CN103601698A - 苯并噻唑类化合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，涉及一种具有抑制胃酸分泌及抗幽门螺旋杆菌的新型苯并噻唑类化合物。该类化合物在体内与H+,K+-ATP酶有效结合，最终抑制胃酸的分泌，有很好的抑酸及抗胃溃疡活性。
(I)其中R、m和n如权利要求1中所定义。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种具有抑制胃酸分泌、抗幽门螺旋杆菌活性、抗消化性溃疡的新型苯并噻唑类化合物。
背景技术
质子泵抑制剂因其具有抑制胃H+,K+-ATP酶的活性，能有效抑制胃酸分泌，已被广泛应用于治疗胃酸分泌过多引起的消化性溃疡及其相关疾病，主要包括：胃及十二指肠溃疡、烧心、反流性食管炎、腐蚀性食管炎、非溃疡性消化不良、幽门螺旋杆菌感染，喉炎等。
目前已有多篇专利文献报导了具有抑制胃酸分泌的苯并咪唑类衍生物，主要有US4045563、4255431、4628098、4686230、4758579、4965269、5021433、5430042、5708017、6093734、6559167、6897227等。已有研究表明，苯并咪唑类型的胃酸分泌抑制剂在体内经胃酸催化，发生smile重排，形成嗜硫性的次磺酸或次磺酰胺，然后与胃壁细胞上的质子泵—H+,K+-ATP酶共价键结合，抑制酶的活性。而H+,K+-ATP酶作用于胃酸分泌的最终一步，故抑制其活性即可抑制胃酸分泌。因此这类化合物被称为“质子泵抑制剂(PPIs)”。
已在国内外上市的PPI型药物有：5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(奥美拉唑，omeprazole)、2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(兰索拉唑，lansoprazole)、5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(泮托拉唑，pantoprazole)、2-[[[3-甲基-4-(3-甲氧基-1-丙基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(雷贝拉唑，rabeprazole)，处于临床研究中的有5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-咪唑并[4,5-b]吡啶(泰托拉唑，tantoprazole)。
传统质子泵抑制剂以苯并咪唑为母体，而以苯并噻唑为H+,K+-ATP酶作用靶点的化合物却鲜有报道。
发明内容
本发明所解决的技术问题是提供一种苯并噻唑类化合物，其能够抑制胃酸、抗溃疡。
本发明为通式（I）的新型苯并噻唑化合物，是两个取代的2-巯基苯并噻唑类化合物通过烷基链连接成的新型苯并噻唑类化合物。
R为氢、卤素或1至10个碳的烷基；1至10个碳的烷氧基；
在本发明中，“卤素”指氟、氯、溴、碘，优选氟和氯。
在本发明中，“1至10个碳的烷基”指直链或支链烷基，优选碳原子数为1～6的烷基。包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、苯基、正己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2-乙基丁基等，优选碳原子数为1～4的烷基。
在本发明中，“1至10个碳的烷氧基”指直链或支链烷氧基，优选碳原子数为1-6的烷氧基。包括：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、苯氧基、正己氧基、1,1-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、2-乙基丁基氧基等，优选碳原子数为1～4的烷氧基。
m为1-10之间的任一整数，优选1，2，3，4；n为0-2之间的任意整数，选自0，1，2。
本发明所述化合物可以指以(R)或(S)单一对映异构体形式或以富含对映异构体形式存在的化合物及其盐，同样具有抑制胃酸分泌、抗消化性溃疡活性。
根据本发明，所述通式（I）的化合物选自：
双-(苯并噻唑-2-基硫基)甲烷
双-(6-甲基苯并噻唑-2-基硫基)甲烷
双-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基硫基)甲烷
双-(6-氯苯并噻唑-2-基硫基)甲烷
双-(苯并噻唑-2-基亚磺酰基)甲烷
双-(6-甲基苯并噻唑-2-基亚磺酰基)甲烷
双-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基亚磺酰基)甲烷
双-(6-氯苯并噻唑-2-基亚磺酰基)甲烷
双-(苯并噻唑-2-基磺酰基)甲烷
双-(6-甲基苯并噻唑-2-基磺酰基)甲烷
双-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基磺酰基)甲烷
双-(6-氯苯并噻唑-2-基磺酰基)甲烷
1,2-双-(苯并噻唑-2-基硫基)乙烷
1,2-双-(6-甲基苯并噻唑-2-基硫基)乙烷
