FI85264B - Foerfarande foer framstaellning av n-asyl-l-prolinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av n-asyl-l-prolinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI85264B FI85264B FI854055A FI854055A FI85264B FI 85264 B FI85264 B FI 85264B FI 854055 A FI854055 A FI 854055A FI 854055 A FI854055 A FI 854055A FI 85264 B FI85264 B FI 85264B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- proline
- carboxylic acid
- bromo
- pyrrolidine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
1 85264
Menetelmä N-asyyli-L-proliinijohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö kohdistuu uuteen menetelmään kaavan (I) mukaisten N-asyyli-L-proliinijohdannaisten valmistamiseksi *2 f1 a)
X - CH - CH - C - N_L
|| ^ COOH
jossa kaavassa (I) R^ ja R2 ovat toisistaan riippumatta vety tai C^_^-alkyyli ja X on halogeeni.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia välituotteita kaavan (VI) mukaisten merkaptoasyyliproliinijohdannaisten synteesissä, i2 i1 (vi)
R3S - CH - CH - C - N-kC00H
0 jossa kaavassa (VI) R^ ja R3 ovat kuten yllä, R^ on vety, alempi alkyyli, fenyyli(alempialkyyli), trifenyyli(C^_2~al-kyyli) tai R^CO, jossa R^ on alempi alkyyli, fenyyli(alempialkyyli) tai fenyyli. Kaavan (VI) mukaiset yhdisteet voivat muodostaa myöskin symmetrisiä disulfideja. Kaavan (VI) mukai-silla merkaptoasyyliproliineilla on antihypertensiivinen aktiivisuus ja ne estävät entsyymiä muuttamasta angiotensiini I:ä angiotensiini II:ksi.
: Termi alempialkyyli tarkoittaa suoraa tai haaroittunutta al- kyyliryhmää, joka sisältää 1-4 hiiliatomia, kuten metyyliä, etyyliä, n-propyyliä, isopropyyliä, n-butyyliä, sekundääristä butyyliä tai tertiääristä butyyliä.
Keksintö käsittää kaikkien niiden mahdollisten isomeerien valmistuksen, jotka johtuvat subtituentteja R^ ja R2 sitovien hiiliatomien asymmetriasta. Proliinilla on L-konfiguraatio.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi tunnetaan kaksi mahdollisuutta (DE-OS 2703828) .
2 85264
Ensimmäisen menetelmävaihtoehdon mukaan kaavan (IV) mukainen karboksyylihappo,
R~ R. O
I2 I / X - CH - CH - C (IV)
^OH
jossa kaavassa Rlf R2 ja X ovat kuten yllä, tai sen reaktiivinen johdannainen saatetaan reagoimaan kaavan (II) mukaisen L-proliinin kanssa ..
( ] (II)
HN_L
^COOH
Tämän tunnetun menetelmän erittäin tärkeä haitta on se, että proliini on liukoinen ainoastaan veteen ja liukenematon tai lähes liukenematon orgaanisiin liuottimiin, tällöin proliinin reaktio kaavan (IV) mukaisen karboksyylihapon reaktiivisen johdannaisen, tavallisesti happokloridin, kanssa on suoritettava vesipitoisessa alkalisessa väliaineessa, kuten tavallisesti Schotten-Baumann'in mukaisissa reaktioissa. Kuitenkin kaavan (IV) mukaisen karboksyylihapon reaktiiviset johdannaiset hajoavat nopeasti tällaisessa väliaineessa, jolloin saadaan pieniä saantoja.
Toisen tunnetun menetelmävaihtoehdon mukaisesti kaavan (IV) mukainen karboksyylihappo tai sen reaktiivinen johdannainen saatetaan reagoimaan kaavan (VII) mukaisen proliinin alkyyli- ;..*π» — ^ HN_1 (VII) ^COOR4 • jossa kaavassa (VII) R^ on C^_4-alkyyliryhmä, ja saatu kaavan ·..* (VIII) mukainen yhdiste 3 85264 Tässä tunnetussa menetelmässä kaavan (VII) mukainen pro-liiniesteri pitää kuitenkin syntetisoida erikseen L-pro-liinista monimutkaista reaktlotietä. Myöskin kaavan (VIII) mukaisen esterin hydrolyysl pitää suorittaa erillisessä reaktiovalheessa, joka johtaa huonoon saantoon ja pitkiin reaktloaikoihin.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, jossa kaavassa on metyyli, R2 on vety ja X on halogeeni, on valmistettu DE-patent-tijulkaisussa 3 049 273. Tällöin kaavan (II) mukainen pro-liini asyloidaan kaavan (IX) mukaisella happoklorldllla.
