DE2943809A1 - 1-mercaptoacylpiperazin-2-carbonsaeure-verbindungen und ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der bekaempfung von hypertonie - Google Patents
1-mercaptoacylpiperazin-2-carbonsaeure-verbindungen und ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der bekaempfung von hypertonieInfo
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Description
Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen 1 bis 14 gekennzeichneten Gegenstand.
Die Sterne in der allgemeinen Formel I und (a) bezeichnen asymmetrische Kohlenstoffatome. Die Kohlenstoffatome in der
Mercaptoacylseitenkette sind asymmetrisch, wenn der Rest R,
und/oder R. eine andere Bedeutung als ein Wasserstoffatom hat.
Als niedere Alkylreste kommen unverzweigte oder verzweigte Reste mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen in Frage,, Spezielle
Beispiele sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- und tert.-Butylgruppe. Reste mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen,
sind bevorzugt.
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20
Als niedere Alkanoylreste kommen Acylreste von Carbonsäuren mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen in Frage. Spezielle Beispiele
sind die Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- und Isobutyrylgruppe. Alkanoylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere
die Acetylgruppe, sind bevorzugt.
Eine bevorzugte Gruppe der Verbindungen der Erfindung sind diejenigen, in denen die Reste R und R^ Wasserstoffatome,
R1 einen niederen Alkylrest, insbesondere eine Methylgruppe,
R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkanoylrest, insbesondere die Acetylgruppe und R. ein Wasserstoffatom
oder einen niederen Alkylrest, insbesondere eine Methylgruppe/bedeuten, m den Wert 0 oder 1 und η den Wert 1 hat.
Die Verbindungen der Erfindung enthalten in ihrem Molekül eines oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome, wie dies
durch die Sterne in der allgemeinen Formel I angegeben ist.
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Dementsprechend kommen die Verbindungen in stereoisomeren Formen oder als razemische Gemische vor. Die Erfindung umfaßt
sämtliche derartigen Formen. Im allgemeinen ist das L-Isomer bezüglich des Kohlenstoffatoms der Piperazincarbonsäure
die bevorzugte isomere Form.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden durch Umsetzung einer 4-nieder-Alkylpiperazin-2-carbonsäure der allgemeinen
Formel II
10
10
N- nieder-alkyl COOH
vorzugsweise in Form eines Salzes mit einer Säure, beispielsweise einer Mineralsäure, wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure,
mit einem Acylthioacylhalogenid der allgemeinen Formel III
R. R 0
ι 3 ,4 ,,
ι 3 ,4 ,,
R-S- (CH) — (CH) C-hai
b mn
hergestellt. R-, und R. haben die vorstehend angegebene Bedeutung.
R- ist ein niederer Alkanoylrest oder eine Benzoylgruppe
und Hai bedeutet ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom.
Die Umsetzung wird in einem inerten organischen Lösungsmittel,
wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, und in Gegenwart
eines Säureacceptors, wie N-Methylmorpholin oder Trithylamin,
durchgeführt. Durch Erwärmen auf Temperaturen von beispielsweise etwa 30 bis 800C wird die Reaktion beschleunigt.
Es werden Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten, in der R^ einen niederen Alkanoylrest oder eine Benzoylgruppe
bedeutet.
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j Der Acylrest Rc- kann abgespalten werden und es können die Verbindungen
der allgemeinen Formel I erhalten werden, in der R2 ein Wasserstoffatom bedeutet, wenn das Reaktionsprodukt
mit einer Base, wie wäßriger Ammoniaklösung oder Natronlauge,behandelt
wird.
Die Disulfide der allgemeinen Formel I, in der R„ eine Gruppe
der allgemeinen Formel (a)
ι3 f4
-S-(CH) (CH) C N N-R1 (a)
m η
darstellt, werden unmittelbar durch Oxidation einer Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten, in der R„ ein Wasserstoff
atom bedeutet. Als Oxidationsmittel wird Jod verwendet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R einen
niederen Alkylrest und R_ einen niederen Alkanoylrest, eine
Benzoylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel (a) darstellen
R3 R ο
I I «
-S-(CH) (CH) C N N-R, <a>
m η
COOR
werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom und R_ ein Wasserstoffatom,
einen niederen Alkanoylrest, eine Benzoylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel (a) darstellt, mit einem
Diazoalkan, wie Diazomethan, Diazoäthan oder Diazopropan, in einem inerten Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol oder
Diäthyläther, hergestellt. Anstelle des Diazoalkans kann auch
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ein Alkyl-3-p-tolyltriazen verwendet werden.
