CN1186344C - 氨基酸化合物及其作为nep、ace和ece抑制剂的用途 - Google Patents

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Abstract

式(I)化合物：其中：0≤n≤3，0≤m≤6，R3和R4合在一起形成苯环，B表示杂芳基，R1和R2表示氢原子或说明书中所定义的基团。

Description

氨基酸化合物及其作为NEP、ACE和ECE抑制剂的用途
本发明涉及新的N-巯基酰基氨基酸化合物、其制备方法以及含有该化合物的药物组合物。
有许多专利申请描述了用作中性内肽酶(NEP)抑制剂(EP449523)、内皮素转化酶(ECE)抑制剂(WO97/32874)或NEP和血管紧张素I转化酶(ACE)的混合抑制剂的氨基酸化合物。
这些酶的药理学作用是：
-对于ACE，将血管紧张素I转化成血管紧张素II并将缓激肽降解成无活性的肽，
-对于NEP，将缓激肽和心钠素转化成无活性的肽，
-对于ECE，将大内皮素-1转化成内皮素-1。
血管紧张素II、内皮素、缓激肽和心钠素是迄今发现的与调节血管紧张性、心血管重塑和水电解质内环境稳定有关的最重要的肽。它们的代谢基本是由这三种酶所控制。对这些酶中的一种和/或另一种的抑制可以通过使血管舒张、抗营养和促尿钠排泄的肽(缓激肽、心钠素)超过血管收缩、营养和抗尿钠排泄的肽(血管紧张素II、内皮素1)而达到最佳的肽平衡，从而产生心血管的治疗益处。
现有技术中描述的混合ACE/NEP抑制剂的药理学特性忽略了内皮素系统的重要的心血管作用(Haynes W.G.等，Journal of Hypertension，1998，16(8)，1081-1098页)以及经证实的NEP在内皮素-1的降解中的作用(Vijayaraghavan J.等，J.Biol.Chem.，1990，265，14150-14155页)。因此，用混合ACE/NEP抑制剂治疗会引起内皮素-1水平的增加，当内皮素-1的水平长时间增加时，会对预期的治疗效果产生不利影响。该问题可以通过用同一分子达到三种类型的抑制作用、能够反相调节该激活作用而解决，从而产生持续加强的治疗效果。因此，开发能够抑制这三种酶的分子构成了治疗高血压和心血管疾病的非常重要的进展。
本发明的化合物是新的，并且是优异的三重抑制剂，也就是说，它们可以同时抑制NEP、ACE和ECE。
更具体地讲，本发明涉及式(I)的化合物、其对映体和非对映异构体及其与可药用酸或碱的加成盐：
Figure C0180509200121
其中：
n表示整数，其中0≤n≤3，
m表示整数，其中0≤m≤6，
R3和R4与携带它们的两个碳原子合在一起形成苯基，所述苯基是未取代的或被1至3个相同或不同的基团所取代，所述基团选自烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、羟基、烷硫基、巯基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、多卤代烷基、叠氮基、羧基、烷氧基羰基、酰氨基、氨基甲酰基、甲酰基、酰基、芳基、杂芳基和卤原子，
B表示杂芳基，
R2表示氢原子或烷基、链烯基、环烷基、环烷基烷基、酰基、芳基、芳基烷基或芳酰基，
R1表示氢原子、酰基、芳酰基或环烷基羰基或式(II)的基团：
Figure C0180509200122
其中m、n、R2、R3、R4如上所定义，
应当理解的是：
-“烷基”是指含有1至6个碳原子的直链或支链的烷基，
-“链烯基”是指含有2至6个碳原子和一个或多个双键的烷基，
-“链炔基”是指含有2至6个碳原子和一个或多个叁键的烷基，
-“环烷基”是指含有3至8个碳原子的环状烷基，
-“酰基”是指RCO基团，其中R表示如上所定义的烷基，“烷基”、“链烯基”和“链炔基”可以被一个或多个相同或不同的选自羟基、烷氧基、多卤代烷基、氨基和卤原子的基团所取代，并且“环烷基”和“环烷基烷基”可以在环状部分被一个或多个相同或不同的选自羟基、烷氧基、多卤代烷基、氨基和卤原子的基团所取代，
-“芳基”是指未取代的或被一个或多个相同或不同的选自下列的基团取代的苯基或萘基：烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、羟基、烷硫基、巯基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、多卤代烷基、叠氮基、羧基、烷氧基羰基、酰氨基、氨基甲酰基、甲酰基、酰基和卤原子，
-“杂芳基”是指含有1至3个选自氧、硫和氮的杂原子的任何单环或多环芳香族基团，这些基团可以是未取代的或被一个或多个相同或不同基团所取代，所述基团选自烷基、链烯基、链炔基、烷氧基、羟基、烷硫基、巯基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、多卤代烷基、叠氮基、羧基、烷氧基羰基、酰氨基、氨基甲酰基、甲酰基、酰基和卤原子，
对于多环的基团，其中的一个环还可以是部分或完全氢化的。
可以提到的可药用酸的非限定性的例子是盐酸、氢溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、甲磺酸、樟脑酸、草酸等。
可以提到的可药用碱的非限定性的例子是氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁基胺等。
优选的本发明化合物是其中R1表示氢原子或酰基的式(I)化合物。
优选的m和n的值是1。
优选的R2基团是氢原子以及烷基和芳基烷基。
优选本发明涉及其中R3和R4与携带它们的两个碳原子合在一起形成取代的苯基的式(I)化合物。
更优选本发明涉及其中R3和R4与携带它们的两个碳原子合在一起形成被卤原子、更优选被溴原子或被烷氧基或烷硫基、更优选被甲氧基或甲硫基取代的苯基的式(I)化合物。
仍更优选本发明涉及在2位被二氢化茚基团取代、而所述二氢化茚基团又在5位被卤原子、更优选被溴原子或被烷氧基、更优选被甲氧基取代的式(I)化合物。
优选的B基团是含有NH基团的杂芳基，例如吲哚基、咪唑基、吡咯并吡啶基、吡咯并喹啉基、吡咯基和吡咯并吡嗪基，更优选吲哚基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶和1H-吡咯并[3，2-h]喹啉基。
式(I)化合物的优选构型是2S-3R，更优选2S-3R-4S。
更优选地，本发明涉及：
*N-[2-(5-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-3-巯基丙酰基]色氨酸，
*N-[2-(5-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-3-巯基丙酰基]色氨酸(2S-3R-4S)，
*N-[2-(5-氯-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-3-巯基丙酰基]色氨酸，
*N-[(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-3-巯基丙酰基]色氨酸，
*N-[3-巯基-2-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)丙酰基]色氨酸，
*N-[2-(5-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-3-巯基丙酰基]色氨酸，
*N-[2-(4-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-3-巯基丙酰基]色氨酸，
*N-[2-(5-乙氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-3-巯基丙酰基]色氨酸，
*N-[2-(5-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-3-巯基丙酰基]色氨酸，
*N-{2-[5-(甲硫基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-3-巯基丙酰基}色氨酸，
*N-[2-(5-氰基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-3-巯基丙酰基]色氨酸，
*N-[2-(5-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-3-巯基丙酰基]-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)丙氨酸，
*N-[2-(5-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-3-巯基丙酰基]-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)丙氨酸(2S-3R-4S)，
*N-[2-(5-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-3-巯基丙酰基]-1-甲基-色氨酸，
*3-(1-苯并噻吩-3-基)-N-[2-(5-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-3-巯基-丙酰基]丙氨酸，
*N-[2-(5-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-3-巯基丙酰基]-3-(3-吡啶基)-丙氨酸，
*N-[2-(5-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-3-巯基丙酰基]-3-(2-喹啉基)-丙氨酸，
*N-[2-(5-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-3-巯基丙酰基]-5-甲氧基-色氨酸(2S-3R-4S)，
*N-[2-(5-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-3-巯基丙酰基]-5-氟色氨酸(2S-3R-4S)，
*N-[2-(5-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-3-巯基丙酰基]-3-(1H-吡咯并[3，2-h]喹啉-3-基)丙氨酸(2S-3R-4S)。
