DE1795821B1

DE1795821B1 - Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxyisoxazolen

Info

Publication number: DE1795821B1
Application number: DE1795821A
Authority: DE
Inventors: Issei Iwai; Yukichi Kishida; Tetsuo Hiraoka; Norio Nakamura
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1964-09-14
Filing date: 1965-09-13
Publication date: 1980-07-17
Also published as: NL6511925A; US3687968A; CH451153A; DE1620306A1; DE1620306B2; BR6573114D0; US3544584A; DE1620306C3; IT974507B; GB1113618A; DE1795821C2; NL130992C

Description

worin R ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Decyl- oder Phenylgruppe oder eine Dialkoxymethylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in jedem Alkoxyteil, durch Umsetzen eines Propiolsäureesters mit Hydroxylamin oder dessen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel 11

R-C=C-COOR'

(H)

worin R die oben angegebene Bedeutung hat und R' eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, in Gegenwart eines Überschusses von Alkalimetallhydroxid und eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels und/oder von Wasser entweder oberhalb 20 oder unterhalb 20 bis etwa 0°C zur Reaktion bringt und ein erhaltenes Zwischenprodukt der allgemeinen Formel IH

R-C = C-C

NHOH

(Mt)

in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, oberhalb von 20° C ringschließt.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxyisoxazolen der allgemeinen Formel I

(D

worin R ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-,

tert.-Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Decyl- oder Phenylgruppe oder eine Dialkoxymethylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in jedem Alkoxyteil, durch Umsetzen eines Propiolsäureesters mit Hydroxylamin oder dessen Salzen.

Die erfindungsgemäß herstellbaren 3-Hydroxy isoxazole der allgemeinen Formel I sind teils bekannt und teils neu. Sie stellen wertvolle Mittel zur Verhinderung und Behandlung von Bodenerkrankungen, insbesondere von durch Pilze, z. B. der Gattung Pellicularia, Fusarium oder Pythium, hervorgerufenen, dar. Sie sind dabei den aus der FR-PS 13 12 008 bekannten fungiziden 2-Isoazolin-5-onen überlegen.

Die 3-HydroxyisoxazoIe der allgemeinen Formel I sind gegenüber Pflanzen und Säugetieren praktisch nicht giftig. Die erfindungsgemäß herstellbaren 3-Hydroxyisoxazole, insbesondere die 3-Hydroxy-5-dialkoxymethylisoxazole haben sich überdies als wertvolle Zwischenprodukte für die Synthese von Ibotensäure, einer neuerdings gefundenen zweibasischen Aminosäure, die sich als Würzmittel eignet und stark fliegentötende und narkotisierende Aktivitäten besitzt, erwiesen. Zur Herstellung der Ibotensäure werden die 3-Hydroxy-5-dialkoxymethylisoxazole in üblicher bekannter Weise hydrolysiert, wobei 3-Hydroxyisoxazol-5-aldehyd entsteht. Letztere Verbindung wird mit Ammoniumhalogenid und einem Alkalimetallcyanid behandelt und anschließend hydrolysiert, wobei die gewünschte Ibotensäure erhalten wird.

Ein Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxyisoxazolverbindungen wird von P. Bravo und Mitarbeitern in »Gazzetta Chimica Italiana«, Bd. 91 (1961), S. 47, beschrieben. Phenylacetylenmagnesiumbromid wird mit Dichlorformaldoxim umgesetzt, das erhaltene 3-Chlor-5-phenylisoxazol mit Methanol in Gegenwart von Kaliumhydroxid behandelt und das gebildete 3-Methoxy-5-phenylisoxazol mit Bromwasserstoff umgesetzt, um 3-Hydroxy-5-phenylisoxazol zu erhalten. Dieses ältere Verfahren kann aber für die industrielle Verwendung wegen der Schwierigkeit der Beschaffung von Dichlorformaldoxin und der Anzahl der erforderlichen Verfahrensstufen nicht als vorteilhaft angesehen werden. Des weiteren wurde in Bulletin de la Societe Chimique de France, IV (1907), 1, S. 1088, berichtet, daß 5-Hydroxyisoxazolderivate durch die Reaktion von Propiolsäureestern mit Hydroxylamin, welches aus seinem Hydrochlorid und Natriumäthoxid in einem molaren Verhältnis von 1 :1 hergestellt wurde, gewonnen werden können.