1,2-双-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基硫基)乙烷
1,2-双-(6-氯苯并噻唑-2-基硫基)乙烷
1,2-双-(苯并噻唑-2-基亚磺酰基)乙烷
1,2-双-(6-甲基苯并噻唑-2-基亚磺酰基)乙烷
1,2-双-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基亚磺酰基)乙烷
1,2-双-(6-氯苯并噻唑-2-基亚磺酰基)乙烷
1,2-双-(苯并噻唑-2-基磺酰基)乙烷
1,2-双-(6-甲基苯并噻唑-2-基磺酰基)乙烷
1,2-双-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基磺酰基)乙烷
1,2-双-(6-氯苯并噻唑-2-基磺酰基)乙烷
1,3-双-(苯并噻唑-2-基硫基)丙烷
1,3-双-(6-甲基苯并噻唑-2-基硫基)丙烷
1,3-双-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基硫基)丙烷
1,3-双-(6-氯苯并噻唑-2-基硫基)丙烷
1,3-双-(苯并噻唑-2-基亚磺酰基)丙烷
1,3-双-(6-甲基苯并噻唑-2-基亚磺酰基)
1,3-双-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基亚磺酰基)
1,3-双-(6-氯苯并噻唑-2-基亚磺酰基)丙烷
1,3-双-(苯并噻唑-2-基磺酰基)丙烷
1,3-双-(6-甲基苯并噻唑-2-基磺酰基)丙烷
1,3-双-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基磺酰基)丙烷
1,3-双-(6-氯苯并噻唑-2-基磺酰基)丙烷
1,4-双-(苯并噻唑-2-基硫基)丁烷
1,4-双-(6-甲基苯并噻唑-2-基硫基)丁烷
1,4-双-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基硫基)丁烷
1,4-双-(6-氯苯并噻唑-2-基硫基)丁烷
1,4-双-(苯并噻唑-2-基亚磺酰基)丁烷
1,4-双-(6-甲基苯并噻唑-2-基亚磺酰基)丁烷
1,4-双-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基亚磺酰基)丁烷
1,4-双-(6-氯苯并噻唑-2-基亚磺酰基)丁烷
1,4-双-(苯并噻唑-2-基磺酰基)丁烷
1,4-双-(6-甲基苯并噻唑-2-基磺酰基)丁烷
1,4-双-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基磺酰基)丁烷
1,4-双-(6-氯苯并噻唑-2-基磺酰基)丁烷
本发明的化合物中的硫原子是手性中心，故具有两个光学异构体即对映体。
发明优点：
本发明以H+,K+-ATP酶为作用靶点，设计、合成了一类新的苯并噻唑类化合物。该类化合物，可与H+,K+-ATP酶的半胱氨酸残基结合，抑制H+,K+-ATP酶的活性，起到抑制胃酸分泌效果，最终达到抗消化性溃疡活性。
具体实施方式
本发明将通过以下实施例来具体说明合成这些化合物的优选方法。在以下反应式和参考实施例中，与整个公开文本中一样，除非另有说明，试剂和/或原料均为市售，或依据已公开的专利和期刊文献制备而成。
实施例将对通式（I）的化合物详细描述。
其中的R、m、n如表1所示：
表1：新苯并咪唑类化合物的结构信息及谱图特征
化合物的制备方法：
1.苯胺在冰乙酸中，与硫氰酸钾、溴素室温反应，得2-氨基苯并噻唑，相同方法制备6-甲基苯并噻唑、6-甲氧基苯并噻唑、6-氯苯并噻唑；
2.将溴化铜加入到乙腈中，冰盐浴冷却下，滴加亚硝酸叔丁酯，加入2-氨基苯并噻唑，得2-溴苯并噻唑，相同方法制备2-溴-6-甲基苯并噻唑、2-溴-6-甲氧基苯并噻唑、2-溴-6-氯苯并噻唑；
3.将2-溴苯并噻唑与硫氢化钠在无水乙醇中回流得2-巯基苯并噻唑，相同方法制备2-巯基-6-甲基苯并噻唑、2-巯基-6-甲氧基苯并噻唑、2-巯基-6-氯苯并噻唑；
4.将2-巯基苯并噻唑与二溴甲烷、无水碳酸钾在丙酮中，室温下反应，得双(苯并噻唑-2-基硫基)甲烷(化合物1)，相同方法制备双(6-甲基苯并噻唑-2-基硫基)甲烷（化合物2）、双(6-甲氧基苯并噻唑-2-基硫基)甲烷（化合物3）、双(6-氯苯并噻唑-2-基硫基)甲烷（化合物4），分别以1,2-二溴乙烷、1,3-二溴丙烷、1,4-二溴丁烷代替二溴甲烷，相同方法制备1,2-双(苯并噻唑-2-基硫基)乙烷(化合物13)、1,2-双(6-甲基苯并噻唑-2-基硫基)乙烷（化合物14）、1,2-双(6-甲氧基苯并噻唑-2-基硫基)乙烷（化合物15）、1,2-双(6-氯苯并噻唑-2-基硫基)乙烷（化合物16），1,3-双(苯并噻唑-2-基硫基)丙烷(化合物25)，1,3-双(6-甲基苯并噻唑-2-基硫基)丙烷（化合物26）、1,3-双(6-甲氧基苯并噻唑-2-基硫基)丙烷（化合物27）、1,3-双(6-氯苯并噻唑-2-基硫基)丙烷（化合物28）、1,4-双(苯并噻唑-2-基硫基)丁烷(化合物37)，1,4-双(6-甲基苯并噻唑-2-基硫基)丁烷（化合物38）、1,4-双(6-甲氧基苯并噻唑-2-基硫基)丁烷（化合物39）、1,4-双(6-氯苯并噻唑-2-基硫基)丁烷（化合物40）；