本发明还涉及式(I)化合物的制备方法，其特征在于使用式(III)的化合物作为原料：
其中R3、R4和n如式(I)中所定义，
将其用还原剂例如NaBH4处理得到式(IV)化合物：
其中n、R3和R4如上所定义，
将式(IV)化合物用卤化试剂例如Me3SiBr转化成相应的式(V)的卤代化合物：
其中R3、R4和n如上所定义，
将式(V)化合物在碱性介质中与2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯缩合得到式(VI)化合物：
Figure C0180509200161
其中R3、R4和n如上所定义，
将式(VI)化合物在碱性介质中与甲醛反应得到式(VII)化合物：
Figure C0180509200162
其中R3、R4和n如上所定义，
将式(VII)化合物在氢氧化钠的存在下水解得到式(VIII)化合物：
其中R3、R4和n如上所定义，
将式(VIII)化合物与式(IX)化合物缩合：
Figure C0180509200164
其中R′1表示烷基、芳基或环烷基，得到式(X)化合物：
其中R3、R4、R′1和n如上所定义，
将式(X)化合物在偶联剂例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺的存在下与式(XI)化合物缩合：
Figure C0180509200172
其中B和m如式(I)中所定义，和R′2表示烷基、链烯基、环烷基、环烷基烷基、芳基、酰基、芳基烷基或芳酰基，
得到式(I/a)化合物，式(I)化合物的一种具体情况：
其中R′1、R3、R4、R′2、m、n和B如上所定义，可将式(I/a)化合物在碱性介质中部分或完全水解得到式(I/b)化合物，式(I)化合物的一种具体情况：
其中R3、R4、m、n和B如上所定义，R″1表示基团R′1或氢原子，R″2
表示基团R′2或氢原子，条件是基团R″1和R″2中至少有一个表示氢原子，
当R″1表示氢原子时，可将式(I/b)化合物置于氧化介质中得到式(I/c)化合物，式(I)化合物的一种具体情况：
Figure C0180509200181
其中R2、R3、R4、m、n和B如上所定义，R1表示式(II)的基团，式(I/a)至(I/c)的化合物构成了本发明化合物的全部，这些化合物可以按照常规的分离技术纯化，如需要，可以转化成与可药用酸或碱的加成盐，并且可以在需要时将其按照常规的分离技术分离成它们的异构体。
本发明还涉及式(I)化合物的制备方法，其特征在于使用以上所定义的式(X)化合物作为原料，将其非对映异构体通过色谱法分离得到式(Xa)和(Xb)的化合物：
Figure C0180509200182
其中R′1、R3、R4和n如上所定义，其中，式(Xb)化合物可与手性的胺例如(R)-(+)-α-甲基苄基胺形成盐，在经过连续的重结晶操作进行拆分后得到式(Xb′)的化合物：
Figure C0180509200191
其中R′1、R3、R4和n如上所定义，
将式(Xb′)化合物在偶联剂例如EDCI的存在下与式(XIa)的化合物偶联：
其中R′2、m和B如上所定义，
得到式(I/a′)的化合物，式(I/a)化合物的一种具体情况：
Figure C0180509200193
其中R′1、R′2、R3、R4、m、n和B如上所定义，
非对映异构体(2R，3S)、(2R，3R)和(2S，3R)通过类似的方法用相应的式(Xa)和(Xb)的化合物作为原料制得，
还可以通过将式(XIa)化合物与式(Xa)或(Xb)的化合物缩合然后通过色谱法分离得到这些化合物。
式(III)的化合物可以购买到或者很容易由本领域技术人员通过常规的化学反应得到。
本发明的化合物具有非常有价值的药理学特性，因为它们可以同时抑制：
-血管紧张素I转化酶(ACE)，其负责将血管紧张素I转化成血管紧张素II并将缓激肽降解成无活性的肽，
-中性内肽酶(NEP)，其负责将缓激肽和心钠素降解成无活性的肽，
-内皮素转化酶(ECE)，其负责将大内皮素-1转化成内皮素-1。
这些酶在建立血管舒张、抗营养和促尿钠排泄的肽(缓激肽、心钠素)以及血管收缩、营养和抗尿钠排泄的肽(血管紧张素II、内皮素1)之间的平衡中起重要作用。
此外，最近证实中性内肽酶与内皮素-1的降解机制有关。对这些酶中的一种和/或另一种的抑制可以调节肽的平衡。
在文献中记载了大量可以增加血管舒张肽相对于血管收缩肽的比例的混合ACE/NEP抑制剂。但是，该方案忽略了内皮素系统所起的作用，而这是更加有害的，因为这些混合的抑制剂可以通过抑制NEP增加内皮素-1的水平，这会减弱预期的治疗效果。
三重抑制避免了内皮素-1的蓄积，从而导致了治疗效力的持续加强以及化合物活性谱的增宽。
这些特性意味着可将其用于治疗高动脉压，包括肺动脉高血压、心肌缺血、心绞痛、心功能不足、血管病，包括糖尿病性血管病、动脉粥样硬化和血管成形术后的再狭窄、急性或慢性肾功能不足、脑血管疾病，包括中风和蛛网膜下出血、外周局部缺血以及对环孢菌素中毒。
本发明还涉及单独含有至少一种式(I)化合物或含有该化合物和一种或多种可药用赋形剂的药物组合物。
在本发明的药物组合物中，可以具体提到的是适于口服、胃肠外、经鼻、经皮、直肠、经舌、眼部或呼吸给药的组合物，例如片剂或糖衣丸、舌下含片、小药囊、paquets、明胶胶囊、glossettes、锭剂、栓剂、霜剂、软膏、皮肤用凝胶和可饮用或可注射的安瓿。
剂量根据患者的性别、年龄和体重、给药途径、治疗适应症的性质以及任何所伴随的治疗而改变，其范围从每24小时0.1mg至1g，分一次或多次给药。
以下实施例举例说明了本发明，但并不以任何方式限定其范围。以下制备例制得了本发明的化合物或用于本发明制备方法的合成中间体。
制备例1：5-溴-1-二氢茚酮
步骤A：1-(4-溴苯基)-3-氯-1-丙酮
将45.3g氯化铝于室温下在80ml CH2Cl2中搅拌。剧烈搅拌下，缓慢倒入β-丙酰氯(38.09g，28.7ml，0.3mol)的20ml CH2Cl2溶液。迅速形成CH2Cl2-AlCl3-酰氯复合物，溶液变为深红色。然后滴加溴苯(47.1g，31.6ml，0.3mol)的20ml CH2Cl2溶液。将溶液室温搅拌15小时。将混合物用加入了7.6ml浓乙酸的190g冰水解。将有机相洗涤至中性然后减压蒸除溶剂。得到深红色的油，通过用热的石油醚萃取得到黄色固体状的标题化合物。
熔点：60-61℃
步骤B：5-溴-1-二氢茚酮
将448g AlCl3(335.98mmol)和112g NaCl的混合物在反应器中加热至180℃。将该混合物搅拌的同时用刮铲向其中缓慢加入步骤A所得到的化合物(44.77g，180.9mmol)。将温度保持在180-220℃。反应持续30分钟。用4.5kg冰在135ml乙酸的存在下水解得到深棕色的沉淀，滤出沉淀，用水洗涤然后真空干燥。用甲醇重结晶得到标题化合物。
熔点：126-127℃
制备例2：1-氧代-5-二氢化茚甲腈
将5g制备例1得到的化合物(23mmol)和2.65g CuCN在6ml DMF中的混合物在氩气氛下回流。于120℃搅拌15小时后，将混合物加入到11.2gFeCl3在35ml水和6ml浓盐酸中的溶液中。将混合物在60-71℃保持15分钟。将混合物用3×20ml 10％的NaHCO3萃取，用Na2SO4干燥然后真空浓缩得到浅黄色固体状的标题化合物。
熔点：129-130℃
制备例3：5-(甲硫基)-1-二氢茚酮
将1.27g CH3SNa(18.13mmol；1.2当量)于0℃下加入30ml DMF中。加入制备例1得到的化合物(3.19g；15.11mmol)并将混合物室温搅拌3小时。然后将反应混合物倒入150ml水中并用AcOEt萃取。将有机相用硫酸钠干燥然后真空浓缩得到棕色结晶状的标题化合物。
熔点：99-102℃
制备例4：5-羟基-1-二氢茚酮
将5g 5-甲氧基-1-二氢茚酮(30.9mmol)在氩气氛下加入到10.31g氯化铝的150ml无水甲苯悬浮液中。将该悬浮液剧烈搅拌并加热至回流。反应30分钟后，使混合物恢复到室温，加入30g冰。分出有机相。将水相用2×30ml乙酸乙酯洗涤。将有机相合并，用4×50ml水洗涤，用Na2SO4干燥然后真空浓缩得到浅棕色固体状的标题化合物。
熔点：183℃
制备例5：5-乙氧基-1-二氢茚酮
将3g制备例4得到的化合物(20.2mmol)、5ml碘乙烷和8.4g碳酸钾在200ml丙酮中搅拌回流。反应3小时后，将悬浮液过滤并将沉淀用丙酮洗涤。减压蒸除丙酮。将固体残余物加入25ml氯仿中，用2×10ml水洗涤，预先用饱和氯化钠溶液干燥，用Na2SO4过滤然后真空浓缩。得到浅橙色固体状的标题化合物。
熔点：82-83℃
制备例6：5-氯-1-二氢茚酮
按照制备例1的方法从氯苯开始制备。
制备例7：5-(二甲基氨基)-1-二氢茚酮
步骤A：N-(2，3-二氢-1H-茚-5-基)乙酰胺
将70ml乙酸酐和15g乙酸钠的混合物在搅拌下滴加到50g 5-氨基二氢化茚中。放热反应结束时，将溶液于100℃加热1小时。然后将溶液倒入500g冰中；观察到有沉淀形成，过滤收集沉淀然后加入400ml乙酸乙酯中。将该溶液用2×250ml水、2×200ml 20％的碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥然后真空浓缩。得到黄色固体状的标题化合物。
熔点：105-106℃
步骤B：N-(1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)乙酰胺
将50g三氧化铬在35ml水和150ml乙酸的混合物中的溶液在搅拌下滴加到62g步骤A得到的化合物在175ml乙酸和50ml乙酸酐的混合物中的溶液中并使反应混合物的温度保持在10℃以下。室温下搅拌过夜后，将溶液倒入1升冰冷的水中。观察到有沉淀形成，过滤收集沉淀。将沉淀用水洗涤至中性然后用干燥器干燥得到黄色固体状的标题化合物。
熔点：172℃
步骤C：5-氨基-1-二氢茚酮
将47g步骤B得到的化合物溶于700ml 1.5N的盐酸并加热至回流。反应1小时后，原料完全溶解，使溶液恢复至室温。将反应混合物倒入800ml2M氢氧化钠溶液中。滤出沉淀并用水洗涤至中性得到黄色固体状的标题化合物。
熔点：184℃
步骤D：5-(二甲基氨基)-1-二氢茚酮