Ferner werden in Weissberger »The Chemistry of Heterocyclic Compounds«, 17 (1962), 151, zwei weitere Verfahren zur Herstellung von Hydroxyisoxazolen erwähnt. Die beiden Verfahren lassen sich schematisch wie folgt wiedergeben:

Verfahren A

R-C=CH + C=N-OH
X

Stufe I

OMe

StufcII

R O

MeOH
KOH

OH

Stufe III

HBr

R O

R: Aryl
X: Cl₁Br

ORIGINAL INSPECTED

COOR,

NH₂OH
sauer, neutral

alkalisch / \ /

R₁ 0

Beim Verfahren A läuft die Reaktion der Stufe II nur dann ab, wenn R ein Arylrest ist, nicht aber, wenn R ein Alkylrest ist. Daher kann dieses Verfahren A nicht zur Synthese von 3-HydroxyisoxazoIen mit von Arylresten verschiedenen Substituenten R durchgeführt werden.

Obwohl es auf Seie 151 der obengenannten Literaturstelle heißt, daß nach dem Verfahren B 3-Hydroxyisoxazole hergestellt werden können, wurde in weiteren Untersuchungen von den Autoren bestätigt, daß 3-Hydroxyisoxazole nach dem Verfahren B nicht hergestellt werden können (vgl. Bull. Soc. Chim. France [1970], S. 2685-2690). Da hier Hydroxylamin als Hydrochlorid und ein g-Äquivalent Natriumathylat als Base eingesetzt werden, wird freies Hydroxylamin gebildet und das gesamte Natriumathylat verbraucht. Dabei werden nicht 3- sondern 5-Hydroxyisoxazole erhalten.

Ausgehend von dem oben geschilderten Stand der Technik liegt der Erfindung die Aufgabe zugrunde, das eingangs dargestellte Verfahren so auszubilden, daß es einfach und wirtschaftlich unter Einsatz billiger Ausgangsverbindungen zu führen ist.

Die Erfindung löst die Aufgabe dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

temperatur der Lösungsmittel durchgeführt. Die Reaktionsdauer hängt von der angewendeten Reäktionstemperatur ab. Die Reaktion wird im allgemeinen während 1 bis 20 Stunden, vorzugsweise bei etwa 30 bis 60°C während etwa Il bis 18 Stünden durchgeführt. Das Hydroxylamin kann in Form der freien Base oder als Salz vorliegen, z.B. als Hydrochlorid oder -Sulfat. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es erforderlieh, daß eine genügende Menge eines Alkalimetallhydroxids verwendet wird, um das- Reaktionsmedium im alkalischen pH-Bereich zu halten, da im sauren oder neutralen Reaktionsmedium unerwünschte Nebenprodukte entstehen, die die angestrebte hohe Ausbeute nicht erreichen lassen. Tm allgemeinen werden Carbonsäureester, Hydroxylamin und ein Alkalimetallhydroxid bei einer Reaktion in einem molaren Verhältnis von etwa 1 :1 >3 angewendet.

Wird die Reaktion unterhalb etwa 20° C durchgeführt, so bildet sich ein Zwischenprodukt der Hydroxaminsäure der allgemeinen Formel III im Verlauf der Reaktion

R-C=C-C

R-C=C-COOR'

(ID

NHOH

(III)

worin R die angegebene Bedeutung besitzt und worin R' eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, in Gegenwart eines Überschusses von Alkalimetallhydroxid und eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels und/oder von Wasser entweder oberhalb 20 oder unterhalb 20 bis etwa 0°C zur Reaktion bringt und ein erhaltenes Zwischenprodukt der allgemeinen Formel III

R-C=C-C

NHOH

(HD

Als Lösungsmittel kommen bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens Wasser, mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel, wie Alkohole, Dioxan und Tetrahydrofuran, oder Gemische davon in Frage.

Als Alkalimetallhydroxid sind z. B. Natrium-, Kalium- und Lithiumhydroxid anwendbar, wobei Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid mit besonderem Vorteil eingesetzt werden können. Die Reaktionsdauer und -temperatur sind nicht kritisch. Im allgemeinen wird die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von oberhalb Zimmertemperatur oder etwa 20° C bis zur Rückflußworin R die oben angegebene Bedeutung hat.

Demgemäß können bei einer anderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens die 3-Hydroxyisoxazole der allgemeinen Formel I durch Reaktion des als Ausgangsstoff verwendeten Carbonsäureesters der obigen Formel II mit Hydroxylamin in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxids unterhalb etwa 20⁰C, vorzugsweise bei etwa 0 bis 15° C hergestellt werden.