CHo x - ch2 - CH - C0C1 (IX) jossa kaavassa X on halogeeni, edullisesti kloori tai bromi, Schotten-Baumann'in mukaisesti vesipitoisessa alkalisessa väliaineessa, minkä jälkeen vesiliuos tehdään happamaksi halutun 1-(3-halo-[2S]-metyylipropionyyli)-pyrrolidiini-[2S]-karboksyylihapon saamiseksi monohydraattina.
Menetelmän haittana on se, että asylointi suoritetaan ali-faattisen happokloridin kanssa, joka on melko herkkä veden suhteen alkalisessa vesipitoisessa väliaineessa. Tämän vuoksi saadaan alhaisia saantoja.
Valmistettaessa kaavan (I) mukaista yhdistettä Schotten-Baumann' in asyloinnllla menetelmän epäkohtana on, että asylointi suoritetaan vesipitoisessa väliaineessa, jolloin asylointiaineesta lohkeaa vetyhalogenidia. Käytettäessä esim. asylointiaineena 3-bromi-2-metyyli-propionyylikloridia muodostuu sivutuotteena huomattava määrä metakroyyli-L-proliinia, kuten jäljempänä esitetystä vertailuesimerkistä ilmenee. Tätä sivutuotetta ei voida erottaa halutusta lopputuotteesta.
On havaittu, että valmistettaessa kaavan (I) mukaista N-asyyli-L-proliinijohdannaista voidaan tunnettujen menetelmi- 4 85264 en haitat eliminoida keksinnön mukaisella menetelmällä, jolle on tunnusomaista, että kaavan (III) mukainen proliinin trimetyylisilyyliesteri HN-1 COOSi(CH3)3 (III) asyloidaan kaavan (IV) mukaisen raseemisen karboksyylihapon reaktiivisen johdannaisen kanssa,
Ro Ri 0 I I / X - CH - CH - C ^ (IV) jossa kaavassa (IV) Rj_, R2 ja X ovat kuten edellä, inertissä orgaanisessa liuottimessa happoa sitovan aineen läsnäollessa, ja saatu kaavan (V) mukainen yhdiste, 12 11 X - CH - CH - C - N-L (V) II ^COOSi(CH3)3 0 jossa kaavassa R^, R2 ja X ovat kuten edellä, hydrolysoidaan vedellä, edullisesti eristämättä reaktioseoksesta.
L-proliinin trimetyylisilyyliesteri valmistetaan saattamalla kaavan (II) mukainen proliini reagoimaan trimetyylisilyyli-halidin kanssa. Haluttaessa L-proliinin trimetyylisilyyliesteri asyloidaan reaktioseoksessa, jossa esteri valmistettiin esteriä eristämättä.
Orgaaninen liuotin voi olla mikä tahansa orgaaninen liuotin, joka ei osallistu asylointireaktioon. On edullista käyttää halogenoituja alifaattisia hiilivetyjä, kuten dikloorimetaa-nia, 1,2-dikloorietaania, kloroformia tai aromaattisia hiilivetyjä, kuten bentseeniä, tolueenia tai ksyleeniä.
5 85264
Happoa sitovana aineena asylointireaktiossa käytetään orgaanista emästä, edullisesti tertiääristä amiinia, esim. trietyyliamiinia tai pyridiiniä tai epäorgaanista emästä, edullisesti alkalimetallikarbonaattia, kuten natrium- tai kaliumkarbonaattia.
On edullista hydrolysoida kaavan (V) mukainen yhdiste samassa reaktioseoksessa, jossa se valmistetaan eristämättä sitä asylointireaktioseoksesta.
Erittäin edullisen keksinnön sovellutusmuodon mukaisesti L-proliinin trimetyylisilyyliesteri, joka on valmistettu in situ L-proliinista ja trimetyylisilyylikloridista asyloi-daan raseemisella 3-bromi-2-metyylipropionyylikloridilla. Tällä tavalla saadaan 1-(3-bromo-[2SJ-metyylipropionyyli)-pyrrolidiini-[2S]-karboksyylihappo, ts. kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R^ on metyyli, R2 on vety ja X on bromi.