5.双(苯并噻唑-2-基硫基)甲烷(化合物1)溶于四氢呋喃中，加入间氯过氧苯甲酸氧化，得双（苯并噻唑-2-基亚磺酰基）甲烷（化合物5），相同方法制备双(6-甲基苯并噻唑-2-基亚磺酰基)甲烷（化合物6）、双(6-甲氧基苯并噻唑-2-基亚磺酰基)甲烷（化合物7）、双(6-氯苯并噻唑-2-基亚磺酰基)甲烷（化合物8）、1,2-双(苯并噻唑-2-基亚磺酰基)乙烷（化合物17）、1,2-双(6-甲基苯并噻唑-2-基亚磺酰基)乙烷（化合物18）、1,2-双(6-甲氧基苯并噻唑-2-基亚磺酰基)乙烷（化合物19）1,2-双(6-氯苯并噻唑-2-基亚磺酰基)乙烷（化合物20）、1,3-双(苯并噻唑-2-基亚磺酰基)丙烷（化合物29）、1,3-双(6-甲基苯并噻唑-2-基亚磺酰基)丙烷（化合物30）、1,3-双(6-甲氧基苯并噻唑-2-基亚磺酰基)丙烷（化合物31）、1,3-双(6-氯苯并噻唑-2-基亚磺酰基)丙烷（化合物32）、1,4-双(苯并噻唑-2-基亚磺酰基)丁烷（化合物41）、1,4-双(6-甲基苯并噻唑-2-基亚磺酰基)丁烷（化合物42）、1,4-双(6-甲氧基苯并噻唑-2-基亚磺酰基)丁烷（化合物43）、1,4-双(6-氯苯并噻唑-2-基亚磺酰基)丁烷（化合物44）
6.将双(苯并噻唑-2-基硫基)甲烷(化合物1)溶于四氢呋喃中，加入双氧水、钨酸钠回流反应，得双（苯并噻唑-2-基磺酰基）甲烷（化合物9），相同方法制备双(6-甲基苯并噻唑-2-基磺酰基)甲烷（化合物10）、双(6-甲氧基苯并噻唑-2-基磺酰基)甲烷（化合物11）、双(6-氯苯并噻唑-2-基磺酰基)甲烷（化合物12）、1,2-双(6-氯苯并噻唑-2-基磺酰基)乙烷（化合物24）、1,2-双(6-甲基苯并噻唑-2-基磺酰基)乙烷（化合物22）、1,2-双(6-甲氧基苯并噻唑-2-基磺酰基)乙烷（化合物23）、1,2-双(苯并噻唑-2-基磺酰基)乙烷（化合物21）、1,3-双(苯并噻唑-2-基磺酰基)丙烷（化合物33）、1,3-双(6-甲基苯并噻唑-2-基磺酰基)丙烷（化合物34）、1,3-双(6-甲氧基苯并噻唑-2-基磺酰基)丙烷（化合物35）、1,3-双(6-氯苯并噻唑-2-基磺酰基)丙烷（化合物36）、1,4-双(苯并噻唑-2-基磺酰基)丁烷（化合物45）、1,4-双(6-甲基苯并噻唑-2-基磺酰基)丁烷（化合物46）、1,4-双(6-甲氧基苯并噻唑-2-基磺酰基)丁烷（化合物47）、1,4-双(6-氯苯并噻唑-2-基磺酰基)丁烷（化合物48）
具体实施例：
实施例1：双(苯并噻唑-2-基硫基)甲烷(化合物1)的制备
步骤A2-氨基苯并噻唑的制备
将3.7g（0.040mol）苯胺溶于60mL冰乙酸中，加入11.8g硫氰酸钾，然后滴加2.5mL溴素与15mL冰乙酸的混合液，室温反应10h，抽滤，300mL水洗，得红褐色固体，干燥，得6.7g，收率：91.0%，ESI-MS(m/z)：150[M+H]+。
步骤B2-溴苯并噻唑的制备
将2.2g（0.012mol）溴化铜加入到20mL乙腈中，冰盐浴冷却至-5℃，缓慢滴加亚硝酸叔丁酯1.75mL，滴加完毕后在0-5℃反应30min，再加入2-氨基苯并噻唑1.5g(0.01mol)，反应6小时，滤除不溶物，浓缩滤液，得浅黄色固体1.7g，收率：71.0%，ESI-MS(m/z)：213[M+H]+。
步骤C2-巯基苯并噻唑的制备
将2.1g(0.01mol)2-溴苯并噻唑与1.2g硫氢化钠加入到50mL无水乙醇中，加热回流6小时，冷却，过滤除去不溶物，浓缩滤液，水洗多次，抽滤，干燥，得灰白色固体1.6g，收率：76.1%，ESI-MS(m/z)：167[M+H]+。
步骤D双(苯并噻唑-2-基硫基)甲烷(化合物1)的制备
将0.2g二溴甲烷与0.6g无水碳酸钾加入到10ml丙酮中，再在室温下加入0.4g（0.002mol）2-巯基-苯并噻唑，室温反应6h，加20mL水析出大量沉淀，抽滤，干燥，得浅粉色固体0.34g，收率：81.2%，LC-MS(m/z)：347[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ：5.35(s,2H),7.16(m,4H),7.45(m,4H)。
化合物2到4以不同取代的苯胺为原料，制备方法同化合物1。
实施例2：双(6-甲基苯并噻唑-2-基硫基)甲烷（化合物2）的制备
以4-甲基苯胺为原料，制备方法同化合物1。LC-MS(m/z)：375[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ：2.43(s,6H),5.31(s,2H),7.31(d,J=8.3Hz,2H),7.78(d,J=8.3Hz,2H),7.84(s,2H)。
实施例3：双(6-甲氧基苯并噻唑-2-基硫基)甲烷（化合物3）的制备-
以4-甲氧基苯胺为原料，制备方法同化合物1。LC-MS(m/z)：407[M+H]+，1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ：3.72(s,6H),5.29(s,2H),7.09(d,J=8.3Hz,2H),7.62(d,J=8.3Hz,2H),7.82(s,2H).
