NO166786B - Fremgangsmaate for fremstilling av n-acyl-l-prolinderivater - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av n-acyl-l-prolinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO166786B NO166786B NO854136A NO854136A NO166786B NO 166786 B NO166786 B NO 166786B NO 854136 A NO854136 A NO 854136A NO 854136 A NO854136 A NO 854136A NO 166786 B NO166786 B NO 166786B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- proline
- carboxylic acid
- bromo
- pyrrolidine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 150000003147 proline derivatives Chemical class 0.000 title 1
- 229960002429 proline Drugs 0.000 claims description 26
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 18
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 claims description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 14
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- -1 trimethylsilyl ester Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 5
- ZVDKTPOXSAEUQU-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-methylpropanoyl chloride Chemical compound BrCC(C)C(Cl)=O ZVDKTPOXSAEUQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003436 Schotten-Baumann reaction Methods 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQMSTUBQCCIYNK-FJXQXJEOSA-N Cl.C[Si](C)(C)OC(=O)[C@@H]1CCCN1 Chemical compound Cl.C[Si](C)(C)OC(=O)[C@@H]1CCCN1 KQMSTUBQCCIYNK-FJXQXJEOSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229910007161 Si(CH3)3 Inorganic materials 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- FXCLIEYDXXVEAI-UHFFFAOYSA-N benzene;dichloromethane Chemical compound ClCCl.C1=CC=CC=C1 FXCLIEYDXXVEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- AAPLIUHOKVUFCC-UHFFFAOYSA-N trimethylsilanol Chemical compound C[Si](C)(C)O AAPLIUHOKVUFCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBHJFHKNCUQKCQ-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylformic acid Chemical class C[Si](C)(C)C(O)=O MBHJFHKNCUQKCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en ny fremgangsmåte for fremstilling av N-acyl-L-prolinderivater av formel (I),
hvori Ri og R2 uavhengig betegner hydrogen eller C]__4 alkyl, og hvor X betegner halogen. Forbindelsene av formel (I) er anvendbare mellomprodukter for fremstilling av mercaptoacylprolinderivater av formel (VI)
hvori Ri og R2 er som ovenfor angitt, R3 betegner hydrogen, lavere alkyl, fenyl (lavere alkyl), trifenyl (C]^ alkyl) eller R4CO, hvori R4 er lavere alkyl, fenyl (lavere alkyl) eller fenyl. Forbindelsene av formel (VI) kan også danne symmetriske disulfider. Mercaptoacylprolinene av formel (VI) har antihypertensiv aktivitet og inhiberer enzymet som omdanner angiotensin I til angiotensin II.
Uttrykket "lavere alkyl" angir rettkjedede eller for-grenede alkylgrupper inneholdende 1-4 carbonatomer slik som methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec.-butyl eller tert.-butyl.
Oppfinnelsen omfatter fremstilling av alle de mulige isomerer på grunn av symmetri av carbonatomene som bærer substituentene R^ og R2. Konfigurasjonen av prolin er L.
To muligheter er kjent for fremstilling av forbindelsene av formel (I) (DE-OS 27 03 828).
Ifølge den første fremgangsmåtevariant omsettes en carboxylsyre av formel (IV) hvori R^, R2 og X er som ovenfor angitt, eller et reaktivt derivat derav, med L-prolin av formel (II)
En meget viktig ulempe ved denne kjente prosess ligger i det faktum at prolin er løselig bare i vann, men er uløselig eller praktisk talt uløselig i organiske løsnings-midler, slik at omsetningen av prolin med det reaktive derivat av carboxylsyren av formel (IV), generelt syrekloridet derav, må utføres i et vandig alkalisk medium, som vanlig ved reaksjoner ifølge Schotten-Baumann. De reaktive deri-vater av carboxylsyren av formel (IV) spaltes imidlertid lett i et slikt medium, slik at reduserte utbytter erholdes.
Ifølge den andre kjente fremgangsmåtevariant omsettes en carboxylsyre av formel (IV), eller et reaktivt derivat derav, med en alkylester av prolin av formel (VII)
hvori R4 betegner en C-^.^ alkylgruppe, og den dannede forbindelse av formel (VIII)
hvori Rj_, R2, R4 og X er som ovenfor angitt, hydrolyseres med trifluoreddiksyre og anisol eller med et alkali, under dannelse av forbindelsene av formel (I).
