화학식 IV의 화합물을 비친핵성 유기염기와 펩타이드 합성에 일반적으로 사용되는 커플링제제하에서 반응하여 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 VI의 화합물을 펩타이드 합성에 일반적으로 사용되는 커플링제제를 이용하거나 믹스드안히드리드 (mixed anhydride)를 이용한 고리화 방법으로 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 포함한다.
상기 식에서, E, J, R1, R2, R3, R4, R5와 B는 앞에서 정의한 바와 동일하고,
엑소싸이클릭 아미노기를 갖는 핵산염기 B의 보호기도 또한 앞에서 정의한 바와 동일하다.
본 발명은 앞에서 서술한 화학식 Ⅱ의 화합물을 제공한다. 특히 R5는 수소이거나 보호 또는 비보호된 천연 α-아미노산의 곁사슬이다. 다른 구체적인 예로, 화학식 Ⅱ의 화합물은 다음과 같은 구조를 가질 수 있다: R1, R2, R3와 R4는 수소, E는 질소 그리고 J는 황이다. 다른 구체적인 예로는 R1, R3와 R4는 수소, R2는 염소(Cl), E는 질소, 그리고 J는 황이다. 다른 구체적인 예로는 R3와 R4는 수소, R1는 염소(Cl), R2는 메톡시 E는 질소, 그리고 J는 황이다.
본 발명은 또한 벤조티아졸-2-설포닐클로라이드, 벤족사졸-2-설포닐클로라이드, 벤조[b]티오펜-2-설포닐클로라이드, 또는 벤조퓨란-2-설포닐클로라이드 유도체를 비친핵성 유기염기 존재 하에서 2-아미노에틸글리신 에스테르와 반응하여 화학식 Ⅱ의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 화학식 Ⅳ의 구조를 갖는 화합물들과 그의 중화된 형태의 화합물들을 제공한다. 화학식 Ⅳ 의 잔기들은 앞에서 정의한 바와 같다. 특히 잔기 R5는 수소 H 또는 보호되거나 비보호된 천연 α-아미노산의 곁사슬이다. 다른 구체적인 예로 화학식 Ⅳ의 화합물은 다음 구조를 갖을 수 있다: R1, R2, R3와 R4는 수소, E는 질소이고 J는 황이다. 다른 구체적인 예로는 R1, R3와 R4는 수소, R2는 염소(Cl), E는 질소이고 J는 황이다. 다른 구체적인 예로는, R3와 R4는 수소, R1은 염소(Cl), R2는 메톡시, E는 질소이고 J는 황이다.
또한 본 발명은 화학식 Ⅲ의 화합물을 펩타이드 합성에 일반적으로 사용되는 커플링제제를 이용하거나 믹스트안히드리드 (mixed anhydride)를 이용한 고리반응 후 t-부틸옥시카르보닐과 같은 보호기를 산성 조건하에서 탈보호하여 화학식 Ⅳ 의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
상기 식에서 E, J, R1, R2, R3, R4와 R5는 앞에서 정의한 바와 같다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물들을 연결하여 PNA 올리고머를 제조하는 방법을 제공한다.
앞에서 인용된 "R" 기들과 E 및 J는 화학식 I-Ⅳ 의 모든 화합물에 적용된다. 또한 인용된 기호들은 본 발명의 과정을 수행함에 있어서 모든 화합물에 적용되는 것이다.
본 발명의 목적들은 본 발명에 대한 하기의 설명, 참조된 도면들과 문서에 서술된 청구항으로부터 완전하게 이해될 것이다. 도면에 인용된 화학식들은 대표적인 예로서 이해되어야 한다. 도면에서 재인용된 화학식은 어떤 의미에서도 그 범위를 제한하는 것은 아니다.
본 발명은 다음에 서술된 상세한 설명과 설명을 위해 제공된 도면에 의해 완전하게 이해 될 수 있으며, 이들로 본 발명이 제한 되는 것은 아니다.
도 1은 DNA 인식에 유용한 천연, 또는 비천연의 핵산염기의 화학적 구조들을 보여 준다.
도 2는 DNA 인식에 유용한 천연, 또는 비천연의 핵산염기의 또 다른 화학적 구조들을 보여 준다.
도 3은 보호된 PNA 기본골격의 합성을 도식적으로 보여 준다.
도 4는 PNA 단량체의 전구체인 보호된 피페라진온의 합성방법을 도식적으로 보여 준다.
도 5는 PNA 단량체의 합성방법을 도식적으로 보여 준다.
도 6은 PNA 단량체의 다른 합성 방법을 도식적으로 보여 준다.
도 7은 피페로닐옥시카르보닐로 보호된 핵산염기 유도체의 합성방법을 보여 준다.
도 8은 PNA 티민 단량체의 합성 방법을 도식적으로 보여 준다.
도 9는 PNA 티민 단량체의 다른 합성 방법을 도식적으로 보여 준다.
도 10은 PNA 시토신 단량체의 합성 방법을 도식적으로 보여 준다.
도 11은 PNA 시토신 단량체의 다른 합성 방법을 도식적으로 보여 준다.
도 12는 PNA 아데닌 단량체의 합성 방법을 도식적으로 보여 준다.
도 13은 PNA 아데닌 단량체의 다른 합성 방법을 도식적으로 보여 준다.
도 14는 PNA 구아닌 단량체의 합성 방법을 도식적으로 보여 준다.
도 15는 PNA 구아닌 단량체의 다른 합성 방법을 도식적으로 보여 준다.
도 16은 PNA 단량체로부터 PNA 올리고머를 합성하는 방법을 도식적으로 보여 준다.
도 17은 합성된 올리고머(SEQ ID NO: 1)의 HPLC와 MALDI-TOF 결과를 보여 준다.
도 18은 합성된 올리고머(SEQ ID NO: 2)의 HPLC와 MALDI-TOF 결과를 보여 준다.
도 19는 합성된 올리고머(SEQ ID NO: 3)의 HPLC와 MALDI-TOF 결과를 보여 준다.
도 20은 합성된 올리고머(SEQ ID NO: 4)의 HPLC와 MALDI-TOF 결과를 보여 준다.
도 21은 합성된 올리고머(SEQ ID NO: 5)의 HPLC와 MALDI-TOF 결과를 보여 준다.
도 22는 합성된 올리고머(SEQ ID NO: 6)의 HPLC와 MALDI-TOF 결과를 보여 준다.
도 23은 합성된 올리고머(SEQ ID NO: 7)의 HPLC와 MALDI-TOF 결과를 보여 준다.
도 24는 합성된 올리고머(SEQ ID NO: 8)의 HPLC와 MALDI-TOF 결과를 보여 준다.
도 25는 합성된 올리고머(SEQ ID NO: 9)의 HPLC와 MALDI-TOF 결과를 보여 준다.
도면에서 묘사된 화학식들은 단순히 실시예를 설명하기 위한 것이며 특정 화학식이 청구항에서 인용된 경우 명세서에서 명시된 사항을 의미한다.
본 발명에 있어서 화학식 I의 구조를 갖는 화합물의 벤조티아졸-2-설포닐, 벤조[b]티오펜-2-설포닐, 벤족사졸-2-설포닐 또는 벤조퓨란-2-설포닐기는 기본 골격의 아민 보호기뿐만 아니라 커플링반응의 활성화기로서의 중요한 역할을 하고 있다. 또한 앞에서 서술된 특성을 갖는 단량체들은 수동 또는 자동화 합성기에 의한 PNA 올리고머의 합성이나 조합화학을 이용한 PNA 올리고머 라이브러리의 제조에 유용하다. 화학식 I에서 핵산염기 B는 자연계에서 발견되는 위치에 부착된 것이다. 즉 티민과 시토신은 1번 위치, 아데닌과 구아닌은 9번 위치이고 비천연의 핵산염기(핵산염기 유사체)뿐만 아니라 핵산염기 결합 부위에서도 동일하다. 도 1과 도2는 몇몇 핵산염기들과 합성 가능한 핵산염기의 구조를 보여 준다.
보호된 기본 골격의 제조
화학식 I의 구조를 갖는 새로운 단량체 제조의 첫 단계는 화학식 Ⅱ의 구조를 갖는 N-[2-(벤조티아졸, 벤족사졸, 벤조[b]티오펜 또는 벤조퓨란-2-설포닐아미노)-에틸]글리신 유도체의 합성이다.
상기 식에서,
N-[2-(벤조티아졸-2-설포닐아미노)-에틸]글리신 유도체의 경우 E는 질소, J는 황이고; N-[2-(벤족사졸-2-설포닐아미노)-에틸]글리신 유도체의 경우 E는 질소, J는 산소이고; N-[2-(벤조[b]티오펜-2-설포닐아미노)-에틸]글리신 유도체의 경우 E는 C-R', J는 황이고; N-[2-(벤조퓨란-2-설포닐아미노)-에틸]글리신 유도체의 경우 E는C-R', J는 산소이고; R', R1, R2, R3, R4, R5와 R6는 앞에서 정의 된 바와 같다.
화학식 Ⅱ의 구조를 갖는 유도체들은 일반적으로 하기 화학식의 구조를 갖는 설포닐 클로라이드 화합물을 N-(2-아미노에틸)-글리신 유도체의 일차아민과 선택적으로 반응하여 합성 한다:
상기 식에서
벤조티아졸-2-설포닐 클로라이드 유도체의 경우 E는 질소, J는 황이고 ; 벤족사졸-2-설포닐 클로라이드 유도체의 경우 E는 질소, J는 산소이고; 벤조[b]티오펜-2-설포닐 클로라이드 유도체의 경우 E는 C-R', J는 황이고; 벤조퓨란-2-설포닐 클로라이드 유도체의 경우 E는 CH, J는 산소이고; R', R1, R2, R3와 R4는 앞에서 정의된 바와 같다.
화학식 Ⅱ의 구조를 갖는 유도체의 제조의 예로서 N-[2-(벤조티아졸-2-설포 닐아미노)-에틸]-글리신 유도체를 알려진 방법을 이용하여 N-(2-아미노에틸)-글리신 유도체의 일차아민의 선택적 반응에 의하여 합성 한다 (예; R1 이 수소일 경우, S. A. Thomson et al., Tetrahedron, 1995, 6179-6194; R5가 보호 또는 비보호된 천연 또는 비천연의 아미노산의 곁사슬인 경우, A. Puschl et al., Tetrahedron Lett., 1998, 39, 4707-4710를 보라.). 벤조티아졸-2-설포닐 클로라이드 유도체는 알려진 방법에 의하여 합성된다 (E. Vedejs, et al., J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 9796-9797.).
N-[2-(벤조티아졸, 벤족사졸, 벤조[b]티오펜, 또는 벤조퓨란-2-설포닐아미노)-에틸]-글리신 유도체는 대기온도에서 비친핵성 유기염기 존재하에서 N-(2-아미노에틸)-글리신 유도체의 용액에 벤조티아졸-2-설포닐 클로라이드, 벤족사졸-2-설포닐 클로라이드, 벤조[b]티오펜-2-설포닐 클로라이드, 또는 벤조퓨란-2-설포닐 클로라이드를 천천히 첨가하는 커플링 반응에 의해 합성된다. 상기반응의 용매의 예로는 제한 없이 물, 톨루엔, 벤젠, 에틸 아세테이트, 테트라히드로퓨란, 디이소프로필 에테르, 디에틸 에테르, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소 그리고 아세토니트릴이다. 바람직한 용매로는 디클로로메탄이다, 비친핵성 유기염기의 예로는 제한되는 것이 아닌 트리에틸아민, 트리프로필아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린과 N-에틸모르폴린이다. 바람직한 비친핵성 유기염기는 트리에틸아민이다. 박막크로마토그래피 (TLC)로 반응의 완결을 확인한 후 반응물을 물로 씻고 건조한 후 감압 하에서 농축하여 원하는 화합물을 얻는다.
1-(벤조티아졸, 벤족사졸, 벤조[b]티오펜 또는 벤조퓨란-2-설포닐)-피페라진-2-온의 제조
화학식 I의 구조를 갖는 단량체의 합성을 위하여, 화학식 Ⅳ의 구조를 갖는 첫 번째 전구체는 화학식 Ⅱ의 구조를 갖는 N-[2-(벤조티아졸, 벤족사졸, 벤조[b]티오펜, 또는 벤조퓨란-2-설포닐아미노)-에틸]-글리신 유도체로부터 가수분해, 이차아민의 보호기화, 고리화 및 이차아민의 탈보호기화를 거쳐 합성된다 (도 4).
상기 식에서 E, J, R1, R2, R3, R4, R5와 HX는 앞에서 정의한 바와 같다.
첫 번째로, 화학식 Ⅱ의 구조를 갖는 N-[2-(벤조티아졸, 벤족사졸, 벤조[b]티오펜, 또는 벤조퓨란-2-설포닐아미노)-에틸]-글리신 유도체는 과량의 히드록사이드 이온 소스를 첨가하여 대응되는 산으로 변환한다. 화학식 Ⅱ에서 바람직한 R6는 메틸 또는 에틸이다. 히드록사이드 이온 소스의 예로는 리튬히드록사이드, 소튬히드록사이드와 포타슘히드록사이드를 포함하며 그 예로 제한되는 것은 아니다. 바람직한 히드록사이드 이온 소스는 리튬히드록사이드이다. 반응물을 정제 과정 없이 디-t-부틸디카보네이트와 같은 보호기화 처리하여 이차아민을 보호기화 하여 하기 의 화학식의 구조를 갖는 화합물을 합성 한다:
상기 식에서 E, J, R1, R2, R3, R4와 R5는 앞에서 정의한 바와 같다.
바람직한 가수분해 반응은 대기온도에서 N-[2-(벤조티아졸, 벤족사졸, 벤조[b]티오펜, 또는 벤조퓨란-2-설포닐아미노)-에틸]-글리신 에스테르 유도체 용액에 2당량의 리튬히드록사이드 수용액을 첨가함에 의해 수행된다. 박막크로마토그래피 (TLC) 분석으로 반응의 종결을 확인한 후 1당량의 리튬히드록사이드 수용액과 1.5 당량의 디-t-부틸디카보네이트를 첨가한다. 반응물을 충분히 교반한다. 과량의 디-t-부틸디카보네이트를 에틸 아세테이트로 추출하여 제거한다. 용액을 산성화한 후 디클로로메탄으로 추출하고 건조 및 감압 하에서 농축하여 고체를 얻는다. 상기반응의 용매의 예로서는 테트라하이드로퓨란 수용액, 디옥산 수용액과 1,2-디메톡시에탄 수용액이 있다. 바람직한 용매는 테트라하이드로퓨란 수용액이다.
두 번째로, 화학식 Ⅲ의 구조를 갖는 카르복실산의 고리화 반응 후 t-부틸옥시카르보닐기를 탈보호화 하여 화학식 Ⅳ의 구조를 갖는 피페라진온 유도체를 합성한다. 고리화 반응은 카르복실산의 활성화과정과 동시에 일어난다. 카르복실산의 활성화는 펩타이드 합성에 일반적으로 사용되는 커플링제제를 사용하여 수행될 수 있다. 커플링제제의 예로는 HATU, HOAt, HODhbt (L. A. Carpino et al., J. Am. Chem. Soc., 1993, 115, 4397-4398), HAPyU, TAPipU (A. Ehrlich et al., Tetrahedron Lett., 1993, 4781-4784), HBTU (V. Dourtoglou et al., Synthesis, 1984, 572-574), TBTU, TPTU, TSTU, TNTU (R. Knorr et al., Tetrahedron Lett., 1989, 1927-1930), TOTU, BOP (B. Castro et al., Tetrahedron Lett., 1975, 1219-1222), PyBOP (J. Coste et al., Tetrahedron Lett., 1990, 205-208), BroP (J. Coste et al., Tetrahedron Lett., 1990, 669-672), PyBroP (J. Coste et al., Tetrahedron Lett., 1991, 1967-1970), BOI (K.Akaji et al., Tetrahedron Lett., 1992, 3177-3180), MSNT (B. Blankemeyer-Menge et al., Tetrahedron Lett., 1990, 1701-1704), TDO (R. Kirstgen et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1987, 1870-1871), DCC, EDCI, CDI (H. A. Staab, Justus Liebigs Ann. Chem., 1957, 609, 75.), HOBt 
103, 788, 2024, 2034), HOSu 
NEPIS (R. B. Woodward et al., J. Am. Chem. Soc., 1961, 83, 1010), BBC (S. Chen et al., Tetrahedron Lett. 1992
, 33, 647), BDMP (P, Li et al., Chem. Lett., 1999, 1163), BOMI (P, Li et al., Tetrahedron Lett., 1999, 40, 3605), AOP (L. A Carpino et al., Tetrahedron Lett., 1994, 35, 2279), BDP (S. Kim et al., Tetrahedron Lett., 1985,
26, 1341), PyAOP (F. Albericio et al., Tetrahedron Lett. 1997, 38, 4853), TDBTU (R. Knorr et al., Tetrahedron Lett. 1989, 30, 1927), BEMT (P. Li et al., Tetrahedron Lett. 1999, 40, 8301), BOP-Cl (J. Diago-Meseguer et al., Synthesis
1980, 547)가 있으며 그 예로서 제한되는 것은 아니다. BTFFH, TFFH (A. El-Faham et al.. Chem. Lett., 1998, 671), CIP (K. Akaji, et al., Tetrahedron Lett., 1994, 35, 3315), DEPBT (H. Li et al. Organic Lett. 1999, 1
, 91), Dpp-Cl (R. Ramage et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans I, 1985, 461), EEDQ (B Belleau et al., J. Am. Chem. Soc., 1968, 90, 1651), FDPP (S Chen et al., Tetrahedron Lett., 1991, 32, 6711), HOTT, TOTT 
1999, 64, 8936),와 PyCloP (J. Coste et al., Tetrahedron Lett., 1991,
32, 1967 ; J. Coste et al., J. Org. Chem., 1994, 59, 2437)가 있으며 그 예로서 제한되는 것은 아니다. 반응용매로는 테트라하이드로퓨란, 디클로로메탄, 클로로포름, 디메틸포름아미드와 N-메틸피롤리돈 중에서 선택될 수 있다. 바람직한 용매는 디메틸포름아미드이다.