实施例4：双(6-氯苯并噻唑-2-基硫基)甲烷（化合物4）的制备
以4-氯苯胺为原料，制备方法同化合物1。LC-MS(m/z)：415[M]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ：5.39(s,2H),7.53(dd,J=8.7,2.1Hz,2H),7.89(d,J=8.7Hz,2H),8.23(d,J=2.1Hz,2H).
实施例5：双（苯并噻唑-2-基亚磺酰基）甲烷（化合物5）的制备
将化合物1(1.0g，2.9mmol)溶于四氢呋喃（30毫升）中，冰盐浴降温至-10℃后，分批加入间氯过氧苯甲酸（0.85克）。维持-10℃反应1h，然后加入饱和碳酸钠溶液，搅拌。分出有机层，水层二氯甲烷（30毫升×3）萃取，合并有机相，依次用水（30毫升×2）、饱和食盐水（30毫升×2）洗，无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，固体用柱层析分离(二氯甲烷:甲醇＝80:1)，得到化合物50.55g，收率50.4%。LC-MS(m/z)：379[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ：3.78(s,2H),7.36(dd,J=8.0,2.1Hz,4H),7.75(d,J=8.0Hz,2H),7.82(d,J=6.0Hz,2H).
化合物6、7、8分别以化合物2、3和4为原料，制备方法同化合物5。
实施例6：双(6-甲基苯并噻唑-2-基亚磺酰基)甲烷（化合物6）的制备
以化合物2为原料，制备方法同化合物5。LC-MS(m/z)：407[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ：2.43(s,6H),3.76(s,2H),7.21(d,J=8.3Hz,2H),7.68(d,J=8.3Hz,2H),7.78(s,2H)
实施例7：双(6-甲氧基苯并噻唑-2-基亚磺酰基)甲烷（化合物7）的制备
以化合物3为原料，制备方法同化合物5。LC-MS(m/z)：439[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ：3.71(s,6H),3.86(s,2H),7.19(d,J=8.2Hz,2H),7.69(d,J=8.2,Hz,2H),7.84(s,2H).
实施例8：双(6-氯苯并噻唑-2-基亚磺酰基)甲烷（化合物8）的制备
以化合物4为原料，制备方法同化合物5。LC-MS(m/z)：447[M]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ：3.81(s,2H),7.53(d,J=8.1Hz,2H),7.75(d,J=8.1Hz,2H),7.87(s,2H).
实施例9：双（苯并噻唑-2-基磺酰基）甲烷（化合物9）的制备
将化合物1(1.0克，2.9mmol)溶于四氢呋喃（30毫升）中，而后加入双氧水1mL，钨酸钠（3.8克，11.6mmol）。回流反应3h，然后加入饱和碳酸钠溶液，搅拌。分出有机层，水层二氯甲烷（30毫升×3）萃取，合并有机相，依次用水（30毫升×2）、饱和食盐水（30毫升×2）洗，无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂，固体用柱层析分离(二氯甲烷:甲醇＝80:1)，得到化合物90.64克，收率54.3%。LC-MS(m/z)：411[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ：5.48(s,2H),7.68(m,4H),7.82(m,4H).
化合物10、11、12分别以化合物2、3和4为原料，制备方法同化合物9。
实施例10：双(6-甲基苯并噻唑-2-基磺酰基)甲烷（化合物10）的制备
以化合物2为原料，制备方法同化合物9。LC-MS(m/z)：439[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ:2.31(s,6H),5.56(s,2H),7.39(d,J=8.3Hz,2H),7.76(s,2H),7.98(d,J=8.3Hz,2H).
实施例11：双(6-甲氧基苯并噻唑-2-基磺酰基)甲烷（化合物11）的制备
以化合物3为原料，制备方法同化合物9。LC-MS(m/z)：471[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ3.72(s,6H),5.54(s,2H),7.40(d,J=8.3Hz,2H),7.79(d,J=8.3Hz,2H),7.89(s,2H).
实施例12：双(6-氯苯并噻唑-2-基磺酰基)甲烷（化合物12）的制备
以化合物4为原料，制备方法同化合物9。LC-MS(m/z)：479[M]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ：5.58(s,2H),7.53(dd,J=8.7,2.1Hz,2H),7.81(d,J=8.7Hz,2H),7.97(d,J=2.1Hz,2H).
