DE2515110A1

DE2515110A1 - Verfahren zur herstellung von 5-nitroimidazolderivaten

Info

Publication number: DE2515110A1
Application number: DE19752515110
Authority: DE
Inventors: Franjo Dr Ing Kajfez; Vesna Sunjic; Vitomir Dr Ing Sunjic
Original assignee: CRC Compagnie di Ricerca Chimica SpA
Current assignee: CRC Compagnie di Ricerca Chimica SpA
Priority date: 1974-04-19
Filing date: 1975-04-07
Publication date: 1975-10-23
Also published as: FR2268017B1; CA1033747A; IE40915L; HU173570B; ZA752255B; JPS5935400B2; FI750867A; IL47071A0; NO143626C; JPS50148358A; NO143626B; SU659091A3; JPS5387355A; JPS5314073B2; DK166475A; AT351523B; ATA254975A; AR208080A1; IE40915B1; SU671727A3

Description

PATENTANWÄLTE Dr.-lng. Wolff, H BnHο^₁ Γ-τ. Preises Dr.-Ing. HaId, \ i.-,-;.■ ι,. Wolff Ί MÜNCHEN 71 Thiersdwfralje ft

DJ/rh/10.3.75 Λ C Λ ·

CRC COMPAGNIA DI RICERCA CHIMICA S.A., Corso San Gottardo 35, 6830 C h i a s s ο

(Schweiz)

Verfahren zur Herstellung von 5-Nitroimidazolderivaten

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von 5-Nitroimidazolderivaten der allgemeinen Formel :

(I)

worin

R einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen in der Kette,

R₁ Wasserstoff, ein Alkali- oder Erdalkalimetall, einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen in der Kette oder

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die Gruppe QM , wobei M ein Alkali- oder Erdalkalimetall ist,

A Sauerstoff und

η Null oder 1 bedeutet.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I erhält man

durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel :

CII)

R die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat,

B eine 2'-Halogenäthylgruppe (CH-CH₂HaD , die Aethylsulfinogruppe (-CH₂CH₂SO₂H) in Form eines Alkali- oder Erdalkalisalzes, die Aethylm8rcaptogruppe (-CH₂CH₂SH) in freier Form oder in Form eines Alkali- oder Erdalkalisalzes oder den Rest eines Bunte-Salzes (CH₂CH₂S₂Oo) bedeutet, wobei Hai ein Halogenatom und M ein Metallatom bedeuten,

mit Verbindungen der allgemeinen Formel :

Z-R₂ (III)

Z die SuIfinogruppe (SO₂H) . in Form eines Alkali- oder Erdalkalisalzes, ein Halogenatom oder, wenn R₂ - SH bedeutet, ein Alkali- oder Erdalkalimetall ist, wobei Z verschieden von der Gruppe B in Formel II sein muss, d.h. die Umsetzung kann man nur dann durchführen,

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wenn z.B. B=CH-CH-SO₂Na und Z = Halogenatom ist oder umgekehrt oder, wenn B ^s -CH-CH-.SNa und Z = Halogenatom ist, oder umgekehrt, und

R- eine Alkylgruppe mit mindestens 2 und höchstens 4 Kohlenstoff atome in der Kette oder wenn Z ein Alkali- oder Erdalkalimetall ist, die SuIfhydrylgruppe (-SH) bedeutet.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin η » 1 ist, kann man durch Oxidation aus den Verbindungen der Formel I, worin N=O ist, herstellen.

Verbindungen der Formel II, worin R .die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat und B eine Aethylmercaptogruppe (-CH-CH-SH) bedeutet, werden am besten aus dem entsprechenden Bunte-Salz II (R = -CH₂CH₂S₂O₃M) hergestellt.

Die Umsetzung findet in einem inerten Lösungsmittel statt und zwar zweckmässigerweise bei Siedetemperatur oder bei etwas niedrigeren Temperaturen, in einigen Fallen sogar bei Zimmertemperatur.

