DE1695549C3 - Verfahren zur Herstellung von LundDL-alpha-Methyl-3,4-dihydroxyphenylalanin - Google Patents

Description

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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von D- und DL-A-Methyl-3,4-dihydroxyphenylaIanin.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von d- und DL-a-Methy]-3,4-dihydroxyphenylalanin, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine entsprechende Aziridinverbindung der Formel

R=.

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— — CH - C — COOR²

CH₃

worin R und R¹, die gleich oder verschieden sind, Alkyl, Aryl, Aralkyl oder zusammen eine Methylengruppe, R² Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl und R³ Wasserstoff, Alkyl, Aryl odes Aralkyl bedeuten, mit Natrium in flüssigem Ammoniak hydrierend spaltet.

In der obenstehenden Strukturformel bedeuten die Symbole R und R¹ besonders Niedrigalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, lsobutyl oder Pentyl oder Phenyl, Benzyl oder substituiertes Phenyl, wie Halogenphenyl, beispielsweise Chlorphenyl, Dichlorphenyl, Bromphenyl, oder ein Niedrigalkylphenyl, wie ToIyI.

Das Symbol R² steht vorzugsweise für Niedrigalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Phenyl. Benzyl oder substituiertes Phenyl, in welchem der Sub.stituent Halogen, im allgemeinen Chlor oder Brom, oder Niedrigalkyl, im allgemeinen Methyl, ist.

R³ steht für Wasserstoff, Niedrigalkyl mil I bis 5 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl oder substituiertes Phenyl, wobei die Substiluenten entweder Halogen (Chlor oder Brom) oder Niedrigalkyl, wie Methyl, Äthyl oder Isopropyl, sind; bevorzugte Gruppen für R³, sind Wasserstoff und Benzyl.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte Verbindung A-Methy!-/?-3,4-dihydroxyphenylalanin ist bei der Erniedrigung des Blutdrucks von Warmblütern wirksam. Das L-Isomere des a-Methyl-/?-3,4-dihydroxyphenylalanins, das als A-Methyl-DOPA bekannt ist, ist ein weitverbreitetes Mittel zur Behandlung von Patienten, die an Hypertonie leiden. Das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte racemische ^-Methyl-/?-3,4-dihydrox\ phenylalanin ist ein Zwischenprodukt bei der Herstellung des L-lsomeren dieser Verbindung. Die Umwandlung der racemischen Verbindung in das optisch akti\c-L-Isomere kann mittels üblicher Methoden zur Aufspaltung von racemischen Mischungen in ihre optisch aktiven Komponenten erreicht werden. Eine derartige Methode in Form einer direkten Aufspaltung ist in der USA.-Patentschrift 3 158 648 beschrieben. Das L-.\-Methyl-3,4-dihydroxyphenylalanin kann erfindungsgemäß unter Verwendung der entsprechenden L-Aziridinverbindung direkt hergestellt werden. Die L-Form des jeweiligen Arizidinzwischenprodukts kann nach üblichen Aufspaltungsmethoden erhalten werden. Wenn man deshalb von der L-Form des speziellen Aziridinderivats, beispielsweise dem L-3-(3',4'-disubst.-Phenyl)-2-methyl-2-aziridinderivat, ausgeht, so kann man direkt das"L-^-Meth>l-3,4-dihydroxyphenylalanin herstellen.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine äquimolare Menge Natrium, vorzugsweise ein Überschuß Natrium, langsam zu einem Überschuß an flüssigem Ammoniak gegeben und darin gelöst. Dann wird die Aziridinausgangsverbindung zugegeben, und die Reaktionsteilnehmer werden gerührt, bi« die Umsetzung vollständig ist. Das Produkt wird durch bekannte Methoden isoliert, gewöhnlich indem das überschüssige Natrium zerstört und das überschüssige flüssige Ammoniak verdampft wird und die erhaltenen rohen -v-Methyl-3,4-disubst.-phenylalanine umkristallisiert.

Bei der Reduktion des Azirdinderivats mit Natrium in flüssigem Ammoniak wird nicht nur der Aziridinring geöffnet, sondern alle Gruppen R, R¹, R² oder R³ weiden abgespalten und durch Wasserstoff ersetzt.

