FI85264B - Foerfarande foer framstaellning av n-asyl-l-prolinderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av n-asyl-l-prolinderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI85264B FI85264B FI854055A FI854055A FI85264B FI 85264 B FI85264 B FI 85264B FI 854055 A FI854055 A FI 854055A FI 854055 A FI854055 A FI 854055A FI 85264 B FI85264 B FI 85264B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- proline
- carboxylic acid
- bromo
- pyrrolidine
- Prior art date
Links
- 229960002429 proline Drugs 0.000 claims description 31
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 26
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 claims description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 17
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 15
- -1 trimethylsilyl ester Chemical class 0.000 claims description 15
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 claims description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims 1
- ZHHOUXSQMHJPRA-ZETCQYMHSA-N trimethylsilyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound C[Si](C)(C)OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ZHHOUXSQMHJPRA-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 12
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZVDKTPOXSAEUQU-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-methylpropanoyl chloride Chemical compound BrCC(C)C(Cl)=O ZVDKTPOXSAEUQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QEAWNPFOQLJDAY-UHFFFAOYSA-N 1-pyrrolidin-1-ylbutan-1-one Chemical compound CCCC(=O)N1CCCC1 QEAWNPFOQLJDAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003436 Schotten-Baumann reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N Methyl propionate Chemical compound CCC(=O)OC RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229940017219 methyl propionate Drugs 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- AAPLIUHOKVUFCC-UHFFFAOYSA-N trimethylsilanol Chemical compound C[Si](C)(C)O AAPLIUHOKVUFCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N trimethylsilyl (1z)-n-trimethylsilylethanimidate Chemical compound C[Si](C)(C)OC(/C)=N\[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 1
- MBHJFHKNCUQKCQ-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylformic acid Chemical class C[Si](C)(C)C(O)=O MBHJFHKNCUQKCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
1 85264
Menetelmä N-asyyli-L-proliinijohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö kohdistuu uuteen menetelmään kaavan (I) mukaisten N-asyyli-L-proliinijohdannaisten valmistamiseksi *2 f1 a)
X - CH - CH - C - N_L
|| ^ COOH
jossa kaavassa (I) R^ ja R2 ovat toisistaan riippumatta vety tai C^_^-alkyyli ja X on halogeeni.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia välituotteita kaavan (VI) mukaisten merkaptoasyyliproliinijohdannaisten synteesissä, i2 i1 (vi)
R3S - CH - CH - C - N-kC00H
0 jossa kaavassa (VI) R^ ja R3 ovat kuten yllä, R^ on vety, alempi alkyyli, fenyyli(alempialkyyli), trifenyyli(C^_2~al-kyyli) tai R^CO, jossa R^ on alempi alkyyli, fenyyli(alempialkyyli) tai fenyyli. Kaavan (VI) mukaiset yhdisteet voivat muodostaa myöskin symmetrisiä disulfideja. Kaavan (VI) mukai-silla merkaptoasyyliproliineilla on antihypertensiivinen aktiivisuus ja ne estävät entsyymiä muuttamasta angiotensiini I:ä angiotensiini II:ksi.
: Termi alempialkyyli tarkoittaa suoraa tai haaroittunutta al- kyyliryhmää, joka sisältää 1-4 hiiliatomia, kuten metyyliä, etyyliä, n-propyyliä, isopropyyliä, n-butyyliä, sekundääristä butyyliä tai tertiääristä butyyliä.
Keksintö käsittää kaikkien niiden mahdollisten isomeerien valmistuksen, jotka johtuvat subtituentteja R^ ja R2 sitovien hiiliatomien asymmetriasta. Proliinilla on L-konfiguraatio.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi tunnetaan kaksi mahdollisuutta (DE-OS 2703828) .
2 85264
Ensimmäisen menetelmävaihtoehdon mukaan kaavan (IV) mukainen karboksyylihappo,
R~ R. O
I2 I / X - CH - CH - C (IV)
^OH
jossa kaavassa Rlf R2 ja X ovat kuten yllä, tai sen reaktiivinen johdannainen saatetaan reagoimaan kaavan (II) mukaisen L-proliinin kanssa ..
( ] (II)
HN_L
^COOH
Tämän tunnetun menetelmän erittäin tärkeä haitta on se, että proliini on liukoinen ainoastaan veteen ja liukenematon tai lähes liukenematon orgaanisiin liuottimiin, tällöin proliinin reaktio kaavan (IV) mukaisen karboksyylihapon reaktiivisen johdannaisen, tavallisesti happokloridin, kanssa on suoritettava vesipitoisessa alkalisessa väliaineessa, kuten tavallisesti Schotten-Baumann'in mukaisissa reaktioissa. Kuitenkin kaavan (IV) mukaisen karboksyylihapon reaktiiviset johdannaiset hajoavat nopeasti tällaisessa väliaineessa, jolloin saadaan pieniä saantoja.