Durch das erfindungsgemasse Verfahren wurde die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I sehr vereinfacht, sowie auch höhere Ausbeuten, bessere Produktereinheit und die einfachere industrielle Produktion erreicht. Das erfindungsgemasse Verfahren geht von Verbindungen der allgemeinen Formel II aus, welche schon früher beschrieben wurden (F. Kajfez und Mitarbeiter, 3. Med. Chem. JM, 167 (1968)), insbesondere von der Verbindung II, in welcher B ■ CH-CH-Br , oder -CH₂CH₂J ist. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I Oben eine antiparasitische und bakterizide Wirkung im menschlichen Körper aus. Daher wurde sie zur Bekämpfung von Krankheiten verwendet, welche durch Parasiten, wie z.B. Trichomonas oder verschiedenen Amoeben, hervorgerufen werden. Der Vorteil gegenüber anderen Präparaten liegt darin, dass die erwähnten Nitroimidazole auch peroral verabreicht werden können.

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Zum besseren Verständnis der vorliegenden Erfindung werden im folgenden einige Beispiele beschrieben, welche jedoch in keiner Weise eine Einschränkung der vorliegenden Erfindung darstellen.

Beispiel 1:

1 -(2'-Mercaptpäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol

780 mg Natriumhydrosulfidmonohydrat (NaHS.H₂Q , M.G. * 74,087, d.h. 10,5 Millimol) wurden in 40 ml 96 %igem Aethanol und 4 ml Wasser gelöst. Dazu wurden 2,34 g (10 Millimol) 1-(2'-Bromäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol (C_cH_oN_Br0„ ,

b ο ο ί

M.G. = 234,07) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das ausgeschiedene NaBr wurde abgenutscht und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Dem Rückstand, der teilweise kristallin und teilweise ölig war, wurde Aethanol zugesetzt, das ausgeschiedene NaBr abfiltriert und der Aethanol abgedampft, wobei ein dickes, dunkelbraunes OeI zurückblieb.

Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie über eine Säule (105 χ 1,7 cm), die 100 g Kieselgel (0,05 bis 0,2 mm) enthält, gereinigt. Nach Eluierung mit Essigester erhält man zuerst 20 % des Ausgangsmaterials und anschliessend 880 mg der Thiolverbindung mit einem Schmelzpunkt von 118 bis 121°C (Ausbeute: 47 %). Nach dem Umkristallisieren aus 96 %igem Aethanol erhält man das reine Produkt, Schmelzpunkt: 122 bis 124°C.

Analyse : C₅H₉N₃O₂ S, M.G. = 187,218 berechnet : C 38,50, H 4,85 %
gefunden : C 38,72, H 4,71 %

KMR-Spektrum (Aceton-dg) 5 1,95 (s,3H), 1,48 (s,1H), 2,70 (t,2H), 4,15 (t,2H), 7,35 ppm (s,1H).

Das Pikrat wurde durch Kristallisation aus Aethanol hergestellt, Schmelzpunkt: 196 bis 198⁰C.

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Analyse : C^H^NgOgS (416,32) berechnet : C 34,62, H 2,91, N 20,18 % gefunden : C 34,56, H 2,66, N 20,10 %.

Bei der Eluierung mit Aceton erhielt man 168,5 mg einer Substanz vom Schmelzpunkt 158 bis 165°C. Aufgrund des IR, KMR und der Elementaranalyse wurde die Substanz als Bis-/2-(2'-methyl-5^l-nitroimidazol)-äthyi7-sulfid identifiziert.

Durch Umkristallisierung aus Aceton erhöhte sich der Schmelzpunkt auf 173 bis 174°C. Analyse : C₁₂H₁₅NgO₄S (340,36) berechnet : C 42,34, H 4,74 %
gefunden : C 42,45, H 5,01 %.

KMR (Nitromethan-d₃) 7,95 (S,2H), 2,52 (S,6H), 3,00 (T,4H), 4,5B (T,4H).

