DE1795821C2

DE1795821C2 - Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxyisoxazolen

Info

Publication number: DE1795821C2
Application number: DE1795821A
Authority: DE
Inventors: Yukichi Kishida; Norio Kawasaki Kanagawa Nakamura
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1964-09-14
Filing date: 1965-09-13
Publication date: 1981-04-02
Also published as: BR6573114D0; DE1620306B2; NL130992C; CH451153A; DE1620306C3; GB1113618A; DE1620306A1; IT974507B; US3544584A; US3687968A; DE1795821B1; NL6511925A

Description

R-C=C-COOR'

(U)

worin R die oben angegebene Bedeutung hat und R' eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, in Gegenwart eines Überschusses von Alkalimetallhydroxid und eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels und/oder von Wasser entweder oberhalb 20 oder unterhalb 20 bis etwa 0⁰C zur Reaktion bringt und ein erhaltenes Zwischenprodukt der allgemeinen Formel Hl

R-C=C-C

NHOH

(111)

in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, oberhalb von 2O⁰C ringschließt.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxyisoxa?olen der allgemeinen Formel 1

OH

(D

worin R ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, lsopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Decyl- oder Phenylgruppe oder eine Dialkoxymethylgruppe mil I bis 5 Kohlenstoffatomen in jedem Alkoxyteil, durch Umsetzen eines Propiolsäureesters mit Hydroxylamin oder dessen Salzen.

Die erfindungsgemäß herstellbaren 3-Hydroxyisoxazole der allgemeinen Formel I sind teils bekannt und teils neu. Sie stellen wertvolle Mittel zur Verhinderung und Behandlung von Bodenerkrankungen, insbesondere von durch Pilze, z. B. der Gattung Pellicularia, Fusarium oder Pythium, hervorgerufenen, dar. Sie sind dabei den aus der FR-PS 13 12 008 bekannten fungiziden 2-lsoazolin-5-onen überlegen.

Die 3-HydroxyiSoxazole der allgemeinen Formel I sind gegenüber Pflanzen und Säugetieren praktisch nicht giftig. Die erfindungsgemäß herstellbaren 3-Hydroxyisoxazole, insbesondere die 3-Hydroxy-5-dialkoxymethylisoxazole haben sich überdies als wertvolle Zwischenprodukte für die Synthese von Ibotensäure, einer neuerdings gefundenen zweibasischen Aminosäure, die sich als Würzmittel eignet und stark fliegentötende und narkotisierende Aktivitäten besitzt, erwiesen. Zur Herstellung der Ibotensäure werden die 3-Hydroxy-5-dialkoxymethylisoxazole in üblicher bekannter Weise hydrolysiert, wobei 3-Hydroxyisoxazol-5-aldehyd entsteht. Letztere Verbindung wird mit Ammoniumhalogenid und einem Alkalimetallcyanid behandelt und anschließend hydrolysiert, wobei die gewünschte Ibotensäure erhalten wird.

Ein Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxyisoxazolverbindungen wird von P. Bravo und Mitarbeitern in »Gazzetta Chimica Italiana«, Bd. 91 (1961), S. 47, beschrieben. Phenylacetylenmagnesiumbromid wird mit Dichlorformaldoxim umgesetzt, das erhaltene 3-Chlor-5-phenylisoxazo! mit Methanol in Gegenwart von Kaliumhydroxid behandelt und das gebildete 3-Methoxy-5-phenylisoxazol mit Bromwasserstoff umgesetzt, um 3-Hydroxy-5-phenyiisoxazol zu erhalten. Dieses ältere Verfahren kann aber für die industrielle Verwendung wegen der Schwierigkeit der Beschaffung von Dichlorformaldoxin und der Anzahl der erforderlichen Verfahrensstufen nicht als vorteilhaft angesehen werden. Des weiteren wurde in Bulletin de la Societe Chimique de France, IV (1907), 1, S. 1088, berichtet, daß 5-Hydroxyisoxazolderivate durch die Reaktion von Propiolsäureestern mit Hydroxylamin, welches aus seinem Hydrochlorid und Natriumäthoxid in einem molaren Verhältnis von 1 : 1 hergestellt wurde, gewonnen werden können.

