CH642365A5

CH642365A5 - Verfahren zur herstellung von 6-piperidino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid.

Info

Publication number: CH642365A5
Application number: CH958279A
Authority: CH
Inventors: Andras Vedres; Csaba Dr Szantay; Gyula Balogh; Judit Dr Horvath; Tamas Mester
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1978-10-27
Filing date: 1979-10-25
Publication date: 1984-04-13
Also published as: SE432596B; PL119712B1; AT373246B; SU913942A3; JPS5559172A; DE2943161A1; HU177601B; PL219242A1; CS213398B2; YU262579A; DK454579A; GB2032434A; GB2032434B; ATA689879A; FI793307A; ES485457A1; SE7908629L

Description

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung 0CHo des 6-Piperidino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxids der Formel is

(VI)

20

r

N

(I)

umgesetzt, das letztgenannte Produkt mit Cyanamid behan-25 delt, das gebildete Dinitryl der Formel aus 6-Hydroxy-2,4-diaminopyrimidin der Formel NH„

(II) .

(VII)

mit Hydroxylamin reagiert und das Endprodukt der Formel (I) durch Ringschluss der Verbindung der Formel

40

Die Verbindung der Formel (I) verfügt über eine ausgezeichnete blutdrucksenkende Wirkung.

Obwohl zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) mehrere Verfahren bekannt sind, sichert jedoch kein Verfahren ihre wirtschaftliche industrielle Synthese.

Nach einem bekannten Verfahren (US-PS Nr. 3 382 247 und 3 461 461) wird 2,4-Diamino-6-hydroxypyrimidin mit Phosphoroxychlorid mit einer 60%igen Ausbeute in 2,4-Dia-mino-6-chlorpyrimidin umgesetzt, danach dieses Produkt mit Phenol oder 2,4-Dichlorphenol versetzt und das sich mit einer 40%igen Ausbeute bildende 2,4-Diamino-6-phenoxypy-rimidin zu dem entsprechenden N-oxid oxydiert (mit einer 21%igen Ausbeute), sodann zuletzt das Produkt der Formel (I) mit einer 45%igen Ausbeute durch Behandlung mit Piperidin erhalten wird. Bei diesem bekannten Verfahren ist jedoch die auf 2,4-Diamino-6-hydroxypyrimidin berechnete Gesamtausbeute bloss 2-2,3%.

Nach einem weiteren bekannten Verfahren (DT-OS Nr. 2 114 887) wird das vom 2,4-Diamino-6-hydroxypyrimidin mit einer 60%igen Ausbeute hergestellte 2,4-Diamino-6-chlorpyrimidin unmittelbar zu dem entsprechenden N-oxid oxydiert (Ausbeute 45%), sodann das erhaltene 2,4-Diamino-6-chlorpyrimidin-3-oxid mittels Piperidin mit einer 89%igen Ausbeute ins Endprodukt umgesetzt wird. Die erreichbare Gesamtausbeute ist jedoch auch in diesem Fall nicht mehr als 24% (berechnet auf 2,4-Diamino-6-hydroxypyrimidin).

Ein weiterer Nachteil beider bekannter Verfahren ist die Anwendung des 2,4-Diamino-6-chlorpyrimidins. Diese Ver-

45

50

>111)

erhalten. Obwohl die auf N-(2-Cyanoacetyl)-piperidin 55 berechnete Gesamtausbeute 35% beträgt, ist dieses bekannte Verfahren zur industriellen Durchführung ungeeignet, weil zur Herstellung des Methyläthers der Formel (VI) schwer zugängliche spezielle Reagenzien (z.B. Trimethyloxonium-fluoroborat) notwendig sind. Ein weiterer Nachteil ist die 60 verhältnismässig grosse Zahl der Reaktionsschritte.

Ziel der Erfindung ist die Sicherung eines wirtschaftlichen, industriell einfach durchführbaren und aus wenigen Reaktionsschritten bestehenden Verfahrens zur Herstellung des 6-Piperidino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxids.