Beispiel 2:

1-(2*-Mercaptoäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol

11,70 g 1-(2'-Bromoathyl) -^-methyl-S-nitroimidazol (CgH₈N₃BrO₂ , Molgewicht 234,07, 50 Millimol) und 12,41 g Natriumthiosulfat (Na₂S₂O₃.5H₂O , Molgewicht 248,2, 50 Millimol) wurden in 113 ml einer Methanol-Wasser-Mischung (1 : 4) vermischt. Das Reaktionsgemisch wurde 4,5 Stunden unter Rückfluss erwärmt und dann bis zur Trockene eingedampft. Das Produkt, das Natrium-2-/'(2^l-methyl-5'-nitroimidazolyi7-äthanthiosulfat (Bunde-Salz) wurde vom Nebenprodukt, Natriumbromid, durch Auflösen in einer grossen Menge (450 bis 500 ml) Isopropanol getrennt. Beim Abkühlen fielen 8,83 g weisses kristallines Pulver aus, wobei aus den Mutterlaugen noch 1,79 g - insgesamt 10,62 g (73,5 %) des Produktes erhalten wurden. Schmelzpunkt 217 bis 22O⁰C (Zersetzung). Zur Analyse wurde der Niederschlag nochmals aus Isopropanol umkristallisiert, Schmelzpunkt: 217 bis 219⁰C

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(Zersetzung).

Analyse : CgH₃N₃NaO₅S₂ (289,268), berechnet: N 14,53 %

gefunden : N 14,43 %

IR-Spektrum (KBr) : 3128 (s), 2330 (m), 1670 (m), 1539 Cs), 1478 (s), 1430 (m), 1386 (s), 1370 Cm), 1270 (m), 1250 (s), 1211 (s), 1195 (s), 1043 (s) und 1031 Cs) cm"¹.

KMR-Spektrum (D₂O) : 2,58 (s,3H), 3,50 Ct,2H), 4,73 (t,2H) und 8,03 (s,1H) ppm.

Aus 300 mg Natrium-2-/*(2'-methyl-5¹-nitro)-imida-.zolyl7-äthanthiosulfat (1,038 Millimol) gelöst in 2 ml Wasser erhielt man durch Zugabe von 0,3 ml 10 %ige Schwefelsäure, 228 mg (82,5 %) weisse Kristalle der entsprechenden freien Säure, Schmelzpunkt 203 bis 205⁰C (Zersetzung). Analyse : CgH₉N₃O₅S₂ (267,29) : berechnet: C 26,96, H 3,39, N 15,72, S 24,0 % gefunden : C 27,24, H 3,49, N 15,60, S 24,08 % KMR-Spektrum (D₂O) : 6 2,82 (s,3H), 3,61 (t,2H), 4,90 (t,2H) und 8,48 (s,2H) ppm.

7,22 g Natrium-2-/"(2'-methyl-5^f-nitro)-imidazolyl7-äthanthiosulfat-Bunte-Salz (25 Millimol) wurden in einem Kolben in 56 ml eines Methanol-Wasser-Gemisches (1 : 1) gelöst. Auf den Kolben wurde ein Soxhlet-Extraktor mit 3,17 g Jod (12,4 Millimol) in der Hülse gesteckt. Das Reaktionsgemisch wurde 2,5 bis 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt und das ausgefallene 1-(2'-Mercaptoäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol· hydrojodid abgesaugt. Man erhielt 6,195 g des Produktes (78,7 %), Schmelzpunkt : 170 bis 180⁰C. Durch Umkristallisieren aus Methanol-Aether oder Aethanol-Aether erhielt man saubere gelbe Kristalle des 1-(2'-Mercaptoäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol-hydrojodides, Schmelzpunkt: 180 bis 182°C.

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Analyse : CgH₁₀JN₃O₂S (315,13) berechnet: N 13,34, S 1JO,18 %

gefunden : N 13,26, S 9,97 % ■

KMR-Spektrum (Pyridin-dg) : £ 2,60 (s,3H), 3,25 (t,2H), 4,70 (t,2H) und 8,21 Cs,1H) ppm.

