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Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von 5-Nitroimidazolderivaten der all oemeinen Formel:
EMI1.1
wurm
R einen ALkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen in der Kette und
R1 Wasserstoff oder ein Äquivalent eines Alkali- oder Erdalkalimetalles bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel:
EMI1.2
worin
R die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat,
B den Rest eines Bunte-Salzes der Formel -CH2CH2S203M bedeutet, wobei M ein Metallatom bedeutet, mit Jod zum entsprechenden 1-(2'-Mercaptoäthyl)-2-alkyl- 5-nitroimidazol-hydrojodid umsetzt und das Hydrojodid in die freie Base und diese gegebenenfalls in das Alkali- bzw.
The present invention relates to a new process for the preparation of 5-nitroimidazole derivatives of the general formula:
EMI1.1
worm
R is an alkyl radical with a maximum of 4 carbon atoms in the chain and
R1 is hydrogen or an equivalent of an alkali or alkaline earth metal, which is characterized in that compounds of the general formula:
EMI1.2
wherein
R has the same meaning as in formula I,
B denotes the remainder of a Bunte salt of the formula -CH2CH2S203M, where M denotes a metal atom, with iodine to give the corresponding 1- (2'-mercaptoethyl) -2-alkyl-5-nitroimidazole hydroiodide and the hydroiodide in the free base and if necessary in the alkali or
Erdalkalimercaptat überführt.
Erdalkalimercaptat transferred.
Die Umsetzung findet in einem inerten Lösungsmittel statt, und zwar zweckmässigerweise bei Siedetemperatur oder bei etwas niedrigeren Temperaturen, in einigen Fällen sogar bei Zimmertemperatur.
The reaction takes place in an inert solvent, expediently at boiling temperature or at somewhat lower temperatures, in some cases even at room temperature.
Durch das erfindungsgemässe Verfahren wurde die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I sehr vereinfacht, sowie auch höhere Ausbeuten, bessere Produktereinheit und die einfachere industrielle Produktion erreicht.
The process according to the invention greatly simplified the preparation of compounds of the general formula I, and also achieved higher yields, better product purity and simpler industrial production.
Das erfindungsgemässe Verfahren geht von Verbindungen der allgemeinen Formel II aus, welche schon früher beschrieben wurden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I üben eine antiparasitische und bakterizide Wirkung im menschlichen Körper aus. Daher eignen sie sich zur Bekämpfung von Krankheiten, welche durch Parasiten, wie z. B. Trichomonas oder verschiedenen Amöben, hervorgerufen werden. Der Vorteil gegenüber anderen Präparaten liegt darin, dass die erwähnten Nitroimidazole auch peroral verabreicht werden können.
The process according to the invention is based on compounds of the general formula II which have already been described earlier. The compounds of general formula I exert an antiparasitic and bactericidal effect in the human body. Therefore, they are suitable for combating diseases caused by parasites such. B. Trichomonas or various amoebas. The advantage over other preparations is that the nitroimidazoles mentioned can also be administered orally.
Beispiel
1 -(2' -Mercaptoäthyl) -2-methyl-5-nitroimidazol
11,70 g 1-(2'-Bromäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol (C6H8N3BrO2, Molgewicht 234,07, 50 Millimol) und 12,41 E Natriumthiosulfat (Na2S203 5H2O, Molgewicht 248,2, 50 Millimol) wurden in 113 ml einer Methanol-Wasser Mischung (1:4) vermischt. Das Reaktionsgemisch wurde 4,5 Stunden unter Rückfluss erwärmt und dann bis zur Trokkene eingedampft. Das Produkt, das Natrium-2-(2'-methyl5'-nitroimidazolyl)-äthanthiosulfat (Bunte-Salz) wurde vom Nebenprodukt, Natriumbromid, durch Auflösen in einer grossen Menge (450 bis 500 ml) Isopropanol getrennt. Beim Abkühlen fielen 8,83 g weisses kristallines Pulver aus, wobei aus den Mutterlaugen noch 1,79 g - insgesamt 10,62 g (73,5 %) des Produktes erhalten wurden.
example
1 - (2'-mercaptoethyl) -2-methyl-5-nitroimidazole
11.70 g of 1- (2'-bromoethyl) -2-methyl-5-nitroimidazole (C6H8N3BrO2, molecular weight 234.07, 50 millimoles) and 12.41 U sodium thiosulphate (Na2S203 5H2O, molecular weight 248.2, 50 millimoles) were mixed in 113 ml of a methanol-water mixture (1: 4). The reaction mixture was refluxed for 4.5 hours and then evaporated to dryness. The product, sodium 2- (2'-methyl5'-nitroimidazolyl) ethanthiosulfate (Bunte salt), was separated from the by-product, sodium bromide, by dissolving in a large amount (450 to 500 ml) of isopropanol. On cooling, 8.83 g of white crystalline powder precipitated, 1.79 g - a total of 10.62 g (73.5%) of the product being obtained from the mother liquors.