Nach Beendigung der Reaktion kann das gewünschte Produkt der allgemeinen Formel I nach einer der üblichen Methoden gewonnen und gereinigt werden; Beispielsweise wird das ReaktiönSgemisch mit einer geeigneten Säure, wie Salzsäure, angesäuert, das saure Gemisch mit einem geeigneten Extraktionslösungsmittel, wie Äther, extrahiert, der Extrakt mit Wasser oder mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewasehen, das Lösungsmittel abdestilliert und dann der Rückstand aus einem geeigneten Lösungsmittel,' Wie η-Hexan, umkristallisiert, um das gewünschte Produkt in reiner Form zu erhalten. Als Nebenprodukt in geringen Mengen angefallene 5-Hydroxyisoxazole werden auf

bo diese Weise entfernt.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Carbonsäureester der allgemeinen Formel II, worin R eine Dialkoxymethylgruppe ist, sind neue Verbindungen, die aus Propargylaldehyddialkylacetal durch Reaktion mit

b5 Alkylmagnesiumhalogeriid oder Alkalime-tallamid, durch Reaktion mit Kohlendioxid, durch Hydrolyse und durch anschließende Veresterung hergestellt; ^Twerden können.

Das erfindungsgertiäße Verfahren kann durch die folgende Reaktionsgleichung dargestellt werden:

R-C=C-COOR'

R-C=C-C

NHQH

-OH

R O

worin R und R' die oben beschriebene Bedeutung haben. Die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren erzielbaren Vorteile sind insbesondere in einer äußerst einfachen und damit wirtschaftlichen einstufigen bzw. zweistufigen Verfahrensführung zu sehen, wobei vergleichsweise billige Ausgangsverbindungen zur Anwendung kommen können. Darüber hinaus gestattet es die zweistufige Verfahrensweise, ein Zwischenprodukt zu isolieren, was dann in einem frischen Lösungsmittel zu einem reineren Endprodukt umsetzbar ist.

Beispiel 1

_ Zu einer Lösung von 4,9 g Äthylpropiolat in 100 ml Äthanol wird eine Lösung von 13,9 g Hydroxylaminhydrochlorid in 100 ml 10%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung hinzugefügt. Das Gemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Danach wird das Reaktionsgemisch mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das angesäuerte Gemisch wird dreimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann mit Äther abdestilliert. Der Rückstand wird aus η-Hexan umkristallisiert, wobei man 2,5 g 3-Hydroxyisoxazol als weiße Kristalle erhält, die bei 98 bis 99° C schmelzen. Ausbeute: 59%.

Analysenwerte:

Berechnet

WrC₃H₃O₂N: C=42,36%; H =3,55%; N = 16,47%; gefunden: C=42,42%; H = 3,55%; N = 16,60%.

Beispiel 2

Zu einer Lösung von 5,6 g Äthyltetrolat in 100 ml Äthanol wird eine Lösung von 13,9 g Hydroxylaminhydrochlorid in 180 ml 10%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung hinzugefügt, und das Gemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Danach wird das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 behandelt, wobei man 3,3 g S-Hydroxy-S-methylisoxazol als farblose Nadeln erhält, die bei 85 bis 86° C schmelzen. Ausbeute: 74%.

Analysenwerte:

Berechnet WrC₄H₈O₂N: C=48,48%; H=5,09%; N = 14,14%; gefunden: C=48,60%; H = 5,14%; N = 13,09%.

In der gleichen Weise, wie oben angegeben, werden die folgenden 3-Hydroxy-5-alkylisoxazole aus den entsprechenden Carbonsäureestern hergestellt:

3-Hydroxy-5-äthylisoxazol

(Schmelzpunkt: 45 bis 46° C),
3-Hydroxy-5-n-propylisoxazol

(Schmelzpunkt: 41 bis 41,5°C),
3-Hydroxy-5-isopropylisoxazol

(Schmelzpunkt: 41 bis 42° C), 3-Hydroxy-5-n-butylisoxazol

(Schmelzpunkt: 38,5 bis 39,5° C), 3-Hydroxy-5-isobutylisoxazol (Siedepunkt: 128 bis 133° C/3 mm Hg

[Badtemperatur]) und
S-Hydroxy-S-decylisoxazol

(Schmelzpunkt: 65,5 bis 66,5° C).

Beispiel 3

Zu einer Lösung von 6,9 g Äthylphenylpropiolat in 160 ml Äthanol wird eine Lösung von 8,4 g Hydroxylaminhydrochlorid in 160 ml 10%iger wäßriger Hydroxidlösung hinzugefügt, und das Gemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Danach wird der pH des Reaktionsgemisches mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH von 2,0 eingestellt, und das saure Gemisch wird zweimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gründlich gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und danach wird der Äther abdestilliert. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 5,6 g 3-Hydroxy-5-phenylisoxazol als weiße Prismen erhält, die bei 163 bis 165° C schmelzen. Ausbeute: 87%.