Tämä yhdiste on avainvälituote valmistettaessa l-(3-merkap-to-[2S]-metyylipropionyyli)-pyrrolidiini-[2S]-karboksyyli-happoa, ts. kaavan (VI) mukaista yhdistettä, jossa R^ on metyyli, R2 ja R3 ovat vety.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä kaavan (lii) mukaista proliiniesteriä ei tarvitse valmistaa erillään, vaan se muodostetaan in situ trimetyylisilyylikloridia lisäämällä L-proliinin ja inertin liuottimen seokseen. Reaktio etenee pikaisesti huoneen lämpötilassa, ja sitä voidaan yksinkertaisesti kontrolloida trimetyylikloridilisäyksellä. Reaktion aikana liukenematon L-prolilni liuotetaan L-proliinin trime-tyylisilyyliesterin hydrokloridina, joka voidaan asyloida vedettömässä väliaineessa. Koska kaavan (IV) mukaisen kar-boksyylihapon reaktiivisia johdannaisia ei hydrolysoida veden läsnäollessa, saadaan lähes teoreettiset saannot.
Koska trimetyylisilyylikarboksylaatit voidaan välittömästi hydrolysoida lisäämällä vettä, kaavan (V) mukaisen yhdisteen, joka muodostuu asyloinnin aikana, hydrolyysi voidaan suorittaa lisäämällä vettä reaktioseokseen. Tämän jälkeen kaavan (I) mukainen tuote jää selektiivisesti orgaaniseen 6 85264 kerrokseen, ja kaikki epäpuhtaudet, hydrolyysin aikana muodostunut trimetyylisilyylialkoholi mukaanluettuna, siirtyvät vesikerrokseen.
Keksinnön mukainen menetelmä voidaan suorittaa melko helposti, pienessä tilavuudessa ja yhdessä teknisessä vaiheessa. Erityisiä laitteistoja ei tarvita.
Keksintöä kuvataan lähemmin seuraavin esimerkein kuitenkaan sitä rajoittamatta.
Vertailuesimerkki l-(3-bromi-[2S]-metyylipropionyyli)-pyrrolidiini-[2S]-kar-boksyylihappomonohydraatin valmistus Schotten-Baumann'in asyloinnilla_ 2,30 g (0,02 moolia) jauhemaista L-proliinia liuotetaan 25 ml:aan 2N natriumhydroksidin vesiliuosta lämpötilassa 0°C käyttäen suolan ja jään jäähdytysseosta. Sitten lisätään samoissa olosuhteissa hitaasti tipoittain 3,7 g (0,02 moolia) raseemista 3-bromi-2-metyylipropionyylikloridia. Asy-lointiaineen tipoittain suoritetun lisäyksen jälkeen reak-tioseosta sekoitetaan lämpötilassa 0°C vielä kaksi tuntia. Sitten tuote saostetaan lisäämällä hitaasti tipoittain väkevää kloorivetyhappoa lämpötilassa 0°C. Tällöin erottuu hunajamaista ainetta, joka kiteytyy hitaasti, kun sen annetaan seistä tai kun sitä sekoitetaan. Erottuneet kiteet otetaan talteen suodattamalla, pestään pienellä määrällä jäävettä ja kuivataan lopuksi tyhjössä huoneen lämpötilassa. Saadaan 2,3 g (81,7 %) 1-(3-bromi-[2S]-metyylipropionyyli)-pyrrolidiini-[2S]-karboksyylihappomonohydraattia; sp. 58-64 °C.
Kaasukromatografian mukaan tuote sisältää 9 % metakroyyli-L-proliinia. Ennen kaasukromatografiaa tuotteelle suoritetaan silylointi käyttäen N,0-bis(trimetyylisilyyli)asetamidia.
7 85264
Retentioaj at: metakroyyli-L-proliini 2,2 min.
1-(3-bromi-[2S]-metyylipropionyyli)-pyrrolidiini-[2S]-karboksyylihappo 4,9 min.
Esimerkki 1 1-(3-bromi-[2S]-metyylipropionyyli)-pyrrolidiini-[2S]-kar- boksyy1ihappomonohydraatti_ 12,5 ml (10,8 g, 0,1 moolia) trimetyylisilyylikloridia lisätään tipoittain samalla sekoittaen seokseen, joka sisältää 11,5 g (0,1 moolia) jauhemaista L-proliinia ja 80 ml dikloorimetaania huoneen lämpötilassa noin viiden minuutin aikana. Trimetyylisilyylikloridia lisättäessä reaktioseoksen lämpötila nousee välittömästi n. 32°C:een ja L-proliini liukenee. Reaktioseos jäähdytetään 0°C:een, 13,75 ml (10,0 g, 0,1 moolia) trietyyliamiinia lisätään tipoittain 0-5°C:n lämpötilassa, minkä jälkeen seos jäähdytetään -15°C:een, ja 11,6 ml (18,5 g, 0,1 moolia) raseemista 3-bromi-2-metyy-lipropionyylikloridia lisätään tipottain -15 - -10°C:n lämpötilassa puolen tunnin aikana. Tämän jälkeen jäähdytys lopetetaan, seoksen lämpötilan annetaan nousta huoneen lämpötilaan ja sitä sekoitetaan tunnin tässä lämpötilassa.
