DE1953059C - Carbaminsäurederivate - Google Patents

Carbaminsäurederivate

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DE1953059C
DE1953059C DE1953059C DE 1953059 C DE1953059 C DE 1953059C DE 1953059 C DE1953059 C DE 1953059C
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DE
Germany
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chloro
mmol
carbamic acid
acid derivatives
mixture
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Expired
Application number
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English (en)
Inventor
Giorgio Dr. Mailand Piffen (Italien)
Original Assignee
Gruppo Lepetit S.P.A., Mailand (Italien)
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Description

Die Erfindung betrifft Carbaminsäureester, die einen an das Stickstoffatom gebundenen Suhstituentcn tragen. Diese Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel
CH1N
Cl-
C()()CH,CH,R
in uelcher R ein Wassersioffaiom oder die Hydroxylgruppe bedeutet.
Die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen geht von einem Benzylamin der Formel
CT
CH1NH1
CH.,
aus; diese Verbindung wird mit einem Derivat einer Carbonsäure, und zwar l,3-Dioxolan-2-on oderÄthylchlorcarbtnat umgesetzt.
Die Reaktion läuft an sich mit zufriedenstellenden Ausbeuten ab, wenn man äquimolelculare Mengen der beiden Reaktionsteilnehmer verwendet; im allgemeinen ist es jedoch vorteilhaft, einen geringen Überschuß des zweiten Reaktionsteilnehmers, d. h. des Carbonsäurederivats, bezogen auf das Benzylamin, zu verwenden. Die Umsetzung kann sowohl in Anwesenheit als auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden, und zwar hängt dies von der Art der Reaktionsteilnehmer ab; im zweiten Fall wirkt einer der Reaktionsteilnehmer als Lösungsmittel.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine krampfverhindernde Wirkung auf, was dadurch festgestellt werden konnte, daß man repräsentative Verbindungen Mäusen intraperitoneal verabreichte; zum Vergleich wurde die Verbindung »Meprobamat« herangezogen. Es wurde bei den Versuchen die Dosis bestimmt, die ausreicht, die Tiere gegen durch Elektroschock hervoigerufene tonische Krämpfe zu schützen. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengcstellt.
Verbindung von Dom, (ieichiil/lc
Behiindclle
Beispiel I mg kg Tiere
I 15 1/5
25 3/5
35 5/5
2 15 0/5
25 2/5
35 5/5
3 15 0/5
25 2/5
35 5/5
600
620
750
Verbindung von
Beispiel I
Dosis
mg/kg
Geschülzie/
Behandelle
Tiere
LD51,
4
»Meprobamat«
(2-Methyl-
2-npropyl-
1,3-propandiol-
dicarbamat)
15
25
35
50
75
100
0/5
Ip
4/5
1'5
2/5
5/5
650
555
Auch beim Rechtsreflextest (righting reflex testf zeigten sich die vier vorstehend aufgeführten Verbindungen wirksam bezüglich der Beseitigung dieses Reflexes bei Ratten bei Verwendung von Dosen zwischen 50 und 70 mg/kg; diese Mengen sind mit der bei »Meprobamat« erforderlichen Menge von 120 mg/ kg zu vergleichen. Beim Vermeidungs-Verhaltenstest (avoidance behavior test) ist die Aktivität aller neuen Verbindungen etwa zweimal so hoch wie die Aktivität von »Meprobamat« (45 bis 50 mg/kg gegenüber 80 bis 90 mg/kg).
Beispiel I
2-Hydroxyäthyl-(4-chlor-2-methylbenzyl)-carbamat (I)
a) Zu 2 g (2.85 mMol) 4-Chlor-methylbenzylamin gab man 1,03 g (12,85 mMol) l,3-Dioxolan-2-on und erhitzte die Mischung unter Rühren 8 Stunden auf 40 bis 50 C. Anschließend ließ man eine Nacht bei derselben Temperatur stehen und filtrierte dann die gebildeten Kristalle ab; letztere wurden aus Isopropyläther umkristallisiert. Die Verbindung (I) wies einen Schmelzpunkt von 106 bis 107 C auf und wurde in einer Menge von 2,52 g (81.1%) gewonnen.
Analyse für C11H14CINO5:
Berechnet ... C 54,20. H 5.79. N 5.7«. Cl 14.55: gefunden ... C 54.39. H 5.85. N 5,70, Cl 14.57.
b) Das als Ausgangsmaterial benutzte 4 - Chlor-2-mcthylbenzylamin wurde wie folgt hergestellt: /u einer Lösung von 41 g Lithiumaluminiumhydrid in 350 ml wasserfreiem Diäthyläther, die zuvor auf 0 C abgekühlt worden war. gab man 25 g 4-Chlor-2-mcthylben/onitril in KXX) ml wasserfreiem Diälhylälhcr. und /war im Verlauf von 30 Minuten. Man ließ I Stunde bei Raumtemperatur stehen und erhitzte anschließend die Mischung 2 Stunden unter RückIlti 1.1-bedingungen. Danach ließ man abkühlen und versetzte mit 90 ml Wasser. Nach '/rstündigem Ruhren wurde die Reaktionsflüssigkeit von den ausgefallenen Salzen abfillriert, mit IO%igcr Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat wasserfrei gemacht. Schließlich wurde das Lösungsmittel entfernt, und der Rückstand wurde im Vakuum destilliert. Man erhielt auf diese Weise 22.5 g (87,7%) 4-Chlor-2-methylbc.izylamin mit Kp. 75 C/0,03 mm Hg.
