DE1953059A1

DE1953059A1 - Carbaminsaeurederivate und Verfahren zur Herstellung derselben

Info

Publication number: DE1953059A1
Application number: DE19691953059
Authority: DE
Inventors: Pifferi Dr Giorgio
Original assignee: Lepetit SpA
Current assignee: Gruppo Lepetit SpA
Priority date: 1968-10-29
Filing date: 1969-10-22
Publication date: 1970-06-04
Also published as: GB1227508A; NL139164B; FR2021802A1; NL6916103A; CH496675A; US3723502A; BE740953A; FR2021802B1

Description

RECHTSANWÄLTE ι DR. JUR. DIPL-CHEM. WALTER BEIL> ALFRED HOEPPENER ! DR. JUR. DIPL-C;-. \. H-J. WOLFF 2 1. Okt. 1969 DR. JUR. Hr\iiJ Ci_itv. BEIL S23 FRAMKFURTAM MAIN-HOCHST AOfLQHSTKASSE 58

Unsere Nummer 15883

Gruppo lepetit S.p.A., Mailand/Italien

GarlDaminsätireäerivate und Verfahren zur Herstellung derselben

Die Erfindung "betrifft eine neue Klasse von Verbindungen, insbesondere Carbaminsäureester, die einen an das Stickstoffatom gebundenen Substituenten tragen. Diese Verbindungen entsprechen der Formel

Γ^ .Y

X-

in welcher R Wasserstoff oder Hydroxyl und X ein Halogenatom bedeuten.

Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.

Die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen geht von einem Benzylamin der Formel

CH₂NH₂

_j_ j

aus, in welcher X die angegebene Bedeutung hat; diese Ver-

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■bindung wird mit einem Derivat einer Garbonsäure, und zwar 1,3-Dioxolan-2-on oder Äthylchlorearbonat umgesetzt.

Die Reaktion läuft an sich mit zufriedenstellenden Ausbeuten ab, wenn man äquimolekulare Mengen der beiden Reaktionsteilnehmer verwendet; im allgemeinen ist es jedoch vorteilhaft, einen geringen Überschuss des zweiten Reaktionsteilnehmers, d.h. des Garbonsäurederivates, bezogen auf das Benzylamin,zu verwenden. Die Umsetzung kann sowohl in Anwesenheit als auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden., und zwar hängt dies von der Art der Reaktionsteilnehmer abj im zweiten Fall wirkt einer der Reaktionsteilnehmer als lösungsmittel. Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine krampfverhindernde Wirkung auf, was dadurch festgestellt werden konnte, daß man repräsentative Verbindungen Mäusen intraperitoneal verabreichte; zum Vergleich wurde die Verbindung Meprobamat herangezogen. Es wurde bei den Versuchen die Dosis bestimmt, die ausreicht, die Tiere gegen durch Elektroschock hervorgerufene tonische Krämpfe zu schützen. Die Ergebnisse sind in der folgenden !Tabelle zusammengestellt.

Verbindung von Dosis, Geschützte/Behandelte

LI)

50

Beispiel 1	mg/kg	009823/	Tiere	600
1	15	1/5
	25	3/5
	35	5/5	620
2	15	0/5
	25	2/5
	35	5/5	750
3	15	0/5
	25	2/5
	35	5/5	650
4	15	0/5
	25	1/5
	35	4/5	555
Meprobamat	50	1/5
	75	2/5
	100	5/5
	1966

Auch "beim Rechtsreflex-Test (righting reflex test) zeigten sich die vier vorstehend aufgeführten Verbindungen wirksam bezüglich, der Beseitigung dieses Reflexes bei Ratten bei Verwendung von Dosen zwischen 50 und 70 mg/kg; diese Mengen sind mit der bei Meprobamat erforderlichen Menge von. 120 mg/kg su vergleichen. Beim Vermeidungs-Verhaltenstest (avoidance behavior test) ist die Aktivität aller neuen Verbindungen etwa zweimal so hoch wie die Aktivität von Meprobamat (45-50 mg/kg gegenüber 80-90 mg/kg).