Toisen tunnetun menetelmävaihtoehdon mukaisesti kaavan (IV) mukainen karboksyylihappo tai sen reaktiivinen johdannainen saatetaan reagoimaan kaavan (VII) mukaisen proliinin alkyyli- ;..*π» — ^ HN_1 (VII) ^COOR4 • jossa kaavassa (VII) R^ on C^_4-alkyyliryhmä, ja saatu kaavan ·..* (VIII) mukainen yhdiste 3 85264 Tässä tunnetussa menetelmässä kaavan (VII) mukainen pro-liiniesteri pitää kuitenkin syntetisoida erikseen L-pro-liinista monimutkaista reaktlotietä. Myöskin kaavan (VIII) mukaisen esterin hydrolyysl pitää suorittaa erillisessä reaktiovalheessa, joka johtaa huonoon saantoon ja pitkiin reaktloaikoihin.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, jossa kaavassa on metyyli, R2 on vety ja X on halogeeni, on valmistettu DE-patent-tijulkaisussa 3 049 273. Tällöin kaavan (II) mukainen pro-liini asyloidaan kaavan (IX) mukaisella happoklorldllla.
CHo x - ch2 - CH - C0C1 (IX) jossa kaavassa X on halogeeni, edullisesti kloori tai bromi, Schotten-Baumann'in mukaisesti vesipitoisessa alkalisessa väliaineessa, minkä jälkeen vesiliuos tehdään happamaksi halutun 1-(3-halo-[2S]-metyylipropionyyli)-pyrrolidiini-[2S]-karboksyylihapon saamiseksi monohydraattina.
Menetelmän haittana on se, että asylointi suoritetaan ali-faattisen happokloridin kanssa, joka on melko herkkä veden suhteen alkalisessa vesipitoisessa väliaineessa. Tämän vuoksi saadaan alhaisia saantoja.
Valmistettaessa kaavan (I) mukaista yhdistettä Schotten-Baumann' in asyloinnllla menetelmän epäkohtana on, että asylointi suoritetaan vesipitoisessa väliaineessa, jolloin asylointiaineesta lohkeaa vetyhalogenidia. Käytettäessä esim. asylointiaineena 3-bromi-2-metyyli-propionyylikloridia muodostuu sivutuotteena huomattava määrä metakroyyli-L-proliinia, kuten jäljempänä esitetystä vertailuesimerkistä ilmenee. Tätä sivutuotetta ei voida erottaa halutusta lopputuotteesta.
On havaittu, että valmistettaessa kaavan (I) mukaista N-asyyli-L-proliinijohdannaista voidaan tunnettujen menetelmi- 4 85264 en haitat eliminoida keksinnön mukaisella menetelmällä, jolle on tunnusomaista, että kaavan (III) mukainen proliinin trimetyylisilyyliesteri HN-1 COOSi(CH3)3 (III) asyloidaan kaavan (IV) mukaisen raseemisen karboksyylihapon reaktiivisen johdannaisen kanssa,
Ro Ri 0 I I / X - CH - CH - C ^ (IV) jossa kaavassa (IV) Rj_, R2 ja X ovat kuten edellä, inertissä orgaanisessa liuottimessa happoa sitovan aineen läsnäollessa, ja saatu kaavan (V) mukainen yhdiste, 12 11 X - CH - CH - C - N-L (V) II ^COOSi(CH3)3 0 jossa kaavassa R^, R2 ja X ovat kuten edellä, hydrolysoidaan vedellä, edullisesti eristämättä reaktioseoksesta.
L-proliinin trimetyylisilyyliesteri valmistetaan saattamalla kaavan (II) mukainen proliini reagoimaan trimetyylisilyyli-halidin kanssa. Haluttaessa L-proliinin trimetyylisilyyliesteri asyloidaan reaktioseoksessa, jossa esteri valmistettiin esteriä eristämättä.
Orgaaninen liuotin voi olla mikä tahansa orgaaninen liuotin, joka ei osallistu asylointireaktioon. On edullista käyttää halogenoituja alifaattisia hiilivetyjä, kuten dikloorimetaa-nia, 1,2-dikloorietaania, kloroformia tai aromaattisia hiilivetyjä, kuten bentseeniä, tolueenia tai ksyleeniä.