Nach einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird der 3-(3',4'-Dimethoxyphen > 1) - 2 - methylaziridin - 2 - carbonsäurebenzylester durch die Umsetzung mit Natrium in flüssigem Ammoniak direkt in \-Methyl-3,4-dihydroxyphenylalanin umgewandelt.

Das ^-Methyl-3,4-dihydiOxyphenylalanin kann als nichttoxische Säureadditionssalze isoliert werden, insbesondere in Form des Hydrochloridsalzes. Dies kann durch Umsetzung der freine Base mit einer anorganischen Säure, vorzugsweise Chlorwasserslofisäure unter Bildung des Hydrochloridsalzes, erreicht werden.

Die Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren können folgendermaßen hergestellt werden:

Zunächs! wird eine 3,4-disubst.-A-Methylzimtsäu/e oder ein Esterderivat davon, vorzugsweise der 3,4-Dibenzyloxy-2-methylzimtsäurebenzyiester mit Chloroder Bromgas unter Bildung der 2-Melhyl-2,3-dihalogen - 3 - (3',4' - disubsl. - phenyl) - propionsäure oder des Esterderivats davon umgesetzt. Diese Umseizung kann bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis etwa 90^c C durchgeführt werden, wobei Raumtemperatur bevorzugt ist. Die Umsetzung wird durchgeführt, bis das Halogen verbraucht ist, was zweckmäßigerweise durch einen positiven Stärke-

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jodidtesi, der sich erst ergibt, wenn ein Überschuß an halogenverbindung mit einem Überschuß des spe" Halogen vorliegt, festgestellt wird. Die Umsetzung zielleß substituierten Amins durchgeführt werdenist im allgemeinen in etwa 5 Minuten vollständig, Wenn das verwendete spezielle Amin nicht flüssig ist, allerdings hängt diese Zeit von der Zugabegeschwin- arbeitet man vorzugsweise in einem inerten organidigkeit des Halogens und der Temperatur ab. Im all- 5 sch^n Lösungsmittel, wie Hexan, Dimethylformamid, gemeinen wird eine stöchiometrische Menge Halogen Toluol oder Chloroform. Die Umsetzung kann bei verwendet, nämlich 1 Mol pro Mol, wenn auch zur einer Temperatur von etwa —10 bis etwa 120° C Sicherstellung, daß die Umsetzung vollständig ist, durchgeführt werden, wird jedoch vorzugsweise bei ein Halogenüberschuß bevorzugt wird. Vorzugsweise Raumtemperatur oder darunter durchgeführt,
wird gerührt. io Die Umsetzung ist gewöhnlich in mehreren Stunden

Die Reaktionsteilnehmer sind irn allgemeinen in beendet, wenn auch die Zeit bis zur Vollständigkeit

einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem der Reaktion in weitem Maß in Abhängigkeit von

chlorierten Kohlenwasserstoff, beispielsweise Chloro- den verwendeten Reaktionsteilnehmern variiert. Das

form, oder inerten organischen Lösungsmitteln, wis Halogenamin kann an diesem Punkt nach bekannten

Toluol, Hexan, Dimethylformamid, Benzol, Dioxan 15 Arbeitsweisen isoliert werden, wird aber vorzugsweise

oder Diäthyläther, gelöst. ohne weiteres für die nächste Stufe verwendet. Die

Nach Beendigung der Reaktion können die ge- gebildete 3-subst.-Amino-2-halogenverbindung wird

bildete 2-Methyl-2,3-dihalogen-3-(3',4'-disubst.-phe- in die entsprechende Aziridinverbindung umgewandelt,

nyl)-propionsäure oder das Esterderivat davon nach indem sie mit einer wasserfreien starken Base in einem

bekannten Verfahren isoliert werden", beispielsweise 20 inerten Lösungsmittel für eine zur Vervollständigung

durch Konzentrieren der Reaktionsmischung, Extra- der Umsetzung ausreichende Zeitspanne behandelt

hieren des gewünschten Produkts in ein inertes Lö- wird. Im allgemeinen kann die wasserfreie Base Na-

tungsmittel, wie Äther, Fällen des Produkts und ab- trium-, Kalium- oder Lithiumhydrid oder eine andere

schließendes Filtrieren. Die Reaktionslösung kann starke Base eines Alkalimetalls sein, wie Kalium-tert.-

