AT366376B - Verfahren zur herstellung von 2-alkyl-5nitroimidazolderivaten - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von   2-Alkyl-5-nitroimidazolderivaten   der allgemeinen Formel 
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 worin
R einen C1-C4-Alkylrest und
Rl einen   C. -c 4-Alkylrest   bedeutet, durch Oxydation einer Verbindung der Formel 
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 worin   Rund R 1 die   genannte Bedeutung haben. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren besteht in seinem Wesen darin, dass die Oxydation elektro- lytisch in Anwesenheit von Lithiumperchlorat durchgeführt wird, wobei vorzugsweise Dimethyl- formamid oder Acetonitril als Lösungsmittel verwendet wird. 



   Durch das erfindungsgemässe Verfahren wurde die Herstellung von Verbindungen der allge- meinen Formel (I) gegenüber dem Stand der Technik (vgl. GB-PS Nr. 1, 133, 423 und   Nr. l, 209, 394,  
AT-PS Nr. 300789) sehr vereinfacht, sowie auch vergleichbare bis höhere Ausbeuten, bessere Produkt- reinheit und die einfachere industrielle Produktion erreicht. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) üben eine antiparasitische und bakterizide
Wirkung im menschlichen Körper aus. Daher wurde sie zur Bekämpfung von Krankheiten verwendet, welche durch Parasiten, wie   z. B.   Trichomonas oder verschiedenen Amöben, hervorgerufen werden. 



   Der Vorteil gegenüber andern Präparaten liegt darin, dass die erwähnten Nitroimidazole auch per- oral verabreicht werden können. 



   Vorschrift : Herstellung eines Ausgangsmaterials der Formel   (IB) :   a,)   1-     (2'-Mercaptoäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol  
780 mg Natriumhydrosulfidmonohydrat (NaHS.H2O, Molgewicht =   74, 087, d. h. 10, 5 mMol)   wurden in 40 ml 96%igen Äthanol und 4 ml Wasser gelöst. Dazu wurden 2, 34 g (10   mMo1)     l- (2'-Bromäthyl)-   -2-methyl-5-nitroimidazol (C6H8N3BrO2, Molgewicht = 234, 07) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde
20 h bei Zimmertemperatur gerührt. Das ausgeschiedene NaBr wurde abgenutscht und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Dem Rückstand, der teilweise kristallin und teilweise ölig war, wurde Äthanol zugesetzt, das ausgeschiedene NaBr abfiltriert und das Äthanol abgedampft, wobei ein dickes, dunkelbraunes Öl zurückblieb. 



   Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über eine Säule (105   x 1, 7   cm), die   . 100 g,   Kieselgel (0, 05 bis 0, 2 mm) enthält, gereinigt. Nach Eluierung mit Essigester erhält man zuerst 20% des Ausgangsmaterials und anschliessend 880 mg der Thiolverbindung mit einem Schmelz- punkt von 118 bis   121 C   (Ausbeute : 47%). Nach dem Umkristallisieren aus 96%igem Äthanol erhält man das reine Produkt, Schmelzpunkt : 122 bis 124 C. 
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 (2'-Mercaptoäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol11, 70 g (1-(2'-Bromäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol (C6H8N3BrO2, Molgewicht 234,07, 50 mMol) und 12, 41 g Natriumthiosulfat   (NaSzOsHO,   Molgewicht 248, 2, 50 mMol) wurden in 113 ml einer Methanol-Wasser-Mischung (1 : 4) vermischt.

   Das Reaktionsgemisch wurde 4, 5 h unter Rückfluss erwärmt und dann bis zur Trockne eingedampft. Das Produkt, das   Natrium-2-[ (21-methyl-5'-nitro-   imidazolyl]-äthanthiosulfat (Bunte-Salz) wurde vom Nebenprodukt, Natriumbromid, durch Auflösen 

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 in einer grossen Menge (450 bis 500 ml) Isopropanol getrennt. Beim Abkühlen fielen 8, 83 g weisses kristallines Pulver aus, wobei aus den Mutterlaugen noch 1, 79 g-insgesamt 10, 62 g   (73,   5%)des Produktes erhalten wurden. Schmelzpunkt 217 bis   220 C   (Zersetzung). Zur Analyse wurde der Niederschlag nochmals aus Isopropanol umkristallisiert, Schmelzpunkt : 217 bis   219 C.   



     7, 22   g   Natrium-2- [ (2'-methyl-5'-nitro)-imidazolyl]-äthanthiosulfat-Bunte-Salz   (25   mMol)   wurden in einem Kolben in 56 ml eines Methanol-Wasser-Gemisches (1 : 1) gelöst. Auf den Kolben wurde ein Soxhlet-Extraktor mit 3, 17 g Jod   (12,4 Mol)   in der Hülse gesteckt. Das Reaktionsgemisch wurde 2, 5 bis 3 h unter Rückfluss erhitzt und das ausgefallene   1- (2'-Mercaptoäthyl)-2-methyl-5-nitro-   imidazol-hydrojodid abgesaugt. Man erhielt 6, 195 g des Produktes   (78, 7%), Schmelzpunkt :   170 bis 
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   (2'-Mercaptoäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol-hydro] odides, Schmelzpunkt :182 C.   



