Claims (1)
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Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von 5-Nitroimidazolderivaten der allgemeinen Formel:
EMI1.1
worin
R einen Alkykest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen in der Kette bedeutet, oder deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel:
EMI1.2
worin
R die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat,
B eine 2-Halogenäthylgruppe (CH2CH2Hal) bedeutet, mit
Z2-SO3 (III) worin
Z ein Alkalimetall ist, in einem inerten Lösungsmittel umsetzt.
The present invention relates to a new process for the preparation of 5-nitroimidazole derivatives of the general formula:
EMI1.1
wherein
R denotes an alkyl group with a maximum of 4 carbon atoms in the chain, or their salts, characterized in that compounds of the general formula:
EMI1.2
wherein
R has the same meaning as in formula I,
B is a 2-haloethyl group (CH2CH2Hal) with
Z2-SO3 (III) wherein
Z is an alkali metal, is reacted in an inert solvent.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendunfi der erhaltenen Verbindung der Formel I zur Herstellung der entsprechenden sulfinsäure und deren Metallsalzen, welche dadurch gekennzeichnet ist, dass man die Sulfonsäure in das Säurechlorid umwandelt und dieses mit Zinkstaub und Wasser reduziert.
Another object of the invention is the use of the compound of formula I obtained for the preparation of the corresponding sulfinic acid and its metal salts, which is characterized in that the sulfonic acid is converted into the acid chloride and this is reduced with zinc dust and water.
Verbindungen der Formel II, worin R die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat und B eine Athylmercaptogruppe (-CH2CH2SH) bedeutet, werden am besten aus dem entsprechenden Bute-Salz II (R = -CH2CH2S2O3M) hergestellt.
Compounds of formula II in which R has the same meaning as in formula I and B is an ethyl mercapto group (-CH2CH2SH) are best prepared from the corresponding butene salt II (R = -CH2CH2S2O3M).
Die Umsetzung findet in einem inerten Lbsungsmittel statt, und zwar zweckmässigerweise bei erhöhter Temperatur.
The reaction takes place in an inert solvent, conveniently at an elevated temperature.
Durch das erfindungsgemässe Verfahren wurde die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I sehr vereinfacht, sowie auch höhere Ausbeuten, bessere Produktereinheit und die einfachere industrielle Produktion erreicht.
The process according to the invention greatly simplified the preparation of compounds of the general formula I, and also achieved higher yields, better product purity and simpler industrial production.
Das erfindungsgemässe Verfahren geht von Verbindungen der allgemeinen Formel II aus, welche schon früher beschrieben wurden (F. Kajfez und Mitarbeiter, J. Med. Chem. 11, 167 [1968]), insbesondere von der Verbindung II, in welcher B = CH2CH2Br, oder -CH2CH2J ist. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und die daraus erhältlichen Sulfinsäuren tiben eine antiparasitische und bakterizide Wirkung im mensch lichen Körper aus. Daher eignen sie sich zur Bekämpfung von Krankheiten, welche durch Parasiten, wie z. B. Trichomonas oder verschiedenen Amöben, hervorgerufen werden. Der Vor- teil gegeubber anderen Präparaten liegt darin, dass die erwähn ten Nitroimidazole auch peroral verabreicht werden können.
The inventive method is based on compounds of the general formula II which have already been described earlier (F. Kajfez and coworkers, J. Med. Chem. 11, 167 [1968]), in particular from the compound II in which B = CH2CH2Br, or -CH2CH2J. The compounds of general formula I and the sulfinic acids obtainable therefrom exert an antiparasitic and bactericidal effect in the human body. Therefore, they are suitable for combating diseases caused by parasites such. B. Trichomonas or various amoebas. The advantage over other preparations is that the nitroimidazoles mentioned can also be administered orally.
Beispiel 1
1-[Äthansulfonatnatrium- (bzw. -barium)-2'-]=2 methyl-5 -nitroimidazol
2,90 g Na2SO3 (23 Millimol) wurden in 20 ml destilliertem Wasser und 6 my ethanol gelöst. Es wurden 4,68 g 1-(2' Bromäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol (C6H8BrN3O2, 234,07, Schmelzpunkt: 78 bis 80 C), d. h. 20 Millimol, zugegeben, welche sich teilweise auflösten. Das Reaktionsgemisch wurde auf 60 bis 65 C erhitzt, wobei sich das ganze Ausgangsmaterial ibste. Das Rtihren bei dieser Temperatur wurde 12 Stunden fortgesetzt. Anschliessend wurden noch 1,26 g Na2SO3 zugegeben. Es konnte 2 Stunden salter kein Ausgangsmaterial mehr nachgewiesen werden. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockne verdampft.
example 1
1- [Ethanesulfonate sodium (or barium) -2 '-] = 2 methyl-5-nitroimidazole
2.90 g of Na2SO3 (23 millimoles) were dissolved in 20 ml of distilled water and 6 my ethanol. 4.68 g of 1- (2 'bromoethyl) -2-methyl-5-nitroimidazole (C6H8BrN3O2, 234.07, melting point: 78 to 80 ° C.), i.e. H. 20 millimoles, added, which partially dissolved. The reaction mixture was heated to 60 to 65 ° C., during which all of the starting material ibste. Stirring at this temperature was continued for 12 hours. Then 1.26 g of Na2SO3 were added. No more starting material could be detected for 2 hours. The reaction mixture was evaporated to dryness.
