DD239200A5 - Verfahren zur herstellung von n-acyl-l-prolin-derivaten - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von N-Acyl-L-prolin-Derivaten der allgemeinen Formel I, worin R1 und R2 unabhaengig voneinander fuer ein Wasserstoffatom oder eine C1-4 Alkylgruppe stehen, waehrend X ein Halogenatom ist. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I stellen wertvolle Zwischenprodukte fuer die Herstellung von Mercaptoacylprolinen, die eine blutdrucksenkende Wirkung haben, dar. Erfindungsgemaess werden die N-Acyl-L-prolin-Derivate hergestellt, indem man einen geeigneten Prolin-trimethylsilylester mit einem reaktiven Carbonsaeurederivat (siehe Anspruch) in einem inerten Loesungsmittel in Gegenwart eines Saeurebindemittels acyliert und die erhaltene Verbindung, zweckmaessig in dem Reaktionsgemisch, in dem sie hergestellt wurde, mit Wasser hydrolysiert.
Description
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Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von N-Acyl-L-prolin-Derivaten der allgemeinen Formel I, worin R1 und R2 unabhängig voneinander jeweils für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe stehen, während X ein Halogenatom bedeutet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wertvolle Zwischenprodukte bei der Herstellung von Mercaptoacylprolinen der allgemeinen Formel Vl, worin R1 und R2 die obige Bedeutung haben und R3 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine PhenyKniederealkyU-Gruppe, eine Triphenyl(Ci_2alkyl)-Gruppe oder R4CO bedeutet, worin R4für eine niedere Alkylgruppe, eine PhenyKniedere alkyO-Gruppe oder eine Phenylgruppe steht.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel Vl können auch symmetrische Disulfide bilden. Die Mercaptoacylproline der allgemeinen Formel Vl haben eine blutdrucksenkende Wirkung, wobei ihr Wirkungsmechanismus in der Hemmung des angiotensinumwandelnden Enzyms besteht.
Unter „Niederer Alkylgruppe" sind im folgenden gerade oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z. B.
Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl, tert.-Propyl- oder n-Butylgruppen, zu verstehen.
Die Erfindung umfaßt die Herstellung von jedem möglichen Isomeren, das sich infolge der Asymmetrie der die R1- und R2-Substituenten tragenden Kohlenstoffe ergibt. Das Prolin hat die Konfiguration L.
Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind zwei Verfahrensvarianten bekannt (DE-OS 2703828). Nach der ersten Verfahrensvariante wird eine Carbonsäure der allgemeinen Formel IV, worin R1, R2 und X die obige Bedeutung haben, oder ein reaktives Derivat derselben mit L-Prolin der Formel Il umgesetzt. Der Nachteil dieses Verfahrens besteht darin, daß das L-Prolin selbst nur in Wasser löslich, aber in organischen Lösungsmitteln unlöslich oder nahezu unlöslich ist. Infolgedessen muß die Acylierung mit einem reaktiven Derivat der Carbonsäure der allgemeinen Formel IV, im allgemeinen dem Carbonsäurechlorid, in einem wäßrigen alkalischen Medium nach Schotten-Bauman durchgeführt werden. In diesem Medium sind jedoch auch die reaktiven Derivate der Carbonsäure der allgemeinen Formel IV äußerst labil, wodurch verringerte Ausbeuten erhalten werden.
