SE466852B - Foerfarande foer framstaellning av n-acyl-l-prolinderivat - Google Patents

Description

466 852 Uttrycket “lägre alkyl" avser raka eller grenade alkylgrupper innehållande 1-4 kolatomer såsom metyl, etyl. E-Propyl. iso- propyl, gfbutyl, sek.-butyl eller t.-butyl.

Uppfinningen omfattar framställningen av alla möjliga isomerer på grund av asymmetrin i kolatomerna. som bär substituenterna Rl och R2. Konfigurationen hos prolín är stort L.

Två möjligheter är kända för framställningen av föreningarna med formeln (I) (DE-OS 27 03 828).

Enligt den första förfaringsvarianten omsättes en karboxylsyra med formeln (IV), mfl Q 'är 1,, -L _ 'VII '- v21 _ vari Rl; R2 och X är såsom ovan. eller ett reaktivt deri- vat därav med L-prolin med formeln (II). /\_ (II) 1 .z__.._. ¶ f 1001-1- En mycket betydande nackdel med detta kända förfarande ligger i det faktum att prolinen är löslig endast i vatten men den är olöslig eller nästan olöslig i organiska lösningsmedel. Om- sättningen av prolín med det reaktiva derivatet av karboxyl- syra med formeln (IV), i allmänhet syrakloriden därav. måste sålunda utföras i vattenhaltigt alkaliskt medium såsom vanligt i reaktioner enligt Schotten-Baumann. De reaktiva derivaten av a 466 852 karboxylsyran med formeln (IV) nedbrytes emellertid lätt i ett sådant medium, och därför erhålles reducerade utbyten.

Enligt den andra förfaringsvarianten omsättes en karboxylsyra med formeln (IV) eller ett reaktivt derivat därav med en alkylester av prolin med formeln (VII). (v11) vari H4 betecknar en Cl 4-alkylgrupp. och den bildade föreningen med formeln (VIII). f? :t _ ca _ _ q _ 1: \ (VIII) J COOR4 O vari RI. R2, R4 och X betecknar detsamma som ovan, hydrolyseras med trifluoroättiksyra och anisol eller med alkali för framställning av föreningen med formeln (I).

I detta kända förfarande måste emellertid prolinestern med formeln (VII) syntetiseras från L-prolin, separat genom en komplicerad reaktionsväg. Hydrolysen av estern med formeln (VIII) måste också utföras i ett separat separationssteg, vilket resulterar i låga utbyten och långa reaktionstider.

Föreningar med formeln (I), vari Rl betecknar metyl, R2 betecknar väte och X betecknar halogen framställes enligt DE-PS 30 49 273. Sålunda acyleras prolinen med formeln (II) med en syraklorid (IX). 466 852 wff u in ~ A (IX) .á _ _ vn _ vovl ' vari X betecknar en halogen, företrädesvis klor eller brom. enligt Shotten-Baumann i vattenhaltigt alkaliskt medium. och vattenlösningen surgöres för framställning av den önskade 1-(3-ha1o[2S]-metylpropionyl)-pyrrolidin-[23]-karboxylsyran som monohydratet. Återigen är nackdelen med förfarandet att acyleringen utföres med en alífatísk syraklorid som är ganska känsligt för vatten. i ett vattenhaltigt alkaliskt medium. Följaktligen erhålles reducerade utbyten.

Det visade sig att alla nackdelar med de kända förfaranden kan elinineras om N-acyl-L-prolin-derívatet med formeln (I) fram- ställes från trímetylsilylestern av prolin med formeln (III) nu _ _( ) (III) vilken förening acyleras med ett reaktivt derivat av en kar- boxylsyra med formeln (IV) i ett inert organiskt lösningsmedel i närvaro av ett syrabindande medel för framställning av en förening med formeln (V).

R R (v) _ 12 ll - Å - CH - CH - g - N O coosi(cH3)3 S 466 852 vari R1, R2 och X är definierade som ovan, vilken förening slutligen hydrolyseras med vatten.

Trimetylsilylestern av L-prolin framställes genom omsättning av proliner med formeln (II) med en trimetylsilylhaloginíd. Om så önskas, acyleras trimetylsilylestern av L-prolin i den reaktionsblandníng vari estern framställts utan separation därav.

