KR20020072581A - 아미노산 유도체 및 ｎｅｐ, ａｃｅ 및 ｅｃｅ 억제제로서이들의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다:
상기 식에서,
0 ≤n ≤3,
0 ≤m ≤6,
R3및 R4는 함께 페닐 고리를 형성하고,
B는 헤테로아릴기를 나타내며,
R1및 R2는 수소 원자 또는 상세한 설명에서 정의된 기를 나타낸다.

Description

아미노산 유도체 및 ＮＥＰ, ＡＣＥ 및 ＥＣＥ 억제제로서 이들의 용도 {AMINO ACID DERIVATIVES AND USE THEREOF AS NEP, ACE AND ECE INHIBITORS}
본 발명은 새로운 N-머캅토아실 아미노산 화합물, 이들의 제조 방법 및 이들을 함유하는 약제 조성물에 관한 것이다.
수많은 특허 출원 공보에 중성 엔도펩티다제(neutral endopeptidase: NEP)의 억제제[EP 449 523], 엔도텔린 전환 효소(endothelin converting enzyme: ECE) 억제제[WO 97/32874], 또는 NEP와 안지오텐신 I 전환 효소(angiotensin I converting enzyme: ACE)의 혼합 억제제로서 사용되는 아미노산 화합물이 기술되어 있다.
이들 효소가 하는 약리학적 작용은,
- ACE의 경우, 안지오텐신 I을 안지오텐신 II로 전환시키고 브래디키닌 (bradykinin)을 불활성 펩티드로 분해시키는 것이고,
- NEP의 경우, 브래디키닌과 심방 나트륨이뇨성 펩티드(atrial natriuretic peptide)를 불활성 펩티드로 분해시키는 것이며,
- ECE의 경우, 거대 엔도텔린-1(big endothelin-1)을 엔도텔린-1으로 전환시키는 것이다.
안지오텐신 II, 엔도텔린, 브래디키닌, 및 심방 나트륨이뇨성 펩티드는 지금까지는 혈관 긴장도, 심혈관계 재형성(cardiovascular re-modelling), 수분전해질항상성의 조절과 관련된 가장 중요한 펩티드들이다. 이들의 대사는 본질적으로 상기 3가지 효소에 의해 조절된다. 이들 효소중 하나 이상의 억제는 혈관수축성, 영양성 및 항나트륨이뇨성 펩티드(안지오텐신 II, 엔도텔린-1) 보다 혈관이완성, 항영양성(antitrophic), 및 나트륨 이뇨성 펩티드(브래디키닌, 심방성 나트륨이뇨성 펩티드)를 이롭게 함으로써 최적의 펩티드작용 평형을 회복시킬 수 있어 심혈관계 치료적 잇점을 가져온다.
종래 기술에서 기술된 바 있는 혼합 ACE/NEP 억제제의 약리학적 성질은 엔도텔린 시스템의 주된 심혈관계 작용[참조: Haynes W. G. et al., Journal of Hypertension, 1998, 16(8), pp. 1081-1098], 및 엔도텔린-1의 분해에서 입증된 NEP의 관련성[참조: Vijayaraghavan J. et al., J. Biol. Chem., 1990, 265, pp. 14150-14155]이 간과되어 있다. 따라서, 혼합 ACE/NEP 억제제를 사용한 치료는 장기간 투여시 예측되는 치료적 잇점에 대해 불리한 효과를 나타낼 수 있는 엔도텔린-1 수준의 증가를 초래한다. 이러한 문제점은 동일한 분자로 3가지 유형의 억제를 달성하고, 이러한 활성화의 반대-조절을 가능케 하여, 지속적인 강화된 치료 효능을 초래함으로써 해결된다. 따라서, 이들 3가지 효소를 억제하는 분자의 개발은 동맥성 고혈압 및 심혈관계 질환의 치료에 있어서 매우 현저한 진보를 구성한다.
본 발명의 화합물은 신규하며 우수한 3중 억제제이다. 즉, NEP, ACE, 및 ECE를 동시에 억제할 수 있다.
본 발명의 화합물은 특히 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상 이성질체 및부분입체 이성질체, 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염에 관한 것이다:
상기 식에서,
n은 0 ≤n ≤3의 정수를 나타내고,
m은 0 ≤m ≤6의 정수를 나타내며,
R3및 R4는 이들에 보유된 2개의 탄소 원자와 함께 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록시, 알킬티오, 머캅토, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 폴리할로알킬, 아지도, 카복시, 알콕시카보닐, 아미도, 카바모일, 포르밀, 아실, 아릴, 헤테로아릴 및 할로겐 원자로부터 선택된 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐기를 형성하고,
B는 헤테로아릴기를 나타내고,
R2는 수소 원자 또는 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아실, 아릴, 아릴알킬, 또는 아로일기롤 나타내며,
R1은 수소 원자, 아실, 아로일, 또는 시클로알킬카보닐기 또는 화학식(II)의기를 나타내며:
(상기 식에서, m, n, R2, R3, R4및 B는 상기에서 정의된 바와 같다),
- "알킬"은 1 내지 6개 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄를 갖는 알킬기를 의미하고,
- "알케닐"은 2 내지 6개 탄소 원자와 1개 이상의 이중 결합을 함유하는 알킬기를 의미하며,
- "알키닐"은 2 내지 6개 탄소 원자와 1개 이상의 삼중 결합을 함유하는 알킬기를 의미하고,
- "시클로알킬"은 3 내지 8개 탄소 원자를 함유하는 시클릭 알킬기를 의미하며,
- "아실"은 R이 상기 정의된 바와 같은 알킬기인 RCO기를 의미하고,
"알킬", "알케닐" 및 "알키닐"기는 히드록시, 알콕시, 폴리할로알킬, 아미노, 및 할로겐 원자로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기에 의해 치환될 수 있고,
"시클로알킬" 및 "시클로알킬알킬"기는 시클릭 부분상에서 히드록시, 알콕시, 폴리할로알킬, 아미노 및 할로겐 원자로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기에 의해 치환될 수 있으며,
- "아릴"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록시, 알킬티오, 머캅토, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 폴리할로알킬, 아지도, 카복시, 알콕시카보닐, 아미도, 카바모일, 포르밀, 아실 및 할로겐 원자로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 나프틸기를 의미하고,
- "헤테로아릴"은 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하고, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록시, 알킬티오, 머캅토, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 폴리할로알킬, 아지도, 카복시, 알콕시카보닐, 아미도, 카바모일, 포르밀, 아실 및 할로겐 원자로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 임의의 모노- 또는 폴리-시클릭 방향족 기를 의미하며, 폴리시클릭기는 하나의 고리상에서 부분적으로 또는 완전히 할로겐화될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 산으로서, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 포스폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 메탄설폰산, 캄포르산, 옥살산 등을 들 수 있다.
약제학적으로 허용되는 염기로서, 예를 들어 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 트리에틸아민, 3차-부틸아민 등을 들 수 있다.
본 발명의 바람직한 화합물은 R1이 수소 원자 또는 아실기를 나타내는 화학식(I)의 화합물이다.
바람직한 m 및 n 값은 1이다.
바람직한 R2기는 수소 원자 및 알킬 및 아릴알킬기이다.
유리하게, 본 발명은 R3및 R4가 이들에 보유된 2개의 탄소 원자와 함께 치환된 페닐기를 형성하는 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다.
보다 유리하게, 본 발명은 R3및 R4가 이들에 보유된 2개의 탄소 원자와 함께, 할로겐 원자, 특히 브롬에 의해 치환되거나 알콕시 또는 알킬티오기, 특히 메톡시 및 메틸티오기에 의해 치환된 페닐기를 형성하는 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다.
더욱 유리하게, 본 발명은 5번 위치에서 할로겐 원자, 특히 브롬 원자에 의해 치환되거나 알콕시기, 특히 메톡시기에 의해 치환된 인단기에 의해 2번 위치에서 치환된 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 B기는 NH기를 함유하는 헤테로아릴기, 예를 들어 인돌릴, 아미다졸릴, 피롤로피리디닐, 피롤로퀴놀리닐, 피롤릴 및 피롤로피라지닐이며, 특히 인돌릴, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘 및 1H-피롤로[3.2-h]퀴놀리닐이다.
화학식(I)의 화합물의 바람직한 배열은 2S-3R이고, 특히 2S-3R-4S이다.
보다 유리하게, 본 발명은 하기 화합물에 관한 것이다:
N-[2-(5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-3-머캅토프로파노일]트립토판,
N-[2-(5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-3-머캅토프로파노일]트립토판(2S-3R-4S),
N-[2-(5-클로로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-3-머캅토프로파노일]트립토판
N-[(2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-3-머캅토프로파노일]트립토판,
N-[3-머캅토-2-(1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레닐)프로파노일]트립토판,
N-[2-(5-메톡시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-3-머캅토프로파노일]트립토판,
N-[2-(4-메톡시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-3-머캅토프로파노일]트립토판,
N-[2-(5-에톡시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-3-머캅토프로파노일]트립토판,
N-[2-(5-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-3-머캅토프로파노일]트립토판,
N-[2-(5-(메틸티오)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-3-머캅토프로파노일]트립토판,
N-[2-(5-시아노-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-3-머캅토프로파노일]트립토판,
N-[2-(5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-3-머캅토프로파노일]-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)알라닌,
N-[2-(5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-3-머캅토프로파노일]-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)알라닌(2S-3R-4S),
N-[2-(5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-3-머캅토프로파노일]-1-메틸트립토판,
3-(1-벤조티오펜-3-일)-N-[2-(5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-3-머캅토프로파노일]알라닌,
N-[2-(5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-3-머캅토프로파노일]-3-(3-피리디닐)알라닌,
N-[2-(5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-3-머캅토프로파노일]-3-(2-퀴놀리닐)알라닌,
N-[2-(5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-3-머캅토프로파노일]-5-메톡시트립토판(2S-3R-4S),
N-[2-(5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-3-머캅토프로파노일]-5-플루오로트립토판(2S-3R-4S),
N-[2-(5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-3-머캅토프로파노일]-3-(1H-피롤로[3,2-h]퀴놀린-3-일)알라닌(2S-3R-4S).