50 ml vettä lisätään, faasit erotetaan, orgaaninen liuos uutetaan 50 ml:11a vettä, kuivataan vedettömällä natriumsul-faatilla ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Saadaan 23,5 g (99,0 %) hunajamaista tuotetta, joka on 1-(3-bromi-[2S]-metyylipropionyyli)-pyrrolidiini-[2S]-kar-boksyylihapon ja 1-(3-bromi-[2R]-metyylipropionyyli)pyrroli-diini-[2S]-karboksyylihapon seos.
Jonkin verran vettä lisätään tuotteeseen ja seokseen ympätään halutun 1-(3-bromi-[2S]-metyylipropionyyli)-pyrroli-diini-[2S]-karboksyylihapon kiteitä. Kun seoksen annetaan seistä, siitä eroaa 11,1 g (78,7 %) otsikkoyhdistettä, sp. 65-69°C. Kaasukromatografian mukaan tuote sisältää 0,5 % metakroyyli-L-proliinia.
8 85264
Esimerkki 2 1-(3-bromi-[2S]-metyylipropionyyli)-pyrrolidiini-[2S]-kar- boksyylihappomonohydraatti__
Menetelmä suoritetaan kuten esimerkissä 1, paitsi että dikloorimetaanin sijasta käytetään 80 ml 1,2-dikloorietaa-nia. Saadaan 22,1 g (83,7 %) hunajamaista tuotetta, joka on 1-(3-bromi-[2S]-metyylipropionyyli)-pyrrolidiini-[2S]-karboksyylihapon ja 1-(3-bromi-[2R]-metyylipropionyyli)-pyrrolidiini-[2S]-karboksyylihapon seos. Lisättäessä jonkin verran vettä seos kiteytyy. Kiteet suodatetaan ja kuivataan. Saadaan 10,3 g (73 %) 1-(3-bromi-[2S]-metyylipropionyyli)-pyrrolidiini-[2S]-karboksyylihappomonohydraattia. Sp. 64-69eC.
Esimerkki 3 1-(3-bromi-[2S]-metyylipropionyyli)-pyrrolidiini-[2S]-kar- boksyy 1 ihappomonohydraa t ti____
Menetelmä suoritetaan kuten esimerkissä 1, mutta dikloorimetaanin sijasta käytetään 80 ml kloroformia. Saadaan 23,0 g (87,1 %) hunajamaista jäännöstä, joka on 1-(3-bromi-[2S]-metyylipropionyyli)-pyrrolidiini-[2S]-karboksyylihapon ja 1-(3-bromi-[2R]-metyylipropionyyli)-pyrrolidiini-[2S]-kar-boksyylihapon seos. Lisätään jonkin verran vettä ja seokseen 9 85264 ympätään halutun isomeerin kiteitä. Kun seoksen annetaan seistä, saadaan 10,8 g (76,6 %) 1-(3-bromi-/2s7-metyylipropionyy-li)-pyrrolidiini-/2S/-karboksyylihapon monohydraattia.
Sp. 64-68°C.
Esimerkki 4 1- (3-brom.i -/2S/-metyylipropionyyli) -pyrrolidiini-/2S/-karbok- syylihappomonohydraatti_
Menetelmä suoritetaan kuten esimerkissä 1, mutta dikloorime-taanin sijasta käytetään bentseeniä, asylointi suoritetaan 0- 5°C:n lämpötilassa, orgaaninen faasi uutetaan vedellä, ja sen jälkeen 100 ml :11a IN natriumhydroksidilla, ja vesipitoinen alkalinen liuos tehdään happamaksi väkevällä suolahapolla, jolloin saadaan 9,8 g (69,5 %) 1-(3-bromi-/^s7-metyylipropio-nyyli)-pyrrolidiini-/2S/-karboksyylihappomonohydraattia.
Sp. 65-69°C.