Det inerta organiska lösningsmedlet kan vara vilket organiskt lösningsmedel som helst, som inte interfierar med acylerings- reaktionen. Det föredrages att använda halogenerade alifatiska kolväten såsom diklorometan, 1,2-dikloroetan, kloroform eller aromatiska kolväten såsom bensen, toluen eller xylen.

Det syrabíndande medel, som användes i acyleringsreaktionen, är en organisk bas, företrädesvis en tertiär amin, t ex tri- etylamin eller pyridin, eller en oorganisk bas, företrädesvis ett alkalimetallkarbonat såsom natríum- eller kaliumkarbonat.

Det föredrages att hydrolysera föreningen med formeln (V) i samma reaktionsblandning där den bildats utan att isolera föreningen från acyleríngsreaktionsblandningen.

Enligt en speciellt föredragen utföringsform av uppfinningen acyleras trímetylsilylestern av L-prolin, som framställs in situ från L-prolín och trimetylsilylklorid, med racemisk 3-bromo-2-metylpropíonylklorid eller optiskt aktiv 3-bromo-2- -metylpropionylklorid. På detta sätt erhålles l-(3-bromo-[2S]- -metylpropionyl)-pyrrolidín-[ZS]-karboxylsyra, dvs en förening med formeln (I), vari RI är metyl, R2 betecknar väte och X betecknar brom. Denna förening är nyckelmellanprodukten vid syntesen av 1-(3-merkapto-[2S]-metylpropionyl)-pyrrolídin- ~[2s]-karboxylsyra,dvs en förening med formeln (VI), vari R 1 och R betecknar väte. är metyl, R2 3 466 852 e vid förfarandet enligt uppfinningen behöver prolinestern med formeln (III) inte framställas separat, men den bildas in situ när trimetylsilylklorid sättes till en blandning av L-prolin och ett inert lösningsmedel. Reaktionen framskrider nästan omedelbart vid rumstemperatur och kan lätt kontrolleras genom tillsats av trimetylsilyklorid. Under reaktionen löser sig den olösliga L-prolinen i form av L-prolin-trimetylsílylester- hydroklorid, som kan acyleras i ett vattenfritt medium. Efter- som de reaktiva derivaten av karboxylsyra (IV) inte hydroly- seras ifrånvaro av vatten erhålles nästan teoretiska utbyten.

Eftersom trimetylsilylkarboxylater omedelbart kan hydrolyseras vid tillsats av vatten kan hydrolysen av föreningen med for- meln (V), som bildas under acyleringen, utföras genom tillsats av vatten till reaktionsblandningen. Därefter förblir produk- ten med formeln (I) selektivt i det organiska skiktet, och alla föroreningar inkluderande trimetylsilylalkoholen, som bildats under hydrolysen, överföres till vattenskiktet.

Förfarandet enligt uppfinningen kan utföras ganska enkelt i en liten volym och i ett enda tekniskt steg. Inga speciella appa- rater erfordras. Uppfinningen belyses närmare med hjälp av följande exempel utan begränsning av dess omfattning.

Eššm2âl_l . 1-(3-bromo-[28]-metylpropionyl)-pyrrolidin-[28]-karboxylsyra- monohydrat. 12,5 ml (lO,8 g, 0,1 mol) trimetylsilylklorid sättes droppe för droppe till en omrörd blandning av 11,5 g (0,1 mol) av pulverformigt L-prolin och 80 ml diklormetan vid rumstempera- tur under ca 5 minuter. vid tillsatsen av trimetylsílylklori- den stiger reaktionsblandningens temperatur spontant till ca 32°C och L-prolinen löser sig. Reaktionsblandningen kyles till 0°C, 13,75 ml (10,0 g, 0,01 mol) trietylamin tillsättes droppe för droppe vid en temperatur av 0°C, varefter blandningen kyles till -15°C och 11,6 ml (18,5 g, 0,1 mol) rasemisk rf 466 852 3-bromo-2-metylpropionylklorid tillsättes droppe för droppe vid en temperatur av -15 till -10°C under en 1/2 timme. Där- efter stoppas kylningen, blandningen lämnas att anta rumstem- peratur och omröres under 1 timme vid denna temperatur. S0 ml vatten tillsättes. faserna separeras, den organiska lösningen extraheras med 50 ml vatten, torkas över vattenfritt natrium- sulfat och indunstas till torrhet under sänkt tryck. Sålunda erhålles 23,5 g (89.0 %) av en honungsliknande produkt, som är en blandning av 1-(3-bromo-[ZS]-metylpropionyl)-pyrrolidin- -[ZS]-karboxylsyra och l-(3-bromo-[ZR]-metylpropionyl)-pyrro- lidin-[25]-karboxylsyra.