将5g步骤C得到的化合物(20.2mmol)、8.1ml碘甲烷和7.2g碳酸钠在30ml丙酮中在搅拌下加热至回流。搅拌过夜后，真空溶剂，将得到的固体加入100ml乙酸乙酯和50ml水的混合物中。分出有机相，用4×50ml水洗涤，然后用50ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥然后真空浓缩。得到浅橙色结晶状的产物，将其通过色谱法在中性氧化铝上纯化。
熔点：116℃
实施例1：2-{[3-(乙酰硫基)-2-(5-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)丙酰基]氨基}-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸甲酯
步骤A：5-溴-1-二氢茚醇
将制备例1得到的化合物(72.99mmol)悬浮在380ml MeOH中并在室温下分批加入硼氢化钠(145.97mmol，5.54g)。当开始剧烈的放热反应时，立即用冰浴控制温度(T＜40℃)。将反应混合物室温搅拌4小时，加入60ml水然后进行减压浓缩。向残余的油中加入100ml水，将其用1×200ml AcOEt萃取。分出有机相，用饱和NaCl洗涤，用硫酸钠干燥然后减压浓缩得到油状的标题化合物，该油可以形成结晶。
熔点：79-80℃
步骤B：1，5-二溴二氢化茚
将步骤A得到的化合物(70.19mmol)溶于420ml CHCl3，然后于室温下加入三甲基溴硅烷(13.90ml，105.28mmol，1.5当量)。将反应混合物于室温下搅拌过夜。减压蒸除溶剂和过量的三甲基溴硅烷。将得到的油加入150ml CHCl3中，用2×80ml水和3×100ml饱和NaCl洗涤然后用硫酸钠干燥。然后将有机相减压浓缩得到棕色油状的标题化合物。
步骤C：2-(5-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯
将膦酰基乙酸三乙酯(15.47g，13.63ml，69.06mmol)于0℃及氩气氛下溶于345ml脱气的DMF，然后每次少量地加入60％NaH(3.04g，75.97mmol，1.1当量)。将反应混合物室温搅拌30分钟然后一次性加入步骤B得到的化合物(69.06mmol)。将混合物室温搅拌过夜。减压蒸除溶剂并将残余物加入150ml水中，然后用2×200ml AcOEt萃取。将有机相用水(2×100ml)、饱和NaCl(2×150ml)洗涤，用硫酸钠干燥然后减压浓缩得到油状的标题化合物。
步骤D：2-(5-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)丙烯酸乙酯
将步骤C得到的化合物(76.18mmol)、低聚甲醛(4.60g，152.36mmol，2当量)和K2CO3(20.98g，2当量)在350ml THF中回流15小时。将混合物浓缩至四分之三，加入100ml水并将混合物用乙醚萃取。将有机相用水、饱和NaCl洗涤，用Na2SO4干燥然后减压浓缩得到油状的标题化合物。
步骤E：2-(5-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)丙烯酸
将步骤D得到的化合物(76.18mmol)和57.1ml 2N氢氧化钠(114.27mmol，1.5当量)在240ml丙酮中于室温下搅拌24小时。蒸除溶剂并将残余物加入水中。将水相用乙醚萃取然后用3N HCl调至酸性，然后用乙醚萃取。将有机相用水、饱和NaCl洗涤，用硫酸钠干燥然后减压浓缩得到标题的酸。
步骤F：3-(乙酰硫基)-2-(5-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)丙酸
将步骤E得到的乙烯化合物(48.83mmol)溶于100ml CHCl3并加入硫代乙酸(170.89mmol，3.5当量)。将混合物回流搅拌16小时。减压蒸除溶剂和过量的硫代乙酸得到四种立体异构体形式的标题化合物，可将其分成两个对映体对：
- 通过HPLC色谱：
HPLC Kromasil C18 5μ100A，250×4.6mm，CH3CN-H2O(0.05％TFA)60-40
Rt(2S-3S/2R-3R)＝11.44分钟
Rt(2S-3R/2R-3S)＝12.05分钟
ESI质谱：343-345(MH+)
- 通过手性的胺拆分：
将8.36g(24.37mmol)所得到的混合物溶于50ml Et2O，然后加入R(+)-(α)-甲基苄基胺(1.05当量，25.59mmol，3.30ml)。将混合物于4℃的冷藏室内放置7天。将沉淀悬浮在乙醚中并加入2N HCl直至pH 1。将有机相用水洗涤然后用Na2SO4干燥得到(2S-3R)异构体。
步骤G：2-{[3-(乙酰硫基)-2-(5-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)丙酰基]氨基}-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸甲酯
可应用于四种非对映异构体的混合物或对映体对的一般方法：
将步骤F得到的化合物(混合物或对映体对)(100mg)溶于2mlTHF-CHCl3(1-1)混合物。向该溶液中加入1.5当量EDCI、1.5当量HOBT、1.5当量Et3N和1.5当量(L)色氨酸甲酯盐酸盐。将形成的混合物室温搅拌4小时。减压蒸除溶剂。将残余物加入15ml乙酸乙酯中，将有机相用3×10ml10％碳酸氢钠溶液、3×10ml 10％柠檬酸溶液和3×10ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥然后真空浓缩。
实施例1a)2S-3S-4S}油，通过HPLC色谱分离
实施例1b)2R-3R-4S
实施例1c)2S-3R-4S}油，通过HPLC色谱分离
实施例1d)2R-3S-4S
实施例2：2-{[3-(乙酰硫基)-2-(5-氰基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)丙酰基]氨基}-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸甲酯
按照实施例1的方法从制备例2制得的化合物开始制备。最后一步在四种异构体的混合物上进行。油。
实施例3：2-{[3-(乙酰硫基)-2-(5-甲硫基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)丙酰基]氨基}-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸甲酯
步骤A：5-甲硫基-1-二氢茚醇
按照实施例1，步骤A的方法从制备例3制得的化合物开始制备。
步骤B：2-(5-甲硫基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯
搅拌及氩气氛下，将22mmol三甲基溴硅烷于-78℃下加入到20mmol步骤A的化合物的50ml无水THF溶液中。使混合物的温度升至-20℃。将该溶液加入到通过将氢化钠(20mmol)与膦酰基乙酸三乙酯(22mmol)反应生成的膦酰基乙酸三乙酯阴离子的溶液中。室温下过夜后，蒸除溶剂并将残余物通过硅胶色谱纯化。得到油状的标题化合物。
步骤C：2-{[3-(乙酰硫基)-2-(5-甲硫基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)丙酰基]氨基}-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸甲酯
采用实施例1的步骤D、E、F和G的方法。最后一步在四种异构体的混合物上进行。油。
实施例4：2-{[3-(乙酰硫基)-2-(5-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)丙酰基]氨基}-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸甲酯
按照实施例3的方法从5-甲氧基-1-二氢茚酮开始制备。最后一步在四种异构体的混合物上进行。油。
实施例5：2-{[3-(乙酰硫基)-2-(4-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)丙酰基]氨基}-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸甲酯
按照实施例1的方法从4-甲氧基-1-二氢茚酮开始制备。最后一步在四种异构体的混合物上进行。油。
实施例6：2-{[3-(乙酰硫基)-2-(6-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)丙酰基]氨基}-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸甲酯
按照实施例3的方法从6-甲氧基-1-二氢茚酮开始制备。最后一步在四种异构体的混合物上进行。油。
实施例7：2-{[3-(乙酰硫基)-2-(5-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)丙酰基]氨基}-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸甲酯
步骤A：3-(乙酰硫基)-2-(5-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)丙酸
将实施例1的步骤F得到的化合物(4种非对映异构体的混合物)(0.4g，1.4mmol)溶于3ml CH2Cl2并将形成的溶液冷却至0℃。向混合物中加入1.3ml 1M三溴化硼的CH2Cl2溶液。室温搅拌15分钟后，将混合物保持在40℃下30分钟。然后将溶液用6ml水水解，然后用2ml 1N的HCl调至酸性。将溶液用2×15ml乙醚萃取。将有机相合并，用20ml水洗涤两次然后用15ml饱和氯化钠溶液预干燥，用硫酸钠干燥然后真空浓缩得到油，将其通过半制备HPLC纯化。
步骤B：2-{[3-(乙酰硫基)-2-(5-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)丙酰基]氨基}-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸甲酯
采用实施例1步骤G的方法。最后一步在四种异构体的混合物上进行。油。
