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Benzthiazolderivate enthaltende Arzneimittel Gegenstand der vorliegenden
Erfindung sind pharmazeutische Präparate, insbesondere Virustatika, dadurch gekennzeichnet,
daß sie ein Benzthiazolderivat der allgemeinen Formel I
in welcher R1 eine gegebenenfalls durch Halogen, Acyl-, Rhodano- oder Benzthiazolmercaptogruppen
substituierte gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppe mit 1-12 Kohlenstoffatomen,
einen Acylrest oder eine Cyanogruppe oder den Rest
bedeutet, in welchem R2 Wasserstoff, oder eine gegebenenfalls halogenierte Alkylmercaptogruppe
darstellt und n die Zahlen 0 oder.2 bedeutet, wobei für den Fall, daß R1 eine Alkylgruppe
ist, diese mit dem Ringstickstoffatom auch ein cyclisches quartäres Ammoniumsalz
einer pharmakologisch unbedenklichen Säure bilden kann, als Wirkstoff enthalten.
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Die erfindungsgemäßen Virustatica zeichnen sich gegenüber der Wirksamkeit
bekannter antiviraler Substanzen insbesondere dadurch vorteilhaft aus, daß sie sohl
gegen RNS- als auch gegen DNS-Viren wirken. Die als Virustatica bekanten Substanzen
5-Jod-2'-Desoxyuridin und N-Methyl-Isatin-ß-Thiosomicarbazon wirken nur gegen DNS-Viren,
das bekannte Aiainoadamantan nur auf RNS-Viren. Die Breitbandwirkung der erfindungsgemäßen
Virustatica gegen RNS- und DNS-Viren verschiedener Virusgruppen ist daher überraschend
und war nicht vorauszusehen.
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Daß es sich bei den vorliegenden Präparaten'um antivirale Substanzen
mit virustatischer Wirksamkeit handelt, ergibt sich aus der nachgewiesenen Wirksamkeit
in vitro und in vivo.
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Die Untersuchung und Bewertung der virustatischen Wirkung erfolgte
nach folgenden Methoden: 1. Zellkulturteste In Zellkulturen wurde die virustatische
Wirksamkeit der Substanzen in vergleichenden Infektionstiterbestiininüngen im Teströhrchen,
im Plaquehemmungs- sowie im Plaquereduktionstest geprüft. Die Auswertung der Teste
erfolgte im Vergleich zu virusfreien und substanzfreien Zellkontrollen und zu substanzfreien
Viruskontrollen.
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Zur Auswertung wurden für die Röhrchenteste die Tabellen nach dem
Verfahren von Kärber (Kärber, G.: Naunyn-Schmiedeberg's Arch. exp. Path. Pharmak.
162, 480, 1931, berechnet von R.J. Lorenz, Bundesforschungsanstalt für Viruskrankheiten
der Tiere, Tübingen-1960) verwendet, während die Plaquetestergebnisse nach Lorenz
berechnet wurden (Lorenz, R.J.: Zur Statistik des Plaque-Testes. Arch. ges. Virusforschg.
12, 108-137, 1963).
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Die Irrtumswahrscheinlichkçeit ist kleiner als 5%.
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a) Vergleichende Infektionstiterbestimmungen im Teströhrchen Jedes
Teströhrchen erhält 1 ml Erhaltungsmedium mit 100 pg Testsubstanz. Nach einer zweistündigen
Einwirkungszeit wird 1 ml Virusverdünnung zugefügt. Jede Virsuverdünnungsstufe ist
mit 6 Teströhrchen besetzt, der Test wird nach zweitägiger Begrütung bei 360C abgelesen.
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Berechnet wird die mittlere Infektionsdosis der-Substanzreihe sowie
der substanzfreien Kontrolle.
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b) Plaquehemmungstest Nach 24 Stunden ausgewachsene Zellkulturen in
Plastikschalen werden mit 0,5 ml einer geeigneten Virusverdünnung beimpft und nach
einer Inkubationszeit von 2 Stunden bei 360C im C02-Brutschrank mit einer lonagarschicht
bedeckt. Nach dem Erstarren des Agars wird ein Testblättchen mit einem Durchmesser
von 0,6 cm und einem Testsubstanzgehalt von 33 mg aufgelegt. Die Testplatten werden
nach einer zweitägigen Bebrütung bei 360C mit einer zweiten Agarschicht, die zum
Anfärben der noch intakten Zellen Neutralrot oder Tetrazoliumchlorid enthält, berschichtet.