Något vatten sättes till produkten. och blandningen ympas med kristaller av den önskade l-(3-bromo-[ZS]-metylpropionyl)- -pyrrolidin-[25]-karboxylsyran. När den får stå erhålles ll,l g (78,7 %) av titelföreningen. Smp.: 65-69°C.

Exempel 2 l-(3-bromo-[ZS]-metylpropionyl)-pyrrolidin-[2S]-karboxylsyra- monohydrat.

Man förfar såsom beskrivits i exempel 1 med det undantaget att istället för diklorometan användes 80 ml 1.2-dikloroetan. 22.1 g (83.7 %) har man honungsliknande produkt erhålles som är en blandning av 1-(3-bromo-[ZS]-metylpropionyl)-pyrrolidin- -[ZS]-karboxylsyra och 1-(3-bromo-[2R]-metylpropionyl]-pyrro- lidin-[ZS]-karboxylsyra. Med tillsats av lite vatten kristal- liseras blandningen. Kristallerna filtreras och torkas. Sålun- da erhålles 10.3 g (73 %) av 1-(3-bromo-[28]-metylpropionyl)- -pyrrolidin-[28]-karboxylsyramonohydrat. Smp.: 64-69°C.

Exempel 3 l-(3-bromo-[25]-metylpropionyl)-pyrrolídin-[2S]-karboxy1syra- monohydrat.

Man förfar såsom beskrivits i exempel l men istället för di- klorometan användes 80 ml kloroform. 23.0 g (87.l %) av en 466 852 honungsliknande återstod erhålles. som är en blandning av 1-(3-bromo-[2S]~metylpropionyl)-pyrrolid-[25]-karboxylsyra och l-(3-bromo-[ZR]-metylpropionyl)-pyrrolidin-[ZS]-karboxylsyra.

En del vatten tillsättes. och blandningen ympas med kristal- m: lerna av den önskade isomeren. När den får stå erhålles 10.8 g (76,6 %) l-(3-bromo-[25]-metylpropionyl)-pyrrolidin-[2S]-kar- boxylsyramonohydrat. Smp.: 64-68°C.

Exempel 4 1-(3-bromo-[ZS]-metylpropíonyl)-pyrrolidin-[25]-karboxylsyra- monohydrat.

Man förfar som beskrivits i exempel l men istället för di- klorometan användes bensen. Acyleringen utföres vid en tempe- ratur av 0 till 5°C. Den organiska fasen extraheras med vat~ ten, sedan med 100 ml lN natriumhydroxid. och den vattenhal- tiga alkaliska lösningen surgöres med koncentrerad saltsyra för framställning av 9,8 g (69.5 %) 1-(3-bromo-[2S]-metylpro- píonyl)-pyrrolidin-[25]-karboxylsyramonohydrat; Smp.: 65-69°C.

Exempel 5 1-(3-bromo-[ZS]-metylpropionyl)-pyrrolidin-(2S]-karbosy1syra- monohydrat.

Man förfar såsom beskrivits i exempel 1 med undantaget att istället för diklorometan användes 80 ml toluen, och acyle- ringen utföres vid en temperatur på -5 till 0°C. 21,3 g (80,7 %) av en honungsliknande återstod erhålles, som är en blandning av 1-(3-bromo-[ZS]-metylpropionyl)-pyrrolidin-[ZS]- -karboxylsyra och 1-(3-bromo-[ZR]-metylpropionyl)-pyrrolidin- -[ZS]-karboxylsyra. En del vatten tillsättes, och blandningen ympas med kristallerna från den önskade isomeren. När den får stå kristalliserar produkten. Efter filtrering och torkning erhålles 10.0 g (70.9 %) av titelföreningen. Smp.: 64-69°C. 466 852 Exempel 6 1-(3-bromo-[ZS]-metylpropionyl)-pyrrolidin-[28]-karboxylsyra- monohydrat.