1,0 g des auf diese Weise erhaltenen-Hydrojodides (3,16 Millimol) wurde in 20 ml Wasser suspendiert mit 5 %iger NaOH alkalisch gemacht. Die fast weissen Kristalle des chromatographisch reinen 1-(2'-Mercaptoäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazols (580 mg, 3,10 Millimol, 98 %), Schmelzpunkt : 117 bis 122 C, wurden abgesaugt.

Die Isolierung des als Zwischenprodukt entstehenden Nat rium-2-/*(2' -met hy 1-5 '-nitro)-imidazo Iy l_?-athanthiosu 1-f.ates (Bunde-Salz) ist nicht notwendig, da die Konversion ^! quantitativ verläuft. Durch das Auslassen der Zwischenproduktisolierung wird das Verfahren einfacher und die Gesamtausbeute grosser.

Beispiel 3:

1-(2'-Aethylthioäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol

1,18 g (0,021 Mol) KDH wurde in 60 ml Methanol unter Röhren gelost. Zu dieser Lösung wurden in der Kälte 3,74 g (0,02 Mol) 1-(Mercaptoathyl)-2-methyl-5-nitroimidazol (Schmelzpunkt: 122 bis 124⁰C, Pikrat Schmelzpunkt 196 bis 198 C), gelöst in 40 ml Methanol, zugegeben. Danach wurden unter Ruhren und Kühlung 3,27 g (0,03 Mol) Aethylbromid zugetropft. Das Gemisch wurde ohne weitere Kühlung 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde 1 g NaOAc zugegeben und das Lösungsmittel sodann im Vakuum abgedampft. Der trockene Rückstand wurde zwischen 200 ml Wasser und 3 χ 100 ml Essigester verteilt. Die organische Phase wurde über Na₃SO₄ getrocknet und nachher zur Trockene verdampft. Es verlieben etwa 4 g (93 % der Theorie)

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rohes 1-(2¹-AethylthioMthyD^-methyl-S-nitroimidazol.

Das Produkt kann man über das Komplexsalz mit Pikrinsäure, HgCl- , usw. reinigen.

Pikrat C₁₄H₁₆N₅O₉S (444,379), Schmelzpunkt 124 bis 126⁰C. Analyse :

berechnet: C 37,84, H 3,67, N 18,91, S 7,22 % gefunden : C 37,24, H 3,48, N 18,95, S 7,28 % Siedepunkt : 198°C / 0,1 mm Hg.

IR (rein) : 3400, 2970, 2930, 1645, 1525, 14.25, 1360 und 865 cm

KMR (CCl₄) : 1,2 (s,3H), 2,6 (q,2H), 2,5 (s,3H), 2,8 (t,2H), 4,4 (t,2H und 7,8 (s,1H) ppm.

Ein Komplexsalz mit HgCl₂ wurde aus Aethanol in Form von weissen Nadeln mit Schmelzpunkt 109 bis 112 C erhalten.

IR (KBr) : 3138 (m), 2980 (m), 2928 (m), 1540 (s), 1490 (s), 1476 (s), 1428 (s), 1368 (s), 1264 (s) und 1146 (s) cm"¹.

Beispiel 4:

1-(AetnaηsuIfonatbarium-2*)^-methyl-S-nitroimidazol 2,90 g Na₂SO₃ (23 Millimol) wurden in 20 ml destilliertem Wasser und 6 ml Aethanol gelöst. Es wurden 4,68 g 1-(2'-Bromäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol (C₅HgBrN₃O₂ , 234,07 , Schmelzpunkt 78 bis 8O⁰C), d.h. 20 Millimol zugegeben, welche sich teilweise auflösten. Das Reaktionsgemisch wurde auf 60 bis 65°C erhitzt, wobei sich das ganze Ausgangsmaterial löste. Das Rühren bei dieser Temperatur wurde 12 Stunden fortgesetzt. Anschliessend wurden noch 1,26 g Na₂SO₃ zugegeben. Es konnte 2 Stunden spater kein Ausgangsmaterial mehr nachgewiesen werden. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockene verdampft. Der sehr hygroskopische Rückstand war ein Gemisch der anorganischen Salze