化合物13-48的合成步骤同化合物1-12。化合物13-24合成以1,2-二溴乙烷为原料，化合物25-36的合成以1,3-二溴丙烷为原料，化合物37-48的合成以1,4-二溴丁烷为原料。
实施例13：1,2-双(苯并噻唑-2-基硫基)乙烷（化合物13）的制备
LC-MS(m/z)：361[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ：3.59(t,4H),7.58(m,4H),8.10(m,2H),8.21(m,2H).
实施例14：1,2-双(6-甲基苯并噻唑-2-基硫基)乙烷（化合物14）的制备
LC-MS(m/z)：389[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ：2.42(s,6H),3.81(s,4H),7.29(d,J=8.3Hz,2H),7.69(d,J=8.3Hz,2H),7.81(s,2H).
实施例15：1,2-双(6-甲氧基苯并噻唑-2-基硫基)乙烷（化合物15）的制备
LC-MS(m/z)：421[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ：3.77(s,4H),3.82(s,6H),7.06(dd,J=8.9,2.6Hz,2H),7.61(d,J=2.6Hz,2H),7.71(d,J=8.9Hz,2H).
实施例16：1,2-双(6-氯苯并噻唑-2-基硫基)乙烷（化合物16）的制备
LC-MS(m/z)：429[M]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ：3.85(s,4H),7.50(d,J=8.3Hz,2H),7.79(d,J=8.7Hz,2H),8.19(s,2H).
实施例17：1,2-双(苯并噻唑-2-基亚磺酰基)乙烷（化合物17）的制备
LC-MS(m/z)：393[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ：2.96(t,4H),7.55(m,4H),7.78(m,2H),8.10(m,2H).
实施例18：1,2-双(6-甲基苯并噻唑-2-基亚磺酰基)乙烷（化合物18）的制备
LC-MS(m/z)：421[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ：2.38(s,6H),2.94(t,4H),7.31(d,J=8.3Hz,2H),7.78(d,J=8.3Hz,2H),8.14(s,2H).
实施例19：1,2-双(6-甲氧基苯并噻唑-2-基亚磺酰基)乙烷（化合物19）的制备
LC-MS(m/z)：453[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ：2.42(s,6H),2.96(t,4H),7.09(d,J=8.3Hz,2H),7.69(d,J=8.3Hz,2H),8.11(s,2H).
实施例20：1,2-双(6-氯苯并噻唑-2-基亚磺酰基)乙烷（化合物20）的制备
LC-MS(m/z)：461[M]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ：2.93(t,4H),7.53(dd,J=8.7,2.1Hz,2H),7.98(d,J=8.7Hz,2H),8.03(d,J=2.1Hz,2H).
实施例21：1,2-双(苯并噻唑-2-基磺酰基)乙烷（化合物21）的制备
LC-MS(m/z)：425[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ：3.96(t,4H),7.57(m,4H),8.13(m,2H),8.21(m,2H).
实施例22：1,2-双(6-甲基苯并噻唑-2-基磺酰基)乙烷（化合物22）的制备
LC-MS(m/z)：453[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ：2.32(s,6H),3.98(t,4H),7.39(d,J=8.3Hz,2H),7.95(s,2H),8.08(d,J=8.3Hz,2H).
实施例23：1,2-双(6-甲氧基苯并噻唑-2-基磺酰基)乙烷（化合物23）的制备
LC-MS(m/z)：485[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ：3.72(s,6H),3.94(t,4H),7.06(d,J=8.3Hz,2H),7.69(s,2H),8.13(d,J=8.3Hz,2H).
实施例24：1,2-双(6-氯苯并噻唑-2-基磺酰基)乙烷（化合物24）的制备
LC-MS(m/z)：493[M]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ：3.24(t,4H),7.53(dd,J=8.7,2.1Hz,2H),7.89(d,J=8.7Hz,2H),8.23(d,J=2.1Hz,2H).
实施例25：1,3-双(苯并噻唑-2-基硫基)丙烷（化合物25）的制备
LC-MS(m/z)：375[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ：2.34(m,2H),4.21(t,J=5.9Hz,4H),7.15(m,4H),7.43(m,4H).
实施例26：1,3-双(6-甲基苯并噻唑-2-基硫基)丙烷（化合物26）的制备
LC-MS(m/z)：403[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ：2.29(m,4H),2.40(s,6H),3.49(t,J=7.1Hz,4H),7.25(d,J=8.3Hz,2H),7.68(d,J=8.3Hz,2H),7.76(s,2H).
实施例27：1,3-双(6-甲氧基苯并噻唑-2-基硫基)丙烷（化合物27）的制备
LC-MS(m/z)：435[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ：2.27(m,2H),3.81(s,6H),3.47(t,J=7.1Hz,4H),7.03(dd,J=8.9,2.6Hz,2H),7.56(d,J=2.6Hz,2H),7.70(d,J=8.9Hz,2H).
实施例28：1,3-双(6-氯苯并噻唑-2-基硫基)丙烷（化合物28）的制备
LC-MS(m/z)：443[M]+；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ：5.39(s,2H),7.53(dd,J=8.7,2.1Hz,2H),7.89(d,J=8.7Hz,2H),8.23(d,J=2.1Hz,2H).