65 Gemäss der Erfindung verfährt man auf solche Weise, dass a) man 6-Hydroxy-2,4-diaminopyrimidin mit einem Sulfonylhalogenid der allgemeinen Formel

642365

4

R-SCh-Hal

(V), tung hat, mit einer Percarbonsäure der allgemeinen Formel worin R für eine Phenylgruppe, eine höchstens mit drei Ci-4-Alkylgruppen substituierte Phenylgruppe oder eine Ci-4-Alkylgruppe und Hai für ein Halogenatom steht, umsetzt, den erhaltenen Sulfonsäureester der allgemeinen Formel

R'-COOOH

(X),

H2N

YY

0S02R

NH,

(III)

OSOgR

worin R die oben angegebene Bedeutung hat, entweder unmittelbar mit Piperidin zu der Verbindung der Formel I umsetzt, oder mit einem Carbonsäurehalogenid der allgemeinen Formel

R'-CO-Hal

10

15

worin R die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem Oxi-dationsmittel in einem protischen Lösungsmittel behandelt, 20 und das gebildete N-Oxid der allgemeinen Formel

(IV),

25

30

35

(XI), 40

worin R' für eine Ci-4-Alkylgruppe oder gegebenenfalls eine mit einem Halogenatom substituierte Phenylgruppe und Hai für ein Halogenatom steht, acyliert, sodann die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel 45

50

(IX) ,

0S02R

worin R und R' die oben angegebene Bedeutung haben, mit Piperidin reagieren lässt, oder worin R' die bei der Variante a) angegebene Bedeutung hat, in einem aprotischen Lösungsmittel umsetzt und schliesslich die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (IX),

worin R und R' die oben angegebene Bedeutung haben, mit Piperidin reagiert.

Als Sulfonylhalogenid wird vorteilhaft Phenylsulfonylchlo-rid, p-Tolylsulfonylchlorid oder 2,4,6-Trimethylphenylsulfo-nylchlorid verwendet.

Die Reaktion von 6-Hydroxy-2,4-diaminopyrimidin mit einem Sulfonylhalogenid der allgemeinen Formel (V) wird in Gegenwart einer Base durchgeführt. Als Base wird vorteilhaft ein Alkylimetallhydroxid, zweckmässig in Form einer wäss-rigen Lösung, verwendet.

Als Oxidiermittel wird vorteilhaft eine Percarbonsäure, wie Peressigsäure, Perbenzoesäure usw., verwendet. Es ist besonders vorteilhaft, die Oxidation einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) mit m-Chlorperbenzoesäure durchzuführen.

Die Reaktion der Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) mit Piperidin wird zweckmässig mit überschüssigem Piperidin bei einer Temperatur zwischen 0 und 100°C durchgeführt. Der Piperidinüberschuss wird gegebenenfalls durch Destillation regeneriert.

Als Percarbonsäure der allgemeinen Formel (X) wird vorteilhaft m-Chlorperbenzoesäure bzw. als Carbonsäurehalogenid der allgemeinen Formel (XI) m-Chlorbenzoylchlorid verwendet.

Das 6-Hydroxy-2,4-diaminopyrimidin kann in an sich bekannter Weise mittels der Reaktion von Cyanessigester und Guanidin hergestellt werden [Org. Synth. Coli. Vol. 4, 245(1963)].

Nach einer vorteilhaften Variante des erfindungsgemässen Verfahrens lässt man das 6-Hydroxy-2,4-diaminopyrimidin ohne ihrer Abtrennung von dem zu ihrer Herstellung dienenden Reaktionsgemisch direkt mit einem Sulfonylchlorid der allgemeinen Formel (V) reagieren, wobei man - ausgehend aus Cyanessigester und Guanidin - unmittelbar einen Ester der allgemeinen Formel (III) erhält. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) und (IV) sind neue Verbindungen.

Im Falle des erfindungsgemässen Verfahrens ist es für den Durchschnittsfachmann überraschend, dass das 6-Hydroxy-2,4-diaminopyrimidin auf einfache Weise und bei einer beinahe quantitativen Ausbeute in ein reaktionsfähiges Esterderivat umgesetzt werden kann. Nach der Fachliteratur sind nämlich die Hydroxypyrimidinverbindungen im allgemeinen schwer acylierbar (The Pyrimidines, Interscience Pubi., 1962, S. 252).

Das erfindungsgemässe Verfahren ist eine wirtschaftliche industrielle Methode. Die einzelnen Reaktionsschritte sind durch Anwendung leicht zugänglicher Verbindungen einfach durchführbar. Die auf 6-Hydroxy-2,4-diaminopyrimidin berechnete Gesamtausbeute beträgt 34-35% bzw. bei Beseitigung seiner Abtrennung wird die Ausbeute des Produktes um weitere 5% höher.

