<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von Diol-Dicarbamaten mit miteinander nicht identischen
Carbamatgruppen
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von sich von Diolen herleitenden Dicarbamaten mit miteinander nicht identischen Carbamatgruppen, welche Verbindungen im Folgenden kurz unsymmetrische Dicarbamate genannt werden.
Unter unsymmetrischen Dicarbamaten sind hierbei sowohl solche zu verstehen, deren eine Carbamatgruppe nicht substituiert ist, während die andere durch einen gradkettigen oder verzweigten aliphatischen Rest substituiert ist, als auch solche Dicarbamate, deren Dicarbamatgruppen durch zwei verschiedene gerade oder verzweigte aliphatische Reste substituiert sind.
EMI1.1
als Arzneimittel verwendet wird, haben in den letzten Jahren erhebliche Bedeutung erhalten ; die Herstellung der unsymmetrischen Dicarbamate war bisher umständlich und gab nur mässige Ausbeuten, da die Bildung von unerwünschten Nebenprodukten sich nicht vermeiden liess.
Erfindungsgemäss wird aus l Mol eines Dichlorcarbonats, das durch Umsetzung von 2 Mol Phosgen mit 1 Mol eines Diols erhalten worden ist, und 1 Mol eines tertiären Amins eine Anlagerungsverbindung hergestellt, in der die eine Chlolcarbonat- gruppe des Dichlorcarbonats durch das tertiäre Amin in ihrer Reaktionsfähigkeit herabgesetzt (blockiert) ist, wonach man dann 1 Mol des gebildeten Anlagerungsproduktes bei einer Zimmertemperatur nicht übersteigenden Temperatur, d. h. unter so milden Reaktionsbedingungen mit 2 Mol (wobei 1 Mol als Säureacceptor dient) Ammoniak oder eines ein reaktionsfähiges Wasserstoffatom enthaltenden aliphatischen Amins umsetzt, dass nur die nicht durch das tertiäre Amin blockierte Chlorcarbonatgruppe reagiert, worauf man dann bei erhöhter Temperatur, d. h. unter energischeren Bedingungen die zweite, d. h.
die durch das tertiäre Amin blockierte Chlorcarbonatgruppe des Dichlorcarbonats durch Umsetzung mit 2 Mol (wobei 1 Mol als Säureacceptor dient) eines ein reaktionsfähiges Wasserstoffatom enthaltenden Amins oder Ammoniak in eine von der ersten Carbamatgruppe verschiedene Carbamatgruppe umwandelt, wobei, wenn zur Bildung der ersten Carbamatgruppe Ammoniak angewendet worden ist, für die Bildung der zweiten Carbamatgruppe ein aliphatisches Amin mit einem reaktionsfähigen Wasserstoff atom angewendet wird und wobei, wenn für die Bildung der ersten Carbamatgruppe ein aliphatisches Amin mit einem reaktionsfähigen Wasserstoffatom angewendet worden ist, für die Bildung der zweiten Carbamatgruppe Ammoniak oder ein von dem ersten aliphatischen Amin verschiedenes aliphatisches Amin mit reaktionsfähigem Wasserstoffatom angewendet wird.
Zur Veranschaulichung der Erfindung dient das in der Anlage beigefügte Reaktionsschema.
In den verschiedenen Formeln bedeutet R einen geraden oder verzweigten aliphatischen Rest mit 1-6 Kohlenstoffatomen, R2 Wasserstoff oder einen geraden oder verzweigten aliphatischen Rest mit 1-6 Kohlenstoffatomen, R3 Wasserstoff oder einen geraden oder verzweigten aliphatischen Rest mit 1-6 Kohlenstoffatomen, A ein tertiäres, aliphatisches oder aliphatisch-aromatisches Amin, wie Diäthyloder Dimethylanilin oder insbesondere Triäthylamin, oder eine heterocyclische Base mit tertiärem Stick- stoffatom, wie z. B. Pyridin.
Das als Ausgangsmaterial dienende Dichlorcarbonat wird aus dem Diol auf die Weise hergestellt, dass das angewendete Diol mit einem etwa 10%igen Überschuss von Phosgen zur Umsetzung gebracht wird, vorzugsweise bei niedriger Temperatur, z. B. in einer auf 0 C gekühlten Chloroformlösung. Zwecks Bildung des bei der Reaktion abgespaltenen Chlorwasserstoffes können beliebige Säureacceptoren verwendet werden. Am einfachsten ist, weil man dann in homogener Lösung arbeiten kann, die Anwendung einer tertiären organischen Base, wie z. B. Diäthylanilin, als Säureacceptor. Da bei der Reaktion 2 Mol Chlorwasserstoff abgespalten werden, müssen 2 Mol der tertiären Base Anwendung finden. Vorzugsweise führt man die Reaktion so aus, dass man ein Steigen der Temperatur in der Reaktionslösung auf über 5 C vermeidet.