实施例29：1,3-双(苯并噻唑-2-基亚磺酰基)丙烷（化合物29）的制备
LC-MS(m/z)：407[M+H]+；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ：3.12(m,2H),4.56(t,4H),7.55(m,4H),8.12(m,2H),8.23(m,2H).
实施例30：1,3-双(6-甲基苯并噻唑-2-基亚磺酰基)丙烷（化合物30）的制备
LC-MS(m/z)：435[M+H]+；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ：2.43(s,6H),3.10(m,2H),4.51(t,4H),7.32(d,J=8.3Hz,2H),7.81(d,J=8.3Hz,2H),7.84(s,2H).
实施例31：1,3-双(6-甲氧基苯并噻唑-2-基亚磺酰基)丙烷（化合物31）的制备
LC-MS(m/z)：466[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ：3.12(m,2H),3.80(s,6H),4.56(t,4H),7.29(d,J=8.3Hz,2H),7.69(d,J=8.3Hz,2H),7.81(s,2H).
实施例32：1,3-双(6-氯苯并噻唑-2-基亚磺酰基)丙烷（化合物32）的制备
LC-MS(m/z)：475[M]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ：3.12(m,2H),4.56(t,4H),7.53(dd,J=8.7,2.1Hz,2H),7.89(d,J=8.7Hz,2H),8.23(d,J=2.1Hz,2H).
实施例33：1,3-双(苯并噻唑-2-基磺酰基)丙烷（化合物33）的制备
LC-MS(m/z)：439[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ：3.12(m,2H),3.24(t,4H),7.56(m,4H),8.11(m,2H),8.22(m,2H).
实施例34：1,3-双(6-甲基苯并噻唑-2-基磺酰基)丙烷（化合物34）的制备
LC-MS(m/z)：467[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ：2.42(s,6H),3.12(m,2H),3.24(t,4H),7.53(dd,J=8.7,2.1Hz,2H),7.89(d,J=8.7Hz,2H),8.23(d,J=2.1Hz,2H).
实施例35：1,3-双(6-甲氧基苯并噻唑-2-基磺酰基)丙烷（化合物35）的制备
LC-MS(m/z)：499[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ：3.12(m,2H),3.24(t,4H),3.84(s,6H),7.29(d,J=8.3Hz,2H),7.69(d,J=8.3Hz,2H),7.81(s,2H).
实施例36：1,3-双(6-氯苯并噻唑-2-基磺酰基)丙烷（化合物36）的制备
LC-MS(m/z)：507[M]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ：3.12(m,2H),3.24(t,4H),7.53(dd,J=8.7,2.1Hz,2H),7.89(d,J=8.7Hz,2H),8.23(d,J=2.1Hz,2H).
实施例37：1,4-双(苯并噻唑-2-基硫基)丁烷（化合物37）的制备
LC-MS(m/z)：389[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ：1.91(m,4H),3.38(t,J=6.2Hz,4H),7.18(m,4H),7.46(m,4H).
实施例38：1,4-双(6-甲基苯并噻唑-2-基硫基)丁烷（化合物38）的制备
LC-MS(m/z)：417[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ：1.93(m,4H),2.41(s,6H),3.40(t,J=6.1Hz,4H),7.26(d,J=8.2Hz,2H),7.71(d,J=8.3Hz,2H),7.77(s,2H).
实施例39：1,4-双(6-甲氧基苯并噻唑-2-基硫基)丁烷（化合物39）的制备
LC-MS(m/z)：449[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ：1.92(m,4H),3.38(t,J=6.2Hz,4H),3.81(s,6H),7.04(dd,J=8.9,2.6Hz,2H),7.59(d,J=2.6Hz,2H),7.72(d,J=8.9Hz,2H).
实施例40：1,4-双(6-氯苯并噻唑-2-基硫基)丁烷（化合物40）的制备
LC-MS(m/z)：457[M]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ：1.95(m,4H),3.43(t,J=6.2Hz,4H),7.48(dd,J=8.6,2.1Hz,2H),7.81(d,J=8.7Hz,2H),8.16(d,J=2.1Hz,2H).
实施例41：1,4-双(苯并噻唑-2-基亚磺酰基)丁烷（化合物41）的制备
LC-MS(m/z)：421[M+H]+；1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ：1.87(m,4H),3.16(t,J=6.3Hz,4H),7.17(m,4H),7.82(m,2H),7.94(m,2H).
实施例42：1,4-双(6-甲基苯并噻唑-2-基亚磺酰基)丁烷（化合物42）的制备
LC-MS(m/z)：449[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ：1.86(m,4H),2.43(s,6H),3.17(t,J=6.3Hz,4H),7.31(d,J=8.3Hz,2H),7.78(d,J=8.3Hz,2H),7.84(s,2H).
实施例43：1,4-双(6-甲氧基苯并噻唑-2-基亚磺酰基)丁烷（化合物43）的制备
LC-MS(m/z)：481[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ：1.82(m,4H),3.16(t,J=6.1Hz,4H),3.82(s,6H),7.29(d,J=8.3Hz,2H),7.69(d,J=8.3Hz,2H),7.81(s,2H).