Das erfindungsgemässe Verfahren wird durch die nachstehenden, den Schutzumfang der Anmeldung nicht einschränkenden Beispiele näher erläutert.

b) man lässt 6-Hydroxy-2,4-diaminopyrimidin mit einem Sulfonylhalogenid der allgemeinen Formel (V), worin R die bei der Variante a) angegebene Bedeutung hat, reagieren, wonach man den erhaltenen Sulfonsäureester der allgemeinen Formel (III), worin R die oben angegebene Bedeu-

Beispiel 1

(1) 6-(p-Tolylsulfonyloxy)-2,4-diaminopyrimidin Methode A

63 g (0,5 mol) 6-Hydroxy-2,4-diaminopyrimidin werden in

5

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250 ml 2,5 n Natriumhydroxidlösung gelöst. Diese Lösung wird zusammen mit einer Lösung von 120 g (0,62 mol) p-Tolylsulfonylchlorid in 250 ml Aceton innerhalb etwa 0,5-1,0 Stunde bei Zimmertemperatur unter ständigem Rühren tropfenweise in einen mit Rührer versehenen Rundkolben von 2000 ml Volumen eingeführt, der bereits 100 ml Aceton enthält. Während dieser Operation soll der pH-Wert des Reaktionsgemisches 7 betragen. Nach einem dreistündigen Rühren bei Zimmertemperatur werden 1000 ml Wasser dem Reaktionsgemisch zugegeben und dann das ausgeschiedene Material abfiltriert, wodurch sich 134 g (95%) 6-(p-Tolylsulfonyloxy)-2,4-diaminopyrimidin, Schmp.: 179-181°C, ergeben.

Analyse auf Grund der Formel C11H12O3S (Molekulargewicht: 280,32):

Ber.: C 47,13%; Gef.: C 47,56%;

H 4,32%; H 4,67%;

N 19,99%; N 19,51%;

S 11,44%; S 11,60%.

Ultraviolettes Spektrum: X

ElOH _

275 nm; log Z = 3,92

Infrarotspektrum: ji(KBr): 3460,1632,1605,1368,1200 cm-1.

Methode B

In einem mit Rührer und Rückflusskühler versehenen Rundkolben werden 23 g zerkleinertes metallisches Natrium und 370 ml einer mit absolutem Äthanol bereiteten Natrium-äthylatlösung eingebracht. Dann werden 48,5 g (0,51 mol) getrocknetes und pulverisiertes Guanidinchlorhydrat zugegeben und das Gemisch 1,5 Stunden lang unter Rückfluss-kühler gekocht. Nach Abkühlen werden bei 25°C unter Rühren 55 ml (0,52 mol) cyanessigsaurer Äthylester zugegeben, und das Reaktionsgemisch weitere zwei Stunden lang gekocht. Demnächst werden 100-150 ml Äthanol abdestilliert und 200 ml Wasser dem Gemisch zugegeben. Dann wird wässriges Äthanol so lange abdestilliert, bis die Dampftemperatur 100°C erreicht. Der abgekühlte Rückstand wird im Wasser auf solche Weise aufgelöst, dass das Gesamtvolumen 330 ml betrage. Diese Lösung wird zusammen mit einer Lösung von 99 g (0,52 mol) p-Tolylsulfonylchlorid in 250 ml Aceton tropfenweise in einen mit Rührer versehenen Rundkolben eingeführt, der bereits 100 ml Aceton enthält. Während dieser Operation soll der pH-Wert des Gemisches 7 betragen. Nach einem dreistündigen Rühren bei Zimmertemperatur werden 1000 ml Wasser zugefügt und das ausgeschiedene Material abfiltriert, wodurch sich 125 g (85%) 6-(p-Tolylsulfonyloxy)-2,4-diaminopyrimidin vom Schmp.: 179-181°C ergeben.

Methode C

In einem mit Rührer und Rückflusskühler versehenen Rundkolben werden 20 g (0,159 mol) 6-Hydroxy-2,4-diami-nopyrimidin und 50 ml absolutes Dimethylformamid eingebracht. Bei Zimmertemperatur werden 6 g (0,25 mol) Natriumhydrid dem Gemisch zugefügt, dann wird es auf 100°C erwärmt und bei dieser Temperatur zwei Stunden lang gerührt. Demnächst wird es auf 0°C abgekühlt und eine Lösung von 50 g (0,26 mol) p-Tolylsulfonylchlorid in 50 ml Dimethylformamid tropfenweise zugefügt. Das Reaktionsgemisch wird zwei Stunden lang bei dieser Temperatur, dann weitere zwei Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt, dann wird es auf 400 g Eis gegossen und mit 3 x 200 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformphasen werden mit 100 ml Wasser geschüttelt, wobei sich das Produkt ausscheidet. Dadurch ergeben sich 25 g (57%) 6-(p-Tolylsulfonyloxy)-2,4-diaminopyrimidin vom Schmp. 179—181°C.