实施例8：2-{[3-(乙酰硫基)-2-(5-乙氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)丙酰基]氨基}-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸甲酯
按照实施例3的方法从制备例5制得的化合物开始制备。最后一步在四种异构体的混合物上进行。油。
实施例9：2-{[3-(乙酰硫基)-2-(5-氯-2，3-二氢-1H-茚-1-基)丙酰基]氨基}-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸甲酯
按照实施例1的方法从制备例6制得的化合物开始制备。最后一步在四种异构体的混合物上进行。油。
实施例10：2-{[3-(乙酰硫基)-2-(5-二甲基氨基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)丙酰基]氨基}-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸甲酯
按照实施例3的方法从制备例7制得的化合物开始制备。最后一步在四种异构体的混合物上进行。油。
实施例11：2-{[3-(乙酰硫基)-2-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)丙酰基]氨基}-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸甲酯
按照实施例1的方法从二氢茚酮开始制备。最后一步在四种异构体的混合物上进行。油。
实施例12：2-{[3-(乙酰硫基)-2-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)丙酰基]氨基}-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸甲酯
按照实施例1的方法从3，4-二氢-1(2H)-萘酮开始制备。最后一步在四种异构体的混合物上进行。油。
实施例13：N-[2-(5-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-3-巯基丙酰基]色氨酸
将实施例1制得的化合物溶于2ml脱气的甲醇。室温搅拌10分钟后，向溶液中加入6当量脱气的1M氢氧化钠溶液。将形成的溶液在氩气氛下室温搅拌。通过HPLC监测反应的进程。当反应结束时，用1N盐酸将溶液酸化至pH＝1。真空蒸除甲醇，向残余物中加入10ml水并用10ml氯仿萃取。将有机相用硫酸钠干燥然后真空浓缩。
实施例13a)：2S-3S-4S[α]15 D＝+8.80
                      熔点(分解)＝163-165℃
实施例13b)：2R-3R-4S[α]15 D＝-27.20
                      熔点(分解)＝135-136℃
实施例13c)：2S-3R-4S[α]15 D＝+20.80
                     熔点(分解)＝126-128℃
实施例13d)：2R-3S-4S[α]15 D＝-66.80
                     熔点(分解)＝130-132℃
实施例14至24按照实施例13的方法用适宜的化合物作为原料制得。
实施例14：N-[2-(5-氰基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-3-巯基丙酰基]色氨酸
原料：实施例2
固体。
ESI质谱：434(MH+)
实施例15：N-[2-(5-甲硫基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-3-巯基丙酰基]色氨酸
原料：实施例3
固体。
ESI质谱：455(MH+)
实施例16：N-[2-(5-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-3-巯基丙酰基]色氨酸
原料：实施例4
固体。
ESI质谱：439(MH+)
实施例17：N-[2-(4-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-3-巯基丙酰基]色氨酸
原料：实施例5
固体。
ESI质谱：439(MH+)
实施例18：N-[2-(6-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-3-巯基丙酰基]色氨酸
原料：实施例6
固体。
ESI质谱：439(MH+)
实施例19：N-[2-(5-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-3-巯基丙酰基]色氨酸
原料：实施例7
固体。
ESI质谱：425(MH+)
实施例20：N-[2-(5-乙氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-3-巯基丙酰基]色氨酸
原料：实施例8
固体。
ESI质谱：453(MH+)
实施例21：N-[2-(5-氯-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-3-巯基丙酰基]色氨酸
原料：实施例9
固体。
ESI质谱：443-445(MH+)
实施例22：N-[2-(5-二甲基氨基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-3-巯基丙酰基]色氨酸
原料：实施例10
固体。
ESI质谱：452(MH+)
实施例23：N-[2-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-3-巯基丙酰基]色氨酸
原料：实施例11
固体。
ESI质谱：409(MH+)
实施例24：N-[2-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)-3-巯基丙酰基]色氨酸
原料：实施例12
固体。
ESI质谱：423(MH+)
实施例25：2-{[3-(乙酰硫基)-2-(5-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)丙酰基]氨基}-3-(2-喹啉基)丙酸甲酯
将实施例1的步骤F制得的化合物(4种非对映异构体的混合物)(100mg)溶于2ml THF-CHCl3(1-1)的混合物。向该溶液中加入1.5当量EDCI、1.5当量HOBT、1.5当量Et3N和1.5当量(S)-2-氨基-3-(2-喹啉基)丙酸甲酯。将形成的混合物室温搅拌4小时。减压蒸除溶剂。将残余物加入15ml乙酸乙酯中，将有机相用3×10ml 10％碳酸氢钠溶液、3×10ml 10％柠檬酸溶液和3×10ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥然后真空浓缩。通过HPLC色谱得到标题化合物。油。
实施例26：2-{[3-(乙酰硫基)-2-(5-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)丙酰基]氨基}-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙酸甲酯
按照实施例25的方法，用(S)-2-氨基-3-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙酸甲酯代替(S)-2-氨基-3-(2-喹啉基)丙酸甲酯。油。
实施例27：2-{[3-(乙酰硫基)-2-(5-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)丙酰基]氨基}-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)丙酸甲酯
按照实施例25的方法，用实施例1的步骤F制得的化合物的纯化的(2R-3S)非对映异构体作为原料并用2-氨基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)丙酸甲酯(外消旋混合物)代替(S)-2-氨基-3-(2-喹啉基)丙酸甲酯。将得到的两种非对映异构体通过HPLC色谱分离：HPLC Kromasil C18 5μ100A，250×4.6mm，CH3CN-H2O(0.05％TFA)40-60。
实施例27a)2R-3S-4S：Rt＝9.71分钟-油
实施例27b)2R-3S-4R：Rt＝12.47分钟-油
实施例28：2-{[3-(乙酰硫基)-2-(5-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)丙酰基]氨基}-3-(1-苯并噻吩-3-基)丙酸甲酯
按照实施例25的方法，用(S)-2-氨基-3-(1-苯并噻吩-3-基)丙酸甲酯代替(S)-2-氨基-3-(2-喹啉基)丙酸甲酯。油。
实施例29：2-{[3-(乙酰硫基)-2-(5-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)丙酰基]氨基}-3-(1H-咪唑-4-基)丙酸甲酯
按照实施例25的方法，用(S)-2-氨基-3-(1H-咪唑-4-基)丙酸甲酯代替(S)-2-氨基-3-(2-喹啉基)丙酸甲酯。
实施例30：2-{[3-(乙酰硫基)-2-(5-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)丙酰基]氨基}-3-(3-吡啶基)丙酸甲酯
按照实施例25的方法，用(S)-2-氨基-3-(3-吡啶基)丙酸甲酯代替(S)-2-氨基-3-(2-喹啉基)丙酸甲酯。
实施例31：N-[2-(5-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-3-巯基丙酰基]-3-(2-喹啉基)丙氨酸
将实施例25制得的化合物溶于2ml脱气甲醇。室温搅拌10分钟后，向溶液中加入6当量脱气的1M氢氧化钠溶液。将形成的溶液在氩气氛下室温搅拌。通过HPLC监测反应的进程。当反应结束时，用1N盐酸将溶液酸化至pH＝1。真空蒸除甲醇，向残余物中加入10ml水并用10ml氯仿萃取。分出有机相，用硫酸钠干燥，真空浓缩然后通过HPLC色谱纯化。固体。
ESI质谱＝499-501(MH+)
实施例32至36通过实施例31的方法用适宜的底物作为原料制得。
实施例32：N-[2-(5-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-3-巯基丙酰基]-1-甲基色氨酸