Nach der anderen bekannten Verfahrensvariante wird die Carbonsäure der allgemeinen Formel IV oder ein reaktives Derivat derselben mit einem Prolin-alkylester der allgemeinen Formel VII, worin R4 eine C1.* Alkylgruppe bedeutet, umgesetzt, und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel VIII, worin R1, R2, R4 und X die obige Bedeutung haben, durch Hydrolyse mit Trifluoressigsäure und Anisol oder mit Lauge in die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel I überführt. Vor der Acylierung muß jedoch der Ester der allgemeinen Formel VII aus L-Prolin auf einem komplizierten Reaktionsweg hergestellt werden, und auch die Hydrolyse der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel VIII benötigt eine besondere Reaktionsstufe. Infolgedessen kann man mit großen Verlusten und langen Reaktionszeiten rechnen.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R1 eine Methylgruppe bedeutet, R2 ein Wasserstoffatom ist und X ein Halogenatom darstellt, werden nach der DE-PS 3049273 aus Prolin hergestellt. L-Prolin der Formel Il wird mit einem Carbonsäurechlorid der allgemeinen Formel IX, worin X ein Halogenatom, insbesondere ein Chlor- oder Bromatom darstellt, in einem wäßrigen alkalischen Medium nach Schotten-Baumann acyliert, woraufhin man die wäßrige Lösung mit einer Säure behandelt. Dadurch wird die gewünschte 1-[3-Halogen-(2S)-methylpropionyl]-pyrrolidin-(2S)-carbonsäure in Form des Monohydrates erhalten. Der Nachteil dieses bekannten Verfahrens besteht wiederum darin, daß die Acylierung mit dem Carbonsäurechlorid der allgemeinen Formel IX, das bekanntlich wasserempfindlich ist, in einem wäßrigen alkalischem Medium durchgeführt wird. Somit werden verminderte Ausbeuten erhalten.
Mit der Erfindung soll nun ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von N-Acyl-L-prolin-Derivaten bereitgestellt werden.
Es wurde gefunden, daß die mit den bekannten Verfahren verbundenen Nachteile beseitigt werden können, wenn man einen Prolin-trimethylsilylester der Formel III mit einem reaktiven Derivat der Carbonsäure der allgemeinen Formel IV in einem inerten Lösungsmittel acyliert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel V, worin R1, R2 und X die obige Bedeutung haben, zweckmäßig in dem Reaktionsgemisch, in welchem sie hergestellt wurde, mit Wasser hydrolysiert.
Der Prolin-trimethylsilylester der Formel III wird durch die Reaktion von L-Prolin der Formel Il mit einem Trimethylsilylhalogenid hergestellt. Gewünschtenfalls kann die Acylierung des Prolin-trimethylsilylesters auch im Reaktionsgemisch, in dem er hergestellt wurde, durchgeführt werden.
Als inertes organisches Lösungsmittel können organische Lösungsmittel verwendet werden, die bei der Acylierungsreaktion nicht stören. Vorteilhafte Lösungsmittel sind halogeniertealiphatische Kohlenwasserstoffe, z.B. Dichlormethan, 1,2-Dichloräthan oder Chloroform, und aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol.
Das bei der Acylierung verwendete Säurebindemittel ist eine organische Base, vorteilhaft ein tertiäres Amin, wie Triäthylamin oder Pyridin, oder eine anorganische Base, zweckmäßig ein Alkalicarbonat, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat.
Die Verbindung derallgemeinen Formel Vwird vorteilhaft ohne Abtrennung im Reaktionsgemisch, in dem sie hergestellt wurde, hydrolysiert.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird der aus L-Prolin mitTrimethylsilylchloridin situ hergestellte Prolin-trimethylsilylester der Formel IM mit racemischem 3-Brom-2-methylpropionylchlorid oder dem optisch aktiven 3-Brom-(2S)-methylpropionylchlorid acyliert. Auf diese Weise erhält man 1-[3-Brom-{2S)-methylpropionyl]-pyrrolidin-(2S)-carbonsäure(d.h. eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R1 eine Methylgruppe bedeutet, R2 ein Wasserstoff atom ist und X für ein Bromatom steht), die ein wichtiges Zwischenprodukt bei der Synthese von 1 -[3-Mercapto-(2S)-methylpropionyl]-pyrrolidin (2S)-carbonsäure (d. h. einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, worin R1 eine Methylgruppe darstellt und R2 und R3 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten) ist.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren muß der Prolin-trimethylsilylester der Formel IM nicht in einer getrennten Reaktionsstufe hergestellt werden, sondern der Ester bildet sich in situ, wenn Trimethylsilylchlorid dem Gemisch von L-Prolin und einem, inerten organischen Lösungsmittel zugesetzt wird. Die Umsetzung verläuft bei Raumtemperatur sehr schnell und kann durch die Beimengung von Trimethylsilylchlorid in einfacher Weise geregelt werden.
Das im Reaktionsmedium unlösliche L-Prolin löst sich in Form von L-Prolin-trimethylsilylester-hydrochlorid auf. Diese Verbindung kann in einem wasserfreien Medium acyliert werden. Weil die reaktiven Derivate der Carbonsäure der allgemeinen Formel IV in der Abwesenheit von Wasser nicht hydrolysieren, werden nahezu theoretische Ausbeuten erhalten.