본 발명은 또한 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법으로서, 화학식(III)의 화합물을 출발 물질로 사용하고, 이를 예를 들어 NaBH4와 같은 환원제를 작용시켜 화학식(IV)의 화합물을 수득하고, 이를 예를 들어 Me3SiBr과 같은 할로겐화제에 의해 화학식(V)의 해당 할로겐 화합물로 전환시키고, 이를 염기성 매질에서 에틸 2-(디에톡시포스포릴)아세테이트와 축합시켜 화학식(VI)의 화합물을 수득하고, 이를 염기성 매질에서 포름알데히드와 반응시켜 화학식(VII)의 화합물을 수득하고, 이를 수산화 나트륨의 존재하에 가수분해시켜 화학식(VIII)의 화합물을 수득하고, 이를화학식(IX)의 화합물과 축합시켜 화학식(X)의 화합물을 수득하고, 이를 예를 들어 1-(3-디메틸-아미노프로필)-3-에틸카보디이미드와 같은 커플링제의 존재하에 화학식(XI)의 화합물과 축합시켜 화학식(I)의 화합물의 특정예인 화학식(I/a)의 화합물을 수득하고, 이를 염기성 매질에서 부분적으로 또는 완전히 가수분해시켜 화학식(I)의 특정예인 화학식(I/b)의 화합물을 수득할 수 있고, R"1이 수소 원자인 경우 화학식(I/b)의 화합물을 산화 매질에 두어 화학식(I)의 특정예인 화학식(I/c)의 화합물을 수득할 수 있고, 화학식(I/a) 내지 화학식(I/c)의 화합물은 본 발명의 화합물 전체를 구성하며, 이들을 통상적인 분리 방법에 따라 정제할 수 있고, 소망에 따라 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환시키고, 적당하게는 통상적인 분리 방법에 따라 이성질체로 분리시키는 것을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다:
상기 식에서,
R2, R3, R4, m, n, 및 B는 화학식(I)에서 정의된 바와 같고,
R'1는 알킬, 아릴, 또는 시클로알킬기를 나타내며,
R'2는 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아실, 아릴알킬, 또는 아로일기를 나타내고,
R"1는 R'1기 또는 수소 원자를 나타내며, R"2는 R'2기 또는 수소 원자를 나타내고, 단 R"1기 및 R"2기 중 하나 이상이 수소 원자를 나타내며,
R'''3은 화학식(II)의 기를 나타낸다.
또한, 본 발명은 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법으로서, 상기 정의된 화학식(X)의 화합물을 출발 물질로서 사용하고, 이것의 부분 입체 이성질체를 크로마토그래피에 의해 분리하여 화학식(Xa) 및 (Xb)의 화합물을 수득하고, 화학식(Xb)의 화합물을 예를 들어 (R)-(+)-α-메틸벤질아민과 같은 키랄 아민과 염을 형성시키고 연속적인 재결정 조작에 의해 분할한 후 화학식(Xb')의 화합물을 수득하고, 이를 EDCI와 같은 커플링제의 존재하에 화학식(XIa)의 화합물과 축합시켜 화학식(I/a)의 화합물의 특정예인 화학식(I/a')의 화합물을 수득하고, 부분입체 이성질체 (2R, 3S), (2R, 3R), 및 (2S, 3R)을 유사하게 해당 화합물 (Xa) 및 (Xb)로부터 출발하여 수득하고, 또한 화학식(XIa)의 화합물을 화학식(Xa) 또는 (Xb)의 화합물과 축합시킨 후 크로마토그래피에 의해 분리하여 이들 화합물을 수득할 수 있음을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다:
상기 식에서,
R'1, R'2, R3, R4, m, n, 및 B는 상기에서 정의된 바와 같다.
화학식(III)의 화합물은 시판되거나 당업자가 통상적인 화학 반응에 의해 용이하게 입수할 수 있다.
본 발명의 화합물은 매우 가치있는 약리학적 성질을 갖는데, 이는
- 안지오텐신 I을 안지오텐신 II로 전환시키고 브래디키닌을 불활성 펩티드로 분해시키는 역할을 담당하는 안지오텐신 I 전환 효소(ACE),
- 브래디키닌 및 심방 나트륨이뇨성 펩티드를 불활성 펩티드로 분해시키는 역할을 담당하는 중성 엔도펩티다제(NEP), 및
- 거대 엔도텔린-1을 엔도텔린-1으로 전환시키는 역할을 담당하는 엔도텔린 전환 효소(ECE)를 동시에 억제할 수 있기 때문이다.
이들 효소는 한편으로는 혈관이완성, 항영양성, 및 나트륨이뇨성 펩티드(브래디키닌, 심방성 펩티드), 및 다른 한편으로는 혈관수축성, 영양성 및 항나트륨이뇨성 펩티드(안지오텐신 II, 엔도텔린 1)간의 비율을 정하는데 중요한 역할을 한다.
더욱이, 중성 엔도펩티다제는 엔도텔린-1의 분해 메카니즘과 관련이 있는 것으로 최근 입증되었다. 이들 효소중 하나 이상을 억제하면 펩티드작용 평형을 조절하는 것이 가능하게 된다.
문헌에 기술된 많은 혼합 ACE/NEP 억제제는 혈관수축성 펩티드에 비해 혈관이완성 펩티드의 비율을 증가시킨다. 그럼에도 불구하고, 이러한 접근방법은 이들 혼합 억제제가 NEP를 억제함으로써 엔도텔린-1의 수준을 증가시켜, 예측되는 치료적 잇점의 감소를 가져오기 때문에 더욱 유해한 엔도텔린 시스템의 역할을 간과한다.
삼중 억제제는 엔도텔린-1의 축적을 회피시키기 때문에, 지속적인 강화된 치효 효능, 및 화합물의 활성 범위의 확대를 초래한다.
이러한 성질은 이들이 폐동맥성 고혈압, 심근 허혈증, 협심증, 심부전, 당뇨병성 혈관병, 아테롬성 동맥경화증 및 혈관성형술후 재협착증을 포함하는 혈관병, 급성 또는 만성 신부전, 발작 및 지주막하 출혈을 포함하는 뇌혈관 질환, 말초 허혈증, 및 사이클로스포린 독성의 치료에 치료적으로 사용될 수 있음을 의미한다.
본 발명은 또한 하나 이상의 화학식(I)의 화합물을 단독으로 또는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 배합하여 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약제 조성물로서, 경구, 비경구, 비강 또는 경피, 직장, 설하, 안구 또는 호흡기 투여에 적합한 것들, 예를 들어 정제 또는 당의정, 설하정, 사셰(sachet), 파케트(paquet), 젤라틴 캡슐, 글로세트(glossette), 로젠지, 좌약, 크림, 연고, 피부용 겔 및 음용 또는 주사용 앰플을 언급할 수 있다.
투여량은 환자의 성별, 연령, 및 체중, 투여 경로, 치료 적응증의 특성, 및 관련된 치료에 따라 변화하며, 24시간당 1회 이상 투여로 0.1mg 내지 1g의 범위이다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하며 어떤 방식으로든 제한하지 않는다. 하기 제법은 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물의 제조에 사용되는 합성 중간체를 생성시킨다.
제법 1 : 5-브로모-1-인다논
단계 A : 1-(4-브로모페닐)-3-클로로-1-프로파논
CH2Cl280ml중에서 알루미늄 클로라이드 45.3g을 실온에서 교반하였다. 결렬하게 교반을 계속하면서, β-프로피온산 클로라이드 용액(38.09g, 28.7ml, 0.3mol)을 CH2Cl220ml에 서서히 부었다. CH2Cl2-AlCl3-산 클로라이드 복합체가 신속히 형성되었고 용액이 암적색으로 변하였다. 그 후, 브로모벤젠 용액(47.1g, 31.6ml, 0.3mol)을 CH2Cl220ml에 적가하였다. 그 후, 용액을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진한 아세트산 7.6ml를 첨가한 얼음 190g으로 가수분해시켰다. 유기상을 중성으로 세척하고 용매를 감압하에 증발시켜 제거하였다. 암적색 오일을 수득하고, 이로부터 석유 에테르로 뜨겁게 하면서 추출하여 황색 고체 형태의 표제 화합물을 수득하였다.
융점: 60-61℃
단계 B : 5-브로모-1-인다논
AlCl3448g(335.98mmol) 및 NaCl 112g의 혼합물을 반응기에서 180℃로 하였다. 단계 A에서 수득한 화합물(44.77g, 180.9mmol)을 약수저를 사용하여 서서히 도입시키면서 혼합물을 교반하였다. 온도를 180 내지 220℃로 유지하였다. 반응을 30분 동안 계속하였다. 아세트산 135ml의 존재하여 얼음 4.5kg으로 가수분해시켜 암갈색 침전물을 수득하고, 이를 여과하고, 물로 세척하고 진공하에 건조하였다. 메탄올로부터 재결정하여 표제 화합물을 분리하였다.
융점: 126-127℃
제법 2 : 1-옥소-5-인단카보니트릴
DMF 6ml중의 제법 1에서 수득한 화합물 5g(23mmol) 및 CuCN 2.65g의 혼합물을 아르곤하에 환류시켰다. 120℃에서 15시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 물 35ml와 진한 염산 6ml중의 FeCl311.2g의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 60 내지 71℃로 유지하였다. 혼합물을 10% NaHCO33x20ml로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고 진공하에 농축시켜 연황색 고체 형태의 표제 화합물을 수득하였다.
융점: 129-130℃
제법 3 : 5-(메틸티오)-1-인다논
CH3SNa 1.27g(18.13mmol; 1.2eq.)을 0℃에서 DMF 30ml중에 두었다. 제법 1에서 수득한 화합물(3.19g; 15.11mmol)을 도입하고 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 물 150ml에 붓고 AcOEt로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 진공하에 농축시켜 갈색 결정성 생성물 형태의 표제 화합물을 수득하였다.
융점: 99-102℃
제법 4 : 5-히드록시-1-인다논
5-메톡시-1-인다논 5g(30.9mmol)을 무수 톨루엔 150ml중의 알루미늄 클로라이드 10.31g의 현탁액에 아르곤하에 첨가하였다. 현탁액을 환류시키면서 격렬하게 교반하였다. 30분 동안 반응시킨 후에, 혼합물을 방치하여 실온으로 회복시키고 얼음 30g을 가하였다. 유기상을 분리하였다. 수성상을 에틸 아세테이트 2x30ml로세척하였다. 유기상을 합하고, 물 4x50ml로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공하에 농축시켜 연갈색 고체 형태의 표제 화합물을 수득하였다.