5 85264
Happoa sitovana aineena asylointireaktiossa käytetään orgaanista emästä, edullisesti tertiääristä amiinia, esim. trietyyliamiinia tai pyridiiniä tai epäorgaanista emästä, edullisesti alkalimetallikarbonaattia, kuten natrium- tai kaliumkarbonaattia.
On edullista hydrolysoida kaavan (V) mukainen yhdiste samassa reaktioseoksessa, jossa se valmistetaan eristämättä sitä asylointireaktioseoksesta.
Erittäin edullisen keksinnön sovellutusmuodon mukaisesti L-proliinin trimetyylisilyyliesteri, joka on valmistettu in situ L-proliinista ja trimetyylisilyylikloridista asyloi-daan raseemisella 3-bromi-2-metyylipropionyylikloridilla. Tällä tavalla saadaan 1-(3-bromo-[2SJ-metyylipropionyyli)-pyrrolidiini-[2S]-karboksyylihappo, ts. kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R^ on metyyli, R2 on vety ja X on bromi.
Tämä yhdiste on avainvälituote valmistettaessa l-(3-merkap-to-[2S]-metyylipropionyyli)-pyrrolidiini-[2S]-karboksyyli-happoa, ts. kaavan (VI) mukaista yhdistettä, jossa R^ on metyyli, R2 ja R3 ovat vety.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä kaavan (lii) mukaista proliiniesteriä ei tarvitse valmistaa erillään, vaan se muodostetaan in situ trimetyylisilyylikloridia lisäämällä L-proliinin ja inertin liuottimen seokseen. Reaktio etenee pikaisesti huoneen lämpötilassa, ja sitä voidaan yksinkertaisesti kontrolloida trimetyylikloridilisäyksellä. Reaktion aikana liukenematon L-prolilni liuotetaan L-proliinin trime-tyylisilyyliesterin hydrokloridina, joka voidaan asyloida vedettömässä väliaineessa. Koska kaavan (IV) mukaisen kar-boksyylihapon reaktiivisia johdannaisia ei hydrolysoida veden läsnäollessa, saadaan lähes teoreettiset saannot.
Koska trimetyylisilyylikarboksylaatit voidaan välittömästi hydrolysoida lisäämällä vettä, kaavan (V) mukaisen yhdisteen, joka muodostuu asyloinnin aikana, hydrolyysi voidaan suorittaa lisäämällä vettä reaktioseokseen. Tämän jälkeen kaavan (I) mukainen tuote jää selektiivisesti orgaaniseen 6 85264 kerrokseen, ja kaikki epäpuhtaudet, hydrolyysin aikana muodostunut trimetyylisilyylialkoholi mukaanluettuna, siirtyvät vesikerrokseen.
Keksinnön mukainen menetelmä voidaan suorittaa melko helposti, pienessä tilavuudessa ja yhdessä teknisessä vaiheessa. Erityisiä laitteistoja ei tarvita.
Keksintöä kuvataan lähemmin seuraavin esimerkein kuitenkaan sitä rajoittamatta.
Vertailuesimerkki l-(3-bromi-[2S]-metyylipropionyyli)-pyrrolidiini-[2S]-kar-boksyylihappomonohydraatin valmistus Schotten-Baumann'in asyloinnilla_ 2,30 g (0,02 moolia) jauhemaista L-proliinia liuotetaan 25 ml:aan 2N natriumhydroksidin vesiliuosta lämpötilassa 0°C käyttäen suolan ja jään jäähdytysseosta. Sitten lisätään samoissa olosuhteissa hitaasti tipoittain 3,7 g (0,02 moolia) raseemista 3-bromi-2-metyylipropionyylikloridia. Asy-lointiaineen tipoittain suoritetun lisäyksen jälkeen reak-tioseosta sekoitetaan lämpötilassa 0°C vielä kaksi tuntia. Sitten tuote saostetaan lisäämällä hitaasti tipoittain väkevää kloorivetyhappoa lämpötilassa 0°C. Tällöin erottuu hunajamaista ainetta, joka kiteytyy hitaasti, kun sen annetaan seistä tai kun sitä sekoitetaan. Erottuneet kiteet otetaan talteen suodattamalla, pestään pienellä määrällä jäävettä ja kuivataan lopuksi tyhjössä huoneen lämpötilassa. Saadaan 2,3 g (81,7 %) 1-(3-bromi-[2S]-metyylipropionyyli)-pyrrolidiini-[2S]-karboksyylihappomonohydraattia; sp. 58-64 °C.
Kaasukromatografian mukaan tuote sisältää 9 % metakroyyli-L-proliinia. Ennen kaasukromatografiaa tuotteelle suoritetaan silylointi käyttäen N,0-bis(trimetyylisilyyli)asetamidia.
7 85264
Retentioaj at: metakroyyli-L-proliini 2,2 min.