Beispiel 1

a) Zu 2 g (2,85 mMol) 4-Ohlor-methylbenzylamin gab man 1,05 g (12,85 mMol) 1,3-Dioxolan-2-on und erhitzte die Mischung unter Rühren 8 Stunden auf 40-50⁰O. Anschließend ließ man eine Nacht bei der selben Temperatur stehen und filtrierte dann die gebildeten Kristalle ab; letztere wurden aus Isopropyläther umkristallisiert. Die Verbindung (1) v/ies einen Schmelzpunkt von 1O6-1O7°C auf und wurde in einer Menge von 2,52 g (81,1 >i) gewonnen.

Analyse:

Berechnet für C₁₁H₁₄GlNO₅ C 54,20; H 5,79

N 5,78; 01 14,55

Gefunden C 54,39; H 5,85

N 5,70; 01 14,57

b) Das als Ausgangsmaterial benutzte 4-Chlor-2-methylbenzylamin wurde wie folgt hergestellt: Zu einer Lösung von 41 g Lithiumaluminiumhydrid in 350 ml wasserfreiem Diäthyläther, die zuvor auf O⁰C abgekühlt worden war, gab man 25 g 4-Chlor- 2-methylbenzonitril in 1000 ml wasserfreiem Diäthyläther,und zwar im Verlauf von 30 Minuten. Man ließ eine Stunde bei

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Raumtemperatur stehen und erhitzte anschließend die Mischung 2 Stunden zum Rückfluß. Danach ließ man abkühlen und versetzte mit 90 ml Wasser. Mach 1/2-stündigem Rühren wurde die Reaktionsflüssigkeit von den ausgefallenen Salzen abfiltriert, mit 10biger Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat wasserfrei gemacht. Schließlich wurde das lösungsmittel entfernt und der Rückstand wurde im Vakuum destilliert. Man erhielt auf diese Weise 22,5 g (37,7$) 4-0hlor-2-methylbenzylamin mit Kp. 75°C/O,O3 mm Hg.

Analyse:

Berechnet für C₈H₁₀OHI C 61,73; H 6,48

N 9,00; 01 22,79

Gefunden C 61,14; H 6,53

N 8,83; 01 23,06

Beispiel 2

a) In einen Rundkolben gab man 4,5 g (29 mMol) 5-Chlor-2-methylbenzylamin und 2,32 g (26,4 mMol) 1,3-Dioxolan-2-on und erhitzte das Gemisch unter Rühren 8 Stunden auf 45°C. Danach ließ man die Mischung über Nacht bei der selben Temperatur stehen. Die gebildeten Kristalle wurden anschließend abfiltriert, mit wenigen ml kaltem Isopropyläther gewaschen und aus demselben Lösungsmittel umkristallisiert. Die Ausbeute an der Verbindung (2) betrug 6,1 g (88,6$).

Analyse:

Berechnet für C₁₁H₁₄ClNO₃ C 54,20; H 5,79

N 5,75; Cl 14,55

Gefunden C 54,07; H 5,85

N 5,64; Cl 14,60

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_ 5 —

b) Das als Ausgangsmaterial benutzte 5-Chlor-2-methylbenzylamin wurde wie folgt hergestellt; Zu einer Lösung von 42 g Lithiumaluminiumhydrid in 580 ml Diäthyläther, äie auf O⁰G abgekühlt worden war, gab man 25»1 g 5-0hlor-2-methylbenzonitril, welches in 1050 ml Diäthyläther gelöst war; die Zugabe erfolgte langsam im Verlauf von 30 Minuten. Danach ließ man die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen und erhitzte schließlich die Flüssigkeit 2 Stunden zum Rückfluß. Danach wurde die Mischung auf O⁰O abgekühlt und mit 110 ml Wasser versetzt, um das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid zu zersetzen. Das Gemisch wurde dann filtriert; das Piltrat wurde mit einer 10bigen Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat wasserfrei gemacht. Das Lösungsmittel wurde schließlich abdestilliert und der ölige Rückstand wurde im Vakuum destilliert. Man erhielt auf diese ¥eise 23,5 g (91,2$) 5-Ohlor-2-methylbenzylamin mit Kp. 80°C/0,01 mm Hg.