다른 방법으로, 카르복실산의 활성화는 비친핵성 유기염기 존재 하에 알킬 클로로포르메이트 또는 알카노일클로라이드를 사용하여 믹스트 안히드리드 (mixed anhydride)의 형성을 통해 수행될 수 있다. 알킬 할로포르메이트 또는 알카노일클로라이드의 예로는 메틸 클로로포르메이트, 에틸 클로로포르메이트, 프로필 클로로포르메이트, 부틸 클로로포르메이트, 이소부틸 클로로포르메이트, 피발로일클로라이드와 아다만틴카르복실클로라이드가 있으며 그 예로서 제한되는 것은 아니다. 가장 바람직한 아실클로라이드로는 이소부틸 클로로포르메이트이다. 이소부틸 클로로포르메이트를 사용한 고리화 반응은 -30 ℃ 부터 10 ℃사이의 온도에서 화학식 Ⅲ의 구조를 갖는 카르복실산과 비친핵성 유기염기를 적당한 무수 용매에 녹인 용액 에 이소부틸 클로로포르메이트를 천천히 첨가함으로서 진행된다. 비친핵성 유기염기의 예로는 트리에틸아민, 트리프로필아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린과 N-에틸모르폴린이 포함되며 그 예로서 제한되는 것은 아니다. 바람직한 비친핵성 유기염기는 N-메틸모르폴린이다. 적당한 무수 용매의 예로는 아세토니트릴, 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디메톡시에탄, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르와 테트라하이드로퓨란이 포함되며 그 예로서 제한되는 것은 아니다. 바람직한 용매는 디클로로메탄과 테트라하이드로퓨란이다. 가장 바람직한 반응 온도는 -20 ℃에서 이소부틸 클로로포르메이트를 첨가한 후 0 ℃ 까지 온도를 천천히 올리는 것이다.
도 4에 관하여 t-부틸옥시카르보닐기는 산성 조건하에서 탈보호기화 된다. 산의 예로서는 염산, 브롬산, 불산, 요오드산, 질산, 황산, 메탄설폰산, TFA와 트리플루오로메탄설폰산이 포함되며 그 예로서 제한되는 것은 아니다. 바람직한 산은 TFA이다. 탈보호기화 반응에 사용되는 용매로는 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 에틸 아세테이트, 톨루엔과 벤젠이 제한 없이 사용될 수 있다. 바람직한 용매로는 디클로로메탄이다.
PNA 단량체의 제조
본 발명의 방법에 따라, 화학식 I의 구조를 갖는 PNA 단량체는 적어도 2가지 방법으로 합성될 수 있다. 도 5에 관하여, PNA 단량체를 제조하기위한 첫 번째 방법은 보호 또는 비보호된 핵산염기아세트산을 보호된 선형 기본골격에 도입하고 고 리화하는 방법이다. 다른 방법으로는 보호된 선형 기본골격의 고리화한 후 보호 또는 비보호된 핵산염기아세트산과 커플링하여 원하는 PNA 단량체를 제조하는 방법이다.
방법 1
도 5에 도시된 바와 같이 화학식 V의 선형 구조 화합물은 화학식 Ⅱ의 보호화된 선형 기본골격을 갖는 화합물로부터 커플링 제제를 사용한 핵산염기아세트산의 아실화 반응에 의해 합성된다.
도 5에 도시된 바와 같이, 이 커플링반응은 화학식 Ⅱ의 보호화된 선형 기본골격 화합물, 핵산염기 아세트산과 비친핵성 유기염기를 적당한 무수용매에 녹인 혼합용액에 커플링 제제를 첨가하여 수행된다. 커플링 제제의 예로는 HATU, HOAt, HODhbt, HAPyU, TAPipU, HBTU,TBTU, TPTU, TSTU, TNTU, TOTU, BOP, PyBOP, BroP, PyBroP, BOI, MSNT, TDO, DCC, EDCI,CDI, HOBt, HOSu, NEPIS, BBC, BDMP, BOMI, AOP, BDP, PyAOP, TDBTU, BOP-Cl, CIP, DEPBT, Dpp-Cl, EEDQ, FDPP, HOTT, TOTT와 PyCloP 이 포함되며 그 예로서 제한되는 것은 아니다. 바람직한 커플링 제제는 PyBOP이다. 비친핵성 유기염기의 예로는 트리에틸아민, 트리프로필아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린과 N-에틸모르폴린이 포함되며 그 예로서 제한되는 것은 아니다. 바람직한 비친핵성 유기염기는 N,N-디이소프로필에틸아민이다. 적당한 무수 용매의 예로는 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디메톡시에탄, 테트라하이드로퓨란, DMF와 N-메틸피롤리돈이 포함되며 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직 한 용매는 DMF이다.
상기 식에서 E, J, R1, R2, R3, R4 R5, R6와 B는 앞에서 정의한 바와 같다.
화학식 V의 구조를 갖는 화합물은 과량의 히드록사이드이온 소스를 첨가하여 화학식 Ⅵ와 같은 대응되는 산으로 변환한다. 바람직하기로는 R6가 메틸, 에틸 또는 t-부틸 이다. 히드록사이드 이온 소스의 예로는 리튬 히드록사이드, 소듐 히드록사이드와 포타슘 히드록사이드를 포함하며 그 예로서 제한되는 것은 아니다. 바람직한 히드록사이드 이온 소스는 리튬 히드록사이드이다.
상기 식에서 E, J, R1, R2, R3, R4 R5와 B는 앞에서 정의한 바와 같다.
또한 도 5에 도시된 바와 같이, 카르복실산의 활성화와 동시에 일어나는 고리화 반응을 통하여 화학식 I의 구조를 갖는 PNA 단량체를 제조한다. 카르복실산의 활성화는 펩타이드 합성에 사용되는 일반적인 커플링 제제를 사용하여 수행된다. 커플링 제제의 예로는 HATU, HOAt, HODhbt, HAPyU, TAPipU, HBTU, TBTU, TPTU, TSTU, TNTU, TOTU, BOP, PyBOP, BroP, PyBroP, BOI, MSNT, TDO, DCC, EDCI, CDI, HOBt, HOSu, NEPIS, BBC, BDMP, BOMI, AOP, BDP, PyAOP, TDBTU, BOP-Cl, CIP, DEPBT, Dpp-Cl, EEDQ, FDPP, HOTT, TOTT와 PyCloP이 포함되며 그 예로서 제한되는 것은 아니다. 바람직한 커플링 제제는 PyBOP이다.
비친핵성 유기염기의 예로는 트리에틸아민, 트리프로필아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린과 N-에틸모르폴린이 포함되며 그 예로서 제한되는 것은 아니다. 바람직한 비친핵성 유기염기는 N,N-디이소프로필에틸아민이다. 용매로는 테트라하이드로퓨란, 디클로로메탄, 클로로포름, DMF, 또는 N-메틸피롤리돈 중에서 제한 없이 선택 될 수 있다. 바람직한 용매는 DMF이다.
다른 방법으로, 카르복실산의 활성화는 비친핵성 유기염기 존재 하에 알킬 클로로포르메이트 또는 알카노일클로라이드를 사용하여 믹스트 안히드리드 (mixed anhydride)의 형성을 통해 수행될 수 있다. 알킬 할로포르메이트 또는 알카노일클로라이드의 예로는 메틸 클로로포르메이트, 에틸 클로로포르메이트, 프로필 클로로포르메이트, 부틸 클로로포르메이트, 이소부틸 클로로포르메이트, 피발로일클로라이드와 아다만틴카르복실클로라이드가 있으며 그 예로서 제한되는 것은 아니다. 가장 바람직한 아실 클로라이드는 이소부틸 클로로포르메이트이다. 이소부틸 클로로포르메이트를 사용한 고리화 반응은 -30 ℃ 부터 10 ℃의 온도사이에서 카르복실산과 비친핵성 유기염기를 적당한 무수 용매에 녹인 용액에 이소부틸 클로로포르메이트를 천천히 첨가함으로서 진행된다. 비친핵성 유기염기의 예로는 트리에틸아민, 트리프로필아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린과 N-에틸모르폴린이 포함되며 그 예로서 제한되는 것은 아니다. 바람직한 비친핵성 유기염기는 N-메틸모르폴린이다. 적당한 무수 용매의 예로는 아세토니트릴, 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디메톡시에탄, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르와 테트라하이드로퓨란이 포함되며 그 예로서 제한되는 것은 아니다. 바람직한 용매는 디클로로메탄과 테트라하이드로퓨란이다. 가장 바람직한 반응 온도는 -20 ℃에서 이소부틸 클로로포르메이트를 첨가한 후 0 ℃ 까지 온도를 천천히 올리는 것이다.
방법 2
다른 방법으로, 본 발명의 PNA 단량체는 보호되거나 비보호된 핵산염기아세트산을 화학식 IV 의 구조를 갖는 고리화 된 전구체와 커플링하여 합성할 수 있다:
상기 식에서 E, J, R1, R2, R3, R4와 R5는 앞에서 정의한 바와 같다.
또한 도 6에 도시된 바와 같이, 보호되거나 비보호된 핵산염기아세트산과 고리화된 전구체와의 커플링 반응은 대기온도에서 펩타이드 합성에 일반적으로 사용되는 커플링 제제와 비친핵성 유기염기 존재 하에서 수행된다. 커플링 제제의 예로 는 HATU, HOAt, HODhbt, HAPyU, TAPipU, HBTU, TBTU, TPTU, TSTU, TNTU, TOTU, BOP, PyBOP, BroP, PyBroP, BOI, MSNT, TDO, DCC, EDCI, CDI, HOBt, HOSu, NEPIS, BBC, BDMP, BOMI, AOP, BDP, PyAOP, TDBTU, BOP-Cl, CIP, DEPBT, Dpp-Cl, EEDQ, FDPP, HOTT, TOTT와 PyCloP이 포함되며 그 예로서 제한되는 것은 아니다. 바람직한 커플링 제제는 PyBOP이다.
비친핵성 유기염기의 예로는 트리에틸아민, 트리프로필아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린과 N-에틸모르폴린이 포함되며 그 예로서 제한되는 것은 아니다. 바람직한 비친핵성 유기염기는 N,N-디이소프로필에틸아민이다. 용매로는 테트라하이드로퓨란, 디클로로메탄, 클로로포름, DMF, 또는 N-메틸피롤리돈 중에서 제한 없이 선택 될 수 있다. 바람직한 용매는 DMF이다.
핵산염기와 보호기
본 발명의 핵산염기의 예로는 도 1과 도 2에 묘사된 아데닌, 시토신, 구아닌, 티민, 유리딘, 2,6-디아미노퓨린과 천연 또는 비천연의 핵산 염기를 포함하며 그 예로서 제한되는 것은 아니다. 바람직한 핵산염기는 아데닌, 시토신, 구아닌과 티민이다. 핵산염기는 PNA 올리고머 합성을 위하여 보호기로 보호될 수 있다. 보호기는 t-부틸옥시카르보닐, 아다만틸옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 (P. E. Nielsen et al., Science, 1991, 254, 1497-1500; M. Egholm et al., J. Am. Chem. Soc., 1992, 114, 9677-9679; M. Egholm et al., J. Am. Chem. Soc., 1992,
114, 1895-1897; M. Egholm et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1993, 800-801; K. L. Dueholm et al., J. Org. Chem., 1994, 59, 5767-5773; WO 92/20702), 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카르보닐, 벤즈히드릴옥시카르보닐 (U. S. Patent No. 6,133,444), 피페로닐옥시카르보닐 유도체들, 2-메틸티오에톡시카르보닐 (U. S. Patent No. 6,063,569), 모노메틸트리틸(Mmt) (G. Breipohl et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1996, 6, 665-670), 또는 산 유리 보호기 (acid labile protecting group) (T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Group in Organic Synthesis, 3rd Edition, pp 494~653)이며 이에 제한되는 것은 아니다.
T-단량체의 합성
T-단량체는 화학식 I-t의 구조를 갖는 화합물이다.
상기 화학식에서 E, J, R1, R2, R3, R4와 R5는 앞에서 정의한 바와 같다.
바람직하기로는 E가 질소이고 J는 황이다.
T-단량체의 전구체인 하기 화학식의 (티민-1-일)-아세트산은 알려진 방법에 의해 합성 된다 (K. L. Dueholm et. al., J. Org. Chem., 1994, 59, 5767-5773; WO 92/20702).
도 8 에 관하여, 하기의 화학식 V-t 의 화합물은 (티민-1-일)-아세트산과 화학식 Ⅱ의 구조를 갖는 벤조티아졸-2-설포닐, 벤족사졸-2-설포닐, 벤조[b]티오펜-2-설포닐 또는 벤조퓨란-2-설포닐기로 보호된 기본골격의 에스테르 화합물을 커플링 제제 존재 하에서 커플링하여 합성하였다.
상기 식에서 E, J, R1, R2, R3, R4, R5와 R6는 앞에서 정의한 바와 같다. 바람직하기로는 E가 질소이고 J는 황이다.
바람직한 R6는 메틸, 에틸 또는 t-부틸이다.
화학식 V-t의 구조를 갖는 화합물은 과량의 히드록사이드 이온 소스를 첨가 함에 의해 화학식 VI-t 의 구조를 갖는 산으로 변환된다:
상기 식에서 E, J, R1, R2, R3, R4와 R5는 앞에서 정의한 바와 같다.
바람직하기로는 E가 질소이고 J는 황이다.
카르복실산의 활성화와 동시에 일어나는 고리화 반응을 통하여 화학식 I-t의 구조를 갖는 PNA T-단량체를 제조한다. 카르복실산의 활성화는 펩타이드 합성에 사용되는 일반적인 커플링 제제를 사용하여 수행하거나 믹스트 안히드리드 (mixed anhydride)에 의해 수행된다. 반응조건과 제제는 앞에서 서술한 바와 같다.
다른 방법으로는 도 9에 도시된 바와 같이, PNA T-단량체는 (티민-1-일)-아세트산을 화학식 IV의 구조를 갖는 피페라진온 유도체와 커플링하여 합성할 수 있다. 반응조건과 제제는 앞에서 서술한 바와 같다
C-단량체의 제조
C-단량체는 화학식 I-c의 구조를 갖는 화합물이다:
상기 식에서 E, J, R1, R2, R3, R4, R5와 R7은 앞에서 정의한 바와 같다.
바람직하기로는 E는 질소, J는 황이다.
PNA C-단량체의 전구체인, 하기의 구조를 갖는 적당히 보호된 (시토신-1-일)-아세트산은 도 7 에 도시된 방법과 U. S. Patent No. 6,133,444; U. S. Patent No. 6,063,569; Dueholm, et al., J. Org. Chem., 1994, 59, 5767-5773 및 WO 92/20702에 기술된 알려진 방법에 의해 합성되었으며 그들의 완전한 또는 개질된 것은 여기에 포함된다.
R7은 메틸, 에틸, 벤질, 벤즈히드릴, 4-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 피페로닐 유도체들, 또는 2-메틸티오에틸기이다.
도 10에 관하여, PNA C-단량체는 적당히 보호된 (시토신-1-일)-아세트산과 화학식 Ⅱ의 구조를 갖는 벤조티아졸-2-설포닐, 벤족사졸-2-설포닐, 벤조[b]티오펜-2-설포닐 또는 벤조퓨란-2-설포닐기로 보호된 기본골격의 에스테르화합물을 커플링 제제 존재 하에서 커플링 함에 의해 하기 화합물을 얻는다.
상기 식에서 E, J, R1, R2, R3, R4, R5, R6와 R7은 앞에서 정의한 바와 같다.
바람직하기로는 E는 질소, J는 황이다.
화학식 V-c의 구조를 갖는 화합물은 과량의 히드록사이드 이온 소스를 첨가 하여 대응하는 산으로 변환되어 하기의 화학식 VI-c 의 화합물을 얻는다:
상기 식에서 E, J, R1, R2, R3, R4, R5와 R7은 앞에서 정의한 바와 같다.
바람직하기로는 E는 질소, J는 황이다.
도 10에 관하여, 카르복실산의 고리화는 카르복실산의 활성화와 동시에 일어나 화학식 I-c의 구조를 갖는 PNA 단량체를 생성한다. 카르복실산의 활성화는 펩타이드 합성에 사용되는 일반적인 커플링 제제를 사용하거나 또는 믹스트 안히드리드 (mixed anhydride)를 형성함으로 이루어진다. 반응조건과 제제는 앞에서 서술한 바와 같다.
다른 방법으로는 도 11에 도시된 바와 같이, 적당히 보호된 (시토신-1-일)-아세트산을 화학식 IV의 구조를 갖는 피페라지논 유도체와 커플링하여 PNA C-단량체를 제조할 수 있다.
A-단량체의 제조
A-단량체는 화학식 I-a의 구조를 갖는 화합물이다:
상기 식에서 E, J, R1, R2, R3, R4, R5와 R7은 앞에서 정의한 바와 같다.
바람직하기로는 E는 질소, J는 황이다.
PNA A-단량체의 전구체인, 하기의 구조를 갖는 적당히 보호된 (아데닌-9-일)-아세트산은 도 7에서 서술하는 도식에 따른 방법과 U. S. Patent No. 6,133,444 및 S. A. Thomson et al., Tetrahedron, 1995, 6179-6194 에 서술된 알려진 방법에 의해 합성 되었으며, 그들의 완전한 또는 개질된 것은 여기에 포함된다.
R7은 메틸, 에틸, 벤질, 벤즈히드릴, 4-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 피페로닐 유도체와 2-메틸티오에틸기 중에서 선택된다.
도 12에 관하여, PNA A-단량체는 적당히 보호된 (아데닌-9-일)-아세트산과 화학식 Ⅱ의 구조를 갖는 벤조티아졸-2-설포닐, 벤족사졸-2-설포닐, 벤조[b]티오펜-2-설포닐 또는 벤조퓨란-2-설포닐기로 보호된 기본골격의 에스테르를 커플링 제제 존재 하에서 커플링함에 의해 하기 화학식 V-a의 화합물을 얻는다.
상기 식에서 E, J, R1, R2, R3, R4, R5, R6와 R7은 앞에서 정의한 바와 같다.
바람직하기로는 E는 질소, J는 황이다.
화학식 V-a의 구조를 갖는 화합물은 과량의 히드록사이드 이온 소스를 첨가 하여 대응하는 산으로 변환되어 하기의 화학식 Ⅵ-a 의 화합물을 얻는다:
상기 식에서 E, J, R1, R2, R3, R4, R5와 R7은 앞에서 정의한 바와 같다.
바람직하기로는 E는 질소, J는 황이다.
도 12 에 관하여, 카르복실산의 활성화와 동시에 일어나는 고리화 반응을 통하여 화학식 I-a 의 구조를 갖는 PNA 단량체를 제조한다. 카르복실산의 활성화는 펩타이드 합성에 사용되는 일반적인 커플링 제제를 사용하거나 또는 믹스트 안히드리드 (mixed anhydride)를 형성함으로 이루어진다. 반응조건과 제제는 앞에서 서술한 바와 같다.
다른 방법으로는 도 13에 도시된 바와 같이, PNA A-단량체는 (아데닌-9-일)-아세트산을 화학식 Ⅳ의 구조를 갖는 피페라진온 유도체와 커플링하여 합성할 수 있다. 반응조건과 제제는 앞에서 서술한 바와 같다.
G-단량체의 제조
G-단량체 화학식 I-g의 구조를 갖는 화합물이다:
상기 식에서 E, J, R1, R2, R3, R4, R5와 R7은 앞에서 정의한 바와 같다.
바람직하기로는 E는 질소, J는 황이다.
PNA G-단량체의 전구체인, 하기의 구조를 갖는 적당히 보호된 (구아닌-9-일)-아세트산은 도 7 에 도시된 방법과 U. S. Patent No. 6,172,226에 기술된 알려진 방법에 의해 합성 되었다.