实施例44：1,4-双(6-氯苯并噻唑-2-基亚磺酰基)丁烷（化合物44）的制备
LC-MS(m/z)：489[M]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ：1.85(m,4H),3.18(t,J=6.3Hz,4H),7.53(dd,J=8.7,2.1Hz,2H),7.89(d,J=8.7Hz,2H),8.23(d,J=2.1Hz,2H).
实施例45：1,4-双(苯并噻唑-2-基磺酰基)丁烷（化合物45）的制备
LC-MS(m/z)：453[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ：1.96(m,4H),3.34(t,J=6.3Hz,4H),7.15(m,4H),7.72(m,2H),7.83(m,2H).
实施例46：1,4-双(6-甲基苯并噻唑-2-基磺酰基)丁烷（化合物46）的制备
LC-MS(m/z)：481[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ：1.96(m,4H),2.14(m,6H),3.34(t,J=6.4Hz,4H),7.09(dd,J=8.7,2.1Hz,2H),7.69(d,J=8.7Hz,2H),7.85(d,J=2.1Hz,2H).
实施例47：1,4-双(6-甲氧基苯并噻唑-2-基磺酰基)丁烷（化合物47）的制备
LC-MS(m/z)：513[M+H]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ：1.95(s,4H),3.28(t,J=6.3Hz,4H),3.84(m,6H),7.29(d,J=8.3Hz,2H),7.69(d,J=8.3Hz,2H),7.81(s,2H).
实施例48：1,4-双(6-氯苯并噻唑-2-基磺酰基)丁烷（化合物48）的制备
LC-MS(m/z)：521[M]+；1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ：1.96(m,4H),3.26(t,J=6.3Hz,4H),7.53(dd,J=8.7,2.1Hz,2H),7.89(d,J=8.7Hz,2H),8.23(d,J=2.1Hz,2H).
药理试验实施例：
抑酸活性研究：
采用大鼠连续灌注法，检测了本发明化合物对组胺刺激胃酸分泌的影响。
仪器：BT00-600M蠕动泵等
动物：大鼠(200-320g)，雄性，沈阳药科大学实验动物中心提供，许可证号为SCXK(辽)2003-008。试剂：磷酸组胺由国药集团化学试剂公司提供，溶于生理盐水；受试药与阳性药均溶于DMSO。
实验方法：
取大鼠，禁食24小时，自由饮水。静脉注射乌拉坦1.25g/kg麻醉，然后将其背位固定于恒温鼠板上。沿颈部正中皮肤剪开,分离气管、食管，做气管插管。沿腹中线开口，经食道插入灌流液导入管，经十二指肠—幽门插入灌流液导出管。用蠕动泵5mL/15min输入灌流液(37℃生理盐水)。距十二指肠—幽门插管2cm处行十二指肠插管，以备给药。灌流30min，待流出液澄清后，每15min收集流出液，以0.01mol/L NaOH滴定(酚酞指示剂)，计算胃液中的胃酸含量。先收集2管，测定其基础胃酸。受试药与阳性药经十二指肠给药，剂量为受试药与阳性药泮托拉唑钠各7.5mg/kg。空白对照给相同容积的DMSO。45min后皮下注射磷酸组胺10mg/kg，观察药物对胃酸分泌的影响。
表2：新苯并咪唑类化合物对组胺刺激胃酸分泌的最大抑制率
| 化合物 | 剂量(mg/kg) | 最大抑制率(%) | 化合物 | 剂量(mg/kg) | 最大抑制率(%) |
| 空白 | — | — | 对照 | 7.5 | 83.6 |
| 1 | 7.5 | 23.1 | 25 | 7.5 | 38.2 |
| 2 | 7.5 | 20.5 | 26 | 7.5 | 85.8 |
| 3 | 7.5 | 18.3 | 27 | 7.5 | 82.9 |
| 4 | 7.5 | 69.2 | 28 | 7.5 | 89.7 |
| 5 | 7.5 | 67.2 | 29 | 7.5 | 60.1 |
| 6 | 7.5 | 70.1 | 30 | 7.5 | 52.4 |
| 7 | 7.5 | 56.3 | 31 | 7.5 | 55.4 |
| 8 | 7.5 | 49.9 | 32 | 7.5 | 79.9 |
| 9 | 7.5 | 52.8 | 33 | 7.5 | 83.1 |
| 10 | 7.5 | 71.5 | 34 | 7.5 | 81.5 |
| 11 | 7.5 | 73.2 | 35 | 7.5 | 53.4 |
| 12 | 7.5 | 69.4 | 36 | 7.5 | 54.3 |
| 13 | 7.5 | 57.8 | 37 | 7.5 | 42.1 |
| 14 | 7.5 | 55.5 | 38 | 7.5 | 67.8 |
| 15 | 7.5 | 52.8 | 39 | 7.5 | 61.5 |
| 16 | 7.5 | 89.6 | 40 | 7.5 | 59.7 |
| 17 | 7.5 | 78.1 | 41 | 7.5 | 32.8 |
| 18 | 7.5 | 81.1 | 42 | 7.5 | 27.9 |
| 19 | 7.5 | 57.7 | 43 | 7.5 | 51.2 |
| 20 | 7.5 | 26.7 | 44 | 7.5 | 86.2 |
| 21 | 7.5 | 76.3 | 45 | 7.5 | 46.7 |
| 22 | 7.5 | 56.9 | 46 | 7.5 | 82.3 |
| 23 | 7.5 | 69.1 | 47 | 7.5 | 76.0 |