Analyse:

Berechnet für C₈H₁₀GlN C 61,73; H 6,48; N 9,00 Gefunden C 61,34; H 6,60; N 9,20

Beispiel 3

In ein Gefäß, welches 2 g (12,85 mMol) 4-Ghlor-2-methylbenzylamin (hergestellt v/ie in Beispiel^}), 20 ml Wasser und 5 ml Benzol enthielt, gab man gleichzeitig im Verlauf von 20 Minuten eine erste Lösung von 1,365 g (14,15 mMol) Ä'thylchlorcarbonat in 5 ml Benzol und eine zweite Lösung von 1,5 g (14,15 mMol) Natriumbicarbonat in 5 ml Wasser, Die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt; anschließend wurde die wässrige Schicht abgetrennt und zweimal mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte wurden mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und dann

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über Natriumsulfat wasserfrei gemacht. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde aus Petroläther umkristallisiert. Man ernielt auf diese Weise 2,85 g (88,05ε) der Verbindung (3) mit F. 64-65⁰C

Analyses

Berechnet für G₁₁H₁-GlITO₂ G 58,05; H 6,20

Π 6,15; Cl 15,58

Gefunden G 56,90» H 6,28

H 6,08; Cl 15,31

Beispiel 4

Zu einer Mischung aus 8 g (51,4 mMbl) 5~Chlor~2-niethylbenzylamin (hergestellt wie in Beispiel 2 angegeben), 70 ml Wasser und 25 ml Benzol gab man gleichzeitig im Verlauf von 20 Minuten 2 Lösungen, nämlich eine Lösung aus 5,48 g (57,8 mMol) Äthylchlorcarbonat in 25 ml Benzol und eine v/eitere lösung aus 6,01 g (57,8 mMol) Ifatriumblcarbonat in 25 ml Wasser. Die Mischung wurde 1 Stunde "bei Raumtemperatur gerührt; anschließend wurde die organische Schicht von der wässrigen Schicht abgetrennt. Die letztere wurde zweimal mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolextrakte wurden mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und über Natriumsulfat wasserfrei gemacht. Da3 Lösungsmittel v/urde im Vakuum abdestilliert und der Rückstand wurde aus 70 ml Hexan umkristallisiert. Man erhielt auf diese V/eise 10 g (85,45-) der Verbindung (4) mit F. 52-53°C.

Analyse:

Berechnet für C₁₁H₁₄ClNO₂ C 58,05ϊ Η 6,20

H 6,15; Gl 15,58 Gefunden C 58,13; H 6,35

N 6,29; Gl 15,70

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Claims

Pa t entansprilche .) yOaDrbaminsaurederivate der Formel

GOOOH₂GH₂R

in welcher R Wasserstoff odei' Hydroxyl und X ein Halogenatora "bedeuten.

'?...) Yer"bindung nach Anspruch. 1, nämlich 2-Hydroxyäthyl-(4-Chlor-2-metli3⁷-l'ben!3yl)-carbainat.

3.) Verbindung nach Anspruch 1, nämlich 2-Hydroxyäthyl-(5-clilor-2-methylben2yl)-carl)amat.

4.) Yerbindung nach Anspruch 1, nämlich ilthyl-(5-chlor-2-methylbensyl)-carbamat.

^lj.) Verbindung nach Anspruch 1, nämlich Ithyl-(4-chlor-2-methylbenzyl)-carbamat.

6.) Verfahren zur Herstellung der Carbaminsäurederivate gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Benzylamin der Formel

CH-

in welcher X ein Halogenatom bedeutet, mit einer etwa äquimolelcularen Menge eines Carbon - säurederivates, nämlich 1,3-Dioxolan-2-on oder iithylchlorcarbonat, umsetzt.

Für Gruppo Lepetit S.p.A., Mailand, Italien

Rechtsanwalt 009823/1966