1-(3-bromi-[2S]-metyylipropionyyli)-pyrrolidiini-[2S]-karboksyylihappo 4,9 min.
Esimerkki 1 1-(3-bromi-[2S]-metyylipropionyyli)-pyrrolidiini-[2S]-kar- boksyy1ihappomonohydraatti_ 12,5 ml (10,8 g, 0,1 moolia) trimetyylisilyylikloridia lisätään tipoittain samalla sekoittaen seokseen, joka sisältää 11,5 g (0,1 moolia) jauhemaista L-proliinia ja 80 ml dikloorimetaania huoneen lämpötilassa noin viiden minuutin aikana. Trimetyylisilyylikloridia lisättäessä reaktioseoksen lämpötila nousee välittömästi n. 32°C:een ja L-proliini liukenee. Reaktioseos jäähdytetään 0°C:een, 13,75 ml (10,0 g, 0,1 moolia) trietyyliamiinia lisätään tipoittain 0-5°C:n lämpötilassa, minkä jälkeen seos jäähdytetään -15°C:een, ja 11,6 ml (18,5 g, 0,1 moolia) raseemista 3-bromi-2-metyy-lipropionyylikloridia lisätään tipottain -15 - -10°C:n lämpötilassa puolen tunnin aikana. Tämän jälkeen jäähdytys lopetetaan, seoksen lämpötilan annetaan nousta huoneen lämpötilaan ja sitä sekoitetaan tunnin tässä lämpötilassa.
50 ml vettä lisätään, faasit erotetaan, orgaaninen liuos uutetaan 50 ml:11a vettä, kuivataan vedettömällä natriumsul-faatilla ja haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa. Saadaan 23,5 g (99,0 %) hunajamaista tuotetta, joka on 1-(3-bromi-[2S]-metyylipropionyyli)-pyrrolidiini-[2S]-kar-boksyylihapon ja 1-(3-bromi-[2R]-metyylipropionyyli)pyrroli-diini-[2S]-karboksyylihapon seos.
Jonkin verran vettä lisätään tuotteeseen ja seokseen ympätään halutun 1-(3-bromi-[2S]-metyylipropionyyli)-pyrroli-diini-[2S]-karboksyylihapon kiteitä. Kun seoksen annetaan seistä, siitä eroaa 11,1 g (78,7 %) otsikkoyhdistettä, sp. 65-69°C. Kaasukromatografian mukaan tuote sisältää 0,5 % metakroyyli-L-proliinia.
8 85264
Esimerkki 2 1-(3-bromi-[2S]-metyylipropionyyli)-pyrrolidiini-[2S]-kar- boksyylihappomonohydraatti__
Menetelmä suoritetaan kuten esimerkissä 1, paitsi että dikloorimetaanin sijasta käytetään 80 ml 1,2-dikloorietaa-nia. Saadaan 22,1 g (83,7 %) hunajamaista tuotetta, joka on 1-(3-bromi-[2S]-metyylipropionyyli)-pyrrolidiini-[2S]-karboksyylihapon ja 1-(3-bromi-[2R]-metyylipropionyyli)-pyrrolidiini-[2S]-karboksyylihapon seos. Lisättäessä jonkin verran vettä seos kiteytyy. Kiteet suodatetaan ja kuivataan. Saadaan 10,3 g (73 %) 1-(3-bromi-[2S]-metyylipropionyyli)-pyrrolidiini-[2S]-karboksyylihappomonohydraattia. Sp. 64-69eC.
Esimerkki 3 1-(3-bromi-[2S]-metyylipropionyyli)-pyrrolidiini-[2S]-kar- boksyy 1 ihappomonohydraa t ti____
Menetelmä suoritetaan kuten esimerkissä 1, mutta dikloorimetaanin sijasta käytetään 80 ml kloroformia. Saadaan 23,0 g (87,1 %) hunajamaista jäännöstä, joka on 1-(3-bromi-[2S]-metyylipropionyyli)-pyrrolidiini-[2S]-karboksyylihapon ja 1-(3-bromi-[2R]-metyylipropionyyli)-pyrrolidiini-[2S]-kar-boksyylihapon seos. Lisätään jonkin verran vettä ja seokseen 9 85264 ympätään halutun isomeerin kiteitä. Kun seoksen annetaan seistä, saadaan 10,8 g (76,6 %) 1-(3-bromi-/2s7-metyylipropionyy-li)-pyrrolidiini-/2S/-karboksyylihapon monohydraattia.
Sp. 64-68°C.