I denne kjente prosess må imidlertid prolinesteren av formel (VII) syntetiseres fra L-prolin separat, via en kom-plisert reaksjonsvei. Også hydrolysen av esteren av formel (VIII) må utføres i et separat reaksjonstrinn resulterende i lave utbytter og lange reaksjonstider.
Forbindelsene av formel (I), hvori R^ er methyl, R2 betegner hydrogen og X betegner halogen, fremstilles ifølge DE-PS 30 49 273. Prolinet av formel (II) acyleres således med et syreklorid av formel (IX)
hvori X betegner et halogen, fortrinnsvis klor eller brom, ifølge Schotten-Baumann i vandig alkalisk medium, og den vandige løsning surgjøres under dannelse av den ønskede 1-(3-halo-/2S/-methylpropionyl)-pyrrolidin-/2S/-carboxylsyre som monohydrat.
Ulempen ved denne prosess er igjen at acyleringen ut-føres med et alifatisk syreklorid som er relativt ømfintlig overfor vann i vandig alkalisk medium. Følgelig erholdes reduserte utbytter.
Det er funnet at ulempene ved de kjente fremgangsmåter kan unngås ved anvendelse av fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse som er kjennetegnet ved at trimetylsilyl-esteren av prolin av formel (III)
acyleres med et reaktivt derivat av en carboxylsyre av formel (IV) hvori R]_, R2 og X er som ovenfor angitt, i et inert organisk løsningsmiddel i nærvær av et syrebindende middel, og at den erholdte forbindelse av formel (V)
hvori Ri, R2 og X er som ovenfor angitt, fortrinnsvis uten isolering fra reaksjonsblandingen, hydrolyseres med vann.
Trimethylsilylesteren av L-prolin fremstilles ved omsetning av prolin av formel (II) med et trimethylsilyl-halogenid. Om ønsket kan trimethylsilylesteren av L-prolin acyleres i reaksjonsblandingen, hvori esteren er blitt frem-stilt uten separering derav.
Det inerte organiske løsningsmiddel kan være et hvilket som helst organisk løsningsmiddel som ikke innvirker på acyleringsreaksjonen. Det foretrekkes å anvende halo-generte alifatiske hydrocarboner slik som diklormethan, 1,2-diklorethan, kloroform eller aromatiske hydrocarboner slik som benzen, toluen eller xylen.
Det syrebindende middel anvendt ved acyleringsreaksjonen er en organisk base, fortrinnsvis et tertiært amin, f.eks. triethylamin i pyridin, eller en uorganisk base, fortrinnsvis et alkalimetallcarbonat slik som natrium eller kaliumcarbonat.
Det foretrekkes å hydrolysere forbindelsen av formel (V) i samme reaksjonsblanding, hvori den var blitt dannet, uten isolering av forbindelsen fra acyleringsreaksjonsblan-dingen.
Ifølge en særlig foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen acyleres trimethylsilylesteren av L-prolin, frem-stilt in situ fra L-prolin og trimethylsilylklorid, med racemisk 3-brom-2-methylpropionylklorid eller optisk aktivt 3-brom-2-methylpropionylklorid. På denne måte erholdes 1-(3-brom-/2S/-methylpropionyl)-pyrrolidin/2S/-carboxylsyre, dvs. en forbindelse av formel (I), hvori R1 er methyl, R2 betegner hydrogen og X betegner brom. Denne forbindelse er nøkkelmellomproduktet ved syntesen av 1-(3-mercapto-/2S/- methylpropionyl)-pyrrolidin-/2S/-carboxylsyre, dvs. en forbindelse av formel (VI), hvori R^ er methyl, R2 og R3 betegner hydrogen.
I fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen behøver ikke prolinesteren av formel (III) å fremstilles separat, men dannes in situ når trimethylsilylklorid tilsettes til en blanding av L-prolin og et inert løsningsmiddel. Reaksjonen forløper praktisk talt øyeblikkelig ved romtemperatur og kan enkelt reguleres ved en tilsetning av trimethylsilylklorid. Under reaksjonen vil det uløselige L-prolin bli oppløst i form av L-prolin-trimethylsilylester-hydroklorid, som kan acyleres i et vannfritt medium. Ettersom de reaktive deri-vatene av carboxylsyren av formel (IV) ikke hydrolyseres i fravær av vann, erholdes praktisk talt teoretiske utbytter. Da trimethylsilylcarboxylatene øyeblikkelig kan hydrolyseres ved tilsetning av vann, kan hydrolysen av forbindelsen av formel (V) , som dannes under acyleringen, utføres ved tilsetning av vann til reaksjonsblandingen. Deretter forblir produktet av formel (I) selektivt i det organiske lag, og alle forurensningene, innbefattende trimethylsilylalkohol dannet under hydrolysen, overføres til det vandige lag.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan utføres relativt enkelt, i et lite volum og i et teknologisk trinn. Ingen spesialapparatur kreves.
Oppfinnelsen illustreres ytterligere i de etterføl-gende eksempler.
Eksempel 1
l-( 3- brom-/ 2S/- methylpropionyl)- pyrrolidin-/ 2S/- carboxyl-syremonohydrat
12,5 ml (10,8 g, 0,1 mol) trimethylsilylklorid ble dråpevis tilsatt til en omrørt blanding av 11,5 g (0,1 mol) pulverformet L-prolin og 80 ml diklormethan ved romtemperatur i løpet av 5 min. Etter tilsetning av trimethylsilyl-kloridet steg temperaturen på reaksjonsblandingen spontant til 32°C, og L-prolinet ble oppløst. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C, 13,75 ml (10,0 g, 0,1 mol) triethylamin ble dråpevis tilsatt ved en temperatur på fra 0-5°C, hvoretter blandingen ble avkjølt til -s-l5°C, og 11,6 ml (18,5 g, 0,1 mol) racemisk 3-brom-2-methylpropionylklorid ble dråpevis tilsatt ved en temperatur på -5-15 til -s-10°C i løpet av en halv time. Kjølingen ble deretter stanset, blandingen fikk anta romtemperatur og ble omrørt i en time ved denne temperatur. 50 ml vann ble tilsatt, fasene ble fraskilt, den organiske løsning ble ekstrahert med 50 ml vann, ble tørket over vannfritt natriumsulfat og fordampet til tørrhet under redusert trykk. Det ble således erholdt 23,5 g (89,0%) av et honningliknende produkt, som var en blanding av l-(3-brom-/2S/-methylpropionyl)-pyrrolidin-/2S/-carboxylsyre og 1-(3-brom-/2R/-methylpropionyl)-pyrrolidin-/2S/-carboxylsyre.
Noe vann ble tilsatt til produktet, og blandingen ble tilsatt krystaller av den ønskede 1-(3-brom-/2S/-methylpro-pionyl)-pyrrolidin-/2S/-carboxylsyre. Etter henstand ble det erholdt 11,1 g (78,7%) av tittelforbindelsen, sm.p.: 65-69°C.
Eksempel 2
1-( 3- brom-/ 2S/- methylpropionyl)- pyrrolidin-/ 2S/- carboxyl-syremonohydrat
Man gikk frem som beskrevet i eksempel 1 med det unntak at det i stedet for diklormethan ble anvendt 80 ml 1,2-diklorethan. 22,1 g (83,7%) av et honningliknende produkt ble erholdt, som er en blanding av 1-(3-brom-/2S/-methyl-propionyl)-pyrrolidin-/2S/-carboxylsyre og 1-(3-brom-/2R/- methylpropionyl/-pyrrolidin-/2S/-carboxylsyre. Etter tilsetning av litt vann krystalliserte blandingen. Krystallene ble filtrert og tørket. Det ble således erholdt 10,3 g (73%) 1-(3-brom-/2S/-methylpropionyl)-pyrrolidin-/2S/-car-boxylsyremonohydrat med sm.p. 64-69°C.
Eksempel 3
1-( 3- brom-/ 2S/- methylpropionyl)- pyrrolidin-/ 2S/- carboxyl-syremonohydrat
Man gikk frem som beskrevet i eksempel 1, men i stedet for diklormethan ble det anvendt 80 ml kloroform. 23,0 g (87,1%) av et honningliknende residuum ble erholdt, som er en blanding av 1-(3-brom-/2S/-methylpropionyl)-pyrrolidin-/2S/-carboxylsyre og 1-(3-brom-/2R/-methylpropionyl)-pyrrolidin-/2S/-carboxylsyre. Litt vann ble tilsatt, og blandingen ble tilsatt noen krystaller av den ønskede isomer. Ved henstand ble det erholdt 10,8 g (76,6%) l-(3-brom-/2S/-methylpropionyl)-pyrrolidin-/2S/-carboxylsyremono-hydrat, sm.p. 64-68°C.