Es ist bekannt, daß dieTrimethylsilylester unter Beimischung von Wasser sehr schnell hydrolysieren; so kann auch der gebildete Ester der allgemeinen Formel V äußerst einfach, nämlich durch die Behandlung des Reaktionsgemisches mit Wasser, hydrolysiert werden. Nach der Hydrolyse bleibt das gewünschte Produkt der allgemeinen Formel I setektiv in der organischen Phase, während die Verunreinigungen, einschließlich des bei der Hydrolyse entstehenden Trimethylsilylalkohols, in die wäßrige Phase übergehen.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann relativ einfach, in einer kleinen Anlage und in einer einzigen technologischen Stufe durchgeführt werden. Eine spezielle Apparatur wird nicht benötigt.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert, ist jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt.
1-[3-Brom-(2S)-methylpropionyl]-pyrrolidin-(2S)-carbonsäure-monohydrat
Einem Gemisch aus 11,5g (0,1 Mol) pulverisiertem L-Prolin und 80ml Dichlormethan werden 12,6ml (10,8g, 0,1 Mol) Trimethylsilylchlorid unter Rühren bei Raumtemperatur innerhalb von etwa 5 Minuten zugetropft. Durch die Einwirkung des Trimethylsilylchlorids erhöht sich die Temperatur des Reaktionsgemisches auf ungefähr 32°C, und das L-Prolin löst sich auf. Dem auf O0C gekühlten Reaktionsgemisch werden 13,75 ml (10,0g, 0,1 Mol) Triäthylamin bei einer Temperatur von 0 bis 50C zugetropft. Das Gemisch wird auf-15°C abgekühlt und 11,5ml (18,5g, 0,1 Mol) recemischesS-Brom^-methylpropionylchlorid werden dem Gemisch bei einer Temperatur von —15 bis -1O0C innerhalb einer halben Stunde zugetropft. Die Kühlung wird eingestellt, und das auf Raumtemperatur erwärmte Reaktionsgemisch wird bei dieser Temperatur eine weitere Stunde lang gerührt. 50 ml Wasser werden dem Gemisch zugesetzt, die abgetrennte organische Phase wird mit 50 ml Wasser extrahiert, über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand besteht aus 23,5 g (89,0% der Theorie) honigartigem Produkt, das ein Gemisch aus 1-[3-Brom-(2S)-methylpropionyl]-pyrrolidin-(2S)-carbonsäure und 1-[3-Brom-(2R)-methylpropionyl]-pyrrolidin-(2S)-carbonsäureist.
Dem Produkt wird etwas Wasser zugesetzt, und das Gemisch wird mit einigen Kristallen des gewünschten 1-[3-Brom-(2S)-methylpropionyl]-pyrrolidin-(2S)-carbonsäure-monohydrats geimpft und stehengelassen. Man erhält 11,1 g(78,7%derTheorie) der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 65-69°C.
1-[3-Brom-(2S)-methylpropionyl]-pyrrolidin-(2S)-carbonsäure-monohydrat Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, daß als Lösungsmittel anstelle des Dichlormethans 80 ml 1,2-Dichloräthan verwendet werden. Man erhält 22,1 g (83,7% der Theorie) Rohprodukt, das ein honigartiges Gemisch aus 1-[3-Brom-(2S)-methylpropionyl]-pyrrolidin-(2S)-carbonsäure und 1-[3-Brom-(2R)-methylpropionyl]-pyrrolidin-(2S)-carbonsäure ist. Durch die Einwirkung von Wasser wird das gewünschte Isomer kristallisiert. So werden 10,3 g (73% derTreorie) 1-[3-Brom-(2S)-methylpropionyl]-pyrrolidin-(2S)-carbonsäure-monohydrat mit einem Schmelzpunkt von 64 bis 690C enthalten.