Hierdurch erzielt man, dass praktisch genommen keine Nebenreaktionen auftreten.
Wenn man die Dichlorcarbonat-Herstellung in Chloroform durchführt, destilliert man zweckmässigerweise nach abgeschlossener Reaktion einen grossen Teil des Chloroforms ab und extrahiert den Rückstand
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
<Desc/Clms Page number 3>
zwischen 10 und 20 C miteinander zur Umsetzung bringt, dann aber die Reaktionstemperatur auf 50 0 C steigert.
Bei der Umsetzung der durch das tertiäre Amin blockierten Chlorcarbonatgruppe wird das tertiäre Amin freigesetzt. Aus der Reaktionslösung extrahiert man zuerst mit Wasser das Ammoniumchlorid bzw. Hydrochlorid des angewendeten Amins, dann engt man die Lösung ein, wobei nicht nur Toluol, sondern auch das frei gewordene tertiäre Amin abdestilliert. Aus der eingeengten Lösung kristallisiert dann das gewünschte unsymmetrische Dicarbamat aus.
Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Veranschaulichung der Erfindung.
Beispiel l : a) Herstellung des Dichlorcarbonats des 2-Methyl-2-n-propyl-l, 3-propandiols.
1 Mol 2-Methyl-2-n-propyl-I, 3-propandiol werden in 400 ml Chloroform gelöst und zu der Lösung 2 Mol Diäthylanilin zugegeben. Diese Lösung wird dann langsam zu einer auf 0 C gekühlten Lösung von 2, 2 Mol Phosgen in Chloroform zugegeben, wobei die Zugabe so reguliert wird, dass die Temperatur nicht über 50 C steigt. Nach abgeschlossener Reaktion wird ein grosser Teil des Chloroforms ab destilliert und die auf 0 C gekühlte Lösung zwecks Entfernung des Diäthylanilin-chlorhydrats mit 300 ml kaltem Wasser extrahiert.
Die abgetrennte Chloroformlösung wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Chloroform bei gewöhnlichem Druck abdestilliert. Danach erhält man durch Vakuumdestillation bei 12 mm Hg das Dichlorcarbonat des 2-Methyl-2-n-propyl-l, 3-propandiols. Siedepunkt 140-145O C bei 12 mm Hg in 95% iger Ausbeute. b) Herstellung des Additionsproduktes aus l Mol 2-Methyl-2-n-propyl-l, 3-propandiol-dichlorcarbonat und 1 Mol Triäthylamin.
Zu einer Toluollösung von 1 Mol 2-Methyl-2-n-propyl-l, 3-propandiol-dichlorcarbonat wird langsam eine Toluollösung von 1 Mol Triäthylamin zugesetzt und die Reaktionstemperatur zwischen 10 und 20 C gehalten. Die gebildete Additionsverbindung scheidet sich in Form eines gummiartigen Niederschlages ab. c) Herstellung des Monocarbamats aus der Additionsverbindung aus 1 Mol Dichlorcarbonat und 1 Mol Triäthylamin.
Der gummiartige Niederschlag der Additionsverbindung wird mit 2 Mol gasförmigen Ammoniaks langsam zur Umsetzung gebracht, wobei darauf geachtet wird, dass die Reaktionstemperatur nicht über 20 C steigt. Hierbei reagiert nur die durch das tertiäre Amin nicht blockierte Chlorcarbonatgruppe des Anlagerungsproduktes. Das Monocarbamat geht hierbei in dem als Lösungsmittel zugesetzten Toluol in Lösung, während das gleichzeitig gebildete Ammoniumchlorid ausfällt. Das Ammoniumchlorid wird dann abfiltriert. d) Herstellung eines unsymmetrischen Dicarbamats aus dem Umsetzungsprodukt von l Mol Dichlorcarbonat mit einer blockierten Chlorcarbonatgruppe mit 1 Mol Ammoniak.