Schmelzpunkt: 217 bis 220 C (Zersetzung). Zur Analyse wurde der Niederschlag nochmals aus Isopropanol umkristallisiert, Schmelzpunkt: 217 bis 2190 C (Zersetzung).
Melting point: 217 to 220 C (decomposition). For analysis, the precipitate was recrystallized again from isopropanol, melting point: 217 to 2190 ° C. (decomposition).
Analyse: C6H8N3NaOsS2 (289, 268), berechnet: N 14,53% gefunden: N 14,43%
IR-Spektrum (KBr): 3128 (s), 2330 (m), 1670 (m), 1539 (s), 1478 (s), 1430 (m), 1386 (s), 1370 (m), 1270 (m), 1250 (s), 1211 (s), 1195 (s), 1043 (s) und 1031 (s) cm
KMR-Spektrum (D2O): b 2,58 (s,3H), 3,50 (t,2H), 4,73 (t,2H) und 8,03 (s,lH) ppm.
Analysis: C6H8N3NaOsS2 (289, 268), calculated: N 14.53%, found: N 14.43%
IR spectrum (KBr): 3128 (s), 2330 (m), 1670 (m), 1539 (s), 1478 (s), 1430 (m), 1386 (s), 1370 (m), 1270 (m ), 1250 (s), 1211 (s), 1195 (s), 1043 (s) and 1031 (s) cm
KMR spectrum (D2O): b 2.58 (s, 3H), 3.50 (t, 2H), 4.73 (t, 2H) and 8.03 (s, 1H) ppm.
Aus 300 mg Natrium 2-[(2'-Methyl-5-nitro)4mida zolyl]-äthanthiosulfat (1,038 Millimol) gelöst in 2 ml Wasser erhielt man durch Zugabe von 0,3 ml 10%der Schwefelsäure,
228 mg (82,5 %) weisse Kristalle der entsprechenden freien Säure, Schmelzpunkt: 203 bis 205" C (Zersetzung).
From 300 mg of sodium 2 - [(2'-methyl-5-nitro) 4mida zolyl] ethanthiosulfate (1.038 millimoles) dissolved in 2 ml of water, 10% of the sulfuric acid was obtained by adding 0.3 ml,
228 mg (82.5%) white crystals of the corresponding free acid, melting point: 203 to 205 "C (decomposition).
Analyse: C6H9N3O5S2 (267,29): berechnet: C 26,96 H 3,39 N 15,72 5 24,0% gefunden: C 27,24 H 3,49 N 15,60 5 24,08%
KMR-Spektrum (D2): b 2,82 (s,3H), 3,61 (t,2H), 4,90 (t,2H) und 8,48 (s,2H) ppm.
Analysis: C6H9N3O5S2 (267.29): calculated: C 26.96 H 3.39 N 15.72 5 24.0% found: C 27.24 H 3.49 N 15.60 5 24.08%
KMR Spectrum (D2): b 2.82 (s, 3H), 3.61 (t, 2H), 4.90 (t, 2H) and 8.48 (s, 2H) ppm.
7,22 g Natrium-2-[(2' -methyl-5' -nitro)-imidazolyl]- äthanthiosulfat-Bunte-Salz (25 Millimol) wurden in einem Kolben in 56 ml eines Methanol-Wasser-Gemisches (1:1) gelöst. Auf den Kolben wurde ein Soxhlet-Extraktor mit 3,17 g Jod (12,5 Millimol) in der Hülse gesteckt. Das Reaktionsgemisch wurde 2,5 bis 3 Stunden unter Rücknuss erhitzt und das ausgefallene 1-(2' -Mercaptoäthyl)-2-methyl-5 -nitro- imidazol-hydrojodid abgesaugt. Man erhielt 6,195 g des Produktes (78,7%), Schmelzpunkt: 170 bis 1800 C. Durch Umkristallisieren aus Methanol-Äther oder Äthanol-Äther erhielt man saubere gelbe Kristalle des 1-(2'-Mercaptoäthyl)2-methyl-5-nitroimidazol-hydrojodides, Schmelzpunkt:
180 bis 1820 C.