Ferner werden in Weissberger »The Chemistry of Heterocyclic Compounds«, 17 (1962), 151, zwei weitere Verfahren zur Herstellung von Hydroxyisoxazolen erwähnt. Die beiden Verfahren lassen sich schematisch wie folgt wiedergeben:

Verfahren A

Stufe I

R—C=CH + C=N-OH
X

Stufe II

MeOH
KOH

OMc

"ν

O
O

Stufe III
HBr

OH

R: Aryl
X: Cl. Br

Verfahren B
R,

COOR₃

NH₂OH
sauer, neutral

alkalisch

OH

Beim Verfahren A lauft die Reaktion der Stufe II nur dann ab, wenn R ein Arylrest ist, nicht aber, wenn R ein Alkylrest ist Daher kann dieses Verfahren A nicht zur Synthese von 3-Hydroxyisoxazolen mit von Arylresten verschiedenen Substituentcn R durchgeführt werden. ι ϊ

Obwohl es auf Seie 151 der obengenannten Literaturstelle heißt, daß nach dem Verfahren B 3-Hydroxyisoxazole hergestellt werden können, wurde in weiteren Untersuchungen von den Autoren bestätigt, daß 3-Hydroxyisoxazole nach dem Verfahren B nicht hergestellt werden können (vgl. BuII. Soc. Chim. France [1970], S. 2685-2690). Da hier Hydroxylamin als Hydrochlorid und ein g-Äquivalent Natriumäthylat als Base eingesetzt werden, wird freies Hydroxylamin gebildet und das gesamte Natriumäthylat verbraucht. 2> Dabei werden nicht 3- sondern 5-Hydroxyisoxazole erhalten.

Ausgehend von dem oben geschilderten Stand der Technik liegt der Erfindung die Aufgabe zugrunde, das eingangs dargestellte Verfahren so auszubilden, daß es m einfach und wirtschaftlich unter Einsatz billiger Ausgangsverbindungen zu führen ist.

Die Erfindung löst die Aufgabe dadurch, daß man eine λ

Verbindung der allgemeinen Formol II R-C = C C

temperatur der Lösungsmittel durchgeführt Die Reaktionsdauer hängt von der angewendeten Reaktionstemperatur ab. Die Reaktion wird im allgemeinen während 1 bis 20 Stunden, vorzugsweise bei etwa 30 bis 6O⁰C während etwa 11 bis 18 Stunden durchgeführt. Das Hydroxylamin kann in Form der freien Base oder als Salz vorliegen, z. B. als Hydrochlorid oder -Sulfat. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es erforderlich, daß eine genügende Menge eines Alkalimetallhydroxide verwendet wird, um das Reaktionsmedium im alkalischen pH-Bereich zu halten, da im sauren oder neutralen Reaktionsmedium unerwünschte Nebenprodukte entstehen, die die angestrebte hohe Ausbeute nicht erreichen lassen. Im allgemeinen werden Carbonsäureester, Hydroxylamin und ein Alkalimetallhydroxid bei einer Reaktion in einem molaren Verhältnis von etwa 1 :1 > 3 angewendet.

Wird die Reaktion unterhalb etwa 20⁰C durchgeführt, so bildet sich ein Zwischenprodukt der Hydroxaminsäure der allgemeinen Formel III im Verlauf der Reaktion

(111)

R-C=C-COOR'

(11)

NHOH

worin R die angegebene Bedeutung besitzt und worin R' eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, in Gegenwart eines Überschusses von Alkalimetallhydroxid und eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels und/oder von Wasser entweder oberhalb 20 oder unterhalb 20 bis etwa 0⁰C zur Reaktion bringt und ein erhaltenes Zwischenprodukt der allgemeinen Formel III

R C = C C

(III)

NHOH

in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, oberhalb von 20⁰C ringschließt.

Als Lösungsmittel kommen bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens Wasser, mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel, wie Alkohole. Dioxan und Tetrahydrofuran, oder Gemische davon in Frage.

Als Alkalimetallhydroxid sind z. B. Natrium-, Kalium- und Lithiumhydroxid anwendbar, wobei Natriumhydroxid oder Kaliumhydruxid mit besonderem Vorteil eingesetzt werden können. Die Reaktionsdauer und -temperatur sind nicht kritisch. Im allgemeinen wird die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von oberhalb ZimmertemDeratur oder etwa 20⁰C bis zur Rückflußworin R die oben angegebene Bedeutung hat. Demgemäß können bei einer anderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens die 3-Hydroxyisoxazole der allgemeinen Formel 1 durch Reaktion des als Ausgangsstoff verwendeten Carbonsäureesters der obigen Formel II mit Hydroxylamin in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxide unterhalb etwa 20⁰C, vorzugsweise bei etwa 0 bis 15°C hergestellt werden.