auch eingeengt und direkt in der nächsten Stufe ver- 35 butylat. Andere Basen, wie Natriumamid, metallisches

wendet werden. Natrium und Natriumhydroxid sind ebenfalls ver-

Die Umwandlung der 2-Methyl-2,3-dihalogen- wendbar. Die Umsetzung mit der Base wird vorzugs-3-(3',4'-disubst.-phenyl)-propionsäure oder des Ester- weise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie derivats davon in die entsprechende 3-(3',4'-disubst.- Dimethylformamid, oder in aromatischen Kohlen-Phenyl)-2-methylaziridin-2-carbonsäurc oder dessen 30 Wasserstoffen, wie Toluol oder Benzol, durchgeführt. Esterderivat kann auf zwei Wegen erreicht werden. Die Verwendung eines inerten organischen Lösungs-Auf dem einen Weg werden die Dihalogensäure oder mittels verursacht die Fällung eines Alkalihalogenids. der Dihalogenester mit flüssigem Ammoniak umge- Die Umsetzung kann bei einer Temperatur von etwa setzt. Im allgemeinen wird ein Überschuß an flüssigem Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des speziellen Ammoniak verwendet, und die Dihalogenverbindung 35 verwendeten Lösungsmittels durchgeführt werden, wird zu dem flüssigen Ammoniak gegeben. Um diese Das gebildete Aziridinprodukt kann isoliert werden, Umsetzung zu erleichtern, kann eine Spur Kalium- indem ein etwaiger Überschuß an Base mit Wasser jodid oder eine Spur eines Kupfer(I)-Salzes, wie Kup- zerstört und die organische Phase konzentriert wird, fer(l)-chlorid, zu der Reaktionsmischung gegeben um das Aziridinderivat zu erhalten,
werden. Obwohl die Umsetzung in einem offenen 40

Behälter bei der Temperatur des flüssigen Ammoniaks Beispiel
selbst durchgeführt werden kam·, kann die Umsetzung auch in einem geschlossenen Behälter bei a-Methyl-3,4-dihydroxyphenylalanin
hohen Temperaturen und bei anderen Drücken als

Atmosphärendruck gefahren werden. Die Verwendung 45 Etwa 3 g ^-(3',4'-Diben2yloxyphen>l)-2-rrethylaziri-

von geschlossenen Behältern und höheren Tempera- din-2-carbonsäurebenzylester werden langsam zu einer

türen und Drucken verkürzt im allgemeinen die Lösung von 4,5 g Natrium, gelöst in ICO ml flüssigem

Reaktionszeit. Wenn die Umsetzung vollständig ist, Ammoniak, gegeben. Die Reaktionsmischung wild

kann das überschüssige flüssige Ammoniak verdampft 9 Stunden gerührt, wonach ein Überschuß an Natrium

werden und die rohe 3-(3',4'-disubst.-Phenyl)-2-me- 50 durch Zugabe von Eis zu der Reaktionsmischung zer-

thylaziridin-2-carbonsäure oder der Ester davon stört wird. Das flüssige Arrrr.oniak wild \eid£nrft,

können direkt weiter verwendet werden. wobei rohes a-Methyl-3,4-dihydroxyrhenylalanin zu-

Fine andere Arbeitsweise zur Herstellung der rückbleibt. Das Produkt wird aus Methanol/Wasser

3-O\4'-disubst.-Phenyl)-2-melhyl-2-subst.-aziridin- durch Einstellen des pH auf 4 vn-kiistallisiert, wot ei

carbonsäure oder dessen Eslerderivats aus der ent- 55 man im wesentlichen reines a-Meth>l-3,4-dih\droxy-

sprechend substituierten Dihalogenverbindung umfaßt phenylalanin erhält; es schmilzt bei 3CO¹C unter

ein Zwei-Stufen-Verfahren, gemäß dem das Dihalogen- Zersetzung.

produkt zuerst mit einem substituierten Amin (R³NH₂, Folgt man der obigen Arbeitsweise, veiweri'ct

in der R³ die oben angegebene Bedeutung hat und jedoch eine äquirmlare Menge \cn: 3-(3',4'-l;i-

zweckmäßigerweise Wasserstoff oder Benzyl bedeutet, methoxyphenyl) - 2 - rrethylaziridin - 2 - caibcnsäuie-

womit als Reaktionsteilnehmer Ammoniak oder benzylester, 3-(3',4'-Diäthoxyphenyl)-2-rretKyIa>iii-

