DE2251910A1

DE2251910A1 - Verfahren zur herstellung von 3hydroxy-isoxazol-derivaten

Info

Publication number: DE2251910A1
Application number: DE2251910A
Authority: DE
Inventors: Kennosuke Imamura; Shunichi Kanazawa; Toshio Kikuchi
Original assignee: Nippon Chemical Industrial Co Ltd
Current assignee: Nippon Chemical Industrial Co Ltd
Priority date: 1971-10-23
Filing date: 1972-10-23
Publication date: 1973-05-10
Also published as: JPS4849759A; US3860603A; GB1359630A; JPS5033064B2

Description

Dipl.-Phys. I.G. Grave Patentanwalt 2251910 5000 Köln 1, Priesenstr. 84

den 21. Oktober 1972

Nippon Chemical Industrial Co·, Ltd·,

No. 15-1, 9-Chome, Kameido, Kohto -KU, Tokyo/Japan

"Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxy-Isoxazol-Derivaten™

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxy-isoxazol-Derivaten der allgemeinen Formel

-OH

^Rl

worin R₁ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-,
Arylgruppe oder eine durch Halogen, Nltro-
oder niedere Alkylgruppe substituierte Arylgruppe ist.

Als Herstellungsverfahren für 3-Hydroxy-isoxazol-Derivate in großtechnischem Umfang sind bisher beispielsweise di« Umsetzung von Propiolsäure-alkylester mit Hydroxylamin in Gegenwart eines Alkalimetall-hydroxids (japanische Patentanmeldung 25 660/67), die Umsetzung

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von OC , β-halogensubstituierten Carboxylsäureester-Derivaten mit Hydroxylamin in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxids (japanische Patentanmeldung 14 704/68) und ähnliche Verfahren bekannt·

Alle diese obengenannten Verfahren sind jedoch mit beträchtlichen Schwierigkeiten verbunden, wenn sie in großtechnischem Maßstab durchgeführt werden sollen· So ist beispielsweise das in dem erstgenannten Verfahren als Ausgangsmaterial dienende Propiolsäure—alkylester-Derivat technisch kaum verfügbar.

Deshalb wird in dem letztgenannten Verfahren ein , ßhalogensubstitiiertes Carboxylsäureester-Derivat als Ausgangssubstanz verwendet, woraus die gewünschten Verbindungen in der Hauptsache hergestellt werden. Es wird jedoch für die Umsetzung mit Hydroxylamin eine große Menge an Alkali benötigt. Diese Menge ergibt sich als Summe der Teilmenge, die zur Umsetzung des normalerweise in Form des Hydrochlorids oder des Sulfats eingesetzt wird, und der Teilmenge, die als Dehydrohalogenierungsmittel verwendet wird· Dabei erfordert die letztere Reaktion eine Alkalimeng·! die wenigstens zweimal so groß ist wie die der ersten Reaktion. Dadurch entsteht eine große Menge an Salz als Nebenprodukt, die bei der Abtrennung der Reaktionsprodukte Verluste an dem angestrebten Endprodukt «regen der Absorption oder Adhäsion des Endproduktes an das Salz verursachen·

Aufterdem erfordern diese Umsetzungen vergleichsweise lange Reaktionszeiten, so daß sie von der großtechnischen Produktion aus gesehen mit erheblichen Problemen behaftet sind·

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Bei der Untersuchung der vorerwähnten Probleme wurde auch die Möglichkeit der Erzeugung von 3-Hydroxy isoxazol-Derivaten durch Umsetzung von ß-Alkoxyaerylat-Derivaten und Hydroxylamin in Betracht gezogen*

Hierbei wurde ein Verfahren zur Herstellung von 3 Hydroxy-isoxazol-Derivaten der allgemeinen Formel

Il

-OH

V"

worin R^ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, eine Arylgruppe, eine durch Halogen, Nitro- oder niedere Alkylgruppen substituierte Arylgruppe ist,

gefunden. Danach werden Verbindungen der allgemeinen Formel

R„ - C m CH - COOR-¹I ^ό

worin R^ « Wasserstoffatom, Alkyl-, Arylgruppe, eine durch Halogen, Nitro- oder niedere Alkylgruppe substituierte Arylgruppe und R₂ und R₃ die gleichen oder andere niedere Alkylgruppen sind,

mit Hydroxylamin in Gegenwärt von Alkali umgesetzt und anschließend Mit Säure behandelt. Soweit in der allgemeinen Formel (IX) R₁, H₂ und R^ Alkylgruppen bedeuten, enthalten diese vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome· Besonder* vorteilhaft werden als Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) Ester der ß-AlkoxiacrylsSure mit niederen aliphatischen Alkoholen eingesetzt.