Nach Beendigung der Reaktion kann das gewünschte Produkt der allgemeinen Formel I nach einer der üblichen Methoden gewonnen und gereinigt werden. Beispielsweise wird das Reaktionsgemisch mit einer geeigneten Säure, wie Salzsäure, angesäuert, das saure Gemisch mit einem geeigneten Extraktionslösungsmittel, wie Äther, extrahiert, der Extrakt mit Wasser oder mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, das Lösungsmittel abdestilliert und dann der Rückstand aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie η-Hexan, umkristallisiert, um das gewünschte Produkt in reiner Form zu erhalten. Als Nebenprodukt in geringen Mengen angefallene 5-Hydroxyisoxazole werden auf diese Weise entfernt.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Carbonsäureester der allgemeinen Formel II, worin R eine Dialkoxymethylgruppe ist, sind neue Verbindungen, die aus Propargylaldehyddialkylacetal durch Reaktion mit Alkylmagnesiumhalogenid oder Alkalimetallamid. lurch Reaktion mit Kohlendioxid, durch Hydrolyse und jurch anschließende Veresterung hergestellt werden können.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch die folgende Reaktionsgleichung dargestellt werden:

^C = C-COOR' ·

NHOH

OH

worin R und R' die oben beschriebene Bedeutung haben. Die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren erzielbaren Vorteile sind insbesondere in einer äuSerst einfachen und damit wirtschaftlichen einstufigen bzw. zweistufigen Verfahrensführung zu sehen, wobei vergleichsweise billige Ausgangsverbindungen zur Anwendung kommen können. Darüber hinaus gestattet es die zweistufige Verfahrensweise, ein Zwischenprodukt zu isolieren, was dann in einem frischen Lösungsmittel zu einem reineren Endprodukt umsetzbr- ist.

Beispiel 1

Zu einer Lösung von 4,9 g Äthylpropiolat in 100 ml Äthanol wird eine Lösung von 13,9 g Hydroxylaminhydrochlorid in 100 ml 10%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung hinzugefügt. Das Gemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Danach wird das Reaktionsgemisch mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das angesäuerte Gemisch wird dreimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann mit Äther abdestilliert. Der Rückstand wird aus η-Hexan umkristallisiert, wobei man 2,5 g 3-Hydroxyisoxazol als weiße Kristalle erhält, die bei 98 bis 99°C schmelzen. Ausbeute: 59%.

Analysenwerte:

Berechnet

für C₃H₃O₂N: C = 42,36%; H = 3,55%; N = 16,47%:

gefunden: C=42,42%; H = 3,55%; N = 16,60%.

Beispiel 2

Zu einer Lösung von 5,6 g Äthyltetrolat in 100 ml Äthanol wird eine Lösung von 13,9 g Hydroxylaminhydrochlorid in 180 ml 10%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung hinzugefügt, und das Gemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Danach wird das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 behandelt, wobei man 3,3 g 3-Hydroxy-5-methylisoxazol als farblose Nadeln erhält, die bei 85 bis 86°C schmelzen. Ausbeute: 74%.

Analysenwerte:

Berechnet

WrC₄H₈O₂N: C = 48,48%; H = 5,09%; N = 14,14%;

gefunden: C=48,60%; H =5,14%; N = 13,09%.

In der gleichen Weise, wie oben angegeben, werden die folgenden 3-Hydroxy-5-alkylisoxazole aus den entsprechenden Carbonsäureestern hergestellt:

3-Hydroxy-5-äthylisoxazol

(Schmelzpunkt:45 bis 46°C),
S-Hydroxy-S-n-propylisoxazol

(Schmelzpunkt: 41 bis41,5°C),
3-Hydroxy-5-isopropylisoxazol

(Schmelzpunkt: 41 bis42°C),

3-Hydroxy-5-n-butylisoxazol

(Schmelzpunkt: 38,5 bis 39,5°C).
3-Hydroxy-5-isobutylisoxazol

(Siedepunkt: 128 bis 133=C/3 mm Hg

[Badtemperatur]) und
3- Hydroxy-5-decyIisoxazol

(Schmelzpunkt: 65,5 bis 66,5= C).

Beispiel 3

Zu einer Lösung von 6,9 g Äthylphenylpropiolat in 160 ml Äthanol wird eine Lösung von 8,4 g Hydroxylaminhydrochlorid in 160 ml 10%iger wäßriger Hydroxidlösung hinzugefügt, und das Gemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Danach wird der pH des Reaktionsgemisches mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH von 2,0 eingestellt, und das saure Gemisch wird zweimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gründlich gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und danach wird der Äther abdestilliert. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 5,6 g 3-Hydroxy-5-phenylisoxazol als weiße Prismen erhält,die bei 163 bis 165°C schmelzen. Ausbeute:87%.

Analysenwerte:

Berechnet
IUrCqH₇O₂N: C
gefunden: C

67,07%; H
66,78%; H

Beispiel 4

4,38%; N =8,69%; 4.30%; N =8.80%.