Esimerkki 5 1- (3-bromi-/2S/-metyylipropionyyli)-pyrrolidiini-/2§7-karbok- syyl-ihappomonohydraatti_
Menetelmä suoritetaan kuten esimerkissä 1, paitsi että dikloorimetaanin sijasta käytetään 80 ml tolueenia, ja asylointi suoritetaan -5 - 0°C:n lämpötilassa. Saadaan 23,1 g:n (80,7 %) hunajamainen jäännös, joka on 1-(3-bromi-/2S/-metyyli- "· - propionyyli)-pyrrolidiini-/2S7“karboksyylihapon ja l-(3-bromi- - /2R/-metyylipropionyyli) -pyrrolidiini-/2s7-karboksyylihapon seos. Lisätään jonkin verran vettä ja seokseen ympätään halutun isomeerin kiteitä. Kun seoksen annetaan seistä, tuote ki-; teytyy. Suodatuksen ja kuivauksen jälkeen saadaan 10,0 g (70,9 %) otsikkoyhdistettä. Sp. 64-69°C.
____: Esimerkki 6 1- (3-bromi-/2s7~metyylipropionyyli) -pyrrolidiini-/2s7-karbok- syylihappomonohydraatti_~ _ : Menetelmä suoritetaan kuten esimerkissä 1, mutta trietyyli- amiinin sijasta käytetään 7,91 g (0,1 moolia) pyridiiniä. Saadaan 23,1 g:n (87,5 %) hunajamainen jäännös, joka on l-(3-bromi-/2S7-metyylipropionyyli) -pyrrolidiini-/2s7-karboksyyli- 10 85264 hapon ja 1-(3-bromi-/2R/-metyylipropionyyli)-pyrrolidiini-/2S/-karboksyylihapon seos. Lisätään jonkin verran vettä ja seokseen ympätään halutun isomeerin kiteitä. Kun seoksen annetaan seistä, tuote kiteytyy ja saadaan 11,0 g (78,0 %) ot-sikkoyhdistettä. Sp. 64-69°C.
Esimerkki 7 1- (3-bromi-/2S/-metyylipropionyyli)-pyrrolidiini-/2S/-karbok- syylihappomonohydraatti_ 12,6 ml (10,8 g, 0,1 moolia) trimetyylisilyylikloridia lisätään tipoittain seokseen, joka sisältää 11,5 g (0,1 moolia) jauhemaista L-proliinia ja 80 ml dikloorimetaania huoneen lämpötilassa samalla sekoittaen noin viiden minuutin aikana. Trimetyylisilyylikloridin lisäämisen jälkeen reaktioseoksen lämpötila nousee välittömästi n. 32°C:een ja L-proliini liukenee. Tämän jälkeen lisätään 10,6 g (0,1 moolia) jauhemaista vedetöntä natriumkarbonaattia yhtenä annoksena reaktioseok-seen, seosta sekoitetaan edelleen 30 min 50°C:ssa, jäähdytetään -15°C:een ja 11,6 ml (18,5 g, 0,1 moolia) raseemista 3-bromi- 2- metyylipropionyylikloridia lisätään tipottain -15 - -10°C:n lämpötilassa puolen tunnin kuluessa. Jäähdytys lopetetaan, reaktioseoksen lämpötilan annetaan nousta huoneen lämpötilaan ja seosta sekoitetaan tässä lämpötilassa edelleen tunnin ajan. 100 ml vettä lisätään, pH säädetään arvoon 1 väkevällä suola- : hapolla, orgaaninen faasi erotetaan, uutetaan 50 ml:11a vettä ; ja haihdutetaan.
Tällä tavalla saadaan 19,7 g:n (74,6 %) hunajamainen jäännös, : joka on 1-(3-bromi-/2s7-metyylipropionyyli)-pyrrolidiini-/2S/- karboksyylihapon ja 1-(3-bromi-/2R/-metyylipropionyyli)-pyrro-lidiini-/2S/-karboksyylihapon seos. Lisätään jonkin verran vettä ja seokseen ympätään halutun isomeerin kiteitä. Kun seoksen annetaan seistä, tuote kiteytyy ja saadaan 10,0 g (70,0 %) 1-(3-bromi-/2S/-metyylipropionyyli)-pyrrolidiini-/2s7-karbok-: ·: syylihapon monohydraattia. Sp. 6 5-69°C.