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Das Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung kann durch folgende Formeln dargestellt warden:

OH 0

R₁-C-CH-COOR^NH₂OH > R₁-C-CH-CNHOH ♦ R₃OH ... (l)

OR₂

Il Il

R.-C-CH-CNHOH » Il + R₉OH ... (2)

¹ L· ;\ ν

2' \ ^a

In den obenstehenden Formeln haben R₁, R₂ und R₃ die vorstehend angegebene Bedeutung.

Typische Ausgangsmaterialien für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens, die durch die obenstehende Formel (II) dargestellt werden, sind beispielsweise Methylß-methoxyacrylatj Äthyl-ß-methoxyacrylatf Methyl-ß-Hthoxyacrylatj Äthyl-ß- äthoxyacrylatj Methyl-ß-methyl-ß methoxyacrylat; Xthyl-ß- methyl-ß-methoxyacrylatj Propyl-ß-methylß-methoxyacrylat| Butyl-ß-methyl-ß-methoxyacrylat| Methylß-methyl-ß-äthoxyacrylatj Xthyl-ß-methyl-ß-äthoxyacrylatj Methyl-ß-methy1-ß-propoxyacrylat; Xthyl-ß-raethyl-ß-propoxyacrylatf Methyl-ß-äthyl-ß-raethoxyacrylati Xthyl-ßäthyl-ß-methoxyacrylat; Methyl-ß-äthyl-ß-äthoxyacrylat f Xthyl-ß-äthyl-ß-propoxyacrylat{ Xthyl-ß-propyl-ß-methoxyacrylat} Äthyl-ß-butyl-ß-methoxyacrylatj Xthyl-ß-phenyl-ßmethoxyacrylatj Xthyl-ß-phenyl-ß-äthoxyacrylatl Xthyl-ß-(4-chlorphenyl)-ß-methoxyacrylati Xthyl-ß-(4-brompheny1)-ß-äthoxyacrylat; Xthyl-ß-(4-nitrophenyl)-ß*tnethoxyacrylati Xthyl-ß-(4-methylpheny1)-ß-äthoxyacrylat etc·

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Die andere Ausgangssubstanz, Hydroxylamin, kann in der normalerweise verfügbaren Form als Salz der Chlorwasser— stoffsäure, der Schwefelsäure etc., verwendet werden·

Da angenommen werden muß, daß die erfindungsgemäße Reaktion eine Dealkoholisierung ist, erscheint in der Praxis besonders vorteilhaft, als Lösungsmittel Wasser, einen niederen Alkohol, wie beispielsweise Methanol, Äthanol und Propanol, oder ein Gemisch davon zu verwenden.

Es können jedoch auch andere Lösungsmittel verwendet werden, soweit sie bezüglich der Komponenten, die bei Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens auftreten, inert sind. Daher ist die Verwendung von Lösungsmitteln bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens nicht allein auf die vorgenannten besonders beschränkt.

Für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann die Reaktionstemperatur im Bereich von -20 bis 70 C liegen, aber in den meisten Fällen ist eine Temperatur zwischen der Raumtemperatur und etwa 60 C vorzuziehen.

Vorzugsweise ist die Reaktionstemperatur in der zweiten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens Ringschluss durch die Säurebehandlung auf etwas höheren Werten als in der ersten Stufe zu halten, in der nach der oben aufgeführten Umsetzungsgleichung (1) zunächst Hydroxamsäure-Derivate gebildet werden. Eine besondere zusätzliche Erwärmung des Reaktionsgemisches ist normalerweise nicht erforderlich, so daß die Temperatur des Reaktionsgemisches durch Einstellung der Reaktionswärme gesteuert werden kann. Wenn die Reaktionstemperatur niedriger als die Normaltemperatur eingestellt wird, ist in vielen Fällen die Reaktionsgeschwindigkeit zu gering. Wenn die Temperatur des

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Reaktionsgemisches dagegen wesentlich über den vorstehend angegebenen Werten liegt, ist zu befürchten, daß das Endprodukt sich wieder zersetzt.

Da die Reaktionsgeschwindigkeit bei der Umsetzung nach dem erfindungsgemäßen Verfahren höher ist als bei den konventionellen Verfahren, ist die Reaktionszeit ebenfalls kürzer als bei den konventionellen Verfahren· Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren liegen die durchaus zufriedenstellenden Reaktionszeiten zwischen 0,5 und 6 Stunden. Als Alkali, das in der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendet werden kann, sind Alkalimetall-hydroxide, wie beispielsweise Natriumhydroxid, Kaiiumhydroxid etc, Alkalimetall-alkoholat, Ammoniak und dergleichen zweckmäßig. Als Säuren für die zweite Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens können Mineralsäuren, wie beispielsweise Chlorwasserstoff säure und Schwefelsäure oder organische Säuren, wie beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure etc., allein oder im Gemisch verwendet werden.