Esimerkki 4 1- (3-brom.i -/2S/-metyylipropionyyli) -pyrrolidiini-/2S/-karbok- syylihappomonohydraatti_
Menetelmä suoritetaan kuten esimerkissä 1, mutta dikloorime-taanin sijasta käytetään bentseeniä, asylointi suoritetaan 0- 5°C:n lämpötilassa, orgaaninen faasi uutetaan vedellä, ja sen jälkeen 100 ml :11a IN natriumhydroksidilla, ja vesipitoinen alkalinen liuos tehdään happamaksi väkevällä suolahapolla, jolloin saadaan 9,8 g (69,5 %) 1-(3-bromi-/^s7-metyylipropio-nyyli)-pyrrolidiini-/2S/-karboksyylihappomonohydraattia.
Sp. 65-69°C.
Esimerkki 5 1- (3-bromi-/2S/-metyylipropionyyli)-pyrrolidiini-/2§7-karbok- syyl-ihappomonohydraatti_
Menetelmä suoritetaan kuten esimerkissä 1, paitsi että dikloorimetaanin sijasta käytetään 80 ml tolueenia, ja asylointi suoritetaan -5 - 0°C:n lämpötilassa. Saadaan 23,1 g:n (80,7 %) hunajamainen jäännös, joka on 1-(3-bromi-/2S/-metyyli- "· - propionyyli)-pyrrolidiini-/2S7“karboksyylihapon ja l-(3-bromi- - /2R/-metyylipropionyyli) -pyrrolidiini-/2s7-karboksyylihapon seos. Lisätään jonkin verran vettä ja seokseen ympätään halutun isomeerin kiteitä. Kun seoksen annetaan seistä, tuote ki-; teytyy. Suodatuksen ja kuivauksen jälkeen saadaan 10,0 g (70,9 %) otsikkoyhdistettä. Sp. 64-69°C.
____: Esimerkki 6 1- (3-bromi-/2s7~metyylipropionyyli) -pyrrolidiini-/2s7-karbok- syylihappomonohydraatti_~ _ : Menetelmä suoritetaan kuten esimerkissä 1, mutta trietyyli- amiinin sijasta käytetään 7,91 g (0,1 moolia) pyridiiniä. Saadaan 23,1 g:n (87,5 %) hunajamainen jäännös, joka on l-(3-bromi-/2S7-metyylipropionyyli) -pyrrolidiini-/2s7-karboksyyli- 10 85264 hapon ja 1-(3-bromi-/2R/-metyylipropionyyli)-pyrrolidiini-/2S/-karboksyylihapon seos. Lisätään jonkin verran vettä ja seokseen ympätään halutun isomeerin kiteitä. Kun seoksen annetaan seistä, tuote kiteytyy ja saadaan 11,0 g (78,0 %) ot-sikkoyhdistettä. Sp. 64-69°C.
Esimerkki 7 1- (3-bromi-/2S/-metyylipropionyyli)-pyrrolidiini-/2S/-karbok- syylihappomonohydraatti_ 12,6 ml (10,8 g, 0,1 moolia) trimetyylisilyylikloridia lisätään tipoittain seokseen, joka sisältää 11,5 g (0,1 moolia) jauhemaista L-proliinia ja 80 ml dikloorimetaania huoneen lämpötilassa samalla sekoittaen noin viiden minuutin aikana. Trimetyylisilyylikloridin lisäämisen jälkeen reaktioseoksen lämpötila nousee välittömästi n. 32°C:een ja L-proliini liukenee. Tämän jälkeen lisätään 10,6 g (0,1 moolia) jauhemaista vedetöntä natriumkarbonaattia yhtenä annoksena reaktioseok-seen, seosta sekoitetaan edelleen 30 min 50°C:ssa, jäähdytetään -15°C:een ja 11,6 ml (18,5 g, 0,1 moolia) raseemista 3-bromi- 2- metyylipropionyylikloridia lisätään tipottain -15 - -10°C:n lämpötilassa puolen tunnin kuluessa. Jäähdytys lopetetaan, reaktioseoksen lämpötilan annetaan nousta huoneen lämpötilaan ja seosta sekoitetaan tässä lämpötilassa edelleen tunnin ajan. 100 ml vettä lisätään, pH säädetään arvoon 1 väkevällä suola- : hapolla, orgaaninen faasi erotetaan, uutetaan 50 ml:11a vettä ; ja haihdutetaan.
Tällä tavalla saadaan 19,7 g:n (74,6 %) hunajamainen jäännös, : joka on 1-(3-bromi-/2s7-metyylipropionyyli)-pyrrolidiini-/2S/- karboksyylihapon ja 1-(3-bromi-/2R/-metyylipropionyyli)-pyrro-lidiini-/2S/-karboksyylihapon seos. Lisätään jonkin verran vettä ja seokseen ympätään halutun isomeerin kiteitä. Kun seoksen annetaan seistä, tuote kiteytyy ja saadaan 10,0 g (70,0 %) 1-(3-bromi-/2S/-metyylipropionyyli)-pyrrolidiini-/2s7-karbok-: ·: syylihapon monohydraattia. Sp. 6 5-69°C.