Esimerkki 8 1-(3-bromi-/2S/-metyylipropionyyli)-pyrrolidiini-/2S/-karbok-syylihappomonohydraatti_ 11 85264
Menetelmä suoritetaan kuten esimerkissä 7, mutta natriumkarbonaatin sijasta käytetään 13,8 g (0,1 moolia) jauhemaista vedetöntä kaliumkarbonaattia. Saadaan 20,9 g:n (79,2 %) hunaja-mainen jäännös, joka on 1-(3-bromi-/2S/-metyylipropionyyli)-pyrrolidiini-/2S/-karboksyylihapon ja 1-(3-bromi-/2R/-metyyli-propionyyli)-pyrrolidiini-/2S/-karboksyylihapon seos. Lisätään jonkin verran vettä ja seokseen ympätään halutun isomeerin kiteitä. Kun seoksen annetaan seistä, tuote kiteytyy ja saadaan 10,4 g (73,4 %) 1-(3-bromi-/2S/-metyylipropionyyli)-pyrro-lidiini-/2S/-karboksyylihapon monohydraattia. Sp. 64-69°C.
Esimerkki 9 1- (3-bromi-/2s7~nietyylipropionyyli) -pyrrolidiini-/2S/-propio- nihappomonohydraatti__ 12,6 ml (10,8 g, 0,1 moolia) trimetyylisilyylikloridia lisätään tipoittain seokseen, joka sisältää 11,5 g (0,1 moolia) jauhemaista L-proliinia ja 80 ml dikloorimetaania huoneen lämpötilassa samalla sekoittaen noin viiden minuutin ajan. Kun trimetyylisilyylikloridi on lisätty, seoksen lämpötila nousee välittömästi 32°C:een ja L-proliini liukenee. Reaktioseos jäähdytetään 0°C:een, 13,75 ml (10,0 g, 0,1 moolia) trietyyli-amiinia lisätään tipoittain 0-5°C:n lämpötilassa, jonka jälkeen seos jäähdytetään -15°C:een ja 11,6 ml (18,5 g, 0,1 moo-lia) optisesti aktiivista 3-bromi-/2S/-metyylipropionyyliklo-ridia lisätään tipoittain -15 - -10°C:n lämpötilassa 30 minuutin aikana. Jäähdytys lopetetaan, seoksen lämpötilan annetaan kohota huoneen lämpötilaan ja sitä sekoitetaan tässä lämpötilassa edelleen tunnin ajan. 50 ml vettä lisätään, faasit erotetaan, orgaaninen faasi uutetaan jälleen 50 ml:11a vettä, jonka jälkeen se haihdutetaan kuiviin. Saadaan 22,8 g (86,4 %) 1-(3-bromi-/2S/-metyylipropionyyli)-pyrrolidiini-/2S/-karbok-”"· syylihappoa hunajamaisena aineena, joka voidaan käyttää suo- : : raan 1- (3-merkapto-/2S/-metyylipropionyyli) -pyrrolidiini-/2s7~ karboksyylihapon valmistukseen.
Hunajainaiseen tuotteeseen lisätään jonkin verran vettä ja seokseen ympätään otsikkoyhdisteen kiteitä. Kun seoksen anne-: taan seistä saadaan kiteinen 1-(3-brcmi-/Ts7-metyylipropio- 12 85264 nyyli)-pyrrolidiini-/2s7“karboksyylihapon monohydraatti, joka painoi 22,0 g (78 %). Sp. 65-69°C.
Esimerkki 10
Trimetyylisilyyli-1-(3-bromi-/2S/-metyylipropionyyli)-pyrro-lidiini-/2S/-karboksylaatti ja trimetyylisilyyli-l-(3-bromi-/2R/-met;yylipropionyyli) -pyrrolidiini-/2S/~karboksylaatti
Prosessi suoritetaan kuten esimerkissä 5, mutta asyloinnin jälkeen reaktioseosta ei käsitellä 50 ml:11a vettä. Sen sijaan seos suodatetaan ja haihdutetaan kuivaksi alennetussa paineessa. Saadaan 33,6 g (100 %) hunajamaista tuotetta, joka on trimetyylisilyyli-1- (3-bromi-/2S/-metyylipropionaatti)-pyrroli-diini-/2s7-karboksylaatin ja trimetyylisilyyli-1-(3-bromi-72R/-metyylipropionaatti)-pyrrolidiini-/2S/-karboksylaatin seos suhteessa 1:1.