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und· das Natriumsalz des Produktes. Dieses Na-SaIz wurde durch zweimal wiederholtes Abdampfen mit 30 ml Acetonitril getrocknet und gleich weiter zur Herstellung der Substanz im Beispiel 5 verwendet· Die Identifizierung der hygroskopischen Siure erfolgt über ihr Ba-SaIz, welches mit Ba(OH)₂ aus Wasser ausfällt. Es wurde eine grau-weissB Substanz ausgeschieden, diB sich beim Erhitzen bei 250⁰C zersetzte.

Analyse : ^Ci2^H16^N6°10^S2^Ba

berechnet: Ba » 22,68 %

gefunden : Ba =» 22,20 %

Ir (KBr) : 2990, 2950, 1522, 1475, . 1450, 1255,. 1230, 1090, 878, 822, 740 cm"¹.

Beispiel 5:

1-^2-(Aethylsulfonyl)-äthyl7-2-methyl-5-nitro imidazol

Zu den 7,5 g trockenem rohem Produkt aus Beispiel 4 wurden 50 ml SOCl₂ und 2 ml DMF zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Rückfluss 4 Stunden erhitzt. Nachher wurde das SQCl- abgedampft und durch zweimaliges Abdampfen mit 20 ml Benzol wurden die Reste des SOCl₇ entfernt. Der Rückstand wurde zwischen 200 g Eiswasser und 3 χ 100 ml Chloroform verteilt, der Chloroformextrakt getrocknet (Na₂SO₄) , filtriert und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand bestand aus reinem Säurechlorid (2,95 g). Dieses wurde in der minimalen Menge 'eines inerten Lösungsmittels gelöst, das mit Wasser mischbar ist, z.B. Dioxan. Diese Lösung wurde unter Kühlung in einem Eis-Salz-Bad in einer Suspension von 3,2 g Zn-Staub in 5 ml Wasser und 5 g Eis zugetropft. Die Temperatur wurde unter +5 C gehalten. Nach 3 Stunden war die Reaktion beendet. Das Reaktionsgemisch wurde tropfenweise im Laufe einer Stunde in eine auf 85 C erwärmte Lösung von 3,5 g Na₂CO₃ in 15 ml Wasser eingetragen. Die heisse

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Lösung wurde filtriert und der Rückstand gut mit warmem Wasser gewaschen. Das klare Filtrat wurde im Vakuum der Wasserstrahlpumpe zur Trockene verdampft. Dem festen Rückstand wurden 20 ml DMSO und 7 ml Aethylbromid zugefügt und das Gemisch auf 12O⁰C (Oelbad) während 3 Stunden unter gutem Rückflusskühler erhitzt. Dann wurde das Lösungsmittel zur Trockene verdampft und der Rückstand in wenig Wasser suspendiert und filtriert. Der Rückstand wurde aus Aethanol umkristallisiert. Man erhielt 1,72 g 1-/2-(Aethylsulfonyl)-äthyl7-2-methyl-5-nitroimidazol, Schmelzpunkt 124 bis 12B°C. Das Produkt erwies sich aufgrund spektroskopischer Daten als mit dem Produkt aus Beispiel B und 9 identisch.

Nach der Beendigung der Reaktion konnte man mit Ba(QH)₂* PbCOHJo, Mn(QH),,, ^2^3' ^usw* neutralisieren, wobei sich die Salze des 1-C2'-Aethylsulfinyl)^-methyl-S-nitroimidazols ausschieden. Die Ausbeuten waren viel besser, wenn man in der Reaktion mit Bromäthan reine Salze des 1-(2-Aethylsulfinyl)-2-methyl-5-nitroimidazols benutzte, als wenn man ohne Isolierung der SuIfinsäuresalze arbeitete.