융점: 183℃
제법 5 : 5-에톡시-1-인다논
아세톤 200ml중의 제법 4에서 수득한 화합물 3g(20.2mmol), 에틸 요오다이드 5ml, 및 탄산칼륨 8.4g을 교반하면서 환류시켰다. 3시간 동안 반응시킨 후에, 현탁액을 여과하고, 침전물을 아세톤으로 세척하였다. 아세톤을 감압하에 제거하였다. 고체 잔류물을 클로로포름 25ml에 녹이고, 물 2x10ml로 세척하고, 염화나트륨 포화 용액으로 미리 건조시키고, Na2SO4로 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. 표제 화합물을 연한 오렌지색 고체 형태로 수득하였다.
융점: 82-83℃
제법 6 : 5-클로로-1-인다논
방법은 제법 1과 동일하되, 클로로벤젠으로부터 출발하였다.
제법 7 : 5-(디메틸아미노)-1-인다논
단계 A : N-(2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)아세트아미드
아세트산 무수물 70ml 및 아세트산 나트륨 15g의 혼합물을 5-아미노인단 50g에 교반하면서 첨가하였다. 발열 반응 완료시에, 용액을 1시간 동안 100℃에서 가열하였다. 용액을 얼음 500g에 부었다. 침전물 형성이 관찰되었고 이것을 여과하여 수집하고 에틸 아세테이트 400ml에 녹였다. 용액을 물 2x250ml, 20% 탄산수소나트륨 용액 2x200ml로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 표제 화합물을 황색 고체 형태로 수득하였다.
융점: 105-106℃
단계 B : N-(1-옥소-2,3-디히드로-1H-인덴-5-일)아세트아미드
물 35ml 및 아세트산 150ml의 혼합물에 용해시킨 삼산화크롬 50g의 용액을 아세트산 175ml 및 아세트산 무수물 50ml의 혼합물중 단계 A에서 수득한 화합물 62g에 교반하면서 적가하여, 반응 혼합물을 10℃ 미만의 온도로 유지시켰다. 실온에서 하룻밤 후에, 용액을 빙냉수 1ℓ에 부었다. 침전물 형성이 관찰되었고, 이것을 여과에 의해 수집하였다. 침전물을 중성이 될 때까지 물로 세척한 후, 데시케이터에서 건조시켜 황색 고체 형태의 표제 화합물을 수득하였다.
융점: 172℃
단계 C : 5-아미노-1-인다논
1.5N 염산 700ml에 용해시킨 단계 B에서 수득한 화합물 47g을 환류시켰다. 1시간 동안 반응시키고, 출발 물질이 완전히 용액으로 되면, 용액을 방치하여 실온으로 회복시켰다. 반응 혼합물을 2M 수산화 나트륨 용액 800ml에 부었다. 침전물을 여과하고 중성이 될 때까지 물로 세척하여 황색 고체 형태의 표제 화합물을 수득하였다.
융점: 184℃
단계 D : 5-(디메틸아미노)-1-인다논
아세톤 30ml중의 단계 C에서 수득한 화합물 5g(20.2mmol), 메틸 요오다이드 8.1ml 및 탄산나트륨 7.2g을 교반하면서 환류시켰다. 하룻밤 후에, 용매를 진공하에 제거하여 고체를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트 100ml 및 물 50ml의 혼합물로 녹였다. 유기상을 분리하고, 물 4x50ml로 세척한 후, 염화나트륨 포화 용액 50ml로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 중성 알루미나상 크로마토그래피에 의해 정제한 연한 오렌지색 결정성 생성물을 수득하였다.
융점: 116℃
실시예 1 : 메틸 2-{[3-(아세틸티오)-2-(5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-프로파노일]아미노}-3-(1H-인돌-3-일)프로파노에이트
단계 A : 5-브로모-1-인다놀
제법 1에서 수득한 화합물(72.99mmol)을 MeOH 380ml에 현탁시키고, 소듐 보로히드라이드(145.97mmol, 5.54g)를 실온에서 나누어 첨가하였다. 매우 발열성인 반응이 시작되자마자, 온도를 빙욕을 사용하여 조절하였다(T<40℃). 그 후, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 물 60ml를 첨가하고, 감압하 농축을 수행하였다. 물 100ml를 생성된 오일에 첨가하고, AcOEt 1x200ml로 추출하였다. 유기상을 분리하고, 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 후 감압하에 농축시켜 결정화되는 오일 형태의 표제 화합물을 수득하였다.
융점: 79-80℃
단계 B : 1,5-디브로모인단
단계 A에서 수득한 화합물(70.19mmol)을 CHCl3420ml중에서 용액으로 만들고, 브로모트리메틸실란(13.90ml, 105.28mmol, 1.5eq.)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매와 과량의 브로모트리메틸실란을 감압하에 증발시켜 제거하였다. 오일을 CHCl3150ml에 녹이고, 물 2x80ml와 포화 NaCl 3x100ml로 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 그 후, 유기상을 감압하에 농축시켜 갈색 오일 형태의 표제 화합물을 수득하였다.
단계 C : 에틸 2-(5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2-(디메톡시포스포릴)아세테이트
트리에틸 포스포노아세테이트(15.47g, 13.63ml, 69.06mmol)을 탈기된 DMF 345ml중에서 아르곤하에 0℃에서 용액으로 만든 후, 60% NaH(3.04g, 75.97mmol, 1.1eq.)를 소량 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고 단계 B에서 수득한 화합물(69.09mmol)을 한번에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 물 150ml에 녹이고 AcOEt 2x200ml로 추출하였다. 유기상을 물(2x100ml), 포화 NaCl(2x150ml)로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 후, 감압하에 농축시켜 오일 형태의 표제 화합물을 수득하였다.
단계 D : 에틸 2-(5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아크릴레이트
단계 C에서 수득한 화합물(76.18mmol), 파라포름알데히드(4.60g, 152.36mmol, 2eq.) 및 K2CO3(20.98g, 2eq.)를 THF 350ml중에서 15시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 4분의 3으로 농축시키고, 물 100ml를 첨가하고 혼합물을 에테르로 추출하였다. 유기상을 물, 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 후, 감압하에 농축시켜 오일 형태의 표제 화합물을 수득하였다.
단계 E : 2-(5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)아크릴산
단계 D에서 수득한 에스테르(76.18mmol) 및 2N 수산화 나트륨 57.1ml (114.27mmol, 1.5eq.)을 아세톤 240ml중에서 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시켜 제거하고, 잔류물을 물에 녹였다. 수성상을 에테르로 추출한 후, 3N HCl로 산성화시키고 에테르로 최종적으로 추출하였다. 유기상을 물, 포화 NaCl로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 후, 감압하에 농축시켜 표제 산을 수득하였다.
단계 F : 3-(아세틸티오)-2-(5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)프로판산
단계 E에서 수득한 에틸렌 화합물을 CHCl3100ml에 용해시키고 티오아세트산 (170.89mmol, 3.5eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 환류하에 교반하였다. 용매 및 과량의 티오아세트산을 감압하에 증발시켜 제거하고 2개의 거울상 이성질체 쌍으로 분리될 수 있는 4개의 입체이성질체 형태의 표제 화합물을 수득하였다:
-HPLC 크로마토그래피에 의해:
HPLC Kromasil C18 5μ100A, 250x4.6mm, CH3CN-H2O (0.05% TFA) 60-40
Rt(2S-3S/2R-3R) = 11.44분
Rt(2S-3R/2R-3S) = 12.05분
ESI mass: 343-345 (MH+)
-키랄 아민을 사용한 분할에 의해:
생성된 혼합물 8.36g(24.37mmol)을 Et2O 50ml중에서 용액으로 만든 후, R(+)-(α)-메틸벤질아민(1.05eq., 25.59mmol, 3.30ml)을 첨가하였다. 혼합물을 4℃의 차가운 챔버내에 7일간 두었다. 침전물을 에테르중에서 현탁액으로 수집하고 2N HCl을 첨가하여 pH를 1로 하였다. 유기상을 물로 세척한 후 Na2SO4로 건조시켜 (2S-3R) 이성질체를 수득하였다.
단계 G : 메틸 2-{[3-(아세틸티오)-2-(5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)프로파노일]아미노}-3-(1H-인돌-3-일)프로파노에이트
4개의 부분입체 이성질체의 혼합물 또는 거울상 이성질체 쌍에 적용가능한 일반법:
단계 F에서 수득한 화합물(혼합물 또는 거울상 이성질체 쌍)(100mg)을 THF-CHCl31-1 혼합물 2ml에 용해시켰다. 이 용액에 EDCI 1.5eq., HOBT 1.5eq., Et3N 1.5eq., (L)트립토판 메틸 에스테르 히드로히드로클로라이드 1.5eq.를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 15ml에 녹이고, 유기상을 10% 탄산수소나트륨 용액 3x10ml, 10% 시트르산 용액 3x10ml, 및 염화나트륨 포화 용액 3x10ml로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공하에 농축시켰다.
실시예 1a) 2S-3S-4S
} 오일, HPLC 크로마토그래피에 의해 분리
실시예 1b) 2R-3R-4S
실시예 1c) 2S-3R-4S
} 오일, HPLC 크로마토그래피에 의해 분리
실시예 1d) 2R-3S-4S
실시예 2 : 메틸 2-{[3-(아세틸티오)-2-(5-시아노-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)프로파노일]아미노}-3-(1H-인돌-3-일)프로파노에이트
방법은 실시예 1과 동일하되, 제법 2에서 수득한 화합물로부터 출발하였다. 마지막 단계는 4개의 부분입체 이성질체의 혼합물에 대하여 수행하였다.
오일.
실시예 3 : 메틸 2-{[3-(아세틸티오)-2-(5-메틸티오-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)프로파노일]아미노}-3-(1H-인돌-3-일)프로파노에이트
단계 A : 5-메틸티오-1-인다놀
방법은 실시예 1의 단계 A와 동일하되, 제법 3에서 수득한 화합물로부터 출발하였다.
단계 B : 에틸 2-(5-메틸티오-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-2-(디에톡시포스포릴)아세테이트
브로모트리메틸실란 22mmol을 -78℃에서 무수 THF 50ml중의 단계 A에서 수득한 화합물 20mmol의 용액에 아르곤하에 교반하면서 첨가하였다. 혼합물을 온도를-20℃까지 상승시켰다. 트리에틸 포스포노아세테이트(22mmol)에 소듐 히드라이드 (20mmol)을 작용시켜 생성된 트리에틸포스포노아세테이트 음이온 용액에 상기 용액을 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 후에, 용매를 제거하고 잔류물을 실리카상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 오일의 형태로 수득하였다.