Nach einer weiteren Bebrütung über Nacht werden die Platten ausgewertet. Die Viruswirksamkeit
einer Substanz zeigt sich als ringförmige Plaquehemmung um das substanzhaltige Testblättchen.
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c) PlaquereduEtionstest Nach 24 Stunden ausgewachsene Zellkulturen
in Plastikschalen werden mit 0,5 ml einer geeigneten Virusverdünnung beimpft und
nach einer zweistündigen Inkubationszeit bei 360C im C02-Brutschrank mit 5 ml Ionagar
bedeckt, der
pro ml zwischen 100 und 300 ug Testsubstanz enthält.
Nach weiteren zwei Bebrütungstagen wird mit 4 ml Ionagar überschichtet, der zum
Anfärben der noch intakten Zellen Neutralrot oder Tetrazoliumchlorid enthält. Nach
einer weiteren Bebrütung über Nacht werden die durch Virus gebildeten Plaques gezählt.
Die Viruswirksamkeit einer Substanz zeigt sich in ihrer Fähigkeit, die Plaqezahl
gegenüber der substanzfreien Viruskontrolle zu senken.
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2. Tierversuche Alle Influenza-Teste wurden in 13-15 g schweren Mäusen
des Stammes NMRI durchgeführt, die Parainfluenza 3-Teste in syrischen Hamstern mit
einem Gewicht zwischen 40 und 50 g.
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a) Influenzaversuche in der Maus Jede Maus erhält an mindestens 4
hintereinanderliegenden Tagen in einmaliger Gabe 5 mg Testsubstanz (-350mg/kg/ Tag)
per os. Zwei Stunden nach der ersten Substanzgabe wird die Maus in leichter Äthernarkose
mit 5dlm (mittlere Infektionsdosis) intranasal infiziert. Protokolliert werden die
Absterberaten innerhalb von 10 Tagen.
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Jede Substanzgruppe besteht aus 10, die Viruskontrolle aus 30 Mäusen.
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b) Parainfluenza 3-Versuche im Hamster Jeder Hamster erhält an 4
hintereinanderliegenden Tagen in einmaliger Gabe 15 mg Testsubstanz (~300 mg/kg/Tag)
per os. Eine Stunde nach der ersten Substanzgabe wird der Hamster in leichter Äthernarkose
mit 0,1 ml einer geeigneten Virusverdünnung intranasal infiziert.
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Am 5. Versuchstage werden die ilamster nach Äthernarkose entblutet,
die Lungen werden entnommen und der Virus gehalt der Lungen wird im Plaquetest geprüft.
Wirksamkeit der Testsubstanz bedeutet signifikant herabgesetzter Virusgehalt in
der Hamsterlunge.
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Die Ergebnisse der Untersuchunyen sind in nachfolgenden Tabellen zusaininengestellt.
In der Tabelle II bedeuten: + = Wirksam in der geprüften Dosis (+)= Schwach wirksam
in der geprüften Dosis.
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T a b e l l e I Übersicht über unsere Tostvir@n und deren Kultur
T e s t i n |
Virus Typ Zellkultur T i e r |
HeLa HEZ*) Maus Hamster |
Influenza A2 - |
Mannheim/57 RNS + |
Influenza A2 - |
Japan/305/57 RNS + |
Influenza A2 - |
Hongkong/50/68 RNS + |
Parainfluonza 3 RNS + + |
Herpes simplex - |
GAM 13 DNS + |
Vaccinia - |
Ankara DNS + |
*) primäre Hühneromb@yonalzelle
Tabelle II
Zellkulturteste Tierversuche |
Infl. A2 Parainfl. Herpes Vaccinia Infl. A2 Infl. A2 Parainfl. |
57 3 simpl. DNS 57 68 3 |
RNS RNS DNS RNS RNS RNS |
a + + + + |
b + + + + |
c + + + + |
d + + |
e + + + + (+) |
f + + + |
g + + |
h + + |
i + |
j + |
k + + + |
l + |
a = 2-(ß-Bromallyl)-mercaptobenzthiazol b = 2-Benzthiazolylsulfonanilid
c = 1,10-Bis-(2-benzthiazolylmercapto)-dekan d = 2-Benzoylmercaptobenzthiazol e
= 2-(2-Benzthiazolylmercapto)-acetophenon f = 1,2-Bis-(2-benzthiazolylmercapto)-äthan
g = N-Trichlormethylthio-N-phenyl-2-benzthiazolylsulfamid h = 2-Benzthiazolylrhodanid
i = 2-Benzthiazolyl-2-chloräthylsulfon j = Benzthiazolo-(2,3-b)-S,3-H-thiazoliumchlorid
k = 2-Methylmercaptobenzthiazol 1 = 6-Methyl-2-rhodanmethylmercaptobenzthiazol.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind zum großen Teil bekannt.