Zu einem Gemisch von 26,0 g Hydroxylaminhydrochlorid, 300 ml 10%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung und 200 ml Äthanol wird tropfenweise eine Lösung von 50 g Äthyl-4.4-diäthoxytetrolat hinzugefügt, während die Temperatur unter Eiskühlung auf 12 bis 14°C gehalten wird, und dann wird das Gemisch weitere 16 h auf 30°C gehalten. Danach wird der pH des Reaktionsgemisches mit Essigsäure auf einen pH von 6 eingestellt, und der saure Extrakt wird fünfmal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und der Äther wird abdestilliert. Der aus η-Hexan umkristallisierte Rückstand ergibt 28,4 g 3-Hydroxyisoxazol-5-aldehyddiäthylacetal als Prismen, die bei 86 bis 87°C schmelzen. Ausbeute: 61,0%.

Analysenwerte:
Berechnet

gefunden:

C = 51,33%; H = 7,00%; N = 7,48%; C = 51,52%; H =6,96%; N = 7,52%.

Beispiel 5

Zu einem Gemisch von 4,3 g Hydroxylaminhydrochlorid und 70 ml 10%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung wird tropfenweise eine Lösung von 8,2 g Äthyl-4,4-diäthoxytetrolat in 70 ml Äthanol hinzugefügt.

während die Temperatur bei 10 bis 15°C gehalten wird, und dann wird das Gemisch weitere 12 h bei 10 bis 15° C gehalten. Danach wird der pH des Reaktionsgemisches mit Essigsäure auf einen pH von 6 eingestellt, und das saure Gemisch wird mehrmals mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Benzol und η-Hexan umkristallisiert und ergibt 5,0 g 4,4-Diäthoxytetrolsäurehydroxamid; Schmelzpunkt bei 73 bis 74° C. Ausbeute: 65,2%.

Analysenwerte:

Berechnet

Kn-C₈H₁₃O₄N: C = 51,33%; H = 7,00%; N = 7,48%;

gefunden: C = 51,10%; H = 7,03%; N = 7,33%.

Eine Lösung von 3,5 g des so erhaltenen 4,4-Diäthoxytetrolsäurehydroxamids in 30 ml 10%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung wird 12 h bei 30°C stehengelassen. Danach wird der pH des Reaktionsgemisches mit Essigsäure auf einen pH von 6 eingestellt, und das saure Gemisch wird mehrmals mit Äther extrahiert. Der vereinigte Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, der Äther wird abdestilliert, und der Rückstand wird aus η-Hexan umkristallisiert, wobei man 2,7 gS-HydroxyisoxazoI-S-aldehyddiäthylacetal als Prismen erhält, die bei 86 bis 87°C schmelzen.

Beispiel 6

Zu einem Gemisch von 1,31 g Hydroxylaminhydro chlorid, 15 ml einer 10%igem wäßrigen Natriumhydro xidlösung und 10 ml Äthanol wird tropfenweise eini Lösung von 1,76 g Äthyltetrolat in 5 ml Äthanol bei O⁰C hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wird weiten 30 min bei 5 bis 10°C gerührt. Danach wird da: Reaktionsgemisch mit konzentrierter Salzsäure au

in einen pH von 3 neutralisiert, und das saure Gemiscl wird dreimal mit Äther extrahiert. Die vereinigter Extrakte werden über wasserfreiem Natriumsulf a getrocknet, der Äther wird unter vermindertem Drud bei Zimmertemperatur abdestilliert, und der Rückstanc wird aus einem Gemisch von Methanol und Benzo umkristallisierl, wobei man 1,48 g Tetrolsäurehydrox amid erhält: Schmelzpunkt bei 143 bis 144⁰C.

Eine Lösung von 1 g des so erhaltenen Tetrolsäurehy croxamids in 50ml 10%iger wäßriger Natriumhydro

2» > idlösung wird über Nacht bei 30°C stehengelassen. Da Reaktionsgemisch wird dann mit konzentrierter Salz säure auf einen pH von 2 bis 3 sauer gemacht, und da saure Gemisch wird mit Äther extrahiert. Der Extrak wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, de

Äther wird abdestilliert, und dann wird der Rückstan« aus η-Hexan umkristallisiert, wobei man 0,75 g 3-Hydro xy-5-methylisoxazol erhält, das bei 85 bis 86° C schmilz! Ausbeute: 75%.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxyisoxazolen der allgemein -.a Formel I

-OH

(D

worin R ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, lsopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, tert.-Buty.l-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Decyl- oder Phenylgruppe oder eine Dialkoxymethylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in jedem Alkoxyteil, durch Umsetzen eines Propiolsäureesters mit Hydroxylamin oder dessen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II