단계 C : 메틸 2-{[3-(아세틸티오)-2-(5-메틸티오-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)프로파노일]아미노}-3-(1H-인돌-3-일)프로파노에이트
방법은 실시예 1의 단계 D, E, F, 및 G와 동일하였다. 마지막 단계는 4개의 부분입체 이성질체에 대하여 수행하였다.
오일.
실시예 4 : 메틸 2-{[3-(아세틸티오)-2-(5-메톡시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)프로파노일]아미노}-3-(1H-인돌-3-일)프로파노에이트
방법은 실시예 3과 동일하되, 5-메톡시-1-인다논으로부터 출발하였다. 마지막 단계는 4개의 부분입체 이성질체의 혼합물에 대하여 수행하였다.
오일.
실시예 5 : 메틸 2-{[3-(아세틸티오)-2-(4-메톡시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)프로파노일]아미노}-3-(1H-인돌-3-일)프로파노에이트
방법은 실시예 1과 동일하되, 4-메톡시-1-인다논으로부터 출발하였다. 마지막 단계는 4개의 부분입체 이성질체의 혼합물에 대하여 수행하였다.
오일.
실시예 6 : 메틸 2-{[3-(아세틸티오)-2-(6-메톡시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)프로파노일]아미노}-3-(1H-인돌-3-일)프로파노에이트
방법은 실시예 3과 동일하되, 6-메톡시-1-인다논으로부터 출발하였다. 마지막 단계는 4개의 부분입체 이성질체의 혼합물에 대하여 수행하였다.
오일.
실시예 7 : 메틸 2-{[3-(아세틸티오)-2-(5-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)프로파노일]아미노}-3-(1H-인돌-3-일)프로파노에이트
단계 A : 3-(아세틸티오)-2-(5-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)프로판산
실시예 1의 단계 F에서 수득한 화합물(4개의 부분입체 이성질체의 혼합물) (0.4g, 1.4mmol)을 CH2Cl23ml에 용해시키고, 생성된 용액을 0℃로 냉각시켰다. CH2Cl2중의 보론 트리브로마이드 1M 용액 1.3ml를 혼합물에 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반시킨 후에, 혼합물을 30분 동안 40℃에서 유지시켰다. 그 후, 용액을 물 6ml로 가수분해시킨 후, 1N HCl 2ml로 산성화하였다. 용액을 에테르 2x15ml로 추출하였다. 유기상을 합하고, 물 20ml로 2회 세척한 후, 염화나트륨 포화 용액 15ml로 미리 건조시키고, Na2SO4로 건조시킨 후 진공하에 농축시켜 반-제조용(semi-preparative) HPLC에 의해 정제되는 오일을 수득하였다.
단계 B : 메틸 2-{[3-(아세틸티오)-2-(5-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)프로파노일]아미노}-3-(1H-인돌-3-일)프로파노에이트
방법은 실시예 1의 단계 G와 동일하였다. 마지막 단계는 4개의 부분입체 이성질제에 대해 수행하였다.
오일.
실시예 8 : 메틸 2-{[3-(아세틸티오)-2-(5-에톡시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)프로파노일]아미노}-3-(1H-인돌-3-일)프로파노에이트
방법은 실시예 3과 동일하되, 제법 5에서 수득한 화합물로부터 출발하였다. 마지막 단계는 4개의 부분입체 이성질체의 혼합물에 대하여 수행하였다.
오일.
실시예 9 : 메틸 2-{[3-(아세틸티오)-2-(5-클로로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)프로파노일]아미노}-3-(1H-인돌-3-일)프로파노에이트
방법은 실시예 1과 동일하되, 제법 6에서 수득한 화합물로부터 출발하였다. 마지막 단계는 4개의 부분입체 이성질체의 혼합물에 대하여 수행하였다.
오일.
실시예 10 : 메틸 2-{[3-(아세틸티오)-2-(5-디메틸아미노-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)프로파노일]아미노}-3-(1H-인돌-3-일)프로파노에이트
방법은 실시예 3과 동일하되, 제법 7에서 수득한 화합물로부터 출발하였다. 마지막 단계는 4개의 부분입체 이성질체의 혼합물에 대하여 수행하였다.
오일.
실시예 11 : 메틸 2-{[3-(아세틸티오)-2-(2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)프로파노일]아미노}-3-(1H-인돌-3-일)프로파노에이트
방법은 실시예 1과 동일하되, 인다논으로부터 출발하였다. 마지막 단계는 4개의 부분입체 이성질체의 혼합물에 대하여 수행하였다.
오일.
실시예 12 : 메틸 2-{[3-(아세틸티오)-2-(1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레닐)프로파노일]아미노}-3-(1H-인돌-3-일)프로파노에이트
방법은 실시예 1과 동일하되, 3,4-디히드로-1(2H)-나프탈레논으로부터 출발하였다. 마지막 단계는 4개의 부분입체 이성질체의 혼합물에 대하여 수행하였다.
오일.
실시예 13 : N-[2-(5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-3-머캅토프로파노일]트립토판
실시예 1에서 수득한 화합물을 탈기된 메탄올 2ml에 용해시켰다. 실온에서 10분 교반시킨 후에, 탈기된 1M 수산화나트륨 용액 6eq.를 상기 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 아르곤하에 교반하였다. 반응 과정을 HPLC로 모니터링하였다. 반응이 완료된 때, 용액을 1N 염산으로 산성화하여 pH=1로 하였다. 메탄올을 진공하에 제거하고, 물 10ml를 잔류물에 첨가하고 클로로포름 10ml로 추출을 수행하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 진공하에 농축시켰다.
실시예 13a) 2S-3S-4S
융점(분해) = 163-165℃
실시예 13b) 2R-3R-4S
융점(분해) = 135-136℃
실시예 13c) 2S-3R-4S
융점(분해) = 126-128℃
실시예 13d) 2R-3S-4S
융점(분해) = 130-132℃
실시예 14 내지 24는 적당한 화합물로부터 출발하여 실시예 13과 동일한 방법으로 수득하였다.
실시예 14 : N-[2-(5-시아노-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-3-머캅토프로파노일]트립토판
출발 물질: 실시예 2
고체.
ESI mass: 434(MH + )
실시예 15 : N-[2-(5-메틸티오-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-3-머캅토프로파노일]트립토판
출발 물질: 실시예 3
고체.
ESI mass: 455(MH + )
실시예 16 : N-[2-(5-메톡시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-3-머캅토프로파노일]트립토판
출발 물질: 실시예 4
고체.
ESI mass: 439(MH + )
실시예 17 : N-[2-(4-메톡시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-3-머캅토프로파노일]트립토판
출발 물질: 실시예 5
고체.
ESI mass: 439(MH + )
실시예 18 : N-[2-(6-메톡시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-3-머캅토프로파노일]트립토판
출발 물질: 실시예 6
고체.
ESI mass: 439(MH + )
실시예 19 : N-[2-(5-히드록시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-3-머캅토프로파노일]트립토판
출발 물질: 실시예 7
고체.
ESI mass: 425(MH + )
실시예 20 : N-[2-(5-에톡시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-3-머캅토프로파노일]트립토판
출발 물질: 실시예 8
고체.
ESI mass: 453(MH + )
실시예 21 : N-[2-(5-클로로-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-3-머캅토프로파노일]트립토판
출발 물질: 실시예 9
고체.
ESI mass: 443-445(MH + )
실시예 22 : N-[2-(5-디메틸아미노-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-3-머캅토프로파노일]트립토판
출발 물질: 실시예 10
고체.
ESI mass: 452(MH + )
실시예 23 : N-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-3-머캅토프로파노일]트립토판
출발 물질: 실시예 11
고체.
ESI mass: 409(MH + )
실시예 24 : N-[2-(1,2,3,4-테트라히드로-나프탈레닐)-3-머캅토프로파노일]트립토판
출발 물질: 실시예 12
고체.
ESI mass: 423(MH + )
실시예 25 : 메틸 2-{[3-(아세틸티오)-2-(5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)프로파노일]아미노}-3-(2-퀴놀릴)프로파노에이트
실시예 1의 단계 F에서 수득한 화합물(4개의 부분입체 이성질체의 혼합물) (100mg)을 THF-CHCl31-1 혼합물 2ml에 용해시켰다. 이 용액에 EDCI 1.5eq., HOBT 1.5eq., Et3N 1.5eq., 메틸 (S)-2-아미노-3-(2-퀴놀릴)프로파노에이트 1.5eq.를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 15ml에 녹이고, 유기상을 10% 탄산수소나트륨 용액 3x10ml, 10% 시트르산 용액 3x10ml, 및 염화나트륨 포화 용액 3x10ml로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 표제 화합물을 HPLC 크로마토그래피에 의해 수득하였다.
오일.
실시예 26 : 메틸 2-{[3-(아세틸티오)-2-(5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)프로파노일]아미노}-3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)프로파노에이트
방법은 실시예 25와 동일하되, 메틸 (S)-2-아미노-3-(2-퀴놀릴)프로파노에이트 대신 메틸 (S)-2-아미노-3-(1-메틸-1H-인돌-3-일)프로파노에이트를 사용하였다.
오일.
실시예 27 : 메틸 2-{[3-(아세틸티오)-2-(5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)프로파노일]아미노}-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)프로파노에이트
방법은 실시예 25와 동일하되, 실시예 1의 단계 F에서 수득한 화합물의 정제된 (2R-3S) 부분입체 이성질체로부터 출발하고, 메틸 (S)-2-아미노-3-(2-퀴놀릴)프로파노에이트 대신 메틸 2-아미노-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)프로파노에이트 (라세미 혼합물)를 사용하였다. 수득한 2개의 부분입체 이성질체를 HPLC 크로마토그래피에 의해 분리하였다: HPLC Kromasil C18 5μ100A, 250x4.6mm, CH3CN-H2O (0.05% TFA) 60-40.
실시예 27a) 2R-3S-4S: Rt= 9.71분 - 오일
실시예 27b) 2R-3S-4R: Rt= 12.47분 - 오일
실시예 28 : 메틸 2-{[3-(아세틸티오)-2-(5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)프로파노일]아미노}-3-(1-벤조티엔-3-일)프로파노에이트
방법은 실시예 25와 동일하되, 메틸 (S)-2-아미노-3-(2-퀴놀릴)프로파노에이트 대신 메틸 (S)-2-아미노-3-(1-벤조티엔-3-일)프로파노에이트를 사용하였다.