Die Herstellung erfolgt in an sich bekannter Weise durch Umsetzung von 2-Mercapto-benzthiazol
mit entsprechenden reaktiven Derivaten, welche den Rest R1 enthalten oder eine in
diesen überführbare Gruppe besitzen, wobei für den Fall, daß n=2 sein soll, die
Mercaptogruppe gegebenenfalls in an sich bekannter Weise oxidiert wird. Das Herstellungsverfahren
wird in den nachfolgenden Beispielen jeweils erläutert.
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Als pharmazeutisch unbedenkliche Salze kommen z.B. die Bromide, Chloride,
Sulfate, Hydrogensulfate, Phosphate, Tartrate, Citrate oder Acetate infrage.
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Die Substanzen I können in flüssiger oder fester Form oral und -parenteral
appliziert werden. Als Injektionsmedium kommt vorzugsweise Wasser zur Anwendung,
welches die bei Injektionslösungen üblichen Zusätze wie Stabilisierungsmittel, Lösungsvermittler
und/ oder Puffer enthält. Derartige Zusätze sind z.B. Tartrat- oder Borat-Puffer,
Äthanol, Dimethylsulfoxyd, Komplexbildner (wie Äthylendiamintetraessigsure), hochmolekulare
Polymere (wie flüssiges Polyäthylenoxid) zur Viskositätsregulierung. Feste Trägerstoffe
sind z.B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, -hochdisperse Kieselsäure,
höher-molekulare I¢ettstilren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosplwat,
Magnesiumstearat,
tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare
Polymere (wie Polyäthylenglykole). Für die orale Applikation geeignete Zubereitungen
können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten. Für die äußerliche
Behandlung werden die Substanzen I in Form von Salben mit üblichen Salbengrundlagen
oder als Tinkturen angewandt.
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In den folgenden Beispielen wird die Erfindung näher erläutert.
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Beispiel 1 Pharmazeutische Präparate in Saftform a) 1000 g Benzthiazolo-(2,3-b)-2,3-H-thiazoliumchlorid
wird in 60 Litern demineralisiertem Wasser bei 300C in einem Ansatzkessel aus säurefestem
Stahl unter Rühren gelöst.
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Anschließend löst man 20 g p-Hydroxybenzoesäurebutylester (Nipabutyl)
in 10 Litern Wasser bei 80 0C und kühlt auf 300C ab. Die beiden Lösungen werden
dann vereinigt und nacheinander jeweils nach vollständiger Auflösung mit 2 g Farbstoff
(Amaranth) 35 kg Saccharose DAB 7 und 200 g Aroma (Himbeer) versetzt. Der Ansatz
wir mit einer 25%igen wässrigen Citronensäurelösung auf pH 3,5 - 4,3 eingestellt
und mit demineralisiertem Wasser auf 100 Liter aufgefüllt. Die Lösung wird abschließend
gut durchgerührt, filtriert und in Flaschen abgefüllt.
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Die erfindungsgemäß verwendete Verbindung ist bekannt tZ.H. Organ.
Khim 1, (4), S.767-72 (1965), C.A. 63, 5623 h] und wird wie folgt hergestellt: 10
g 2-(2-Chloräthylmercapto)-benzthiazol werden 1 Stunde im Glasautoklaven auf 150°C
erhitzt und das erhaltene Produkt aus Äthanol.Äther umkristallisiert. Man erhält
Benzthiszolo-(2,3 b)-2,3-H-thiazoliumchlorid vom Fp. = 245°C (Schmclzpunkt laut
Literatur: 226-2280C).