Die Toluollösung des Umsetzungsproduktes aus 1 Mol Dichlocarbonat mit einer blockierten Chlorcarbonatgruppe mit 1 Mol Ammoniak wird in einem geschlossenen Druckgefäss mit 2, 2 Mol Isopropylamin versetzt. Während der Isopropylaminzugabe wird die Temperatur des Reaktionsgemisches auf 10-20 C gehalten ; danach wird aber zwecks Vollendung der Reaktion die Temperatur im Laufe einer Stunde auf 50 C gesteigert. Nach Entnahme des Reaktionsgemisches aus dem Druckgefäss wird aus der Toluollösung das gebildete Isopropylamin-chlorhydrat durch Extraktion mit Wasser entfernt.
Die verdünnte Toluollösung wird dann eingeengt, wobei nicht nur Toluol sondern auch das frei gewor-
EMI3.1
anilin an 1 Mol des Dichlorcarbonats erhält man eine etwas weniger günstige Ausbeute des unsymmetrischen Dicarbamats wie bei Anwendung des Anlagerungsproduktes aus l Mol Triäthylamin und 1 Mol Dichlorcarbonat.
Beispiel 2 : Wenn man das Beispiel 1 so modifiziert, dass man in der letzten Reaktionsstufe an Stelle von 2, 2 Mol Isopropylamin 2, 2 Mol n-Butylamin anwendet, sonst aber in gleicher Weise arbeitet, so erhält man mit 93% Ausbeute das bei 51-52 C schmelzende N-n-Butyl-2-methyl-2-n-propyl-l, 3-propandiol- dicarbamat.
Beispiel 3 : 0, 25 Mol des Dichlorcarbonats vom 2-Methyl-2-n-propyl-propan-l, 3-diol wird in 200 crn3 trockenem Toluol gelöst, die Lösung auf 00 C abgekühlt. Unter Aufrechterhaltung dieser Temperatur wird diese Lösung mit einem Gemisch von 0, 25 Mol Pyridin in 50 cm3 Toluol versetzt. Vom Anfang der Pyridinzugabe an scheidet sich die gebildete Additionsverbindung als weisser flockiger Niederschlag aus.
Nach beendeter Pyridinzugabe wird das Gemisch mit 1500 cm3 kaltem Chloroform versetzt, wobei der flockige Niederschlag in Lösung geht. Bei 0 C wird diese klare Lösung mit 0, 5 Mol wasserfreiem Ammoniak versetzt und das ausgeschiedene Ammoniumchlorid abfiltriert. Die erhaltene Lösung bringt man mit 0, 6 Mol Isopropylamin zur Reaktion, wobei man die Reaktionstemperatur langsam bis 50 C ansteigen lässt und während einer Stunde auf dieser Höhe hält.
Nach beendeter Reaktion und Extrahierung des Isopropylamin-hydrochlorids mit Wasser werden die Lösungsmittel und das freigewordene Pyridin mit Wasserdampf abdestilliert. Im Wasser bleibt das N-Iso- propyl-2-methyl-2-n-propyl-l, 3-propandiol-dicarbamat als schwere ölige Schicht zurück, die beim Abküh-
<Desc/Clms Page number 4>
len langsam zu einer harten kristallinen Masse erstarrt. Nach Umkristallisation aus Toluol erhält man das obgenannte Produkt in grosser Reinheit.
Reaktionsschema : Herstellung des Ausgangsmaterials.
EMI4.1
Erste Reaktionsstufe.
EMI4.2
Zweite Reaktionsstufe.
EMI4.3
Dritte Reaktionsstufe.
EMI4.4
m. R. = milde Reaktionsbedingungen (Zimmertemperatur) e. R. = energischere Reaktionsbedingungen (erhöhte Temperatur) A = angelagertes tertiäres Amin
PATENTANSPRÜCHE :
1.
Verfahren zur Herstellung von Diol-Dicarbamaten mit miteinander nicht identischen Carbamatgruppen mit der allgemeinen Formel
EMI4.5
wobei R. einen geraden oder verzweigten aliphatischen Rest mit 1-6 Kohlenstoffatomen, R2 Wasserstoff oder einen geraden oder verzweigten aliphatischen Rest mit 1-6 Kohlenstoffatomen und Rg Wasserstoff oder einen geraden oder verzweigten aliphatischen Rest mit 1-6 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Umsetzung von 2 Mol Phosgen mit 1 Mol eines Diols mit der allgemeinen Formel
EMI4.6
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.