R7은 메틸, 에틸, 벤질, 벤즈히드릴, 4-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 피페로닐 유도체 또는 2-메틸티오에틸기이다.
도 14에 관하여, PNA G-단량체는 적당히 보호된 (구아닌-9-일)-아세트산과 화학식 Ⅱ의 구조를 갖는 벤조티아졸-2-설포닐, 벤족사졸-2-설포닐, 벤조[b]티오펜-2-설포닐 또는 벤조퓨란-2-설포닐기로 보호된 기본골격의 에스테르를 커플링 제제 존재 하에서 커플링함에 의해 하기 화학식 V-g의 화합물을 얻는다:
상기 식에서 E, J, R1, R2, R3, R4, R5, R6와 R7은 앞에서 정의한 바와 같다.
바람직하기로는 E는 질소, J는 황이다.
화학식 V-g의 구조를 갖는 화합물은 과량의 히드록사이드 이온 소스를 첨가하여 대응하는 산으로 변환되어 하기의 화학식 Ⅵ-g 의 화합물을 얻는다:
상기 식에서 E, J, R1, R2, R3, R4, R5와 R7은 앞에서 정의한 바와 같다.
바람직하기로는 E는 질소, J는 황이다.
도 14 에 관하여, 카르복실산의 활성화와 동시에 일어나는 고리화 반응을 통하여 화학식 I-g 의 구조를 갖는 PNA 단량체를 제조한다. 카르복실산의 활성화는 펩타이드 합성에 사용되는 일반적인 커플링 제제를 사용하거나 또는 믹스트 안히드리드 (mixed anhydride)를 형성함으로 이루어진다. 반응조건과 제제는 앞에서 서술한 바와 같다.
다른 방법으로는 도 15에 도시된 바와 같이, PNA G-단량체는 보호된(구아닌-9-일)-아세트산을 화학식 IV의 구조를 갖는 피페라진온 유도체와 커플링하여 합성할 수 있다. 반응조건과 제제는 앞에서 서술한 바와 같다.
PNA 올리고머의 제조
화학지에 이미 보고 되어진 여러 가지 조합 합성 방법은 본 발명의 단량체를 이용한 PNA 올리고머의 합성에 일반적으로 적용될 수 있다. 그러나 이러한 방법들은 고체상 합성(solid phase synthesis) 및 용액상 합성 (solution phase synthesis)에 국한 되는 것은 아니다. 앞에서 서술된 바와 같이 PNA 단량체를 제조 한 후, 폴리스티렌, Tentagel®과 같은 폴리옥시에틸렌-변형-폴리스틸렌 또는 CPG (controlled pore glass)등의 적당한 고상지지체에서 고체상 합성을 통하여 PNA 올리고머를 제조한다. 고상지지체는 이와 같은 예로서 제한되는 것은 아니며, PNA 올리고머를 고정할 수 있고 잠정적 유리 가능한 아민작용기를 포함한다.
고체상 합성에 있어서 고상지지체와의 커플링 반응을 통하여 본 발명의 첫 번째 PNA 단량체를 부착한다. 다음 과정은 원하는 PNA 올리고머 배열의 조직적인 합성과정이다. 이러한 과정은 반복된 탈보호기화/커플링/캡핑과정을 포함한다. 최종 커플링 된 단량체의 기본골격의 보호기인 벤조티아졸-2-설포닐, 벤족사졸-2-설포닐, 벤조[b]티오펜-2-설포닐, 또는 벤조퓨란-2-설포닐기는 적당한 티올을 유기염기 존재 하에서 처리하여 정량적으로 제거 되어 말단 아민기로 유리된다. 일단 PNA 올리고머 합성이 완료되면 올리고머를 양이온 포착제로 크레졸을 포함하는 TFA를 상온에서 1~2시간 동안 처리하여 고상지지체로부터 유리하며, 동시에 핵산염기의 보호기도 제거한다.
다음은 PNA 올리고머 합성에 사용되는 일반적인 반응 순환 과정이며, 어떤 올리고머 합성방법도 본 발명의 단량체를 사용하여 일반적으로 사용될 수 있기 때문에 어떤 의미에서도 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
1. 레진의 보호기를 제거하여 아민작용기를 활성화함.
2. 말단에 보호된 아민기를 갖는 아미노산, 링커 또는 PNA 단량체를 레진에 도입함.
3. 세척.
4. 유기염기 존재하에 무수초산에 의한 캡핑 (Capping).
5. 세척.
6. 과반응한 설폰아미드의 아세틸기 제거.
7. 세척.
8. 설포닐기의 탈보호기화.
9. 세척.
10. 단량체 첨가.
11. 3 단계로 돌아가서 4에서 11단계 까지 반복.
올리고머 합성을 위한 단량체의 커플링 반응에 있어서 아실화 반응은 이에 제한되지 않는 머큐리 아세테이트, 테트라메틸암모늄 플루오라이드, 테트라에틸암모늄 플루오라이드, 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 벤질트리메틸암모늄 플루오라이드, 세슘 플루오라이드, 트리부틸포스핀 또는 트리페닐포스핀과 같은 촉매를 제한 없이 사용하여 가속화 될 수 있다. 바람직한 촉매로는 테트라부틸암모늄 플루오라이드이다. 또한 반응속도는 사용되는 용매와 반응온도에 의존한다. 용매의 예로는, DMF, N-메틸피롤리돈, 디메톡시에탄, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, DMSO, 테트라하이드로퓨란, 헥사메틸포스포아미드, 테트라메틸렌 설폰, 이소프로필 알콜, 에틸 알콜과 선택된 용매들의 혼합물이 제한 없이 가용될 수 있다. 바람직한 용매는 DMF이다. N-말단 아미노보호기는 용매하에서 유기염기와 티올을 사용하여 제거된다. 티올의 예로는 알칸(C2~C20)티올, 4-메톡시톨루엔티올, 4-메틸벤젠티올, 3,6-디옥사-1,8-옥탄티올, 4-클로로톨루엔티올, 벤질머캡탄, N-아세틸시스테인, N-(t-부틸옥시카르보닐)시스테인메틸 에스테르, 메틸 3-머캡토프로피오네이트과 4-메톡시벤젠 티올이 제한없이 포함된다. 유기염기의 예로는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피페리딘, N-메틸모르폴린과 1,8-디아자바이씨클로[5,4,0]운데크-7-온이 포함되며 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직한 유기염기는 N,N-디이소프로 필에틸아민이다.
약어 목록.
t-Boc t-부틸옥시카르보닐
AOP O-(7-아조벤조트리아졸-1-일)-트리스(디메틸아미노)포스포늄
BBC 1-벤조트리아졸-1-일옥시-비스(피롤리디노)우로늄 헥사플루오로포스페이트
BDMP 5-(1H-벤조트리아졸-1-일옥시)-3,4-디히드로-1-메틸 2H-피롤륨 헥사클로로안티모네이트
BDP 벤조트리아졸-1-일 디에틸 포스페이트
BEMT 2-브로모-3-에틸-4-메틸티아졸륨 테트라플루오로보레이트
BTFFH 비스(테트라메틸렌플루오로포름아미디늄) 헥사플루오로포스페이트
BOMI 벤조트리아졸-1-일옥시-N,N-디메칠메탄이미늄 헥사클로로안티모네이트
BOI 2-(벤조트리아졸-1-일)옥시-1,3-디메틸-이미다졸륨 헥사플루오로포스페이트
BOP 벤조트리아졸일-1-옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트
BOP-Cl 비스(2-옥소-3-옥사졸리딘일)포스피닉 클로라이드
BroP 브로모트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트
CDI 카르보닐디이미다졸
CIP 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리디늄 헥사플루오로포스페이트
DMF 디메틸포름아미드
DCC 1,3-디시클로헥실카르보디이미드
DEPBT 3-(디에톡시포스포릴옥시)-1,2,3-벤조트리아진-4(3H)-온
Dpp-Cl 디페닐포스피닉 클로라이드
EDCI 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드
EEDQ 2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1,2-디하이드로퀴놀린
Fmoc 9-플루오렌닐메틸옥시카르보닐
FDPP 펜타플루오로페닐 디페닐포스피네이트
HAPyU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-비스(테트라메틸렌)우로늄 헥사플루오로포스페이트
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HOBt 히드록시벤조트리아졸
HOAt 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸
HODhbt 3-히드록시-3,4-디하이드로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진
HOSu 히드록시숙신이미드
HOTT S-(1-옥시도-2-피리딘일)-1,1,3,3-테트라메틸티오우로늄 헥사플루오로 포스페이트
MSNT 2,4,6-메시틸렌설포닐-3-니트로-1,2,4-트리아졸리드
Mmt 4-메톡시페닐디페닐메틸
NEPIS N-에틸-5-페닐이소옥사졸늄-3'-설포네이트
PyAOP 7-아조벤조트리아졸일옥시트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트
PyBOP 벤조트리아졸일-1-옥시-트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트
PyBroP 브로모트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트
PyCloP 클로로트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트
TAPipU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-비스(펜타메틸렌)우로늄
테트라플루오로보레이트
TBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
TDO 2,5-디페닐-2,3-디하이드로-3-옥소-4-히드록시티오펜 디옥사이드
TFA 트리플루오로아세트산
TFFH 테트라메틸플루오로포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트
TOTT S-(1-옥시도-2피리딘일)-1,1,3,3-테트라메틸티오우로늄 테트라플루오로보레이트
TDBTU 2-(3,4-디하이드로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3-일)-1,1,3,3-테트라 메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
TNTU O-[(5-노르보넨-2,3-디카르복스이미도)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
TOTU O-[(시아노(에톡시카르보닐)메틸렌)아미노]-1,1,3.3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
TPTU O-(1,2-디하이드로-2-옥소-1-피리딜-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
TSTU O-(N-숙신이미딜)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
본 발명은 다음 실시예에서 더 상세히 설명하고 있으며 다른 언급이 없는 한 이들로 제한되는 것은 아니다.
실시예
실시예 1 - N-[2-(벤조티아졸-2-설포닐아미노)-에틸]-글리신 에틸 에스테르
Will 에 의해 보고된 방법 (D. W. Will et al., Tetrahedron, 1995, 51, 12069)에 따라 합성된 N-(2-아미노에틸)-글리신 에틸 에스테르의 염산염 (1.10 g, 5.0 mmol)을 디클로로메탄 (50 mL)에 녹인 후 상온에서 트리에틸아민 (2.02 g, 20 mmol)을 천천히 첨가하였다. 벤조티아졸-2-설포닐 클로라이드 (1.19 g 5.0 mmol)의 디클로로메탄 (10 mL) 용액을 상온에서 5분간 첨가하였다. 혼합 반응 결과물을 2시간 동안 상온에서 교반 후 물(30mL)로 씻어 주었다. 유기층을 무수 마그네슘 설페 이트로 건조하고 여과 하였다. 여과액을 농축하여 표제의 화합물 (1.60g)을 92% 수율로 얻었다. 1H NMR (500 MHz ; DMSO-d6) d 8.28 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.69~7.63 (m, 2H), 4.03 (q, 2H), 3.24 (s, 2H), 3.13 (t, 2H), 2.62 (t, 2H), 1.15 (t, 3H).
실시예 2 - [2-(5-클로로-벤조티아졸-2-설포닐아미노)-에틸]-글리신 에틸 에스테르
N-(2-아미노에틸)-글리신 에틸 에스테르 염산염 (398 mg, 2.0 mmol)과 5-클로로-벤조티아졸-2-설포닐 클로라이드 (536 mg, 2.0 mmol)로부터 실시예 1과 같은 방법으로 표제의 화합물 (657 mg, 87 %)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz ; DMSO-d6) d 8.32 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 4.02 (q, 2H), 3.25 (s, 2H), 3.14 (t, 2H), 2.62 (t, 2H), 1.15 (t, 3H).
실시예 3 - [2-(4-클로로-5-메톡시 벤조티아졸-2-설포닐아미노)-에틸]-글리신 에틸 에스테르
N-(2-아미노에틸)-글리신 에틸 에스테르 염산염 (398 mg, 2.0 mmol)과 4-클로로-5-메톡시-벤조티아졸-2-설포닐 클로라이드 (596 mg, 2.0 mmol) 로부터 실시예 1과 같은 방법으로 표제의 화합물 (726 mg, 89 %) 을 얻었다. 1H NMR (500MHz ; DMSO-d6) d 8.18 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 4.00 (q, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.22 (s, 2H), 3.14 (t, 2H), 2.62 (t, 2H), 1.13 (t, 3H).
실시예 4 - N-[2-(벤조티아졸-2-설포닐아미노)-에틸]-알라닌 에틸 에스테르
Puschl 등에 의해 보고된 방법에 따라 N-(2-아미노에틸)-알라닌 에틸에스테르 염산염을 합성하였고 (A. Puschl et al., Tetrahedron, 1998, 39, 4707) 벤조티아졸-2-설포닐 클로라이드와 실시예 1과 같은 방법으로 반응하여 표제의 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6) d 8.27 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.69~7.62 (m, 2H), 4.01 (q, 2H), 3.17 (q, 1H), 3.13 (t, 2H), 2.61 (m, 1H), 2.49 (m, 1H), 1.13 (t, 3H), 1.06 (d, 3H).
실시예 5 - N-[2-(벤조티아졸-2-설포닐아미노)-에틸]-N-(t-부틸옥시카르보닐)-글리신
N-[2-(벤조티아졸-2-설포닐아미노)-에틸]-글리신 에틸 에스테르 (6.87 g, 20 mmol) 의 테트라하이드로퓨란 (50 mL)용액에 리튬히드록사이드 (1.64 g , 40 mmol)의 수용액 (30 mL)를 첨가 하였다. 상온에서 1시간 교반 후 디-t-부틸 디카르보네이트 (6.55 g, 30 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 30분간 교반하고 리튬히드록사이드수화물(LiOH H2O, 0.82 g, 0.02 mol)의 수용액 (15 mL)를 첨가하였다. TLC로 반응의 완결을 확인한 후 여과하여 침전물을 제거하였다. 여과액을 감압증류하여 테트라하이드로퓨란을 제거하였다. 잔여 수용액을 에틸 에테르 (100 mL)로 씻어 주었다. 수용액층에 2N 염산 수용액을 첨가하여 pH = 3으로 조절하고 디클로로메탄(100 mL) 으로 추출하였다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조한 후 여과하였다. 여과액을 농축하여 표제의 화합물 (7.88 g, 95 %)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6) d 8.73 (d, 1H), 8.19 (dd, 1H), 7.71~7.63 (m, 2H), 3.84 (s, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.30~3.22 (m, 4H), 1.34 (s, 4.5H), 1.28 (s, 4.5H).
실시예 6 - N-[2-(5-클로로-벤조티아졸-2-설포닐아미노)-에틸]-N-(t-부톡시카르보닐)-글리신
N-[2-(5-클로로-벤조티아졸-2-설포닐아미노)-에틸]-글리신 에틸 에스테르 (567 g, 1.5 mmol)로부터 실시예 5와 같은 방법으로 표제의 화합물 (607 mg, 90 %)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6) d 8.80 (br, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 3.84 (s, 1H), 3.80 (s, 1H), 3.29 (m, 2H), 3.23 (m,2H), 1.35 (s, 4.5H), 1.28 (s, 4.5H).
실시예 7 - N-[2-(4-클로로-5-메톡시-벤조티아졸-2-설포닐아미노)-에틸]-N-(t-부톡시카르보닐)-글리신
N-[2-(4-클로로-5-메톡시-벤조티아졸-2-설포닐아미노)-에틸]-글리신 에틸 에스테르 (612 g, 1.5 mmol)로부터 실시예 5와 같은 방법으로 표제의 화합물 (655 mg, 91 %)을 합성하였다.
1H NMR (500 MHz; DMSO-d6) d 8.83 (br, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.83 (s, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.32-3.23 (m, 4H), 1.34 (s, 4.5H), 1.25 (s, 4.5H).
실시예 8 - N-[2-(벤조티아졸-2-설포닐아미노)-에틸]-N-(t-부톡시카르보닐)- 알라닌
N-[2-(벤조티아졸-2-설포닐아미노)-에틸]-알라닌 에틸 에스테르로부터 실시예 5와 같은 방법으로 표제의 화합물을 합성하였다.
1H NMR (500 MHz; DMSO-d6) d 8.85 (brs, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.18 (dd, 1H), 7.71~7.64 (m, 2H), 4.33 (q, 0.5H), 4.07 (q, 1H), 3.34~3.15 (m, 4H), 1.34 (s, 4.5H), 1.32 (s, 4.5H), 1.29 (d, 2H).
실시예 9 - 1-(벤조티아졸-2-설포닐)-피페라진-2-온 트리플루오로아세트산 염
N-[2-(벤조티아졸-2-설포닐아미노)-에틸]-N-(t-부톡시카르보닐)-글리신 (8.30 g, 20 mmol)의 디클로로메탄 (100 mL) 용액에 디시클로헥실카르보디이미드(5.16 g, 25 mmol)를 첨가 하였다. 상온에서 2시간 교반 후 여과하여 침전물을 제거하고 여과액을 약 30 mL까지 농축한 후 0 ℃에서 냉각 하였다. 차가운 용액에 트리플루오로아세트산 (20 mL)를 첨가하였다. 0℃에서 2시간 교반 후 에틸 에테르 (100 mL)를 천천히 첨가 하였다. 침전물을 여과하고 에틸 에테르로 씻어준 후 진공하에서 건조하여 백색고체 (6.58 g, 80 %)를 얻었다. 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6) d 8.36 (m, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.76~7.70 (m, 2H), 4.17 (t, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.56 (t, 2H).
실시예 10 - 1-(5-클로로-벤조티아졸-2-설포닐)-피페라진-2-온 트리플루오로 아세트산 염
N-[2-(5-클로로-벤조티아졸-2-설포닐아미노)-에틸]-N-(t-부톡시카르보닐)-글리신 (540 mg, 1.2 mmol)로부터 실시예 9와 같은 방법으로 표제의 화합물 (342 mg, 78 %)을 합성하였다. 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6) d 9.55 (br, 2H), 8.40 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 4.16 (t, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.57 (t, 2H).
실시예 11 - 1-(4-클로로-5-메톡시-벤조티아졸-2-설포닐)-피페라진-2-온 트리플루오로아세트산 염
N-[2-(4-클로로-5-메톡시-벤조티아졸-2-설포닐아미노)-에틸]-N-(t-부톡시카르보닐)-글리신 (576 mg, 1.2 mmol)로부터 실시예 9와 같은 방법으로 표제의 화합물(389 mg, 82 %) 을 합성하였다. 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6) d 8.28 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 4.16 (dd, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 3.56 (dd, 2H).
실시예 12 - 1-(벤조티아졸-2-설포닐)-3-메틸-피페라진-2-온 트리플루오로아세트산 염
N-[2-(벤조티아졸-2-설포닐아미노)-에틸]-N-(t-부톡시카르보닐)-알라닌으로부터 실시예 9와 같은 방법으로 표제의 화합물을 합성하였다. 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6) d 9.80 (brs, 2H), 8.35 (m, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.75~7.70 (m, 2H), 4.31~4.25 (m, 2H), 4.17 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 1.34 (d, 3H).