(2) 6-Tosyloxy-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid In einen mit magnetischem Rührer und Eiswasserbad versehenen Rundkolben von 500 ml Volumen werden 5,6 g (0,02 mol) 6-(p-Tolylsulfonyloxy)-2,4-diaminopyrimidin, 200 ml 5 Äthanol und 25 ml Wasser eingewogen. Die Suspension wird auf 0-5°C abgekühlt, dann eine Lösung von 4,0 g (0,02 mol) 86%iger m-Chlorperbenzoesäure in 50 ml kaltem Äthanol zugefügt. Dann rührt man das Reaktionsgemisch und lässt es in 3,5 Stunden auf 28°C erwärmen. Das Ende der Reaktion 10 wird dadurch angezeigt, dass ein kleines Muster des Reaktionsgemisches kein Jod aus einer Kaliumjodidlösung abscheidet. Demnächst wird das Äthanol im Vakuum auf einem Wasserbad von höchstens 50°C abgedämpft und der Rückstand in 250 ml Äthylacetat gelöst. Die Lösung wird mit is mehreren Anteilen einer 2%igen wässrigen Natriumhydroxidlösung extrahiert, bis der letzte wässrige Anteil eine schwache alkalische Reaktion zeigt. Die vereinigten wässrigen Lösungen werden mit 4x50 ml Äthylacetat extrahiert. Von der wässrigen Lösung ist die gebildete m-Chlorbenzoe-20 säure abtrennbar und nach Oxidation wieder verwendbar. Die mit Äthylacetat erhaltenen Extrakte werden vereinigt, getrocknet und auf ein geringes Volumen eingeengt. Während dieser Operation kristallisiert sich das Produkt. Die Kristalle werden abfiltriert und mit wenig kaltem Äthylacetat 2s gewaschen, wobei sich 3,9 g (65%) reines 6-(p-Tolylsulfonyl-oxy)-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid vom Schmp. 125-130°C (Zers.) ergeben.

30

Analyse auf Grund der Formel CnHi2N404S:

Ber.: C 44,32%; H 4,08%; N 18,91%; S 10,82%; Gef.: C 44,32%; H 4,47%; N 18,59%; S 10,42%.

Ultraviolettes Spektrum: = 285 nm; log E = 3,75. 35 Infrarotspektrum: jj-(KBr): 3420,1650,1620,1400, 1380 cm-1.

(3) 6-Piperidino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid In einem mit Rührer und Rückflusskühler versehenen 40 500 ml Rundkolben werden 140 ml Piperidin eingewogen. (Enthält das Piperidin mehr als 0,5% Wasser, so wird das letztere durch Reaktion mit einer äquivalenten Menge Phosphor-pentoxid, Aluminiumisopropylat oder Butyllithium zersetzt.) Zu dem wasserfreien Piperidin werden 20 g (0,067 mol) 6-(p-45 Tolylsulfonyloxy)-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid zugegeben. Das Gemisch wird bei 100°C zwei Stunden lang gerührt und dann das Piperidin in Vakuum abdestilliert. Das regenerierte Piperidin ist bei der nächsten Reaktion verwendbar. Der Rückstand wird mit 50 ml 5%iger wässriger Natriumhydroso xidlösung bei Zimmertemperatur eine halbe Stunde lang gerührt, abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die erhaltenen Kristalle werden mit 50 ml Benzol bei Zimmertemperatur wieder eine halbe Stunde lang gerührt, abfiltriert und mit Benzol gewaschen. Auf diese Weise werden 7,7 g (55%) 55 reines 6-Piperidino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid vom Schmp. 264-266°C erhalten.

Analyse auf Grund der Formel C9H15N5O:

Ber.: C 51,66%; H 7,22%; N 33,47%; Gef.: C 51,80%; H 7,00%; N 33,42%.