Beispiel 6;

1-/~2'-(Aethylsulfonyl)-äthyl/-2-methyl-5-nitro imidazol

5,83 g (25 Millimol) 1-(2'-Bromäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol wurden in 50 ml DMSQ gelöst und 5,48 g (30 Millimol) Na-SaIz der Aethansulfinsäure (CH₃CH₂SO₂Na) zugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 2,5 Stunden bei 100 bis 110⁰C gehalten. Nachher wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der feste Rückstand mit Wasser gewaschen und aus Aethanol umkristallisiert. Die Ausbeute betrug 2,28 g (37 %) 1-/2'-(Aethylsulfonyl)-äthy:L7-2-methyl-5-nitroimidazal, Schmelzpunkt 124 bis 126°C.

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S 12,	97 %	1427,
S 13,	02 %	784
1778,	1450,
830,	819,

Analyse : C₅H₁₅N₃O₄S (247,3)
berechnet: C 38,86, H 5,30, N 16,99, gefunden : C 38,69, H 5,42, N 18,21, IR (KBr) : 3130, 2910, 2955, 2520, 1364, 1300, 1265, 1190, 1122, 875, und 740 cm .

KMR (CO₃COOD) : 1,16 (t,3H, 2,55 (s,3H), 3,1 (q,2H), 3,65 (t,3H), 4,9 (t,3H) und 8,0 (s,1H) ppm. Beispiel 7:

1-(2'-ABtHyIsUIfonylbutyD-2-methy1-5-nitroimidazol In diesem Beispiel wurde alles -durchgeführt wie in Beispiel 6 beschrieben, jedoch anstelle des Na-Salzes der Aethansulfinsäure, das Na-SaIz der Butansulfinsäure benützt. Das erhaltene Produkt wurde aus Toluol umkristallisiert, Schmelzpunkt 93 bis 94,5⁰C.
Beispiel 8;

1-(2'-Aethylsulfonyläthyl)-2-äthyl-5-nitroimidazol Es wurde wie in Beispiel 6 beschrieben vorgegangen, doch ging man von 1-(2'-Bromäthyl)^-äthyl-S-nitroimidazol aus. Die erhaltene Substanz wies einen Schmelzpunkt von 138 bis 14O⁰C auf.

Beispiel 9:

1-/2'-p\ethylsulfonyl)-athyl/-2-methyl-5-nitroimidazol 2,25 g 1-(2^l-aodathyl)-2-methyl-5-nitroimidazol (C₆H₈JN₃O₂ , Molgewicht 280,98 , 8 Millimol) wurden in 40 ml trockenem Dimethylformamid gelost und unter Rühren bei 6O⁰C in Portionen von 2,79 g NatriumMthansulfinat (NaSO₂C₂H₅ , Molgewicht 116,16, 24 Millimol) durch 2,5 Stunden zugefugt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Stunden bei 6O⁰C gerührt und das Dimethylformamid danach im Vakuum abdestilliert (24 bis 25°, 07 mm Hg). Der Rest wurde in 40 ml Wasser gelost und mit 4 χ 40 ml Aethylacetat extrahiert. Der Extrakt

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wurde getrocknet (über Na-SD₄) und eingedampft. Der ölige Rest kristallisierte spontan. Die Kristalle wurden in Benzol suspendiert und abgesaugt. Man erhielt 1,174 g (59,2 %) 1-/2^l-(Aethylsulfonyl)-äthyl/-2-methyl-5-nitroimidazol, Schmelzpunkt 122 bis 12B⁰C. Nach dem Umkristallisieren aus 96 %igem Aethanol betrug der Schmelzpunkt 124,5 bis 126,5°C. Analyse : C₃H₁₃N₃O₄S (247,27)
berechnet: C 38,86, H 5,30, N 16,99 % gefunden : C 39,10, H 5,60, N 16,82 %.