1-[3-Brom-(2S)-methylpropionyl]-pyrrolidin-(2S)-carbonsäure-monohydrat Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, daß anstelle des Dichlormethans 80 ml Chloroform verwendet werden. Das in einer Menge von 23,0g (87,1% der Theorie) erhaltene Reprodukt ist ein honigartiges Gemisch aus 1-[3-Brom-(2S)-methylpropionyl]-pyrrolidin-(2S)-carbonsäure und 1-[3-Brom-(2R)-methylpropionyl]-pyrrolidin-(2S)-carbonsäure.
Nach Zugabe von etwas Wasser wird das Gemisch mit einigen Kristallen des gewünschten 1-[3-Brom-(2S)-methylpropionyl]-pyrrolidin-(2S)-carbonsäure-monohydrates geimpft und stehengelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden foltriert und getrocknet. Man erhält 10,8 g (76,6% der Theorie) der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 64-68°C.
1-[3-Brom-(2S)-methylpropionyl]-pyrrolidin-(2 S)-ca rbonsäure-monohydrat Man verfährt wie im Beispiel 1, mit den folgenden Unterschieden:
Als Lösunsmittel wird anstelle von Dichlormethan Benzol verwendet; die Acylierung wird bei einer Temperatur von 0-50C durchgeführt; bei der Aufarbeitung des Raktionsgemischeswird die organische Phase nach der wäßrigen Extraktion mit 100 ml IN Natriumhydroxyd extrahiert, und aus dieser wäßrigen alkalischen Lösung wird das gewünschte Produkt durch Ansäuerung mit konzentrierter Salzsäurelösung gewonnen. Man erhält 9,8g (69,5% der Theorie) 1-[3-Brom-(2S)-methylpropionyl]-pyrrolidin-(2S)-carbonsäure-monohydrat mit einem Schmelzpunkt von 65-69°C.
1-[3-Brom-(2S)-methylpropionyl]-(2S)-carbonsäure-monohydrat
Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, daß als Lösungsmittel anstelle des Dichlormethans 80 ml Toluol verwendet werden und die Acylierung bei einer Temperatur von —5 bis-00C durchgeführt wird. Man erhält 21,3 g (80,7% der Theorie) Rohprodukt, das ein honigartiges Gemisch aus 1-[3-Brom-(2S)-methylpropionyl]-pyrrolidin-(2S)-carbonsäure und 1-[3-Brom-(2R)-methylpropion]-pyrrolidin-(2S)-carbonsäureist.
Nach der Beimengung von etwas Wasser wird das Gemisch mit einigen Kristallen des gwünschten 1-[3-Brom-(2S)-methylpropionyl]-pyrrolidin-(2S)-carbonsäure-monohydrats geimpft und stehengelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und getrocknet. Man erhält 10,0g (70,9% der Theorie) der Titeibverbindung mit einem Schmelzpunkt von
1-[3-Brom-(2S)-methylpropionyl]-pyrrolidin-(2S)-carbonsäure-monohydrat Man verfährt wie im Beispiel 1, mit dem Unterschied, daß als Base anstelle des Triäthylamins 7,91 g (0,1 Mol) Pyridin verwendet werden. Man erhält 23,1g (87,5% der Theorie) Rohprodukt, dasein honigartiges Gemisch aus 1-[3-Brom-(2 S)-methylpropionyl]-pyrrolidin-(2S)-carbonsäure und 1-[3-Brom-(2R)-methylpropionyl]-pyrrolidin-(2S)-carbonsäure ist.