실시예 13 - [4-N-(피페로닐옥시카르보닐)-시토신-1-일]-아세트산 에틸 에스 테르
(시토신-1-일)-아세트산 (3.94 g, 20 mmol)과 1,1'-카르보닐디이미다졸 (4.86 g, 30 mmol)을 DMF에 녹이고 100 ℃에서 25분간 교반하였다. 혼합반응물에 피페로닐 알콜 (6.08 g, 40 mmol)을 첨가하였다. 혼합 반응한 반응물을 2시간 동안 상온으로 천천히 냉각하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고 에틸 아세테이트 (100 mL)에 녹였다. 용액을 물(100 mL X 2)로 씻어준 후 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여과액을 농축하고 에틸 에테르를 처리하였다. 침전된 고체를 여과 한 후 건조하여 백색의 고체(7.20 g, 96 %)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6) d 10.77 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.92 (s, 2H), 6.02 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.15 (q, 2H), 1.19 (t, 3H).
실시예 14 - [6-N-(피페로닐옥시카르보닐)-아데닌-9-일]-아세트산 에틸 에스테르
(아데닌-9-일)-아세트산 에틸 에스테르 (4.42 g, 20 mmol)로부터 실시예 13과 같은 방법으로 표제의 화합물 (6.8 g, 85 %)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6) d 10.65 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.03 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.18 (q, 2H), 1.22 (t, 3H).
실시예 15 - (2-아미노-6-요오도퓨린-9-일)-아세트산 에틸 에스테르
2-아미노-6-요오도-퓨린 (78.3 g, 0.3 mol)의 DMF (1960 mL)용액에 에틸 브로모아세테이트 (55.1 g, 0.33 mol)와 포타슘 카보네이트 (82.9 g, 0.6 mol)를 첨가 하였다. 반응혼합물을 상온에서 12시간 교반 하였다. 감압 하에서 반응 혼합물을 약 150mL 까지 농축하고 농축액에 물을 첨가하고 생성되는 고체를 여과 하였다. 고체를 물과 에틸 에테르로 씻어 준 후 건조하여 표제의 화합물 (98.4 g, 95%)을 합성하였다. 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6) d 8.06 (s, 1H), 6.90 (br.s, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.17 (q, 2H), 1.22 (t, 3H).
실시예 16 - [2-(피페로닐옥시카르보닐)-아미노-6-요오도퓨린-9-일]-아세트산 에틸 에스테르
(2-아미노-6-요오도퓨린-9-일)-아세트산 에틸 에스테르 (3.47 g, 10 mmol)의 테트라하이드로퓨란 (40 mL)용액에 0 ℃에서 트리포스겐 (1.20g, 4 mmol)을 첨가 하였다. 30분 교반 후 N,N-디이소프로필에틸아민 (3.30 g)을 천천히 첨가하고 0 ℃에서 30분간 교반 하였다. 피페로닐 알콜(2.30 g, 15 mmol)을 첨가하고 반응혼합물의 온도를 상온으로 올린 후 1.5시간 교반 하였다. 물 (50 mL)와 에틸 알콜 (50 mL)를 첨가하고 약 100 mL 까지 농축하여 생성되는 고체를 여과 하였다. 고체를 에틸 알콜로 씻어주고 건조하여 표제의 화합물 (2.40 g, 46 %)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6) d 10.77 (s, 0.5H), 10.69 (s, 0.5H), 8.49 (s, 0.5H), 8.45 (s, 0.5H), 7.01 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.02 (s, 2H), 5.11 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 5.06 (s, 1H).
실시예 17 - [4-N-(피페로닐옥시카르보닐)-시토신-1-일]-아세트산
[4-N-(피페로닐옥시카르보닐)-시토신-1-일]-아세트산 에틸 에스테르 (6.40 g, 17 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (30 mL)과 물 (60 mL)에 녹이고 상온에서 리튬히드록사이드 모노하이드레이트 (LiOH H2O, 1.6 g)을 첨가하였다. 20분간 교반 후 1N 염산 수용액(40 mL)을 첨가하여 산성화시켰다. 생성되는 고체를 여과 하여 분리하고 물 (20 mL)과 에틸 알콜 (20 mL)로 씻어 준 후 건조하여 표제의 화합물(5.8 g, 98 %)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6) d 7.94 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.82 (s, 2H), 5.93 (s, 2H), 4.99 (s, 2H), 4.43 (s, 2H).
실시예 18 - [6-N-(피페로닐옥시카르보닐)-아데닌-9-일]-아세트산
[6-N-(피페로닐옥시카르보닐)-아데닌-9-일]-아세트산 에틸 에스테르 (4.00 g, 10 mmol)로부터 실시예 17과 같은 방법으로 표제의 화합물 (3.67 g, 99 %)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6) d 10.53 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 5.93 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.99 (s, 2H).
실시예 19 - [2-N-(피페로닐옥시카르보닐)-구아닌-9-일]-아세트산
0 ℃에서 60% NaH (1.3 g, 32.5 mmol)의 테트라하이드로퓨란 (40 mL) 현탁액에 3-히드록시프로피오니트릴 (2.3 g, 29.5 mmol)을 20분 동안 천천히 첨가하였고 같은 온도에서 30분간 교반하였다. 얼음 배쓰 (ice bath)에서 반응 혼합물에 [2-(피페로닐옥시카르보닐)-아미노-6-요오도퓨린-9-일]-아세트산 에틸 에스테르 (2.4 g, 4.6 mmol)를 천천히 첨가하였다. 첨가가 완료 된 후 얼음 배쓰를 제거하고 상온에서 3시간 추가로 교반하였다. 물(20 mL)를 첨가하고 30분 교반하였다. 1N 염산 수용액을 첨가하여 pH = 3 으로 산성화 하였다. 감압 하에서 테트라하이드로퓨란을 제거하고 냉각하여 생성되는 고체를 여과하였다. 고체를 물 (20 mL)과 에틸 알콜 (20 mL)로 씻어주고 건조하여 표제의 화합물 (1.4 g, 84 %)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6) d 7.73 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 5.93 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.39 (s, 2H).
실시예 20 - N-[2-(벤조티아졸-2-설포닐아미노)-에틸]-N-[(티민-1-일)-아세틸]-글리신 에틸 에스테르
N-[2-(벤조티아졸-2-설포닐아미노)-에틸]-글리신 에틸 에스테르 (1.72g, 5 mmol), (티민-1-일)-아세트산 (0.92 g, 5 mmol), HOBt (0.81 g, 6 mmol)와 DCC (1.24 g, 6 mmol)를 DMF (15 mL)에 녹이고 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.31 mL, 7.5 mmol)을 대기온도에서 첨가하였다. 용액을 같은 온도에서 5시간 교반 후 용매를 감압 하에서 5 mL까지 농축하였다. 농축액을 디클로로메탄 (50 mL)에 용해시키고 생성되는 고체를 여과하여 제거하였다. 여과액을 1N 염산 수용액, 포화 소듐 바이카보네이트 수용액과 소금물로 씻어 주었다. 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여과액을 농축한 후 에틸 알콜을 처리하여 생성되는 고체 를 여과하고 건조하여 표제의 화합물 (1.91 g, 75 %)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6) d 11.29 (s, 0.6H), 11.28(s, 0.4H), 8.99(brs, 0.6H), 8.82(brs, 0.4H), 8.28(m, 1H) 8.18(d, 1H) 7.66(m, 2H) 7.31(s, 0.6H) 7.42(s, 0.4H) 4.66(s, 1.2H) 4.47(s, 0.8H) 4.31(s, 0.8H), 4.05(s, 1.2H), 4.04(q, 1.2H), 3.55(t, 1.2H), 3.40~3.34(m, 2.8H), 3.20(t, 0.8H), 1.73(s, 3H), 1.19(t, 1.2H), 1.14(t, 1.8H).
실시예 21 - N-[2-(벤조티아졸-2-설포닐아미노)-에틸]-N-{[4-N-(벤즈히드릴옥시카르보닐)-시토신-1-일]-아세틸}-글리신 에틸 에스테르
N-[2-(벤조티아졸-2-설포닐아미노)-에틸]-글리신 에틸 에스테르 (1.72g, 5 mmol)와 [4-N-(벤즈히드릴옥시카르보닐)-시토신-1-일]-아세트산 (1.90 g, 5 mmol)으로부터 실시예 20과 같은 방법으로 표제의 화합물(2.99 g, 85 %)을 합성하였다. 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6) d 11.00 (s, 1H), 8.86 (brs, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.89 (d, 0.6H), 7.83 (d, 0.4H), 7.68~7.61 (m, 2H), 7.45~7.26 (m, 10H), 6.94 (t, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.81 (s, 1.2H), 4.62 (s, 0.8H), 4.35 (s, 0.8H), 4.13 (q, 0.8H), 4.06 (s, 1.2H), 4.03 (q, 1.2H), 3.59 (t, 1.2H), 3.44~3.39 (m, 2H), 3.21 (t, 0.8H), 1.19 (t, 1.2H), 1.13 (t, 1.8H).
실시예 22 - N-[2-(벤조티아졸-2-설포닐아미노)-에틸]-N-{[4-N-(4-메톡시벤질옥시카르보닐)-시토신-1-일]-아세틸}-글리신 에틸 에스테르
N-[2-(벤조티아졸-2-설포닐아미노)-에틸]-글리신 에틸 에스테르 (1.72g, 5 mmol)와 [4-N-(4-메톡시벤질옥시카르보닐)-시토신-1-일]-아세트산 (1.67 g, 5 mmol)으로부터 실시예 20과 같은 방법으로 표제의 화합물(2.86 g, 87 %)을 합성하였다. 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6) d 10.71 (s, 1H), 8.26 (dd, 1H), 8.16 (dd, 1H), 7.90 (d, 0.6H), 7.82 (d, 0.4H), 7.68~7.60 (m, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.00 (t, 1H), 6.93 (d, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.82 (s, 1.2H), 4.61 (s, 0.8H), 4.34 (s, 0.8H), 4.13 (q, 0.8H), 4.05 (s, 1.2H), 4.03 (q, 1.2H), 3.74 (s, 3H), 3.56 (t, 1.2H), 3.40~3.30 (m, 2H), 3.19 (t, 0.8H), 1.19 (t, 1.2H), 1.12 (t, 1.8H).
실시예 23 - N-[2-(벤조티아졸-2-설포닐아미노)-에틸]-N-{[4-N-(3,4-디메톡시벤질옥시카르보닐)-시토신-1-일]-아세틸}-글리신 에틸 에스테르
N-[2-(벤조티아졸-2-설포닐아미노)-에틸]-글리신 에틸 에스테르 (3.26 g, 9.5 mmol)와 [4-N-(3,4-디메톡시벤질옥시카르보닐)-시토신-1-일]-아세트산 (3.28 g, 9.03 mmol)으로부터 실시예 20과 같은 방법으로 표제의 화합물(5.31 g, 81 %)을 합성하였다. 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6) d 10.72 (s, 1H), 8.27 (dd, 1H), 8.17 (dd, 1H), 7.90 (d, 0.6H), 7.82 (d, 0.4H), 7.69~7.62 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.00 (t, 1H), 6.94 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.80 (s, 1.2H), 4.61 (s, 0.8H), 4.34 (s, 0.8H), 4.13 (q, 0.8H), 4.05 (s, 1.2H), 4.03 (q, 1.2H), 3.75 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.58 (t, 1.2H), 3.42~3.37 (m, 2H), 3.20 (t, 0.8H), 1.20 (t, 1.2H), 1.14 (t, 1.8H).
실시예 24 - N-[2-(벤조티아졸-2-설포닐아미노)-에틸]-N-{[4-N-(피페로닐옥시카르보닐)-시토신-1-일]-아세틸}-글리신 에틸 에스테르
N-[2-(벤조티아졸-2-설포닐아미노)-에틸]-글리신 에틸 에스테르 (1.72g, 5 mmol)와 [4-N-(피페로닐옥시카르보닐)-시토신-1-일]-아세트산 (1.74 g, 5 mmol)으로부터 실시예 20과 같은 방법으로 표제의 화합물(2.89 g, 86 %)을 합성하였다. 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6) d 10.65 (s, 1H), 8.80 (brs, 0.6H), 8.68 (brs, 0.4H), 8.19(d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.81 (d, 0.6H), 7.75 (d, 0.4H), 7.62~7.54 (m, 2H), 6.92 (t, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.82 (s, 2H), 5.93 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.72 (s, 1.2H), 4.54 (s, 0.8H), 4.26 (s, 0.8H), 4.01 (q, 0.8H), 4.00 (s, 1.2H), 4.96 (q, 1.2H), 3.51 (t, 1.2H), 3.35~3.30 (m, 2H), 3.13 (t, 0.8H), 1.12 (t, 1.2H), 1.06 (t, 1.8H).
실시예 25 - N-[2-(벤조티아졸-2-설포닐아미노)-에틸]-N-{[4-N-(2-메틸티오에톡시카르보닐)-시토신-1-일]-아세틸}-글리신 에틸 에스테르
N-[2-(벤조티아졸-2-설포닐아미노)-에틸]-글리신 에틸 에스테르 (1.72g, 5 mmol)와 [4-N-(2-메틸티오에톡시카르보닐)-시토신-1-일]-아세트산 (1.44g, 5 mmol)으로부터 실시예 20과 같은 방법으로 표제의 화합물(2.60 g, 85 %)을 합성하였다. 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6) d 8.89 (t, 0.6H) 8.75 (t, 0.4H) 8.28 (dd, 1H) 8.19 (dd, 1H) 7.90 (d, 0.6H) 7.84 (d, 0.4H) 7.67 (m, 2H) 6.99 (m, 1H) 4.81 (s, 1.2H) 4.62 (s, 0.8H) 4.35 (s, 0.8H) 4.26 (t, 2H) 4.14 (q, 0.8H) 4.06 (s, 1.2H) 4.04 (q, 1.2H) 3.59 (t, 1.2H) 3.42 (m, 2.0H) 3.21 (q, 0.8H) 2.73 (t, 2H) 2.12 (s, 3H) 1.20 (t, 1.2H) 1.15 (t, 1.8H).
실시예 26 - N-[2-(벤조티아졸-2-설포닐아미노)-에틸]-N-{[6-N-(벤즈히드릴옥시카르보닐)-아데닌-9-일]-아세틸}-글리신 에틸 에스테르
N-[2-(벤조티아졸-2-설포닐아미노)-에틸]-글리신 에틸 에스테르 (1.72g, 5 mmol)와 [6-N-(벤즈히드릴옥시카르보닐)-아데닌-9-일]-아세트산 (2.02 g, 5 mmol)으로부터 실시예 20과 같은 방법으로 표제의 화합물(2.91 g, 80 %)을 합성하였다. 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6) d 10.93 (s, 1H), 9.00 (s, 0.6H), 8.60 (s, 0.4H), 8.59 (s, 0.4H), 8.54 (s, 0.6H), 8.33(d, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.52- 7.29 (m, 10H), 6.83 (s, 1H), 5.47 (s, 1.2H), 5.37 (s, 0.8H), 4.47 (s, 0.8H), 4.18 (q, 0.8H), 4.08 (s, 1.2H), 4.03 (q, 1.2H), 3.71 (t, 1.2H), 3.61 (q, 1.2H) 3.49 (t, 0.8H) 3.42 (q, 0.8H), 1.24 (t, 1.2H), 1.13 (t, 1.8H).
실시예 27 - N-[2-(벤조티아졸-2-설포닐아미노)-에틸]-N-{[6-N-(4-메톡시벤질옥시카르보닐)-아데닌-9-일]-아세틸}-글리신 에틸 에스테르
N-[2-(벤조티아졸-2-설포닐아미노)-에틸]-글리신 에틸 에스테르 (172mg, 0.5mmol), [6-N-(4-메톡시벤질옥시카르보닐)-아데닌-9-일]-아세트산 (179mg, 0.5mmol)과 HBTU (190mg, 0.5mmol)을 DMF (2ml)에 녹이고 디이소프로필에틸아민(0.09ml, 0.5mmol)을 대기온도에서 첨가 하였다. 동일 온도에서 반응물을 2시간 교반하고 1N 염산 수용액을 첨가 하였다. 침전되는 침전물을 여과하여 분리하고 분리된 고체를 물로 씻어준 후 건조하여 표제의 화합물(0.35g, 97%)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6) d 8.97 (t, 0.6H) 8.76 (t, 0.4H) 8.64 (s, 0.4H) 8.60 (s, 0.6H) 8.53 (d, 1H) 8.28 (m, 1H) 8.17 (d, 1H) 7.66 (m, 2H) 7.40 (d, 2H) 6.95 (d, 2H) 5.41 (s, 1.2H), 5.20 (s, 0.8H) 5.18 (s, 2H) 4.46 (s, 0.8H) 4.18 (q, 0.8H) 4.08 (s, 1.2H) 4.03 (q, 1.2H) 3.75 (s, 3H) 3.70 (q, 1.2H) 3.48 (q, 1.2H) 3.42 (t, 0.8H) 3.22 (q, 0.8H) 1.24 (t, 1.2H) 1.13 (t, 1.8H)
실시예 28 - N-[2-(벤조티아졸-2-설포닐아미노)-에틸]-N-{[6-N-(3,4-디메톡시벤질옥시카르보닐)-아데닌-9-일]-아세틸}-글리신 에틸 에스테르
N-[2-(벤조티아졸-2-설포닐아미노)-에틸]-글리신 에틸 에스테르 (3.26 g, 9.5 mmol)와 [6-N-(3,4-디메톡시벤질옥시카르보닐)-아데닌-9-일]-아세트산 (3.50 g, 9.03 mmol)으로부터 실시예 27과 같은 방법으로 표제의 화합물 (6.28 g, 96 %)을 합성하였다. 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6) d 10.58 (s, 1H), 8.98 (brs, 0.6H), 8.77 (brs, 0.4H), 8.57 (s, 0.4H), 8.53 (s, 0.6H), 8.29 (d, 1H), 8.27 (m, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 5.35 (s, 1.2H), 5.15 (s, 0.8H), 5.12 (s, 2H), 4.45 (s, 0.8H), 4.18 (q, 0.8H), 4.07 (s, 1.2H), 4.01 (q, 1.2H), 3.75 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.70 (t, 1.2H), 3.48 (t, 1.2H), 3.42 (t, 0.8H), 3.22 (t, 0.8H), 1.23 (t, 1.2H), 1.12 (t, 1.8H).