     1, 0   g des auf diese Weise erhaltenen Hydrojodides   (3,16 Mol)   wurde, in 20 ml Wasser suspendiert, mit 5%iger NaOH alkalisch gemacht. Die fast weissen Kristalle des chromatographisch reinen 1-(2'-mercaptoäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazols (580 mg, 3,10 mMol), 98%), Schmelzpunkt: 117 bis   122 C,   wurden abgesaugt. 
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   Durch das Auslassen der Zwischenproduktisolierung wird das Verfahren einfacher und die Gesamt- ausbeute grösser. b) 1- (2'-Äthylthioäthyl)-2-methyl-5-nitromidazol
1, 18 g (0, 021 Mol) KOH wurde in 60 ml Methanol unter Rühren gelöst. Zu dieser Lösung wurden in der Kälte 3, 74 g (0,02 Mol) 1-(Mercaptoäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol (Schmelzpunkt: 122 bis   124 C,   Pikrat Schmelzpunkt 196 bis   198'C),   gelöst in 40 ml Methanol, zugegeben. Danach wurden unter Rühren und Kühlung 3, 27 g   (0, 03 Mol) Äthylbromid   zugetropft. Das Gemisch wurde ohne weitere Kühlung 24 h bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde 1 g NaOAc zugegeben und das Lösungsmittel sodann im Vakuum abgedampft. Der trockene Rückstand wurde zwischen 200 ml Wasser und 3 x 100 ml Essigester verteilt.

   Die organische Phase wurde über   Na. SO.   getrocknet und nachher zur Trockne verdampft. Es verblieben etwa 4 g (93%   d.   Th.) rohes 1- (2'-Äthylthioäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol. 



   Das Produkt kann man über das Komplexsalz mit Pikrinsäure,   HgCl :, usw.   reinigen. 



   Pikrat   CnHNeOaS (444, 379),   Schmelzpunkt 124 bis   126 C.   



   Beispiel : 56 g 1-(2'-Äthylthioäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol (C8H13N3O2S , Molgewicht 215, 27,   0,26 Mol)   wurden in einer Mischung von 800 ml Acetonitril und 200 ml Wasser gelöst. Der Lösung wurden 20 g Lithiumperchlorat zugesetzt und die Lösung mit Hilfe einer Serie von zehn Platinelektroden in Form von Folien von je 15   cm2   elektrolysiert. Eine Trennung des Anodenraums vom Kathodenraum wurde nicht durchgeführt und die Temperatur des Reaktionsgemisches wurde auf 35 bis   40 C   gehalten. Zwei Äquivalente Gleichstrom (200 mA) wurden durchgelassen, wobei die Spannung an den Enden 8 bis 10 V betrug. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittelgemisch im Vakuum abgedampft und das verbliebene Öl mit 4 x 100 ml Äthylacetat extrahiert.

   Die organischen Phasen wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet   (Na. SO.)   und zu einem öligen Rückstand eingeengt. Die Reinigung erfolgte durch Umkristallisieren aus Benzol oder durch Chromatographie auf Silicagel mit Äthylacetat als Eluierungsmittel, wobei ein Produkt erhalten wurde, das nach Umkristallisieren aus   96% igem   Äthanol einen Schmelzpunkt von 124 bis 1260C aufwies. 



   Analyse   : C, H N30 S (247, 3)   berechnet : C 38, 86, H 5, 30, N 16, 99, S 12, 97%,   gefunden : C 38, 69,   H   5, 42,   N 18, 21, S   13, 02%.   



   IR (KBr) : 3130,2910, 2955,2520, 1778,1450, 1427,1364, 1300, 1265, 1190,1122, 875,830, 819,784 und 740 cm-'. 



   KMR   (CO. COOD) : 1, 16   (t, 3H),   2, 55   (s, 3H),   3, 1   (q, 2H),   3, 65   (t, 3H),   4, 9   (t, 3H) und 8, 0 (2, 1H) ppm. Ausbeute (berechnet als Ba-Salz) 40 bis 45%.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von 2-Alkyl-5-nitroimidazolderivaten der allgemeinen Formel EMI3.1 worin Reinen C l-C 4-Alkylrest, und R, einen C 2-C 4-Alkylrest bedeutet, durch Oxydation einer Verbindung der Formel EMI3.2 worin R und R, die genannte Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass die Oxydation elektrolytisch in Anwesenheit von Lithiumperchlorat durchgeführt wird, wobei vorzugsweise Dimethylformamid oder Acetonitril als Lösungsmittel verwendet wird.