IR-Spektrum (KBr) : 3130 (m), 1520 (m), 1450 Cs), 1365 (s), 1300 (s), 1265 (s), 1190 (s), 1120 (s), . 1Q3B (m), 945 (m), 885 (m), 830 (m), 820 (m), 795 (m) und 742 Cm) cm"¹.

Beispiel 10:

56 g 1-(2'-Aethylthioäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol (C₈H₁₃N₃Q₂S , Molgewicht 215,27, 0,26 Millimol) wurden in einer Mischung von 800 ml Acetonitril und 200 ml Wasser gelöst. Der Lösung wurden 20 g Lithiumperchlorat zugesetzt und die Lösung mit Hilfe einer Serie van zehn Platinelektro-

den in Form von Folien von je 15 cm elektrolysiert. Eine Trennung des Anoden- vom Kathodenraum wurde nicht durchgeführt und die Temperatur des Reaktionsgemisches wurde auf 35 bis 40⁰C gehalten. Zwei Aequivalente Gleichstrom (200 mA) wurden durchgelassen, wobei die Spannung an den Enden 8 bis 10 Volt betrug. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittelgemisch im Vakuum abgedampft und das verbliebene OeI mit 4 χ 100 ml Aethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde vereint mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na-SO₄) und zu einem öligen Rückstand eingeengt. Die Reinigung erfolgte durch Umkristallisieren aus Benzol oder durch Chromatographie auf Silicagel mit Aethylacetat als Eluierungsmittel, wobei ein Produkt erhalten wurde, das nach Umkristallisieren aus 96 %igem Aethanol identische physikalische Konstanten, wie die Substanz am Beispiel 6 aufwies.

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Claims

Patentansprüche :

A Verfahren zur Herstellung von Derivaten der 5-Nitroimidazole der allgemeinen Formel :

,N U H R

(A)

CH₂CH₂ S R₁

Il (A)

(I)

R einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen in der Kette,

R₁ Wasserstoff, ein Alkali- oder Erdalkalimetall, einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen in der Kette oder die Gruppe OM , wobei M ein Alkali- oder Erdalkalimetall ist,

A Sauerstoff und

η null oder 1 bedeuten,

dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel

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R die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat,

B eine 2'-Halogenäthylgruppe (CH-CH-Hal) , die Aethyl- " sulfinogruppe (-CH-CH-SCUH) in Form ihres Alkali- oder Erdalkalisalzes, die Aethylmercaptogruppe (-CH₂CH₂SH) in freier Form oder in Form eines Alkali- oder Erdalkalisalzes, oder den Rest eines Bunte-Salzes (-CH₂CH₂S₂O₃M) bedeutet, wobei Hai ein Halogenatom und M ein Metallatom bedeuten,

mit Verbindungen der allgemeinen Formel:

Z-R₂ (III)

Z die Sulfinogruppe (-SO₂H) in Form eines Alkali- oder Erdalkalisalzes oder ein Halogenatom oder, wenn R₂ =» SH , ein Alkali- oder Erdalkalimetall bedeutet, wobei Z verschieden ist von der Gruppe B in Formel II, und

R₂ eine Alkylgruppe mit mindestens 2 und höchstens 4 Kohlenstoffatomen in der Kette oder, wenn Z ein Alkali- oder Erdalkalimetall ist, die Sulfhydrylgruppe (-SH) bedeutet,

in einem inerten Lösungsmittel umsetzt und gegebenenfalls eine Verbindung der allgemeinen Formel I, worin η ^a null ist unter Bildung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin η *> 1 ist, oxydiert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Salze der Säuren der allgemeinen Formel II vor der Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel III isoliert oder die Umsetzung ohne Isolierung durchführt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Oxidation der Verbindungen der Formel I, worin η = Null ist zu Verbindungen der Formel I, worin η = 1 ist,

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in Anwesenheit von Lithiumperchlorat in einer elektrischen Zelle durchgeführt wird.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1,2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dass Dimethylformamid oder Acetonitril als Lösungsmittel dienen.

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