Man förfar som beskrivits i exempel 1 men istället för tri- etylamin användes 7,91 g (0,1 mol) pyridin. 23.1 g (87,5 %) av en honungsliknande återstod erhålles. som är en blandning av l-(3-bromo-[ZS]-metylpropionyl)-pyrrolidin-[ZS]-karboxylsyra och 1-(3-bromo-[ZR]-metylpropionyl)-pyrrolidin-[ZS]-karboxyl- syra. En del vatten tillsättes. och blandningen ympas med kristallerna från den önskade isomeren. När produkten först då krístalliserar den och 11,0 g (78 %) av titelföreningen erhål- les. Smp.: 64-69°C.

Exempel 7 l-(3-bromo-[ZS]-metylpropíonyl)-pyrrolidin-[2S]-karboxisyra- monohydrat. 12.6 ml (l0,8 g. 0,1 mol) av trimetylsilylklorid sättes droppe för droppe till blandningen av 11.5 g (0,1 mol) av pulverfor- migt L-prolín och 80 ml diklorometan vid rumstemperatur under omrörning ca 5 minuter. Efter tillsats av trímetylsilylklorid stiger reaktionsblandningens temperatur spontant till ca 32°C. och L-prolinen upplöses. Därefter tillsättes 10.6 g (0.lmo1) av pulverformigt vattenfritt natriumkarbonat till reaktions- blandningen i en portion, blandningen omröres under ytterli- gare 30 minuter vid 50°C. kyles till -l5°C och 11,6 ml (l8.5 9. 0.l mol) racemisk 3-bromo-2-metylpropionylklorid tillsättes droppe för droppe vid en temperatur av -15 till -10°C under l/2 timme. Därefter stoppas kylningen. reaktions- blandningen lämnas att anta rumstemperatur och omröres vid denna temperatur under ytterligare 1 timme. 100 ml vatten tillsättes, pH justeras till 1 med koncentrarad saltsyra. den organiska fasen separeras, extraheras med 50 ml vatten och indunstas. 466 852 10 På detta sätt erhålles 10,7 g (74,6 %) av en honungsliknande återstod. som är en blandning av 1-(3-bromo-[2S]-metylpropio- nyl)-pyrrolidin-[2S]~karboxylsyra och l-(3-bromo-[2R]-metyl- propionyl)-pyrro1idin-[28]-karboxylsyra. En del vatten till- sättes, och blandningen ympas med kristallerna av den önskade isomeren. När den får stå kristalliserar produkten och ger 10,0 g (70,9 %) av l-(3-bromo-[ZS]-metylpropionyl)-pyrroli- din-[ZS]-karboxylsyramonohydrat. Smp.: 65-69°C.

Exempel 8 1-(3-bromo-[ZS]-metylpropionyl)-pyrrolidin~[2S]-karboxylsyra- monohydrat.

Man förfar såsom beskrivits i exempel 7 men istället för natriumkarhonat användes 13.8 g (0,1 mol) av pulverformigt vattenfritt kaliumkarbonat. 20.9 g (79,2 %) av en honungs- liknande återstod erhålles, som är en blandning av l~(3-bromo- -[ZS]-metylpropionyl)-pyrrolidin-[ZS]-karboxylsyra och l-(3- -bromo-[ZR]-metylpropionyl)-pyrrolidin-[25]-karboxylsyra. En del vatten tillsättes och blandningen ympas med kristallerna av den önskade isomeren. När produkten får stå kristalliserar den. och man erhåller 10.4 g (73.4 %) av l-(3-bromo-[2S]- ~metylpropionyl)-pyrrolidin-[ZS]-karboxylsyramonohydrat. Smp.: 64-69°C.

Exempel 9 l-(3-bromo-[ZS]-metylpropionyl)-pyrrolidín-[ZS]-karboxylsyra- monohydrat. 12.6 ml (l0.8 g. 0.1 mol) trimetylsilylklorid sättes droppe för droppe till blandningen av 11,5 g (0,1 mol) av pulverfor- migt L-prolin och 80 ml diklorometan vid rumstemperatur under omrörning under ca 5 minuter. Efter tillsats av trimetylsilyl kloriden stiger blandningens temperatur spontant till 32°C. och L-prolinen upplöses. Reaktionsblandningen kyles till 0°C. 13.75 ml (l0.0 9. 0.1 mol) trietyamin tillsättes droppe för i? 466 852 ll droppe vid en temperatur av 0 till 5°C, varefter blandningen kyles till -15°C och 11,6 ml (l8,5 g. 0,1 mol) optiskt aktiv 3-bromo-[ZS]-metylpropionylklorid tillsättes droppe för droppe vid -15 till 10°C under 30 minuter. Kylningen stoppas. bland- ningen lämnas att anta rumstemperatur och omröres vid denna temperatur under ytterligare 1 timme. 50 ml vatten tillsättes, faserna separeras. den organiska fasen extraheras igen med 50 ml vatten, indunstas sedan till torrhet. Sålunda erhålles 22,8 g (86,4 %) av l-(3-bromo-[ZS]-metylpropionyl)-pyrrolidin- -[28]-karboxylsyra som en honungslíknande substans, som direkt kan användas för framställning av l-(3-merkapto-[ZS]-metylpro- pionyl)-pyrrolidin-[25]-karboxylsyra.