7.22 g of sodium 2 - [(2 '-methyl-5' -nitro) -imidazolyl] -ethanthiosulfate-Bunte salt (25 millimoles) were dissolved in 56 ml of a methanol-water mixture (1: 1 ) solved. A Soxhlet extractor with 3.17 g of iodine (12.5 millimoles) in the sleeve was placed on the flask. The reaction mixture was re-heated for 2.5 to 3 hours and the precipitated 1- (2'-mercaptoethyl) -2-methyl-5-nitro-imidazole-hydroiodide was filtered off with suction. 6.195 g of the product (78.7%) were obtained, melting point: 170 to 1800 C. Recrystallization from methanol-ether or ethanol-ether gave clean yellow crystals of 1- (2'-mercaptoethyl) 2-methyl-5- nitroimidazol-hydrojodides, melting point:
180 to 1820 C.
Analyse: C6HloJN302S (315,13) berechnet: N 13,34 5 10,18% gefunden: N 13,26 S 9,97%
KMR-Spektrum (Pyridin-ds): b 2,60 (s,3H), 3,25 (t,2H), 4,70 (t,2H) und 8,21 (s,lH) ppm.
Analysis: C6HloJN302S (315.13) calculated: N 13.34 5 10.18% found: N 13.26 S 9.97%
KMR spectrum (pyridine-ds): b 2.60 (s, 3H), 3.25 (t, 2H), 4.70 (t, 2H) and 8.21 (s, 1H) ppm.
1,0 g des auf diese Weise erhaltenen Hydrojodides (3,16 Millimol) wurde in 20 ml Wasser suspendiert mit 5 %iger NaOH alkalisch gemacht. Die fast weissen Kristalle aus chromatographisch reinen l-(2'-Mercaptoäthyl)-2-methyl-5- nitroimidazols (580 mg, 3,10 Millimol, 98%), Schmelzpunkt:
117 bis 122"C, wurden abgesaugt.
1.0 g of the hydroiodide thus obtained (3.16 millimoles) was suspended in 20 ml of water and made alkaline with 5% NaOH. The almost white crystals of chromatographically pure l- (2'-mercaptoethyl) -2-methyl-5-nitroimidazole (580 mg, 3.10 millimoles, 98%), melting point:
117 to 122 "C, were sucked off.
Die Isolierung des als Zwischenprodukt entstehenden Natrium-2- [(2' -methyl5' -nitro)-imidazolyl]-äthanthio- sulfates (Bunte-Salz) ist nicht notwendig, da die Konversion quantitativ verläuft. Durch das Auslassen der Zwischenproduktisolierung wird das Verfahren einfacher und die Gesamtausbeute grösser.
The isolation of the sodium 2- [(2'-methyl5'-nitro) -imidazolyl] -ethanthiosulphate (Bunte salt) formed as an intermediate is not necessary, since the conversion is quantitative. By omitting the intermediate product isolation, the process becomes simpler and the overall yield is greater.
PATENTANSPRUCH
PATENT CLAIM
Verfahren zur Herstellung von Derivaten der 5-Nitroimidazole der allgemeinen Formel: worin
EMI1.3
R einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen in der Kette und
R1 Wasserstoff oder ein Äquivalent eines Alkali- oder Erdalkalimetalles bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel:
EMI2.1
worin
R die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat,
B den Rest eines Bunte-Salzes derFormel-CH2CH2S2O3M bedeutet, wobei M ein Metallatom bedeutet, mit Jod zum entsprechenden 1-(2'-Mercaptoäthyl)-2-alkyl- 5-nitroimidazol-hydrojodid umsetzt, das Hydrojodid in die freie Base und diese gegebenenfalls in das Alkali- bzw. Erdalkalimercaptat überführt.
Process for the preparation of derivatives of the 5-nitroimidazoles of the general formula: wherein
EMI1.3
R is an alkyl radical with a maximum of 4 carbon atoms in the chain and
R1 is hydrogen or an equivalent of an alkali or alkaline earth metal, characterized in that compounds of the general formula:
EMI2.1
wherein
R has the same meaning as in formula I,
B denotes the remainder of a Bunte salt of the formula -CH2CH2S2O3M, where M denotes a metal atom which is reacted with iodine to form the corresponding 1- (2'-mercaptoethyl) -2-alkyl-5-nitroimidazole hydroiodide, the hydroiodide in the free base and this optionally converted into the alkali or alkaline earth captate.