Wenn der Rest R- eine andere Bedeutung als ein Wasserstoffatom
hat, können die gewünschten Ester auch durch Behandlung mit einem niederen aliphatischen Alkohol, wie Methanol oder Äthanol,
oder einem wasserabspaltenden Mittel, wie Dicyclohexylcarbodiimid oder 1,1'-Carbonyldiimidazol, hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R2 einen
niederen Alkanoylrest oder eine Benzoylgruppe bedeutet, können in Verbindungen der allgemeinen Formel I überführt werden,
in der R2 ein Wasserstoffatom darstellt. In diesem Fall
wird die Acylgruppe durch Behandlung mit verdünnter wäßriger Ammoniaklösung oder Natronlauge abgespalten.
15
15
Gemäß einer weiteren Ausführungsform können die Verbindungen
der allgemeinen Formel I, in der R einen niederen Alkylrest bedeutet und R2 die vorstehend angegebene Bedeutung hat, durch
Acylierung einer 4-nieder-Alkylpiperazin-2-carbonsäure der
allgemeinen Formel II
allgemeinen Formel II
N- nieder-alkyl
COOR
mit einem Acylthioacylhalogenid der allgemeinen Formel III in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder
Dimethylacetamid, in Gegenwart eines Säureacceptors, wie
N-Methylmorpholin oder Triäthylamin, hergestellt werden.
Dimethylacetamid, in Gegenwart eines Säureacceptors, wie
N-Methylmorpholin oder Triäthylamin, hergestellt werden.
Die Verbindungen der Erfindung bilden je nach dem pH-Wert Salze mit Säuren oder Basen. Die Verbindungen der allgemeinen
Formel I, in der R ein Wasserstoffatom darstellt, bilden mit den verschiedensten anorganischen und organischen Basen
Salze. Beispiele für diese Salze sind Alkalimetallsalze,
insbesondere Natrium- und Kaliumsalze, Erdalkalimetallsalze,
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insbesondere Calcium- und Magnesiumsalze, ferner Aluminium-, Dicyclohexylamin-, Benzathin-, N-Methylglucamin- und
Hydrabaminsalze, Salze mit natürlich vorkommenden Aminosäuren,
wie Arginin und Lysin, sowie Salze mit niederen Alkylaminen, wie Methylamin, A'thylamin, Dimethylamin und Triäthylamin.
Die Verbindungen der Erfindung bilden auch Salze mit anorganischen
und organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure,
Phosphorsäure, Essigsäure und Weinsäure. Die pharmakologisch verträglichen Salze werden bevorzugt, doch sind auch
andere Salze geeignet, beispielsweise zur Isolierung oder Reinigung des Produkts. Die Salze werden in an sich bekannter
Weise entweder durch Umsetzung der freien Säure der Verbindüngen der allgemeinen Formel I mit einem oder mehreren Äquivalenten
der entsprechenden Base in einem Lösungsmittel oder Reaktionsmedium hergestellt, in dem das Salz unlöslich ist.
Die Umsetzung kann auch in Wasser durchgeführt werden. Nach beendeter Umsetzung wird das Wasser durch Gefriertrocknung
abgetrennt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können auch mit einer Säure, beispielsweise einer der vorgenannten
Säuren, umgesetzt und in die entsprechenden Salze mit Säuren überführt werden. Durch Neutralisation der Salze nach üblichen
Methoden kann die freie Säureform erhalten werden, die gegebenenfalls in ein anderes Salz überführt wird.
Die verfahrensgemäß eingesetzten 4-Alkylpiperazin-2-carbonsäuren der allgemeinen Formel II werden nach dem in J. Chem.
Soc, 1955, S. 898, beschriebenen Verfahren durch Umsetzung von N-Benzyläthanolamin mit Thionylchlorid hergestellt. Das
dabei erhaltene N-Benzyl-2-chloräthylamin-hydrochlorid wird
mit einem Überschuß eines primären Alkylamins der allgemeinen Formel R1-NH- zum entsprechenden N-Benzyl-N'-nieder-alkyläthylendiamin
umgesetzt. Die Kondensation dieses Diamins mit einem niederen 2,3-Dibrompropionsäurealkylester liefert den
entsprechenden 4-nieder-Alkylpiperazin-2-carbonsäurealkyl-
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• ί·
ester; vgl. HeIv. Chim. Acta, Bd. 45, (1962), S. 2383.