Esimerkki 8 1-(3-bromi-/2S/-metyylipropionyyli)-pyrrolidiini-/2S/-karbok-syylihappomonohydraatti_ 11 85264
Menetelmä suoritetaan kuten esimerkissä 7, mutta natriumkarbonaatin sijasta käytetään 13,8 g (0,1 moolia) jauhemaista vedetöntä kaliumkarbonaattia. Saadaan 20,9 g:n (79,2 %) hunaja-mainen jäännös, joka on 1-(3-bromi-/2S/-metyylipropionyyli)-pyrrolidiini-/2S/-karboksyylihapon ja 1-(3-bromi-/2R/-metyyli-propionyyli)-pyrrolidiini-/2S/-karboksyylihapon seos. Lisätään jonkin verran vettä ja seokseen ympätään halutun isomeerin kiteitä. Kun seoksen annetaan seistä, tuote kiteytyy ja saadaan 10,4 g (73,4 %) 1-(3-bromi-/2S/-metyylipropionyyli)-pyrro-lidiini-/2S/-karboksyylihapon monohydraattia. Sp. 64-69°C.
Esimerkki 9 1- (3-bromi-/2s7~nietyylipropionyyli) -pyrrolidiini-/2S/-propio- nihappomonohydraatti__ 12,6 ml (10,8 g, 0,1 moolia) trimetyylisilyylikloridia lisätään tipoittain seokseen, joka sisältää 11,5 g (0,1 moolia) jauhemaista L-proliinia ja 80 ml dikloorimetaania huoneen lämpötilassa samalla sekoittaen noin viiden minuutin ajan. Kun trimetyylisilyylikloridi on lisätty, seoksen lämpötila nousee välittömästi 32°C:een ja L-proliini liukenee. Reaktioseos jäähdytetään 0°C:een, 13,75 ml (10,0 g, 0,1 moolia) trietyyli-amiinia lisätään tipoittain 0-5°C:n lämpötilassa, jonka jälkeen seos jäähdytetään -15°C:een ja 11,6 ml (18,5 g, 0,1 moo-lia) optisesti aktiivista 3-bromi-/2S/-metyylipropionyyliklo-ridia lisätään tipoittain -15 - -10°C:n lämpötilassa 30 minuutin aikana. Jäähdytys lopetetaan, seoksen lämpötilan annetaan kohota huoneen lämpötilaan ja sitä sekoitetaan tässä lämpötilassa edelleen tunnin ajan. 50 ml vettä lisätään, faasit erotetaan, orgaaninen faasi uutetaan jälleen 50 ml:11a vettä, jonka jälkeen se haihdutetaan kuiviin. Saadaan 22,8 g (86,4 %) 1-(3-bromi-/2S/-metyylipropionyyli)-pyrrolidiini-/2S/-karbok-”"· syylihappoa hunajamaisena aineena, joka voidaan käyttää suo- : : raan 1- (3-merkapto-/2S/-metyylipropionyyli) -pyrrolidiini-/2s7~ karboksyylihapon valmistukseen.
Hunajainaiseen tuotteeseen lisätään jonkin verran vettä ja seokseen ympätään otsikkoyhdisteen kiteitä. Kun seoksen anne-: taan seistä saadaan kiteinen 1-(3-brcmi-/Ts7-metyylipropio- 12 85264 nyyli)-pyrrolidiini-/2s7“karboksyylihapon monohydraatti, joka painoi 22,0 g (78 %). Sp. 65-69°C.
Esimerkki 10
Trimetyylisilyyli-1-(3-bromi-/2S/-metyylipropionyyli)-pyrro-lidiini-/2S/-karboksylaatti ja trimetyylisilyyli-l-(3-bromi-/2R/-met;yylipropionyyli) -pyrrolidiini-/2S/~karboksylaatti
Prosessi suoritetaan kuten esimerkissä 5, mutta asyloinnin jälkeen reaktioseosta ei käsitellä 50 ml:11a vettä. Sen sijaan seos suodatetaan ja haihdutetaan kuivaksi alennetussa paineessa. Saadaan 33,6 g (100 %) hunajamaista tuotetta, joka on trimetyylisilyyli-1- (3-bromi-/2S/-metyylipropionaatti)-pyrroli-diini-/2s7-karboksylaatin ja trimetyylisilyyli-1-(3-bromi-72R/-metyylipropionaatti)-pyrrolidiini-/2S/-karboksylaatin seos suhteessa 1:1.
