DE2600665A1

DE2600665A1 - Neue 1,3-diaza-2-phospha- cyclohexane und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE2600665A1
Application number: DE19762600665
Authority: DE
Inventors: H J Prof Dr Roth
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1976-01-09
Filing date: 1976-01-09
Publication date: 1977-07-21
Also published as: NL7706313A; BE855502A

Description

Neue 1,3- Diaza- 2 - phosphoa - cyclohexane und
Verfahren zu deren Herstellung Die Erfindung betrifft neue 1,3 - Diaza - 2 - phospha -cyclohexane und Verfahren zu deren Herstellung.
Es ist seit langem bekannt, dass phosphororganische Verbindungen haufig pharmakologische Wirkungen aufweisein. Aus diesen Gründen ist daher bereits in grossem Umfang vers cht worden, Phosphor anstellc eines Kohlenstoffatoms in organische Verbindungen einzuführen, wobei sich allerdings herausgestellt hat, dass die Synthese derartiger organischer Phosphor-Verbindungen häufig grössere Schwierigkeiten bereitet.
Der vorliegenden Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, Phosphoranaloga von Barbitursäuren herzustellen.
Ueberraschenderweise hat sich gezeigt, dass sich diese Aufgabe, nämlich die Herstellung von 1,3 - Diaza (1,3 disubst, tuiertes Diaza-) - 2 - phospha - 2,4,6- trioxo - 2 - alkoxy-(aryloxy)- 5,5 disubstituierten-cyclohexallen der allgemei -, neu Formel in der R1 einen Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aryl-Rest und R21 R3, R4 und R5 jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl- oder Aryl-Gruppe bedeuten können, in glatter Weise durch zwei Verfahren lösen lässt. Beim erstem erfindungsgemässen Verfahren werden gegebenenfalls mono- oder disubstituierte Phosphorsäureesterdiamide mit Malonylchlorid oder substituierten Malonylchlorid in inerten Lösungsmitteln bei geeigneten Temperaturen zur Reaktion gebracht, wobei unter Ringschluss folgende Umsetzung ahlsäuft: Beim zweiten erfindungsgemässen Verfahren wird die oben angegebene Umsetzung dadurch variiert, dass anstelle der gegebenenfalls substituierten Phosphorsäureesterdiamide deren Alkalisalze, insbesondere Natrium- bezw. Lithiumsalze mit Malonylchlorid bezw. substituierten Malonylchloriden in inerten Lösungsmitteln entsprechend folgendem Reaktionsschema zur Umsetzung gebracht werden: Die für diese Umsetzungen benötigten Ausgangsverbindungen können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
So ist die Herstellung von Phosphorsäureesterdichloriden in HoubenWeyJ 12/2, S. 216 unter Hinweis auf H.D. Orloff, C.J. Worrow, F.X. Marclay Am. Chem. soc. 80, 7720-58 beschieben. Die Herstellung von Phosphorsäureesteramidchloriden ist in Elouben-Weyl 12/2, S. 405 unter Hinweis auf J. Michalski, H. Tstrzelecka, J. Wieczorkowski Roznicki Chem. 31, 878/57, C.A. 52, 8037 h/58, A. Michaelis Anm. 326, 188, 193/63, P. Malatesta, B. D'Atri Pharmako (Pavia) add. Sc 8/470/53 C.A. 48, 9901 i/54 beschrieben. Auch die Darstellung von Phosphorsäureesterdiamiden und substituierten Phosphorsäureesterdiamiden ist in Houben-Weyl 12/2 auf Seiten 457 bezw. 461 unter Hinweis auf M. Göhring, K. Niedenzu Ber. 89, 1768/56, L.F. Audrieth, A D. Toy Am. Chem. Soc 64, 1337-42 angegeben.
Die zur Durchführung der erfindungsgemässen Verfahren benötigten Phosphorsäureesterdi- und - monochloride sowie Phosphorsäureesteramide können inanaloger Weise entsprechend diesen angegebenen Verfahren hergestellt werden. Die zur Synthese benötigten einfachen oder substituierten Malonylchloride sind seit langem bekannt und können nach den in den chemischen Standardwerken angegebenen Verfahren synthetisiert werden.
Erfindungsgemäss werden die Verfahren so durchgeführt, dass die Reaktionspartner in inerten Lösungsmitteln gelöst und unter Inertgas miteinander umgesetzt werden. Zur Vervollständigung der Reaktion werden die Umsetzungsmischungen im allgemeinen noch während eines Zeitraumes von etwa 1/2 bis 20 Stunden auf Temperaturen von etwa 4o - 2000 erwärmt. Nach Vollendung der Umsetzung werden die Umsetzungsprodukte nach Entfernung des jeweils verwendeten Lösungsmittels durch Kristallisation oder Destillation gereinigt.
Die hergestellten Verbindungen wurden in üblicher Weise analysiert und durch Auswertung der NMR-Spektren bestätigt.
Die erfindungsgemässen Verbindungen weisen pharmakodynamische und germizide Eigenschaften auf.
Die Erfindung wird nunmehr anhand der folgenden Beispiele näher erläutert: Beispiel 1 1,3 - Di-n-propyl-diaza- 2,4,6 - trioxo- 2 - äthoxy - 2-phospha- cyclohexan.
Zu einer mit Eis-Kochsalz gekühlten aetherischen Lösung von 0,25 mol Malonylchlorid wird langsam unter Rühren und unter Inertgas eine 0,25 molare Lösung des Phosphorsäureäthylesterbis-n-propylamids in Aether zugetropft. Es wird anschliessend noch eine Stunde bei Zimmertemperatur und eine Stunde bei Räckflusstemperatur gerührt. Nach Abkühlen im Eis/Kochsalzbad wird der gebildete Niederschlag entfernt und das gelb-grün fluoreszierende Filtrat vom Lösungsmittel befreit. Das verbleibende viköse Oel wird im Vakuum destilliert.
Kr.0,1 = 145 C. ND.: 1, 4665/24 gelbl. Oel Kristalle (aus Petrolaether) Fp. 50,50,50 C. Ausbeute etwa io 0/ Beispiel 2 1,3- Diaza - 2,4,6 - trioxo -2 - phenoxy-2-phospha-cyclohexan.
Zu einer o,o5 molaren Suspension von Phosphorsäureephenylester diamid in Aether wird unter Inertgas und Rühren bei Zimmertemperatur eine o,o5 molare aetherische Lösung von Malonylchlorid zugetropft. Anschliessend wird 3 Stunden bei Zimmertem ratur gerührt und eine Stunde am gelinden Rückfluss gehalten. Nach Abkiihlen auf Zimmertemperatur wird der Niederschlag entfernt und aus Petrolaether/Aethanol mehrmals umkristallisiert. Kristalle (gelb-grün fluoreszierend) Fp.
192-3° C. Ausbeute etwa 50 %.
Beispiel 3 1,3- Dimethyl- diaza- 2,4,6- trioxo - 2- phenoxy -2 - phosphacyclohexan.
Zu einer 0,05 molaren Suspension von Phosphorsäurephenylesterbismethylamid in Aether wird unter Inertgas und Rühren bei Zimmertemperatur eine o,o5 molare aetherische Lösung von Malonylchlorid zugetropft und anschliessemd 3 Stunden bei Zimmertemperatur und eine Stunde bei gelindem Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen wird der Niederschlag entfernt und mit Chloroform extrahiert.
Nach mehrmaligem Umkristallisieren wurden aus den gelb-grü fluoreszierenden Lösungen Kristalle erhalten. Fp. 1140 C.
Ausbeute etwa 6o %.
Beispiel 4 1,3- Dimethyl- diaza - 2,4,6- trioxo - 2 - phenoxy --2-phospha- 5,5'- diaethyl-cyclohexan.
Das Gemisch von o,o5 mol Phosphorsäurephenylesterbismethyldiamid und o,o5 mol Diaethylmalonylchlorid in Ligroin wird unter Inertgas und Rühren während lo Stunden bei einer Oelbadtemperatur von 125 C am Rückfluss erhitzt. Die Ligroinphase wird von der viskösen Unterschicht abgetrennt und mit wasseriger Sodalösung auf etwa pH 7 neutralisiert. Die hierb entstehenden Kristalle werden abgetrennt.
Fp. 9300. Ausbeute etwa 14 %.
Die Substanzen werden durch NMR-Spektroskopie identifiziert und in Tetrachlorkohlenstoff oder DMSO oder Acetonitril vermessen. Als interner Standard dient Tetramethylsilan.
Zu Beispiel 1 NMR-spektrum Nr. 4971 Zu Beispiel 2 NMR-spektrum Nr. 2626 Nach Austausch Nr. 2626a.
Zu Beispiel 3 NMR-spektrum Nr. 2642 Zu Beispiel 4 NMR-spektrum Nr. 2662.