Nach Hinzufügen von etwas Wasser wird das Gemisch mit einigen Kristallen des gewünschten 1-[3-Brom-(2S)-methylpropionyl]-pyrrolidin-(2S)-carbonsäure-monohydrates geimpft und stehengelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden filtriert und getrochknet. Man erhält 11,0g (78,0% der Theorie) der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von
1-[3-Brom-(2S)-methylpropionyl]-pyrrolidin-(2S)-carbonsäure-monohydrat 12,6ml (10,8g, 0,1 Mol) Trimethylsilylchlorid werden unter Rühren einem Gemisch aus 11,5g (0,1 Mol) pulverisiertem L-Prolin und 80 ml Dichlormethan bei Raumtemperatur innerhalb von etwa 5 Minuten zugetropft. Durch die Einwirkung des Trimethylsilylchlorids erhöht sich die Temperatur des Reaktionsgemisches auf etwa 320C, und das L-Prolin löst sich auf. Dann wird pulverisiertes, wasserfreies Natriumcabonat in einer Menge von 10,6g (0,1 Mol) dem Reaktionsgemisch auf einmal zugegeben, und das Gemisch wird unter Rühren bei 5O0C eine halbe Stunde lang gehalten. Dem auf -15°C gekühlten Reaktionsgemisch werden 11,6 ml (18,5 g, 0,1 Mol) racemischesS-Brom^-methylpropionylchlorid bei einer Temperatur von —15 bis -10°C innerhalb einer halben Stunde zugetropft. Die Kühlung wird eingestellt, und das auf Raumtemperatur erwärmte Reaktionsgemisch wird bei dieser Temperatur eine weitere Stunde lang gerührt. Dann werden 100 ml Wasser dem Gemisch zugegeben, der pH-Wert wird mit konzentrierter Salzsäurelösung auf 1 eingestellt, die organische Phase wird abgetrennt, mit 50ml Wasser extrahiert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand besteht aus 19,7g (74,6%) honigartigem Produkt, das ein Gemisch aus 1-[3-Brom-(2S)-methylpropionyl]-pyrrolidin-(2S)-carbonsäure und 1-[3-Brom-(2R)-methylpropionyl]-pyrrolidin-(2S)-carbonsäureist.
Dem Produkt wird etwas Wasser zugesetzt, und das Gemisch wird mit einigen Kristallen der gewünschten 1-[3-Brom-(2S)-methylpropionyl]-pyrrolidin-(2S)-carbonsäure geimpft und stehengelassen. Man erhält 10,0g (70,9% der Theorie) der örKinHi inn ι-ίγ»Ϊ+ ainom C^h
1-[3-Brom-(2S)-methylpropionyl]-pyrrolidin-(2S)-carbonsäure-monohydrat Man verfährt wie im Beispiel 7, mit dem Unterschied, daß als Säurebindemittel anstelle des Natriumcarbonats 13,8g (0,1 Mol) wasserfreies, pulverisiertes Kaliumcarbonat verwendet werden. Man erhält 20,9 g (79,2% der Theorie) Rohprodukt, das ein honigartiges Gemisch aus 1-[3-Brom-(2S)-methylpropionyl]-pyrrolidin-(2S)-carbonsäure und 1-[3-Brom-(2R)-methylpropionyl]-pyrrolidin-(2S)-carbonsäure ist.
Nach Hinzufügen von etwas Wasser wird das Gemisch mit einigen Kristallen des gewünschten 1-[3-Brom-(2S)-methylpropionyl]-pyrrolidin-(2S)-carbonsäure-monohydrates geimpft und stehengelassen. Man erhält 10,4g (73,4% der Theorie) der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 64-690C.
1-[3-Brom-(2S)-methylpropionyl]-pyrrolidin-(2S)-carbonsäure-monohydrat Einem Gemisch aus 11,5g (0,1 Mol) pulverisiertem L-Prolin und 80ml Dichlormethan werden unter Rühren 12,6ml (10,8g, 0,1 Mol) Trimethylsilylchlorid bei Raumtemperatur innerhalb von etwa 5 Minuten zugetropft. Durch die Einwirkung des Trimethylsilylchloridserhöhtsich die Temperatur des Reaktionsgemisches auf etwa 32 °C, und das L-Prolin löst sich auf. Dem 0°C gekühlten Reaktionsgemisch werden 13,75 ml (10,0 g, 0,1 MoDTriäthylamin bei einer Temperatur von 0 bis 5°C zugetropft. Dann werden dem auf-150C gekühlten Gemisch bei einer Temperatur zwischen-15 und -1O0C 11,6ml (18,5g, 0,1 Mol)3-Brom-(2S)-methylpropionylchlorid zugetropft. Das Kühlen wird eingestellt, und das auf Raumtemperatur erwärmte Reaktionsgemisch wird bei dieser Temperatur eine weitere Stunde lang gerührt. 50 ml Wasser werden dem Wasser zugegeben, die organische Phase wird abgetrennt, erneut mit 50 ml Wasser extrahiert und unter verminderem Druck eingedampft. Man erhält 22,8g (86,4% der Theorie) honigartige 1-[3-Brom-(2S)-methylpropionyl]-pyffolidin-(2 S)-carbonsäure, die ohne weitere Reinigung zur Herstellung von 1-[3-Mercapto-(2S)-methylpropionyl]-pyrrolidin-(2S)-carbonsäure geeignet ist.