IR: C=0 1742 ja 1614 cm"1, Si(CH3)3 2976 cm"1. Kaasukromatografia: kolonni: 10 % UCC W 982; kolonnin lämpötila: 230°C; detektorin lämpötila: 300°C; liekki-ionisaatio-detektori; kantokaasu: argon; kantokaasun virtausnopeus; 30 cm1 min; retentioaika (t^): 8,1 min.
Claims (7)
1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten N-asyyli-L-proliinijohdannaisten T1 ΐ1 ^ X - CH - CH - C - N-L (I) | COOH O jossa kaavassa ja R2 ovat toisistaan riippumatta vety tai Ci_4~alkyyli ja X on halogeeni, valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kaavan (III) mukainen proliinin trimetyy-lisilyyliesteri HN-^ COOSi(CH3)3 (III) asyloidaan kaavan (IV) mukaisen raseemisen karboksyylihapon reaktiivisen johdannaisen kanssa, R
2 Ri yO 11/ X - CH - CH - C (IV) ^OH jossa kaavassa (IV) R^, R3 ja X ovat kuten edellä, inertissä orgaanisessa liuottimessa happoa sitovan aineen läsnäollessa, ja saatu kaavan (V) mukainen yhdiste, ΐ1 Ϊ1 X - CH - CH - C - N-L (V) j N'COOSi(CH3)3 0 jossa kaavassa Rj_, R3 ja X ovat kuten edellä, hydrolysoidaan vedellä, edullisesti eristämättä reaktioseoksesta. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että L-proliini saatetaan reagoimaan trimetyylisilyy- 14 85264 liklorldin kanssa ja saatu kaavan (III) mukainen proliinin trimetyylisilyyliesteri asyloidaan eristämättä reaktioseok-sesta.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että inertti orgaaninen liuotin on kloorattu alifaat-tinen hiilivety tai aromaattinen hiilivety.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kloorattu alifaattinen hiilivety on dikloorime-taani, 1,2-dikloorietaani tai kloroformi.
5. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että aromaattinen hiilivety on bentseeni, tolueeni tai ksyleeni.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että happoa sitova aine on orgaaninen emäs, edullisesti trietyyliamiini tai pyridiinil
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että happoa sitova aine on epäorgaaninen emäs, edullisesti aikaiimetallikarbonaatti.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU843901A HU196369B (en) | 1984-10-18 | 1984-10-18 | New process for producing n-acylized l-prolin derivatives |
| HU390184 | 1984-10-18 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI854055A0 FI854055A0 (fi) | 1985-10-17 |
| FI854055L FI854055L (fi) | 1986-04-19 |
| FI85264B true FI85264B (fi) | 1991-12-13 |
| FI85264C FI85264C (fi) | 1992-03-25 |
Family
ID=10965983
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI854055A FI85264C (fi) | 1984-10-18 | 1985-10-17 | Foerfarande foer framstaellning av n-asyl-l-prolinderivat. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT383345B (fi) |
| BG (1) | BG45852A3 (fi) |
| CH (1) | CH666263A5 (fi) |
| CS (1) | CS250250B2 (fi) |
| DD (1) | DD239200A5 (fi) |
| DK (1) | DK477285A (fi) |
| ES (1) | ES8704151A1 (fi) |
| FI (1) | FI85264C (fi) |
| GR (1) | GR852533B (fi) |
| HU (1) | HU196369B (fi) |
| NO (1) | NO166786C (fi) |
| PL (1) | PL145341B1 (fi) |
| PT (1) | PT81323B (fi) |
| SE (1) | SE466852B (fi) |
| SU (1) | SU1470180A3 (fi) |
| YU (1) | YU44526B (fi) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU509899B2 (en) * | 1976-02-13 | 1980-05-29 | E.R. Squibb & Sons, Inc. | Proline derivatives and related compounds |
-
1984
- 1984-10-18 HU HU843901A patent/HU196369B/hu unknown
-
1985
- 1985-10-14 CH CH4416/85A patent/CH666263A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-10-16 SE SE8504824A patent/SE466852B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-10-17 SU SU853964102A patent/SU1470180A3/ru active
- 1985-10-17 PL PL1985255810A patent/PL145341B1/pl unknown
- 1985-10-17 DD DD85281836A patent/DD239200A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-10-17 YU YU1655/85A patent/YU44526B/xx unknown
- 1985-10-17 DK DK477285A patent/DK477285A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-10-17 ES ES547960A patent/ES8704151A1/es not_active Expired