原料：实施例26
固体。
ESI质谱：501-503(MH+)
实施例33：N-[2-(5-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-3-巯基丙酰基]-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)丙氨酸
原料：实施例27a)或实施例27b)
固体。
ESI质谱：488-490(MH+)
实施例33a)2S-3R-4S：Rt＝4.99分钟
实施例33b)2S-3R-4R：Rt＝5.49分钟
实施例34：3-(1-苯并噻吩-3-基)-N-[2-(5-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-3-巯基丙酰基]丙氨酸
原料：实施例28
固体。
ESI质谱：500-502(MH+)
实施例35：N-[2-(5-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-3-巯基丙酰基]组氨酸
原料：实施例29
固体。
ESI质谱：438-440(MH+)
实施例36：N-[2-(5-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-3-巯基丙酰基]-3-(3-吡啶基)丙氨酸
原料：实施例30
固体。
ESI质谱：448-450(MH+)
实施例37：2-{[3-(乙酰硫基)-2-(5-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)丙酰基]氨基}-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸甲酯
将实施例1的步骤F制得的化合物(300mg)溶于8ml THF-CHCl3(1-1)的混合物。向该溶液中加入1.5当量EDCI、1.5当量HOBT、1.5当量Et3N和1.5当量(S)-2-氨基-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙酸甲酯。将形成的混合物室温搅拌4小时。减压蒸除溶剂。将残余物加入15ml乙酸乙酯中，将有机相用3×20ml 10％碳酸氢钠溶液、3×20ml 10％柠檬酸溶液和3×20ml饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩然后通过HPLC色谱纯化。油。
实施例38：N-[2-(5-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-3-巯基丙酰基]-1-三苯甲基组氨酸
将实施例37制得的化合物溶于5ml脱气甲醇。室温搅拌10分钟后，向溶液中加入4当量脱气的1M氢氧化钠溶液。将形成的溶液在氩气氛下室温搅拌5小时。通过HPLC监测反应的进程。当反应结束时，用1N盐酸将溶液酸化至pH＝1。真空蒸除甲醇，向残余物中加入10ml水并用10ml氯仿萃取。分出有机相，用硫酸钠干燥，真空浓缩然后通过HPLC色谱纯化。固体。注；实施例35的化合物可用实施例38的化合物作为原料按照如下方法制得：
将实施例38制得的化合物溶于10ml 95/2.5/2.5 TFA/H2O/乙二硫醇的混合物。在氩气氛下室温搅拌30分钟后，真空蒸除溶剂。将产物通过HPLC纯化。
实施例39：2-{[3-(乙酰硫基)-2-(5-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)丙酰基]氨基}-3-(7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙酸甲酯
按照实施例25的方法，用实施例1的步骤F制得的化合物的纯化的(2S-3R)非对映异构体作为原料并用2-氨基-3-(7-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙酸甲酯(外消旋混合物)代替(S)-2-氨基-3-(2-喹啉基)丙酸甲酯。将得到的两种非对映异构体通过HPLC色谱分离：HPLC Kromasil C18 5μ100A，250×4.6mm，CH3CN-H2O(0.05％TFA)70-30。
实施例39a)(第一种非对映异构体)：Rt＝11.72分钟-油
实施例39b)(第二种非对映异构体)：Rt＝12.28分钟-油
实施例40：2-{[3-(乙酰硫基)-2-(5-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)丙酰基]氨基}-3-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)丙酸甲酯
按照实施例25的方法，用实施例1的步骤F制得的化合物的纯化的(2S-3R)非对映异构体作为原料并用2-氨基-3-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)丙酸甲酯(外消旋混合物)代替(S)-2-氨基-3-(2-喹啉基)丙酸甲酯。将得到的两种非对映异构体通过HPLC色谱分离：HPLC Kromasil C18 5μ100A，250×4.6mm，CH3CN-H2O(0.05％TFA)60-40。
实施例40a)(第一种非对映异构体)：Rt＝9.20分钟-油
实施例40b)(第二种非对映异构体)：Rt＝9.29分钟-油
实施例41：2-{[3-(乙酰硫基)-2-(5-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)丙酰基]氨基}-3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙酸甲酯
按照实施例25的方法，用实施例1的步骤F制得的化合物的纯化的(2S-3R)非对映异构体作为原料并用2-氨基-3-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙酸甲酯(外消旋混合物)代替(S)-2-氨基-3-(2-喹啉基)丙酸甲酯。将得到的两种非对映异构体通过HPLC色谱分离：HPLC Kromasil C18 5μ100A，250×4.6mm，CH3CN-H2O(0.05％TFA)70-30。
实施例41a)(第一种非对映异构体)：Rt＝9.54分钟-油
实施例41b)(第二种非对映异构体)：Rt＝10.11分钟-油
实施例42：2-{[3-(乙酰硫基)-2-(5-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)丙酰基]氨基}-3-(5-溴-1H-吲哚-3-基)丙酸甲酯
按照实施例25的方法，用实施例1的步骤F制得的化合物的纯化的(2S-3R)非对映异构体作为原料并用2-氨基-3-(5-溴-1H-吲哚-3-基)丙酸甲酯(外消旋混合物)代替(S)-2-氨基-3-(2-喹啉基)丙酸甲酯。将得到的两种非对映异构体通过HPLC色谱分离：HPLC Kromasil C18 5μ100A，250×4.6mm，CH3CN-H2O(0.05％TFA)70-30。
实施例42a)(第一种非对映异构体)：Rt＝16.36分钟-油
实施例42b)(第二种非对映异构体)：Rt＝16.83分钟-油
实施例43：2-{[3-(乙酰硫基)-2-(5-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)丙酰基]氨基}-3-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)丙酸甲酯
按照实施例25的方法，用实施例1的步骤F制得的化合物的纯化的(2S-3R)非对映异构体作为原料并用2-氨基-3-(5-甲基-1H-吲哚-3-基)丙酸甲酯(外消旋混合物)代替(S)-2-氨基-3-(2-喹啉基)丙酸甲酯。将得到的两种非对映异构体通过HPLC色谱分离：HPLC Kromasil C18 5μ100A，250×4.6mm，CH3CN-H2O(0.05％TFA)70-30。
实施例43a)(第一种非对映异构体)：Rt＝14.10分钟-油
实施例43b)(第二种非对映异构体)：Rt＝14.53分钟-油
实施例44：2-{[3-(乙酰硫基)-2-(5-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)丙酰基]氨基}-3-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)丙酸甲酯
按照实施例25的方法，用实施例1的步骤F制得的化合物的纯化的(2S-3R)非对映异构体作为原料并用2-氨基-3-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)丙酸甲酯(外消旋混合物)代替(S)-2-氨基-3-(2-喹啉基)丙酸甲酯。将得到的两种非对映异构体通过HPLC色谱分离：HPLC Kromasil C18 5μ100A，250×4.6mm，CH3CN-H2O(0.05％TFA)70-30。
实施例44a)(第一种非对映异构体)：Rt＝14.00分钟-油
实施例44b)(第二种非对映异构体)：Rt＝14.54分钟-油
实施例45：2-{[3-(乙酰硫基)-2-(5-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)丙酰基]氨基}-3-(6-氟-1H-吲哚-3-基)丙酸甲酯
按照实施例25的方法，用实施例1的步骤F制得的化合物的纯化的(2S-3R)非对映异构体作为原料并用2-氨基-3-(6-氟-1H-吲哚-3-基)丙酸甲酯(外消旋混合物)代替(S)-2-氨基-3-(2-喹啉基)丙酸甲酯。将得到的两种非对映异构体通过HPLC色谱分离：HPLC Kromasil C18 5μ100A，250×4.6mm，CH3CN-H2O(0.05％TFA)60-40。
实施例45a)(第一种非对映异构体)：Rt＝11.09分钟-油
实施例45b)(第二种非对映异构体)：Rt＝11.90分钟-油
实施例46：2-{[3-(乙酰硫基)-2-(5-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)丙酰基]氨基}-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙酸甲酯