오일.
실시예 29 : 메틸 2-{[3-(아세틸티오)-2-(5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)프로파노일]아미노}-3-(1H-이미다졸-4-일)프로파노에이트
방법은 실시예 25와 동일하되, 메틸 (S)-2-아미노-3-(2-퀴놀릴)프로파노에이트 대신 메틸 (S)-2-아미노-3-(1H-이미다졸-4-일)프로파노에이트를 사용하였다.
실시예 30 : 메틸 2-{[3-(아세틸티오)-2-(5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)프로파노일]아미노}-3-(3-피리디닐)프로파노에이트
방법은 실시예 25와 동일하되, 메틸 (S)-2-아미노-3-(2-퀴놀릴)프로파노에이트 대신 메틸 (S)-2-아미노-3-(3-피리디닐)프로파노에이트를 사용하였다.
실시예 31 : N-[2-(5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-3-머캅토프로파노일]-3-(2-퀴놀릴)알라닌
실시예 25에서 수득한 화합물을 탈기된 메탄올 2ml에 용해시켰다. 실온에서 10분 교반시킨 후에, 탈기된 1M 수산화나트륨 용액 6eq.를 상기 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 아르곤하에 교반하였다. 반응 과정을 HPLC로 모니터링하였다. 반응이 완료된 때, 용액을 1N 염산으로 산성화하여 pH=1로 하였다. 메탄올을 진공하에 제거하고, 물 10ml를 잔류물에 첨가하고 클로로포름 10ml로 추출을 수행하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 진공하에 농축시키고 HPLC 크로마토그래피로 정제하였다.
고체.
ESI mass: 499-501(MH + )
실시예 32 내지 36은 적당한 화합물로부터 출발하여 실시예 31과 동일한 방법으로 수득하였다.
실시예 32 : N-[2-(5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-3-머캅토프로파노일]-1-메틸트립토판
출발 물질: 실시예 26
고체.
ESI mass: 501-503(MH + )
실시예 33 : N-[2-(5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-3-머캅토프로파노일]-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)알라닌
출발 물질: 실시예 27a) 또는 실시예 27b)
고체.
ESI mass: 488-490(MH + )
실시예 33a) 2S-3R-4S: Rt= 4.99분
실시예 33b) 2S-3R-4R: Rt= 5.49분
실시예 34 : 3-(1-벤조티엔-3-일)-N-[2-(5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-3-머캅토프로파노일]알라닌
출발 물질: 실시예 28
고체.
ESI mass: 500-502(MH + )
실시예 35 : N-[2-(5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-3-머캅토프로파노일]히스티딘
출발 물질: 실시예 29
고체.
ESI mass: 438-440(MH + )
실시예 36 : N-[2-(5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-3-머캅토프로파노일]-3-(3-피리디닐)알라닌
출발 물질: 실시예 30
고체.
ESI mass: 448-450(MH + )
실시예 37 : 메틸 2-{[3-(아세틸티오)-2-(5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)프로파노일]아미노}-3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)프로파노에이트
실시예 1의 단계 F에서 수득한 화합물(300mg)을 THF-CHCl31-1 혼합물 8ml에 용해시켰다. 이 용액에 EDCI 1.5eq., HOBT 1.5eq., Et3N 1.5eq., 메틸 (S)-2-아미노-3-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)프로파노에이트 1.5eq.를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 15ml에 녹이고, 유기상을 10% 탄산수소나트륨 용액 3x20ml, 10% 시트르산 용액 3x20ml, 및 염화나트륨 포화 용액 3x20ml로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 표제 화합물을 HPLC 크로마토그래피에 의해 수득하였다.
오일.
실시예 38 : N-[2-(5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-3-머캅토프로파노일]-1-트리틸히스티딘
실시예 37에서 수득한 화합물을 탈기된 메탄올 5ml에 용해시켰다. 실온에서 10분 교반시킨 후에, 탈기된 1M 수산화나트륨 용액 4eq.를 상기 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 아르곤하에 5시간 동안 교반하였다. 반응 과정을 HPLC로 모니터링하였다. 반응이 완료된 때, 용액을 1N 염산으로 산성화하여 pH=1로 하였다. 메탄올을 진공하에 제거하고, 물 10ml를 잔류물에 첨가하고 클로로포름 10ml로 추출을 수행하였다. 유기상을 분리하고, Na2SO4로 건조시키고 진공하에 농축시키고 HPLC 크로마토그래피로 정제하였다.
고체.
주 : 실시예 35의 화합물은 하기 프로토콜에 따라 실시예 38의 화합물으로부터 출발하여 수득할 수 있다.
실시예 38에서 수득한 화합물을 TFA/H2O/에탄디티올 95/2.5/2.5 혼합물 10ml에 용해시킨다. 실온에서 아르곤하에 30분 동안 교반한 후, 용매를 진공하에 제거한다. 생성물을 HPLC로 정제한다.
실시예 39 : 메틸 2-{[3-(아세틸티오)-2-(5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)프로파노일]아미노}-3-(7-메톡시-1H-인돌-3-일)프로파노에이트
방법은 실시예 25와 동일하되, 실시예 1의 단계 F에서 수득한 화합물의 정제된 (2S-3R) 부분입체 이성질체로부터 출발하고, 메틸 (S)-2-아미노-3-(2-퀴놀릴)프로파노에이트 대신 메틸 2-아미노-3-(7-메톡시-1H-인돌-3-일)프로파노에이트(라세미 혼합물)를 사용하였다. 수득한 2개의 부분입체 이성질체를 HPLC 크로마토그래피에 의해 분리하였다: HPLC Kromasil C18 5μ100A, 250x4.6mm, CH3CN-H2O (0.05% TFA) 70-30.
실시예 39a) (제 1 부분입체 이성질체): Rt= 11.72분 - 오일
실시예 39b) (제 2 부분입체 이성질체): Rt= 12.28분 - 오일
실시예 40 : 메틸 2-{[3-(아세틸티오)-2-(5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)프로파노일]아미노}-3-(5-히드록시-1H-인돌-3-일)프로파노에이트
방법은 실시예 25와 동일하되, 실시예 1의 단계 F에서 수득한 화합물의 정제된 (2S-3R) 부분입체 이성질체로부터 출발하고, 메틸 (S)-2-아미노-3-(2-퀴놀릴)프로파노에이트 대신 메틸 2-아미노-3-(5-히드록시-1H-인돌-3-일)프로파노에이트(라세미 혼합물)를 사용하였다. 수득한 2개의 부분입체 이성질체를 HPLC 크로마토그래피에 의해 분리하였다: HPLC Kromasil C18 5μ100A, 250x4.6mm, CH3CN-H2O (0.05% TFA) 60-40.
실시예 40a) (제 1 부분입체 이성질체): Rt= 9.20분 - 오일
실시예 40b) (제 2 부분입체 이성질체): Rt= 9.29분 - 오일
실시예 41 : 메틸 2-{[3-(아세틸티오)-2-(5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)프로파노일]아미노}-3-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)프로파노에이트
방법은 실시예 25와 동일하되, 실시예 1의 단계 F에서 수득한 화합물의 정제된 (2S-3R) 부분입체 이성질체로부터 출발하고, 메틸 (S)-2-아미노-3-(2-퀴놀릴)프로파노에이트 대신 메틸 2-아미노-3-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)프로파노에이트(라세미 혼합물)를 사용하였다. 수득한 2개의 부분입체 이성질체를 HPLC 크로마토그래피에 의해 분리하였다: HPLC Kromasil C18 5μ100A, 250x4.6mm, CH3CN-H2O (0.05% TFA) 70-30.
실시예 41a) (제 1 부분입체 이성질체): Rt= 9.54분 - 오일
실시예 41b) (제 2 부분입체 이성질체): Rt= 10.11분 - 오일
실시예 42 : 메틸 2-{[3-(아세틸티오)-2-(5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)프로파노일]아미노}-3-(5-브로모-1H-인돌-3-일)프로파노에이트
방법은 실시예 25와 동일하되, 실시예 1의 단계 F에서 수득한 화합물의 정제된 (2S-3R) 부분입체 이성질체로부터 출발하고, 메틸 (S)-2-아미노-3-(2-퀴놀릴)프로파노에이트 대신 메틸 2-아미노-3-(5-브로모-1H-인돌-3-일)프로파노에이트(라세미 혼합물)를 사용하였다. 수득한 2개의 부분입체 이성질체를 HPLC 크로마토그래피에 의해 분리하였다: HPLC Kromasil C18 5μ100A, 250x4.6mm, CH3CN-H2O (0.05% TFA) 70-30.
실시예 42a) (제 1 부분입체 이성질체): Rt= 16.36분 - 오일
실시예 42b) (제 2 부분입체 이성질체): Rt= 16.83분 - 오일
실시예 43 : 메틸 2-{[3-(아세틸티오)-2-(5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)프로파노일]아미노}-3-(5-메틸-1H-인돌-3-일)프로파노에이트
방법은 실시예 25와 동일하되, 실시예 1의 단계 F에서 수득한 화합물의 정제된 (2S-3R) 부분입체 이성질체로부터 출발하고, 메틸 (S)-2-아미노-3-(2-퀴놀릴)프로파노에이트 대신 메틸 2-아미노-3-(5-메틸-1H-인돌-3-일)프로파노에이트(라세미 혼합물)를 사용하였다. 수득한 2개의 부분입체 이성질체를 HPLC 크로마토그래피에 의해 분리하였다: HPLC Kromasil C18 5μ100A, 250x4.6mm, CH3CN-H2O (0.05% TFA) 70-30.
실시예 43a) (제 1 부분입체 이성질체): Rt= 14.10분 - 오일
실시예 43b) (제 2 부분입체 이성질체): Rt= 14.53분 - 오일
실시예 44 : 메틸 2-{[3-(아세틸티오)-2-(5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)프로파노일]아미노}-3-(6-메틸-1H-인돌-3-일)프로파노에이트
방법은 실시예 25와 동일하되, 실시예 1의 단계 F에서 수득한 화합물의 정제된 (2S-3R) 부분입체 이성질체로부터 출발하고, 메틸 (S)-2-아미노-3-(2-퀴놀릴)프로파노에이트 대신 메틸 2-아미노-3-(6-메틸-1H-인돌-3-일)프로파노에이트(라세미 혼합물)를 사용하였다. 수득한 2개의 부분입체 이성질체를 HPLC 크로마토그래피에의해 분리하였다: HPLC Kromasil C18 5μ100A, 250x4.6mm, CH3CN-H2O (0.05% TFA) 70-30.