- 1985-10-17 PT PT81323A patent/PT81323B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-10-17 AT AT0300585A patent/AT383345B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-10-17 FI FI854055A patent/FI85264C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-10-17 NO NO854136A patent/NO166786C/no unknown
- 1985-10-17 BG BG072072A patent/BG45852A3/xx unknown
- 1985-10-18 CS CS857466A patent/CS250250B2/cs unknown
- 1985-10-18 GR GR852533A patent/GR852533B/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL145341B1 (en) | 1988-09-30 |
| PT81323A (en) | 1985-11-01 |
| SE8504824L (sv) | 1986-04-19 |
| FI85264C (fi) | 1992-03-25 |
| PL255810A1 (en) | 1986-09-23 |
| YU44526B (en) | 1990-08-31 |
| PT81323B (pt) | 1987-10-20 |
| FI854055A0 (fi) | 1985-10-17 |
| AT383345B (de) | 1987-06-25 |
| BG45852A3 (en) | 1989-08-15 |
| DK477285D0 (da) | 1985-10-17 |
| ATA300585A (de) | 1986-11-15 |
| DD239200A5 (de) | 1986-09-17 |
| SU1470180A3 (ru) | 1989-03-30 |
| FI854055L (fi) | 1986-04-19 |
| NO166786B (no) | 1991-05-27 |
| NO854136L (no) | 1986-04-21 |
| SE466852B (sv) | 1992-04-13 |
| HU196369B (en) | 1988-11-28 |
| ES547960A0 (es) | 1987-04-01 |
| DK477285A (da) | 1986-04-19 |
| ES8704151A1 (es) | 1987-04-01 |
| CS250250B2 (en) | 1987-04-16 |
| SE8504824D0 (sv) | 1985-10-16 |
| NO166786C (no) | 1991-09-04 |
| GR852533B (fi) | 1986-02-19 |
| HUT38903A (en) | 1986-07-28 |
| YU165585A (en) | 1987-12-31 |
| CH666263A5 (de) | 1988-07-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1205476A (en) | Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-indole-2- carboxylic acids | |
| FR2748026A1 (fr) | Nouveaux inhibiteurs de metalloproteases, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JPS5834474B2 (ja) | チアゾリジン誘導体の製造法 | |
| US6335333B1 (en) | N-arylsulfonylamino acid omega-amides | |
| US4788300A (en) | Substituted butanamido acetate compounds for the preparation of pyrrolidone derivatives | |
| CN116621742A (zh) | 氧代吡啶类化合物的新型制备方法及关键中间体 | |
| FI85264B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av n-asyl-l-prolinderivat. | |
| HK24192A (en) | N-alkylation of dihydrolysergic acid | |
| HU176871B (en) | Process for producing 2-amino-oktahydro-oxasolo-square bracket-3,2-a-square bracket closed-pyrrolo-square bracket-2,1-c-square bracket closed-pyrasine derivatives | |
| US6407262B1 (en) | Process for the preparation of Ramipril | |
| US4075219A (en) | Epimerization process | |
| SI9500140A (en) | Novel n-sulfoxy anhydrides, process for the preparation thereof and its use for the preparation of bioactive substances having ace inhibitory action | |
| US4198509A (en) | Mercaptoacylpiperazine carboxylic acid compounds | |
| EP0040332B1 (en) | Antihypertensive lactams | |
| AU637719B2 (en) | Process for preparing 1-((2s)-3-mercapto-methyl-1-oxopropyl)-l-proline | |
| CA2363658C (en) | Improved process for the preparation of ramipril | |
| US5290947A (en) | Process for the preparation of pyrrole derivates | |
| KR20050023444A (ko) | 아미노-피롤리딘 유도체의 제조 방법 | |
| HU211101B (en) | Process for preparing 1-[/2s/-methyl-3-mercapto-propionyl]-pyrrolidine-/2s/-carboxylic acid | |
| US4308388A (en) | 4-Azido-1-mercaptoacyl pipecolic acid | |
| FI68830C (fi) | Dl- eller d-trans-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-1h-pyrido(4,3-b)indol som anvaends som mellanprodukt vid framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2-substituerade dl- och d-trans-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-1h-pyrido(4,3-b)indoler | |
| SU351369A1 (ru) | Способ получения алкалоидов | |
| IE47362B1 (en) | New oxime derivatives of 7-amino-thiazolyl-acetic acid,and processes for preparing them | |
| PT824512E (pt) | Sintese de aminoindanol opticamente activo | |
| HU209820B (en) | Process for producing of 1-/2-methyl-1-oxo-3-rhodanidopropyl/-proline |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: EGIS GYOGYSZERGYAR |