按照实施例25的方法，用实施例1的步骤F制得的化合物的纯化的(2S-3R)非对映异构体作为原料并用2-氨基-3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙酸甲酯(外消旋混合物)代替(S)-2-氨基-3-(2-喹啉基)丙酸甲酯。将得到的两种非对映异构体通过HPLC色谱分离：HPLC Kromasil C18 5μ100A，250×4.6mm，CH3CN-H2O(0.05％TFA)70-30。
实施例46a)(第一种非对映异构体)：Rt＝11.13分钟-油
实施例46b)(第二种非对映异构体)：Rt＝11.77分钟-油
实施例47：2-{[3-(乙酰硫基)-2-(5-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)丙酰基]氨基}-3-(1H-吲唑-3-基)丙酸甲酯
按照实施例25的方法，用实施例1的步骤F制得的化合物的纯化的(2S-3R)非对映异构体作为原料并用2-氨基-3-(1H-吲唑-3-基)丙酸甲酯(外消旋混合物)代替(S)-2-氨基-3-(2-喹啉基)丙酸甲酯。Rt混合物(HPLCKromasil C18 5μ100A，250×4.6mm，CH3CN-H2O(0.05％TFA)70-30)＝7.87分钟油
实施例48：2-{[3-(乙酰硫基)-2-(5-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)丙酰基]氨基}-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)丙酸甲酯
按照实施例25的方法，用实施例1的步骤F制得的化合物的纯化的(2S-3R)非对映异构体作为原料并用2-氨基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)丙酸甲酯(外消旋混合物)代替(S)-2-氨基-3-(2-喹啉基)丙酸甲酯。将得到的两种非对映异构体通过HPLC色谱分离：HPLC Kromasil C18 5μ100A，250×4.6mm，CH3CN-H2O(0.05％TFA)50-50。
实施例48a)(第一种非对映异构体)：Rt＝4.70分钟-油
实施例48b)(第二种非对映异构体)：Rt＝5.62分钟-油
实施例49：2-{[3-(乙酰硫基)-2-(5-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)丙酰基]氨基}-3-(9-吖啶基)丙酸甲酯
按照实施例25的方法，用实施例1的步骤F制得的化合物的纯化的(2S-3R)非对映异构体作为原料并用3-(9-吖啶基)-2-氨基丙酸甲酯(外消旋混合物)代替(S)-2-氨基-3-(2-喹啉基)丙酸甲酯。将得到的两种非对映异构体通过HPLC色谱分离：HPLC Kromasil C18 5μ100A，250×4.6mm，CH3CN-H2O(0.05％TFA)50-50。
实施例49a)(第一种非对映异构体)：Rt＝6.48分钟-油
实施例49b)(第二种非对映异构体)：Rt＝7.00分钟-油
实施例50：2-{[3-(乙酰硫基)-2-(5-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)丙酰基]氨基}-3-(1H-吡咯并[3，2-h]喹啉-3-基)丙酸甲酯
按照实施例25的方法，用实施例1的步骤F制得的化合物的纯化的(2S-3R)非对映异构体作为原料并用2-氨基-3-(1H-吡咯并[3.2-h]喹啉-3-基)丙酸甲酯(外消旋混合物)代替(S)-2-氨基-3-(2-喹啉基)丙酸甲酯。将得到的两种非对映异构体通过HPLC色谱分离：HPLC Kromasil C18 5μ100A，250×4.6mm，CH3CN-H2O(0.05％TFA)70-30。
实施例50a)(第一种非对映异构体)：Rt＝3.30分钟-油
实施例50b)(第二种非对映异构体)：Rt＝3.87分钟-油
实施例51：2-{[3-(乙酰硫基)-2-(5-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)丙酰基]氨基}-3-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)丙酸甲酯
按照实施例1的方法，用5-甲氧基-1-二氢茚酮作为原料并在步骤G中将5-羟基色氨酸甲酯盐酸盐与步骤F制得的化合物的纯化的(2S-3R)非对映异构体缩合。将得到的两种非对映异构体通过HPLC色谱分离：HPLCKromasil C18 5μ100A，250×4.6mm，CH3CN-H2O(0.05％TFA)60-40。
实施例51a)(第一种非对映异构体)：Rt＝5.80分钟-油
实施例51b)(第二种非对映异构体)：Rt＝6.10分钟-油
实施例52：N-[2-(5-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-3-巯基丙酰基]-7-甲氧基色氨酸
按照实施例13的方法，用实施例39制得的化合物(混合物)作为原料。将得到的两种非对映异构体通过HPLC色谱分离：HPLC Kromasil C18 5μ100A，250×4.6mm，CH3CN-H2O(0.05％TFA)70-30。
实施例52a)(第一种非对映异构体)：Rt＝6.57分钟-固体
实施例52b)(第二种非对映异构体)：Rt＝6.16分钟-固体
ESI质谱：517-519(MH+)
实施例53：N-[2-(5-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-3-巯基丙酰基]-5-羟基色氨酸
按照实施例13的方法，用实施例40a)制得的化合物作为原料：
实施例53a)(2S-3R-4S)：Rt＝3.91分钟
(HPLC Kromasil C18 5μ100A，250×4.6mm，CH3CN-H2O(0.05％TFA)70-30)
固体-ESI质谱：503-505(MH+)
实施例54：N-[2-(5-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-3-巯基丙酰基]-5-甲氧基色氨酸
按照实施例13的方法，用实施例41制得的化合物(混合物)作为原料。将得到的两种非对映异构体通过HPLC色谱分离：HPLC Kromasil C18 5μ100A，250×4.6mm，CH3CN-H2O(0.05％TFA)70-30。
实施例54a)(2S-3R-4S)：Rt＝5.55分钟-固体-ESI质谱：517-519(MH+)
实施例54b)(2S-3R-4R)：Rt＝5.77分钟-固体-ESI质谱：517-519(MH+)
实施例55：5-溴-N-[2-(5-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-3-巯基丙酰基]色氨酸
按照实施例13的方法，用实施例42制得的化合物(混合物)作为原料，将得到的两种非对映异构体通过HPLC色谱分离：HPLC Kromasil C18 5μ100A，250×4.6mm，CH3CN-H2O(0.05％TFA)70-30。
实施例55a)(第一种非对映异构体)：Rt＝7.94分钟-固体-ESI质谱：565-567-569(MH+)
实施例55b)(第二种非对映异构体)：Rt＝8.63分钟-固体-ESI质谱：565-567-569(MH+)
实施例56：N-[2-(5-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-3-巯基丙酰基]-5-甲基色氨酸
按照实施例13的方法，用实施例43制得的化合物(混合物)作为原料，将得到的两种非对映异构体通过HPLC色谱分离：HPLC Kromasil C18 5μ100A，250×4.6mm，CH3CN-H2O(0.05％TFA)70-30。
实施例56a)(第一种非对映异构体)：Rt＝6.94分钟-固体-ESI质谱：501-503(MH+)
实施例56b)(第二种非对映异构体)：Rt＝7.42分钟-固体-ESI质谱：501-503(MH+)
实施例57：N-[2-(5-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-3-巯基丙酰基]-6-甲基色氨酸
按照实施例13的方法，用实施例44制得的化合物(混合物)作为原料，将得到的两种非对映异构体通过HPLC色谱分离：HPLC Kromasil C18 5μ100A，250×4.6mm，CH3CN-H2O(0.05％TFA)70-30。
实施例57a)(第一种非对映异构体)：Rt＝7.13分钟-固体-ESI质谱：501-503(MH+)
实施例57b)(第二种非对映异构体)：Rt＝7.67分钟-固体-ESI质谱：501-503(MH+)
实施例58：N-[2-(5-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-3-巯基丙酰基]-6-氟色氨酸
按照实施例13的方法，用实施例45制得的化合物(混合物)作为原料，将得到的两种非对映异构体通过HPLC色谱分离：HPLC Kromasil C18 5μ100A，250×4.6mm，CH3CN-H2O(0.05％TFA)70-30。
实施例58a)(第一种非对映异构体)：Rt＝6.10分钟-固体-ESI质谱：505-507(MH+)
实施例58b)(第二种非对映异构体)：Rt＝6.40分钟-固体-ESI质谱：505-507(MH+)
实施例59：N-[2-(5-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-3-巯基丙酰基]-5-氟色氨酸
按照实施例13的方法，用实施例46制得的化合物(混合物)作为原料，将得到的两种非对映异构体通过HPLC色谱分离：HPLC Kromasil C18 5μ100A，250×4.6mm，CH3CN-H2O(0.05％TFA)70-30。
实施例59a)(2S-3R-4S)：Rt＝6.09分钟-固体-ESI质谱：505-507(MH+)
实施例59b)(2S-3R-4R)：Rt＝5.99分钟-固体-ESI质谱：505-507(MH+)
实施例60：N-[2-(5-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-3-巯基丙酰基]-3-(1H-吲唑-3-基)丙氨酸