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C9H8ClNS2 (229,7) Ber.: C 47,15 H 3,48 C1 15,45 N 6,1 S 27,9 gef.:
C 44,7 H 3,75 Cl 15,1 N 6,4 S 27,6.
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Ein ebenfalls antiviral wirksamer Saft der gleichen Galenik läßt
sich unter Verwendung von 1000 g 2-(ß-Bromallyl)-mercaptobenzthiazol herstellen
Die
Verbindung ist neu und wird wie folgt hergestellt: In einer Natriumäthylatlösung,
bereitet aus 4,6 g (0,2 Mol) Natrium und 120 ml absolutem Äthanol, werden 33,4 g
(0,2 Mol) 2-Mercaptobenzthiazol gelöst und unter Rühren 40 g (0,2 Mol) Dibrompropen,
verdünnt mit 30 ml absolutem Äthanol, zugetropft. Vom ausgefallenen Natriumbromid
wird abfiltriert, das Äthanol im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit konzentrierter
Salzsäure verrührt, das IRydrochlorid aus Äthanol umkristallisiert und durch Lösen
in Wasser das 2-(ß-Bromallyl)-mercaptobenzthiazol als hellgelbes Öl erhalten.
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ClOH8NS2Br (254,3) Analyse des Hydrochlorids: ber.: C 37,2 H 2,79
Br 24,8 gef.: C 37,1 H 2,7 Br 25,0 b) 500 g 2-Benzthiazolylsulfonanilid werden mikronisiert
(Korngröße 1-5 ) und in 10 Litern einer 300C warmen Lösung von 500 g Polyoxyäthylenstearat
(Myrj- 52) und 500g Stärkesirup mittels eines Intensivrührers feinst suspendiert.
Die Wirkstoffsuspension wird in 60 Litern einer gemäß a.) hergestellten Lösung von
Nipabutyl, Farbstoff (Tartrazin), Zucker und Aroma (Vanillin) homogen eingerührt
und durch Zusatz von Wasser und Stärkesirup auf eine Viskosität von etwa 500 cp
gebracht, um einer Entmischung vorzubeugen.
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Die erfindungsgemäß verwendete Verbindung ist bekannt [J. Pharm.
Soc. Japan 75, 277-80 (1955). CA 50, 1777 g (1956)3 und wird wie folgt hergestellt:
50 g (0,3 Mol) 2-Mercaptobenzthiazol werden in 800 ml 30 %iger Essigsäure bei 0°C
mit Chlor umgesetzt. Das erhaltene 2-Benzthiazolylsulfochlorid wird abgesaugt, in
600
ml Chloroform von OOC gelöst und langsam mit (0,6 Mol) Anilin versetzt. Nach 3 Stunden
wird abgesaugt, mit Wasser das Anilinhydrochlorid abgetrennt und der verbleibende
Rückstand aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 45 g 2-Benzthiazolylsulfonanilid
vom Fp. = 2050C.
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Ein ebenfalls antiviral wirksamer Saft der gleichen Galenik läßt sich
unter Verwendung von 1000 g N-Trichlormethylthio-N-phenyl-2-benzthiazolyl-sulfamid
herstellen.
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Die Verbindung ist neu und wird wie folgt hergestellt: 14,6 g (0,05
Mol) Benzthiazolyl-sulfonanilid und 9,3 g (0,05 Mol) Trichlormethansulfinylchlorid
werden in 400 ml Aceton gelöst und bei 200C innerhalb von 15 Minuten mit 5,1 g (0,05
Mol) Triäthylamin versetzt. Nach 2 Stunden wird in 3 Liter Wasser eingegossen, mit
Salzsäure auf pH 4 gebracht, die ausgefallenen Kristalle abgesaugt und aus Äthanol
umkristallisiert. Man erhält 20 g N-Trichlormethylthio-N-phenyl-2-benzthiazolylsulfamid
vom Fp. = 175°C.
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C14HgCl3N202S3 (437,8) ber.: C 38,3 H 2,05 C1 24,2 S 21,9 gef.: C
37,5 H 2,2 C1 24,5 S 21,9..