65 Ultraviolettes Spektrum: A.®™ — 232 nm (log S = 4,54), 286 nm (log X = 4,09).

Infrarotspektrum: fi1 = 3410,3420,3400,3370,3260,1655, 1250,1210,1165,1020 cm-'.

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6

Beispiel 2

(1) 6-Methylsulfonyloxy-2,4-diaminopyrimidin

12,6 g (0,1 mol) 6-Hydroxy-2,4-diaminopyrimidin und 4 g (0,1 mol) Natriumhydroxid werden in 36 ml Wasser gelöst. Diese Lösung wird zusammen mit einer Lösung von 9,3 ml (0,12 mol) Methylsulfonylchlorid in 50 ml Aceton unter Rühren bei Zimmertemperatur in einen 20 ml Aceton enthaltenden, mit einem Rührer versehenen dreihalsigen Rundkolben von 250 ml Volumen tropfenweise eingeführt. Nach einem dreistündigen Rühren werden 210 ml Wasser dem Reaktionsgemisch zugegeben und der pH-Wert mit einer 10%igen Natriumhydroxidlösung auf 9 eingestellt. Nach Abfiltrierung des ausgeschiedenen Materials werden 11,1g (54,4%) 6-Methylsulfonyloxy-2,4-diaminopyrimidin vom Schmp. 176-180°C erhalten.

Im weiteren geht man auf die in Punkten (2) und (3) des Beispiels 1 beschriebene Weise vor.

Beispiel 3

(1) 6-Phenylsulfonyloxy-2,4-diaminopyrimidin

12,6 g (0,1 mol) 6-Hydroxy-2,4-diaminopyrimidin und 4 g (0,1 mol) Natriumhydroxid werden in 35 ml Wasser gelöst. Diese Lösung wird zusammen mit einem Gemisch von 15,4 ml (0,12 mol) Phenylsulfonylchlorid und 50 ml Aceton unter Rühren bei Zimmertemperatur in einen 20 ml Aceton enthaltenden, mit einem Rührer versehenen dreihalsigen Rundkolben von 250 ml Volumen tropfenweise eingeführt. Nach einem dreistündigen Rühren werden 210 ml Wasser dem Reaktionsgemisch zugefügt, der pH-Wert des Reaktionsgemisches mit einer 10%igen Natriumhydroxidlösung auf 9 eingestellt und dann das ausgeschiedene Material abfiltriert. So ergeben sich 20,25 g (75,6%) 6-Phenylsulfonyloxy-2,4-diaminopyrimidin vom Schmp. 189-193°C.

Beispiel 4

(1) 6-Mesitylensulfonyloxy-2,4-diaminopyrimidin

6,3 g (0,05 mol) 6-Hydroxy-2,4-diaminopyrimidin und 2 g (0,05 mol) Natriumhydroxid werden in 17,5 ml Wasser gelöst. Diese Lösung wird zusammen mit einem Gemisch von 12 g (0,055 mol) Mesitylensulfonylchlorid (2,4,6-Trimethyl-phenylsulfonylchlorid) und 25 ml Aceton unter Rühren bei Zimmertemperatur tropfenweise zu 10 ml Aceton zugegeben. Nach einem dreistündigen Rühren werden 100 ml Wasser dem Reaktionsgemisch zugefügt, der pH-Wert des Reaktionsgemisches mit einer 10%igen Natriumhydroxidlösung auf 9 eingestellt und dann das ausgeschiedene Material abfiltriert. So ergeben sich 11,35 g (73,6%) 6-Mesitylensulfonyl-oxy-2,4-diaminopyrimidin vom Schmp. 183-186°C.

Nach einer Umkristallisierung aus einer 25fachen Menge Äthanols steigt der Schmelzpunkt auf 187-191°C.

Beispiel 5

(1) 2-Imino-3-(3-chlorbenzoyloxy)-4-amino-6-(4-tolylsul-fonyloxy)-pyrimidin

11,2 g (0,04 mol) 6-Tosyloxy-2,4-diaminopyrimidin [hergestellt auf die im Teil (1) des Beispiels 1 beschriebene Weise] und 8 g (0,04 mol) 86%ige 3-Chlorperbenzoesäure werden bei Zimmertemperatur in 1000 ml Dichlormethan suspendiert und dann 6 Stunden lang unter Rühren und einem Rückflusskühler gekocht. Demnächst wird die Chloroformlösung nacheinander mit 35 ml gesättigter Natriumcarbonatlösung und 3x35 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknung wird die Lösung bis zum Beginn der Kristallisierung eingeengt. Nach Kühlen werden die Kristalle abfiltriert und mit kaltem Dichlormethan gewaschen. So ergeben sich 6,8 g (46,2%) reines

2-Imino-3-(3-chlorbenzoyloxy)-4-amino-6-(4-toluolsulfonyl-oxy)-pyrimidin vom Schmp. 159-164°C.