Eksempel 4
1-( 3- brom-/ 2S/- methylpropionyl)- pyrrolidin-( 2S)- carboxyl-syremonohydrat
Man gikk frem som beskrevet i eksempel 1, men i stedet for diklormethan ble det anvendt benzen, acyleringen ble utført ved en temperatur på 0-5°C, den organiske fase ble ekstrahert med vann, deretter med 100 ml IN natrium-hydroxyd, og den vandige alkaliske løsning ble surgjort med konsentrert saltsyre, under dannelse av 9,8 g (69,5%) l-(3-brom-/2S/-methylpropionyl)-pyrrolidin-/2S/-carboxylsyremono-hydrat, sm.p. 65-69°C.
Eksempel 5
1-( 3- brom-/ 2S/- methylpropionyl)- pyrrolidin-/ 2S/- carboxyl-syremonohydrat
Man gikk frem som beskrevet i eksempel 1, med det unntak at det i stedet for diklormethan ble anvendt 80 ml toluen, og acyleringen ble utført ved en temperatur på +5 til 0°C. 21,3 g (80,7%) av et honningliknende residuum ble erholdt, som var en blanding av 1-(3-brom-/2S/-methyl-propi-onyl)-pyrrolidin-/2S/-carboxylsyre og 1-(3-brom-/2R/-methyl-propionyl)-pyrrolidin-/2S/-carboxylsyre. Litt vann ble tilsatt, og blandingen ble tilsatt noen få krystaller av den
ønskede isomer. Ved henstand krystalliserte produktet. Etter filtrering og tørking ble det erholdt 10,0 g (70,9%) av tittelforbindelsen, sm.p. 64-69°C.
Eksempel 6
1-( 3- brom-/ 2S/- methylpropionyl)- pyrrolidin-/ 2S/- carboxyl-syremonohydrat
Man gikk frem som beskrevet i eksempel 1, men i stedet for triethylamin ble det anvendt 7,91 g (0,1 mol) pyridin. 23,1 g (87,5%) av et honningliknende residuum ble erholdt, som var en blanding av 1-(3-brom-/2S/-methylpropi-onyl)-pyrrolidin-/2S/-carboxylsyre og 1-(3-brom-/2R/-methyl-propionyl)-pyrrolidin-/2S/-carboxylsyre. Litt vann ble tilsatt, og blandingen ble tilsatt noen få krystaller av den ønskede isomer. Ved henstand krystalliserte produktet, og 11,0 g (78,0%) av tittelforbindelsen ble erholdt, sm.p.: 64-69°C.
Eksempel 7
1-( 3- brom-/ 2S/- methylpropionyl)- pyrrolidin-/ 2S/- carboxyl-syremonohydrat
12,6 ml (10,8 g, 0,1 mol) trimethylsilylklorid ble dråpevis tilsatt til en blanding av 11,5 g (0,1 mol) pulverformet L-prolin og 80 ml diklormethan ved romtemperatur og under omrøring i løpet av 5 min. Etter tilsetning av tri-methylsilylkloridet steg temperaturen på reaksjonsblandingen spontant til ca. 32°C, og L-prolinet ble oppløst. Deretter ble 10,6 g (0,1 mol) pulverformet vannfritt natriumcarbonat tilsatt til reaksjonsblandingen i én porsjon, blandingen ble omrørt i ytterligere 30 min. ved 50°C, ble avkjølt til t15°C, og 11,6 ml (18,5 g, 0,1 mol) racemisk 3-brom-2-met-hylpropionylklorid ble dråpevis tilsatt ved en temperatur på -5-15 til +10°C i løpet av en halv time. Kjølingen ble der-
etter stanset, reaksjonsblandingen fikk anta romtemperatur og ble omrørt ved denne temperatur i ytterligere en time. 100 ml vann ble tilsatt, pH ble justert til 1 med konsentrert saltsyre, den organiske fase ble fraskilt, ekstrahert med 50 ml vann og fordampet.