실시예 29 - N-[2-(벤조티아졸-2-설포닐아미노)-에틸]-N-{[6-N-(피페로닐옥시카르보닐)-아데닌-9-일]-아세틸}-글리신 에틸 에스테르
N-[2-(벤조티아졸-2-설포닐아미노)-에틸]-글리신 에틸 에스테르 (1.72g, 5 mmol)와 [6-N-(피페로닐옥시카르보닐)-아데닌-9-일]-아세트산 (1.86 g, 5 mmol)으로부터 실시예 20과 같은 방법으로 표제의 화합물 (2.96g, 85 %)을 합성하였다. 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6) d 10.63 (s, 1H), 8.98 (brs, 0.6H), 8.77 (brs, 0.4H), 8.57 (s, 0.4H), 8.52 (s, 0.6H), 8.29 (d, 1H), 8.27 (m, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.01 (s, 2H), 5.36 (s, 1.2H), 5.15 (s, 0.8H), 5.10 (s, 2H), 4.45 (s, 0.8H), 4.17 (q, 0.8H), 4.07 (s, 1.2H), 4.01 (q, 1.2H), 3.70 (t, 1.2H), 3.48 (t, 1.2H), 3.41 (t, 0.8H), 3.22 (t, 0.8H), 1.23 (t, 1.2H), 1.12 (t, 1.8H).
실시예 30 - N-[2-(벤조티아졸-2-설포닐아미노)-에틸]-N-{[6-N-(2-메틸티오에톡시카르보닐)-아데닌-9-일]-아세틸}-글리신 에틸 에스테르
N-[2-(벤조티아졸-2-설포닐아미노)-에틸]-글리신 에틸 에스테르 (1.72g, 5 mmol)와 [6-N-(2-메틸티오에톡시카르보닐)-아데닌-9-일]-아세트산 (1.56 g, 5 mmol)으로부터 실시예 20과 같은 방법으로 표제의 화합물 (2.77 g, 85 %)을 합성하 였다. 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6) d 10.59 (s, 1H), 8.97 (brs, 0.6H), 8.76 (brs, 0.4H), 8.57 (s, 0.4H), 8.52 (s, 0.6H), 8.28 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.65 (m, 2H), 5.35 (s, 1.2H), 5.14 (s, 0.8H), 4.46 (s, 0.8H), 4.17 (q, 0.8H), 4.06 (s, 1.2H), 4.02 (q, 1.2H), 3.70 (t, 1.2H), 3.47 (t, 1.2H), 3.42 (t, 0.8H), 3.21 (t, 0.8H), 2.12 (s, 3H), 1.23 (t, 1.2H), 1.12 (t, 1.8H).
실시예 31 - N-[2-(벤조티아졸-2-설포닐아미노)-에틸]-N-{[2-N-(벤즈히드릴옥시카르보닐)-구아닌-9-일]-아세틸}-글리신 에틸 에스테르
N-[2-(벤조티아졸-2-설포닐아미노)-에틸]-글리신 에틸 에스테르 (1.72g, 5 mmol)와 [2-N-(벤즈히드릴옥시카르보닐)-구아닌-9-일]-아세트산 (2.10 g, 5 mmol)으로부터 실시예 20과 같은 방법으로 표제의 화합물 (2.61 g, 70 %)을 합성하였다. 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6) d 11.63 (bs, 1H), 11.23 (bs, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.17 (t, 1H), 7.80 (s, 0.6H), 7.76 (s, 0.4H), 7.65 (m, 2H), 7.50~7.25 (m, 10H), 6.86 (s, 1H), 5.12 (s, 1.2H), 4.93 (s, 0.8H), 4.44 (s, 0.8H), 4.18 (q, 0.8H), 4.08 (s, 1.2H), 4.04 (q, 1.2H), 3.65 (t, 1.2H), 3.45 (t, 1.2H), 3.41 (t, 0.8H), 3.21 (t, 0.8H), 1.23 (t, 1.2H), 1.17 (t, 1.8H).
실시예 32 - N-[2-(벤조티아졸-2-설포닐아미노)-에틸]-N-{[2-N-(4-메톡시벤질옥시카르보닐)-구아닌-9-일]-아세틸}-글리신 에틸 에스테르
N-[2-(벤조티아졸-2-설포닐아미노)-에틸]-글리신 에틸 에스테르 (1.72g, 5 mmol)와 [2-N-(4-메톡시벤질옥시카르보닐)-구아닌-9-일]-아세트산 (1.89 g, 5 mmol)으로부터 실시예 20과 같은 방법으로 표제의 화합물 (2.72 g, 78 %)을 합성하였다. 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6) d 8.26 (dd, 1H), 8.15 (dd, 1H), 7.80 (s, 0.6H), 7.76 (s, 0.4H), 7.65 (m, 2H), 7.36 (d, 2H), 6.94 (d, 2H), 5.16 (s, 2H), 5.09 (s, 1.2H), 4.90 (s, 0.8H), 4.42 (s, 0.8H), 4.16 (q, 0.8H), 4.06 (s, 1.2H), 4.03 (q, 1.2H), 3.75 (s, 3H), 3.63(t, 1.2H), 3.43 (t, 1.2H), 3.39 (t, 0.8H), 3.20 (t, 0.8H), 1.21 (t, 1.2H), 1.12 (t, 1.8H).
실시예 33 - N-[2-(벤조티아졸-2-설포닐아미노)-에틸]-N-{[2-N-(3,4-디메톡시벤질옥시카르보닐)-구아닌-9-일]-아세틸}-글리신 에틸 에스테르
N-[2-(벤조티아졸-2-설포닐아미노)-에틸]-글리신 에틸 에스테르 (1.72g, 5 mmol)와 [2-N-(3,4-디메톡시벤질옥시카르보닐)-구아닌-9-일]-아세트산 (2.02 g, 5 mmol)으로부터 실시예 20과 같은 방법으로 표제의 화합물 (2.48 g, 68 %)을 합성하였다. 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6) d 8.26 (dd, 1H), 8.14 (dd, 1H), 7.80 (s, 0.6H), 7.76 (s, 0.4H), 7.65 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.95 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 5.09 (s, 1.2H), 4.90 (s, 0.8H), 4.42 (s, 0.8H), 4.16 (q, 0.8H), 4.06 (s, 1.2H), 4.03 (q, 1.2H), 3.74 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.62 (t, 1.2H), 3.43 (t, 1.2H), 3.39 (t, 0.8H), 3.20 (t, 0.8H), 1.21 (t, 1.2H), 1.13 (t, 1.8H).
실시예 34 - N-[2-(벤조티아졸-2-설포닐아미노)-에틸]-N-{[2-N-(피페로닐옥 시카르보닐)-구아닌-9-일]-아세틸}-글리신 에틸 에스테르
N-[2-(벤조티아졸-2-설포닐아미노)-에틸]-글리신 에틸 에스테르 (1.72g, 5 mmol)와 [2-N-(피페로닐옥시카르보닐)-구아닌-9-일]-아세트산 (1.94 g, 5 mmol)으로부터 실시예 20과 같은 방법으로 표제의 화합물 (2.71 g, 76 %)을 합성하였다. 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6) d 8.27 (d, 1H), 8.15 (dd, 1H), 7.80 (s, 0.6H), 7.76 (s, 0.4H), 7.65 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.95 (s, 2H), 6.01 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 5.10 (s, 1.2H), 4.91 (s, 0.8H), 4.43 (s, 0.8H), 4.16 (q, 0.8H), 4.06 (s, 1.2H), 4.03 (q, 1.2H), 3.62 (t, 1.2H), 3.43 (t, 1.2H), 3.39 (t, 0.8H), 3.19 (t, 0.8H), 1.21 (t, 1.2H), 1.13 (t, 1.8H).
실시예 35 - N-[2-(벤조티아졸-2-설포닐아미노)-에틸]-N-{[2-N-(2-메틸티오에톡시카르보닐)-구아닌-9-일]-아세틸}-글리신 에틸 에스테르
N-[2-(벤조티아졸-2-설포닐아미노)-에틸]-글리신 에틸 에스테르 (1.72g, 5 mmol)와 [2-N-(2-메틸티오에톡시카르보닐)-구아닌-9-일]-아세트산 (1.64 g, 5 mmol)으로부터 실시예 20과 같은 방법으로 표제의 화합물 (2.67 g, 75 %)을 합성하였다.
실시예 36 - N-[2-(벤조티아졸-2-설포닐아미노)-에틸]-N-[(티민-1-일)-아세틸]-글리신
N-[2-(벤조티아졸-2-설포닐아미노)-에틸]-N-[(티민-1-일)-아세틸]-글리신 에틸 에스테르 (5.10 g, 10 mmol)을 테트라하이드로퓨란 (20 mL)에 분산시키고, 리 튬히드록사이드 모노하이드레이트(LiOH H2O, 1.03 g, 25 mmol) 의 수용액 (20 mL)을 첨가하였다. 반응물을 대기 온도에서 한 시간 동안 교반 하였다. 0℃에서 1N 염산 수용액을 적가하여 산성화 하였다. 에틸 아세테이트 (3 X 10 mL)로 추출하고 추출물을 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여과액을 농축하여 표제의 화합물 (4.57 g, 95 %)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6) d 11.30 (s, 0.6H), 11.28 (s, 0.4H), 8.88 (s, 0.6H), 8.77 (s, 0.4H), 8.27 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.69~7.64 (m, 2H), 7.31 (s, 0.6H), 7.23 (s, 0.4H), 4.64 (s, 1.2H), 4.45 (s, 0.8H), 4.21 (s, 0.8H), 3.98 (s, 1.2H), 3.52 (t, 1.2H), 3.38 (s, 2H), 3.21 (t, 0.8H), 1.73 (s, 3H).
실시예 37 - N-[2-(벤조티아졸-2-설포닐아미노)-에틸]-N-{[4-N-(벤즈히드릴옥시카르보닐)-시토신-1-일]-아세틸}-글리신
N-[2-(벤조티아졸-2-설포닐아미노)-에틸]-N-{[4-N-(벤즈히드릴옥시카르보닐)-시토신-1-일]-아세틸}-글리신 에틸 에스테르 (705 mg, 1.0 mmol)로부터 실시예 36과 같은 방법으로 표제의 화합물 (629 mg, 93 %)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6) d 11.00 (brs 1H), 8.90 (brs, 1H), 8.26(dd, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.90 (d, 0.6H), 7.82 (d, 0.4H), 7.68~7.61 (m, 2H), 7.45~7.62 (m, 10H), 6.94 (dd, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.80(s, 1.2H), 4.60 (s, 0.8H), 4.20 (s, 0.8H), 3.99 (s, 1.2H), 3.56 (t, 1.2H), 3.39(m, 2H), 3.21 (t, 0.8H).
실시예 38 - N-[2-(벤조티아졸-2-설포닐아미노)-에틸]-N-{[4-N-(4-메톡시벤질옥시카르보닐)-시토신-1-일]-아세틸}-글리신
N-[2-(벤조티아졸-2-설포닐아미노)-에틸]-N-{[4-N-(4-메톡시벤질옥시카르보닐)-시토신-1-일]-아세틸}-글리신 에틸 에스테르 (658 mg, 1.0 mmol)로부터 실시예 36과 같은 방법으로 표제의 화합물 (605 mg, 96 %)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6) d 10.75 (bs, 1H), 8.89 (t, 0.6H), 8.76 (t, 0.4H), 8.27 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.90 (d, 0.6H), 7.83 (d, 0.4H), 7.65 (m, 2H), 7.34(d, 2H), 7.00 (dd, 1H), 6.92 (d, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.80 (s, 1.2H), 4.60 (s, 0.8H), 4.25 (s, 0.8H), 4.00 (s, 1.2H), 3.77 (s, 3H), 3.56 (t, 1.2H), 3.39 (m, 2H), 3.21 (t, 0.8H).
실시예 39 - N-[2-(벤조티아졸-2-설포닐아미노)-에틸]-N-{[4-N-(3,4-디메톡시벤질옥시카르보닐)-시토신-1-일]-아세틸}-글리신
N-[2-(벤조티아졸-2-설포닐아미노)-에틸]-N-{[4-N-(3,4-디메톡시벤질옥시카르보닐)-시토신-1-일]-아세틸}-글리신 에틸 에스테르 (689 mg, 1.0 mmol)로부터 실시예 36과 같은 방법으로 표제의 화합물 (607 mg, 92 %)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6) d 10.85 (brs, 1H), 8.88 (t, 0.6H), 8.75 (t, 0.4H), 8.28 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.90 (d, 0.6H), 7.83 (d, 0.4H), 7.66 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 7.01 (dd, 1H), 6.93 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.79 (s, 1.2H), 4.60 (s, 0.8H), 4.25 (s, 0.8H), 3.99 (s, 1.2H), 3.75 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.56 (t, 1.2H), 3.40 (m, 2H), 3.20 (dd, 0.8H).
실시예 40 - N-[2-(벤조티아졸-2-설포닐아미노)-에틸]-N-{[4-N-(피페로닐옥시카르보닐)-시토신-1-일]-아세틸}-글리신
N-[2-(벤조티아졸-2-설포닐아미노)-에틸]-N-{[4-N-(피페로닐옥시카르보닐)-시토신-1-일]-아세틸}-글리신 에틸 에스테르 (673 mg, 1.0 mmol)로부터 실시예 36과 같은 방법으로 표제의 화합물 (632 mg, 92 %)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6) d 10.72 (brs, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.89 (d, 0.4H), 7.82 (d, 0.6H), 7.63 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.97 (dd, 1H), 6.90 (s, 2H), 6.00 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.77 (s, 0.8H), 4.54 (s, 1.2H), 3.90 (s, 2H), 3.58 (t, 1.2H), 3.40 (m, 1.6H), 3.20 (t, 1.2H).
실시예 41 - N-[2-(벤조티아졸-2-설포닐아미노)-에틸]-N-{[4-N-(2-메틸티오에톡시카르보닐)-시토신-1-일]-아세틸}-글리신
N-[2-(벤조티아졸-2-설포닐아미노)-에틸]-N-{[4-N-(2-메틸티오에톡시카르보닐)-시토신-1-일]-아세틸}-글리신 에틸 에스테르 (613 mg, 1.0 mmol)로부터 실시예 36과 같은 방법으로 표제의 화합물 (537 mg, 92 %)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6) d 8.87 (t, 0.6H), 8.74 (t, 0.4H), 8.28 (dd, 1H), 8.19 (m, 1H), 7.90 (d, 0.6H), 7.83 (d, 0.4H), 7.66 (m, 2H), 6.98 (m, 1H), 4.80 (s, 1.2H), 4.61 (s, 0.8H), 4.26 (t, 3H), 4.25 (s, 0.8H), 4.00 (q, 1.2H), 3.57 (t, 1.2H), 3.40 (m, 2.0H), 3.22 (q, 0.8H), 2.73 (t, 2H), 2.12 (s, 3H).
실시예 42 - N-[2-(벤조티아졸-2-설포닐아미노)-에틸]-N-{[6-N-(벤즈히드릴옥시카르보닐)-아데닌-9-일]-아세틸}-글리신
N-[2-(벤조티아졸-2-설포닐아미노)-에틸]-N-{[6-N-(벤즈히드릴옥시카르보닐)-아데닌-9-일]-아세틸}-글리신 에틸 에스테르 (729 mg, 1.0 mmol)로부터 실시예 36과 같은 방법으로 표제의 화합물 (631 mg, 90 %)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6) d 11.00 (s, 1H). 9.00 (br, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.32 (d, 1H), 8.26 (m, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.52-7.26 (m, 10H), 6.81 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.67 (t, 1H), 3.48 (t, 1H), 3.40 (t, 1H), 3.22 (t, 1H).
실시예 43 - N-[2-(벤조티아졸-2-설포닐아미노)-에틸]-N-{[6-N-(4-메톡시벤질옥시카르보닐)-아데닌-9-일]-아세틸}-글리신
N-[2-(벤조티아졸-2-설포닐아미노)-에틸]-N-{[6-N-(4-메톡시벤질옥시카르보닐)-아데닌-9-일]-아세틸}-글리신 에틸 에스테르 (683 mg, 1.0 mmol)로부터 실시예 36과 같은 방법으로 표제의 화합물 (596 mg, 91 %)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6) d 11.75 (brs, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.18 (dd, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.39 (d, 2H), 6.94 (d, 2H), 5.36 (s, 1H), 5.15 (s, 3H), 4.37 (s, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.68 (t, 1H), 3.48 (q, 1H), 3.40 (q, 1H), 3.22 (q, 1H).
실시예 44 - N-[2-(벤조티아졸-2-설포닐아미노)-에틸]-N-{[6-N-(3,4-디메톡시벤질옥시카르보닐)-아데닌-9-일]-아세틸}-글리신
N-[2-(벤조티아졸-2-설포닐아미노)-에틸]-N-{[6-N-(3,4-디메톡시벤질옥시카르보닐)-아데닌-9-일]-아세틸}-글리신 에틸 에스테르 (713 mg, 1.0 mmol)로부터 실시예 36과 같은 방법으로 표제의 화합물 (597 mg, 87 %)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6) d 11.60 (brs, 1H), 8.56 (s, 0.5H), 8.53 (s, 0.5H), 8.29 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.18 (dd, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 5.34 (s, 1H), 5.13 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.36 (s, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.67 (t, 1H), 3.48 (q, 1H), 3.40 (q, 1H), 3.22 (q, 1H).
실시예 45 - N-[2-(벤조티아졸-2-설포닐아미노)-에틸]-N-{[6-N-(피페로닐옥시카르보닐)-아데닌-9-일]-아세틸}-글리신
N-[2-(벤조티아졸-2-설포닐아미노)-에틸]-N-{[6-N-(피페로닐옥시카르보닐)-아데닌-9-일]-아세틸}-글리신 에틸 에스테르 (697 mg, 1.0 mmol)로부터 실시예 36과 같은 방법으로 표제의 화합물 (629 mg, 94 %)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6) d 11.65 (brs, 1H),8.55 (s, 0.5H), 8.53 (s, 0.5H), 8.30 (s, 0.5H), 8.27 (s, 0.5H), 8.25 (d, 1H), 8.17 (dd, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.01 (s, 2H), 5.34 (s, 1H), 5.09 (s, 3H), 4.20 (s, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.67 (t, 1H), 3.49 (t, 1H), 3.41 (t, 1H), 3.23 (t, 1H).
실시예 46 - N-[2-(벤조티아졸-2-설포닐아미노)-에틸]-N-{[6-N-(2-메틸티오에톡시카르보닐)-아데닌-9-일]-아세틸}-글리신
N-[2-(벤조티아졸-2-설포닐아미노)-에틸]-N-{[6-N-(2-메틸티오에톡시카르보닐)-아데닌-9-일]-아세틸}-글리신 에틸 에스테르 (637 mg, 1.0 mmol) 로부터 실시예 36과 같은 방법으로 표제의 화합물 (560 mg, 92 %)을 얻었다.