Bei der Durchführung der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens werden im wesentlichen stöchiometrische Mengen der Reaktionsteilnehmer eingesetzt· Es kann in vielen Fällen jedoch vorteilhaft sein, das Hydroxylamin in äquivalenter oder etwas überschüssiger Menge pro Mol an Verbindung der allgemeinen Formel (II) anzuwenden und das Alkali wird In der Menge von 1 Mol oder etwas darüber pro Mol Hydroxylamin eingesetzt. Ansich beeinflußt die Gegenwart eines darüber hinausgehenden Alkaliüberschusses den Ablauf der Reaktionen nach den Verfahren der Erfindung nicht wesentlich. Jedoch ist im Hinblick auf die Abtrennung des entstandenen Salzes die Anwendung eines wesentlichen Alkaliüberschusses xu vermeiden·

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Bei dem Verfahren nach der vorliegenden Erfindung werden die erste und die zweite Stufe kontinuierlich durchgeführt, aber in einigen Fällen kann das Nebenproduktsalz während des Verfahrensablaufs abgetrennt werden. Nach Beendigung der Reaktion kann das Endprodukt in gebräuchlicher Weise durch Abtrennen und Reinigen erhalten werden. So wird beispielsweise das Nebenproduktsalz durch Filtration abgetrennt, das Lösungsmittel aus dem Filtrat abdestilliert und das Endprodukt mit Äther extrahiert. Sofern erforderlich, kann das Endprodukt umkristallisiert werden.

Wie vorstehend beschrieben, wird in dem Verfahren gemäß der Erfindung ß-Alkoxiacrylat als Ausgangsmaterial verwendet, das vergleichsweise leicht großtechnisch verfügbar ist. Bei Verwendung der ß-rAlkoxiacrylate als Ausgangsmaterial Siind die Reaktionszeiten verkürzt, und Alkali wird in geringeierMenge verwendet al s bei den konventionellen Verfahren* Daher ist vom technischen Standpunkt aus das Verfahren der Erfindung vorteil lhaft. Außerdem kann der bei dem Dealkoholisierungsverfahren der Erfindung als Nebenprodukt anfallende Alkohol vorteilhaft selbst als Lösungsmittel für das Verfahren der Erfindung dienen, was ein besonderer Vorzug dieser Arbeitsweise ist.

Die Erfindung soll nachstehend anhand einiger Beispiele ausführlicher erläutert werden.

8 -

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Beispiel 1

In einem Reaktionsgefäß werden 100 ml Methanol, in dem 0,11 Mol Hydroxylamin-hydrochlorid gelöst sind, vorgelegt und diesem bei Raumtemperatur und unter Rühren tropfenweise eine Methanollösung zugefügt, die 0,22 Mol Kaliumhydroxid enthält· Nachdem einige Zeit gerührt worden ist, werden 0,1 Mol Methyl-ß-methyl-ß-methoxyacrylat eingetropft und das Rühren 3 bis 4 Stunden lang bei Raumtemperatur fortgesetzt. Anschließend wird der pH-Wert des Reaktionsgemisches durch Einleiten von Chlorwasserstoffgas auf 1 eingestellt und das System für einige Zeit in diesem Zustand belassen. Nach Beendigung der Reaktion wird die Lösung zwecks Abtrennung des als Nebenprodukt gebildeten Kaliumchlorids filtriert und das FiItrat abdestilliert, um das Methanol zu entfernen. Der Rückstand wird anschließend mit 50 ecm Toluol extrahiert. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels fallen 6,5 g von gelbem, kristallinem 3-Hydroxy-5-methylisoxazol an (Ausbeute 65,7%)

Elementaranalyse: (%)

H N

berechnet gefunden

48	,48	5	,09	14	,14
48	,31	5	,10	14	,21

Beispiel 2

0,11 Mol Hydroxylamin-hydrochlorid und 0,22 Mol Kaliumhydroxid werden in Äthanol umgesetzt. Nachdem dieses Gemisch einige Zeit gerührt worden ist, werden bei gewöhnlicher

— 9 —

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Temperatur 0,1 Mol Äthyl—ß—phenyl—ß—methoxyacrylat eingetropft. Nach weiteren 3 bis 4-stündigem Rühren wird Chlorwasser stoff gas eingeleitet, um den pH-Wert auf 1 einzustellen· Dann werden Abtrennung und Extraktion ebenso durchgeführt, wie im Beispiel 1 angegeben, wobei 4,6 g weißer, säulenartiger Kristalle von 3-Hydroxy-5-phenylisoxazol anfallen (Ausbeute 41,4%).