Der sehr hygroskopische Rflckstand war ein Gemisch der anorganischen Salze und das Natriumsalz des Produktes. Dieses Na-Salz wurde durch zweimal wiederholtes Abdampfen mit 30 ml Acetonitril getrocknet und gleich weiter zur Herstellung der Substanz im Beispiel 2 verwendet. Die Identifizierung der hygroskopischen Säure erfolgt über ihr Ba-Salz, welches mit Ba (OH)2 aus Wasser ausfällt. Es wurde eine grau-weisse Substanz ausgeschieden, die sich beim Erhitzen bei 250 C zersetzte.
The very hygroscopic residue was a mixture of the inorganic salts and the sodium salt of the product. This Na salt was dried by repeated evaporation twice with 30 ml of acetonitrile and used immediately for the preparation of the substance in Example 2. The hygroscopic acid is identified by its Ba salt, which precipitates from water with Ba (OH) 2. A gray-white substance was excreted, which decomposed when heated at 250 C.
Analyse: C12H16N6O10S2Ba berechnet : Ba = 22,68 % gefunden: Ba = 22,20%
Ir (KBr): 2990, 2950, 1522, 1475, 1450, 1255, 1230, 1090, 878, 822, 740 cm-Ú,
Beispiel 2
1 - (2-Äthylsulfinyl) -2-methyl-5 -nitroimidazol
Zu den 7,5 g trockenem rohem Produkt aus Beispiel 1 wurden 50 ml SOCkl2 und 2 ml DMF zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Riickfluss 4 Stunden erhitzt. Nachher wurde das SOCl2 abgedampft und durch zweimaliges Abdampfen mit 20 ml Benzol wurden die Reste des SOCl2 entfernt. Der Rück- stand wurde zwischen 200 g Eiswasser und 3 x 100 ml Chloroform verteilt, der Chloroformextrakt getrocknet (Na2SO4), filtriert und das Lösungsmittel entfernt. Der Rtickstand bestand aus reinem Säurechlorid (2,95 g).
Analysis: C12H16N6O10S2Ba calculated: Ba = 22.68% found: Ba = 22.20%
Ir (KBr): 2990, 2950, 1522, 1475, 1450, 1255, 1230, 1090, 878, 822, 740 cm-Ú,
Example 2
1 - (2-Ethylsulfinyl) -2-methyl-5-nitroimidazole
50 ml of SOCkl2 and 2 ml of DMF were added to the 7.5 g of dry crude product from Example 1. The mixture was heated under reflux for 4 hours. The SOCl2 was then evaporated off and the residues of the SOCl2 were removed by evaporating twice with 20 ml of benzene. The residue was partitioned between 200 g of ice water and 3 × 100 ml of chloroform, the chloroform extract was dried (Na2SO4), filtered and the solvent was removed. The residue consisted of pure acid chloride (2.95 g).
Dieses wurde in der minimalen Menge eines inerten Lösungsmittels gelöst, das mit Wasser mischbar ist, z. B. Dioxan. Diese Lösung wurde unter Kühlung in einem Eis-Salz-Bad in einer Suspension von 3,2 g Zn-Staub in 5 ml Wasser und 5 g Eis zugetropft. Die Temperatur wurde unter 5 C gehalten. Nach 3 Stunden war die Reaktion beendet. Das Reaktionsgemisch wurde tropfenweise im Laufe einer Stunde in eine auf 85 C erwärmte Lösung von 3,5 g Na2CO3 in 15 ml Wasser eingetragen. Die heisse Lösung wurde filtriert und der Riickstand gut mit warmem Wasser gewaschen. Das klare Filtrat wurde im Vakuum der Wasserstrahlpumpe zur Trockne verdampft.
This has been dissolved in the minimum amount of an inert solvent that is miscible with water, e.g. B. dioxane. This solution was added dropwise with cooling in an ice-salt bath in a suspension of 3.2 g of Zn dust in 5 ml of water and 5 g of ice. The temperature was kept below 5 ° C. The reaction was over after 3 hours. The reaction mixture was added dropwise over the course of one hour to a solution, heated to 85 ° C., of 3.5 g of Na2CO3 in 15 ml of water. The hot solution was filtered and the residue was washed well with warm water. The clear filtrate was evaporated to dryness in the vacuum of the water jet pump.
PATENTANSPRUCHE
I. Verfahren zur Herstellung von Derivaten der 5-Nitroimidazole der allgemeinen Formel:
EMI1.3
worin
R einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen in der Kette bedeutet, oder deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der aligemeinen Formel:
EMI2.1
worin
R die gleiche Bedeutung wie in Formel I hat,
B eine 2-Halogenäthylgruppe bedeutet, mit z2SO3 (III) worin Z ein Alkalimetall ist, in einem inerten Lösungsmittel umsetzt.
PATENT CLAIMS
I. Process for the preparation of derivatives of the 5-nitroimidazoles of the general formula:
EMI1.3
wherein
R denotes an alkyl radical with a maximum of 4 carbon atoms in the chain, or their salts, characterized in that compounds of the general formula:
EMI2.1
wherein
R has the same meaning as in formula I,
B denotes a 2-haloethyl group with z2SO3 (III) in which Z is an alkali metal, in an inert solvent.
II. Verwendung von nach dem Verfahren gemäss Patentanspruch I erhaltenen Verbindungen der Formel I zur Herstellung entsprechender Sulfinsäuren und deren Metallsalzen, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, dass man eine erhaltene Sulfonsäure in das Säurechlorid umwandelt und dieses mit Zinkstaub und Wasser reduziert und die erhaltene Slfinsäure gegebenenfalls in ein Metallsalz überführt.
II. Use of compounds of formula I obtained by the process according to claim I for the preparation of corresponding sulfinic acids and their metal salts, characterized in that a sulfonic acid obtained is converted into the acid chloride and this is reduced with zinc dust and water and the obtained sulfinic acid is optionally converted into a metal salt .