실시예 44a) (제 1 부분입체 이성질체): Rt= 14.00분 - 오일
실시예 44b) (제 2 부분입체 이성질체): Rt= 14.54분 - 오일
실시예 45 : 메틸 2-{[3-(아세틸티오)-2-(5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)프로파노일]아미노}-3-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)프로파노에이트
방법은 실시예 25와 동일하되, 실시예 1의 단계 F에서 수득한 화합물의 정제된 (2S-3R) 부분입체 이성질체로부터 출발하고, 메틸 (S)-2-아미노-3-(2-퀴놀릴)프로파노에이트 대신 메틸 2-아미노-3-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)프로파노에이트(라세미 혼합물)를 사용하였다. 수득한 2개의 부분입체 이성질체를 HPLC 크로마토그래피에 의해 분리하였다: HPLC Kromasil C18 5μ100A, 250x4.6mm, CH3CN-H2O (0.05% TFA) 60-40.
실시예 45a) (제 1 부분입체 이성질체): Rt= 11.09분 - 오일
실시예 45b) (제 2 부분입체 이성질체): Rt= 11.90분 - 오일
실시예 46 : 메틸 2-{[3-(아세틸티오)-2-(5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)프로파노일]아미노}-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로파노에이트
방법은 실시예 25와 동일하되, 실시예 1의 단계 F에서 수득한 화합물의 정제된 (2S-3R) 부분입체 이성질체로부터 출발하고, 메틸 (S)-2-아미노-3-(2-퀴놀릴)프로파노에이트 대신 메틸 2-아미노-3-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)프로파노에이트(라세미 혼합물)를 사용하였다. 수득한 2개의 부분입체 이성질체를 HPLC 크로마토그래피에 의해 분리하였다: HPLC Kromasil C18 5μ100A, 250x4.6mm, CH3CN-H2O (0.05% TFA) 70-30.
실시예 46a) (제 1 부분입체 이성질체): Rt= 11.13분 - 오일
실시예 46b) (제 2 부분입체 이성질체): Rt= 11.77분 - 오일
실시예 47 : 메틸 2-{[3-(아세틸티오)-2-(5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)프로파노일]아미노}-3-(1H-인다졸-3-일)프로파노에이트
방법은 실시예 25와 동일하되, 실시예 1의 단계 F에서 수득한 화합물의 정제된 (2S-3R) 부분입체 이성질체로부터 출발하고, 메틸 (S)-2-아미노-3-(2-퀴놀릴)프로파노에이트 대신 메틸 2-아미노-3-(1H-인다졸-3-일)프로파노에이트(라세미 혼합물)를 사용하였다. Rt혼합물(HPLC Kromasil C18 5μ100A, 250x4.6mm, CH3CN-H2O (0.05% TFA) 70-30) = 7.87분.
오일.
실시예 48 : 메틸 2-{[3-(아세틸티오)-2-(5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)프로파노일]아미노}-3-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)프로파노에이트
방법은 실시예 25와 동일하되, 실시예 1의 단계 F에서 수득한 화합물의 정제된 (2S-3R) 부분입체 이성질체로부터 출발하고, 메틸 (S)-2-아미노-3-(2-퀴놀릴)프로파노에이트 대신 메틸 2-아미노-3-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)프로파노에이트(라세미 혼합물)를 사용하였다. 수득한 2개의 부분입체 이성질체를 HPLC 크로마토그래피에 의해 분리하였다: HPLC Kromasil C18 5μ100A, 250x4.6mm, CH3CN-H2O (0.05% TFA) 50-50.
실시예 48a) (제 1 부분입체 이성질체): Rt= 4.70분 - 오일
실시예 48b) (제 2 부분입체 이성질체): Rt= 5.62분 - 오일
실시예 49 : 메틸 2-{[3-(아세틸티오)-2-(5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)프로파노일]아미노}-3-(9-아크리디닐)프로파노에이트
방법은 실시예 25와 동일하되, 실시예 1의 단계 F에서 수득한 화합물의 정제된 (2S-3R) 부분입체 이성질체로부터 출발하고, 메틸 (S)-2-아미노-3-(2-퀴놀릴)프로파노에이트 대신 메틸 3-(9-아크리디닐)-2-아미노프로파노에이트(라세미 혼합물)를 사용하였다. 수득한 2개의 부분입체 이성질체를 HPLC 크로마토그래피에 의해 분리하였다: HPLC Kromasil C18 5μ100A, 250x4.6mm, CH3CN-H2O (0.05% TFA) 50-50.
실시예 49a) (제 1 부분입체 이성질체): Rt= 6.48분 - 오일
실시예 49b) (제 2 부분입체 이성질체): Rt= 7.00분 - 오일
실시예 50 : 메틸 2-{[3-(아세틸티오)-2-(5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)프로파노일]아미노}-3-(1H-피롤로[3,2-h]퀴놀린-3-일)프로파노에이트
방법은 실시예 25와 동일하되, 실시예 1의 단계 F에서 수득한 화합물의 정제된 (2S-3R) 부분입체 이성질체로부터 출발하고, 메틸 (S)-2-아미노-3-(2-퀴놀릴)프로파노에이트 대신 메틸 2-아미노-3-(1H-피롤로[3,2-h]퀴놀린-3-일)프로파노에이트 (라세미 혼합물)를 사용하였다. 수득한 2개의 부분입체 이성질체를 HPLC 크로마토그래피에 의해 분리하였다: HPLC Kromasil C18 5μ100A, 250x4.6mm, CH3CN-H2O (0.05% TFA) 70-30.
실시예 50a) (제 1 부분입체 이성질체): Rt= 3.30분 - 오일
실시예 50b) (제 2 부분입체 이성질체): Rt= 3.87분 - 오일
실시예 51 : 메틸 2-{[3-(아세틸티오)-2-(5-메톡시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)프로파노일]아미노}-3-(5-히드록시-1H-인돌-3-일)프로파노에이트
방법은 실시예 1과 동일하되, 5-메톡시-1-인다논으로부터 출발하고, 단계 G에서 5-히드록시트립토판 메틸 에스테르 히드로클로라이드를 단계 F에서 수득한 화합물의 정제된 (2S-3R) 부분입체 이성질체와 축합시켰다. 수득한 2개의 부분입체 이성질체를 HPLC 크로마토그래피에 의해 분리하였다: HPLC Kromasil C18 5μ100A, 250x4.6mm, CH3CN-H2O (0.05% TFA) 60-40.
실시예 51a) (제 1 부분입체 이성질체): Rt= 5.80분 - 오일
실시예 51b) (제 2 부분입체 이성질체): Rt= 6.10분 - 오일
실시예 52 : N-[2-(5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-3-머캅토프로파노일]-7-메톡시트립토판
방법은 실시예 13과 동일하되, 실시예 39에서 수득한 화합물(혼합물)로부터출발하였다. 수득한 2개의 부분입체 이성질체를 HPLC 크로마토그래피에 의해 분리하였다: HPLC Kromasil C18 5μ100A, 250x4.6mm, CH3CN-H2O (0.05% TFA) 70-30.
실시예 52a) (제 1 부분입체 이성질체): Rt= 6.57분 - 고체
실시예 52b) (제 2 부분입체 이성질체): Rt= 6.16분 - 고체
ESI mass: 517-519(MH + )
실시예 53 : N-[2-(5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-3-머캅토프로파노일]-5-히드록시트립토판
방법은 실시예 13과 동일하되, 실시예 40a)에서 수득한 화합물(혼합물)로부터 출발하였다.
실시예 53a) (2S-3R-4S): Rt= 3.91분
(HPLC Kromasil C18 5μ100A, 250x4.6mm, CH3CN-H2O (0.05% TFA) 70-30)
고체 - ESI mass: 503-505(MH + )
실시예 54 : N-[2-(5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-3-머캅토프로파노일]메톡시트립토판
방법은 실시예 13과 동일하되, 실시예 41에서 수득한 화합물(혼합물)로부터 출발하였다. 수득한 2개의 부분입체 이성질체를 HPLC 크로마토그래피에 의해 분리하였다: HPLC Kromasil C18 5μ100A, 250x4.6mm, CH3CN-H2O (0.05% TFA) 70-30.
실시예 54a) (2S-3R-4S): Rt= 5.55분 - 고체 -ESI mass: 517-519(MH + )
실시예 54b) (2S-3R-4R): Rt= 5.77분 - 고체 -ESI mass: 517-519(MH + )
실시예 55 : 5-브로모-N-[2-(5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-3-머캅토프로파노일]트립토판
방법은 실시예 13과 동일하되, 실시예 42에서 수득한 화합물(혼합물)로부터 출발하였다. 수득한 2개의 부분입체 이성질체를 HPLC 크로마토그래피에 의해 분리하였다: HPLC Kromasil C18 5μ100A, 250x4.6mm, CH3CN-H2O (0.05% TFA) 70-30.
실시예 55a) (제 1 부분입체 이성질체): Rt= 7.94분 - 고체 -ESI mass: 565-567-569(MH + )
실시예 55b) (제 2 부분입체 이성질체): Rt= 8.63분 - 고체ESI - mass: 565-567-569(MH + )
실시예 56 : N-[2-(5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-3-머캅토프로파노일]-5-메틸트립토판
방법은 실시예 13과 동일하되, 실시예 43에서 수득한 화합물(혼합물)로부터 출발하였다. 수득한 2개의 부분입체 이성질체를 HPLC 크로마토그래피에 의해 분리하였다: HPLC Kromasil C18 5μ100A, 250x4.6mm, CH3CN-H2O (0.05% TFA) 70-30.
실시예 56a) (제 1 부분입체 이성질체): Rt= 6.94분 - 고체 -ESI mass: 501-503(MH + )
실시예 56b) (제 2 부분입체 이성질체): Rt= 7.42분 - 고체 -ESI mass: 501-503(MH + )
실시예 57 : N-[2-(5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-3-머캅토프로파노일]-6-메틸트립토판
방법은 실시예 13과 동일하되, 실시예 44에서 수득한 화합물(혼합물)로부터 출발하였다. 수득한 2개의 부분입체 이성질체를 HPLC 크로마토그래피에 의해 분리하였다: HPLC Kromasil C18 5μ100A, 250x4.6mm, CH3CN-H2O (0.05% TFA) 70-30.