Die Hydrolyse des Esters mit konzentrierter Mineralsäure, wie Salzsäure, liefert die entsprechende 4-nieder-Alkylpiperazin-2-carbonsäure.
Die Acylhalogenide der allgemeinen Formel III werden in
an sich bekannter Weise durch Halogenierung der entsprechenden Carbonsäuren, beispielsweise mit Thionylchlorid, hergestellt.
Weitere Einzelheiten der Reaktionsbedingungen finden sich in den Ausführungsbeispielen, die bevorzugte Ausführungsformen
darstellen. Andere Verbindungen der Gruppe können in analoger Weise hergestellt werden.
Die Verbindungen der Erfindung hemmen die Umwandlung des Decapeptids Angiotensin I in Angiotensin II durch das
"converting enzyme". Diese Verbindungen werden daher bei der Bekämpfung von durch Angiotensin hervorgerufenem Hochdruck,
9n beispielsweise renovasculärem Hochdruck oder malignem Hochzu
eingesetzt
druck/. Die Verbindungen der Erfindung werden vorzugsweise
oral gegeben, sie können jedoch auch parenteral, beispielsweise subcutan, intramuskulär, intravenös oder intraperitoneal
verabfolgt werden. Die Verbindungen der Erfindung können zu üblichen Arzneimitteln, z.B. zu Tabletten, Kapseln oder
Elixieren zur oralen Gabe oder zu sterilen Lösungen oder Suspensionen für die parenterale Verabfolgung konfektioniert
werden. Zu diesem Zweck werden die Arzneistoffe mit üblichen Hilfsstoffen und/oder Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmit-
3Q teln verarbeitet.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
a) N-Benzyl-2-chloräthylamin
Eine Lösung von 100 g 2-Benzylaminoäthanol in 500 ml Chloroform
wird innerhalb von 20 Minuten unter Rühren mit 100 ml
L J
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- /fO«
Thionylchlorid versetzt. Danach wird das Gemisch 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Chloroformlösung
mit 1350 ml Diäthyläther versetzt und etwa 15 Stunden im Kühlschrank stehengelassen. Das auskristallisierte
N-Benzyl-2-chloräthylamin-hydrochlorid wird abfiltriert
und aus einem Gemisch von Äthanol und Diäthyläther umkristallisiert. Ausbeute 130,9 g vom F. 192 bis 194°C.
b) N-Benzyl-N'-methyläthylendiamin
Ein Gemisch von 130,6 g N-Benzyl-2-chloräthylamin-hydrochlorid
und 800 ml einer 7,4 η Lösung von Monomethylamin in wasserfreiem Äthanol wird 16 Stunden auf 5O°c erhitzt und
danach zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 400 ml Benzol aufgenommen und mit einer Lösung von
120 g Kaliumhydroxid in 185 ml Wasser versetzt. Die Benzolphase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und
eingedampft. Es hinterbleiben 88,4 g eines flüssigen Rückstandes, der fraktioniert destilliert wird. Es werden 63 g
(61 % d. Th.) der Titelverbindung vom Kp. 80 bis 84°C/O,2 Torr
erhalten.
c) 1-Benzy1-4-methylpiperaζ in-2-carbonsäureäthylester
Ein Gemisch von 63 g N-Benzyl-N'-methyläthylendiamin in 400 ml Benzol wird mit 88,8 g 2,3-Dibrompropionsäureäthylester
und 124 g Triäthylamin versetzt und 3 Stunden auf 80°C erhitzt und gerührt. Danach wird der Feststoff abfiltriert
und das Filtrat mit 200 ml Benzol verdünnt. Die Benzollösung wird mit Wasser von Bromionen freigewaschen und sodann über
Magnesiumsulfat getrocknet. Hierauf wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand unter vermindertem Druck
destilliert. Es werden 73,2 g (73 % d. Th.) der Titelverbindung vom Kp. 125 bis 128°C/O,4 Torr erhalten.