Benzylamin vorliegen) unter Bildung der 3-subst.- din-2-carbonsäurebenzylester, 3-(3',4'-Eitenzylcxy-

Amino-2-halogenverbindung umgesetzt wird, und an- phenyl)-2-methylaziridin-2-carbonsäurerrethylester

schließend diese Verbindung mit einer wasserfreien und 3-u',4'-Diox>rre!hyleni-henyl)-2-rrethyla2iridin-

starken Base zur Umsetzung gebracht wird, um den 65 2-ct.rbonsäureben2ylester an Stelle des 3-(3',4'-Ei-

Ring zu schließen. Die N-Gruppe trägt in dieser Ver- benzyloxyphenyl)- 2 - rrethylaziridin - 2 - caibonsäuie-

bindung einen Substituenten. Der erste Teil dieses benzylesters, so wird in allen Fällen ebenfalls Λ-Me-

Reaktionsschrittes ^ann durch Umsetzung der Di- thyl-3,4-dihydroxyphenylalanin gebildet.

Die Herstellung der Ausgangsverbindung kann in nachstehender Weise erfolgen:

3,4-Dibenzyloxy-flt-methylzimtsäurebenzylester

Das Natriumsalz der 3,4-Dibenzyloxy-a-methylzimtsäure (hergestellt in situ aus 8,5 g Säure und 1,1 g 54%igem Natriumhydrid) wird in 85 ml Dimethylformamid mit 3,52 ml Benzylbromid behandelt. Die Reaktionsmischung wird bei 60^C 2 Stunden gealtert und dann unter Rühren in 0,5 1 Wasser gegossen. Der 3,4-Dibenzyloxy-a-methylzimtsäurebenzylester wird gesammelt und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen an der Luft wiegt das Produkt 10,6 g; F = 76 bis 80⁰C.

2-Methyl-2,3-dibrom-3-(3',4'-dibenzyloxyphenyl)-propionsäurebenzylester

Eine Lösung von 10,6 g 3,4-Dibenz^loxy-ix-methylzimtsäurebenzylester in 50 ml Chloroform wird mit 3,76 g Brom im Verlauf einer Zeitspanne von 5 Minuten behandelt. Nach 1 Stunde wird das Lösungsmittel durch" Konzentrieren entfernt und das ölige Produkt' wird aus Petroläther kristallisiert. Der kristallisierte 2-Methyl-2,3-dibrom-3-(3',4'-dibenzyl-5 oxyphenyO-propionsäurebenzylester wird mit Petroläther gewaschen und getrocknet. Es werden 11,8 g 2-Methyl-2,3 - dibrom - 3 - (3',4' - dibenzyloxyphenyl)-propionsäurebenzylester mit einem F = 68,5 bis 72^CC erhalten.

3-(3',4'-Dibenzyloxyphenyl)-2-methyiaziridin-2-carbonsäurebenzylester

Eine Suspension von 0,5 g 2-Methyl-2,3-dibrom-3 - (3',4' - dibenzyloxyphenyl) - propionsäurebenzylester in 12 ml flüssigem Ammoniak wird 4 Stunden gerührt. Vor dem 4stündigen Rühren wird eine Spur Kaliumjodid zugegeben. Nach 4stündigem Rühren wird das Ammoniak verdampft, und der gebildete rohe 3 - (3',4' - Dibenzyloxyphenyl) - 2- methylaziridin-

zo 2-cp.rbonsäurebenzylester wird direkt in der nächsten Stufe verwendet.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von d- und DL-a-Methyl-3,4-dihydroxyphenylalanin, dadurch gekennzeichnet, daß man eine entsprechende Aziridinverbindung der Formel

   ,-CH R³
   j C — COOR² ti .-Ν CH, R¹O- RO-

   worin R und R¹, die gleich oder verschieden sind, Alkyl, Aryl, Aralkyl oder zusammen eine Methylengruppe, R² Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl und R³ Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeuten, mit Natrium in flüssigem Ammoniak hydrierend spaltet.