Analysenwerte:

Berechnet

HJrC₉H₇O₂N: C=67,07%; H=4,38%; N = 8,69%; gefunden: C=66,78%; H=4,30%; N=8,80%.

Beispiel 4

Zu einem Gemisch von 26,0 g Hydroxylaminhydrochlorid, 300 ml 10%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung und 200 ml Äthanol wird tropfenweise eine Lösung von 50 g Äthyl-4,4-diäthoxytetrolat hinzugefügt, während die Temperatur unter Eiskühlung auf 12 bis 14° C gehalten wird, und dann wird das Gemisch weitere 16 h auf 30⁰C gehalten. Danach wird der pH des Reaktionsgemisches mit Essigsäure auf einen pH von 6 eingestellt, und der saure Extrakt wird fünfmal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und der Äther wird abdestilliert Der aus η-Hexan umkristallisierte Rückstand ergibt 28,4 g 3-Hydroxyisoxazol-S-aldehyddiäthylacetal als Prismen, die bei 86 bis 87° C schmelzen. Ausbeute: 61,0%.

Analysenwerte:

Berechnet

für C₈H]₃O₄N: C=51,33%; H = 7,00%; N = gefunden: C=51,52%; H = 6,96%; N =

Beispiel 5

= 7,48%; = 7,52%.

Zu einem Gemisch von 4,3 g Hydroxylaminhydrochlorid und 70 ml 10%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung wird tropfenweise eine Lösung von 8,2 g Äthyl-4,4-diäthoxytetrolat in 70 ml Äthanol hinzugefügt,

während die Temperatur bei 10 bis 15⁰C gehalten wird, und dann wird das Gemisch weitere 12 h bei 10 bis 15° C gehalten. Danach wird der pH des Reaktionsgemisches mit Essigsäure auf einen pH von 6 eingestellt, und das saure Gemisch wird mehrmals mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Benzol und η-Hexan umkristallisiert und ergibt 5,0 g 4,4-Diäthoxytetrolsäurehydroxamid; Schmelzpunkt bei 73 bis 74° C. Ausbeute: 65,2%.

Analysenwerte:
Berechnet

gefunden:

C=51,33%; H = 7,00%; N = 7,48%;
C = 51,10%; H=7,03%; N = 7,33%.

Eine Lösung von 3,5 g des so erhaltenen 4,4-Diäthoxytetrolsäurehydroxamids in 30 ml 10%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung wird 12 h bei 30° C stehengelassen. Danach wird der pH des Reaktionsgemisches mit Essigsäure auf einen pH von 6 eingestellt, und das saure Gemisch wird mehrmals mit Äther extrahiert. Der vereinigte Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, der Äther wird abdestilliert, und der Rückstand wird aus η-Hexan umkristallisiert, wobei man 2,7 g S-Hydroxyisoxazol-S-aldehyddiäthylacetal als Prismen erhält, die bei 86 bis 87° C schmelzen.

Beispiel 6

Zu einem Gemisch von 1,31 g Hydroxylaminhydrochlorid, 15 ml einer lO°/oigem wäßrigen Natriumhydroxidlösung und 10 ml Äthanol wird tropfenweise eine Lösung von Γ.76 g Äthyltetrolat in 5 ml Äthanol bei 0°C hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wird weitere 30 min bei 5 bis 10°C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH von 3 neutralisiert, und das saure Gemisch wird dreimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, der Äther wird unter vermindertem Druck bei Zimmertemperatur abdestilliert, und der Rückstand wird aus einem Gemisch von Methanol und Benzol umkristallisiert, wobei man 1,48 g Tetrolsäurehydroxamid erhält: Schmelzpunkt bei 143 bis 144° C.

Eine Lösung von 1 g des so erhaltenen Tetrolsäurehydroxamids in 50 ml 10%iger wäßriger Natriumhydroxidlösung wird über Nacht bei 30° C stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird dann mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH von 2 bis 3 sauer gemacht, und das saure Gemisch wird mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, der Äther wird abdestilliert, und dann wird der Rückstand aus η-Hexan umkristallisiert, wobei man 0,75 g 3-Hydroxy-5-methylisoxazol erhält, das bei 85 bis 86°C schmilzt. Ausbeute: 75%.

030 129/7

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxyisoxazolen der allgemeinen Formel I

-OH

(I)

R O