IR: C=0 1742 ja 1614 cm"1, Si(CH3)3 2976 cm"1. Kaasukromatografia: kolonni: 10 % UCC W 982; kolonnin lämpötila: 230°C; detektorin lämpötila: 300°C; liekki-ionisaatio-detektori; kantokaasu: argon; kantokaasun virtausnopeus; 30 cm1 min; retentioaika (t^): 8,1 min.
Claims (7)
1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten N-asyyli-L-proliinijohdannaisten T1 ΐ1 ^ X - CH - CH - C - N-L (I) | COOH O jossa kaavassa ja R2 ovat toisistaan riippumatta vety tai Ci_4~alkyyli ja X on halogeeni, valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kaavan (III) mukainen proliinin trimetyy-lisilyyliesteri HN-^ COOSi(CH3)3 (III) asyloidaan kaavan (IV) mukaisen raseemisen karboksyylihapon reaktiivisen johdannaisen kanssa, R
2 Ri yO 11/ X - CH - CH - C (IV) ^OH jossa kaavassa (IV) R^, R3 ja X ovat kuten edellä, inertissä orgaanisessa liuottimessa happoa sitovan aineen läsnäollessa, ja saatu kaavan (V) mukainen yhdiste, ΐ1 Ϊ1 X - CH - CH - C - N-L (V) j N'COOSi(CH3)3 0 jossa kaavassa Rj_, R3 ja X ovat kuten edellä, hydrolysoidaan vedellä, edullisesti eristämättä reaktioseoksesta. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että L-proliini saatetaan reagoimaan trimetyylisilyy- 14 85264 liklorldin kanssa ja saatu kaavan (III) mukainen proliinin trimetyylisilyyliesteri asyloidaan eristämättä reaktioseok-sesta.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että inertti orgaaninen liuotin on kloorattu alifaat-tinen hiilivety tai aromaattinen hiilivety.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kloorattu alifaattinen hiilivety on dikloorime-taani, 1,2-dikloorietaani tai kloroformi.
5. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että aromaattinen hiilivety on bentseeni, tolueeni tai ksyleeni.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että happoa sitova aine on orgaaninen emäs, edullisesti trietyyliamiini tai pyridiinil
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että happoa sitova aine on epäorgaaninen emäs, edullisesti aikaiimetallikarbonaatti.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU390184 | 1984-10-18 | ||
| HU843901A HU196369B (en) | 1984-10-18 | 1984-10-18 | New process for producing n-acylized l-prolin derivatives |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI854055A0 FI854055A0 (fi) | 1985-10-17 |
| FI854055L FI854055L (fi) | 1986-04-19 |
| FI85264B true FI85264B (fi) | 1991-12-13 |
| FI85264C FI85264C (fi) | 1992-03-25 |
Family
ID=10965983
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI854055A FI85264C (fi) | 1984-10-18 | 1985-10-17 | Foerfarande foer framstaellning av n-asyl-l-prolinderivat. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT383345B (fi) |
| BG (1) | BG45852A3 (fi) |
| CH (1) | CH666263A5 (fi) |
| CS (1) | CS250250B2 (fi) |
| DD (1) | DD239200A5 (fi) |
| DK (1) | DK477285A (fi) |
| ES (1) | ES8704151A1 (fi) |
| FI (1) | FI85264C (fi) |
| GR (1) | GR852533B (fi) |
| HU (1) | HU196369B (fi) |
| NO (1) | NO166786C (fi) |
| PL (1) | PL145341B1 (fi) |
| PT (1) | PT81323B (fi) |
| SE (1) | SE466852B (fi) |
| SU (1) | SU1470180A3 (fi) |
| YU (1) | YU44526B (fi) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU509899B2 (en) * | 1976-02-13 | 1980-05-29 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Proline derivatives and related compounds |
-
1984
- 1984-10-18 HU HU843901A patent/HU196369B/hu unknown
-
1985
- 1985-10-14 CH CH4416/85A patent/CH666263A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-10-16 SE SE8504824A patent/SE466852B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-10-17 BG BG072072A patent/BG45852A3/xx unknown
- 1985-10-17 YU YU1655/85A patent/YU44526B/xx unknown
- 1985-10-17 NO NO854136A patent/NO166786C/no unknown
- 1985-10-17 ES ES547960A patent/ES8704151A1/es not_active Expired
- 1985-10-17 PL PL1985255810A patent/PL145341B1/pl unknown