På denne måte ble det erholdt 19,7 g (74,6%) av et honningliknende residuum "som var en blanding av l-(3-brom-/2S/-methylpropionyl)-pyrrolidin-/2S/-carboxylsyre og l-(3-brom-/2R/-methylpropionyl)-pyrrolidin-/2S/-carboxylsyre. Litt vann ble tilsatt, og blandingen ble tilsatt noen få krystaller av den ønskede isomer. Ved henstand krystalliserte produktet under dannelse av 10,0 g (70,9%) l-(3-brom-/2S/-methylpropionyl)-pyrrolidin-(2S)-carboxylsyremono-hydrat, sm.p. 65-69°C.
Eksempel 8
1-( 3- brom-/ 2S/- methylpropionyl)- pyrrolidin-/ 2S/- carboxyl-syremonohydrat
Man gikk frem som beskrevet i eksempel 7, men i stedet for natriumcarbonat ble det anvendt 13,8 g (0,1 mol)
pulverformet vannfritt kaliumcarbonat. 20,9 g (79,2%) av et honningliknende residuum ble erholdt, som var en blanding av 1-(3-brom-/2S/-methylpropionyl)-pyrrolidin-/2S/-carboxylsyre og 1-(3-brom-/2R/-methylpropionyl)-pyrrolidin-/2S/-carboxyl-syremonohydrat. Litt vann ble tilsatt, og blandingen ble
tilsatt noen få krystaller av den ønskede isomer. Ved henstand krystalliserte produktet under dannelse av 10,4 g (73,4%) 1-(3-brom-/2S/-methylpropionyl)-pyrrolidin-/2S/- carboxylsyremonohydrat, sm.p. 64-69°C.
Eksempel 9
1-( 3- brom-/ 2S/- methylpropionyl)- pyrrolidin-/ 2S/- carboxyl-syremonohydrat
12,6 ml (10,8 g, 0,1 mol) trimethylsilylklorid ble dråpevis tilsatt en blanding av 11,5 g (0,1 mol) pulverformet L-prolin og 80 ml diklormethan ved romtemperatur og under omrøring i løpet av 5 min. Etter tilsetning av tri-methylsilylkloridet steg temperaturen på blandingen spontant
til 32°C, og L-prolinet ble oppløst. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C, 13,75 ml (10,0 g, 0,1 mol) triethylamin ble dråpevis tilsatt ved en temperatur på 0-5°C, hvoretter blandingen ble avkjølt til +15°C, og 11,6 ml (18,5 g, 0,1 mol) optisk aktivt 3-brom-/2S/-methylpropionylklorid ble dråpevis tilsatt ved +15 til +10°C i løpet av 30 min. Kjølingen ble stanset, blandingen fikk anta romtemperatur og ble omrørt ved denne temperatur i ytterligere en time. 50 ml vann ble tilsatt, fasene ble fraskilt, den organiske fase ble ekstrahert igjen med 50 ml vann og ble deretter fordampet til tørrhet. Det ble således erholdt 22,8 g (86,4%) 1-(3-brom-(2S)-methylpropionyl)-pyrrolidin-/2S/-carboxylsyre som en honningliknende substans som kan direkte anvendes for fremstilling av 1-(3-mercapto-/2S/-methylpropionyl)-pyrrolidin-(2S)-carboxylsyre.
Litt vann ble tilsatt til det honningliknende produkt, og blandingen ble tilsatt noen få krystaller av tittelforbindelsen. Ved henstand ble krystallinsk l-(3-brom-/2S/-methylpropionyl)-pyrrolidin-/2S/-carboxylsyremono-hydrat erholdt, som veide 22,0 g (78%), sm.p. 65-69°C.
Eksempel 10
Trimethylsilyl- 1-( 3- brom-/ 2S/- methylpropionyl)- pyrrolidin-/ 2S/- carboxylat og trimethylsilyl- 1-( 3- brom-/ 2R/- methyl-propionyl)- pyrrolidin-( 2S)- carboxylat
Man gikk frem som beskrevet i eksempel 5, men etter acyleringen ble reaksjonsblandingen ikke behandlet med 50 ml vann. I stedet ble blandingen filtrert og fordampet til ' tørrhet under redusert trykk. 33,6 g (100%) av et honningliknende produkt ble erholdt, som var en blanding av trimethylsilyl-1- ( 3-brom-/2S/-methylpropionyl)-pyrrolidin-/2S/- carboxylat og trimethylsilyl-1-(3-brom-/2R/-methylpropio-nyl)-pyrrolidin-/2S/-carboxylat i et forhold på 1:1.