[Die alkalische Waschflüssigkeit des Chloroforms kann verarbeitet werden. Durch Extraktion mit Äthylacetat erhält man 2,64 g (22%) 6-Tosyloxy-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid, welches gemäss Teil (3) des Beispiels 1 mit Piperidin reagiert werden kann],

Analyse auf Grund der Formel C18H15N4O5SCI (Molekulargewicht 434,873):

Ber.: C 49,71%; H 3,48%; N 12,88%; S 7,38%; Cl Gef.: C 49,54%; H 3,88%; N 12,80%; S 7,23%; Cl

Ultraviolettes Spektrum: X®™ = 325 nm (log E = 3,73). Infrarotspektrum: (KBr): jimax = 3430,1695,1640, 1575,1385 cm-1.

(2) 6-Piperidino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid

In einen mit einem Rührer und einem Rückflusskühler versehenen Rundkolben von 500 ml Volumen werden 130 ml Piperidin eingewogen und auf 0-5°C abgekühlt. Dem wasserfreien Piperidin werden 21,7 g (0,05 mol) 2-Imino-3-(3-chlor-benzoyloxy)-4-amino-6-(4-tolylsulfonyloxy)-pyrimidin zugefügt. Das Gemisch wird 3 Stunden lang bei einer Temperatur zwischen 0 und 5°C, dann 3 Stunden lang bei 100°C gerührt und nachfolgend das Piperidin in Vakuum abgedampft. Das regenerierte Piperidin kann in einer darauffolgenden Reaktion verwendet werden. Der Rückstand wird mit 80 ml 5%iger wässriger Natriumhydroxidlösung bei Zimmertemperatur eine halbe Stunde lang gerührt, dann abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die erhaltenen Kristalle werden mit 50 ml Benzol bei Zimmertemperatur wieder eine halbe Stunde lang gerührt, dann filtriert und mit Benzol gewaschen. So ergeben sich 6,7 g (65%) reines 6-Piperidino-2,4-diaminopyrimidin-3-oxid vom Schmp. 264-266°C.

Beispiel 6

(1) 2-Imino-3-(3-chlorbenzoyloxy)-4-amino-6-(4-tolylsul-fonyloxy)-pyrimidin

15 g (0,05 mol) auf die in Teil (2) des Beispiels 1 beschriebene Weise hergestelltes 6-Tosyloxy-2,4-diaminopyrimidin-

3-oxid werden bei Zimmertemperatur in 1000 ml Aceton gelöst und dann unter Rühren mit einer Lösung von 9,0 g (0,05 mol) 3-Chlorbenzoylchlorid in 50 ml Aceton versetzt. Das Gemisch wird anderthalb Stunden lang gerührt, sodann eine Lösung von 5,25 g (0,052 mol) Triäthylamin in 50 ml Aceton zugetropft. Zu dem auf etwa 30°C erwärmenden Gemisch wird so lange Wasser von 30°C zugegeben, bis es schwach trüb wird (dazu sind etwa 1300 ml Wasser benötigt) und dann auf 0-3°C abgekühlt. Das ausgeschiedene kristalline Produkt wird abfiltriert, mit einem 1:1 -Gemisch von Aceton und Wasser gewaschen und getrocknet. So ergeben sich 18,4 g (84,6%) des acylierten Produktes, vom Schmp. 155-158°C.

Im weiteren geht man auf die im Teil (2) des Beispiels 5 vor.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

B

Claims

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2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-Hydroxy-2,4-diaminopyrimidin mit einem Sulfonylhalogenid der allgemeinen Formel (V), worin R für eine

45 Phenylgruppe, eine mit einer Ci-4-Alkylgruppe substituierte Phenylgruppe oder eine Ci-4-Alkylgruppe und Hai für ein Halogenatom steht, reagieren lässt, den erhaltenen Sulfonsäureester der allgemeinen Formel (III), worin R die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem Oxydationsmittel so behandelt und die gebildete Verbindung der allgemeinen Formel (IV), worin R die oben angegebene Bedeutung hat, mit Piperidin umsetzt.