실시예 47 - N-[2-(벤조티아졸-2-설포닐아미노)-에틸]-N-{[2-N-(벤즈히드릴옥시카르보닐)-구아닌-9-일]-아세틸}-글리신
N-[2-(벤조티아졸-2-설포닐아미노)-에틸]-N-{[2-N-(벤즈히드릴옥시카르보닐)-구아닌-9-일]-아세틸}-글리신 에틸 에스테르 (745 mg, 1 mmol) 로부터 실시예 36과 같은 방법으로 표제의 화합물 (645 mg, 90 %)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6) d 11.68 (d, 1H), 11.26 (brs, 2H), 8.94 (t, 0.6H), 8.76 (t, 0.4H), 8.27 (d, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.90 (s, 0.6H), 7.87 (s, 0.4H), 7.65 (m, 2H), 7.50~7.25 (m, 10H), 6.86 (s, 1H), 5.12 (s, 1.2H), 4.94 (s, 0.8H), 4.35 (s, 0.8H), 4.00 (s, 1.2H), 3.62 (m, 1.2H), 3.40 (m, 2H), 3.22 (m, 0.8H).
실시예 48 - N-[2-(벤조티아졸-2-설포닐아미노)-에틸]-N-{[2-N-(4-메톡시벤질옥시카르보닐)-구아닌-9-일]-아세틸}-글리신
N-[2-(벤조티아졸-2-설포닐아미노)-에틸]-N-{[2-N-(4-메톡시벤질옥시카르보닐)-구아닌-9-일]-아세틸}-글리신 에틸 에스테르 (699 mg, 1 mmol)로부터 실시예 36과 같은 방법으로 표제의 화합물 (643 mg, 92 %)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6) d 8.92 (t, 0.6H), 8.76 (t, 0.4H), 8.26 (dd, 1H), 8.16 (dd, 1H), 7.80 (s, 0.6H), 7.75 (s, 0.4H), 7.67~7.61 (m, 2H), 7.36 (d, 2H), 6.94 (d, 2H), 5.16 (s, 2H), 5.08 (s, 1.2H), 4.89 (s, 0.8H), 4.33 (s, 0.8H), 4.00 (s, 1.2H), 3.74 (s, 3H), 3.60 (t, 1.2H), 3.43 (t, 0.8H), 3.38 (m, 1.2H), 3.22 (m, 0.8H).
실시예 49 - N-[2-(벤조티아졸-2-설포닐아미노)-에틸]-N-{[2-N-(3,4-디메톡시벤질옥시카르보닐)-구아닌-9-일]-아세틸}-글리신
N-[2-(벤조티아졸-2-설포닐아미노)-에틸]-N-{[2-N-(3,4-디메톡시벤질옥시카르보닐)-구아닌-9-일]-아세틸}-글리신 에틸 에스테르 (729 mg, 1 mmol)로부터 실시예 36과 같은 방법으로 표제의 화합물 (603 mg, 86 %)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6) d 11.36 (s, 0.5H), 11.34 (s, 0.5H), 8.26 (d, 1H), 8.16 (dd, 1H), 7.80 (s, 0.5H), 7.75 (s, 0.5H), 7.67-7.61 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.97-6.94 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 5.08 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.26 (s, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.60 (t, 1H), 3.43 (t, 1H), 3.38 (t, 1H), 3.21 (t, 1H).
실시예 50 - N-[2-(벤조티아졸-2-설포닐아미노)-에틸]-N-{[2-N-(피페로닐옥 시카르보닐)-구아닌-9-일]-아세틸}-글리신
N-[2-(벤조티아졸-2-설포닐아미노)-에틸]-N-{[2-N-(피페로닐옥시카르보닐)-구아닌-9-일]-아세틸}-글리신 에틸 에스테르 (713 mg, 1 mmol) 로부터 실시예 36과 같은 방법으로 표제의 화합물(630 mg, 92 %) 을 얻었다. 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6) d 11.36 (s, 0.5H), 11.35 (s, 0.5H), 8.25 (d, 1H), 8.16 (dd, 1H), 7.81 (s, 0.5H), 7.76 (s, 0.5H), 7.68-7.61 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.91 (s, 2H), 6.01 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 5.09 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.61 (t, 1H), 3.44 (t, 1H), 3.39 (t, 1H), 3.21 (t, 1H).
실시예 51 - N-[2-(벤조티아졸-2-설포닐아미노)-에틸]-N-{[2-N-(2-메틸티오에톡시카르보닐)-구아닌-9-일]-아세틸}-글리신
N-[2-(벤조티아졸-2-설포닐아미노)-에틸]-N-{[2-N-(2-메틸티오에톡시카르보닐)-구아닌-9-일]-아세틸}-글리신 에틸 에스테르 (653 mg, 1 mmol) 로부터 실시예 36과 같은 방법으로 표제의 화합물 (581 mg, 93 %)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6) d 11.35 (s, 0.5H), 11.32 (s, 0.5H), 8.26 (d, 1H), 8.16 (dd, 1H), 7.82 (s, 0.5H), 7.79 (s, 0.5H), 7.67-7.61 (m, 2H), 5.08 (s, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.30 (t, 2H), 3.99 (s, 1H), 3.62 (t, 1H), 3.45 (t, 1H), 3.39 (t, 1H), 3.20 (t, 1H), 3.13 (t, 2H), 2.51 (s, 3H).
실시예 52 - 1-(벤조티아졸-2-설포닐)-4-[(티민-1-일)-아세틸]-피페라진-2- 온
1-(벤조티아졸-2-설포닐)-피페라진-2-온, 트리플루오로아세트산 염 (0.83 g, 2.5 mmol), (티민-1-일)-아세트산 (0.46g, 2.5mmol)과 PyBOP (1.43 g, 2.75 mmol)을 DMF (12 mL)에 녹이고 상온에서 디이소프로필에틸아민 (0.61ml, 3.75 mmol)을 첨가 하였다. 같은 온도에서 혼합용액을 4시간 교반 후 용매를 감압 증류하여 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (20 mL)에 녹이고 용액을 물, 포화 소듐 바이카르보네이트 수용액, 1N 염산 수용액 및 소금물로 씻어 주었다. 무수 마그네슘 설페이트로 건조한 후 여과하였다. 여과액을 농축한 후 디클로로메탄-에틸 에테르 혼합액으로 재결정하여 표제의 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6) d 11.30 (d, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.26 (m, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.34 (s, 0.6H), 7.27 (s, 0.4H), 4.67 (s, 1.2H), 4.57 (s, 0.8H), 4.42 (s, 0.8H), 4.27 (s, 1.2H), 4.21 (t, 1.2H), 4.07 (t, 0.8H), 3.95 (t, 1.2H), 3.85 (t, 0.8H), 1.74 (s, 3H).
실시예 53 - 1-(4-클로로-5-메톡시-벤조티아졸-2-설포닐)-4-[(티민-1-일)-아세틸]-피페라진-2-온
1-(4-클로로-5-메톡시-벤조티아졸-2-설포닐)-피페라진-2-온 트리플루오로아세트산 염과 [4-N-(벤질옥시카르보닐)-시토신-1-일]-아세트산으로부터 실시예 52와 같은 방법으로 표제의 화합물을 합성 하였다. 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6) d 11.30 (s, 0.6H), 11.29 (s, 0.4H), 8.27 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.33 (s, 0.6H), 7.27 (s, 0.4H), 4.67 (s, 1.2H), 4.57 (s, 0.8H), 4.42 (s, 0.8H), 4.28 (s, 1.2H), 4.21 (t, 1.2H), 4.07 (t, 0.8H), 3.99 (s, 3H), 3.95 (t, 1.2H), 3.85 (t, 0.8H).
실시예 54 - 1-(벤조티아졸-2-설포닐)-4-{[4-N-(벤질옥시카르보닐)-시토신-1-일]-아세틸}-피페라진-2-온
1-(벤조티아졸-2-설포닐)-피페라진-2-온 트리플루오로아세트산 염과 [4-N-(벤질옥시카르보닐)-시토신-1-일]-아세트산으로부터 실시예 52와 같은 방법으로 표제의 화합물을 합성 하였다. 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6) d 10.79 (brs, 1H), 8.34 (m, 1H), 8.26 (m, 1H), 7.91 (d, 0.6H), 7.85 (d, 0.4H), 7.45~7.30 (m, 5H), 7.10 (t, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.82 (s, 1.2H), 4.72 (s, 0.8H), 4.45 (s, 0.8H), 4.28 (s, 1.2H), 4.22 (t, 1.2H), 4.07 (t, 0.8H), 3.99 (t, 1.2H), 3.86 (t, 0.8H).
실시예 55 - 1-(벤조티아졸-2-설포닐)-4-{[4-N-(벤즈히드릴옥시카르보닐)-시토신-1-일]-아세틸}-피페라진-2-온
1-(벤조티아졸-2-설포닐)-피페라진-2-온 트리플루오로아세트산 염과 [4-N-(벤즈히드릴옥시카르보닐)-시토신-1-일]-아세트산으로부터 실시예 52와 같은 방법으로 표제의 화합물을 합성 하였다. 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6) d 11.00 (brs, 1H), 8.34 (m, 1H), 8.26 (m, 1H), 7.90 (d, 0.6H), 7.84 (d, 0.4H), 7.72 (m, 2H), 7.44 (d, 4H), 7.37 (t, 4H), 7.29 (t, 2H), 6.94 (t, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.82 (s, 1.2H), 4.72 (s, 0.8H), 4.45 (s, 0.8H), 4.28 (s, 1.2H), 4.22 (t, 1.2H), 4.07 (t, 0.8H), 3.99 (t, 1.2H), 3.86 (t, 0.8H).
실시예 56 - 1-(벤조티아졸-2-설포닐)-4-{[4-N-(4-메톡시벤질옥시카르보닐)-시토신-1-일]-아세틸}-피페라진-2-온
1-(벤조티아졸-2-설포닐)-피페라진-2-온 트리플루오로아세트산 염과 [4-N-(4-메톡시벤질옥시카르보닐)-시토신-1-일]-아세트산으로부터 실시예 52와 같은 방법으로 표제의 화합물을 합성 하였다. 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6) d 10.70 (bs, 1H), 8.34 (m, 1H), 8.26 (m, 1H), 7.90 (d, 0.6H), 7.84 (d, 0.4H), 7.72 (m, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.01 (t, 1H), 6.93 (d, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.81 (s, 1.2H), 4.71 (s, 0.8H), 4.45 (s, 0.8H), 4.27 (s, 1.2H), 4.22 (t, 1.2H), 4.07 (t, 0.8H), 3.99 (t, 1.2H), 3.85 (t, 0.8H), 3.74 (s, 3H).
실시예 57 - 1-(벤조티아졸-2-설포닐)-4-{[4-N-(3,4-디메톡시벤질옥시카르보닐)-시토신-1-일]-아세틸}-피페라진-2-온
1-(벤조티아졸-2-설포닐)-피페라진-2-온 트리플루오로아세트산 염과 [4-N-(3,4-디메톡시벤질옥시카르보닐)-시토신-1-일]-아세트산으로부터 실시예 52와 같은 방법으로 표제의 화합물을 합성 하였다. 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6) d 10.73 (brs, 1H), 8.34 (m, 1H), 8.26 (m, 1H), 7.90 (d, 0.6H), 7.84 (d, 0.4H), 7.71 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 7.02 (t, 1H), 6.94 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.82 (s, 1.2H), 4.72 (s, 0.8H), 4.45 (s, 0.8H), 4.27 (s, 1.2H), 4.21 (t, 1.2H), 4.06 (t, 0.8H), 3.99 (t, 1.2H), 3.85 (t, 0.8H), 3.75(s, 3H), 3.74 (s, 3H).
실시예 58 - 1-(벤조티아졸-2-설포닐)-4-{[4-N-(피페로닐옥시카르보닐)-시토신-1-일]-아세틸}-피페라진-2-온
1-(벤조티아졸-2-설포닐)-피페라진-2-온 트리플루오로아세트산 염과 [4-N-(피페로닐옥시카르보닐)-시토신-1-일]-아세트산으로부터 실시예 52와 같은 방법으로 표제의 화합물을 합성 하였다. 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6) d 10.76 (brs, 1H), 8.36 (m, 1H), 8.28 (m, 1H), 7.92 (d, 0.6H), 7.86 (d, 0.4H), 7.73 (m, 2H), 7.03 (t, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.92 (s, 2H), 6.03 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.84 (s, 1.2H), 4.74 (s, 0.8H), 4.47 (s, 0.8H), 4.30 (s, 1.2H), 4.24 (t, 1.2H), 4.08 (t, 0.8H), 4.01 (t, 1.2H), 3.89 (t, 0.8H).
실시예 59 - 1-(벤조티아졸-2-설포닐)-4-{[4-N-(2-메틸티오에톡시카르보닐)-시토신-1-일]-아세틸}-피페라진-2-온
1-(벤조티아졸-2-설포닐)-피페라진-2-온 트리플루오로아세트산 염과 [4-N-(2-메틸티오에톡시카르보닐)-시토신-1-일]-아세트산으로부터 실시예 52와 같은 방법으로 표제의 화합물을 합성 하였다. 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6) d 10.72 (brs, 1H), 8.34 (m, 1H), 8.26 (m, 1H), 7.90 (d, 0.6H), 7.84 (d, 0.4H), 7.72 (m, 2H), 7.01 (t, 1H), 4.82 (s, 1.2H), 4.71 (s, 0.8H), 4.45 (s, 0.8H), 4.27 (s, 1.2H), 4.26 (t, 2H), 4.22 (t, 1.2H), 4.07 (t, 0.8H), 3.99 (t, 1.2H), 3.86 (t, 0.8H), 2.73 (t, 2H), 2.11 (s, 3H).
실시예 60 - 1-(5-클로로-벤조티아졸-2-설포닐)-4-{[4-N-(벤즈히드릴옥시카르보닐)-시토신-1-일]-아세틸}-피페라진-2-온
1-(5-클로로-벤조티아졸-2-설포닐)-피페라진-2-온 트리플루오로아세트산 염과 [4-N-(벤즈히드릴옥시카르보닐)-시토신-1-일]-아세트산으로부터 실시예 52와 같은 방법으로 표제의 화합물을 합성 하였다. 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6) d 10.98 (brs, 1H), 8.40 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.45 (d, 4H), 7.38 (t, 4H), 7.30 (t, 2H), 6.96 (t, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.83 (s, 1.2H), 4.72 (s, 0.8H), 4.46 (s, 0.8H), 4.28 (s, 1.2H), 4.22 (t, 1.2H), 4.06 (t, 0.8H), 3.99 (t, 1.2H), 3.87 (t, 0.8H).
실시예 61 - 1-(벤조티아졸-2-설포닐)-4-{[6-N-(벤질옥시카르보닐)-아데닌-9-일]-아세틸}-피페라진-2-온
1-(벤조티아졸-2-설포닐)-피페라진-2-온 트리플루오로아세트산 염과 [6-N-(벤질옥시카르보닐)-아데닌-9-일]-아세트산으로부터 실시예 52와 같은 방법으로 표제의 화합물을 합성 하였다. 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6) d 10.81 (brs, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.36 (m, 1H), 8.28 (m, 2H), 7.73 (m, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.40 (t, 2H), 7.34 (t, 1H), 5.41 (s, 1.2H), 5.29 (s, 0.8H), 5.23 (s, 2H), 4.57 (s, 0.8H), 4.28 (s, 2.4H), 4.09 (m, 2.0H), 3.88 (t, 0.8H).
실시예 62 - 1-(벤조티아졸-2-설포닐)-4-{[6-N-(벤즈히드릴옥시카르보닐)-아데닌-9-일]-아세틸}-피페라진-2-온
1-(벤조티아졸-2-설포닐)-피페라진-2-온 트리플루오로아세트산 염과 [6-N-(벤즈히드릴옥시카르보닐)-아데닌-9-일]-아세트산으로부터 실시예 52와 같은 방법으로 표제의 화합물을 합성 하였다. 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6) d 11.15 (brs, 1H), 8.60 (d, 1H),8.45~8.32 (m, 2H), 8.26 (m, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.52 (d, 4H), 7.38 (t, 4H), 7.29 (t, 2H), 6.83 (s, 1H), 5.41 (s, 1.2H), 5.30 (s, 0.8H), 4.57 (s, 0.8H), 4.28 (s, 2.4H), 4.09 (brs, 2.0H), 3.88 (t, 0.8H).
실시예 63 - 1-(벤조티아졸-2-설포닐)-4-{[6-N-(4-메톡시벤질옥시카르보닐)-아데닌-9-일]-아세틸}-피페라진-2-온
1-(벤조티아졸-2-설포닐)-피페라진-2-온 트리플루오로아세트산 염과 [6-N-(4-메톡시벤질옥시카르보닐)-아데닌-9-일]-아세트산으로부터 실시예 52와 같은 방법으로 표제의 화합물을 합성 하였다. 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6) d 10.60 (bs, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.34 (m, 2H), 8.27 (m, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.38 (d, 2H), 6.94 (d, 2H), 5.40 (s, 1.2H), 5.28 (s, 0.8H), 5.14 (s, 2H), 4.56 (s, 0.8H), 4.28 (m, 2.4H), 4.09 (t, 2H), 3.87 (t, 0.8H), 3.75 (s, 3H).
실시예 64 - 1-(벤조티아졸-2-설포닐)-4-{[6-N-(3,4-디메톡시벤질옥시카르보 닐)-아데닌-9-일]-아세틸}-피페라진-2-온
1-(벤조티아졸-2-설포닐)-피페라진-2-온 트리플루오로아세트산 염과 [6-N-(3,4-디메톡시벤질옥시카르보닐)-아데닌-9-일]-아세트산으로부터 실시예 52와 같은 방법으로 표제의 화합물을 합성 하였다. 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6) d 10.58 (s, 1H), 8.58 (s, 0.6H), 8.56 (s, 0.4H), 8.35 (m, 1H), 8.30 (s, 0.4H), 8.27 (s, 0.6H), 8.26 (m, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 5.38 (s, 1.2H), 5.27 (s, 0.8H), 5.12 (s, 2H), 4.56 (s, 0.8H), 4.28 (m, 2.4H), 4.09 (t, 2H), 3.87 (t, 0.8H), 3.76 (s, 3H), 3.74 (s, 3H).
실시예 65 - 1-(벤조티아졸-2-설포닐)-4-{[6-N-(피페로닐옥시카르보닐)-아데닌-9-일]-아세틸}-피페라진-2-온
1-(벤조티아졸-2-설포닐)-피페라진-2-온 트리플루오로아세트산 염과 [6-N-(피페로닐옥시카르보닐)-아데닌-9-일]-아세트산으로부터 실시예 52와 같은 방법으로 표제의 화합물을 합성 하였다. 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6) d 10.64 (s, 1H), 8.58 (s, 0.6H), 8.57 (s, 0.4H), 8.34 (m, 1H), 8.31 (s, 0.4H), 8.28 (s, 0.6H), 8.27 (m, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.01 (s, 2H), 5.39 (s, 1.2H), 5.28 (s, 0.8H), 5.09 (s, 2H), 4.57 (s, 0.8H), 4.29 (m, 2.4H), 4.09 (t, 2H), 3.88 (t, 0.8H).