按照实施例13的方法，用实施例47制得的化合物(混合物)作为原料，将得到的两种非对映异构体通过HPLC色谱分离：HPLC Kromasil C18 5μ100A，250×4.6mm，CH3CN-H2O(0.05％TFA)60-40。
实施例60a)(2S-3R-4S)：Rt＝7.22分钟-固体-ESI质谱：488-490(MH+)
实施例60b)(2S-3R-4R)：Rt＝7.75分钟-固体-ESI质谱：488-490(MH+)
实施例61：N-[2-(5-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-3-巯基丙酰基]-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-基)丙氨酸
按照实施例13的方法，用实施例48制得的化合物(混合物)作为原料，将得到的两种非对映异构体通过HPLC色谱分离：HPLC Kromasil C18 5μ100A，250×4.6mm，CH3CN-H2O(0.05％TFA)50-50。
实施例61a)(第一种非对映异构体)：Rt＝3.35分钟-固体-ESI质谱：488-490(MH+)
实施例61b)(第二种非对映异构体)：Rt＝3.62分钟-固体-ESI质谱：488-490(MH+)
实施例62：3-(9-吖啶基)-N-[2-(5-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-3-巯基丙酰基]丙氨酸
按照实施例13的方法，用实施例49制备的化合物(混合物)作为原料。Rt混合物(HPLC Kromasil C18 5μ100A，250×4.6mm，CH3CN-H2O(0.05％TFA)50-50)＝4.02分钟固体-ESI质谱：546-548(MH+)
实施例63：N-[2-(5-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-3-巯基丙酰基]-3-(1H-吡咯并[3，2-h]喹啉-3-基)丙氨酸
按照实施例13的方法，用实施例50制得的化合物(混合物)作为原料，将得到的两种非对映异构体通过HPLC色谱分离：HPLC Kromasil C18 5μ100A，250×4.6mm，CH3CN-H2O(0.05％TFA)60-40。
实施例63a)(2S-3R-4S)：Rt＝3.50分钟-固体-ESI质谱：538-540(MH+)
实施例63b)(2S-3R-4R)：Rt＝3.19分钟-固体-ESI质谱：538-540(MH+)
实施例64：5-羟基-N-[3-巯基-2-(5-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)丙酰基]色氨酸
按照实施例13的方法，用实施例51制得的化合物(混合物)作为原料。Rt混合物(HPLC Kromasil C18 5μ100A，250×4.6mm，CH3CN-H2O(0.05％TFA)60-40)＝4.00分钟固体
实施例65：2-{[3-(乙酰硫基)-2-(5，6-二甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)丙酰基]氨基}-3-(5-羟基-1H-吲哚-3-基)丙酸甲酯
按照实施例1的方法，用5，6-二甲氧基-1-二氢茚酮作为原料并在步骤G中将5-羟基色氨酸甲酯盐酸盐与步骤F制得的化合物(混合物)缩合。油。
实施例66：N-[2-(5，6-二甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-3-巯基-丙酰基]-5-羟基色氨酸
按照实施例13的方法，用实施例65制得的化合物(混合物)作为原料。Rt混合物(HPLC Kromasil C18 5μ100A，250×4.6mm，CH3CN-H2O(0.05％TFA)60-40)＝5.16分钟固体
                            药理学研究
实施例A：对中性内肽酶的抑制
按照Aubry等描述的方法(Biochem.Cell Biol.，1987，65，1037-1042页)从兔肾脏纯化中性内肽酶。
用荧光底物丹磺酰基-Gly(p-NO2)Phe-β-Ala-(DGNPA)，Km＝37μM(Goudreau N.等，Anal.Biochem.，1994，219，87-95页)测定酶活性。
本发明的化合物显示优异的抑制中性内肽酶的能力，其Ki值为2至50nM。
例如，实施例33(2S-3R-4S)、13(2S-3R-4S)和63(2S-3R-4S)的化合物的Ki值分别为2.91±0.67nM、3.28±0.35nM和10.2±0.3nM。
实施例B：对血管紧张素I转化酶的抑制
按照Pantaliano等描述的方法(Biochemistry，1984，23，1037-1042页)从大鼠睾丸纯化ACE。
用合成的底物N-Cbz-Phe-His-Leu，Km＝50mM(Piquilloud Y.等，Biochem.Biophys.Acta，1970，206，136-142页)测定酶活性。
本发明的化合物显示优异的抑制血管紧张素I转化酶的活性，其Ki值为2至50nM。
例如，实施例33(2S-3R-4S)、13(2S-3R-4S)和63(2S-3R-4S)的化合物的Ki值分别为1.32±0.17nM、4.09±0.49nM和3.7±0.38nM。
实施例C：对内皮素(ET)转化酶的抑制
将ECE-1c(酶的膜形式，Biochem.J.，1997，328，871-877页)的cDNA插入pcDNA3真核表达载体中然后通过电穿孔转染并在Cos-7细胞中表达。
为了测定ECE活性，将细胞匀化并回收膜部分。通过在β-辛基葡萄糖(1％)中溶解提取酶。
a)底物的合成
通过固相合成用Fmoc化学方法制备肽BigET-1(19-35)并通过半制备HPLC纯化。通过将N-琥珀酰亚氨基-[2，3-3H]-丙酸酯与肽BigET-1(19-35)反应将肽丙酰化并将放射标记的产物通过HPLC纯化。底物的比活性为97Ci/mmol。
b)酶活性
将ECE-1c(10μl以1/10稀释的溶液)在250mM NaCl的存在下溶于400μl三马来酸盐50mM，pH 6.5。通过加入10μl放射性的底物(终浓度1×10-9M)引发反应。于37℃保温1小时后，加入600μl乙酸乙酯终止反应。通过液液萃取将代谢物与完整的底物分离。通过液体闪烁的方法测定代谢物的放射性。底物的动力学常数为：Km＝17.1±0.6μM，Vmax＝2.98±0.24nmol/mg.prot./分钟。
为了测定抑制剂的Ki值，在加入底物前将不同的浓度(10-4至10-10M)的抑制剂于37℃下预保温10分钟。通过将底物分别与灭活的酶和天然酶一起在不含抑制剂的条件下保温获得0％和100％降解的对照值。
本发明的化合物显示优异的抑制大内皮素转化酶的能力，其Ki值为2至50nM。
例如，实施例33(2S-3R-4S)、13(2S-3R-4S)和63(2S-3R-4S)的化合物的Ki值分别为23.3±3.2nM、24.4±1.4nM和21.2±2.5nM。
实施例D：药物组合物
1000片剂量为5mg N-[2-(5-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-3-巯基丙酰基]色氨酸(2S-3R-4S)(实施例13c))的片剂
N-[2-(5-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-3-巯基丙酰基]色氨酸(2S-3R-4S)
(实施例13c))................................5g
小麦淀粉....................................20g
玉米淀粉....................................20g
乳糖........................................30g
硬脂酸镁....................................2g
二氧化硅....................................1g
羟丙基纤维素................................2g

Claims (33)

1.式(I)化合物、其对映体、非对映异构体或其与可药用酸或碱的加成盐：
Figure C018050920002C1
其中：
n表示1或2，
m表示整数，其中0≤m≤6，
R3和R4与携带它们的两个碳原子合在一起形成苯基，所述苯基是未取代的或被1至3个相同或不同的基团所取代，所述基团选自烷氧基、羟基、烷硫基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和卤原子，
B表示杂芳基，
R2表示氢原子或烷基，
R1表示氢原子或酰基，
应当理解的是：
-“烷基”是指含有1至6个碳原子的直链或支链的烷基，
-“酰基”是指RCO基团，其中R表示如上所定义的烷基，
-“杂芳基”是指含有1至3个选自氧、硫和氮的杂原子的任何单环或多环芳香族基团，这些基团可以是未取代的或被一个或多个相同或不同基团所取代，所述基团选自烷基、烷氧基、羟基和卤原子，
对于多环的基团，其中的一个环还可以是部分或完全氢化的。
2.权利要求1所述的式(I)化合物、其对映体、非对映异构体或其与可药用酸或碱的加成盐，其中R1表示氢原子。
3.权利要求1所述的式(I)化合物、其对映体、非对映异构体或其与可药用酸或碱的加成盐，其中R1表示酰基。
4.权利要求1所述的式(I)化合物、其对映体、非对映异构体或其与可药用酸或碱的加成盐，其中R2表示氢原子。
5.权利要求1所述的式(I)化合物、其对映体、非对映异构体或其与可药用酸或碱的加成盐，其中R2表示烷基。
6.权利要求1所述的式(I)化合物、其对映体、非对映异构体或其与可药用酸或碱的加成盐，其中R3和R4合在一起形成取代的苯基。
7.权利要求1所述的式(I)化合物、其对映体、非对映异构体或其与可药用酸或碱的加成盐，其中R3和R4合在一起形成被卤原子或甲氧基取代的苯基。
8.权利要求1所述的式(I)化合物、其对映体、非对映异构体或其与可药用酸或碱的加成盐，其中n表示1。
9.权利要求1所述的式(I)化合物、其对映体、非对映异构体或其与可药用酸或碱的加成盐，其中m表示1。
10.权利要求1所述的式(I)化合物、其对映体、非对映异构体或其与可药用酸或碱的加成盐，其中B表示含有NH的杂芳基。