En del vatten sättes till den honungsliknande produkten, och blandningen ympas med kristallerna av titelföreningen. När den får stå bildas l~(3-bromo-[ZS]-metylpropionyl)-pyrrolidin- ~[2S]-karboxylsyramonohydrat, med en vikt av 22,0 g (78 2).

Smp.: 65-69°C.

Exempel 10 Trimetylsilyl-l-(3-bromo-[ZS]~metylpropionyl)-pyrrolidin-[ZSJ- karboxylat och trimetylsi1yl-l-(3-bromo-[ZR]-metylpropionyl)- -pyrrolidin-[2S]- karboxylat.

Man förfar såsom beskrivits i exempel 5 men efter acyleringen behandlas inte reaktíonsblandningen med 50 ml vatten. Istället filtreras blandningen och indunstas till torrhet under sänkt tryck. 33,6 g (100 %) en honungsliknande produkt erhålles, som är en blandning av trimetylsilyl-l-(3-bromo-[ZS]-metylpropio- nyl)-pyrrolidin-[ZS]-karboxylat och trimetylsilyl-l-(3-bromo~ -[2R]-metylpropionyl)-pyrrolidin-[28]-karboxylat i ett förhål- lande på l:l.

IR: c=o 1742 och 1614 cm'l. si(cH3)3 2976 cm'1. 466 852 12 Gaskromatografí: kolonnz 10 % UCC W 982; kolonnens temperatur: 230°C; detektorns temperatur: 300°C; framjonísatíonsdetektor; bärargas: argon; bärarens flödeshastíghet: 30 cm3/minut (retentíonstíd (tk): 8.1 minut.

Claims (7)

H 466 852 Patentkrav

1. Förfarande för framställning av N-acyl-L-prolinderivat med formeln (I) H1 ca _ CH _ c _ J ' I “ (I) |¿ \ coon o vari R och R2 oberoende av varandra betecknar väte eller 1 en C1_4-alkyl, X betecknar halogen, k ä n n e t e c k _ n a t av att trimetylsilylestern av prolin med formeln (III) (III) coosi(cH J 33 acyleras med ett reaktivt derivat av en karboxylsyra med for- meln (IV) R R _ 2 I1 /, o r _ cH _ ca _ c OH (Iv) vari Rl, R2 och X har ovan angivna betydelse, i ett inert organiskt lösningsmedel i närvaro av ett syrabindande medel, och den erhållna föreningen med formeln (V) 466 852 14 ><1 | o - :n p: nu | R_ l* (v) ss _ _ N \~coo¿1(c:i3)3 C, -= <3 vari RI, R2 och X har ovan angivna betydelse, hydrolyseras med vatten företrädesvis utan isolering från reaktionsbland- ningen.

2. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att L-prolin omsättes med trímetylsilylklorid och av att den er- hållna trimetylsilylestern av prolin med formeln (III) acyle- ras utan separation från den reaktionsblandning, vari den bil- dats.

3. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att det inerta organiska lösningsmedlet är ett klorerat alifatiskt kolväte eller ett aromatiskt kolväte.

4. Förfarande enligt krav 3, k ä n n e t e c k n a t av att det klorerade alifatiska kolvätet är diklorometan, 1,2- -díkloroetan eller kloroform.

5. Förfarande enligt krav 3. k ä n n e t e c k n a t av att det aromatiska kolvätet är bensen. toluen eller xylen.

6. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att syrabindemedlet är en organisk bas, företrädesvis trietylami- ner eller pyridin.

7. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att syrabindemedlet år en oorganisk bas, företrädesvis ett alkali- metallkarbonat.