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^) 4-MethyIpiperaζin-2-carbonsäureäthy!ester
Ein Gemisch von 13,1 g 1-Benzyl-4-methylpiperazin-2-carbonsäureäthylester in 100 ml wasserfreiem Äthanol und 3 g
Palladium-auf-Holzkohle wird bei Raumtemperatur und einem
Druck von 3,5 kg/cm2 während 4 1/2 Stunden geschüttelt. Danach
wird der Katalysator abfiltriert und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Es wird die Titelverbindung
erhalten, die bei 84 bis 86°C/O,3 Torr siedet.
jQ e) 4-Methylpiperazin-2-carbonsäure-dihydrochlorid
Ein Gemisch von 30 g 4-Methylpiperazin-2-carbonsäureäthylester in 255 ml konzentrierter Salzsäure wird 4 Stunden
unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert und der erhaltene klebrige Rückstand mit kaltem
Methanol digeriert. Es werden 34,6 g (93 % d. Th.) der kristallinen Titelverbindung vom F. 172 bis 174°C
erhalten.
Weitere 4-nieder-Alkylpiperazin-2-carbonsäuren und deren
Ester können in gleicher Weise unter Verwendung der entsprechenden Alkylamine anstelle von Methylamin in Stufe (b)
hergestellt werden.
Beispiel 2
1-[3-(Acetylthio)-1-oxopropyl]-4-methylpiperazin-2-carbonsäure
4,34 g 4-Methylpiperazin-2-carbonsäure-dihydrochlorid werden in 100 ml Dimethylformamid suspendiert und bei 20°C
mit 6,06 g N-Methylmorpholin versetzt. Danach werden 3,32 g
3Q 3-Acetylthiopropanoylchlorid eingetragen. Das erhaltene Gemisch
wird 5 Stunden auf 75 bis 80 C erhitzt und gerührt. Nach etwa 30 Minuten hat sich eine klare Lösung gebildet.
Nach dem Abkühlen wird das auskristallisierte N-Methylmorpholin-hydrochlorid
abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 15,8 g eines
Rückstandes erhalten. 6 g dieses Rückstandes werden in
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-u-
100 ml Äthanol gelöst und auf eine vorgewaschene AG5OW-X2
Ionenaustauschersäule gegeben. Die Säule wird mit Wasser säurefrei gewaschen, sodann mit einem Pyridinacetatpuffer
(pH 6,5) eluiert, bis der pH-Wert bei 6,5 konstant bleibt. Dazu werden etwa 300 ml Pufferlösung verwendet. Die Pufferextrakte
werden gefriergetrocknet. Es wird ein braun-gelber Feststoff erhalten, der in 100 ml Wasser gelöst wird. Die
wäßrige Lösung wird mit Aktivkohle entfärbt und erneut gefriergetrocknet. Es werden 1 g (36 % d. Th.) der Titelverbindung
vom F. 92 bis 98°C erhalten. Die Verbindung erweicht bei 92°C.
säure
6 ml konzentrierte wäßrige Ammoniaklösung werden etwa 15 Minuten unter Stickstoff als Schutzgas bei 10 C gerührt. Sodann
werden 3,6 g (0,013 Mol) 1 -[3-(Acetylthio)-1-oxopropyl]-4-methylpiperazin-2-carbonsäure
zugegeben. Es bildet sich eine klare Lösung. Das Eisbad wird entfernt und die Lösung
unter Stickstoff als Schutzgas 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird die Lösung auf eine vorgewaschene
AG5OW-X2 Ionenaustauschersäule gegeben. Das Produkt wird mit einem Pyridinacetatpuffer vom pH-Wert 6,5 eluiert, bis
kein weiteres SH positives Material mehr festgestellt werden kann. Hierfür sind etwa 350 ml Pufferlösung erforder-
(pH-Wert 6,5)
lieh. Das Gesamtvolumen wird auf 400 ml eingestellt^. Die Lösung
wird sodann gefriergetrocknet. Es werden 3,4 g eines Feststoffs erhalten, der schwach nach Pyridin riecht. Der
Feststoff wird erneut in 100 ml Wasser (pH-Wert 5,5) gelöst und nochmals gefriergetrocknet. Es werden 2,3 g (76 % d.Th.)
der Titelverbindung vom F. 75 bis 79 C erhalten.
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DL-"!- (3-Mercapto-1-oxopropyl) ^-methylpiperazin-^-
carbonsäure-n-propy!ester
Eine Suspension von 11,6 g DL-1-(3-Mercapto-1-oxopropyl)-4-methylpiperazin-2-carbonsäure
in 150 ml Diäthyläther wird tropfenweise und unter Rühren mit einer Lösung von Diazopropan in Diäthyläther versetzt. Das Diazopropan wird
nach der von McKay u. Mitarb, in Can. J. Res. Bd. 28 B,
(1950), S. 683, beschriebenen Verfahren aus 8,75 g N1-Nitro-N-nitroso-N-propylguanidin hergestellt. Das Gemisch
wird weitere 3 Stunden gerührt, sodann filtriert und das Filtrat zweimal mit 100 ml 5prozentiger wäßriger
Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die Diäthylätherlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und danach bei Normaldruck
eingedampft. Als Rückstand hinterbleibt die Titelverbindung.