11.权利要求1所述的式(I)化合物、其对映体、非对映异构体或其与可药用酸或碱的加成盐，其中B表示吲哚基。
12.权利要求1所述的式(I)化合物、其对映体、非对映异构体或其与可药用酸或碱的加成盐，其中B表示吡咯并吡啶基。
13.权利要求1所述的式(I)化合物、其对映体、非对映异构体或其与可药用酸或碱的加成盐，其中B表示吡咯并喹啉基。
14.权利要求1所述的构型为2S-3R的式(I)化合物、其对映体、非对映异构体或其与可药用酸或碱的加成盐。
15.权利要求1所述的构型为2S-3R-4S的式(I)化合物、其对映体、非对映异构体或其与可药用酸或碱的加成盐。
16.权利要求1所述的式(I)化合物，所述化合物是N-[2-(5-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-3-巯基丙酰基]色氨酸、其对映体、非对映异构体或其与可药用酸或碱形成的加成盐。
17.权利要求1所述的式(I)化合物，所述化合物是N-[2-(5-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-3-巯基丙酰基]色氨酸(2S-3R-4S)或其与可药用酸或碱形成的加成盐。
18.权利要求1所述的式(I)化合物，所述化合物是N-[2-(5-甲硫基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-3-巯基-丙酰基]色氨酸、其对映体、非对映异构体或其与可药用酸或碱形成的加成盐。
19.权利要求1所述的式(I)化合物，所述化合物是N-[2-(5-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-3-巯基丙酰基]色氨酸、其对映体、非对映异构体或其与可药用酸或碱形成的加成盐。
20.权利要求1所述的式(I)化合物，所述化合物是N-[2-(5-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-3-巯基丙酰基] 3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)丙氨酸、其对映体、非对映异构体或其与可药用酸或碱形成的加成盐。
21.权利要求1所述的式(I)化合物，所述化合物是N-[2-(5-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-3-巯基丙酰基]-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)丙氨酸(2S-3R-4S)或其与可药用酸或碱形成的加成盐。
22.权利要求1所述的式(I)化合物，所述化合物是N-[2-(5-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-3-巯基丙酰基]-5-甲氧基色氨酸(2S-3R-4S)或其与可药用酸或碱形成的加成盐。
23.权利要求1所述的式(I)化合物，所述化合物是N-[2-(5-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-3-巯基丙酰基]-5-氟色氨酸(2S-3R-4S)或其与可药用酸或碱形成的加成盐。
24.权利要求1所述的式(I)化合物，所述化合物是N-[2-(5-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-3-巯基丙酰基]-3-(1H-吡咯并[3，2-h]喹啉-3-基)丙氨酸(2S-3R-4S)或其与可药用酸或碱形成的加成盐。
25.权利要求1所述的式(I)化合物的制备方法，其特征在于使用式(III)的化合物作为原料：
Figure C018050920005C1
其中R3、R4和n如权利要求1中所定义，
将其用还原剂处理得到式(IV)化合物：
其中n、R3和R4如权利要求1中所定义，
将式(IV)化合物用卤化试剂转化成相应的式(V)的卤代化合物：
其中R3、R4和n如权利要求1中所定义，
将式(V)化合物在碱性介质中与2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯缩合得到式(VI)化合物：
其中R3、R4和n如权利要求1中所定义，
将式(VI)化合物在碱性介质中与甲醛反应得到式(VII)化合物：
Figure C018050920006C3
其中R3、R4和n如权利要求1中所定义，
将式(VII)化合物在氢氧化钠的存在下水解得到式(VIII)化合物：
Figure C018050920006C4
其中R3、R4和n如权利要求1中所定义，
将式(VIII)化合物与式(IX)化合物缩合：
其中R′1表示烷基，
得到式(X)化合物：
Figure C018050920007C1
其中R3、R4和n如权利要求1中所定义，R′1表示烷基，
将式(X)化合物在偶联剂存在下与式(XI)化合物缩合：
其中B和m如权利要求1中所定义，和R′2表示烷基，
得到式(I/a)化合物，式(I)化合物的一种具体情况：
其中R3、R4、m、n和B如权利要求1中所定义，R′1和R′2表示烷基，
可将式(Ia)化合物在碱性介质中部分或完全水解得到式(I/b)化合物，式(I)化合物的一种具体情况：
Figure C018050920007C4
其中R1、R2、R3、R4、m、n和B如权利要求1中所定义，条件是基团R1和R2中至少有一个表示氢原子，
式(I/a)至(I/b)的化合物构成了本发明化合物的全部，这些化合物可以按照常规的分离技术纯化，如需要，可以转化成与可药用酸或碱的加成盐，并且可以在需要时将其按照常规的分离技术分离成它们的异构体，
应当理解的是：
-“烷基”是指含有1至6个碳原子的直链或支链的烷基。
26.权利要求25所述的制备权利要求1的式(I)化合物的方法，其特征在于所述还原剂为NaBH4。
27.权利要求25所述的制备权利要求1的式(I)化合物的方法，其特征在于所述卤化试剂为Me3SiBr。
28.权利要求25所述的制备权利要求1的式(I)化合物的方法，其特征在于所述偶联剂为1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺。
29.权利要求25所述的制备权利要求1的式(I)化合物的方法，其特征在于使用以上所定义的式(X)化合物作为原料，将其非对映异构体通过色谱法分离得到式(Xa)和(Xb)的化合物：
(2R 3R，2S 3S)(Xa)(2R 3S，2S 3R)(Xb)
其中R′1、R3、R4和n如权利要求25中所定义，
其中，式(Xb)化合物可与手性的胺形成盐，在经过连续的重结晶操作进行拆分后得到式(Xb′)的化合物：
(2s.3R)(Xb′)
其中R′1、R3、R4和n如权利要求25中所定义，
将式(Xb′)化合物在偶联剂的存在下与式(XIa)的化合物偶联：
其中R′2、m和B如权利要求25中所定义，
得到式(I/a′)的化合物，式(I/a)化合物的一种具体情况：
Figure C018050920009C3
其中R′1、R′2、R3、R4、m、n和B如权利要求25中所定义，
非对映异构体(2R，3S)、(2R，3R)和(2S，3R)通过相同的方法用相应的式(Xa)和(Xb)的化合物作为原料制得，
还可以通过将式(XIa)化合物与式(Xa)或(Xb)的化合物缩合然后通过色谱法分离得到这些化合物。
30.权利要求26所述的制备权利要求1的式(I)化合物的方法，其特征在于所述偶联剂为EDCI。
31.权利要求26所述的制备权利要求1的式(I)化合物的方法，其特征在于所述手性的胺为(R)-(+)-α-甲基苄基胺。
32.含有作为活性成分的至少一种权利要求1至24中任意一项所述的式(I)化合物或其与可药用酸或碱的加成盐或其与一种或多种可药用赋形剂的混合物的药物组合物。
33.权利要求1至24中任意一项所述的式(I)化合物或其与可药用酸或碱的加成盐或其与一种或多种可药用赋形剂的混合物在制备用于治疗高动脉压，包括肺动脉高血压、心肌缺血、心绞痛、心功能不足、血管病，包括糖尿病性血管病、动脉粥样硬化和血管成形术后的再狭窄、急性或慢性肾功能不足、脑血管疾病，包括中风和蛛网膜下出血、外周局部缺血以及对环孢菌素中毒的药物中的用途。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2823212B1 (fr) * 2001-04-10 2005-12-02 Inst Nat Sante Rech Med Inhibiteurs de la toxine botulique de type b
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FR2931151A1 (fr) * 2008-05-13 2009-11-20 Pharmaleads Soc Par Actions Si Nouveaux derives d'amino-acides, leur procede de preparation et leur utilisation therapeutique
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2038379C (en) * 1990-03-22 2002-11-05 Norma G. Delaney Trifluoromethyl mercaptan and mercaptoacyl derivatives and method of using same
IT1277736B1 (it) * 1995-12-28 1997-11-12 Zambon Spa Derivati tiolici ad attivita' inibitrice delle metallopeptidasi
FR2745571B1 (fr) * 1996-03-04 1998-06-19 Inst Nat Sante Rech Med Nouveaux derives soufres comportant une liaison amide, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, et les compositions pharmaceutiques les renfermant

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