Dem Rohprodukt wird etwas Wasser zugesetzt, woraufhin man das Gemisch mit einigen Kristallen von 1-[3-Brom-(2S)-methylpropionyl]-pyrrolidin-(2S)-carbonsäure impft und stehen läßt. Man erhält 22,0g (78% der Theorie) kristallisiertes 1-[Brom-(2S)-methylpropionyl]-pyrrolidin-(2S)-carbonsäure-monohydrat mit einem Schmelzpunkt von 64 bis 690C.
1-[3-Brom-(2S)-methylpropionyl]-pyrrolidin-(2S)-carbonsäure-trimethylsilylesterund 1-[3-Brom-(2R)-methylpropionyl]-pyrrolidin-(2 S)-ca rbonsäure-trimethylsilylester
Man verfährt wie im Beispiel 5, mit dem Unterschied, daß das Reaktionsgemisch nach der Acylierung filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft wird. Man erhält ein honigartiges Rohprodukt, dasein Gemisch aus 1-[3-Brom-(2S)-methylpropionyl]-pyrrolidin-(2S)-carbonsäure-trimethylsilylesterund 1-[3-Brom-(2R)-methylpropionyl]-pyrrolidin-(2S)-carbonsäure-trimethylsilylesterim Verhältnis von nahezu 1:1 ist. Ausbeute: 33,6g (100%der Theorie).
IR-Spektrum: C = 0 1742 und 1614Vm"1,
Si(CH3I3 2976cm"1;
Gaschromatographie: Kolonne: 10%UCCW982; Kolonnentemperatur: 2300C; Detektortemperatur: 3000C
Flammionisationsdetektor; Trägergas: Argon; Strömungsgeschwindigkeit des Trägergases: 30cm3/min; Retentionszeit: 8,1 min.
R2 R1
X— CH- CH-C — N
HN-
COOH
-COOSi(CH3I3(H)
R2 R1 X—CH-CH-C
OH
R2 R1
Χ— CH-CH- C-Il O
R2 R1 RjS-CH- CH-C-
C00Si(CH3)3
•COOH
(Z)
3ZI)
COOR1
X— CH—CH— C — N:
CH3 X-CH2- CH-COCl COOR,
OT)
(3ZHL)
(ΙΣ)
Claims (7)
- Patentansprüche:1. Verfahren zur Herstellung von N-Acyl-L-prolin-Derivaten der allgemeinen Formel !,worin Ri und R2 unabhängig voneinander jeweils für Wasserstoffatom oder eine C-^-Alkylgruppe stehen, während X ein Halogenatom bedeutet, gekennzeichnet dadurch, daß man ein Prolin-trimethylsilylester der Formel III mit einem reaktiven Derivat der Carbonsäure der allgemeinen Formel IV, worin R1, R2 und X die obige Bedeutung haben, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Säurebindemittels acyliert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel V, worin R1, R2 und X die obige Bedeutung haben, zweckmäßig in dem Reaktionsgemisch, in dem sie hergestellt wurde, mit Wasser hydrolysiert.
- 2. Verfahrennach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man L-Prolin mit Trimethylsilylchlorid umsetzt und den erhaltenen Prolin-trimethylsilyester der Formel III mit Herstellungsreaktionsgemisch acyliert.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man als inertes organisches Lösungsmittel chlorierte aliphatische Kohlenwasserstoffe oder aromatische Kohlenwasserstoffe verwendet.
- 4. Verfahren nach Anspruch 3, gekennzeichnet dadurch, daß man als chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff Dichlormethan, 1,2-Dichloräthan oder Chloroform verwendet.
- 5. Verfahren nach Anspruch 3, gekennzeichnet dadurch, daß man als aromatischen Kohlenwasserstoff Benzol, Toluol oder Xylol verwendet.
- 6. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man als Säurebindemittel eine organische Base, insbesondere Triäthylamin oder Pyridin, verwendet.
- 7. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man als Säurebindemittel eine anorganische Base, zweckmäßig ein Alkalicarbonat, verwendet.
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