- 1985-10-17 AT AT0300585A patent/AT383345B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-10-17 PT PT81323A patent/PT81323B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-10-17 DK DK477285A patent/DK477285A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-10-17 DD DD85281836A patent/DD239200A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-10-17 SU SU853964102A patent/SU1470180A3/ru active
- 1985-10-17 FI FI854055A patent/FI85264C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-10-18 GR GR852533A patent/GR852533B/el unknown
- 1985-10-18 CS CS857466A patent/CS250250B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS250250B2 (en) | 1987-04-16 |
| PT81323A (en) | 1985-11-01 |
| SU1470180A3 (ru) | 1989-03-30 |
| GR852533B (fi) | 1986-02-19 |
| PL255810A1 (en) | 1986-09-23 |
| FI85264C (fi) | 1992-03-25 |
| HUT38903A (en) | 1986-07-28 |
| NO854136L (no) | 1986-04-21 |
| PT81323B (pt) | 1987-10-20 |
| FI854055A0 (fi) | 1985-10-17 |
| BG45852A3 (en) | 1989-08-15 |
| SE466852B (sv) | 1992-04-13 |
| AT383345B (de) | 1987-06-25 |
| NO166786B (no) | 1991-05-27 |
| DD239200A5 (de) | 1986-09-17 |
| DK477285D0 (da) | 1985-10-17 |
| NO166786C (no) | 1991-09-04 |
| YU165585A (en) | 1987-12-31 |
| FI854055L (fi) | 1986-04-19 |
| SE8504824L (sv) | 1986-04-19 |
| ATA300585A (de) | 1986-11-15 |
| ES547960A0 (es) | 1987-04-01 |
| DK477285A (da) | 1986-04-19 |
| ES8704151A1 (es) | 1987-04-01 |
| CH666263A5 (de) | 1988-07-15 |
| HU196369B (en) | 1988-11-28 |
| SE8504824D0 (sv) | 1985-10-16 |
| YU44526B (en) | 1990-08-31 |
| PL145341B1 (en) | 1988-09-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1205476A (en) | Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-indole-2- carboxylic acids | |
| FR2748026A1 (fr) | Nouveaux inhibiteurs de metalloproteases, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JPS6059226B2 (ja) | プロリン誘導体および関連化合物 | |
| US4154934A (en) | Mercaptoacylamino derivatives of heterocyclic carboxylic acids | |
| US6335333B1 (en) | N-arylsulfonylamino acid omega-amides | |
| US4788300A (en) | Substituted butanamido acetate compounds for the preparation of pyrrolidone derivatives | |
| FI85264B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av n-asyl-l-prolinderivat. | |
| HU176871B (en) | Process for producing 2-amino-oktahydro-oxasolo-square bracket-3,2-a-square bracket closed-pyrrolo-square bracket-2,1-c-square bracket closed-pyrasine derivatives | |
| US6407262B1 (en) | Process for the preparation of Ramipril | |
| US4075219A (en) | Epimerization process | |
| SI9500140A (en) | Novel n-sulfoxy anhydrides, process for the preparation thereof and its use for the preparation of bioactive substances having ace inhibitory action | |
| US4198509A (en) | Mercaptoacylpiperazine carboxylic acid compounds | |
| AU637719B2 (en) | Process for preparing 1-((2s)-3-mercapto-methyl-1-oxopropyl)-l-proline | |
| CA2363658C (en) | Improved process for the preparation of ramipril | |
| US5290947A (en) | Process for the preparation of pyrrole derivates | |
| KR20050023444A (ko) | 아미노-피롤리딘 유도체의 제조 방법 | |
| HU211101B (en) | Process for preparing 1-[/2s/-methyl-3-mercapto-propionyl]-pyrrolidine-/2s/-carboxylic acid | |
| US4308388A (en) | 4-Azido-1-mercaptoacyl pipecolic acid | |
| FI68830C (fi) | Dl- eller d-trans-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-1h-pyrido(4,3-b)indol som anvaends som mellanprodukt vid framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-substituerade dl- och d-trans-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-1h-pyrido(4,3-b)indoler | |
| SU351369A1 (ru) | Способ получения алкалоидов | |
| KR800001133B1 (ko) | 복소환 치환기를 가진 5-설파모일벤조산 유도체의 제조방법 | |
| IE47362B1 (en) | New oxime derivatives of 7-amino-thiazolyl-acetic acid,and processes for preparing them | |
| PT824512E (pt) | Sintese de aminoindanol opticamente activo | |
| HU209820B (en) | Process for producing of 1-/2-methyl-1-oxo-3-rhodanidopropyl/-proline | |
| IE43846B1 (en) | Azetidine compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: EGIS GYOGYSZERGYAR |