실시예 57a) (제 1 부분입체 이성질체): Rt= 7.13분 - 고체 -ESI mass: 501-503(MH + )
실시예 57b) (제 2 부분입체 이성질체): Rt= 7.67분 - 고체 -ESI mass: 501-503(MH + )
실시예 58 : N-[2-(5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-3-머캅토프로파노일]-6-플루오로트립토판
방법은 실시예 13과 동일하되, 실시예 45에서 수득한 화합물(혼합물)로부터 출발하였다. 수득한 2개의 부분입체 이성질체를 HPLC 크로마토그래피에 의해 분리하였다: HPLC Kromasil C18 5μ100A, 250x4.6mm, CH3CN-H2O (0.05% TFA) 70-30.
실시예 58a) (제 1 부분입체 이성질체): Rt= 6.10분 - 고체 -ESI mass: 505-507(MH + )
실시예 58b) (제 2 부분입체 이성질체): Rt= 6.40분 - 고체 -ESI mass: 505-507(MH + )
실시예 59 : N-[2-(5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-3-머캅토프로파노일]-5-플루오로트립토판
방법은 실시예 13과 동일하되, 실시예 46에서 수득한 화합물(혼합물)로부터 출발하였다. 수득한 2개의 부분입체 이성질체를 HPLC 크로마토그래피에 의해 분리하였다: HPLC Kromasil C18 5μ100A, 250x4.6mm, CH3CN-H2O (0.05% TFA) 70-30.
실시예 59a) (2S-3R-4S): Rt= 6.09분 - 고체 -ESI mass: 505-507(MH + )
실시예 59b) (2S-3R-4R): Rt= 5.99분 - 고체 -ESI mass: 505-507(MH + )
실시예 60 : N-[2-(5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-3-머캅토프로파노일]-3-(1H-인다졸-3-일)알라닌
방법은 실시예 13과 동일하되, 실시예 47에서 수득한 화합물(혼합물)로부터 출발하였다. 수득한 2개의 부분입체 이성질체를 HPLC 크로마토그래피에 의해 분리하였다: HPLC Kromasil C18 5μ100A, 250x4.6mm, CH3CN-H2O (0.05% TFA) 60-40.
실시예 60a) (2S-3R-4S): Rt= 7.22분 - 고체 -ESI mass: 488-490(MH + )
실시예 60b) (2S-3R-4R): Rt= 7.75분 - 고체 -ESI mass: 488-490(MH + )
실시예 61 : N-[2-(5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-3-머캅토프로파노일]-(1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일)알라닌
방법은 실시예 13과 동일하되, 실시예 48에서 수득한 화합물(혼합물)로부터 출발하였다. 수득한 2개의 부분입체 이성질체를 HPLC 크로마토그래피에 의해 분리하였다: HPLC Kromasil C18 5μ100A, 250x4.6mm, CH3CN-H2O (0.05% TFA) 50-50.
실시예 61a) (제 1 부분입체 이성질체): Rt= 3.35분 - 고체 -ESI mass: 488-490(MH + )
실시예 61b) (제 2 부분입체 이성질체): Rt= 3.62분 - 고체 -ESI mass: 488-490(MH + )
실시예 62 : 3-(9-아크리디닐)-N-[2-(5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-3-머캅토프로파노일]알라닌
방법은 실시예 13과 동일하되, 실시예 49에서 수득한 화합물(혼합물)로부터 출발하였다.
Rt혼합물(HPLC Kromasil C18 5μ100A, 250x4.6mm, CH3CN-H2O (0.05% TFA) 50-50) = 4.02분
고체 -ESI mass: 546-548(MH + )
실시예 63 : N-[2-(5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-3-머캅토프로파노일]-(1H-피롤로[3,2-h]퀴놀린-3-일)알라닌
방법은 실시예 13과 동일하되, 실시예 50에서 수득한 화합물(혼합물)로부터 출발하였다. 수득한 2개의 부분입체 이성질체를 HPLC 크로마토그래피에 의해 분리하였다: HPLC Kromasil C18 5μ100A, 250x4.6mm, CH3CN-H2O (0.05% TFA) 60-40.
실시예 63a) (2S-3R-4S): Rt= 3.50분 - 고체 -ESI mass: 538-540(MH + )
실시예 63b) (2S-3R-4R): Rt= 3.19분 - 고체 -ESI mass: 538-540(MH + )
실시예 64 : 5-히드록시-N-[3-머캅토-2-(5-메톡시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)프로파노일]트립토판
방법은 실시예 13과 동일하되, 실시예 51에서 수득한 화합물(혼합물)로부터 출발하였다.
Rt혼합물(HPLC Kromasil C18 5μ100A, 250x4.6mm, CH3CN-H2O (0.05% TFA) 60-40) = 4.00분
고체
실시예 65 : 메틸 2-{[3-(아세틸티오)-2-(5,6-디메톡시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)프로파노일]아미노}-3-(5-히드록시-1H-인돌-3-일)프로파노에이트
방법은 실시예 1과 동일하되, 5,6-디메톡시-1-인다논으로부터 출발하고, 단계 G에서 5-히드록시트립토판 메틸 에스테르 히드로클로라이드를 단계 F에서 수득한 화합물(혼합물)과 축합시켰다.
오일.
실시예 66 : N-[2-(5,6-디메톡시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-3-머캅토프로파노일]-5-히드록시트립토판
방법은 실시예 13과 동일하되, 실시예 65에서 수득한 화합물(혼합물)로부터 출발하였다.
Rt혼합물(HPLC Kromasil C18 5μ100A, 250x4.6mm, CH3CN-H2O (0.05% TFA) 60-40) = 5.16분.
고체.
약리학적 시험
실시예 A : 중성 엔도펩티다제의 억제
중성 엔도펩티다제를 문헌[Aubry et al., Biochem. Cell Biol., 1987, 65, pp. 1037-1042]에 기재된 방법에 따라 토끼 신장으로부터 정제하였다.
형광성 기질인 단실-Gly-(p-NO2)Phe-β-Ala-(DGNPA)를 사용하여 효소 활성을 측정하였고, Km=37μM이었다[참조: Goudreau N. et al., Anal. Biochem., 1994,219, pp. 87-95].
본 발명의 화합물은 2 내지 50nM의 Ki 값을 가져, 중성 엔도펩티다제를 억제시키는 우수한 능력을 나타내었다.
예를 들어, 실시예 33 (2S-3R-4S), 실시예 13(2S-3R-4S), 및 실시예 63(2S-3R-4S)의 화합물은 각각 2.91 ±0.67nM, 3.28 ±0.35nM 및 10.2 ±0.3nM의 Ki 값을 갖는다.
실시예 B : 안지오텐신 I 전환 효소의 억제
ACE를 문헌[Pantaliano et al., Biochemistry, 1984, 23, pp. 1037-1042]에 기재된 방법에 따라 랫트 고환으로부터 정제하였다.
합성 기질인 N-Cbz-Phe-His-Leu를 사용하여 효소 활성을 측정하였고, Km=50mM이었다[참조: Piquilloud Y. et al., Biochem. Biophys. Acta, 1970, 206, pp. 136-142].
본 발명의 화합물은 2 내지 50nM의 Ki 값을 가져, 안지오텐신 I 전환 효소를 억제시키는 우수한 능력을 나타내었다.
예를 들어, 실시예 33 (2S-3R-4S), 실시예 13(2S-3R-4S), 및 실시예 63(2S-3R-4S)의 화합물은 각각 1.32 ±0.17nM, 4.09 ±0.49nM 및 3.7 ±0.38nM의 Ki 값을 갖는다.
실시예 C : 엔도텔린(ET) 전환 효소의 억제
ECE-1c(효소의 막 형태, Biochem. J., 1997, 328, pp. 871-877)의 cDNA를 pcDNA3 진핵성 발현 백터에 삽입한 후, 일렉트로포레이션에 의해 트랜스펙션후Cos-7 세포에서 발현시켰다.
ECE 활성을 측정하기 위하여, 세포를 균질화하고 세포막 분획을 회수하였다. 효소를 β-옥틸글루코오스(1%)중에 용해시켜 추출하였다.
a) 기질의 합성
거대 ET-1(Big ET-1)(19-35) 펩티드를 Fmoc 화학에서 고체상 합성에 의해 제조하고 반제조용 HPLC에 의해 정제하였다. 거대 ET-1(19-35) 펩티드에 N-숙신이미딜-[2,3-3H]-프로피오네이트를 작용시켜 펩티드의 프로피오닐화를 수행하고, 방사성표지된 생성물을 HPLC로 정제하였다. 기질의 특이적 활성은 97Ci/mmole이었다.
b) 효소 검정
ECE-1c(1/10으로 희석된 용액 10㎕)을 250mM NaCl의 존재하에 50mM 트리스말레에이트(pH 6.5) 400㎕에 용해시켰다. 방사성 기질(최종 농도 1x10-9M)을 첨가하여 반응을 개시하였다. 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션한 후, 에틸 아세테이트 600㎕를 첨가하여 반응을 정지시켰다. 액체-액체 추출에 의해 대사물을 비활성 기질로부터 분리하였다. 대사물의 방사성을 액체 신틸레이션으로 측정하였다. 기질의 속도 상수는 Km = 17.1 ±0.6μM이고 Vmax = 2.98 ±0.24nmol/mg.prot./min이었다.
억제제의 Ki 값을 측정하기 위하여, 기질을 첨가하기 전에 후자를 37℃에서 10분 동안 여러 농도(10-4내지 10-10M)에서 예비인큐베이션하였다. 억제제의 부재하에 기질과 불활성화된 효소 및 천연 효소를 인큐베이션함으로써 각각 0% 및 100%분해의 대조값을 얻었다.
본 발명의 화합물은 2 내지 50nM의 Ki 값을 가져, 거대 엔도텔린 전환 효소를 억제시키는 우수한 능력을 나타내었다.
예를 들어, 실시예 33 (2S-3R-4S), 실시예 13(2S-3R-4S), 및 실시예 63(2S-3R-4S)의 화합물은 각각 23.3 ±3.2nM, 24.4 ±1.4nM 및 21.2 ±2.5nM의 Ki 값을 갖는다.