실시예 66 -1-(벤조티아졸-2-설포닐)-4-{[6-N-(2-메틸티오에톡시카르보닐)- 아데닌-9-일]아세틸}-피페라진-2-온
1-(벤조티아졸-2-설포닐)-피페라진-2-온 트리플루오로아세트산 염과 [6-N-(2-메틸티오에톡시카르보닐)-아데닌-9-일]-아세트산으로부터 실시예 52와 같은 방법으로 표제의 화합물을 합성 하였다. 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6) d 10.80 (brs, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.42 (s, 0.6H), 8.39 (s, 0.4H), 8.35 (m, 1H), 8.27 (m, 1H), 7.73 (m, 2H), 5.42 (s, 1.2H), 5.30 (s, 0.8H), 4.57 (s, 0.8H), 4.34-4.25 (m, 4.4H), 4.09 (m, 2.0H), 3.88 (t, 0.8H), 2.79 (t, 2H), 2.13 (s, 3H).
실시예 67 - 1-(벤조티아졸-2-설포닐)-4-{[2-N-(벤질옥시카르보닐)-구아닌-9-일]-아세틸}-피페라진-2-온
1-(벤조티아졸-2-설포닐)-피페라진-2-온 트리플루오로아세트산 염과 [2-N-(벤질옥시카르보닐)-구아닌-9-일]-아세트산으로부터 실시예 52와 같은 방법으로 표제의 화합물을 합성 하였다. 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6) d 11.35 (bs, 2H), 8.34 (m, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.81 (s, 0.6H), 7.77 (s, 0.4H), 7.71 (m, 2H), 7.45~7.30 (m, 5H), 5.23 (s, 2H), 5.13 (s, 1.2H), 5.02 (s, 0.8H), 4.51 (s, 0.8H), 4.27 (s, 1.2H), 4.24 (t, 1.2H), 4.08 (t, 0.8H), 4.03 (t, 1.2H), 3.85 (t, 0.8H).
실시예 68 - 1-(벤조티아졸-2-설포닐)-4-{[2-N-(벤즈히드릴옥시카르보닐)-구아닌-9-일]-아세틸}-피페라진-2-온
1-(벤조티아졸-2-설포닐)-피페라진-2-온 트리플루오로아세트산 염과 [2-N-(벤즈히드릴옥시카르보닐)-구아닌-9-일]-아세트산으로부터 실시예 52와 같은 방법으로 표제의 화합물을 합성 하였다. 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6) d 11.62 (bs, H), 11.24 (bs, 1H), 8.36 (m, 1H), 8.26 (m, 1H), 7.81 (s, 0.6H), 7.77 (s, 0.4H), 7.72 (m, 2H), 7.45 (d, 4H), 7.38 (t, 4H), 7.30 (t, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.16 (s, 1.2H), 5.05 (s, 0.8H), 4.53 (s, 0.8H), 4.28 (s, 1.2H), 4.26 (t, 1.2H), 4.09 (t, 0.8H), 4.05 (t, 1.2H), 3.86 (t, 0.8H).
실시예 69 - 1-(벤조티아졸-2-설포닐)-4-{[2-N-(4-메톡시벤질옥시카르보닐)-구아닌-9-일]-아세틸}-피페라진-2-온
1-(벤조티아졸-2-설포닐)-피페라진-2-온 트리플루오로아세트산 염과 [2-N-(4-메톡시벤질옥시카르보닐)-구아닌-9-일]-아세트산으로부터 실시예 52와 같은 방법으로 표제의 화합물을 합성 하였다. 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6) d 11.38 (bs, 2H), 8.33 (m, 1H), 8.24 (m, 1H), 7.81 (d, 0.6H), 7.77 (d, 0.4H), 7.71 (m, 2H), 7.36 (d, 2H), 6.94 (d, 2H), 5.16 (s, 2H), 5.12 (s, 1.2H), 5.02 (s, 0.8H), 4.51 (s, 0.8H), 4.26 (s, 1.2H), 4.24 (t, 1.2H), 4.08 (t, 0.8H), 4.03 (t, 1.2H), 3.85 (t, 0.8H), 3.75 (s, 3H).
실시예 70 - 1-(벤조티아졸-2-설포닐)-4-{[2-N-(3,4-디메톡시벤질옥시카르보닐)-구아닌-9-일]-아세틸}-피페라진-2-온
1-(벤조티아졸-2-설포닐)-피페라진-2-온 트리플루오로아세트산 염과 [2-N-(3,4-디메톡시벤질옥시카르보닐)-구아닌-9-일]-아세트산으로부터 실시예 52와 같은 방법으로 표제의 화합물을 합성 하였다. 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6) d 11.41 (s, 1H), 11.37 (s, 1H), 8.34(m, 1H), 8.24 (m, 1H), 7.81 (s, 0.6H), 7.77 (s, 0.4H), 7.71 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.13 (s, 1.2H), 5.02 (s, 0.8H), 4.51 (s, 0.8H), 4.27 (s, 1.2H), 4.24 (t, 1.2H), 4.07 (t, 0.8H), 4.03 (t, 1.2H), 3.84 (t, 0.8H), 3.75 (s, 3H), 3.74 (s, 3H).
실시예 71 - 1-(벤조티아졸-2-설포닐)-4-{[2-N-(피페로닐옥시카르보닐)-구아닌-9-일]-아세틸}-피페라진-2-온
1-(벤조티아졸-2-설포닐)-피페라진-2-온 트리플루오로아세트산 염과 [2-N-(피페로닐옥시카르보닐)-구아닌-9-일]-아세트산으로부터 실시예 52와 같은 방법으로 표제의 화합물을 합성 하였다. 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6) d 11.40 (brs, 2H), 8.36 (m, 1H), 8.27 (m, 1H), 7.84 (s, 0.6H), 7.78 (s, 0.4H), 7.73 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.93 (s, 2H), 6.04 (s, 2H), 5.15 (m, 3.2H), 5.05 (s, 0.8H), 4.55 (s, 0.8H), 4.30 (s, 1.2H), 4.27 (t, 1.2H), 4.11 (t, 0.8H), 4.07 (t, 1.2H), 3.88 (t, 0.8H).
실시예 72 - 1-(벤조티아졸-2-설포닐)-4-{[2-N-(2-메틸티오에톡시카르보닐)- 구아닌-9-일]-아세틸}-피페라진-2-온
1-(벤조티아졸-2-설포닐)-피페라진-2-온 트리플루오로아세트산 염과 [2-N-(2-메틸티오에톡시카르보닐)-구아닌-9-일]-아세트산으로부터 실시예 52와 같은 방법으로 표제의 화합물을 합성 하였다. 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6) d 11.41 (brs, 1H), 11.35 (brs, 1H), 8.35 (m, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.82 (d, 0.6H), 7.78 (d, 0.4H), 7.72 (m, 2H), 5.14 (s, 1.2H), 5.03 (s, 0.8H), 4.51 (s, 0.8H), 4.32 (t, 2H), 4.27 (s, 1.2H), 4.24 (t, 1.2H), 4.08 (t, 0.8H), 4.04 (t, 1.2H), 3.85 (t, 0.8H), 2.75 (t, 2H), 2.12 (s, 3H).
실시예 73 - 1-(5-클로로-벤조티아졸-2-설포닐)-4-{[2-N-(벤즈히드릴옥시카르보닐)-구아닌-9-일]-아세틸}-피페라진-2-온
1-(5-클로로-벤조티아졸-2-설포닐)-피페라진-2-온 트리플루오로아세트산 염과 [2-N-(벤즈히드릴옥시카르보닐)-구아닌-9-일]-아세트산으로부터 실시예 52와 같은 방법으로 표제의 화합물을 합성 하였다. 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6) d 11.62 (brs, H), 11.25 (brs, 1H), 8.42-8.39 (m, 1H), 7.96 (s, 0.6H), 7.82 (s, 0.4H), 7.78 (m, 1H), 7.46 (d, 4H), 7.39 (t, 4H), 7.31 (t, 2H), 6.87 (s, 1H), 5.17 (s, 1.2H), 5.06 (s, 0.8H), 4.53 (s, 0.8H), 4.29 (s, 1.2H), 4.25 (t, 1.2H), 4.08-4.06 (m, 2H), 3.87 (t, 0.8H).
실시예 74 - 1-(벤조티아졸-2-설포닐)-4-[티민-1-일]-아세틸-3-메틸-피페라 진-2-온
1-(벤조티아졸-2-설포닐)-3-메틸-피페라진-2-온 트리플루오로아세트산 염과 (티민-1-일)-아세트산으로부터 실시예 52와 같은 방법으로 표제의 화합물을 합성 하였다. 1H NMR (500 MHz; DMSO-d6) d 11.31 (brs, 1H), 8.34 (m, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 4.85~4.60 (m, 2.5H), 4.55~4.40 (m, 0.5H), 4.25~4.10 (m, 2.5H), 3.85~3.74 (m, 0.5H), 3.50~3.30 (m, 1H), 1.75 (s, 3H), 1.44 (d, 1H), 1.29 (d. 2H).
실시예 75 -1-(벤조티아졸-2-설포닐)-4-[(티민-1-일)-아세틸]-피페라진-2-온
방법 A
N-[2-(벤조티아졸-2-설포닐아미노)-에틸]-N-[(티민-1-일)-아세틸]-글리신 (963 mg, 2 mmole)의 테트라하이드로퓨란 (50 mL)용액에 N-메틸모르폴린 (3.3 mL, 3 mmole)를 첨가하고 반응물을 -20 ℃ 까지 냉각시켰다. 같은 온도에서 5분간 교반 후 클로로이소부틸포르메이트(3.4 mL, 26 mmole)를 첨가 하였다. 1시간동안 반응물의 온도를 천천히 0 ℃로 올렸다. 반응혼합물을 감압 하에서 농축한 후 에틸 아세테이트와 아세토니트릴의 혼합용액에 녹였다. 용액을 소금물로 씻어 주고 소듐설페이트로 건조 한 후 여과 하였다. 여과액을 감압 하에서 증류하여 용매를 제거하고 테트라하이드로퓨란-에틸 에테르 (1/1, v/v)용액으로 처리 하였다. 침전된 고체를 여과하고 에틸 에테르로 씻어 준 후 감압하에서 건조하여 표제의 화합물 (834 mg, 90 %)을 얻었다.
방법 B
N-[2-(벤조티아졸-2-설포닐아미노)-에틸]-N-[(티민-1-일)-아세틸]-글리신 (963 mg, 2 mmol)과 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염 (EDCI)(460 mg, 2.4 mmol)을 DMF (10 mL)에 녹이고 상온에서 6시간 교반하였다. 감압 하에서 용매를 제거하고 디클로로메탄 (30 mL)에 녹였다. 용액을 1N 염산 수용액 (20 mL)과 물(30 mL)로 씻어 주었다. 유기층을 마그네슘 설페이트로 건조, 여과 한 후 여과액을 농축하였다. 농축물을 아세톤에 녹인 후 짧은 실리카겔 컬럼을 통하여 여과 하였다. 여과액을 농축하고 농축액을 테트라하이드로퓨란에 녹였다. 유기용액을 에틸 에테르에 천천히 첨가하여 생성되는 침전물을 여과하고 테트라하이드로퓨란/에틸 에테르 (1/2, v/v) 혼합액으로 씻어 준 후 건조하여 표제의 화합물 (862 mg, 93 %)을 얻었다. 1H NMR : 실시예 52와 동일.
실시예 76 - 1-(벤조티아졸-2-설포닐)-4-{[4-N-(벤즈히드릴옥시카르보닐)-시토신-1-일]아세틸}-피페라진-2-온
N-[2-(벤조티아졸-2-설포닐아미노)-에틸]-N-{[4-N-(벤즈히드릴옥시카르보닐)]-시토신-1-일}-아세틸}-글리신으로부터 실시예 75의 A 또는 B와 같은 방법으로 표제의 화합물을 얻었다. 수율: 방법 A (87 %), 방법 B (92 %). 1H NMR: 실시예 55와 동일
실시예 77 - 1-(벤조티아졸-2-설포닐)-4-{[4-N-(4-메톡시벤질옥시카르보닐)-시토신-1-일]아세틸}-피페라진-2-온
N-[2-(벤조티아졸-2-설포닐아미노)-에틸]-N-{[4-N-(4-메톡시벤질옥시카르보닐)]-시토신-1-일}-아세틸}-글리신으로부터 실시예 75의 A 또는 B와 같은 방법으로 표제의 화합물을 얻었다. 수율: 방법 A(85 %), 방법 B (90 %). 1H NMR : 실시예 56과 동일
실시예 78 - 1-(벤조티아졸-2-설포닐)-4-{[4-N-(3,4-디메톡시벤질옥시카르보닐)-시토신-1-일]아세틸}-피페라진-2-온
N-[2-(벤조티아졸-2-설포닐아미노)-에틸]-N-{[4-N-(3,4-디메톡시벤질옥시카르보닐)]-시토신-1-일}-아세틸}-글리신으로부터 실시예 75의 A 또는 B와 같은 방법으로 표제의 화합물을 얻었다. 수율: 방법 A(85 %), 방법 B (90 %). 1H NMR : 실시예 57과 동일
실시예 79 - 1-(벤조티아졸-2-설포닐)-4-{[4-N-(피페로닐옥시카르보닐)-시토신-1-일]아세틸}-피페라진-2-온
N-[2-(벤조티아졸-2-설포닐아미노)-에틸]-N-{[4-N-(피페로닐옥시카르보닐)]-시토신-1-일}-아세틸}-글리신으로부터 실시예 75의 A 또는 B와 같은 방법으로 표제의 화합물을 얻었다. 수율: 방법 A (91 %), 방법 B (95 %). 1H NMR: 실시예 58과 동일
실시예 80 - 1-(벤조티아졸-2-설포닐)-4-{[4-N-(2-메틸티오에톡시카르보닐)-시토신-1-일]아세틸}-피페라진-2-온
N-[2-(벤조티아졸-2-설포닐아미노)-에틸]-N-{[4-N-(2-메틸티오에톡시카르보 닐)]-시토신-1-일}-아세틸}-글리신으로부터 실시예 75의 A 또는 B와 같은 방법으로 표제의 화합물을 얻었다. 수율: 방법 A(90 %), 방법 B (93 %). 1H NMR: 실시예 59와 동일
실시예 81 -1-(벤조티아졸-2-설포닐)-4-{[6-N-(벤즈히드릴옥시카르보닐)-아데닌-9-일]-아세틸}-피페라진-2-온
N-[2-(벤조티아졸-2-설포닐아미노)-에틸]-N-{[6-N-(벤즈히드릴옥시카르보닐)]-아데닌-9-일}-아세틸}-글리신으로부터 실시예 75의 A 또는 B와 같은 방법으로 표제의 화합물을 얻었다. 수율: 방법 A(89 %), 방법 B (94 %). 1H NMR : 실시예 62와 동일
실시예 82 - 1-(벤조티아졸-2-설포닐)-4-{[6-N-(4-메톡시벤질옥시카르보닐)-아데닌-9-일]-아세틸}-피페라진-2-온
N-[2-(벤조티아졸-2-설포닐아미노)-에틸]-N-{[6-N-(4-메톡시벤질옥시카르보닐)]-아데닌-9-일}-아세틸}-글리신으로부터 실시예 75의 A 또는 B와 같은 방법으로 표제의 화합물을 얻었다. 수율: 방법 A (89 %), 방법 B (94 %). 1H NMR: 실시예 63과 동일
실시예 83 - 1-(벤조티아졸-2-설포닐)-4-{[6-N-(3,4-디메톡시벤질옥시카르보닐)-아데닌-9-일]-아세틸}-피페라진-2-온
N-[2-(벤조티아졸-2-설포닐아미노)-에틸]-N-{[6-N-(3,4-디메톡시벤질옥시카르보닐)]-아데닌-9-일}-아세틸}-글리신으로부터 실시예 75의 A 또는 B와 같은 방법 으로 표제의 화합물을 얻었다. 수율: 방법 A(84 %), 방법 B(89 %). 1H NMR : 실시예 64와 동일.
실시예 84 - 1-(벤조티아졸-2-설포닐)-4-{[6-N-(피페로닐옥시카르보닐)-아데닌-9-일]-아세틸}-피페라진-2-온
N-[2-(벤조티아졸-2-설포닐아미노)-에틸]-N-{[6-N-(피페로닐옥시카르보닐)]-아데닌-9-일}-아세틸}-글리신으로부터 실시예 75의 A 또는 B와 같은 방법으로 표제의 화합물을 얻었다. 수율: 방법 A (80 %), 방법 B (88 %). 1H NMR: 실시예 65와 동일.
실시예 85 - 1-(벤조티아졸-2-설포닐)-4-{[6-N-(2-메틸티오에톡시카르보닐)-아데닌-9-일]-아세틸}-피페라진-2-온
N-[2-(벤조티아졸-2-설포닐아미노)-에틸]-N-{[6-N-(2-메틸티오에톡시카르보닐)]-아데닌-9-일}-아세틸}-글리신으로부터 실시예 75의 A 또는 B와 같은 방법으로 표제의 화합물을 얻었다. 수율: 방법 A (88 %), 방법 B (93 %). 1H NMR: 실시예 66과 동일
실시예 86 - 1-(벤조티아졸-2-설포닐)-4-{[2-N-(벤즈히드릴옥시카르보닐)-구아닌-9-일]아세틸}-피페라진-2-온
N-[2-(벤조티아졸-2-설포닐아미노)-에틸]-N-{[2-N-(벤즈히드릴옥시카르보닐)]-구아닌-9-일}-아세틸}-글리신으로부터 실시예 75의 A 또는 B와 같은 방법으로 표 제의 화합물을 얻었다. 수율: 방법 A (90 %), 방법 B (92 %). 1H NMR : 실시예 68과 동일.
실시예 87 - 1-(벤조티아졸-2-설포닐)-4-{[2-N-(4-메톡시벤질옥시카르보닐)-구아닌-9-일]아세틸}-피페라진-2-온
N-[2-(벤조티아졸-2-설포닐아미노)-에틸]-N-{[2-N-(4-메톡시벤질옥시카르보닐)]-구아닌-9-일}-아세틸}-글리신으로부터 실시예 75의 A 또는 B와 같은 방법으로 표제의 화합물을 얻었다. 수율: 방법 A (86 %), 방법 B (88 %). 1H NMR : 실시예69와 동일
실시예 88 - 1-(벤조티아졸-2-설포닐)-4-{[2-N-(3,4-디메톡시벤질옥시카르보닐)-구아닌-9-일]아세틸}-피페라진-2-온
N-[2-(벤조티아졸-2-설포닐아미노)-에틸]-N-{[2-N-(3,4-디메톡시벤질옥시카르보닐)]-구아닌-9-일}-아세틸}-글리신으로부터 실시예 75의 A 또는 B와 같은 방법으로 표제의 화합물을 얻었다. 수율: 방법 A (83%), 방법 B (86 %). 1H NMR : 실시예 70과 동일
실시예 89 - 1-(벤조티아졸-2-설포닐)-4-{[2-N-(피페로닐옥시카르보닐)-구아닌-9-일]아세틸}-피페라진-2-온
N-[2-(벤조티아졸-2-설포닐아미노)-에틸]-N-{[2-N-(피페로닐옥시카르보닐)]-구아닌-9-일}-아세틸}-글리신로부터 실시예 75의 A 또는 B와 같은 방법으로 표제의 화합물을 얻었다. 수율: 방법 A (92 %), 방법 B (95 %). 1H NMR : 실시예 71과 동일.