Analyse Tür C8H1nCIN:
Berechnet ... C 61.73. 116,48, N 9,(X), Cl 22,79;
gefunden ... C 61.14. K 6,53. N 8.83. Cl 23.06.
Beispiel 2
2-llydroxyäthyl-(5-chlor-2-melhylbenzyl)-carbamat (2)
al In einen Rundkolben gab man 4,5 g (29 mMol) 5-Chlor-2-methylbenzylamin und 2,32 g (26,4 mMol) 1.3-Dinxolan-2-on und erhitzte das Gemisch unter Rühren H Stunden auf 45"C. Danach ließ man die Mischung über Nacht bei derselben Temperatur stehen. Die gebildeten Kristalle wurden anschließend ahliltricrt, mit wenigen Millilitern kaltem lsopropylither gewaschen und aus demselben Lösungsmittel umkrislallisiert. Die Ausbeute an der Verbindung (2) betrug 6.1 g (88,6%). Schmelzpunkt: 69 bis 70"C.
Analyse für C11H14CINO1:
Berechnet ... C 54,20, H 5,79, N 5,75, Cl 14,55; gefunden ... C 54,07, H 5,85, N 5,64, Cl 14,60.
b) Das als Ausgangsmaterial benutzte 5 - Chlor-2-melhylbenzyiamin wurde wie folgt hergestellt: Zu einer Lösung von 42 g Lithiumaluminiumhydrid in M) ml Diäthyläther, die auf 0 C abgekühlt worden war, gab man 25,1 g 5-Chlor-2-methylbenzonitril, welches in 1050 ml Diäthyläther gelöst war; die Zugabe erfolgte langsam im Verlauf von 30 Minuten. Danach ließ man die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen und erhi'zte schließlich die Flüssigkeit 2 Stunden unter Rückflußbedingungen. Danach wurde die Mischung auf OC abgekühlt und mit 110 ml Wasser versetzt, um das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid zu zersetzen. Das Gemisch wurde dann filtriert; das Filtrat wurde mit einer IO%igen Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat wasserfrei gemacht. Das Lösungsmittel wurde schließlich abdcstilliert. und der ölige Rückstand wurde im Vakuum destilliert. Man erhielt auf diese Weise 23.5 g (91.2%) S-Chlor^-mcthylbcn/ylamin mit Kp. W) C/O.OI mm Hg.
Analyse für C8H10CIN: Berechnet ... ('61,73, H 6,48. N 9,(X); gefunden ... C 61,34, 116,60, N 9.20.
Beispiel 3 Äthyl-(4-chlor-2-iiicthylbcn/'yl)-carbamat (3)
In ein Gelaß, welches 2 g (12,85 mMol) 4-Chlor-2-methylbenzylamin (hergestellt wie im Beispiel 1 b), 20 ml Wasser und 5 ml Benzol enthielt, gab man gleichzeitig im Verlauf von 20 Minuten eine erste I ösung von 1,365 g (14.15 mMol) Äthylchlorcarbonat in 5 ml Benzol und eine zweite Lösung von 1,5 g (14.15 mMol) Natriumbiearbonat in 5 ml Wasser. Die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt; anschließend wurde die wäßrige Schicht abgetrennt und zweimal mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte wurden mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und dann über Natriumsulfat wasserfrei gemacht. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde aus l'etroläther umkristallisiert. Man erhielt am diese Weise 2,85 g (88,0%) der Verbindung (3) mit F. 64 bis 65" C.
|0 Analyse Tür C11H14ClNO2:
Berechnet ... C 58,05, H 6,20, N 6,15, Cl 15,58; gefunden ... C 56,90, H 6,28, N 6,08, Cl 15,31.
Beispiel 4 '5 Äthyl-(5-chlor-2-methylbenzyl)-cp-bamat (4)
Zu einer Mischung aus 8 g (51,4 mMol) 5- Chlor-2-methylbenzylamin (hergestellt wie im Beispiel 2 angegeben), 70 ml Wasser und 25 ml Benzol gab man
•ίο gleichzeitig im Verlauf von 20 Minuten zwei Lösungen, nämlich eine Lösung aus 5,48 g (57,8 mMol) Äthylchlorcarbonat in 25 ml Benzol und eine weitere Lösung aus 6,01 g (57,8 mMol) Natriumbicarbonat in 25 ml Wasser. Die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt; anschließend wurde die organische Schicht von der wäßrigen Schicht abgetrennt. Die letztere wurde zweimal mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte wurden mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und über Natriumsulfat wasserfrei gemacht. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert, und der Rückstand wurde aus 70 ml Hexan umkristallisiert. Man erhielt auf diese Weise 10 g (85,4%) der Verbindung (4) mit F. 52 bis 53"C.
Analyse für C11H14CINO2:
Berechnet ... C 58,05, H 6,20, N 6,15, Cl 15,58; gefunden ... C 58,13, H 6,35, N 6,29, Cl 15,70.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Carbaminsäurederivate der allgemeinen Formel H
    3:S
    ClI2N
    ΠΙ,
    COOCH2CH2R
    in welcher R ein WasserslolTalom oder die Hydroxylgruppe bedeutet.

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