IR: C = O 1742 og 1614 cm"<1>, Si(CH3)3 2976 cm-1. Gasskromatografi: kolonne: 10% UCC W 982; temperatur på kolonne: 230°C; temperatur på detektor: 300°C; flammeioni-seringsdetektor; bærergass: argon; strømningshastighet av bærergass: 30 cm^ (min.; retensjonstid (tj^J: 8,1 min.).
Claims (7)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av N-acyl-L-prolinderivater av formel (I)
hvori Ri og R2 uavhengig betegner hydrogen eller C^_4 alkyl, og X betegner halogen,
karakterisert ved at trimethylsilylesteren av prolin av formel (III)
acyleres med et reaktivt derivat av en carboxylsyre av formel (IV)
hvori Rlf R2 og X er som ovenfor angitt, i et inert organisk løsningsmiddel i nærvær av et syrebindende middel, og at den erholdte forbindelse av formel (V)
hvori R2, R2 og X er som ovenfor angitt, fortrinnsvis uten isolering fra reaksjonsblandingen, hydrolyseres med vann.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at L-prolin omsettes med
trimethylsilylklorid, og at den erholdte trimethylsilylester a<y> prolin av formel (III) acyleres uten separering fra reaksjonsblandingen i hvilken den ble dannet.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det inerte organiske løsningsmiddel er et klorert alifatisk hydrocarbon eller et aromatisk hydrocarobn.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at det klorerte alifatiske hydrocarbon er diklormethan, 1,2-diklorethan eller kloroform.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 3, karakterisert ved at det aromatiske hydrocarbon er benzen, toluen eller xylen.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det syrebindende middel er en organisk base, fortrinnsvis triethylamin eller pyridin.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det syrebindende middel er en organisk base, fortrinnsvis et alkalimetallcarbonat.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU843901A HU196369B (en) | 1984-10-18 | 1984-10-18 | New process for producing n-acylized l-prolin derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO854136L NO854136L (no) | 1986-04-21 |
| NO166786B true NO166786B (no) | 1991-05-27 |
| NO166786C NO166786C (no) | 1991-09-04 |
Family
ID=10965983
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO854136A NO166786C (no) | 1984-10-18 | 1985-10-17 | Fremgangsmaate for fremstilling av n-acyl-l-prolinderivater |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT383345B (no) |
| BG (1) | BG45852A3 (no) |
| CH (1) | CH666263A5 (no) |
| CS (1) | CS250250B2 (no) |
| DD (1) | DD239200A5 (no) |
| DK (1) | DK477285A (no) |
| ES (1) | ES8704151A1 (no) |
| FI (1) | FI85264C (no) |
| GR (1) | GR852533B (no) |
| HU (1) | HU196369B (no) |
| NO (1) | NO166786C (no) |
| PL (1) | PL145341B1 (no) |
| PT (1) | PT81323B (no) |
| SE (1) | SE466852B (no) |
| SU (1) | SU1470180A3 (no) |
| YU (1) | YU44526B (no) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU509899B2 (en) * | 1976-02-13 | 1980-05-29 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Proline derivatives and related compounds |
-
1984
- 1984-10-18 HU HU843901A patent/HU196369B/hu unknown
-
1985
- 1985-10-14 CH CH4416/85A patent/CH666263A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-10-16 SE SE8504824A patent/SE466852B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-10-17 DK DK477285A patent/DK477285A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-10-17 PL PL1985255810A patent/PL145341B1/pl unknown
- 1985-10-17 SU SU853964102A patent/SU1470180A3/ru active
- 1985-10-17 BG BG072072A patent/BG45852A3/xx unknown