실시예 D : 약제 조성물
N-[2-(5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-3-머캅토프로파노일]트립토판 (2S-3R-4S)(실시예 13c) 5mg의 용량을 함유하는 정제 100개
활성 성분 ----------------------------------- 5g
밀전분 ----------------------------------- 20g
옥수수 전분 ----------------------------------- 20g
락토오스 ----------------------------------- 30g
마그네슘 스테아레이트 ----------------------------------- 2g
실리카 ----------------------------------- 1g
히드록시프로필셀룰로오스 ----------------------------------- 2g

Claims (28)

  1. 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체, 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염:
    상기 식에서,
    n은 0 ≤n ≤3의 정수를 나타내고,
    m은 0 ≤m ≤6의 정수를 나타내며,
    R3및 R4는 이들에 보유된 2개의 탄소 원자와 함께 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록시, 알킬티오, 머캅토, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 폴리할로알킬, 아지도, 카복시, 알콕시카보닐, 아미도, 카바모일, 포르밀, 아실, 아릴, 헤테로아릴 및 할로겐 원자로부터 선택된 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐기를 형성하고,
    B는 헤테로아릴기를 나타내고,
    R2는 수소 원자 또는 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아실, 아릴, 아릴알킬, 또는 아로일기롤 나타내며,
    R1은 수소 원자, 아실, 아로일, 또는 시클로알킬카보닐기 또는 화학식(II)의 기를 나타내며:
    (상기 식에서, m, n, R2, R3, R4및 B는 상기에서 정의된 바와 같다),
    - "알킬"은 1 내지 6개 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄를 갖는 알킬기를 의미하고,
    - "알케닐"은 2 내지 6개 탄소 원자와 1개 이상의 이중 결합을 함유하는 알킬기를 의미하며,
    - "알키닐"은 2 내지 6개 탄소 원자와 1개 이상의 삼중 결합을 함유하는 알킬기를 의미하고,
    - "시클로알킬"은 3 내지 8개 탄소 원자를 함유하는 시클릭 알킬기를 의미하며,
    - "아실"은 R이 상기 정의된 바와 같은 알킬기인 RCO기를 의미하고,
    "알킬", "알케닐" 및 "알키닐"기는 히드록시, 알콕시, 폴리할로알킬, 아미노, 및 할로겐 원자로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기에 의해 치환될 수 있고,
    "시클로알킬" 및 "시클로알킬알킬"기는 시클릭 부분상에서 히드록시, 알콕시, 폴리할로알킬, 아미노 및 할로겐 원자로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기에 의해 치환될 수 있으며,
    - "아릴"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록시, 알킬티오, 머캅토, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 폴리할로알킬, 아지도, 카복시, 알콕시카보닐, 아미도, 카바모일, 포르밀, 아실 및 할로겐 원자로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 나프틸기를 의미하고,
    - "헤테로아릴"은 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하고, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 히드록시, 알킬티오, 머캅토, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 폴리할로알킬, 아지도, 카복시, 알콕시카보닐, 아미도, 카바모일, 포르밀, 아실 및 할로겐 원자로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기에 의해 치환되거나 치환되지 않은 임의의 모노- 또는 폴리-시클릭 방향족 기를 의미하며, 폴리시클릭기는 하나의 고리상에서 부분적으로 또는 완전히 할로겐화될 수 있다.
  2. 제 1항에 있어서, R1이 수소 원자를 나타냄을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체, 및 약제학적으로 허용되는산 또는 염기와의 부가염.
  3. 제 1항에 있어서, R1이 아실기를 나타냄을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체, 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  4. 제 1항에 있어서, R2가 수소 원자를 나타냄을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체, 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  5. 제 1항에 있어서, R2가 알킬기를 나타냄을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체, 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  6. 제 1항에 있어서, R3및 R4가 함께 치환된 페닐기를 형성함을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체, 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  7. 제 1항에 있어서, R3및 R4가 함께 할로겐 원자 또는 메톡시기에 의해 치환된 페닐기를 형성함을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체, 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  8. 제 1항에 있어서, n이 1임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체, 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  9. 제 1항에 있어서, m이 1임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체, 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  10. 제 1항에 있어서, B가 NH기를 함유하는 헤테로아릴기를 나타냄을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체, 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  11. 제 1항에 있어서, B가 인돌릴기를 나타냄을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체, 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  12. 제 1항에 있어서, B가 피롤로피리디닐기를 나타냄을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체, 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  13. 제 1항에 있어서, B가 피롤로퀴놀리닐기를 나타냄을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체, 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  14. 제 1항에 있어서, 배열이 2S-3R임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 부분입체 이성질체 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  15. 제 1항에 있어서, 배열이 2S-3R-4S임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  16. 제 1항에 있어서, N-[2-(5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-3-머캅토프로파노일]트립토판임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체, 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  17. 제 1항에 있어서, N-[2-(5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-3-머캅토프로파노일]트립토판(2S-3R-4S)임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  18. 제 1항에 있어서, N-[2-(5-메틸티오-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-3-머캅토프로파노일]트립토판임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체, 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  19. 제 1항에 있어서, N-[2-(5-메톡시-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-3-머캅토프로파노일]트립토판임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체, 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  20. 제 1항에 있어서, N-[2-(5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-3-머캅토프로파노일]-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)알라닌임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물, 이들의 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체, 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  21. 제 1항에 있어서, N-[2-(5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-3-머캅토프로파노일]-3-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)알라닌(2S-3R-4S)임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  22. 제 1항에 있어서, N-[2-(5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-3-머캅토프로파노일]-5-메톡시트립토판(2S-3R-4S)임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  23. 제 1항에 있어서, N-[2-(5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-3-머캅토프로파노일]-5-플루오로트립토판(2S-3R-4S)임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  24. 제 1항에 있어서, N-[2-(5-브로모-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일)-3-머캅토프로파노일]-3-(1H-피롤로[3,2-h]퀴놀린-3-일)알라닌(2S-3R-4S)임을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
  25. 제 1항에 따른 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법으로서, 화학식(III)의 화합물을 출발 물질로 사용하고, 이를 예를 들어 NaBH4와 같은 환원제를 작용시켜 화학식(IV)의 화합물을 수득하고, 이를 예를 들어 Me3SiBr과 같은 할로겐화제에 의해 화학식(V)의 해당 할로겐 화합물로 전환시키고, 이를 염기성 매질에서 에틸 2-(디에톡시포스포릴)아세테이트와 축합시켜 화학식(VI)의 화합물을 수득하고, 이를 염기성 매질에서 포름알데히드와 반응시켜 화학식(VII)의 화합물을 수득하고, 이를 수산화 나트륨의 존재하에 가수분해시켜 화학식(VIII)의 화합물을 수득하고, 이를화학식(IX)의 화합물과 축합시켜 화학식(X)의 화합물을 수득하고, 이를 예를 들어 1-(3-디메틸-아미노프로필)-3-에틸카보디이미드와 같은 커플링제의 존재하에 화학식(XI)의 화합물과 축합시켜 화학식(I)의 화합물의 특정예인 화학식(I/a)의 화합물을 수득하고, 이를 염기성 매질에서 부분적으로 또는 완전히 가수분해시켜 화학식(I)의 특정예인 화학식(I/b)의 화합물을 수득할 수 있고, R"1이 수소 원자인 경우 화학식(I/b)의 화합물을 산화 매질에 두어 화학식(I)의 특정예인 화학식(I/c)의 화합물을 수득할 수 있고, 화학식(I/a) 내지 화학식(I/c)의 화합물은 본 발명의 화합물 전체를 구성하며, 이들을 통상적인 분리 방법에 따라 정제할 수 있고, 소망에 따라 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염으로 전환시키고, 적당하게는 통상적인 분리 방법에 따라 이성질체로 분리시키는 것을 특징으로 하는 방법:
    상기 식에서,
    R2, R3, R4, m, n, 및 B는 화학식(I)에서 정의된 바와 같고,
    R'1는 알킬, 아릴, 또는 시클로알킬기를 나타내며,
    R'2는 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아실, 아릴알킬, 또는 아로일기를 나타내고,
    R"1는 R'1기 또는 수소 원자를 나타내며, R"2는 R'2기 또는 수소 원자를 나타내고, 단 R"1기 및 R"2기 중 하나 이상이 수소 원자를 나타내며,
    R'''3은 화학식(II)의 기를 나타낸다.
  26. 제 25항에 있어서, 제 1항에 따른 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법으로서, 화학식(X)의 화합물을 출발 물질로서 사용하고, 이것의 부분 입체 이성질체를 크로마토그래피에 의해 분리하여 화학식(Xa) 및 (Xb)의 화합물을 수득하고, 화학식(Xb)의 화합물을, 예를 들어 (R)-(+)-α-메틸벤질아민과 같은 키랄 아민과 염을 형성시키고 연속적인 재결정 조작에 의해 분할한 후 화학식(Xb')의 화합물을 수득하고, 이를 EDCI와 같은 커플링제의 존재하에 화학식(XIa)의 화합물과 축합시켜 화학식(I/a)의 화합물의 특정예인 화학식(I/a')의 화합물을 수득하고, 부분입체 이성질체 (2R, 3S), (2R, 3R), 및 (2S, 3R)을 유사하게 해당 화합물 (Xa) 및 (Xb)로부터 출발하여 수득하고, 또한 화학식(XIa)의 화합물을 화학식(Xa) 또는 (Xb)의 화합물과 축합시킨 후 크로마토그래피에 의해 분리하여 이들 화합물을 수득할 수 있음을 특징으로 하는 방법:
    상기 식에서,
    R'1, R'2, R3, R4, m, n, 및 B는 제 25항에서 정의된 바와 같다.
  27. 활성 성분으로서 제 1항 내지 제 24항중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화학식(I)의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염을 단독으로 또는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 배합하여 포함하는 약제 조성물.
  28. 제 27항에 있어서, 폐동맥성 고혈압, 심근 허혈증, 협심증, 심부전, 당뇨병성 혈관병, 아테롬성 동맥경화증 및 혈관성형술후 재협착증을 포함하는 혈관병, 급성 또는 만성 신부전, 발작 및 지주막하 출혈을 포함하는 뇌혈관 질환, 말초 허혈증, 및 사이클로스포린 독성의 치료를 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 약제 조성물.
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