Das Hydrochlorid wird durch Auflösen der Verbindung in einer äquivalenten Menge 1 η Salzsäure und Gefriertrocknen erhalten.
Beispiel 5
DL-1 - (3-Acetylthio-i -oxopropyl) ^-methylpiperazin^-
carbonsäure-n-propylester
Beispiel 4 wird mit einer äquivalenten Menge DL-1-(3-Acetylthio-1-oxopropyl)-4-methylpiperazin-2-carbonsäure
wiederholt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 6
1,1'-[Dithiobis-(1-oxopropan)-3,1-diyl]-bis-(4-methylpiperazin-2-carbonsäure
Eine Lösung von 6,96 g 1 - (3-Mercapto-1-oxopropyl)-4-methylpiperazin-2-carbonsäure
in 150 ml Wasser wird mit 1 η Natronlauge auf einen pH-Wert von 6,5 eingestellt. Sodann
35%, wird diese Lösung tropfenweise und unter kräftigem Rühren
mit einer 0,5 molaren Lösung von Jod in Äthanol versetzt
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29U8Q9
(etwa 30 ml) bis die Jodfarbe bestehen bleibt. Der pH-Wert
wird durch Zusatz 1 η Natronlauge auf einem Wert von 5,5 bis 7,0 gehalten, überschüssiges Jod wird sodann durch Zusatz
verdünnter wäßriger Natriumthiosulfatlösung entfernt.
Das Reaktionsgemisch wird hierauf unter vermindertem Druck
eingedampft und der erhaltene Rückstand in wenig Wasser aufgenommen und mit Salzsäure neutralisiert. Die erhaltene
Fällung wird durch Umkristallisation aus Methanol gereinigt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 7
1,1'- [Dithiobis-(1-oxopropan-3,1-diyl)]-bis-(4-methyI-piperazin-2-carbonsäure-n-propy!ester)
Beispiel 4 wird mit einer äquivalenten Menge 1,1'-[Dithiobis-(1-oxopropan-3,1-diyl)]-bis-{4-methylpiperazin-2-carbonsäure)
wiederholt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 8 DL-1-(3-Acetylthio-2-methyl-1-oxopropyl)-4-äthylpiperazin-2-carbonsäure
Beispiel 1 (e) wird mit einer äquivalenten Menge 4-Äthylpiperazin-2-carbonsäureäthylester
wiederholt. Es wird das entsprechende 4-Äthylpiperazin-2-carbonsäure-dihydrochlorid
erhalten.
Beispiel 2 wird mit einer äquivalenten Menge 4-Äthylpiperazin-2-carbonsäure-dihydrochlorid
und einer äquivalenten Menge 3-Acetylthio-2-methylpropanoylchlorid wiederholt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel 9
DL-I - (3-Acetylthio-i -oxopropyl) ^-methylpiperazin^-
carbonsäure-n-buty!ester
Eine Lösung von 8,22 g DL-1-(3-Acetylthio-1-oxopropyl)-4-methylpiperazin-2-carbonsäure
in 100 ml wasserfreiem Äthy-
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- I D -
lenglykoldimethyläther wird unter kräftigem Rühren mit
4,86 g 1,1'-Carbonyldiimidazol versetzt. Das Gemisch wird
noch weitere 2 Stunden gerührt und sodann mit einer Lösung von 2,22 g n-Butanol in 50 ml wasserfreiem Äthylenglykoldimethyläther
und hierauf mit 100 mg Natriumamid versetzt.
Das Reaktionsgemisch wird 24 Stunden gerührt und hierauf unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand
wird in 250 ml Dichlormethan gelöst und dreimal mit jeweils 75 ml gesättigter Kochsalzlösung und zweimal mit jeweils
100 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Danach wird die Dichlormethanlösung über Magnesiumsulfat getrocknet
und eingedampft. Es hinterbleibt die Titelverbindung.