실시예 90 - 1-(벤조티아졸-2-설포닐)-4-{[2-N-(2-메틸티오에톡시카르보닐)-구아닌-9-일]아세틸}-피페라진-2-온
N-[2-(벤조티아졸-2-설포닐아미노)-에틸]-N-{[2-N-(2-메틸티오에톡시카르보닐)]-구아닌-9-일}-아세틸}-글리신으로부터 실시예75의 A 또는 B와 같은 방법으로 표제의 화합물을 얻었다. 수율: 방법 A (86 %), 방법 B (88 %). 1H NMR :실시예 72와 동일
실시예 91 - 1-(벤조티아졸-2-설포닐)-4-[티민-1-일]-아세틸-3-메틸-피페라진-2-온
1-(벤조티아졸-2-설포닐)-피페라진-2-온 트리플루오로아세트산 염과 (티민-1-일)-아세트산으로부터 실시예75의 A 또는 B와 같은 방법으로 표제의 화합물을 얻었다. 수율: 방법 A (83 %), 방법 B (87 %). 1H NMR : 실시예 74와 동일
PNA올리고머의 고체상 합성
일반적 합성 방법
PNA 올리고머 합성은 아민 작용기를 갖는 PEG-그라프트 폴리스틸렌 레진- Nova Syn TG 아미노 레진 (Nova biochem., 0.26 mmol/g loading)으로부터 수동으로 합성 되었다. 레진을 DMF 용매 하에서 커플링제제로 HBTU를 사용하여 PAL링커 (5- [4-(9-플루오렌일메틸옥시카르보닐)아미노-3,5-디메톡시페녹시]펜타노익산, Advanced ChemTech)와 반응시켰다. 레진을 20% 피페리딘의 DMF 용액으로 처리하여 PNA올리고머 합성을 위해 PAL 링커의 아민 작용기를 활성화하였다. PNA 올리고머는 다음 합성 방법에 의해 합성 되었다. 모든 레진의 반응과 세척은 fritted vial에서 진행 되었다.
다음 합성법은 PNA 올리고머의 고체상 합성법으로 제한되는 것은 아니다.
1. 10 당량의 적당한 단량체 (20 eq. in 0.5M 아세트산 in DMF)로 2시간 동안 커플링.
2. DMF로 세번 세척
3. 아세틱 안하이드라이드로 (5 % 무수아세트산과 6 % 루티딘의 DMF 용액)로 5분간 캡핑.
4. DMF로 두번 세척
5. 피페리딘(1M 피페리딘의 DMF 용액)으로 5분간 반응 하여 설폰아미드에 과아세틸화된 아세틸기 제거
6. DMF로 세번 세척.
7. 4-메톡시벤젠티올로 15분간 반응하여 벤조티아졸-2-설포닐기의 탈 보호화
8. DMF로 세번 세척
마지막 벤조티아졸-2-설포닐기를 제거한 후 레진을 DMF로 3회, 디클로로메탄으로 2회 세척한 후 건조하였다. 1.5시간동안 25%의 m-크레졸이 혼합된 트리플루오로아세트산을 처리하여 핵산염기의 엑소싸이클릭 아민의 보호기 제거와 탈레진 반 응을 동시에 수행하였다. 레진을 여과하고 TFA로 씻어 주었다. 여과액을 질소가스로 불어서 대부분의 TFA를 제거하였다. 잔여액을 에틸 에테르에 분산시키고 원심분리하였다. 상층액을 기울여 제거하였다. 분리된 고체를 다시 한번 에틸 에테르에 분산시키고 원심분리와 상층액 제거의 과정으로 세척하고 건조하여 PNA 올리고머를 얻었다. 얻어진 크루드 PNA 올리고머를 HPLC로 분석하고 MALDI-TOF (Matrix Assisted Laser Desorption-Time of Flight)로 분자량을 확인 하였다.
실시예 92 - PNA 올리고머 (염기배열:H2N-CTCGTTTCCA-H, SEQ ID NO: 1)의 합성
화학식 I에서 R1, R2, R3, R4와 R5가 수소이고 핵산염기(아데닌, 시토신과 구아닌)의 엑소싸이클릭 아민(exocyclic amine)의 보호기가 벤즈히드릴옥시카르보닐인 단량체를 사용하여 상기의 일반적 합성 방법에 따라 표제의 화합물을 수동으로 합성하였다. 도 17 A-B는 HPLC 분석 결과 (A)와 MALDI-TOF 분석결과 (B)를 보여준다.
실시예 93 - PNA 올리고머(염기배열:H2N-TCGTGTCGTA-H, SEQ ID NO:2)의 합성
화학식 I에서 R1, R2, R3, R4와 R5가 수소이고 핵산염기(아데닌, 시토신과 구아닌)의 엑소싸이클릭 아민(exocyclic amine)의 보호기가 벤즈히드릴옥시카르보닐인 단량체를 사용하여 상기의 일반적 합성 방법에 따라 표제의 화합물을 수동으로 합성하였다. 도 18 A-B는 HPLC 분석 결과 (A)와 MALDI-TOF 분석결과 (B)를 보여준다.
실시예 94 - PNA 올리고머(염기배열:H2N-ACCAGCGGCA-H, SEQ ID NO:3)의 합성
화학식 I에서 R1, R2, R3, R4와 R5가 수소이고 핵산염기(아데닌, 시토신과 구아닌)의 엑소싸이클릭 아민(exocyclic amine)의 보호기가 벤즈히드릴옥시카르보닐인 단량체를 사용하여 상기의 일반적 합성 방법에 따라 표제의 화합물을 수동으로 합성하였다. 도 19 A-B는 HPLC 분석 결과 (A)와 MALDI-TOF 분석결과 (B)를 보여준다.
실시예 95 - PNA 올리고머 (염기배열: H2N-TCTTCTAGTG-H ,SEQ ID NO:4)의 합성
화학식 I에서 R1, R2, R3, R4와 R5가 수소이고 핵산염기(아데닌, 시토신과 구아닌)의 엑소싸이클릭 아민(exocyclic amine)의 보호기가 벤즈히드릴옥시카르보닐인 단량체를 사용하여 상기의 일반적 합성 방법에 따라 표제의 화합물을 수동으로 합성하였다. 도 20 A-B는 HPLC 분석 결과 (A)와 MALDI-TOF 분석결과 (B)를 보여준다.
실시예 96 - PNA 올리고머 (염기배열: H2N-GTGCTCCTCC-H, SEQ ID NO:5)의 합성
화학식 I에서 R1, R2, R3, R4와 R5가 수소이고 핵산염기(시토신과 구아닌)의 엑소싸이클릭 아민(exocyclic amine)의 보호기가 벤즈히드릴옥시카르보닐인 단량체를 사용하여 상기의 일반적 합성 방법에 따라 표제의 화합물을 수동으로 합성하였다. 도 21 A-B는 HPLC 분석 결과 (A)와 MALDI-TOF 분석결과 (B)를 보여준다.
실시예 97 - PNA 올리고머 (염기배열: H2N-GTGCATGATG-H, SEQ ID NO:6)의 합성
화학식 I에서 R1, R2, R3, R4와 R5가 수소이고 핵산염기(아데닌, 시토신과 구아닌)의 엑소싸이클릭 아민(exocyclic amine)의 보호기가 벤즈히드릴옥시카르보닐인 단량체를 사용하여 상기의 일반적 합성 방법에 따라 표제의 화합물을 수동으로 합성하였다. 도 22 A-B는 HPLC 분석 결과 (A)와 MALDI-TOF 분석결과 (B)를 보여준다.
실시예 98 PNA 올리고머 (염기배열: H2N-CCCTACTGTG-H, SEQ ID NO:7)의 합성
화학식 I에서 R1, R2, R3, R4와 R5가 수소이고 핵산염기(아데닌, 시토신과 구아닌)의 엑소싸이클릭 아민(exocyclic amine)의 보호기가 벤즈히드릴옥시카르보닐인 단량체를 사용하여 상기의 일반적 합성 방법에 따라 표제의 화합물을 수동으로 합성하였다. 도 23 A-B는 HPLC 분석 결과 (A)와 MALDI-TOF 분석결과 (B)를 보여준다.
실시예 99 - PNA 올리고머 (염기배열: H2N-CTCATTTCCA-H, SEQ ID NO:8)의 합성
화학식 I에서 R1, R2, R3, R4와 R5가 수소이고 핵산염기(아데닌과 시토신)의 엑소싸이클릭 아민(exocyclic amine)의 보호기가 벤즈히드릴옥시카르보닐인 단량체를 사용하여 상기의 일반적 합성 방법에 따라 표제의 화합물을 수동으로 합성하였 다. 도 24 A-B는 HPLC 분석 결과 (A)와 MALDI-TOF 분석결과 (B)를 보여준다.
실시예 100 - PNA 올리고머 (염기배열: H2N-ACCCTACTGT-H, SEQ ID NO:9))의 합성
화학식 I에서 R1, R2, R3, R4와 R5가 수소이고 핵산염기(아데닌, 시토신과 구아닌)의 엑소싸이클릭 아민(exocyclic amine)의 보호기가 벤즈히드릴옥시카르보닐인 단량체를 사용하여 상기의 일반적 합성 방법에 따라 표제의 화합물을 수동으로 합성하였다. 도 25 A-B는 HPLC 분석 결과 (A)와 MALDI-TOF 분석결과 (B)를 보여준다.
본 발명은 PNA 올리고머 합성에 있어서 효율적이고 높은 수율과 편리함을 갖는 새로운 단량체를 제공한다. 또한 본 발명은 PNA 올리고머의 합성을 위한 자동합성기와 같은 기기에 편리하게 적용할 수 있는 PNA 단량체를 제공하는 것이다.
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Claims (44)
- 하기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물:
상기 식에서E는 질소 또는 C-R' 이고; J는 황 또는 산소이고;R', R1, R2, R3와 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 니트로, 니트릴, 알콕시, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알콕시, 페닐 또는 할로겐화페닐이고;R5는 수소 또는 보호되거나 비보호된 α-아미노산의 α-탄소원자에 치환된 곁사슬이고;B는 천연 또는 비천연핵산 염기이고, 핵산염기에 엑소싸이클릭 아미노기의 보호기로는 산성 조건하에서 제거 할 수 있고 염기 조건에서 안정한 보호기이다. - 제 1항에 있어서, E가 질소이고 J가 황인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, E가 질소이고 J가 산소인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, E가 CH이고 J가 황인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, E가 CH이고 J가 산소인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, R5가 수소 또는 보호되거나 비보호된 α-아미노산의 α-탄소원자에 치환된 곁사슬인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, R'가 수소, 트리플루오로메틸, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 메틸, 페닐, 니트로, 또는 니트릴인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, B가 티민(T), 시토신(C), 아데닌(A) 또는 구아닌(G)인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, 핵산염기 B의 엑소싸이클릭 아미노기의 보호기로 하기의 화학식의 구조를 갖는 화합물:
상기 식에서R7은 하기의 화학식으로 표현된다.
상기 식에서Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Y7, Y8, Y9, Y10는 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬 또는 알콕시 이다. - 제 1 항에 있어서, 핵산염기 B 의 엑소싸이클릭 아미노기의 보호기로 하기의 화학식의 구조를 갖는 화합물:
상기 식에서R7은 하기의 화학식으로 표현된다.
Z1, Z2, Z3, Z4와 Z5는 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시와 두 인접한 작용기가 메틸렌디옥시로 연결된 것이다. - 제 1 항에 있어서, 핵산염기 B 의 엑소싸이클릭 아미노기의 보호기로 하기의 화학식의 구조를 갖는 화합물.
상기 식에서R7은 하기의 화학식으로 표현된다.
상기 식에서R8은 알킬 또는 페닐이다. - 제 1 항에 있어서, B 의 엑소싸이클릭 아미노기의 보호기로 벤질옥시카르보닐, 벤즈히드릴옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카르보닐, 피페로닐옥시카르보닐 유도체 또는 2-메틸티오에톡시카르보닐을 갖는 화합물.
- 제 1 항에 있어서, R1, R2, R3와 R4가 수소인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, R2가 염소이고 R1, R3와 R4가 수소인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, R1이 염소이고 R2가 메톡시, R3, R4와 R5가 수소인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, R1, R2, R3와 R4가 수소이고, E는 질소이고, J는 황인 화합물.
- 하기의 화학식 VI의 화합물을 펩타이드 합성에 일반적으로 사용되는 커플링제제나 믹스트 안히드리드 (mixed anhydride) 방법으로 고리화하여 제 1항의 화합물을 제조하는 방법.
상기 식에서E는 질소 또는 C-R' 이고; J는 황 또는 산소이고;R', R1, R2, R3와 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 니트로, 니트릴, 알콕시, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알콕시, 페닐 또는 할로겐화페닐이고;R5는 수소 또는 보호되거나 비보호된 α-아미노산의 α-탄소원자에 치환된 곁사슬이고;B는 천연 또는 비천연핵산 염기이고, 핵산염기에 엑소싸이클릭 아미노기의 보호기로는 산성 조건하에서 제거 할 수 있고 염기 조건에서 안정한 보호기이다. - 하기의 화학식 IV의 화합물과 핵산염기 아세트산을 비친핵성 유기염기와 펩타이드 합성에 일반적으로 사용되는 커플링제제 존재 하에서 반응하여 제 1 항의 화합물을 제조하는 방법.
상기 식에서E는 질소 또는 C-R' 이고; J는 황 또는 산소이고;R', R1, R2, R3와 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 니트로, 니트릴, 알콕시, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알콕시, 페닐 또는 할로겐화페닐이고;R5는 수소 또는 보호되거나 비보호된 α-아미노산의 α-탄소원자에 치환된 곁사슬이고,상기의 핵산염기아세트산 유도체는 하기의 화학식으로 표현된다.
상기 식에서 B는 천연 또는 비천연의 핵산염기이고 핵산염기에 엑소싸이클릭 아미노기의 보호기로는 산성 조건하에서 제거 할 수 있고 염기 조건에서 안정한 보호기이다. - 하기 화학식 V 의 구조를 갖는 화합물.
상기 식에서E는 질소 또는 C-R' 이고; J는 황 또는 산소이고;R', R1, R2, R3와 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 니트로, 니트릴, 알콕시, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알콕시, 페닐 또는 할로겐화페닐이고;R5는 수소 또는 보호되거나 비보호된 α-아미노산의 α-탄소원자에 치환된 곁사슬이고;R6는 수소, 알킬 또는 아릴 이고;B는 천연 또는 비천연 핵산 염기이고, 핵산염기에 엑소싸이클릭 아미노기의 보호기로는 산성 조건하에서 제거 할 수 있고 염기 조건에서 안정한 보호기이다. - 제 19 항에 있어서, R6이 메틸, 에틸 또는 t-부틸인 화합물.
- 제 19 항에 있어서, B 의 엑소싸이클릭 아미노기의 보호기로 벤질옥시카르보닐, 벤즈히드릴옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카르보닐, 피페로닐옥시카르보닐 유도체 또는 2-메틸티오에톡시카르보닐을 갖는 화합물.
- 하기의 화학식 Ⅱ의 화합물과 핵산염기아세트산 유도체를 비친핵성 유기염기와 일반적으로 펩타이드 합성에 사용되는 커플링제제 존재하에서 반응하여 제19항의 화합물을 제조하는 방법
상기 식에서E는 질소 또는 C-R' 이고; J는 황 또는 산소이고;R', R1, R2, R3와 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 니트로, 니트릴, 알콕시, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알콕시, 페닐 또는 할로겐화페닐이고;R5는 수소 또는 보호되거나 비보호된 α-아미노산의 α-탄소원자에 치환된 곁사슬이고;R6는 수소, 알킬 또는 아릴이다.상기의 핵산염기아세트산 유도체 하기의 화학식으로 표현된다.
상기 식에서 B는 천연 또는 비천연의 핵산 염기이고 핵산염기에 엑소싸이클릭 아미노기의 보호기로는 산성 조건하에서 제거 할 수 있고 염기 조건에서 안정한 보호기이다. - 하기 화학식 Ⅱ의 구조를 갖는 화합물
상기 식에서E는 질소 또는 C-R' 이고; J는 황 또는 산소이고;R', R1, R2, R3와 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 니트로, 니트릴, 알콕시, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알콕시, 페닐 또는 할로겐화페닐이고;R5는 수소 또는 보호되거나 비보호된 α-아미노산의 α-탄소원자에 치환된 곁사슬이고;R6는 수소, 알킬 또는 아릴이다. - 하기의 화학식 N-(2-아미노에틸)-글리신 유도체와 설포닐 클로라이드 유도체를 비친핵성 유기염기 존재 하에서 반응하여 제 23항의 화합물을 제조하는 방법
상기 식에서R5는 수소 또는 보호되거나 비보호된 α-아미노산의 α-탄소원자에 치환된 곁사슬이고;R6는 수소, 알킬 또는 아릴이고;상기의 설포닐 클로라이드 유도체는 하기의 화학식으로 표시된다.
상기 식에서E는 질소 또는 C-R' 이고; J는 황 또는 산소이고;R', R1, R2, R3와 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 니트로, 니트릴, 알콕시, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알콕시, 페닐 또는 할로겐화페닐이다. - 하기 화학식Ⅳ의 구조를 갖는 화합물과 그의 중화된 형태의 화합물.
상기 식에서E는 질소 또는 C-R' 이고; J는 황 또는 산소이고;R', R1, R2, R3와 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 니트로, 니트릴, 알콕시, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알콕시, 페닐 또는 할로겐화페닐이고;R5는 수소 또는 보호되거나 비보호된 α-아미노산의 α-탄소원자에 치환된 곁사슬이고;HX는 유기산 또는 무기산이다. - 제 25항에 있어서, HX가 염산 (HCl) 또는 트리플루오로아세트산(TFA)인 화합물.
- 하기의 화학식 Ⅲ의 화합물을 일반적으로 펩타이드 합성에 사용되는 커플링제제를 사용하거나 믹스트 안히드리드(mixed anhydride) 방법으로 고리화하고 t-부틸옥시카르보닐기를 산성 하에서 제거하여 제25항의 화합물을 제조하는 방법.
상기 식에서,E는 질소 또는 C-R' 이고; J는 황 또는 산소이고;R', R1, R2, R3와 R4는 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 니트로, 니트릴, 알콕시, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알콕시, 페닐 또는 할로겐화페닐이고;R5는 수소 또는 보호되거나 비보호된 α-아미노산의 α-탄소원자에 치환된 곁사슬이다. - 삭제
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- 제1항의 화합물로부터 PNA 올리고머를 제조하는 방법.
- 제1항의 화합물로부터 합성되는 PNA 올리고머.
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