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 6-Piperidino-2,4-diami-nopyrimidin-3-oxid der Formel aus 6-Hydroxy-2,4-diaminopyrimidin der Formel

H2N

N

Y Ì

"VN

NH,

OH

dadurch gekennzeichnet,

a) dass man 6-Hydroxy-2,4-diaminopyrimidin mit einem Sulfonylhalogenid der allgemeinen Formel

R-SCh-Hal

(IV)

0S02R

worin R die oben angegebene Bedeutung hat, entweder unmittelbar mit Piperidin zu der Verbindung der Formel I

umsetzt, oder mit einem Carbonsäurehalogenid der allgemeinen Formel

R'-CO-Hal

(XI),

(I)

worin R' für eine Ci-4-Alkylgruppe oder gegebenenfalls eine mit einem Halogenatom substituierte Phenylgruppe und Hai für ein Halogenatom steht, acyliert, dann die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel

10

»

H2N

0 - C - R'

(IX)

(II)

25

0S02R

worin R und R' die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Piperidin reagieren lässt, oder b) dass man 6-Hydroxy-2,4-diaminopyrimidin mit einem Sulfonylhalogenid der allgemeinen Formel

R-SOz-Hal

(V),

30

(V),3S

worin R die bei der Variante a) angegebene Bedeutung hat, reagieren lässt, dann den erhaltenen Sulfonsäureester der allgemeinen Formel (III), wobei R die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Percarbonsäure der allgemeinen Formel

R'-COOOH

worin R für eine Phenylgruppe, eine höchstens mit drei Ci-4-Alkylgruppen substituierte Phenylgruppe oder eine Ci-4-Alkylgruppe und Hai für ein Halogenatom steht, umsetzt, den erhaltenen Sulfonsäureester der allgemeinen Formel

(HD ,

0S02R

worin R die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem Oxydationsmittel behandelt und das gebildete N-Oxid der allgemeinen Formel

(X),

worin R' die bei der Variante a) angegebene Bedeutung hat, umsetzt, und schliesslich die erhaltene Verbindung der allge-

40 meinen Formel (IX), worin R und R' die oben angegebene Bedeutung haben, mit Piperidin reagieren lässt.
3

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dadurch gekennzeichnet, dass man m-Chlorperbenzoesäure als Percarbonsäure der Formel (X) anwendet.

3. Verfahren gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man p-Tolylsulfonylchlorid als Sulfonylhalo-

55 genid der Formel (V) anwendet.
4. Verfahren gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Phenylsunfonylchlorid als Sulfonylhalogenid der Formel (V) anwendet.
5. Verfahren gemäss Anspruch 2, dadurch gekenn-

60 zeichnet, dass man Methylsulfonylchlorid als Verbindung der Formel (V) anwendet.
6. Verfahren gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Percarbonsäure als Oxydationsmittel anwendet.

65
7. Verfahren gemäss Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man m-Chlorperbenzoesäure als Percarbonsäure anwendet.
8. Verfahren gemäss Variante b) des Anspruches 1,
9. Verfahren gemäss Variante a) des Anspruches 1, dadurch gekennzeichnet, dass man m-Chlorbenzoylchlorid als Carbonsäurehalogenid der Formel (XI) anwendet.
10. Verfahren zur Herstellung von 6-Piperidino-2,4-diami-nopyrimidin-3-oxid, dadurch gekennzeichnet, dass man Cyanessigsäureester und Guanidin zu 6-Hydroxy-2,4-diami-nopyrimidin umsetzt und letzteres in Form des rohen Reaktionsgemisches im Verfahren gemäss Anspruch 2 einsetzt.

bindung ist durch Chlorierung mit Phosphoroxychlorid herstellbar, ihre Abtrennung und Reinigung ist jedoch schwer infolge ihrer guten Löslichkeit sowohl in Wasser wie auch in organischen Lösungsmitteln. Zur Chlorierung wird ein s grosser Überschuss an Phosphoroxychlorid benötigt, wodurch der korrosive Charakter des Reaktionsgemisches noch weiter erhöht wird.

Nach einem weiteren bekannten Verfahren (US-PS Nr. 3 910 928) wird das N-(2-Cyanoacetyl)-piperidin in den Me-lo thyläther der Formel

CN

i