| 24 | 7.5 | 78.6 | 48 | 7.5 | 71.6 |
本发明的化合物对组胺刺激引起的胃酸分泌均具有抑制作用，部分化合物抑制胃酸分泌作用较显著。
Claims (8)
1.通式(Ⅰ)的化合物及其药学上可接受的盐，
(I)
R为氢、卤素、C1-C10烷基；C1-C10烷氧基；
m为1~10之间的任一整数；n为0-2之间的任意整数。
2.如权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐，
m为1，2，3，4，n为0，1，2。
3.如权利要求1或2所述的化合物及其药学上可接受的盐，
R为氢、氟、氯、C1~C6烷基、C1-C6烷氧基。
4.如权利要求1或2所述的化合物及其药学上可接受的盐，
R为氢、氟、氯、C1~C4烷基、C1-C4烷氧基。
5.如权利要求1或2所述的化合物及其药学上可接受的盐，
R为氢、氟、氯、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、苯基、正己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2-乙基丁基；甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、苯氧基、正己氧基、1,1-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、2-乙基丁基氧基。
6.根据权利要求1的化合物，其选自：
双-(苯并噻唑-2-基硫基)甲烷；
双-(6-甲基苯并噻唑-2-基硫基)甲烷；
双-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基硫基)甲烷；
双-(6-氯苯并噻唑-2-基硫基)甲烷；
双-(苯并噻唑-2-基亚磺酰基)甲烷；
双-(6-甲基苯并噻唑-2-基亚磺酰基)甲烷；
双-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基亚磺酰基)甲烷；
双-(6-氯苯并噻唑-2-基亚磺酰基)甲烷；
双-(苯并噻唑-2-基磺酰基)甲烷；
双-(6-甲基苯并噻唑-2-基磺酰基)甲烷；
双-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基磺酰基)甲烷；
双-(6-氯苯并噻唑-2-基磺酰基)甲烷；
1, 2-双-(苯并噻唑-2-基硫基)乙烷；
1, 2-双-(6-甲基苯并噻唑-2-基硫基)乙烷；
1, 2-双-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基硫基)乙烷；
1, 2-双-(6-氯苯并噻唑-2-基硫基)乙烷；
1, 2-双-(苯并噻唑-2-基亚磺酰基)乙烷；
1, 2-双-(6-甲基苯并噻唑-2-基亚磺酰基)乙烷；
1, 2-双-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基亚磺酰基)乙烷；
1, 2-双-(6-氯苯并噻唑-2-基亚磺酰基)乙烷；
1, 2-双-(苯并噻唑-2-基磺酰基)乙烷；
1, 2-双-(6-甲基苯并噻唑-2-基磺酰基)乙烷；
1, 2-双-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基磺酰基)乙烷；
1, 2-双-(6-氯苯并噻唑-2-基磺酰基)乙烷；
1, 3-双-(苯并噻唑-2-基硫基)丙烷；
1, 3-双-(6-甲基苯并噻唑-2-基硫基)丙烷；
1, 3-双-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基硫基)丙烷；
1, 3-双-(6-氯苯并噻唑-2-基硫基)丙烷；
1, 3-双-(苯并噻唑-2-基亚磺酰基)丙烷；
1, 3-双-(6-甲基苯并噻唑-2-基亚磺酰基)；
1, 3-双-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基亚磺酰基)；
1, 3-双-(6-氯苯并噻唑-2-基亚磺酰基)丙烷；
1, 3-双-(苯并噻唑-2-基磺酰基)丙烷；
1, 3-双-(6-甲基苯并噻唑-2-基磺酰基)丙烷；
1, 3-双-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基磺酰基)丙烷；
1, 3-双-(6-氯苯并噻唑-2-基磺酰基)丙烷；
1, 4-双-(苯并噻唑-2-基硫基)丁烷；
1, 4-双-(6-甲基苯并噻唑-2-基硫基)丁烷；
1, 4-双-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基硫基)丁烷；
1, 4-双-(6-氯苯并噻唑-2-基硫基)丁烷；
1, 4-双-(苯并噻唑-2-基亚磺酰基)丁烷；
1, 4-双-(6-甲基苯并噻唑-2-基亚磺酰基)丁烷；
1, 4-双-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基亚磺酰基)丁烷 ；
1, 4-双-(6-氯苯并噻唑-2-基亚磺酰基)丁烷；
1, 4-双-(苯并噻唑-2-基磺酰基)丁烷；
1, 4-双-(6-甲基苯并噻唑-2-基磺酰基)丁烷；
1, 4-双-(6-甲氧基苯并噻唑-2-基磺酰基)丁烷；
1, 4-双-(6-氯苯并噻唑-2-基磺酰基)丁烷。
7.一种药物组合物，包含权利要求1-6中任一项的化合物及其药学上可接受的盐。
8.权利要求1-6中任一项的化合物或权利要求7所述的组合物在制备用于抑制胃酸分泌活性的药物中的用途。
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