- 1985-10-17 FI FI854055A patent/FI85264C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-10-17 AT AT0300585A patent/AT383345B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-10-17 ES ES547960A patent/ES8704151A1/es not_active Expired
- 1985-10-17 PT PT81323A patent/PT81323B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-10-17 YU YU1655/85A patent/YU44526B/xx unknown
- 1985-10-17 DD DD85281836A patent/DD239200A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-10-17 NO NO854136A patent/NO166786C/no unknown
- 1985-10-18 CS CS857466A patent/CS250250B2/cs unknown
- 1985-10-18 GR GR852533A patent/GR852533B/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI85264B (fi) | 1991-12-13 |
| FI85264C (fi) | 1992-03-25 |
| HU196369B (en) | 1988-11-28 |
| CS250250B2 (en) | 1987-04-16 |
| YU44526B (en) | 1990-08-31 |
| FI854055L (fi) | 1986-04-19 |
| PT81323A (en) | 1985-11-01 |
| CH666263A5 (de) | 1988-07-15 |
| ES8704151A1 (es) | 1987-04-01 |
| SE8504824D0 (sv) | 1985-10-16 |
| BG45852A3 (en) | 1989-08-15 |
| NO166786C (no) | 1991-09-04 |
| SE8504824L (sv) | 1986-04-19 |
| DK477285A (da) | 1986-04-19 |
| SU1470180A3 (ru) | 1989-03-30 |
| ES547960A0 (es) | 1987-04-01 |
| FI854055A0 (fi) | 1985-10-17 |
| GR852533B (no) | 1986-02-19 |
| PT81323B (pt) | 1987-10-20 |
| DK477285D0 (da) | 1985-10-17 |
| HUT38903A (en) | 1986-07-28 |
| PL255810A1 (en) | 1986-09-23 |
| NO854136L (no) | 1986-04-21 |
| PL145341B1 (en) | 1988-09-30 |
| AT383345B (de) | 1987-06-25 |
| DD239200A5 (de) | 1986-09-17 |
| ATA300585A (de) | 1986-11-15 |
| SE466852B (sv) | 1992-04-13 |
| YU165585A (en) | 1987-12-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR0130467B1 (ko) | 아자비시클로알칸류 | |
| KR20040091714A (ko) | 트란스-4-아미노-1-시클로헥산카르복실산 유도체의 제조방법 | |
| US6998486B2 (en) | Process for production of cyclic diamine compounds or salts thereof | |
| NO752493L (no) | ||
| EP0219256B1 (en) | N-alkylation of dihydrolysergic acid | |
| NO166712B (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av pyrrolidonderivater. | |
| KR100481570B1 (ko) | 2-이미다졸린-5-온 제조용 중간체 | |
| NO166786B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av n-acyl-l-prolinderivater | |
| JP3207017B2 (ja) | ベンジルコハク酸誘導体の製造方法およびその製造中間体 | |
| KR100303376B1 (ko) | 키랄숙신산유도체의제조방법 | |
| US6407262B1 (en) | Process for the preparation of Ramipril | |
| US5276207A (en) | Process for preparing 1-[/2S/-methyl -3-mercapto-propionyl]-pyrrolidine-/2S/-carboxylic acid | |
| US4075219A (en) | Epimerization process | |
| US5202443A (en) | Process for preparing 1-(2s)-3-mercapto-methyl-1-oxopropyl)-l-proline | |
| US5290947A (en) | Process for the preparation of pyrrole derivates | |
| JPS6045577A (ja) | ２−アザビシクロ〔２．２．２〕オクタン誘導体 | |
| FR2758326A1 (fr) | Derives de pyridone, leur prepaparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese | |
| KR100241263B1 (ko) | N-알킬옥시카르보닐-베타-알킬술포닐발린 화합물의 제조방법 | |
| US4477677A (en) | Process for the preparation of 1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indoleacetoxyacetic acid | |
| US4977274A (en) | 4-hydroxyindole derivatives, the process for preparation thereof and their use | |
| CA3214107A1 (en) | New process for the synthesis of 5-{5-chloro-2-[(3s)-3- [(morpholin-4-yl)methyl]-3,4-dihydroisoquinoline-2(1h)- carbonyl]phenyl}-1,2-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid derivatives and its application for the production of pharmaceutical compounds | |
| JP2608761B2 (ja) | ７−ブロモ−β−カルボリン誘導体の製造方法およびその中間体 | |
| KR100522392B1 (ko) | 그라니세트론 염산염의 제조 방법 | |
| KR950006149B1 (ko) | 신규 n-(2-할로알카노일옥시)석신이미드 유도체 및 그 제조방법 | |
| HU182778B (en) | Process for preparing 4-/n-alkyl-carbamoyloxy/-l-proline |