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Beispiel 2 Pharmazeutische Zubereitunqen in Tablettenform a) 50 g
2zthiazollrhodanidwerden mit 40 g Milchzucker und 40 g Maisstärke gemischt und unter
Zusatz von 10%igem Maisstärkekleister granuliert. Das fertige Granulat wird durch
ein Sieb mit der Maschenweite 0,8 mm gesiebt. Anschließend werden dem so erhaltenen
Granulat lOg Methylcellulose, 10 g Talkum und 2 g Magnesiumstearat zugemischt. Die
Mischung wird dann homogenisiert und zu Tabletten mit einem Durchmesser von 9 mm
mit einem Gesamtgewicht von 202 mg verpreßt.
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Die erfindungsgemäß verwendete Verbindung ist bekannt [J. Chem. Soc.
1944, S.ll-13] und wird wie folgt hergestellt: 33,4 g (0,2 Mol) 2-Mercaptobenzthiazol
werden mit 8 g (0,2 Mol) Natriumhydroxid in 200 ml Wasser gelöst und zu 21,2 g (0,2
Mol) Bromcyan, das wasserbedeckt ist, getropft.
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Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und durch Auskochen
mit Äthanol gereinigt. Man erhält 20 g 2-Benzthiazolylrhodanid vom Fp. = 87-88°C.
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Antiviral ebenfalls wirksame Tabletten der gleichen Galenik lassen
sich auch unter Verwendung von 50 g ;L.10-Bis-(2-benzthiazolylmercapto) -decan herstellen.
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Die Verbindung ist neu und wird wie folgt hergestellt: In einer Natriumäthylatlösung,bereitet
aus 9,2 g (0,4 Mol) Natrium und 600 ml absolutem Äthanol, werden 66,8 g (0,4 Mol)
2-Mercaptobenzthiazol gelöst und unter Rühren mit 60 g (0,2 Mol) l,l0-Dibromdecan
1 1/2 Stunden im Sieden gehalten.
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Es wird in Eiswasser eingegossen und der erhaltene Niederschlag aus
Äthanol umkristallisiert. Rohausbeute nahezu quantitativ.
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C24H28N2S4 (472,7).
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ber.: C 60,9 H 5,97 S 27,1 gef.: C 59,8 H 5,6 S 27,5.
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b) Werden als Wirksubstanz 100 g 2-Benzthiazolyl-2-chloräthansulfon
zu einer Tablettenmasse gemäß a) verarbeitet, so -erhält man Tabletten mit einem
Durchmesser von 10 mm und einem Gesamtgewicht von 252 mg.
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2-Benzthiazolyl-2-chloräthansulfon ist bekannt [Z.H. Organ.
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Khim. 1, (4), 767-72 (1965) : CA 63, 5623h1 und wird wie folgt hergestellt:
15
g (0,065 Mol) 2-(2-Chloräthylmercapto)-benzthiazol werden in 200 ml Eisessig mit
16 ml Wasserstoffperoxyd 6 Stunden bei 60°C gerührt. Nach der Aufarbeitung wird
aus Äthanol oder Chloroform umkristallisiert. Es werden 9 g 2-Benzthiazolyl-2-chloräthylsulfon
vom Fp. = 100-102°C orhalten.
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Entsprechende Tabletten erhält man unter Verwendung von 2-Benzoylmercapto-benzthiazol.
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Die Verbindung ist bekannt [J. Pharm. Soc. Japan 76, 1196-99 (1956),
CA 51, 3491b] und wird wie folgt hergestellt: 33,4 g (0,2 Mol) 2-Mercaptobenzthiazol
und 79 g (1 Mol) Pyridin werden in 300 ml Aceton gelöst und unter Rühren bei 0°C
mit 28,1 g (0,2 Mol) Benzoylchlorid versetzt, 1 Stunde am Rückfluß gehalten und
nach dem Abkühlen in 2 Liter Eiswasser gegossen. Der sich abscheidende kristalline
Niederschlag wird abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 32 q 2-Benzoylmercaptobenzthiazol
vom Fp. = 127-28QC, Beispiel 3 Pharmazeutische Zubereitungen in Dragee form a) 30
g 1,2-Bis-(2-henzthiazolylmercapto)-äthan werden gemäß Beispiel 2 mit 25 g Milchzucker,
25 g Maisstärke, 5 g Methylcellulose, 5 g Talkum und 1 g Magnesiumstearat zu einer
Grundmasse verarbeitet, we1chezu gewölbten Dragéekernen mit einem Gesamtgewicht
von 110 mg verpreßt werden. Die so erhaltenen Kerne werden anschließend in bekannter
Weise mit einer Zuckerdragierschicht uberzogen und anschließend gewachst.