Elementaranalyse: (%)

C HN

berechnet gefunden

67	,67	4,	38	8	,69
67	,12	4,	29	8	,73

Beispiele 3 bis 10 ,

Verschiedene 3-Hydroxy-isoxazol-Derivate werden in der gleichen Weise wie im Beispiel 1 hergestellt. Die Reaktionsbedingungen und die Ergebnisse zeigt die folgende Tabelle?

- 10

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TABELLE

Beispiel No.	Ausgangs material Mol	0.1	Hydroxyl amin	Mol	Alkali	Mol	Säure (]	DH)	Temp. ⁰C	Reaktions zeit (h)	Endpro dukt	Ausbeute (.%)
3	a	0,1	HCl-SaIz	0,11	KOH	0,20	HCl-GAS	1,0	20-50	2-4	A	36,5
4	b	0,1	HCl-SaIz	0,11	KOH	0,18	HCl-Gas	1,5	30-40	2-4	B	68,4
5	C	0,1	H₂SO₄-SaIs	0,12	KOH	0,22	H₂SO₄	1,0	20-40	2-4	C	62,5
6	d	0,1	HCl-SaIz	0,12	NH₃	0,23	HCl-Gas	1,0	20-50	2-4	D	52,8
7	e	0,1	H₃SO₄-SaIs	0,11	CH₂ONa	0,21	H₂SO₄	1,0	20-50	2-5	E	46,3
	f	HCl-SaIz	0,12	KOH	0,25	HCl-Gas	1,0	20-50	2-5	P	32,5

In dieser Tabelle stehen die Buchstaben a bis f für die ihnen nachstehend zugeordneten Verbindungen:

a * Äthyl-ß-mehtoxyacrylat b « Butyl-ß-methyl-ß-mehtoxyacrylat c «· Äthyl-ß-äthyl-ß-propoxyacrylat d » Methyl-ß-phenyl-ß-äthoxyacrylat e « Äthyl-ß-(4-chlorphenyl)~ß-methoxyacrylat f » Äthyl—ß-(4-methylphenyl)~ß-methoxyacrylat

und die Buchstaben A bis P für die ihnen nachstehend zugeordneten Endprodukte:

A a 3-Hydroxy-isoxazol B ■ S-Hydroxy-S-methyl-isoxazol, C » 3-Hydroxy-5-äthyl-isoxazol D » 3-Hydroxy-5-phenyl-isoxazol E » 3-Hydroxy-5-(m-chlorphenyl)-isoxazol P β 3-Hydroxy-5-(4-methy!phenyl)-isoxazol

Beispiel 9

In einem Reakticnsgefäß wird ein Geraisch aus 100 ml Propanol und 0,11 Mol Hydroxylamin-hydrochlorid- vorgelegt und in dieses bei 30 C und unter Rühren eine Propan©!lösung eingetropft, die 0,22 Mol Kaliumhydroxid enthält« Nachdem einige Zeit gerührt worden ist, werden 0,1 Mol MethyX-ßmethyl-ß-propoxyacrylat tropfenweise zugefügt und das Rühren 3 bis 4 Stunden lang bei 20 bis 40⁰C fortgesetzt. Anschließend wird Chlorwasserstoffgas in das Reaktionsgemisch eingeleitet, um dessen pH-Wert auf 1 einzustellen, und das System einige Zeit unter Rühren in diesem Zustand gehalten· Nach Beendigung der Reaktion wird die Lösung zwecks Abtren-

- 12 -

^309819/1117 oh«n«.

nung des Kaliumchlorids filtriert. Aus den Filtrat wird das Endprodukt in üblicher Weise abgetrennt und gereinigt, wobei 6,91 g an gelbem, kristallinem 3-Hydroxy-5-methylisoxazol anfallen (Ausbeute 69,8 %).

Elementaranalyse: (%)

CNH

berechnet gefunden

48	,48	5	,09	14,	14
48	,45	5	,05	14,	16

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Claims

Patentansprüche

/1. Verfahren zur Herstellung von 3-Hydroxy-isoxazol-Derivaten der allgemeinen Formel

-OH

(I)

/so'
^Rl

worin R ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, 1

eine Arylgruppe, eine durch Halogen, Nitro- oder niedere Alkylgruppe substituierte Arylgruppe ist, ·

dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der allgemeinen Formel

R₁ - C « CH - COOR₃ (II)

worin R₁ ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, eine Arylgruppe oder eine mit Halogen, Nitro- oder niederen Alkylgruppen substituierte Arylgruppe ist, R» und R₃ gleiche oder unterschiedene niedere Alkylgruppen sind,

in Gegenwart von Alkali mit Hydroxylamin umgesetzt wird und das Umsetzungsprodukt mit Säure behandelt wird·

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2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Verbindung der allgemeinen Formel

R₁ - C - CH - COOR., (U) I ^J

OR₂

Ester der ß-Alkoxiacrylsäure mit niederen aliphatischen Alkoholen eingesetzt werden·

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