Beispiel 10 1-[2-(Benzoylthio)-1-oxoäthyl] -^-methylpiperazin-^-carbon säure
Eine Suspension von 4,34 g 4-Methylpiperazin-2-carbonsäuredihydrochlorid
in 100 ml Dimethylformamid wird mit 6,06 g N-Methylmorpholin und hierauf tropfenweise mit einer Lösung
von 4,3 g 2-Benzoylthioacetylchlorid in 50 ml Dimethylformamid
versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur sowie weitere 5 Stunden bei 70 bis 80 C gerührt.
Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt, filtriert
^5 und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird
in Äthanol gelöst und die erhaltene Lösung auf eine AG5OW-42
Ionenaustauschersäule gegeben. Die Säule wird mit Wasser säurefrei gewaschen und hierauf das Produkt mit einem Pyridinacetatpuffer
vom pH-Wert 6,5 eluiert. Die Puffereluate werden gefriergetrocknet. Das erhaltene Rohprodukt wird in
Wasser gelöst, die wäßrige Lösung mit Aktivkohle entfärbt und gefriergetrocknet. Es wird die Titelverbindung erhalten.
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1-[4-(Acetylthio-1-oxobutyl]-4-methylpiperazin-2-carbonsäure.
Beispiel 10 wird mit einer äquivalenten Menge 4-Acetylthio butyroylchlorid wiederholt. Es wird die Titelverbindung
erhalten.
Das Natriumsalz wird durch Auflösen der Titelverbindung in einer äquimolaren Menge kalter wäßriger 0,1 η Natriumbicarbonatlösung
und Gefriertrocknen erhalten.
1- (4-Mercapto-1-oxobutyl)-4-methylpiperazin-2-carbonsäure
Beispiel 3 wird mit einer äquivalenten Menge 1 -[4-(Acetylthio)-1-oxobutyl]-4-methylpiperazin-2-carbonsäure
wiederholt. Es wird die Titelverbindung erhalten.
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Claims (14)
1. 1-Mercaptoacylpiperazin-2-carbonsäure-Verbindungen der
allgemeinen Formel I
R-. R. 0
*COOR
in der R, R und R Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste,
R einen niederen Alkylrest und R ein Wasserstoffatom,
einen niederen Alkanoylrest, eine Benzoylgruppe oder eine Gruppe der allgemeinen Formel
R3 R4 ο
S-(CH)n (CH)n C-N /s'Rl (a>
COOR
03 0020/0711
bedeuten, m den Wert O, 1 oder 2 und η den Wert 1,2 oder 3
hat, und die Summe von m + η den Wert 1, 2 oder 3 hat, und ihre Salze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel I,
in der R einen niederen Alkylrest bedeutet.
4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3 der allgemeinen Formel I, in der R2 ein Wasserstoffatom bedeutet.
5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3 der
allgemein
bedeutet.
allgemeinen Formel I, in der R einen niederen Alkanoylrest
6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3 der allgemeinen Formel I, in der R_ eine Acetylgruppe bedeutet.
7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 6 der allgemeinen Formel I, in der R. eine Methylgruppe bedeutet.
8. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7 der allgemeinen
Formel I, in der R- ein Wasserstoffatom bedeutet.
9. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8 der allgemeinen Formel I, in der R. ein Wasserstoffatom bedeutet.
10. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9 der allgemeinen Formel I, in der m den Wert 0 hat.
11. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9 der allgemeinen Formel I, in der m den Wert 1 hat.
35
35
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12. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 11 der
allgemeinen Formel I, in der η den Wert 1 hat.
13. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine 4-nieder-Alkylpiperazin-2-carbonsäure
der allgemeinen Formel II
HN N-I
-nieder-alkyl f
COOH
10
10
mit einem Acylthioacylhalogenid der allgemeinen Formel III
R R 0
(III)
R5-S-(CH)1n (CH)n C-hal
in der R5 einen niederen Alkanoylrest oder eine Benzylgruppe
und Hai ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom bedeuten, zur Umsetzung bringt und zur Herstellung der
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R_ ein Wasseren
^u stoffatom oder die Gruppe der allgemeinen Formel (a) darstellt,
die erhaltene Verbindung, in der R? einen niederen Alkanoylrest oder eine Benzoylgruppe bedeutet, verseift, und
gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer Base oder einersäure in ein Salz überführt.
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14. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 bei der Bekämpfung
von Hypertonie.
030020/0711
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/955,854 US4198509A (en) | 1978-10-30 | 1978-10-30 | Mercaptoacylpiperazine carboxylic acid compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2943809A1 true DE2943809A1 (de) | 1980-05-14 |
Family
ID=25497451
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
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Family Cites Families (4)
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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