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Die Verbindung ist bekannt (DBP 811.588) und wird wie folgt hergestellt:
16,7 g (0,1 Mol) 2-Mercaptobenzthiazol werden in einer Lösung aus 2,3 g (0,1 Mol)
Natrium in 250 ml Äthanol gelöst und unter Rühren mit einer Lösung aus 18,8 g (0,1
Mol) 1,2-Dibromäthan in 50 ml Äthanol versetzt. Es wird 30 Minuren auf 50-60°C erwärmt,
in 2 Liter Eiswasser gegeben und die ausgefallenen Kristalle abgesaugt. Sie werden
aus Benzol umkristallisiert, wodurch man 8 g l,2-Bis-(2-benzthia zolylmercapto)-äthan
vom Fp. = 142-144UC erhält.
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Entsprechende Dragees erhält man unter Verwendung von 2-Methyl-mercaptobenzthiazol.
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Die Verbindung ist bekannt [Zhur. Obshchei Khim. 19 (1949), 1523-28;
CA 44, 3487 g] und wird wie folgt hergestellt: 33,4 g (0,2 Mol) 2-Mercaptobenzthiazol
werden in einer Lösung von 4,6 g (0,2 Mol) Natrium in 200 ml Äthanol gelöst und
mit 25,2 g (0,2 Mol) Dimethylsulfat versetzt.
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Nach einstündigem Rühren bei 50°C wird in Eiswasser gegossen und
die entstehenden Kristalle abgesaugt. Sie werden durch Lösen in Salzsäure und Ausschütteln
mit Chloroform gereinigt. Man erhält 20 g 2-Methylmercaptobenzthiazol vom Fp. =
50-510C.
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b) Unter Verwendung von 50 g 2-(2-Benzthiazolylmercapto)-acetophenon,
werden Dragéekerne gemäß al hergestellt, welche anschließend mit einer Eudragitlackschicht
überzogen werden.
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Die Verbindung ist neu und wird wie folgt hergestellt: 33,4 g (0,2
Mol) 2-Mercaptobenzthiazol werden in einer Lösung aus 4,6 g (0,2 Mol) Natrium in
300 ml Äthanol gelöst und unter Rühren langsam mit einer Lösung aus 30,9 g (0,2
Mol) Phenacylchlorid in 100 ml Äthanol gelöst, versetzt.
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Es wird bis zur neutralen Reaktion am Rückfluß gekocht und nach dem
Abkühlen in ca. 3 Liter Eiswasser gegossen. Die ausgefallenen Kristalle werden mit
Wasser und Natronlauge gewascllen und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 50
g 2-(2-Benzthiazolylmercapto)-acetophenon vom Fp. = 111-112°C.
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Entsprechende Lackdragees können auch unter Verwendung von 6-Methyl-2-rhodanmethylmercaptobenzthiazol
hergestellt werden.
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Die Verbindung ist neu und wird wie folgt hergestellt: 36,2 g (0,2
Mol) 6-Methyl-2-mercaptobenzthiazol werden in einer Lösung aus 4,6 g (0,2 Mol) Natrium
in 300 ml Äthanol gelost und unter Rühren mit 21,5 g (0,2 Mol) Chlormethylrhodanid
1 1/2 Stunden am Rückfluß gekocht.
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Es wird in 2 Liter Eiswasser eingegossen und der ausgefallene Niederschlag
aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 37 g 6-Mothyl-2-rhodanmethylmercaptobenzthiazol
vom Fp. = 66-67°C.
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C1QH8N2S2 (252,4).
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ber. C 47,5 H 3,2 S 38,1 gef.: C 47,2 H 3,5 S 38,1.