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e - Diaza - 2 - phospha - cyclohexanne der allgemeinen Formel in der R1 einen Alkyl-, Cycloalkyl- oder Aryl-Rest und R2, R3, R4 und R5 jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Cycloulkyl-, Alkenyl- oder Aryl-Gruppe bedeuten.
2.) 1,3 - Di-n-propyl-diaza- 2,416 - trioxo- 2 - aethoxy-2-phospha-cyclohexan.
3.) 1,3- Diaza- 2,,6 - trioxo -2- phenoxy-2- phosphacyclohexan.
.) 1,3- Dimethyl- diaza- 2,4,6 - trioxo- 2- phenoxy-2- phospha- cyclohexan.
5.) 1,3- Dimethyl-diaza-2,4,6- trioxo-2- phenoxy-2-phospha-5,5'- diaethyl-cyclohexan.
6,) Verfahren zur Herstellung von 1,3 -Diaza- 2 - phospha -cyclohexanen, dadurch gekennzeichnet, dass gegebenenfalls mono- oder bis-substituierte Phosphorsäureesterdiamide mit Malonylchlorid oder substituiertemonylchlorid in inerten Lösungsmitteln umgesetzt werden.
Verfahren zur Herstellung von 1,3 -Diaza- 2 - phosphacyclohexanen, dadurch gekennzeichnet, dass Alkalisalze der Phosphorsäureesterdiamide mit Malonylchlorid oder substituiertem Blalonylchlorid in inerten Lösungsmitteln umgesetzt werden.
8.) Verfahren nach Anspr ch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung unter Inertgas durchgeführt wird.
9.) Verfahren nach Anspruch 6-8, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktionsmischung zur Vervollständigung der Umsetzung auf Temperaturen von etwa 40 - 200° C erwärmt wird.

lo.) Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass Natrium- oder Lithiumsalze verwendet werden.